KR20170015521A

KR20170015521A - 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제

Info

Publication number: KR20170015521A
Application number: KR1020177001682A
Authority: KR
Inventors: 제리 에바르트; 조슈아 카플란; 무송 김; 데반 나두탐비; 레나 파텔; 스테판 페로트; 게리 필립스; 라페 제이. 2세 퍼비스; 커크 엘. 스티븐스; 제니퍼 에이. 트레이버그
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2014-06-24
Filing date: 2015-06-23
Publication date: 2017-02-08
Also published as: SG11201610341PA; CN106459008A; ES2900812T3; US20160024054A1; US9765060B2; MX2016017110A; NZ727185A; IL249404A0; HK1231474A1; MA40045A; CA2953820A1; AR100975A1; BR112016029846A2; AU2015280138B2; EA201692487A1; TW201625558A; JP6391718B2; JP2018090644A; WO2015200352A1; EP3160960B1

Abstract

본 개시내용은 화학식 J의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이들 화합물은 1종 이상의 PI3K 이소형에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용하다. 본 개시내용은 추가로 화학식 J의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 1종 이상의 PI3K 이소형에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위해 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식 J>

여기서 A, n, m, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 {PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITORS}

본 개시내용은 일반적으로 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 활성의 억제제, 및 보다 구체적으로, PI3K 이소형의 선택적 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다.

3'-인산화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정, 예를 들어, 악성 형질전환, 성장 인자 신호전달, 염증 및 면역에 연루된 바 있다. 일반적으로 문헌 [Rameh et al., J. Biol. Chem., 274:8347-8350 (1999)]을 참조한다. 이들 인산화 신호전달 산물의 생성을 담당하는 효소는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제; PI3K)이다. PI3K는 원래 포스파티딜이노시톨 (PI) 및 이노시톨 고리의 3'-히드록실에서 그의 인산화 유도체를 인산화시키는, 바이러스성 종양단백질 및 성장 인자 수용체 티로신 키나제와 연관된 활성으로서 확인되었다. 문헌 [Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)]을 참조한다.

현재, 3종 부류의 PI 3-키나제 (PI3K) 효소는 그의 기질 특이성을 기준으로 하여 구별된다. 부류 I PI3K는 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비포스페이트 (PIP₂)를 인산화시켜 각각 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스파티딜이노시톨-3,4-비포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트를 생산할 수 있다. 부류 II PI3K는 PI 및 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트를 인산화시키지만, 부류 III PI3K는 단지 PI만을 인산화시킬 수 있다.

PI 3-키나제의 초기 정제 및 분자 클로닝은 이것이 p85 및 p110 서브유닛으로 이루어진 이종이량체였음을 보였다. 문헌 [Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991); Hiles et al., Cell, 70:419-29 (1992)]을 참조한다. 그 후에, 4종의 별개의 부류 I PI3K가 확인되고, PI3K α, β, δ, 및 γ로 지정된 바 있으며, 각각은 별개의 110 kDa 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 이루어진다. 보다 구체적으로, 촉매 서브유닛 중 3종, 즉, p110α, p110β, 및 p110δ 각각은 동일한 조절 서브유닛, 즉, p85와 상호작용하지만, p110γ는 별개의 p101 조절 서브유닛과 상호작용한다. 하기 기재된 바와 같이, 인간 세포 및 조직에서 이들 PI3K 각각의 발현 패턴은 또한 구별된다.

PI 3-키나제의 p110δ 이소형의 확인은 문헌 [Chantry et al., J. Biol. Chem., 272:19236-41 (1997)]에 기재되어 있다. 인간 p110δ 이소형이 조직-제한된 방식으로 발현되는 것이 관찰되었다. 이것은 림프구 및 림프성 조직에서 높은 수준으로 발현되며, 이는 이러한 단백질이 면역계에서의 PI 3-키나제-매개 신호전달에서 역할을 수행할 수 있다는 것을 시사한다. p110δ 이소형과 관련된 세부사항은 또한 미국 특허 번호 5,858,753; 5,822,910; 및 5,985,589에서 발견할 수 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 또한 문헌 [Vanhaesebroeck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4330-5 (1997)]; 및 WO 97/46688을 참조한다.

그러나, PI3K에 의해 매개되는 증식성 장애 또는 질환을 치료하는데 유용한 추가의 치료제에 대한 필요가 남아있다. 본 발명은 PI3K 이소형의 억제제인 신규 화합물을 제공한다.

본 출원은 PI3K 이소형의 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 본 출원은 또한 제약 조성물을 포함한 조성물, 상기 화합물을 포함하는 키트 및 상기 화합물을 사용 및 제조하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 본 출원은 또한 요법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 출원은 추가로 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 더욱이, 본 출원은 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도를 제공한다.

한 측면에서, 화학식 J의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 제공된다.

<화학식 J>

여기서

A는 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

각각의 R¹은 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 시아노, NHC(=O)알킬렌-N(R^1x)₂, NO₂, OR^1x, N(R^1x)₂, OC(=O)R^1x, C(=O)R^1x, C(=O)OR^1x, 아릴-OR^1y, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, NR^1xC(=O)알킬렌-C(=O)OR^1x, 아릴-O-알킬렌-N(R^1x)₂, 아릴-O-C(=O)R^1x, 알킬렌-C(=O)OR^1x, 알킬렌-C(=O)N(R^1x)₂, 알킬렌-C(=O)-Het, O-알킬렌-C(=O)OR^1x, 알킬렌-O-알킬렌-C(=O)OR^1x, C(=O)NR^1xSO₂R^1x, 알킬렌-N(R^1x)₂, 알케닐렌-N(R^1x)₂, C(=O)NR^1x-알킬렌-OR^1x, C(=O)NR^1x알킬렌-Het, O-알킬렌-N(R^1x)₂, O-알킬렌-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂, O-알킬렌-Het, O-알킬렌-C(=O)OR^1x, O-알킬렌-C(=O)-Het, S-알킬렌-OR^1x, O-알킬렌-OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OR^1y)C₁ _- ₆알킬렌-OR^1x, O-알킬렌-NR^1xC(=O)OR^1x, NR^1x-알킬렌-N(R^1x)₂, NR^1xC(=O)R^1x, NR^1xC(=O)N(R^1x)₂, N(SO₂-알킬)₂, NR^1x(SO₂-알킬), SO₂R^1z, SO₂N(R^1x)₂, 알킬렌-아릴, 알킬렌-Het, 알킬렌-OR^1y, 알킬렌-N(R^1x)₂, C(=O)N(R^1x)₂, NHC(=O)알킬렌-아릴, 아릴-O-알킬렌-N(R^1x)₂, 아릴-OC(=O)R^1y, NHC(=O)알킬렌-헤테로시클로알킬, NHC(=O)알킬렌-Het, O-알킬렌-O-알킬렌-C(=O)OR^1y, C(=O)알킬렌-Het, 및 NHC(=O)할로-알킬로부터 선택되고,

여기서 Het는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R^1x는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 아릴이고, 여기서 R^1y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R^1z는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 아릴이고;

각각의 R²는 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, SO₂N(R^2x)₂, 및 임의로 치환된 알콕시로부터 선택되고,

여기서 R^2x는 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 할로알킬이고;

R³은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;

R⁵는 수소 또는 알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고;

R⁴는 시아노, C(=O)NR^4xR^4y, SO₂-알킬, 할로, 할로알킬, 또는 C(=O)R^4x이고,

여기서 각각의 R^4x 및 R^4y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 할로알킬이고;

R⁶은 NH₂, 할로, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 할로알킬이고;

R⁷은 NH₂, 할로, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 할로알킬이다.

화학식 J의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물.

<화학식 J>

A는 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

R⁷은 NH₂, 할로, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 할로알킬이며;

단 R⁵ 및 R³이 히드록실, 할로, 또는 메톡시로 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우에, R⁴는 시아노이고, R⁶은 아미노이고, R⁷은 아미노이다.

한 측면에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 제공된다.

<화학식 I>

여기서

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

각각의 R¹은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 할로, 시아노, 아릴-OR^1y, 알케닐렌-OR^1y, 알케닐렌-N(R^1x)₂, 알킬렌-C(=O)OR^1x, 알킬렌-C(=O)N(R^1x)₂, 알킬렌-C(=O)-Het, 알킬렌-O-알킬렌-C(=O)OR^1x, 알킬렌-N(R^1x)₂, 알킬렌-아릴, 알킬렌-Het, 알킬렌-OR^1y, 알킬렌-N(R^1x)₂, O-알킬렌-O-알킬렌-C(=O)OR^1yOR^1x, O-알킬렌-C(=O)OR^1x, O-알킬렌-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂, O-알케닐렌-OR^1y, O-알케닐렌-N(R^1x)₂, O-알킬렌-OR^1x, O-알킬렌-N(R^1x)₂, O-알킬렌-CH(OR^1y)알킬렌-OR^1x, O-알킬렌-NR^1xC(=O)OR^1x, O-알킬렌-Het, O-알킬렌-C(=O)-Het, S-알킬렌-OR^1x, SO₂R^1z, 및 SO₂N(R^1x)₂이고,

여기서 Het는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R^1x는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 아릴이고, 여기서 R^1y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R^1z는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 아릴이고;

각각의 R²는 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 및 SO₂N(R^2x)₂이고,

여기서 R^2x는 수소, 및 임의로 치환된 알킬이고;

R³은 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 모이어티는 할로 또는 알킬로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 모이어티는 -C(=O)NR^3xR^3y로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^3x 및 R^3y는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;

R⁵는 수소 또는 알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 NR^5xC(=O)R^5y로 임의로 치환되고,

여기서 R^5x는 수소 또는 알킬이고, 여기서 R^5y는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 알킬-NH₂이고;

R⁴는 시아노, C(=O)NR^4xR^4y, SO₂R^4x, 할로, 할로알킬, 또는 C(=O)R^4x이고,

여기서 각각의 R^4x 및 R^4y는 독립적으로 수소, 알킬, 및 할로알킬이고;

R⁶은 NH₂, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이고;

R⁷은 NH₂, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이다.

추가의 실시양태에서, PI3K 억제제는

n은 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

각각의 R¹은 독립적으로 C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_2- ₈헤테로시클로알킬, C_3-8헤테로아릴, C_6- ₁₀아릴, 할로, 시아노, C_6- ₁₀아릴-OR^1y, C_1- ₆알킬렌-C_6- ₁₀아릴, C_1- ₆알킬렌-Het, C_1- ₆알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-OR^1y, C_1- ₆알킬렌-N(R^1x)₂, C_2- ₆알케닐렌-OR^1y, C_2- ₆알케닐렌-N(R^1x)₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1x, C_1- ₆알킬렌-C(=O)N(R^1x)₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)-Het, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1x, C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1x, C_1- ₆알케닐렌-N(R^1x)₂, OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-N(R^1x)₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂, O-C_1- ₆알킬렌-Het, O-C_1-6알킬렌-C(=O)OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)-Het, O-C_1- ₆알킬렌-OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OR^1y)C_1-6알킬렌-OR^1x, O-C_2- ₆알케닐렌-OR^1y, O-C_2-6알케닐렌-N(R^1x)₂, O-C_1- ₆알킬렌-NR^1xC(=O)OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1y, SO₂R^1x, S-C_1-6알킬렌-OR^1z, 및 SO₂N(R^1x)₂이고,

여기서 Het는 C_3- ₈헤테로아릴 또는 C_2- ₈헤테로시클로알킬이고, 여기서 R^1x는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_6- ₁₀아릴, C_2- ₈헤테로시클로알킬, 및 C_3-8헤테로아릴이고, 여기서 R^1y는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_6- ₁₀아릴, 및 C_3- ₈헤테로아릴이고, 여기서 R^1z는 독립적으로 C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_6- ₁₀아릴, C_2- ₈헤테로시클로알킬, 및 C_3- ₈헤테로아릴이고, 여기서 각각의 Het, R^1x, R^1y 및 R^1z는 할로, 옥소, C_1- ₆알킬, 및 C_6- ₁₀아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환되고;

각각의 R²는 독립적으로 할로, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, SO₂N(R^2x)₂이고, 여기서 R^2x는 수소, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬이고;

R³은 수소, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_6- ₁₀아릴이고, 여기서 C_1- ₆알킬 모이어티는 -C(=O)NR^3xR^3y로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^3x 및 R^3y는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1- ₆알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, 및 NR^5xC(O)R^5y로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 R^5x는 수소 또는 C_1- ₆알킬이고, R^5y는 C_1-6알킬렌-NH₂, C_1-6 알킬렌-C_3-8시클로알킬, 또는 C_1-6할로알킬이고;

R⁴는 시아노, C(=O)NR^4xR^4y, SO₂-C_1- ₆알킬, 할로, C_1- ₆할로알킬, 또는 C(=O)R^4x이고, 여기서 각각의 R^4x 및 R^4y는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬이고;

R⁶은 NH₂, 할로, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬이고;

R⁷은 NH₂, 할로, C_1-6알킬, 또는 C_1-6할로알킬인

화학식 J 또는 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이다.

다른 실시양태에서, PI3K 억제제는

n은 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

각각의 R¹은 독립적으로 C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₈헤테로아릴, C_3-8 시클로알킬, C_2- ₈헤테로시클로알킬, 할로, 시아노, C_1- ₆알킬렌-C(=O)OH, C_1- ₆알킬렌-C(=O)OC₁ _- ₆알킬, C_1- ₆알킬렌-C(=O)-C_3- ₈헤테로시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-C(=O)-C_3- ₈시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-C(=O)NH₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)N(C_1- ₆알킬)₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)NHC₁ _- ₆알킬, C_1- ₆알킬렌-O-C_1-6알킬렌-C(=O)OH, C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OC₁ _- ₆알킬, C_1- ₆알킬렌-C_6- ₁₀아릴, C_1-6알킬렌-C_2-8헤테로아릴, C_1- ₆알킬렌-C_2- ₈헤테로시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, C_1-6알킬렌-OH, C_1-6 알킬렌-OC_1- ₆알킬, O-C_1- ₆알킬렌-N(C_1- ₆알킬)₂, O-C_1- ₆알킬렌-NHC₁ _- ₆알킬, O-C_1- ₆알킬렌-NH₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OH)C₁ _- ₆알킬NH₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OH)C₁ _- ₆알킬N(C_1-6알킬)₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OH)C₁ _- ₆알킬NHC₁ _- ₆알킬, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OC_1-6알킬)C₁ _- ₆알킬NH₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OC_1-6알킬)C₁ _- ₆알킬N(C_1-6알킬)₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OC_1-6알킬)C₁ _- ₆알킬NHC₁ _-6알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C_2- ₈헤테로시클로알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C_3- ₈헤테로아릴, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OH, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OC₁ _- ₆알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)-C_2- ₈헤테로시클로알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OC₃ _- ₈시클로알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OC₆ _- ₁₀아릴, O-C_1- ₆알킬렌-OH, O-C_1- ₆알킬렌-OC_3- ₈시클로알킬, O-C_1- ₆알킬렌-OC_1- ₆알킬, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OH)C₁ _- ₆알킬렌-OH, O-C_1- ₆알킬렌-NHC(=O)OH, O-C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OH, OSO₂CF₃, S-C_1- ₆알킬렌-OH, SO₂C₁ _- ₆알킬렌-C_2- ₈헤테로시클로알킬, SO₂C₆ _- ₁₀아릴, SO₂C₃ _- ₈시클로알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬렌-OH, SO₂N(C_1-6알킬)₂, 또는 SO₂NH₂이고;

여기서 각각의 C_6- ₁₀아릴, C_3- ₈시클로알킬, C_2- ₈헤테로시클로알킬, 및 C_3- ₈헤테로아릴 모이어티는 플루오로, 클로로, 옥소, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환되고;

각각의 R²는 독립적으로 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 SO₂NH₂이고;

R³은 C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_6- ₁₀아릴, C_1- ₆알킬렌-C(=O)NHC₁ _- ₆알킬, C_1- ₆알킬렌-C(=O)NH₂, 또는 C_1-6알킬렌-C(=O)N(C_1-6알킬)₂이고;

R⁵는 수소 또는 C_1- ₆알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로, C_1- ₆알킬, NHC(=O)C₁ _- ₆알킬렌-NH₂, NHC(=O)C₁ _-6 알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, NHC(=O)C_1-6할로알킬, NC_1- ₆알킬C(=O)C₁ _- ₆알킬렌-NH₂, NC_1- ₆알킬C(=O)C₁ _-6 알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, 및 NC_1- ₆알킬C(=O)C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되고;

R⁴는 시아노, 할로, C_1-6할로알킬, C(=O)H, 또는 C(=O)C_1-6알킬이고;

R⁶은 NH₂, 할로, 또는 C_1-6알킬이고;

R⁷은 NH₂, 할로, 또는 C_1-6알킬인

화학식 J 또는 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 클로로, 플루오로, 시아노, 테트라히드로피리디닐, -CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂-시클로프로필, -SO₂-시클로부틸, -SO₂-시클로펜틸, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂C₂H₄OH, 또는 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다. 화학식 J 또는 I의 일부 다른 실시양태에서, 각각의 R²는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 SO₂NH₂이다. 화학식 J 또는 I의 특정의 다른 실시양태에서, R³은 메틸, 에틸, 프로필, -CH₂-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 페닐이다. 화학식 J 또는 I의 추가의 실시양태에서, R⁵는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 다른 추가의 실시양태에서, R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 아제티디닐, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐 모이어티는 N(CH₃)C(=O)CH₂NH₂, N(CH₃)C(=O)CHF₂, N(CH₃)C(=O)CH₂CF₃, N(CH₃)C(=O)시클로프로필, NHC(=O)CH₂NH₂, NHC(=O)CHF₂, NHC(=O)CH₂CF₃, 또는 NHC(=O)시클로프로필로 임의로 치환된다. 화학식 J 또는 I의 또 다른 실시양태에서, R⁴는 시아노, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 C(=O)CH₃이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 NH₂, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 NH₂, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 화학식 J 또는 I의 또 다른 실시양태에서, R⁶은 NH₂, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고; R⁷은 NH₂, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.

표 1로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 일부 추가의 실시양태에서, 화합물은 회전장애이성질체이다.

화합물 1-116으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 일부 추가의 실시양태에서, 화합물은 회전장애이성질체이다.

본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 담체, 아주반트, 및 부형제로부터 선택될 수 있다.

PI3Kδ 활성의 억제에 반응성이거나 그에 반응성인 것으로 여겨지는 질환 또는 상태를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 추가의 실시양태에서, 질환 또는 상태는 백혈병, 림프종, 암 또는 염증이다.

포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타 폴리펩티드를 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 접촉시킴으로써 상기 폴리펩티드의 키나제 활성을 억제하는 방법이 또한 제공된다. 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 루푸스를 억제하는 방법이 추가로 제공된다.

백혈구를 유효량의 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 백혈구 기능을 파괴하는 방법이 또한 제공된다.

암 세포를 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 조혈 기원을 갖는다.

본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물; 및 PI3Kδ 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에서의 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함하는 키트가 또한 제공된다.

본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물; 및 용기를 포함하는 제조 물품이 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 또는 정맥주사용 백일 수 있다.

하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 이러한 기재는 본 개시내용의 범주에 대해 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 대신에 예시적 실시양태의 기재로서 제공되는 것으로 인지되어야 한다.

본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는, 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.

2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH₂는 탄소 원자를 통해 부착되어 있다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 상술될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 어떤 방향성도 화학적 기가 기재되거나 명명된 순서에 의해 나타내어지거나 암시되지 않는다.

접두어 "C_u-v"는 하기 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C_1-6알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.

본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 지정된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 지정된 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.

"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C_1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C_1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C_1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C_1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 개수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그 개수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸 (즉 -(CH₂)₃CH₃), sec-부틸 (즉 -CH(CH₃)CH₂CH₃), 이소부틸 (즉 -CH₂CH(CH₃)₂) 및 tert-부틸 (즉 -C(CH₃)₃)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉 -(CH₂)₂CH₃) 및 이소프로필 (즉 -CH(CH₃)₂)을 포함한다.

"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C_2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C_2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C_2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C_2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.

"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C_2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C_2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C_2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C_2-4 알키닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 그러한 기를 포함한다.

"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.

"아실"은 기 -C(=O)R에서 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각이 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 것을 지칭한다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일을 포함한다.

"아미도"는 기 -C(=O)NR^yR^z를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NR^yC(=O)R^z를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 다에서 R^y 및 R^z가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그의 각각이 임의로 치환될 수 있는 것을 지칭한다.

