TWI826819B - 一種作為ｂｔｋ抑制劑的化合物及其製備方法與用途 - Google Patents

Abstract

一種作為布魯頓酪氨酸蛋白激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制劑的化合物及其製備方法與用途，所述化合物具有式I所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽；其中：A1、A2、A3、A4、A5、A6分別獨立選自C-R5或N；而且這些之中至少有一個為N；M選自取代或非取代的飽和烴基或雜飽和烴基，取代或非取代的不飽和環基或雜環基，取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基。本發明的BTK蛋白質激酶抑制劑對野生型BTK和突變的BTK(C481S)都有很強的抑制性，且具有良好的藥代動力學性質，有很好的應用前景。

Description

一種作為BTK抑制劑的化合物及其製備方法與用途

布魯頓酪氨酸蛋白激酶(BTK)是非受體蛋白酪酸激酶Tec家族的成員，主要表達於多種造血細胞系。Tec家族是人類非受體激酶中僅次於Src家族的第2大家族，其主要成員包括BTK、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(RLK)。在1993年，BTK被確定為人X-連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。BTK是B細胞受體(B cell receptor,BCR)信號轉導通路的關鍵調節因數，在B細胞啟動、增殖、分化和存活過程中有著重要的作用，與多種B細胞腫瘤及自身免疫性疾病密切相關。

BTK結構中包含5個主要結構域，分別是PH結構域(Pleckstrin homology)，TH結構域(Tec homology)，SH3結構域(Src homology 3)，SH2結構域(Src homology 2)和SH1結構域(Src homology 1)。BTK的活化(磷酸化)最初發生在SH1結構域中的活化環中，進一步的活化發生在包含主要自磷酸化位點的SH2及SH3結構域中；這些SH結構域也包含BTK進行核質穿梭所需要的核定位序列信號(nuclear localization signal,NLS)及核輸出序列(nuclear export signal,NES)。

BTK在B淋巴細胞的生成過程中起著不可替代的作用，其可以通過啟動細胞週期正向調控因數和分化因數來控制B細胞的發育、分化，也能通過調節促凋亡和抗凋亡蛋白的表達來控制B細胞的存活和增殖。BTK的持續啟動是慢性淋巴細胞性白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)發展的一個先決條件；BCR-BTK信號傳遞異常會促進彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma,DLBCL)中活化B細胞亞型的存活。BTK功能獲得型突變也已在大腸癌、急性淋巴細胞性白血病(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)、慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)中得到確證。可見，BTK依賴型通路的異常啟動被證明與多種腫瘤的發生發展密切相關。

目前已批准上市的不可逆BTK抑制劑，如伊布替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、澤布替尼(Zanubrutinib)，都是可選擇性地與BTK的半胱氨酸殘基(Cys-481)形成不可逆的共價鍵結合，抑制BTK活性達到治療相關疾病的目的。然而，一部分癌症患者會對第一代BTK抑制劑產生耐藥，從而出現未滿足的新的臨床需求。有研究表明，BTK-C481S突變是與此相關的主要耐藥機制之一，因此，能夠靶向抑制BTK-C481S突變型的藥物有望提供新的治療方案。例如，ARQ-531就是一種口服生物可用的、有效的、可逆的野生型和C481S突變的BTK雙重抑制劑；ARQ-531初期臨床結果表明了其對C481S突變的BTK患者的有效性。

有鑑於此，本發明提供一種作為BTK抑制劑的化合物及其製備方法與用途，本發明提供的化合物可用作BTK蛋白質激酶抑制劑，具有較高的抑制活性等特點。

本發明提供一種化合物，具有式I所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

M選自取代或非取代的飽和烴基或雜飽和烴基，取代或非取代的不飽和環基或雜環基，取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基；其中所述取代的基團分別獨立選自被任意基團取代的芳基或雜芳基、烷基或雜烷 基、環烷基或雜環烷基、不飽和環基或雜環基、酚氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基；進一步地，所述取代的基團為被任意基團取代的芳基或雜芳基，更優選為被任意基團取代的苯基；

Q選自C-R₁₀R₁₁、N-R₁₂、氧(O)、硫(S)、S(O)、S(O)₂；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₁₀、R₁₁、R₁₂分別獨立選自氫、氘、鹵素、取代或非取代的烷基或雜烷基、取代或非取代的環烷基或雜環烷基、取代或非取代的不飽和環基或雜環基、取代或非取代的芳基或雜芳基、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基；或R₃、R₄與其相連的碳原子一起組成取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基；所述取代的取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、酯基、醯基、醯胺基、磺醯基、磷醯基；

其中：A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆分別獨立選自C-R₅或氮(N)；而且A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆中至少有一個為N；

m選自0到6的整數；n選自0到3的整數。

本發明所述的化合物為具有式I結構的任意形式，包括互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽等。

在本發明中，“選自”一般是或的並列關係。式I所示結構中，A₁、A₂、A₃、A₄、A₅、A₆中優選有三個或四個為N；R₂的位置不限，優選在R₁對位。在本發明中，所述的取代可以是單取代或多取代(例如二取代、三取代)，具體取代位置沒有特殊限定。所述非取代的飽和烴基包括非取代的烷基和非取代的環烷基；所述的雜環基、雜芳基等基團是其中的一個或多個碳原子可以被雜原子替代，雜原子是相對碳(C)之外的氧、硫、氮、磷(P)等原子。另外，上述的鹵素包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)等，優選為氟或氯。上述的“C3-C10”為碳原子數選自3到10的整數，以下類似表述不再贅述。

在本發明中，橋原子用化學鍵連接到環上形成的環體系(如下式所示)，代表橋原子可與環上任意可連接的C原子相連接，即可形成任意螺環或橋環結構化合物。例如，下式表示橋原子Q可與六元環上任意的可連接橋原子的C原子相連接，即與相同C原子相連接形成螺環化合物，如橋原子都與2號C原子相連接或都與3號C原子相連接等；與不同C原子相連形成橋環化合物，如橋原子分別與1、4號C原子或2、4號C原子相連接等；

作為優選，所述化合物具有式II所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，R₁選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6環烷基、取代或非取代的C1-C6雜烷基、取代或非取代的C3-C6雜環烷基；進一步地，R₁選自氫、氨基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、異丙基、環丙基；更進一步地，R₁選自氫(H)、氨基(NH₂)、甲基(CH₃)；

R₂選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6環烷基、取代或非取代的C1-C6雜烷基、取代或非取代的C3-C6雜環烷基；進一步地，R₂選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙 基、甲氧基、氰基、三氟甲基、異丙基、環丙基；更進一步地，R₂選自氫、氯、甲基；

R₃、R₄選自氫、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6環烷基、取代或非取代的C1-C6雜烷基、取代或非取代的C3-C6雜環烷基；或R₃、R₄與其相連的碳原子一起組成取代或非取代的C3-C6環烷基或含有N、O原子的雜環烷基；

進一步地，R₃、R₄選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基或R₃、R₄與其相連的碳原子一起組成環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環已基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環已基；

R₆選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6環烷基、取代或非取代的C1-C6雜烷基、取代或非取代的C3-C6雜環烷基；進一步地，R₆選自氫、鹵素、氰基、取代或非取代的C1~C3烷基、取代或非取代的C1~C3烷氧基；進一步地，R₆選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基；更進一步地R₆為氫或氟。

m選自0、1、2、3；n選自0、1、2；n1選自0、1、2、3、4；

R₇選自取代或非取代的芳基、取代或非取代的吡啶基，其中，所述取代的取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基；進一步地，所述取代基獨立地選自氟、氯、溴、氰基、氨基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基；更進一步地，所述取代基獨立地選自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、環丙甲氧基、乙基、異丙基、異丁基；其中所述取代基的個數為0-5之間的整數；

X選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

等可接受的連接基團。在一些實施例中，X為

，其中，R₉、R₁₃獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1~C3烷基、C1-C3 烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基；R₉與R₁₃及其所連碳原子共同組成取代或非取代的C3~C6環烷基或含有N或O的取代或非取代的C3-C6雜環烷基；進一步地，獨立地選自氫、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、環丙基、三氟甲基、異丁基、R₉與R₁₃及其所連碳原子共同組成環丙基，更進一步地，選自氫、氟、氘、氯、甲基、羥基、氨基。具體地，X可為：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

。其中，X為

、

、

、

的所有化合物可作為透腦BTK抑制劑或人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)抑制劑，更優地是，R₉、R₁₃均選自氟。

在本發明一些實施例中，所述化合物具有式III、式IV所示結構，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、X的結構如前所述；m、n、n1也如前所述；例如，X為

、

、

等。

式III-式IV中，n2選自0、1、2、3、4；

R₈獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基；進一步地，R₈獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、氨基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基；更進一步地，所述取代基獨立地選自氫、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟 甲氧基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、環丙甲氧基、乙基、異丙基、異丁基；其中所述取代基的個數為0-5之間的整數(包括端點)；多個取代基可以相同也可以不同；式IV中，取代或非取代吡啶基的連接位置不限，可以連接在N的鄰位。

本發明一些實施例中，式II-式IV中含N稠環可用

、

替代，其兩端單鍵是連接鍵。此外，式II-式IV的X結構中，有彎曲線的單鍵代表連接鍵。R₆的位置不限；n1優選為0、1或2。n=0時是五元環；n為1時是六元環，以此類推。

作為優選，式II-式IV中，R₁為氨基，R₂為氫或氯，R₆為氫或單取代的氟；式II中R₇為取代或未取代的苯基或吡啶基；X主要為醚或醯胺結構且醯胺的氮與R₇相連。作為優選，n為0或1，m為0或2，R₃和R₄均為氫、甲基或與所連接的碳原子組成環丙基。

具體地，本發明所述化合物結構選自如下之一(其中，有一端單鍵形式的是甲基，如化合物5的式5所示)；進一步優選為式2、式5、式34、式42、式89、式100、式101、式103、式106、式109、式111、式114、式116、式118、式121、式125、式130、式145、式146、式152、式155所示的這些化合物，性能較佳：

本發明提供一種藥用組合物，該藥用組合物活性成分選自前文所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、藥學上可接受的鹽或共晶中的一種或兩種以上的組合。此外，本發明對所述藥物組合物的製劑類型等沒有特殊限制。

本發明提供前文所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、藥學上可接受的鹽或共晶在製備蛋白質激酶抑制劑中的用途；進一步地，所述激酶抑制劑為BTK抑制劑或HER2抑制劑。或者，本發明提供前文所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、藥學上可接受的鹽或共晶在製備治療BTK激酶或HER2激酶過度表達所致疾病的藥物中的用途。

