JP2011509279A - ピロロピリミジン類およびピロロピリジン類 - Google Patents
ピロロピリミジン類およびピロロピリジン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011509279A JP2011509279A JP2010541794A JP2010541794A JP2011509279A JP 2011509279 A JP2011509279 A JP 2011509279A JP 2010541794 A JP2010541794 A JP 2010541794A JP 2010541794 A JP2010541794 A JP 2010541794A JP 2011509279 A JP2011509279 A JP 2011509279A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyridin
- methyl
- pyrrolo
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
〔式中、X、T1、T3およびT4は明細書に定義した意味を有する。〕
の化合物は、ALK−5および/またはALK−4受容体により仲介される疾患の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も開示する。
Description
T1は、分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している4−14員ヘテロ環式基またはC4−C15−シクロアルケニルであり、この各々は、置換されていないか、または、R1、C1−C8−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
T2は、分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している4−14員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、R1、R2、R3、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)R1、−NH(C=O)−C1−C8−アルキル−NR4R5、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R1は、置換されていないか、またはカルボキシ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ−カルボニル−C1−C8−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C1−C8−アルカノイルアミノ、カルボキシル−C1−C8−アルキルアミノ、C1−C8−アルコキシ−カルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、N−(カルボキシル−C1−C8−アルキル)−N−(C1−C8−アルキル)−アミノ、N−(C1−C8−アルコキシ−カルボニル−C1−C8−アルキル)−N−(C1−C8−アルキル)−アミノ、アミド−C1−C8−アルキルアミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C8−アルキル)−アミド−C1−C8−アルキルアミノ、トリ−(C1−C8−アルキル)−シラニル、ハロ、C1−C8−アルコキシ、R3、−C(=O)−R3、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)−C1−C8−アルキルまたは−SO2NR4R5により独立して1個所、2個所または3個所置換されているC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニルまたはC2−C8−アルキニルであり;
R2は、C6−C15−アリール、C4−C15−シクロアルキルまたはC4−C15−シクロアルケニルであり、この各々は置換されていないか、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシ、R1、R3、C1−C8−アルキルチオ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、C6−C15−アリール−オキシ、ハロ−C1−C8−アルキル、−NR4R5、R4R5N−C1−C8−アルキル、R4R5N−C1−C8−アルコキシ、R3−C1−C8−アルキル、−O−R1、−O−R3、−C(=O)−R3、−C(=O)−NH2、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−O−R1、−O−C(=O)−R1、−SO2−NH2、−SO2−R1、C1−C8−アルキル−SO2−NH−、−C(=O)−NH−R3、アリール−C6−C15−SO2−、−SO2−R3または−SO2NR4R5により独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R3は、炭素原子を介して結合しているか、または二重結合に結合していない環窒素を含むとき、環窒素または環炭素原子を介して結合している4−14員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、またはオキソ、アミノ、ハロ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R1、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−R1、−C(=O)−NH2または−SO2−NH2により独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R4およびR5は、独立して水素、R1、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C6−C15−アリール、C6−C15−アリール−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルキル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−R1、R3または−C1−C8−アルキル−R3であり;
T3は、H、R1、OHまたはNH2であり;そして
Xは、NまたはCHである;
ただし、XがCHであるならば、T2は環炭素原子を解して残りの分子に結合している4または6−14員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、またはR1、R2、R3、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)R1、−NH(C=O)−C1−C8−アルキル−NR4R5、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して1個所、2個所または3個所置換されている。〕
の化合物を提供する。
ここで使用する“置換されていないまたは置換されている”は、言及されている基が置換されていなくてもよく、または、その前に挙げられた基の任意の1個または任意の組み合わせで、1個所、または、1個所、2個所または3個所と記載されているとき、その回数置換されていてもよく、“独立して”は、1個を超える置換基が可能であるならば、該置換基が、異なってもまたは一部もしくは全て同一でもよいように、記載のものから独立して選択され得ることを意味する。
ここで使用する“C2−C8−アルキニル”は、2〜8個の炭素原子および1個以上の三重結合を含む、直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。
C2−C8−アルケニルまたはC2−C8−アルキニル上のヒドロキシまたはアミノ置換基は、好ましくは二重または三重結合に関与する炭素に結合しない。
“員”、例えば4−14員は、環状部分中の環原子の数を意味する。
ここで使用する“C1−C8−アルキルアミノ”または“ジ(C1−C8−アルキル)アミノ”は、同一でも異なってもよい1個または2個の上で定義したC1−C8−アルキル基で置換されている、アミノを意味する。
ここで使用する“C1−C8−アルコキシ”は、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
C1−C8−アルキルスルファニルは、C1−C8−アルキルチオ(C1−C8−アルキル−S−)と同じ意味を有する。
トリ−(C1−C8−アルキル)−シラニルは、例えばトリメチルシラニルであり得る。
(i)T1が6員ヘテロアリール基であって、これは置換されていないか、または上記の通りもしくは好ましくは下記の通り置換されている;
(ii)T1がピリジニルであって、これは置換されていないか、または上記の通りもしくは好ましくは下記の通り置換されている;
(iii)T2が6員ヘテロアリール基であって、これは置換されていないか、または上記の通りもしくは好ましくは下記の通り置換されている;
(iv)T2が置換されていないまたは置換されているピリジニルであって、置換基は上記の通りまたは好ましくは下記の通りである;
(v)T2が置換されていないまたは置換されているヘテロアリール−ピリジニルであって、置換基は上記の通りまたは好ましくは下記の通りである;
(vi)T2が置換されていないまたは置換されているフェニル−ピリジニルであって、置換基は上記の通りまたは好ましくは下記の通りである;
(vii)T3がHであり;
(viii)T3がC1−C8−アルキルである;
(ix)T3がOHである;
(x)T3がNH2である;
(xi)XがCHである;
(xii)XがNである;または
(xiii)T2が置換されていないまたは置換されているビピリジルまたはテトラヒドロビピリジルであり、置換基は、4−14員ヘテロ環式基について上記の通りまたは好ましくは下記の通りである。
1個を超える対イオンとの混合塩も用語塩に包含される。
薬学的に許容される塩が好ましい。
本発明はまた遊離または塩または溶媒和物形態の式Iの化合物の製造方法も提供する。
a)式II
の化合物を、カップリング条件下、式III:
の化合物と反応させるか、
または
の基である式Iの化合物の製造のために、式IV
のアルデヒド化合物を、式V
のアミノ化合物で還元的アミノ化し、
そして、望むのであれば、得られる式Iの化合物を異なる式Iの化合物に、得られる遊離形の式Iの化合物を塩に、得られる塩の式Iの化合物を別の塩に、得られる無溶媒形の式Iの化合物を溶媒和物におよび/または得られる溶媒和物形の式Iの化合物を無溶媒形に変換し;
ここで、反応および/または変換の各々において、標準法に従って保護基を用い、後に除去してよい。
反応aについて、好ましくは鈴木−宮浦または類似のカップリング反応を用いる。
1個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノが、それらが反応に参加すべきでないまたは反応を妨害するために出発物質中で、例えばいずれか1個以上の出発物質、中間体および付加物で保護されているか、または保護する必要があるならば、これらは、通常ペプチド化合物、およびまたセファロスポリン類およびペニシリン類、ならびに核酸誘導体および糖の合成に使用するこのような基がある。保護基は、それらが除去されたら最終化合物にはもはや存在しない基であり、置換基として残る基は、ある中間段階で付加され、最終化合物を得るために除去される基であるここで記載の意味での保護基ではない。例えば、tert−ブトキシは、式Iの化合物に残るならば置換基であり、それらが最終の式Iの化合物を得るために除去されるならば、保護基である。カルボキシ(−COOH、ここではカルボキシルとも呼ぶ)は、エステル化カルボキシ、例えばC1−C8−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルから、例えば酸または好ましくは塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばC1−C8アルカノール、例えばメタノール中、好ましくは水の存在下、例えば−10〜50℃の範囲の温度での加水分解により遊離させ得る。
式Iの化合物を、標準反応法に従い異なる式Iの化合物に変換してよい。
例えば、T2がブロモ置換基を担持する分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している4−14員ヘテロ環式基である式Iの化合物において、該ブロモを、各々式Iの化合物について定義した通りの、置換されていないまたは置換されているC6−C15−アリールR2に、または炭素原子を介して結合している置換されていないまたは置換されている4−14員ヘテロ環式基R3に、方法a)について上記のものに準じるカップリング条件下、式VI
の化合物とのカップリングにより変換でき;または別法として、該ブロモを、式Iの化合物について定義した通りであり、環窒素により結合している置換されていないまたは置換されている4−14員ヘテロ環式基の形のR3に、式VII
の化合物との、好ましくは触媒、例えばトリス)ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)の存在下、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)−ビフェニルまたは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル存在下、適当な溶媒、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中、高温、例えば還流条件下でのカップリングにより変換できる。
のアミン化合物との対応するアミドへの反応により−C(=O)−NR4R5(式中、R4およびR5は式Iの化合物について定義した通りである)の基に変換できる。
との反応により変換できる。本反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばジメトキシエタンの存在下、適当な塩基、例えば第3級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な触媒または触媒混合物、例えばヨウ化銅(I)およびPd(PPh3)の存在下、好ましくは高温、例えば50〜130℃で行う。
他の変換反応は、脱保護反応に準じ得る。
この章に記載した辺環に準じる反応はまた適当な中間体のレベルでも行い得る(そして故に、対応する出発物質の製造にも有用である)ことはされるべきである。
式II〜VIIIの出発物質ならびにここに記載した、例えば下記の他の出発物質、中間体または付加物は、当分野で既知の方法に従いまたはそれに準じて製造できるか、本物質は当分野で既知であるおよび/または市販されているか、または実施例に記載の方法の通りまたはそれに準じて製造できる。新規出発物質、ならびにその製造方法は、同様に本発明の一態様である。好ましい態様において、好ましい化合物が得られるように出発物質を使用し、そして反応を選択する。
本発明はまたここに開示した新規出発物質および中間体、ならびにそれらの塩および/または溶媒和物に関する。
のヒドロキシ化合物を、無機酸クロライド、好ましくはPOCl3と、好ましくは溶媒の非存在下で、好ましくは50〜120℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
のカルボキシアミジン化合物と、2−シアノ−4,4−ジエトキシ−酪酸エチルエステルを、例えば式IIの化合物を適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールに溶解させた後、強塩基、例えばアルカリ金属メチラート、例えばナトリウムメチラート(NaOCH3)の存在下、最初に例えば10〜50℃の範囲で反応させ、次いで2−シアノ−4,4−ジエトキシ−酪酸エチルエステルを添加し、40〜90℃の範囲の好ましい温度で反応させることにより得る。
のカルボキシイミド酸化合物から、これをアンモニウム塩、例えば塩化アンモニウムと、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばアルコール、例えばエタノール、および/または水の存在下、好ましくは高温で、例えば50〜90℃の範囲で反応させることにより得られ得る。
のシアノ化合物と、アルコールAlk−OH(式中、Alkは式XIIの化合物について定義した通りである)の対応するアルコラート、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメタノラートを、対応するアルコール、例えばメタノール中、好ましくは0〜50℃の温度で反応させることにより得ることができる。
の化合物を、式XIV
の錫酸化合物と、触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中、好ましくは高温で、例えば150〜170℃で反応させることにより得ることができる。
の化合物を、酸ハライド、特にベンゾイルハライド(ここで、ハライド成分はHal*に対応し、例えばブロモである)と、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、およびヘキサメチルジシラザン中、好ましくは0〜50℃の範囲の温度で反応させることにより、得ることができる。
のピロロピリジン化合物の酸化により、例えばそれを有機過酸化物、例えばm−クロロ−過安息香酸と、適当な溶媒、例えばクロロホルム中、例えば−25〜20℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
肺線維症は特に特発性肺線維症を含む。
上記の試験系で、実験的に実施例において示されるIC50データを見ることができる。
活性成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、吸入器は、定量、例えば10〜100μl、例えば25〜50μlの組成物を送達するのに適合したバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知のデバイスであり得る。好適なかかるエアロゾルバイアルおよびその中にエアロゾル組成物を加圧下に入れる方法は、吸入治療剤の分野の当業者には既知である。例えば、エアロゾル組成物を、例えばEP−A−0642992に記載の通り、被覆缶から投与し得る。活性成分の吸入可能形態が霧化可能水性、有機または水性/有機分散物であるとき、吸入器は既知ネブライザー、例えば、1〜50ml、一般には1〜10mlの分散物を含み得る、例えば慣用の空気式(pneumatic)ネブライザー、例えばエアージェット(airjet)ネブライザー、または超音波ネブライザー;または、慣用のネブライザーよりもはるかに少量の霧化体積、例えば10〜100μlを可能にする、ソフトミストまたはソフトスプレー吸入器と呼ばれることもある携帯型ネブライザー、例えば電子制御デバイス、例えばAERx(Aradigm, US)またはAerodose(Aerogen)、または機械的デバイス、例えばRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネブライザーであり得る。活性成分の吸入可能形態が微粉化粒子形態であるとき、吸入器は、例えば、(A)および/または(B)の一投与量単位を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターから乾燥粉末を送達するのに適合させた乾燥粉末吸入器または、駆動あたり(A)および/または(B)の一投与量単位を含む、例えば3−25mgの乾燥粉末の送達に適合させた多投与量乾燥粉末吸入(MDPI)装置であり得る。乾燥粉末組成物は、好ましくは希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品性能劣化に対する保護を助ける化合、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。好適なかかる乾燥粉末吸入器は、US3991761(AEROLIZERTMデバイスを含む)、WO05/113042、WO97/20589(CERTIHALERTMデバイスを含む)、WO97/30743(TWISTHALERTMデバイスを含む)およびWO05/37353(GYROHALERTMデバイスを含む)に記載されたデバイスを含む。
T1が分子の残りに環炭素原子を介して結合している4−10員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、R1、C1−C8−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
T2が分子の残りに環炭素原子を介して結合している4−10員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、R1、R2、R3、C1−C8−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)R1または−NH(C=O)−C1−C8−アルキル−NR4R5により独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R1が置換されていないか、またはヒドロキシ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたはC1−C8−アルカノイルアミノにより独立して1個所、2個所または3個所置換されているC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニルまたはC2−C8−アルキニルであり;
R2がC6−C12−アリールまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、この各々は置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、R1、R3、R4R5N−C1−C8−アルキル、R3−C1−C8−アルキル、−O−R1、−C(=O)−R3により独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R3が、置換されていないか、または独立して1個所、2個所または3個所をハロ、ヒドロキシルまたは−R1により置換されている、炭素原子を介して、または、二重結合に結合しない環窒素を含むならば、環窒素または環炭素原子を介して結合している4−10員ヘテロ環式基であり;
R4およびR5が独立して水素、−R1、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルキル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−R1またはR3であり;
T3がH、R1、OHまたはNH2、特にHであり;そして
XがNまたはCHのいずれかである;
ただし、XがCHであるならば、T2が、環炭素原子を介して分子の残りに結合している4または6−10員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、R1、R2、R3、C1−C8−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)R1または−NH(C=O)−C1−C8−アルキル−NR4R5により独立して1個所、2個所または3個所置換されている、
遊離または塩または溶媒和物形態の式Iの化合物に関する。
T1が環炭素原子を介して結合しているピリジニルであって、それは置換されていないかまたはC1−C8−アルキルで置換されており;
T2が炭素原子を介して結合しているピリジニルであって、それは置換されていないかまたはC1−C8−アルキル、シクロ(cylco)ヘキセニル、フェニル(該フェニル基自体、置換されていないか、またはC1−C8−アルキル、ヒドロキシル、C1−C8−アルコキシ、ヒドロキシル−C1−C8−アルキル、アミノ−C1−C8−アルキル、モノ−またはジ−(C1−C8−アルキル)−アミノ−C1−C8−アルキル、モルホリノ、チオモルホリン、S−モノ−またはS,S−ジオキソチオモルホリノ、ハロ、ピペラジニル−C1−C8−アルキル、N−C1−C8−アルキル−ピペラジニル−C1−C8−アルキル、ピペラジニル、N−C1−C8−アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジン−カルボニル(ピペラジン−C(=O)−)およびN−C1−C8−ピペラジン−カルボニル;C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルカノイル−アミノ、ヒドロキシル−C1−C8−アルカノイル−アミノ、アミノ−C1−C8−アルカノイル−アミノ、モノ−またはジ−(C1−C8−アルキル)−アミノ−C1−C8−アルカノイル−アミノ、C1−C8−アルカノイルイル(alkanoylyl)−アミノ−C1−C8−アルカノイル−アミノ、カルバモイル、N−C1−C8−アルキル−カルバモイル、N−(ヒドロキシル−C1−C8−アルキル)−カルバモイル、N−(モノ−またはジ−(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルキル)−カルバモイル、N−(N'−C1−C8−ピペラジニル)−C1−C8−アルキル−カルバモイル、ピペリジニル、ヒドロキシル−ピペリジニル、ピペラジニル、N−C1−C8−アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S−モノ−またはS,S−ジ(dio)−オキソ−チオモルホリニル(moprpholinyl)から成る群から独立して選択される1個から3個の置換基で置換されている)またはピリジニルで置換されているか、
またはインドリル、イソインドリルまたは好ましくはキノリニルまたはイソキノリニルであり、
T3が水素であり、そして
XがCHまたはNである、
式Iの化合物、(好ましくは薬学的に許容される)その塩、および/またはその溶媒和物に関する。
T1がピリジン−2−イルまたは6−メチル−ピリジン−2−イルであり、
T2がピリジン−3−イル、
4−メチル−ピリジン−3−イル、
5−(シクロヘキシ−1−エニル)−ピリジン−3−イル、
5−(2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(3−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(3−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−[4−(N−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−(N−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル5−(4−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(3−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−(ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−メトキシ−ピリジン−3−イル、
5−エトキシ−ピリジン−3−イル、
5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル、
5−ブロモ−ピリジン−3−イル、
5−(プロピオニルアミノ)−ピリジン−3−イル、
5−[(3−ヒドロキシ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(4−アミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(3−アミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(4−ジメチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(3−ジメチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(4−アセチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(3−アセチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−(N−エチル−カルバモイル)−ピリジン−3−イル、
5−[N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル、
5−{N−[3−(N',N'−ジメチルアミノ)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−3−イル、
5−{N−[2−(N',N'−ジメチルアミノ)−エチル]−カルバモイル}−ピリジン−3−イル、
5−{N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−3−イル、
5−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、
5−モルホリノ−ピリジン−3−イル、
5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、
[3,4']ビピリジン−5−イル、
[3,3']ビピリジン−5−イル、
またはキノリン−3−イル、
イソキノリン−4−イルであり、
T3が水素であり、そして
XがCHまたはNである、
遊離または塩または溶媒和物形態の式Iの化合物、(好ましくは薬学的に許容される)その塩、および/またはその溶媒和物に関する。
特に好ましい本発明の化合物は、実施例に記載する式Iの化合物、ならびにその溶媒和物および/または塩を含む。
の化合物を含む。その製造例は後記である。
マススペクトは、オープンアクセスAHPLC/Mass Spectrometer系で、大気圧化学イオン化を使用して行う。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を言う。
プロトン核磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルは、Varian AS400で400MHzで得る。化学シフトは、トリメチルシランからのダウンフィールド百万分率(ppm)であるデルタ(δ)単位で示す。
特にことわらない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。
AcOHは酢酸であり、Boc2Oはジ−tert−ブチルジカーボネートであり、CHCl3はクロロホルムであり、DCMはジクロロメタンであり、DMEはジメトキシエタンであり、DMFはジメチルホルムアミドであり、EDCは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHはエタノールであり、hは時間であり、HClは水素クロライドであり、HMDSはヘキサメチルジシラザンであり、HOBtはヒドロキシベンゾトリアゾールであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、K2CO3は炭酸カリウムであり、KOAcは酢酸カリウムであり、LAHはリチウムアルミニウムハイドライドであり、LHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジドであり、mCPBAはメタ−クロロ過安息香酸であり、MeCNはアセトニトリルであり、MeOHはメタノールであり、MgSO4は硫酸マグネシウムであり、minは分であり、NaBH4は水素化ホウ素ナトリウムであり、NaBH(OAc)3はナトリウム(トリアセトキシ)シアノボロハイドライドであり、NaClはナトリウムクロライドであり、Na2CO3は炭酸ナトリウムであり、NaHCO3は重炭酸ナトリウムであり、NaHSO3は亜硫酸水素ナトリウムであり、NaOHは水酸化ナトリウムであり、NaOtBuはナトリウムtert−ブトキシドであり、NaOMeはナトリウムメトキシドであり、NH4Clは塩化アンモニウムであり、NMPはN−メチル−2−ピロリドンであり、PdCl2(PPh3)2はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドであり、Pd(dppf)Cl2は[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)であり、Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であり、Pd2(dba)3はトリス)ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)であり、POCl3はホスホリルクロライドであり、r.t.は室温であり、TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオライドTEAはトリエチルアミンであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、THFはテトラヒドロフランであり、Xantphosは9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスファニル)キサンテンである。
実施例1
4−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体1)(1当量、1.17mmol、285mg)およびピリジン−3−ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(2当量、2.35mmol、294mg)をMeCN(8ml)に溶解する。次いで水性Na2CO3溶液(2M、4当量、4.7mmol、2.3ml)およびPdCl2(PPh3)2(0.1当量、0.117mmol、84mg)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して150℃で20分間加熱する。あるいはPd(PPh3)4およびDME/EtOH(1:1)をPdCl2(PPh3)2およびMeCNの代わりに使用できる。溶媒を真空で除去し、次いで水性NaOH溶液(1M)を添加し、溶液をDCMで抽出する。有機(oganic)層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をEtOAcから再結晶して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 274: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.52 (s, 1 H), 9.46 (dd, 1 H), 8.76 (m, 2 H), 8.66 (td, 1 H), 8.57 (td, 1 H), 7.97 (dt, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.65 (ddd, 1 H), 7.48 (ddd, 1 H), 7.01 (d, 1 H)。
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
を、4−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例1)の方法に準じて、4−クロロ−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体1)を、4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体2)に置き換えて製造する。
4−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例3)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例4)、
4−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例5)、
4−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例6)、
4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例7)、
4−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例8)、
4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例10)、
N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例27)、
3−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン(実施例28)、
4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−イソキノリン(実施例29)、
4−ジメチルアミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ブチルアミド(実施例30)、
3−ジメチルアミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例31)、