"아미노"는 기 -NR^yR^z에서 R^y 및 R^z가 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그의 각각이 임의로 치환될 수 있는 것을 지칭한다.

"아릴"은 단일 고리 (예를 들어 모노시클릭) 또는 융합된 계를 포함한 다중 고리 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C_6-12 아릴) 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C_6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 아릴은, 그러나, 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하거나 이와 중복되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.

"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 그의 염을 지칭한다.

"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 기 -C(O)OR에서 R이 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며, 그의 각각이 임의로 치환될 수 있는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, R은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.

"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.

"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-8 시클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기에서 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것을 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환되는 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용하여 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭하며, 이는, 반드시는 아니지만, 동일한 수소일 수 있다. 할로알킬의 예는 디플루오로메틸 (-CHF₂) 및 트리플루오로메틸 (-CF₃)을 포함한다.

"헤테로알킬"은 알킬 기에서 탄소 원자 (및 임의의 연관된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 것을 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -OCH₃, -CH₂OCH₃, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -NRCH₃, 및 -CH₂NRCH₃에서 R이 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 것을 포함한다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.

"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-12 헤테로아릴) 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C_3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하거나 이와 중복되지 않는다.

"헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알케닐 기 (즉 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클로알킬 기)를 포함한다. 헤테로시클로알킬은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 여기서 다중 고리는 융합, 가교된 것 또는 스피로일 수 있다. 본원에 사용된 헤테로시클로알킬은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_2-20 헤테로시클로알킬), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C_2-12 헤테로시클로알킬), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C_2-10 헤테로시클로알킬), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C_2-8 헤테로시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-12 헤테로시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-8 헤테로시클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-6 헤테로시클로알킬)를 갖고; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "가교된-헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬의 2개의 비-인접한 원자에서, 적어도 1개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 1개 이상 (예를 들어 1 또는 2개)의 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티와 연결된 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 가교된-헤테로시클로알킬은 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "스피로-헤테로시클로알킬"은 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 추가의 고리를 가지며, 여기서 1개 이상의 추가의 고리는 3- 내지 10-원 시클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 1개 이상의 추가의 고리 중 단일 원자는 또한 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬의 원자인 고리계를 지칭한다. 스피로-헤테로시클로알킬의 예는 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 상기 정의는 또한 "헤테로시클릭 고리"를 포괄한다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.

"옥소"는 기 (=O) 또는 (O)를 지칭한다.

"술포닐"은 기 -S(O)₂R에서 R이 알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴인 것을 지칭한다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐 및 톨루엔술포닐이다.

통상적으로 사용되는 특정의 대안적인 화학적 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등과 같은 2가 기는 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로서 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 본원에서 1개의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로서 언급되는 경우에, 마지막에 언급된 기는 상기 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.

용어 "임의적인" 또는 "임의로"는, 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 또는 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.

용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 1개 이상의 치환기로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는 것을 의미한다. 1개 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 무한히 부가된 추가의 치환기로 치환기를 정의함으로써 도달된 중합체 또는 유사 비규정 구조 (예를 들어 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴, 이는 그 자체로 치환된 아릴 기로 치환되며, 이는 치환된 헤테로알킬 기 등에 의해 추가로 치환됨)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서 연속 치환의 최대 수는 3이다. 치환된 아릴 기를 2개의 다른 치환된 아릴 기로 연속 치환시키는 것은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용될 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기로 치환된 메틸)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 조정하는데 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴"은 "알킬아릴"을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 여기서 기는 임의로 치환된 것으로서 기재되며, 기의 임의의 치환기는 그 자체로 비치환된다. 1개 이상의 치환기는, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기, 1, 2, 또는 3개의 치환기, 1 또는 2개의 치환기, 또는 1개의 치환기를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 히드록실, 할로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, "치환된 시클로알킬"은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 히드록실을 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭하고; "치환된 헤테로시클로알킬"은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 히드록실을 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클로알킬 기를 지칭하고; "치환된 아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭하고; "치환된 헤테로아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭하고, "치환된 술포닐"은 기 -S(O)₂R이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 1개 이상의 치환기는 추가로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 치환됨)로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치환기는 추가로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들 각각은 비치환됨)로 치환될 수 있다.

용어 "본 출원의 화합물", "본원에 기재된 화합물 ", "본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물", 또는 그의 변형은 적어도 표 1, 2, 또는 3의 화합물, 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1-116을 포함한, 임의의 상기 화학식 J, I, I-A1, IA-2, I-A3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, IB-5의 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.

PI3K 억제제 화합물

PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ의 억제제로서 기능하는 화합물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 화학식 J의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 제공된다.

<화학식 J>

여기서

A는 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

R⁴는 시아노, C(=O)NR^4xR^4y, SO₂-알킬, 할로, 할로알킬, 또는 C(=O)R^4x이고, 여기서 각각의 R^4x 및 R^4y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 할로알킬이고;

<화학식 J>

여기서

A는 N 또는 CH이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

R⁵는 수소 또는 알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하며; 단 R⁵ 및 R³이 히드록실, 할로, 또는 메톡시로 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우에, R⁴는 시아노이고, R⁶은 아미노이고, R⁷은 아미노이고;

<화학식 I>

여기서

n은 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

각각의 R²는 독립적으로 할로, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, SO₂N(R^2x)₂이고, 여기서 R^2x는 수소, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;

R³은 수소, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_6- ₁₀아릴이고, 여기서 C_1- ₆알킬 모이어티는 -C(=O)NR^3xR^3y로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^3x 및 R^3y는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;

R⁵는 수소 또는 C_1- ₆알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로, C_1- ₆알킬, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, 및 NR^5xC(O)R^5y로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 R^5x는 수소 또는 C_1- ₆알킬이고, R^5y는 C_1- ₆알킬렌-NH₂, C_1-6 알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;

R⁴는 시아노, C(=O)NR^4xR^4y, SO₂-C_1- ₆알킬, 할로, C_1- ₆할로알킬, 또는 C(=O)R^4x이고, 여기서 각각의 R^4x 및 R^4y는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;

R⁶은 NH₂, 할로, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;

R⁷은 NH₂, 할로, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이다.

<화학식 I>

여기서

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;

각각의 R²는 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 및 SO₂N(R^2x)₂이고, 여기서 R^2x는 수소, 및 임의로 치환된 알킬이고;

R⁶은 NH₂, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이고;

R⁷은 NH₂, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이다.

추가의 실시양태에서, PI3K 억제제는

n은 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

R⁵는 수소 또는 C_1- ₆알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, 및 NR^5xC(O)R^5y로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 R^5x는 수소 또는 C_1- ₆알킬이고, R^5y는 C_1-6알킬렌-NH₂, C_1-6 알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;

R⁶은 NH₂, 할로, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;

R⁷은 NH₂, 할로, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬인

일부 실시양태에서, PI3K 억제제는

n은 1 또는 2이고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

각각의 R²는 독립적으로 할로, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, 및 SO₂NH₂이고;

R³은 C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_6- ₁₀아릴, C_1- ₆알킬렌-C(=O)NHC₁ _- ₆알킬, C_1- ₆알킬렌-C(=O)NH₂, 또는 C_1- ₆알킬렌-C(=O)N(C_1- ₆알킬)₂이고;

R⁴는 시아노, 할로, C_1- ₆할로알킬, C(=O)H, 또는 C(=O)C_1- ₆알킬이고;

R⁶은 NH₂, 할로, 또는 C_1- ₆알킬이고;

R⁷은 NH₂, 할로, 또는 C_1- ₆알킬인

화학식 J 또는 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 클로로, 플루오로, 시아노, 테트라히드로피리디닐, -CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂-시클로프로필, -SO₂-시클로부틸, -SO₂-시클로펜틸, -SO₂-C₂H₄-Het, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂C₂H₄OH, 및 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다. 화학식 J 또는 I의 일부 다른 실시양태에서, 각각의 R²는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 SO₂NH₂이다. 화학식 J 또는 I의 특정의 다른 실시양태에서, R³은 메틸, 에틸, 프로필, -CH₂-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 페닐이다. 특정 실시양태에서, R³은 -CH₂-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 페닐이다. 특정 실시양태에서, R³은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이다. 화학식 J 또는 I의 추가의 실시양태에서, R⁵는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 다른 추가의 실시양태에서, R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 아제티디닐, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐 모이어티는 N(CH₃)C(=O)CH₂NH₂, N(CH₃)C(=O)CHF₂, N(CH₃)C(=O)CH₂CF₃, N(CH₃)C(=O)시클로프로필, NHC(=O)CH₂NH₂, NHC(=O)CHF₂, NHC(=O)CH₂CF₃, 또는 NHC(=O)시클로프로필로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 아제티디닐, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐 모이어티는 C_1-4 알킬, 할로, N(CH₃)C(=O)CH₂NH₂, N(CH₃)C(=O)CHF₂, N(CH₃)C(=O)CH₂CF₃, N(CH₃)C(=O)시클로프로필, NHC(=O)CH₂NH₂, NHC(=O)CHF₂, NHC(=O)CH₂CF₃, NHC(=O)CH₂시클로프로필 또는 NHC(=O)시클로프로필로 임의로 치환된다. 화학식 J 또는 I의 또 다른 실시양태에서, R⁴는 시아노, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 C(=O)CH₃이다. 화학식 J 또는 I의 또 다른 실시양태에서, R⁶은 NH₂, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고; R⁷은 NH₂, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.

특정 실시양태에서, R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 아제티디닐, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐 모이어티는 독립적으로 C_1-4 알킬, 메톡시, 에톡시, 할로, N(CH₃)C(=O)CH₂NH₂, N(CH₃)C(=O)CHF₂, N(CH₃)C(=O)CH₂CF₃, N(CH₃)C(=O)시클로프로필, NHC(=O)CH₂NH₂, NHC(=O)CHF₂, NHC(=O)CH₂CF₃, NHC(=O)CH₂시클로프로필 또는 NHC(=O)시클로프로필인 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 각각의 R¹은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, SO₂-페닐, -SO₂CH₃, 또는 -C₃H₆-C(=O)OH이다.

특정 실시양태에서, R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 아제티디닐, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐 모이어티는 C_1-4 알킬, 할로, N(CH₃)C(=O)CH₂NH₂, N(CH₃)C(=O)CHF₂, N(CH₃)C(=O)CH₂CF₃, N(CH₃)C(=O)시클로프로필, NHC(=O)CH₂NH₂, NHC(=O)CHF₂, NHC(=O)CH₂CF₃, NHC(=O)CH₂시클로프로필 또는 NHC(=O)시클로프로필로 임의로 치환되고; 각각의 R¹은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, SO₂-페닐, -SO₂CH₃, 또는 -C₃H₆-C(=O)OH이다.

본 출원의 화합물의 특정 실시양태에서, R³은 메틸이고; n은 1 또는 2이고; 1개의 R¹은 테트라히드로피리디닐, CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂-시클로프로필, -SO₂-시클로부틸, -SO₂-시클로펜틸, SO₂-C₂H₄-Het, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂C₂H₄OH, 또는 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다.

본 출원의 화합물의 특정 실시양태에서, R³은 메틸이고; n은 1 또는 2이고; 1개의 R¹은 테트라히드로피리디닐, CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂C₂H₄OH, 및 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서, n이 1, 2, 3, 또는 4인 경우에, R¹ 치환기는 각각 R^1a, R^1b, R^1c, 또는 R^1d로서 개별적으로 열거될 수 있다. 특정 실시양태에서, m이 1, 2, 3, 또는 4인 경우에, R² 치환기는 각각 R^2a, R^2b, R^2c, 또는 R^2d로서 개별적으로 열거될 수 있다.

본 출원의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹은 독립적으로 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 시아노이고; R³은 메틸 또는 에틸이고; R⁴는 시아노 또는 할로이고; R⁶은 NH₂, 할로, 또는 C_1-4 알킬이고; R⁷은 NH₂, 할로, 또는 C_1-4 알킬이고; 여기서 R⁶ 및 R⁷ 중 단지 1개는 NH₂이다.

본 출원의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 클로로, 플루오로, 시아노, 테트라히드로피리디닐, -CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂-시클로프로필, -SO₂-시클로부틸, -SO₂-시클로펜틸, -SO₂C₂H₄-Het, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂C₂H₄OH, 및 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다.

한 실시양태에서, n은 0이다. 다른 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 한 실시양태에서, n은 1이고, R¹ 모이어티 (예를 들어 R^1a)는 하기 도시된 바와 같이, 퀴나졸리논 고리의 페닐의 임의의 위치에 위치할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, n은 2이다. n은 2인 실시양태에서, R¹ 둘 다는 동일하거나 상이할 수 있다. 2개의 R¹ 모이어티는 하기 도시된 바와 같이 퀴나졸리논 고리의 페닐의 임의의 2개의 위치에 위치할 수 있다. 예를 들어, 2개의 R¹ 모이어티 (예를 들어 R^1a 및 R^1b)는 서로 파라-, 메타- 또는 오르토-위치에 있을 수 있다.

또 다른 실시양태에서, n은 3이다. n은 3인 실시양태에서, 모든 R¹은 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 2개의 R¹은 제3 R¹과 동일하거나 상이할 수 있다. 3개의 R¹ 모이어티 (예를 들어 R^1a, R^1b, 및 R^1c)는 하기 도시된 바와 같이 퀴나졸리논 고리의 페닐의 임의의 3개의 위치에 위치할 수 있다. 예를 들어, 제1 R¹은 제2 R¹에 대해 오르토에 있을 수 있고, 제1 R¹은 제3 R¹에 대해 파라에 있을 수 있다.

n은 4인 실시양태에서, 모든 R¹ (예를 들어 R^1a, R^1b, R^1c, 및 R^1d)은 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 3개의 R¹ 모이어티는 제4 R¹ 모이어티와 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 2개의 R¹ 모이어티는 제3 또는 제4 R¹ 모이어티와 동일하거나 상이할 수 있다. 모든 4개의 R¹ 모이어티 (예를 들어 R^1a, R^1b, R^1c, 및 R^1d)는 퀴나졸리논 고리의 페닐의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 임의의 상기 실시양태에서, 각각의 R^1a, R^1b, R^1c, 및 R^1d는 독립적으로 본원에 기재된 R¹로서 정의된 모이어티로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 각각의 R¹은 독립적으로 C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_2- ₈헤테로시클로알킬, C_3- ₈헤테로아릴, C_6- ₁₀아릴, 할로, 시아노, C_6- ₁₀아릴-OR^1y, C_1- ₆알킬렌-C_6-10아릴, C_1- ₆알킬렌-Het, C_1- ₆알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-OR^1y, C_1- ₆알킬렌-N(R^1x)₂, C_2- ₆알케닐렌-OR^1y, C_2- ₆알케닐렌-N(R^1x)₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1x, C_1- ₆알킬렌-C(=O)N(R^1x)₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)-Het, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1x, C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1x, C_1- ₆알케닐렌-N(R^1x)₂, OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-N(R^1x)₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂, O-C_1- ₆알킬렌-Het, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)-Het, O-C_1- ₆알킬렌-OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OR^1y)C₁ _- ₆알킬렌-OR^1x, O-C_2- ₆알케닐렌-OR^1y, O-C_2- ₆알케닐렌-N(R^1x)₂, O-C_1- ₆알킬렌-NR^1xC(=O)OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1y, SO₂R^1z, S-C_1- ₆알킬렌-OR^1x, 및 SO₂N(R^1x)₂이고; 여기서 Het는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R^1x는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 C_3- ₈헤테로아릴이고, 여기서 R^1y는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이고, 여기서 R^1z는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 C_3- ₈헤테로아릴이고, 여기서 각각의 Het, R^1x, R^1y, 및 R^1z는 할로, 옥소, C_1- ₆알킬, 및 C_6- ₁₀아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, Het는 7- 내지 9-원 스피로-헤테로시클로알킬이며, 이는 임의로 치환되고, 여기서 스피로-헤테로시클로알킬은 적어도 2개의 헤테로원자를 가지며, 이는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된다. 일부 추가의 실시양태에서, Het는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 7- 내지 9-원 스피로-헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 할로, 옥소, C_1- ₆알킬, 및 C_6- ₁₀아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, Het는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이며, 이는 임의로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 적어도 1개의 헤테로원자 (이는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택됨)를 갖는 단일 고리이다. 특정의 다른 실시양태에서, Het는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 테트라히드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 할로, 옥소, C_1- ₆알킬, 및 C_6- ₁₀아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다. 추가 실시양태에서, Het는 독립적으로 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 테트라히드로피리디닐로부터 선택되고, 여기서 Het는 플루오로, 클로로, 옥소, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다.

본 출원의 화합물의 특정 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 1개의 R¹은 테트라히드로피리디닐, CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂-시클로프로필, -SO₂-시클로부틸, -SO₂-시클로펜틸, SO₂-C₂H₄-Het, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂C₂H₄OH, 또는 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다.

본 출원의 화합물의 특정 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 1개의 R¹은 테트라히드로피리디닐, CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂-시클로프로필, -SO₂-시클로부틸, -SO₂-시클로펜틸, SO₂-C₂H₄-Het, -SO₂C₂H₄OH, 또는 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다.

본 출원의 화합물의 특정 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, 1개의 R¹은 테트라히드로피리디닐, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)NH₂, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, -C₃H₆-Het, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-시클로펜틸, 및 -SO₂C₂H₄OH이고, 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 피롤리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 피롤리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R¹은 독립적으로 C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₈헤테로아릴, C_3-8 시클로알킬, C_2- ₈헤테로시클로알킬, 할로, 시아노, C_1- ₆알킬렌-C(=O)OH, C_1-6알킬렌-C(=O)OC_1-6알킬, C_1- ₆알킬렌-C(=O)-C_3- ₈헤테로시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-C(=O)-C_3-8시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-C(=O)NH₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)N(C_1- ₆알킬)₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)NHC_1-6알킬, C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OH, C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OC₁ _- ₆알킬, C_1- ₆알킬렌-C_6- ₁₀아릴, C_1- ₆알킬렌-C_2- ₈헤테로아릴, C_1- ₆알킬렌-C_2- ₈헤테로시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-OH, C_1-6 알킬렌-OC_1- ₆알킬, O-C_1- ₆알킬렌-N(C_1-6알킬)₂, O-C_1- ₆알킬렌-NHC₁ _- ₆알킬, O-C_1- ₆알킬렌-NH₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OH)C₁ _- ₆알킬NH₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OH)C₁ _- ₆알킬N(C_1-6알킬)₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OH)C₁ _- ₆알킬NHC₁ _- ₆알킬, O-C_1-6알킬렌-CH(OC_1-6알킬)C_1-6알킬NH₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OC_1-6알킬)C₁ _- ₆알킬N(C_1-6알킬)₂, O-C_1-6알킬렌-CH(OC_1-6알킬)C_1-6알킬NHC_1-6알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C_2- ₈헤테로시클로알킬, O-C_1-6알킬렌-C_3-8헤테로아릴, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OH, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OC₁ _- ₆알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)-C_2-8헤테로시클로알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OC₃ _- ₈시클로알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OC_6-10아릴, O-C_1- ₆알킬렌-OH, O-C_1- ₆알킬렌-OC_3- ₈시클로알킬, O-C_1- ₆알킬렌-OC_1- ₆알킬, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OH)C₁ _- ₆알킬렌-OH, O-C_1- ₆알킬렌-NHC(=O)OH, O-C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OH, S-C_1- ₆알킬렌-OH, SO₂C₁ _- ₆알킬렌-C_2- ₈헤테로시클로알킬, SO₂C₆ _- ₁₀아릴, SO₂C_3-8시클로알킬, SO₂C₁ _- ₆알킬렌-OH, SO₂N(C_1-6알킬)₂, 또는 SO₂NH₂로부터 선택되고; 여기서 각각의 C_6- ₁₀아릴, C_3- ₈시클로알킬, C_2- ₈헤테로시클로알킬, 및 C_3- ₈헤테로아릴 모이어티는 플루오로, 클로로, 옥소, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다. 일부 추가의 실시양태에서, 각각의 R¹은 독립적으로 C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₈헤테로아릴, C_3-8 시클로알킬, C_2- ₈헤테로시클로알킬, 할로, 시아노, C_1- ₆알킬렌-C(=O)OH, C_1-6알킬렌-C(=O)-C_3-8헤테로시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-C(=O)NH₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)N(C_1- ₆알킬)₂, C_1- ₆알킬렌-C_2- ₈헤테로시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, O-C_1- ₆알킬렌-N(C_1- ₆알킬)₂, O-C_1- ₆알킬렌-C_2- ₈헤테로시클로알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C_3- ₈헤테로아릴, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OC_1-6알킬, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)-C_2- ₈헤테로시클로알킬, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OH)C₁ _- ₆알킬렌-OH, S-C_1- ₆알킬렌-OH, SO₂C₁ _- ₆알킬렌-C_2- ₈헤테로시클로알킬, SO₂C₆ _- ₁₀아릴, SO₂C₃ _- ₈시클로알킬, 및 SO₂C₁ _- ₆알킬렌-OH로부터 선택되고; 여기서 각각의 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬 모이어티는 플루오로, 클로로, 옥소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다. n 및 R¹의 각각의 및 모든 변형은 임의의 상기 화학식에 대해 기재된 바와 같은 W, m, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷의 각각의 및 모든 변형과 조합될 수 있다.

일부 실시양태에서, m은 0이다. 다른 실시양태에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 다른 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. m은 1인 실시양태에서, R² 모이어티는 하기 도시된 바와 같이 페닐 고리의 임의의 위치에 위치할 수 있다.

m은 2인 실시양태에서, R² 둘 다는 동일하거나 상이할 수 있다. 2개의 R² 모이어티 (예를 들어 R^2a 및 R^2b)는 하기 도시된 바와 같이 페닐 고리의 임의의 2개의 위치에 위치할 수 있다.

m은 3인 실시양태에서, 모든 R²는 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 2개의 R²는 제3 R²와 동일하거나 상이할 수 있다. 3개의 R² 모이어티 (예를 들어 R^2a, R^2b, 및 R^2c)는 페닐 고리의 임의의 3개의 위치에 위치할 수 있다. m은 4인 실시양태에서, 모든 4개의 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 2개의 R²는 제3 또는 제4 R²와 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 3개의 R²는 제4 R²와 동일하거나 상이할 수 있다. 4개의 R² 모이어티 (예를 들어 R^2a, R^2b, R^2c, 및 R^2d)는 페닐 고리의 임의의 3개의 위치에 위치할 수 있다. 임의의 상기 실시양태에서, 각각의 R^2a, R^2b, R^2c, 및 R^2d는 독립적으로 본원에 기재된 R²로서 정의된 모이어티로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R²는 독립적으로 할로, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, 및 SO₂N(R^2x)₂이고, 여기서 R^2x는 수소, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이다. 일부 다른 실시양태에서, 각각의 R²는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 SO₂NH₂이다. 따라서, m은 1, 2, 3, 또는 4인 화합물의 경우에, 각각의 R^2a, R^2b, R^2c, 또는 R^2d는 독립적으로 할로, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, 및 SO₂N(R^2x)₂이고, 여기서 R^2x는 수소, C_1- ₆알킬, 또는 C_1-6할로알킬이다. m은 1인 특정 실시양태에서, 각각의 R^2a는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 SO₂NH₂로부터 선택된다. m은 2인 일부 실시양태에서, 각각의 R^2a 및 R^2b는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 SO₂NH₂로부터 선택된다. m은 3인 추가의 실시양태에서, 각각의 R^2a, R^2b, 및 R^2c는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 SO₂NH₂로부터 선택된다. m은 4인 다른 실시양태에서, 각각의 R^2a, R^2b, R^2c이고, R^2d는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 SO₂NH₂로부터 선택된다. m 및 R²의 각각의 및 모든 변형은 본원에 기재된 바와 같은 W, n, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷의 각각의 및 모든 변형과 조합될 수 있다.

n은 2이고, m은 2인 화학식 I의 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 IA-1의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이다.

<화학식 IA-1>

여기서

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 본원에 기재된 R¹에 대해 정의된 모이어티로부터 선택되고;

R^2a 및 R^2b는 독립적으로 본원에 기재된 R²에 대해 정의된 모이어티로부터 선택되고;

R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 본원에 정의된 바와 같다.

n은 2이고, m은 2인 화학식 I의 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 IA-2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이다.

<화학식 IA-2>

여기서 R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 본원에 정의된 바와 같다.

n은 2이고, m은 2인 화학식 I의 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 IA-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이다.

<화학식 IA-3>

여기서 R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 본원에 정의된 바와 같다. n은 1이고, m은 2인 화학식 I의 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 IB-1의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이다.

<화학식 IB-1>

여기서 R^1a, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 본원에 정의된 바와 같다.

n은 1이고, m은 2인 화학식 I의 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 IB-2의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이다.

<화학식 IB-2>

n은 1이고, m은 2인 화학식 I의 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 IB-3의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이다.

<화학식 IB-3>

n은 1이고, m은 2인 화학식 I의 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 IB-4의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이다.

<화학식 IB-4>

n은 1이고, m은 2인 화학식 I의 다른 실시양태에서, 화합물은 화학식 IB-5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이다.

<화학식 IB-5>

실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^1a는 클로로, 플루오로, SO₂-페닐 (즉 SO₂C₆H₆), SO₂-메틸 (즉 SO₂CH₃), SO₂-메틸페닐, SO₂-시클로펜틸, SO₂-에틸렌-OH (즉 SO₂C₂H₄OH), SC₂H₄OH, SO₂CH₂-Het, O-C₂H₄(CH₃)(CH₂OH)₂, O-C₂H₄N(CH₃)₂, O-CH₂C(O)OC₃H₇, O-CH₂C(O)-Het, 테트라히드로피리디닐, CH₂COOH, C₂H₄COOH, C₃H₆COOH, CH₂C(O)NH₂, C₂H₄C(O)NH₂, C₃H₆C(O)NH₂, CH₂C(O)N(CH₃)₂, C₂H₄C(O)N(CH₃)₂, C₃H₆C(O)N(CH₃)₂, CH₂C(O)-Het, C₂H₄C(O)-Het, C₃H₆C(O)-Het, CH₂-Het, C₂H₄-Het, C₃H₆-Het, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het이고; 여기서 Het는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 모르폴리닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐이고, 여기서 각각의 Het 모이어티는 옥소, 플루오로, 메틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^1b는 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 시아노이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^2a는 플루오로, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 SO₂NH₂이다. 특정의 다른 실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^2b는 플루오로, 또는 시아노이다. R^1a 및 R^1b의 각각의 및 모든 변형은 본원에 기재된 바와 같은 R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷의 각각의 및 모든 변형과 조합될 수 있다.

실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^1a는 메틸, 클로로, 플루오로, 시아노, 테트라히드로피리디닐, -CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂-시클로프로필, -SO₂-시클로부틸, -SO₂-시클로펜틸, -SO₂C₂H₄-Het, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂C₂H₄OH, 또는 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^1b는 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 시아노이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^2a는 플루오로, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 SO₂NH₂이다. 특정의 다른 실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^2b는 플루오로, 또는 시아노이다. R^1a 및 R^1b의 각각의 및 모든 변형은 본원에 기재된 바와 같은 R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷의 각각의 및 모든 변형과 조합될 수 있다.

실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^1a는 테트라히드로피리디닐, CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂-시클로프로필, -SO₂-시클로부틸, -SO₂-시클로펜틸, -SO₂C₂H₄-Het, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂C₂H₄OH, 또는 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^1b는 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 시아노이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^2a는 플루오로, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 SO₂NH₂이다. 특정의 다른 실시양태에서, 화합물은 임의의 상기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, 또는 IB-5의 구조를 갖고, 여기서 R^2b는 플루오로, 또는 시아노이다. R^1a 및 R^1b의 각각의 및 모든 변형은 본원에 기재된 바와 같은 R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷의 각각의 및 모든 변형과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, R³은 수소, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 C_6-10 아릴이다. 한 실시양태에서, R³은 C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 또는 C_1-6 알킬 (히드록시, C_6-10 아릴C₁ _-6 알콕시, C_3-6 시클로알킬, 또는 -C(=O)NR^3xR^3y로 임의로 치환됨)이고, 여기서 각각의 R^3x 및 R^3y는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R³은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH₂OH, -C₂H₄OH, -C₃H₆OH, 페닐, -CH₂-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, 또는 -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂이다. 일부 다른 실시양태에서, R³은 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 페닐, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, 또는 -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂이다.

추가의 실시양태에서, R⁵는 수소 또는 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 수소 또는 C_1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁵는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정의 다른 실시양태에서, R⁵는 수소이다.

추가 실시양태에서, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되어 있는 원자 (예를 들어 각각, 탄소 및 질소)와 함께 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하며, 이는 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R³-R⁵ 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 (즉 3 내지 8개의 고리원을 가지며, 적어도 1개의 고리원은 헤테로원자인 헤테로시클로알킬)이다. 다른 실시양태에서, R³-R⁵ 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 (즉 4 내지 7개의 고리원을 가지며, 적어도 1개의 고리원은 헤테로원자인 헤테로시클로알킬)이다. 특정의 다른 실시양태에서, R³-R⁵ 헤테로시클릭 고리는 C_3-8 헤테로시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R³-R⁵ 헤테로시클릭 고리는 아제파닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 각각의 아제파닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 모르폴리닐 모이어티는 할로, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, 및 NR^5xC(O)R^5y로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 R^5x는 수소 또는 C_1- ₆알킬이고, R^5y는 C_1- ₆알킬렌-NH₂, C_1-6 알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이다. 추가 실시양태에서, R³-R⁵ 헤테로시클릭 고리는 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되며, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, N(CH₃)C(=O)CH₂NH₂, N(CH₃)C(=O)CHF₂, N(CH₃)C(=O)CH₂CF₃, N(CH₃)C(=O)시클로프로필, NHC(=O)CH₂NH₂, NHC(=O)CHF₂, NHC(=O)CH₂CF₃, 또는 NHC(=O)시클로프로필의 1개의 구성원으로 임의로 치환된다.

다른 실시양태에서, R⁴는 시아노, 할로, C_1- ₆할로알킬, C(=O)H, 또는 C(=O)C_1- ₆알킬이다. 일부 다른 실시양태에서, R⁴는 시아노, 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 또는 C(=O)CH₃이다. 일부 다른 실시양태에서, R⁴는 시아노, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 C(=O)CH₃이다. 특정 실시양태에서, R⁶은 NH₂, 할로, 또는 C_1- ₆알킬이다. 특정의 다른 실시양태에서, R⁶은 NH₂, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 특정의 다른 실시양태에서, R⁶은 NH₂, 클로로, 또는 메틸이다. 추가의 실시양태에서, R⁷은 NH₂, 할로, 또는 C_1- ₆알킬이다. 일부 추가의 실시양태에서, R⁷은 NH₂, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 일부 추가의 실시양태에서, R⁷은 NH₂, 클로로, 또는 메틸이다. R⁴의 각각의 및 모든 변형은 본원에 기재된 바와 같은 W, n, m, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, 및 R⁷의 각각의 및 모든 변형과 조합될 수 있다.

본 출원의 화합물의 특정 실시양태에서, R⁵ 및 R³이 히드록실, 할로, 또는 메톡시로 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우에, R⁴는 시아노이고, R⁶은 아미노이고, R⁷은 아미노이다.

본원에 기재된 특정 화합물에 대해, 각각의 고유한 입체이성질체는 접미어 "a", "b" 등을 보유하는 화합물 번호를 갖는다. 예로서, 1개의 키랄 중심을 보유하는 화합물 1은 그의 개별 거울상이성질체 1a 및 1b로 분해될 수 있다.

상기 실시양태 중 어느 하나에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (S)-거울상이성질체이다. 키랄 중심을 갖는 각각의 화합물은 상기 제공된 예시 "a" 및 "b"와 상응하는 거울상이성질체를 갖는 것으로 이해된다.

본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체의 혼합물을 함유하는 조성물이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화합물의 (S)-거울상이성질체를 함유하며, 그의 상응하는 (R)-거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, (R)-거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물은 약 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.05%, 또는 0.01% 또는 그 미만의 (R)-거울상이성질체를 갖는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 (S)-거울상이성질체를 그의 상응하는 (R)-거울상이성질체에 비해 적어도 또는 약 9:1, 적어도 또는 약 19:1, 적어도 또는 약 40:1, 적어도 또는 약 80:1, 적어도 또는 약 160:1, 또는 적어도 또는 약 320:1의 몰비로 우세하게 함유한다.

본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물은, 또한 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 95% (S)-이성질체 및 5% (R)-이성질체를 갖는 화합물은 90%의 e.e.를 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 또는 약 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 e.e.를 갖는다. 상기 실시양태의 일부에서, 화합물은 본원에 기재된 화학식의 화합물의 (S)-이성질체가 거울상이성질체적으로-풍부하다.

본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 (S)-거울상이성질체 및 (R)-거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 혼합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 (S)-거울상이성질체를 포함하고, 여기서 화합물의 (S)-거울상이성질체는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상응하는 (R)-거울상이성질체에 비해 과량으로 존재한다.

상기 실시양태 중 어느 하나에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 회전장애이성질체이다. 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 회전장애이성질체의 혼합물을 함유하는 조성물이 또한 본원에 제공된다. "회전장애이성질체"는 형태 입체이성질체를 지칭하며, 이는 분자의 다른 부분들과의 입체 상호작용의 결과로서 분자 내의 단일 결합 주위에서의 회전이 방지되거나 크게 저해되고 단일 결합의 양쪽 말단에서의 치환기가 비대칭이며, 즉, 치환기가 입체중심을 필요로 하지 않는 경우에 발생한다. 단일 결합 주위의 회전 장벽이 충분히 높고, 입체형태 사이의 상호전환이 충분히 느릴 경우에, 이성질체 종들의 분리 및 단리가 허용될 수 있다. 회전장애이성질체는 단일 비대칭 원자가 없는 거울상이성질체이다. 예로서, 화합물 17은 하기 도시된 바와 같이 그의 개별 회전장애이성질체로 분해될 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물은 그의 비-이성질체 형태로 하기 표 1에 열거된다. 표 1 내의 화합물은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra)를 사용하여 명명된다. 유사하게, 화합물 1-116 (이는 표 1의 특정 화합물을 포함함)은 켐바이오드로우 울트라를 사용하여 명명된다. 다른 명칭은 동일한 구조의 화합물을 확인하는데 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 다른 화합물 또는 라디칼은 관용명 또는 계통명 또는 비-계통명으로 명명될 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어, 화학 초록 서비스 (CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합 (IUPAC)을 포함한 화학 기술분야에 통상적으로 인지되는 다른 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 명명 및 넘버링은 하기 표 1에 제시된 대표적인 화합물을 사용하여 예시된다. 표 1에 제공된 화합물은 단일 거울상이성질체 (예를 들어, (S)-거울상이성질체, (R)-거울상이성질체)일 수 있거나, 또는 화합물은 거울상이성질체 혼합물을 갖는 조성물로 존재할 수 있다.

<표 1> 대표적인 화합물

탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있고, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수인, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 또한 제공된다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 포유동물에 투여되는 경우에, 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 따라서 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 바 있는 출발 물질을 이용함으로써 합성된다.

본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은, 예를 들어, 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생산될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다.

"용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.

"전구약물"은 대상체에게 투여되는 경우에, 예를 들어, 전구약물의 대사 과정 시 본원에 기재된 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물의 광학 이성질체, 라세미체 또는 그의 다른 혼합물이 제공된다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분해는, 예를 들어, 통상적인 방법 예컨대 분해제의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 본원에 기재된 화합물의 Z- 및 E- 형태 (또는 시스- 및 트랜스- 형태)가 또한 제공된다. 본원에 기재된 화학식의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 또한 제공된다.

본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 본원에 제공된 조성물은 라세미 혼합물을 포함할 수 있으며, 혼합물은 거울상이성질체 과잉률의 1종의 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 함유한다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 각각 및 모든 이성질체 형태가 구체적으로 및 개별적으로 열거된 바와 동일하게 본원에 명백히 포함된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 결정질 및 무정형 형태가 또한 본원에 제공된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 킬레이트, 비-공유 착물 및 그의 혼합물이 또한 제공된다. "킬레이트"는 2개 (또는 그 초과)의 지점에서의 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된다. "비-공유 착물"은 화합물 및 또 다른 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않는 화합물 및 상기 분자의 상호작용에 의해 형성된다. 예를 들어, 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기적 상호작용 (또한 이온 결합으로 불림)을 통해 착물화가 발생할 수 있다.

화합물의 치료 용도

본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물은 PI3K 이성질체, 예컨대 PI3Kδ에 의해 매개되는 질환 및/또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 1종 이상의 PI3K 이성질체를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 사용하여 PI3Kδ 활성을 억제하는 방법이 제공된다. PI3K 이성질체는 선택적으로 또는 특이적으로 억제될 수 있다. 추가적으로, 화합물은 PI3K 활성을 치료적으로 또는 예방적으로 억제하는데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 방법은 그의 치료를 필요로 하는 대상체 (인간 포함)에게 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 방법은, 증상 또는 병리상태가 PI3Kδ 발현 또는 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 갖거나 갖는 것으로 여겨지는 대상체를 치료하는데 이용될 수 있다.

본원에 기재된 치료 용도에 더하여, 본 출원의 특정 화합물은 하기로부터 선택된 1종 이상의 특성을 갖는다: (i) 임의의 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ에 대한 선택성; (ii) 간세포 안정성; 및 (iii) 세포 검정에서의 효력. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물은 임의의 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ에 대한 선택성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 특정 화합물은 적어도 PI3Kδ에 대한 선택성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 특정 화합물은 하기로부터 선택된 특성 중 1종을 갖는다: (i) PI3Kδ에 대한 선택성; (ii) 간세포 안정성; 및 (iii) 세포 검정에서의 효력. 다른 실시양태에서, 특정 화합물은 PI3Kδ에 대한 선택성 및 간세포 안정성; 또는 PI3Kδ에 대한 선택성 및 세포 검정에서의 효력; 또는 간세포 안정성 및 세포 검정에서의 효력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 특정 화합물은 PI3Kδ에 대한 선택성, 간세포 안정성 및 세포 검정에서의 효력을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 특정 화합물은 간세포 안정성을 갖는다. 대상체의 간세포 안정성은 하기 실시예에 기재된 방법을 포함한 현재 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 간세포 안정성은 클리어런스 또는 반감기를 기준으로 하여 특징화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반감기는 인간 간세포 내에서 약 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간 또는 15시간 또는 그 초과이다.

또 다른 실시양태에서, 특정 화합물은 세포 검정에서 효력을 갖는다. 세포 검정에서 효력은 하기 실시예에 기재된 방법을 포함한 현재 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 검정에서의 활성은 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1nM, 0.1 nM, 또는 0.01 nM 미만이다. 예를 들어, 특정 화합물은 적어도 1종의 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ에 대한 선택성을 가지며, 3시간 초과의 반감기를 기준으로 하는 간세포 안정성을 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "효력", "강력한" 또는 그의 변형은 100 nM 미만인 IC₅₀ 값을 나타내는 화합물을 지칭한다. 2종의 화합물을 비교 시, 더 낮은 IC₅₀ 값을 나타내는 화합물은 보다 강력한 억제제로서 지칭된다.

"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 발생한 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 저하시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 늦추거나 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 경감시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체적 완화를 제공하는 것, 또 다른 투약의 효과를 증진시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것).

"예방" 또는 "예방하는"은 발생하지 않은 질환 또는 상태의 임상 증상을 유발하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험이 있거나 그의 가족력을 갖는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.

"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 바 있거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. "이를 필요로 하는 인간"은 특정의 치료로부터 이익을 얻을 질환 또는 장애 또는 상태; 예를 들어, 본 출원에 따른 화합물의 PI3K 억제제로 치료될 것을 가질 수 있거나 가질 것으로 의심되는 인간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 (i) 화학요법 치료를 포함한 어떠한 치료도 받은 바 없는 인간, (ii) 적어도 1종의 화학요법 치료에 대해 실질적으로 불응성인 인간, (iii) 화학요법을 사용한 치료 후에 재발을 갖는 인간이거나, (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 실시양태의 일부에서, 대상체는 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 또는 적어도 4종의 화학요법 치료 (표준 또는 실험적 화학요법 포함)에 대해 불응성이다.

본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물에 대한 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 치료 이익 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 저속화를 제공하기 위해 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 실시하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 PI3Kδ 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 치료될 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 감소를 나타낸다. "PI3K 이소형의 활성의 억제" 또는 그의 변형은 본 출원의 화합물의 부재 하에서의 PI3K 이소형의 활성 대비 본 출원의 화합물의 존재 하에서의 직접 또는 간접 반응으로서의 임의의 PI3K 이소형 (예를 들어, 알파, 베타, 감마, 또는 델타)의 활성의 감소를 지칭한다. "PI3Kδ 활성의 억제" 또는 그의 변형은 본원에 기재된 화합물의 부재 하에서의 PI3Kδ의 활성 대비 본원에 기재된 화합물의 존재 하에서의 직접 또는 간접 반응으로서의 PI3Kδ의 활성의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PI3Kδ 활성의 억제는 치료 전의 동일한 대상체, 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체와 비교될 수 있다.