本發明提供前文所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水 合物、藥學上可接受的鹽或共晶在製備用於治療自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病、過敏症、感染性疾病、增生性病症和癌症中的任意一種或多種疾病的藥物中的用途。

進一步地，所述疾病可選自：關節炎、類風濕性關節炎、蕁麻疹、白癜風、器官移植排斥、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、皮炎、哮喘、乾燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、特發性血小板減少性紫癜、皮疹、抗嗜中性白細胞胞質抗體血管炎、天皰瘡、尋常性天皰瘡、慢性阻塞性肺疾病、銀屑病；乳腺癌、套細胞淋巴瘤、卵巢癌、食道癌、喉癌、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、胃癌、肝細胞癌、胃癌、膠質瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、膀胱癌、膽道癌、腎癌、胰腺癌、淋巴瘤、毛細胞癌、鼻咽癌、咽癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經系統癌症、宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、霍奇金白血病、支氣管癌、甲狀腺癌、子宮體癌、子宮頸癌、多發性骨髓瘤、急性髓細胞源性白血病、慢性髓細胞源性白血病、淋巴細胞白血病、慢性淋巴樣白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、原發性巨球蛋白血症。

現有技術中，ARQ-531的抑制活性仍有待提升，其對TMD8、REC-1等細胞抑制活性較差，導致臨床劑量過大，副作用較高等問題。另外，ARQ-531的選擇性也較差，對TEC、EGFR有較高的抑制活性，容易導致出血、腹瀉、濕疹等副作用；再者其藥代也不太理想，臨床前研究表明，犬PK實驗中，生物利用度僅38%。即，ARQ-531在抑制活性、選擇性、藥代方面都有較大的提升空間。

在本發明實施例的體外BTK抑制及HER2抑制激酶活性試驗中，可將所述化合物粉末溶解在100%二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide,DMSO)中，配製成10mM儲存液；-20度避光凍存。在激酶反應過程中，受試化合物測試濃度為1μM，在384 source板中稀釋成100倍終濃度的100% DMSO溶液，3倍稀釋化合物，10個濃度。並且，本發明實施例採用所述化合物還進行了肝微 粒體穩定性、大鼠PK、大鼠透腦率、藥效模型等實驗。與現有臨床藥物(ARQ-531)相比，本發明作為BTK蛋白質激酶抑制劑的化合物，在BTK、BTK(C481S)抑制活性，肝微粒體穩定性、大鼠藥代方面、毒性方面具有優勢。與現有上市藥物Tirabrutinib相比，本發明作為BTK蛋白質激酶抑制劑的化合物，在BTK、BTK(C481S)抑制活性、細胞活性、肝微粒體穩定性、大鼠藥代方面、大鼠血腦屏障透過率等方面具有優勢。

本發明實施例通過設計並合成了多個目標化合物，具體的製備過程可如下式所示，中間體A(也稱式A所示的硼酸或硼酸酯類化合物)、中間體B(式B所示的溴代物)進行Suzuki反應合成中間體C(式C所示中間體)，再脫保護得到式II所示結構的化合物。具體的實施例中，由市售的硼酸A或自製的硼酸酯A與自製的溴代物B在鈀催化下偶聯製得中間體C，中間體C脫保護得到實施例化合物。相比於臨床二期藥物ARQ-531，本發明該化合物在BTK及BTK(C481S)的抑制活性、肝微粒體穩定性、大鼠藥代方面均有明顯的提高。

此外，本發明實施例的以下合成方法簡便，收率較高。

。

本發明實施例提供一種用於製備前文所述BTK抑制劑的中間體化合物，具有如下所示結構：

其中，L為選自氟、氯、溴、碘的鹵素，R_p為H或PG-O-；

R₁、R₂、R₃、R₄、m、n的定義如前所述；

所述中間體化合物例如為：

或

。

此外，其他中間體化合物還有

、

等。

圖1 為本發明部分化合物TMD8藥效模型測試結果；

圖2 為本發明部分化合物TMD8藥效模型測試結果；

圖3 為本發明部分化合物DOHH-2-Luc腦內瘤藥效模型測試結果；

圖4 為本發明部分化合物DOHH-2-Luc腦內瘤藥效模型測試結果螢光照片。

下面對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。

為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明提供的可作為BTK蛋白質激酶抑制劑的化合物及其製備方法與用途進行具體地描述。

本發明實施例中，化合物的結構是通過質譜(mass spectrometry,MS)或核磁共振(¹H NMR)設備來確定的。術語“室溫”是指10℃~25℃之間。化學縮寫簡稱具有以下意義：

DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DIEA：N,N-二異丙基乙胺；

HATU：O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N'；-四甲基脲六氟磷酸鹽；

PdCl₂(dppf)：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；

DCM：二氯甲烷；TEA：三乙胺；TBDPSCl：雙三甲基矽基胺基鋰；

9-BBN：9-硼雙環[3.3.1]壬烷；Dess-Martin：戴斯-馬丁氧化劑；

DME：乙二醇二甲醚；TosMIC：對甲基苯磺醯甲基異腈；

t-BuOK：叔丁醇鉀；Dibal-H：二異丁基氫化鋁；THF：四氫呋喃；

NBS：N-溴代丁二醯亞胺；TBAF：四丁基氟化銨；DMSO：二甲基亞碸；

LDA：二異丙基氨基鋰；

HBTU：苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；

NMP：N-甲基吡咯烷酮；BAST：雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；

PMDTA：五甲基二乙烯三胺；DMA：N,N-二甲基乙醯胺；

dppf：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵；Pd₂(dba)₃：三(二亞苄基丙酮)二鈀；

TsCl：4-甲苯磺醯氯；DMAP：4-二甲氨基吡啶；PDC：重鉻酸吡啶；

DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯；NCS：N-氯代丁二醯亞胺。

中間體A-1的製備：

向反應瓶中加入化合物A-1-1(5.0g，53.1mmol)，DMF(50mL)，A-1-2(11.6g，53.1mmol)和DIEA(20.6g，159.3mmol)，反應液氮氣置換，冷卻至0℃，分批加入HATU(24.2g，63.7mmol)，該反應混合物緩慢升至室溫並攪拌反應過夜，薄層層析(Thin Layer Chromatography,TLC)顯示原料反應完全。向反應體系中加水，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到11.9g產物A-1-3，收率：76%。

向反應瓶中加入化合物A-1-3(5.0g，16.9mmol)，二氧六環(50mL)，雙聯頻哪醇硼酸酯(5.2g，20.3mmol)和乙酸鉀(2.5g,25.4mmol)，反應液氮氣置換，向反應液中加入PdCl₂(dppf)(500mg，0.68mmol)，反應液再次氮氣置換，該反應混合物加熱至90℃攪拌過夜，TLC顯示原料反應完全。反應體系冷卻後，直接加入矽膠拌樣，然後通過矽膠柱純化得粗品，粗品用石油醚打漿，得到3.4g產物A-1，收率：62%。

中間體A-2的製備：

向反應瓶中加入化合物A-2-1(2.0g，11.8mmol)和二氧六環(20mL)，冰水浴冷卻。向反應液中滴加雙氧水(20mL，30%)，然後反應液室溫攪拌過夜，停止反應。向反應體系中加水，用乙酸乙酯萃取4次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗滌，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到1.6g產物A-2-2，收率：96%。

向反應瓶中加入化合物A-2-2(1.00g，7.04mmol)，DMF(20mL)，對溴碘苯(1.99g，7.04mmol)，四丁基溴化銨(230mg，0.704mmol)，磷酸鉀(2.99g，14.1mmol)和碘化亞銅(140mg，0.704mmol)，反應液氮氣置換，然後加熱至140℃攪拌反應過夜。反應體系冷卻至室溫，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗滌，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到800mg產物A-2-3，收率：38%。

向反應瓶中加入化合物A-2-3(800mg，2.69mmol)，二氧六環(16mL)，雙聯頻哪醇硼酸酯(821mg，3.23mmol)和乙酸鉀(528mg，5.38mmol)，反應液氮氣置換，向反應液中加入PdCl₂(dppf)(80mg，0.109mmol)，反應液再次氮氣置換，該反應混合物加熱至80℃攪拌16小時。反應體系冷卻後，直接加入矽膠拌樣，然後通過矽膠柱純化得到520mg產物A-2，收率：56%。

中間體A-3的製備：

向反應瓶中加入化合物A-3-1(1.28g，10.5mmol)，DCM(40mL)，A-3-2(1.0g，5.2mmol)，Cu(OAc)₂(945mg，5.2mmol)，TEA(1.58g，15.6mmol)和4A分子篩(1.66g)，反應液室溫攪拌反應過夜。反應液抽濾，濾液加入矽膠拌樣，然後通過矽膠柱純化得到600mg產物A-3-3，收率：43%。

A-3的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-4的製備：

向反應瓶中加入化合物A-4-1(1.06g，6.3mmol)，DMF(10mL)，A-3-2(1.0g，5.2mmol)和碳酸鉀(1.45g,10.5mmol)，反應液加熱至100℃攪拌反應過夜，TLC顯示原料反應完全。向反應體系中加水，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，真空蒸發後，得到1.8g產物A-4-2，收率：100%。產物無需純化直接用於下一步。

A-4的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料 合成製得。

中間體A-13的製備：

向反應瓶中加入化合物A-13-1(1.00g，5.55mmol)，THF(15mL)和硼酸三異丙酯(1.25g,6.66mmol)，反應液冷卻至-70℃，向反應液中滴加LDA(2M，3.3mL，6.6mmol)。滴畢，反應液緩慢升至室溫，加入稀鹽酸淬滅反應，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，旋乾，殘渣矽膠柱純化得到838mg產物A-13-2，收率：67%。

A-13的合成方法參照由A-2-1合成A-2的方法。

中間體A-14的製備：

向反應瓶中加入化合物A-14-1(500mg，3.90mmol)，乙腈(5mL)，碳酸鉀(647mg，4.68mmol)和氘代碘甲烷(566mg,3.90mmol)，反應液加熱至50℃攪拌過夜。反應液倒入水中，用稀鹽酸調酸，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，飽和食鹽水洗滌，旋乾，殘渣矽膠柱純化得到432mg產物A-14-2，收率：76%。

A-14的合成方法參照由A-2-2合成A-2的方法。

中間體A-15的製備：

向反應瓶中加入化合物A-2-3(500mg，1.68mmol)和二氯甲烷(8mL)，反應液冷卻至-70℃，向反應液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，5mL，5.0mmol)，滴畢，保溫反應2小時。反應液加水淬滅，用二氯甲烷萃取兩次，有機相合併，旋乾，殘渣矽膠柱純化得到390mg產物A-15-1，收率：82%。

