JP2021500337A - アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン - Google Patents
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Abstract
Description
[0002]本出願は、全体が本明細書に組み込まれる、2017年10月18日に出願された米国仮特許出願第62/574200号に基づく優先権を主張する。
を特徴とする。
[0012]別の態様では、本開示は、対象の進行性骨化性線維異形成症を処置または改善する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記方法が、治療上有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を前記対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、対象が、L196P、PF197−8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356DおよびR375Pから選択される少なくとも1つのアミノ酸改変を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子の突然変異を有する。
[0022]本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含む脂肪族基を指す。
[0024]本明細書で使用される「アルキニル」は、2〜12個の炭素原子を含み、1つまたは複数の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例は、それだけに限らないが、エチニル、プロパルギルおよび3−ヘキシニルを含む。三重結合炭素の1つは、場合によりアルキニル置換基の結合点となり得る。
[0028]「ハロ」は、任意のハロゲンの基、例えば、−F、−Cl、−Brまたは−Iを指す。
[0038]「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−OHを指す。
[0039]本開示の一定の化合物は、特定の幾何異性体型または立体異性体型で存在し得る。本開示は、シス異性体とトランス異性体、R−エナンチオマーとS−エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、これらのラセミ混合物、および本開示の範囲に入るこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を包含する。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。全てのこのような異性体ならびにこれらの混合物は、本開示に含まれることが意図されている。よって、開示される化合物が立体化学を指定することなく命名されるまたは構造によって示され、1つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物の全ての可能な立体異性体ならびにこれらのエナンチオマー混合物を表すと理解される。開示される化合物が、各キラル中心で立体化学を指定して命名されるまたは構造によって示される場合、このようなキラル中心で指定される立体化学を有する化合物のみを表すと理解される。しかしながら、開示される化合物がいくつかのキラル中心で立体化学を指定するが、全てのキラル中心では指定しない場合、化合物の指定されていないキラル中心での全ての可能な立体異性体ならびにこれらのエナンチオマー混合物を表すと理解される。
ee=(90−10)/100=80%
[0042]よって、90%の一方のエナンチオマーおよび10%の他方のエナンチオマーを含む組成物は、80%のエナンチオマー過剰を有すると言われる。
環Aは単環式アリール、単環式ヘテロアリール、キノリニルおよび二環式ヘテロシクリルから選択され、前記二環式ヘテロシクリルの1つの環のみが芳香族であり;
各R1はハロ、シアノ、オキソ、C1〜C4アルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−N(R8)−(C1〜C4アルキル)、−N(R8)2、−N(R8)−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−S(O)p−(C1〜C4アルキル)、−O−(C1〜C4アルキレン)−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)、−O−(C1〜C4アルキレン)−N(R8)2、−O−(C1〜C4アルキレン)−C(O)−N(R8)2、−Si(R9)(C1〜C4アルキル)2、C3〜C8カルボシクリル、−C(O)−(C3〜C8カルボシクリル)、−O−(C0〜C4アルキレン)−(C3〜C8カルボシクリル)、−O−(C0〜C4アルキレン)−C(O)−(C3〜C8カルボシクリル)、−(C0〜C4アルキレン)−アリール、−O−(C0〜C4アルキレン)−アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−ヘテロシクリル、−O−(C0〜C4アルキレン)−ヘテロシクリル、および−O−(C0〜C4アルキレン)−C(O)−ヘテロシクリルから独立に選択され、
R1の任意の前記アルキルまたは前記アルキレン部分は、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシルおよび−O−(C1〜C4アルキル)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R1の任意の前記カルボシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロシクリル部分は、場合によりハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、−O−(C1〜C4アルキル)、ヘテロシクリル、−N(R8)2および−N(R8)−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R2は結合または−O−であり;
R3はC1〜C6アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C8カルボシクリル)および−(C0〜C6アルキレン)−(単環式O−またはS−含有ヘテロシクリル)から選択され、
前記単環式ヘテロシクリルの炭素原子は前記単環式ヘテロシクリルの結合点であり;