4−アセチルアミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ブチルアミド(実施例52)、
3−アセチルアミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例53)、
3−ヒドロキシ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例54)、
4−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例55)、
{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−メタノール(実施例79)、
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−オール(実施例80)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例83)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例94)、
4−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例96)、
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチノニトリル(実施例98)、
1−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−イル}−エタノン(実施例103)
1'−メチル−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル(実施例116)、
ジメチル−{5'−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[2,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン(実施例124)、
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン(実施例126)、
を、2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例2)の方法に準じて、ピリジン−3−ボロン酸を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(Frontier Scientific Inc., Logan, USA)、
3−フェニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体38)、
3−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体37)、
3−(3−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体39)、
3−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体40)、
3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体41)、
1−メチル−4−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピペラジン(中間体42)、
N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(中間体43)、
キノリン−3−ボロン酸(中間体35)、
イソキノリン−4−ボロン酸(中間体36)、
4−ジメチルアミノ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド(中間体44)、
3−ジメチルアミノ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(中間体45)、
4−アセチルアミノ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド(中間体47)、
3−アセチルアミノ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(中間体48)、
3−ヒドロキシ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(中間体49)、
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体50)、
[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノール(中間体105)、
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−オール(中間体106)、
3−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体109)、
3−メチルスルファニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体120)、
3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体122)、
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリル(中間体123)、
1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−イル]−エタノン(中間体127)、
1'−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル(中間体134)、
ジメチル−[5'−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−[2,3']ビピリジニル−5−イルメチル]−アミン(中間体138)、または
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン(中間体139)の各々に置き換えて製造する。
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
を、2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例2)の方法に準じて、4−クロロ−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体1)を、4−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(中間体6)に置き換えて製造する。
4−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例47)、
4−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−イソキノリン(実施例56)、
4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例57)、
4−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例58)、
4−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例60)、
3−ジメチルアミノ−N−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例62)、
4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例63)、
4−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例64)、
ジメチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン(実施例65)、
ジメチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン(実施例66)、
メチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン(実施例73)、
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノール(実施例82)、
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例88)、
4−(5−シクロペント−1−エニル−ピリジン−3−イル)−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例89)、
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例90)、
ジメチル−{5'−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン(実施例91)、
メチル−{5'−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン(実施例92)、
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノール(実施例93)
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例105)、
5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−オール(実施例107)、
ジメチル−[(R)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−アミン(実施例108)、
{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−メタノール(実施例109)、
ジメチル−[(S)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−アミン(実施例110)、
1−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−イル}−エタノン(実施例121)、
4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例123)、
ジメチル−{5'−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−[2,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン(実施例125)、
4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例129)、
4−{5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例137)、
[メチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例141)、
[メチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例152)、
4−{5−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例155)、
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロプ−1−イニル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例158)、
ジメチル−[1−メチル−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−アミン(実施例160)、
4−{5−[4−(1−メチル−1−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例161)、
2−[1−メチル−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミノ]−エタノール(実施例162)、
2−{メチル−[1−メチル−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−アミノ}−エタノール(実施例163)、
ジメチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロプ−2−イニル)−アミン(実施例166)、
を、6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例46)の方法に準じて、ピリジン−3−ボロン酸を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
3−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(Frontier Scientific Inc., Logan, USA)、
イソキノリン−4−ボロン酸(中間体36)、
1−メチル−4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン(中間体51)、
3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体52)、
3−(3−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体39)、
3−ジメチルアミノ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(中間体45)、
1−メチル−4−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピペラジン(中間体42)、
3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体53)、
ジメチル−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミン(中間体54)、
ジメチル−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミン(中間体55)、
メチル−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミン(中間体101)、
{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタノール(中間体108)、
4−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−モルホリン(中間体114)、
3−シクロペント−1−エニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体115)、
4−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−モルホリン(中間体116)、
ジメチル−[5'−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル]−アミン(中間体117)、
メチル−[5'−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル]−アミン(中間体118)、
{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタノール(中間体119)、
3−メチルスルファニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体120)、
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−オール(中間体106)、
ジメチル−((R)−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピロリジン−3−イル)−アミン(中間体128)、
[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノール(中間体105)、
ジメチル−((S)−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピロリジン−3−イル)−アミン(中間体129)、
1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−イル]−エタノン(中間体127)、
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体137)、
ジメチル−[5'−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−[2,3']ビピリジニル−5−イルメチル]−アミン(中間体138)、
1−メチル−4−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロプ−2−イニル}−ピペラジン(中間体144)、
1−イソプロピル−4−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピペラジン(中間体147)、
(メチル−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体148)、
(メチル−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体150)、
3−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体151)、
4−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロプ−2−イニル}−モルホリン(中間体154)、
ジメチル−(1−メチル−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−アミン(中間体156)、
4−(1−メチル−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−モルホリン(中間体158)、
2−(1−メチル−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチルアミノ)−エタノール(中間体159)、
2−[メチル−(1−メチル−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−アミノ]−エタノール(中間体160)、または
ジメチル−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロプ−2−イニル}−アミン(中間体165)の各々に置き換えて製造する。
実施例16
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−ヨード−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体3)(1当量、1.50mmol、530mg)および3−ブロモピリジン−5−ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(1.1当量、1.65mmol、339mg)のDME/EtOH(1:1、6ml)溶液に、水性Na2CO3溶液(2M、3当量、4.50mmol、2.2ml)およびPd(PPh3)4(0.05当量、0.075mmol、89mg)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して120℃で20分間加熱する。r.t.に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿をEtOHで洗浄する。残留物をDCMに懸濁し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得る;[M+H]+ = 366/368: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.58 (s, 1 H), 9.40 (m, 1 H), 8.89 (m, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 8.37 (t, 1 H), 7.87-7.77 (m, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 2.56 (m, 3 H)。
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
を、4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例16)の方法に準じて、4−ヨード−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体3)を、4−ヨード−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体4)に置き換えて製造する。
実施例9
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノン
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例16)(1当量、0.273mmol、100mg)および4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(1.1当量、0.300mmol、101mg)のDME/EtOH(1:1、2ml)溶液に、水性Na2CO3溶液(2M、3当量、0.82mmol、0.41ml)およびPd(PPh3)4(0.05当量、0.014mmol、16mg)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して140℃で20分間加熱する。混合物を水で希釈し、水性NaOH(1M)で塩基性化し、DCMで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒蒸発後、粗生成物を逆相HPLCで精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 490: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.09 (s, 1 H), 9.50 (d, 1 H), 8.98 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.55-2.35 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H)。
4−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例14)、
4−{5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例15)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例17)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例18)、
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノン(実施例19)、
4−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例20)、
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[3,4']ビピリジニル(実施例21)、
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル(実施例22)、
3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェノール(実施例23)、
4−[5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例24)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−o−トリル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例32)、
4−[5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例33)、
4−{5−[3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例34)、
4−{5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例35)、
メチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン(実施例36)、
ジメチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン(実施例37)、
ジメチル−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン(実施例38)、
(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ピペラジン−1−イル−メタノン(実施例40)、
3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミン(実施例59)、
4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミン(実施例61)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例67)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例69)、
4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノール(実施例70)、
(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノール(実施例71)、
4−(5−シクロヘキシ−1−エニル−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例72)、
4−(5−シクロペント−1−エニル−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例74)、
ジメチル−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン(実施例75)、
メチル−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン(実施例76)、
{5'−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル−5−イル}−メタノール(実施例78)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(4−ピペラジン−2−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例87)、
ジメチル−[(R)−1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−アミン(実施例97)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−ピペラジン−2−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例99)、
ジメチル−[(S)−1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−アミン(実施例100)、
4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例117)、
を、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノン(実施例9)の方法に準じて、4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステルを、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
1−イソプロピル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジン(Boron Molecular, Research Triangle Park, USA)、
1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペリジン(Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK)、
1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン(Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK)、
3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(Boron Molecular, Research Triangle Park, USA)、
(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−3−ボロン酸(中間体7)、
4−ピリジンボロン酸ピナコールエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
3−ピリジンボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
3−ヒドロキシフェニルボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
2−フルオロフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
o−トリルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
2−クロロフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−3−ボロン酸(中間体8)、
4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体13)、
メチルアミノメチル−フェニル−3−ボロン酸(中間体9)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−3−ボロン酸(中間体10)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−4−ボロン酸(中間体14)、
4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
(3−アミノメチルフェニル)ボロン酸ヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
(4−アミノメチルフェニル)ボロン酸ヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
モルホリン−4−イルメチル−フェニル−3−ボロン酸(中間体11)、
モルホリン−4−イルメチル−フェニル−4−ボロン酸(中間体15)、
4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−メタノール(中間体57)、
シクロヘキセン−1−イル−ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
シクロペンテン−1−イルボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
ジメチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(中間体102)、
メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(中間体103)、
[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノール(中間体105)、
2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピペラジン(中間体113)、
4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体62)、
2−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピペラジン(中間体124)、または
4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体63)、
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[5−(2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタノン
を、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノン(実施例9)の方法に準じて、4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例16)を、4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例44)に置き換えて製造する。
4−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例43)、
4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例45)、
を、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[5−(2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタノン(実施例42)の方法に準じて、4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステルを、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−4−ボロン酸(中間体12)、または
(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−3−ボロン酸(中間体7)の各々に置き換えて製造する。
実施例11
N−エチル−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチン酸(中間体5)(1当量、0.143mmol、50mg)のMeCN(3ml)溶液に、エチルアミン(1当量、0.143mmol、6.6mg)、EDCヒドロクロライド(1.5当量、0.215mmol、42mg)、HOBt(1.2当量、0.172mmol、23mg)、およびTEA(5当量、0.720mmol、0.1ml)を添加する。混合物をマイクロ波照射を使用して140℃で20分間加熱する。得られた沈殿を濾取し、MeCNで洗浄する。固体を真空で乾燥させて、表題化合物を得る;[M+H]+ = 359: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.55 (d, 1 H), 9.15 (t, 1 H), 9.12 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 3.50 (q, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H)。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド(実施例12)、
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド(実施例13)、
N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド(実施例25)、
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド(実施例26)、
を、N−エチル−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド(実施例11)の方法に準じて、エチルアミンを、対応するアミン、すなわち
2−ジメチルアミノエチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジン(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、または
1−アミノプロパノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
実施例39
メチル−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン
4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド(中間体58)(1当量、0.243mmol、100mg)およびメチルアミンヒドロクロライド(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、0.243mmol、16.7mg)のDCM(1ml)懸濁液に、AcOH(1.1当量、0.267mmol、15.3μl)を添加する。溶液を5分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(1.05当量、0.255mmol、57mg)を添加する。得られた混合物をr.t.で1.5時間撹拌後、溶媒を真空で除去する。残留物を水性NaHCO3溶液に取り込み、DCMで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒を真空で除去し、残留物を逆相HPLCで精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 407: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.52 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.49-7.46 (m, 3 H), 7.32 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H)。
メチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン
を、メチル−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン(実施例39)の方法に準じて、4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド(中間体58)を、3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド(中間体60)に置き換えて製造する。
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル
を、メチル−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン(実施例39)の方法に準じて、4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド(中間体58)を、4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド(中間体185)に置き換えて、そしてメチルアミンヒドロクロライドをアミノ−酢酸メチルエステル(Rare Chemicals GmbH, Kiel, Germany)に置き換えて製造する。
4−{5−[4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例134)、
1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アゼチジン−3−オール(実施例138)、
を、(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例133)の方法に準じて、アミノ−酢酸メチルエステルを、対応するアミン、すなわち、
3,3−ジフルオロ−ピロリジンヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、または
アゼチジン−3−オール(Davos Chemical Corporation, Upper Saddle River, USA)の各々に置き換えて製造する。
実施例41
4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例16)(1当量、0.81mmol、300mg)のTHF(5ml)溶液に、1−メチルピペラジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1.25当量、1.01mmol、0.114ml)、Pd2(dba)3(0.04当量、0.032mmol、29.7mg)、および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(0.08当量、0.065mmol、25.5mg)を添加する。LHMDS(THF中1M、2.2当量、1.8mmol、1.8ml)添加後、混合物を5時間還流し、冷却し、水性HCl溶液(2M、5ml)の添加によりクエンチする。混合物を水性NaOH溶液を使用してpH6に調節し、酢酸エチルで洗浄する。水性層をpH12に調節し、EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。逆相HPLCによる精製により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 422: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1 H), 9.06-9.03 (m, 2 H), 8.74 (d, 1 H), 8.67 (t, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H)。
5'−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル(実施例48)、
5'−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−4−オール(実施例49)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例51)、
を、4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例41)の方法に準じて、1−メチルピペラジンを、対応するアミン、すなわち、
ピペリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
ピペリジン−4−オール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
モルホリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
実施例50
3−アミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド
(2−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体59)(1当量、1.54mmol、774mg)のDCM(100ml)溶液を、氷浴を使用して5℃に冷却する。次いでTFA(20当量、32.7mmol、2.52ml)を5分以内に添加し、冷却浴を除き、混合物を1時間、r.t.で撹拌する。飽和水性K2CO3溶液添加後、層を分離し、水性層を濃縮する。残留物をMeCNに取り込み、濾過し、濾液を濃縮する。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3)により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 374: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.59 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (m, 2 H), 8.38 (m, 1 H), 7.88-7.76 (m, 2 H), 7.38-7.11 (m, 3H), 6.97 (s, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H)。
1−メチル−1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例77)、
1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例81)、
4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミン(実施例84)、
1−メチル−1−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例85)、
3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミン(実施例86)、
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イルアミン(実施例95)、
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル(実施例101)、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−ピロリジン−2−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(Example102)、
5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イルアミン(実施例106)、
5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル(実施例111)、
1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例112)、
1−メチル−1−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例113)、
1−メチル−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例114)、
6−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン(実施例115)、
7−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン(実施例118)、
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−ピロリジン−2−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例120)、
(S)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例127)、
(R)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例128)、
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸(実施例130)、
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例131)、(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例146)、
(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸(実施例148)、
(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例149)、
(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸(実施例150)、
1−メチル−1−(3−メチル−4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例164)、
1−メチル−1−(2−メチル−4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン(実施例165)、
を、3−アミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例50)by(2−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体59)を、対応するカルバミン酸tert−ブチルエステル、すなわち、
[1−メチル−1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル(henyl))−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体166)、
[1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体169)、
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体175)、
[1−メチル−1−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル(henyl))−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体168)、
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体176)、
{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体172)、
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体173)、
2−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体169)、
{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体177)、
5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体178)、
[1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体179)、
[1−メチル−1−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体180)、
[1−メチル−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体181)、
6−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体170)、
7−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体171)、
2−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体182)、
[(S)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体183)、
[(R)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体184)、
[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体191)、
[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体192)、
[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体193)、
[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体194)、
[tert−ブトキシカルボニル−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体195)、
[tert−ブトキシカルボニル−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体196)、
[1−メチル−1−(3−メチル−4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体189)、または
[1−メチル−1−(2−メチル−4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体190)の各々に置き換えて製造する。
実施例104
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチノニトリル(実施例98)(1当量、0.8mmol、250mg)、ナトリウムアジド(4.5当量、3.6mmol、234mg)、塩化アンモニウム(4.5当量、3.6mmol、193mg)、およびDMF(2.5ml)の混合物を、マイクロ波照射を使用して、40分間、120℃で加熱する。溶媒を真空で除去し、粗混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3)で精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 356: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.46 (d, 1 H), 9.36 (d, 1 H), 9.28 (t, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 2.70 (s, 3 H)。
実施例119
4−(5−エチニル−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体216)(1当量、0.181mmol、70mg)のTHF(2ml)溶液に、TBAF(THF中1M、2当量、0.36mmol、0.36ml)を添加する。得られた混合物を10分間、r.t.で撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。水を添加し、次いで混合物をEtOAcで抽出する。有機層を飽和水性NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をEtOAcから再結晶して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 312: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.90 (s, 1 H), 9.47 (d, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.70-8.64 (m, 2 H), 7.84 (t, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 3.22 (s, 1 H), 2.74 (s, 3 H)。
実施例122
4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例16)(1当量、0.669mmol、245mg)のDME(3.5ml)懸濁液に、TEA(2当量、1.34mmol、135mg)、ヨウ化銅(I)(0.5当量、0.335mmol、63.7mg)、Pd(PPh3)4(0.1当量、0.067mmol、77mg)、および1−エチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン(Tyger Scientific, Ewing, USA)(1当量、0.669mmol、92mg)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して20分間、120℃で加熱する。混合物をCeliteパッドを通して濾過し、減圧下濃縮する。2M 水性HClを添加し、混合物をDCMで洗浄する。水性層を2M 水性NaOHを使用してpH10に調節し、DCMで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗混合物を逆相HPLCを使用して精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 424: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 12.23 (s, 1 H), 9.40 (d, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.61 (t, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.32 (d, 1H), 6.85 (m, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.70-2.50 (m, 8 H), 2.33 (s, 3 H)。
実施例132
2−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例131)(1当量、0.216mmol、100mg)のTHF(2.5ml)溶液に、0℃で、LAH(THF中1M、0.8当量、0.173mmol、0.173ml)を添加する。得られた懸濁液をr.t.に温め、次いで1時間、この温度で撹拌する。0℃に冷却後、飽和水性Na2SO4溶液を添加し、混合物をさらに30分間撹拌する。懸濁液を濾過し、減圧下濃縮する。4M 水性NaOH溶液を添加し、続いてEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗生成物をEtOAc/MeCNを使用して再結晶して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 436: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.98 (d, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 8.50 (t, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.80-7.76 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.25 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.89 (s, 2 H), 3.69 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H), 2.62 (s, 3 H)。
2−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール(実施例135)、
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−プロパン−1−オール(実施例139)、
2−[メチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−エタノール(実施例142)、
2−[メチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−エタノール(実施例144)、
2−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール(実施例147)、
2−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール(実施例151)、
2−[メチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−エタノール(実施例153)、
を、2−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール(実施例132)の方法に準じて、(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例131)を、対応するエステル、すなわち、
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例133)、
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル(中間体222)、
[メチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例141)、
[メチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体174)、
(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例146)、
(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例149)、または
[メチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例152)の各々に置き換えて製造する。
実施例136
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例133)(1当量、0.216mmol、100mg)のMeOH(10ml)溶液に、水性NaOH溶液(1M、25当量、5.39mmol、5.39ml)を添加する。得られた混合物を1時間、r.t.で撹拌する。水を添加し、次いで混合物をAcOHを使用してpH4に調節し、次いでDCM/イソプロパノール(3:1)で洗浄する。水性層を真空で濃縮し、残った残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3)および続く逆相HPLCで精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 450: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.01 (m, 1 H), 8.92 (m, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.25 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 3 H), 7.69-7.62 (m, 3 H), 7.40 (d, 1 H), 6.73 (d, 1H), 4.32 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 2.69 (s, 3H)。
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−プロピオン酸(実施例140)、
[メチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(実施例143)、
メチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(実施例145)、
[メチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸酸(実施例154)、
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−酢酸(実施例156)、
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−酢酸(実施例157)、
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−プロピオン酸(実施例159)、
を、(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸(実施例136)の方法に準じて、(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例133)を、対応するエステル、すなわち、
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル(中間体222)、
[メチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例141)、
[メチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体174)、
[メチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(実施例152)、
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(中間体186)、
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(中間体187)、または
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(中間体188)の各々に置き換えて製造する。
中間体1
4−クロロ−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
工程A:ピリジン−2−カルボキシイミド酸メチルエステル:
ピリジン−2−カルボニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、190mmol、20g)をMeOH(150ml)に溶解し、次いでNaOMe(MeOH中5.4M、1.1当量、209mmol、38.7ml)を添加する。得られた混合物を16時間、r.t.で撹拌する。溶媒を真空で除去し、次いで水を添加し、得られた水性混合物をDCMで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 138。
ピリジン−2−カルボキシイミド酸メチルエステル(1当量、176mmol、24g)のEtOH(150ml)溶液に、NH4Cl(1当量、176mmol、9.5g)の水(40ml)溶液を添加する。得られた混合物を5時間還流する。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOHから再結晶させて、表題化合物を得る;[M+H]+ = 122。
ピリジン−2−カルボキシアミジン(1当量、24.8mmol、5.69g)をEtOH(60ml)に溶解する。NaOMe(MeOH中30%、1.5当量、37mmol、6.9ml)添加後、混合物を3時間、r.t.で撹拌し、次いで濾過する。濾液を2−シアノ−4,4−ジエトキシ−酪酸エチルエステル(Journal of Heterocyclic Chemistry (2006), 43 (6), 1523-1531参照)(1当量、24.8mmol、3.01g)に添加し、得られた混合物を80℃で18時間加熱する。溶媒を蒸発させ、次いで水(50ml)、EtOH(50ml)および水性HCl溶液(2M、50ml)を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌する。混合物を水性NaOH溶液(8M)を使用してpH8に調節し、得られた沈殿を濾過し、冷水で洗浄する。結晶を真空で蒸発させて、表題化合物を得る;[M+H]+ = 213。
2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール(1当量、5.56mmol、1.18g)をPOCl3(10ml)に添加し、得られた混合物を110℃で18時間加熱する。混合物を真空で濃縮し、次いで水を添加する。水性溶液を40℃で15分間加熱し、r.t.に冷却し、水性NaOH溶液(8M)でpH9に調節する。得られた沈殿を濾過し、水およびMeOHで洗浄して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 231。
4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
を、4−クロロ−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体1)の方法に準じて、ピリジン−2−カルボニトリル(工程A)を、6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
4−ヨード−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体2)(1当量、4.09mmol、1.00g)をTHF(20ml)に溶解する。次いでHClのジオキサン溶液(4M、5ml)を添加し、得られた混合物を20分間、r.t.で撹拌する。溶媒を真空で除去し、残った塩を一夜乾燥させる。次いで、それをMeCN(12ml)に懸濁させ、NaI(10当量、40.9mmol、6.13g)を添加し、混合物をマイクロ波照射を使用して170℃で40分間加熱する。混合物を水性K2CO3溶液(10%)で希釈し、DCMで抽出し、有機層を水性NaHSO3溶液(15%)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒の蒸発により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 337。
4−ヨード−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
を、4−ヨード−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体3)の方法に準じて、4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体2)を、4−クロロ−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体1)に置き換えて製造する。
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチン酸
4−クロロ(cloro)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体2)(1当量、1.94mmol、500mg)および3−エトキシカルボニルピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)(1.5当量、2.91mmol、820mg)のDME/EtOH(1:1、6ml)溶液に、水性Na2CO3溶液(2M、3当量、5.80mmol、2.9ml)およびPd(PPh3)4(0.05当量、0.097mmol、116mg)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して120℃で20分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残った残留物をMeOH(30ml)に懸濁させる。混合物を0℃に冷却し、次いで水性NaOH溶液(1M、1.9当量、3.60mmol、3.6ml)を添加する。10分間、この温度で撹拌後、混合物をr.t.に温め、さらに1時間撹拌する。0℃に冷却後、氷酢酸(5ml)および水(100ml)を添加する。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 332。
4−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
工程A:4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(Journal of Organic Chemistry (2006), 71 (10), 4021-4023参照)(1当量、18.6g、122mmol)のCHCl3溶液に、0℃で、mCPBA(1当量、122mmol、27.3g)を、20分間にわたり、温度を0−10℃に維持しながら少しずつ添加する。得られた懸濁液を30分間、0−5℃で撹拌し、r.t.まで温め、さらに1時間撹拌する。反応混合物を水(300ml)で希釈し、次いでK2CO3(22g)を添加し、混合物を30分間撹拌する。層を分離し、水性層をDCM/イソプロパノール(3:1)で抽出する。合わせた有機層を水性K2CO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 169。
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド(1当量、84.5mmol、15g)のTHF(100ml)溶液に、HMDS(1当量、84.5mmol、18.0ml)のTHF(50ml)溶液およびベンゾイルブロマイド(2.5当量、211mmol、26.1ml)のTHF(50ml)溶液を、平行して、30分間にわたり温度を20−30℃に維持しながら滴下する。得られた懸濁液をr.t.で30分間撹拌し、次いで水性NaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を水性NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。イソプロパノール/ヘプタンからの再結晶により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 336。
(6−ブロモ−4−クロロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−フェニル−メタノン(1当量、69.7mmol、23.4g)をMeOH(300ml)に溶解し、次いで水性NaOH溶液(1M、120ml)を添加し、得られた混合物を18時間、r.t.撹拌する。混合物をDCMおよびEtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、溶媒を真空で除去する。MeOHからの再結晶により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 231。
6−ブロモ−4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1当量、11.0mmol、2.76g)のMeCN(20ml)溶液に、2−メチル−6−トリブチルスタンナニル−ピリジン(Chemistry, European Journal(2005), 11(23), 6818-6828参照)(1当量、11.0mmol、4.19g)およびPd(PPh3)4(0.01当量、0.110mmol、131mg)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、15分間、160℃で加熱する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水性HCl溶液(2M)で抽出する。水性層を水性NaOH溶液(4M)で塩基性化し、DCMで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をヘキサンに取り込み、r.t.で1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得る;[M+H]+ = 244。
(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−3−ボロン酸
3−ホルミルフェニルボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(1当量、19.4mmol、3.00g)および1−メチルピペラジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、19.4mmol、2.2ml)のDCM(25ml)溶液に、AcOH(1.1当量、21.3mmol、1.22ml)を添加する。溶液を5分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(1.05当量、20.4mmol、4.55g)を添加する。得られた混合物をr.t.で1.5時間撹拌後、溶媒を真空で除去する。MeCNを添加し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得る;[M+H]+ = 235。
次の中間体、すなわち、
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−3−ボロン酸(中間体8)、
メチルアミノメチル−フェニル−3−ボロン酸(中間体9)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−3−ボロン酸(中間体10)、
モルホリン−4−イルメチル−フェニル−3−ボロン酸(中間体11)、
を、(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−3−ボロン酸(中間体7)の方法に準じて、1−メチルピペラジンを、対応するアミン、すなわち、
1−イソプロピルピペラジン(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
メチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
ジメチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
モルホリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−4−ボロン酸
を、(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−3−ボロン酸(中間体7)の方法に準じて、3−ホルミルフェニルボロン酸を、4−ホルミルフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
次の中間体、すなわち、
4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体13)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−4−ボロン酸(中間体14)、
モルホリン−4−イルメチル−フェニル−4−ボロン酸(中間体15)、
メチルアミノメチル−フェニル−4−ボロン酸(中間体61)
4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体62)、
4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体63)、
を、(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−4−ボロン酸(中間体12)の方法に準じて、1−メチルピペラジンを、対応するアミン、すなわち、
1−イソプロピルピペラジン(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
ジメチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
モルホリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
メチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
(R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
(S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
次の中間体、すなわち、
(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体64)、
(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体65)、
を、ジメチルアミノメチル−フェニル−3−ボロン酸(中間体10)の方法に準じて、3−ホルミルフェニルボロン酸を、対応するアルデヒド、すなわち、
5−ブロモ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
6−ブロモ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
5−ブロモ−1'−メチル−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル
を、(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−3−ボロン酸(中間体7)の方法に準じて、3−ホルミルフェニルボロン酸を、ホルムアルデヒドに置き換えて、そして1−メチルピペラジンを、5−ブロモ−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル(中間体214)に置き換えて製造する。
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル
を、(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−3−ボロン酸(中間体7)の方法に準じて、3−ホルミルフェニルボロン酸を、3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンズアルデヒド(中間体24)に置き換えて、そして1−メチルピペラジンアミノ−酢酸メチルエステル(Rare Chemicals GmbH, Kiel, Germany)に置き換えて製造する。
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル
を、[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル(中間体67)の方法に準じて、3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンズアルデヒド(中間体24)を、4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンズアルデヒド(中間体92)に置き換えて製造する。
{[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体69)、
{[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体70)、
2−({1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−メチル−アミノ)−エタノール(中間体71)
を、5−ブロモ−1'−メチル−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル(中間体66)の方法に準じて、5−ブロモ−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル(中間体214)を、対応するアミン、すなわち、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル(中間体67)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル(中間体68)、または
2−{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチルアミノ}−エタノール(中間体231)の各々に置き換えて製造する。
3−ブロモ−5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン
3,5−ジブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、8.4mmol、2g)および4−メトキシ−フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、8.4mmol、1.30g)のMeCN(12ml)溶液に、Na2CO3(2当量、16.7mmol、1.79g)およびPd(PPh3)4(0.04当量、0.334mmol、398mg)を添加する。混合物をマイクロ波照射を使用して140℃で10分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を水性NaOH溶液(1M)に取り込み、DCMで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)での精製により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 264/266。
次の中間体、すなわち、
3−ブロモ−5−フェニル−ピリジン(中間体17)、
3−ブロモ−5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体18)、
3−ブロモ−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン(中間体19)、
3−ブロモ−5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体20)、
1−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジン(中間体21)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ジメチル−アミン(中間体22)、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ジメチル−アミン(中間体23)、
3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンズアルデヒド(中間体24)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−メチル−アミン(中間体72)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メタノール(中間体73)、
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミン(中間体74)、
3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミン(中間体75)、
4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−モルホリン(中間体76)、
3−ブロモ−5−シクロペント−1−エニル−ピリジン(中間体77)、
4−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−モルホリン(中間体78)、
(5'−ブロモ−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体79)、
(5'−ブロモ−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル)−メチル−アミン(中間体80)、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メタノール(中間体81)、
5−ブロモ−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体82)、
{(R)−1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピロリジン−3−イル}−ジメチル−アミン(中間体83)、
{(S)−1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピロリジン−3−イル}−ジメチル−アミン(中間体84)、
{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体85)、
{1−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体86)、
{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体87)、
2−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体88)、
3−ブロモ(bomo)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン(中間体89)、
{(S)−1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体90)、
{(R)−1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体91)、
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンズアルデヒド(中間体92)、
1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−イソプロピル−ピペラジン(中間体93)、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−酢酸(中間体94)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(中間体95)、
3−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(中間体96)、
{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−ジメチル−アミン(中間体97)、
{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−フェニル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体98)、
{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−フェニル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体99)、
を、3−ブロモ−5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体16)の方法に準じて、4−メトキシ−フェニルボロン酸を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
3−メトキシ−フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
4−フルオロ−フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
2−メトキシ−フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−3−ボロン酸(中間体7)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−4−ボロン酸(中間体14)、
ジメチルアミノメチル−フェニル−3−ボロン酸(中間体10)、
3−ホルミルフェニルボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
メチルアミノメチル−フェニル−4−ボロン酸(中間体61)、
4−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
(4−アミノメチルフェニル)ボロン酸ヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
(3−アミノメチルフェニル)ボロン酸ヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
モルホリン−4−イルメチル−フェニル−4−ボロン酸(中間体15)、
シクロペンテン−1−イルボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
モルホリン−4−イルメチル−フェニル−3−ボロン酸(中間体11)、
ジメチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(中間体102)、
メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(中間体103)、
3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体62)、
4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体63)、
{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体107)、
{1−メチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体111)、
{1−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体104)、
2−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体126)、
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体142)、
{(R)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体143)、
4−ホルミルフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゼンボロン酸(中間体13)、
[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸(Frontier Scientific Ltd., Logan, USA)、
[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(J & W PharmLab LLC, Livittown, USA)、
[4−(2−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
ジメチル−{1−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミン(中間体157)、
{1−メチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体163)、または
{1−メチル−1−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体164)の各々に置き換えて製造する。
N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド
プロピオン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1.5当量、8.4mmol、0.63ml)のDMF(15ml)溶液に、HOBt(1.2当量、6.7mmol、0.910g)およびEDCヒドロクロライド(1.5当量、8.4mmol、1.65g)を添加する。得られた混合物を1時間、r.t.で撹拌する。次いで3−アミノ−5−ブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、5.6mmol、1.00g)およびN−メチル−モルホリン(3当量、16.8mmol、1.85ml)を添加し、撹拌を18時間、r.t.で続ける。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 230。
N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−プロピオンアミド
3−アミノ−5−ブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、11.2mmol、2.00g)および3−ジメチルアミノプロピオン酸ヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(1当量、11.2mmol、1.74g)のDCM(50ml)溶液に、トリブチルアミン(3.6当量、40.4mmol、9.8ml)および2−クロロ−1−メチルピリジニウムアイオダイド(1.2当量、13.5mmol、3.54g)を添加する。得られた混合物を50℃で4時間加熱し、次いで溶媒を真空で除去し、水性NaOH溶液(1M)を添加し、混合物をDCMで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 273。
次の中間体、すなわち、
N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−ブチルアミド(中間体27)、
[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体28)、
4−アセチルアミノ−N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ブチルアミド(中間体29)、
3−アセチルアミノ−N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド(中間体30)、
3−ベンジルオキシ−N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド(中間体31)、
を、N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−プロピオンアミド(中間体26)の方法に準じて、3−ジメチルアミノプロピオン酸ヒドロクロライドを、対応する酸ヒドロクロライドまたは酸、すなわち、
4−(ジメチルアミノ)酪酸ヒドロクロライド(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
N−tert−ブチルオキシカルボニル−ベータ−アラニン(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
4−acetアミド酪酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
N−アセチル−ベータ−アラニン(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、または
3−ベンジルオキシ−プロピオン酸(Synthetic Communicatios (1988), 18 (11), 1311-1322)の各々に置き換えて製造する。
N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド
3−ベンジルオキシ−N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド(中間体31)(1当量、8.1mmol、2.8g)のDCM(100ml)溶液に、0℃で、三臭化ホウ素(DCM中1M、1.1当量、8.9mmol、8.9ml)を10分間以内に添加する。混合物をr.t.に温め、1時間、この温度で撹拌する。混合物を濾過し、固体残留物をDCMで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る;[M+H]+ = 326。
1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−メチル−ピペラジン
3,5−ジブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、8.4mmol、2.0g)および1−メチルピペラジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、8.4mmol、0.94ml)のトルエン(20ml)溶液に、Pd2(dba)3(0.02当量、0.167mmol、153mg)、Xantphos(0.06当量、0.50mmol、290mg)、およびNaOtBu(1.5当量、12.5mmol、1.2g)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して120℃で15分間加熱する。溶媒を蒸発させ、水性HCl溶液(1M)を添加する。水性層をDCMで洗浄し、pH10に調節し、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 257。
3−ブロモ−5−イソプロポキシ−ピリジン
NMP(15当量、313mmol、30.4ml)に、NaOtBu(1.5当量、31.3mmol、3.01g)を滴下する。混合物を1時間、r.t.で撹拌し、次いで2−プロパノール(15当量、313mmol、24ml)を15分間にわたり添加し、続いて3,5−ジブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、20.9mmol、5.0g)を添加する。得られた混合物を75℃で2時間加熱する。r.t.に冷却後、トルエン(30ml)を添加し、混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)を使用した精製により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 217。
キノリン−3−ボロン酸
To a溶液of 3−ブロモキノリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、14.0mmol、1.94ml)のトルエン/THF(4:1、25ml)、トリイソプロピルボレート(1.2当量、16.8mmol、3.94ml)を添加する。混合物を−40℃に冷却し、次いでn−ブチルリチウム(THF中1.6M、1.2当量、17mmol、10.5ml)を30分間以内に添加する。さらに30分間、この温度で撹拌後、冷却浴を除き、反応混合物を−20℃に温め、その後水性HCl溶液(2N)でクエンチする。混合物を水性NaOH溶液(4N)を使用してpH7に合わせ、次いでそれをNaClで飽和させ、THFで抽出する。有機層を真空で濃縮し、得られた固体をMeCNで再結晶して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 173。
次の中間体、すなわち、
イソキノリン−4−ボロン酸(中間体36)、
5−ブロモ−ピリジン−3−ボロン酸(中間体100)
を、キノリン−3−ボロン酸(中間体35)の方法に準じて、3−ブロモキノリンを、対応するブロマイド、すなわち、
4−ブロモイソキノリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
3,5−ジブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
3−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
3−ブロモ−5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体16)(1当量、3.56mmol、0.950g)のMeCN(10ml)溶液に、ビス−(ピナコラート)−ジボラン(1.2当量、4.27mmol、1.11g)、KOAc(3当量、10.7mmol、1.05g)、およびPd(dppf)Cl2(0.04当量、0.142mmol、105mg)を添加する。混合物をマイクロ波照射を使用して160℃で15分間加熱する。混合物の濾過により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 312。
次の中間体、すなわち、
3−フェニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体38)、
3−(3−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体39)、
3−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体40)、
3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体41)、
1−メチル−4−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピペラジン(中間体42)、
N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(中間体43)、
4−ジメチルアミノ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド(中間体44)、
3−ジメチルアミノ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(中間体45)、
{2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体46)、
4−アセチルアミノ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド(中間体47)、
3−アセチルアミノ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(中間体48)、
3−ヒドロキシ−N−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(中間体49)、
4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体50)、
1−メチル−4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン(中間体51)、
3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体52)、
3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体53)、
ジメチル−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミン(中間体54)、
ジメチル−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミン(中間体55)、
3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアルデヒド(中間体56)、
[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−メタノール(中間体57)、
メチル−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミン(中間体101)、
ジメチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(中間体102)、
メチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミン(中間体103)、
{1−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体104)、
[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノール(中間体105)、
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−オール(中間体106)、
{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体107)、
{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタノール(中間体108)、
3−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体109)、
{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体110)、
{1−メチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体111)、
{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体112)、
2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピペラジン(中間体113)、
4−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−モルホリン(中間体114)、
3−シクロペント−1−エニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体115)、
4−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−モルホリン(中間体116)、
ジメチル−[5'−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル]−アミン(中間体117)、
メチル−[5'−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル]−アミン(中間体118)、
{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタノール(中間体119)、
3−メチルスルファニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体120)、
[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体121)、
3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体122)、
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリル(中間体123)、
2−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピペラジン(中間体124)、
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体125)、
2−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体126)、
1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−イル]−エタノン(中間体127)、
ジメチル−((R)−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピロリジン−3−イル)−アミン(中間体128)、
ジメチル−((S)−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピロリジン−3−イル)−アミン(中間体129)、