向反應瓶中加入化合物A-15-1(200mg，0.706mmol)，DMF(2mL)，溴代環丙烷(171mg，1.41mmol)，碳酸銫(276mg，0.847mmol)和碘化鈉(53mg，0.353mmol)，反應液加熱至150℃反應15小時。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，旋乾，殘渣矽膠柱純化得到121mg產物A-15-2，收率：53%。

A-15的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-16的製備：

A-16的合成方法參照由A-13-1合成A-13的方法。

中間體A-17的製備：

向反應瓶中加入化合物A-17-1(250mg，1.76mmol)，二氯甲烷(5mL)，對溴苯硼酸(706mg，3.52mmol)，醋酸銅(320mg，1.76mmol)，吡啶(418mg，5.28mmol)和4A分子篩(粉末狀，500mg)，反應液在大氣環境下室溫攪拌兩天，向反應液中直接加入矽膠旋乾拌樣，矽膠柱純化得到367mg產物A-17-2，收率：70%。

A-17的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-18的製備：

向反應瓶中加入化合物A-18-1(500mg，2.44mmol)，甲苯(10mL)，環丙基硼酸(315mg，3.66mmol)，磷酸鉀(1036mg，4.88mmol)，三環己基膦(68mg，0.244mmol)，醋酸鈀(30mg)和水(0.5mL)。反應液氮氣置換，加熱至100℃反應過夜。反應液冷卻後直接加矽膠旋乾拌樣，經矽膠柱純化得到316mg產物A-18-2，收率：78%。

A-18-3的合成方法參照由A-2-3合成A-15-1的方法。

A-18的合成方法參照由A-2-2合成A-2的方法。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料合成製得。

中間體A-21的製備：

向反應瓶中加入化合物A-21-1(500mg，1.91mmol)和四氫呋喃(8mL)，反應液氮氣置換，冰鹽浴冷卻，向反應液中滴加甲基溴化鎂(1M四氫呋喃溶液，2.3mL，2.3mmol)，滴畢，升至室溫反應1小時。反應液加飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，抽濾旋乾得到535mg產物A-21-1，收率：100%。產物無需進一步純化直接用於下一步。

A-21的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-22的製備：

A-2的合成參照文獻Journal of Medicinal Chemistry,2020,vol.63,# 10,5102-5118。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料合成製得。

中間體A-26的製備：

A-26-2的合成方法參照由A-18-1合成A-18-2的方法。

向反應瓶中加入化合物A-26-2(500mg，2.57mmol)，甲醇(8mL)和氫氧化鈉水溶液(1M，5.1mL，5.1mmol)，反應液室溫反應過夜。反應液加水稀釋，稀鹽酸調酸，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，抽濾旋乾得到440mg產物A-26-3，收率：95%。產物無需進一步純化直接用於下一步。

向反應瓶中加入化合物A-26-3(200mg，1.11mmol)，DMF(2mL)，4-氨基苯硼酸頻哪醇酯(268mg，1.22mmol)和DIEA(430mg，3.33mmol)。向反應液中一次性加入HATU(633mg，1.67mmol)，混合物室溫反應過夜。反應液加水淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄乾燥，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到219mg產物A-26，收率：52%。

中間體A-27的製備：

向反應瓶中加入化合物A-21-1(1000mg，3.83mmol)，S-叔丁基亞磺醯胺(511mg，4.21mmol)和1,4-二氧六環(10mL)，反應液氮氣置換，向反應液中加入鈦酸四乙酯(2184mg，9.58mmol)。反應液加熱至100℃攪拌5小時。反應液冷卻，加水淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到882mg產物A-27-1，收率：63%。

向反應瓶中加入化合物A-27-1(882mg，2.42mmol)和四氫呋喃(14mL)，反應液氮氣置換，冰鹽浴冷卻，向反應液中滴加甲基溴化鎂(1M四氫呋喃溶液，2.9mL，2.9mmol)，滴畢，升至室溫反應1小時。反應液加飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到630mg產物A-27-2，收率：68%。

向反應瓶中加入化合物A-27-2(630mg，1.66mmol)和甲醇(10mL)，然後加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4M，6mL)。反應液室溫反應1小時後減壓濃縮乾。殘渣加水，用氫氧化鈉水溶液調堿，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗滌，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到371mg產物A-27-3，收率：81%。

A-27的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-28的製備：

A-28的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-29的製備：

向反應瓶中加入化合物A-29-1(1000mg，5.17mmol)和四氫呋喃(10mL)，反應液氮氣置換，冰水浴冷卻。向反應液中滴加異丙基氯化鎂(1M四氫呋喃溶液，6.2mL，6.2mmol)。滴畢，反應液升至室溫攪拌1小時，向反應液中滴加對氟苯甲酸(770mg，6.20mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液。滴畢，反應液室溫攪拌1小時，反應液加飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到612mg產物A-29-2，收率：50%。

向反應瓶中加入化合物A-29-2(612mg，2.56mmol)，二氯甲烷(12mL)和Dess-Martin氧化劑(1632mg，3.85mmol)，反應液室溫反應1小時，TLC顯示反應完全。向反應液直接加入矽膠旋乾拌樣，矽膠柱純化得到495mg產物A-29-3，收率：82%。

A-29的合成方法參照由A-21-1合成A-27的方法。

中間體A-30的製備：

向反應瓶中加入化合物A-30-1(500mg，2.92mmol)，乙腈(5mL)，對溴苯酚(607mg，3.51mmol)和碳酸鉀(485mg，3.51mmol)，反應液加熱至70℃攪拌過夜。反應液冷卻，抽濾，乙酸乙酯洗滌，濾液真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到742mg產物A-30-2，收率：97%。

A-30的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-31的製備：

向反應瓶中加入化合物A-31-1(500mg，2.82mmol)，5-溴-2-氯嘧啶(546mg，2.82mmol)和N-甲基吡咯烷酮(5mL)，反應液加熱至150℃攪拌2小時。反應液冷卻，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到580mg產物A-31-2，收率：62%。

A-31的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料合成製得。

中間體A-34的製備：

向反應瓶中加入化合物A-34-1(500mg，2.94mmol)，DMF(5mL)，二甲羥胺鹽酸鹽(344mg，3.53mmol)和DIEA(1520mg，11.8mmol)。攪拌下向反應液中一次性加入HBTU(1449mg,3.82mmol)。反應液室溫攪拌過夜，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取4次，有機相合併，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到600mg產物A-34-2，收率：96%。

向反應瓶中加入化合物對溴碘苯(876mg，3.10mmol)和四氫呋喃(10mL)，反應液氮氣置換，乾冰/乙醇浴冷卻至-70℃。向反應液中滴加正丁基鋰(2.5M，1.24mL，3.10mmol)，攪拌30分鐘後，向反應液中滴加A-34-2(600mg，2.81mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液。滴畢，反應液緩慢升至室溫反應1小時。反應液加水淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到360mg產物A-34-3，收率：41%。

A-34的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-35的製備：

A-35-2的合成方法參照由A-34-2合成A-34-3的方法。

A-35-3的合成方法參照由A-29-2合成A-29-3的方法。

A-35的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料 合成製得。

中間體A-40的製備：

向反應瓶中加入化合物A-38(100mg，0.309mmol)，DMF(1mL)，碘甲烷(48mg，0.340mmol)和碳酸鉀(51mg，0.371mmol)。反應液加熱至80℃反應5小時。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發後，通過製備矽膠板純化得到62mg產物A-40，收率：60%。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料合成製得。

中間體A-48的製備：

向反應瓶中加入化合物A-15-1(200mg，0.706mmol)，DMF(4mL)和二氟氯乙酸鈉(215mg，1.41mmol)，反應液氮氣置換，加熱至100℃反應6小時。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到128mg產物A-48-1，收率：54%。

A-48的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料合成製得。

中間體A-54的製備：

向反應瓶中加入化合物A-54-1(500mg，3.89mmol)，5-溴-2-氯嘧啶(752mg，3.89mmol)，DMF(5mL)和碳酸鉀(645mg，4.67mmol)，反應液加熱至100℃反應4小時。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到511mg產物A-54-2，收率：46%。

A-54的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-55的製備：

向反應瓶中加入化合物A-55-1(1.00g，7.35mmol)，Pd/C(10%，200mg)和甲醇(25mL)，反應液氫氣置換，然後在氫氣壓力(氣球)下攪拌過夜。反應液抽濾，濾液直接旋乾得到1.00g產物A-55-2，收率：99%。產物無需純化直接用於下一步。

向反應瓶中加入化合物A-55-2(800mg，5.79mmol)和四氫呋喃(10mL)，反應液氮氣置換，乾冰/乙醇浴冷卻至-70℃。向反應液中滴加正丁基鋰(2.5M，2.8mL，6.95mmol)，攪拌30分鐘後，向反應液中滴加硼酸三甲酯(723mg，6.95mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液。滴畢，反應液緩慢升至室溫反應30分鐘。反應液用稀鹽酸淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到430mg產物A-55-3，收率：41%。

A-55的合成方法參照由A-2-1合成A-2的方法。

中間體A-56的製備：

向反應瓶中加入化合物A-56-1(500mg，3.90mmol)，二溴甲烷(1018mg，5.85mmol)，DMF(8mL)和碳酸鉀(1348mg，9.75mmol)，反應液加熱至100℃反應4小時。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到320mg產物A-56-2，收率：59%。

A-56的合成方法參照由A-55-2合成A-55的方法。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料合成製得。

中間體A-60的製備：

向反應瓶中加入化合物A-60-1(500mg，3.31mmol)，對溴苯酚(685mg，3.96mmol)，NMP(10mL)和碳酸銫(3.20g，9.90mmol)，反應液加熱至80℃反應過夜。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到830mg產物A-60-2，收率：82%。

A-60的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料合成製得。

中間體A-64的製備：

向反應瓶中加入化合物A-64-1(1.192g，8.05mmol)，溴苯(10.1g，64.3mmol)和三氯化鋁(2.15g，16.1mmol)，反應液氮氣置換，加熱至90℃反應3小時。反應液冷卻，倒入稀鹽酸中，用二氯甲烷萃取3次，有機相合併。有機相用碳酸鈉水溶液萃取3次，水相用稀鹽酸調酸至pH 3，析出固體抽濾，水洗，濾餅收集，真空乾燥得到2.0g產物A-64-2，收率：81%。產物無需進一步純化直接用於下一步。