R3の任意の前記アルキルまたは前記アルキレン部分は、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−O−(C3〜C8シクロアルキル)および−S(O)p−(C1〜C4アルキル)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R3の任意の前記カルボシクリルまたは前記ヘテロシクリル部分は、場合によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−O−(C1〜C4ハロアルキル)、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)、−S(O)p−(C1〜C4アルキル)、−O−フェニル、−(C1〜C4アルキル)−フェニルおよびモルホリン−4−イルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R4は水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、ハロおよびシアノから選択され、
R4の任意の前記アルキル部分は、場合によりヒドロキシルで置換されており;
各R8は水素およびC1〜C4アルキルから独立に選択される、または2つのR8が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;
各R9は水素、C1〜C4アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択され;
nは0、1、2、3、4、5または6であり;
pは0、1または2である)
を特徴とする。
[0052]いくつかの実施形態では、環Aが6員単環式アリール、5員ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、9員二環式ヘテロシクリルおよび10員二環式ヘテロシクリルから選択される。
[0054]例えば、いくつかの実施形態では、環Aが、
XはO、NおよびS(O)pから選択され;
YはCHまたはNであり;
WはCH、N、SおよびOから選択され;
ZはCH、NH、SおよびOから選択され;
pは0、1または2である)
から選択される。
R1Bは水素、ハロ、シアノ、C1〜C4アルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−(C3〜C6シクロアルキル)、−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)、−N(R8)−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−S(O)p−(C1〜C4アルキル)、C3〜C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルから選択され、
R1Bの任意の前記アルキル部分は、場合によりハロおよびシアノから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R1Bの任意の前記シクロアルキルまたは前記ヘテロシクリル部分は、場合によりハロ、−N(R8)2、C1〜C4アルキル、ヘテロシクリルおよびC1〜C4ハロアルキルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
pは0、1または2であり;
R1Bが水素である場合、n1は0、1、2、3、4、5または6であり、R1Bが水素でない場合、n1は0、1、2、3、4または5である)
から選択される。
R1BはC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C4アルキレン)−アリール、ヘテロシクリルおよび−S(O)p−(C1〜C4アルキル)から選択され、
R1Bの任意の前記アルキル部分は、場合によりハロおよびシアノから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
pは0、1または2であり;
各R1はC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノおよび−N(R8)2から独立に選択され、
R1Bの任意の前記アルキル部分は、場合によりハロおよびシアノから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
各R8はC1〜C4アルキルから独立に選択され;
R1Bが水素である場合、n1は0、1、2、3、4、5または6であり、R1Bが水素でない場合、n1は0、1、2、3、4または5である)
から選択される。
前記ピペリジニルが、場合によりモルホリニル、−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルまたはハロから独立に選択される1つもしくは複数の置換基から選択される1つの置換基で置換されており;
前記テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルが、場合によりヒドロキシルおよび−O−(C1〜C4アルキル)から選択される1つの置換基で置換されており;
前記オキセタニルが、場合によりC1〜C4アルキルから選択される1つの置換基で置換されており;
前記ピペラジニルが、場合によりC1〜C4アルキルおよびハロから選択される1つの置換基で置換されており;
R1の任意の前記シクロアルキル部分が、場合によりシアノおよびヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換されており;
R1の任意の前記アルキル部分が、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシルおよび−O−(C1〜C4アルキル)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。
R3の任意の前記アルキルまたは前記アルキレン部分が、場合によりハロ、シアノおよびヒドロキシルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R3の任意の前記カルボシクリルまたは前記ヘテロシクリル部分が、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−O−(C1〜C4ハロアルキル)、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)、−S(O)p−(C1〜C4アルキル)、−O−フェニル、−(C1〜C4アルキル)−フェニルおよびモルホリン−4−イルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されている。