어떠한 이론에 얽매이지는 않지만, PI3Kδ 활성의 감소는 화합물과 PI3Kδ의 직접 상호작용으로 인한 것일 수 있거나, 또는 본원에 기재된 화합물과, 또한 PI3Kδ 활성에 영향을 미치는 1종 이상의 다른 인자와의 상호작용으로 인한 것일 수 있다. 예를 들어, 임의의 상기 화학식의 화합물의 존재는 PI3Kδ에 직접적으로 결합함으로써, (직접적으로 또는 간접적으로) 또 다른 인자가 PI3Kδ 활성을 감소시키도록 유발함으로써, 또는 (직접적으로 또는 간접적으로) 세포 또는 유기체에 존재하는 PI3Kδ의 양을 감소시킴으로써 PI3Kδ 활성을 감소시킬 수 있다.

용어 "PI3K 이소형 선택적 억제제"는 일반적으로 1종 이상의 PI3K 이소형의 활성을 다른 나머지 PI3K 이소형보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 예로서, 용어 "PI3Kδ 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3Kδ 이소형의 활성을 PI3K 패밀리의 다른 이소형 (예를 들어, PI3K α, β, 또는 γ)보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어 "PI3Kα 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3Kα 이소형의 활성을 PI3K 패밀리의 다른 이소형 (예를 들어, PI3K β, δ, 또는 γ)보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어 "PI3Kβ 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3Kβ 이소형의 활성을 PI3K 패밀리의 다른 이소형 (예를 들어, PI3K α, δ, 또는 γ)보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어 "이중 PI3Kα/β 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3Kα 및 PI3Kβ 이소형의 활성을 PI3K 패밀리의 다른 이소형 (예를 들어, PI3K δ 또는 γ)보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다.

효소 활성 (또는 다른 생물학적 활성)의 억제제로서의 화합물의 상대적인 효능은, 각각의 화합물이 활성을 소정의 정도로 억제하는 농도를 결정한 다음, 결과를 비교함으로써 확립될 수 있다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 PI3K 이소형의 억제제로서의 화합물의 효능은 생화학적 검정에서 활성의 50%를 억제하는 농도, 즉, 50% 억제 농도 또는 "IC₅₀"에 의해 측정될 수 있다. IC₅₀ 결정은 하기 실시예에 기재된 기술을 포함한 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, IC₅₀은 연구 하의 소정 농도 범위의 화합물의 존재 하에 주어진 효소의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이어서, 실험적으로 얻은 효소 활성 값은 사용된 화합물 농도에 대해 플로팅될 수 있다. (임의의 억제제의 부재 하에서의 활성과 비교 시) 50% 효소 활성을 나타내는 억제제의 농도는 IC₅₀ 값으로서 취한다. 유사하게, 다른 억제 농도는 활성의 적절한 결정을 통해 정의될 수 있다. 예를 들어, 일부 세팅에서는, 90% 억제 농도, 즉, IC₉₀을 확립하는 것이 바람직할 수 있다.

한 실시양태에서, PI3Kδ 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 부류 I PI3K 패밀리 구성원에 대한 50% 억제 농도 (IC₅₀) 값보다 적어도 10배, 또 다른 측면에서 적어도 20배, 및 또 다른 측면에서 적어도 30배 더 낮은 PI3Kδ에 대한 IC₅₀을 나타내는 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, PI3Kδ 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 PI3K 부류 I 패밀리 구성원에 대한 IC₅₀보다 적어도 50배, 또 다른 측면에서 적어도 100배, 추가의 측면에서 적어도 200배, 및 또 다른 측면에서 적어도 500배 더 낮은 PI3Kδ에 대한 IC₅₀을 나타내는 화합물이다. PI3Kδ 선택적 억제제는 전형적으로, 상기 기재된 바와 같이, 이것이 PI3Kδ 활성을 선택적으로 억제하도록 하는 양으로 투여된다.

한 실시양태에서, PI3Kα 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 부류 I PI3K 패밀리 구성원에 대한 50% 억제 농도 (IC₅₀) 값보다 적어도 10배, 또 다른 측면에서 적어도 20배, 및 또 다른 측면에서 적어도 30배 더 낮은 PI3Kβ에 대한 IC₅₀을 나타내는 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, PI3Kα 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 PI3K 부류 I 패밀리 구성원에 대한 IC₅₀보다 적어도 50배, 또 다른 측면에서 적어도 100배, 추가의 측면에서 적어도 200배, 및 또 다른 측면에서 적어도 500배 더 낮은 PI3Kα에 대한 IC₅₀을 나타내는 화합물이다. PI3Kα 선택적 억제제는 전형적으로, 상기 기재된 바와 같이, 이것이 PI3Kα 활성을 선택적으로 억제하도록 하는 양으로 투여된다.

한 실시양태에서, PI3Kβ 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 부류 I PI3K 패밀리 구성원에 대한 50% 억제 농도 (IC₅₀) 값보다 적어도 10배, 또 다른 측면에서 적어도 20배, 및 또 다른 측면에서 적어도 30배 더 낮은 PI3Kβ에 대한 IC₅₀을 나타내는 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, PI3Kβ 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 PI3K 부류 I 패밀리 구성원에 대한 IC₅₀보다 적어도 50배, 또 다른 측면에서 적어도 100배, 추가의 측면에서 적어도 200배, 및 또 다른 측면에서 적어도 500배 더 낮은 PI3Kβ에 대한 IC₅₀을 나타내는 화합물이다. PI3Kβ 선택적 억제제는 전형적으로, 상기 기재된 바와 같이, 이것이 PI3Kβ 활성을 선택적으로 억제하도록 하는 양으로 투여된다.

본원에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 살아있는 개체 내, 동물 또는 인간 내를 의미한다. 이러한 문맥에서, 본원에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 개체로부터 획득된 유체 또는 조직 샘플을 포함한, 시험관내 세포 배양물 및 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 획득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 예시적인 조직 샘플은 종양 및 그의 생검을 포함한다. 이러한 문맥에서, 본 발명은 치유 및 실험적 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 PI3Kδ 선택적 억제제의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투여를 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적을 위해 또는 임상에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하는데 사용될 수 있다. 본 발명이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내약성 투여량을 검사하기 위해 추가로 특징화될 수 있다. 이러한 특성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 방법을 사용하여 검사될 수 있다.

다른 PI3K 이소형과 비교하여, PI3Kδ는 일반적으로 조혈 세포에서 발현된다. 따라서, PI3Kδ의 선택적 억제제의 직접 효과는 조혈 세포에서 관찰될 수 있다. 조혈 세포는 전형적으로 림프성 전구 세포 또는 골수성 전구 세포로 분화되며, 이들 둘 다는 궁극적으로 백혈구를 포함한 다양한 성숙한 세포 유형으로 분화한다. 한 유형의 조혈 세포의 이상 증식은 다른 조혈 세포 유형의 생산 또는 생존을 종종 방해하며, 이는 손상된 면역, 빈혈 및/또는 혈소판감소증을 유발할 수 있다. 본원에 기재된 방법은 조혈 세포의 이상 증식을 억제함으로써 조혈 세포의 이상 증식을 치료할 수 있다. 그 결과로서, 이들 방법은 또한 1차 효과 예컨대 과도한 전신 또는 국부 수준의 백혈구 또는 림프구로부터 유래하는 증상 및 속발성 상태를 호전시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 조혈 세포의 이상 증식 (림프성 전구 세포-유래 세포 및/또는 골수성 전구 세포-유래 세포의 과도한 생산 포함)을 수반한 다양한 질환 상태, 장애 및 상태 (또한 집합적으로 "적응증"으로서 언급됨)를 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 적응증은, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군 및 형질 세포 신생물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 혈액 악성종양, 염증, 자가면역 장애, 알레르기성 상태, 심혈관 질환 및 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알레르기성 상태는 모든 형태의 과민증을 포함할 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PI3K 활성, 예컨대 PI3Kδ 활성에 의해 매개되고, 그에 의존성이거나 그와 연관된 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 질환은 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 질환은 림프종, 다발성 골수종 또는 백혈병이다. 특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 또는 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 질환은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 다발성 골수종 (MM), 호지킨 림프종, 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 최소 잔류 질환 (MRD), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 림프형질세포성 림프종, 변연부 림프종 또는 버킷 림프종이다. 한 실시양태에서, 질환은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 특정 실시양태에서, 예를 들어 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어 버킷 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함하는 공격성 림프종을 포괄할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

다른 실시양태에서, 질환은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비 암, CNS 암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종), 골암 또는 연부 조직 육종으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신암, 전립선암 또는 유방암으로부터의 것이다.

일부 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 특정 실시양태에서, 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염 (RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 건선, 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다. 다른 실시양태에서, 질환은 염증이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 루푸스이다.

PI3Kδ 활성의 억제에 반응성이거나 그에 반응성인 것으로 여겨지는 질환 또는 상태를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타 폴리펩티드를 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 접촉시킴으로써 상기 폴리펩티드의 키나제 활성을 억제하는 방법이 또한 제공된다. 백혈구를 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 백혈구 기능의 파괴를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 접촉시키는 것을 포함하는, 백혈구 기능을 파괴하는 방법이 또한 제공된다. 조혈 기원의 암 세포를 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 조혈 기원의 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 또한 제공된다.

조합 요법

본 출원에 따른 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 형태로 존재할 수 있다. 치료제는 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항증식제, 항섬유화제, 항혈관신생제, 치료 항체 또는 그의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 출원은, 요법, 예를 들어 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본원에 기재된 화합물 및 추가의 치료제를 조합 제제로서 포함하는 제품을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 암 또는 염증성 장애를 치료하기 위해 사용 및/또는 개발된 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 1종 이상의 추가의 치료제는 PI3K 예컨대 PI3Kγ, PI3Kβ, 및/또는 PI3Kα, 야누스 키나제 (JAK) 예컨대 JAK1, JAK2 및/또는 JAK3, 비장 티로신 키나제 (SYK), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 브로모도메인 함유 단백질 억제제 (BRD) 예컨대 BRD4, 리실 옥시다제 단백질 (LOX), 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL) 예컨대 LOXL1-5, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 예컨대 MMP 1-10, 아데노신 A2B 수용체 (A2B), 이소시트레이트 데히드로게나제 (IDH) 예컨대 IDH1, 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 예컨대 ASK1, 세린/트레오닌 키나제 TPL2, 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR) 예컨대 DDR1 및 DDR2, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 단백질 키나제 C (PKC), 또는 그의 임의의 조합에 대한 억제제일 수 있다.

치료제들 (예를 들어 PI3K 억제제, JAK 억제제, SYK 억제제, BTK 억제제, BRD4 억제제, LOXL2 억제제, MMP9 억제제, A2B 억제제, IDH 억제제, ASK 억제제, TPL2 억제제, DDR1 억제제, TBK 억제제, HDAC 억제제, PKC 억제제) 중 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 종은 추가로 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항섬유화제, 항혈관신생제, 치료 항체 또는 그의 임의의 조합과 사용되거나 조합될 수 있다.

또한, 치료제는 브루톤 티로신 키나제, 비장 티로신 키나제, 아폽토시스 신호-조절 키나제, 야누스 키나제, 리실 옥시다제, 리실 옥시다제-유사 단백질, 매트릭스 메탈로펩티다제, 브로모도메인-함유 단백질, 아데노신 A2B 수용체, 이소시트레이트 데히드로게나제, 세린/트레오닌 키나제 TPL2, 디스코이딘 도메인 수용체, 세린/트레오닌-단백질 키나제, IKK, MEK, EGFR, 히스톤 데아세틸라제, 단백질 키나제 C 또는 그의 임의의 조합의 활성을 억제 또는 조정하는 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료제는 PI3K (예컨대 PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα, 및/또는 범-PI3K) 억제제, JAK (야누스 키나제, 예컨대 JAK1, JAK2, 및/또는 JAK3) 억제제, SYK (비장 티로신 키나제) 억제제, BTK (브루톤의 티로신 키나제) 억제제, A2B (아데노신 A2B 수용체) 억제제, ACK (활성화된 CDC 키나제, 예컨대 ACK1) 억제제, ASK (아폽토시스 신호-조절 키나제, 예컨대 ASK1) 억제제, 아우로아 키나제, BRD (브로모도메인-함유 단백질, 예컨대 BRD4) 억제제, Bcl (B-세포 CLL/림프종, 예컨대 Bcl-1 및/또는 Bcl-2) 억제제, CAK (CDK-활성화 키나제) 억제제, CaMK (칼모듈린-의존성 단백질 키나제) 억제제, CDK (시클린-의존성 키나제, 예컨대 CDK1, 2, 3, 4, 및/또는 6) 억제제, CK (카세인 키나제, 예컨대 CK1 및/또는 CK2) 억제제, DDR (디스코이딘 도메인 수용체, 예컨대 DDR1 및/또는 DDR2) 억제제, EGFR 억제제, FXR (파르네소이드 x 수용체) 억제제, FAK (국소 부착 키나제) 억제제, GSK (글리코겐 신타제 키나제) 억제제, HDAC (히스톤 데아세틸라제) 억제제, IDO (인돌아민 2,3-디옥시게나제) 억제제, IDH (이소시트레이트 데히드로게나제, 예컨대 IDH1) 억제제, IKK (l-카파-B 키나제) 억제제, KDM5 (리신 데메틸라제) 억제제, LCK (림프구-특이적 단백질 티로신 키나제) 억제제, LOX (리실 옥시다제) 억제제, LOXL (리실 옥시다제 유사 단백질, 예컨대 LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, 및/또는 LOXL5) 억제제, MTH (mut T 동족체) 억제제, MEK (미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP, 예컨대 MMP2 및/또는 MMP9) 억제제, 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 억제제, PD-1 (프로그램화된 세포 사멸 단백질 1) 억제제, PD-L1 (프로그램화된 사멸-리간드 1) 억제제, PDGF (혈소판-유래 성장 인자) 억제제, 포스포릴라제 키나제 (PK) 억제제, PLK (폴로-유사 키나제, 예컨대 PLK1, 2, 3) 억제제, 단백질 키나제 (PK, 예컨대 단백질 키나제 A, B, C) 억제제, STK (세린/트레오닌 키나제) 억제제, STAT (신호 전달 및 전사) 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 억제제, TBK (탱크-결합 키나제) 억제제, TLR (톨-유사 수용체 조정제, 예컨대 TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12, 및/또는 TLR-13) 억제제, TK (티로신 키나제) 억제제, TPL2 (세린/트레오닌 키나제) 억제제, NEK9 억제제, Abl 억제제, p38 키나제 억제제, PYK 억제제, PYK 억제제, c-Kit 억제제, NPM-ALK 억제제, Flt-3 억제제, c-Met 억제제, KDR 억제제, TIE-2 억제제, VEGFR 억제제, SRC 억제제, HCK 억제제, LYN 억제제, FYN 억제제, YES 억제제, 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항-신생물제, 항암제, 항-증식 작용제, 항섬유화제, 항혈관신생제, 치료 항체, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 켐드로우(ChemDraw)에 의해 명명된 바와 같이 N-(시아노메틸)-4-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]벤즈아미드 (또한 CYT0387 또는 모멜로티닙으로서 지칭될 수 있음)이며, 미국 특허 번호 8,486,941에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 특정 실시양태에서, SyK 억제제는 켐드로우에 의해 명명된 바와 같이 6-(1H-인다졸-6-일)-N-[4-(모르폴린-4-일)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-8-아민) (또한 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민으로서 지칭될 수 있음)이며, 미국 특허 번호 8,450,321에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 다른 실시양태에서, BTK 억제제는 켐드로우에 의해 명명된 바와 같이 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온 (또한 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온일 수 있음)이며, 미국 특허 번호 8,557,803에서의 방법에 의해 합성될 수 있다.

화학요법제는 그의 작용 메카니즘에 의해, 예를 들어, 하기 군으로 카테고리화될 수 있다: 항대사물/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 (플록수리딘, 카페시타빈, 및 시타라빈); 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제, 항증식제/항유사분열제 예컨대 천연 생성물 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미세관 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드); DNA 손상 작용제 (악티노마이신, 암사크린, 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 에토포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드); 항생제 예컨대 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴을 전신 대사시키고, 자체 아스파라긴 합성 능력을 갖지 않는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식/ 항유사분열 알킬화제 예컨대 질소 머스타드 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 및 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 니트로소우레아 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC); 항증식/항유사분열 항대사물 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 옥실로플라티님, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐; 항이동제; 항분비제 (브수준딘); 면역억제 타크롤리무스 시롤리무스 아자티오프린, 미코페놀레이트; 화합물 (TNP-470, 게니스테인) 및 성장 인자 억제제 (혈관 내피 성장 인자 억제제, 섬유모세포 성장 인자 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여자; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙, 리툭시맙); 세포 주기 억제제 및 분화 유도제 (트레티노인); 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸, 캄프토테신), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 기능장애 유도제, 독소 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스 아데닐레이트 시클라제 독소 또는 디프테리아 독소 및 카스파제 활성화제; 및 염색질.

본원에 사용된 용어 "화학요법제" 또는 "화학요법작용제" (또는 화학요법제를 사용한 치료의 경우에 "화학요법")는 암의 치료에 유용한 임의의 비-단백질성 (즉, 비-펩티드성) 화학적 화합물을 포괄하는 것을 의미한다. 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에밀레루민 및 메밀라멜라민 예컨대 알프레타민, 트리에밀렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메밀롤로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (예컨대 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (예컨대 그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (예컨대 합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마II 및 칼리케아미신 phiI1, 예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186 (1994)] 참조; 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (예컨대 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK(r); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에밀라민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오페타; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)(r) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)(r)); 클로람부실; 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)(r)); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미트록산트론; 반크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)(r)); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 제올로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 폴피리 (플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸) 및 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 1종 이상의 화학요법제가 본 출원에 사용되거나 포함된다.

"화학요법제"의 정의에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대, 예를 들어, 타목시펜 (예컨대 놀바덱스(Nolvadex)™), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤(Fareston)(r)); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제의 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(Megace)(r)), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(Rivisor)(r)), 레트로졸 (페마라(Femara)(r)), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)(r).); 및 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 또한 포함된다.

항혈관신생제는 레티노이드 산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴(ANGIOSTATIN)(r), 엔도스타틴(ENDOSTATIN)(r), 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골-유래 억제제, 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 술페이트 (클루페인), 황산화 키틴 유도체 (대게 쉘로부터 제조됨), 황산화 폴리사카라이드 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 매트릭스 대사의 조정제, 예컨대 예를 들어, 프롤린 유사체 ((1-아제티딘-2-카르복실산 (LACA), 시스히드록시프롤린, d,I-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, .알파.-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론; 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 침프-3, 키모스타틴, 베타-시클로덱스트린 테트라데카술페이트, 에포네마이신; 푸마길린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민 (CDPT), 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 이나트륨, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 이나트륨 또는 "CCA", 탈리도미드; 혈관신생억제 스테로이드, 카르그복신아미놀미다졸; 메탈로프로테이나제 억제제 예컨대 BB94를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 항혈관신생제는 항체, 바람직하게는 이들 혈관신생 성장 인자에 대한 모노클로날 항체: 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2를 포함한다. 문헌 [Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364]을 참조한다.