A-64-3的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

向反應瓶中加入化合物A-64-3(200mg，0.57mmol)，DMF(3mL)，氯化銨(152mg，2.85mmol)和DIEA(220mg，1.71mmol)。攪拌下向反應液中一次性加入HBTU(324mg,0.85mmol)。反應液室溫攪拌過夜，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合併，飽和食鹽水洗，真空蒸發後， 通過矽膠製備板純化得到70mg產物A-64，收率：35%。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料合成製得。

中間體A-68的製備：

向反應瓶中加入化合物A-68-1(200mg，1.39mmol)，對溴苯酚(361mg，2.09mmol)，NMP(2mL)和碳酸鉀(384mg，2.78mmol)，反應液加熱至180℃反應8小時。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發後，通過矽膠製備板純化得到60mg產物A-68-2，收率：15%。

A-68的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-69的製備：

A-69的合成方法參照由A-1-1和A-1-2合成A-1的方法。

中間體A-70的製備：

向反應瓶中加入化合物A-21-1(200mg，0.766mmol)，三乙基矽烷(267mg，2.31mmol)，二氯甲烷(4mL)和三氟甲磺酸(35mg，0.231mmol)，反應液室溫攪拌過夜。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到190mg產物A-70-1，收率：100%。

A-70的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-71的製備：

A-71的合成方法參照由A-54-1合成A-54的方法。

中間體A-72的製備：

向反應瓶中加入化合物A-72-2(2.00g，8.06mmol)，DMF(15 mL)，A-72-1(1.31g，8.06mmol)，DIEA(3.12g，24.2mmol)和HATU(4.60g,12.1mmol)。反應液加熱至60℃反應過夜。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到1.56g產物A-72，收率：49%。

中間體A-73的製備：

向反應管中加入化合物A-21-1(300mg，1.15mmol)和BAST(3mL)，反應管密封，加熱至90℃反應過夜。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發後，通過矽膠製備版純化得到270mg產物A-73-1，收率：83%。

A-73的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-74的製備：

向反應瓶中加入化合物A-74-1(1.00g，7.93mmol)，PMDTA(1.44g，8.32mmol)和四氫呋喃(10mL)，反應液氮氣置換，乾冰/乙醇浴冷卻至-70℃。向反應液中滴加正丁基鋰(2.5M，3.3mL，8.30mmol)，保溫攪拌2小時後，向反應液中小心加入乾冰，反應液緩慢升至室溫。反應液用稀鹽酸淬滅，用二氯甲烷萃取3次，有機相合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，真 空蒸發後得到1.00g產物A-74-2，收率：74%。產物未進一步純化直接用於下一步。

向反應瓶中加入化合物A-74-2(800mg，4.70mmol)和二氯甲烷(8mL)，反應液氮氣置換，冰水浴冷卻。向反應液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(17%，27.7g，18.8mmol)。滴畢，反應液升至室溫反應30分鐘，重新用冰水浴冷卻，緩慢滴加甲醇淬滅反應，反應液直接真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到560mg產物A-74-3，收率：76%。

向反應瓶中加入化合物A-74-3(560mg，3.59mmol)，DMF(5mL)，甲胺醇溶液(30%，557mg，5.38mmol)，DIEA(1392mg，10.8mmol)和HATU(1775mg,4.67mmol)。反應液室溫攪拌過夜。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取6次，有機相合併，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到254mg產物A-74-4，收率：42%。

A-74的合成方法參照由A-17-1合成A-17的方法。

中間體A-75的製備：

A-75-1的合成方法參照由A-34-1合成A-34-2的方法。

向反應瓶中加入化合物A-75-1(500mg，1.91mmol)和四氫呋喃(8mL)，反應液氮氣置換，冰鹽浴冷卻。向反應液中滴加苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(1M，2.3mL，2.3mmol)，滴畢，反應液緩慢升至室溫攪拌1小時。反應液用稀鹽酸淬滅，用乙酸乙酯萃取2次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發後得到538mg產物A-75-2，收率：100%。產物未進一步純化直接用於下一步。

A-75的合成方法參照由A-21-1合成A-73的方法。

中間體A-76的製備：

向反應瓶中加入化合物A-76-1(200mg，1.10mmol)，對溴苯酚(228mg，1.32mmol)，NMP(2mL)和碳酸銫(538mg，1.65mmol)，反應液加熱至80℃反應過夜。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到280mg產物A-76-2，收率：76%。

向反應瓶中加入化合物A-76-2(200mg，0.597mmol)，甲醇鈉(161mg，2.98mmol)和NMP(2mL)，反應液加熱至80℃反應過夜。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到116mg產物A-76-3，收率：56%。

A-76的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-77的製備：

A-77-3的合成方法參照由A-34-1合成A-34-3的方法。

A-77的合成方法參照由A-21-1合成A-73的方法。

中間體A-78的製備：

A-78-2的合成方法參照由A-34-1合成A-34-2的方法。

向反應瓶中加入化合物A-78-2(474mg，1.73mmol)，氰化鋅(305mg，2.59mmol)，DMA(5mL)，鋅粉(47mg)，dppf(94mg)和Pd₂(dba)₃(94mg)，反應液氮氣置換，加熱至110℃反應過夜。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，飽和食鹽水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到473mg產物A-78-3，收率：100%。

A-78-4的合成方法參照由A-34-2合成A-34-3的方法。

A-78的合成方法參照由A-21-1合成A-73的方法。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料合成製得。

中間體A-82的製備：

向反應瓶中加入二氯甲烷(5mL)，氮氣置換，乾冰/乙腈浴冷卻至-40℃，加入四氯化鈦(1453mg，7.66mmol)，然後緩慢滴加二甲基鋅的甲苯溶液(1M，7.7mL，7.7mmol)，加畢，保溫反應30分鐘。向反應液中滴加化合物A-21-1(500mg，1.91mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，加畢，保溫反應1小時，然後緩慢升至室溫攪拌過夜。反應液加水淬滅，用二氯甲烷萃取兩次，有機相合併，水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到326mg產物A-82-1，收率：62%。

A-82的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

下列化合物通過製備以上中間體的方法，利用市售的相應原料合成製得。

中間體A-101的製備：

向反應瓶中加入對溴碘苯(1.71g，6.03mmol)和四氫呋喃(15mL)，氮氣置換，乾冰/乙醇浴冷卻至-70℃，然後緩慢滴加正丁基鋰(2.5M，2.4mL，6.03mmol)，加畢，保溫反應30分鐘。稱取A-101-1(1.00g，5.74mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，滴加到反應液中，10分鐘後，反應液緩慢升至室溫。反應液加水淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到1.4g產物A-101-2，收率：73%。

A-101的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-102的製備：

向反應瓶中加入A-101-2(550mg，1.66mmol)和二氯甲烷(6mL)，氮氣置換，冰浴下加入DAST(402mg，2.49mmol)，保溫反應2小時。反應液加碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取兩次，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發後，通過矽膠製備板純化得到410mg產物A-102，收率：74%。

A-102的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體A-103的製備：

向反應瓶中加入A-103-1(500mg，1.50mmol)和氫溴酸水溶液(5mL)，冰浴冷卻，加入亞硝酸鈉(645mg，9.35mmol)，然後保溫反應20分鐘。向反應液中加入CuBr(2.69g，18.75mmol)的氫溴酸水溶液(5mL)，反應液緩慢升至室溫反應3小時。反應液加水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，水洗，真空蒸發後，通過矽膠柱純化得到620mg產物A-103-2，收率：89%。

向反應瓶中加入A-103-2(200mg，0.43mmol)和四氫呋喃(5mL)，氮氣置換，乾冰/乙醇浴冷卻至-70℃，然後緩慢滴加正丁基鋰(2.5M，0.17mL，0.43mmol)，加畢，保溫反應1小時。反應液加稀鹽酸淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發後得到170mg粗品A-103-3，粗品未純化直接用於下一步。

A-103的合成方法參照由A-2-3合成A-2的方法。

中間體B-1的製備：

向反應瓶中加入化合物B-1-1(2.00g，17.5mmol)，咪唑(1.43g，21.0mmol)，DMF溶液(10mL)，反應液氮氣置換，冰水浴加TBDPSCl(5.30g，19.3mmol)，滴畢，撤冰，該反應混合物室溫攪拌16h，TLC顯示反應完全。將反應液倒入水中，反應液用乙酸乙酯萃取兩次，合併，再用水洗兩次，之後用飽和NaCl溶液洗滌，最後用無水Na₂SO₄乾燥，直接真空蒸發後得到6.68g產物B-1-2，產物未純化直接用於下一步。

向反應瓶中加入B-1-2(6.68g，18.9mmol)的四氫呋喃溶液(35mL)，反應液氮氣置換，冰水浴下滴加9-BBN(0.5M，91mL)，滴畢，該反應混合物室溫攪拌16h，TLC顯示原料反應完全。反應液再次用冰水浴冷卻，緩慢加入10% NaOH溶液(24mL)和30% H₂O₂溶液(12mL)，繼續攪拌1h，TLC顯示中間體反應完全。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併，之後用水洗兩次，飽和NaCl溶液洗滌，直接加入矽膠拌樣，然後通過矽膠柱純化得到6.49g產物B-1-3，兩步收率：100%。

向反應瓶中加入化合物B-1-3(6.49g，17.5mmol)的二氯甲烷溶 液(50mL)，反應液氮氣置換，冰水浴向反應瓶中加入Dess-Martin氧化劑(11.14g，26.3mmol)，攪拌1.5h，TLC顯示反應完全。直接加入矽膠拌樣，然後通過矽膠柱純化得到6.45g產物B-1-4，收率：100%。

向反應瓶中加入化合物B-1-4(6.45g，17.5mmol)，乙醇(926mg，20.1mmol)，DME(60mL)和TosMIC(3.92g，20.1mmol)，氮氣置換，冰水浴冷卻。向反應液中加入t-BuOK(3.83g，34.1mmol)，攪拌30min後慢慢升至室溫，繼續攪拌1.5h。TLC顯示原料反應完全。將反應液倒入飽和NH₄Cl溶液(350mL)，用乙酸乙酯萃取兩次，合併，加入矽膠拌樣，然後通過矽膠柱純化得到2.27g產物B-1-5(TLC顯示兩個點)，收率：34%。

向反應瓶中加入B-1-5(2.27g，5.97mmol)的二氯甲烷溶液(35mL)，反應液氮氣置換，乾冰-乙醇浴冷卻，向反應液中慢慢滴加Dibal-H(1M，9mL)，在此溫度下攪拌1.5h，TLC顯示反應完全，將反應液加入到冷的稀鹽酸(1M，10mL)攪拌至無氣泡後再加入DCM萃取兩次，合併有機相，用飽和NaCl溶液洗滌，最後用無水Na₂SO₄乾燥，反應液直接真空蒸發後得到2.22g產物B-1-6。收率：97%。

向反應瓶中加入化合物B-1-6(2.22g，5.81mmol)，THF(60mL)，水(30mL)和K₂CO₃(4.82g，34.8mmol)，然後分批加入KMnO₄(3.67g，23.2mmol)，反應液室溫攪拌反應30min。TLC顯示原料反應完全，向反應液中加入稀鹽酸調酸，再加入NaHSO₃溶液至反應液無色，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，用飽和NaCl溶液洗滌，最後用無水Na₂SO₄乾燥，反應液直接真空蒸發後得到1.89g產物B-1-7。收率：82%。

向反應瓶中加入化合物B-1-7(1.89g，4.74mmol)，3-氯吡嗪-2-甲胺二鹽酸鹽(1.03g，4.74mmol)和DMF(20mL)，氮氣置換，冰水浴下冷卻，向反應液加入HATU(2.16g，5.69mmol)和DIEA(3.06g，23.7mmol)。反應液攪拌反應30min後撤冰，室溫繼續攪拌30min。TLC顯示原料反應完全。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併，之後用水洗兩次，再用飽和NaCl溶液洗滌，加入矽膠拌樣，然後通過矽膠柱純化得到1.94g產物B-1-8 (TLC顯示兩個點)。收率：78%。

向反應瓶中加入化合物B-1-8(790mg，1.51mmol)，DMF(0.8mL)和乙酸乙酯(8mL)，氮氣置換，冰水浴下向反應液中滴加三氯氧磷(1.39g，9.08mmol)，反應液攪拌1h。TLC顯示原料反應完全。將反應液倒入NaHCO₃溶液(4.5g NaHCO₃/30mL H₂O)淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，合併，之後用水洗兩次，再用飽和NaCl溶液洗滌，最後用無水Na₂SO₄乾燥，直接真空蒸發後得到680mg產物B-1-9(TLC顯示兩個點)。收率：89.0%。

向反應瓶中加入B-1-9(680mg，1.34mmol)的DMF溶液(7mL)，反應液氮氣置換，冰水浴下加NBS(287mg，1.61mmo)，攪拌40min，TLC顯示反應完全。將反應液倒入水中淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，合併，之後用水洗兩次，再用飽和NaCl溶液洗滌，加入矽膠拌樣，然後通過矽膠柱純化得到298mg產物B-1-10-A(TLC上極性小的點，先出)和339mg產物B-1-10-B(TLC上極性大的點，後出)。總收率：81%。

向悶罐中加入化合物B-1-10-A(298mg，0.509mmol)，氨水(6mL)，正丁醇溶液(3mL)，反應瓶密封，加熱至95℃攪拌16h。反應液冷卻，真空旋乾，然後通過矽膠柱純化得到184mg產物B-1-A，收率：64%。

用合成B-1-A的方法利用B-1-10-B與氨水反應製得B-1-B。

中間體B-2的製備：

稱取NaH(8.56g,357mmol)懸浮於無水THF(80mL)，升溫至40-45℃，滴加化合物B-2-1(22.85g，149mmol)的THF溶液，滴畢，保持該溫度攪拌反應15分鐘。滴加丙烯酸乙酯的THF溶液，加畢，繼續反應15min。將反應液冷卻至室溫後加入冰水中，濃HCl調pH至3，加乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，柱層析純化得化合物B-2-2為無色油狀(37.6g，83%)。

將化合物B-2-2(37.6g，120mmol)，氯化鈉(20.97g，359mmol)加入到DMSO(170mL)和H₂O(5mL)中於160℃反應1.7h。反應液冷卻，加入冰水中，加乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮。柱層析純化得化合物B-2-3為無色油狀(21.6g，75%)。

稱取化合物B-2-3(21.6g，89.2mmol)，乙二醇(6.64g，107mmol) 和對甲苯磺酸-水合物(169mg，0.89mmol)加入甲苯(180mL)中，於120℃分水回流4h。反應液冷卻，加入到飽和NaHCO₃水溶液中，加乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮，柱層析純化得化合物B-2-4為淺黃色液體(23.7g，93%)。

稱取LAH(6.47g，166mmol)於三口瓶中，加入無水THF(150mL)，氮氣置換，冰-鹽浴冷卻下滴加化合物B-2-4(23.7g，82.8mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完畢後緩慢升至室溫反應5h。冰水浴下向反應中緩慢滴加H₂O/THF(1：1，30mL)，再加入5N氫氧化鈉水溶液(8mL)，室溫攪拌過夜。向反應瓶中加入DCM/MeOH(5：1，250mL)稀釋反應液，過濾，用DCM/MeOH(5：1)淋洗。向濾液中加入50g矽膠，攪拌15min，過濾，淋洗。濾液減壓濃縮得化合物B-2-5(16.7g，99%)。

稱取化合物B-2-5(16.7g，82.6mmol)於反應瓶中，加入吡啶(100mL)，冰水浴下加入TsCl(34.6g，182mmol)，室溫攪拌過夜。反應液加乙酸乙酯稀釋，用10%的檸檬酸溶液及飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮。所得粗品用乙醇打漿，得化合物B-2-6為白色固體(35g，83%)。

稱取化合物B-2-6(35g，68.5mmol)於反應瓶中，加入1N HCl溶液(260mL)和THF(300mL)於80℃反應5h。反應液加乙酸乙酯萃取，水洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。柱層析純化得化合物B-2-7(26.2g，82%)。

向反應瓶中加入化合物1，3-二噻烷(2.1g，17.4mmol)，無水THF(40mL)，氮氣置換，乾冰-乙醇浴冷卻下滴加正丁基鋰(2.5M，8.5mL)，滴畢升至0℃反應1h。乾冰-乙醇浴冷卻後，滴加化合物B-2-7(6.5g，13.9mmol)的THF溶液，滴畢升至室溫反應1h。將反應液加入飽和NH₄Cl溶液中淬滅，加乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮。柱層析純化得化合物B-2-8(6.77g，83%)。

向反應瓶中加入化合物B-2-8(6.77g，11.5mmol)，NaOH(1.38g，34.6mmol)，THF(170mL)於70℃回流過夜。將反應液冷卻至室溫，加水，乙 酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮。柱層析純化得化合物B-2-9(3.7g，77%)。

向反應瓶中加入化合物B-2-9(3.7g，8.92mmol)，乙腈(50mL)和水(12.5mL)，冰水浴下加入NBS(5.56g，31.2mmol)，加畢，移至室溫反應3h。將反應液加入飽和NaHCO₃溶液中，加乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和NaCl溶液反洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得化合物B-2-10粗品，未進一步純化。

將上述所得化合物B-2-10粗品加乙醇溶解，冰水浴下加入NaBH4(508mg,13.4mmol)，移至室溫反應1h。將反應液加入飽和NH₄Cl溶液中淬滅，加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮。柱層析純化得化合物B-2-11(2.66g，兩步收率91%)。

向反應瓶中加入化合物B-2-11(2.56g，7.84mmol)，DMAP(287mg，2.35mmol)，咪唑(1.06g，15.7mmol)和DMF(15mL)，再加入TBDPSCl(2.59g，9.41mmol)於室溫反應0.5h。將反應液加入水中，加乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和NaCl溶液反洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。柱層析純化得化合物B-2-12(4.0g，90%)。

向反應瓶中加入化合物B-2-12(4.0g，7.08mmol)和甲醇(120mL)，室溫攪拌下加入Mg(1.89g，77.9mmol)，30分鐘後，反應劇烈放熱，反應攪拌過夜。將反應液加入飽和NH₄Cl溶液中，加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮。柱層析純化得化合物B-2-13(2.4g，83%)。

向反應瓶中加入化合物B-2-13(2.4g，5.85mmol)和DMF(30mL)，冰水浴下加入PDC(6.6g，17.6mmol)，加畢，移至室溫反應2h。向反應瓶中加入乙酸乙酯稀釋反應液，加水萃取，合併有機相，飽和NaCl溶液反洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。柱層析純化得化合物B-2-14(1.99g，80%)。

向反應瓶中加入化合物B-2-14(1.99g，4.69mmol)，3-氯吡嗪 -2-甲胺二鹽酸鹽(1.02g，4.69mmol)和DMF(10mL)，再向反應液加入HBTU(2.13g，5.62mmol)和DIEA(2.42g，18.8mmol)，室溫反應1h。將反應液加入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和NaCl溶液反洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。柱層析純化得化合物B-2-15(1.99g，77%)。

向反應瓶中加入化合物B-2-15(1.59g，2.89mmol)，加入DCM(30mL)溶解，氮氣保護，冰水浴下加入吡啶(1.83g，23.1mmol)和三氟甲磺酸酐(4.89g，17.3mmol)，加畢，移至室溫反應4h。將反應液加入到飽和NaHCO₃溶液中，加乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和NaCl溶液反洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得化合物B-2-16粗品，未進一步純化。

將上述所得化合物B-2-16粗品溶於DMF(8mL)，加入NBS(566mg，3.18mmol)於室溫反應0.5h。將反應液加入到NaHCO₃溶液中，加乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和NaCl溶液反洗有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。柱層析純化得化合物B-2-17(1.43g，兩步收率81%)。

向悶罐中加入化合物B-2-17(1.43g，2.34mmol)，氨水(20mL)，正丁醇(8mL)，反應體系加熱至95℃，攪拌16h。將反應液真空旋乾，柱層析純化得化合物B-2(1.2g，87%)。

中間體B-3的製備：

B-3-1參照文獻(Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,7161-7167)方法製得。

向反應瓶中加入化合物B-3-1(1.25g，6.71mmol)，咪唑(548mg，8.06mmol)和DMF(12mL)，再加入TBDPSCl(1.94g，7.05mmol)於室溫反應過夜。將反應液加入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，水洗，飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得化合物B-3-2(2.85g，100%)。 未進一步純化。

將化合物B-3-2(2.85g，6.71mmol)溶於乙醇(25mL)，加入氫氧化鈉(403mg，10.1mmol)的水溶液(10mL)。反應液加熱至60℃反應過夜。反應液冷卻，加入水中，稀鹽酸調酸，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，水洗，飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得化合物B-3-3(2.53g，95%)。未進一步純化。

用B-3-3製備B-3的方法參照由B-2-14製備B-2的方法。

中間體B-4的製備：

向反應瓶中加入化合物B-4-1(100mg，0.383mmol)，B-1-3(170mg，0.460mmol)，三苯基膦(251mg，0.958mmol)和THF(2mL)，反應液氮氣置換，加熱至60℃。向反應液中滴加DIAD(194mg，0.958mmol)，保溫反應過夜。反應液冷卻，減壓濃縮乾，矽膠柱純化得化合物B-4-A(52mg，極性小的點)和B-4-B(140mg，極性大的點，含雜質三苯氧膦)。總收率：82%。

中間體B-5的製備：

向反應瓶中加入化合物B-1-3(500mg，1.35mmol)，TEA(273mg，2.70mmol)，DCM(5mL)和對甲苯磺醯氯(309mg，1.62mmol)，反應液室溫攪拌2h，TLC顯示幾乎無反應。向反應液中加入DMAP(198mg，1.62mmol)，反應過夜。反應液加入水中，稀鹽酸調酸，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相， 水洗，飽和NaCl溶液洗，減壓濃縮乾，矽膠柱純化得化合物B-5-1(550mg，78%)。

向反應瓶中加入化合物B-5-1(200mg，0.381mmol)，3-溴-4-氯-1H-吡唑並[4,3-C]吡啶(89mg，0.381mmol)，碳酸銫(149mg，0.457mmol)和DMA(2mL)，反應液加熱至100℃攪拌過夜。反應液冷卻，加入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，水洗，飽和NaCl溶液洗，減壓濃縮乾，矽膠製備板純化得化合物B-5-2(60mg，27%)。

向封管中加入化合物B-5-2(60mg，0.103mmol)，氨水(2mL)，正丁醇(1mL)，反應體系加熱至100℃，攪拌過夜。反應液冷卻，真空旋乾，矽膠製備板純化得化合物B-5(38mg，66%)。

中間體B-6的製備：

向反應瓶中加入化合物B-1-10-B(200mg，0.342mmol)，THF(3mL)和TBAF(1M，0.7mL，0.7mmol)，反應液室溫攪拌4h，反應液直接矽膠製備板純化得化合物B-6-1(108mg，91%)。

化合物B-6-1用PDC氧化(參照由B-2-13合成B-2-14)製得B-6-2。

向反應瓶中加入化合物B-6-2(90mg，0.25mmol)，碳酸鉀(69mg，0.50mmol)，DMF(1mL)和碘甲烷(53mg，0.374mmol)，反應液室溫攪拌過夜。反應液加入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，水洗，飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮乾，矽膠製備板純化得化合物B-6-3(80mg，85%)。

向反應瓶中加入化合物B-6-3(80mg，0.21mmol)和THF(2mL)，氮氣置換，冰水浴冷卻。向反應液中加入鈦酸四異丙酯(28mg，0.10mmol)，然後緩慢滴加乙基溴化鎂(0.6mL，0.6mmol,1M)。滴畢，反應液升至室溫攪拌過夜。反應液倒入氯化銨水溶液中淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮乾，矽膠製備板純化得22mg化合物B-6-4，收率：28%。

用B-6-4製備B-6的方法參照由B-2-17製備B-2的方法。

中間體B-7的製備：

向反應瓶中加入化合物B-6-3(100mg，0.267mmol)和THF(2mL)，氮氣置換，冰水浴冷卻。向反應液中滴加甲基溴化鎂(0.8mL，0.8mmol,1M)。滴畢，反應液升至室溫攪拌過夜。反應液倒入氯化銨水溶液中淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮乾，矽膠製備板純化得65mg化合物B-7-1，收率：65%。

用B-7-1製備B-7的方法參照由B-2-17製備B-2的方法。

中間體B-8的製備：

向反應瓶中加入化合物B-8-1(CAS：652-67-5，1.00g，6.84mmol)，咪唑(559mg，8.21mmol)和DMF(15mL)，再加入TBDPSCl(1.88g，6.84mmol)，室溫反應過夜。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，水洗，飽和NaCl溶液洗，減壓濃縮後矽膠柱純化得化合物B-8-2(1.63g，62%)。

用B-8-2製備B-8的方法參照由B-1-3製備B-1-A(B)的方法。

中間體B-9的製備：

向反應瓶中加入化合物B-9-1(8.0g，76.1mmol)，二氧六環(120mL)和RaneyNi(約1g)，反應液氫氣置換，在氫氣袋壓力下加熱至90℃攪拌反應過夜，TLC顯示原料基本反應完全。反應液冷卻，抽濾，濾液減壓旋乾得到8.3g產物B-9-2，收率：100%。產物未純化直接用於下一步。

B-9-2與B-1-7縮合、關環、上溴製得B-9，具體方法參照由B-1-7製備B-1-10-A(B)的方法。

中間體B-10的製備：

向反應瓶中加入化合物B-1-9(200mg，0.395mmol)和四氫呋喃(3mL)，反應液氮氣置換，乾冰/乙醇浴冷卻至-70℃，向反應液中滴加正丁基鋰(2.5M，0.19mL，0.474mmol)。滴畢，保溫反應30分鐘。向反應液中滴加碘甲烷(112mg，0.790mmol)，滴畢，反應液緩慢升至室溫。加入氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，減壓濃縮乾，柱層析純化得B-10-1(160mg,78%)。

B-10-1用NBS上溴，再氨解製得B-10，具體方法參照由B-1-9製備B-1-A(B)的方法。

實施例1：化合物1的製備

向反應瓶中加入化合物B-1-B(205mg，0.362mmol)，A-1(161mg，0.471mmol)，Na₂CO₃(77mg，0.724mmol)，PdCl₂(dppf)(20mg)，二氧六環(6mL)和水(2mL)，氮氣置換，升至95℃反應2.5h，TLC顯示反應 完全。反應液用乙酸乙酯稀釋，直接加入矽膠拌樣，然後通過矽膠柱純化得到182mg產物C-1-B，收率：72%。

向反應瓶中加入化合物C-1-B(182mg，0.260mmol)和四氫呋喃(4mL)，向反應液中加入TBAF(1M，0.39mL)，反應液室溫攪拌反應1.5h。TLC顯示反應完全。反應液直接通過製備矽膠板(DCM/MeOH=15/1)純化，得到70mg產物1-B，收率：58%。

採用核磁共振以及質譜對產物結構進行表徵，結果如下：

¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 1.56-1.60(1H,m),1.94-2.07(2H,m),2.20-2.25(1H,m),3.28-3.31(1H,m),3.38-3.42(2H,m),3.47-3.51(1H,m),3.77(1H,dd,J=11.8Hz,3.2Hz),4.11(1H,dd,J=11.8Hz,1.8Hz),4.59(1H,t,J=5.8Hz),6.03(2H,brs),7.07(1H,d,J=5.0Hz),7.20(1H,ddd,J=7.4Hz,4.9Hz,1.0Hz),7.63(2H,dd,J=10.4Hz,5.4Hz),7.85-7.90(1H,m),7.98-8.02(2H,m),8.21(1H,d,J=8.4Hz),8.41-8.43(1H,m),10.97(1H,s).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺：463.0。

用合成1-B的方法利用A-1與B-1-A製得1-A。

採用核磁共振以及質譜對產物結構進行表徵，結果如下：

¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 1.38-1.50(1H,m),1.73-1.75(1H,m),1.80-1.92(1H,m),2.12-2.15(1H,m),3.36-3.47(3H,m),3.62(1H,t,J=11.0Hz),4.07-4.10(1H,m),4.69(1H,t,J=5.5Hz),6.02(2H,s),7.07(1H,d,J=5.0Hz),7.20(1H,dd,J=6.9Hz,5.2Hz),7.61(1H,t,J=7.9Hz),7.76(1H,d,J=5.0Hz),7.83-7.91(1H,m),7.95-8.04(2H,m),8.21(1H,d,J=8.4Hz),8.42(1H,d,J=3.8Hz),10.97(1H,s).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺：463.1。

實施例2：化合物2的製備

用合成1-B的方法利用A-5與B-1-A反應製得2-A。

採用核磁共振以及質譜對產物結構進行表徵，結果如下：

¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 1.41-1.51(1H,m),1.50-1.78(1H,m),1.85-1.97(1H,m),2.13-2.15(1H,m),3.35-3.49(4H,m),3.65(1H,t,J=11.0Hz),4.10(1H,ddd,J=11.0Hz,3.6Hz,1.6Hz),4.69(1H,t,J=5.6Hz),6.13(2H,brs),7.09(1H,d,J=4.9Hz),7.19(1H,dd,J=6.9Hz,5.2Hz),7.76(3H,dd,J=9.5Hz,6.7Hz),7.83-7.90(1H,m),8.16(2H,d,J=8.4Hz),8.23(1H,d,J=8.4Hz),8.41(1H,dd,J=4.8Hz,1.0Hz),10.84(1H,s).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺：445.2。

化合物2-A用SFC拆分得到2-A-P1(先出峰)和2-A-P2(後出峰)。

製備SFC條件：

Instrument：SFC-80(Thar,Waters)

Column：CHIRALCEL OJ(30*250mm 5μm)(Daicel)

Column temperature：35℃

Mobile phase：A=CO₂ Co-Solvent B=ETOH

Cycle Time：12.5min Run Time：21min

用合成1-B的方法利用A-5與B-1-B反應製得2-B。

採用核磁共振以及質譜對產物結構進行表徵，結果如下：

¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 1.58-1.63(1H,m),1.95-2.02(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.24-2.28(1H,m),3.39-3.51(4H,m),3.78(1H,dd,J=11.7,3.2Hz),4.10(1H,d,J=10.1Hz),4.60(1H,t,J=5.2Hz),6.14(2H,brs),7.09(1H,d,J=4.9Hz),7.18(1H,dd,J=6.9Hz,5.3Hz),7.63(1H,d,J=5.0Hz),7.76(2H,d,J=8.3Hz),7.84-7.88(1H,m),8.16(2H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,d,J=8.3Hz),8.41(1H,dd,J=4.8Hz,1.0Hz),10.84(1H,s).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺：445.2。

實施例3：化合物3的製備

向反應瓶中加入化合物2-B(50mg，0.113mmol)，NCS(16.5mg，0.124mmol)和冰乙酸(1mL)，反應液加熱至80℃反應2h。反應液減壓濃縮乾，加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮乾，通過矽膠製備板純化得到28mg產物3，收率：52%。

MS(ESI)m/z(M+H)⁺：479.2。

實施例4~119：化合物4~119的製備

用製備化合物1-B或3的方法，採用不同的中間體製得化合物4~119，其所用中間體編號、結構式、MS及¹H-NMR數據如表12所示。

實施例120：化合物120的製備

向反應瓶中加入化合物B-1-4(3.10g，8.41mmol)，甲醇(31mL)，羥胺鹽酸鹽(1.17g，16.8mmol)和乙酸鈉(2.07g，25.2mmol)。反應液室溫攪拌過夜。倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，飽和食鹽水洗，減壓濃縮乾，然後通過矽膠柱純化得到1.90g產物120-1，收率：59%。

向反應瓶中加入化合物120-1(1.90g，4.95mmol)和四氫呋喃(20mL)，冰浴冷卻，向反應液中分批加入四氫鋁鋰(376mg，9.91mmol)。反應液升至室溫反應3h。反應液重新冰浴冷卻，緩慢依次滴加水(380mg)，15%NaOH水溶液(380mg)，水(1.14g)淬滅反應。所得混懸液抽濾，DCM/MeOH(10/1)洗滌，濾液減壓濃縮乾，然後通過矽膠柱純化得到200mg產物120-2，收率：31%。

向反應瓶中加入化合物2,4-二氯-3-硝基吡啶(294mg，1.52mmol)，DMF(2mL)，120-2(200mg，1.52mmol)和三乙胺(231mg，2.29mmol)。反應液室溫攪拌4h。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾得到464mg產物120-3，收率：100%。產物未進一步純化。

向反應瓶中加入化合物120-3(464mg，1.61mmol)，異丙醇(5mL)，雙-(4-甲氧基苄基)-胺(415mg，1.61mmol)和三乙胺(212mg，2.10mmol)。反應液加熱至95℃攪拌4h。反應液冷卻，減壓濃縮乾，然後通過矽膠柱純化得到540mg產物120-4，收率：66%。

向反應瓶中加入化合物120-4(388mg，0.76mmol)，DMF(4mL)，咪唑(78mg，1.14mmol)，DMAP(10mg，0.076mmol)和叔丁基二苯基氯矽烷(210mg，0.76mmol)。反應液加熱至60℃攪拌過夜。TLC顯示原料剩餘很多。向反應液中補加咪唑(150mg)，DMAP(40mg)和叔丁基二苯基氯矽烷(100mg)，升溫至80℃反應2h。繼續向反應液中補加叔丁基二苯基氯矽烷(200mg)，2h後TLC顯示反應完全。反應液冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾，然後通過矽膠柱純化得到650mg產物120-5，收率：100%。

向反應瓶中加入化合物120-5(650mg，0.87mmol)，甲醇/冰乙酸(5mL/5mL)和鐵粉(486mg，8.7mmol)。反應液室溫攪拌4h。反應液緩慢倒入NaHCO₃水溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮乾得到612mg產物120-6，收率：98%。產物未進一步純化。

向反應瓶中加入化合物120-6(612mg，0.85mmol)，乙腈(6mL)和N,N'-羰基二咪唑(280mg，1.71mmol)。反應液加熱至80℃攪拌過夜。反應液冷卻，減壓濃縮乾，然後通過矽膠柱純化得到470mg產物120-7，收率：74%。

向反應瓶中加入化合物120-7(470mg，0.63mmol)，二氯甲烷(15mL)，4-苯氧基苯基硼酸(271mg，1.27mmol)，醋酸酮(115mg，0.63mmol)，4A分子篩(500mg)和三乙胺(192mg，1.90mmol)。反應液室溫攪拌36h。反應液墊矽藻土抽濾，乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮乾，然後通過矽膠柱純化得到240mg產物120-8，收率：41%。

向反應瓶中加入化合物120-8(260mg，0.29mmol)，二氯甲烷(4 mL)和三氟乙酸(4mL)。反應液加熱至50℃攪拌3h。反應液冷卻，減壓濃縮乾，加入NaHCO₃水溶液，用乙酸乙酯萃取兩次，有機相合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘渣用四氫呋喃(2mL)溶解，加入TBAF(1M，0.2mL)，室溫攪拌1h。反應液直接矽膠製備板純化得到40mg產物120，收率：30%。

採用核磁共振以及質譜對產物結構進行表徵，結果如下：

¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 1.37-1.53(1H,m),1.56-1.71(1H,m),1.81-1.95(1H,m),2.12-2.29(1H,m),2.34-2.44(4H,m),3.40-3.54(1.5H,m),3.59-3.70(1H,m),3.77-4.02(1H,m),4.17-4.39(1H,m),4.71(0.5H,t,J=5.7Hz),4.76-4.83(2H,m),6.94(0.5H,d,J=5.6Hz),7.13(4H,t,J=8.5Hz),7.18-7.25(1.5H,m),7.40-7.48(4H,m),7.74(1H,t,J=5.6Hz).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺：433.2。

實施例121~138：化合物121~138的製備

用製備化合物1-B或3的方法，採用不同的中間體製得化合物121~138，其所用中間體編號、結構式、MS及¹H-NMR數據如表13所示。

藥效試驗

試驗例1：體外BTK抑制激酶活性試驗

1：化合物配製

將化合物粉末溶解在100% DMSO中，配製成10mM儲存液。-20度避光 凍存。

2：激酶反應過程

(1)配製1×Kinase buffer；

(2)化合物濃度梯度的配製：受試化合物測試濃度為1μM，在384 source板中稀釋成100倍終濃度的100% DMSO溶液，3倍稀釋化合物，10個濃度。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F轉移250nL 100倍終濃度的化合物；

(3)用1×Kinase buffer配製2.5倍終濃度的激酶溶液；

(4)在化合物孔和陽性對照孔分別加10μL的2.5倍終濃度的激酶溶液；在陰性對照孔中加10μL的1×Kinase buffer；

(5)1000rpm離心30秒，反應板振盪混勻後室溫孵育10分鐘；

(6)用1×Kinase buffer配製5/3倍終濃度的ATP和Kinase substrate2的混合溶液；

(7)加入15μL的5/3倍終濃度的ATP和底物的混合溶液，起始反應；

(8)將384孔板1000rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育10分鐘；

(9)加入30μL終止檢測液停止激酶反應，1000rpm離心30秒，振盪混勻；

(10)用Caliper EZ Reader讀取轉化率。

3：資料分析

計算公式：

其中：Conversion%_sample是樣品的轉化率讀數；Conversion%_min：陰性對照孔均值，代表沒有酶活孔的轉化率讀數；Conversion%_max：陽性對照孔比值均值，代表沒有化合物抑制孔的轉化率讀數。

擬合量效曲線

以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對酶活性的IC50值。

計算公式是Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。

本發明化合物對BTK野生型和BTK突變型C481S激酶抑制活性見表14：

IC50：A

5nM；5nM<B

20nM；20nM<C

100nM；100nM<D

1000nM；E>1000nM。

“\”代表未做此項測試。

試驗例2：肝微粒體穩定性實驗

1：向T0,T5,T10,T20,T30,T60和NCF60樣品孔位中，加入10μL供試品或對照品工作液和80μL微粒體工作液(肝微粒體蛋白濃度為0.5mg/mL)，在Blank60孔位中只添加微粒體工作液，然後將除T0和NCF60外的樣品Blank60、T5、T10、T20、T30和T60放置於37℃水浴鍋中，預孵育大約10分鐘；

2：T0樣品中先加入300μL的終止液(containing 200ng/mL tolbutamide and 200ng/mL labetalol的乙腈溶液)後再添加10μL NADPH再生體系工作液；

3：孵育板Blank60、T5、T10、T20、T30和T60預孵育結束後，每個樣品孔內添加10μL NADPH再生體系工作液以啟動反應，NCF60樣品孔中加入10μL 100mM磷酸鉀緩衝液；

4：孵育適當時間(如5、10、20、30和60分鐘)後，分別在Blank60、T5、T10、T20、T30、T60和NCF60板的每個供試品樣品孔和對照品樣品孔中，加入300μL的終止液以終止反應。

5：所有樣品板搖勻並在4000rpm離心20分鐘，分別取100μL供試品或對照品上清液稀釋到300μL純水中，用於LC-MS/MS分析。

6：資料分析，根據一級消除動力學計算T_1/2和CL_int(mic)(μL/min/mg)值，一級消除動力學方程式為：

人和大鼠肝微粒體穩定性測試結果見表15：

試驗例3：藥代動力學測試

各受試化合物分別以口服(10mg/kg，每組3只)給藥方式單次給予SD大鼠進行藥代動力學研究，受試化合物使用5%DMSO+10%solutol+85%saline溶解，並經渦旋1-2min，超聲5-10min之後配製成無色透明澄清給藥溶液。口服給藥前動物需禁食過夜，並於給藥4小時後恢復給食。SD大鼠經口服給藥後，經眼眶採血採集藥代動力學樣本，採集時間點為：給藥後0.25h、0.5h、1h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h，每個時間點採集3個全血樣本，採集量約0.2~0.3mL。血液樣本採集後立即置於冰上，於15分鐘之內離心分離血漿(離心條件：8000rpm，1分鐘，室溫)。收集的血漿分析前存放於-20℃。取20μL血漿樣品至1.6mL的96孔深孔板中，加入200μL的工作內標溶液(空白不加內標補加相同體積的溶媒)，渦旋混合1min，5800轉/分鐘離心10min，取100μL上清液加入到96孔進樣板中，經LC-MS/MS進樣分析。

本發明部分化合物的藥代動力學測試結果如下表16所示：

試驗例4：體外細胞增殖抑制活性測試

1：細胞培養

細胞培養於1640培養基中，加10%滅活FBS和1%雙抗，置於37℃、5%CO₂條件下培養。

2：細胞鋪板

(1)細胞常規培養至細胞飽和度為80%-90%，數量到達要求時，收取細胞。

(2)用相應的培養基重懸，計數，配製成合適密度的細胞懸液。

(3)將細胞懸液加入96孔板，每孔100μL。

(4)細胞在37℃，5%CO₂培養箱中培養過夜。

3：化合物的準備

(1)待測化合物分別用DMSO稀釋配成終濃度為20mM母液備用。

(2)將母液用DMSO從20mM稀釋10倍到2mM，然後從2mM開始3倍稀釋9個濃度。

(3)空白對照孔為細胞加0.5% DMSO，作為高讀值對照孔。

(4)無細胞只有培養基的孔作為低讀值對照孔。

4：化合物處理細胞

(1)細胞鋪板24小時以後，化合物單獨作用，每孔補99μL的生長培養基，然後加入1μL步驟4.3 a)b)c)準備的化合物，輕輕震盪確保混合均勻，然後放入37℃，5%CO₂培養箱中。

(2)將細胞板放置培養箱72小時。

5：CTG方法檢測

(1)將細胞待測板放置室溫平衡30分鐘，每孔棄掉100μL培養基。

(2)每孔加100μL CTG試劑(CelltiterGlo試劑盒)，放置快速振盪器振盪2分鐘，室溫避光放置30分鐘。

(3)用Envision儀器讀取化學發光信號值。

6：資料分析

用GraphPad Prism 8 software計算IC₅₀，利用以下非線性擬合公式來得到化合物的IC₅₀(半數抑制濃度)，結果如下表：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))

X：化合物濃度log值，Y：抑制率(%inhibition)

抑制率(%inhibition)=(高讀值對照讀數-化合物孔讀值)/(高讀值對照讀數-低讀值對照讀數) * 100

試驗例5：HER2激酶活性測試

1.Her2激酶測試步驟

1)製備1×激酶反應緩衝液：1倍體積的5×激酶反應緩衝液和4倍體積的水，1mM二硫蘇糖醇，5mM氯化鎂，1mM氯化錳，12.5mM SEB。

2)用Echo 550向反應板(784075，Greiner)每孔中轉移稀釋好的化合物工作液100nl。用封板膜封住反應板，1000g離心1分鐘。

3)用1×激酶反應緩衝液配製1ng/μL Her2激酶溶液。

4)向反應板中每孔加入5μL上述配製的激酶溶液。用封板膜封住板子1000g離心1分鐘，室溫放置10分鐘。

5)用1×激酶反應緩衝液配製2×激酶底物和ATP混合液，2× Her2激酶底物為2μM TK-substrate-biotin和4μM ATP。

6)向反應板中加入5μL 2× TK-substrate-biotin和ATP混合液，1000g離心30秒，開始反應。

7)Her2激酶測試室溫反應50分鐘。

8)用HTRF檢測緩衝液配製Sa-XL 665(125nM)和TK-antibody-Cryptate混合液。

9)每孔加入10μL Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate混合液，1000g離心30秒，室溫反應1小時。

10)用Envision 2104讀615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的螢光信號。

2.資料分析

1)抑制百分率計算如下：

：整板所有陽性對照孔Ratio 665/615nm的平均值。

：整板所有陰性對照孔Ratio 665/615nm的平均值。

2)計算IC50以及擬合化合物量效曲線：

用GraphPad 6.0，利用以下非線性擬合公式來得到化合物的IC50。

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

X：化合物濃度log值；Y：化合物抑制百分率

試驗例6：血腦屏障透過性測試

各受試化合物分別用SD大鼠進行單次口服給藥藥代動力學研究，劑量為10mg/kg，每組9只動物。受試化合物使用5%DMSO+10%solutol+85%saline溶解，並經渦旋1-2min，超聲5-10min之後配製成無色透明澄清給藥溶液。給藥前動物禁食過夜，SD大鼠在給藥後1h、2h、4h，各取3只大鼠，經眼眶採約0.2~0.3mL的血液。血液樣本採集後立即置於冰上，於15分鐘之內離心分離血漿(離心條件：8000rpm，1分鐘，室溫)。收集的血漿分析前存放於-20℃。採血後立即取其腦脊液及腦組織。腦脊液以直視下微量進樣器經硬脊膜穿刺抽取腦脊液法抽取，水合氯醛麻醉後，固定頭顱，剪去背毛，於兩耳根的連線處剪開一橫切口(2cm)，鈍性刮開頸部及顱底的肌肉層，暴露出枕骨大孔，持100μl微量進樣器，取大約100μl左右的腦脊液，分析前存放於-20℃。隨後立即處死大鼠，斷頭，將腦組織剖解出來，剝離表面毛細血管，稱重，加入3倍量的冰涼的生理鹽水，勻漿機勻漿1min，分析前存放於-20℃。分別取20μL血漿樣品、腦勻漿樣品，分別加入 200μL的工作內標溶液(空白不加內標補加相同體積的溶媒)，渦旋混合1min，13500轉/分鐘離心10min，取100μL上清液，經LC-MS/MS進樣分析。取20μL腦脊液樣品，加入60μL的工作內標溶液(空白不加內標補加相同體積的溶媒)，渦旋混合1min，13500轉/分鐘離心10min，取50μL上清液，經LC-MS/MS進樣分析。

試驗例7：TMD8藥效模型測試

人彌漫性大B淋巴瘤TMD8細胞體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10%胎牛血清，100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素，37℃ 5%CO₂孵箱培養。一周兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞飽和度為80%-90%，數量到達要求時，收取細胞，計數，接種。將0.2ml(1x10⁷個)TMD8細胞(加基質膠，體積比為1：1)皮下接種於每只小鼠的右後背，腫瘤平均體積達到約137mm³時開始分組給藥。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V=0.5a×b ²，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。

結果參見圖1和圖2；根據圖1，TMD8小鼠皮下移植瘤藥效模型來看，在相同的10mg/kg的劑量條件下，實施列118、實施例89-P1兩個化合物對腫瘤的抑制效果明顯優於臨床二期藥物ARQ-531及上市藥物依布替尼。根據圖2，TMD8小鼠皮下移植瘤藥效模型來看，在相同的20mg/kg的劑量條件下，實施例111-P1、實施例125對腫瘤的抑制效果明顯優於Tirabrutinib。尤其是實施例111-P1，在腫瘤抑瘤率方面，實施例111-P1的腫瘤生長抑制率(The Tumor Growth Inhibition value,TGI)為93%，是Tirabrutinib的近2倍，幾乎完全控制住腫瘤的生長，藥效優勢非常明顯。

試驗例8：DOHH-2-Luc腦內瘤藥效模型測試

1.細胞培養

用含有10%胎牛血清和500ng/mL嘌呤黴素的RPMI 1640培養基在37℃、5% CO₂的培養箱中對DOHH-2-luc腫瘤細胞進行體外培養。每隔2至3天補液或更換培養基，傳代次數不超過4-5次。將處於對數生長期的腫瘤細胞用於體內腫瘤的接種。

2.腫瘤細胞的接種與分組

將動物肌肉注射舒泰麻醉後，俯臥固定在操作臺上，對其頭頂部皮膚分別用碘酒和75%酒精消毒，沿著頭部中線切開皮膚約0.5cm，暴露冠 狀線和矢狀線，利用腦定位儀在距離冠狀線偏上約0.5-1.0mm，矢狀線偏右約2mm處定位並用1mL注射器針頭鑽一孔，在定位處將微量進樣器垂直插入深至3mm，緩慢注入(約1分鐘)DOHH-2-luc腫瘤細胞3×10⁵/2μL懸液並留針1分鐘，拔針後迅速用骨蠟將針孔密封，並用釘皮器縫合傷口。腫瘤接種後大約第7天，根據動物體重和腫瘤部位光學信號強度，將動物隨機分為5組，每組5只。

3.影像學分析

使用小動物活體成像系統IVIS Lumina III(Perkin Elmer)根據小鼠狀態對其每週成像1-2次，監測小鼠腫瘤細胞接種部位生物光學影像(bioluminescence imaging,BLI,unit：photons/s)信號強度，作為評估腫瘤生長和藥效的主要指標，具體操作如下：

小鼠腹腔注射D-luciferin(15mg/mL，依實驗動物體重按5μL/g)後，使用1%-2%的異氟烷對動物進行吸入式麻醉，注射D-luciferin10分鐘後，使用IVIS Lumina III對動物進行成像。使用活體成像軟體Living Image software(Perkin Elmer)對資料進行分析處理，計算每只動物感興趣區域(regions of interest,ROI)內光學信號強度。

結果參見圖3、圖4；根據圖3，在小鼠腦內DOHH2腫瘤模型研究中，相同的30mg/kg(每天兩次，BID)的劑量條件下，實施例111-P1、實施例125對腫瘤的抑制效果明顯優於Tirabrutinib，藥效優勢非常明顯，且給藥21天沒有發現任何副作用。

圖4為所有受試動物成像後的螢光圖，該圖以顏色及區域大小來表示腦內的腫瘤大小，顏色越紅，說明腫瘤越大。從圖片可以看出，同等劑量下，實施例111-P1、實施例125對腫瘤的抑制效果非常好，幾乎沒有紅色區域，說明這兩個組動物的腦內腫瘤很小；而模型組及Tirabrutinib組的所有動物均有大片紅色區域，說明腫瘤很大。

由以上實施例可知，本發明作為BTK蛋白質激酶抑制劑的化合物具有式I結構，優選具有式II結構；對野生型BTK和突變的BTK(C481S) 都有很強的抑制作用，且具有良好的藥代動力學性質，可用於製備治療BTK激酶過度表達所致疾病的藥物。其中部分化合物在TMD8皮下瘤藥效模型實驗中明顯優於已上市BTK抑制劑Ibrutinib、Tirabrutinib及處於臨床二期的ARQ-531。

本發明部分化合物在血腦屏障透過率、肝微粒體穩定性、藥代等方面明顯優於已上市的藥物Tirabrutinib和Tucatinib。在DOHH-2-Luc腦內藥效模型中，部分化合物的藥效非常好，也驗證了透腦的資料。可用於製備治療BTK或HER2激酶過度表達所致疾病，尤其是腦部疾病的藥物。

本發明前文所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、水合物、藥學上可接受的鹽或共晶，可用於製備治療自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病、過敏症、感染性疾病、增生性病症和癌症中的任意一種或多種疾病的藥物，有望提供新的良好的治療方案。

以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於使本技術領域的專業技術人員，在不脫離本發明技術原理的前提下，是能夠實現對這些實施例的多種修改的，而這些修改也應視為本發明應該保護的範圍。

Claims (3)

1. 一種作為BTK抑制劑的化合物，其特徵在於，具有式III或式IV所示結構或其藥學上可接受的鹽：

   

   其中：R₁選自氨基，R₂選自氫和鹵素，R₃和R₄均為氫，R₆選自氫和鹵素，R₈選自氫、氟、氯、溴、氰基、氨基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基，上述取代基可被氟取代， X選自

   

   、

   

   和

   

   ，m選自0、1和2，n選自為0、1，n1選自0、1，n2選自0、1、2、3。
2. 如請求項1所述的化合物，其中，所述化合物結構選自如下之一：

   

   

   
3. 一種藥用組合物，其特徵在於，該藥用組合物活性成分選自請求項1至2任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽中的一種。

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