CN106995438B - 一类取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类由如下通式I表示的具有取代喹唑啉‑4‑酮类结构的新型PI3Kδ抑制剂的化合物、其制备方法及其在制备预防和/或治疗与PI3Kδ相关疾病的药物中的用途，所述与PI3Kδ相关疾病包括肿瘤和炎性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一类由如下通式I表示的具有取代喹唑啉-4-酮类结构的新型PI3Kδ抑制剂的化合物、其制备方法、中间体及其在制备预防和/或治疗与PI3Kδ(磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型)相关疾病的药物中的用途，所述与PI3Kδ相关疾病包括肿瘤(B淋巴细胞恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等)和炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎)。
背景技术
1、PI3K家族和结构特征
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是一类脂激酶。PI3K由具有调节亚基p85和催化亚基pl10组成。p85的氨基端含有SH3结构域和能与SH3结构域结合的脯氨酸富集区，其羧基端含有2个SH2结构域及1个与pl10结合的区域。PI3K的pl10亚基与蛋白激酶B具有同源性，本身既具有Ser/Thr激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。依据结构特征和底物特异性，PI3Ks可以分为三类：I型，II型和III型。I型PI3Ks是一类杂二聚体激酶，由催化亚基和调节亚基组成。这类激酶催化4,5-双磷脂酰肌醇(PIP2)形成3,4,5-三磷脂酰肌醇(PIP3)；II型PI3Ks包含三个亚型：PI3KC2α,PI3KC2β和PI3KC2γ，可以磷酸化磷脂酰肌醇(PI)形成4-磷脂酰肌醇(PIP)。这类激酶不需要调节亚基而发挥作用，主要参与膜运输和受体内化；III型PI3Ks仅包括一个亚型：分拣蛋白34，可以磷酸化磷脂酰肌醇(PI)形成3-磷脂酰肌醇。分拣蛋白34在内吞作用和囊泡运输中发挥重要作用。由于一类PI3Ks被研究得最为广泛，所以通常所说的PI3Ks一般指I型PI3Ks。依据调节亚基和上游调节信号的不同，I型PI3Ks进一步分为两类：IA和IB。IA类PI3Ks由调节亚基p85和催化亚基p110组成，包括PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ三个亚型。调节亚基p85与各种受体络氨酸激酶结合从而激活催化亚基p110；p110也可以直接与Ras结合而活化。IB仅包含一个亚型：PI3Kγ，由调节亚基p101和催化亚基p110组成。PI3Kγ由G蛋白偶联受体激活。
2、PI3K信号通路、亚型分布及PI3K与疾病的治疗
Akt/蛋白激酶B(PKB)是PI3K下游最重要的信号分子，当接受来自酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的信号后，PI3K的p85调节亚基即被募集到临近质膜的部位，p l10亚基通过与p85亚基结合把底物磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸肌醇(PIP3)。PI(3,4,5)P3可以和蛋自激酶B(PKB-Akt)的N端PH结构域结合，使Akt从细胞质转移到细胞膜上，并在3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)的辅助下，通过使Akt蛋白上的苏氨酸磷酸化位点(Thr308，由PDK1激活)和丝氨酸磷酸化位点(Ser 473，由mTORC2激活)磷酸化而使其激活。Akt的一些关键下游位点会促使细胞生长异常，是重要的治疗靶点。Akt被激活后，会抑制GSK3β，从而抑制细胞周期素D1(cyclin D1)的表达，进而引起细胞扩增。活化后的Akt还会通过磷酸化作用抑制BAD、Caspase9、FKHR等，这些都会减缓细胞凋亡。此外，Akt具有直接磷酸化抑制TSC1/2的功能，磷酸化mTORC1来促进蛋白质的合成和细胞生长。而PTEN基因编码的产物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，从而实现P13K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。
PI3Kα和PI3Kβ表达分布广泛，PI3Kδ和PI3Kγ则特异性地分布于免疫细胞和造血细胞中。四种亚型的生理功能也有所不同，由于被报道的癌症患者中PI3K基因的变异均为编码p110α的基因PIK3CA的变异，因而PI3Kα被认为在肿瘤发生中起着重要的作用，PI3KP110α催化亚基(PIK3CA)是目前在人类癌症中最常见的突变激酶，PIK3CA突变率在乳腺癌中约25％，大肠癌中为32％，子宫内膜癌中为30％，大脑中为27％，胃癌中为25％，肺癌中为4％。另外PI3Kα还与胰岛素信号传导和葡萄糖代谢有关。PI3Kβ亚型可激活血小板，因此在血栓性疾病的发展中起着重要的作用；此外，PI3Kβ近年来被报道在PTEN缺失的癌症患者中起着比PI3Kα亚型还重要的作用。因此，PTEN缺失也是PI3K高度活化的一个重要方面。PI3Kδ和PI3Kγ与免疫和炎症等有密切的关系。尤其是PI3Kδ，其在B细胞的增殖、分化、迁移和存活中发挥着重要作用。PI3Kδ被发现在广泛的免疫和炎症相关细胞的募集和激活过程中起到核心作用，是治疗急性髓性白血病等血液系统恶性肿瘤的关键靶点。通过基因和药理手段，特异性地失活p110δ亚型证实了其在B细胞信号转导中的重要作用。p110δ亚型敲除或突变的小鼠显示出B细胞缺陷，主要表现在B1淋巴细胞的缺失，成熟B淋巴细胞的减少和抗体产量的不均衡。同时，p110δ的过度表达导致产生致癌的B淋巴细胞。以上研究结果证明特异性地抑制PI3Kδ可以抑制恶性B淋巴细胞的增殖而不损伤正常的造血细胞，从而特异性地、有效地治疗由B淋巴细胞病变导致的慢性淋巴性白血病。