항섬유화제는 화합물 예컨대 베타-아미노프로피리오니트릴 (BAPN), 뿐만 아니라 리실 옥시다제의 억제제 및 콜라겐의 비정상적 침착과 연관된 질환 및 상태의 치료에서의 그의 용도와 관련한 미국 특허 번호 4,965,288 (팔프레이만(Palfreyman) 등에게 1990년 10월 23일자로 허여됨, 영문명칭 "Inhibitors of lysyl oxidase"); 다양한 병리학적 섬유화 상태의 치료를 위한 LOX를 억제하는 화합물과 관련한 미국 특허 번호 4,997,854 (카간(Kagan) 등에게 1991년 3월 5일자로 허여됨, 영문명칭 "Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate") (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예시적인 억제제는 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민과 같은 화합물과 관련한 미국 특허 번호 4,943,593 (팔프레이만 등에게 1990년 7월 24일자로 허여됨, 영문명칭 "Inhibitors of lysyl oxidase"); 뿐만 아니라, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,021,456; 미국 특허 번호 5,5059,714; 미국 특허 번호 5,120,764; 미국 특허 번호 5,182,297; 미국 특허 번호 5,252,608 (2-(1-나프틸옥시메밀)-3-플루오로알릴아민에 관련함); 및 미국 특허 출원 번호 2004/0248871 (이들은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 예시적인 항섬유화제는 또한 리실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐 기와 반응하는 1급 아민, 보다 특히 카르보닐과의 결합 후에 생성되며, 생성물은 공명에 의해 안정화되는 것인 것들, 예컨대 하기 1급 아민: 에밀렌마민, 히드라진, 페닐히드라진 및 그의 유도체, 세미카르바지드 및 우레아 유도체, 아미노니트릴, 예컨대 베타-아미노프로피오니트릴 (BAPN) 또는 2-니트로에밀아민, 불포화 또는 포화 할로아민, 예컨대 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민, p-할로벤질아민, 셀레노호모시스테인 락톤을 포함한다. 또한, 항섬유화제는 세포에 침투하거나 침투하지 않는 구리 킬레이트화제이다. 예시적인 화합물은 간접 억제제 예컨대 리실 옥시다제에 의해 리실 및 히드록실리릴 잔기의 산화성 탈아미노화로부터 유래되는 알데히드 유도체를 차단하는 화합물, 예컨대 티올아민, 특히 D-페니실라민, 또는 그의 유사체 예컨대 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 소듐-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)디티오)부탄 술푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 술판산, 소듐-4-메르캅토부탄술피네이트 3수화물을 포함한다.

면역요법제는 환자를 치료하는데 적합한 치료 항체; 예컨대 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다라투무맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 데투모맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 목세투모맙, 나르나투맙, 나프투모맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 심투주맙, 솔리토맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, CC49 및 3F8을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 치료 항체는 추가로 표지되거나 또는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐 In 111, 이트륨 Y 90, 아이오딘 I-131과 조합될 수 있다. 오비누투주맙은 또한 면역요법제의 예이다.

본 출원은 또한 1종 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술 또는 그의 조합을 진행 중인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 1종 이상의 항암제 또는 억제제는 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술 또는 그의 조합의 투여 전에, 그 동안, 또는 그 후에 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 대상체는 (i) 적어도 1종의 화학요법 치료에 실질적으로 불응성이거나, (ii) 화학요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 실시양태의 일부에서, 대상체는 적어도 2종, 적어도 3종, 또는 적어도 4종의 화학요법 치료 (표준 또는 실험적 화학요법 포함)에 불응성이다.

특정 실시양태에서, 대상체는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 다른 화학요법 치료 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨케이드(Velcade)®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 시클로포스파미드, 에토포시드)로부터 선택된 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 화학요법 치료 (표준 또는 실험적 화학요법 포함)에 불응성이다.

화학요법 치료의 다른 예 (표준 또는 실험 화학요법 포함)는 하기 기재된다. 또한, 특정 림프종의 치료는 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; 및 Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294. Lymphoma incidence patterns in the United States is profiled in Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 재검토된다.

림프종 또는 백혈병을 치료하는 면역요법제의 예는 리툭시맙 (예컨대 리툭산), 알렘투주맙 (예컨대 캄파트, 맙캄파트), 항-CD19 항체, 항-CD20 항체, 항-MN-14 항체, 항-TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 항-CD74 항체, 아폴리주맙, 베바시주맙, CHIR-12.12, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 갈릭시맙, ha20, 이브리투모맙 티욱세탄, 루밀릭시맙, 밀라투주맙, 오파투무맙, PRO131921, SGN-40, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 토시투모맙, 자가 인간 종양-유래 HSPPC-96 및 벨투주맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 면역요법 작용제는 개별 환자의 종양의 유전자 구성을 기초로 하는 암 백신을 사용하는 것을 포함하며, 예컨대 림프종 백신의 예는 GTOP-99 (마이박스(MyVax)®)이다.

림프종 또는 백혈병을 치료하는 화학요법제의 예는 알데스류킨, 알보시딥, 안티네오플라스톤 AS2-1, 안티네오플라스톤 A10, 항흉선세포 글로불린, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 삼산화비소, 베타 알레틴, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, BMS-345541, 보르테조밉 (벨케이드®), 브리오스타틴 1, 부술판, 카르보플라틴, 캄파트-1H, CC-5103, 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 시스플라틴, 클라드리빈 (류스타린), 클로람부실 (류케란), 쿠르쿠민, 시클로스포린, 시클로포스파미드 (시톡산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, DT 페이스(PACE), 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 (아드리아마이신®, 아드리블라스틴), 독소루비신 히드로클로라이드, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포시드, 에베롤리무스 (RAD001), 펜레티니드, 필그라스팀, 멜팔란, 메스나, 플라보피리돌, 플루다라빈 (플루다라), 겔다나마이신 (17-AAG), 이포스파미드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 익사베필론, 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®, CC-5013), 림포카인-활성화 킬러 세포, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 미코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센 (게나센스) 오바토클락스 (GX15-070), 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, PD0332991, PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 페그필그라스팀, 펜트스타틴 (니펜트), 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, R-로스코비틴 (셀리실립, CYC202), 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 술폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스 (CCl-779), 탈리도미드, 치료 동종 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 벨케이드® (보르테조밉 또는 PS-341), 빈크리스틴 (온코빈), 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 보리노스타트 (SAHA), 보리노스타트 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙), CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙), 과다CVAD (과다 분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드), MCP (미톡산트론, 클로람부실 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 플러스 CHOP), R-CVP (리툭시맙 플러스 CVP), R-FCM (리툭시맙 플러스 FCM), R-ICE (리툭시맙-ICE), 및 R-MCP (R-MCP)를 포함한다. 추가의 예는 ABT-199를 포함한다.

치유적 치료는 줄기 세포 이식 또는 치료와 함께 임의의 상기 언급된 요법으로 보충될 수 있거나, 또는 그와 조합될 수 있다. 변형된 접근법의 한 예는 방사선면역요법이며, 여기서 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐 In 111, 이트륨 Y 90, 아이오딘 I-131과 조합된다. 조합 요법의 예는 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®), 벡사르®와 CHOP를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

다른 치료 절차는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사, 줄기 세포 주입, 줄기 세포 지원 하의 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역효소 기술, 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.

키트

본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 화학식 J, I, J-1, J-1a, J-1b, IA-1, IA-2, IB-1, IB-2, IB-3, 또는 IB-4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 추가로 사용에 대한 지침서를 포함한다. 한 측면에서, 키트는 화학식 J-1, J-1a, J-1b, IA-1, IA-2, IB-1, IB-2, IB-3, 또는 IB-4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태를 포함한 적응증의 치료에서의 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함한다. 한 측면에서, 키트는 화합물 1 내지 116으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태를 포함한 적응증의 치료에서의 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함한다.

본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 적합한 용기에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 및 정맥주사용 백일 수 있다.

제약 조성물 및 투여 방식

본원에 제공된 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클을 함유하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.

제약 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.

투여를 위한 한 방식은, 예를 들어, 주사에 의해 비경구 방식이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여에 포함될 수 있는 형태는, 예를 들어, 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 갖는 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.

경구 투여는 본원에 기재된 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로일 수 있다. 예를 들어, 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 투여될 수 있다. 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 그러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 물질의 형태로 존재할 수 있으며, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가적으로 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 이용함으로써 대상체에게 투여 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 주어져 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 다바이스 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본원에 기재된 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 온 디맨드 전달을 위해 구성될 수 있다.

고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성하기 위해 제약 부형제와 혼합될 수 있다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로서 지칭되는 경우에, 활성 성분은 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산될 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 2종의 성분은, 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분을 십이지장 내로 무손상 통과시키거나 또는 방출이 지연되는 것을 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.

흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 네뷸라이징 장치는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

투여

임의의 특정한 대상체를 위한 본 출원의 화합물의 구체적 용량 수준은 이용된 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합물, 및 요법을 겪는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중의 킬로그램당 본원에 기재된 화합물의 밀리그램 수 (mg/kg)로서 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.1 내지 100 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 실시양태에서 0.5 내지 60 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는 매우 서로 전혀 다른 크기의 대상체 사이의 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하며, 예컨대 소아 및 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우에 또는 비-인간 대상체 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에게 적합한 투여량으로 변환하는 경우에 발생한다.

1일 투여량은 또한 용량당 또는 1일에 투여되는 본원에 기재된 화합물의 총량으로서 기재될 수 있다. 화학식 J, J1-a, J1-b, IA-1, IA-2, IB-1, IB-2, IB-3, 또는 IB-4의 화합물의 1일 투여량은 약 1 mg 내지 4,000 mg, 약 2,000 내지 4,000 mg/일, 약 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 20 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 약 15 내지 150 mg/일일 수 있다. 본 출원의 화합물 (예를 들어 화학식 J, I, IA-1, IA-2, IB-1, IB-2, IB-3, 또는 IB-4의 화합물)의 1일 투여량은 또한 상기 기재된 범위 내에 속한다. 화합물 1 내지 116에서 선택된 화합물의 1일 투여량은 또한 상기 기재된 범위 내에 속한다.

경구로 투여되는 경우에, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 1 mg 내지 1,000 mg, 약 10-500 mg/일, 약 50-300 mg/일, 약 75-200 mg/일, 또는 약 100-150 mg/일일 수 있다.

본 출원의 화합물 또는 그의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물을 사용한 투여 또는 치료는 수일 동안 연속될 수 있고; 예를 들어, 통상의 치료는 치료 1 사이클에 대해 적어도 7일, 14일 또는 28일 동안 연속될 것이다. 치료 사이클은 암 화학요법에서 널리 공지되어 있고, 빈번히 약 1 내지 28일의 휴지기와 교대되며, 사이클 사이는 통상적으로 약 7일 또는 약 14일이다. 다른 실시양태에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.

특정한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 초기 1일 용량 약 1 내지 500 mg의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 단계, 및 임상 효능이 달성될 때까지 상기 용량을 증분식으로 증가시키는 단계를 포함한다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg의 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일로, 1주 2회, 또는 1주 1회 증가될 수 있다.

화합물의 합성

화합물은 본원에 개시된 방법, 및 본원의 개시내용에 주어진 명백한 그의 통상의 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시에 더하여 통상적인 및 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에서 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있다.

일반적 합성

본원에 기재된 화합물의 전형적인 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 감안하면, 일반적 반응식은 유사한 구조를 갖는 다른 물질로의 출발 물질의 치환에 의해 변경되어 상응하게 상이한 생성물을 생성할 수 있는 것이 명백할 것이다. 하기 합성의 기재는 출발 물질을 어떻게 변경하여 상응하는 생성물을 제공할 것인지의 수많은 예를 제공한다. 치환기가 정의된 목적 생성물을 감안하면, 필요한 출발 물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 입수되거나, 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용에서 기재된 실시양태인 화합물의 합성을 위해, 합성하고자 하는 화합물의 구조의 검토는 각 치환기의 식별을 제공할 것이다. 최종 생성물의 식별은 일반적으로, 본원의 실시예를 감안하여, 검사의 간단한 방법에 의해 필요한 출발 물질의 식별을 명백하게 할 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 전형적으로 실내 온도 및 실내 압력에서 안정하고 단리가능하다.

합성 반응 파라미터

용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 함께 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.

용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하도록, 예를 들어, 용액이 목적하는 부피 (즉, 100%)가 되도록 충분량을 첨가하는 것을 의미한다.

합성 후에, 화합물은 유리 염기 또는 트리플루오로아세트산 염 형태로 단리되고, NMR에 의해 추가로 특징화될 수 있다. 생성된 화합물 및 그의 NMR 특징화는 유리 염기 또는 염 형태를 나타낼 수 있다. 모 화합물 및 상응하는 염의 비는 결정되지 않는다.

화학식 I의 화합물

화학식 I의 화합물을 제조하는 1종의 방법은 반응식 I에 제시된다.

<반응식 I>

단계 1-화학식 1의 화합물의 제조

화학식 1의 화합물은 탈수제의 존재 하에 화합물 A, B 및 C를 합함으로써 제조될 수 있다. 화합물 A, B 및 C는 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 A에 관하여, R¹은 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 B에 관하여, R³ 및 R⁵는 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 C에 관하여, R²는 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 A는 용매 예컨대 피리딘 중 커플링제 예컨대 디페닐 포스파이트의 존재 하에 화합물 B와 혼합될 수 있다. 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 교반한 후, 화합물 C가 첨가된다. 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 5 내지 24시간 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한다. 화학식 1의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 (EtOAc)가 첨가되고, 이어서 약산, 물 및 염수로 세척될 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다. 추가의 화합물은, R¹은 OH인 화학식 1의 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R¹=OH인 화학식 1의 화합물은 용매 예컨대 DMF 또는 DMSO 중 염기, 예컨대 Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃의 존재 하에 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 메실레이트를 함유하는 시약과 혼합된다. 주위 온도 내지 110℃의 온도에서 5 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 표준 조건 하에 후처리한다. 추가의 화합물은, R¹은 할로, 예컨대 아이오도, 브로모 또는 클로로인 화학식 1의 화합물과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 R¹=Br인 화학식 1의 화합물은 용매 예컨대 DMF 중 염기, 예컨대 휘니그 염기, Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃ 및 금속 촉매 예컨대 클로로 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)의 존재 하에 이중 결합 함유 화합물, 예컨대 아크릴아미드, 알릴 알콜, 알릴시클로헥산 또는 아크롤레인과 혼합될 수 있다. 주위 온도 내지 110℃의 온도에서 5 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 표준 조건 하에 후처리한다. R¹이 이중 결합을 함유하는 경우에, 이는 표준 조건 예컨대 주위 압력 또는 승압 하에 용매 예컨대 EtOAc, EtOH, 또는 MeOH 중 촉매, 예컨대 Pd/C 또는 Pt의 존재 하에 수소화 하에 환원될 수 있다. R¹이 알데히드를 함유하는 경우에, 이는 표준 조건 예컨대 주위 온도 또는 승온 하에 용매 예컨대 DCM, EtOAc, EtOH, 또는 MeOH 중 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 1급 또는 2급 아민과의 반응 하에 아민으로 전환될 수 있다. R¹은 SO₂R인 화합물은, R¹은 할로, 예컨대 Br인 화학식 1의 화합물을 용매 예컨대 DMSO 중 염기, 예컨대 Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃, 및 촉매 예컨대 CuI의 존재 하에 소듐 알킬 또는 아릴 술피네이트와 반응시키고, 주위 온도 내지 120℃의 온도에서 가열함으로써 제조될 수 잇다. 추가로, R¹은 SO₂R인 화합물은 먼저 R¹은 할로, 예컨대 Br인 화학식 1의 화합물을 용매 예컨대 디옥산 중 염기 예컨대 휘니그 염기, 촉매 예컨대 Pd(dba)₂, 리간드 예컨대 Xantphos, 및 (S)-프롤린의 존재 하에 티올과 반응시키고, 주위 온도 내지 140℃의 온도에서 가열함으로써 제조될 수 있다. 생성된 티올은 수성 용매 예컨대 THF 및 물의 혼합물 중 산화제, 예컨대 옥손으로 처리하여 산화될 수 있다. 추가적으로 아실레이트되는 것이 요망되는 잠재성 아민을 갖는 화합물의 경우에, 아민은 염기, 예컨대 휘니그 염기 또는 트리에틸아민 및 커플링제 예컨대 HATU 또는 HOBT의 존재 하에 산과 반응하여 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 대안적으로, 화학식 1의 화합물은 후속 단계에 정제 없이 사용될 수 있다.

단계 2-화학식 2의 화합물의 제조

화학식 2의 화합물은 보호기 (들)를 화학식 1의 화합물로부터 제거함으로써 제조될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 적합한 용매 중에 용해되고, 적합한 산으로 처리된다. 적합한 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 디옥산 또는 다른 적합한 용매를 포함할 수 있다. 적합한 산은, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 삼브로민화붕소 (BBr₃)를 포함할 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 완결 시, 용매가 제거되어 화학식 2의 화합물을 제공한다. BBr₃을 사용하는 반응의 경우에, 반응은 먼저 MeOH로 처리된 후, 수성 후처리하여 화학식 2의 화합물을 제공할 수 있다.

단계 3-화학식 3의 화합물의 제조

화학식 3의 화합물은 적합한 용매 예컨대 디옥산 중 5-치환된-2,4,6-트리할로피리미딘을 수산화암모늄으로 처리함으로써 제조될 수 있고, 여기서 할로는 클로로 또는 플루오로이다. 반응은 30 내지 80℃의 승온에서, 적합한 시간, 전형적으로 2 내지 8시간 동안, 또는 반응이 완결될 때 수행된다. 완결 시, 물이 냉각된 용액에 첨가되고, 침전물은 여과에 의해 수집된다. 니트릴은 표준 조건 하에 카르복스아미드로 전환될 수 있다.

단계 4-화학식 I의 화합물의 제조

화학식 I의 화합물은 일반적으로 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예는 디이소프로필에틸아민이다. 적합한 용매의 예는 N-메틸피롤리돈 (NMP), DMF, DMSO 또는 이소프로판올, 또는 에탄올이다. 반응은 전형적으로 30℃ 내지 150℃의 온도에서 약 30분 내지 120시간 동안 수행된다. 대안적으로 반응은 100℃ 내지 150℃의 온도에서 약 30분 내지 24시간 동안 마이크로웨이브에서 수행될 수 있다. 완료 시에 물이 첨가되어 반응을 켄칭할 수 있고, 침전물이 여과된 다음, 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에 용해될 수 있다. 생성물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 감압 하에서의 용매의 제거에 의해 정제될 수 있다. 생성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 실리카 칼럼 상의 잔류물의 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 물질로부터 출발하여, 반응식 1에 제공된 방법에 따라 제조될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

실시예 1a. 화학식 1의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 플루오로이고, m은 1이고, R²는 플루오로이고, R⁵는 수소이고, R³은 시클로프로필인 화학식 1의 화합물의 제조

디페닐 아인산염 (1.6 mL, 9 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중 2-아미노-6-플루오로벤조산 (380 mg, 2 mmol) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로프로필아세트산 (680 mg, 3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-플루오로아닐린 (330 mg, 3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 SiO₂ 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc (0-75%)로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (시클로프로필(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트를 수득하였다.

B. 실시예 1A 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하였다:

(S)-tert-부틸 ((5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(페닐)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 ((5-시아노-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (시클로프로필(3-(3-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (시클로프로필(3-(2,6-디플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (시클로프로필(3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (시클로프로필(6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-8-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (시클로프로필(6-플루오로-3-페닐-8-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트;

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(S)-tert-부틸 (시클로프로필(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 ((5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 ((5-플루오로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (시클로프로필(6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트;

(2S,4S)-tert-부틸 2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(8-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(3-(3,5-디플루오로페닐)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(5-클로로-3-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(5,8-디클로로-4-옥소-3-(3-술파모일페닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(3-(3-(디플루오로메틸)페닐)-8-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 2-(8-아이오도-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4R)-tert-부틸 2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4R)-tert-부틸 2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(R)-tert-부틸 3-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 (1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(2S,4R)-tert-부틸 4-아미노-2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4R)-tert-부틸 4-아미노-2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4R)-tert-부틸 4-아미노-2-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4R)-tert-부틸 4-아미노-2-(3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4R)-tert-부틸 4-아미노-2-(5-클로로-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트; 및

(2S,4R)-tert-부틸 4-아미노-2-(5-클로로-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트.

실시예 1b. 화학식 1b의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 시아노이고, m은 0이고, R⁵은 수소이고, R³은 시클로프로필인 화학식 1의 화합물의 제조

(S)-tert-부틸 (1-(클로로-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트 (230 mg, .5 mmol), 시안화아연 (70 mg, 0.6 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd(0) (63 mg, 0.05 mmol)을 NMP (2 mL) 중에서 합하였다. 혼합물을 Ar 하에 탈기하고, 80℃로 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, 수성 NaHCO₃ (2x) 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((5-시아노-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS 417.1 (M+H⁺).

B. 실시예 1b 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 화학식 1의 화합물을 제조하였다:

(S)-tert-부틸 ((5-시아노-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트.