(1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体130)、
(1−メチル−1−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体131)、
(1−メチル−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体132)、
6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体133)、
1'−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル(中間体134)、
7−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体135)、
2−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体136)、
3−(1−メチル(mthyl)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体137)、
ジメチル−[5'−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−[2,3']ビピリジニル−5−イルメチル]−アミン(中間体138)、
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン(中間体139)、
((S)−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体140)、
((R)−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体141)、
{(S)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体142)、
{(R)−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体143)、
1−メチル−4−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロプ−2−イニル}−ピペラジン(中間体144)、
(tert−ブトキシカルボニル−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−
yl)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体145)、
4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアルデヒド(中間体146)、
1−イソプロピル−4−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピペラジン(中間体147)、
(メチル−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体148)、
(tert−ブトキシカルボニル−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体149)、
(メチル−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体150)、
3−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体151)、
{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(中間体152)、
{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(中間体153)、
4−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロプ−2−イニル}−モルホリン(中間体154)、
3−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(中間体155)、
ジメチル−(1−メチル−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−アミン(中間体156)、
ジメチル−{1−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−アミン(中間体157)、
4−(1−メチル−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−モルホリン(中間体158)、
2−(1−メチル−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチルアミノ)−エタノール(中間体159)、
2−[メチル−(1−メチル−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−アミノ]−エタノール(中間体160)、
(1−メチル−1−{3−メチル−4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体161)、
(1−メチル−1−{2−メチル−4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体162)、
{1−メチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体163)、
{1−メチル−1−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体164)、
ジメチル−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−プロプ−2−イニル}−アミン(中間体165)、
を、3−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(中間体37)の方法に準じて、3−ブロモ−5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体16)を、対応するブロマイド、すなわち、
3−ブロモ−5−フェニル−ピリジン(中間体17)、
3−ブロモ−5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体18)、
3−ブロモ−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン(中間体19)、
3−ブロモ−5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン(中間体20)、
1−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジン(中間体21)、
N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド(中間体25)、
N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−ジメチルアミノ−ブチルアミド(中間体27)、
N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−プロピオンアミド(中間体26)、
[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体28)、
4−アセチルアミノ−N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ブチルアミド(中間体29)、
3−アセチルアミノ−N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド(中間体30)、
N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド(中間体32)、
3−ブロモ−4−メチル−ピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4−メチル−ピペラジン(中間体33)、
3−ブロモ−5−エトキシ−ピリジン(Fulcrum Scientific Ltd., Huddersfield, UK)、
3−ブロモ−5−イソプロポキシ−ピリジン(中間体34)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ジメチル−アミン(中間体22)、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ジメチル−アミン(中間体23)、
3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンズアルデヒド(中間体24)、または
(3−ブロモ−フェニル)−メタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−メチル−アミン(中間体72)、
(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体64)、
(5−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−メチル−アミン(Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK)、
[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体201)、
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−メタノール(Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK)、
5−ブロモ−ピリジン−3−オール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体202)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メタノール(中間体73)、
3−ブロモ−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ピリジン(Apollo Scientific Ltd., Bredbury, UK)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体203)、
[1−(3−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体204)、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体205)、
2−(4−ブロモ−フェニル)−ピペラジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−モルホリン(中間体76)、
3−ブロモ−5−シクロペント−1−エニル−ピリジン(中間体77)、
4−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−モルホリン(中間体78)、
(5'−ブロモ−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体79)、
(5'−ブロモ−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル)−メチル−アミン(中間体80)、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−メタノール(中間体81)、
3−ブロモ−5−(メチルチオ)ピリジン(Apollo Scientific Ltd., Bredbury, UK)、
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体212)、
3−ブロモ−5−メチルピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
3−ブロモニコチノニトリル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)、
2−(3−ブロモ−フェニル)−ピペラジン(Fluorochem Ltd, Old Glossop, UK)、
5−ブロモ−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体82)、
2−(3−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体213)、
1−(5−ブロモ−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−イル)−エタノン(中間体215)、
{(R)−1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピロリジン−3−イル}−ジメチル−アミン(中間体83)、
{(S)−1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピロリジン−3−イル}−ジメチル−アミン(中間体84)、
{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体85)、
{1−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体86)、
{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体87)、
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(ASW MedChem Inc., New Brunswick, USA)、
5−ブロモ−1'−メチル−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル(中間体66)、
7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(ASW MedChem Inc., New Brunswick, USA)、
2−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体88)、
3−ブロモ(bomo)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン(中間体89)、
(5'−ブロモ−[2,3']ビピリジニル−5−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体220)、
5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン(中間体221)、
{(S)−1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体90)、
{(R)−1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体91)、
[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体206)、
[(R)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体207)、
1−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イニル]−4−メチル−ピペラジン(中間体217)、
{[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−tert−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体208)、
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンズアルデヒド(中間体92)、
1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−イソプロピル−ピペラジン(中間体93)、
{[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体69)、
{[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−tert−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体209)、
{[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−メチル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体70)、
3−ブロモ−5−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン(中間体224)、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(中間体227)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(中間体95)、
4−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イニル]−モルホリン(中間体225)、
3−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(中間体96)、
{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−ジメチル−アミン(中間体97)、
[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ジメチル−アミン(中間体228)、
4−{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−モルホリン(中間体230)、
2−{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチルアミノ}−エタノール(中間体231)、
2−({1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−メチル−アミノ)−エタノール(中間体71)、
{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−フェニル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体98)、
{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−フェニル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体99)、
[1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体210)、
[1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体211)、または
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イニル]−ジメチル−アミン(中間体226)の各々に置き換えて製造する。
4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド
を、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノン(実施例9)(経路C)の方法に準じて、4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)を、4−ホルミルフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
次の中間体、すなわち、
[1−メチル−1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル(henyl))−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体166)、
[1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体169)、
[1−メチル−1−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル(henyl))−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体168)、
2−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体169)、
6−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体170)、
7−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体171)、
を、4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド(中間体58)の方法に準じて、4−ホルミルフェニルボロン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
{1−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体104)、
{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体107)、
{1−メチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体111)、
2−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体126)、
6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体133)、または
7−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体135)の各々に置き換えて製造する。
(2−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
を、2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例2)(経路A)の方法に準じて、ピリジン−3−ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)を、{2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体46)に置き換えて製造する。
次の中間体、すなわち、
{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体172)、
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体173)、
[メチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体174)、
を、(2−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体59)の方法に準じて、{2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体46)を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体121)、
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体125)、または
(メチル−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体148)の各々に置き換えて製造する。
3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド
を、6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例46)(経路A)の方法に準じて、ピリジン−3−ボロン酸(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)を、3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアルデヒド(中間体56)に置き換えて製造する。
次の中間体、すなわち、
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体175)、
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体176)、
{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体177)、
5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体178)、
[1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体179)、
[1−メチル−1−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体180)、
[1−メチル−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体181)、
2−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体182)、
[(S)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体183)、
[(R)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体184)、
4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド(中間体185)、
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(中間体186)、
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(中間体187)、
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(中間体188)、
[1−メチル−1−(3−メチル−4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体189)、
[1−メチル−1−(2−メチル−4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体190)、
を、3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド(中間体60)の方法に準じて、3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアルデヒド(中間体56)を、対応するボロン酸またはボロン酸エステル、すなわち、
{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体110)、
{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体112)、
[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体121)、
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体125)、
(1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体130)、
(1−メチル−1−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体131)、
(1−メチル−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体132)、
2−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体136)、
((S)−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体140)、
((R)−1−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体141)、
4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアルデヒド(中間体146)、
{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(中間体152)、
{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(中間体153)、
3−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(中間体155)、
(1−メチル−1−{3−メチル−4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体161)、または
(1−メチル−1−{2−メチル−4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体162)の各々に置き換えて製造する。
[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体191)および
[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体192)
4−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(中間体6)(1当量、3.08mmol、750mg)および(tert−ブトキシカルボニル−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体145)(1当量、3.08mmol、1.49g)をDME/EtOH(1:1、8ml)に溶解する。次いで水性Na2CO3溶液(2M、2当量、6.16mmol、3.08ml)およびPd(PPh3)4(0.05当量、0.154mmol、178mg)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して130℃で20分間加熱する。溶媒を真空で除去し、次いで飽和水性NaHCO3溶液を添加し、混合物をDCMで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 21:1、次いでDCM/MeOH/NH3 100:300:1)で精製して、純粋メチルエステルおよび酸の各々を得る;[M+H]+(エステル) = 564, [M+H]+(酸) = 550。
[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体193)および
[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体194)
を、[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体191)および[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体192)の方法に準じて、4−クロロ−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(中間体6)を、4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体2)に置き換えて製造する。
[tert−ブトキシカルボニル−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体195)および
[tert−ブトキシカルボニル−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体196)
を、[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(中間体193)および[tert−ブトキシカルボニル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸(中間体194)の方法に準じて、(tert−ブトキシカルボニル−{3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体145)(tert−ブトキシカルボニル−{4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−アミノ)−酢酸メチルエステル(中間体149)に置き換えて製造する。
1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチルアミン
塩化セリウム(III)(3当量、33mmol、8.0g)のTHF(80ml)中の混合物を、ドライアイス浴を使用して−70℃に冷却する。次いでメチルリチウム(1.5M、3当量、33mmol、22ml)を添加し、得られた混合物を90分間、−70℃で撹拌し、その後4−ブロモベンゾニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、10.9mmol、2.0g)のTHF(5ml)溶液を添加する。混合物をさらに30分間、−70℃で撹拌し、次いでr.t.に温める水性水酸化アンモニウム溶液を添加し、混合物をHyflo Super-Cel(登録商標)で濾過する。濾液を真空で濃縮し、酢酸および水を添加し、水性層をDCMで洗浄する。水性層を水性水酸化アンモニウム溶液の添加によりpH10に調節し、次いで混合物をDCMで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題生成物;[M+H]+ = 214/216。
次の中間体、すなわち、
1−(3−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(中間体198)、
1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(中間体199)、
1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(中間体200)、
を、1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(中間体197)の方法に準じて、4−ブロモベンゾニトリルを、対応するニトリル、すなわち、
3−ブロモベンゾニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
4−ブロモ−3−メチル−ベンゾニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、または
4−ブロモ−2−メチル−ベンゾニトリル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)の各々に置き換えて製造する。
[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(中間体197)(1当量、10.8mmol、2.34g)のTHF(50ml)溶液に、TEA(1.5当量、16.2mmol、2.26ml)およびBoc2O(1.1当量、11.9mmol、2.6g)を添加する。得られた混合物を4時間、r.t.で撹拌する。溶媒を蒸発させ、飽和水性NaCl溶液を添加し、混合物をDCMで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 314/316。
次の中間体、すなわち、
[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体202)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体203)、
[1−(3−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体204)、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体205)、
[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体206)、
[(R)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体207)、
{[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−tert−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体208)、