[0065]いくつかの実施形態では、化合物が、表1の化合物から選択される式(I)の化合物である。
[0067]以下の表1は、本明細書に記載される化合物の構造を示す。
[0072]「薬学的に許容される塩」は、生物特性を保持し、毒性でなく、医薬使用にとって望ましくないこともない本開示の化合物の任意の塩を指す。薬学的に許容される塩は、種々の有機および無機対イオンから誘導され得る。このような塩は、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン二スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸および同様の酸などの有機もしくは無機酸によって形成される酸付加塩;あるいは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが(a)金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛およびバリウム水酸化物、アンモニアによって置換される、または(b)有機塩基、例えば脂肪族、脂環式もしくは芳香族有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェニルアミン、N−メチルグルカミンピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどと配位すると、形成される塩の1つまたは複数を含む。薬学的に許容される塩はさらに、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み、化合物が塩基性官能基を含む場合、非毒性有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。本開示による薬学的に許容される塩は少なくとも1つの塩を含み、2つ以上の塩の混合物であってもよい。
[0095]いくつかの実施形態では、異常なALK2活性に関連する状態が、外傷−または外科手術−誘発性異所性骨化である。
[00103]摂氏22.4℃で、Agilent Poroshel 120(EC−C18、粒径2.7μm、寸法3.0×50mm)を取り付けたES−APIイオン化を利用するAgilentモデル6120(または1956)質量分析計を使用したAgilentモデル1260LCシステム(または1200モデル)。移動相は、溶媒、水中0.1%ギ酸とアセトニトリル中0.1%ギ酸の混合物からなっていた。4分間の過程にわたって、95%水性/5%有機から5%水性/95%有機移動相の一定勾配を利用した。流量は1mL/分で一定であった。
[00105]HPLC:塩基性移動相:A:水(10mM NH4HCO3)B:ACN;勾配:5%Bが1.2分以内に95%Bまで増加、1.3分間95%B、0.01分以内に5%Bに戻る;流量:2mL/分;カラム:XBridge、3.5μm、50*4.6mm;オーブン温度:50℃。酸性移動相:A:水(0.01%TFA)B:ACN(0.01%TFA);勾配:0分5%B、3分5%B、10分95%B、15分95%B;流量:1.2mL/分、カラム:Eclipse XDB−C18、4.6*150mm、5μm;オーブン温度:40℃
[00106]分取LC−MS方法1:分取HPLCを、摂氏22.4℃でLuna 5u C18(2)100A、AXIA充填、250×21.2mm逆相カラムを取り付けたShimadzu Discovery VP(登録商標)分取システムで実施した。移動相は、溶媒、水中0.1%ギ酸とアセトニトリル中0.1%ギ酸の混合物からなっていた。25分間の過程にわたって95%水性/5%有機から5%水性/95%有機移動相の一定勾配を利用した。流量は20mL/分で一定であった。マイクロ波中で行われる反応をBiotage Initiatorマイクロ波ユニットで行った。
[00108]MS方法:キャピラリー(kv):3.5;コーン(v):20;エクストラクタ(v)3;RFレンズ(v):0.5;ソース温度(℃):100;デソレーション温度(Desolation Temp)(℃):400
[00109]入口方法:溶媒:CH3OH、H2O、0.001TFA/5〜95NH3/CAN/5〜95TFA/CAN;勾配:10〜70;実行時間:3.5分;流量:60mL/分
[00110]分画方法:分画トリガー:質量;分割/コレクター減衰(秒):10.5:最大管充填(%)85;陽イオン検出−分。強度閾値(mit):2000000;カラムid:X−bridge、C18、20mm*50mm、10μm
[00111]キラルHPLC:キラル混合物を分割するための分取HPLCを、以下に列挙されるカラムの1つおよび一般的な条件のセットを使用して以下の機器で実施した。
[00113]機器:SFC−80(Thar、Waters)またはSFC−200(Thar、Waters)
カラム:AD−H 20*250mm、5μm(Daicel)
カラム温度:35℃
移動相:CO2/メタノール(0.1%NH4OH)=40/60〜90/10
流量:80〜180g/分
背圧:100bar
検出波長:214〜360nm
[00114]HPLC詳細:
[00115]機器:Gilson−281
カラム:AD−H 20*250、10μm(Daicel)
移動相:ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)=0/100〜100/0
[00116]カラム温度:40℃
注入:1mL
検出波長:214〜360nm
[00117]カラム
[00121]以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関する一般的なガイダンスを提供することを意図している。当業者であれば、スキームに示される調製が、本発明の種々の化合物を調製するために、有機化学の一般的な知識を使用して修正または最適化され得ることを理解するだろう。
合成プロトコルA
合成プロトコルB
合成プロトコルC
[00189]表2は、本開示に記載される合成プロトコルA、BまたはCのどれが本明細書に記載される種々の化合物を合成するために使用されたかを示す。ブランク値は、合成プロトコルA、BまたはCの1つ以外の合成スキームが使用され、このような化合物の合成スキームは実施例に示されることを示している。
[00190]LANTHASCREEN(登録商標)技術(ThermoFisher Scientific)を使用して、結合アッセイを行った。LANTHASCREEN(登録商標)は、競合的結合置換アッセイであり、蛍光トレーサーと目的のキナーゼまたは発現タグ(例えば、GST)に特異的なユーロピウム(Eu)タグ付き抗体との間の時間分解蛍光エネルギー移動(TR−FRET)読出しを使用して、結合部位の仮定される定常状態占有率が測定される。本開示の化合物によるトレーサーの置換は減少し、トレーサーと抗体との間のTR−FRETに正比例する。トレーサーを、キナーゼのKdと等しいまたはこれに近い濃度で使用した。Euタグ付き抗体を典型的には過剰に使用して、トレーサーに結合することができる全ての適格性タンパク質のサンプリングを保証した。
A.細胞株HEK293−ALK2−R206H
[00194]レンチウイルス形質導入およびその後の2週間超の10μg/mlのブラストサイジン(Life Technologies、カタログ番号A1113902)選択によって、ヒトALK2 R206H cDNA(GeneScript、Piscataway、NJによって合成)およびC末端でFLAGタグを発現するHEK293(ATCC、カタログ番号CRL1573)に基づく安定な細胞株を作製した。この細胞株をHEK293−ALK2−R206Hと命名した。
B.AlphaLISAによるSmad1−Ser463/Ser465リン酸化の測定
[00195]HEK293−ALK2−R206H細胞を培養し、収集し、次いで、無血清フェノールレッドフリーDMEM高グルコース培地(Life Technologies、カタログ番号31053)に再懸濁した。培地はまた、50ユニット/mlペニシリンおよび50μg/mlストレプトマイシン(Life Technologies、カタログ番号15070−063)も含有していた。次いで、HEK293−ALK2−R206H細胞を、白色不透明384ウェルマイクロプレート(2×104/ウェル)(OptiPlate−384、PerkinElmer、Waltham、MA、カタログ番号6007299)に、アッセイに使用するため37℃、5%CO2で一晩(16時間超)蒔いた。
[00200]「結合アッセイ」データについて:10nM以下=A;10以上〜50nM=B;50nM超=C;および表中のブランク値は、特定の化合物がこのアッセイで試験されなかったことを示す。
[00202]本明細書に言及される全ての刊行物および特許は、あたかも各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別的に参照により組み込まれることが示されているように、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
等価物
[00203]請求項において、「1つの(a)」、「1つの(an)」および「該(the)」などの冠詞は、反対のことを指示しない限りまたは文脈から他が自明でない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。反対のことを指示しない限りまたは文脈から他が自明でない限り、群のメンバーの1つ、2つ以上または全てが所与の生成物またはプロセスに存在する、使用されるまたは関連する場合に、群の1つまたは複数のメンバーの間で「または(or)」を含む請求項または明細書が満足するとみなされる。本開示は、群の正確に1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在する、使用されるまたは関連する実施形態を含む。本開示は、群のメンバーの2つ以上または全てが所与の生成物またはプロセスに存在する、使用されるまたは関連する実施形態を含む。
Claims (33)
- 式(I)の化合物:
環Aは単環式アリール、単環式ヘテロアリール、キノリニルおよび二環式ヘテロシクリルから選択され、前記二環式ヘテロシクリルの1つの環のみが芳香族であり;
各R1はハロ、シアノ、オキソ、C1〜C4アルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−N(R8)−(C1〜C4アルキル)、−N(R8)2、−N(R8)−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−S(O)p−(C1〜C4アルキル)、−O−(C1〜C4アルキレン)−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)、−O−(C1〜C4アルキレン)−N(R8)2、−O−(C1〜C4アルキレン)−C(O)−N(R8)2、−Si(R9)(C1〜C4アルキル)2、C3〜C8カルボシクリル、−C(O)−(C3〜C8カルボシクリル)、−O−(C0〜C4アルキレン)−(C3〜C8カルボシクリル)、−O−(C0〜C4アルキレン)−C(O)−(C3〜C8カルボシクリル)、−(C0〜C4アルキレン)−アリール、−O−(C0〜C4アルキレン)−アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−ヘテロシクリル、−O−(C0〜C4アルキレン)−ヘテロシクリル、および−O−(C0〜C4アルキレン)−C(O)−ヘテロシクリルから独立に選択され、
R1の任意の前記アルキルまたは前記アルキレン部分は、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシルおよび−O−(C1〜C4アルキル)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R1の任意の前記カルボシクリル、前記アリールまたは前記ヘテロシクリル部分は、場合によりハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、−O−(C1〜C4アルキル)、ヘテロシクリル、−N(R8)2および−N(R8)−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R2は結合または−O−であり;
R3はC1〜C6アルキル、−(C0〜C6アルキレン)−(C3〜C8カルボシクリル)および−(C0〜C6アルキレン)−(単環式O−またはS−含有ヘテロシクリル)から選択され、
前記単環式ヘテロシクリルの炭素原子は前記単環式ヘテロシクリルの結合点であり;
R3の任意の前記アルキルまたは前記アルキレン部分は、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−O−(C3〜C8シクロアルキル)および−S(O)p−(C1〜C4アルキル)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R3の任意の前記カルボシクリルまたは前記ヘテロシクリル部分は、場合によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−O−(C1〜C4ハロアルキル)、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)、−S(O)p−(C1〜C4アルキル)、−O−フェニル、−(C1〜C4アルキル)−フェニルおよびモルホリン−4−イルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R4は水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、ハロおよびシアノから選択され、
R4の任意の前記アルキル部分は、場合によりヒドロキシルで置換されており;
各R8は水素およびC1〜C4アルキルから独立に選択される、または2つのR8が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;
各R9は水素、C1〜C4アルキルおよびヒドロキシルから独立に選択され;
nは0、1、2、3、4、5または6であり;
pは0、1または2である)。 - 環Aが6員単環式アリール、5員ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、9員二環式ヘテロシクリルおよび10員二環式ヘテロシクリルから選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aが、
R1Bは水素、ハロ、シアノ、C1〜C4アルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−(C3〜C6シクロアルキル)、−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)、−N(R8)−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−S(O)p−(C1〜C4アルキル)、C3〜C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルから選択され、
R1Bの任意の前記アルキル部分は、場合によりハロおよびシアノから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R1Bの任意の前記シクロアルキルまたは前記ヘテロシクリル部分は、場合によりハロ、−N(R8)2、C1〜C4アルキル、ヘテロシクリルおよびC1〜C4ハロアルキルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
pは0、1または2であり;
R1Bが水素である場合、n1は0、1、2、3、4、5または6であり、R1Bが水素でない場合、n1は0、1、2、3、4または5である)
から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 環Aが、
R1BはC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−(C0〜C4アルキレン)−アリール、ヘテロシクリルおよび−S(O)p−(C1〜C4アルキル)から選択され、
R1Bの任意の前記アルキル部分は、場合によりハロおよびシアノから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
pは0、1または2であり;
各R1はC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノおよび−N(R8)2から独立に選択され、
R1Bの任意の前記アルキル部分は、場合によりハロおよびシアノから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
各R8はC1〜C4アルキルから独立に選択され;
R1Bが水素である場合、n1は0、1、2、3、4、5または6であり、R1Bが水素でない場合、n1は0、1、2、3、4または5である)
から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 各R1がテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、シアノ、C1〜C4アルキル、−S(O)−(C1〜C4アルキル)、−S(O)2−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−ヘテロシクリル、−O−(C1〜C4アルキル)、ハロ、C3〜C6シクロアルキル、−O−(C3〜C6シクロアルキル)、−N(CH3)2、Si(CH3)2OH、−NH−C(O)−CH3、−O−(C0〜C4アルキレン)−アリールおよびモルホリニルから独立に選択され、
前記ピペリジニルが、場合によりモルホリニル、−O−(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルから選択される1つの置換基またはハロから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されており;
前記テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルが、場合によりヒドロキシルおよび−O−(C1〜C4アルキル)から選択される1つの置換基で置換されており;
前記オキセタニルが、場合によりC1〜C4アルキルから選択される1つの置換基で置換されており;
前記ピペラジニルが、場合によりC1〜C4アルキルおよびハロから選択される1つの置換基で置換されており;
R1の任意の前記シクロアルキル部分が、場合によりシアノおよびヒドロキシルから選択される1つの置換基で置換されており;
R1の任意の前記アルキル部分が、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシルおよび−O−(C1〜C4アルキル)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3がC1〜C6アルキル、−(C0〜C3アルキレン)−(C3〜C6カルボシクリル)および−(C0〜C3アルキレン)−(単環式O−またはS−含有ヘテロシクリル)から選択され、
R3の任意の前記アルキルまたは前記アルキレン部分が、場合によりハロ、シアノおよびヒドロキシルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R3の任意の前記カルボシクリルまたは前記ヘテロシクリル部分が、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、−O−(C1〜C4アルキル)、−O−(C1〜C4ハロアルキル)、−C(O)−(C1〜C4アルキル)、−C(O)−O−(C1〜C4アルキル)、−S(O)p−(C1〜C4アルキル)、−O−フェニル、−(C1〜C4アルキル)−フェニルおよびモルホリン−4−イルから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されている、
請求項1から4または10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 表1の化合物のいずれか1つから選択される化合物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- それを必要とする対象の進行性骨化性線維異形成症を処置または改善する方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の薬学的有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記対象が、L196P、PF197−8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356DおよびR375Pから選択される少なくとも1つのアミノ酸改変を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子の突然変異を有する、請求項14に記載の方法。
- 前記ALK2酵素がアミノ酸改変R206Hを有する、請求項15に記載の方法。
- それを必要とする対象のびまん性内在性橋グリオーマを処置または改善する方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の薬学的有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記対象が、R206H、G328V、G328W、G328EおよびG356Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸改変を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子の突然変異を有する、請求項17に記載の方法。
- 前記ALK2酵素がアミノ酸改変R206Hを有する、請求項18に記載の方法。
- それを必要とする対象の異常なALK2活性を阻害する方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の薬学的有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記異常なALK2活性が、L196P、PF197−8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328V、G328W、G328E、G328R、G356DおよびR375Pから選択される少なくとも1つのアミノ酸改変を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子の突然変異によって引き起こされる、請求項20に記載の方法。
- 前記ALK2酵素がアミノ酸改変R206Hを有する、請求項21に記載の方法。
- 前記対象が進行性骨化性線維異形成症またはびまん性内在性橋グリオーマを患っている、請求項14から22のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象の進行性骨化性線維異形成症を処置または改善する方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも1つの化合物の薬学的有効量を前記対象に投与するステップを含む方法に使用するための化合物。
- 前記対象が、L196P、PF197−8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328W、G328E、G328R、G356DおよびR375Pから選択される少なくとも1つのアミノ酸改変を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子の突然変異を有する、請求項24に記載の使用するための化合物。
- 前記ALK2酵素がアミノ酸改変R206Hを有する、請求項25に記載の使用するための化合物。
- それを必要とする対象のびまん性内在性橋グリオーマを処置または改善する方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の薬学的有効量を前記対象に投与するステップを含む方法に使用するための化合物。
- 前記対象が、R206H、G328V、G328W、G328EおよびG356Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸改変を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子の突然変異を有する、請求項27に記載の使用するための化合物。
- 前記ALK2酵素がアミノ酸改変R206Hを有する、請求項28に記載の使用するための化合物。
- それを必要とする対象の異常なALK2活性を阻害する方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物の薬学的有効量を前記対象に投与するステップを含む方法に使用するための化合物。
- 前記異常なALK2活性が、L196P、PF197−8L、R202I、R206H、Q207E、R258S、R258G、G328A、G328V、G328W、G328E、G328R、G356DおよびR375Pから選択される少なくとも1つのアミノ酸改変を有するALK2酵素の発現をもたらすALK2遺伝子の突然変異によって引き起こされる、請求項30に記載の使用するための化合物。
- 前記ALK2酵素がアミノ酸改変R206Hを有する、請求項31に記載の使用するための化合物。
- 前記対象が進行性骨化性線維異形成症またはびまん性内在性橋グリオーマを患っている、請求項32に記載の使用するための化合物。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009506993A (ja) * | 2005-09-02 | 2009-02-19 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ〔1,2b〕ピリダジン、それらの調製及び医薬としての使用 |
JP2011509279A (ja) * | 2008-01-11 | 2011-03-24 | ノバルティス アーゲー | ピロロピリミジン類およびピロロピリジン類 |
WO2016165808A1 (en) * | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Merck Patent Gmbh | 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyridin-2-one derivatives |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2007067537A1 (en) | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds |
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CA2728559A1 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Exelixis Inc. | Cdk modulators |
WO2011002772A1 (en) | 2009-06-29 | 2011-01-06 | Oncotherapy Science, Inc. | Imidazopyridine derivatives and pbk inhibitors containing the same |
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US20140221370A1 (en) * | 2010-07-09 | 2014-08-07 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolopyridines as kinase inhibitors |
DK2838900T3 (da) | 2012-04-17 | 2019-10-14 | Gilead Sciences Inc | Forbindelser og fremgangsmåder til antiviral behandling |
EP2838898B1 (en) | 2012-04-20 | 2017-01-18 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
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US9260426B2 (en) * | 2012-12-14 | 2016-02-16 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors |
TWI629266B (zh) | 2012-12-28 | 2018-07-11 | 藍印藥品公司 | 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑 |
JP2016510745A (ja) | 2013-03-04 | 2016-04-11 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | Bmp阻害剤およびその使用方法 |
WO2014139328A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors |
WO2014160521A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-02 | Blueprint Medicines Corporation | Piperazine derivatives and their use as kit modulators |
WO2014143241A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US9334263B2 (en) | 2013-10-17 | 2016-05-10 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
DK3057969T3 (en) | 2013-10-17 | 2018-09-24 | Blueprint Medicines Corp | COMPOSITIONS USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ENZYMETE KIT |
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WO2015108992A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Blueprint Medicines Corporation | Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors |
TW201613916A (en) | 2014-06-03 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | TANK-binding kinase inhibitor compounds |
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US20160045528A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-18 | Alios Biopharma, Inc. | Combination therapy for treating a paramyxovirus |
WO2016127074A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Blueprint Medicines Corporation | 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors |
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US10285983B2 (en) * | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof |
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JP2011509279A (ja) * | 2008-01-11 | 2011-03-24 | ノバルティス アーゲー | ピロロピリミジン類およびピロロピリジン類 |
WO2016165808A1 (en) * | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Merck Patent Gmbh | 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyridin-2-one derivatives |
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