실시예 1c. 화학식 1c의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 2-(모르폴린-4-일)에톡시이고, m은 0이고, R⁵는 수소이고, R³은 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조

DMF (0.75 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-히드록시-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (75 mg, 0.197 mmol) 및 탄산세슘 (256 mg, 0.786 mmol)의 현탁액에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (52 mg, 0.279 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고, 18시간 동안 교반한 다음, EtOAc에 붓고, H₂O (3x)로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(5-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

B. 실시예 1c 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하였다:

(S)-tert-부틸 (1-(5-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(2-(아제판-1-일)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-3-페닐-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-이소프로필 2-((2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)아세테이트;

(S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-5-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-5-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로폭시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-3-페닐-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-3-페닐-5-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

tert-부틸 ((1S)-1-(5-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트; 및

(S)-tert-부틸 (1-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트.

실시예 1d. 화학식 1d의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시이고, m은 0이고, R⁵는 수소이고, R³은 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조

DMF (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (500 mg, 1.30 mmol)의 용액에 2-히드록시-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온 (283 mg, 1.95 mmol) 및 새로이 분새된 K₂CO₃ (198 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 12일 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 이솔루트 상에 직접 흡착시키고, 이스코(ISCO) (40 g 실리카, 0 - 100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(5-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다.

실시예 1e. 화학식 1e의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 2-(4-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소에톡시이고, m은 0이고, R⁵는 수소이고, R³은 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조

DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-히드록시-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (150 mg, 0.393 mmol), 2-히드록시-1-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온 (124 mg, 0.787 mmol), 및 트리페닐 포스핀 (206 mg, 0.787 mmol)의 현탁액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (181 mg, 0.787 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 교반하였으며, 추가의 시약을 필요에 따라 첨가하여 반응을 구동하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)에 붓고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카, 0 - 50% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(5-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다.

실시예 1f. 화학식 1f의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 3-아미노-3-옥소프로필이고, m은 0이고, R⁵는 수소이고, R³은 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조

DMF (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (300 mg, 0.675 mmol)의 용액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (16 mg, 0.023 mmol), 아크릴아미드 (72 mg, 1.01 mmol) 및 DIEA (0.35 mL, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, H₂O로 세척하였다. 생성된 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 오렌지색 오일로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 실리카, 0 - 100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 불포화 중간체를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 10% Pd/C 상에서 수소화시켜 (S)-tert-부틸 (1-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다.

B. 실시예 1f 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하였다:

(S)-tert-부틸 (1-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(3-아미노-3-옥소프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트.

실시예 1g. 화학식 1g의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 3-옥소프로페닐이고, m은 0이고, R⁵는 수소이고, R³은 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조

DMF (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (250 mg, 0.563 mmol)의 용액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (38 mg, 0.055 mmol) 및 DIEA (0.29 mL, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 탈기하였다. 아크롤레인 (0.076 mL, 1.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, H₂O (2x)로 세척하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 실리카, 0 - 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S,E)-tert-부틸 (1-(4-옥소-5-(3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다.

실시예 1h. 화학식 1h의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 3-(피롤리딘-1-일)프로필이고, m은 0이고, R⁵는 수소이고, R³은 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조

EtOAc (1.5 mL) 중 (S,E)-tert-부틸 (1-(4-옥소-5-(3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (84 mg, 0.200 mmol) 및 피롤리딘 (과량)의 용액을 10% Pd/C를 함유하는 플라스크에 채웠다. 혼합물을 주위 압력 하에 1.5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 실리카 칼럼, 0 - 100% EtOAc/헥산, 이어서 0 - 50% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다.

실시예 1i. 화학식 1i의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 3-옥소프로필이고, m은 0이고, R⁵는 수소이고, R³은 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조

DMF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (1.5 g, 3.38 mmol)의 용액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (205 mg, 0.284 mmol) 및 DIEA (0.88 mL, 5.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 탈기하였다. 알릴 알콜 (0.25 mL, 3.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, 수성 NaCl (3x)로 세척하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-5-(3-옥소프로필)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다.

실시예 1j. 화학식 1j의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로필이고, m은 0이고, R⁵는 수소이고, R³은 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조

DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-5-(3-옥소프로필)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (99 mg, 0.235 mmol)의 용액에 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (40 mg, 0.305 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (65 mg, 0.305 mmol)를 첨가하였다. 반응이 LCMS에 의해 완결된 것으로 간주될 때까지 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 필요에 따라 첨가하였다. 수성 NaHCO₃을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (4g 실리카 칼럼, 0 - 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(5-(3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다.

B. 실시예 1j 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하였다:

(S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

tert-부틸 ((1S)-1-(5-(3-(3,5-디메틸모르폴리노)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(3-(2,2-디메틸모르폴리노)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(8-플루오로-4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-3-페닐-5-(3-(2,2,6,6-테트라플루오로모르폴리노)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (1-(5-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (시클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (시클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (시클로프로필(8-플루오로-4-옥소-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트;

(S)-tert-부틸 (시클로프로필(8-플루오로-4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트.

실시예 1k. 화학식 1k의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 3-시클로헥실프로프-1-엔-1-일이고, m은 0이고, R⁵는 수소이고, R³은 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조

DMF (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (300 mg, 0.675 mmol)의 용액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (50 mg, 0.0.069 mmol) 및 DIEA (0.59 mL, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 탈기하였다. 알릴 시클로헥산 (0.21 mL, 1.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, 수성 NaCl (3x)로 세척하였다. 유기 상을 이솔루트에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 실리카, 0 - 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S,E)-tert-부틸 (1-(5-(3-시클로헥실프로프-1-엔-1-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다.

B. 실시예 1k 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 1k의 화합물을 제조하였다:

(S,E)-tert-부틸 4-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부트-3-에노에이트;

(S,E)-tert-부틸 2-(5-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부트-1-엔-1-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S,E)-tert-부틸 4-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부트-3-에노에이트.

실시예 1l. 화학식 1l의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 3-시클로헥실프로필이고, m은 0이고, R⁵는 수소이고, R³은 메틸인 화학식 1의 화합물 제조

EtOAc (5 mL) 중 (S,E)-tert-부틸 (1-(5-(3-시클로헥실프로프-1-엔-1-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (274 mg, 0.562 mmol)의 용액을 10% Pd/C를 채운 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 대기압으로 10시간 동안 수소화시켰다. 여과하여 (S)-tert-부틸 (1-(5-(3-시클로헥실프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다.

B. 실시예 1l 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하였다:

(S)-tert-부틸 4-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부타노에이트;

(S)-tert-부틸 2-(5-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(S)-tert-부틸 4-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부타노에이트.

실시예 1m. 화학식 1m의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 SO₂Me이고, m은 1이고, R²는 F이고, R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘을 임의로 형성하는 것인 화학식 1의 화합물의 제조

DMSO (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(5-브로모-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (460 mg, 0.94 mmol)의 용액에 소듐 메탄술피네이트 (375 mg, 3.7 mmol), 탄산세슘 (153 mg, 0.47 mmol), 아이오딘화구리 (72 mg, 0.38 mmol) 및 (S)-프롤린 (87 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에 탈기하고, 밀봉하고, 95℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc에 붓고, H₂O (3x)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc (5-80%)로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(3-(3-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 488.1 (M+H⁺).

B. 실시예 1g 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하였다:

(S)-tert-부틸 2-(3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

(S)-tert-부틸 2-(3-(2,6-디플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

(S)-tert-부틸 (1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-(페닐술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트

(S)-tert-부틸 2-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-(페닐술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1n. 화학식 1n의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 S(CH₂)₂OH이고, m은 1이고, R²는 F이고, R⁵는 H이고, R³은 Me인 화학식 1의 화합물의 제조

디옥산 (12 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (1100 mg, 2.38 mmol) 및 메르캅토에탄올 (0.20 mL, 2.9 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.25 mL, 7.1 mmol), Xantphos (193 mg, 0.34 mmol), Pd(dba)₂ (96 mg, 0.17 mmol) 및 (S)-프롤린 (87 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 100℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc에 붓고, H₂O로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc (5-100%)로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(3-(3-플루오로페닐)-5-((2-히드록시에틸)티오)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 460.1 (M+H⁺).

B. 실시예 1n 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하였다:

(S)-tert-부틸 (1-(5-(시클로펜틸티오)-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트

(S)-tert-부틸 (1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-(o-톨릴티오)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트

실시예 1o. 화학식 1o의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 SO₂(CH₂)₂OH이고, m은 1이고, R²는 F이고, R⁵는 H이고, R³은 Me인 화학식 1의 화합물의 제조

THF (12 mL) 및 물 (6 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(3-(3-플루오로페닐)-5-((2-히드록시에틸)티오)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트 (1050 mg, 2.29 mmol)의 용액에 옥손 (4.9 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, H₂O로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(3-(3-플루오로페닐)-5-((2-히드록시에틸)티오)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. ES/MS m/z = 492.1 (M+H⁺).

B. 실시예 1o 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하였다:

(S)-tert-부틸 (1-(5-(시클로펜틸술포닐)-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트

(S)-tert-부틸 (1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-(o-톨릴술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트

실시예 1p. 화학식 1p의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 Cl이고, m은 0이고, R³ 및 R⁵는 함께 피롤리딘의 2-위치에서 퀴나졸리논에 부착된 4-(2,2-디플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-일인 화학식 1의 화합물의 제조

HATU (724 mg, 1.9 mmol), 디플루오로아세트산 (0.11 mL, 1.75 mmol), 및 DIEA (0.83 mL, 4.77 mmol)를 실온에서 ACN (15 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-아미노-2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.59 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 NaHCO₃ (포화)으로 켄칭하고, 수성 층을 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 아세트아미드를 수득하였다. 크로마토그래피 (1:1, 헥산/EtOAc)하여 순수한 아세트아미드 (2S,4R)-tert-부틸 2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.

B. 실시예 1p 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하였다:

(2S,4R)-tert-부틸 2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4S)-tert-부틸 2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4R)-tert-부틸 2-(5-클로로-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4R)-tert-부틸 4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-2-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4R)-tert-부틸 4-(2,2-디플루오로아세트아미도)-2-(3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;

(2S,4R)-tert-부틸 2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-(2-시클로프로필아세트아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;

실시예 1q. 화학식 1q의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 Cl이고, m은 0이고, R³ 및 R⁵는 함께 피롤리딘의 2-위치에서 퀴나졸리논에 부착된 4-(2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-일인 화학식 1의 화합물의 제조

고체 NaH (60%, 29 mg, 0.72 mmol)를 0℃에서 THF (5 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-(2,2-디플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (77 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ (포화)으로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2S,4R)-tert-부틸 2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-(2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 2. 화학식 2의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 플루오로이고, m은 1이고, R²는 플루오로이고, R⁵는 수소이고, R³은 시클로프로필인 화학식 2의 화합물의 제조

트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (시클로프로필(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)카르바메이트 (0.5 g, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 (S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온을 수득하였다.

B. 실시예 2A 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 2의 화합물을 제조하였다:

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;

(S)-2-(아미노(페닐)메틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-(2,6-디플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-8-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-6-플루오로-3-페닐-8-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-3-아미노-3-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;

(S)-3-아미노-3-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-N,N-디메틸프로판아미드;

(S)-3-(2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-5-플루오로벤조니트릴;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-플루오로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-((2S,4S)-4-메톡시피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(2-모르폴리노에톡시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(2-(아제판-1-일)에톡시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-이소프로필 2-((2-(1-아미노에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)아세테이트;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로폭시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((S)-1-아미노에틸)-5-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-3-(2-(1-아미노에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;

(S)-3-(2-(1-아미노에틸)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;

(S)-3-(2-(1-아미노에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;

(S)-3-(2-(1-아미노에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((S)-1-아미노에틸)-5-(3-(3,5-디메틸모르폴리노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-(2,2-디메틸모르폴리노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-8-플루오로-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(3-(2,2,6,6-테트라플루오로모르폴리노)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-8-플루오로-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-8-플루오로-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-시클로헥실프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(아제티딘-2-일)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-4-(2-(1-아미노에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부탄산;

(S)-4-(4-옥소-3-페닐-2-(피롤리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부탄산;

(S)-4-(2-(1-아미노에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부탄산;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-(페닐술포닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-3-(2,6-디플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-3-(3-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-3-(3-플루오로페닐)-5-(페닐술포닐)-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-((2-히드록시에틸)술포닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-((2-히드록시에틸)티오)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(3-플루오로페닐)-5-(o-톨릴술포닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(시클로펜틸술포닐)-3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-8-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-3-(3-(디플루오로메틸)페닐)-8-아이오도-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-8-아이오도-3-페닐-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-3-(5-클로로-4-옥소-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-3(4H)-일)-5-플루오로벤조니트릴;

(S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-3-(5,8-디클로로-4-옥소-2-(피롤리딘-2-일)퀴나졸린-3(4H)-일)벤젠술폰아미드;

5-클로로-2-((2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-((2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-5-클로로-2-(모르폴린-3-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드;

N-((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드;

N-((3S,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;

N-((3R,5S)-5-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드;

N-((3R,5S)-5-(3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드;

N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드;

N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드;

N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드; 및

N-((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2-시클로프로필아세트아미드.

실시예 3. 화학식 3의 화합물의 제조

A. R⁴는 CN이고, R⁶ 및 R⁷은 NH₂이고, X는 Cl인 화학식 3의 화합물 (2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴)의 제조

수산화암모늄 (20 mL)을 실온에서 디옥산 (20 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (5.0 g, 24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 상기 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (100 MHz, DMSO) 164.8, 162.6, 161.9, 115.8, 77.6. ES/MS m/z = 169.9 (M+H)⁺.

B. 실시예 3 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 3의 화합물을 제조하였다:

5-클로로-6-플루오로피리미딘-2,4-디아민;

6-클로로-5-(메틸술포닐)피리미딘-2,4-디아민;

2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴;

2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카르보니트릴;

4-아미노-2,6-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴;

4-아미노-6-클로로-2-메틸피리미딘-5-카르보니트릴;

4-클로로-5-아이오도-6-메틸피리미딘-2-아민;

6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민; 및

2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복스아미드.

C. R⁴는 C1이고, R⁶ 및 R⁷은 NH₂이고, X는 F인 화학식 3의 화합물의 제조

0℃로 냉각시킨 아세토니트릴 (100 mL) 중 2,4,6-트리플루오로피리미딘 (10 g, 75 mmol)에 진한 NH₄OH (50 mL)를 3 부분으로 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 밤새 40℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 2,4-디아미노-6-플루오로피리미딘을 수득하였다. MeOH/EtOH (250 mL, 1:1)를 2,4-디아미노-6-플루오로피리미딘에 첨가하고, 혼합물을 빙조로 냉각시켰다. NCS (13 g, 97 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 이어서 50℃로 밤새 가열하였다. 대략 75 mL의 용매를 진공 하에 제거하고, 반응 용기를 -10℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (100 mL)에 첨가하고, 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 0.1M NaOH (100 mL)에 첨가하고, 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 2,4-디아미노-5-클로로-6-플루오로피리미딘을 수득하였다.

실시예 4. 화학식 I의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 플루오로이고, m은 1이고, R²는 플루오로이고, R³은 시클로프로필이고, R⁴는 시아노이고, R⁵는 수소이고, R⁶은 NH₂이고, R⁷은 NH₂인 화학식 I의 화합물의 제조

(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (270 mg, 0.8 mmol) 및 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (120 mg, 0.7 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 4.0 mmol) 및 iPA (2 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 130℃로 14시간 동안 가열한 후, 이때 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산, 이어서 EtOAc 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 2,4-디아미노-6-((시클로프로필(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 15a)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.04 (m, 3H), 6.72 - 6.33 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.61 (dt, J = 21.5, 7.6 Hz, 1H), 1.49 - 1.21 (m, 1H), 0.39 (dtd, J = 11.7, 7.0, 2.0 Hz, 3H), 0.12 (m, 1H). ES/MS 461.2 (M+H⁺).

B. 실시예 4 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 I의 화합물을 제거하였다:

(S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 1a).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 - 7.94 (m, 2H), 7.62 - 7.37 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.74 - 4.55 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 0.49 - 0.30 (m, 3H), 0.07 - -0.07 (m, 1H). ES/MS 450.1 (M+H⁺).

(S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 2a).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.6, 8.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 4.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.48 (ddt, J = 13.0, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 0.57 - 0.35 (m, 3H), 0.16 - 0.03 (m, 1H). ES/MS 468.1 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-(((5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(페닐)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 3a).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.99 - 6.97 (m, 14H), 6.60 - 6.51 (m, 1H), 5.91 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.54 - 3.39 (br m, 4H). ES/MS 495.1 (M+H)+;

(S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 4a):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 - 8.00 (m, 3H), 7.95 - 7.47 (m, 6H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 6.79 (m, 1H), 4.60 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 1.65 -1.44 (m, 1H), 0.65 - 0.40 (m, 3H), 0.31 - 0.07 (m, 1H). ES/MS 518.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(3-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 5a):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 - 8.30 (m, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.91 (br s, 4H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 4.65 - 4.66 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 0.60 - 0.38 (m, 3H), 0.23 - 0.12 (m, 1H). ES/MS 521.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 17a-1):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.90 - 7.56 (m, 4H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.21 (ddd, J = 8.2, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.46 (dt, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 0.59 - 0.50 (m, 1H), 0.49 - 0.35 (m, 2H), -0.04 - -0.12 (m, 1H). ES/MS 521.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 17a-2):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (br s, 2H), 8.36 - 8.32 (m, 2H), 8.20 - 8.06 (m, 2H), 7.85 (br s, 2H), 7.65 (tt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (ddt, J = 9.5, 8.0, 1.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.56 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.65 (qt, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 0.62 (tt, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 0.44 (ddp, J = 13.1, 9.0, 4.7 Hz, 2H), 0.30 (dq, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H). ES/MS 521.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(2,6-디플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 6a):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (br s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 7.71 (br s, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 (s, J = 3H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.14 (m, 1H). ES/MS 539.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-8-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(6-플루오로-3-페닐-8-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;

(S)-3-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-3-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸프로판아미드 (화합물 9a):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (bs, 1H), 7.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H). ES/MS 540.2 (M+H⁺);

(S)-3-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-3-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸프로판아미드 (화합물 10a):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (bs, 1H), 7.80 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H). ES/MS 504.2 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(((3-(3-시아노-5-플루오로페닐)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 11a).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 - 7.94 (m, 3H), 7.98 - 7.70 (m, 3H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 1H), 4.44 (dt, J = 20.0, 8.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.56 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 0.64 - 0.38 (m, 3H), 0.30 - 0.16 (m, 1H). ES/MS 482.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 12a).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 1H), 7.32 - 7.09 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 0.68 - 0.38 (m, 3H), 0.33 - 0.11 (m, 1H). ES/MS 475.6 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(((5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 13a).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 1H), 7.22 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.52 (dq, J = 8.1, 4.2, 3.3 Hz, 1H), 0.64 - 0.36 (m, 3H), 0.34 - 0.06 (m, 1H). ES/MS 495.9 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 14a).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 6.87 (m, 1H), 4.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.1, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 0.66 - 0.29 (m, 3H), 0.31 - 0.17 (m, 1H). ES/MS 479.2 (M+H⁺); 및

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 16a).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.01 - 7.63 (m, 3H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.24 (m, 2H), 7.27 - 6.81 (m, 3H), 4.55 (dt, J = 18.0, 8.0 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 0.64 - 0.23 (m, 3H), 0.23 - 0.04 (m, 1H). ES/MS 461.1 (M+H⁺); (S)-2-(1-((5-아세틸-2,6-디아미노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 18a).

2,4-디아미노-6-((2S)-2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 19)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73-7.69 (m, 3H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.21 (넓은 s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.19 (s, 3H) 2.18-2.13 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H). ES/MS 525.3 (M+H⁺)

(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 20).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 4.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 21).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 22).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.12 (br m, 2H), 7.57 - 7.39 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.74 (br m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.46 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 6H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 528.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-(아제판-1-일)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 23).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.22 (br m, 2H), 7.56 - 7.37 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.21 - 6.84 (br m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.46 (q, J = 5.1, 4.5 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 540.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 24).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.56 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.08 (br m, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 5H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.02 - 6.64 (br m, 2H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 512.2 (M+H⁺).

(S)-이소프로필 2-((2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)아세테이트 (화합물 25).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.31 (m, 7H), 7.24 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.89 (m, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H). ES/MS 515.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-5-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 26).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97 - 7.12 (br m, 4H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.13 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 4H), 2.14 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.81 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 526.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 27).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.49 (br s, 1H), 7.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 5H), 7.48 - 7.16 (br m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (br s, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 3.50 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 486.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-5-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 28).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91 - 6.81 (br m, 4 H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 21.8, 9.9 Hz, 5H), 7.20 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 4H), 1.58 - 1.34 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 540.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로폭시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 29).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 - 6.91 (br m, 4 H), 7.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H). ES/MS 517.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 30).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (br s, 1H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.24 (br m, 2H), 7.56 - 7.39 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 3.56 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 526.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 31).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (s, 1H), 7.85 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.29 (m, 8H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (br s, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 3.77 - 3.56 (m, 6H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 603.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 32).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.55 (br m, 2H), 7.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 6H), 7.40 - 7.08 (br m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 523.2 (M+H⁺).

2,4-디아미노-6-(((1S)-1-(5-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 33).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.54 - 9.30 (m, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 5H), 7.29 - 6.51 (br m, 4 H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 5.13 - 4.93 (m, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 3.84 - 3.29 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.29 - 1.57 (m, 6H), 1.34 - 1.24 (m, 3H). ES/MS 526.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 34).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 5.7, 1.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 499.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 35).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.09 (br m, 2H), 7.62 - 7.26 (m, 5H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 2H), 4.89 - 4.45 (m, 1H), 3.61 - 3.31 (m, 8H), 1.36 - 1.16 (m, 3H). ES/MS 542.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 36).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 - 7.54 (br m, 2H), 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.31 (m, 5H), 7.49 - 6.92 (br m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.23 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 - 0.88 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.1 Hz, 3H). ES/MS 554.3 (M+H⁺).

(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드 (화합물 37).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 - 6.99 (br m, 4H), 7.73 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 3.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 470.2 (M+H⁺).

(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드 (화합물 38).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 - 7.45 (br m, 3H), 7.62 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 488.2 (M+H⁺).

(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드 (화합물 39).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.76 - 6.79 (br m, 4H), 7.65 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 3.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 524.1 (M+H⁺).

(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드 (화합물 40).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 - 6.82 (br m, 4H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (tt, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 3.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 506.1 (M+H⁺).

(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드 (화합물 41).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.39 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.23 (br m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.31 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 533.1 (M+H⁺).

(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드 (화합물 42).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.54 (br s, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.08 (s, 0H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 515.1 (M+H⁺).

(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드 (화합물 43).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.38 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 479.2 (M+H⁺).

(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드 (화합물 44).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.25 (br s, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 497.1 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 45).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.37 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.35 (br m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.20 - 6.84 (br m, 2H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.03 - 1.69 (m, 6H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 510.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 46).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 5H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.35 - 6.49 (br m, 4H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 3.38 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 524.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 47).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 6H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.80 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 546.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 48).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.34 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.40 - 6.52 (br m, 4 H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.28 - 3.00 (m, 6H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 560.2 (M+H⁺).

2,4-디아미노-6-(((1S)-1-(5-(3-(3,5-디메틸모르폴리노)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 49).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.70 - 9.12 (br m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.26 (m, 9H), 7.08 (br s, 2H), 4.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 2.91 (m, 6H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 3H), 1.13 - 0.96 (m, 6H). ES/MS 554.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(8-플루오로-4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 50).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.36 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.37 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.30 - 6.61 (m, 4H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.03 - 1.65 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 528.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 51).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.37 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.69 - 6.65 (br m, 4H), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (tt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.24 - 3.06 (m, 4H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.02 - 1.67 (m, 6H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 546.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-(2,2-디메틸모르폴리노)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 52).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (br s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.31 (m, 7H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (br s, 2H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.45 - 3.15 (m, 3H), 3.15 - 2.93 (m, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 3H), 1.08 (s, 3H). ES/MS 554.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 53).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 (s, 1H), 7.91 - 7.60 (m, 3H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.12 (m, 8H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.40 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.37 - 2.99 (m, 5H), 2.92 - 2.76 (m, 1H), 2.02 - 1.74 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). ES/MS 554.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(3-(2,2,6,6-테트라플루오로모르폴리노)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 54).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (br s, 2H), 7.90 (br s, 3H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 6H), 2.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.69 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 598.2(M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 55).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.46 (br s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 6H), 7.41 - 7.13 (br m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.09 (br m, 2H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.46 - 2.98 (m, 4H), 2.79 - 2.35 (m, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 564.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 56).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 6.73 (br m, 5H), 4.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 4H), 2.94 (br p, J = 8.0 Hz, 2H), 2.06 - 1.69 (m, 6H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 0.51 - 0.31 (m, 3H), 0.08 - 0.01 (m, 1H). ES/MS 536.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 57).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 6H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.24 (br s, 2H), 4.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.47 (m, 5H), 1.43 - 1.18 (m, 2H), 0.44 - 0.29 (m, 3H), 0.04 - -0.08 (m, 1H). ES/MS 550.3 (M+H⁺)

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(8-플루오로-4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 58).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.15 (m, 7H), 6.94 (br s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.99 - 3.30 (m, 2H); 3.11 (s, 4H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.03 - 1.67 (m, 6H), 1.47 - 1.30 (m, 1H), 0.52 - 0.29 (m, 3H), 0.12 - -0.08 (m, 1H). ES/MS 554.3 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(8-플루오로-4-옥소-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 59).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 - 8.90 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 6H), 7.35 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (br s, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.22 - 2.94 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.12 (m, 6H), 0.52 - 0.31 (m, 3H), 0.11 - -0.02 (m, 1H). ES/MS 568.3 (M+H⁺).

(S)-2-아미노-4-클로로-6-((시클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 60).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.43 (tddd, J = 7.9, 5.9, 3.4, 1.5 Hz, 3H), 7.36 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.01 - 1.69 (m, 6H), 1.51 - 1.35 (m, 1H), 0.53 - 0.33 (m, 3H), 0.10 - -0.01 (m, 1H). ES/MS 555.2 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-시클로헥실프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 65).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (br s, 2H), 7.98 (br s, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 7H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 6H), 0.88 - 0.72 (m, 2H). ES/MS 523.3 (M+H⁺).

(S)-2-아미노-4-클로로-6-((1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 66).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.6, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 470.0 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 67).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 22.3, 9.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.22 (m, 2H), 4.10 (s, 5H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.34 - 2.08 (m, 2H).ES/MS 481.1 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 68).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 - 7.65 (m, 2H), 7.72 - 7.49 (m, 4H), 7.42 (s, 2H), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.45-4.15 (m, 4H), 2.79 - 2.49 (m, 1H), 2.39 - 1.70 (m, 1H). ES/MS 445.1 (M+H⁺).

(S)-4-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부탄산 (화합물 69).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73 (p, J = 7.7 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). (ES/MS 485.1 (M+H⁺).

(S)-4-(2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부탄산 (화합물 70).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.35 (m, 5H), 7.30 - 6.77 (m, 1H), 4.70 (s, 3H), 4.27 - 3.60 (m, 4H), 3.11 (dtd, J = 28.3, 13.0, 7.5 Hz, 3H), 2.30 - 1.95 (m, 3H), 1.98 - 1.28 (m, 4H). ES/MS 511.1 (M+H⁺).

(S)-4-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부탄산 (화합물 71).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15 - 7.66 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 6.91 (m, 2H), 4.96 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 3H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 521.1 (M+H⁺).

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(3-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 72):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 3H), 7.79 - 7.39 (m, 4H), 4.84 - 4.66 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.90 (dt, J = 10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.09 (br s, 2H), 1.91 (br s, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H). ES/MS 521.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 73):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.77 - 7.56 (m, 3H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (br s, 2H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H). ES/MS 521.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 74):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 3H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.98 - 1.66 (m, 4H). ES/MS 521.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(2,6-디플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 75):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 15.0, 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 7.18 (m, 3H), 7.18 (br s, 2H) 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 3H). ES/MS 539.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-(페닐술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 76):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.59 - 7.32 (m, 5H), 7.27 - 7.01 (m, 3H), 4.89 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 567.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(3-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 77):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.94 (dq, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 3H), 7.67 - 7.19 (m, 8H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H). ES/MS 583.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-5-((2-히드록시에틸)술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 78):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 - 8.34 (m, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (dddd, J = 17.5, 8.9, 6.1, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 6.66 (br s, 2H), 6.44 - 6.32 (m, 2H), 4.99 (td, J = 7.1, 5.9 Hz, 1H), 4.93 (td, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 3H). ES/MS 525.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-5-((2-히드록시에틸)티오)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 79):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.34 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 6.45 - 6.31 (m, 2H), 5.10 (td, J = 5.6, 0.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 3.76 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 3H). ES/MS 493.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(시클로펜틸술포닐)-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 80):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.94 - 7.36 (m, 6H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 4.97 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (tt, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.43 (m, 9H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 549.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-(o-톨릴술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 81):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.02 (m, 4H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 571.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 83).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (bs, 2H), 7.03 (bs, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H). ES/MS 495.2 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 84).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (bs, 2H), 7.01 (bs, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (m, 8.7 Hz, 1H). ES/MS 509.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(8-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 85).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 3H), 7.08 (bs, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H). ES/MS 495.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(3,5-디플루오로페닐)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 86).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.99 (ddd, J = 8.0, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.78 (bs, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (bs, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (m, 1H). ES/MS 475.2 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 87).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (bs, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.25 (bs, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.89 (m, 1H). ES/MS 479.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(5-클로로-3-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 88).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (m, 0.5H), 8.32 (dt, J = 9.3, 2.2 Hz, 0.5H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.12 (m, 0.5H), 8.08 (dt, J = 9.3, 2.1 Hz, 0.5H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.58 (bs, 2H), 7.17 (bs, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H). ES/MS 502.1 (M+H⁺);

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(3-(디플루오로메틸)페닐)-8-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;

(S)-2,4-디아미노-6-(2-(8-아이오도-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;

(S)-3-(5,8-디클로로-2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤젠술폰아미드, 회전장애이성질체의 혼합물 (화합물 91).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (td, J = 1.8, 0.7 Hz, 0.1H), 8.26 (s, 0.1H), 8.25 - 8.21 (m, 0.1H), 8.14 (m, 0.2H), 8.11 - 8.08 (m, 0.2H), 8.08 - 8.02 (m, 0.75H), 8.00 (s, 0.1H), 7.99 - 7.95 (m, 0.4H), 7.94 (s, 0.1H), 7.91 - 7.81 (m, 0.75H), 7.62 (s, 0.8H), 7.60 - 7.55 (m, 0.5H), 7.24 - 7.15 (m, 0.4H), 6.96 (bs, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 0.5H), 6.52 (bs, 2H), 4.79 - 4.42 (m, 1H), 4.27 - 4.05 (m, 0.5H), 4.05 - 3.93 (m, 0.5H), 3.93 - 3.75 (m, 0.5H), 3.70 - 3.53 (m, 0.5H), 2.34 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.66 (m, 2H). ES/MS 572.1 (M+H⁺);

(S)-3-(5,8-디클로로-2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤젠술폰아미드, 미지의 배위의 단일 회전장애이성질체 (화합물 92).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.14 (bs, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 1H). ES/MS 572.0 (M+H⁺);

2,4-디아미노-6-((2S,4R)-2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 94).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 10H), 7.11 (brs, 2H), 4.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.41 (td, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 473.1 (M+H⁺).

2,4-디아미노-6-((2S,4R)-2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 95).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.41 (m, 3H), 7.10 (brs, 4H), 5.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (m, 2H). ES/MS 513.1 (M+H⁺).

(S)-2-아미노-4-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 96).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (s, 1H), 7.85 - 7.31 (m, 10H), 7.21 (s, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 3H), 1.37 (dt, J = 6.7, 1.6 Hz, 3H). ES/MS 532.1 (M+H⁺).

(S)-2-(1-((2-아미노-5-아이오도-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 97).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 - 7.49 (m, 6H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 2.41 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES/MS 533.1 (M+H⁺).

(S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 98).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 2.16 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 432.1 (M+H⁺).

(S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 99).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 - 7.45 (m, 7H), 7.33 (tt, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 2.13 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES/MS 468.1 (M+H⁺).

(R)-5-클로로-2-(4-(2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)모르폴린-3-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 100).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (brs, 1H), 8.14 - 7.20 (m, 12H), 4.66 (m, 1H), 4.27 - 3.08 (m, 6H). ES/MS 484.1 (M+H⁺).

(S)-2-아미노-4-클로로-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 101).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.01 - 7.11 (m, 12H), 4.86 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 452.1 (M+H⁺).

(S)-2-아미노-4-클로로-6-((1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 102).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 - 7.00 (m, 9H), 6.30 - 5.09 (brs, 2H), 5.12 - 4.86 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 3H).. ES/MS 472.1 (M+H⁺).

(S)-2-아미노-4-클로로-6-((1-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 103).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 - 7.07 (m, 7H), 5.97 - 4.93 (brs, 2H), 4.80 (td, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 13.5, 7.5, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (dp, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 0.96 - 0.76 (m, 3H). ES/MS 502.1 (M+H⁺).

(S)-4-아미노-2-클로로-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 104).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.33 (m, 10H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 1.40 - 1.18 (m, 3H). ES/MS 452.1 (M+H⁺)

(S)-2-아미노-4-클로로-6-((1-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 105).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.99 - 6.55 (m, 10H), 5.34 - 4.64 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 3H). ES/MS 488.1 (M+H⁺).

(S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르보니트릴.

N-((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드 (화합물 107).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.66 (m, 4H), 7.65 - 7.43 (m, 7H), 7.23 (brs, 2H), 6.38 - 5.94 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 1.82 (dt, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H). ES/MS 552.2 (M+H⁺).

N-((3S,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 108).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.37 (m, 8H), 7.37 -7.15 (m, 3H), 4.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.04 (m, 3H). ES/MS 570.1 (M+H⁺).

N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드 (화합물 109).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.66 (m, 4H), 7.63 - 7.44 (m, 5H), 7.26 (brs, 2H), 6.18 (td, J = 53.6, 1.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.51 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H). ES/MS 588.1 (M+H⁺).

N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드 (화합물 110).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.62 (m, 4H), 7.57 (m, 4H), 7.12 (td, J = 55.4, 8.6 Hz, 3H), 6.17 (td, J = 53.6, 5.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.39 - 4.18 (m, 1H), 3.83 (q, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 2.40 (p, J = 6.6, 6.0 Hz, 1H), 1.88 (ddt, J = 28.3, 12.5, 8.3 Hz, 1H). ES/MS 620.1 (M+H⁺).

N-((3R,5S)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)-5-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드 (화합물 111).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.69 (m, 2H), 7.64 - 7.39 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 7.09 (brs, 4H), 6.41 - 5.91 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 22.0, 8.5 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.3, 5.8 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 12.7, 8.3 Hz, 1H). ES/MS 572.2 (M+H⁺).

N-((3R,5S)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)-5-(3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드 (화합물 112).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.36 - 5.94 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 1H). ES/MS 604.2 (M+H⁺)

N-((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2-시클로프로필아세트아미드 (화합물 114).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 8H), 6.69 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.14 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 0.86 (s, 1H), 0.42 - 0.30 (m, 2H). ES/MS 556.1 (M+H⁺).

실시예 5. 화학식 I의 화합물의 제조

A. n은 2이고, R^1a는 F이고, R^1b=CN이고, m은 1이고, R²=F이고, R³은 시클로프로필이고, R⁴는 시아노이고, R⁵는 수소이고, R⁶은 NH₂이고, R⁷은 NH₂인 화학식 I의 화합물의 제조

NMP (4 mL) 중 (S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-8-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (720 mg, 1.2 mmol)의 용액에 제1구리 시아나이드 (220 mg, 2.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd(0) (140 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 조사하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 플래쉬 실리카, 30% EtOAc /헥산에서 20% MeOH/EtOAc)에 이어서 HPLC에 의해 5% - 95% 물/아세토니트릴 (0.1% v/v 트리플루오로아세트산)로 용리시키면서 정제하여 (S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴 (화합물 7a)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (bs, 4H), 7.57 - 7.02 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.54 (m, 3H), 0.22 (m, 1H). ES/MS 486.2 (M+H⁺).

B. 실시예 5 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:

(S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴 (화합물 8a):

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (dd, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (bs, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 0.52 (m, 3H), 0.19 (m, 1H). ES/MS 468.1 (M+H⁺)

(S)-2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴 (화합물 89).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.60 (bs, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.07 (bs, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 1H). ES/MS 450.1 (M+H⁺);

(S)-2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)-3-(3-(디플루오로메틸)페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴 (화합물 90).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (ddd, J = 8.0, 3.5, 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 0.5H), 8.12 (m, 0.5H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 0.5H), 7.85 - 7.78 (m, 2.5H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.18 (td, J = 55.7, 14.4 Hz, 1H), 7.09 (bs, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 2.35 - 2.09 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 1H). ES/MS 500.1 (M+H⁺);

실시예 6. 화학식 I의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 3-옥소프로필이고, m은 0이고, R³은 메틸이고, R⁴는 시아노이고, R⁵는 수소이고, R⁶은 NH₂이고, R⁷은 NH₂인 화학식 I의 화합물의 제조

DMF (0.5 mL) 중 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (50 mg, 0.105 mmol)의 용액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (8 mg, 0.011 mmol) 및 디시클로헥실메틸아민 (67 uL, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 탈기하였다. 알릴 알콜 (9 uL, 0.126 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, H₂O (2x)로 세척하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 실리카, 0 - 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-5-(3-옥소프로필)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였다.

실시예 7. 화학식 I의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 3-모르폴리노프로필이고, m은 0이고, R³은 메틸이고, R⁴는 시아노이고, R⁵는 수소이고, R⁶은 NH₂이고, R⁷은 NH₂인 화학식 I의 화합물의 제조

DCM (2 mL) 중 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-5-(3-옥소프로필)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (99 mg, 0.24 mmol)의 용액을 모르폴린 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드로 처리하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC에 의해 정제하여 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-모르폴리노프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 61)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 4H), 7.58 - 7.40 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 4H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 3.91 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 526.3 (M+H⁺).

B. 실시예 7 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:

(S)-4-((1-(5-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2,6-디아미노피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 62).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 6H), 7.24 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 4.51 (s, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ES/MS 538.2 (M+H⁺).

(S)-4-((1-(5-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2,6-디아미노피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 63).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 6H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.39 (s, 4H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 552.2 (M+H⁺).

(S)-4-((1-(5-(3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2,6-디아미노피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 64).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 6H), 7.40 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 6.60 (br m, 3H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 4H), 1.66 (dt, J = 11.1, 5.8 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 566.3 (M+H⁺).

실시예 8. 화학식 I의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 비닐술포닐이고, m은 1이고, R²는 F이고, R³은 메틸이고, R⁴는 시아노이고, R⁵는 수소이고, R⁶은 NH₂이고, R⁷은 NH₂인 화학식 I의 화합물의 제조

디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-5-((2-히드록시에틸)술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (127 mg, 0.24 mmol)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (55 mg, 0.29 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (3 mg, 0.024 mmol) 및 트리에틸아민 (0.051 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc (10-100%)로 용리시키면서 정제하여 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-(비닐술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였다. ES/MS m/z = 507.1 (M+H⁺).

실시예 9. 화학식 I의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 2-(피롤리딘-1-일)에틸)술포닐이고, m은 1이고, R²는 F이고, R³은 메틸이고, R⁴는 시아노이고, R⁵는 수소이고, R⁶은 NH₂이고, R⁷은 NH₂인 화학식 I의 화합물의 제조

THF (1 mL) 중 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-(비닐술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (33 mg, 0.065 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.021 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 이어서 아세토니트릴-물 중에 동결건조시켜 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 82)을 수득하였다:

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.59 (br s, 2H), 6.27 (br s, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.39 - 2.20 (m, 4H), 1.55 - 1.48 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS 578.2 (M+H⁺).

실시예 10. 화학식 I의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일이고, m은 0이고, R³은 메틸이고, R⁴는 시아노이고, R⁵는 수소이고, R⁶은 NH₂이고, R⁷은 NH₂인 화학식 I의 화합물의 제조

tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.29 g, 0.93 mmol), (S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (0.22 g, 0.47 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (34 mg, 10 mol%)을 1,4-디옥산 (5 mL)에 녹였다. 포화 수성 탄산수소나트륨의 용액 (2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 90분 동안 자기 교반 하에 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 디클로로메탄 및 물로 희석된 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 이행하였다. ES/MS 580.3 (M+H⁺). 디클로로메탄 (5 mL) 중 조 (S)-tert-부틸 4-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.47 mmol 가정됨)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.89 mL, 12 mmol)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 길슨 HPLC 시스템 상에서, 5% 아세토니트릴/95% 물 (양쪽 용매 중 0.1% TFA 개질제)에서 70% 아세토니트릴로 30분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 분획을 농축시켜 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, 트리플루오로아세트산 염 (화합물 93)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (s, 2H), 7.90 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 5H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (bs, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ES/MS 480.2 (M+H⁺).

실시예 11. 화학식 I의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 Cl이고, m은 0이고, R³은 메틸이고, R⁴는 시아노이고, R⁵ 는 수소이고, R⁶은 NH₂이고, R⁷은 F인 화학식 I의 화합물의 제조

THF (10 mL) 중 (S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르보니트릴 (0.98 g) 및 중탄산나트륨 (1.6 g, 1.9 mmol)에 물 (10 mL) 중 포타슘 퍼옥시모노술페이트 (0.91 g, 1 mmol)를 적가하였다. 반응이 완결되었을 때, 물 및 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 4-아미노-6-(((S)-1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2-(메틸술피닐)피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였다. THF (5 mL) 중 4-아미노-6-(((S)-1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2-(메틸술피닐)피리미딘-5-카르보니트릴에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M THF, 46 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 몇 방울의 물을 첨가하고, 반응물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 길슨 HPLC 시스템 상에서 아세토니트릴/물 (0.1% TFA 개질제)로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 농축시켜 (S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2-플루오로피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 106)을 수득하였다.

실시예 12. 화학식 I의 화합물의 제조

A. n은 1이고, R¹은 Cl이고, m은 0이고, R³ 및 R⁵는 함께 피롤리딘의 2-위치에서 퀴나졸리논에 부착된 4-(2-아미노아세트아미도)피롤리딘-1-일이고, R⁴는 시아노이고, R⁶은 NH₂이고, R⁷은 NH₂인 화학식 I의 화합물의 제조

고체 K₂CO₃ (39 mg, 0.28 mmol)을 실온에서 MeOH/물 (2:1, 15 mL) 중 N-((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (160 mg, 0.28 mmol)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 생성된 혼합물을 농축시킨 다음, 실리카 칼럼 상에서 정제하여 2,4-디아미노-6-((2S,4R)-4-아미노-2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였다. HATU (60 mg, 0.16 mmol), DMAP (1 mg, 0.01 mmol), 및 DIEA (0.028 mL, 0.16 mmol)를 실온에서 NMP (2 mL) 중 N-Boc 글리신 (18 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 5분 후, 2,4-디아미노-6-((2S,4R)-4-아미노-2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (50 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하고, 정제하여 tert-부틸 (2-(((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트를 수득하였다. TFA (2 mL)를 실온에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2-(((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (67 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 2-아미노-N-((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 115)를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 24.0 Hz, 4H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 5H), 6.74 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.85 - 4.47 (m, 2H), 4.11 - 3.28 (m, 5H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.24 (m, 1H), 1.67 (s, 1H). ES/MS 531.1 (M+H⁺).

B. 실시예 12 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:

2-아미노-N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 116).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 4H), 6.89 - 6.70 (m, 2H), 4.77 - 4.54 (m, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 1H). ES/MS 567.1 (M+H⁺).

생물학적 실시예

활성 시험을 본원에 기재된 방법 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 하기 실시예에서 수행하였다. PI3K 이소형의 효소적 활성은 시험된 화합물의 PI3K 이소형 활성 및 선택성, 예컨대 PI3Kδ에 대한 선택성을 비교하기 위해 측정하였다. 호염기구 활성화를 측정하는 세포 검정은 시험된 화합물의 효력을 평가하는데 사용하였다.

본 출원의 특정 화합물 및 화합물 X 및 Y의 존재 하에서의 부류 I PI3K 이소형의 효소적 활성은 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정을 사용하여 측정하였다. 화합물 X 및 Y는 하기 구조를 갖는다:

TR-FRET는 GRP-1 플렉스트린 상동성 도메인 단백질에 결합하기 위해 형광 표지된 PIP3과 경쟁하는 3,4,5-이노시톨 트리포스페이트 분자의 형성을 모니터링하였다. 표지된 형광단이 GRP-1 단백질 결합 부위로부터 대체되기 때문에, 포스파티딜이노시티드 3-포스페이트 생성물의 증가는 TR-FRET 신호를 감소시켰다. 부류 I PI3K 이소형을 이종이량체 재조합 단백질로서 발현 및 정제하였다. TR-FRET 검정을 위한 모든 검정 시약 및 완충제는 밀리포어(Millipore)로부터 구입하였다. PI3K 이소형을 25 mM Hepes (pH 7.4), 및 2x Km ATP (75-500 μM), 2 μM PIP2, 5% 글리세롤, 5 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, 0.05% (v/v) Chaps, 1 mM 디티오트레이톨, 및 1% (v/v) DMSO의 존재 하에, 각 이소형에 대해 하기 농도: 25 내지 50 pM의 PI3Kα, PI3Kβ, 및 PI3Kδ 및 2 nM에서의 PI3Kγ에서 초기 비율 조건 하에 검정하였다. 표 1의 화합물, 화합물 X ((S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온) 및 화합물 Y ((S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴)를 검정 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 추가적으로, 화합물 19 내지 116을 검정 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 10 mM EDTA, 10 nM 표지된-PIP3, 및 35 nM 유로퓸 표지된 GRP-1 검출기 단백질의 최종 농도를 사용하여 종결시킨 후, 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; 100 μs 지연 및 500 μs 판독 윈도우) 상에서 TR-FRET를 판독하였다.

결과는 양성 (1 μM 워트만닌) 및 음성 (DMSO) 대조군을 기준으로 하여 정규화하고, PI3K α, β, δ, 및 γ에 대한 IC₅₀ 값은 4-파라미터 방정식에 대한 용량-반응 곡선의 피트로부터 계산하였다. 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3배 내로 결과를 생성하였다.

표 2는 PI3K 이소형 δ에 대한 IC₅₀ (nM) 값을 요약한다 (PI3K β, α 및 γ에 대한 IC₅₀은 제시되지 않음). 표 3은 PI3K 이소형 δ에 대한 IC₅₀ (nM) 값을 요약한다 (PI3K β, α 및 γ에 대한 IC₅₀은 제시되지 않음). 결과는 본 출원의 특정 화합물이 PI3Kδ을 억제한다는 것을 나타낸다.

<표 2> PI3K 이소형 δ에 대한 IC₅₀ 값 (nM).

<표 3> PI3K 이소형 δ에 대한 IC₅₀ 값 (nM).

본 명세서에서 언급되는 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물 모두는 본 발명의 설명과 비일치하지 않는 정도로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기로부터, 본 발명의 구체적 실시양태가 예시의 목적을 위해 본원에 기재된 바 있을지라도, 본 출원의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 인지될 것이다

Claims

화학식 J의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물.
<화학식 J>

A는 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R¹은 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 시아노, NHC(=O)알킬렌-N(R^1x)₂, NO₂, OR^1x, N(R^1x)₂, OC(=O)R^1x, C(=O)R^1x, C(=O)OR^1x, 아릴-OR^1y, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, NR^1xC(=O)알킬렌-C(=O)OR^1x, 아릴-O-알킬렌-N(R^1x)₂, 아릴-O-C(=O)R^1x, 알킬렌-C(=O)OR^1x, 알킬렌-C(=O)N(R^1x)₂, 알킬렌-C(=O)-Het, O-알킬렌-C(=O)OR^1x, 알킬렌-O-알킬렌-C(=O)OR^1x, C(=O)NR^1xSO₂R^1x, 알킬렌-N(R^1x)₂, 알케닐렌-N(R^1x)₂, C(=O)NR^1x-알킬렌-OR^1x, C(=O)NR^1x알킬렌-Het, O-알킬렌-N(R^1x)₂, O-알킬렌-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂, O-알킬렌-Het, O-알킬렌-C(=O)OR^1x, O-알킬렌-C(=O)-Het, S-알킬렌-OR^1x, O-알킬렌-OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OR^1y)C₁ _- ₆알킬렌-OR^1x, O-알킬렌-NR^1xC(=O)OR^1x, NR^1x-알킬렌-N(R^1x)₂, NR^1xC(=O)R^1x, NR^1xC(=O)N(R^1x)₂, N(SO₂-알킬)₂, NR^1x(SO₂-알킬), SO₂R^1z, SO₂N(R^1x)₂, 알킬렌-아릴, 알킬렌-Het, 알킬렌-OR^1y, 알킬렌-N(R^1x)₂, C(=O)N(R^1x)₂, NHC(=O)알킬렌-아릴, 아릴-O-알킬렌-N(R^1x)₂, 아릴-OC(=O)R^1y, NHC(=O)알킬렌-헤테로시클로알킬, NHC(=O)알킬렌-Het, O-알킬렌-O-알킬렌-C(=O)OR^1y, C(=O)알킬렌-Het, 및 NHC(=O)할로-알킬로부터 선택되고,
여기서 Het는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R^1x는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 아릴이고, 여기서 R^1y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R^1z는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R²는 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, SO₂N(R^2x)₂, 및 임의로 치환된 알콕시로부터 선택되고,
여기서 R^2x는 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 할로알킬이고;
R³은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R⁵는 수소 또는 알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고;
R⁴는 시아노, C(=O)NR^4xR^4y, SO₂-알킬, 할로, 할로알킬, 또는 C(=O)R^4x이고,
여기서 각각의 R^4x 및 R^4y는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 및 임의로 치환된 할로알킬이고;
R⁶은 NH₂, 할로, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 할로알킬이고;
R⁷은 NH₂, 할로, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 할로알킬이며;
단 R⁵ 및 R³이 히드록실, 할로, 또는 메톡시로 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우에, R⁴는 시아노이고, R⁶은 아미노이고, R⁷은 아미노이다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

여기서
n은 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R¹은 독립적으로 C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_2- ₈헤테로시클로알킬, C_3-8헤테로아릴, C_6- ₁₀아릴, 할로, 시아노, C_6- ₁₀아릴-OR^1y, C_1- ₆알킬렌-C_6- ₁₀아릴, C_1- ₆알킬렌-Het, C_1- ₆알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, C_1- ₆알킬렌-OR^1y, C_1- ₆알킬렌-N(R^1x)₂, C_2- ₆알케닐렌-OR^1y, C_2- ₆알케닐렌-N(R^1x)₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1x, C_1- ₆알킬렌-C(=O)N(R^1x)₂, C_1- ₆알킬렌-C(=O)-Het, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1x, C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1x, C_1- ₆알케닐렌-N(R^1x)₂, OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-N(R^1x)₂, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OR^1y)CH₂N(R^1x)₂, O-C_1- ₆알킬렌-Het, O-C_1-6알킬렌-C(=O)OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)-Het, O-C_1- ₆알킬렌-OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-CH(OR^1y)C_1-6알킬렌-OR^1x, O-C_2- ₆알케닐렌-OR^1y, O-C_2-6알케닐렌-N(R^1x)₂, O-C_1- ₆알킬렌-NR^1xC(=O)OR^1x, O-C_1- ₆알킬렌-O-C_1- ₆알킬렌-C(=O)OR^1y, SO₂R^1x, S-C_1-6알킬렌-OR^1z, 및 SO₂N(R^1x)₂이고,
여기서 Het는 C_3- ₈헤테로아릴 또는 C_2- ₈헤테로시클로알킬이고, 여기서 R^1x는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_6- ₁₀아릴, C_2- ₈헤테로시클로알킬, 및 C_3-8헤테로아릴이고, 여기서 R^1y는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_6- ₁₀아릴, 및 C_3- ₈헤테로아릴이고, 여기서 R^1z는 독립적으로 C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_6- ₁₀아릴, C_2- ₈헤테로시클로알킬, 및 C_3- ₈헤테로아릴이고, 여기서 각각의 Het, R^1x, R^1y 및 R^1z는 할로, 옥소, C_1- ₆알킬, 및 C_6- ₁₀아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환되고;
각각의 R²는 독립적으로 할로, 시아노, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, SO₂N(R^2x)₂이고, 여기서 R^2x는 수소, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;
R³은 수소, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, C_3- ₈시클로알킬, C_6- ₁₀아릴이고, 여기서 C_1- ₆알킬 모이어티는 -C(=O)NR^3xR^3y로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R^3x 및 R^3y는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;
R⁵는 수소 또는 C_1- ₆알킬이거나, 또는 R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로, C_1- ₆알킬, C_1- ₆할로알킬, 및 NR^5xC(O)R^5y로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 R^5x는 수소 또는 C_1- ₆알킬이고, R^5y는 C_1-6알킬렌-NH₂, C_1-6 알킬렌-C_3- ₈시클로알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;
R⁴는 시아노, C(=O)NR^4xR^4y, SO₂-C_1- ₆알킬, 할로, C_1- ₆할로알킬, 또는 C(=O)R^4x이고, 여기서 각각의 R^4x 및 R^4y는 독립적으로 수소, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;
R⁶은 NH₂, 할로, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이고;
R⁷은 NH₂, 할로, C_1- ₆알킬, 또는 C_1- ₆할로알킬이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 클로로, 플루오로, 시아노, 테트라히드로피리디닐, -CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂-시클로프로필, -SO₂-시클로부틸, -SO₂-시클로펜틸, -SO₂C₂H₄-Het, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂C₂H₄OH, 또는 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R²는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 및 SO₂NH₂인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 메틸, 에틸, 프로필, -CH₂-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 페닐인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 -CH₂-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 페닐인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 시아노, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 C(=O)CH₃인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 NH₂, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷은 NH₂, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R³은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 아제티디닐, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 아제티디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐 모이어티는 독립적으로 C_1-4 알킬, 메톡시, 에톡시, 할로, N(CH₃)C(=O)CH₂NH₂, N(CH₃)C(=O)CHF₂, N(CH₃)C(=O)CH₂CF₃, N(CH₃)C(=O)시클로프로필, NHC(=O)CH₂NH₂, NHC(=O)CHF₂, NHC(=O)CH₂CF₃, NHC(=O)CH₂시클로프로필 또는 NHC(=O)시클로프로필인 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
제12항에 있어서, 각각의 R¹은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, SO₂-페닐, -SO₂CH₃, 또는 -C₃H₆-C(=O)OH인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R³은 메틸이고;
n은 1 또는 2이고;
1개의 R¹은 테트라히드로피리디닐, CH₂-C(=O)OH, -C₂H₄-C(=O)OH, -C₃H₆-C(=O)OH, -CH₂-C(=O)NH₂, -CH₂-C(=O)N(CH₃)₂, -C₂H₄-C(=O)NH₂, -C₂H₄-C(=O)N(CH₃)₂, -C₃H₆-C(=O)NH₂, -C₃H₆-C(=O)N(CH₃)₂, -CH₂-C(=O)-Het, C₂H₄-C(=O)-Het, -C₃H₆-C(=O)-Het, O-CH₂-C(=O)OC₃H₇, O-C₂H₄-C(=O)OC₃H₇, O-C₃H₆-C(=O)OC₃H₇, -CH₂-Het, -C₂H₄-Het, -C₃H₆-Het, -CH₂-시클로프로필, -C₂H₄-시클로프로필, -C₃H₆-시클로프로필, -CH₂-시클로부틸, -C₂H₄-시클로부틸, -C₃H₆-시클로부틸, -CH₂-시클로펜틸, -C₂H₄-시클로펜틸, -C₃H₆-시클로펜틸, -CH₂-시클로헥실, -C₂H₄-시클로헥실, -C₃H₆-시클로헥실, O-CH₂-NH₂, O-C₂H₄-NH₂, O-C₃H₆-NH₂, O-CH₂-N(CH₃)₂, O-C₂H₄-N(CH₃)₂, O-C₃H₆-N(CH₃)₂, O-CH₂-Het, O-C₂H₄-Het, O-C₃H₆-Het, O-CH₂-C(=O)OH, O-C₂H₄-C(=O)OH, O-C₃H₆-C(=O)OH, O-CH₂-C(=O)OCH₃, O-C₂H₄-C(=O)OCH₃, O-C₃H₆-C(=O)OCH₃, O-CH₂-C(=O)-Het, O-CH₂C(CH₃)(CH₂OH)₂, S-C₂H₄OH, S-C₃H₆OH, SO₂-페닐, SO₂-메틸페닐, -SO₂-에틸페닐, -SO₂-시클로프로필, -SO₂-시클로부틸, -SO₂-시클로펜틸, -SO₂C₂H₄-Het, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₂C₃H₇, -SO₂C₂H₄OH, 또는 -SO₂C₃H₆OH이고; 여기서 Het는 독립적으로 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 이미다졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 모이어티는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 옥소, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 임의로 치환된 것인
화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R¹은 독립적으로 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 시아노이고;
R³은 메틸 또는 에틸이고;
R⁴는 시아노 또는 할로이고;
R⁶은 NH₂, 할로, 또는 C_1-4 알킬이고;
R⁷은 NH₂, 할로, 또는 C_1-4 알킬이고;
여기서 R⁶ 및 R⁷ 중 단지 1개는 NH₂인
화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-거울상이성질체인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-거울상이성질체인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
(S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;
(S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(((5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(페닐)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(3-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(2,6-디플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴;
(S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴;
(S)-3-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-3-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸프로판아미드
(S)-3-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-3-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)-N,N-디메틸프로판아미드;
(S)-2,4-디아미노-6-(((3-(3-시아노-5-플루오로페닐)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(((5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((5-아세틸-2,6-디아미노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
2,4-디아미노-6-((2S)-2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-(아제판-1-일)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-이소프로필 2-((2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시)아세테이트;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-5-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-5-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로폭시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2,4-디아미노-6-(((1S)-1-(5-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;
(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;
(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;
(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;
(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;
(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;
(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;
(S)-3-(2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)프로판아미드;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2,4-디아미노-6-(((1S)-1-(5-(3-(3,5-디메틸모르폴리노)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(8-플루오로-4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-(2,2-디메틸모르폴리노)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(3-(2,2,6,6-테트라플루오로모르폴리노)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(8-플루오로-4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((시클로프로필(8-플루오로-4-옥소-3-페닐-5-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-아미노-4-클로로-6-((시클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-모르폴리노프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴.;
(S)-4-((1-(5-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2,6-디아미노피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-((1-(5-(3-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2,6-디아미노피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-((1-(5-(3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2,6-디아미노피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(3-시클로헥실프로필)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-아미노-4-클로로-6-((1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부탄산;
(S)-4-(2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부탄산;
(S)-4-(2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)부탄산;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(3-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(2-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(2,6-디플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-(페닐술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(3-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-5-((2-히드록시에틸)술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-5-((2-히드록시에틸)티오)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-(시클로펜틸술포닐)-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-(o-톨릴술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-5-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)술포닐)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(8-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(3,5-디플루오로페닐)-8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2,4-디아미노-6-(2-(5-클로로-3-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴;
(S)-2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)-3-(3-(디플루오로메틸)페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴;
(S)-3-(5,8-디클로로-2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5,8-디클로로-2-(1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-2-일)-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2,4-디아미노-6-((2S,4R)-2-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
2,4-디아미노-6-((2S,4R)-2-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-아미노-4-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((2-아미노-5-아이오도-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2-메틸피리미딘-5-카르보니트릴;
(R)-5-클로로-2-(4-(2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)모르폴린-3-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (0);
(S)-2-아미노-4-클로로-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-아미노-4-클로로-6-((1-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-아미노-4-클로로-6-((1-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-2-클로로-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-아미노-4-클로로-6-((1-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)-2-플루오로피리미딘-5-카르보니트릴;
N-((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드;
N-((3S,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드;
N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드;
N-((3R,5S)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)-5-(3-(3,5-디플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드;
N-((3R,5S)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)-5-(3-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세트아미드;
N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드;
N-((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-2-시클로프로필아세트아미드;
2-아미노-N-((3R,5S)-5-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
2-아미노-N-((3R,5S)-5-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-1-(2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 회전장애이성질체인 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
PI3Kδ 활성의 억제에 반응성이거나 그에 반응성인 것으로 여겨지는 질환 또는 상태를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 인간에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법.
제21항에 있어서, 질환이 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 다발성 골수종 (MM), 호지킨 림프종, 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 최소 잔류 질환 (MRD), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 림프형질세포성 림프종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비 암, CNS 암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 연부 조직 육종, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염 (RA), 건선, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 폴리펩티드를 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 폴리펩티드의 활성을 억제하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 세포의 과도한 또는 파괴성 면역 반응 또는 성장 또는 증식을 억제하는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 및 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함하는 키트.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제21항 또는 제22항의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물.
제21항 또는 제22항의 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 용도.