{[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジル]−tert−ブトキシカルボニル−アミノ}−酢酸メチルエステル(中間体209)、
[1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体210)、
[1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体211)、
を、[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体201)の方法に準じて、1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(中間体197)を、対応するアミン、すなわち、
1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミン(中間体74)、
1−(3−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(中間体198)、
3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミン(中間体75)、
(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
(R)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル(中間体67)、
[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−ベンジルアミノ]−酢酸メチルエステル(中間体68)、
1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(中間体199)、または
1−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(中間体200)の各々に置き換えて製造する。
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
3−アミノ−5−ブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、5.7mmol、1.00g)のDMF(10ml)溶液に、Boc2O(1.1当量、6.3mmol、1.37g)およびTEA(0.25当量、1.44mmol、0.2ml)を添加する。得られた混合物を2時間、90℃で撹拌し、次いで水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水および飽和水性NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 273/275。
2−(3−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−(3−ブロモフェニル)ピロリジンヒドロクロライド(ChemCollect GmbH, Remscheid, Germany)(1当量、1.89mmol、500mg)のTHF(10ml)溶液に、0℃で、LHMDS(THF中1M、2.2当量、4.1mmol、4.1ml)を添加する。冷却浴を除き、混合物を10分間撹拌し、その後Boc2O(1当量、1.89mmol、411mg)のTHF(5ml)溶液を添加する。得られた混合物をさらに2時間撹拌し、次いで水性HCl(1M)を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 326/328。
5−ブロモ−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル
を、3−アミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例50)(経路G)の方法に準じて、(2−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体59)を、5−ブロモ−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体82)に置き換えて製造する。
1−(5−ブロモ−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−イル)−エタノン
5−ブロモ−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル(中間体214)(1当量、0.523mmol、125mg)のDCM(5ml)溶液に、0℃で、TEA(1.1当量、0.575mmol、0.08ml)を添加する。次いでアセチルクロライド(1.1当量、0.575mmol、0.041ml)を添加し、得られた混合物を20時間、r.t.で撹拌する。さらにTEA(1.1当量、0.575mmol、0.08ml)およびアセチルクロライド(1.1当量、0.575mmol、0.041ml)を添加し、撹拌をさらに1.5時間続ける。混合物をDCMで希釈し、10% 水性K2CO3溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 281/283。
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例16)(1当量、0.451mmol、250mg)のTEA/DMF(1:1、6ml)懸濁液に、ヨウ化銅(I)(0.1当量、0.045mmol、8.8mg)、PdCl2(PPh3)2(0.1当量、0.045mmol、32.3mg)、およびトリメチルシリルアセチレン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1.5当量、0.68mmol、0.098ml)を添加する。得られた混合物を90℃で1時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、次いで飽和水性NaHCO3溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機層を飽和水性NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物を逆相HPLCおよびEtOAcでの再結晶により精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 384。
1−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イニル]−4−メチル−ピペラジン
を、4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(実施例122)(経路J)の方法に準じて、4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを、3,5−ジブロモピリジン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イン−1−オール
を、1−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イニル]−4−メチル−ピペラジン(中間体217)の方法に準じて、1−エチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジンを、プロパルギルアルコール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
(6−ヨード−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチル−アミン
を、4−ヨード−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体3)の方法に準じて、4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体2)(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体65)に置き換えて製造する。
(5'−ブロモ−[2,3']ビピリジニル−5−イルメチル)−ジメチル−アミン
(6−ヨード−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチル−アミン(中間体219)(1当量、3.89mmol、1.02g)のDME/EtOH(1:1、10ml)溶液に、5−ブロモ−ピリジン−3−ボロン酸(中間体100)(1.1当量、4.28mmol、0.864g)、Pd(PPh3)4(0.05当量、0.195mmol、0.225g)、および水性Na2CO3溶液(4M、3当量、11.7mmol、2.92ml)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して130℃で20分間加熱する。混合物をCeliteパッドを通して濾過し、減圧下濃縮する。2M 水性HClを添加し、混合物をDCMで洗浄する。水性層を水性NaOHを使用してpH11に調節し、DCMで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗混合物を逆相HPLCを使用して精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 292/294。
5−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン
工程A:3−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−アクリル酸エチルエステル
3,5−ジブロモ−ピリジン−4−カルボアルデヒド(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1当量、15.1mmol、4.0g)をEtOH(50ml)に懸濁する。次いでトリエチルホスホノアセテート(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(1.1当量、16.6mmol、3.32ml)およびナトリウムエトキシド(EtOH中21%、1.1当量、16.6mmol、6.12ml)を添加する。得られた混合物を15分間、r.t.で撹拌し、その後飽和水性NaHCO3溶液を添加する。混合物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)での精製により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 336。
3−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−アクリル酸エチルエステル(1当量、17.0mmol、5.7g)のEtOH(100ml)溶液に、−18℃で、NaBH4(2当量、34.0mmol、1.29g)を添加する。冷却浴を除き、混合物をr.t.で1.5時間撹拌する。次いでさらにNaBH4(0.78当量、13.2mmol、0.5g)を添加し、混合物を50℃で6時間加熱する。r.t.に冷却後、氷酢酸を添加し、次いで混合物を減圧下濃縮する。残留物をEtOAcに取り込み、水性HCl(1M)、飽和水性NaHCO3溶液、および飽和水性NaCl溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)を使用して精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 295。
3−(3,5−ジブロモ−ピリジン−4−イル)−プロパン−1−オール(1当量、4.41mmol、1.3g)のDME(8ml)溶液に、塩化銅(I)(0.05当量、0.22mmol、22mg)、2−アミノピリジン(0.05当量、0.22mmol、21mg)、およびNaOMe(MeOH中5.4M、1.5当量、6.61mmol、1.22ml)を添加する。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して70℃で20時間加熱する。次いで飽和水性NaHCO3溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)を使用して精製して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 214/216。
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル
を、(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(実施例133)(経路E)の方法に準じて、アミノ−酢酸メチルエステルを、3−アミノ−プロピオン酸エチルエステル(Rare Chemicals GmbH, Kiel, Germany)に置き換えて製造する。
メタンスルホン酸3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イニルエステル
3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イン−1−オール(中間体218)(1当量、2.41mmol、510mg)をDCM(5ml)に溶解し、次いでTEA(1.5当量、3.61mmol、0.5ml)およびメタンスルホニルクロライド(1.5当量、3.61mmol、0.28ml)を添加する。得られた混合物を30分間、r.t.で撹拌する。水添加後、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得る。
3−ブロモ−5−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン
メタンスルホン酸3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イニルエステル(中間体223)(1当量、1.95mmol、566mg)のDMF(6ml)溶液に、K2CO3(2.5当量、4.88mmol、674mg)および3,3−ジフルオロ−ピロリジンヒドロクロライド(ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)(1.2当量、2.34mmol、336mg)を添加する。得られた混合物を80℃で2時間加熱する。反応混合物をr.t.に冷却し、その後水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 301/303。
次の中間体、すなわち、
4−[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イニル]−モルホリン(中間体225)、
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロプ−2−イニル]−ジメチル−アミン(中間体226)、
を、3−ブロモ−5−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン(中間体224)の方法に準じて、3,3−ジフルオロ−ピロリジンヒドロクロライドを、対応するアミン、すなわち、
モルホリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)、
ジメチルアミン(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)に置き換えて製造する。
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
[3−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−酢酸(中間体94)(1当量、4.1mmol、1.2g)のTHF(15ml)溶液に、塩化チオニル(1.5当量、6.16mmol、0.45ml)を添加し、得られた混合物を30分間、r.t.で撹拌する。次いでMeOH(3当量、12.3mmol、0.5ml)を添加し、撹拌をさらに20時間続ける。10%水性NaHCO3溶液を添加し、続いてEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗混合物のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)での精製により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 306/308。
[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−ジメチル−アミン
1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(中間体197)(1当量、6.07mmol、1.3g)のDMF(25ml)溶液に、パラホルムアルデヒド(25当量、152mmol、4.56g)およびギ酸(15当量、91mmol、4.19g)を添加する。得られた混合物を80℃で2時間加熱する。r.t.に冷却後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去する。水を添加し、続いてEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る;[M+H]+ = 242/244。
1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチルアミン
を、3−アミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例50)(経路G)の方法に準じて、(2−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体59)を、{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体87)に置き換えて製造する。
4−{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチル}−モルホリン
1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチルアミン(中間体229)(1当量、1.72mmol、500mg)、TEA(3.5当量、6.01mmol、608mg)、および2−クロロエチルエーテル(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(4当量、6.87mmol、0.8ml)のDMF(10ml)中の混合物をマイクロ波照射を使用して150℃で1時間加熱する。混合物を減圧下濃縮し、次いで飽和水性NaHCO3溶液を添加し、続いてEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗混合物のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)での精製により、表題化合物を得る;[M+H]+ = 361/363。
2−{1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチルアミノ}−エタノール
1−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−メチル−エチルアミン(中間体229)(1当量、1.72mmol、500mg)のDMF(10ml)溶液に、NaH(1.2当量、2.06mmol、82mg)を添加し、得られた混合物を30分間、r.t.で撹拌する。次いで2−ブロモエタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(2当量、3.43mmol、0.24ml)を添加し、混合物を100℃で4時間加熱する。2M 水性NaOHを添加し、混合物をDCMで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る;[M+H]+ = 335/337。
Claims (16)
- 遊離、塩および/または溶媒和物形態の、式I
T1は、分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している4−14員ヘテロ環式基またはC4−C15−シクロアルケニルであり、この各々は、置換されていないか、または、R1、C1−C8−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
T2は、分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している4−14員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、R1、R2、R3、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)R1、−NH(C=O)−C1−C8−アルキル−NR4R5、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R1は、置換されていないか、またはカルボキシ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ−カルボニル−C1−C8−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C1−C8−アルカノイルアミノ、カルボキシル−C1−C8−アルキルアミノ、C1−C8−アルコキシ−カルボニル−C1−C8−アルキルアミノ、N−(カルボキシル−C1−C8−アルキル)−N−(C1−C8−アルキル)−アミノ、N−(C1−C8−アルコキシ−カルボニル−C1−C8−アルキル)−N−(C1−C8−アルキル)−アミノ、アミド−C1−C8−アルキルアミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C8−アルキル)−アミド−C1−C8−アルキルアミノ、トリ−(C1−C8−アルキル)−シラニル、ハロ、C1−C8−アルコキシ、R3、−C(=O)−R3、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)−C1−C8−アルキルまたは−SO2NR4R5により独立して1個所、2個所または3個所置換されているC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニルまたはC2−C8−アルキニルであり;
R2は、C6−C15−アリール、C4−C15−シクロアルキルまたはC4−C15−シクロアルケニルであり、この各々は置換されていないか、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシ、R1、R3、C1−C8−アルキルチオ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、C6−C15−アリール−オキシ、ハロ−C1−C8−アルキル、−NR4R5、R4R5N−C1−C8−アルキル、R4R5N−C1−C8−アルコキシ、R3−C1−C8−アルキル、−O−R1、−O−R3、−C(=O)−R3、−C(=O)−NH2、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−O−R1、−O−C(=O)−R1、−SO2−NH2、−SO2−R1、C1−C8−アルキル−SO2−NH−、−C(=O)−NH−R3、アリール−C6−C15−SO2−、−SO2−R3または−SO2NR4R5により独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R3は、炭素原子を介して結合しているか、または二重結合に結合していない環窒素を含むとき、環窒素または環炭素原子を介して結合している4−14員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、またはオキソ、アミノ、ハロ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、R1、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−R1、−C(=O)−NH2または−SO2−NH2により独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R4およびR5は、独立して水素、R1、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C6−C15−アリール、C6−C15−アリール−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルキル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−R1、R3または−C1−C8−アルキル−R3であり;
T3は、H、R1、OHまたはNH2であり;そして
Xは、NまたはCHである;
ただし、XがCHであるならば、T2環炭素原子を解して残りの分子に結合している4または6−14員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、またはR1、R2、R3、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)R1、−NH(C=O)−C1−C8−アルキル−NR4R5、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して1個所、2個所または3個所置換されている。〕
の化合物。 - T1が分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している4−14員ヘテロ環式基またはC4−C15−シクロアルケニルであり、この各々は、置換されていないか、または、R1、C1−C8−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
T2が分子の残りの部分に環炭素原子を介して結合している4−14員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、または、R1、R2、R3、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)R1、−NH(C=O)−C1−C8−アルキル−NR4R5、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R1が置換されていないか、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C1−C8−アルカノイルアミノ、ハロ、C1−C8−アルコキシ、R3、−C(=O)−R3、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)−C1−C8−アルキルまたは−SO2NR4R5により独立して1個所、2個所または3個所置換されているC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニルまたはC2−C8−アルキニルであり;
R2がC6−C15−アリール、C4−C15−シクロアルキルまたはC4−C15−シクロアルケニルであり、この各々は置換されていないか、またはオキソ、ハロ、ヒドロキシ、R1、R3、C1−C8−アルキルチオ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、C6−C15−アリール−オキシ、ハロ−C1−C8−アルキル、−NR4R5、R4R5N−C1−C8−アルキル、R4R5N−C1−C8−アルコキシ、R3−C1−C8−アルキル、−O−R1、−O−R3、−C(=O)−R3、−C(=O)−NH2、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−O−R1、−O−C(=O)−R1、−SO2−NH2、−SO2−R1、C1−C8−アルキル−SO2−NH−、−C(=O)−NH−R3、アリール−C6−C15−SO2−、−SO2−R3または−SO2NR4R5により独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R3が炭素原子を介して結合しているか、または二重結合に結合していない環窒素を含むとき、環窒素または環炭素原子を介して結合している4−14員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、またはオキソ、アミノ、ハロ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−R1、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−R1、−C(=O)−NH2または−SO2−NH2により独立して1個所、2個所または3個所置換されており;
R4およびR5が独立して水素、−R1、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C6−C15−アリール、C6−C15−アリール−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルキル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−R1、R3または−C1−C8−アルキル−R3であり;
T3がH、R1、OHまたはNH2であり;そして
XがNまたはCHである;
ただし、XがCHであるならば、T2環炭素原子を解して残りの分子に結合している4または6−14員ヘテロ環式基であり、これは置換されていないか、またはR1、R2、R3、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−C(=O)NR4R5、−NH(C=O)R1、−NH(C=O)−C1−C8−アルキル−NR4R5、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより独立して1個所、2個所または3個所置換されている、
遊離、塩および/または溶媒和物形態の、請求項1に記載の化合物。 - XがNである、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その塩および/またはその溶媒和物。
- XがCHである、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その塩および/またはその溶媒和物。
- T1が環炭素原子を介して結合しているピリジニルであって、それは置換されていないかまたはC1−C8−アルキルで置換されており;
T2が炭素原子を介して結合しているピリジニルであって、それは置換されていないか、またはC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニル、ピペリジニル−C2−C8−アルキニル、ピペラジン−C2−C8−アルキニル、C1−C8−アルキルピペラジン−C2−C8−アルキニル、ピラゾリル−C2−C8−アルキニル、C1−C8−アルキルピラゾリル−C2−C8−アルキニル、ハロピラゾリル−C2−C8−アルキニル、ジハロ−ピラゾリル−C2−C8−アルキニル、モルホリニル−C2−C8−アルキニル、チオモルホリニル−C2−C8−アルキニル、S,S−ジオキソ−チオモルホリニル−C2−C8−アルキニル、シクロペンテニル、シクロ(cylco)ヘキセニル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C8−アルキル、アミノ、シアノ、C1−C8−アルキルスルファニルで;置換されていないまたはC1−C8−アルキル、ヒドロキシル、C1−C8−アルコキシ、ヒドロキシル−C1−C8−アルキル、アミノ−C1−C8−アルキル、モノ−またはジ−(C1−C8−アルキル)−アミノ−C1−C8−アルキル、ヒドロキシル−C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルキル、カルボキシル−C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシカルボニル−C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルキル、カルボキシ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ−カルボニル−C1−C8−アルキル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−モノ−またはS,S−ジオキソチオモルホリノ、ハロ、アゼチジニル−C1−C8−アルキル、ヒドロキシアゼチジニル−C1−C8−アルキル、ピラゾリル−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルピラゾリル−C1−C8−アルキル、ハロピラゾリル−C1−C8−アルキル、ジハロ−ピラゾリル−C1−C8−アルキル、ピペラジニル−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキル−ピペラジニル−C1−C8−アルキル、モルホリノ−C1−C8−アルキル、チオモルホリノ−C1−C8−アルキル、S−モノ−またはS,S−ジオキソチオモルホリノ−C1−C8−アルキル、アミノピロリジノ−C1−C8−アルキル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C8−アルキル)−アミノピロリジノ−C1−C8−アルキル、N−C1−C8−アルキル−ピペラジニル−C1−C8−アルキル、ピペラジニル、N−C1−C8−アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、C1−C8−アルキル−テトラヒドロピリジニル、C1−C8−アルカノイル−テトラヒドロピリジニル、ピペラジン−カルボニル(ピペラジン−C(=O)−)およびN−C1−C8−ピペラジン−カルボニルから成る群から独立して選択される1個から3個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジルで;ハロ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルカノイル−アミノ、ヒドロキシル−C1−C8−アルカノイル−アミノ、アミノ−C1−C8−アルカノイル−アミノ、モノ−またはジ−(C1−C8−アルキル)−アミノ−C1−C8−アルカノイル−アミノ、C1−C8−アルカノイルイル−アミノ−C1−C8−アルカノイル−アミノ、カルバモイル、N−C1−C8−アルキル−カルバモイル、N−(ヒドロキシル−C1−C8−アルキル)−カルバモイル、N−(モノ−またはジ−(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルキル)−カルバモイル、ピラゾリル、C1−C8−ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノピリジニル、C1−C8−アルキル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノピリジニル、N−(N'−C1−C8−ピペラジニル)−C1−C8−アルキル−カルバモイル、ピペリジニル、ヒドロキシル−ピペリジニル、ピペラジニル、N−C1−C8−アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはS−モノ−またはS,S−ジ(dio)−オキソ−チオモルホリニルで置換されているか;
またはインドリル、イソインドリルまたは好ましくはキノリニル、イソキノリニルまたは3,4−ジヒドロ−2H−ピラノピリジニルであり、
T3が水素であり、そして
XがCHまたはNである、
請求項1に記載の化合物、(好ましくは薬学的に許容される)その塩および/またはその溶媒和物。 - T1が環炭素原子を介して結合しているピリジニルであって、それは置換されていないかまたはC1−C8−アルキルで置換されており;
T2が炭素原子を介して結合しているピリジニルであって、それは置換されていないまたはC1−C8−アルキル、シクロ(cylco)ヘキセニル、フェニル(該フェニル自体、置換されていないか、またはC1−C8−アルキル、ヒドロキシル、C1−C8−アルコキシ、ヒドロキシル−C1−C8−アルキル、アミノ−C1−C8−アルキル、モノ−またはジ−(C1−C8−アルキル)−アミノ−C1−C8−アルキル、モルホリノ、チオモルホリン、S−モノ−またはS,S−ジオキソチオモルホリノ、ハロ、ピペラジニル−C1−C8−アルキル、N−C1−C8−アルキル−ピペラジニル−C1−C8−アルキル、ピペラジニル、N−C1−C8−アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジン−カルボニル(ピペラジン−C(=O)−)およびN−C1−C8−ピペラジン−カルボニル;C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルカノイル−アミノ、ヒドロキシル−C1−C8−アルカノイル−アミノ、アミノ−C1−C8−アルカノイル−アミノ、モノ−またはジ−(C1−C8−アルキル)−アミノ−C1−C8−アルカノイル−アミノ、C1−C8−アルカノイルイル−アミノ−C1−C8−アルカノイル−アミノ、カルバモイル、N−C1−C8−アルキル−カルバモイル、N−(ヒドロキシル−C1−C8−アルキル)−カルバモイル、N−(モノ−またはジ−(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルキル)−カルバモイル、N−(N'−C1−C8−ピペラジニル)−C1−C8−アルキル−カルバモイル、ピペリジニル、ヒドロキシル−ピペリジニル、ピペラジニル、N−C1−C8−アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S−モノ−またはS,S−ジ(dio)−オキソ−チオモルホリニル(moprpholinyl)でから成る群から独立して選択される1個から3個の置換基で置換されている)またはピリジニルで置換されているか、
