JP2023533350A - 脳透過性btk又はher2阻害剤としての化合物およびその製造方法と応用 - Google Patents
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Abstract
BTK阻害剤又はHER2阻害剤としての化合物およびその製造方法と使用が提供される。前記化合物は、式IIで示される構造を有し、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体若しくはそれらの混合物の形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物又は塩である。本発明に係るBTKタンバク質キナーゼ阻害剤は、野生型BTK及び変異型BTK(C481S)に対する阻害活性が強力であり、その一部の化合物が高い脳透過率を有する。本発明に係るHER2阻害剤は、HER2キナーゼ阻害活性が良好であり、血液脳関門透過率が高い。また、本発明に係る化合物は、良好な薬物動態学特性を有し、適用見込みがよい。TIFF2023533350000155.tif66170
Description
本出願は、2020年07月15日に中国特許庁に出願され、出願番号202010679776.6、発明の名称「BTK阻害剤としての化合物およびその製造方法と使用」である中国特許出願の優先権を主張し、また、2020年11月25日に中国特許庁に出願され、出願番号202011337022.9、発明の名称「BTK阻害剤としての化合物およびその製造方法と使用」である中国特許出願の優先権を主張し、それらの全内容が援用により本出願に組み込まれる。
本発明は、医薬の技術分野に関し、特に、脳透過性の良好なBTK又はHER2プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物およびその製造方法と使用に関する。
ブルトン型チロシンプロテインキナーゼ(BTK)は、非受容体タンパク質チロシンキナーゼTecファミリーのメンバーであり、主に様々な造血細胞系株で発現される。Tecファミリーは、ヒト非受容体キナーゼの中でSrcファミリーに次いで2番目に大きいファミリーであり、その主なメンバーとしてBTK、BMX(etk)、ITK、TEC及びTXK(RLK)を含む。1993年、BTKはヒトX-連鎖無ガンマグロブリン血症(X-1inked agammaglobulinemia,XLA)における欠損タンパク質として同定された。BTKは、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達経路の重要な調節因子であり、B細胞の活性化、増殖、分化及び生存において重要な役割を果たし、様々なB細胞腫瘍及び自己免疫疾患と密接に関連している。
BTK構造には、PHドメイン(プレクストリンホモロジー)、THドメイン(Tecホモロジー)、SH3ドメイン(Srcホモロジー3)、SH2ドメイン(Srcホモロジー2)及びSHlドメイン(Srcホモロジー1)の5つの主ドメインが含まれる。BTKの活性化(リン酸化)は、最初にSHlドメインの活性化環に発生し、さらに主要な自己リン酸化部位を含むSH2及びSH3ドメインに活性化が発生する。これらのSHドメインには、BTKが核細胞質シャトルを行うために必要とする核局在化シグナル(NLS)及び核輸出シグナル(NES)も含まれる。
BTKは、Bリンパ球の生成においてかけがえのない役割を果たし、細胞周期の正の調節因子と分化因子を活性化することでB細胞の発生、分化を制御することができ、アポトーシス促進タンパク質とアポトーシス耐性タンパク質の発現を調節することでB細胞の生存と増殖を制御することもできる。BTKの持続的な活性化は、慢性リンパ性白血病(CLL)の発症の前提条件であって、異常なBCR-BTKシグナル伝達は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)における活性化されたB細胞サブタイプの生存を促進する可能性がある。BTKの機能獲得型変異は、大腸癌、急性リンパ球白血病(ALL)、慢性顆粒球白血病(CML)にも確認されている。このように、BTK依存性経路の異常な活性化が、様々な腫瘍の発生や進展に密接に関係していることが証明されている。
現在、承認された不可逆的なBTK阻害剤としては、例えば、イブルチニブ(Ibrutinib)、アカラブルチニブ(acalabrutinib)、ザヌブルチニブ(Zanubrutinib)が挙げられ、それらのいずれもBTKのシステイン残基(Cys-481)と選択的に不可逆的な共有結合を形成し、BTK活性を阻害することにより関連する疾患を治療することを図るものである。しかし、一部のがん患者は第一世代のBTK阻害剤に対する耐性を獲得することがあるから、解決されていない新たな臨床的要望が生まれる。研究によると、BTK-C481S変異はその薬剤耐性の主メカニズムの1つであるため、BTK-C481S変異を標的にして阻害できる薬物は、新しい治療レジメンとして提供することが期待されている。例えば、ARQ-531は、経口で生物学的に利用可能、有効、かつ可逆的な、野生型及びC481S変異に対するBTK二重阻害剤であり、C481S変異のBTK患者に対して有効であることがARQ-531の初期的な臨床結果により示されている。
中枢神経系原発悪性リンパ腫(PCNSL)は、年間発生率が約0.47/10万であり、中国で罹患している人数が毎年1万人以上である。何十年にもわたる治療開発を重ねたところ、現在、一次治療レジメンは、画像的客観寛解(complete response、CR)を実現するために高用量メトトレキサート(high-dose methotrexate、HD-MTX)を基本的導入化学療法とし、全脳放射線療法(whole-brain radiotherapy、WBRT)を地固め治療とするものであり、このレジメンのOS中央値が30~50ヶ月に達する可能がある。しかし、このレジメンでは、重度の神経毒性を引き起こすことがあり、また、毒性は患者の年齢と放射線量とともに増加し、記憶喪失、認知障害、歩行障害、認知症などの症状として現れ、患者の生活の質に深刻な影響を与える恐れがある。PCNSL地固め治療における自家造血幹細胞移植と全脳放射線療法の治療効果の優劣性を検討した研究もあるが、結果として両者に差がなかったことが示された。なお、全脳放射線療法は患者の脳機能に不可逆的な損傷を与える恐れがある。どの治療レジメンでも、予後は不良である。
血液脳関門(blood brain barrier、BBB)の存在のため、慣用の免疫化学療法が浸透することが困難にあり、治療効果が乏しい。一次又は二次CNS浸潤の治療に用いられる薬剤は、その治療効果が血液脳関門を通過した後の脳内分布に依存し、親油性分子のみが受動拡散してBBBを容易に通過することができる。例えば、リツキシマブなどの従来の免疫化学療剤はモノクローナル抗体であり、分子量が大きく、血液脳関門を通過することが困難であるため、十分な治療効果を発揮することができない。
PCNSLの発症機構がますます深く研究されるにつれて、近年、BCR経路の分子に対する特異的標的薬剤は、画期的な進歩を達成し、これらの患者に新しい治療オプションをもたらした。ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)は、BCRシグナル経路とNF-κBシグナル経路を接続するキナーゼであり、ABC-DLBCL阻害を治療する基本標的である。BTK阻害剤は、BCR経路におけるMYD88及びCD79Bに直接作用する選択的薬剤であり、中枢神経系リンパ腫におけるBCRシグナル経路の変異は、しばしばMYD88及びCD79Bに支配されるものである。PCNSLは、WHO2008分類に基づいて免疫組織化学の結果を合わせて診断する必要があり、主要なマーカーとしては、すべてのB細胞マーカー(CD19、CD20、PAX5)、BCL6、MUM1/IRF4及びCD10が含まれる。中枢神経系悪性腫瘍NCCNガイドライン(2020.V1)では、BTKiを再発性及び難治性のPCNSLに適用することが推奨されている。
2020年3月、BTK阻害剤であるベレキシブル(チラブルチニブ塩酸塩)が日本で再発性又は難治性の中枢神経系原発悪性リンパ腫(PCNSL)の治療薬として承認され、ベレキシブルは、再発性又は難治性のPCNSLの治療薬として世界的に承認された最初のBTK阻害剤である。結果は、ベレキシブル治療後、患者の52.9%が効果的な寛解を達成したことを示した。再発/難治中枢神経系リンパ腫におけるチラブルチニブの第I/II相試験では、再発/難治性CNSL患者44例が登録され、第1相には3+3用量漸増設計を使用し、320及び480mgのチラブルチニブを1日1回投与(QD)することで、28日以内に用量制限毒性(DLT)を評価し、第2相には絶食条件下で480mgのチラブルチニブ QDを投与した。その結果、320mgと比較して、480mg患者のORRとPFSが優れており、ORR:320mg vs. 480mg vs. 480mg(絶食条件)=60% vs. 100% vs. 52.9%、PFS:320mg vs. 480mg vs. 480mg(絶食条件)は2.1 vs.11.1 vs. 5.8ヶ月であった。なお、480mg(絶食群)は320mg群よりもORRが低いのは、患者の特性の違いに起因するだろうと考えられている。チラブルチニブは、各用量下での血漿中薬物濃度がほぼ同等であり、また、4つの異なる時点で、チラブルチニブは320mg、480mg群よりCSFトラフ濃度が高く、血中薬物濃度の増加に伴い脳脊髄液濃度が増加し、それから中枢神経系リンパ腫の治療効果は脳脊髄液濃度(CSF)中のBTKiの薬物濃度に関連していることが分かる。
PCNSLに対する治療薬は、限られているし、PFSやOSも期待より十分ではない。海外で第一世代の不可逆的なBTK阻害剤(チラブルチニブ)がこの疾患の治療薬として承認されているが、この薬物はBTKタンパク質に対する活性が弱く、臨床用量が高く(1日1回480mg)、副作用が明らかであり、患者のコンプライアンスが低く、一定時間服用されるとC481S変異による薬剤耐性が生じる恐れがある。
研究によると、BTK阻害剤は、関節リウマチ、多発性硬化症(MS)、乾癬などの自己免疫疾患にも使用できるということである。その中でも、多発性硬化症の発症原理は、脳の病変に直接関係している。2019年、世界の多発性硬化症治療薬の市場規模は250億米ドルであり、2027には406.6億米ドルに達することが見込まれ、期間複合年間増殖率が7.1%になると予測される。臨床及び経済研究データによると、MSの年間治療費は28,000米ドルであるというものである。BTKは、B細胞受容体シグナル経路の重要なキナーゼとして、Bリンパ球、マクロファージ及びミクログリア細胞などのMSの病理学的プロセスに関与する免疫細胞の発達および機能に重要である。そのため、BTK阻害剤により、MSなどの自己免疫疾患の治療に新しい治療オプションを提供することが期待されている。
HER2(ヒト上皮増殖因子受容体-2)は、ERBB2とも呼ばれ、17番染色体に位置し、癌原遺伝子に属する。コードされた産物であるHER2タンパク質は、チロシンプロテインキナーゼ活性を持つ膜貫通型タンパク質であり、EGFRファミリーのメンバー1つに属し、乳がん、卵巣がん及び胃癌などの様々ながんで過剰発現されている。HER2は、細胞の増殖や、分化、生存を媒介し、癌細胞の攻撃性拡散を促進するものである。
乳がんの約15%~20%がHER2陽性(HER2+)である。HER2陰性がんと比較して、HER2+腫瘍は攻撃性が高く、より短い生存時間、より低い全体生存率、より高い再発のリスク及び中枢神経系疾患(脳転移)に関連している。HER2+乳がん患者の約30%~50%は時間とともに脳転移を発症することがある。
2018年のGLOBOCAN統計レポートによると、世界中の乳がんの新規症例数は210万人に近く、発生率は27.5/10万で、全種類の腫瘍の症例数の11.6%を占めているということである。世界中の新規症例数と死亡者数との比較から見ると、乳がんは全世界の女性のがん関連死亡における第1位の原因であり、罹患率および死亡率が最も高い。中国の乳がん発生率は、43/10万と高く、女性の悪性腫瘍の中で第1位である。2018年、中国では36.8万例近くの乳がんの症例が増加し、乳がん治療薬の金額が400億元に達した。中国での乳がん発生率の増加率は、世界平均の増加率の2倍(年間30万余り増加)であり、世界第1位である。脳転移を伴うHER2陽性の乳がん患者には有効な治療法がなく、死亡率が高い(10万人あたり10人が乳がんで死亡したこと)。
トゥキーザ(Tukysa、ツカチニブ)は、HER2に対する優れた標的選択性を有する低分子経口チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)として知られており、2019年にはFDAより画期的治療薬の指定(BTD)が付与され、画期的治療薬指定のほかにも2017年にファストトラック指定、希少疾病用医薬品指定も受けられた。また、トゥキーザは、(トラスツズマブ及びカペシタビンと組み合わせて、トラスツズマブ、ペルツズマブ、T-DM1(ado-trastuzumab emtansine)による治療を受けた局所進行性、切除不能又は転移性(脳転移を伴うものを含む)のHER2陽性乳がん患者の治療に用いられる。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、BTK阻害剤又はHER2阻害剤としての化合物およびその製造方法と使用を提供する。本発明で提供される化合物は、BTKプロテインキナーゼ阻害剤又はHER2プロテインキナーゼ阻害剤として使用する可能性があり、阻害活性が高いなどの特徴を有する。
本発明は、式Iで示される構造を有する化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体若しくはそれらの混合物の形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物又は塩を提供する。
式中:A1、A2、A3、A4、A5、A6はそれぞれ独立してC-R5又は窒素(N)から選択され、かつA1、A2、A3、A4、A5、A6の少なくとも1つはNであり、
Mは、置換若しくは非置換の飽和炭化水素基又はヘテロ飽和炭化水素基、置換若しくは非置換の不飽和環式基又は複素環式基、置換若しくは非置換の単環式、二環式又は三環式アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記置換された基はそれぞれ独立して任意の基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基、アルキル基又はヘテロアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、不飽和環式基又は複素環式基、フェノキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、メルカプト基、アミド基、スルホニル基、ホスホニル基、アルキルオキシリン基、アルキルスルホン基、アルキルスルホキシド基から選択され、また、前記置換された基は、任意の基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、より好ましくは、任意の基で置換されたフェニル基であり、
Qは、C-R10R11、N-R12、酸素(O)、硫黄(S)、S(O)、S(O)2から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル基又はヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換の不飽和環式基又は複素環式基、置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、メルカプト基、アミド基、スルホニル基、ホスホニル基、アルキルオキシリン基、アルキルスルホン基、アルキルスルホキシド基から選択され、又は、R3、R4は、それらに相連している炭素原子とともに置換若しくは非置換のC3~C10シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、前記置換の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、カルボキシ基、ヒドロキシアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル基、アシル基、アミド基、スルホニル基、ホスホニル基から選択され、
mは0~6の整数から選択され、nは0~3の整数から選択される。
Mは、置換若しくは非置換の飽和炭化水素基又はヘテロ飽和炭化水素基、置換若しくは非置換の不飽和環式基又は複素環式基、置換若しくは非置換の単環式、二環式又は三環式アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記置換された基はそれぞれ独立して任意の基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基、アルキル基又はヘテロアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、不飽和環式基又は複素環式基、フェノキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、メルカプト基、アミド基、スルホニル基、ホスホニル基、アルキルオキシリン基、アルキルスルホン基、アルキルスルホキシド基から選択され、また、前記置換された基は、任意の基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、より好ましくは、任意の基で置換されたフェニル基であり、
Qは、C-R10R11、N-R12、酸素(O)、硫黄(S)、S(O)、S(O)2から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル基又はヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換の不飽和環式基又は複素環式基、置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、メルカプト基、アミド基、スルホニル基、ホスホニル基、アルキルオキシリン基、アルキルスルホン基、アルキルスルホキシド基から選択され、又は、R3、R4は、それらに相連している炭素原子とともに置換若しくは非置換のC3~C10シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し、前記置換の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、メルカプト基、ニトロ基、カルボキシ基、ヒドロキシアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル基、アシル基、アミド基、スルホニル基、ホスホニル基から選択され、
mは0~6の整数から選択され、nは0~3の整数から選択される。
本発明に係る化合物は、互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体若しくはそれらの混合物の形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物又は塩などを含む、式Iの構造を有する任意の形態をしている。
本発明では、「~群から選択される」は、一般に、群を構成するものが並列関係である。式Iで示される構造では、好ましくはA1、A2、A3、A4、A5、A6の3つ又は4つがNであり、R2の位置は限定されず、R1のパラ位が好ましい。本出願では、前記置換は、一置換又は多置換(例えば、二置換、三置換)であってもよく、具体的な置換位置は特に限定されない。前記非置換の飽和炭化水素基には、非置換のアルキル基及び非置換のシクロアルキル基が含まれる。前記複素環式基、ヘテロアリール基などの基は、その中の1つ又は複数の炭素原子がヘテロ原子で置換され得るものであり、ヘテロ原子は、炭素(C)以外の酸素、硫黄、窒素、リン(P)などの原子である。また、上記ハロゲンとしては、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)などが挙げられ、フッ素又は塩素が好ましい。上記「C3~C10」は、炭素数が3~10から選択される整数である。以下、同様な表現は繰り返さない。
本発明では、橋かけ原子が化学結合で環に結合して形成された環系(次の式に示す)は、橋かけ原子が環の上の任意の接続可能なC原子に接続することにより任意のスピロ環又は橋かけ環構造化合物を形成できることを意味する。例えば、次の式は、橋かけ原子Qが6員環上の任意の橋かけ原子に接続可能なC原子に接続することができることを示しており、即ち、橋かけ原子が同じのC原子に接続してスピロ化合物を形成し、例えば橋かけ原子が2番目のC原子に接続したりすべて3番目のC原子に接続したりすること、また、橋かけ原子が異なるC原子に連続して橋かけ環化合物を形成し、例えば、橋かけ原子がそれぞれ1、4番目のC原子又は2、4番目のC原子に接続することがある。
好ましくは、前記化合物は、式IIで示される構造を有し、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体若しくはそれらの混合物の形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物又は塩である。
式中、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基、置換若しくは非置換のC1~C6ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、R1は、水素、アミノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、さらにまた、R1は、水素(H)、アミノ基(NH2)、メチル基(CH3)から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基、置換若しくは非置換のC1~C6ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、メトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、さらにまた、R2は、水素、塩素、メチル基から選択され、
R3、R4は、水素、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基、置換若しくは非置換のC1~C6ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、又は、R3、R4は、それらに相連している炭素原子とともに置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基又はN、O原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成し、
また、R3、R4は、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、又はR3、R4は、それらに相連している炭素原子とともにシクロプロピル基、アゼチジニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、オキセタニル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基を形成し、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基、置換若しくは非置換のC1~C6ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、R6は、水素、ハロゲン、シアノ基、置換若しくは非置換のC1~C3アルキル基、置換若しくは非置換のC1~C3アルキルオキシ基から選択され、また、R6は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基から選択され、さらにまた、R6は水素又はフッ素である。
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基、置換若しくは非置換のC1~C6ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、メトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、さらにまた、R2は、水素、塩素、メチル基から選択され、
R3、R4は、水素、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基、置換若しくは非置換のC1~C6ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、又は、R3、R4は、それらに相連している炭素原子とともに置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基又はN、O原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成し、
また、R3、R4は、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、又はR3、R4は、それらに相連している炭素原子とともにシクロプロピル基、アゼチジニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、オキセタニル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基を形成し、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基、置換若しくは非置換のC1~C6ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、R6は、水素、ハロゲン、シアノ基、置換若しくは非置換のC1~C3アルキル基、置換若しくは非置換のC1~C3アルキルオキシ基から選択され、また、R6は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基から選択され、さらにまた、R6は水素又はフッ素である。
mは0、1、2、3から選択され、nは0、1、2から選択され、n1は0、1、2、3、4から選択され、
R7は、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のピリジル基から選択され、ここでは、前記置換の置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、前記置換基は独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、C1~C3アルキルオキシ基、C3~C6シクロアルキル基、C3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、さらにまた、前記置換基は独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メトキシ基、重水素化メトキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメトキシ基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選択され、ここでは、前記置換基の数は0~5の間の整数であり、
R7は、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のピリジル基から選択され、ここでは、前記置換の置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、前記置換基は独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、C1~C3アルキルオキシ基、C3~C6シクロアルキル基、C3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、さらにまた、前記置換基は独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メトキシ基、重水素化メトキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメトキシ基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選択され、ここでは、前記置換基の数は0~5の間の整数であり、
Xは
などの許容される結合基から選択される。いくつかの実施形態では、Xは
であり、ただし、R9、R13独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1~C3アルキル基、C1~C3アルキルオキシ基、C3~C6シクロアルキル基、C3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、或いは、R9及びR13は、それらに相連している炭素原子とともに置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基又はN又はOを含む置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基を形成し、また、R9及びR13は、独立して水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、イソブチル基から選択され、或いは、R9及びR13は、それらに相連している炭素原子とともにシクロプロピル基を形成し、さらにまた、水素、フッ素、重水素、塩素、メチル基、ヒドロキシ基、アミノ基から選択される。具体的には、Xは
であることがある。ただし、Xが
であるすべての化合物は、脳透過性BTK阻害剤又はHER2阻害剤として使用することができ、より好ましくは、R9、R13はともにフッ素から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記化合物は式III、式IVで示される構造を有し、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体若しくはそれらの混合物の形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物又は塩である。
式中、R1、R2、R3、R4、R6、Xの構造は前記の通りであり、m、n、n1も前記の通りであり、例えば、Xは
などである。
式III~式IV中には、n2は0、1、2、3、4から選択され、
R8は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、R8は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、C1~C3アルキルオキシ基、C3~C6シクロアルキル基、C3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、さらにまた、前記置換基は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メトキシ基、重水素化メトキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメトキシ基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選択され、ここでは、前記置換基の数は0~5の間の整数(端点を含む)であり、複数の置換基は同一でも異なっていてもよく、式IV中、置換若しくは非置換ピリジル基は、結合位置が限定されず、Nのオルト位に結合することがある。
R8は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、R8は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、C1~C3アルキルオキシ基、C3~C6シクロアルキル基、C3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、さらにまた、前記置換基は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メトキシ基、重水素化メトキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメトキシ基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選択され、ここでは、前記置換基の数は0~5の間の整数(端点を含む)であり、複数の置換基は同一でも異なっていてもよく、式IV中、置換若しくは非置換ピリジル基は、結合位置が限定されず、Nのオルト位に結合することがある。
本発明のいくつかの実施形態では、式II~式IVのN含有縮合環は、
で置換することができ、その丙端の単結合が連結するための結合である。なお、式II~式IVにおけるXの構造では、曲線を付した単結合は連結ための結合を表す。R6の位置は限定されていない。n1は0、1又は2であることが好ましい。n=0の場合は5員環であり、nが1である場合は6員環であり、それを類推する。
好ましくは、式II~式IV中には、R1はアミノ基であり、R2は水素又は塩素であり、R6は水素又は一置換フッ素であり、式IIにおけるR7は置換若しくは非置換のフェニル基又はピリジル基であり、Xは主にエーテル又はアミド構造であり、アミドの窒素はR7に結合している。好ましくは、nは0又は1であり、mは0又は2であり、R3及びR4はともに水素、メチル基であるか、又はそれらに相連している炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する。
具体的には、本出願に記載の化合物の構造は、以下のいずれかから選択され(ただし、片末端が単結合のものは、化合物5の式5に示すようにメチル基である)、さらに好ましくは、式2、式5、式34、式42、式89、式100、式101、式103、式106、式109、式111、式114、式116、式118、式121、式125、式130、式145、式146、式152、式155で示されるこれらの化合物であり、性能が優れているためである。
本発明は、医薬組成物を提供し、この医薬組成物の有効成分は、前述の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩若しくは共結晶から選択された1種又は複数種の組み合わせである。さらに、本発明では、前記医薬組成物の製剤の種類などについて特に限定されない。
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤の製造における、前述の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩若しくは共結晶の使用を提供し、また、前記キナーゼ阻害剤はBTK阻害剤又はHER2阻害剤である。あるいは、本発明は、BTKキナーゼ又はHER2キナーゼの過剰発現に起因した疾患を治療するための医薬品の製造における、前述の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩若しくは共結晶の使用を提供する。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓疾患、アレルギー、感染性疾患、増殖性疾患及びがんから選択された任意の一つまたは複数の疾患を治療するための医薬品の製造における、前述の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩若しくは共結晶の使用を提供する。
さらに、前記疾患は、関節炎、関節リウマチ、蕁麻疹、尋常性白斑、臓器移植の拒絶反応、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、特発性血小プレート減少性紫斑病、皮疹、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、乳がん、マントル細胞リンパ腫、卵巣がん、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、肝細胞癌、胃癌、グリオーマ、子宮内膜癌、黒色腫、腎がん、膀胱癌、黒色腫、膀胱癌、胆道癌、腎がん、膵臓がん、リンパ腫、有毛細胞癌、上咽頭がん、咽頭癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系がん、子宮頸癌、前立腺がん、精巣がん、尿生殖路癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞癌、肺腺癌、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓がん、腺腫、甲状腺がん、濾胞癌、ホジキン白血病、気管支癌、甲状腺がん、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髓性白血病、非ホジキンリンパ腫、原発性マクログロブリン血から選択することができる。
従来技術では、ARQ-531の阻害活性は改善される余裕があり、TMD8、REC-1などの細胞に対するその阻害活性が低く、過剰な臨床用量、高い副作用などの問題を招いた。また、ARQ-531は、選択性も悪く、TEC、EGFRに対して高い阻害活性を有し、出血、下痢、湿疹などの副作用を招きやすく、さらに、その薬物動態もあまり理想的ではなく、臨床前の研究によると、イヌのPK実験では、生体利用率がわずか38%であった。このように、ARQ-531には、阻害活性、選択性、薬物動態の点で改善の余地が十分にある。
PCNSLに対する治療薬は、限られているし、PFSやOSも期待より十分ではない。海外で第一世代の不可逆的なBTK阻害剤(チラブルチニブ)がこの疾患の治療薬として承認されているが、この薬物はBTKタンパク質に対する活性が弱く、臨床用量が高く(1日1回480mg)、副作用が明らかであり、患者のコンプライアンスが低く、一定時間服用されるとC481S変異による薬剤耐性が生じる恐れがある。この薬物の臨床用量が高い理由は、主に2つあり、1つはこの化合物の活性が弱く、さらに重要なのはこの薬物の血液脳関門透過率が低く、血液脳関門を透過する薬物の有効濃度を達成するにはより多くの用量が必要である。だから、チラブルチニブには、阻害活性、薬物動態、脳透過率の点で改善の余地がずいぶんある。
ツカチニブは、HER2に対する優れた標的選択性を有する低分子経口チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)として知られており、2019年にはFDAより画期的治療薬の指定(BTD)が付与され、画期的治療薬指定のほかにも2017年にファストトラック指定、希少疾病用医薬品指定も受けられた。また、ツカチニブは、トラスツズマブ及びカペシタビンと組み合わせて、トラスツズマブ、ペルツズマブ、T-DM1(ado-trastuzumab emtansine)による治療を受けた局所進行性、切除不能又は転移性(脳転移を伴うものを含む)のHER2陽性乳がん患者の治療に用いられ、2020年4月17日にアメリカ食品医薬品局(FDA)によって承認された。この薬物は臨床用量が大きく、300mgずつ1日2回、副作用が明らかである。文献によると、マウスにおけるツカチニブの脳透過率が5%未満であるそうである。ツカチニブには、薬物動態、脳透過率の点で改善の余地がずいぶんある。
本発明の実施形態におけるインビトロBTK阻害及びHER2阻害キナーゼ活性のアッセイには、前記化合物の粉末を100%DMSOに溶解し、10mMの貯蔵液に調製することができ、暗所で-20度で凍結保存する。キナーゼ反応中、被験化合物の試験濃度を1μMとし、384ソースプレートで最終濃度の100倍の100%DMSO溶液に希釈し、化合物を3倍希釈して10個の濃度にする。また、本発明の実施形態では、前記化合物を用いて肝ミクロソーム代謝安定性、ラットPK、ラット脳透過率、薬物効果モデルなどの実験も行った。既存の臨床薬(ARQ-531)と比較して、本発明の化合物は、BTKプロテインキナーゼ阻害剤として、BTK、BTK(C481S)阻害活性、肝ミクロソーム代謝安定性、ラットにおける薬物動態、毒性において利点を有する。既存の市販薬チラブルチニブと比較して、本発明の化合物は、BTKプロテインキナーゼ阻害剤として、BTK、BTK(C481S)阻害活性、細胞活性、肝ミクロソーム代謝安定性、ラットにおける薬物動態、ラット血液脳関門透過性などにおいて利点を有する。本発明に係るHER2阻害剤化合物は、HER2阻害活性、BT474細胞活性、NCI-N87細胞活性の点で既存の市販薬ツカチニブと同等であり、ラット薬物動態及びラット血液脳関門透過率の点でツカチニブよりも有意に優れている。
本発明の実施形態では、目的化合物を以下に示される製造プロセスにより幾つ設計及び合成し、具体的には、中間体A(式Aで示されるボロン酸又はボロン酸エステル系化合物ともいう)、中間体B(式Bで示されるブロモ化合物)をSuzuki反応に供して中間体C(式Cで示される中間体)を合成し、さらに脱保護して式IIで示される構造の化合物を得る。具体的な実施形態では、市販のボロン酸A又は自作のボロン酸エステルAと自作のブロモ化合物Bとをパラジウム触媒下でカップリングすることにより中間体Cを得、中間体Cを脱保護して実施形態の化合物を得る。第II相臨床試験にあるARQ-531薬と比較して、本発明の化合物はBTK及びBTK(C481S)の阻害活性、肝ミクロソーム代謝安定性、ラットにおける薬物動態において明らかな改善を有する。
さらに、本発明の実施形態における以下の合成方法は、簡便で収率が高い。
本発明の実施形態は、上述したBTK阻害剤又はHER2阻害剤を製造するための
(ただし、R1、R2、R3、R4、m、nの説明は上記の通りである)、例えば、
で示される構造を有する中間体化合物を提供する。
さらに、他の中間体化合物としては、
などがある。
本発明の実施形態は、上述したBTK阻害剤又はHER2阻害剤を製造するための、下記の構造を有する中間体化合物を提供する。また、以下に示す構造化合物は、血液脳関門透過性薬物の製造に使用することができる。
ただし、式A’中、R6、R8、n1、n2の説明は上記の通りである。
以下、本発明の実施形態における技術案を明確かつ全面に説明するが、説明される実施形態は本発明の一部の実施形態にすぎず、すべての実施形態ではないことが明らかである。当業者が本発明における実施形態に基づいて創造的な努力なしに得られる他のすべての実施形態は、本発明の範囲内に入る。
本発明をさらに理解するために、以下に、実施例を参照しながら、本発明で提供されるBTKプロテインキナーゼ阻害剤として使用できる化合物およびその製造方法と使用について具体的に説明する。
本発明の実施形態では、化合物の構造を、マススペクトル(MS)又は核磁気共鳴(1H NMR)装置により決定した。「室温」という用語は、10℃~25℃の間を指す。化学略語は次の意味を有する。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
PdCl2(dppf):1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム
DCM:ジクロロメタン TEA:トリエチルアミン
TBDPSCl:リチウムビストリメチルシリルアミド
9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Dess-Martin:デス-マーチン酸化剤
DME:ジメトキシエタン TosMIC:p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド
t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド
Dibal-H:水素化ジイソブチルアルミニウム THF:テトラヒドロフラン
NBS:N-ブロモスクシンイミド TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
DMSO:ジメチルスルホキシド
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
HBTU:ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
BAST:ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド
PMDTA:ペンタメチルジエチレントリアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
dppf:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
TsCl:4-トルエンスルホニルクロリド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
PDC:重クロム酸ピリジニウム
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル NCS:N-クロロスクシンイミド。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
PdCl2(dppf):1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム
DCM:ジクロロメタン TEA:トリエチルアミン
TBDPSCl:リチウムビストリメチルシリルアミド
9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Dess-Martin:デス-マーチン酸化剤
DME:ジメトキシエタン TosMIC:p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド
t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド
Dibal-H:水素化ジイソブチルアルミニウム THF:テトラヒドロフラン
NBS:N-ブロモスクシンイミド TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
DMSO:ジメチルスルホキシド
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
HBTU:ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
BAST:ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド
PMDTA:ペンタメチルジエチレントリアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
dppf:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
TsCl:4-トルエンスルホニルクロリド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
PDC:重クロム酸ピリジニウム
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル NCS:N-クロロスクシンイミド。
中間体A-1の製造:
フラスコに化合物A-1-1(5.0g、53.1mmol)、DMF(50mL)、A-1-2(11.6g、53.1mmol)及びDIEA(20.6g、159.3mmol)を加え、反応液に窒素置換し、0℃に冷却し、HATU(24.2g、63.7mmol)を数回に分けて添加し、この反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、一晩攪拌して反応させ、TLCにより原料反応が完全となった。反応系に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して11.9gの生成物A-1-3を得、収率が76%であった。
フラスコに化合物A-1-3(5.0g、16.9mmol)、ジオキサン(50mL)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.2g、20.3mmol)及び酢酸カリウム(2.5g、25.4mmol)を加え、反応液に窒素置換し、反応液にPdCl2(dppf)(500mg、0.68mmol)を加え、反応液に再度窒素置換し、この反応混合物を90℃に加熱して一晩攪拌し、TLCにより原料反応が完全となった。反応系を冷却した後、シリカゲルを直接加えて攪拌し、その後シリカゲルカラムで精製して粗生成物を得、粗生成物を石油エーテルでスラリー化し、3.4gの生成物A-1を得、収率が62%であった。
中間体A-2の製造:
中間体A-2の製造:
フラスコに化合物A-2-1(2.0g、11.8mmol)及びジオキサン(20mL)を加え、氷水浴で冷却した。反応液に過酸化水素(20mL、30%)を滴下した後、反応液を室温で一晩攪拌し、反応を停止した。反応系に水を加え、酢酸エチルで4回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して1.6gの生成物A-2-2を得、収率が96%であった。
フラスコに化合物A-2-2(1.00g、7.04mmol)、DMF(20mL)、p-ブロモヨードベンゼン(1.99g、7.04mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(230mg、0.704mmol)、リン酸カリウム(2.99g、14.1mmol)及びヨウ化第一銅(140mg、0.704mmol)を加え、反応液に窒素置換した後、140℃に加熱し、一晩攪拌して反応させた。反応系を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して800mgの生成物A-2-3を得、収率が38%であった。
フラスコに化合物A-2-3(800mg、2.69mmol)、ジオキサン(16mL)、ビス(ピナコラト)ジボロン(821mg、3.23mmol)及び酢酸カリウム(528mg、5.38mmol)を加え、反応液に窒素置換し、反応液にPdCl2(dppf)(80mg、0.109mmol)を加え、反応液に再度窒素置換し、この反応混合物を80℃に加熱して16時間攪拌した。反応系を冷却した後、シリカゲルを直接加えて混合し、その後シリカゲルカラムで精製して520mgの生成物A-2を得、収率が56%であった。
中間体A-3の製造:
中間体A-3の製造:
フラスコに化合物A-3-1(1.28g、10.5mmol)、DCM(40mL)、A-3-2(1.0g、5.2mmol)、Cu(OAc)2(945mg、5.2mmol)、TEA(1.58g、15.6mmol)及び4Aモレキュラーシーブ(1.66g)を加え、反応液を室温で一晩攪拌して反応させた。反応液を吸引濾過し、ろ液にシリカゲルを加えて混合し、その後シリカゲルカラムで精製して600mgの生成物A-3-3を得、収率が43%であった。
A-3の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-4の製造:
中間体A-4の製造:
フラスコに化合物A-4-1(1.06g、6.3mmol)、DMF(10mL)、A-3-2(1.0g、5.2mmol)及び炭酸カリウム(1.45g、10.5mmol)を加え、反応液を100℃に加熱し、一晩攪拌して反応させ、TLCにより原料反応が完全となった。反応系に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた後、1.8gの生成物A-4-2を得、収率が100%であった。生成物を精製することなくそのまま次のステップで使用した。
A-4の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-13の製造:
フラスコに化合物A-13-1(1.00g、5.55mmol)、THF(15mL)及びボロン酸トリイソプロピル(1.25g、6.66mmol)を加え、反応液を-70℃に冷却し、反応液にLDA(2m、3.3mL、6.6mmol)を滴下した。滴下完了後、反応液をゆっくりと室温まで昇温し、希塩酸を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、スピン乾燥し、残渣をシリカゲルカラムで精製して838mgの生成物A-13-2を得、収率が67%であった。
A-13の合成方法は、A-2-1からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-14の製造:
中間体A-14の製造:
フラスコに化合物A-14-1(500mg、3.90mmol)、アセトニトリル(5mL)、炭酸カリウム(647mg、4.68mmol)及び重水素化ヨードメタン(566mg、3.90mmol)を加え、反応液を50℃に加熱して一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ、希塩酸で調整し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、スピン乾燥し、残渣をシリカゲルカラムで精製して432mgの生成物A-14-2を得、収率が76%であった。
A-14の合成方法は、A-2-2からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-15の製造:
中間体A-15の製造:
フラスコに化合物A-2-3(500mg、1.68mmol)及びジクロロメタン(8mL)を加え、反応液を-70℃に冷却し、反応液に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1m、5mL、5.0mmol)を滴下し、滴下完了後、2時間保温反応した。反応液に水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を合わせ、スピン乾燥し、残渣をシリカゲルカラムで精製して390mgの生成物A-15-1を得、収率が82%であった。
フラスコに化合物A-15-1(200mg、0.706mmol)、DMF(2mL)、ブロモシクロプロパン(171mg、1.41mmol)、炭酸セシウム(276mg、0.847mmol)及びヨウ化ナトリウム(53mg、0.353mmol)を加え、反応液を150℃に加熱して15時間反応した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、スピン乾燥し、残渣をシリカゲルカラムで精製して121mgの生成物A-15-2を得、収率が53%であった。
A-15の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-16の製造:
中間体A-16の製造:
A-16の合成方法は、A-13-1からA-13を合成する方法を参照した。
中間体A-17の製造:
中間体A-17の製造:
フラスコに化合物A-17-1(250mg、1.76mmol)、ジクロロメタン(5mL)、p-ブロモフェニルボロン酸(706mg、3.52mmol)、醋酸銅(320mg、1.76mmol)、ピリジン(418mg、5.28mmol)及び4Aモレキュラーシーブ(粉末状、500mg)を加え、反応液を大気環境下、室温で2日間攪拌し、反応液にシリカゲルを直接加えてスピン乾燥して混合し、シリカゲルカラムで精製して367mgの生成物A-17-2を得、収率が70%であった。
A-17の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-18の製造:
中間体A-18の製造:
フラスコに化合物A-18-1(500mg、2.44mmol)、トルエン(10mL)、シクロプロピルボロン酸(315mg、3.66mmol)、リン酸カリウム(1036mg、4.88mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(68mg、0.244mmol)、醋酸パラジウム(30mg)及び水(0.5mL)を加えた。反応液に窒素置換し、100℃に加熱して一晩反応させた。反応液を冷却した後、シリカゲルを直接加えてスピン乾燥して混合し、シリカゲルカラムで精製して316mgの生成物A-18-2を得、収率が78%であった。
A-18-3の合成方法は、A-2-3からA-15-1を合成する方法を参照した。
A-18の合成方法は、A-2-2からA-2を合成する方法を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
A-18の合成方法は、A-2-2からA-2を合成する方法を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-21の製造:
フラスコに化合物A-21-1(500mg、1.91mmol)及びテトラヒドロフラン(8mL)を加え、反応液に窒素置換し、氷塩浴で冷却し、反応液に臭化メチルマグネシウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、2.3mL、2.3mmol)を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温して1時間反応させた。飽和アンモニウムクロライド水溶液を反応液に加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過してスピン乾燥して535mgの生成物A-21-1を得、収率が100%であった。生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
A-21の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-22の製造:
中間体A-22の製造:
A-2の合成については、文献Journal of medicinal Chemistry,2020,vol.63,#10、5102-5118を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-26の製造:
A-26-2の合成方法は、A-18-1からA-18-2を合成する方法を参照した。
フラスコに化合物A-26-2(500mg、2.57mmol)、メタノール(8mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(1m、5.1mL、5.1mmol)を加え、反応液を室温で一晩反応させた。反応液を水で希釈し、希塩酸で調整し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過してスピン乾燥して440mgの生成物A-26-3を得、収率が95%であった。生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
フラスコに化合物A-26-3(200mg、1.11mmol)、DMF(2mL)、4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(268mg、1.22mmol)及びDIEA(430mg、3.33mmol)を加えた。反応液にHATU(633mg、1.67mmol)を一括的に加え、混合物を室温で一晩反応させた。反応液に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して219mgの生成物A-26を得、収率が52%であった。
中間体A-27の製造:
中間体A-27の製造:
フラスコに化合物A-21-1(1000mg、3.83mmol)、S-t-ブチルスルフィンアミド(511mg、4.21mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)を加え、反応液に窒素置換し、反応液にチタン酸テトラエチル(2184mg、9.58mmol)を加えた。反応液を100℃に加熱して5時間攪拌した。反応液を冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して882mgの生成物A-27-1を得、収率が63%であった。
フラスコに化合物A-27-1(882mg、2.42mmol)及びテトラヒドロフラン(14mL)を加え、反応液に窒素置換し、氷塩浴で冷却し、反応液に臭化メチルマグネシウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、2.9mL、2.9mmol)を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温して1時間反応させた。飽和アンモニウムクロライド水溶液を反応液に加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して630mgの生成物A-27-2を得、収率が68%であった。
フラスコに化合物A-27-2(630mg、1.66mmol)及びメタノール(10mL)を加え、その後塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4M、6mL)を加えた。反応液を室温で1時間反応させた後、減圧下で濃縮・乾燥させた。残渣に水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で調整し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して371mgの生成物A-27-3を得、収率が81%であった。
A-27の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-28の製造:
中間体A-28の製造:
A-28の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-29の製造:
中間体A-29の製造:
フラスコに化合物A-29-1(1000mg、5.17mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を加え、反応液に窒素置換し、氷水浴で冷却した。反応液にイソプロピルマグネシウムクロリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、6.2mL、6.2mmol)を滴下した。滴下完了後、反応液を室温まで昇温して1時間攪拌し、反応液にp-フルオロベンズアルデヒド(770mg、6.20mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を室温で1時間攪拌し、飽和アンモニウムクロライド水溶液を反応液に加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して612mgの生成物A-29-2を得、収率が50%であった。
フラスコに化合物A-29-2(612mg、2.56mmol)、ジクロロメタン(12mL)及びDess-Martin酸化剤(1632mg、3.85mmol)を加え、反応液を室温で1時間反応させた後、TLCにより反応が完全になったことが示された。反応液にシリカゲルを直接加えてスピン乾燥して混合し、シリカゲルカラムで精製して495mgの生成物A-29-3を得、収率が82%であった。
A-29の合成方法は、A-21-1からA-27を合成する方法を参照した。
中間体A-30の製造:
中間体A-30の製造:
フラスコに化合物A-30-1(500mg、2.92mmol)、アセトニトリル(5mL)、p-ブロモフェノール(607mg、3.51mmol)及び炭酸カリウム(485mg、3.51mmol)を加え、反応液を70℃に加熱して一晩攪拌した。反応液を冷却し、吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して742mgの生成物A-30-2を得、収率が97%であった。
A-30の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-31の製造:
中間体A-31の製造:
フラスコに化合物A-31-1(500mg、2.82mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(546mg、2.82mmol)及びN-メチルピロリドン(5mL)を加え、反応液を150℃に加熱して2時間攪拌した。反応液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して580mgの生成物A-31-2を得、収率が62%であった。
A-31の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-34の製造:
フラスコに化合物A-34-1(500mg、2.94mmol)、DMF(5mL)、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(344mg、3.53mmol)及びDIEA(1520mg、11.8mmol)を加えた。撹拌しながら、反応液にHBTU(1449mg、3.82mmol)を一括的に加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで4回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して600mgの生成物A-34-2を得、収率が96%であった。
フラスコに化合物p-ブロモヨードベンゼン(876mg、3.10mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を加え、反応液に窒素置換し、ドライアイス/エタノール浴で-70℃に冷却した。反応液にn-ブチルリチウム(2.5m、1.24mL、3.10mmol)を滴下し、30分間攪拌した後、反応液にA-34-2(600mg、2.81mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下した。滴下完了後、反応液をゆっくりと室温まで昇温して1時間反応させた。反応液に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して360mgの生成物A-34-3を得、収率が41%であった。
A-34の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-35の製造:
中間体A-35の製造:
A-35-2の合成方法は、A-34-2からA-34-3を合成する方法を参照した。
A-35-3の合成方法は、A-29-2からA-29-3を合成する方法を参照した。
A-35の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-40の製造:
フラスコに化合物A-38(100mg、0.309mmol)、DMF(1mL)、ヨードメタン(48mg、0.340mmol)及び炭酸カリウム(51mg、0.371mmol)を加えた。反応液を80℃に加熱して5時間反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた後、分取用シリカゲルプレートで精製して62mgの生成物A-40を得、収率が60%であった。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-48の製造:
フラスコに化合物A-15-1(200mg、0.706mmol)、DMF(4mL)及びジフルオロクロロ酢酸ナトリウム(215mg、1.41mmol)を加え、反応液に窒素置換し、100℃に加熱して6時間反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して128mgの生成物A-48-1を得、収率が54%であった。
A-48の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-54の製造:
フラスコに化合物A-54-1(500mg、3.89mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(752mg、3.89mmol)、DMF(5mL)及び炭酸カリウム(645mg、4.67mmol)を加え、反応液を100℃に加熱して4時間反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して511mgの生成物A-54-2を得、収率が46%であった。
A-54の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-55の製造:
中間体A-55の製造:
フラスコに化合物A-55-1(1.00g、7.35mmol)、Pd/C(10%、200mg)及びメタノール(25mL)を加え、反応液に水素置換した後、水素圧(風船)下で一晩攪拌した。反応液を吸引濾過し、ろ液を直接スピン乾燥して1.00gの生成物A-55-2を得、収率が99%であった。生成物を精製することなくそのまま次のステップで使用した。
フラスコに化合物A-55-2(800mg、5.79mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を加え、反応液に窒素置換し、ドライアイス/エタノール浴で-70℃に冷却した。反応液にn-ブチルリチウム(2.5m、2.8mL、6.95mmol)を滴下し、30分間攪拌した後、反応液にボロン酸トリメチル(723mg、6.95mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下した。滴下完了後、反応液をゆっくりと室温まで昇温して30分間反応させた。反応を希塩酸でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して430mgの生成物A-55-3を得、収率が41%であった。
A-55の合成方法は、A-2-1からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-56の製造:
中間体A-56の製造:
フラスコに化合物A-56-1(500mg、3.90mmol)、ジブロモメタン(1018mg、5.85mmol)、DMF(8mL)及び炭酸カリウム(1348mg、9.75mmol)を加え、反応液を100℃に加熱して4時間反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して320mgの生成物A-56-2を得、収率が59%であった。
A-56の合成方法は、A-55-2からA-55を合成する方法を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-60の製造:
フラスコに化合物A-60-1(500mg、3.31mmol)、p-ブロモフェノール(685mg、3.96mmol)、NMP(10mL)及び炭酸セシウム(3.20g、9.90mmol)を加え、反応液を80℃に加熱して一晩反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して830mgの生成物A-60-2を得、収率が82%であった。
A-60の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-64の製造:
フラスコに化合物A-64-1(1.192g、8.05mmol)、ブロモベンゼン(10.1g、64.3mmol)及び三塩化アルミニウム(2.15g、16.1mmol)を加え、反応液に窒素置換し、90℃に加熱して3時間反応させた。反応液を冷却し、希塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせた。有機相を炭酸ナトリウム水溶液で3回抽出し、水相を希塩酸でpH3に調整し、析出した固体を吸引濾過し、水洗し、濾過ケーキを回収し、真空で乾燥させて2.0gの生成物A-64-2を得、収率が81%であった。生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
A-64-3の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
フラスコに化合物A-64-3(200mg、0.57mmol)、DMF(3mL)、アンモニウムクロライド(152mg、2.85mmol)及びDIEA(220mg、1.71mmol)を加えた。撹拌しながら、反応液にHBTU(324mg、0.85mmol)を一括的に加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲル分取プレートで精製して70mgの生成物A-64を得、収率が35%であった。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-68の製造:
フラスコに化合物A-68-1(200mg、1.39mmol)、p-ブロモフェノール(361mg、2.09mmol)、NMP(2mL)及び炭酸カリウム(384mg、2.78mmol)を加え、反応液を180℃に加熱して8時間反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた後、シリカゲル分取プレートで精製して60mgの生成物A-68-2を得、収率が15%であった。
A-68の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-69の製造:
中間体A-69の製造:
A-69の合成方法は、A-1-1及びA-1-2からA-1を合成する方法を参照した。
中間体A-70の製造:
中間体A-70の製造:
フラスコに化合物A-21-1(200mg、0.766mmol)、トリエチルシラン(267mg、2.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(35mg、0.231mmol)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して190mgの生成物A-70-1を得、収率が100%であった。
A-70の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-71の製造:
中間体A-71の製造:
A-71の合成方法は、A-54-1からA-54を合成する方法を参照した。
中間体A-72の製造:
中間体A-72の製造:
フラスコに化合物A-72-2(2.00g、8.06mmol)、DMF(15mL)、A-72-1(1.31g、8.06mmol)、DIEA(3.12g、24.2mmol)及びHATU(4.60g、12.1mmol)を加えた。反応液を60℃に加熱して一晩反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して1.56gの生成物A-72を得、収率が49%であった。
中間体A-73の製造:
中間体A-73の製造:
反応管に化合物A-21-1(300mg、1.15mmol)及びBAST(3mL)を加え、反応管を密閉し、90℃に加熱して一晩反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた後、シリカゲル分取プレートで精製して270mgの生成物A-73-1を得、収率が83%であった。
A-73の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-74の製造:
中間体A-74の製造:
フラスコに化合物A-74-1(1.00g、7.93mmol)、PMDTA(1.44g、8.32mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を加え、反応液に窒素置換し、ドライアイス/エタノール浴で-70℃に冷却した。反応液にn-ブチルリチウム(2.5m、3.3mL、8.30mmol)を滴下し、2時間保温攪拌した後、反応液にドライアイスを慎重に加え、反応液をゆっくりと室温まで昇温した。反応を希塩酸でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて1.00gの生成物A-74-2を得、収率が74%であった。生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
フラスコに化合物A-74-2(800mg、4.70mmol)及びジクロロメタン(8mL)を加え、反応液に窒素置換し、氷水浴で冷却した。反応液に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(17%、27.7g、18.8mmol)を滴下した。滴下完了後、反応液を室温まで昇温して30分間反応させ、再び氷水浴で冷却し、メタノールをゆっくりと滴下して反応をクエンチし、反応液を直接真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して560mgの生成物A-74-3を収率76%で得た。
フラスコに化合物A-74-3(560mg、3.59mmol)、DMF(5mL)、メチルアミンのアルコール溶液(30%、557mg、5.38mmol)、DIEA(1392mg、10.8mmol)及びHATU(1775mg、4.67mmol)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで6回抽出し、有機相を合わせ、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して254mgの生成物A-74-4を得、収率が42%であった。
A-74の合成方法は、A-17-1からA-17を合成する方法を参照した。
中間体A-75の製造:
中間体A-75の製造:
A-75-1の合成方法は、A-34-1からA-34-2を合成する方法を参照した。
フラスコに化合物A-75-1(500mg、1.91mmol)及びテトラヒドロフラン(8mL)を加え、反応液に窒素置換し、氷塩浴で冷却した。反応液に臭化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(1m、2.3mL、2.3mmol)を滴下し、滴下完了後、反応液をゆっくりと室温まで昇温して1時間攪拌した。反応を希塩酸でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて538mgの生成物A-75-2を得、収率が100%であった。生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
A-75の合成方法は、A-21-1からA-73を合成する方法を参照した。
中間体A-76の製造:
中間体A-76の製造:
フラスコに化合物A-76-1(200mg、1.10mmol)、p-ブロモフェノール(228mg、1.32mmol)、NMP(2mL)及び炭酸セシウム(538mg、1.65mmol)を加え、反応液を80℃に加熱して一晩反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して280mgの生成物A-76-2を収率76%で得た。
フラスコに化合物A-76-2(200mg、0.597mmol)、メタノールナトリウム(161mg、2.98mmol)及びNMP(2mL)を加え、反応液を80℃に加熱して一晩反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して116mgの生成物A-76-3を得、収率が56%であった。
A-76の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-77の製造:
中間体A-77の製造:
A-77-3の合成方法は、A-34-1からA-34-3を合成する方法を参照した。
A-77の合成方法は、A-21-1からA-73を合成する方法を参照した。
中間体A-78の製造:
中間体A-78の製造:
A-78-2の合成方法は、A-34-1からA-34-2を合成する方法を参照した。
フラスコに化合物A-78-2(474mg、1.73mmol)、シアン化亜鉛(305mg、2.59mmol)、DMA(5mL)、亜鉛粉末(47mg)、dppf(94mg)及びPd2(dba)3(94mg)を加え、反応液に窒素置換し、110℃に加熱して一晩反応させた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して473mgの生成物A-78-3を得、収率が100%であった。
A-78-4の合成方法は、A-34-2からA-34-3を合成する方法を参照した。
A-78の合成方法は、A-21-1からA-73を合成する方法を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-82の製造:
フラスコにジクロロメタン(5mL)を加え、窒素置換し、ドライアイス/アセトニトリル浴で-40℃に冷却し、四塩化チタン(1453mg、7.66mmol)を加えた後、ジメチル亜鉛のトルエン溶液(1m、7.7mL、7.7mmol)をゆっくりと滴下、添加後、30分間保温反応させた。反応液に化合物A-21-1(500mg、1.91mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を滴下、添加後、1時間保温反応させた後、ゆっくりと室温まで昇温して一晩攪拌した。反応液に水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して326mgの生成物A-82-1を得、収率が62%であった。
A-82の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
以下の化合物は上記中間体を製造する方法により、対応する市販の原料を用いて合成された。
中間体A-101の製造:
フラスコにp-ブロモヨードベンゼン(1.71g、6.03mmol)及びテトラヒドロフラン(15mL)を加え、窒素置換し、ドライアイス/エタノール浴で-70℃に冷却した後、n-ブチルリチウム(2.5m、2.4mL、6.03mmol)をゆっくりと滴下し、添加後、30分間保温反応させた。A-101-1(1.00g、5.74mmol)を秤量してテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、反応液に滴下し、10分後、反応液をゆっくりと室温まで昇温した。反応液に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して1.4gの生成物A-101-2を得、収率が73%であった。
A-101の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-102の製造:
中間体A-102の製造:
フラスコにA-101-2(550mg、1.66mmol)及びジクロロメタン(6mL)を加え、窒素置換し、氷浴下でDAST(402mg、2.49mmol)を加え、2時間保温反応させた。重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液をクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた後、シリカゲル分取プレートで精製して410mgの生成物A-102を得、収率が74%であった。
A-102の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体A-103の製造:
中間体A-103の製造:
フラスコにA-103-1(500mg、1.50mmol)及び臭化水素酸の水溶液(5mL)を加え、氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム(645mg、9.35mmol)を加えた後、20分間保温反応させた。反応液にCuBr(2.69g、18.75mmol)の臭化水素酸の水溶液(5mL)を加え、反応液をゆっくりと室温まで昇温して3時間反応させた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、真空で蒸発させた後、シリカゲルカラムで精製して620mgの生成物A-103-2を得、収率が89%であった。
フラスコにA-103-2(200mg、0.43mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を加え、窒素置換し、ドライアイス/エタノール浴で-70℃に冷却した後、n-ブチルリチウム(2.5m、0.17mL、0.43mmol)をゆっくりと滴下し、添加後、1時間保温反応させた。反応を希塩酸でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて170mg粗生成物A-103-3を得、粗生成物を精製することなくそのまま次のステップで使用した。
A-103の合成方法は、A-2-3からA-2を合成する方法を参照した。
中間体B-1の製造:
中間体B-1の製造:
フラスコに化合物B-1-1(2.00g、17.5mmol)、イミダゾール(1.43g、21.0mmol)、DMF溶液(10mL)を加え、反応液に窒素置換し、氷水浴でTBDPSCl(5.30g、19.3mmol)を加え、滴下完了後、氷を取り除き、この反応混合物を室温で16時間攪拌した後、TLCにより反応が完全となったことが示された。反応液を水に注ぎ、反応液を酢酸エチルで2回抽出したものを合わせ、水で2回洗浄し、次いで飽和NaCl溶液で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させ、真空で直接蒸発させて6.68gの生成物B-1-2を得、生成物を精製することなくそのまま次のステップで使用した。
フラスコにB-1-2(6.68g、18.9mmol)のテトラヒドロフラン溶液(35mL)を加え、反応液に窒素置換し、氷水浴下で9-BBN(0.5m、91mL)を滴下し、滴下完了後、この反応混合物を室温で16時間攪拌し、TLCにより原料反応が完全となった。反応液を再び氷水浴で冷却し、10%NaOH溶液(24mL)と30%H2O2溶液(12mL)をゆっくりと加え、1時間攪拌を続け、TLCは中間体の反応が完全であることを示した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出したものを合わせて、水で2回洗浄し、飽和NaCl溶液で洗浄し、シリカゲルを直接加えて混合し、次いでシリカゲルカラムで精製して6.49gの生成物B-1-3を得、二つのステップの収率が100%であった。
フラスコに化合物B-1-3(6.49g、17.5mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)を加え、反応液に窒素置換し、氷水浴でフラスコにDess-Martin酸化剤(11.14g、26.3mmol)を加え、1.5時間攪拌した後、TLCにより反応が完全となったことが示された。シリカゲルを直接加えて混合し、次いでシリカゲルカラムで精製して6.45gの生成物B-1-4を得、収率が100%であった。
フラスコに化合物B-1-4(6.45g、17.5mmol)、エタノール(926mg、20.1mmol)、DME(60mL)及びTosMIC(3.92g、20.1mmol)を加え、窒素置換し、氷水浴で冷却した。反応液にt-BuOK(3.83g、34.1mmol)を加え、30分間攪拌した後、ゆっくりと室温まで昇温し、1.5時間攪拌を続けた。TLCにより原料反応が完全となった。反応液を飽和NH4Cl溶液(350mL)に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出したものを合わせ、シリカゲルを加えて混合し、次いでシリカゲルカラムで精製して2.27gの生成物B-1-5(TLCに2つのスポットが示された。)を得、収率が34%であった。
フラスコにB-1-5(2.27g、5.97mmol)のジクロロメタン溶液(35mL)を加え、反応液に窒素置換し、ドライアイス-エタノール浴で冷却し、反応液にDibal-H(1M、9mL)をゆっくりと滴下し、この温度で1.5時間攪拌し、TLCにより反応が完全となったことが示された後、反応液を冷たい希塩酸(1M、10mL)に加えて気泡がなくなるまで攪拌した後、さらにDCMを加えて2回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させ、反応液を真空で直接蒸発させて2.22gの生成物B-1-6を得た。収率が97%であった。
フラスコに化合物B-1-6(2.22g、5.81mmol)、THF(60mL)、水(30mL)及びK2CO3(4.82g、34.8mmol)を加え、次いでKMnO4(3.67g、23.2mmol)を数回に分けて添加し、反応液を室温で30分間攪拌反応させた。TLCにより原料の反応が完全となったことが示された後、反応液に希塩酸を加えて調整し、反応液が無色になるまでさらにNaHSO3溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和NaCl溶液で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させ、反応液を真空で直接蒸発させて1.89gの生成物B-1-7を得た。収率が82%であった。
フラスコに化合物B-1-7(1.89g、4.74mmol)、3-クロロピラジン-2-メチルアミン二塩酸塩(1.03g、4.74mmol)及びDMF(20mL)を加え、窒素置換し、氷水浴下で冷却し、反応液にHATU(2.16g、5.69mmol)及びDIEA(3.06g、23.7mmol)を加えた。反応液を30分間攪拌反応させた後、氷を取り除き、室温で30分間攪拌を続けた。TLCにより原料反応が完全となった。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出したものを合わせて、水で2回洗浄し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、シリカゲルを加えて混合し、次いでシリカゲルカラムで精製して1.94gの生成物B-1-8(TLCに2つのスポットが示された。)を得た。収率が78%であった。
フラスコに化合物B-1-8(790mg、1.51mmol)、DMF(0.8mL)及び酢酸エチル(8mL)を加え、窒素置換し、氷水浴下で反応液にオキシ塩化リン(1.39g、9.08mmol)を滴下し、反応液を1時間攪拌した。TLCにより原料反応が完全となった。反応液をNaHCO3溶液(4.5gNaHCO3/30mLh2O)に注いでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出したものを合わせて、水で2回洗浄し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させ、真空で直接蒸発させて680mgの生成物B-1-9(TLCに2つのスポットが示された。)を得た。収率が89.0%であった。
フラスコにB-1-9(680mg、1.34mmol)のDMF溶液(7mL)を加え、反応液に窒素置換し、氷水浴下でNBS(287mg、1.61mmo)を加え、40分間攪拌した後、TLCにより反応が完全となった。反応液を水に注いでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出したものを合わせて、水で2回洗浄し、さらに飽和NaCl溶液で洗浄し、シリカゲルを加えて混合し、次いでシリカゲルカラムで精製して298mgの生成物B-1-10-A(TLCで極性の小さいスポットが先に出る)及び339mgの生成物B-1-10-B(TLCで極性の大きいスポットが後に出る)を得た。総収率が81%であった。
高圧消化槽に化合物B-1-10-A(298mg、0.509mmol)、アンモニア水(6mL)、n-ブタノール溶液(3mL)を加え、フラスコを密閉し、95℃に加熱して16時間攪拌した。反応液を冷却し、真空でスピン乾燥した後、シリカゲルカラムで精製して184mgの生成物B-1-Aを得、収率が64%であった。
B-1-Aの合成方法に従ってB-1-10-Bをアンモニア水と反応させてB-1-Bを調製した。
中間体B-2の製造:
中間体B-2の製造:
NaH(8.56g、357mmol)を秤量し、無水THF(80mL)に懸濁させ、40~45℃に昇温し、化合物B-2-1(22.85g、149mmol)のTHF溶液を滴下し、滴下完了後、この温度に維持しながら15分間攪拌反応させた。アクリル酸エチルのTHF溶液を滴下し、添加後、15分間反応を続けた。反応液を室温に冷却した後、氷水に加え、濃HClでpHを3に調整し、酢酸エチルを加えて2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-2を無色の油として得た(37.6g、83%)。
化合物B-2-2(37.6g、120mmol)、塩化ナトリウム(20.97g、359mmol)をDMSO(170mL)とH2O(5mL)に加えて160℃で1.7時間反応させた。反応液を冷却し、氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-3を無色の油として得た(21.6g、75%)。
化合物B-2-3(21.6g、89.2mmol)、エチレングリコール(6.64g、107mmol)及びp-トルエンスルホン酸-水和物(169mg、0.89mmol)を秤量してトルエン(180mL)に加え、120℃で水を分離して4時間還流した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-4を淡黄色の液体として得た(23.7g、93%)。
LAH(6.47g、166mmol)を秤量して三口フラスコに入れ、無水THF(150mL)を加え、窒素置換し、氷-塩浴冷却下で化合物B-2-4(23.7g、82.8mmol)のTHF(100mL)溶液を滴下し、滴下終了後、ゆっくりと室温まで昇温して5時間反応させた。氷水浴下で反応にH2O/THF(1:1,30mL)をゆっくりと滴下し、さらに5N水酸化ナトリウム水溶液(8mL)を加え、室温で一晩攪拌した。フラスコにDCM/MeOH(5:1、250mL)を加えて反応液を希釈し、ろ過し、DCM/MeOH(5:1)ですすいだ。ろ液に50gシリカゲルを加え、15分間攪拌し、ろ過し、すすいだ。ろ液を減圧濃縮させて化合物B-2-5(16.7g、99%)を得た。
化合物B-2-5(16.7g、82.6mmol)を秤量してフラスコに入れ、ピリジン(100mL)を加え、氷水浴下でTsCl(34.6g、182mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。得られた粗生成物をエタノールでスラリー化し、化合物B-2-6を白色固体として得た(35g、83%)。
化合物B-2-6(35g、68.5mmol)を秤量してフラスコに入れ、1NのHCl溶液(260mL)及びTHF(300mL)を加えて80℃で5時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-7(26.2g、82%)を得た。
フラスコに化合物1,3-ジチアン(2.1g、17.4mmol)、無水THF(40mL)を加え、窒素置換し、ドライアイス-エタノール浴冷却下でn-ブチルリチウム(2.5M、8.5mL)を滴下し、滴下完了後、0℃に昇温して1時間反応させた。ドライアイス-エタノール浴で冷却した後、化合物B-2-7(6.5g、13.9mmol)のTHF溶液を滴下し、滴下完了後、室温まで昇温して1時間反応させた。反応液を飽和NH4Cl溶液に加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-8(6.77g、83%)を得た。
フラスコに化合物B-2-8(6.77g、11.5mmol)、NaOH(1.38g、34.6mmol)、THF(170mL)を加えて70℃で一晩還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-9(3.7g、77%)を得た。
フラスコに化合物B-2-9(3.7g、8.92mmol)、アセトニトリル(50mL)及び水(12.5mL)を加え、氷水浴下でNBS(5.56g、31.2mmol)を加え、添加後、室温に移して3時間反応させた。反応液を飽和NaHCO3溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和NaCl溶液で逆抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させて化合物B-2-10の粗生成物を得た。この粗生成物を精製しなかった。
上記で得られた化合物B-2-10粗生成物をエタノールで溶解し、氷水浴下でNaBH4(508mg、13.4mmol)を加え、室温に移して1時間反応させた。反応液を飽和NH4Cl溶液に加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-11(2.66g、二つのステップの収率91%)を得た。
フラスコに化合物B-2-11(2.56g、7.84mmol)、DMAP(287mg、2.35mmol)、イミダゾール(1.06g、15.7mmol)及びDMF(15mL)を加え、さらにTBDPSCl(2.59g、9.41mmol)を加えて室温で0.5時間反応させた。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和NaCl溶液で逆抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-12(4.0g、90%)を得た。
フラスコに化合物B-2-12(4.0g、7.08mmol)及びメタノール(120mL)を加え、室温で撹拌しながらMg(1.89g、77.9mmol)を加え、30分後、反応は激しく発熱し、反応を一晩攪拌した。反応液を飽和NH4Cl溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-13(2.4g、83%)を得た。
フラスコに化合物B-2-13(2.4g、5.85mmol)及びDMF(30mL)を加え、氷水浴下でPDC(6.6g、17.6mmol)を加え、添加後、室温に移して2時間反応させた。フラスコに酢酸エチルを加えて反応液を希釈し、水で抽出し、有機相を合わせて飽和NaCl溶液で逆抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-14(1.99g、80%)を得た。
フラスコに化合物B-2-14(1.99g、4.69mmol)、3-クロロピラジン-2-メチルアミン二塩酸塩(1.02g、4.69mmol)及びDMF(10mL)を加え、さらに反応液にHBTU(2.13g、5.62mmol)及びDIEA(2.42g、18.8mmol)を加え、室温で1時間反応させた。反応液を水に加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和NaCl溶液で逆抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-15(1.99g、77%)を得た。
フラスコに化合物B-2-15(1.59g、2.89mmol)を加え、DCM(30mL)を加えて溶解し、窒素保護下、氷水浴下でピリジン(1.83g、23.1mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.89g、17.3mmol)を加え、添加後、室温に移して4時間反応させた。反応液を飽和NaHCO3溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和NaCl溶液で逆抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させて化合物B-2-16の粗生成物を得た。この粗生成物を精製しなかった。
上記で得られた化合物B-2-16の粗生成物をDMF(8mL)に溶解し、NBS(566mg、3.18mmol)を加えて室温で0.5時間反応させた。反応液をNaHCO3溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和NaCl溶液で逆抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2-17(1.43g、二つのステップの収率81%)を得た。
高圧消化槽に化合物B-2-17(1.43g、2.34mmol)、アンモニア水(20mL)、n-ブタノール(8mL)を加え、反応系を95℃に加熱し、16時間攪拌した。反応液を真空でスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物B-2(1.2g、87%)を得た。
中間体B-3の製造:
中間体B-3の製造:
B-3-1は、文献(Angew.Chem.Int.Ed.2020、59,7161-7167)の方法を参照して調製された。
フラスコに化合物B-3-1(1.25g、6.71mmol)、イミダゾール(548mg、8.06mmol)及びDMF(12mL)を加え、さらにTBDPSCl(1.94g、7.05mmol)を加えて室温で一晩反応させた。反応液を水に加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させて化合物B-3-2(2.85g、100%)を得た。さらに精製しなかった。
化合物B-3-2(2.85g、6.71mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(403mg、10.1mmol)の水溶液(10mL)を加えた。反応液を60℃に加熱して一晩反応させた。反応液を冷却し、水に加え、希塩酸で調整し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させて化合物B-3-3(2.53g、95%)を得た。この化合物をさらに精製しなかった。
B-3-3からB-3を製造する方法については、B-2-14からB-2を製造する方法を参照した。
中間体B-4の製造:
中間体B-4の製造:
フラスコに化合物B-4-1(100mg、0.383mmol)、B-1-3(170mg、0.460mmol)、トリフェニルホスフィン(251mg、0.958mmol)及びTHF(2mL)を加え、反応液に窒素置換し、60℃に加熱した。反応液にDIAD(194mg、0.958mmol)を滴下し、一晩保温反応させた。反応液を冷却し、減圧下で濃縮・乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して化合物B-4-A(52mg、極性の小さいスポット)及びB-4-B(140mg、極性の大きいスポット、不純物トリフェニルホスフィンオキシドを含む)を得た。総収率が82%であった。
中間体B-5の製造:
中間体B-5の製造:
フラスコに化合物B-1-3(500mg、1.35mmol)、TEA(273mg、2.70mmol)、DCM(5mL)及び塩化パラトルエンスルホニル(309mg、1.62mmol)を加え、反応液を室温で2時間攪拌した後、TLCにより反応がほぼしなくなったことが示された。反応液にDMAP(198mg、1.62mmol)を加え、一晩反応させた。反応液を水に加え、希塩酸で調整し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和NaCl溶液で洗浄し、減圧下で濃縮・乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して化合物B-5-1(550mg、78%)を得た。
フラスコに化合物B-5-1(200mg、0.381mmol)、3-ブロモ-4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3~C]ピリジン(89mg、0.381mmol)、炭酸セシウム(149mg、0.457mmol)及びDMA(2mL)を加え、反応液を100℃に加熱して一晩攪拌した。反応液を冷却し、水に加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和NaCl溶液で洗浄し、減圧下で濃縮・乾燥させ、シリカゲル分取プレートで精製して化合物B-5-2(60mg、27%)を得た。
封管に化合物B-5-2(60mg、0.103mmol)、アンモニア水(2mL)、n-ブタノール(1mL)を加え、反応系を100℃に加熱し、一晩攪拌した。反応液を冷却し、真空でスピン乾燥し、シリカゲル分取プレートで精製して化合物B-5(38mg、66%)を得た。
中間体B-6の製造:
中間体B-6の製造:
フラスコに化合物B-1-10-B(200mg、0.342mmol)、THF(3mL)及びTBAF(1m、0.7mL、0.7mmol)を加え、反応液を室温で4時間攪拌し、反応液をシリカゲル分取プレートで直接精製して化合物B-6-1(108mg、91%)を得た。
化合物B-6-1をPDCで酸化して(B-2-13からB-2-14の合成を参照)B-6-2を調製した。
フラスコに化合物B-6-2(90mg、0.25mmol)、炭酸カリウム(69mg、0.50mmol)、DMF(1mL)及びヨードメタン(53mg、0.374mmol)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮・乾燥させ、シリカゲル分取プレートで精製して化合物B-6-3(80mg、85%)を得た。
フラスコに化合物B-6-3(80mg、0.21mmol)及びTHF(2mL)を加え、窒素置換し、氷水浴で冷却した。反応液にオルトチタン酸テトライソプロピル(28mg、0.10mmol)を加えた後、臭化エチルマグネシウム(0.6mL、0.6mmol、1m)をゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応液を室温まで昇温して一晩攪拌した。反応液をアンモニウムクロライド水溶液に注いでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮・乾燥させ、シリカゲル分取プレートで精製して22mgの化合物B-6-4を得、収率が28%であった。
B-6-4からB-6を製造する方法については、B-2-17からB-2を製造する方法を参照した。
中間体B-7の製造:
中間体B-7の製造:
フラスコに化合物B-6-3(100mg、0.267mmol)及びTHF(2mL)を加え、窒素置換し、氷水浴で冷却した。反応液に臭化メチルマグネシウム(0.8mL、0.8mmol、1m)を滴下した。滴下完了後、反応液を室温まで昇温して一晩攪拌した。反応液をアンモニウムクロライド水溶液に注いでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮・乾燥させ、シリカゲル分取プレートで精製して65mgの化合物B-7-1を得、収率が65%であった。
B-7-1からB-7を製造する方法については、B-2-17からB-2を製造する方法を参照した。
中間体B-8の製造:
中間体B-8の製造:
フラスコに化合物B-8-1(CAS:652-67-5、1.00g、6.84mmol)、イミダゾール(559mg、8.21mmol)及びDMF(15mL)を加え、さらにTBDPSCl(1.88g、6.84mmol)を加え、室温で一晩反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて水洗し、飽和NaCl溶液で洗浄し、減圧濃縮させた後、シリカゲルカラムで精製して化合物B-8-2(1.63g、62%)を得た。
B-8-2からB-8を製造する方法については、B-1-3からB-1-A(B)を製造する方法を参照した。
中間体B-9の製造:
中間体B-9の製造:
フラスコに化合物B-9-1(8.0g、76.1mmol)、ジオキサン(120mL)及びRaneyNi(約1g)を加え、反応液に水素置換し、水素バッグ圧下で90℃に加熱して一晩攪拌反応させ、TLCにより原料の反応がほぼ完全になったことが示された。反応液を冷却し、吸引濾過し、ろ液を減圧下でスピン乾燥して8.3gの生成物B-9-2を得、収率が100%であった。生成物を精製することなくそのまま次のステップで使用した。
B-9-2をB-1-7と縮合、閉環、臭素化してB-9を調製した。具体的な方法については、B-1-7からB-1-10-A(B)を製造する方法を参照した。
中間体B-10の製造:
中間体B-10の製造:
フラスコに化合物B-1-9(200mg、0.395mmol)及びテトラヒドロフラン(3mL)を加え、反応液に窒素置換し、ドライアイス/エタノール浴で-70℃に冷却し、反応液にn-ブチルリチウム(2.5m、0.19mL、0.474mmol)を滴下した。滴下完了後、30分間保温反応させた。反応液にヨードメタン(112mg、0.790mmol)を滴下し、滴下完了後、反応液をゆっくりと室温まで昇温した。アンモニウムクロライド水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮・乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製してB-10-1(160mg、78%)を得た。
B-10-1をNBSで臭素化し、さらにアンモノリシスしてB-10を調製した。具体的な方法については、B-1-9からB-1-A(B)を製造する方法を参照した。
実施例1:化合物1の製造
実施例1:化合物1の製造
フラスコに化合物B-1-B(205mg、0.362mmol)、A-1(161mg、0.471mmol)、Na2CO3(77mg、0.724mmol)、PdCl2(dppf)(20mg)、ジオキサン(6mL)及び水(2mL)を加え、窒素置換し、95℃に昇温して2.5時間反応した後、TLCにより反応が完全となったことが示された。反応液を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを直接加えて混合し、次いでシリカゲルカラムで精製して182mgの生成物C-1-Bを得、収率が72%であった。
フラスコに化合物C-1-B(182mg、0.260mmol)及びテトラヒドロフラン(4mL)を加え、反応液にTBAF(1M、0.39mL)を加え、反応液を室温で1.5時間攪拌反応させた。TLCにより反応が完全となったことが示された。反応液を分取用シリカゲルプレート(DCM/MeOH=15/1)で直接精製し、70mgの生成物1-Bを得、収率が58%であった。
核磁気共鳴及びマススペクトルにより生成物の構造を特徴付けた結果は、以下の通りである:
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.56-1.60 (1H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.20-2.25 (1H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 3.38-3.42 (2H, m), 3.47-3.51 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 3.2 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 1.8 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.03 (2H, brs), 7.07 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 7.4 Hz, 4.9 Hz, 1.0 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 10.4 Hz, 5.4 Hz), 7.85-7.90 (1H, m), 7.98-8.02 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41-8.43 (1H, m), 10.97 (1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+:463.0。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.56-1.60 (1H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.20-2.25 (1H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 3.38-3.42 (2H, m), 3.47-3.51 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 3.2 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 1.8 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.03 (2H, brs), 7.07 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 7.4 Hz, 4.9 Hz, 1.0 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 10.4 Hz, 5.4 Hz), 7.85-7.90 (1H, m), 7.98-8.02 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41-8.43 (1H, m), 10.97 (1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+:463.0。
1-Bの合成方法でA-1とB-1-Aを用いて1-Aを調製した。
核磁気共鳴及びマススペクトルにより生成物の構造を特徴付けた結果は、以下の通りである:
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.38-1.50 (1H, m), 1.73-1.75 (1H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 2.12-2.15 (1H, m), 3.36-3.47 (3H, m), 3.62 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.07-4.10 (1H, m ), 4.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.02 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 5.2 Hz ), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.0 Hz ), 7.83-7.91 (1H, m), 7.95-8.04 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 8.42 (1H, d, J = 3.8 Hz ),10.97 (1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+:463.1。
実施例2:化合物2の製造
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.38-1.50 (1H, m), 1.73-1.75 (1H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 2.12-2.15 (1H, m), 3.36-3.47 (3H, m), 3.62 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.07-4.10 (1H, m ), 4.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.02 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 5.2 Hz ), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.0 Hz ), 7.83-7.91 (1H, m), 7.95-8.04 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 8.42 (1H, d, J = 3.8 Hz ),10.97 (1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+:463.1。
実施例2:化合物2の製造
1-Bの合成方法でA-5とB-1-Aを反応させて2-Aを調製した。
核磁気共鳴及びマススペクトルにより生成物の構造を特徴付けた結果は、以下の通りである:
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.41-1.51 (1H, m), 1.50-1.78 (1H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.13-2.15 (1H, m), 3.35-3.49 (4H, m), 3.65 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.10 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 3.6 Hz, 1.6 Hz), 4.69 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.13 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 5.2 Hz), 7.76 (3H, dd, J = 9.5 Hz, 6.7 Hz), 7.83-7.90 (1H, m), 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.0 Hz), 10.84 (1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+:445.2。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.41-1.51 (1H, m), 1.50-1.78 (1H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.13-2.15 (1H, m), 3.35-3.49 (4H, m), 3.65 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.10 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 3.6 Hz, 1.6 Hz), 4.69 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.13 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 5.2 Hz), 7.76 (3H, dd, J = 9.5 Hz, 6.7 Hz), 7.83-7.90 (1H, m), 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.0 Hz), 10.84 (1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+:445.2。
化合物2-AをSFCで分離して2-A-P1(先に出るピーク)と2-A-P2(後に出るピーク)を得た。
分取SFCの条件:
装置: SFC-80 (Thar, Waters)
カラム: CHIRALCEL OJ(30×250mm 5μm) (Daicel)
カラム温度: 35℃
流動相: A=CO2 共溶媒 B= ETOH
サイクルタイム:12.5min 運転時間:21 min
装置: SFC-80 (Thar, Waters)
カラム: CHIRALCEL OJ(30×250mm 5μm) (Daicel)
カラム温度: 35℃
流動相: A=CO2 共溶媒 B= ETOH
サイクルタイム:12.5min 運転時間:21 min
1-Bの合成方法でA-5とB-1-Bを反応させて2-Bを調製した。
核磁気共鳴及びマススペクトルにより生成物の構造を特徴付けた結果は、以下の通りである:
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.58-1.63 (1H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 3.39-3.51 (4H, m), 3.78 (1H, dd, J = 11.7, 3.2 Hz), 4.10 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.14 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 5.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.0 Hz), 10.84 (1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+:445.2。
実施例3:化合物3の製造
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.58-1.63 (1H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 3.39-3.51 (4H, m), 3.78 (1H, dd, J = 11.7, 3.2 Hz), 4.10 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.14 (2H, brs), 7.09 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 5.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.0 Hz), 10.84 (1H, s).
MS(ESI) m/z (M+H)+:445.2。
実施例3:化合物3の製造
フラスコに化合物2-B(50mg、0.113mmol)、NCS(16.5mg、0.124mmol)及び氷酢酸(1mL)を加え、反応液を80℃に加熱して2時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮・乾燥させ、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下で濃縮・乾燥させ、シリカゲル分取プレートで精製して28mgの生成物3を得、収率が52%であった。
MS(ESI) m/z (M+H)+:479.2。
実施例4~119:化合物4~119の製造
実施例4~119:化合物4~119の製造
化合物1-B又は3の製造方法で、異なる中間体を使用して化合物4~119を調製し、使用される中間体の番号、構造式、MS及び1H-NMRデータを表14に示す。
フラスコに化合物B-1-4(3.10g、8.41mmol)、メタノール(31mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.17g、16.8mmol)及び酢酸ナトリウム(2.07g、25.2mmol)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮・乾燥させ、次いでシリカゲルカラムで精製して1.90gの生成物120-1を得、収率が59%であった。
フラスコに化合物120-1(1.90g、4.95mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を加え、氷浴で冷却し、反応液に水素化アルミニウムリチウム(376mg、9.91mmol)を数回に分けて添加した。反応液を室温に昇温して3時間反応させた。反応液を再び氷浴で冷却し、水(380mg)、15%NaOH水溶液(380mg)、水(1.14g)をゆっくりと順次に滴下して反応をクエンチした。得られた懸濁液を吸引濾過し、DCM/MeOH(10/1)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮・乾燥させ、次いでシリカゲルカラムで精製して200mgの生成物120-2を得、収率が31%であった。
フラスコに化合物2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(294mg、1.52mmol)、DMF(2mL)、120-2(200mg、1.52mmol)及びトリエチルアミン(231mg、2.29mmol)を加えた。反応液を室温で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮・乾燥させて464mgの生成物120-3を得、収率が100%であった。生成物をさらなる精製しなかった。
フラスコに化合物120-3(464mg、1.61mmol)、イソプロパノール(5mL)、ビス-(4-メトキシベンジル)-アミン(415mg、1.61mmol)及びトリエチルアミン(212mg、2.10mmol)を加えた。反応液を95℃に加熱して4時間攪拌した。反応液を冷却し、減圧下で濃縮・乾燥させ、次いでシリカゲルカラムで精製して540mgの生成物120-4を得、収率が66%であった。
フラスコに化合物120-4(388mg、0.76mmol)、DMF(4mL)、イミダゾール(78mg、1.14mmol)、DMAP(10mg、0.076mmol)及びt-ブチルジフェニルクロロシラン(210mg、0.76mmol)を加えた。反応液を60℃に加熱して一晩攪拌した。TLCは多くの原料が残っていることを示した。反応液にイミダゾール(150mg)、DMAP(40mg)及びt-ブチルジフェニルクロロシラン(100mg)を追加し、80℃に昇温して2時間反応させた。反応液にt-ブチルジフェニルクロロシラン(200mg)を追加し続け、2時間後、TLCにより反応が完全となったことがしめされた。反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮・乾燥させ、次いでシリカゲルカラムで精製して650mgの生成物120-5を得、収率が100%であった。
フラスコに化合物120-5(650mg、0.87mmol)、メタノール/氷酢酸(5mL/5mL)及び鉄粉(486mg、8.7mmol)を加えた。反応液を室温で4時間攪拌した。反応液をNaHCO3水溶液にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮・乾燥させて612mgの生成物120-6を得、収率が98%。生成物をさらなる精製しなかった。
フラスコに化合物120-6(612mg、0.85mmol)、アセトニトリル(6mL)及びN,N’-カルボニルジイミダゾール(280mg、1.71mmol)を加えた。反応液を80℃に加熱して一晩攪拌した。反応液を冷却し、減圧下で濃縮・乾燥させ、次いでシリカゲルカラムで精製して470mgの生成物120-7を得、収率が74%であった。
フラスコに化合物120-7(470mg、0.63mmol)、ジクロロメタン(15mL)、4-フェノキシフェニルボロン酸(271mg、1.27mmol)、醋酸銅(115mg、0.63mmol)、4Aモレキュラーシーブ(500mg)及びトリエチルアミン(192mg、1.90mmol)を加えた。反応液を室温で36時間攪拌した。反応液を珪藻土で吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮・乾燥させ、次いでシリカゲルカラムで精製して240mgの生成物120-8を得、収率が41%であった。
フラスコに化合物120-8(260mg、0.29mmol)、ジクロロメタン(4mL)及びトリフルオロ酢酸(4mL)を加えた。反応液を50℃に加熱して3時間攪拌した。反応液を冷却し、減圧下で濃縮・乾燥させ、NaHCO3水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮させた。残渣をテトラヒドロフラン(2mL)で溶解し、TBAF(1M、0.2mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をシリカゲル分取プレートで直接精製して40mgの生成物120を得、収率が30%であった。
核磁気共鳴及びマススペクトルにより生成物の構造を特徴付けた結果は、以下の通りである:
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.37-1.53 (1H, m), 1.56-1.71 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 2.34-2.44 (4H, m), 3.40-3.54 (1.5H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 3.77-4.02 (1H, m), 4.17-4.39 (1H, m), 4.71 (0.5H, t, J = 5.7 Hz ), 4.76-4.83 (2H, m), 6.94 (0.5H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (4H, t, J = 8.5 Hz), 7.18-7.25 (1.5H, m), 7.40-7.48 (4H, m), 7.74 (1H, t, J = 5.6 Hz).
MS(ESI) m/z (M+H)+:433.2。
実施例121~138:化合物121~138の製造
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.37-1.53 (1H, m), 1.56-1.71 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 2.34-2.44 (4H, m), 3.40-3.54 (1.5H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 3.77-4.02 (1H, m), 4.17-4.39 (1H, m), 4.71 (0.5H, t, J = 5.7 Hz ), 4.76-4.83 (2H, m), 6.94 (0.5H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (4H, t, J = 8.5 Hz), 7.18-7.25 (1.5H, m), 7.40-7.48 (4H, m), 7.74 (1H, t, J = 5.6 Hz).
MS(ESI) m/z (M+H)+:433.2。
実施例121~138:化合物121~138の製造
化合物1-B又は3の製造方法で、異なる中間体を使用して化合物121~138を調製し、使用される中間体の番号、構造式、MS及び1H-NMRデータを表14に示す。
薬効試験
試験例1:インビトロでのBTK阻害キナーゼの活性の試験
試験例1:インビトロでのBTK阻害キナーゼの活性の試験
1.化合物の調製
化合物粉末を100%DMSOに溶解し、10mM貯蔵液を調製した。-20度で遮光して凍結保存した。
化合物粉末を100%DMSOに溶解し、10mM貯蔵液を調製した。-20度で遮光して凍結保存した。
2.キナーゼ反応過程
(1)1×キナーゼバッファーを調製した。
(1)1×キナーゼバッファーを調製した。
(2)化合物濃度勾配の調製:被験化合物の試験濃度を1μMとし、384ソースプレートで100倍最終濃度の100%DMSO溶液に希釈し、化合物を3倍希釈して10個の濃度にした。分液器Echo550を使用して目的プレートOptiPlate-384Fに250nLの100倍最終濃度の化合物を移した。
(3)1×キナーゼバッファーで最終濃度の2.5倍のキナーゼ溶液を調製した。
(4)化合物ウェル及び陽性対照ウェルにそれぞれ2.5倍最終濃度のキナーゼ溶液10μLを加え、陰性対照ウェルに1×キナーゼバッファー10μLを加えた。
(5)1000rpmで30秒間遠心分離し、反応プレートを振とうして均一に混合した後、室温で10分間インキュベートした。
(6)1×キナーゼバッファーで5/3倍最終濃度のATPとキナーゼ基質2との混合溶液を調製した。
(7)最終濃度の5/3倍のATPと基質との混合溶液15μLを加え、反応を開始した。
(8)384ウェルプレートを1000rpmで30秒間遠心分離し、振とうして均一に混合した後、室温で10分間インキュベートした。
(9)30μLの停止検出液を加えてキナーゼ反応を停止させ、1000rpmで30秒間遠心分離し、振とうして均一に混合した。
(10)Caliper EZ Readerで変換率を読み取った。
3.データ分析
計算式:
計算式:
式中:変換率%_sampleはサンプルの変換率の読み取り値であり、変換率%_minは陰性対照ウェルの平均値で、酵素活性なしのウェルの変換率の読み取り値を表し、変換率%_maxは陽性対照ウェルの変換率の平均値で、化合物の阻害なしのウェルの変換率の読み取り値を表す。
用量反応曲線のあてはめ
濃度のlog値をX軸、パーセンテージ阻害率をY軸とし、分析ソフトウェアGraphPad Prism 5の[log(阻害剤)vs.反応-可変傾斜]を使用して用量反応曲線をあてはめることで、各化合物の酵素活性に対するIC50値を以下の計算式により求めた。
濃度のlog値をX軸、パーセンテージ阻害率をY軸とし、分析ソフトウェアGraphPad Prism 5の[log(阻害剤)vs.反応-可変傾斜]を使用して用量反応曲線をあてはめることで、各化合物の酵素活性に対するIC50値を以下の計算式により求めた。
計算式:Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
ここで、Y:阻害率(%)、X:濃度、Top:最大の阻害率、Bottom:最小の阻害率、HillSlope:傾き。
ここで、Y:阻害率(%)、X:濃度、Top:最大の阻害率、Bottom:最小の阻害率、HillSlope:傾き。
BTK野生型及びBTK変異型C481Sキナーゼに対する本発明の化合物の阻害活性を表16に示す。
IC50:A≦5 nM;5 nM<B≦20 nM;20 nM<C≦100 nM;100 nM<D≦1000 nM;E>1000 nM。
IC50:A≦5 nM;5 nM<B≦20 nM;20 nM<C≦100 nM;100 nM<D≦1000 nM;E>1000 nM。
1.T0、T5、T10、T20、T30、T60及びNCF60サンプルのウェルに、10μLの供試品又は対照品作業液及び80μLのミクロソーム作業液(肝ミクロソームタンパク質の濃度が0.5mg/mLであった)を加え、空白60ウェルにミクロソーム作業液のみを添加し、次いでT0とNCF60を除いたサンプル空白60、T5、T10、T20、T30及びT60を37℃の水浴釜に入れ、約10分間プレインキュベートした。
2.T0サンプルに先に300μLの停止液(200ng/mLのトルブタミドと200ng/mLのラベタロールを含むアセトニトリル溶液)を加えてから10μLのNADPH再生系作業液を加えた。
3.インキュベートプレートで空白60、T5、T10、T20、T30及びT60をプレインキュベートした後、各サンプルウェルに10μLのNADPH再生系作業液を添加して反応を開始し、NCF60サンプルウェルに10μLの100mMリン酸カリウム緩衝液を加えた。
4.適切な時間(例えば、5、10、20、30及び60分間)インキュベートした後、空白60、T5、T10、T20、T30、T60及びNCF60プレートの各供試品サンプルのウェル及び対照品サンプルのウェルに、それぞれ300μLの停止液を加えて反応を停止させた。
5.すべてのサンプルプレートをよく振とうして4000rpmで20分間遠心分離し、それぞれ100μLの供試品又は対照品の上澄みを300μLの純水に希釈し、LC-MS/MS分析に供した。
6.データ分析は、1次消失の速度論に基づいてT1/2及びCLint(mic)(μL/min/mg)値を計算することにより行った。1次消失の速度論の数式は次の通りである。
ヒト及びラットの肝ミクロソーム代謝安定性の試験の結果を表17に示す。
試験例3:薬物動態試験
薬物動態研究のためには各被験化合物をそれぞれ経口投与方式(10mg/kg、1群3匹)でSDラットに単回投与し、被験化合物を5%DMSO+10%solutol+85%salineで溶解し、1~2分間ボルテックスし、5~10分間超音波処理に付した後、無色透明清澄の投与溶液として調製した。動物は、経口投与の前に一晩絶食させ、投与の4時間後に摂食を再開した。SDラットに経口投与した後、眼窩採血により薬物動態用サンプルを採取した。ただし、採取時点は投与後0.25h、0.5h、1h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10hで、各時点で3つの全血サンプルを約0.2~0.3mLの採取量として採取した。血液サンプルを採取した後すぐに氷上に置き、15分以内に血漿を遠心分離した(遠心分離条件:8000rpm、1分間、室温)。収集した血漿を分析まで-20℃で保存した。20μLの血漿サンプルを1.6mLの96ウェルのディープウェルプレートに入れ、200μLの作業内部標準溶液を加え(空白には内部標準の代わりに同じ体積の溶媒を追加した)、1分間ボルテックス混合し、5800回転/分で10分間遠心分離し、100μLの上澄みを96ウェルインジェクションプレートに加え、LC-MS/MSに供して分析した。
本発明のいくつかの化合物の薬物動態試験の結果を以下の表18に示す。
試験例4:インビトロでの細胞増殖に対する阻害活性の試験
1.細胞培養
細胞を1640培地で培養し、10%不活化されたFBS及び1%二重抗体を加え、37℃、5%CO2条件下で培養した。
細胞を1640培地で培養し、10%不活化されたFBS及び1%二重抗体を加え、37℃、5%CO2条件下で培養した。
2.細胞のプレーティング
(1)細胞を細胞飽和度が80%~90%になるまで通常に培養し、必要な数に達すると、細胞を回収した。
(1)細胞を細胞飽和度が80%~90%になるまで通常に培養し、必要な数に達すると、細胞を回収した。
(2)対応する培地で再懸濁し、計数し、適切な密度の細胞懸濁液を調製した。
(3)細胞懸濁液を96ウェルプレートに1ウェルあたり100μL加えた。
(4)細胞を37℃、5%CO2インキュベーターで一晩培養した。
3.化合物の準備
(1)被験化合物をDMSOでそれぞれ希釈し、最終濃度が20mMの母液として調製しておいた。
(1)被験化合物をDMSOでそれぞれ希釈し、最終濃度が20mMの母液として調製しておいた。
(2)母液をDMSOで20mMから2mMまで10倍希釈し、次いで2mMから3倍希釈して9個の濃度にした。
(3)空白対照ウェルは、細胞と0.5%DMSOであり、高読み取り値対照ウェルとした。
(4)細胞を含まずに培地のみ含むウェルを低読み取り値対照ウェルとした。
4.化合物による細胞の処理
(1)細胞をプレーティングしてから24時間後、化合物を単独で作用し、1ウェルあたり99μLの増殖培地を補充し、次いで1μLのステップ3で準備した化合物を加え、軽く振とうして均一な混合を確保し、次いで37℃、5%CO2インキュベーターに入れた。
(1)細胞をプレーティングしてから24時間後、化合物を単独で作用し、1ウェルあたり99μLの増殖培地を補充し、次いで1μLのステップ3で準備した化合物を加え、軽く振とうして均一な混合を確保し、次いで37℃、5%CO2インキュベーターに入れた。
(2)細胞プレートをインキュベーターに72時間放置した。
5.CTG方法による検出
(1)細胞測定プレートを室温で30分間静置し、1ウェルあたり100μLの培地を捨てた。
(1)細胞測定プレートを室温で30分間静置し、1ウェルあたり100μLの培地を捨てた。
(2)各ウェルに100μLのCTG試薬(CelltiterGloキット)を加え、高速振動機に置いて2分間振とうし、室温で遮光して30分間放置した。
(3)Envision装置で化学発光シグナル値を読み取った。
6.データ分析
GraphPad Prism 8 softwareでIC50を計算し、次の非線形フィッティング式を使用して化合物のIC50(半数阻害濃度)を得、結果を以下の表に示す。
GraphPad Prism 8 softwareでIC50を計算し、次の非線形フィッティング式を使用して化合物のIC50(半数阻害濃度)を得、結果を以下の表に示す。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X:化合物濃度のlog値、Y:阻害率(%inhibition)
阻害率(%inhibition)=(高読み取り値対照ウェルの読み取り値-化合物ウェルの読み取り値)/(高読み取り値対照ウェルの読み取り値-低読み取り値対照の読み取り値)×100
X:化合物濃度のlog値、Y:阻害率(%inhibition)
阻害率(%inhibition)=(高読み取り値対照ウェルの読み取り値-化合物ウェルの読み取り値)/(高読み取り値対照ウェルの読み取り値-低読み取り値対照の読み取り値)×100
試験例5:HER2キナーゼ活性の試験
1.Her2キナーゼ測定の手順
1)1×キナーゼ反応緩衝液の調製:1倍体積の5×キナーゼ反応緩衝液と4倍体積の水、1mMジチオスレイトール、5mM塩化マグネシウム、1mM塩化マンガン、12.5mMSEB。
1)1×キナーゼ反応緩衝液の調製:1倍体積の5×キナーゼ反応緩衝液と4倍体積の水、1mMジチオスレイトール、5mM塩化マグネシウム、1mM塩化マンガン、12.5mMSEB。
2)Echo550で反応プレート(784075、Greiner)の各ウェルに、希釈された化合物作業液100nlを移した。シーリングフィルムで反応プレートを密封し、1000gで1分間遠心分離した。
3)1×キナーゼ反応緩衝液で1ng/μLのHer2キナーゼ溶液を調製した。
4)反応プレートの各ウェルに上記で調製したキナーゼ溶液5μLを加えた。シーリングフィルムでプレートを密封して1000gで1分間遠心分離し、室温で10分間放置した。
5)1×キナーゼ反応緩衝液で2×キナーゼ基質とATPの混合液を調製した。ただし、2×Her2キナーゼ基質は2μMTK-基質-ビオチンと4μM ATPであった。
6)反応プレートに5μLの2×TK-基質-ビオチンとATPの混合液を加え、1000gで30秒間遠心分離し、反応を開始した。
7)Her2キナーゼ測定には室温で50分間反応させた。
8)HTRF検出緩衝液でSa-XL665(125nM)とTK-抗体-クリプテートの混合液を調製した。
9)各ウェルに10μLのSa-XL665とTK-抗体-クリプテートの混合液を加え、1000gで30秒間遠心分離し、室温で1時間反応させた。
10)Envision2104で615nm(クリプテート)及び665nm(XL665)の蛍光シグナルを読み取った。
2.データ分析
1)阻害率を、次の数式で算出した。
1)阻害率を、次の数式で算出した。
2)IC50の算出及び化合物用量反応曲線のあてはめ:
GraphPad6.0で次の非線形フィッティング式を使用して化合物のIC50を得た。
GraphPad6.0で次の非線形フィッティング式を使用して化合物のIC50を得た。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X:化合物濃度のlog値;Y:化合物阻害率(%)
X:化合物濃度のlog値;Y:化合物阻害率(%)
試験例6:血液脳関門透過性の試験
各被験化合物では、それぞれSDラットを用いて単回経口投与薬物動態研究を行い、用量を10mg/kgとし、1群に9匹の動物があった。被験化合物を5%DMSO+10%solutol+85%食塩水(saline)で溶解し、1~2分間ボルテックスし、5~10分間超音波処理に付した後、無色透明清澄の投与溶液を調製した。投薬前に動物を一晩絶食させ、投与後1h、2h、4hに各群における3匹のSDラットの眼窩より約0.2~0.3mLの血液を採取した。血液サンプルを採取した直後に氷上に置き、血漿を15分間以内に遠心分離した(遠心分離条件:8000rpm、1分間、室温)。収集した血漿を分析まで-20℃で保存した。採血直後に脳脊髄液と脳組織を採取した。脳脊髄液は、直視下でマイクロインジェクターで硬膜穿刺による脳脊髄液抽出法で抽出し、即ち、抱水クロラールによる麻酔後、頭を固定し、後ろ髪を切り、両耳の接続線で横切開(2cm)を切り、首と頭蓋底の筋肉層を鈍く刮げて大後頭孔を露出させ、100μlのマイクロインジェクターで約100μl程度の脳脊髄液を採取し、分析まで-20℃で保存した。その後すぐにラットを犠牲にし、頭を切断し、脳組織を摘出し、表面の毛細血管を剥がし、重量を測定し、3倍量の冷たい生理食塩水を加え、ホモジナイザーで1分間ホモジナイズし、分析まで-20℃で保存した。それぞれの20μLの血漿サンプルと脳ホモジナイズサンプルに200μLの作業内部標準溶液を加え(ただし、空白には内部標準の代わりに同じ体積の溶媒を追加した)、1分間ボルテックス混合し、13500回転/分で10分間遠心分離し、100μLの上澄みを採取し、LC-MS/MSに供して分析した。20μLの脳脊髄液サンプルに60μLの作業内部標準溶液を加え(空白には内部標準の代わりに同じ体積の溶媒を追加した)、1分間ボルテックス混合し、13500回転/分で10分間遠心分離し、50μLの上澄みを採取し、LC-MS/MSに供して分析した。
試験例7:TMD8薬効モデルの試験
ヒトびまん性大Bリンパ腫TMD8細胞をインビトロで単層培養した。ただし、培養条件としては、RPMI1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLのペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを加えた培地、37℃、5%CO2インキュベーターで培養を行った。週に2回トリプシン-EDTAで通常の消化処理して継代培養を行った。細胞飽和度が80%~90%になり、数が要求に達すると、細胞を回収し、計数し、接種した。0.2ml(1x107個)TMD8細胞(マトリゲル添加、体積比1:1)を各マウスの右後ろ背部に皮下接種し、腫瘍の平均体積が約137mm3になった時点で群分けて投薬した。腫瘍の直径を週に2回ノギスで測定した。腫瘍体積をV=0.5a×b2で算出した。ただし、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
結果を図1及び図2に示す。図1に示される腫瘍を皮下移植したTMD8マウスの薬効モデルから、同じ10mg/kgの用量条件下で、実施例118、実施例89-P1の2つの化合物は、第II相臨床試験にある薬物ARQ-531及び市販薬イブルチニブよりも腫瘍に対する阻害効果が有意に優れたことが分かった。図2に示されるTMD8マウスにおける皮下移植腫瘍の薬効モデルから、同じ20mg/kgの用量条件下で、実施例111-P1、実施例125の化合物は、チラブルチニブよりも腫瘍に対する阻害効果が有意に優れたことが分かった。特に実施例111-P1では、腫瘍阻害率に関して、実施例111-P1のTGIは93%であり、チラブルチニブの約2倍であり、腫瘍の増殖をほぼ完全に制御し、非常に有意的な薬効の利点を持っている。
試験例8:DOHH-2-Luc脳内腫瘍薬効モデルの試験
1.細胞培養
10%ウシ胎児血清及び500ng/mLピューロマイシンを含むRPMI1640培地で37℃、5%CO2のインキュベーターでDOHH-2-luc腫瘍細胞をインビトロで培養した。2~3日ごとに培地を補充するか、又は培地を交換し、継代数は4~5回を超えないようにした。対数増殖期にある腫瘍細胞をインビボでの腫瘍接種に使用した。
10%ウシ胎児血清及び500ng/mLピューロマイシンを含むRPMI1640培地で37℃、5%CO2のインキュベーターでDOHH-2-luc腫瘍細胞をインビトロで培養した。2~3日ごとに培地を補充するか、又は培地を交換し、継代数は4~5回を超えないようにした。対数増殖期にある腫瘍細胞をインビボでの腫瘍接種に使用した。
2.腫瘍細胞の接種と群分け
Zoletilの筋肉内注射により動物を麻酔した後、手術台に仰臥位で固定し、頭頂部の皮膚をヨウ素と75%アルコールでそれぞれ消毒し、頭の正中線に沿って約0.5cmの皮膚を切開し、冠状線と矢状線を露出させ、脳定位固定装置を使用して冠状線より上に約0.5~1.0mm、矢状線より右に約2mmの距離に位置を特定し、1mL注射針で穴を開け、その位置にマイクロインジェクターを垂直に3mmの深さまで挿入し、DOHH-2-luc腫瘍細胞3×105/2μL懸濁液をゆっくりと注入(約1分間)して針を1分間保持し、針を抜いた後、速やかに針穴をボーンワックスで密封し、傷口をスキンステープラーで縫合した。腫瘍接種後約7日目、動物の体重と腫瘍部位の光信号強度に基づいて、動物を5匹ずつの5群にランダムに分けた。
Zoletilの筋肉内注射により動物を麻酔した後、手術台に仰臥位で固定し、頭頂部の皮膚をヨウ素と75%アルコールでそれぞれ消毒し、頭の正中線に沿って約0.5cmの皮膚を切開し、冠状線と矢状線を露出させ、脳定位固定装置を使用して冠状線より上に約0.5~1.0mm、矢状線より右に約2mmの距離に位置を特定し、1mL注射針で穴を開け、その位置にマイクロインジェクターを垂直に3mmの深さまで挿入し、DOHH-2-luc腫瘍細胞3×105/2μL懸濁液をゆっくりと注入(約1分間)して針を1分間保持し、針を抜いた後、速やかに針穴をボーンワックスで密封し、傷口をスキンステープラーで縫合した。腫瘍接種後約7日目、動物の体重と腫瘍部位の光信号強度に基づいて、動物を5匹ずつの5群にランダムに分けた。
3.画像分析
小動物の生体内イメージングシステムIVIS Lumina III(Perkin Elmer)を使用して、マウスの状態を応じて週に1~2回イメージングし、マウス腫瘍細胞の接種部位における生物発光イメージング(bioluminescence imaging、BLI、unit:photons/s)の信号強度を、腫瘍の増殖と薬効を評価するための主要な指標としてモニターし、具体的な操作は次の通りであった。
小動物の生体内イメージングシステムIVIS Lumina III(Perkin Elmer)を使用して、マウスの状態を応じて週に1~2回イメージングし、マウス腫瘍細胞の接種部位における生物発光イメージング(bioluminescence imaging、BLI、unit:photons/s)の信号強度を、腫瘍の増殖と薬効を評価するための主要な指標としてモニターし、具体的な操作は次の通りであった。
マウスにD-ルシフェリン(15mg/mL、実験動物の体重に対する5μL/g)を腹腔内注射した後、1%~2%のイソフルランの吸入によって動物を麻酔し、D-ルシフェリンを10分間注射した後、IVIS Lumina IIIにより動物をイメージングした。活体内イメージングソフトウェアLiving Image software(Perkin Elmer)によりデータを解析し、各動物のROI(regions of interest)内の光信号強度を計算した。
結果を図3、図4に示す。図3によると、マウスの脳内DOHH2腫瘍モデルの研究において、30mg/kg(BID)の同じ用量条件下で、実施例111-P1、実施例125の化合物は、チラブルチニブよりも腫瘍に対する阻害効果が有意に優れており、非常に有意的な薬効の利点を持っており、21日間の投与で副作用は見られなかった、ことが分かった。
図4は、イメージング後のすべての被試動物の蛍光図であり、ただし、この図は、脳内の腫瘍の大きさを色と領域の大きさで表し、色が赤いほど、腫瘍が大きいと示している。それらの画像から、同じ用量の場合、実施例111-P1、実施例125の化合物は腫瘍に対する阻害効果が非常に良く、赤い領域がほとんど見られなく、この2つの群における動物の脳内腫瘍が小さかったことが示され、それに対して、モデル群とチラブルチニブ群におけるすべての動物には、大きな赤い領域があり、腫瘍が大きかったことが示された。
上記の実施例から、式Iの構造、好ましくは式IIの構造を有するBTKタンバク質キナーゼ阻害剤としての本発明の化合物は、野生型BTK及び変異型BTK(C481S)に対して強力な阻害作用を有し、良好な薬物動態特性を有し、BTKキナーゼの過剰発現に起因した疾患を治療するための医薬品の製造に使用可能であることが分かった。これらの一部の化合物は、TMD8皮下腫瘍薬効モデル実験において、上場のBTK阻害剤であるイブルチニブ、チラブルチニブ及び第II相臨床試験にあるARQ-531よりも有意に優れている。
本発明の一部の化合物は、血液脳関門透過率、肝ミクロソーム代謝安定性、薬物動態などの点で、市販薬のチラブルチニブ及びツカチニブよりも有意に優れている。一部の化合物の薬効は、非常に良好であり、DOHH-2-Luc脳内薬効モデルおよび血液脳関門透過性のデータにより証明された。本発明に係る化合物はBTK又はHER2キナーゼの過剰発現に起因した疾患、特に脳疾患を治療するための医薬品の製造に使用可能である。
本発明に係る化合物又はそれらの立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩若しくは共結晶は、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓疾患、アレルギー、感染性疾患、増殖性疾患及びがんから選択された任意の一つまたは複数の疾患を治療するための医薬品の製造に使用可能であり、新規および良好な治療レジメンを提供することが望まれている。
以上は、本発明の好ましい実施形態に過ぎず、当業者なら、本発明の技術的原理から逸脱することなく、これらの実施形態に対する様々な変更を実現することができるので、これらの変更も本発明の保護すべき範囲と見なされるべきであることに留意する必要がある。
Claims (10)
- 式IIで示される構造を有することを特徴とするBTK阻害剤又はHER2阻害剤としての化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体若しくはそれらの混合物の形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物又は塩。
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基、置換若しくは非置換のC1~C6ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、メトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、さらにまた、R2は、水素、塩素、メチル基から選択され、
R3、R4は、水素、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基、置換若しくは非置換のC1~C6ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、又は、R3、R4は、それらに相連している炭素原子とともに置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基又はN、O原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成し、また、R3、R4は、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択されるか、又はR3、R4は、それらに相連している炭素原子とともにシクロプロピル基、アゼチジニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、オキセタニル基、オキサシクロペンチル基、オキサシクロヘキシル基を形成し、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル基、置換若しくは非置換のC1~C6ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換のC3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、R6は、水素、ハロゲン、シアノ基、置換若しくは非置換のC1~C3アルキル基、置換若しくは非置換のC1~C3アルキルオキシ基から選択され、また、R6は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基から選択され、さらにまた、R6は、水素又はフッ素であり、
mは0、1、2、3から選択され、
nは0、1、2から選択され、
n1は0、1、2、3、4から選択され、
R7は、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のピリジル基から選択され、ここでは、前記置換の置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、前記置換基は独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、C1~C3アルキルオキシ基、C3~C6シクロアルキル基、C3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、さらにまた、前記置換基は独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メトキシ基、重水素化メトキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメトキシ基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選択され、ここでは、前記置換基の数は0~5の間の整数であり、
Xは
- 式III又は式IVで示される構造を有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体若しくはそれらの混合物の形態、薬学的に許容される水和物、溶媒和物又は塩。
R8は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基から選択され、また、R8は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、アミノ基、C1~C3アルキル基、C1~C3アルキルオキシ基、C3~C6シクロアルキル基、C3~C6ヘテロシクロアルキル基から選択され、さらにまた、前記置換基は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メトキシ基、重水素化メトキシ基、シクロプロピル基、シクロプロピルメトキシ基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選択され、ここでは、前記置換基の数は0~5の間の整数である。) - 請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩若しくは共結晶から選択された1種又は複数種の組み合わせを有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
- タンバク質キナーゼ阻害剤(さらに、前記キナーゼ阻害剤はBTK阻害剤又はHER2阻害剤である)の製造における、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩若しくは共結晶の使用。
- BTKキナーゼ又はHER2キナーゼの過剰発現に起因した疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩若しくは共結晶の使用。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓疾患、アレルギー、感染性疾患、増殖性疾患及びがんから選択された任意の一つまたは複数の疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩若しくは共結晶の使用。
- 前記疾患が、関節炎、関節リウマチ、蕁麻疹、尋常性白斑、臓器移植の拒絶反応、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、特発性血小プレート減少性紫斑病、皮疹、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、乳がん、マントル細胞リンパ腫、卵巣がん、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、肝細胞癌、胃癌、グリオーマ、子宮内膜癌、黒色腫、腎がん、膀胱癌、黒色腫、膀胱癌、胆道癌、腎がん、膵臓がん、リンパ腫、有毛細胞癌、上咽頭がん、咽頭癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系がん、子宮頸癌、前立腺がん、精巣がん、尿生殖路癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞癌、肺腺癌、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓がん、腺腫、甲状腺がん、濾胞癌、ホジキン白血病、気管支癌、甲状腺がん、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髓性白血病、非ホジキンリンパ腫、原発性マクログロブリン血から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
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