3、PI3Kδ抑制剂
目前高选择性的PI3Kδ抑制剂的结构类型较为单一，主要为喹唑啉酮及其衍生物。PI3Kδ亚型在B淋巴细胞中的特异性分布和关键的信号转导作用，使得PI3Kδ成为针对B细胞介导的血液学恶性肿瘤的非常有前景的靶点。
选择性的PI3Kδ抑制剂2,3-二取代的喹唑啉酮最早是由ICOS公司提出的。2001年，ICOS公司对其化合物库进行了筛选，发现了喹唑啉酮骨架对PI3Kδ的选择性抑制作用。IC87114对PI3Kδ具有较好的选择性，对二类和三类PI3Ks无抑制作用，并且对其它36中蛋白激酶也没有作用。进一步对喹唑啉酮类化合物的构效关系进行探究，衍生得到了许多不同取代的PI3Ks抑制剂。其中Gilead公司的CAL-101(GS-1101,idelalisib)对PI3Kδ显示出很高的活性和选择性。并且对PI3Ks相关激酶，如C2β,hVPS34,DNA-PK和mTOR有400-4000倍的选择性；在10μM浓度下，对其它402种蛋白激酶。CAL-101的血浆半衰期为8h；在大鼠和犬体内的口服生物利用度分别为39％和79％。2014年7月23日，FDA批准CAL-101用于慢性淋巴性白血病的治疗。
本发明是结合PI3Kδ酶和小分子共晶设计的一类取代喹唑啉-4-酮类结构的新型PI3Kδ抑制剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式I表示的具有取代喹唑啉-4-酮类结构的新型PI3Kδ抑制剂的化合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该类化合物在制备预防和/或治疗与PI3Kδ(磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型)相关疾病的药物中的用途，所述与PI3Kδ相关疾病包括肿瘤(B淋巴细胞恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等)和炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎)。
本发明涉及一类由如下通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：
其中，
R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元环烷基,取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；其中所述取代的取代基选自C1-C6烷基、3-6元环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
R3为
Y为S、NMe或NH；
R2为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；所述取代的取代基选自C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、氰基、硝基、羟基、CONRaRb和COORc；
Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C6烷基，或Ra和Rb与其相连的氮原子形成3-8元杂环基；
Rc为C1-C6烷基或3-6元环烷基；
n是0、1或2。
进一步优选地，在通式I表示的化合物中，
R1为取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；其中所述取代的取代基选自C1-C6烷基、3-6元环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基；
R3为
Y为S或NH；
R2为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；所述取代的取代基选自C1-C6烷氧基、氰基、硝基、羟基、CONRaRb和COORc；
Ra和Rb各自独立地为C1-C6烷基，或Ra和Rb与其相连的氮原子形成3-8元杂环基；
Rc为C1-C6烷基或3-6元环烷基；
n为0、1或2。
特别优选地，在通式I表示的化合物中，
R1为取代或未取代的芳基，所述取代的取代基选自甲基、环丙基、卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
R3为
R2为取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基为CONRaRb；
Ra和Rb与其相连的氮原子形成五元或六元杂环基；
n为0、1或2。
在本发明中，所述卤素可以为氟、氯、溴、或碘。
所述C1-C6烷基指直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、1,2-二甲基丁基等。
所述C2-C6烯基指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-戊烯基、1-甲基-1-丙烯基1,3-丁二烯、1,3-戊二烯等；
所述C2-C6炔基指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-甲基-2-丁炔基等；
所述C1-C6烷氧基指以C1-C6烷基-O-方式连接的基团，C1-C6烷基如上文所定义。如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等；