またはインドリル、イソインドリルまたは好ましくはキノリニルまたはイソキノリニルであり、
T3が水素であり、そして
XがCHまたはNである、
請求項2に記載の化合物、(好ましくは薬学的に許容される)その塩および/またはその溶媒和物。 - 遊離または塩または溶媒和物形態の請求項1に記載の式Iの化合物であって、
T1がピリジン−2−イルまたは6−メチル−ピリジン−2−イルであり、
T2がピリジン−3−イル、
4−メチル−ピリジン−3−イル、5−メチルピリジン−3−イル、
5−エチニル−ピリジン−3−イル、
5−[3−(N,N−ジメチルアミノ)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−(モルホリノ)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル、
5−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、4−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、
5−アミノ−ピリジン−3−イル、
5−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル、
5−シアノ−ピリジン−3−イル、
5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル、4−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル、
5−[3−(カルボキシ−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−(カルボキシ−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−(2−カルボキシ−エチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−(2−カルボキシ−エチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−(シクロペンテン−1−エニル)−ピリジン−3−イル、5−(シクロヘキシ−1−エニル)−ピリジン−3−イル、
5−(2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(3−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(3−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−[4−(1−アミノエチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(1−アミノ−1,1−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(1−アミノ−1,1−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(1−{N,N−ジメチルアミノ}−1,1−ジ−{メチル}−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−{N,N−ジメチルアミノ}−1,1−ジ{メチル}−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(1−{N,N−ジメチルアミノ}−1,1−ジ−{メチル}−メチル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−{N,N−ジメチルアミノ}−1,1−ジ{メチル}−メチル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−(1−{N,N−ジメチルアミノ}−1,1−ジ−{メチル}−メチル)−3−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−{N,N−ジメチルアミノ}−1,1−ジ{メチル}−メチル)−3−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(1−{2−ヒドロキシエチルアミノ}−1,1−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(1−{2−ヒドロキシエチルアミノ}−1,1−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(1−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)−アミノ}−1,1−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(1−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(メチル)−アミノ}−1,1−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(1−モルホリノ−1,1−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(1−モルホリノ−1,1−ジ(メチル)−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(N−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(N−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−{N−(2−ヒドロキシエチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−{N−(2−ヒドロキシエチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−{N−(3−ヒドロキシプロピル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−{N−(3−ヒドロキシプロピル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−{N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−{N−(3−ヒドロキシプロピル)−アミノメチル}−N−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−{N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−{N−(カルボキシ−メチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−{N−(カルボキシ−メチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−{N−(2−カルボキシ−エチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−{N−(2−カルボキシ−エチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−{N−(カルボキシ−メチル)−N−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−{N−(カルボキシ−メチル)−N−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−{N−(2−カルボキシ−エチル)N−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−{N−(2−カルボキシ−エチル)−N−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−{N−(メトキシカルボニル−メチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−{N−(メトキシカルボニル−メチル)−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[3−{N−(メトキシカルボニル−メチル)−N−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−{N−(メトキシカルボニル−メチル)−N−メチル−アミノメチル}−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−(4−モルホリノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(3−モルホリノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(3−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−[4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(ピペラジン−2−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(ピペラジン−2−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(3−ピロリジン−2−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−{3−(ジメチルアミノ)−ピロリジン−1−イルメチル}−フェニル}−ピリジン−3−イル、
5−[4−{3,3−(ジフルオロ)−ピロリジン−1−イルメチル}−フェニル}−ピリジン−3−イル、
5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−エトキシ−ピリジン−3−イル、5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル、
5−ブロモ−ピリジン−3−イル、
5−(プロピオニルアミノ)−ピリジン−3−イル、
5−[(3−ヒドロキシ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(4−アミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、5−[(3−アミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(4−ジメチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、5−[(3−ジメチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(4−アセチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、5−[(3−アセチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−(N−エチル−カルバモイル)−ピリジン−3−イル、
5−[N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル、
5−{N−[3−(N',N'−ジメチルアミノ)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−3−イル、5−{N−[2−(N',N'−ジメチルアミノ)−エチル]−カルバモイル}−ピリジン−3−イル、
5−{N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−3−イル、
5−[5−(N−メチルアミノ−メチル)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イル、5−[4−(N−メチルアミノ−メチル)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イル、
5−[5−(N,N−ジメチルアミノメチル)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イル、5−[4−(N,N−ジメチルアミノメチル)−ピリジン−3−イル]−ピリジン−3−イル
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル、
5−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、
5−モルホリノ−ピリジン−3−イル、
5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、
ビピリジニル、例えば[3,4']ビピリジン−5−イル、[3,3']ビピリジン−5−イル、
ジメチルアミノビピリジル、例えば5'−ジメチルアミノメチル−[5,2']ビピリジン−3−イル、
1',2',3',6'−テトラヒドロ−[5,4']ビピリジン−3−イル、
メチル−ジヒドロビピリジル、例えば4'−メチル−3',6'−ジヒドロ−2’H−[5,4']ビピリジン−3−イル、
アセチル−ジヒドロビピリジル、例えば4'−アセチル−3',6'−ジヒドロ−2’H−[5,4']ビピリジン−3−イル、
5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル
5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ピリジン−3−イル、
5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル)−ピリジン−3−イル、5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−ピリジン−3−イル、
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−5−イル、
キノリン−3−イルまたはイソキノリン−4−イルであり、
T3が水素であり、そして
XがCHまたはNである、
化合物、(好ましくは薬学的に許容される)その塩および/またはその溶媒和物。 - 遊離または塩または溶媒和物形態の請求項2に記載の式Iの化合物であって、
T1がピリジン−2−イルまたは6−メチル−ピリジン−2−イルであり、
T2がピリジン−3−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、
5−(シクロヘキシ−1−エニル)−ピリジン−3−イル、
5−(2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(3−ヒドロキシフェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(3−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−[4−(N−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(N−メチルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル
5−(4−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(3−モルホリノ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル、5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル−C(=O))−フェニル]−ピリジン−3−イル、
5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−エトキシ−ピリジン−3−イル、5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル、
5−ブロモ−ピリジン−3−イル、
5−(プロピオニルアミノ)−ピリジン−3−イル、
5−[(3−ヒドロキシ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(4−アミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、5−[(3−アミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(4−ジメチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、5−[(3−ジメチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−[(4−アセチルアミノ−ブチリル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、5−[(3−アセチルアミノ−プロピオニル)−アミノ]−ピリジン−3−イル、
5−(N−エチル−カルバモイル)−ピリジン−3−イル、
5−[N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバモイル]−ピリジン−3−イル、
5−{N−[3−(N',N'−ジメチルアミノ)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−3−イル、5−{N−[2−(N',N'−ジメチルアミノ)−エチル]−カルバモイル}−ピリジン−3−イル、
5−{N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−カルバモイル}−ピリジン−3−イル、
5−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、
5−モルホリノ−ピリジン−3−イル、
5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、
[3,4']ビピリジン−5−イル、[3,3']ビピリジン−5−イル、または
キノリン−3−イル、イソキノリン−4−イルであり、
T3が水素であり、そして
XがCHまたはNである、
化合物、(好ましくは薬学的に許容される)その塩および/またはその溶媒和物。 - 次の化合物から成る群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物:
4−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノン;
4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−エチル−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド;
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド;
4−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−{5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノン;
4−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[3,4']ビピリジニル;
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル;
3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェノール;
4−[5−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド;
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチンアミド;
N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド;
3−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−キノリン;
4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−イソキノリン;
4−ジメチルアミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ブチルアミド;
3−ジメチルアミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド;
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−o−トリル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−{5−[3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−{5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
メチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン;
ジメチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン;
ジメチル−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン;
メチル−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン;
(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ピペラジン−1−イル−メタノン;
4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[5−(2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタノン;
4−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5'−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル;
5'−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−4−オール;
3−アミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド;
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−アセチルアミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ブチルアミド;
3−アセチルアミノ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド;
3−ヒドロキシ−N−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド;
4−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−イソキノリン;
4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミン;
4−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミン;
3−ジメチルアミノ−N−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド;
4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
ジメチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン;
ジメチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン;
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
メチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン;
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノール;
(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノール;および
4−(5−シクロヘキシ−1−エニル−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
(好ましくは薬学的に許容される)その塩および/またはその溶媒和物。 - 次の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物:
{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−メタノール、
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−オール、
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ニコチノニトリル
1−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−イル}−エタノン
1'−メチル−5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル
ジメチル−{5'−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[2,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン
メチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミン
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノール
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
4−(5−シクロペント−1−エニル−ピリジン−3−イル)−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ジメチル−{5'−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン
メチル−{5'−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノール
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−(5−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−オール
ジメチル−[(R)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−アミン
{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−メタノール
ジメチル−[(S)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−アミン
1−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−3',6'−ジヒドロ−2’H−[3,4']ビピリジニル−1'−イル}−エタノン
4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ジメチル−{5'−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−[2,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン
4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
4−{5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
[メチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
[メチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
4−{5−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロプ−1−イニル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ジメチル−[1−メチル−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−アミン
4−{5−[4−(1−メチル−1−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
2−[1−メチル−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミノ]−エタノール
2−{メチル−[1−メチル−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチル]−アミノ}−エタノール
ジメチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−プロプ−2−イニル)−アミン
4−(5−シクロペント−1−エニル−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ジメチル−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン
メチル−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル−5−イルメチル}−アミン
{5'−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−[3,3']ビピリジニル−5−イル}−メタノール
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(4−ピペラジン−2−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ジメチル−[(R)−1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−アミン
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−ピペラジン−2−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ジメチル−[(S)−1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−アミン
4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル
4−{5−[4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アゼチジン−3−オール
1−メチル−1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン
1−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン
4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミン
1−メチル−1−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン
3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミン
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イルアミン
5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−ピロリジン−2−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イルアミン
5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−1',2',3',6'−テトラヒドロ−[3,4']ビピリジニル
1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン
1−メチル−1−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン
1−メチル−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン
6−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
7−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(3−ピロリジン−2−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
(S)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン
(R)−1−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル
(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル
(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸
(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル
(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸
1−メチル−1−(3−メチル−4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン
1−メチル−1−(2−メチル−4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−エチルアミン
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−(5−エチニル−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール
2−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−プロパン−1−オール
2−[メチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−エタノール
2−[メチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−エタノール
2−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール
2−(4−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−エタノール
2−[メチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−エタノール
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−酢酸、
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジルアミノ)−プロピオン酸
[メチル−(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸
[メチル−(3−{5−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸
[メチル−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンジル)−アミノ]−酢酸酸
(3−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−酢酸
(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−酢酸、および
3−(4−{5−[6−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−プロピオン酸;
または(好ましくは薬学的に許容される)その塩および/またはその溶媒和物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 増加したカルシウム枯渇または吸収と関連するまたは骨形成および骨中のカルシウム固定の刺激が望まれる骨状態の処置または予防用医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 増加したカルシウム枯渇または吸収と関連するまたは骨形成および骨中のカルシウム固定の刺激が望まれる骨状態を予防または処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を有効量で投与することを含む、方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法であって:
a)式II
の化合物を、カップリング条件下、式III:
の化合物と反応させるか、
または
b)T2が式IVA
の基である式Iの化合物の製造のために、式IV
のアルデヒド化合物を、式V
のアミノ化合物で還元的アミノ化し、
そして、望むのであれば、得られる式Iの化合物を異なる式Iの化合物に、得られる遊離形の式Iの化合物を塩に、得られる塩の式Iの化合物を別の塩に、得られる無溶媒形の式Iの化合物を溶媒和物におよび/または得られる溶媒和物形の式Iの化合物を無溶媒形に変換し;
ここで、反応および/または変換の各々において、標準法に従って保護基を用い、後に除去してよい。 - 肺高血圧、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、B型肝炎、C型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、瘢痕および皮膚の光老化の処置用医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症、骨粗鬆症および筋肉疾患から成る群から選択される任意の1種以上の疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08150182.7 | 2008-01-11 | ||
EP08150182 | 2008-01-11 | ||
PCT/EP2009/050225 WO2009087225A2 (en) | 2008-01-11 | 2009-01-09 | Pyrrolopyrimidines and pyrrolopyridines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011509279A true JP2011509279A (ja) | 2011-03-24 |
JP2011509279A5 JP2011509279A5 (ja) | 2012-02-23 |
JP5643110B2 JP5643110B2 (ja) | 2014-12-17 |
Family
ID=39445770
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010541794A Expired - Fee Related JP5643110B2 (ja) | 2008-01-11 | 2009-01-09 | ピロロピリミジン類およびピロロピリジン類 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8314112B2 (ja) |
EP (1) | EP2242756A2 (ja) |
JP (1) | JP5643110B2 (ja) |
KR (1) | KR20100116606A (ja) |
CN (1) | CN101970435B (ja) |
AR (1) | AR070127A1 (ja) |
AU (1) | AU2009203694B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0907231A2 (ja) |
CA (1) | CA2711845A1 (ja) |
CL (1) | CL2009000028A1 (ja) |
CO (1) | CO6331340A2 (ja) |
CR (1) | CR11554A (ja) |
EA (1) | EA201001126A1 (ja) |
EC (1) | ECSP10010335A (ja) |
IL (1) | IL206819A0 (ja) |
MA (1) | MA31952B1 (ja) |
MX (1) | MX2010007605A (ja) |
PE (1) | PE20091306A1 (ja) |
TN (1) | TN2010000305A1 (ja) |
TW (1) | TW200934781A (ja) |
WO (1) | WO2009087225A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201004602B (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015522557A (ja) * | 2012-06-07 | 2015-08-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | タンキラーゼのピロロピリミドン及びピロロピリドン阻害剤 |
JP2017114859A (ja) * | 2011-09-26 | 2017-06-29 | アイクリス ゲーエムベーハー ウント コー.カーゲー | N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−n−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドメシレート一水和物 |
JP2020529968A (ja) * | 2017-08-04 | 2020-10-15 | 厦▲門▼大学 | 置換5員および6員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 |
JP2021500337A (ja) * | 2017-10-18 | 2021-01-07 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン |
JP2022513845A (ja) * | 2018-12-12 | 2022-02-09 | アービュタス バイオファーマ コーポレイション | 置換アリールメチル尿素およびヘテロアリールメチル尿素、その類似体、ならびにそれらを使用する方法 |
JP2023518774A (ja) * | 2020-03-16 | 2023-05-08 | 上海海雁医薬科技有限公司 | 置換ピリミジンまたはピリジルアミン誘導体、その組成物及び医薬的使用 |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2099796B1 (en) * | 2006-11-30 | 2011-06-01 | Genentech, Inc. | Aza-indolyl compounds and methods of use |
EP2231656A1 (en) | 2007-12-19 | 2010-09-29 | Amgen Inc. | Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors |
CA2719538C (en) | 2008-04-07 | 2014-03-18 | Amgen Inc. | Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
MX2010012703A (es) | 2008-05-21 | 2010-12-21 | Ariad Pharma Inc | Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa. |
CA2676946A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-02-28 | Lucie Peduto | Adam12 inhibitors and their use against inflammation-induced fibrosis |
WO2011032050A2 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Trius Therapeutics, Inc. | Gyrase inhibitors |
SG182803A1 (en) * | 2010-02-05 | 2012-09-27 | Merck Patent Gmbh | Hetaryl-[1,8]naphthyridine derivatives |
EA022064B1 (ru) | 2010-02-22 | 2015-10-30 | Мерк Патент Гмбх | Гетариламинонафтиридины в качестве ингибиторов атф-связывающих белков |
EP2539338A1 (en) * | 2010-02-24 | 2013-01-02 | Syngenta Participations AG | Novel microbicides |
BR112012033770A2 (pt) | 2010-06-30 | 2016-11-22 | Fujifilm Corp | novo derivado de nicotinamida ou sal do mesmo |
NZ608069A (en) | 2010-10-06 | 2014-06-27 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors |
WO2012129344A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
AU2012250517B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
ES2676180T3 (es) | 2011-07-01 | 2018-07-17 | Novartis Ag | Terapia de combinación que comprende un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de PI3K para el uso en el tratamiento de cáncer |
EP2573085A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-03-27 | AiCuris GmbH & Co. KG | N-[5-(aminosulfonyl)-4methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl] acetamide mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range |
JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
WO2014006554A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 3-(PYRAZOLYL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS |
JP6542192B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-07-10 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | Bmp阻害剤およびその使用方法 |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
CA2914100A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-aryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and the use thereof |
CA2939793A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines |
EP3122355A4 (en) * | 2014-03-26 | 2017-08-09 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for inhibiting bmp |
TW201613916A (en) | 2014-06-03 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | TANK-binding kinase inhibitor compounds |
US10513521B2 (en) | 2014-07-15 | 2019-12-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for inhibiting BMP |
KR101949624B1 (ko) | 2014-09-26 | 2019-02-18 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Tank-결합 키나제 억제제 화합물로서 유용한 아미노트리아진 유도체 |
CA2969268A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use |
EP3286172B1 (en) | 2015-04-23 | 2019-06-12 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Lsd1 inhibitors and uses thereof |
WO2016183071A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer |
WO2017027717A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Incyte Corporation | Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors |
WO2017035366A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors |
FR3041640B1 (fr) | 2015-09-30 | 2019-05-17 | Les Laboratoires Servier | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPRATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
CR20180320A (es) | 2015-12-17 | 2018-08-21 | Gilead Sciences Inc | Compuestos inhibidores de la quinasa de union a tank |
CN109311868B (zh) | 2015-12-22 | 2022-04-01 | 尚医治疗有限责任公司 | 用于治疗癌症和炎性疾病的化合物 |
SG11201808582RA (en) | 2016-03-28 | 2018-10-30 | Incyte Corp | Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors |
FI3442977T3 (fi) | 2016-04-15 | 2023-09-26 | Blueprint Medicines Corp | Aktiviinireseptorin kaltaisen kinaasin estäjät |
FI3532459T3 (fi) | 2016-10-26 | 2023-10-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Lsd1-estäjiä ja niiden lääkinnällisiä käyttöjä |
SG11201911929XA (en) | 2017-06-21 | 2020-01-30 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
PT3687996T (pt) | 2017-09-27 | 2022-01-21 | Incyte Corp | Sais de derivados de pirrolotriazina úteis como inibidores de tam |
BR112020012651A2 (pt) * | 2017-12-22 | 2020-12-01 | Ravenna Pharmaceuticals, Inc. | compostos derivados de aril-bipiridina amina como inibidores da fosfatidilinositol fosfato quinase, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos ditos compostos |
US20210015807A1 (en) * | 2018-03-23 | 2021-01-21 | Cytoo | Alk5 inhibitors as skeletal muscle hypertrophy inducers |
US11241438B2 (en) | 2018-06-29 | 2022-02-08 | Incyte Corporation | Formulations of an AXL/MER inhibitor |
US20200247812A1 (en) * | 2018-07-10 | 2020-08-06 | Integral Biosciences Private Limited | Heterocyclic compounds and methods of use |
CN111018858B (zh) * | 2018-10-10 | 2022-11-18 | 复旦大学 | 杂环类衍生物及其制备方法和用途 |
KR20200105246A (ko) * | 2019-02-28 | 2020-09-07 | 한미약품 주식회사 | 아데노신 수용체 길항제로서 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
CN113698395B (zh) * | 2020-05-22 | 2023-12-08 | 赛诺哈勃药业(成都)有限公司 | 转化生长因子受体拮抗剂、其制备方法和应用 |
US11345681B1 (en) | 2020-06-05 | 2022-05-31 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases |
KR20230051500A (ko) | 2020-07-15 | 2023-04-18 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | Alk5 억제제로서 피리다진일 아미노 유도체 |
WO2022013311A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors |
JP2023533850A (ja) | 2020-07-15 | 2023-08-04 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | Alk5阻害剤としてのピリドオキサジンアミノ誘導体 |
US20240116948A1 (en) | 2020-12-23 | 2024-04-11 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors |
AR127108A1 (es) | 2021-09-21 | 2023-12-20 | Chiesi Farm Spa | Derivados de amino piridazinilo como inhibidores de alk5 |
WO2023208986A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Imidazole derivatives as alk5 inhibitors |
CN118126036A (zh) * | 2022-12-01 | 2024-06-04 | 复旦大学 | 7-氮杂吲哚类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002540206A (ja) * | 1999-03-11 | 2002-11-26 | ニューロゲン コーポレイション | アリールの縮合した2,4−二置換ピリジン:nk3受容体リガンド |
US20030139427A1 (en) * | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
US6686366B1 (en) * | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
WO2004065392A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Smithkline Beecham Corporation | Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands |
WO2004081009A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives as tgf-beta inhibitors |
US20070149561A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Dashyant Dhanak | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT633886E (pt) | 1992-04-03 | 2001-03-30 | Upjohn Co | Aminas biciclicas-heterociclicas farmaceuticamente activas |
US7160890B2 (en) * | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
US6680322B2 (en) * | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
AU784878B2 (en) | 1999-12-02 | 2006-07-13 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof |
US6680324B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
US6673802B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
CN1263757C (zh) | 2000-12-01 | 2006-07-12 | Osi制药公司 | 特异于腺苷a1,a2a和a3受体的化合物及其应用 |
GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
AU2002360436A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors |
US20050205625A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-22 | House Arthur G | Container support device, system, and method |
US20060205625A1 (en) | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
MX2007009977A (es) | 2005-02-18 | 2007-09-26 | Solvay Pharm Gmbh | Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema productor de endotelina endogena y diureticos. |
US20070014956A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Mccarthy Dillon P | Adhesive tape device |
-
2009
- 2009-01-08 AR ARP090100050A patent/AR070127A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-01-09 MX MX2010007605A patent/MX2010007605A/es active IP Right Grant
- 2009-01-09 PE PE2009000024A patent/PE20091306A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-01-09 CN CN200980108446.3A patent/CN101970435B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-09 TW TW098100815A patent/TW200934781A/zh unknown
- 2009-01-09 KR KR1020107017744A patent/KR20100116606A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-01-09 CL CL2009000028A patent/CL2009000028A1/es unknown
- 2009-01-09 JP JP2010541794A patent/JP5643110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-09 AU AU2009203694A patent/AU2009203694B2/en not_active Ceased
- 2009-01-09 CA CA2711845A patent/CA2711845A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-09 EA EA201001126A patent/EA201001126A1/ru unknown
- 2009-01-09 US US12/351,438 patent/US8314112B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-09 WO PCT/EP2009/050225 patent/WO2009087225A2/en active Application Filing
- 2009-01-09 EP EP20090700871 patent/EP2242756A2/en not_active Withdrawn
- 2009-01-09 BR BRPI0907231A patent/BRPI0907231A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-30 MA MA32971A patent/MA31952B1/fr unknown
- 2010-06-30 ZA ZA2010/04602A patent/ZA201004602B/en unknown
- 2010-06-30 TN TN2010000305A patent/TN2010000305A1/fr unknown
- 2010-07-02 CR CR11554A patent/CR11554A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-05 IL IL206819A patent/IL206819A0/en unknown
- 2010-07-09 EC EC2010010335A patent/ECSP10010335A/es unknown
- 2010-07-12 CO CO10084491A patent/CO6331340A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6686366B1 (en) * | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
JP2002540206A (ja) * | 1999-03-11 | 2002-11-26 | ニューロゲン コーポレイション | アリールの縮合した2,4−二置換ピリジン:nk3受容体リガンド |
US20030139427A1 (en) * | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
WO2004065392A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Smithkline Beecham Corporation | Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands |
WO2004081009A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives as tgf-beta inhibitors |
US20070149561A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Dashyant Dhanak | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017114859A (ja) * | 2011-09-26 | 2017-06-29 | アイクリス ゲーエムベーハー ウント コー.カーゲー | N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−n−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドメシレート一水和物 |
JP2015522557A (ja) * | 2012-06-07 | 2015-08-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | タンキラーゼのピロロピリミドン及びピロロピリドン阻害剤 |
JP2020529968A (ja) * | 2017-08-04 | 2020-10-15 | 厦▲門▼大学 | 置換5員および6員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 |
JP7050093B2 (ja) | 2017-08-04 | 2022-04-07 | 厦▲門▼大学 | 置換5員および6員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 |
JP2021500337A (ja) * | 2017-10-18 | 2021-01-07 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン |
JP7278273B2 (ja) | 2017-10-18 | 2023-05-19 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン |
JP2022513845A (ja) * | 2018-12-12 | 2022-02-09 | アービュタス バイオファーマ コーポレイション | 置換アリールメチル尿素およびヘテロアリールメチル尿素、その類似体、ならびにそれらを使用する方法 |
JP7410950B2 (ja) | 2018-12-12 | 2024-01-10 | アービュタス バイオファーマ コーポレイション | 置換アリールメチル尿素およびヘテロアリールメチル尿素、その類似体、ならびにそれらを使用する方法 |
JP2023518774A (ja) * | 2020-03-16 | 2023-05-08 | 上海海雁医薬科技有限公司 | 置換ピリミジンまたはピリジルアミン誘導体、その組成物及び医薬的使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2711845A1 (en) | 2009-07-16 |
ZA201004602B (en) | 2011-03-30 |
CL2009000028A1 (es) | 2009-07-17 |
EA201001126A1 (ru) | 2011-02-28 |
IL206819A0 (en) | 2010-12-30 |
US8314112B2 (en) | 2012-11-20 |
CN101970435B (zh) | 2014-07-02 |
TW200934781A (en) | 2009-08-16 |
US20090181941A1 (en) | 2009-07-16 |
ECSP10010335A (es) | 2010-08-31 |
TN2010000305A1 (en) | 2011-11-11 |
CR11554A (es) | 2010-08-11 |
CN101970435A (zh) | 2011-02-09 |
BRPI0907231A2 (pt) | 2019-09-24 |
KR20100116606A (ko) | 2010-11-01 |
AU2009203694A1 (en) | 2009-07-16 |
MA31952B1 (fr) | 2010-12-01 |
MX2010007605A (es) | 2010-08-02 |
WO2009087225A2 (en) | 2009-07-16 |
AR070127A1 (es) | 2010-03-17 |
JP5643110B2 (ja) | 2014-12-17 |
PE20091306A1 (es) | 2009-09-24 |
WO2009087225A3 (en) | 2009-11-05 |
EP2242756A2 (en) | 2010-10-27 |
CO6331340A2 (es) | 2011-10-20 |
AU2009203694B2 (en) | 2012-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5643110B2 (ja) | ピロロピリミジン類およびピロロピリジン類 | |
JP5456681B2 (ja) | ALK阻害剤として有用なイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 | |
KR101150581B1 (ko) | 유기 화합물 | |
US8431578B2 (en) | Organic compounds | |
JP5566909B2 (ja) | ピリジン誘導体 | |
JP5507543B2 (ja) | アクチビン様受容体キナーゼ(alk4またはalk5)阻害剤としてのイミダゾ−ピリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120106 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130903 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130905 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140422 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140708 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140715 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20140804 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20140804 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140808 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140813 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140930 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141030 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5643110 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |