CN113943294A - 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 - Google Patents
一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113943294A CN113943294A CN202011337022.9A CN202011337022A CN113943294A CN 113943294 A CN113943294 A CN 113943294A CN 202011337022 A CN202011337022 A CN 202011337022A CN 113943294 A CN113943294 A CN 113943294A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- cancer
- unsubstituted
- reaction
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 201
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 claims abstract 4
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005475 oxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009825 uterine corpus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- AYESLOMDIGKJLS-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]([N-]S)=O Chemical compound [O-][N+]([N-]S)=O AYESLOMDIGKJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 102200162764 rs1057519825 Human genes 0.000 abstract description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 328
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 185
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 82
- 239000000047 product Substances 0.000 description 82
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 76
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 68
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 40
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 33
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 8
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N (2-chloro-4-phenoxyphenyl)-[4-[[(3R,6S)-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C1=CNC=2N=CN=C(C=21)N[C@H]1CO[C@@H](CC1)CO JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011001 backwashing Methods 0.000 description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 5
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N pentamethyldiethylenetriamine Chemical compound CN(C)CCN(C)CCN(C)C UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHKWGVWUXBFIIE-UHFFFAOYSA-N (3-chloropyrazin-2-yl)methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=NC=CN=C1Cl RHKWGVWUXBFIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009869 Neu-Laxova syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Chemical group 0.000 description 2
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 2
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 2
- 102000000395 SH3 domains Human genes 0.000 description 2
- 108050008861 SH3 domains Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical group [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Br)C=C1 QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKPDEWGANZHJO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=CC=C(OC)C=C1 HBKPDEWGANZHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CTZAGTLJGOBGEJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-chloro-2h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1C(Br)=NN2 CTZAGTLJGOBGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)C=C1 ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100356020 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) recA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100042680 Mus musculus Slc7a1 gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030264 Pleckstrin Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)O HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010026735 platelet protein P47 Proteins 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明涉及医药技术领域，本发明提供了一种作为BTK抑制剂的化合物及其制备方法与用途，所述化合物具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐；其中：A1、A2、A3、A4、A5、A6分别独立选自C‑R5或N；而且这些之中至少有一个为N；M选自取代或非取代的饱和烃基或杂饱和烃基，取代或非取代的不饱和环基或杂环基，取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基。本发明的BTK蛋白质激酶抑制剂对野生型BTK和突变的BTK(C481S)都有很强的抑制性，且具有良好的药代动力学性质，有很好的应用前景。
Description
本申请要求于2020年07月15日提交中国专利局、申请号为202010679776.6、发明名称为“一种作为BTK抑制剂的化合物及其制备方法与用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种作为BTK蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)是非受体蛋白酪酸激酶Tec家族的成员，主要表达于多种造血细胞系。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括BTK、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(RLK)。在1993年，BTK被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(X-1inked agammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。BTK是B细胞受体(BCR)信号转导通路的关键调节因子，在B细胞激活、增殖、分化和存活过程中有着重要的作用，与多种B细胞肿瘤及自身免疫性疾病密切相关。
BTK结构中包含5个主要结构域，分别是PH结构域(Pleckstrin homology)，TH结构域(Tec homology)，SH3结构域(Src homology 3)，SH2结构域(Src homology 2)和SHl结构域(Src homology1)。BTK的活化(磷酸化)最初发生在SHl结构域中的活化环中，进一步的活化发生在包含主要自磷酸化位点的SH2及SH3结构域中；这些SH结构域也包含BTK进行核质穿梭所需要的核定位信号(NLS)及核输出序列(NES)。
BTK在B淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用，其可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B细胞的存活和增殖。BTK的持续激活是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发展的一个先决条件；BCR-BTK信号传递异常会促进弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中活化B细胞亚型的存活。BTK功能获得型突变也已在大肠癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)中得到确证。可见，BTK依赖型通路的异常激活被证明与多种肿瘤的发生发展密切相关。
目前已批准上市的不可逆BTK抑制剂，如伊布替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、赞布替尼(Zanubrutinib)，都是可选择性地与BTK的半胱氨酸残基(Cys-481)形成不可逆的共价键结合，抑制BTK活性达到治疗相关疾病的目的。然而，一部分癌症患者会对第一代BTK抑制剂产生耐药，从而出现未满足的新的临床需求。有研究表明，BTK-C481S突变是与此相关的主要耐药机制之一，因此，能够靶向抑制BTK-C481S突变型的药物有望提供新的治疗方案。例如，ARQ-531就是一种口服生物可用的、有效的、可逆的野生型和C481S突变的BTK双重抑制剂；ARQ-531初期临床结果表明了其对C481S突变的BTK患者的有效性。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种作为BTK抑制剂的化合物及其制备方法与用途，本发明提供的化合物可用作BTK蛋白质激酶抑制剂，具有较高的抑制活性等特点。
本发明提供一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中：A1、A2、A3、A4、A5、A6分别独立选自C-R5或氮(N)；而且A1、A2、A3、A4、A5、A6中至少有一个为N；
M选自取代或非取代的饱和烃基或杂饱和烃基，取代或非取代的不饱和环基或杂环基，取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基；其中所述取代的基团分别独立选自被任意基团取代的芳基或杂芳基、烷基或杂烷基、环烷基或杂环烷基、不饱和环基或杂环基、酚氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；进一步地，所述取代的基团为被任意基团取代的芳基或杂芳基，更优选为被任意基团取代的苯基；
Q选自C-R10R11、N-R12、氧(O)、硫(S)、S(O)、S(O)2；
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的不饱和环基或杂环基、取代或非取代的芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；或R3、R4与其相连的碳原子一起组成取代或非取代的C3-C10环烷基或杂环烷基；所述取代的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基；
m选自0到6的整数；n选自0到3的整数。
本发明所述的化合物为具有式I结构的任意形式，包括互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐等。