所述3-6元环烷基，是指含有3-6个环原子的单环环烷基，包括3-6元饱和环烷基和3-6元部分饱和环烷基。3-6元饱和环烷基，是指全部为饱和键的环状基团，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基等。3-6元部分饱和环烷基，是指含有双键的环状基团，其实例包括但不限于：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
所述3-6元杂环基，是指含有选自N、S和O中1-2个杂原子的3-6元单环杂环基，包括3-6元饱和单杂环基和3-6元非芳香性不饱和单杂环基。3-6元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，其实例包括但不限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基等。3-6元非芳香性不饱和单杂环基，是指含有1-2个双键的含有杂原子的非芳香性环状基团，其实例包括但不限于：2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基等。
所述芳基指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环基团。例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合与杂环基、杂芳基或环烷基环上，非限制性实施例含苯并咪唑、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并吡唑、喹啉、苯并吲哚、苯并二氢呋喃。
所述杂芳基指包含选自N、S和O中的1至4个杂原子的5-14元杂芳基，优选为5至10元，更优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述的杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或者环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
本发明的典型化合物包括，但不限于以下化合物：
本发明还提供了所述化合物的制备方法，
本发明的通式I表示的取代喹唑啉-4-酮类化合物的制备方法如下：
其中，R1，R2，R3，n的定义与前述相同；DIPEA是二异丙基乙胺，n-BuOH是正丁醇，CuI是碘化亚铜，DMF是N,N-二甲基甲酰胺，Et2NH是二乙胺，Pd(PPh3)2Cl2双三苯基磷二氯化钯。
所述方法包括如下步骤：
(1)将原料2-氨基-6-溴苯甲酸和氨基酸I0溶于吡啶中，置换氮气，加入亚磷酸三苯酯，60～70℃反应2～4小时；再缓慢加入胺R1-NH2，60～70℃反应2～4小时；旋除溶剂，柱层析得中间体I1；
(2)将中间体I1溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，室温过夜，反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，经萃取，洗涤，干燥，层析得中间体I2；
(3)在微波管中，将中间体I2、CuI、Et2NH溶解在DMF中，加入Pd(PPh3)2Cl2，鼓入氮气15～30分钟，微波100～140℃，反应15～30分钟；经萃取，洗涤，干燥，层析得中间体I3；
(4)将中间体I3和原料R3-Cl溶于正丁醇中，加入PIPEA，微波130～140℃，反应30～40分钟，旋除溶剂，柱层析得通式I表示的取代喹唑啉-4-酮类化合物。
具体的，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将原料2-氨基-6-溴苯甲酸和氨基酸I0溶于吡啶中，置换氮气，加入亚磷酸三苯酯，60～70℃反应2～4小时，优选为70℃反应3小时；再缓慢加入胺R1-NH2，60～70℃反应2～4小时，优选为70℃反应3小时；旋除溶剂，柱层析得中间体I1；
(2)将中间体I1溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，室温过夜，反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，柱层析得中间体I2；
(3)在微波管中，将中间体I2、CuI、Et2NH溶解在DMF中，加入Pd(PPh3)2Cl2，鼓入氮气15～30分钟，微波100～140℃，反应15～30分钟，优选为微波120℃，反应20分钟；加水稀释，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，柱层析得中间体I3；
(4)将中间体I3和原料R3-Cl溶于正丁醇中，加入PIPEA，微波130～140℃，反应30～40分钟；优选为微波130℃，反应30分钟；旋除溶剂，柱层析得通式I表示的取代喹唑啉-4-酮类化合物。
其中，
步骤(1)中，所述2-氨基-6-溴苯甲酸与氨基酸I0的摩尔比为1:1.2～1.2:1；所述2-氨基-6-溴苯甲酸与亚磷酸三苯酯的摩尔比为1:2～1:3；所述2-氨基-6-溴苯甲酸与胺R1-NH2的摩尔比为1:1～1:1.2；
步骤(3)中，所述中间体I2、CuI、Et2NH的摩尔比为1:(1～1.2):(0.05～0.1):(8～20)，优选为1:1.1:0.06:15；
步骤(4)中，所述中间体I3、R3-Cl与DIPEA的摩尔比为1:(1～1.1):2
本发明提供了所述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物作为PI3Kδ抑制剂的用途。
本发明提供了该类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备预防和/或治疗与PI3Kδ(磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型)相关疾病的药物中的用途，所述与PI3Kδ相关疾病包括肿瘤(B淋巴细胞恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等)和炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
一、制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。DIPEA是二异丙基乙胺，n-BUOH是正丁醇。HATU是HATU_2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。CuI是碘化亚铜，DMF是N,N-二甲基甲酰胺，Et2NH是二乙胺，Pd(PPh3)2Cl2双三苯基磷二氯化钯。
1化合物S1的合成
原料1-1及1-2的合成参考文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17(12),3339-3343。
将原料R1(1eq)和R2(1eq)溶于吡啶中，置换氮气，室温加入亚磷酸三苯酯(2.5eq)，70℃反应3小时，再缓慢加入苯胺(1.2eq)，70℃反应3小时。反应完全后，旋除溶剂，柱层析得1-1。1-1的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝12.6,7.9Hz,2H),7.50–7.38(m,4H),7.22(s,1H),7.18(s,1H),3.70(t,J＝7.0Hz,1H),3.15(dd,J＝10.3,6.2Hz,1H),2.84(s,1H),2.74–2.60(m,1H),
1.64(ddd,J＝10.0,9.4,5.0Hz,4H).1.45(s,9H).
将中间体1-1溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，室温过夜，反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，柱层析得1-2。1-2的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝12.6,7.9Hz,2H),7.50–7.38(m,4H),7.22(s,1H),7.18(s,1H),3.70(t,J＝7.0Hz,1H),3.15(dd,J＝10.3,6.2Hz,1H),2.84(s,1H),2.74–2.60(m,1H),1.64(ddd,J＝10.0,9.4,5.0Hz,4H).
将R4(1eq)、HATU(1.2eq)、DIPEA(2eq)溶于二氯甲烷中，室温搅拌反应30分，再加入R5(1.1eq)室温过夜。待反应完全后，水洗三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，柱层析得1-1‘。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.28(td,J＝6.8,3.4Hz,4H),2.64(s,1H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),2.12(td,J＝6.7,2.4Hz,2H),1.76(ddd,J＝20.4,9.7,4.8Hz,6H).
在35ML的微波管中，将中间体1-2(1eq)、1-1‘(1.1eq)、CuI(0.06eq)Et2NH(15eq)溶解在DMF中，加入Pd(PPh3)2Cl2(0.06eq),鼓入氮气15分钟，微波120℃，反应20分钟。待反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，水洗三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，柱层析得1-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60–7.40(m,6H),7.22(d,J＝5.8Hz,1H),7.20–7.17(m,1H),3.67(t,J＝7.1Hz,1H),3.33(t,J＝6.7Hz,2H),3.18(dd,J＝13.2,6.7Hz,3H),2.65(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),2.49(dt,J＝11.9,7.0Hz,4H),1.87(dt,J＝13.9,6.9Hz,2H),1.74–1.55(m,8H).
将中间体1-2(1eq)和原料R6(1eq)溶于正丁醇中，加入PIPEA(2eq)，微波130℃，反应30分钟。反应完全后，旋除溶剂，柱层析得S1。S1的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64–7.48(m,7H),7.26(s,1H),4.91(s,2H),4.81(s,1H),4.31(s,1H),4.12–4.02(m,1H),3.42(s,2H),3.28(s,2H),2.62–2.51(m,4H),2.44(s,3H),2.02–1.90(m,5H),1.78(t,J＝6.6Hz,5H).
2化合物S2的合成
S2合成方法与S1相同，将R6替换为R7。S2的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.67–7.45(m,7H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.79(s,1H),4.27(s,1H),4.06–3.96(m,1H),3.40(s,2H),3.26(s,2H),2.55(dd,J＝15.6,7.3Hz,4H),1.95(dd,J＝14.0,6.5Hz,5H),1.77(d,J＝6.2Hz,5H).
3化合物S3的合成
中间体3-3的合成方法与1-3相同，将化合物R5替换为R8。3-3的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60–7.42(m,6H),7.25–7.21(m,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),3.65(t,J＝7.2Hz,1H),3.53–3.42(m,4H),3.23–3.15(m,4H),2.71–2.46(m,6H),1.83(dt,J＝13.3,6.8Hz,2H),1.72–1.55(m,4H).
S3合成方法与S1相同，将1-3替换为3-3，将R6替换为R7。S3的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.67–7.54(m,5H),7.49(dd,J＝6.9,3.3Hz,2H),7.23(d,J＝6.9Hz,1H),5.46(s,2H),4.77(s,1H),4.27(t,J＝10.3Hz,1H),4.06–3.97(m,1H),3.61–3.51(m,4H),3.28(s,4H),2.61(dt,J＝12.6,6.9Hz,4H),2.09–1.81(m,6H).
4化合物S4的合成
S4合成方法与S1相同，将1-3替换为3-3。S4的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(dt,J＝21.5,7.5Hz,7H),7.26–7.22(m,1H),4.84(d,J＝32.3Hz,3H),4.30(s,1H),4.06(d,J＝7.1Hz,1H),3.55(d,J＝7.4Hz,4H),3.29(d,J＝3.9Hz,4H),2.73–2.48(m,4H),2.42(s,3H),1.90(dd,J＝13.7,7.0Hz,6H).
7化合物S7的合成
中间体5-2的合成方法1-2相同，将R2替换为R9。5-2的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝8.7Hz,2H),7.53(dd,J＝14.0,5.6Hz,4H),7.20(dd,J＝17.5,6.7Hz,2H),4.46(t,J＝7.4Hz,1H),3.47(dq,J＝41.6,7.5Hz,2H),2.97(s,1H),2.53–2.37(m,1H),2.21(dt,J＝11.2,8.2Hz,1H).
中间体5-3的合成方法与与1-3相同，将1-2替换为5-2。5-3的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(ddd,J＝16.0,10.5,5.8Hz,7H),7.13(d,J＝4.3Hz,1H),5.14(t,J＝7.4Hz,1H),4.39(s,1H),4.10(s,1H),3.40(t,J＝6.5Hz,2H),3.27(t,J＝6.4Hz,2H),2.62–2.49(m,4H),2.33(m,2H),2.00–1.88(m,2H),1.76(t,J＝6.4Hz,4H).
S5合成方法与S1相同，将1-3替换为5-3。S5的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(ddd,J＝16.0,10.5,5.8Hz,7H),7.13(d,J＝4.3Hz,1H),5.14(d,J＝43.5Hz,3H),4.39(s,1H),4.10(s,1H),3.40(t,J＝6.5Hz,2H),3.27(t,J＝6.4Hz,2H),2.62–2.49(m,4H),2.33(s,5H),2.00–1.88(m,2H),1.76(t,J＝6.4Hz,4H).
6化合物S6的合成
6-3的合成方法与3-3相同，将R2替换为R9。6-3的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68–7.47(m,7H),7.14–7.07(m,1H),5.12(t,J＝7.4Hz,1H),4.35(s,1H),4.05(s,1H),3.58–3.48(m,4H),3.24(d,J＝7.8Hz,4H),2.65–2.52(m,4H),2.29(d,J＝10.9Hz,5H),1.89(dt,J＝13.7,6.9Hz,2H).
S6合成方法与S1相同，将1-3替换为6-3。S6的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68–7.47(m,7H),7.14–7.07(m,1H),5.12(d,J＝22.3Hz,3H),4.35(s,1H),4.05(s,1H),3.58–3.48(m,4H),3.24(d,J＝7.8Hz,4H),2.65–2.52(m,4H),2.29(m,2H),1.89(dt,J＝13.7,6.9Hz,2H).
7化合物S7的合成
S7合成方法与S1相同，将1-3替换为5-3，将R6替换为R7。S5的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.72–7.45(m,7H),7.14(d,J＝3.5Hz,1H),5.43(s,2H),5.16(s,1H),4.50(s,1H),4.18(s,1H),3.44–3.22(m,4H),2.65–2.48(m,4H),2.36(d,J＝7.4Hz,2H),1.94(dt,J＝13.8,6.9Hz,2H),1.76(t,J＝6.2Hz,4H).
8化合物S8的合成
S8合成方法与S1相同，将1-3替换为6-3。S8的数据分析：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.70–7.47(m,7H),7.17–7.10(m,1H),5.39(s,2H),5.15(s,1H),4.49(s,1H),4.18(s,1H),3.55(dd,J＝9.7,3.2Hz,4H),3.26(d,J＝10.4Hz,4H),2.61(dt,J＝12.6,6.9Hz,4H),2.36(dd,J＝14.7,7.2Hz,2H),1.91(dt,J＝13.7,6.9Hz,2H).
二、试验实施例
1、部分化合物PI3K delta抑制剂分子水平评价
实验方法：PI3K HTRF Assay
实验结果：从10μM开始的单浓度初筛；对在10μM时抑制率(IR)超过50％的化合物，进一步检测其IC50。如表一所示。
表一、化合物在分子水平对PI3K delta酶活性的抑制作用
从表一我们可以看到，绝大多数的化合物在分子水平对PI3Kδ酶表现出高亲和力，对PI3Kδ表现出显著抑制活性，全部的化合物抑制率浓度为纳摩尔级(<100nM)。绝大多数化合物对PI3Kδ的抑制活性与阳性化合物相当。
2、部分化合物细胞活性测试
实验方法
刃天青(AlarmBlue)荧光法
a)主要仪器
微孔板酶标仪(BioTek Synergy 2)。
b)主要试剂
SU-DHL-6细胞为ATTC购买；RPMI 1640为Corning公司产品；胎牛血清购自Gemini公司；刃天青由Sigma公司购得，用D-PBS配成500uM备用。
c)实验步骤
将处于对数生长期的SU-DHL-6细胞以30000个/100μl/孔接种于96孔培养板并静置过夜。受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，用培养基稀释到所需浓度，以10μl/孔加入96孔板中，每个浓度设两复孔，并设相应浓度的DMSO溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72小时。然后加入10μl/孔刃天青继续孵育1h至对照细胞孔由蓝变为淡粉色，酶标仪540nm激发590nm发射测定荧光值指示细胞活力。SoftMax软件四参数拟合得到IC50。如表一所示。
表二、受试样品对人白血病细胞SU-DHL-6体外抗肿瘤作用
从上面结果可以看出，本发明所述的化合物不仅在PI3Kδ酶水平具有高活性，对人白血病细胞SU-DHL-6的增殖有很强的抑制作用，绝大部分化合物活性强于阳性化合物CAL-101。
Claims (7)
1.一类由通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐：
其中，
R1为取代或未取代的芳基，所述取代的取代基选自甲基、环丙基、卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
R3为
R2为取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基为CONRaRb；
Ra和Rb与其相连的氮原子形成五元或六元杂环基；
n为0、1或2。
2.如权利要求1所述的通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
3.权利要求1-2中任一项所述的通式I表示的化合物的制备方法，其反应路线如下：
其中，R1，R2，R3，n的定义与相应权利要求相同；
所述制备方法包括如下步骤：
(1)将原料2-氨基-6-溴苯甲酸和氨基酸I0溶于吡啶中，置换氮气，加入亚磷酸三苯酯，60～70℃反应2～4小时；再缓慢加入胺R1-NH2，60～70℃反应2～4小时；旋除溶剂，柱层析得中间体I1；
(2)将中间体I1溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，室温过夜，反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，经萃取，洗涤，干燥，层析得中间体I2；
(3)在微波管中，将中间体I2、CuI、Et2NH溶解在DMF中，加入Pd(PPh3)2Cl2，鼓入氮气15～30分钟，微波100～140℃，反应15～30分钟；经萃取，洗涤，干燥，层析得中间体I3；
(4)将中间体I3和原料R3-Cl溶于正丁醇中，加入DIPEA，微波120～140℃，反应30～40分钟，旋除溶剂，柱层析得通式I表示的取代喹唑啉-4-酮类化合物。
4.权利要求1-2中任一项所述的通式I表示的化合物在制备PI3Kδ抑制剂中的用途。
5.权利要求1-2中任一项所述的通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与PI3Kδ相关疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述与PI3Kδ相关疾病为肿瘤和炎性疾病。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为B淋巴细胞恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤；所述炎性疾病为骨关节炎、类风湿性关节炎。
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