在本申请中，“选自”一般是或的并列关系。式I所示结构中，A1、A2、A3、A4、A5、A6中优选有三个或四个为N；R2的位置不限，优选在R1对位。在本申请中，所述的取代可以是单取代或多取代(例如二取代、三取代)，具体取代位置没有特殊限定。所述非取代的饱和烃基包括非取代的烷基和非取代的环烷基；所述的杂环基、杂芳基等基团是其中的一个或多个碳原子可以被杂原子替代，杂原子是相对碳(C)之外的氧、硫、氮、磷(P)等原子。另外，上述的卤素包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)等，优选为氟或氯。上述的“C3-C10”为碳原子数选自3到10的整数，以下类似表述不再赘述。
在本申请中，桥原子用化学键连接到环上形成的环体系(如下式所示)，代表桥原子可与环上任意可连接的C原子相连接，即可形成任意螺环或桥环结构化合物。例如，下式表示桥原子Q可与六元环上任意的可连接桥原子的C原子相连接，即与相同C原子相连接形成螺环化合物，如桥原子都与2号C原子相连接或都与3号C原子相连接等；与不同C原子相连形成桥环化合物，如桥原子分别与1、4号C原子或2、4号C原子相连接等；
作为优选，所述化合物具有式II所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中，R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R1选自氢、氨基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、异丙基、环丙基；更进一步地，R1选自氢(H)、氨基(NH2)、甲基(CH3)；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、异丙基、环丙基；更进一步地，R2选自氢、氯、甲基；
R3、R4选自氢、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；或R3、R4与其相连的碳原子一起组成取代或非取代的C3-C6环烷基或含有N、O原子的杂环烷基；
进一步地，R3、R4选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或R3、R4与其相连的碳原子一起组成环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环已基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环已基；
R6选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R6选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的C1～C3烷氧基；进一步地，R6选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基；更进一步地R6为氢或氟。
m选自0、1、2、3；n选自0、1、2；n1选自0、1、2、3、4；
R7选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的吡啶基，其中，所述取代的取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基；进一步地，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、氰基、氨基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；更进一步地，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氘代甲氧基、环丙基、环丙甲氧基、乙基、异丙基、异丁基；其中所述取代基的个数为0-5之间的整数；
X选自
等可接受的连接基团。在一些实施例中，X为
其中，R9、R10独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；R9与R10及其所连碳原子共同组成取代或非取代的C3～C6环烷基或含有N或O的取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，独立地选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、异丁基、R9与R10及其所连碳原子共同组成环丙基，更进一步地，选自氢、氟、氘、氯、甲基、羟基、氨基。具体地，X可为：
在本申请一些实施例中，所述化合物具有式III、式IV所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中，R1、R2、R3、R4、R6、X的结构如前所述；m、n、n1也如前所述；例如，X为
等。
式III-式IV中，n2选自0、1、2、3、4；
R8独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基；进一步地，R8独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、氨基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；更进一步地，所述取代基独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氘代甲氧基、环丙基、环丙甲氧基、乙基、异丙基、异丁基；其中所述取代基的个数为0-5之间的整数(包括端点)；多个取代基可以相同也可以不同；
式IV中，取代或非取代吡啶基的连接位置不限，可以连接在N的邻位。
本申请一些实施例中，式II-式IV中含N稠环可用
替代，其两端单键是连接键。此外，式II-式IV的X结构中，有弯曲线的单键代表连接键。R6的位置不限；n1优选为0、1或2。n＝0时是五元环；n为1时是六元环，以此类推。
作为优选，式II-式IV中，R1为氨基，R2为氢或氯，R6为氢或单取代的氟；式II中R7为取代或未取代的苯基或吡啶基；X主要为醚或酰胺结构且酰胺的氮与R7相连。作为优选，n为0或1，m为0或2，R3和R4均为氢、甲基或与所连接的碳原子组成环丙基。
具体地，本申请所述化合物结构选自如下之一(其中，有一端单键形式的是甲基，如化合物5的式5所示)；进一步优选为式2、式5、式34、式42、式89、式100、式101、式103、式106、式109、式111、式114、式116、式118、式121、式125所示的这些化合物，性能较佳：
本发明提供一种药用组合物，该药用组合物活性成分选自前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一种或两种以上的组合。此外，本发明对所述药物组合物的制剂类型等没有特殊限制。
本发明提供前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备蛋白质激酶抑制剂中的用途；进一步地，所述激酶抑制剂为BTK抑制剂。或者，本发明提供前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗BTK激酶过度表达所致疾病的药物中的用途。
本发明提供前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病、过敏症、感染性疾病、增生性病症和癌症中的任意一种或多种疾病的药物中的用途。
进一步地，所述疾病可选自：关节炎、类风湿性关节炎、荨麻疹、白癜风、器官移植排斥、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜、皮疹、抗嗜中性白细胞胞质抗体血管炎、天胞疮、寻常性天疱疮、慢性阻塞性肺疾病、银屑病；乳腺癌、套细胞淋巴瘤、卵巢癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、黑色素瘤、膀胱癌、胆道癌、肾癌、胰腺癌、淋巴瘤、毛细胞癌、鼻咽癌、咽癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症。
现有技术中，ARQ-531的抑制活性仍有待提升，其对TMD8、REC-1等细胞抑制活性较差，导致临床剂量过大，副作用较高等问题。另外，ARQ-531的选择性也较差，对TEC、EGFR有较高的抑制活性，容易导致出血、腹泻、湿疹等副作用；再者其药代也不太理想，临床前研究表明，犬PK实验中，生物利用度仅38％。即，ARQ-531在抑制活性、选择性、药代方面都有较大的提升空间。
在本发明实施例的体外BTK抑制激酶活性试验中，可将所述化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液；-20度避光冻存。在激酶反应过程中，受试化合物测试浓度为1μM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，3倍稀释化合物，10个浓度。并且，本发明实施例采用所述化合物进行了肝微粒体稳定性等实验。与现有临床药物相比，本发明作为BTK蛋白质激酶抑制剂的化合物，在BTK、BTK(C481S)抑制活性，肝微粒体稳定性、大鼠药代方面、毒性方面具有优势。
本发明实施例通过设计并合成了多个目标化合物，具体的制备过程可如下式所示，中间体A(也称式A所示的硼酸类化合物)、中间体B(式B所示的溴代物)进行Suzuki反应合成中间体C(式C所示中间体)，再脱保护得到式II所示结构的化合物。具体的实施例中，由市售的硼酸A或自制的硼酸酯A与自制的溴代物B在钯催化下偶联制得中间体C，中间体C脱保护得到实施例化合物。相比于临床二期药物ARQ-531，本发明该化合物在BTK及BTK(C481S)的抑制活性、肝微粒体稳定性、大鼠药代方面均有明显的提高。
此外，本发明实施例以下合成方法简便，收率较高。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了进一步理解本申请，下面结合实施例对本申请提供的可作为BTK蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途进行具体地描述。
本发明实施例中，化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1H NMR)设备来确定的。术语“室温”是指10℃～25℃之间。化学缩写简称具有以下意义：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'；-四甲基脲六氟磷酸盐；
PdCl2(dppf)：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
DCM：二氯甲烷；
TEA：三乙胺；
TBDPSCl：双三甲基硅基胺基锂；
9-BBN：9-硼双环[3.3.1]壬烷；
Dess-Martin：戴斯-马丁氧化剂；
DME：乙二醇二甲醚；
TosMIC：对甲基苯磺酰甲基异腈；
t-BuOK：叔丁醇钾；
Dibal-H：二异丁基氢化铝；
THF：四氢呋喃；
NBS：N-溴代丁二酰亚胺；
TBAF：四丁基氟化铵；
DMSO：二甲基亚砜；
LDA：二异丙基氨基锂；
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
BAST：双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；
PMDTA：五甲基二乙烯三胺；
DMA：N,N-二甲基乙酰胺；
dppf：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
TsCl：4-甲苯磺酰氯；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
PDC：重铬酸吡啶；
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
NCS：N-氯代丁二酰亚胺。
中间体A-1的制备：
向反应瓶中加入化合物A-1-1(5.0g，53.1mmol)，DMF(50mL)，A-1-2(11.6g，53.1mmol)和DIEA(20.6g，159.3mmol)，反应液氮气置换，冷却至0℃，分批加入HATU(24.2g，63.7mmol)，该反应混合物缓慢升至室温并搅拌反应过夜，TLC显示原料反应完全。向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到11.9g产物A-1-3，收率：76％。
向反应瓶中加入化合物A-1-3(5.0g，16.9mmol)，二氧六环(50mL)，双联频哪醇硼酸酯(5.2g，20.3mmol)和乙酸钾(2.5g,25.4mmol)，反应液氮气置换，向反应液中加入PdCl2(dppf)(500mg，0.68mmol)，反应液再次氮气置换，该反应混合物加热至90℃搅拌过夜，TLC显示原料反应完全。反应体系冷却后，直接加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得粗品，粗品用石油醚打浆，得到3.4g产物A-1，收率：62％。
中间体A-2的制备：
向反应瓶中加入化合物A-2-1(2.0g，11.8mmol)和二氧六环(20mL)，冰水浴冷却。向反应液中滴加双氧水(20mL，30％)，然后反应液室温搅拌过夜，停止反应。向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取4次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到1.6g产物A-2-2，收率：96％。
向反应瓶中加入化合物A-2-2(1.00g，7.04mmol)，DMF(20mL)，对溴碘苯(1.99g，7.04mmol)，四丁基溴化铵(230mg，0.704mmol)，磷酸钾(2.99g，14.1mmol)和碘化亚铜(140mg，0.704mmol)，反应液氮气置换，然后加热至140℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到800mg产物A-2-3，收率：38％。
向反应瓶中加入化合物A-2-3(800mg，2.69mmol)，二氧六环(16mL)，双联频哪醇硼酸酯(821mg，3.23mmol)和乙酸钾(528mg，5.38mmol)，反应液氮气置换，向反应液中加入PdCl2(dppf)(80mg，0.109mmol)，反应液再次氮气置换，该反应混合物加热至80℃搅拌16小时。反应体系冷却后，直接加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到520mg产物A-2，收率：56％。
中间体A-3的制备：
向反应瓶中加入化合物A-3-1(1.28g，10.5mmol)，DCM(40mL)，A-3-2(1.0g，5.2mmol)，Cu(OAc)2(945mg，5.2mmol)，TEA(1.58g，15.6mmol)和4A分子筛(1.66g)，反应液室温搅拌反应过夜。反应液抽滤，滤液加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到600mg产物A-3-3，收率：43％。
A-3的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-4的制备：
向反应瓶中加入化合物A-4-1(1.06g，6.3mmol)，DMF(10mL)，A-3-2(1.0g，5.2mmol)和碳酸钾(1.45g,10.5mmol)，反应液加热至100℃搅拌反应过夜，TLC显示原料反应完全。向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后，得到1.8g产物A-4-2，收率：100％。产物无需纯化直接用于下一步。
A-4的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表1：中间体A-5至A-12的结构及合成
中间体A-13的制备：
向反应瓶中加入化合物A-13-1(1.00g，5.55mmol)，THF(15mL)和硼酸三异丙酯(1.25g,6.66mmol)，反应液冷却至-70℃，向反应液中滴加LDA(2M，3.3mL，6.6mmol)。滴毕，反应液缓慢升至室温，加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，旋干，残渣硅胶柱纯化得到838mg产物A-13-2，收率：67％。
A-13的合成方法参照由A-2-1合成A-2的方法。
中间体A-14的制备：
向反应瓶中加入化合物A-14-1(500mg，3.90mmol)，乙腈(5mL)，碳酸钾(647mg，4.68mmol)和氘代碘甲烷(566mg,3.90mmol)，反应液加热至50℃搅拌过夜。反应液倒入水中，用稀盐酸调酸，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，旋干，残渣硅胶柱纯化得到432mg产物A-14-2，收率：76％。
A-14的合成方法参照由A-2-2合成A-2的方法。
中间体A-15的制备：
向反应瓶中加入化合物A-2-3(500mg，1.68mmol)和二氯甲烷(8mL)，反应液冷却至-70℃，向反应液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，5mL，5.0mmol)，滴毕，保温反应2小时。反应液加水淬灭，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，旋干，残渣硅胶柱纯化得到390mg产物A-15-1，收率：82％。
向反应瓶中加入化合物A-15-1(200mg，0.706mmol)，DMF(2mL)，溴代环丙烷(171mg，1.41mmol)，碳酸铯(276mg，0.847mmol)和碘化钠(53mg，0.353mmol)，反应液加热至150℃反应15小时。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，旋干，残渣硅胶柱纯化得到121mg产物A-15-2，收率：53％。
A-15的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-16的制备：
A-16的合成方法参照由A-13-1合成A-13的方法。
中间体A-17的制备：
向反应瓶中加入化合物A-17-1(250mg，1.76mmol)，二氯甲烷(5mL)，对溴苯硼酸(706mg，3.52mmol)，醋酸铜(320mg，1.76mmol)，吡啶(418mg，5.28mmol)和4A分子筛(粉末状，500mg)，反应液在大气环境下室温搅拌两天，向反应液中直接加入硅胶旋干拌样，硅胶柱纯化得到367mg产物A-17-2，收率：70％。
A-17的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-18的制备：
向反应瓶中加入化合物A-18-1(500mg，2.44mmol)，甲苯(10mL)，环丙基硼酸(315mg，3.66mmol)，磷酸钾(1036mg，4.88mmol)，三环己基膦(68mg，0.244mmol)，醋酸钯(30mg)和水(0.5mL)。反应液氮气置换，加热至100℃反应过夜。反应液冷却后直接加硅胶旋干拌样，经硅胶柱纯化得到316mg产物A-18-2，收率：78％。
A-18-3的合成方法参照由A-2-3合成A-15-1的方法。
A-18的合成方法参照由A-2-2合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表2：中间体A-19和A-20的结构及合成
中间体A-21的制备：
向反应瓶中加入化合物A-21-1(500mg，1.91mmol)和四氢呋喃(8mL)，反应液氮气置换，冰盐浴冷却，向反应液中滴加甲基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，2.3mL，2.3mmol)，滴毕，升至室温反应1小时。反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干得到535mg产物A-21-1，收率：100％。产物无需进一步纯化直接用于下一步。
A-21的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-22的制备：
A-2的合成参照文献Journal of Medicinal Chemistry,2020,vol.63,#10,5102-5118。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表3：中间体A-23至A-25的结构及合成
中间体A-26的制备：
A-26-2的合成方法参照由A-18-1合成A-18-2的方法。
向反应瓶中加入化合物A-26-2(500mg，2.57mmol)，甲醇(8mL)和氢氧化钠水溶液(1M，5.1mL，5.1mmol)，反应液室温反应过夜。反应液加水稀释，稀盐酸调酸，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干得到440mg产物A-26-3，收率：95％。产物无需进一步纯化直接用于下一步。
向反应瓶中加入化合物A-26-3(200mg，1.11mmol)，DMF(2mL)，4-氨基苯硼酸频哪醇酯(268mg，1.22mmol)和DIEA(430mg，3.33mmol)。向反应液中一次性加入HATU(633mg，1.67mmol)，混合物室温反应过夜。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到219mg产物A-26，收率：52％。
中间体A-27的制备：
向反应瓶中加入化合物A-21-1(1000mg，3.83mmol)，S-叔丁基亚磺酰胺(511mg，4.21mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，反应液氮气置换，向反应液中加入钛酸四乙酯(2184mg，9.58mmol)。反应液加热至100℃搅拌5小时。反应液冷却，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到882mg产物A-27-1，收率：63％。
向反应瓶中加入化合物A-27-1(882mg，2.42mmol)和四氢呋喃(14mL)，反应液氮气置换，冰盐浴冷却，向反应液中滴加甲基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，2.9mL，2.9mmol)，滴毕，升至室温反应1小时。反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到630mg产物A-27-2，收率：68％。
向反应瓶中加入化合物A-27-2(630mg，1.66mmol)和甲醇(10mL)，然后加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，6mL)。反应液室温反应1小时后减压浓缩干。残渣加水，用氢氧化钠水溶液调碱，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到371mg产物A-27-3，收率：81％。
A-27的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-28的制备：
A-28的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-29的制备：
向反应瓶中加入化合物A-29-1(1000mg，5.17mmol)和四氢呋喃(10mL)，反应液氮气置换，冰水浴冷却。向反应液中滴加异丙基氯化镁(1M四氢呋喃溶液，6.2mL，6.2mmol)。滴毕，反应液升至室温搅拌1小时，向反应液中滴加对氟苯甲醛(770mg，6.20mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液。滴毕，反应液室温搅拌1小时，反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到612mg产物A-29-2，收率：50％。
向反应瓶中加入化合物A-29-2(612mg，2.56mmol)，二氯甲烷(12mL)和Dess-Martin氧化剂(1632mg，3.85mmol)，反应液室温反应1小时，TLC显示反应完全。向反应液直接加入硅胶旋干拌样，硅胶柱纯化得到495mg产物A-29-3，收率：82％。
A-29的合成方法参照由A-21-1合成A-27的方法。
中间体A-30的制备：
向反应瓶中加入化合物A-30-1(500mg，2.92mmol)，乙腈(5mL)，对溴苯酚(607mg，3.51mmol)和碳酸钾(485mg，3.51mmol)，反应液加热至70℃搅拌过夜。反应液冷却，抽滤，乙酸乙酯洗涤，滤液真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到742mg产物A-30-2，收率：97％。
A-30的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-31的制备：
向反应瓶中加入化合物A-31-1(500mg，2.82mmol)，5-溴-2-氯嘧啶(546mg，2.82mmol)和N-甲基吡咯烷酮(5mL)，反应液加热至150℃搅拌2小时。反应液冷却，加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到580mg产物A-31-2，收率：62％。
A-31的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表4：中间体A-32至A-33的结构及合成
中间体A-34的制备：
向反应瓶中加入化合物A-34-1(500mg，2.94mmol)，DMF(5mL)，二甲羟胺盐酸盐(344mg，3.53mmol)和DIEA(1520mg，11.8mmol)。搅拌下向反应液中一次性加入HBTU(1449mg,3.82mmol)。反应液室温搅拌过夜，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取4次，有机相合并，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到600mg产物A-34-2，收率：96％。
向反应瓶中加入化合物对溴碘苯(876mg，3.10mmol)和四氢呋喃(10mL)，反应液氮气置换，干冰/乙醇浴冷却至-70℃。向反应液中滴加正丁基锂(2.5M，1.24mL，3.10mmol)，搅拌30分钟后，向反应液中滴加A-34-2(600mg，2.81mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。滴毕，反应液缓慢升至室温反应1小时。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到360mg产物A-34-3，收率：41％。
A-34的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-35的制备：
A-35-2的合成方法参照由A-34-2合成A-34-3的方法。
A-35-3的合成方法参照由A-29-2合成A-29-3的方法。
A-35的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表5：中间体A-36至A-39的结构及合成
中间体A-40的制备：
向反应瓶中加入化合物A-38(100mg，0.309mmol)，DMF(1mL)，碘甲烷(48mg，0.340mmol)和碳酸钾(51mg，0.371mmol)。反应液加热至80℃反应5小时。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后，通过制备硅胶板纯化得到62mg产物A-40，收率：60％。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表6：中间体A-41至A-47的结构及合成
中间体A-48的制备：
向反应瓶中加入化合物A-15-1(200mg，0.706mmol)，DMF(4mL)和二氟氯乙酸钠(215mg，1.41mmol)，反应液氮气置换，加热至100℃反应6小时。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到128mg产物A-48-1，收率：54％。
A-48的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表7：中间体A-49至A-53的结构及合成
中间体A-54的制备：
向反应瓶中加入化合物A-54-1(500mg，3.89mmol)，5-溴-2-氯嘧啶(752mg，3.89mmol)，DMF(5mL)和碳酸钾(645mg，4.67mmol)，反应液加热至100℃反应4小时。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到128mg产物A-48-1，收率：54％。
A-48的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-55的制备：
向反应瓶中加入化合物A-55-1(1.00g，7.35mmol)，Pd/C(10％，200mg)和甲醇(25mL)，反应液氢气置换，然后在氢气压力(气球)下搅拌过夜。反应液抽滤，滤液直接旋干得到1.00g产物A-55-2，收率：99％。产物无需纯化直接用于下一步。
向反应瓶中加入化合物A-55-2(800mg，5.79mmol)和四氢呋喃(10mL)，反应液氮气置换，干冰/乙醇浴冷却至-70℃。向反应液中滴加正丁基锂(2.5M，2.8mL，6.95mmol)，搅拌30分钟后，向反应液中滴加硼酸三甲酯(723mg，6.95mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。滴毕，反应液缓慢升至室温反应30分钟。反应液用稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到430mg产物A-55-3，收率：41％。
A-55的合成方法参照由A-2-1合成A-2的方法。
中间体A-56的制备：
向反应瓶中加入化合物A-56-1(500mg，3.90mmol)，二溴甲烷(1018mg，5.85mmol)，DMF(8mL)和碳酸钾(1348mg，9.75mmol)，反应液加热至100℃反应4小时。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到320mg产物A-56-2，收率：59％。
A-56的合成方法参照由A-55-2合成A-55的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表8：中间体A-57至A-59的结构及合成
中间体A-60的制备：
向反应瓶中加入化合物A-60-1(500mg，3.31mmol)，对溴苯酚(685mg，3.96mmol)，NMP(10mL)和碳酸铯(3.20g，9.90mmol)，反应液加热至80℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到830mg产物A-60-2，收率：82％。
A-60的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表9：中间体A-61至A-63的结构及合成
中间体A-64的制备：
向反应瓶中加入化合物A-64-1(1.192g，8.05mmol)，溴苯(10.1g，64.3mmol)和三氯化铝(2.15g，16.1mmol)，反应液氮气置换，加热至90℃反应3小时。反应液冷却，倒入稀盐酸中，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并。有机相用碳酸钠水溶液萃取3次，水相用稀盐酸调酸至pH3，析出固体抽滤，水洗，滤饼收集，真空干燥得到2.0g产物A-64-2，收率：81％。产物无需进一步纯化直接用于下一步。
A-64-3的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
向反应瓶中加入化合物A-64-3(200mg，0.57mmol)，DMF(3mL)，氯化铵(152mg，2.85mmol)和DIEA(220mg，1.71mmol)。搅拌下向反应液中一次性加入HBTU(324mg,0.85mmol)。反应液室温搅拌过夜，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶制备板纯化得到70mg产物A-64，收率：35％。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表10：中间体A-65至A-67的结构及合成
中间体A-68的制备：
向反应瓶中加入化合物A-68-1(200mg，1.39mmol)，对溴苯酚(361mg，2.09mmol)，NMP(2mL)和碳酸钾(384mg，2.78mmol)，反应液加热至180℃反应8小时。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后，通过硅胶制备板纯化得到60mg产物A-68-2，收率：15％。
A-68的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-69的制备：
A-69的合成方法参照由A-1-1和A-1-2合成A-1的方法。
中间体A-70的制备：
向反应瓶中加入化合物A-21-1(200mg，0.766mmol)，三乙基硅烷(267mg，2.31mmol)，二氯甲烷(4mL)和三氟甲磺酸(35mg，0.231mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到190mg产物A-70-1，收率：100％。
A-70的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-71的制备：
A-71的合成方法参照由A-54-1合成A-54的方法。
中间体A-72的制备：
向反应瓶中加入化合物A-72-2(2.00g，8.06mmol)，DMF(15mL)，A-72-1(1.31g，8.06mmol)，DIEA(3.12g，24.2mmol)和HATU(4.60g,12.1mmol)。反应液加热至60℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到1.56g产物A-72，收率：49％。
中间体A-73的制备：
向反应管中加入化合物A-21-1(300mg，1.15mmol)和BAST(3mL)，反应管密封，加热至90℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后，通过硅胶制备版纯化得到270mg产物A-73-1，收率：83％。
A-73的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-74的制备：
向反应瓶中加入化合物A-74-1(1.00g，7.93mmol)，PMDTA(1.44g，8.32mmol)和四氢呋喃(10mL)，反应液氮气置换，干冰/乙醇浴冷却至-70℃。向反应液中滴加正丁基锂(2.5M，3.3mL，8.30mmol)，保温搅拌2小时后，向反应液中小心加入干冰，反应液缓慢升至室温。反应液用稀盐酸淬灭，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后得到1.00g产物A-74-2，收率：74％。产物未进一步纯化直接用于下一步。
向反应瓶中加入化合物A-74-2(800mg，4.70mmol)和二氯甲烷(8mL)，反应液氮气置换，冰水浴冷却。向反应液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(17％，27.7g，18.8mmol)。滴毕，反应液升至室温反应30分钟，重新用冰水浴冷却，缓慢滴加甲醇淬灭反应，反应液直接真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到560mg产物A-74-3，收率：76％。
向反应瓶中加入化合物A-74-3(560mg，3.59mmol)，DMF(5mL)，甲胺醇溶液(30％，557mg，5.38mmol)，DIEA(1392mg，10.8mmol)和HATU(1775mg,4.67mmol)。反应液室温搅拌过夜。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取6次，有机相合并，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到254mg产物A-74-4，收率：42％。
A-74的合成方法参照由A-17-1合成A-17的方法。
中间体A-75的制备：
A-75-1的合成方法参照由A-34-1合成A-34-2的方法。
向反应瓶中加入化合物A-75-1(500mg，1.91mmol)和四氢呋喃(8mL)，反应液氮气置换，冰盐浴冷却。向反应液中滴加苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M，2.3mL，2.3mmol)，滴毕，反应液缓慢升至室温搅拌1小时。反应液用稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后得到538mg产物A-75-2，收率：100％。产物未进一步纯化直接用于下一步。
A-75的合成方法参照由A-21-1合成A-73的方法。
中间体A-76的制备：
向反应瓶中加入化合物A-76-1(200mg，1.10mmol)，对溴苯酚(228mg，1.32mmol)，NMP(2mL)和碳酸铯(538mg，1.65mmol)，反应液加热至80℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到280mg产物A-76-2，收率：76％。
向反应瓶中加入化合物A-76-2(200mg，0.597mmol)，甲醇钠(161mg，2.98mmol)和NMP(2mL)，反应液加热至80℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到116mg产物A-76-3，收率：56％。
A-76的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-77的制备：
A-77-3的合成方法参照由A-34-1合成A-34-3的方法。
A-77的合成方法参照由A-21-1合成A-73的方法。
中间体A-78的制备：
A-78-2的合成方法参照由A-34-1合成A-34-2的方法。
向反应瓶中加入化合物A-78-2(474mg，1.73mmol)，氰化锌(305mg，2.59mmol)，DMA(5mL)，锌粉(47mg)，dppf(94mg)和Pd2(dba)3(94mg)，反应液氮气置换，加热至110℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到473mg产物A-78-3，收率：100％。
A-78-4的合成方法参照由A-34-2合成A-34-3的方法。
A-78的合成方法参照由A-21-1合成A-73的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表10：中间体A-79至A-81的结构及合成
中间体A-82的制备：
向反应瓶中加入二氯甲烷(5mL)，氮气置换，干冰/乙腈浴冷却至-40℃，加入四氯化钛(1453mg，7.66mmol)，然后缓慢滴加二甲基锌的甲苯溶液(1M，7.7mL，7.7mmol)，加毕，保温反应30分钟。向反应液中滴加化合物A-21-1(500mg，1.91mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，加毕，保温反应1小时，然后缓慢升至室温搅拌过夜。反应液加水淬灭，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到326mg产物A-82-1，收率：62％。
A-82的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体B-1的制备：
向反应瓶中加入化合物B-1-1(2.00g，17.5mmol)，咪唑(1.43g，21.0mmol)，DMF溶液(10mL)，反应液氮气置换，冰水浴加TBDPSCl(5.30g，19.3mmol)，滴毕，撤冰，该反应混合物室温搅拌16h，TLC显示反应完全。将反应液倒入水中，反应液用乙酸乙酯萃取两次，合并，再用水洗两次，之后用饱和NaCl溶液洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，直接真空蒸发后得到6.68g产物B-1-2，产物未纯化直接用于下一步。
向反应瓶中加入B-1-2(6.68g，18.9mmol)的四氢呋喃溶液(35mL)，反应液氮气置换，冰水浴下滴加9-BBN(0.5M，91mL)，滴毕，该反应混合物室温搅拌16h，TLC显示原料反应完全。反应液再次用冰水浴冷却，缓慢加入10％NaOH溶液(24mL)和30％H2O2溶液(12mL)，继续搅拌1h，TLC显示中间体反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并，之后用水洗两次，饱和NaCl溶液洗涤，直接加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到6.49g产物B-1-3，两步收率：100％。
向反应瓶中加入化合物B-1-3(6.49g，17.5mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，反应液氮气置换，冰水浴向反应瓶中加入Dess-Martin氧化剂(11.14g，26.3mmol)，搅拌1.5h，TLC显示反应完全。直接加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到6.45g产物B-1-4，收率：100％。
向反应瓶中加入化合物B-1-4(6.45g，17.5mmol)，乙醇(926mg，20.1mmol)，DME(60mL)和TosMIC(3.92g，20.1mmol)，氮气置换，冰水浴冷却。向反应液中加入t-BuOK(3.83g，34.1mmol)，搅拌30min后慢慢升至室温，继续搅拌1.5h。TLC显示原料反应完全。将反应液倒入饱和NH4Cl溶液(350mL)，用乙酸乙酯萃取两次，合并，加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到2.27g产物B-1-5(TLC显示两个点)，收率：34％。
向反应瓶中加入B-1-5(2.27g，5.97mmol)的二氯甲烷溶液(35mL)，反应液氮气置换，干冰-乙醇浴冷却，向反应液中慢慢滴加Dibal-H(1M，9mL)，在此温度下搅拌1.5h，TLC显示反应完全，将反应液加入到冷的稀盐酸(1M，10mL)搅拌至无气泡后再加入DCM萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，反应液直接真空蒸发后得到2.22g产物B-1-6。收率：97％。
向反应瓶中加入化合物B-1-6(2.22g，5.81mmol)，THF(60mL)，水(30mL)和K2CO3(4.82g，34.8mmol)，然后分批加入KMnO4(3.67g，23.2mmol)，反应液室温搅拌反应30min。TLC显示原料反应完全，向反应液中加入稀盐酸调酸，再加入NaHSO3溶液至反应液无色，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，用饱和NaCl溶液洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，反应液直接真空蒸发后得到1.89g产物B-1-7。收率：82％。
向反应瓶中加入化合物B-1-7(1.89g，4.74mmol)，3-氯吡嗪-2-甲胺二盐酸盐(1.03g，4.74mmol)和DMF(20mL)，氮气置换，冰水浴下冷却，向反应液加入HATU(2.16g，5.69mmol)和DIEA(3.06g，23.7mmol)。反应液搅拌反应30min后撤冰，室温继续搅拌30min。TLC显示原料反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并，之后用水洗两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到1.94g产物B-1-8(TLC显示两个点)。收率：78％。
向反应瓶中加入化合物B-1-8(790mg，1.51mmol)，DMF(0.8mL)和乙酸乙酯(8mL)，氮气置换，冰水浴下向反应液中滴加三氯氧磷(1.39g，9.08mmol)，反应液搅拌1h。TLC显示原料反应完全。将反应液倒入NaHCO3溶液(4.5g NaHCO3/30mL H2O)淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，合并，之后用水洗两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，直接真空蒸发后得到680mg产物B-1-9(TLC显示两个点)。收率：89.0％。
向反应瓶中加入B-1-9(680mg，1.34mmol)的DMF溶液(7mL)，反应液氮气置换，冰水浴下加NBS(287mg，1.61mmo)，搅拌40min，TLC显示反应完全。将反应液倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，合并，之后用水洗两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到298mg产物B-1-10-A(TLC上极性小的点，先出)和339mg产物B-1-10-B(TLC上极性大的点，后出)。总收率：81％。
向闷罐中加入化合物B-1-10-A(298mg，0.509mmol)，氨水(6mL)，正丁醇溶液(3mL)，反应瓶密封，加热至95℃搅拌16h。反应液冷却，真空旋干，然后通过硅胶柱纯化得到184mg产物B-1-A，收率：64％。
用合成B-1-A的方法利用B-1-10-B与氨水反应制得B-1-B。
中间体B-2的制备：
称取NaH(8.56g,357mmol)悬浮于无水THF(80mL)，升温至40-45℃，滴加化合物B-2-1(22.85g，149mmol)的THF溶液，滴毕，保持该温度搅拌反应15分钟。滴加丙烯酸乙酯的THF溶液，加毕，继续反应15min。将反应液冷却至室温后加入冰水中，浓HCl调pH至3，加乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得化合物B-2-2为无色油状(37.6g，83％)。
将化合物B-2-2(37.6g，120mmol)，氯化钠(20.97g，359mmol)加入到DMSO(170mL)和H2O(5mL)中于160℃反应1.7h。反应液冷却，加入冰水中，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-3为无色油状(21.6g，75％)。
称取化合物B-2-3(21.6g，89.2mmol)，乙二醇(6.64g，107mmol)和对甲苯磺酸-水合物(169mg，0.89mmol)加入甲苯(180mL)中，于120℃分水回流4h。反应液冷却，加入到饱和NaHCO3水溶液中，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得化合物B-2-4为浅黄色液体(23.7g，93％)。
称取LAH(6.47g，166mmol)于三口瓶中，加入无水THF(150mL)，氮气置换，冰-盐浴冷却下滴加化合物B-2-4(23.7g，82.8mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完毕后缓慢升至室温反应5h。冰水浴下向反应中缓慢滴加H2O/THF(1:1，30mL)，再加入5N氢氧化钠水溶液(8mL)，室温搅拌过夜。向反应瓶中加入DCM/MeOH(5:1，250mL)稀释反应液，过滤，用DCM/MeOH(5:1)淋洗。向滤液中加入50g硅胶，搅拌15min，过滤，淋洗。滤液减压浓缩得化合物B-2-5(16.7g，99％)。
称取化合物B-2-5(16.7g，82.6mmol)于反应瓶中，加入吡啶(100mL)，冰水浴下加入TsCl(34.6g，182mmol)，室温搅拌过夜。反应液加乙酸乙酯稀释，用10％的柠檬酸溶液及饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。所得粗品用乙醇打浆，得化合物B-2-6为白色固体(35g，83％)。
称取化合物B-2-6(35g，68.5mmol)于反应瓶中，加入1N HCl溶液(260mL)和THF(300mL)于80℃反应5h。反应液加乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-7(26.2g，82％)。
向反应瓶中加入化合物1，3-二噻烷(2.1g，17.4mmol)，无水THF(40mL)，氮气置换，干冰-乙醇浴冷却下滴加正丁基锂(2.5M，8.5mL)，滴毕升至0℃反应1h。干冰-乙醇浴冷却后，滴加化合物B-2-7(6.5g，13.9mmol)的THF溶液，滴毕升至室温反应1h。将反应液加入饱和NH4Cl溶液中淬灭，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-8(6.77g，83％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-8(6.77g，11.5mmol)，NaOH(1.38g，34.6mmol)，THF(170mL)于70℃回流过夜。将反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-9(3.7g，77％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-9(3.7g，8.92mmol)，乙腈(50mL)和水(12.5mL)，冰水浴下加入NBS(5.56g，31.2mmol)，加毕，移至室温反应3h。将反应液加入饱和NaHCO3溶液中，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物B-2-10粗品，未进一步纯化。
将上述所得化合物B-2-10粗品加乙醇溶解，冰水浴下加入NaBH4(508mg,13.4mmol)，移至室温反应1h。将反应液加入饱和NH4Cl溶液中淬灭，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-11(2.66g，两步收率91％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-11(2.56g，7.84mmol)，DMAP(287mg，2.35mmol)，咪唑(1.06g，15.7mmol)和DMF(15mL)，再加入TBDPSCl(2.59g，9.41mmol)于室温反应0.5h。将反应液加入水中，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-12(4.0g，90％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-12(4.0g，7.08mmol)和甲醇(120mL)，室温搅拌下加入Mg(1.89g，77.9mmol)，30分钟后，反应剧烈放热，反应搅拌过夜。将反应液加入饱和NH4Cl溶液中，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-13(2.4g，83％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-13(2.4g，5.85mmol)和DMF(30mL)，冰水浴下加入PDC(6.6g，17.6mmol)，加毕，移至室温反应2h。向反应瓶中加入乙酸乙酯稀释反应液，加水萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-14(1.99g，80％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-14(1.99g，4.69mmol)，3-氯吡嗪-2-甲胺二盐酸盐(1.02g，4.69mmol)和DMF(10mL)，再向反应液加入HBTU(2.13g，5.62mmol)和DIEA(2.42g，18.8mmol)，室温反应1h。将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-15(1.99g，77％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-15(1.59g，2.89mmol)，加入DCM(30mL)溶解，氮气保护，冰水浴下加入吡啶(1.83g，23.1mmol)和三氟甲磺酸酐(4.89g，17.3mmol)，加毕，移至室温反应4h。将反应液加入到饱和NaHCO3溶液中，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物B-2-16粗品，未进一步纯化。
将上述所得化合物B-2-16粗品溶于DMF(8mL)，加入NBS(566mg，3.18mmol)于室温反应0.5h。将反应液加入到NaHCO3溶液中，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-17(1.43g，两步收率81％)。
向闷罐中加入化合物B-2-17(1.43g，2.34mmol)，氨水(20mL)，正丁醇(8mL)，反应体系加热至95℃，搅拌16h。将反应液真空旋干，柱层析纯化得化合物B-2(1.2g，87％)。
中间体B-3的制备：
B-3-1参照文献(Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,7161-7167)方法制得。
向反应瓶中加入化合物B-3-1(1.25g，6.71mmol)，咪唑(548mg，8.06mmol)和DMF(12mL)，再加入TBDPSCl(1.94g，7.05mmol)于室温反应过夜。将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物B-3-2(2.85g，100％)。未进一步纯化。
将化合物B-3-2(2.85g，6.71mmol)溶于乙醇(25mL)，加入氢氧化钠(403mg，10.1mmol)的水溶液(10mL)。反应液加热至60℃反应过夜。反应液冷却，加入水中，稀盐酸调酸，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物B-3-3(2.53g，95％)。未进一步纯化。
用B-3-3制备B-3的方法参照由B-2-14制备B-2的方法。
中间体B-4的制备：
向反应瓶中加入化合物B-4-1(100mg，0.383mmol)，B-1-3(170mg，0.460mmol)，三苯基膦(251mg，0.958mmol)和THF(2mL)，反应液氮气置换，加热至60℃。向反应液中滴加DIAD(194mg，0.958mmol)，保温反应过夜。反应液冷却，减压浓缩干，硅胶柱纯化得化合物B-4-A(52mg，极性小的点)和B-4-B(140mg，极性大的点，含杂质三苯氧膦)。总收率：82％。
中间体B-5的制备：
向反应瓶中加入化合物B-1-3(500mg，1.35mmol)，TEA(273mg，2.70mmol)，DCM(5mL)和对甲苯磺酰氯(309mg，1.62mmol)，反应液室温搅拌2h，TLC显示几乎无反应。向反应液中加入DMAP(198mg，1.62mmol)，反应过夜。反应液加入水中，稀盐酸调酸，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，减压浓缩干，硅胶柱纯化得化合物B-5-1(550mg，78％)。
向反应瓶中加入化合物B-5-1(200mg，0.381mmol)，3-溴-4-氯-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶(89mg，0.381mmol)，碳酸铯(149mg，0.457mmol)和DMA(2mL)，反应液加热至100℃搅拌过夜。反应液冷却，加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，减压浓缩干，硅胶制备板纯化得化合物B-5-2(60mg，27％)。
向封管中加入化合物B-5-2(60mg，0.103mmol)，氨水(2mL)，正丁醇(1mL)，反应体系加热至100℃，搅拌过夜。反应液冷却，真空旋干，硅胶制备板纯化得化合物B-5(38mg，66％)。
中间体B-6的制备：
向反应瓶中加入化合物B-1-10-B(200mg，0.342mmol)，THF(3mL)和TBAF(1M，0.7mL，0.7mmol)，反应液室温搅拌4h，反应液直接硅胶制备板纯化得化合物B-6-1(108mg，91％)。
化合物B-6-1用PDC氧化(参照由B-2-13合成B-2-14)制得B-6-2。
向反应瓶中加入化合物B-6-2(90mg，0.25mmol)，碳酸钾(69mg，0.50mmol)，DMF(1mL)和碘甲烷(53mg，0.374mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩干，硅胶制备板纯化得化合物B-6-3(80mg，85％)。
向反应瓶中加入化合物B-6-3(80mg，0.21mmol)和THF(2mL)，氮气置换，冰水浴冷却。向反应液中加入钛酸四异丙酯(28mg，0.10mmol)，然后缓慢滴加乙基溴化镁(0.6mL，0.6mmol,1M)。滴毕，反应液升至室温搅拌过夜。反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩干，硅胶制备板纯化得22mg化合物B-6-4，收率：28％。
用B-6-6制备B-6的方法参照由B-2-17制备B-2的方法。
中间体B-7的制备：
向反应瓶中加入化合物B-6-3(100mg，0.267mmol)和THF(2mL)，氮气置换，冰水浴冷却。向反应液中滴加甲基溴化镁(0.8mL，0.8mmol,1M)。滴毕，反应液升至室温搅拌过夜。反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩干，硅胶制备板纯化得65mg化合物B-7-1，收率：65％。
用B-7-1制备B-7的方法参照由B-2-17制备B-2的方法。
中间体B-8的制备：
向反应瓶中加入化合物B-8-1(CAS:652-67-5，1.00g，6.84mmol)，咪唑(559mg，8.21mmol)和DMF(15mL)，再加入TBDPSCl(1.88g，6.84mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，减压浓缩后硅胶柱纯化得化合物B-8-2(1.63g，62％)。
用B-8-2制备B-8的方法参照由B-1-3制备B-1-A(B)的方法。
中间体B-9的制备：
向反应瓶中加入化合物B-9-1(8.0g，76.1mmol)，二氧六环(120mL)和RaneyNi(约1g)，反应液氢气置换，在氢气袋压力下加热至90℃搅拌反应过夜，TLC显示原料基本反应完全。反应液冷却，抽滤，滤液减压旋干得到8.3g产物B-9-2，收率：100％。产物未纯化直接用于下一步。
B-9-2与B-1-7缩合、关环、上溴制得B-9，具体方法参照由B-1-7制备B-1-10-A(B)的方法。
中间体B-10的制备：
向反应瓶中加入化合物B-1-9(200mg，0.395mmol)和四氢呋喃(3mL)，反应液氮气置换，干冰/乙醇浴冷却至-70℃，向反应液中滴加正丁基锂(2.5M，0.19mL，0.474mmol)。滴毕，保温反应30分钟。向反应液中滴加碘甲烷(112mg，0.790mmol)，滴毕，反应液缓慢升至室温。加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩干，柱层析纯化得B-10-1(160mg,78％)。
B-10-1用NBS上溴，再氨解制得B-10，具体方法参照由B-1-9制备B-1-A(B)的方法。
实施例1：化合物1的制备
向反应瓶中加入化合物B-1-B(205mg，0.362mmol)，A-1(161mg，0.471mmol)，Na2CO3(77mg，0.724mmol)，PdCl2(dppf)(20mg)，二氧六环(6mL)和水(2mL)，氮气置换，升至95℃反应2.5h，TLC显示反应完全。反应液用乙酸乙酯稀释，直接加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到182mg产物C-1-B，收率：72％。
向反应瓶中加入化合物C-1-B(182mg，0.260mmol)和四氢呋喃(4mL)，向反应液中加入TBAF(1M，0.39mL)，反应液室温搅拌反应1.5h。TLC显示反应完全。反应液直接通过制备硅胶板(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到70mg产物1-B，收率：58％。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.56-1.60(1H,m),1.94-2.07(2H,m),2.20-2.25(1H,m),3.28-3.31(1H,m),3.38-3.42(2H,m),3.47-3.51(1H,m),3.77(1H,dd,J＝11.8Hz,3.2Hz),4.11(1H,dd,J＝11.8Hz,1.8Hz),4.59(1H,t,J＝5.8Hz),6.03(2H,brs),7.07(1H,d,J＝5.0Hz),7.20(1H,ddd,J＝7.4Hz,4.9Hz,1.0Hz),7.63(2H,dd,J＝10.4Hz,5.4Hz),7.85-7.90(1H,m),7.98-8.02(2H,m),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),8.41-8.43(1H,m),10.97(1H,s).
MS(ESI)m/z(M+H)+：463.0。
用合成1-B的方法利用A-1与B-1-A制得1-A。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.38-1.50(1H,m),1.73-1.75(1H,m),1.80-1.92(1H,m),2.12-2.15(1H,m),3.36-3.47(3H,m),3.62(1H,t,J＝11.0Hz),4.07-4.10(1H,m),4.69(1H,t,J＝5.5Hz),6.02(2H,s),7.07(1H,d,J＝5.0Hz),7.20(1H,dd,J＝6.9Hz,5.2Hz),7.61(1H,t,J＝7.9Hz),7.76(1H,d,J＝5.0Hz),7.83-7.91(1H,m),7.95-8.04(2H,m),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),8.42(1H,d,J＝3.8Hz),10.97(1H,s).
MS(ESI)m/z(M+H)+：463.1。
实施例2：化合物2的制备
用合成1-B的方法利用A-5与B-1-A反应制得2-A。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.41-1.51(1H,m),1.50-1.78(1H,m),1.85-1.97(1H,m),2.13-2.15(1H,m),3.35-3.49(4H,m),3.65(1H,t,J＝11.0Hz),4.10(1H,ddd,J＝11.0Hz,3.6Hz,1.6Hz),4.69(1H,t,J＝5.6Hz),6.13(2H,brs),7.09(1H,d,J＝4.9Hz),7.19(1H,dd,J＝6.9Hz,5.2Hz),7.76(3H,dd,J＝9.5Hz,6.7Hz),7.83-7.90(1H,m),8.16(2H,d,J＝8.4Hz),8.23(1H,d,J＝8.4Hz),8.41(1H,dd,J＝4.8Hz,1.0Hz),10.84(1H,s).
MS(ESI)m/z(M+H)+：445.2。
化合物2-A用SFC拆分得到2-A-P1(先出峰)和2-A-P2(后出峰)。
用合成1-B的方法利用A-5与B-1-B反应制得2-B。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.58-1.63(1H,m),1.95-2.02(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.24-2.28(1H,m),3.39-3.51(4H,m),3.78(1H,dd,J＝11.7,3.2Hz),4.10(1H,d,J＝10.1Hz),4.60(1H,t,J＝5.2Hz),6.14(2H,brs),7.09(1H,d,J＝4.9Hz),7.18(1H,dd,J＝6.9Hz,5.3Hz),7.63(1H,d,J＝5.0Hz),7.76(2H,d,J＝8.3Hz),7.84-7.88(1H,m),8.16(2H,d,J＝8.3Hz),8.23(1H,d,J＝8.3Hz),8.41(1H,dd,J＝4.8Hz,1.0Hz),10.84(1H,s).
MS(ESI)m/z(M+H)+：445.2。
实施例3：化合物3的制备
向反应瓶中加入化合物2-B(50mg，0.113mmol)，NCS(16.5mg，0.124mmol)和冰乙酸(1mL)，反应液加热至80℃反应2h。反应液减压浓缩干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩干，通过硅胶制备板纯化得到28mg产物3，收率：52％。
MS(ESI)m/z(M+H)+：479.2。
实施例4～119：化合物4～119的制备
用制备化合物1-B或3的方法，采用不同的中间体制得化合物4～119，其所用中间体编号、结构式、MS及1H-NMR数据如表11所示。
表11：实施例4～119的结构、MS及1H-NMR数据
实施例120：化合物120的制备
向反应瓶中加入化合物B-1-4(3.10g，8.41mmol)，甲醇(31mL)，羟胺盐酸盐(1.17g，16.8mmol)和乙酸钠(2.07g，25.2mmol)。反应液室温搅拌过夜。倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到1.90g产物120-1，收率：59％。
向反应瓶中加入化合物120-1(1.90g，4.95mmol)和四氢呋喃(20mL)，冰浴冷却，向反应液中分批加入四氢铝锂(376mg，9.91mmol)。反应液升至室温反应3h。反应液重新冰浴冷却，缓慢依次滴加水(380mg)，15％NaOH水溶液(380mg)，水(1.14g)淬灭反应。所得混悬液抽滤，DCM/MeOH(10/1)洗涤，滤液减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到200mg产物120-2，收率：31％。
向反应瓶中加入化合物2,4-二氯-3-硝基吡啶(294mg，1.52mmol)，DMF(2mL)，120-2(200mg，1.52mmol)和三乙胺(231mg，2.29mmol)。反应液室温搅拌4h。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到464mg产物120-3，收率：100％。产物未进一步纯化。
向反应瓶中加入化合物120-3(464mg，1.61mmol)，异丙醇(5mL)，双-(4-甲氧基苄基)-胺(415mg，1.61mmol)和三乙胺(212mg，2.10mmol)。反应液加热至95℃搅拌4h。反应液冷却，减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到540mg产物120-4，收率：66％。
向反应瓶中加入化合物120-4(388mg，0.76mmol)，DMF(4mL)，咪唑(78mg，1.14mmol)，DMAP(10mg，0.076mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(210mg，0.76mmol)。反应液加热至60℃搅拌过夜。TLC显示原料剩余很多。向反应液中补加咪唑(150mg)，DMAP(40mg)和叔丁基二苯基氯硅烷(100mg)，升温至80℃反应2h。继续向反应液中补加叔丁基二苯基氯硅烷(200mg)，2h后TLC显示反应完全。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到650mg产物120-5，收率：100％。
向反应瓶中加入化合物120-5(650mg，0.87mmol)，甲醇/冰乙酸(5mL/5mL)和铁粉(486mg，8.7mmol)。反应液室温搅拌4h。反应液缓慢倒入NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到612mg产物120-6，收率：98％。产物未进一步纯化。
向反应瓶中加入化合物120-6(612mg，0.85mmol)，乙腈(6mL)和N,N'-羰基二咪唑(280mg，1.71mmol)。反应液加热至80℃搅拌过夜。反应液冷却，减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到470mg产物120-7，收率：74％。
向反应瓶中加入化合物120-7(470mg，0.63mmol)，二氯甲烷(15mL)，4-苯氧基苯基硼酸(271mg，1.27mmol)，醋酸酮(115mg，0.63mmol)，4A分子筛(500mg)和三乙胺(192mg，1.90mmol)。反应液室温搅拌36h。反应液垫硅藻土抽滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到240mg产物120-8，收率：41％。
向反应瓶中加入化合物120-8(260mg，0.29mmol)，二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(4mL)。反应液加热至50℃搅拌3h。反应液冷却，减压浓缩干，加入NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残渣用四氢呋喃(2mL)溶解，加入TBAF(1M，0.2mL)，室温搅拌1h。反应液直接硅胶制备板纯化得到40mg产物120，收率：30％。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.37-1.53(1H,m),1.56-1.71(1H,m),1.81-1.95(1H,m),2.12-2.29(1H,m),2.34-2.44(4H,m),3.40-3.54(1.5H,m),3.59-3.70(1H,m),3.77-4.02(1H,m),4.17-4.39(1H,m),4.71(0.5H,t,J＝5.7Hz),4.76-4.83(2H,m),6.94(0.5H,d,J＝5.6Hz),7.13(4H,t,J＝8.5Hz),7.18-7.25(1.5H,m),7.40-7.48(4H,m),7.74(1H,t,J＝5.6Hz).
MS(ESI)m/z(M+H)+：433.2。
实施例121～138：化合物121～138的制备
用制备化合物1-B或3的方法，采用不同的中间体制得化合物121～138，其所用中间体编号、结构式、MS及1H-NMR数据如表12所示。
表12：实施例121～138的结构、MS及1H-NMR数据
药效试验
试验例1：体外BTK抑制激酶活性试验
1：化合物配制
将化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液。-20度避光冻存。
2：激酶反应过程
(1)配制1×Kinase buffer；
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为1μM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物；
(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液；
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer；
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟；
(6)用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate2的混合溶液；
(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应；
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟；
(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀；
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
3：数据分析
计算公式：
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPadPrism5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
本发明化合物对BTK野生型和BTK突变型C481S激酶抑制活性见表13：
IC50：A≤5nM；5nM<B≤20nM；20nM<C≤100nM；100nM<D≤1000nM；E>1000nM。
表13：本发明化合物对BTK及BTK-C481S激酶抑制活性
“\”代表未做此项测试。
试验例2：肝微粒体稳定性实验
1：向T0,T5,T10,T20,T30,T60和NCF60样品孔位中，加入10μL供试品或对照品工作液和80μL微粒体工作液(肝微粒体蛋白浓度为0.5mg/mL)，在Blank60孔位中只添加微粒体工作液，然后将除T0和NCF60外的样品Blank60、T5、T10、T20、T30和T60放置于37℃水浴锅中，预孵育大约10分钟；
2：T0样品中先加入300μL的终止液(containing 200ng/mL tolbutamide and200ng/mL labetalol的乙腈溶液)后再添加10μL NADPH再生体系工作液；
3：孵育板Blank60、T5、T10、T20、T30和T60预孵育结束后，每个样品孔内添加10μLNADPH再生体系工作液以启动反应，NCF60样品孔中加入10μL 100mM磷酸钾缓冲液；
4：孵育适当时间(如5、10、20、30和60分钟)后，分别在Blank60、T5、T10、T20、T30、T60和NCF60板的每个供试品样品孔和对照品样品孔中，加入300μL的终止液以终止反应。
5：所有样品板摇匀并在4000rpm离心20分钟，分别取100μL供试品或对照品上清液稀释到300μL纯水中，用于LC-MS/MS分析。
6：数据分析，根据一级消除动力学计算T1/2和CLint(mic)(μL/min/mg)值，一级消除动力学方程式为：
人和大鼠肝微粒体稳定性测试结果见表14：
表14：本发明化合物肝微粒体稳定性测试结果
试验例3：药代动力学测试
各受试化合物分别以口服(10mg/kg，每组3只)给药方式单次给予SD大鼠进行药代动力学研究，受试化合物使用5％DMSO+10％solutol+85％saline溶解，并经涡旋1-2min，超声5-10min之后配制成无色透明澄清给药溶液。口服给药前动物需禁食过夜，并于给药4小时后恢复给食。SD大鼠经口服给药后，经眼眶采血采集药代动力学样本，采集时间点为：给药后0.25h、0.5h、1h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h，每个时间点采集3个全血样本，采集量约0.2～0.3mL。血液样本采集后立即置于冰上，于15分钟之内离心分离血浆(离心条件：8000rpm，1分钟，室温)。收集的血浆分析前存放于–20℃。取20μL血浆样品至1.6mL的96孔深孔板中，加入200μL的工作内标溶液(空白不加内标补加相同体积的溶媒)，涡旋混合1min，5800转/分钟离心10min，取100μL上清液加入到96孔进样板中，经LC-MS/MS进样分析。
本发明部分化合物的药代动力学测试结果如下表15所示：
表15本发明部分化合物的药代动力学测试结果
由以上实施例可知，本发明作为BTK蛋白质激酶抑制剂的化合物具有式I结构，优选具有式II结构；对野生型BTK和突变的BTK(C481S)都有很强的抑制作用，且具有良好的药代动力学性质，可用于制备治疗BTK激酶过度表达所致疾病的药物。
本发明前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶，可用于制备治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病、过敏症、感染性疾病、增生性病症和癌症中的任意一种或多种疾病的药物，有望提供新的良好的治疗方案。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于使本技术领域的专业技术人员，在不脱离本发明技术原理的前提下，是能够实现对这些实施例的多种修改的，而这些修改也应视为本发明应该保护的范围。
Claims (10)
1.一种作为BTK抑制剂的化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中：A1、A2、A3、A4、A5、A6分别独立选自C-R5或N；而且A1、A2、A3、A4、A5、A6中至少有一个为N；
M选自取代或非取代的饱和烃基或杂饱和烃基，取代或非取代的不饱和环基或杂环基，取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基；其中所述取代的基团分别独立选自被任意基团取代的芳基或杂芳基、烷基或杂烷基、环烷基或杂环烷基、不饱和环基或杂环基、酚氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；进一步地，所述取代的基团为被任意基团取代的芳基或杂芳基，更优选为被任意基团取代的苯基；
Q选自C-R10R11、N-R12、O、S、S(O)、S(O)2；
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的不饱和环基或杂环基、取代或非取代的芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；或R3、R4与其相连的碳原子一起组成取代或非取代的C3-C10环烷基或杂环烷基；所述取代的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基；
m选自0到6的整数；
n选自0到3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式II所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中，R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R1选自氢、氨基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、异丙基、环丙基；更进一步地，R1选自氢、氨基、甲基；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、异丙基、环丙基；更进一步地，R2选自氢、氯、甲基；
R3、R4选自氢、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；或R3、R4与其相连的碳原子一起组成取代或非取代的C3-C6环烷基或含有N、O原子的杂环烷基；进一步地，R3、R4选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或R3、R4与其相连的碳原子一起组成环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环已基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环已基；
R6选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R6选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的C1～C3烷氧基；进一步地，R6选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基；更进一步地R6为氢或氟；
m选自0、1、2、3；
n选自0、1、2；
n1选自0、1、2、3、4；
R7选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的吡啶基，其中，所述取代的取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基；进一步地，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、氰基、氨基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；更进一步地，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氘代甲氧基、环丙基、环丙甲氧基、乙基、异丙基、异丁基；其中所述取代基的个数为0-5之间的整数；
X选自
其中，R9、R10独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；R9与R10及其所连碳原子共同组成取代或非取代的C3～C6环烷基或含有N或O的取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，独立地选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、异丁基、R9与R10及其所连碳原子共同组成环丙基，更进一步地，选自氢、氟、氘、氯、甲基、羟基、氨基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，具有式III、式IV所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中，n2选自0、1、2、3、4；
R8独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基；进一步地，R8独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、氨基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；更进一步地，所述取代基独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氘代甲氧基、环丙基、环丙甲氧基、乙基、异丙基、异丁基；其中所述取代基的个数为0-5之间的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物结构选自如下之一：
5.一种权利要求2所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
式A所示的硼酸类化合物与式B所示的溴代物进行Suzuki反应，得到式C所示中间体；
式C所示中间体脱保护，得到式II所示的化合物；
6.一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成分选自权利要求1-4任一所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一种或两种以上的组合。
7.权利要求1-4任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备蛋白质激酶抑制剂中的用途；进一步地，所述激酶抑制剂为BTK抑制剂。
8.权利要求1-4任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗BTK激酶过度表达所致疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-4任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病、过敏症、感染性疾病、增生性病症和癌症中的任意一种或多种疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病选自：关节炎、类风湿性关节炎、荨麻疹、白癜风、器官移植排斥、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜、皮疹、抗嗜中性白细胞胞质抗体血管炎、天胞疮、寻常性天疱疮、慢性阻塞性肺疾病、银屑病；乳腺癌、套细胞淋巴瘤、卵巢癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、黑色素瘤、膀胱癌、胆道癌、肾癌、胰腺癌、淋巴瘤、毛细胞癌、鼻咽癌、咽癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18/014,157 US20230364079A1 (en) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | Compound as brain-permeable btk or her2 inhibitor, preparation method therefor, and use thereof |
| US18/014,156 US20230257383A1 (en) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | Compound serving as btk inhibitor, preparation method therefor, and use thereof |
| CA3185574A CA3185574A1 (en) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | Compound serving as btk inhibitor, preparation method therefor, and use thereof |
| CN202180037168.8A CN116113633A (zh) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | 一种作为可透脑的btk或her2抑制剂的化合物及其制备方法与用途 |
| JP2023502793A JP2023533350A (ja) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | 脳透過性ｂｔｋ又はｈｅｒ２阻害剤としての化合物およびその製造方法と応用 |
| CN202180037167.3A CN115989231A (zh) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 |
| JP2023502792A JP2023533349A (ja) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | Ｂｔｋ阻害剤としての化合物およびその製造方法と応用 |
| PCT/CN2021/105961 WO2022012510A1 (zh) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 |
| PCT/CN2021/105960 WO2022012509A1 (zh) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | 一种作为可透脑的btk或her2抑制剂的化合物及其制备方法与用途 |
| EP21842329.1A EP4186906A1 (en) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | Compound as brain-permeable btk or her2 inhibitor, preparation method therefor, and use thereof |
| AU2021307502A AU2021307502A1 (en) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | Compound serving as BTK inhibitor, preparation method therefor, and use thereof |
| EP21842091.7A EP4186905A1 (en) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | Compound serving as btk inhibitor, preparation method therefor, and use thereof |
| KR1020237004806A KR20230038530A (ko) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | Btk 억제제로서 역할을 하는 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| TW110131533A TWI826819B (zh) | 2020-07-15 | 2021-08-25 | 一種作為ｂｔｋ抑制劑的化合物及其製備方法與用途 |
| TW110131692A TWI789886B (zh) | 2020-07-15 | 2021-08-26 | 一種作為可透腦的ｂｔｋ或ｈｅｒ２抑制劑的化合物及其製備方法與用途 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010679776 | 2020-07-15 | ||
| CN2020106797766 | 2020-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113943294A true CN113943294A (zh) | 2022-01-18 |
Family
ID=79327211
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011337022.9A Pending CN113943294A (zh) | 2020-07-15 | 2020-11-25 | 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 |
| CN202180037167.3A Pending CN115989231A (zh) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 |
| CN202180037168.8A Pending CN116113633A (zh) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | 一种作为可透脑的btk或her2抑制剂的化合物及其制备方法与用途 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180037167.3A Pending CN115989231A (zh) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 |
| CN202180037168.8A Pending CN116113633A (zh) | 2020-07-15 | 2021-07-13 | 一种作为可透脑的btk或her2抑制剂的化合物及其制备方法与用途 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20230364079A1 (zh) |
| EP (2) | EP4186906A1 (zh) |
| JP (2) | JP2023533349A (zh) |
| KR (1) | KR20230038530A (zh) |
| CN (3) | CN113943294A (zh) |
| AU (1) | AU2021307502A1 (zh) |
| CA (1) | CA3185574A1 (zh) |
| TW (2) | TWI826819B (zh) |
| WO (2) | WO2022012510A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115443277A (zh) * | 2020-03-12 | 2022-12-06 | 重庆复尚源创医药技术有限公司 | 作为激酶抑制剂的化合物 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021136219A1 (en) * | 2020-01-02 | 2021-07-08 | Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. | Btk inhibitors |
| CN114920745A (zh) * | 2022-03-28 | 2022-08-19 | 深圳海博为药业有限公司 | 一种咪唑并吡嗪类化合物及其作为igf1r抑制剂的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9414974D0 (en) * | 1994-07-26 | 1994-09-14 | Bnfl Fluorchem Ltd | Selectively fluorinated organic compounds |
| JP2011520970A (ja) * | 2008-05-19 | 2011-07-21 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類 |
| US7718662B1 (en) * | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| SG10201900025UA (en) * | 2013-07-31 | 2019-02-27 | Merck Patent Gmbh | Pyridines, pyrimidines, and pyrazines, as btk inhibitors and uses thereof |
| CN105017256A (zh) * | 2014-04-29 | 2015-11-04 | 浙江导明医药科技有限公司 | 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
| WO2016106652A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biarylether imidazopyrazine btk inhibitors |
| WO2016106624A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors |
| WO2016106627A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
| CN106146511A (zh) * | 2015-04-03 | 2016-11-23 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物、制备方法、药物组合物及用途 |
| KR102327917B1 (ko) * | 2016-07-07 | 2021-11-17 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 4-아미노피라졸로[3,4-d]피리미디닐아자바이사이클로 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| CN106243133A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-12-21 | 天津师范大学 | 具有氢气吸附性质的蒽环双三唑锌配合物单晶与应用 |
| JP2022517280A (ja) * | 2019-01-18 | 2022-03-07 | シービン リィアォ | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 |
| CN111454268B (zh) * | 2019-01-18 | 2023-09-08 | 明慧医药（上海）有限公司 | 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子 |
| WO2021136219A1 (en) * | 2020-01-02 | 2021-07-08 | Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. | Btk inhibitors |
-
2020
- 2020-11-25 CN CN202011337022.9A patent/CN113943294A/zh active Pending
-
2021
- 2021-07-13 CN CN202180037167.3A patent/CN115989231A/zh active Pending
- 2021-07-13 US US18/014,157 patent/US20230364079A1/en active Pending
- 2021-07-13 WO PCT/CN2021/105961 patent/WO2022012510A1/zh unknown
- 2021-07-13 EP EP21842329.1A patent/EP4186906A1/en active Pending
- 2021-07-13 EP EP21842091.7A patent/EP4186905A1/en active Pending
- 2021-07-13 KR KR1020237004806A patent/KR20230038530A/ko unknown
- 2021-07-13 US US18/014,156 patent/US20230257383A1/en active Pending
- 2021-07-13 CA CA3185574A patent/CA3185574A1/en active Pending
- 2021-07-13 JP JP2023502792A patent/JP2023533349A/ja active Pending
- 2021-07-13 CN CN202180037168.8A patent/CN116113633A/zh active Pending
- 2021-07-13 JP JP2023502793A patent/JP2023533350A/ja active Pending
- 2021-07-13 AU AU2021307502A patent/AU2021307502A1/en active Pending
- 2021-07-13 WO PCT/CN2021/105960 patent/WO2022012509A1/zh unknown
- 2021-08-25 TW TW110131533A patent/TWI826819B/zh active
- 2021-08-26 TW TW110131692A patent/TWI789886B/zh active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115443277A (zh) * | 2020-03-12 | 2022-12-06 | 重庆复尚源创医药技术有限公司 | 作为激酶抑制剂的化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230364079A1 (en) | 2023-11-16 |
| CN115989231A (zh) | 2023-04-18 |
| JP2023533350A (ja) | 2023-08-02 |
| AU2021307502A1 (en) | 2023-02-09 |
| JP2023533349A (ja) | 2023-08-02 |
| EP4186906A1 (en) | 2023-05-31 |
| WO2022012510A1 (zh) | 2022-01-20 |
| US20230257383A1 (en) | 2023-08-17 |
| TW202220996A (zh) | 2022-06-01 |
| CA3185574A1 (en) | 2022-01-20 |
| TW202220995A (zh) | 2022-06-01 |
| TWI789886B (zh) | 2023-01-11 |
| KR20230038530A (ko) | 2023-03-20 |
| WO2022012509A1 (zh) | 2022-01-20 |
| TWI826819B (zh) | 2023-12-21 |
| CN116113633A (zh) | 2023-05-12 |
| EP4186905A1 (en) | 2023-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI757256B (zh) | 轉染過程重排之抑制劑 | |
| TWI680970B (zh) | 可做為ｓｕｍｏ活化酵素抑制劑之雜芳基化合物 | |
| CN113943294A (zh) | 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 | |
| CN112778276A (zh) | 作为shp2抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN110494433B (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
| KR20190039591A (ko) | Glp-1 수용체 아고니스트 작용을 갖는 피라졸로피리딘 유도체 | |
| TWI697490B (zh) | 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物 | |
| TW201704237A (zh) | 適用於治療與ｋｉｔ及ｐｄｆｇｒ相關之病症的組合物 | |
| JP2023511337A (ja) | ピリミジン－４（３ｈ）－オンヘテロ環式化合物、その調製方法、およびその医薬的使用 | |
| WO2013183578A1 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ[１，２－ｂ]ピリダジン誘導体 | |
| CN108349896B (zh) | 作为fgfr抑制剂的杂环化合物 | |
| CN111032646A (zh) | 作为jak激酶抑制剂的吡唑并和三唑并双环化合物 | |
| TWI753918B (zh) | 作為ｊａｋ抑制劑的吡咯並嘧啶化合物的結晶 | |
| JP6122877B2 (ja) | ユビキチン活性化酵素のピラゾロピリミジニル阻害剤 | |
| WO2022166974A1 (zh) | 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2022012409A1 (zh) | 一种rock抑制剂及其制备方法和用途 | |
| KR20210099093A (ko) | 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 | |
| JP2021525793A (ja) | ケトヘキソキナーゼ阻害剤としての二置換ピラゾール化合物 | |
| WO2023280283A1 (zh) | 用作shp2抑制剂的化合物及其应用 | |
| WO2022199662A1 (zh) | 一种多环化合物及其应用 | |
| JP2022508648A (ja) | Ａｐｊ受容体活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物 | |
| WO2022048631A1 (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 | |
| WO2022017434A1 (zh) | 一类具有激酶抑制活性的化合物 | |
| CN110831940A (zh) | 作为nik抑制剂的新取代的氮杂吲哚啉衍生物 | |
| WO2022262855A1 (zh) | 一种malt1抑制剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |