JP7410950B2 - 置換アリールメチル尿素およびヘテロアリールメチル尿素、その類似体、ならびにそれらを使用する方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は2018年12月12日出願の米国仮特許出願第62/778,471号、および2019年9月5日出願の米国仮特許出願第62/896,237号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、これらの全ての出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
B型肝炎は世界で最も有病率の高い疾患の1つであり、米国国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)によって最優先関心領域に挙げられている。大部分の個人は急性症状後に感染症から回復するが、症例の約30%は慢性化する。世界中で3億5000万人～4億人が慢性B型肝炎を有すると推定されており、主に肝細胞がん、肝硬変、および/または他の合併症の発生が理由で、慢性B型肝炎により毎年50万人～100万人が死亡している。
慢性B型肝炎の管理に関して現在承認されている薬物の数は限られており、その中にはB型肝炎ウイルス(HBV)DNAポリメラーゼを阻害する2つのαインターフェロン製剤(標準およびペグ化)ならびに5つのヌクレオシド/ヌクレオチド類似体(ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、およびテノホビル)が含まれる。現在、第一選択治療薬はエンテカビル、テノホビル、および/またはペグインターフェロンアルファ-2aである。しかし、ペグインターフェロンアルファ-2aは、処置患者の3分の1でしか望ましい血清学的マイルストーンを実現せず、しばしば重症副作用を伴う。エンテカビルおよびテノホビルは、強力なHBV阻害剤であるが、HBV複製を継続的に抑制するために長期投与、または場合によっては生涯にわたる投与を必要とし、最終的には薬物耐性ウイルスの出現により効かなくなることがある。したがって、慢性B型肝炎の新規の安全で有効な治療薬の導入が急務である。
HBVは、ヘパドナウイルス科に属する非細胞変性性で肝向性のDNAウイルスである。プレゲノム(pg)RNAは、HBV DNAの逆転写複製のための鋳型である。pg RNAをウイルスDNAポリメラーゼと一緒にヌクレオカプシドとしてカプシド形成することが、引き続くウイルスDNA合成に必須である。pg RNAカプシド形成の阻害により、HBV複製を遮断することができ、HBV処置への新規治療アプローチを実現することができる。カプシド阻害剤は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害することで作用する。例えば、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNAカプシド形成を阻害することができる。カプシド阻害剤は、ウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出などであるがそれに限定されない複製過程内の1つまたは複数の下流事象においてカプシド機能を阻害することによっても作用しうる。
臨床的には、pg RNAカプシド形成の阻害、またはさらに一般的にはヌクレオカプシド集合の阻害は、特定の治療上の利点を提供し得る。一局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、現在の薬物療法を忍容しないか現在の薬物療法から利益を受けない患者の亜集団に対して選択肢を提供することによって、現在の薬物療法を補完し得る。別の局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、それらの異なる抗ウイルス機構に基づいて、現在利用可能なDNAポリメラーゼ阻害剤に耐性のHBV変異体に対して有効であり得る。さらに別の局面では、pg RNAカプシド形成阻害剤とDNAポリメラーゼ阻害剤との併用療法は、HBV複製を相乗的に抑制し、薬物耐性の出現を予防し、ひいては慢性B型肝炎感染のさらに効果的な処置を提供し得る。
D型肝炎ウイルス(HDV)は、HBVの存在下でのみ増殖可能な小環状エンベロープRNAウイルスである。特に、HDVは自己増殖にHBV表面抗原タンパク質を必要とする。HBVおよびHDVの両方に感染することで、HBVのみの感染に比べて合併症の重症度が高くなる。これらの合併症としては、急性感染症における肝不全を経験する可能性の増加、ならびに、慢性感染症における肝硬変への急速な進行、および肝がんを発症する可能性の増加が挙げられる。D型肝炎は、B型肝炎との組み合わせで、すべての肝炎感染症のなかでも最も高い致死率を示す。HDVの伝播経路はHBVのそれと同様である。感染の大部分は、HBV感染の危険性が高い個人、特に注射薬使用者、および凝固因子濃縮製剤を受け取る個人に限定される。
現在、急性または慢性D型肝炎の処置に利用できる有効な抗ウイルス治療薬は存在しない。毎週12～18ヶ月間投与されるインターフェロンαが、唯一承認されたD型肝炎の処置薬である。治療6ヶ月後に血清HDV RNAが検出不能になるのは患者の約4分の1に過ぎないことから、この治療薬に対する応答は限定的である。
臨床的には、pg RNAカプシド形成の阻害、より一般的にはヌクレオカプシド集合の阻害は、B型肝炎および/またはD型肝炎の処置に関して一定の治療的利点を提示しうる。一局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、現行の薬物治療を忍容しないかまたはその利点を享受しない患者の亜集団に対して選択肢を示すことで、現行の薬物治療を補完しうるものである。別の局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、独特の抗ウイルス機構に基づいて、現在利用可能なDNAポリメラーゼ阻害剤に耐性があるHBVおよび/またはHDV変異体に対して有効でありうる。さらに別の局面では、pg RNAカプセル形成阻害剤とDNAポリメラーゼ阻害剤との併用療法は、相乗的にHBVおよび/またはHDV複製を抑制しかつ薬物耐性の出現を予防することで、慢性B型肝炎および/またはD型肝炎感染症のさらに有効な処置法を提示しうるものである。
したがって、対象においてHBVおよび/またはHDV感染症を処置および/または予防するために使用可能な新規化合物の同定が当技術分野において求められている。特定の態様では、新規化合物はHBVおよび/またはHDVヌクレオカプシド集合を阻害する。他の態様では、新規化合物は、HBVおよび/もしくはHBV-HDVに感染した患者、HBVおよび/もしくはHBV-HDVに感染する危険性がある患者、ならびに/または薬物耐性HBVおよび/もしくはHDVに感染した患者において使用可能である。本発明はこの要求に対処するものである。
発明の簡単な概要
本発明は、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいはそれらの任意の混合物を提供する:
Figure 0007410950000001
式中、R1、R2、R3、R4a、R4b、およびR5は本明細書の他の箇所に定義の通りである。本発明はさらに、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を処置または予防する方法を提供する。本発明はさらに、B型肝炎ウイルス感染対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法を提供する。特定の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。
[本発明1001]
式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいはその任意の混合物:
Figure 0007410950000002
ここで、（I）において、
R 1 は、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、および-（CH 2 ）（置換されていてもよいヘテロアリール）からなる群より選択され;
R 2 の各出現は、HおよびC 1 ～C 6 アルキルからなる群より独立して選択され;
R 3 は、H、C 1 ～C 6 アルキルおよびC 3 ～C 8 シクロアルキルからなる群より選択され、アルキルまたはシクロアルキルは、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 8 シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 3 ～C 8 シクロアルコキシ、C 1 ～C 6 ハロアルコキシ、C 3 ～C 8 ハロシクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C（＝O）OR 6 、-OC（＝O）R 6 、-SR 6 、-S（＝O）R 6 、-S（＝O） 2 R 6 、-S（＝O） 2 NR 6 R 6 、-N（R 6 ）S（＝O） 2 R 6 、-N（R 6 ）C（＝O）R 6 、-C（＝O）NR 6 R 6 および-NR 6 R 6 からなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよく;
R 4a は、H、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 8 シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルは、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 8 シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C 1 ～C 6 アルコキシ、C 3 ～C 8 シクロアルコキシ、C 1 ～C 6 ハロアルコキシ、C 3 ～C 8 ハロシクロアルコキシ、-NR 6 R 6 および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよく;
Hおよび置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキルからなる群より選択されるR 4b ;
R 5 は、
Figure 0007410950000003
からなる群より選択され、
式中、各環Aは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンからなる群より独立して選択され;
R 6 の各出現は、H、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R 7 の各出現は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルコキシおよび置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルコキシからなる群より独立して選択され;
R 8 の各出現は、H、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルコキシ、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-S（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）、-SO（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）、-SO 2 （置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）、-C（＝O）OH、-C（＝O）O（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）、-C（＝O）O（置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル）、-O（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）、-O（置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル）、-NH 2 、-NH（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）、-NH（置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル）、-N（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）、-N（置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル）（置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル）、-N（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）（置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル）、-C（＝O）NH 2 、-C（＝O）NH（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）、-C（＝O）NH（置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル）、-C（＝O）N（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）、-C（＝O）N（置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル）（置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル）および-C（＝O）N（置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル）（置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R 9 の各出現は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルコキシおよび置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルコキシからなる群より独立して選択され;
nの各出現は、独立して、0、1、2、3または4であり;かつ
R 10 は、H、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキルおよび置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキルからなる群より選択される。
[本発明1002]
R 4b の各出現が、HおよびCH 3 からなる群より独立して選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
アリールまたはヘテロアリールの各出現が、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 8 シクロアルキル、フェニル、C 1 ～C 6 ヒドロキシアルキル、（C 1 ～C 6 アルコキシ）-C 1 ～C 6 アルキル、C 1 ～C 6 ハロアルキル、C 1 ～C 6 ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OR b 、-N（R b ）（R b ）、-NO 2 、-C（＝O）N（R b ）（R b ）、-C（＝O）OR b 、-OC（＝O）R b 、-SR b 、-S（＝O）R b 、-S（＝O） 2 R b 、N（R b ）S（＝O） 2 R b 、-S（＝O） 2 N（R b ）（R b ）、アシルおよびC 1 ～C 6 アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって独立して置換されていてもよく、R b の各出現が、独立して、H、C 1 ～C 6 アルキルまたはC 3 ～C 8 シクロアルキルであり、R b では、アルキルまたはシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、C 1 ～C 6 アルコキシおよびヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよいか、または2つの隣接する炭素原子上の置換基が、一緒になって-O（CH 2 ） 1～3 O-を形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルの各出現が、C 1 ～C 6 アルキル、C 3 ～C 8 シクロアルキル、ハロゲン、シアノ（-CN）、-OR a 、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C（＝O）OR a 、-OC（＝O）R a 、-SR a 、-S（＝O）R a 、-S（＝O） 2 R a 、-S（＝O） 2 NR a R a 、-N（R a ）S（＝O） 2 R a 、-N（R a ）C（＝O）R a 、-C（＝O）NR a R a および-N（R a ）（R a ）からなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって独立して置換されていてもよく、R a の各出現が、独立して、H、置換されていてもよいC 1 ～C 6 アルキル、置換されていてもよいC 3 ～C 8 シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または2つのR a 基が、それらが結合しているNと一緒になってヘテロ環を形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R 1 が、C 1 ～C 6 アルキル、ハロゲン、C 1 ～C 3 ハロアルキルおよび-CNからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよいフェニルである、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R 1 が、フェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-3-メトキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、4-フルオロ-3-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル-3-フルオロフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、4-シアノ-3-フルオロフェニル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニルおよび4-ジフルオロメチル-3-フルオロフェニルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R 2 が、Hおよびメチルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
Figure 0007410950000004
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
Figure 0007410950000005
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
Figure 0007410950000006
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
R 5 が、
Figure 0007410950000007
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（イソキノリン-4-イルメチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-エトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-（2-ヒドロキシエトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
1-ベンジル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（3-ヒドロキシ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（ピリジン-2-イルメトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（2,2-ジフルオロエチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド;
（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド;
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルアセトアミド;
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）アセトアミド;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-（メチルアミノ）ピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルアセトアミド;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（4-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（8-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-5-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
1-（3-アミノプロピル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）尿素;
1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-プロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-メトキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-メトキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-ヒドロキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-ヒドロキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（（1r,4r）-4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（4-cis-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（1-（（2-アミノエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル尿素;
1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素;
1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1,3-ジメチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-シクロペンチル-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-5-イルメチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素;
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボン酸;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
2-（3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-4-イル）尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-3-イル）尿素;
3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-ベンジル-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル-1-エチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d 3 ）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d 3 ）尿素;
3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d 3 ）尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
1-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素
からなる群より選択される、本発明1001の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはその任意の混合物。
[本発明1013]
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（R）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;および
（R）-3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素
からなる群より選択される、本発明1001の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはその任意の混合物。
[本発明1014]
本発明1001の少なくとも1つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1015]
肝炎感染症の処置に有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに含む、本発明1014の薬学的組成物。
[本発明1016]
前記少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つの剤を含む、本発明1015の薬学的組成物。
[本発明1017]
対象のB型肝炎ウイルス（HBV）感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明1001の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
[本発明1018]
前記対象が、D型肝炎ウイルス（HDV）にさらに感染している、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記少なくとも1つの化合物が、薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、本発明1017の方法。
[本発明1020]
前記対象が、B型肝炎ウイルス感染症を処置するのに有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに投与される、本発明1017の方法。
[本発明1021]
前記少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つの剤を含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記対象が、前記少なくとも1つの化合物と前記少なくとも1つの追加の剤とを同時投与される、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記少なくとも1つの化合物と前記少なくとも1つの追加の剤とが合剤化（coformulate）されている、本発明1020の方法。
[本発明1024]
B型肝炎ウイルスに感染した対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法であって、それを必要とする対象に、本発明1001の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
[本発明1025]
前記対象が、D型肝炎ウイルス（HDV）にさらに感染している、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記少なくとも1つの化合物が、薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、本発明1024の方法。
[本発明1027]
前記対象が、B型肝炎ウイルス感染症の処置に有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに投与される、本発明1024の方法。
[本発明1028]
前記少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つの剤を含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記対象が、前記少なくとも1つの化合物と前記少なくとも1つの追加の剤とを同時投与される、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記少なくとも1つの化合物と前記少なくとも1つの追加の剤とが合剤化されている、本発明1027の方法。
[本発明1031]
前記対象が哺乳動物である、本発明1017または1024の方法。
[本発明1032]
哺乳動物がヒトである、本発明1031の方法。
図面は概して、限定ではなく例示として、本発明の様々な態様を例示する。
図1は、（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物14）のORTEP表示である。
発明の詳細な説明
特定の局面では、本発明は、対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)および/またはD型肝炎ウイルス(HDV)感染症ならびに関連状態を処置および/または予防するために有用な特定の置換尿素含有化合物の発見に関する。特定の態様では、本発明の化合物はウイルスカプシド阻害剤である。
定義
本明細書において使用される以下の各用語は、本節においてそれに関連づけられる意味を有する。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学、および有機化学における実験法は、当技術分野において周知でかつ一般的に使用されるものである。本教示が実行可能であり続ける限り、工程の順序、または特定の行為を行うための順序は重要ではないと理解すべきである。節の見出しの任意の使用は、本文献の読解の助けとなるように意図されており、限定的なものと解釈されるべきではない。節の見出しに関連する情報は、その特定の節の内側または外側で生じうる。本文献において言及されるすべての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参照により組み入れられるかのように、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願において、要素または成分が、列挙される要素または成分のリストに含まれかつ/または該リストから選択されると言われる場合、該要素または成分が、列挙される要素または成分のいずれか1つであることができ、列挙される要素または成分のうち2つ以上からなる群より選択することができると理解すべきである。
本明細書に記載の方法では、時間順序または操作順序が明示的に記載されている場合を除き、行為を任意の順序で行うことができる。さらに、特定の行為が別々に行われなければならないと請求項の明示的な文言に記載されていない限り、それらを同時に行うことができる。例えば、Xを行うという請求項記載の行為およびYを行うという請求項記載の行為を1つの操作内で同時に行うことができ、結果的なプロセスは請求項記載のプロセスの字義通りの範囲内である。
本文献では、文脈上別途明らかな指示がない限り、「1つの（a）」、「1つの（an）」、または「その（the）」という用語は1つまたは2つ以上を含むように使用される。別途指示がない限り、「または」という用語は、非排他的な「または」を意味するように使用される。「AおよびBのうち少なくとも1つ」または「AまたはBのうち少なくとも1つ」という記載は「A、B、またはAおよびB」と同じ意味を有する。
本明細書において使用される「約」という用語は、当業者に理解されるものであり、それが使用される文脈によってある程度変動する。量、持続時間などの測定可能な値に言及する際に本明細書において使用される「約」という用語は、特定の値から±20%、±10%、±5%、±1%、または±0.1%の変動を、開示される方法を行う上でこれらの変動が適切である場合に包含するように意図されている。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例としてはビニル、プロペニル(またはアリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は-CH2-CH=CH2によって例示される。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、別途記載がない限り、酸素原子によって分子の残りに接続された、指定される数の炭素原子を有する本明細書の他の箇所に定義のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(またはイソプロポキシ)、ならびに高級同族体および異性体を意味する。具体例としては、エトキシおよびメトキシなどであるがそれに限定されない(C1～C3)アルコキシがある。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC1～C10とは1～10個の炭素原子を意味する)直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。具体的な態様としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどであるがそれに限定されない(C1～C6)アルキルがある。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する三重炭素-炭素結合を伴う安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。非限定的な例としてはエチニルおよびプロピニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。「プロパルギル」という用語は、-CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。「ホモプロパルギル」という用語は、-CH2CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。
本明細書において使用される「芳香族」という用語は、1個または複数のポリ不飽和環を有しかつ芳香族性を有する、すなわち「n」が整数である(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子を有する、炭素環または複素環を意味する。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アリール」という用語は、別途記載がない限り、1個または複数の環(通常は1個、2個、または3個の環)を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここで、当該の環はビフェニルのようにペンダント式で一緒に結合してもよければ、ナフタレンのように縮合してもよい。例としてはフェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。アリール基としては例えば、1個または複数の飽和炭素環または部分飽和炭素環と縮合したフェニル環またはナフチル環(例えばビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニルまたはインダニル)も挙げられ、これは芳香環および/または飽和環もしくは部分飽和環の1個または複数の炭素原子において置換されていてもよい。
本明細書において使用される「アリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、炭素数1～6のアルキレン鎖がアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-フェニルまたは-CH2-フェニル(もしくはベンジル)を意味する。具体例としてはアリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-がある。「置換アリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、アリール基が置換されたアリール-(C1～C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては置換アリール(CH2)-がある。同様に、「ヘテロアリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、炭素数1～3のアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-ピリジルを意味する。具体例としてはヘテロアリール-(CH2)-がある。「置換ヘテロアリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール-(C1～C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては置換ヘテロアリール-(CH2)-がある。
一局面では、対象に関連する「同時投与される」および「同時投与」という用語は、本発明の化合物および/または組成物を、本明細書において想定される疾患または障害をやはり処置または予防可能な化合物および/または組成物と共に、対象に投与することを意味する。特定の態様では、同時投与される化合物および/または組成物は、別々に、または単一の治療アプローチの一部として任意の種類の組み合わせで投与される。同時投与される化合物および/または組成物は、種々の固体製剤、ゲル製剤、および液体製剤に基づく固体および液体の混合物として、ならびに溶液として、任意の種類の組み合わせで製剤化可能である。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC3～C6とは、3～6個の炭素原子からなる環基を含む環状基を意味する)環状鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。(C3～C6)シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。シクロアルキル環は置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は二環式炭化水素環も含み、その非限定的な例としてはビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。
本明細書において使用される「疾患」とは、対象が恒常性を維持することができず、疾患が寛解しなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態のことである。
本明細書において使用される、対象における「障害」とは、対象が恒常性を維持可能であるが、対象の健康状態が障害の非存在下の場合よりも好ましくない、健康状態のことである。処置されないままでも、障害は対象の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
本明細書において使用される「ハロゲン化物」という用語は、負電荷を有するハロゲン原子を意味する。ハロゲン化物アニオンとはフッ化物(F-)、塩化物(Cl-)、臭化物(Br-)、およびヨウ化物(I-)のことである。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖の一不飽和または二不飽和のアルキル基を意味する。最大2個のヘテロ原子が連続的に配置されうる。例としては-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、および-CH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとヘテロアルキル基が結合している断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置されうるし、かつ、ヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合しうる。例としては-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3、および-CH2CH2S(=O)CH3が挙げられる。例えば-CH2NH-OCH3または-CH2CH2SSCH3などのように最大2個のヘテロ原子が連続的であってもよい。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を意味する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和の1個または複数の環を含みうる。例としてはテトラヒドロキノリンおよび2,3-ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、別途記載がない限り、炭素原子とN、O、およびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含み、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素原子が四級化されていてもよい、非置換または置換の安定な単環式または多環式の複素環系を意味する。複素環系は、別途記載がない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子において結合しうる。複素環は芳香族性または非芳香族性でありうる。特定の態様では、複素環はヘテロアリールである。
非芳香族複素環の例としてはアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。
ヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル(2-および4-ピリミジニルなどであるがそれに限定されない)、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ならびに1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式複素環の例としてはインドリル(2-、3-、4-、5-、6-、および7-インドリルなどであるがそれに限定されない)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(1-および5-イソキノリルなどであるがそれに限定されない)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(2-および5-キノキサリニルなどであるがそれに限定されない)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾフリルなどであるがそれに限定されない)、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニルなどであるがそれに限定されない)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなどであるがそれに限定されない)、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、ならびにキノリジジニルが挙げられる。
ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の上述のリストは、代表的であるように意図されており、限定的であるようには意図されていない。
本明細書において使用される「薬学的組成物」または「組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、対象に対する化合物の投与を容易にする。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明の範囲内で有用である化合物の生物活性または生物特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含まれるそのいずれかの成分との有害な相互作用を起こすことなく、対象に投与可能である。
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物がその所期の機能を果たすことができるようにそれを対象内でまたは対象に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。通常、そのような構築物は1つの臓器または身体の一部分から別の臓器または身体の一部分に運搬または輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があって、対象に有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体の役割を果たしうる材料のいくつかの例としては、乳糖、グルコース、およびショ糖などの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油; プロピレングリコールなどのグリコール; グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; 寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; 界面活性剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール; リン酸緩衝液; ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用である化合物の活性と適合性があって、対象に生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な有効化合物を組成物に組み入れてもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれうる他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸および/または塩基から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物(水和物を含む)およびクラスレートを意味する。
本明細書において使用される、化合物の「薬学的有効量」、「治療有効量」、または「有効量」とは、有益な効果を化合物が投与される対象に与えるために十分な化合物の量のことである。
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患または状態に関連する症状の発現を、剤または化合物の投与を開始する時点ではそのような症状を発症していない対象において回避するかまたは遅延させることを意味する。本明細書において、疾患、状態、および障害は互換的に使用される。
本明細書において使用される「特異的に結合する」という用語は、第1の分子が第2の分子(例えば特定の受容体または酵素)に優先的に結合するが、その第2の分子にのみ結合するわけでは必ずしもないことを意味する。
本明細書において使用される「対象」および「個体」および「患者」という用語は、互換的に使用可能であり、ヒトもしく非ヒト哺乳動物、または鳥類を意味しうる。非ヒト哺乳動物としては例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが挙げられる。特定の態様では、対象はヒトである。
本明細書において使用される「置換された」という用語は、原子または原子群が、水素を、別の基に結合した置換基に置き換えたことを意味する。
本明細書において使用される「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、または「置換アルキニル」という用語は、独立して、ハロゲン、-OH、アルコキシ、テトラヒドロ-2-H-ピラニル、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、1-メチル-イミダゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1～C6)アルキル、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1～C6)アルキル、-C(=O)N((C1～C6)アルキル)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1～C6アルキル)、-SO2N(C1～C6アルキル)2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より選択される、1個、2個、または3個の置換基で置換されている、本明細書の他の箇所に定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルを意味し、特定の態様では、独立して、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHより選択される、特定の態様では、独立して、ハロゲン、アルコキシ、および-OHより選択される、1個または2個の置換基を含む。置換アルキルの例としては2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチル、および3-クロロプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
アリール基、アリール-(C1～C3)アルキル基、およびヘテロシクリル基では、これらの基の環に適用される「置換された」という用語は、任意の許容される置換レベル、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を意味する。置換基は独立して選択されるものであり、置換は任意の化学的に利用可能な位置に存在しうる。特定の態様では、置換基の数は1個から4個まで変動する。他の態様では、置換基の数は1個から3個まで変動する。さらに別の態様では、置換基の数は1個～2個で変動する。さらに他の態様では、置換基は独立してC1～C6アルキル、-OH、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アセトアミド、およびニトロからなる群より選択される。本明細書において使用される置換基がアルキル基またはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分岐状、直鎖状、または環状でありうる。
別途記載がない限り、2個の置換基が一緒になって、指定された数の環原子を有する環を形成する場合(例えば、R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、3～7個の環員を有する環を形成する場合)、環は炭素原子、および場合によっては、独立して、窒素、酸素、または硫黄より選択される、1個または複数(例えば1～3個)のさらなるヘテロ原子を有しうる。環は飽和していてもまたは部分飽和していてもよく、置換されていてもよい。
用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称中に出現する場合は常に、該名称は、本明細書に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。例えば、「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称(例えばアリールアルキル、アルキルアミノ)中に出現する場合は常に、該名称は、「アルキル」および「アリール」についてそれぞれ本明細書の他の箇所に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。
特定の態様では、化合物の置換基は群または範囲として開示される。記述は、当該の群および範囲のメンバーのあらゆる個々の部分的組み合わせを含むように具体的に意図されている。例えば、「C1～6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5、およびC5～C6アルキルを個々に開示するように具体的に意図されている。
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、対象が経験する疾患または状態の症状の頻度または重症度を、対象に剤または化合物を投与することで減少させることを意味する。
本明細書において使用される特定の略語は以下の通りである: cccDNA、共有結合性閉環状DNA; DMSO、ジメチルスルホキシド; HBsAg、HBV表面抗原; HBV、B型肝炎ウイルス; HDV、D型肝炎ウイルス; HPLC、高圧液体クロマトグラフィー; LCMS、液体クロマトグラフィー質量分析; NARTIまたはNRTI、逆転写酵素阻害剤; NMR、核磁気共鳴; NtARTIまたはNtRTI、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤; pg RNA、プレゲノムRNA; rcDNA、弛緩型環状DNA; RT、保持時間; sAg、表面抗原; TLC、薄層クロマトグラフィー。
範囲: 本開示を通じて、本発明の様々な局面を範囲という形で提示することができる。範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1～6などの範囲に関する記述は、1～3、1～4、1～5、2～4、2～6、3～6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、「約0.1%～約5%」または「約0.1%～5%」という範囲は、約0.1%～約5%だけでなく、指示された範囲内の個々の値(例えば1%、2%、3%、および4%)ならびに部分範囲(例えば0.1%～0.5%、1.1%～2.2%、3.3%～4.4%)も含むものと解釈されるべきである。別途指示がない限り、「約X～Y」という記載は「約X～約Y」と同じ意味を有する。同様に、別途指示がない限り、「約X、Y、または約Z」という記載は「約X、約Y、または約Z」と同じ意味を有する。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
化合物
本発明は、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体（例えば、非限定的な例では、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、ならびに/またはその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、その鏡像異性体および/もしくはジアステレオ異性体の任意の割合の混合物）、互変異性体および任意の混合物、および/もしくはその幾何異性体および任意の混合物を含む:
Figure 0007410950000008
ここで、（I）において、
R1は、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、および-（CH2）（置換されていてもよいヘテロアリール）からなる群より選択され;
R2の各出現は、HおよびC1～C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R3は、H、C1～C6アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され、アルキルまたはシクロアルキルは、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C1～C6アルコキシ、C3～C8シクロアルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C（＝O）OR6、-OC（＝O）R6、-SR6、-S（＝O）R6、-S（＝O）2R6、-S（＝O）2NR6R6、-N（R6）S（＝O）2R6、-N（R6）C（＝O）R6、-C（＝O）NR6R6および-NR6R6からなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよく;
R4aは、H、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルは、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C1～C6アルコキシ、C3～C8シクロアルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-NR6R6および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよく;
Hおよび置換されていてもよいC1～C6アルキルからなる群より選択されるR4b;
R5は、
Figure 0007410950000009
からなる群より選択され、
式中、各環Aは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンからなる群より独立して選択され;
R6の各出現は、H、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R7の各出現は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシからなる群より独立して選択され;
R8の各出現は、H、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-S（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-SO（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-SO2（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）OH、-C（＝O）O（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）O（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-O（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-O（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-NH2、-NH（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-NH（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-N（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-C（＝O）NH2、-C（＝O）NH（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）NH（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-C（＝O）N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）N（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）および-C（＝O）N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R9の各出現は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシからなる群より独立して選択され;
nの各出現は、独立して、0、1、2、3または4であり;かつ
R10は、H、置換されていてもよいC1～C6アルキルおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（Ia）の化合物である:
Figure 0007410950000010
。
特定の態様では、式（I）の化合物は、式（Ib）の化合物である:
Figure 0007410950000011
。
特定の態様では、式（I）の化合物は、以下:
Figure 0007410950000012
から選択される。
特定の態様では、式（I）の化合物は、以下:
Figure 0007410950000013
から選択される。
特定の態様では、式（I）の化合物は、以下:
Figure 0007410950000014
から選択される。
特定の態様では、R5は、以下:
Figure 0007410950000015
から選択される。
特定の態様では、R5は、以下:
Figure 0007410950000016
から選択される。
特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000017
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000018
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000019
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000020
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000021
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000022
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000023
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000024
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000025
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000026
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000027
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000028
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000029
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000030
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000031
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000032
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000033
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000034
である。特定の態様では、R5は、である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000035
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000036
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000037
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000038
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000039
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000040
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000041
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000042
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000043
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000044
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000045
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000046
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000047
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000048
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000049
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000050
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000051
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000052
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000053
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000054
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000055
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000056
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000057
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000058
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000059
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000060
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000061
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000062
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000063
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000064
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000065
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000066
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000067
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000068
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000069
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000070
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000071
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000072
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000073
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000074
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000075
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000076
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000077
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000078
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000079
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000080
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000081
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000082
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000083
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000084
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000085
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000086
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000087
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000088
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000089
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000090
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000091
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000092
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000093
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000094
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000095
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000096
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000097
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000098
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000099
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000100
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000101
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000102
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000103
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000104
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000105
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000106
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000107
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000108
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000109
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000110
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000111
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000112
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000113
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000114
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000115
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000116
である。特定の態様では、R5は
Figure 0007410950000117
である。
特定の態様では、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルの各出現は、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ（-CN）、-ORa、置換されていてもよいフェニル（したがって、非限定的な例では、置換されていてもよいフェニル-（C1～C3アルキル）、例えば、限定されることなく、ベンジルまたは置換されているベンジルを生じる）、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C（＝O）ORa、-OC（＝O）Ra、-SRa、-S（＝O）Ra、-S（＝O）2Ra、-S（＝O）2NRaRa、-N（Ra）S（＝O）2Ra、-N（Ra）C（＝O）Ra、-C（＝O）NRaRaおよび-N（Ra）（Ra）からなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって独立して置換されていてもよく、Raの各出現は、独立して、H、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または2つのRa基は、それらが結合しているNと一緒になってヘテロ環を形成する。
特定の態様では、アリールまたはヘテロアリールの各出現は、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、フェニル、C1～C6ヒドロキシアルキル、（C1～C6アルコキシ）-C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORb、-N（Rb）（Rb）、-NO2、-C（＝O）N（Rb）（Rb）、-C（＝O）ORb、-OC（＝O）Rb、-SRb、-S（＝O）Rb、-S（＝O）2Rb、-N（Rb）S（＝O）2Rb、-S（＝O）2N（Rb）（Rb）、アシルおよびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって独立して置換されていてもよく、Rbの各出現は、独立して、H、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルであり、Rbでは、アルキルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、-OH、C1～C6アルコキシおよびヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよいか、または2つの隣接する炭素原子上の置換基は、一緒になって-O（CH2）1～3O-を形成する。
特定の態様では、アリールまたはヘテロアリールの各出現は、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、フェニル、C1～C6ヒドロキシアルキル、（C1～C6アルコキシ）-C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-ORb、-C（＝O）N（Rb）（Rb）、-C（＝O）ORb、-OC（＝O）Rb、-SRb、-S（＝O）Rb、-S（＝O）2Rbおよび-N（Rb）S（＝O）2Rbからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって独立して置換されていてもよく、Rbの各出現は、独立して、H、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルであり、Rbでは、アルキルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、-OH、C1～C6アルコキシおよびヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよいか、または2つの隣接する炭素原子上の置換基は、一緒になって-O（CH2）1～3O-を形成する。
特定の態様では、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール基またはベンジル基は、C1～C6アルキル、C1～C6アルコキシ、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、-NH2、-NH（C1～C6アルキル）、-N（C1～C6アルキル）（C1～C6アルキル）、ハロゲン、-OH、-CN、フェノキシ、-NHC（＝O）H、-NHC（＝O）C1～C6アルキル、-C（＝O）NH2、-C（＝O）NHC1～C6アルキル、-C（＝O）N（C1～C6アルキル）（C1～C6アルキル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、-C（＝O）CH3、-C（＝O）CH2OH、-C（＝O）NHCH3、-C（＝O）CH2OMeまたはそのN-オキシドからなる群より選択される少なくとも1つの基によって独立して置換されていてもよい。
特定の態様では、ヘテロアリールの各出現は、キノリニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、インドリル（例えば、限定されることなく、2-、3-、4-、5-、6-および7-インドリル）、オキサジアゾリル（1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-および1,3,4-オキサジアゾールを含む）およびトリアゾリル（例えば、1,2,3-トリアゾリルおよび1,2,4-トリアゾリル）からなる群より独立して選択される。
特定の態様では、ヘテロシクリル基の各出現は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1-オキシド-チオモルホリニル、1,1-ジオキシド-チオモルホリニル、オキサゾリジニル、アゼチジニルおよびその対応するオキソ類似体（メチレン環基がカルボニルによって置換されている）からなる群より独立して選択される。
特定の態様では、R1は、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。他の態様では、R1はシクロブチルである。さらに他の態様では、R1はシクロペンチルである。さらに他の態様では、R1はシクロヘキシルである。さらに他の態様では、R1はシクロヘプチルである。
特定の態様では、R1は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、および-（CH2）（置換されていてもよいヘテロアリール）からなる群より選択され、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールは、C1～C6アルキル（例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルなど）、ハロゲン（例えば、F、Cl、BrおよびIなど）、C1～C3ハロアルキル（例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルなど）および-CNからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよい。
特定の態様では、R1は、ベンジル、1-フェニルエチル、4-フルオロフェニルメチル、3,4-ジフルオロフェニルメチル、3-クロロ-4-フルオロフェニルメチル、3,4,5-トリフルオロフェニルメチル、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-3-メトキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、4-フルオロ-3-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル-3-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、4-シアノ-3-フルオロフェニル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-ジフルオロメチル-3-フルオロフェニル、ベンゾ［d］［1,3］ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ［b］［1,4］ジオキシン-6-イル、ベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-ピリジル、4-メチル-2-ピリジル、5-メチル-2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、3-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、3-メチル-3-ピリジル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、2-クロロ-4-ピリジル、2-トリフルオロメチル-4-ピリジル、6-メチル-4-ピリジルおよび1H-インドール-6-イルからなる群より選択される。
特定の態様では、R1はフェニルである。他の態様では、R1はベンジルである。さらに他の態様では、R1は1-フェニルエチルである。さらに他の態様では、R1は4-フルオロフェニルメチルである。さらに他の態様では、R1は3,4-ジフルオロフェニルメチルである。さらに他の態様では、R1は3-クロロ-4-フルオロフェニルメチルである。さらに他の態様では、R1は3,4,5-トリフルオロフェニルメチルである。さらに他の態様では、R1は3,4-ジフルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-クロロフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-クロロ-4-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は4-クロロ-3-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-フルオロ-4-メチルフェニルである。さらに他の態様では、R1は4-フルオロ-3-メチルフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-シアノ-4-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は2-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は2,3-ジフルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は4-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は4-クロロフェニルである。さらに他の態様では、R1は4-ブロモフェニルである。さらに他の態様では、R1は3,5-ジクロロフェニルである。さらに他の態様では、R1は3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は2,3,4-トリフルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は4-ピリジルである。さらに他の態様では、R1は2-クロロ-4-ピリジルである。さらに他の態様では、R1は2-トリフルオロメチル-4-ピリジルである。さらに他の態様では、R1は1H-インドール-6-イルである。
特定の態様では、R2の各出現は、Hおよびメチルからなる群より独立して選択される。他の態様では、R2はHである。さらに他の態様では、R2はメチルである。
特定の態様では、R3は、H、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、イソプロピルメチル、-（CH2）2～6OH、-（CH2）2～6O（C1～C6アルキル）、置換されていてもよいベンジルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される。
特定の態様では、R3はHである。他の態様では、R3はメチルである。さらに他の態様では、R3はトリジュウテロメチルである。さらに他の態様では、R3はエチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2,2-ジフルオロエチル）である。さらに他の態様では、R3は1-（2,2,2-トリフルオロエチル）である。さらに他の態様では、R3は1-ペンタジュウテロエチルである。さらに他の態様では、R3はイソプロピルである。さらに他の態様では、R3はシクロプロピルである。さらに他の態様では、R3は1-プロピルである。さらに他の態様では、R3はシクロプロピルメチルである。さらに他の態様では、R3は1-ブチルである。さらに他の態様では、R3はイソブチルである。
特定の態様では、R3はメトキシメチルである。特定の態様では、R3はエトキシメチルである。特定の態様では、R3は（アセチルアミノ）メチルである。特定の態様では、R3は（アミノカルボニル）メチルである。特定の態様では、R3は（メチルアミノカルボニル）メチルである。特定の態様では、R3は（ジメチルアミノカルボニル）メチルである。特定の態様では、R3は、シアノメチルである。特定の態様では、R3はメチルスルホニルメチルである。特定の態様では、R3はアミノスルホニルメチルである。特定の態様では、R3は（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチルである。特定の態様では、R3は（テトラヒドロフラン-2-イル）メチルである。特定の態様では、R3は（テトラヒドロフラン-3-イル）メチルである。特定の態様では、R3はシクロペンチルメチルである。特定の態様では、R3はシクロヘキシルメチルである。特定の態様では、R3は（1-メチルピペリジン-4-イル）メチルである。特定の態様では、R3は（4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチルである。特定の態様では、R3は（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチルである。特定の態様では、R3は（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチルである。特定の態様では、R3は（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチルである。特定の態様では、R3はピリジン-2-イルメチルである。特定の態様では、R3はピリジン-3-イルメチルである。特定の態様では、R3はピリジン-4-イルメチルである。特定の態様では、R3はチアゾール-2-イルメチルである。特定の態様では、R3はチアゾール-4-イルメチルである。特定の態様では、R3はピリミジン-5-イルメチルである。特定の態様では、R3はピリミジン-4-イルメチルである。特定の態様では、R3はチアゾール-5-イルメチルである。
特定の態様では、R3は1-（2-アミノ）エチルである。他の態様では、R3は1-（2-ヒドロキシ）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-メトキシ）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-エトキシ）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-アセチルアミノ）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-アミノカルボニル）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-メチルアミノカルボニル）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-ジメチルアミノカルボニル）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-シアノ）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-メチルスルホニル）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-アミノスルホニル）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-（2-メトキシエトキシ））エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルである。さらに他の態様では、R3は1-（2-カルボキシ）エチルである。
特定の態様では、R3は1-（3-アミノ）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-ヒドロキシ）プロピルである。さらに他の態様では、R3は1-（3-メトキシ）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-エトキシ）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-アセチルアミノ）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-アミノカルボニル）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-メチルアミノカルボニル）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-ジメチルアミノカルボニル）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-シアノ）プロピルである。他の態様では、R3は、1-（3-メチルスルホニル）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-アミノスルホニル）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル）プロピルである。他の態様では、R3は1-（2-ヒドロキシ）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-カルボキシ）プロピルである。他の態様では、R3は1-（3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル）プロピルである。
特定の態様では、R3は1-（4-アミノ）ブチルである。他の態様では、R3は1-（4-ヒドロキシ）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（4-メトキシ）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（4-エトキシ）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（4-アセチルアミノ）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（4-アミノカルボニル）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（4-メチルアミノカルボニル）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（4-ジメチルアミノカルボニル）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（4-シアノ）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（4-メチルスルホニル）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（4-アミノスルホニル）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（3-ヒドロキシ）ブチルである。特定の態様では、R3は1-（4-カルボキシ）ブチルである。特定の態様では、R3はベンジルである。
特定の態様では、R4aは、H、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、イソプロピルメチル、-（CH2）2～6OH、-（CH2）2～6O（C1～C6アルキル）、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェニル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
特定の態様では、R4aはHである。他の態様では、R4aはメチルである。さらに他の態様では、R4aはトリフルオロメチルである。特定の態様では、R4aはエチルである。特定の態様では、R4aはシクロプロピルである。特定の態様では、R4aはイソプロピルである。特定の態様では、R4aは1-プロピルである。特定の態様では、R4aはフェニルである。特定の態様では、R4aは2-ヒドロキシエチルである。
特定の態様では、R4bは、Hおよびメチルからなる群より選択される。他の態様では、R4bはHである。他の態様では、R4bはメチルである。
特定の態様では、R7はHである。他の態様では、R7はメチルである。
特定の態様では、R8はHである。他の態様では、R8はメトキシである。さらに他の態様では、R8はエトキシである。さらに他の態様では、R8はメチルである。さらに他の態様では、R8はエチルである。さらに他の態様では、R8は2-ヒドロキシエトキシである。さらに他の態様では、R8はアミノである。さらに他の態様では、R8はメチルアミノである。さらに他の態様では、R8はエチルアミノである。さらに他の態様では、R8はジメチルアミノである。さらに他の態様では、R8は（2-ヒドロキシエチル）アミノである。さらに他の態様では、R8は2-アミノエチル）アミノである。さらに他の態様では、R8はトリアゾリルである。さらに他の態様では、R8はトリアゾリルメトキシである。さらに他の態様では、R8は（N-メチルトリアゾリル）メチルである。さらに他の態様では、R8はトリアゾリルメチルアミノである。さらに他の態様では、R8は（N-メチルトリアゾリル）メチルアミノである。さらに他の態様では、R8はCNである。さらに他の態様では、R8はヒドロキシメチルである。さらに他の態様では、R8はカルボキシである。さらに他の態様では、R8はアミノカルボニルである。さらに他の態様では、R8はメチルアミノカルボニルである。さらに他の態様では、R8はジメチルアミノカルボニルである。さらに他の態様では、R8はメチルスルホニルである。さらに他の態様では、R8はピリジルメトキシである。
特定の態様では、R9はHである。他の態様では、R9はClである。さらに他の態様では、R9はFである。さらに他の態様では、R9はBrである。さらに他の態様では、R9はメトキシである。さらに他の態様では、R9はエトキシである。
特定の態様では、R10はHである。他の態様では、R10はメチルである。さらに他の態様では、R10はエチルである。さらに他の態様では、R10は1-（2,2,2-トリフルオロエチル）である。さらに他の態様では、R10は1-プロピルである。さらに他の態様では、R10はイソプロピルである。さらに他の態様では、R10はシクロプロピルである。さらに他の態様では、R10は1-（2-ヒドロキシ）エチルである。さらに他の態様では、R10は1-（2-メトキシ）エチルである。さらに他の態様では、R10は1-（3-ヒドロキシ）プロピルである。さらに他の態様では、R10は1-（3-メトキシ）プロピルである。さらに他の態様では、R10はトリアゾリルメチルである。
特定の態様では、本発明の化合物は、本明細書において開示される任意の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識立体異性体、立体異性体の任意の混合物、互変異性体、および/もしくは互変異性体の任意の混合物である。
特定の態様では、化合物は、表4から選択される少なくとも1つの化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識立体異性体、立体異性体の任意の混合物、互変異性体、および/もしくは互変異性体の任意の混合物である。
特定の態様では、化合物は、
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（イソキノリン-4-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（イソキノリン-4-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-エトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-エトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-（2-ヒドロキシエトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-（2-ヒドロキシエトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（S）-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
（R）-1-ベンジル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-ベンジル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
（R）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（3-ヒドロキシ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（3-ヒドロキシ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
（R）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（ピリジン-2-イルメトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（ピリジン-2-イルメトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（S）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（R）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素;
（S）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド;
（S）-N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド;
（R）-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
（S）-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド;
（S）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド;
（R）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド;
（S）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルアセトアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルアセトアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）アセトアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）アセトアミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-（メチルアミノ）ピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-（メチルアミノ）ピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルアセトアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルアセトアミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（4-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（4-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（8-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-5-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（8-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-5-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（3-アミノプロピル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（3-アミノプロピル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-プロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-プロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-メトキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-メトキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-メトキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-メトキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-ヒドロキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-ヒドロキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-ヒドロキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-ヒドロキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸;
（S）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（（S）1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド;
（S）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（（1r,4r）-4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（（1r,4r）-4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（4-cis-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（4-cis-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸;
（S）-4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（（2-アミノエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（（2-アミノエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル尿素;
（S）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル尿素;
（R）-1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1,3-ジメチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1,3-ジメチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-シクロペンチル-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-シクロペンチル-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
（S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
（R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
（S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-5-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-5-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素;
（R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボン酸;
（S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボン酸;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド;
（S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（S）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（R）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（R）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
（R）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-4-イル）尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-4-イル）尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-3-イル）尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-3-イル）尿素;
（R）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-ベンジル-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-ベンジル-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル-1-エチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル-1-エチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
（R）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
（S）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
1-（1（R）-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1（S）-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
1-（1（R）-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1（S）-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素;
（S）1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）尿素;
（S）1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
1-（1（R）-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1（S）-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1（R）-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1（S）-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（S）1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（S）1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素
から選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識立体異性体、立体異性体の任意の混合物、互変異性体、および/もしくは互変異性体の任意の混合物である。
特定の態様では、化合物は、
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（R）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;および
（R）-3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素
から選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識立体異性体、立体異性体の任意の混合物、互変異性体、および/もしくは互変異性体の任意の混合物である。
本発明の化合物は1個または複数の立体中心を有しうるし、各立体中心は独立して(R)配置または(S)配置で存在しうる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は光学活性体またはラセミ体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体、および立体異性体、またはその組み合わせを包含する。光学活性体の調製は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む任意の好適な様式で実現される。さらに、本明細書においてラセミ式で示される化合物は、2つの鏡像異性体のいずれかもしくはその任意の混合物、または、2つ以上のキラル中心が存在する場合はすべてのジアステレオマーもしくはその任意の混合物を表す。
特定の態様では、本発明の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、同一の原子数を有するが自然界に通常見られる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子で1個または複数の原子が置き換えられた、同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物に含まれることに好適な同位体の例としては2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、重水素などの重同位体による置換によって化学安定性が向上する。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または別途使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって調製される。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがそれに限定されない他の手段によって標識されている。
本明細書に示されるすべての態様では、好適な任意的置換基の例は、特許請求される本発明の範囲を限定するようには意図されていない。本発明の化合物は、本明細書に示される任意の置換基または置換基の組み合わせを含みうる。
塩
本明細書に記載の化合物は酸または塩基と塩を形成することができ、そのような塩は本発明に含まれる。「塩」という用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容されないにもかかわらず、本発明の実施における有用性、例えば本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性を示す高い結晶性などの特性を有することがある。
好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製可能である。無機酸の例としては硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸より選択可能であり、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(またはパモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸、およびサッカリン(例えばサッカリネート、サッカレート)が挙げられる。塩は、本発明の任意の化合物に対して数分の1当量、1当量、または1当量超の酸または塩基を含みうる。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ならびに、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が例えば挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(またはN-メチルグルカミン)、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製可能である。
併用療法
一局面では、本発明の化合物は、本発明の方法の範囲内で、HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤との組み合わせで有用である。これらのさらなる剤は、本明細書において同定される化合物もしくは組成物、またはHBVおよび/もしくはHDV感染症の症状を処置し、予防し、/もしくは減少させることが知られている化合物(例えば市販の化合物)を含みうる。
HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤の非限定的な例としては(a) 逆転写酵素阻害剤; (b) カプシド阻害剤; (c) cccDNA形成阻害剤; (d) RNA不安定化剤; (e) HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; (f) チェックポイント阻害剤（例えばPD-L1阻害剤）などの免疫賦活剤; および(g) HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートが挙げられる。
(a) 逆転写酵素阻害剤
特定の態様では、逆転写酵素阻害剤は逆転写酵素阻害剤(NARTIまたはNRTI)である。他の態様では、逆転写酵素阻害剤はヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤(NtARTIまたはNtRTI)である。
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、クレブジン、テルビブジン、ラミブジン、アデホビル、およびテノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、アデホビルジピボキシル、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オール(参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号に記載)、エムトリシタビン、アバカビル、エルブシタビン、ガンシクロビル、ロブカビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、およびアムドキソビルが挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、ラミブジン、および(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オールがさらに挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、上記逆転写酵素阻害剤の、またはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号、米国特許出願公開第2011/0245484号(A1)、および第2008/0286230号(A1)に例えば記載の、共有結合性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート部分がさらに挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホロアミデート部分を含むヌクレオチド類似体、例えばメチル ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((((1R,2R,3R,4R)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メチレン-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)シクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートがさらに挙げられるがそれに限定されない。その個々のジアステレオマーも含まれ、ジアステレオマーとしては例えばメチル ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートが挙げられる。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホノアミデート部分を含む化合物、例えばテノホビルアラフェナミドおよび参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2008/0286230号(A1)に記載の化合物がさらに挙げられるがそれに限定されない。立体選択性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート含有有効成分を調製するための方法は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号ならびに米国特許出願公開第2011/0245484号(A1)および第2008/0286230号(A1)に例えば記載されている。
(b) カプシド阻害剤
本明細書に記載の「カプシド阻害剤」という用語は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、カプシド阻害剤は、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNA(pgRNA)のカプシド化を阻害する、任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。カプシド阻害剤は、複製過程(例えばウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出、など)内の下流事象においてカプシド機能を阻害する任意の化合物も含む。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるカプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤は、rcDNAおよびウイルス生活環の下流産物のレベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されたカプシド阻害剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際特許出願公開第2013006394号、第2014106019号、および第2014089296号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されない。
報告されたカプシド阻害剤としては、以下の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物も挙げられるがそれに限定されない: Bay-41-4109(国際特許出願公開第2013144129号参照)、AT-61(国際特許出願公開第1998033501号; およびKing, et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179-3186参照)、DVR-01およびDVR-23(国際特許出願公開第2013006394号; およびCampagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931参照)。いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
さらに、報告されたカプシド阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0225355号、第2015/0132258号、第2016/0083383号、第2016/0052921号および国際特許出願公開第2013096744号、第2014165128号、第2014033170号、第2014033167号、第2014033176号、第2014131847号、第2014161888号、第2014184350号、第2014184365号、第2015059212号、第2015011281号、第2015118057号、第2015109130号、第2015073774号、第2015180631号、第2015138895号、第2016089990号、第2017015451号、第2016183266号、第2017011552号、第2017048950号、第2017048954号、第2017048962号、第2017064156号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(c) cccDNA形成阻害剤
共有結合性閉環状DNA(cccDNA)は、細胞核内でウイルスrcDNAから生成され、ウイルスmRNAの転写鋳型の役割を果たす。本明細書に記載の「cccDNA形成阻害剤」という用語は、cccDNAの形成および/または安定性を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、cccDNA形成阻害剤は、カプシド分解、核内へのrcDNA侵入、および/またはrcDNAからcccDNAへの変換を阻害する任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるcccDNAの形成および/または安定性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤はcccDNAの形成および/または安定性を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されたcccDNA形成阻害剤としては、国際特許出願公開第2013130703号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
さらに、報告されたcccDNA形成阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0038515号(A1)に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(d) RNA不安定化剤
本明細書において使用される「RNA不安定化剤」という用語は、哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を減少させる、分子またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。非限定的な例では、RNA不安定化剤は、以下のHBVタンパク質のうち1つまたは複数をコードするRNA転写物の量を減少させる: 表面抗原、コアタンパク質、RNAポリメラーゼ、およびe抗原。特定の態様では、RNA不安定化剤は哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%減少させる。
報告されたRNA不安定化剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,921,381号に記載の化合物、ならびに米国特許出願公開第2015/0087659号および第2013/0303552号に記載の化合物が挙げられる。
さらに、報告されたRNA不安定化剤としては、国際特許出願公開第2015113990号、第2015173164号、第US 2016/0122344号、第2016107832号、第2016023877号、第2016128335号、第2016177655号、第2016071215号、第2017013046号、第2017016921号、第2017016960号、第2017017042号、第2017017043号、第2017102648号、第2017108630号、第2017114812号、第2017140821号、第2018085619号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(e) HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド
HBVゲノムを標的とする報告されたオリゴマーヌクレオチドとしてはArrowhead-ARC-520(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,809,293号; およびWooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985を参照)が挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、オリゴマーヌクレオチドは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とするように設計されうる。HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチドとしては、センス鎖および該センス鎖とハイブリダイズするアンチセンス鎖をそれぞれ含む単離二本鎖siRNA分子も挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、siRNAは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とする。
(f) 免疫賦活剤
チェックポイント阻害剤
本明細書に記載の「チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫系の制御因子である(例えば免疫系の活性を刺激または阻害する)免疫チェックポイント分子を阻害可能な任意の化合物を含む。例えば、いくつかのチェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイント分子を遮断することで、免疫系の機能を刺激し、例えばがん細胞に対するT細胞活性を刺激する。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としてはPD-L1阻害剤がある。
本明細書に記載の「PD-L1阻害剤」という用語は、タンパク質プログラム死リガンド1(PD-L1)の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な任意の化合物を含む。PD-L1は、表面抗原分類274(CD274)またはB7相同体1(B7-H1)としても知られており、妊娠、組織同種移植、自己免疫疾患、および肝炎中に免疫系の適応アームを抑制する上で主要な役割を果たす1型膜貫通タンパク質である。PD-L1は、その受容体である阻害性チェックポイント分子PD-1(活性化T細胞、B細胞、および骨髄細胞上に見られる)に結合することで、免疫系の適応アームの活性化または阻害を調節する。特定の態様では、PD-L1阻害剤はPD-L1の発現および/または機能を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されているPD-L1阻害剤としては、以下の特許出願公開のうち1つに記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、その全体が参照により本明細書に組み入れられる: US 2018/0057455; US 2018/0057486; WO 2017/106634; WO 2018/026971; WO 2018/045142; WO 2018/118848; WO 2018/119221; WO 2018/119236; WO 2018/119266; WO 2018/119286; WO 2018/121560; WO 2019/076343; WO 2019/087214。
(g) HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート
「GalNAc」はN-アセチルガラクトサミンの略語であり、「siRNA」は低分子干渉RNAの略語である。HBV遺伝子転写物を標的とするsiRNAは、本発明の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲート中でGalNAcに共有結合している。理論に拘束されることは望ましくないが、GalNAcは、肝細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に結合することで、HBVに感染した肝細胞に対するsiRNAの標的化を促進すると考えられる。siRNAは、感染肝細胞に入り込んで、RNA干渉現象によりHBV遺伝子転写物の破壊を刺激する。
本発明のこの局面の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲートの例は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際出願公開PCT/CA2017/050447(2017年10月19日公開のPCT出願公開番号WO/2017/177326)に記載されている。
相乗効果を、例えばシグモイド-Emax方程式(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe相加性方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)、およびメジアン効果方程式(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)などの好適な方法を例えば使用して計算することができる。本明細書の他の箇所で言及される各方程式を実験データに適用することで、薬物組み合わせの効果を評価することに役立つ対応するグラフを作成することができる。本明細書の他の箇所で言及される方程式に関連する対応するグラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指数曲線である。
合成
本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法を提供する。本教示の化合物は、本明細書に概説される手順に従って、市販の出発原料、文献公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の標準的な合成方法および合成手順を使用して調製することができる。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。
別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合、他のプロセス条件も使用可能であるものと認識されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。有機合成分野の当業者は、提示される合成工程の性質および順序を、本明細書に記載の化合物の形成を最適化するために変動させることができることを認識するであろう。
本明細書に記載のプロセスを、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法(例えば1Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)、質量分析などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
本化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)に見ることができ、その開示全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の反応またはプロセスを、有機合成分野の当業者によって容易に選択可能である好適な溶媒中で行うことができる。通常、好適な溶媒は、反応が行われる温度で、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲でありうる温度で、反応物、中間体、および/または生成物と実質的に反応しない。所与の反応を1つの溶媒中または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。
式（I）の化合物は、例えば、スキーム1に概説される合成方法に従って、市販のまたは以前に文書化された出発物質から調製することができる。（非）置換イソキノリン-1（2H）-オン（II）は、商業的に入手することができるか、例えば、Tetrahedron,2002,58:5761-5766に概説される手順に従って合成することができる。非限定的な例では、J. Med. Chem.,2014,57:1299-1322に記載されているピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、またはAngew. Chem. Int. Ed.,2011,50:8416-8419に記載されているN-ブロモスクシンイミドを使用するIIの臭素化が、IIIをもたらす。非限定的な例では、Bioorg. Med. Chem. Lett.,2017,27:217-222に記載されているオキシ塩化リンによるIIIの塩素化、次いで、WO200472033に例示されているように、非限定的な例では、例えば、塩基（Y＝O）の存在下でのアルコールによる塩化物置換が、IVをもたらす。IVのヘテロアリールブロミドのハロゲン金属交換、次いで、好適な求電子剤、例えば、限定されることなく、DMF、二酸化炭素、ジアルキルジカーボネート、無水物、アルデヒド、ケトンおよび/またはワインレブアミドによる、得られたヘテロアリールアニオンのクエンチ、または遷移金属触媒カップリング技術を使用する臭素の操作が、Vをもたらす。続いて、Vを利用する還元的アルキル化が、VIをもたらす。Vがアルデヒドまたはケトンである場合、還元的アルキル化は、その化合物と第一級アミンとを反応させてイミンを形成し、次いで、これと還元剤、例えば、限定されることなく、水素化ホウ素ナトリウム、または炭素系求核剤、例えば、限定されることなく、グリニャール試薬もしくはアルキル/アリールリチウムとを反応させることによって達成することができる。あるいは、Vがアルデヒドまたはケトンである場合、還元的アルキル化は、その化合物と第一級スルフィンアミドとを反応させてスルフィンイミンを形成し、続いて、これと還元剤、例えば、限定されることなく、水素化ホウ素ナトリウム、または炭素系求核剤、例えば、限定されることなく、グリニャール試薬もしくはアルキル/アリールリチウムとを反応させることによって達成することができる。特定の態様では、第一級スルフィンアミドは、ラセミ、スカレミックまたはエナンチオピュアであり得、スルフィンイミン還元の立体化学的結果に影響を及ぼすために使用され得る。得られた第二級スルフィンアミドは、塩基、例えば、限定されることなく、水素化ナトリウムの存在下で、求電子剤、例えば、限定されることなく、ハロゲン化アルキルを用いてさらに官能化することができ、スルホンアミド基を除去してVIをもたらすことができる。特定の条件下では、スルフィンアミド除去をR’-脱アルキル化と同時に行ってVIIIを直接もたらすことができる。あるいは、Vがアルデヒドまたはケトンである場合、還元剤、例えば、限定されることなく、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、対応する第一級または第二級アルコールに化合物を還元することができる。第一級または第二級アルコールを、例えば、パラ-トルエンスルホニルクロリドを用いて官能化して対応するトシレートをもたらすか、例えば、塩化チオニルを使用してハロゲン化アルキルに変換し、続いて、第一級アミンと反応させてVIをもたらすことができる。様々な求電子剤、例えば、イソシアネートによるVIの官能化が、VIIをもたらす。あるいは、例えば、塩酸または臭化水素酸を使用するVI（Y＝O）の酸媒介O-脱アルキル化によりVIIIをもたらし、これを様々な求電子剤、例えば、イソシアネートにより官能化してIXをもたらすことができる。あるいは、ビニルスタンナンとのパラジウム触媒カップリング、続いて、得られたエノールエーテルの加水分解を介して、ブロモイソキノリノンIIIからケトンXXを合成することができる。第一級アミンを利用する還元的アルキル化により、続いてVIIIをもたらすことができ、これを官能化してIXを得ることができる（スキーム2）。本明細書において他の箇所に組み込まれるプロトコルは、本発明の代表的な化合物の合成を例示する。類似の化合物は、適切に置換された中間体および試薬を使用して例示されたものと同様の様式で合成することができる。
Figure 0007410950000118
方法
本発明は、対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法を提供する。特定の態様では、感染症はB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を含む。他の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。さらに他の態様では、本発明の少なくとも1つの化合物は、対象に投与される唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、肝炎感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は逆転写酵素阻害剤；カプシド阻害剤；cccDNA形成阻害剤；RNA不安定化剤；HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド；チェックポイント阻害剤（例えばPD-L1阻害剤）などの免疫賦活剤；およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つ剤を含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は合剤化（coformulate）されている。
本発明はさらに、対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法を提供する。特定の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、本発明の少なくとも1つの化合物は、対象に投与される唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様では、HBV感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は逆転写酵素阻害剤；カプシド阻害剤；cccDNA形成阻害剤；RNA不安定化剤；HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド；チェックポイント阻害剤（例えばPD-L1阻害剤）などの免疫賦活剤；およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つの剤を含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は合剤化されている。
ある特定の態様では、対象は哺乳動物である。他の態様では、哺乳動物はヒトである。
薬学的組成物および製剤
本発明は、本発明の方法を実施するために有用な、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物からなってもよく、あるいは、薬学的組成物は、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらの任意の組み合わせとを含んでもよい。当技術分野において周知のように、本発明の少なくとも1つの化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとの組み合わせでの生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物に存在しうる。
特定の態様では、本発明の方法を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日～100mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。他の態様では、本発明を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日～1,000 mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。
本発明の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される担体、および任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の独自性、サイズ、および状態、さらには組成物が投与されるべき経路に応じて変動する。例えば、本組成物は0.1%～100%(w/w)の有効成分を含みうる。
本発明の方法において有用な薬学的組成物を、経鼻、吸入、経口、直腸、膣内、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺内、鼻腔内、頬側、眼内、硬膜外、くも膜下腔内、静脈内、または別の投与経路用に好適に開発することができる。本発明の方法の範囲内で有用な組成物を、哺乳動物または鳥類の脳、脳幹、または中枢神経系の任意の他の部分に直接投与することができる。他の想定される製剤としては放出型(projected)ナノ粒子、ミクロスフェア、リポソーム調製物、コーティング粒子、ポリマー結合体、有効成分を含む再封入赤血球、および免疫学的製剤が挙げられる。
特定の態様では、本発明の組成物は薬学的マトリックスの一部であり、薬学的マトリックスは、不溶性材料の操作およびそのバイオアベイラビリティーの改善、制御放出製剤または持続放出製剤の開発、ならびに均一組成物の生成を可能にする。例えば、薬学的マトリックスは、ホットメルト押出、固溶体、固体分散体、サイズリダクション技術、分子複合体(例えばシクロデキストリンなど)、微粒子、ならびに粒子および製剤コーティングプロセスを使用して調製可能である。非晶相または結晶相をそのようなプロセスにおいて使用することができる。
投与経路は当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、処置される獣医学患者またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤を、薬理学および薬学の分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、次に、必要なまたは望ましい場合に生成物を所望の単一用量または複数用量単位に成形または包装する工程を含む。
本明細書において使用される「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の個々の量のことである。有効成分の量は、対象に投与される有効成分の投与量、または該投与量の好都合な部分、例えば該投与量の2分の1もしくは3分の1と一般に等しい。単位剤形は1日1回の投与用、または1日複数回(例えば1日当たり約1～4回またはそれ以上の回数)の投与のうち1回用でありうる。1日複数回の投与を使用する場合、単位剤形は各投与について同じでも異なっていてもよい。
本明細書において示される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する倫理的投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、当業者は、そのような組成物がすべての種類の動物に対する投与に一般に好適であると理解するであろう。様々な動物に対する投与に好適な組成物を与えるためにヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を修正することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような修正を実験によるとしても単なる通常の実験により設計および実行することができる。本発明の薬学的組成物の投与が想定される対象としては、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に適切な哺乳動物を含む哺乳動物が挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。特定の態様では、本発明の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。有用な薬学的に許容される担体としてはグリセリン、水、食塩水、エタノール、組換えヒトアルブミン(例えばRECOMBUMIN(登録商標))、可溶化ゼラチン(例えばGELOFUSINE(登録商標))、ならびにリン酸塩および有機酸塩などの他の薬学的に許容される塩の溶液が挙げられるがそれに限定されない。これらのおよび他の薬学的に許容される担体の例はRemington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)に記載されている。
担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、組換えヒトアルブミン、可溶化ゼラチン、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は所要の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールが本組成物に含まれる。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることでもたらすことができる。
製剤を、経口、非経口、経鼻、吸入、静脈内、皮下、経皮、経腸、または当技術分野に公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用することができる。薬学的調製物は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質、および/または芳香付与物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の有効な剤、例えば他の鎮痛剤、抗不安剤、または睡眠剤と組み合わせてもよい。本明細書において使用される「さらなる成分」としては、薬学的担体として使用可能な1つまたは複数の成分が挙げられるがそれに限定されない。
本発明の組成物は、該組成物の総重量の約0.005%～2.0%の保存料を含みうる。保存料は、環境中の汚染物質に対する曝露の場合の腐敗を防止するために使用される。本発明に従って有用な保存料の例としては、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される保存料が挙げられるがそれに限定されない。1つの当該の保存料は、約0.5%～2.0%のベンジルアルコールと0.05%～0.5%のソルビン酸との組み合わせである。
本組成物は、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含みうる。いくつかの化合物用の抗酸化剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%～0.3重量%の例示的範囲のBHT、BHA、α-トコフェロール、およびアスコルビン酸、または0.03重量%～0.1重量%の範囲のBHTがある。キレート剤は、本組成物の総重量の0.01重量%～0.5重量%の量で存在しうる。例示的なキレート剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%～0.20重量%の重量範囲、または0.02重量%～0.10重量%の範囲のエデト酸塩(例えばエデト酸二ナトリウム)およびクエン酸が挙げられる。キレート剤は、製剤の有効期間を損失させるおそれがある本組成物中の金属イオンをキレート化するために有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムがいくつかの化合物用の例示的なそれぞれ抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知である他の好適でかつ同等の抗酸化剤およびキレート剤でそれを置き換えてもよい。
通常の方法を使用して液体懸濁液を調製することで水性または油性媒体中の有効成分の懸濁液を得ることができる。水性媒体としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性媒体としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存料、緩衝剤、塩、香味料、着色料、および甘味料を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。油性懸濁液は増粘剤をさらに含みうる。公知の懸濁化剤としてはソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤または湿潤剤としてはレシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との、長鎖脂肪族アルコールとの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばそれぞれステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられるがそれに限定されない。公知の乳化剤としてはレシチン、アラビアゴム、およびイオン性または非イオン性界面活性剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の保存料としてはp-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、またはn-プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の甘味料としては例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンが挙げられる。
水性または油性溶媒中の有効成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同様に調製可能であるが、主要な違いは有効成分を溶媒に懸濁させるというよりむしろ溶解させるということである。本明細書において使用される「油性」液体とは、炭素含有液体分子を含みかつ水よりも低い極性を示す液体のことである。本発明の薬学的組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載の各成分を含みうるものであり、懸濁化剤は溶媒中の有効成分の溶解に必ずしも役立つわけではないと理解されよう。水性溶媒としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。
本発明の薬学的調製物の粉末製剤および顆粒製剤は公知の方法を使用して調製可能である。そのような製剤は対象に直接投与してもよく、例えば錠剤を形成するために、カプセル剤を充填するために、または水性もしくは油性媒体をそれに加えることで水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤を調製するために使用してもよい。これらの各製剤は分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、イオン性および非イオン性界面活性剤、ならびに保存料のうち1つまたは複数をさらに含みうる。充填剤および甘味料、香味料、または着色料などのさらなる成分もこれらの製剤に含まれうる。
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤または油中水型乳剤の形態で調製、包装、または販売してもよい。油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物でありうる。該組成物は1つまたは複数の乳化剤、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとの組み合わせから誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物をさらに含みうる。これらの乳剤は、甘味料または香味料を例えば含むさらなる成分を含んでもよい。
材料を化学組成物に含浸するかまたは材料を化学組成物でコーティングするための方法は、当技術分野において公知であり、化学組成物を表面上に堆積または結合させる方法、材料の合成(すなわち例えば生理学的に分解可能な材料による)中に化学組成物を材料の構造中に組み入れる方法、および水性または油性の溶液または懸濁液を吸収性材料中に後続の乾燥ありまたはなしで吸収させる方法が挙げられるがそれに限定されない。成分を混合するための方法は、当業者に公知のように、物理的粉砕、固体製剤および懸濁液製剤中でのペレットの使用、および経皮パッチ中での混合を含む。
投与/投薬
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響することがある。治療用製剤を患者に疾患または障害の発現の前に投与してもよく、後に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、あるいは、用量を持続注入してもよく、用量をボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況による必要性に応じて比例的に増加または減少させることができる。
患者、例えば哺乳動物、例えばヒトに対する本発明の組成物の投与を、公知の手順を使用して、本明細書において想定される疾患または障害を処置するために有効な投与量および期間で行うことができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、使用される特定の化合物の活性; 投与時間; 化合物の排出速度; 処置の持続時間; 化合物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物、または材料; 処置される患者の疾患または障害の状況、年齢、性別、体重、状態、全身的健康、および既往歴; ならびに医学分野において周知である同様の要因などの要因によって変動しうる。最適な治療応答を与えるように投与レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、治療状況による必要性に応じて用量を比例的に減少させてもよい。本発明の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約0.01mg/kg～100mg/kg体重/日である。当業者は、関連性のある要因を検討して、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
化合物を1日数回の頻度で動物に投与してもよく、あるいはより少ない頻度で、例えば1日1回、週1回、2週間に1回、月に1回、またはさらに少ない頻度で、例えば数ヶ月に1回、さらには年1回未満で投与してもよい。1日当たりに投与される化合物の量を非限定的な例では毎日、隔日、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与することができるということが理解されよう。例えば、隔日投与では、1日当たり5mgの用量を月曜日に開始し、1日当たり5mgの第1の後続用量を水曜日に投与し、1日当たり5mgの第2の後続用量を金曜日に投与することができる。投与頻度は、当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などであるがそれに限定されないいくつかの要因に依存する。
本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルを、特定の患者に対する所望の治療応答、所望の組成、および所望の投与様式を実現するために有効であって、該患者に毒性を示すことのない、有効成分の量を得るために変動させることができる。
当技術分野において通常の技能を有する医師、例えば内科医または獣医は、所要の薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物中で使用される本発明の化合物の用量を所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることができる。
特定の態様では、投与が容易でかつ投与量が均一であることから、単位剤形で本化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者用の単位剤形として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の治療用化合物を、所要の薬学的媒体との組み合わせで含む。本発明の単位剤形は(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における疾患または障害の処置用に該治療用化合物を調合/製剤化する分野に内在する限界により決定づけられ、かつそれに直接依存する。
特定の態様では、本発明の組成物は、1日当たり1～5回またはそれ以上の回数の範囲の投与頻度で患者に投与される。他の態様では、本発明の組成物は、毎日1回、2日に1回、3日に1回～週1回、および2週間に1回を含むがそれに限定されない範囲の投与頻度で患者に投与される。当業者には、本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身的健康、および他の要因を含むがそれに限定されない多くの要因に応じて対象毎に異なるということは自明であろう。したがって、本発明は、任意の特定の投与レジームに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な投与頻度および組成物は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。
投与用の本発明の化合物は、約1μg～約7,500mg、約20μg～約7,000mg、約40μg～約6,500mg、約80μg～約6,000mg、約100μg～約5,500mg、約200μg～約5,000mg、約400μg～約4,000mg、約800μg～約3,000mg、約1mg～約2,500mg、約2mg～約2,000mg、約5mg～約1,000mg、約10mg～約750mg、約20mg～約600mg、約30mg～約500mg、約40mg～約400mg、約50mg～約300mg、約60mg～約250mg、約70mg～約200mg、約80mg～約150mg、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位の範囲でありうる。
いくつかの態様では、本発明の化合物の用量は約0.5μgからおよび約5,000mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本発明の化合物の用量は約5,000mg未満、または約4,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらの間のあらゆる整数単位もしくは分数単位である。
特定の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独でまたは第2の薬剤との組み合わせで保持する容器と、患者において疾患または障害の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物に関する。
「容器」という用語は、薬学的組成物を保持するための、または安定性もしくは水分吸収を管理するための任意の入れ物を含む。例えば、特定の態様では、容器は、二重室中に存在する薬学的組成物、例えば液体(溶液および懸濁液)、半固体、凍結乾燥した固体、溶液、および粉末、または凍結乾燥製剤を収容する包装である。他の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と該薬学的組成物の使用説明書とを収容するボックスまたはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書が、該薬学的組成物を収容する包装上に含まれうるものであり、これにより該説明書と包装製品との機能的関係性が増加するということを理解すべきである。しかし、説明書が、所期の機能を果たす化合物の能力、例えば患者における疾患または障害の処置、予防、または減少を実行する能力に関する情報を含みうるということを理解すべきである。
投与
本発明のいずれかの組成物の投与経路としては吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣内(例えば経膣および膣周囲)、鼻腔(内)、ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。
好適な組成物および剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、乳剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥粉末製剤またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用組成物および製剤などが挙げられる。本発明において有用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。
経口投与
経口適用では、錠剤、糖剤、液剤、液滴剤、カプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液剤、水性もしくは油性溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製可能であり、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である、不活性で、無毒で、一般に安全と見なされる(GRAS)、薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。そのような賦形剤としては例えば、乳糖などの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、対象の胃腸管内での遅延崩壊を実現することで有効成分の持続放出および吸収を実現するように公知の方法を使用してコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料を使用して錠剤をコーティングすることができる。さらに、例えば、米国特許第4,256,108号; 第4,160,452号; および第4,265,874号に記載の方法を使用して錠剤をコーティングすることで浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤は、甘味料、香味料、着色料、保存料、または薬学的に上品で口当たりの良い調製物を与えるためのこれらの何らかの組み合わせをさらに含みうる。有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。そのような硬カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、動物由来コラーゲンからのまたはセルロースの変性型であるヒプロメロースからのゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能であり、ゼラチンと、水と、ソルビトールまたはグリセリンなどの可塑剤との任意的な混合物を使用して製造可能である。そのような軟カプセル剤は有効成分を含むものであり、有効成分は水、またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油媒体と混合されていてもよい。
経口投与では、本発明の化合物は、結合剤; 充填剤; 潤滑剤; 崩壊剤; または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤によって通常の手段で調製される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRY(登録商標)フィルムコーティングシステム(例えばOPADRY(登録商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型、およびOPADRY(登録商標)White、32K18400)を使用してコーティングすることができる。他社からの同様の種類のフィルムコーティングまたはポリマー製品が使用可能であると理解されよう。
有効成分を含む錠剤は、有効成分を場合によっては1つまたは複数のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって例えば作製可能である。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤、および分散剤のうち1つまたは複数と場合によって混合されている粉末調製物または顆粒調製物などの易流動性形態の有効成分を好適な装置中で圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、有効成分と、薬学的に許容される担体と、少なくとも混合物を湿らせるために十分な液体との混合物を好適な装置中で成形することによって調製可能である。錠剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤としてはジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の希釈剤としては炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の造粒剤および崩壊剤としてはコーンスターチおよびアルギン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の結合剤としてはゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるがそれに限定されない。公知の潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、およびタルクが挙げられるがそれに限定されない。
有効成分の出発粉末または他の粒子状材料を改質するための造粒技術は薬学分野において周知である。通常、粉末を結合剤材料と混合して、「造粒物」と呼ばれるより大きく恒久的で易流動性の凝集体または顆粒にする。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒プロセスは、粉末を結合剤材料と組み合わせ、かつ、湿式顆粒体を形成させる条件下で水または有機溶媒で湿潤させること、次に顆粒体から溶媒を必ず蒸発させることを一般に特徴とする。
一般に、溶融造粒は、本質的に添加される水または他の液体溶媒の非存在下で粉末材料または他の材料の造粒を促進するための、室温で固体または半固体である(すなわち相対的に低い軟化点または融点の範囲を有する)材料の使用に本質がある。低融点固体は、融点範囲の温度に加熱される際に液化して結合剤または造粒媒体として作用する。液化固体は、それが接触する粉末材料の表面上に拡散し、冷却時に、初期材料が一緒に結合した固体顆粒体を形成する。次に、得られた溶融造粒物を、経口剤形を調製するために、錠剤プレスに供するかまたはカプセル封入することができる。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することで有効成分(すなわち薬物)の溶解速度およびバイオアベイラビリティを向上させる。
米国特許第5,169,645号では、改善された流動性を有する直接圧縮性ワックス含有顆粒剤が開示されている。顆粒剤は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後、混合物を冷却および造粒する際に得られる。特定の態様では、ワックスと添加剤との溶融組み合わせ中でワックス自体のみが溶融し、他の場合では、ワックスと添加剤との両方が溶融する。
本発明はまた、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の遅延放出を行う層と、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の即時放出を行うさらなる層とを含む、多層錠剤を含む。有効成分が封入されることでその遅延放出を確実にする胃不溶性組成物を、ワックス/pH感受性ポリマー混合物を使用して得ることができる。
経口投与用の液体調製物は溶液剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態でありうる。液体調製物は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール); および保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤によって通常の手段で調製可能である。経口投与に好適である本発明の薬学的組成物の液体製剤は、液体形態、または使用前に水もしくは別の好適な媒体による再構成が意図される乾燥製剤の形態で調製、包装、または販売可能である。
非経口投与
本明細書において使用される、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に開口させること、および組織中の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるがそれに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないものと想定される。
非経口投与に好適な薬学的組成物の製剤は、有効成分と滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、例えばアンプル中の、または保存料を収容する複数用量容器中の単位剤形で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、患者管理鎮痛(PCA)装置などの装置として調製、包装、または販売してもよい。非経口投与用製剤としては懸濁液剤、溶液剤、油性または水性媒体中乳剤、ペースト剤、および埋め込み式持続放出または生分解性製剤が挙げられるがそれに限定されない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定剤、または分散剤を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。非経口投与用製剤の一態様では、有効成分は、再構成組成物の非経口投与前に好適な媒体(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で再構成される乾燥(すなわち粉末または顆粒)形態で与えられる。
薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤または溶液剤の形態で調製、包装、または販売可能である。この懸濁液剤または溶液剤は、公知の技術に従って製剤化可能であり、有効成分以外にも本明細書に記載の分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などのさらなる成分を含みうる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば水または1,3-ブタンジオールなどの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製可能である。他の許容される希釈剤および溶媒としてはリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性油が挙げられるがそれに限定されない。有用な他の非経口投与可能な製剤としては、有効成分を組換えヒトアルブミン、流動ゼラチン中の微結晶形態として、リポソーム調製物として、または生分解性ポリマー系の一成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または埋め込み用組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料を含みうる。
局所投与
薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率(流量)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に付加または適用可能な活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、比較的大きな濃度の有効物質を含む製剤は、比較的小さな濃度を有するが他のすべてのことが同じである製剤よりも、皮膚を通じて活性物質をより多く、より一貫した比率で浸透させる可能性が高い。
局所投与に好適な製剤としては液体製剤または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、水中油型乳剤または油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤など、および溶液剤または懸濁液剤が挙げられるがそれに限定されない。局所投与可能な製剤は例えば約1%～約10%(w/w)の有効成分を含みうるが、有効成分の濃度の高さは溶媒中の有効成分の溶解度限界と同じであることがある。局所投与用製剤は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。
浸透促進剤を使用することができる。これらの材料は、皮膚を通じた薬物の浸透率を増大させる。当技術分野における典型的な促進剤としてはエタノール、グリセロールモノラウレート、PGML(ポリエチレングリコールモノラウレート)、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。他の促進剤としてはオレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。
本発明のいくつかの組成物の局所送達に許容される1つの媒体はリポソームを含みうる。リポソームの組成およびそれらの使用は当技術分野において公知である(すなわち米国特許第6,323,219号)。
代替態様では、局所的に活性な薬学的組成物を、補助剤、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、保存料などの他の成分と組み合わせてもよい。他の態様では、浸透促進剤が組成物に含まれており、浸透促進剤を欠く組成物に比べて角質層中へのおよび角質層を通じた有効成分の経皮浸透を向上させるうえで有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンを含む様々な浸透促進剤が当業者に公知である。別の局面では、組成物はハイドロトロープ剤をさらに含みうるものであり、ハイドロトロープ剤は、角質層の構造の無秩序を増加させるように機能し、したがって角質層を通じた輸送を増加させる。イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、またはナトリウムキシレンスルホネートなどの様々なハイドロトロープ剤が当業者に公知である。
局所的に活性な薬学的組成物は、所望の変化を行うために有効な量で適用すべきである。本明細書において使用される「有効量」とは、変化が望まれる皮膚表面の領域を覆うために十分な量を意味するものとする。有効化合物は組成物の約0.0001重量%～約15重量%の量で存在すべきである。例えば、組成物の約0.0005%～約5%の量で存在すべきであり、例えば、組成物の約0.001%～約1%の量で存在すべきである。当該化合物は合成由来でも天然由来でもよい。
頬側投与
本発明の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような製剤は、例えば従来の方法を使用して作製される錠剤または舐剤の形態であることができ、例えば0.1～20%(w/w)の有効成分を含むことができ、残りは経口的に溶解性または分解性の組成物、ならびに場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末化製剤、エアゾール化製剤、またはエアゾール化製剤は、分散時に約0.1～約200ナノメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示しうるし、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本発明は、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる修正を含むものと理解されよう。
直腸投与
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用溶液剤の形態でありうる。
坐薬製剤は、有効成分と、普通の室温(すなわち約20℃)で固体でありかつ対象の直腸温度(すなわち健康なヒトでは約37℃)で液体である非刺激性の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることで作製可能である。好適な薬学的に許容される賦形剤としてはカカオバター、ポリエチレングリコール、および様々なグリセリドが挙げられるがそれに限定されない。坐薬製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
停留浣腸製剤、または直腸もしくは結腸洗浄用溶液剤は、有効成分と薬学的に許容される液体担体とを組み合わせることで作製可能である。当技術分野において周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的形態に適応した送達装置を使用して投与可能であり、該送達装置内に包装可能である。浣腸製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
さらなる投与形態
本発明のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としてはPCT出願の国際公開公報第03/35041号、第03/35040号、第03/35029号、第03/35177号、第03/35039号、第02/96404号、第02/32416号、第01/97783号、第01/56544号、第01/32217号、第98/55107号、第98/11879号、第97/47285号、第93/18755号、および第90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
制御放出製剤および薬物送達システム
特定の態様では、本発明の組成物および/または製剤は短期放出製剤、急速放出製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。
持続放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、長期間にわたって薬物を徐々に放出し、かつ長期間にわたって実質的に一定の薬物の血中レベルを必ずではないが生じさせうる、薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月以上の長さでありうるものであり、ボーラス形態で投与される同じ量の剤よりも長い放出であるべきである。
持続放出では、本化合物を、本化合物に持続放出性を与える好適なポリマーまたは疎水性材料を用いて製剤化することができる。したがって、本発明の方法で使用される化合物を、微粒子剤の形態で例えば注射によって、またはオブラート剤もしくはディスク剤の形態で埋め込みによって、投与することができる。
本発明の特定の態様では、本発明の範囲内で有用な化合物を、持続放出製剤を使用して、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで対象に投与する。
遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後のある程度の遅延後に薬物の初期放出を行い、かつ約10分～約12時間の遅延を必ずではないが含みうる、薬物製剤を意味する。
パルス放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後に薬物のパルス状血漿プロファイルを生成するように薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
即時放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後直ちに薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
本明細書において使用される短期とは、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
本明細書において使用される急速とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
当業者は、本明細書に記載の具体的な手順、態様、請求項、および実施例の数多くの等価物を認識するであろうし、または単なる日常的な実験を使用してそれらを確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあると考えられ、かつ本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されると考えられた。例えば、反応時間、反応サイズ/体積、および溶媒などの実験試薬、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、ならびに還元剤/酸化剤を含むがそれに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつ単なる日常的な実験を使用して修正することが、本出願の範囲内にあると理解すべきである。
本明細書中のどこで値および範囲が示されるとしても、範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、これらの値および範囲が包含するすべての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値、ならびに適切であれば範囲内の数値の非整数を具体的に開示したものと見なすべきである。例えば、1～6などの範囲に関する記述は、1～3、1～4、1～5、2～4、2～6、3～6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
以下の実施例は本発明の局面をさらに示す。しかし、それらは、本明細書に記載の本発明に関する教示または開示を限定するものでは決してない。
ここで、本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明白なすべての変形を包含する。
材料および方法
B型肝炎ウイルス感染を阻害する化合物を評価および選択する上で、以下の手順を利用することができる。
HBV rcDNAのbDNA定量化によるHepDE19アッセイ
HepDE19細胞培養系は、HBV DNA複製およびcccDNA形成をテトラサイクリン(Tet)制御により支援し、cccDNAの産生および維持に応じてHBV rcDNAおよび検出可能なレポーター分子を産生する、HepG2(ヒト肝細胞がん)由来細胞株である(Guo, et al., 2007, J. Virol. 81:12472-12484)。
HepDE19(細胞50,000個/ウェル)を、96ウェルコラーゲンコーティング組織培養液処理マイクロタイタープレート中で、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン-ストレプトマイシン、および1μg/mLテトラサイクリンを補充したDMEM/F12培地にプレーティングし、加湿インキュベーター中、37℃および5% CO2で終夜インキュベートした。翌日、細胞を新たな無テトラサイクリン培地に移し、37℃および5% CO2で4時間インキュベートした。細胞を、開始濃度25μMおよび1/2対数系列希釈8点滴定系列の化合物を含む新たな無Tet培地によって二つ組で処理した。アッセイ中の最終DMSO濃度は0.5%とした。プレートを加湿インキュベーター中、37℃および5% CO2で7日間インキュベートした。7日間のインキュベーション後、阻害剤処理ウェル中に存在するrcDNAのレベルを、HBV特異的カスタムプローブセットおよび製造者の説明書を備えたQuantigene 2.0 bDNAアッセイキット(カリフォルニア州サンタクララ、Affymetrix)を使用して測定した。同時に、細胞生存率に対する化合物の効果の評価を、細胞5,000個/ウェルの密度でプレーティングして4日間インキュベートした複製プレートで、Cell-Titer Glo試薬(CTG; ウィスコンシン州マジソン、Promega Corporation)を製造者の説明書に従って使用することで、ATP含有量を細胞生存率の尺度として確定することにより行った。プレートをVictor発光プレートリーダー(PerkinElmerモデル1420マルチラベルカウンター)を使用して読み取り、各ウェルから作成した相対発光単位(RLU)データを、未処理対照ウェルに対する阻害%として計算し、Microsoft Excel中のXL-Fitモジュールを使用して解析することで、4パラメータカーブフィッティングアルゴリズムを使用してEC50値およびEC90値(bDNA)ならびにCC50値(CTG)を確定した。
LCMS法
LCMS法A:9.5分かけて2～98％CH3CN/H2O（0.05％TFA）のアセトニトリル水溶液系溶媒勾配を生じさせる、Waters Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、50×2.1mmカラムを使用するWaters Acquity UPLCシステム。流量＝0.8mL/分。
LCMS法B:4.0分かけて5～100％CH3CN/H2O（0.05％ギ酸）のアセトニトリル水溶液系溶媒勾配を生じさせ、続いて100％CH3CN（0.05％ギ酸）をさらに1分間維持する、ACE UltraCore Super PhenylHexyl、2.5μm、50×2.1mmカラムを使用するShimadzu UFLCシステム。流量＝1.0mL/分。
本明細書において記載される「鏡像異性体I」または「ジアステレオマーI」は、本明細書において他の箇所に提供される例について詳述される特定のキラル分析条件下でキラルカラムから溶出した第1の鏡像異性体またはジアステレオマーを指し、「鏡像異性体II」または「ジアステレオマーII」は、本明細書において他の箇所に提供される例について詳述される特定のキラル分析条件下でキラルカラムから溶出した第2の鏡像異性体またはジアステレオマーを指す。そのような命名法は、これらの化合物に対して特定の相対配置および/または絶対配置を暗示または付与するものではない。
実施例1:化合物
4-ブロモイソキノリン-1（2H）-オン（IIIa）
Figure 0007410950000119
イソキノリン-1（2H）-オン（IIa）100.0g（690mmol、1.0当量）の塩化メチレン2L溶液に、室温でピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド225g（703mmol、1.02当量）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて濾液を塩基性化した。析出した固体を濾過によって収集し、水4×500mL、石油エーテル2×400mLを用いて洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、4-ブロモイソキノリン-1（2H）-オン（IIIa）130g（583mmol、84％）を得た。LCMS:m/z実測値223.9/225.9［M＋H］＋;
Figure 0007410950000120
4-ブロモ-1-クロロイソキノリン
Figure 0007410950000121
4-ブロモイソキノリン-1（2H）-オン（IIIa）100.0g（447mmol、1.0当量）のオキシ塩化リン250mL溶液を100℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水1Lに懸濁し、10分間撹拌した。析出した固体を濾過によって収集し、水500mLおよび石油エーテル500mLを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、4-ブロモ-1-クロロイソキノリン96.0g（397mmol、88％）を得た。LCMS:m/z実測値241.9/243.9;
Figure 0007410950000122
4-ブロモ-1-メトキシイソキノリン（IVa）
Figure 0007410950000123
4-ブロモ-1-クロロイソキノリン96.0g（397mmol、1.0当量）のメタノール750mL溶液に、0℃でナトリウムメトキシド32.1g（1.19mol、4.0当量）を約30分かけて少しずつ加え、次いで、混合物を16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を氷冷水2Lに懸濁し、10分間撹拌した。析出した固体を濾過によって収集し、水2×500mLを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、4-ブロモ-1-メトキシイソキノリン（IVa）78g（329mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値237.9/239.9［M＋H］＋;
Figure 0007410950000124
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）
Figure 0007410950000125
4-ブロモ-1-メトキシイソキノリン（IVa）5.0g（21.0mmol、1.0当量）の無水THF 50mL溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でn-BuLiのヘキサン中1.6M溶液26mL（42.0mmol、2.0当量）を加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、無水DMF 6.8mL（98.5mmol、4.7当量）を加えた。混合物を-78℃でさらに1.5時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液50mLを加えることによってクエンチした。混合物を酢酸エチル500mLで希釈し、層を分離した。有機相をブライン200mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～30％酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配により溶出）によって精製して、1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）2.5g（13.4mmol、64％）を得た。LCMS:m/z実測値188.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000126
上記の詳細な反応は、5グラム規模で複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
Figure 0007410950000127
（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メタノール（Xa）
Figure 0007410950000128
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）1.0g（5.35mmol、1.0当量）の1:1（v/v）MeOH:THF 20mL溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム0.61g（16.04mmol、3.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～20％酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配により溶出）によって精製して、（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メタノール（Xa）0.60g（3.17mmol、59％）を得た。LCMS:m/z実測値190.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000129
4-（クロロメチル）-1-メトキシイソキノリン（XIa）
Figure 0007410950000130
（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メタノール（Xa）0.6g（3.17mmol、1.0当量）の塩化メチレン6mL溶液に、0℃で塩化チオニル0.4mL（6.34mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、4-（クロロメチル）-1-メトキシイソキノリン（XIa）0.7gを得た。
Figure 0007410950000131
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIa）
Figure 0007410950000132
圧力容器内の4-（クロロメチル）-1-メトキシイソキノリン（XIa）0.7g（3.4mmol、1.0当量）に、エチルアミンのTHF中2M溶液14mLを加えた。容器を密閉し、70℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水20mLで希釈し、酢酸エチル3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIa）0.42g（1.9mmol、Xaから60％）を得た。LCMS:m/z実測値217.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000133
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物15）
Figure 0007410950000134
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIa）0.3g（1.38mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、0℃でトリメチルアミン0.38mL（2.77mmol、2.0当量）、続いて4-フルオロ-3-クロロ-フェニルイソシアネート0.24g（1.38mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン50mLに再溶解させた。有機溶液をブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を半分取HPLCによって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物15）90mg（0.23mmol）を得た。LCMS:m/z実測値388.2/390.2［M＋H］＋、RT＝5.09分（方法A）;
Figure 0007410950000135
4-（（エチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIa）
Figure 0007410950000136
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIa）0.42g（1.9mmol、1.0当量）の47％臭化水素酸水溶液4.2mL溶液を80℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去して、粗4-（（エチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIa）を得、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。LCMS:m/z実測値203.1［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物9）
Figure 0007410950000137
本明細書において他の箇所に詳述されている粗VIIIaの塩化メチレン20mL溶液に、0℃でトリメチルアミン1.17mL（8.43mmol）、続いて、4-フルオロ-3-クロロ-フェニルイソシアネート0.18g（1.05mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン50mLに再溶解させた。有機溶液をブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を半分取HPLCによって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物9）75mg（0.20mmol、VIaから20％）を得た。LCMS:m/z実測値374.3/376.3［M＋H］＋、RT＝3.91分（方法A）;
Figure 0007410950000138
（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メタンアミン（VIh）
Figure 0007410950000139
4-（クロロメチル）-1-メトキシイソキノリン（XIa）0.38g（1.8mmol、1.0当量）の35％アンモニア10mL溶液を70℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去して、粗（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メタンアミン（VIh）0.35gを得、これを次の合成工程に直接使用した。
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物6）
Figure 0007410950000140
3-クロロ-4-フルオロアニリン0.33g（2.23mmol、1.2当量）のトルエン10mL溶液に、トリホスゲン0.45g（1.53mmol、0.8当量）を加え、混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、粗（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メタンアミン（VIh）0.35gおよびトリエチルアミン0.78mL（5.58mmol、3.0当量）のDMF 10mL予冷0℃溶液に加えた。得られた混合物を室温まで温め、6時間撹拌した。反応物を水20mLを用いてクエンチし、酢酸エチル3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液10mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を半分取HPLCによって精製して、1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物6）を得た。LCMS:m/z実測値360.0/362.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000141
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物8）
Figure 0007410950000142
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物6）0.06g（0.17mmol、1.0当量）の無水THF 5mL溶液に、0℃で三臭化ホウ素0.10g（0.42mmol、2.5当量）を加えた。混合物を室温まで温め、次いで、70℃で12時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、氷水5mLを加えることによってクエンチした。混合物を酢酸エチル3×20mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン中0～10％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物8）0.04g（0.12mmol、70％）を得た。LCMS:m/z実測値346.0/348.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000143
1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物7）
Figure 0007410950000144
上記と同様の様式で、3-メチル-4-フルオロアニリンおよび（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メタンアミン（VIh）から、1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物7）を合成した。LCMS:m/z実測値340.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000145
1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物4）
Figure 0007410950000146
上記と同様の様式で、1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物7）および三臭化ホウ素から、1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物4）を合成した。LCMS:m/z実測値326.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000147
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-メチルメタンアミン（VIi）
Figure 0007410950000148
密閉管内の4-（クロロメチル）-1-メトキシイソキノリン（XIa）0.50g（2.4mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、メチルアミンのTHF中2M溶液4.8mL（9.6mmol、4.0当量）を加え、混合物を70℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた固体をジエチルエーテル10mLを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-メチルメタンアミン（VIi）0.30g（1.5mmol、63％）を得た。
Figure 0007410950000149
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素（化合物3）
Figure 0007410950000150
上記と同様の様式で、3-メチル-4-フルオロアニリンおよび1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-メチルメタンアミン（VIi）から、3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素（化合物3）を合成した。LCMS:m/z実測値354.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000151
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素（化合物2）
Figure 0007410950000152
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-メチルメタンアミン（VIi）0.05g（0.24mmol、1.0当量）のDMF 5mL溶液に、トリエチルアミン0.1mL（0.74mmol、3.0当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.05g（0.29mmol、1.2当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル3×15mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液10mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を半分取HPLCによって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素（化合物2）0.04g（0.11mmol、46％）を得た。LCMS:m/z実測値374.2/376.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000153
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-エトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素（化合物17）
Figure 0007410950000154
上記と同様の様式で、N-（（1-エトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIj）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-エトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素（化合物17）を合成した。LCMS:m/z実測値402.2/404.2［M＋H］＋、RT＝5.40分（方法A）;
Figure 0007410950000155
4-（（メチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaf）
Figure 0007410950000156
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-メチルメタンアミン（VIi）0.45g（2.2mmol、1.0当量）の47％HBr水溶液5mL溶液を80℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、4-（（メチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaf）0.35g（1.9mmol、84％）を得た。
Figure 0007410950000157
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物5）
Figure 0007410950000158
上記と同様の様式で、3-メチル-4-フルオロアニリンおよび4-（（メチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaf）から、3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物5）を合成した。LCMS:m/z実測値340.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000159
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物1）
Figure 0007410950000160
上記と同様の様式で、4-（（メチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaf）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物1）を合成した。LCMS:m/z実測値360.0/362.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000161
1-クロロイソキノリン-4-カルバルデヒド
Figure 0007410950000162
4-ブロモ-1-クロロイソキノリン3.0g（12.5mmol、1.0当量）の無水THF 30mL溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウムのヘキサン中1.6M溶液15.5mL（24.8mmol、2.0当量）を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌し、無水DMF 3.62g（49.6mmol、4.0当量）を加えた。-78℃での撹拌を1時間続け、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液50mLを用いてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～18％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、1-クロロイソキノリン-4-カルバルデヒド1.3g（6.80mmol、55％）を得た。LCMS:m/z実測値191.9/193.9［M＋H］＋;
Figure 0007410950000163
（1-クロロイソキノリン-4-イル）メタノール
Figure 0007410950000164
1-クロロイソキノリン-4-カルバルデヒド1.3g（6.80mmol、1.0当量）のメタノール13mL溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム0.26g（6.80mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水50mLに再懸濁し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、（1-クロロイソキノリン-4-イル）メタノール1.3g（6.71mmol、98％）を得た。LCMS:m/z実測値194.2/196.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000165
1-クロロ-4-（クロロメチル）イソキノリン
Figure 0007410950000166
（1-クロロイソキノリン-4-イル）メタノール1.3g（6.73mmol、1.0当量）の塩化メチレン13mL溶液に、0℃で塩化チオニル4.1g（33.67mmol、5.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLをゆっくり加えることによって反応物をクエンチし、塩化メチレン3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、1-クロロ-4-（クロロメチル）イソキノリン1.3g（6.13mmol、91％）を得た。LCMS:m/z実測値212.3/214.3/216.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000167
1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）-N-メチルメタンアミン
Figure 0007410950000168
密閉管内の1-クロロ-4-（クロロメチル）イソキノリン1.1g（5.19mmol、1.0当量）のTHF 11mL溶液に、メチルアミンのTHF中2M溶液7.8mL（15.6mmol、3.0当量）を加えた。容器を密閉し、混合物を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン中0～10％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）-N-メチルメタンアミン0.9g（4.35mmol、84％）を得た。LCMS:m/z実測値207.2/209.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000169
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-クロロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素
Figure 0007410950000170
1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）-N-メチルメタンアミン0.8g（3.88mmol、1.0当量）の塩化メチレン8mL溶液に、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.51g（11.65mmol、3.0当量）、続いて4-フルオロ-3-クロロ-フェニルイソシアネート0.66g（3.88mmol、1.0当量）を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル3×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-クロロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素0.6g（1.58mmol、41％）を得た。LCMS:m/z実測値378.4/380.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000171
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物87）
Figure 0007410950000172
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-クロロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素0.3g（0.79mmol、1.0当量）の無水THF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液64mg（1.59mmol、2.0当量）、続いて（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メタノール180mg（1.59mol、2.0当量）を加えた。混合物を60℃で8時間加熱し、氷冷水25mLを用いてクエンチし、酢酸エチル3×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン中0～10％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物87）0.14g（0.30mmol、38％）を得た。LCMS:m/z実測値455.1/457.2［M＋H］＋、RT＝5.31分（方法A）;
Figure 0007410950000173
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（ピリジン-2-イルメトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物88）
Figure 0007410950000174
上記と同様の様式で、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-クロロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素およびピリジン-2-イルメタノールから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（ピリジン-2-イルメトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物88）を合成した。LCMS:m/z実測値451.1/453.2［M＋H］＋、RT＝5.00分（方法A）;
Figure 0007410950000175
1-（（1-（2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素（VIIb）
Figure 0007410950000176
上記と同様の様式で、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-クロロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素および2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン-1-オールから、1-（（1-（2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素（VIIb）を合成した。LCMS:m/z実測値532.5/534.5［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-（2-ヒドロキシエトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物29）
Figure 0007410950000177
1-（（1-（2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素（VIIb）250mgのTHF 4mL溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムのTHF中1M溶液2.5mL（2.5mmol）を加え、撹拌し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー（C18、0～50％［0.1％ギ酸水溶液］/アセトニトリルの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-（2-ヒドロキシエトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物29）45mgを得た。LCMS:m/z実測値418.2/420.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000178
Figure 0007410950000179
1-シクロプロピル-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）メタンアミン（VIb）
Figure 0007410950000180
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）0.10g（0.52mmol、1.0当量）の1,2-ジクロロエタン3mL溶液に、シクロプロピルメチルアミン0.11g（1.55mmol、3.0当量）を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.33g（1.55mmol、3.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温で18時間激しく撹拌した。次いで、混合物を塩化メチレン5mLおよび飽和炭酸ナトリウム溶液10mLで希釈し、さらに15分間激しく撹拌した。層を分離し、水相を塩化メチレン5mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗1-シクロプロピル-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）メタンアミン（VIb）0.11gを得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS:m/z実測値243.2［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物31）
Figure 0007410950000181
粗N-（シクロプロピルメチル）-1-（1-メトキシ-4-イソキノリル）メタンアミン0.11gの塩化メチレン1.5mL溶液に、4-フルオロ-3-クロロフェニルイソシアネート0.08g（0.5mmol）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10分間にわたる10～35％酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物31）0.15g（0.37mmol、Vaから71％）を得た。LCMS:m/z実測値414.1/416.1［M＋H］＋、RT＝6.33分（方法A）;
Figure 0007410950000182
4-（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIam）
Figure 0007410950000183
HClのp-ジオキサン中4M溶液3mL中の1-シクロプロピル-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）メタンアミン（VIb）0.25g（1.03mmol、1.0当量）の溶液を60℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン10mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、4-（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIam）0.25g（0.94mmol、91％）を得た。LCMS:m/z実測値229.3［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物53）
Figure 0007410950000184
上記と同様の様式で、4-（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIam）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物53）を合成した。LCMS:m/z実測値400.1/402.1［M＋H］＋、RT＝4.34分（方法A）;
Figure 0007410950000185
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-2-アミン（VIc）
Figure 0007410950000186
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）2.0g（10.69mmol、1.0当量）のメタノール20mL溶液に、室温で固体硫酸ナトリウム2gおよびイソプロピルアミン2.6mL（32.1mmol、3.0当量）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.61g（16.0mmol、1.5当量）を少しずつ加えた。混合物を室温でさらに16時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を氷冷水100mLに懸濁し、酢酸エチル3×80mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン80mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-2-アミン（VIc）1gを得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS:m/z実測値231.22［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物19）
Figure 0007410950000187
粗N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-2-アミン（VIc）1gのTHF 10mL溶液に、0℃でトリメチルアミン1.2mL（8.7mmol）、続いて4-フルオロ-3-クロロフェニルイソシアネート0.74g（4.6mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン110mLに再溶解させた。有機溶液をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を半分取HPLCによって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物19）を得た。LCMS:m/z実測値402.2/404.2［M＋H］＋、RT＝5.18分（方法A）;
Figure 0007410950000188
4-（（イソプロピルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIc）
Figure 0007410950000189
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-2-アミン（VIc）0.5gの48％臭化水素酸水溶液5mL中懸濁液を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させて、粗4-（（イソプロピルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIc）0.55gを得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS:m/z実測値217.19［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物26）
Figure 0007410950000190
粗4-（（イソプロピルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIc）0.5gの無水THF 10mL溶液に、0℃でトリメチルアミン0.64mL（4.32mmol）、続いて4-フルオロ-3-クロロフェニルイソシアネート0.4g（2.31mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン100mLに再溶解させた。有機溶液をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物26）0.18g（0.46mmol、VIcから21％）を得た。LCMS:m/z実測値388.1/390.1［M＋H］＋、RT＝4.04分（方法A）;
Figure 0007410950000191
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-1-アミン（VIk）
Figure 0007410950000192
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）3.8g（20.3mmol、1.0当量）のメタノール40mL溶液に、n-プロピルアミン1.7g（30.5mmol、1.5当量）、続いて硫酸ナトリウム3.8gを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.76g（20.3mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を氷冷水200mLに再懸濁し、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水100mL、ブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-1-アミン（VIk）3.8gを得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS:m/z実測値231.2［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素（化合物20）
Figure 0007410950000193
上記と同様の様式で、N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-1-アミン（VIk）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素（化合物20）を合成した。LCMS:m/z実測値402.2/404.2［M＋H］＋、RT＝5.46分（方法A）;
Figure 0007410950000194
4-（（プロピルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIag）
Figure 0007410950000195
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-1-アミン（VIk）1.0g（4.35mmol、1.0当量）のアセトニトリル10mL溶液に、室温でヨウ化ナトリウム1.9g（13.04mmol、3.0当量）、続いてトリメチルシリルクロリド2.3g（21.7mmol、5.0当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を水100mLに懸濁し、10％メタノールの塩化メチレン溶液3×80mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。ジエチルエーテルを用いて摩砕することによって残渣を精製して、4-（（プロピルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIag）0.5g（2.31mmol、53％）を得た。
Figure 0007410950000196
4-ニトロフェニル（3-クロロ-4-フルオロフェニル）カルバメート
Figure 0007410950000197
3-クロロ-4-フルオロアニリン3.0g（20.6mmol、1.0当量）の1,2-ジクロロエタン30mL溶液に、0℃でピリジン4.8g（61.8mmol、3.0当量）、続いてクロロギ酸4-ニトロフェニル5.0g（24.7mmol、1.2当量）を加えた。混合物を室温まで温め、5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を冷水20mLに再懸濁した。固体を濾過によって収集し、水250mL、続いて酢酸エチル125mLを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、4-ニトロフェニル（3-クロロ-4-フルオロフェニル）カルバメート3.6g（11.6mmol、57％）を得た。
Figure 0007410950000198
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素（化合物28）
Figure 0007410950000199
密閉管内の4-（（プロピルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIag）0.50g（2.31mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、4-ニトロフェニル（3-クロロ-4-フルオロフェニル）カルバメート1.0g（3.47mmol、1.5当量）を加えた。容器を密閉し、混合物を80℃で16時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を半分取HPLCによって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素（化合物28）101mg（0.26mmol、11％）を得た。LCMS:m/z実測値388.3/390.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000200
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）シクロプロパンアミン（VIm）
Figure 0007410950000201
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）0.2g（1.07mmol、1.0当量）のメタノール4mL溶液に、シクロプロピルアミン0.22mL（3.21mmol、3.0当量）、続いて硫酸ナトリウム0.2gを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.08g（2.13mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を氷冷水20mLに再懸濁し、酢酸エチル2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）シクロプロパンアミン（VIm）0.2gを得た。LCMS:m/z実測値229.5［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物34）
Figure 0007410950000202
上記と同様の様式で、N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）シクロプロパンアミン（VIm）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物34）を合成した。LCMS:m/z実測値400.2/402.2［M＋H］＋、RT＝5.40分（方法A）;
Figure 0007410950000203
4-（（シクロプロピルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン臭化水素酸塩（VIIIah）
Figure 0007410950000204
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）シクロプロパンアミン（VIm）0.5g（2.19mmol、1.0当量）の40％HBr水溶液5mL溶液を80℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル20mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、4-（（シクロプロピルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン臭化水素酸塩（VIIIah）0.3gを得た。LCMS:m/z実測値215.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000205
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物42）
Figure 0007410950000206
上記と同様の様式で、4-（（シクロプロピルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン臭化水素酸塩（VIIIah）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物42）を合成した。LCMS:m/z実測値386.2/388.2［M＋H］＋、RT＝4.13分（方法A）;
Figure 0007410950000207
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）ブタン-1-アミン（VIn）
Figure 0007410950000208
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）0.5g（2.67mmol、1.0当量）のメタノール5mL溶液に、n-ブチルアミン0.49g（8.02mmol、3.0当量）、続いて硫酸ナトリウム0.5gを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.30g（8.02mmol、3.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温でさらに2時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を氷冷水50mLに再懸濁し、酢酸エチル2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）ブタン-1-アミン（VIn）0.56g（2.27mmol、85％）を得た。LCMS:m/z実測値245.4［M＋H］＋。
Figure 0007410950000209
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物33）
Figure 0007410950000210
上記と同様の様式で、N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）ブタン-1-アミン（VIn）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物33）を合成した。LCMS:m/z実測値416.2/418.2［M＋H］＋、RT＝6.02分（方法A）;
Figure 0007410950000211
4-（（ブチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIai）
Figure 0007410950000212
N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）ブタン-1-アミン（VIn）0.55g（2.25mmol、1.0当量）のアセトニトリル10mL溶液に、室温でトリメチルシリルクロリド1.22g（11.3mmol、5.0当量）、続いてヨウ化ナトリウム1.0g（6.76mmol、3.0当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液15mLで希釈し、酢酸エチル3×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。ジエチルエーテルを用いて摩砕することによって残渣を精製して、4-（（ブチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIai）0.45gを得た。LCMS:m/z実測値230.9［M＋H］＋。
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物52）
Figure 0007410950000213
上記と同様の様式で、4-（（ブチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIai）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物52）を合成した。LCMS:m/z実測値402.1/404.1［M＋H］＋、RT＝4.62分（方法A）;
Figure 0007410950000214
2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタン-1-アミン（VIo）
Figure 0007410950000215
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）0.4g（2.13mmol、1.0当量）のメタノール5mL溶液に、2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン-1-アミン1.2g（6.38mmol、3.0当量）、続いて硫酸ナトリウム0.4gを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.19mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温でさらに2時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を氷冷水50mLに再懸濁し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水100mL、ブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～25％酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配により溶出）によって精製して、2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタン-1-アミン（VIo）0.4g（1.15mmol、54％）を得た。LCMS:m/z実測値347.3［M＋H］＋。
1-（2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（VIIa）
Figure 0007410950000216
上記と同様の様式で、2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタン-1-アミン（VIo）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、1-（2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（VIIa）を合成した。LCMS:m/z実測値518.3/520.3［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物21）
Figure 0007410950000217
1-（2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（VIIa）300mgのTHF 3mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中1M溶液1.7mL（1.74mmol、3.0当量）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、40～70％酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物21）75mg（0.19mmol、VIoから21％）を得た。LCMS:m/z実測値404.2/406.2［M＋H］＋、RT＝4.44分（方法A）;
Figure 0007410950000218
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物27）
Figure 0007410950000219
1-（2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（VIIa）300mgの塩化メチレン3mL溶液に、47％HBr水溶液0.24g（2.9mmol、5.0当量）を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（10～40％［0.1％ギ酸水溶液］/アセトニトリルの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物27）0.036g（0.09mmol、VIoから11％）を得た。LCMS:m/z実測値390.2/392.1［M＋H］＋、RT＝3.39分（方法A）;
Figure 0007410950000220
2-メトキシ-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタン-1-アミン（VIp）
Figure 0007410950000221
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）1.0g（5.3mmol、1.0当量）のメタノール10mL溶液に、2-メトキシエタン-1-アミン1.19g（15.9mmol、3.0当量）、続いて硫酸ナトリウム1.0gを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.47g（12.7mmol、2.4当量）を加えた。次いで、混合物を室温でさらに4時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を氷冷水50mLに再懸濁し、酢酸エチル2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、2-メトキシ-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタン-1-アミン（VIp）1.2g（4.9mmol、91％）を得た。LCMS:m/z実測値247.5［M＋H］＋。
Figure 0007410950000222
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物41）
Figure 0007410950000223
上記と同様の様式で、2-メトキシ-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタン-1-アミン（VIp）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物41）を合成した。LCMS:m/z実測値418.2/420.2［M＋H］＋、RT＝5.36分（方法A）;
Figure 0007410950000224
4-（（（2-メトキシエチル）アミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIaj）
Figure 0007410950000225
密閉管内の2-メトキシ-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタン-1-アミン（VIp）0.60g（2.44mmol、1.0当量）のメタノール2.5mL溶液に、HClのp-ジオキサン中4M溶液5mLを加えた。容器を密閉し、混合物を80℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン10mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、4-（（（2-メトキシエチル）アミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIaj）0.55g（2.0mmol、84％）を得た。LCMS:m/z実測値233.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000226
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物50）
Figure 0007410950000227
上記と同様の様式で、4-（（（2-メトキシエチル）アミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIaj）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物50）を合成した。LCMS:m/z実測値404.1/406.1［M＋H］＋、RT＝4.15分（方法A）;
Figure 0007410950000228
2-メトキシ-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-1-アミン（VIq）
Figure 0007410950000229
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）1.0g（5.3mmol、1.0当量）のメタノール20mL溶液に、2-メトキシプロパン-1-アミン1.42g（3.21mmol、3.0当量）、続いて硫酸ナトリウム1.0gを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.30g（8.0mmol、1.5当量）を加えた。次いで、混合物を室温でさらに4時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を氷冷水30mLに再懸濁し、酢酸エチル2×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン20mLを用いて摩砕して、2-メトキシ-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-1-アミン（VIq）1.1g（4.2mmol、79％）を得た。LCMS:m/z実測値261.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000230
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素（化合物47）
Figure 0007410950000231
上記と同様の様式で、2-メトキシ-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-1-アミン（VIq）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素（化合物47）を合成した。LCMS:m/z実測値432.3/434.2［M＋H］＋、RT＝5.52分（方法A）;
Figure 0007410950000232
4-（（（2-メトキシプロピル）アミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIak）
Figure 0007410950000233
密閉管内の2-メトキシ-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）プロパン-1-アミン（VIq）0.50g（2.44mmol、1.0当量）のメタノール5mL溶液に、HClのp-ジオキサン中4M溶液5mLを加えた。容器を密閉し、混合物を80℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル10mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、4-（（（2-メトキシプロピル）アミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIak）0.4g（1.42mmol、58％）を得た。LCMS:m/z実測値247.5［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシプロピル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物51）
Figure 0007410950000234
上記と同様の様式で、4-（（（2-メトキシプロピル）アミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIak）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシプロピル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物51）を合成した。LCMS:m/z実測値418.2/420.2［M＋H］＋、RT＝4.15分（方法A）;
Figure 0007410950000235
N-ベンジル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メタンアミン（VIr）
Figure 0007410950000236
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）0.05g（0.27mmol、1.0当量）の1,2-ジクロロエタン3mL溶液に、ベンジルアミン0.32uL（0.29mmol、1.1当量）および硫酸ナトリウム0.05gを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム0.039g（1.03mmol、3.8当量）のメタノール1mL撹拌溶液に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、アセトン0.5mLで希釈し、さらに20分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル5mLと飽和炭酸ナトリウム溶液5mLとに分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル5mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-ベンジル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メタンアミン（VIr）0.07gを得た。LCMS:m/z実測値279.2［M＋H］＋、RT＝2.90分（方法A）。
1-ベンジル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物48）
Figure 0007410950000237
上記と同様の様式で、N-ベンジル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メタンアミン（VIr）および4-フルオロ-3-クロロフェニルイソシアネートから、1-ベンジル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物48）を合成した。LCMS:m/z実測値450.4.1/452.1［M＋H］＋、RT＝6.11分（方法A）。
イソキノリン-4-カルバルデヒド
Figure 0007410950000238
4-ブロモイソキノリン5.0g（24.0mmol、1.0当量）の1:3v/vジエチルエーテル:THF 100mL溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウムのヘキサン中1.6M溶液30mL（48.1mmol、2.0当量）を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌し、DMF 4.5mL（60.1mmol、2.5当量）を加えた。混合物を-78℃でさらに30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（50mL）50mLを用いてクエンチし、酢酸エチル2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、10～15％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、イソキノリン-4-カルバルデヒド1.0g（6.4mmol、26％）を得た。LCMS:m/z実測値158.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000239
N-（イソキノリン-4-イルメチル）エタンアミン
Figure 0007410950000240
イソキノリン-4-カルバルデヒド1.0g（6.36mmol、1.0当量）のメタノール10mL溶液に、エチルアミンのTHF中2M溶液10mL（20.0mmol、3.1当量）、続いて硫酸ナトリウム1.0gを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.24g（6.36mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温でさらに4時間撹拌し、次いで、氷冷水30mLで希釈した。混合物を酢酸エチル3×70mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-（イソキノリン-4-イルメチル）エタンアミン0.8g（4.30mmol、67％）を得た。
Figure 0007410950000241
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（イソキノリン-4-イルメチル）尿素（化合物16）
Figure 0007410950000242
N-（イソキノリン-4-イルメチル）エタンアミン0.5g（2.68mmol、1.0当量）の無水THF 10mL撹拌溶液に、4-ニトロフェニル-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）カルバメート0.83g（2.68mmol、1.0当量）を加え、混合物を80℃で16時間加熱した。反応物を水50mLを用いてクエンチし、水3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、20～30％酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（イソキノリン-4-イルメチル）尿素（化合物16）0.14g（0.64mmol、26％）を得た。LCMS:m/z実測値358.2/360.2［M＋H］＋、RT＝2.86分（方法A）;
Figure 0007410950000243
1-メトキシイソキノリン-4-カルボン酸（Vd）
Figure 0007410950000244
4-ブロモ-1-メトキシイソキノリン（IVa）10.0g（42mmol、1.0当量）の無水THF 600mL溶液に、-78℃でn-BuLiの1.6M溶液52.5mL（84mmol、1.5当量）を加えた。混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで、砕いたドライアイスに注ぎ、室温まで温めた。混合物を水1.5Lで希釈し、10％クエン酸溶液を用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、1-メトキシイソキノリン-4-カルボン酸（Vd）5.3g（26.1mmol、61％）を得た。LCMS:m/z実測値204.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000245
上記の詳細な反応は、10g規模で複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
N,1-ジメトキシ-N-メチルイソキノリン-4-カルボキサミド（Ve）
Figure 0007410950000246
1-メトキシイソキノリン-4-カルボン酸（Vd）10.6g（52.2mmol、1.0当量）の無水DMF 50mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン14mL（156.6mmol、3.0当量）、続いてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン3.81g（78.3mmol、1.5当量）およびHATU 14.9g（78.3mmol、1.5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を水100mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～20％酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配により溶出）によって精製して、N-1-ジメトキシ-N-メチルイソキノリン-4-カルボキサミド（Ve）9.0g（36.6mmol、70％）を得た。LCMS:m/z実測値247.05［M＋H］＋;
Figure 0007410950000247
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）
Figure 0007410950000248
N-1-ジメトキシ-N-メチルイソキノリン-4-カルボキサミド（Ve）9.0g（36.6mmol、1.0当量）の無水THF 90mL溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミドのTHF中3.0M溶液60.9mL（182.9mmol、5当量）を加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液750mLを用いてゆっくりクエンチし、酢酸エチル3×250mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン250mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタンを用いて摩砕して、1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）6.7g（27.2mmol、91％）を得た。LCMS:m/z実測値202.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000249
（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタンアミン（VId）
Figure 0007410950000250
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）2.4g（11.9mmol、1.0当量）のピリジン24mL溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.64g（23.7mmol、2.0当量）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をn-ペンタンを用いて摩砕して、1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オンオキシム1.2gを得た。LCMS:m/z実測値217.3［M＋H］＋。残渣をエタノール10mLに再溶解させ、湿潤ラネーNi 1.0gを加えた。次いで、混合物を水素雰囲気（1atm）下、室温で16時間撹拌した。混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドをエタノール2×10mLを用いて洗浄した。溶媒を真空中で除去して、ラセミ1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタンアミン（VId）0.7gを得た。
Figure 0007410950000251
4-（1-アミノエチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIId）
Figure 0007410950000252
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VId）0.5g（2.47mmol、1.0当量）の47％HBr水溶液5mL溶液を80℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を高真空下で乾燥させて、4-（1-アミノエチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIId）0.5gを得た。
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物10および11）
Figure 0007410950000253
ラセミ4-（1-アミノエチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIId）0.5g（2.65mmol、1.0当量）の塩化メチレン20mL溶液に、0℃でトリエチルアミン1.9mL（13.2mmol、3.0当量）、続いて4-フルオロ-3-クロロフェニルイソシアネート0.27g（1.59mmol、0.6当量）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を塩化メチレン50mLに再溶解させ、ブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。n-ペンタンを用いて摩砕することによって残渣を精製して、ラセミ1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.51g（1.42mmol、53％）を得た。LCMS:m/z実測値360.1/362.1［M＋H］＋。続いて、SFC-Waters SFC-200、カラム-Chiralpak IC（30×250mm）、5μ、75％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物10）、92mgが得られた。LCMS:m/z実測値360.2/362.2［M＋H］＋、RT＝3.72分（方法A）;
Figure 0007410950000254
キラル分析SFC、RT＝2.18分、カラム:Chiralpak IC（150×4.6mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物11）、93mgが得られた。LCMS:m/z実測値360.2/362.2［M＋H］＋、RT＝3.72分（方法A）;
Figure 0007410950000255
キラル分析SFC、RT＝3.15分、カラム:Chiralpak IC（150×4.6mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
tert-ブチル（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）カルバメート（VIe）
Figure 0007410950000256
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（VId）0.5g（2.46mmol、1.0当量）のメタノール5mL溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル0.54g（2.46mmol、1.0当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル50mLに再溶解させた。有機溶液をブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、tert-ブチル（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）カルバメート（VIe）0.40g（1.32mmol、54％）を得た。
Figure 0007410950000257
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-メチルエタン-1-アミン（VIf）
Figure 0007410950000258
tert-ブチル（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）カルバメート（VIe）0.40g（1.32mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃で水素化アルミニウムリチウム0.2g（5.28mmol、4.0当量）を加えた。次いで、反応混合物を16時間かけて50℃に加熱した。混合物を0℃に冷却し、硫酸ナトリウム水溶液を用いてゆっくりクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドをTHF 2×10mLを用いて洗浄し、溶媒を真空中で除去して、1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-メチルエタン-1-アミン（VIf）0.20g（0.92mmol、70％）を得た。LCMS:m/z実測値186.0 ［M-NHMe］＋;
Figure 0007410950000259
4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIf）
Figure 0007410950000260
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-メチルエタン-1-アミン（VIf）0.20g（0.92mmol、1.0当量）の47％臭化水素酸水溶液2.5mL溶液を80℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させて、粗4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン臭化水素酸塩（VIIIf）0.35gを得た。LCMS:m/z実測値172.16［M-NHMe］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物12、13および14）
Figure 0007410950000261
粗4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン臭化水素酸塩（VIIIf）0.35gの1:1（v/v）塩化メチレン:DMF 10mL溶液に、0℃でトリエチルアミン1.2mL（8.7mmol）、続いて4-フルオロ-3-クロロフェニルイソシアネート0.30g（1.73mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル100mLに再溶解させた。有機溶液をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を半分取HPLCによって精製して、ラセミ1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物12）90mgを得た。LCMS:m/z実測値374.1/376.1［M＋H］＋。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラムChiralcel OD-H（21×250mm）、5μ、85％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物13）。LCMS:m/z実測値374.2/376.2［M＋H］＋、RT＝3.83分（方法A）;
Figure 0007410950000262
キラル分析SFC、RT＝4.13分、カラム:Chiralcel OD-H（250×4.6mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物14）。LCMS:m/z実測値374.2/376.2［M＋H］＋、RT＝3.83分（方法A）;
Figure 0007410950000263
キラル分析SFC、RT＝5.58分、カラム:Chiralcel OD-H（250×4.6mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
1,3-ジメチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物298）
Figure 0007410950000264
密閉管内の4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIf）0.3g（1.48mmol、1.0当量）のTHF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.8mL（4.45mmol、3.0当量）、続いてN-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド0.28g（2.22mmol、1.5当量）を加え、混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水20mLで希釈し、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン80mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を半分取HPLCによって精製して、ラセミ1,3-ジメチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素120mg（0.46mmol、31％）を得た。LCMS:m/z実測値260.0［M＋H］＋。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラムChiralcel OD-H（21×250mm）、5μ、75％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
1,3-ジメチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物298）。LCMS:m/z実測値260.2［M＋H］＋、RT＝1.64分（方法A）;
Figure 0007410950000265
キラル分析SFC、RT＝2.98分、カラム:Chiralcel OD-H（250×4.6mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
1,3-ジメチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II。LCMS:m/z実測値260.2［M＋H］＋、RT＝1.64分（方法A）;
Figure 0007410950000266
キラル分析SFC、RT＝4.28分、カラム:Chiralcel OD-H（250×4.6mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-シクロペンチル-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物299）
Figure 0007410950000267
上記と同様の様式で、4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIf）およびシクロペンチルイソシアネートから、ラセミ3-シクロペンチル-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラムChiralcel OX-H（21×250mm）、5μ、75％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-シクロペンチル-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物299）。LCMS:m/z実測値314.1［M＋H］＋、RT＝3.11分（方法A）;
Figure 0007410950000268
キラル分析SFC、RT＝3.18分、カラム:Chiralcel OX-3（150×4.6mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-シクロペンチル-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II。LCMS:m/z実測値314.1［M＋H］＋、RT＝3.11分（方法A）;
Figure 0007410950000269
キラル分析SFC、RT＝6.07分、カラム:Chiralcel OX-3（150×4.6mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）
Figure 0007410950000270
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）3.0g（14.92mmol、1.0当量）のメタノール30mL溶液に、窒素雰囲気下、HClの1,4-ジオキサン中4M溶液15mLを加えた。次いで、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）2.2g（11.76mmol、78％）を得るために、ジエチルエーテルを用いて摩砕され、高真空下で乾燥させた残渣。LCMS:m/z実測値188.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000271
4-（1-（（シクロペンチルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIb）
Figure 0007410950000272
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.67mmol、1.0当量）のチタン（IV）イソプロポキシド5mL溶液に、窒素雰囲気下、シクロペンチルメタンアミン0.4g（4.01mmol 1.5当量）の無水THF 5mL溶液を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.34mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、二相混合物を酢酸エチル2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-（1-（（シクロペンチルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIb）0.6g（2.21mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値271.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000273
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物192および193）
Figure 0007410950000274
4-（1-（（シクロペンチルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIb）0.6g（2.21mmol、1.0当量）の塩化メチレン6mL撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.27mL（2.22mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、塩化メチレン2×20mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール5mLに再溶解させ、炭酸カリウム0.61g（4.44mmol、2.0当量）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を水10mLに懸濁し、酢酸エチル2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン中0～5％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.30g（0.68mmol、31％）を得た。LCMS:m/z実測値442.39［M＋H］＋。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラムLux Cellulose-2（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離して、92mgおよび89mgの分割鏡像異性体を得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物192）。LCMS:m/z実測値442.3/444.3［M＋H］＋、RT＝7.72分（方法:A）;
Figure 0007410950000275
キラル分析SFC:RT＝7.07分、カラム:Lux Cellulose-2（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物193）。LCMS:m/z実測値442.3/444.3［M＋H］＋、RT＝7.66分（方法:A）;
Figure 0007410950000276
キラル分析SFC:RT＝11.35分、カラム:Lux Cellulose-2（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIe）
Figure 0007410950000277
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.2g（1.06mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、イソブチルアミン0.12g（1.6mmol、1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド2mLを加え、混合物を6時間かけて90℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。次いで、混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.08g（2.13mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、二相混合物を酢酸エチル2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIe）0.25g（1.02mmol、96％）を得た。LCMS:m/z実測値245.1/247.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000278
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物135、143および144）
Figure 0007410950000279
ラセミ4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIe）0.25g（1.02mmol、1.0当量）の塩化メチレン10mL撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.18g（1.02mmol、1.0当量）を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。メチルtert-ブチルエーテル25mLを用いて摩砕することによって残渣を精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物135）0.37g（0.85mmol、83％）を得た。LCMS:m/z実測値416.1/418.1［M＋H］＋。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラムLux Cellulose-2（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離して、86mgおよび90mgの分割鏡像異性体を得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物143）。LCMS:m/z実測値416.3/418.3［M＋H］＋;RT＝6.91分、（方法A）;
Figure 0007410950000280
キラル分析SFC:RT＝1.09分、カラム:CHIRALCEL OZ-3（150mm×4.6mm）3μm;60％CO2:MeOH）;流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物144）。LCMS:m/z実測値416.3/418.3［M＋H］＋;RT＝6.91分、（方法A）;
Figure 0007410950000281
キラル分析SFC:RT＝1.49分、カラム:CHIRALCEL OZ-3（150mm×4.6mm）3μm;60％CO2:MeOH）;流量＝3.0g/分。
N-エチル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIw）
Figure 0007410950000282
シールチューブ内の1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）1.2g（6.0mmol、1.0当量）のメタノール12mL溶液に、エチルアミンのTHF中2M溶液15mL（30.0mmol、5.0当量）、続いて酢酸0.06mL（1.19mmol、0.2当量）を加えた。次いで、混合物を70℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.43g（11.9mmol、2.0当量）を加えた。撹拌をさらに2時間続け、溶媒を真空中で除去した。残渣を氷冷水70mLで希釈し、酢酸エチル3×70mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（中性アルミナ、0～10％酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配により溶出）によって精製して、N-エチル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIw）0.78g（3.39mmol、57％）を得た。LCMS:m/z実測値231.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000283
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物22および23）
Figure 0007410950000284
N-エチル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIw）0.7g（3.04mmol、1.0当量）の無水THF 7mL溶液に、4-ニトロフェニル（3-クロロ-4-フルオロフェニル）カルバメート0.94g（6.08mmol、2.0当量）を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル100mLに再溶解させ、水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣生成物を半分取HPLCによって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.39g（0.98mmol、32％）を得た。LCMS:m/z実測値402.2/404.2［M＋H］＋。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、85％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離して、110mgおよび105mgの分割鏡像異性体を得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物22）。LCMS:m/z実測値402.2/401.1［M＋H］＋、RT＝5.34分（方法:A）;
Figure 0007410950000285
キラル分析SFC:RT＝2.78分、カラム:Chiralpak IC（250×4.6mm）、5μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物23）。LCMS:m/z実測値402.2/401.1［M＋H］＋、RT＝5.34分（方法:A）;
Figure 0007410950000286
キラル分析SFC:RT＝3.84分、カラム:Chiralpak IC（250×4.6mm）、5μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaq）
Figure 0007410950000287
N-エチル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIw）0.78g（3.39mmol、1.0当量）の48％HBr水溶液8mL溶液を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液200mLを用いてクエンチし、10％メタノールの塩化メチレン溶液3×75mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。n-ペンタンおよびジエチルエーテルを用いて摩砕することによって残渣を精製して、4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaq）0.68g（3.15mmol、92％）を得た。LCMS:m/z実測値217.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000288
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物24および25）
Figure 0007410950000289
4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaq）0.55g（2.55mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、0℃でトリエチルアミン0.7mL（5.09mmol、2.0当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.43g（2.55mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル100mLに再溶解させ、水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（C-18カラム、10～40％［0.1％ギ酸水溶液］/アセトニトリルの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.33g（0.84mmol、33％）を得た。LCMS:m/z実測値388.2［M＋H］＋。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離して、110mgおよび93mgの分割鏡像異性体を得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物24）。LCMS:m/z実測値388.2/390.2［M＋H］＋、RT＝4.05分（方法:A）;
Figure 0007410950000290
キラル分析SFC:RT＝2.74分、カラム:Chiralcel OD-H（250×4.6mm）、5μ、65％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物25）。LCMS:m/z実測値388.2/390.2［M＋H］＋、RT＝4.06分（方法:A）;
Figure 0007410950000291
キラル分析SFC:RT＝3.91分、カラム:Chiralcel OD-H（250×4.6mm）、5μ、65％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）シクロプロパンアミン（VIx）
Figure 0007410950000292
シールチューブ内の1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）0.2g（1.0mmol、1.0当量）のメタノール5mL溶液に、シクロプロピルアミン0.17g（3.0mmol、3.0当量）、続いて酢酸0.01mL（0.2mmol、0.2当量）および硫酸ナトリウム0.2gを加えた。次いで、混合物を50℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.08g（2.0mmol、2.0当量）を加えた。撹拌をさらに30分間続け、溶媒を真空中で除去した。残渣を氷冷水20mLで希釈し、酢酸エチル3×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）シクロプロパンアミン（VIx）0.2g（0.82mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値243.5［M＋H］＋;
Figure 0007410950000293
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物56および57）
Figure 0007410950000294
N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）シクロプロパンアミン（VIx）0.2g（0.82mmol、1.0当量）の塩化メチレン5mL撹拌溶液に、0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.14g（0.82mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム:REVELERIS（登録商標）C18、10～70％［0.1％ギ酸のアセトニトリル溶液］/［0.1％ギ酸水溶液］の直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.64g（0.64mmol、77％）を得た。LCMS:m/z実測値414.5/416.5［M＋H］＋。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、85％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離して、40mgおよび69mgの分割鏡像異性体を得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物56）。LCMS:m/z実測値414.2/416.1［M＋H］＋、RT＝5.61分（方法:A）;
Figure 0007410950000295
キラル分析SFC:RT＝5.55分、カラム:Chiralpak IG（250×4.6mm）、5μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物57）。LCMS:m/z実測値414.2/416.1［M＋H］＋、RT＝5.61分（方法:A）;
Figure 0007410950000296
キラル分析SFC:RT＝7.27分、カラム:Chiralpak IG（250×4.6mm）、5μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（シクロプロピルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIar）
Figure 0007410950000297
N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）シクロプロパンアミン（VIx）0.40g（1.65mmol、1.0当量）の48％HBr水溶液10mL溶液を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLを用いてクエンチし、10％メタノールの塩化メチレン溶液3×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。n-ペンタンを用いて摩砕することによって残渣を精製して、4-（1-（シクロプロピルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIar）0.35を得た。LCMS:m/z実測値229.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000298
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物67および68）
Figure 0007410950000299
4-（1-（シクロプロピルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIar）0.35gの塩化メチレン10mL溶液に、2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.24g（1.4mmol、0.9当量）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を半分取HPLCによって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.32g（0.80mmol、VIxから48％）を得た。LCMS:m/z実測値400.2/402.2［M＋H］＋。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラム:Chiralpak AD-H（30×250mm）5μ、90％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離して、121mgおよび78mgの分割鏡像異性体を得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物67）。LCMS:m/z実測値400.2/402.2［M＋H］＋、RT＝5.28分（方法:A）;
Figure 0007410950000300
キラル分析SFC:RT＝3.18分、カラム:Chiralpak AD-3（250×4.6mm）、5μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物68）。LCMS:m/z実測値400.2/402.2［M＋H］＋、RT＝5.28分（方法:A）;
Figure 0007410950000301
キラル分析SFC:RT＝4.69分、カラム:Chiralpak AD-3（250×4.6mm）、5μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
N-（シクロプロピルメチル）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIy）
Figure 0007410950000302
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）0.5g（2.5mmol、1.0当量）のメタノール20mL溶液に、シクロプロピルメチルアミン0.53g（3.0mmol、3.0当量）、続いて酢酸0.03g（0.5mmol、0.2当量）を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.19g（5.0mmol、2.0当量）を加えた。撹拌をさらに30分間続け、溶媒を真空中で除去した。残渣を氷冷水20mLで希釈し、酢酸エチル3×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム、10～70％アセトニトリル/水の直線勾配により溶出）によって精製して、N-（シクロプロピルメチル）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIy）0.4g（1.56mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値257.5［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物63および64）
Figure 0007410950000303
上記と同様の様式で、N-（シクロプロピルメチル）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIy）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、85％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物63）。LCMS:m/z実測値428.1/430.1［M＋H］＋、RT＝6.22分（方法:A）;
Figure 0007410950000304
キラル分析SFC:RT＝5.55分、カラム:Chiralpak IC（250×4.6mm）、5μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物64）。LCMS:m/z実測値428.2/430.2［M＋H］＋、RT＝6.25分（方法:A）;
Figure 0007410950000305
キラル分析SFC:RT＝7.37分、カラム:Chiralpak IC（250×4.6mm）、5μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（シクロプロピルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIas）
Figure 0007410950000306
N-（シクロプロピルメチル）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIy）0.30g（1.17mmol、1.0当量）の48％HBr水溶液3mL溶液を80℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLを用いてクエンチし、10％メタノールの塩化メチレン溶液3×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-（1-（（シクロプロピルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIas）0.28を得た。LCMS:m/z実測値243.4［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物85および86）
Figure 0007410950000307
上記と同様の様式で、4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIas）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物85）。LCMS:m/z実測値414.2/416.1［M＋H］＋、RT＝5.56分（方法:A）;
Figure 0007410950000308
キラル分析SFC:RT＝1.76分、カラム:Chiralpak AD-3（250×4.6mm）、5μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物86）。LCMS:m/z実測値414.2/416.1［M＋H］＋、RT＝5.56分（方法:A）;
Figure 0007410950000309
キラル分析SFC:RT＝2.36分、カラム:Chiralpak AD-3（250×4.6mm）、5μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）ブタン-1-アミン（VIz）
Figure 0007410950000310
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）0.5g（2.5mmol、1.0当量）のメタノール10mL溶液に、n-ブチルアミン0.17g（3.0mmol、3.0当量）、続いて硫酸ナトリウム0.5gを加え、次いで、混合物を50℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.28g（7.5mmol、3.0当量）を加えた。撹拌をさらに1時間続け、溶媒を真空中で除去した。残渣を氷冷水20mLで希釈し、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、10～40％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）ブタン-1-アミン（VIz）0.3g（1.16mmol、47％）を得た。LCMS:m/z実測値259.0［M＋H］＋。
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物61および62）
Figure 0007410950000311
上記と同様の様式で、N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）ブタン-1-アミン（VIz）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、85％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物61）。LCMS:m/z実測値430.2/432.2［M＋H］＋、RT＝6.60分（方法:A）;
Figure 0007410950000312
キラル分析SFC:RT＝2.03分、カラム:Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物62）。LCMS:m/z実測値430.2/432.0［M＋H］＋、RT＝6.44分（方法:A）;
Figure 0007410950000313
キラル分析SFC:RT＝2.61分、カラム:Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（ブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIat）
Figure 0007410950000314
N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）ブタン-1-アミン（VIz）0.30g（1.16mmol、1.0当量）のメタノール10mL溶液に、HClのp-ジオキサン中4M溶液1mLを加え、混合物を50℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を石油エーテル10mLを用いて摩砕し、得られた固体を高真空下で乾燥させて、4-（1-（ブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIat）0.30（1.07mmol、92％）を得た。LCMS:m/z実測値245.1［M＋H］＋。
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物83および84）
Figure 0007410950000315
4-（1-（ブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIat）0.3g（1.07mmol、1.0当量）の塩化メチレン10mL撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン0.25g（2.46mmol、2.3当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.17g（1.22mmol、1.1当量）を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を氷冷水10mLで希釈し、塩化メチレン3×10mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、20～70％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.27g（0.65mmol、60％）を得た。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、85％CO2:MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物83）。LCMS:m/z実測値416.1/418.1［M＋H］＋、RT＝5.71分（方法:A）;
Figure 0007410950000316
キラル分析SFC:RT＝3.10分、カラム:Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物84）。LCMS:m/z実測値416.1/418.1［M＋H］＋、RT＝5.71分（方法:A）;
Figure 0007410950000317
キラル分析SFC:RT＝3.80分、カラム:Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-オール（VIg）
Figure 0007410950000318
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）1.0g（5.0mmol、1.0当量）の無水THF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノプロパン-1-オール0.56g（7.5mmol、1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド14.1g（50.0mmol、10.0当量）を加え、混合物を16時間かけて50℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。次いで、混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.38g（10.0mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水50mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル20mLを用いて洗浄し、二相混合物を酢酸エチル2×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン60mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。20％エタノールのペンタン溶液を用いて摩砕することによって残渣を精製して、3-（（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-オール（VIg）0.86g（3.3mmol、66％）を得た。LCMS:m/z実測値261.4/263.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000319
4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIg）
Figure 0007410950000320
圧力容器内の3-（（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-オール（VIg）0.4g（1.54mmol、1.0当量）のメタノール15mL撹拌溶液に、HClの1,4-ジオキサン中4M溶液13mLを加えた。容器を密閉し、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIg）0.36g（1.27mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値247.06［M＋H］＋;
Figure 0007410950000321
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物140）
Figure 0007410950000322
3-（（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-オール（VIg）0.4g（1.53mmol、1.0当量）の塩化メチレン5mL撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン0.7mL（7.69mmol、5.0当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.26g（1.53mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水10mLに懸濁し、20分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。得られた固体をジエチルエーテル20mLを用いて摩砕し、真空下で乾燥させて、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.35g（0.81mmol、53％）を得た。LCMS:m/z実測値432.4/434.4［M＋H］＋。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラム-（R,R）Whelk-01（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離して、103mgおよび108mgの分割鏡像異性体を得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値432.2/434.3［M＋H］＋;RT＝7.17分、（方法A）;
Figure 0007410950000323
キラル分析SFC:RT＝3.20分、カラム-（R,R）Whelk-01（4.6×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量4.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物140）。LCMS:m/z実測値432.2/434.3［M＋H］＋;RT＝7.17分、（方法A）;
Figure 0007410950000324
キラル分析SFC:RT＝5.46分、カラム-（R,R）Whelk-01（4.6×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量4.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物130および131）
Figure 0007410950000325
4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIg）0.3g（1.06mmol、1.0当量）の塩化メチレン10mL撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン0.7mL（5.32mmol、5.0当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.18g（1.06mmol、1.0当量）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水30mLで希釈し、20分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル15mLを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.25g（0.60mmol、56％）を得た。LCMS:m/z実測値418.3/420.3［M＋H］＋;続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラム:Chiralcel OD-H（250×30mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離して、83mgおよび78mgの分割鏡像異性体を得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物130）。LCMS:m/z実測値418.2/420.2［M＋H］＋;RT＝6.24分、（方法A）;
Figure 0007410950000326
キラル分析SFC:RT＝1.74分、カラム:Chiralcel OD-3（4.6×150mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物131）。LCMS:m/z実測値418.2/420.2［M＋H］＋;RT＝6.24分、（方法A）;
Figure 0007410950000327
キラル分析SFC:RT＝2.49分、カラム:Chiralcel OD-3（4.6×150mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量3.0g/分。
2-メトキシ-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIs）
Figure 0007410950000328
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）0.5g（2.5mmol、1.0当量）のメタノール10mL溶液に、2-メトキシエタン-1-アミン0.92g（12.4mmol、5.0当量）、続いて硫酸ナトリウム0.5gを加え、次いで、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.28g（7.5mmol、3.0当量）を加えた。撹拌をさらに1時間続け、溶媒を真空中で除去した。残渣を氷冷水20mLで希釈し、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、2-メトキシ-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIs）0.3g（1.15mmol、47％）を得た。LCMS:m/z実測値261.4［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物72および73）
Figure 0007410950000329
上記と同様の様式で、2-メトキシ-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIs）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、80％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物72）。LCMS:m/z実測値432.2/434.2［M＋H］＋、RT＝6.32分（方法:A）;
Figure 0007410950000330
キラル分析SFC:RT＝3.11分、Chiralpak IG（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物73）。LCMS:m/z実測値432.2/434.2［M＋H］＋、RT＝6.32分（方法:A）;
Figure 0007410950000331
キラル分析SFC:RT＝4.62分、Chiralpak IG（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物65および66）
Figure 0007410950000332
上記と同様の様式で、ラセミ4-（1-（（2-メトキシエチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIh）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物65）。LCMS:m/z実測値418.1/420.1［M＋H］＋;RT＝5.04分（方法A）;
Figure 0007410950000333
キラル分析SFC:RT＝2.28分、カラム:Chiralpak IG（4.6×250mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝4.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物66）。LCMS:m/z実測値418.1/420.1［M＋H］＋;RT＝5.04分（方法A）;
Figure 0007410950000334
キラル分析SFC:RT＝5.18分、カラム:Chiralpak IG（4.6×250mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝4.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素（化合物81および82）
Figure 0007410950000335
上記と同様の様式で、3-メトキシ-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-1-アミン（VIt）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:R,R Whelk-01（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素:鏡像異性体I（化合物81）。LCMS:m/z実測値446.3/448.2［M＋H］＋、RT＝7.12分（方法:A）;
Figure 0007410950000336
キラル分析SFC:RT＝6.31分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、65％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素:鏡像異性体II（化合物82）。LCMS:m/z実測値446.3/448.2［M＋H］＋、RT＝7.12分（方法:A）;
Figure 0007410950000337
キラル分析SFC:RT＝8.70分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、65％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素（化合物79および80）
Figure 0007410950000338
上記と同様の様式で、4-（1-（（3-メトキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIan）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、80％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素:鏡像異性体I（化合物79）。LCMS:m/z実測値432.2/434.2［M＋H］＋、RT＝5.38分（方法:A）;
Figure 0007410950000339
キラル分析SFC:RT＝10.85分、カラム:Chiralpak IC（250×4.6mm）、5μ、65％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素:鏡像異性体II（化合物80）。LCMS:m/z実測値432.2/434.2［M＋H］＋、RT＝5.38分（方法:A）;
Figure 0007410950000340
キラル分析SFC:RT＝14.54分、カラム:Chiralpak IC（250×4.6mm）、5μ、65％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
2-エトキシ-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIu）
Figure 0007410950000341
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）1.0g（5.0mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、2-エトキシエタン-1-アミン0.66g（7.5mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド14.1g（49.8mmol、10.0当量）を加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.38g（10.0mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、二相混合物を酢酸エチル2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～4％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、2-エトキシ-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIu）1.3g（4.06mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値275.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000342
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物125および126）
Figure 0007410950000343
上記と同様の様式で、2-エトキシ-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIu）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、Chiralpak IG（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物125）。LCMS:m/z実測値446.3/448.2［M＋H］＋、RT＝7.70分（方法:A）;
Figure 0007410950000344
キラル分析SFC:RT＝1.18分、カラム:Chiralpak IG（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物126）。LCMS:m/z実測値446.3/448.2［M＋H］＋、RT＝7.70分（方法:A）;
Figure 0007410950000345
キラル分析SFC:RT＝1.57分、カラム:Chiralpak IG（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（2-エトキシエチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIao）
Figure 0007410950000346
密閉管内の2-エトキシ-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIu）0.7g（2.55mmol、1.0当量）の5mLメタノール溶液に、HClのp-ジオキサン中4M溶液15mLを加え、混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を石油エーテル10mLを用いて摩砕し、得られた固体を高真空下で乾燥させて、4-（1-（（2-エトキシエチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIao）0.68g（2.29mmol、89％）を得た。LCMS:m/z実測値261.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000347
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物109および110）
Figure 0007410950000348
上記と同様の様式で、4-（1-（（2-エトキシエチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIao）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、50％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物109）。LCMS:m/z実測値432.3/434.2［M＋H］＋、RT＝6.38分（方法:A）;
Figure 0007410950000349
キラル分析SFC:RT＝1.46分、カラム:Chiralpak IG（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物110）。LCMS:m/z実測値432.3/434.2［M＋H］＋、RT＝6.32分（方法:A）;
Figure 0007410950000350
キラル分析SFC:RT＝2.99分、カラム:Chiralpak IG（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
2-（2-メトキシエトキシ）-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIv）
Figure 0007410950000351
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）1.0g（5.0mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、2-（2-メトキシエトキシ）エタン-1-アミン0.88g（7.5mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド14.1g（49.8mmol、10.0当量）を加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.38g（10.0mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、二相混合物を酢酸エチル2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～5％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、2-（2-メトキシエトキシ）-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIv）1.4g（4.59mmol、92％）を得た。LCMS:m/z実測値305.5［M＋H］＋;
Figure 0007410950000352
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物121および122）
Figure 0007410950000353
上記と同様の様式で、2-（2-メトキシエトキシ）-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIv）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、Chiralpak IG（30×250mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物121）。LCMS:m/z実測値476.3/478.2［M＋H］＋、RT＝7.54分（方法:A）;
Figure 0007410950000354
キラル分析SFC:RT＝1.62分、カラム:Chiralpak IG-3（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物122）。LCMS:m/z実測値476.3/478.2［M＋H］＋、RT＝7.46分（方法:A）;
Figure 0007410950000355
キラル分析SFC:RT＝2.01分、カラム:Chiralpak IG-3（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIap）
Figure 0007410950000356
密閉管内の2-（2-メトキシエトキシ）-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1-アミン（VIv）0.7g（2.55mmol、1.0当量）の5mLメタノール溶液に、HClのp-ジオキサン中4M溶液15mLを加え、混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を石油エーテル10mLを用いて摩砕し、得られた固体を高真空下で乾燥させて、4-（1-（（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIap）0.65g（2.0mmol、86％）を得た。LCMS:m/z実測値291.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000357
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物123および124）
Figure 0007410950000358
上記と同様の様式で、4-（1-（（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIap）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物123）。LCMS:m/z実測値462.3/464.4［M＋H］＋、RT＝6.90分（方法:A）;
Figure 0007410950000359
キラル分析SFC:RT＝1.62分、カラム:Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物124）。LCMS:m/z実測値462.2/464.4［M＋H］＋、RT＝6.78分（方法:A）;
Figure 0007410950000360
キラル分析SFC:RT＝2.33分、カラム:Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物213および214）
Figure 0007410950000361
上記と同様の様式で、ジアステレオマー4-（1-（（（S）-3-ヒドロキシブチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIi）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）、5μ、75％CO2:MeOH、流量100g/分によってジアステレオ異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:ジアステレオ異性体I（化合物213）。LCMS:m/z実測値432.3/434.3［M＋H］＋、RT＝7.21分（方法A）;
Figure 0007410950000362
キラル分析SFC:RT＝3.12分、カラム:Chiralcel OD-3（4.6×250mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:ジアステレオ異性体II（化合物214）。LCMS:m/z実測値432.3/434.3［M＋H］＋、RT＝7.21分（方法A）;
Figure 0007410950000363
キラル分析SFC:RT＝4.79分、カラム:CHIRALCEL OD-3（4.6×250mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（R）-3-ヒドロキシブチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbs）
Figure 0007410950000364
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、（R）-4-アミノブタン-2-オール0.29g（3.2mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～6％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、4-（1-（（（R）-3-ヒドロキシブチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbs）0.28g（0.63mmol、17％）を得た。LCMS:m/z実測値261.2［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物211および212）
Figure 0007410950000365
上記と同様の様式で、4-（1-（（（R）-3-ヒドロキシブチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbs）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:（R,R）Whelk-01（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物211）。LCMS:m/z実測値432.3/434.3［M＋H］＋、RT＝7.26分（方法A）;
Figure 0007410950000366
キラル分析SFC:RT＝5.77分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物212）。LCMS:m/z実測値432.3/434.3［M＋H］＋、RT＝7.23分（方法A）;
Figure 0007410950000367
キラル分析SFC:RT＝5.85分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbt）
Figure 0007410950000368
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オール0.55g（5.3mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.31g（8.0mmol、3.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水20mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン60mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～6％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、4-（1-（（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbt）0.35g（1.3mmol、47％）を得た。LCMS:m/z実測値275.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000369
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物209および210）
Figure 0007410950000370
上記と同様の様式で、4-（1-（（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbt）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:（R,R）Whelk-01（30×250mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物209）。LCMS:m/z実測値446.3/448.3［M＋H］＋、RT＝7.51分（方法A）;
Figure 0007410950000371
キラル分析SFC:RT＝10.83分、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物210）。LCMS:m/z実測値446.3/448.3［M＋H］＋、RT＝7.47分（方法A）;
Figure 0007410950000372
キラル分析SFC:RT＝13.48分、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（R）-2-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbu）
Figure 0007410950000373
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、（R）-1-アミノプロパン-2-オール0.3g（4.0mmol、1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール10mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水50mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン60mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。4-（1-（（（R）-2-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbu）0.43g（1.7mmol、65％）を得るために、9:1v/vジエチルエーテル/エタノール10mLを用いて摩砕された残渣。LCMS:m/z実測値247.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000374
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物215および216）
Figure 0007410950000375
上記と同様の様式で、4-（1-（（（R）-2-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbu）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:（R,R）Whelk-01（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物215）。LCMS:m/z実測値418.3/420.3［M＋H］＋、RT＝7.19分（方法A）;
Figure 0007410950000376
キラル分析SFC:RT＝2.22分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、50％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物216）。LCMS:m/z実測値418.3/420.3［M＋H］＋、RT＝7.19分（方法A）;
Figure 0007410950000377
キラル分析SFC:RT＝4.61分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、50％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（S）-2-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbv）
Figure 0007410950000378
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.4g（2.1mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、（S）-1-アミノプロパン-2-オール0.48g（6.4mmol、3.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール10mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.15g（4.3mmol、1.5当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水50mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。4-（1-（（（S）-2-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbv）0.5g（2.0mmol、95％）を得るために、10mLジエチルエーテルを用いて摩砕された残渣。LCMS:m/z実測値247.4［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物217および218）
Figure 0007410950000379
上記と同様の様式で、4-（1-（（（S）-2-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbv）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、85％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物217）。LCMS:m/z実測値418.3/420.3［M＋H］＋、RT＝7.17分（方法A）;
Figure 0007410950000380
キラル分析SFC:RT＝7.66分、カラム:Chiralcel-OD-H（250×4.6mm）、5μ、50％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物218）。LCMS:m/z実測値418.3/420.3［M＋H］＋、RT＝7.15分（方法A）;
Figure 0007410950000381
キラル分析SFC:RT＝10.09分、カラム:Chiralcel-OD-H（250×4.6mm）、5μ、50％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbw）
Figure 0007410950000382
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、4-（アミノメチル）シクロヘキサン-1-オール0.62g（4.7mmol、3.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール3mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を酢酸エチル2×10mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗4-（1-（（（4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbw）0.5gを得た。LCMS:m/z実測値301.4［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物221および225）
Figure 0007410950000383
上記と同様の様式で、4-（1-（（（4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbw）から、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、cisおよびtrans異性体を半分取HPLCによって分離した。
ラセミtrans-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:（化合物221）。LCMS:m/z実測値472.3/474.3［M＋H］＋、RT＝7.07分（方法A）;
Figure 0007410950000384
ラセミcis-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:（化合物225）。LCMS:m/z実測値472.3/474.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000385
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物272および273）
Figure 0007410950000386
上記と同様の様式で、4-（1-（（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcm）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物272）:LCMS:m/z実測値488.1/490.1［M＋H］＋、RT＝4.98分（方法A）;
Figure 0007410950000387
キラル分析SFC:RT＝1.80分、カラム:Chiralcel OD-3（4.6×150mm）、5μ、70％CO2/MeOH、流量＝4.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物273）:LCMS:m/z実測値488.1/490.1［M＋H］＋、RT＝4.98分（方法A）;
Figure 0007410950000388
キラル分析SFC:RT＝3.00分、カラム:Chiralcel OD-3（4.6×150mm）、5μ、70％CO2/MeOH、流量＝4.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物284）
Figure 0007410950000389
ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物272および273）0.2g（0.41mmol、1.0当量）のメタノール5mL溶液に、パラ-トルエンスルホン酸一水和物8mg（0.04mml、0.1当量）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液10mLで希釈し、酢酸エチル3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、0～10％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.13g（0.29mmol、70％）を得た。続いて、SFC、カラム:Lux Cellulose-2（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I:LCMS:m/z実測値448.2/450.2［M＋H］＋、RT＝3.78分（方法A）;
Figure 0007410950000390
キラル分析SFC:RT＝3.39分、カラム:Chiralcel OZ-3（4.6×150mm）、3μ、75％CO2/MeOH、流量＝4.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物284）:LCMS:m/z実測値448.2/450.2［M＋H］＋、RT＝3.78分（方法A）;
Figure 0007410950000391
キラル分析SFC:RT＝5.67分、カラム:Chiralcel OZ-3（4.6×150mm）、3μ、75％CO2/MeOH、流量＝4.0g/分。
3-（4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物274）
Figure 0007410950000392
上記と同様の様式で、4-（1-（（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcm）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ3-（4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I:LCMS:m/z実測値454.3［M＋H］＋、RT＝4.28分（方法A）;
Figure 0007410950000393
キラル分析SFC:RT＝2.31分、カラム:Chiralpak AD-3（4.6×150mm）、3μ、70％CO2/MeOH、流量＝4.0g/分。
3-（4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物274）:LCMS:m/z実測値454.3［M＋H］＋、RT＝4.28分（方法A）;
Figure 0007410950000394
キラル分析SFC:RT＝4.13分、カラム:Chiralpak AD-3（4.6×150mm）、3μ、70％CO2/MeOH、流量＝4.0g/分。
1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル尿素（化合物275）
Figure 0007410950000395
上記と同様の様式で、4-（1-（（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcm）およびフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル尿素-鏡像異性体I:LCMS:m/z実測値436.1［M＋H］＋、RT＝4.16分（方法A）;
Figure 0007410950000396
キラル分析SFC:RT＝2.75分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）、3μ、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル尿素-鏡像異性体II（化合物275）:LCMS:m/z実測値436.1［M＋H］＋、RT＝4.16分（方法A）;
Figure 0007410950000397
キラル分析SFC:RT＝4.77分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）、3μ、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
4-（1-（（シクロヘキシルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIau）
Figure 0007410950000398
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、シクロヘキシルメタンアミン0.45g（4.0mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドをメタノール5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をn-ペンタン15mLを用いて摩砕して、4-（1-（（シクロヘキシルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIau）0.65g（2.28mmol、52％）を得た。LCMS:m/z実測値285.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000399
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物194および195）
Figure 0007410950000400
上記と同様の様式で、4-（1-（（シクロヘキシルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIau）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Lux Cellulose-2（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物194）。LCMS:m/z実測値456.3/458.3［M＋H］＋、7.71分（方法A）;
Figure 0007410950000401
キラル分析SFC:RT＝2.97分、カラム:Chiralcel OZ-3（150×4.6mm）、3μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物195）。LCMS:m/z実測値456.3/458.3［M＋H］＋、7.68分（方法A）;
Figure 0007410950000402
キラル分析SFC:RT＝5.11分、カラム:Chiralcel OZ-3（150×4.6mm）、3μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIav）
Figure 0007410950000403
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、（1-メチルピペリジン-4-イル）メタンアミン1.7g（13.3mmol 5.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.19g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水50mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-（1-（（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIav）0.26g（0.79mmol、37％）を得た。LCMS:m/z実測値300.3［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物207）
Figure 0007410950000404
上記と同様の様式で、4-（1-（（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIav）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Lux cellulose-2（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値471.4/473.4［M＋H］＋、RT＝5.25分（方法:A）;
Figure 0007410950000405
キラル分析SFC:RT＝3.92分、カラム:Lux cellulose-2（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物207）。LCMS:m/z実測値471.4/473.4［M＋H］＋、RT＝5.24分（方法:A）;
Figure 0007410950000406
キラル分析SFC:RT＝7.29分、カラム:Lux cellulose-2（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaw）
Figure 0007410950000407
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 4mL溶液に、窒素雰囲気下、1-（4-（アミノメチル）ピペリジン-1-イル）エタン-1-オン0.5g（3.2mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド4mLを加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.16g（4.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-（1-（（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaw）0.26g（0.79mmol、37％）を得た。LCMS:m/z実測値328.5［M＋H］＋;
Figure 0007410950000408
1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物201および202）
Figure 0007410950000409
上記と同様の様式で、4-（1-（（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaw）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物201）。LCMS:m/z実測値499.4/501.4［M＋H］＋、RT＝7.06分（方法:A）;
Figure 0007410950000410
キラル分析SFC:RT＝1.31分、カラム:Chiralpak IG-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物202）。LCMS:m/z実測値499.4/501.4［M＋H］＋、RT＝7.06分（方法:A）;
Figure 0007410950000411
キラル分析SFC:RT＝1.99分、カラム:Chiralpak IG-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIax）
Figure 0007410950000412
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メタンアミン0.46g（2.4mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン10mLを用いて摩砕して、4-（1-（（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIax）0.40g（1.1mmol、68％）を得た。LCMS:m/z実測値364.4［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物203および204）
Figure 0007410950000413
上記と同様の様式で、4-（1-（（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIax）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物203）。LCMS:m/z実測値535.4/537.4［M＋H］＋、RT＝7.19分（方法:A）;
Figure 0007410950000414
キラル分析SFC:RT＝1.42分、カラム:Chiralcel OD-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物204）。LCMS:m/z実測値535.4/537.4［M＋H］＋、RT＝7.10分（方法:A）;
Figure 0007410950000415
キラル分析SFC:RT＝1.95分、カラム:Chiralcel OD-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIay）
Figure 0007410950000416
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.2g（1.1mmol、1.0当量）のTHF 2mL溶液に、窒素雰囲気下、（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メタンアミン0.18g（1.6mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド2mLを加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.08g（2.1mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-（1-（（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIay）0.25g（0.87mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値287.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000417
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素（化合物134、141および142）
Figure 0007410950000418
上記と同様の様式で、4-（1-（（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIay）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素（化合物134）を合成した。続いて、SFC、カラム:Lux cellulose-2（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素:鏡像異性体I（化合物141）。LCMS:m/z実測値458.3/460.3［M＋H］＋、RT＝6.59分（方法:A）;
Figure 0007410950000419
キラル分析SFC:RT＝1.56分、カラム:Chiralcel OZ-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素:鏡像異性体II（化合物142）。LCMS:m/z実測値458.3/460.3［M＋H］＋、RT＝6.58分（方法:A）;
Figure 0007410950000420
キラル分析SFC:RT＝2.55分、カラム:Chiralcel OZ-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaz）
Figure 0007410950000421
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、（R）-（テトラヒドロフラン-2-イル）メタンアミン0.24g（2.4mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール3mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-（1-（（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaz）0.32g（1.17mmol、73％）を得た。LCMS:m/z実測値273.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000422
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素（化合物155および156）
Figure 0007410950000423
上記と同様の様式で、4-（1-（（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIaz）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ジアステレオマー3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素を合成した。続いて、ジアステレオ異性体を半分取HPLCによって分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素:ジアステレオマーI（化合物155）。LCMS:m/z実測値444.1/446.1［M＋H］＋、RT＝7.41分（方法:A）;
Figure 0007410950000424
キラル分析SFC:RT＝2.06分、カラム:Chiralcel OZ-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素:ジアステレオマーII（化合物156）。LCMS:m/z実測値444.1/446.1［M＋H］＋、RT＝7.11分（方法:A）;
Figure 0007410950000425
キラル分析SFC:RT＝3.50分、カラム:Chiralcel OZ-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素（化合物160および161）
Figure 0007410950000426
上記と同様の様式で、4-（1-（（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIba、4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）および（S）-（テトラヒドロフラン-2-イル）メタンアミンから合成）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ジアステレオマー3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素を合成した。続いて、ジアステレオ異性体を半分取HPLCによって分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素:ジアステレオマーI（化合物160）。LCMS:m/z実測値444.1/446.1［M＋H］＋、RT＝7.60分（方法:A）;
Figure 0007410950000427
キラル分析SFC:RT＝5.02分、カラム:Lux Cellulose-2（250×4.6mm）、5μ、55％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素:ジアステレオマーII（化合物161）。LCMS:m/z実測値444.1/446.1［M＋H］＋、RT＝7.47分（方法:A）;
Figure 0007410950000428
キラル分析SFC:RT＝8.51分、カラム:Lux Cellulose-2（250×4.6mm）、5μ、55％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbb）
Figure 0007410950000429
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のTHF 15mL溶液に、窒素雰囲気下、ラセミ（テトラヒドロフラン-3-イル）メタンアミン0.41g（4.0mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド7mLを加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール10mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.2mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水30mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル20mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、70～10％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミジアステレオ異性体の混合物として4-（1-（（テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbb）0.35g（1.28mmol、48％）を得た。LCMS:m/z実測値273.1［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素（化合物165、166、175および176）
Figure 0007410950000430
上記と同様の様式で、4-（1-（（（テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbb）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ジアステレオマー3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素を合成した。続いて、ジアステレオ異性体を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム、水を用いた30～70％アセトニトリルの直線勾配により溶出）によって分離して、ジアステレオ異性体対AおよびBを得た。続いて、SFC、カラム:（R,R）Whelk-01（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量70g/分によって、各ジアステレオ異性体を個々の鏡像異性体に分割した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素:ジアステレオマーIA（化合物165）。LCMS:m/z実測値444.1/446.1［M＋H］＋、RT＝7.34分（方法:A）;
Figure 0007410950000431
キラル分析SFC:RT＝6.54分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、55％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素:ジアステレオマーIIA（化合物166）。LCMS:m/z実測値444.1/446.1［M＋H］＋、RT＝7.34分（方法:A）;
Figure 0007410950000432
キラル分析SFC:RT＝9.27分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、55％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素:ジアステレオマーIB（化合物175）。LCMS:m/z実測値444.1/446.1［M＋H］＋、RT＝7.55分（方法:A）;
Figure 0007410950000433
キラル分析SFC:RT＝3.30分、カラム:Chiralpak IC-3（250×4.6mm）、5μ、55％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素:ジアステレオマーIIB（化合物176）。LCMS:m/z実測値444.1/446.1［M＋H］＋、RT＝7.55分（方法:A）;
Figure 0007410950000434
キラル分析SFC:RT＝4.68分、カラム:Chiralpak IC-3（250×4.6mm）、5μ、55％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbc）
Figure 0007410950000435
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、2-アミノエタン-1-オール0.14g（2.4mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbc）0.26g（1.1mmol、70％）を得た。LCMS:m/z実測値222.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000436
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物196および197）
Figure 0007410950000437
上記と同様の様式で、4-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbc）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、80％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物196）。LCMS:m/z実測値404.2/406.2［M＋H］＋、RT＝4.90分（方法:A）;
Figure 0007410950000438
キラル分析SFC:RT＝3.21分、カラム:Chiralcel OD-H（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物197）。LCMS:m/z実測値404.2/406.2［M＋H］＋、RT＝4.90分（方法:A）;
Figure 0007410950000439
キラル分析SFC:RT＝5.81分、カラム:Chiralcel OD-H（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（4-ヒドロキシブチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbd）
Figure 0007410950000440
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、4-アミノブタン-1-オール0.21g（2.4mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をtert-ブチルメチルエーテル30mLを用いて摩砕して、4-（1-（（4-ヒドロキシブチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbd）0.2g（0.76mmol、48％）を得た。LCMS:m/z実測値261.5［M＋H］＋;
Figure 0007410950000441
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（4-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物149および150）
Figure 0007410950000442
上記と同様の様式で、4-（1-（（4-ヒドロキシブチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbd）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（4-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、80％CO2:MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（4-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物149）。LCMS:m/z実測値432.2/434.2［M＋H］＋、RT＝6.80分（方法:A）;
Figure 0007410950000443
キラル分析SFC:RT＝1.59分、カラム:Chiralcel OD-H（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（4-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物150）。LCMS:m/z実測値432.2/434.2［M＋H］＋、RT＝6.80分（方法:A）;
Figure 0007410950000444
キラル分析SFC:RT＝2.07分、カラム:Chiralcel OD-H（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
N-（2-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）エチル）アセトアミド（VIIIbe）
Figure 0007410950000445
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、N-（2-アミノエチル）アセトアミド0.41g（4.0mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム、10～60％メタノール/水の直線勾配により溶出）によって精製して、N-（2-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）エチル）アセトアミド（VIIIbe）0.4g（1.46mmol、54％）を得た。
N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド（化合物100、138および139）
Figure 0007410950000446
上記と同様の様式で、N-（2-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）エチル）アセトアミド（VIIIbe）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミN-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド（化合物100）を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IA（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド:鏡像異性体I（化合物138）。LCMS:m/z実測値445.0/447.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000447
キラル分析SFC:RT＝1.13分、カラム:Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド:鏡像異性体II（化合物139）。LCMS:m/z実測値445.0/447.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000448
キラル分析SFC:RT＝1.64分、カラム:Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
2-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）エタンスルホンアミド（VIIIbf）
Figure 0007410950000449
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のチタン（IV）イソプロポキシド5mL溶液に、窒素雰囲気下、2-アミノエタンスルホンアミド0.49g（4.0mmol 1.5当量）を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、エタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドをエタノール5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム、10～60％メタノールおよび水の直線勾配により溶出）によって精製して、2-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）エタンスルホンアミド（VIIIbf）0.4g（1.35mmol、50％）を得た。
Figure 0007410950000450
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタンスルホンアミド（化合物119および120）
Figure 0007410950000451
上記と同様の様式で、2-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）エタンスルホンアミド（VIIIbf）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタンスルホンアミドを合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IA（30×250mm）5μ、50％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタンスルホンアミド:鏡像異性体I（化合物119）。LCMS:m/z実測値467.3/469.2［M＋H］＋、RT＝6.16分（方法A）;
Figure 0007410950000452
キラル分析SFC:RT＝1.16分、Chiralpak IG-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタンスルホンアミド:鏡像異性体II（化合物120）。LCMS:m/z実測値467.2/469.2［M＋H］＋、RT＝6.07分（方法A）;
Figure 0007410950000453
キラル分析SFC:RT＝3.29分、Chiralpak IG-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
N-メチル-3-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-スルホンアミド（VIIIbg）
Figure 0007410950000454
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノ-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド0.49g（3.2mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、エタノール3mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。次いで、混合物を水15mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル15mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル2×30mlを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン15mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム、40％メタノール水溶液により溶出）によって精製して、N-メチル-3-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-スルホンアミド（VIIIbg）0.14g（0.43mmol、27％）を得た。
Figure 0007410950000455
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド（化合物220）
Figure 0007410950000456
上記と同様の様式で、N-メチル-3-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-スルホンアミド（VIIIbg）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパン-1-スルホンアミドを合成した。続いて、SFC、カラム:Lux Cellulose-2（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値495.1/497.1［M＋H］＋、RT＝7.20分（方法A）;
Figure 0007410950000457
キラル分析SFC:RT＝5.26分、カラム:Lux Cellulose-2（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド:鏡像異性体II（化合物220）。LCMS:m/z実測値495.1/497.1［M＋H］＋、RT＝7.17分（方法A）;
Figure 0007410950000458
キラル分析SFC:RT＝8.12分、カラム:Lux Cellulose-2（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）ブタンニトリル（VIIIbh）
Figure 0007410950000459
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、4-アミノブタンニトリル0.32g（2.7mmol 1.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド5mLを加え、混合物を70℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をエタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドをエタノール5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム、10～60％メタノールおよび水の直線勾配により溶出）によって精製して、4-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）ブタンニトリル（VIIIbh）0.47g（1.39mmol、52％）を得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物114および115）
Figure 0007410950000460
上記と同様の様式で、4-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）ブタンニトリル（VIIIbh）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IA（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物114）。LCMS:m/z実測値427.2/429.2［M＋H］＋、6.44分（方法A）;
Figure 0007410950000461
キラル分析SFC:RT＝1.75分、カラム:Chiralcel IG-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物115）。LCMS:m/z実測値427.2/429.2［M＋H］＋、6.44分（方法A）;
Figure 0007410950000462
キラル分析SFC:RT＝2.56分、カラム:Chiralcel IG-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）-N,N-ジメチルプロパンアミド（VIIIbi）
Figure 0007410950000463
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のチタン（IV）イソプロポキシド5mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミド0.46g（4.0mmol 1.5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をエタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドをエタノール5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム、10～60％メタノール/水の直線勾配により溶出）によって精製して、3-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）-N,N-ジメチルプロパンアミド（VIIIbi）0.4g（1.39mmol、52％）を得た。
Figure 0007410950000464
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド（化合物105および106）
Figure 0007410950000465
上記と同様の様式で、3-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）-N,N-ジメチルプロパンアミド（VIIIbi）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミドを合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IA（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド:鏡像異性体I（化合物105）。LCMS:m/z実測値459.3/461.3［M＋H］＋、5.89分（方法A）;
Figure 0007410950000466
キラル分析SFC:RT＝1.29分、カラム:Chiralcel OD（150×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド:鏡像異性体II（化合物106）。LCMS:m/z実測値459.3/461.3［M＋H］＋、5.86分（方法A）;
Figure 0007410950000467
キラル分析SFC:RT＝1.84分、カラム:Chiralcel OD（150×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
2-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）アセトアミド（VIIIbj）
Figure 0007410950000468
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のチタン（IV）イソプロポキシド5mL溶液に、窒素雰囲気下、2-アミノアセトアミド0.29g（4.0mmol 1.5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をエタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドをエタノール5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム、10～60％メタノールおよび水の直線勾配により溶出）によって精製して、2-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）アセトアミド（VIIIbj）0.29g（1.1mmol、44％）を得た。
Figure 0007410950000469
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）アセトアミド（化合物128）
Figure 0007410950000470
上記と同様の様式で、2-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）アセトアミド（VIIIbj）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）アセトアミド（化合物128）を合成した。LCMS:m/z実測値417.1/419.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000471
N-メチル-2-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）アセトアミド（VIIIbk）
Figure 0007410950000472
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のチタン（IV）イソプロポキシド5mL溶液に、窒素雰囲気下、2-アミノ-N-メチルアセトアミド塩酸塩0.35g（4.0mmol 1.5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をエタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドをエタノール5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム、10～60％メタノールおよび水の直線勾配により溶出）によって精製して、N-メチル-2-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）アセトアミド（VIIIbk）0.46g（1.4mmol、52％）を得た。
Figure 0007410950000473
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルアセトアミド（化合物116および129）
Figure 0007410950000474
上記と同様の様式で、N-メチル-2-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）アセトアミド（VIIIbk）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルアセトアミド（化合物116）を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IA（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルアセトアミド:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値431.3/433.3［M＋H］＋、RT＝6.29分（方法A）;
Figure 0007410950000475
キラル分析SFC:RT＝1.66分、カラム:Chiralcel OD-3（150×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルアセトアミド:鏡像異性体II（化合物129）。LCMS:m/z実測値431.3/433.3［M＋H］＋、RT＝6.29分（方法A）;
Figure 0007410950000476
キラル分析SFC:RT＝4.03分、カラム:Chiralcel OD-3（150×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
N,N-ジメチル-2-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）アセトアミド（VIIIbm）
Figure 0007410950000477
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のチタン（IV）イソプロポキシド5mL溶液に、窒素雰囲気下、2-アミノ-N,N-ジメチルアセトアミド0.4g（4.0mmol 1.5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をエタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドをエタノール5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム、10～60％メタノールおよび水の直線勾配により溶出）によって精製して、N,N-ジメチル-2-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）アセトアミド（VIIIbm）0.2g（0.7mmol、27％）を得た。LCMS:m/z実測値274.5［M＋H］＋。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルアセトアミド（化合物147）
Figure 0007410950000478
上記と同様の様式で、N,N-ジメチル-2-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）アセトアミド（VIIIbm）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルアセトアミド（化合物147）を合成した。LCMS:m/z実測値445.1/447.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000479
tert-ブチル（3-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート（VIIIbn）
Figure 0007410950000480
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、tert-ブチル（3-アミノプロピル）カルバメート0.42g（2.4mmol 1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、tert-ブチル（3-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート（VIIIbn）0.39g（1.1mmol、70％）を得た。LCMS:m/z実測値346.4［M＋H］＋。
tert-ブチル（3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロピル）カルバメート（IXa）
Figure 0007410950000481
上記と同様の様式で、tert-ブチル（3-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバメート（VIIIbn）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミtert-ブチル（3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロピル）カルバメート（IXa）を合成した。LCMS:m/z実測値517.1/519.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000482
1-（3-アミノプロピル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物157および164）
Figure 0007410950000483
tert-ブチル（3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロピル）カルバメート（IXa）0.9g（1.7mmol、1.0当量）の塩化メチレン10mL溶液に、0℃で2,6-ルチジン2.48mL（20.9mmol、12.0当量）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル1.9mL（10.5mmol、6.0当量）を約10分かけてゆっくり加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLを用いてクエンチし、20％メタノールの塩化メチレン溶液3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（REVERLIS（登録商標）C18カラム、10～20％［0.1％ギ酸のアセトニトリル溶液］/［0.1％ギ酸水溶液］の直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ1-（3-アミノプロピル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物157）0.35g（0.84mmol、48％）を得た。LCMS:m/z実測値417.4/419.4［M＋H］＋。続いて、SFC、カラム:Lux Cellulose-2（30×250mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（3-アミノプロピル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値417.4/419.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000484
キラル分析SFC:RT＝1.35分、カラム:Chiralcel OZ-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（3-アミノプロピル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物164）。LCMS:m/z実測値417.4/419.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000485
キラル分析SFC:RT＝2.03分、カラム:Chiralcel OZ-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
N1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-N2-（2,2,2-トリフルオロエチル）エタン-1,2-ジアミン（VIaa）
Figure 0007410950000486
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）2.0g（10.0mmol、1.0当量）のTHF 20mL溶液に、窒素雰囲気下、N1-（2,2,2-トリフルオロエチル）エタン-1,2-ジアミン1.1g（7.5mmol 1.5当量）、続いて20mLチタン（IV）イソプロポキシドを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール10mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.76g（20.0mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル25mLを用いて洗浄し、二相混合物を酢酸エチル2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、30～45％酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配により溶出）によって精製して、N1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-N2-（2,2,2-トリフルオロエチル）エタン-1,2-ジアミン（VIaa）1.0g（3.1mmol、30％）を得た。LCMS:m/z実測値328.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000487
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素（化合物158）
Figure 0007410950000488
上記と同様の様式で、N1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-N2-（2,2,2-トリフルオロエチル）エタン-1,2-ジアミン（VIaa）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素（化合物158）を合成した。LCMS:m/z実測値499.1/501.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000489
4-（1-（（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbo）
Figure 0007410950000490
密閉管内のN1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-N2-（2,2,2-トリフルオロエチル）エタン-1,2-ジアミン（VIaa）0.5g（1.52mmol、1.0当量）の2mLメタノール溶液に、HClのp-ジオキサン中4M溶液5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン10mLを用いて摩砕し、得られた固体を高真空下で乾燥させた。残渣をメタノール5mLに再溶解させ、Amberlyst A-21塩基性樹脂2.5gを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過し、樹脂をメタノール2×5mlを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、4-（1-（（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbo）0.5gを得た。LCMS:m/z実測値314.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000491
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素（化合物162および163）
Figure 0007410950000492
上記と同様の様式で、4-（1-（（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbo）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物162）。LCMS:m/z実測値485.3/487.4［M＋H］＋、RT＝6.68分（方法:A）;
Figure 0007410950000493
キラル分析SFC:RT＝2.72分、カラム:Chiralpak IG-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物163）。LCMS:m/z実測値485.3/487.4［M＋H］＋、RT＝6.68分（方法:A）;
Figure 0007410950000494
キラル分析SFC:RT＝4.05分、カラム:Chiralpak IG-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
N1-（2,2-ジフルオロエチル）-N2-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1,2-ジアミン（VIab）
Figure 0007410950000495
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vf）1.5g（7.5mmol、1.0当量）のTHF 15mL溶液に、窒素雰囲気下、N1-（2,2-ジフルオロエチル）エタン-1,2-ジアミン0.9g（7.5mmol 1.5当量）、続いて15mLチタン（IV）イソプロポキシドを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール10mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.57g（14.9mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル25mLを用いて洗浄し、二相混合物を酢酸エチル2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～3％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、N1-（2,2-ジフルオロエチル）-N2-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1,2-ジアミン（VIab）0.45g（1.51mmol、20％）を得た。LCMS:m/z実測値310.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000496
4-（1-（（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン二塩酸塩（VIIIbp）
Figure 0007410950000497
密閉管内のN1-（2,2-ジフルオロエチル）-N2-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）エタン-1,2-ジアミン（VIab）0.45g（1.45mmol、1.0当量）の5mLメタノール溶液に、HClのp-ジオキサン中4M溶液5mLを加え、混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン10mLを用いて摩砕し、得られた固体を高真空下で乾燥させて、4-（1-（（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン二塩酸塩（VIIIbp）0.45gを得た。
Figure 0007410950000498
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物198および199）
Figure 0007410950000499
上記と同様の様式で、4-（1-（（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン二塩酸塩（VIIIbp）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、85％CO2:MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物198）。LCMS:m/z実測値467.3/469.3［M＋H］＋、RT＝7.06分（方法:A）;
Figure 0007410950000500
キラル分析SFC:RT＝4.13分、カラム:Chiralcel OD-H（250×4.6mm）、5μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物199）。LCMS:m/z実測値467.3/469.3［M＋H］＋、RT＝7.06分（方法:A）;
Figure 0007410950000501
キラル分析SFC:RT＝5.74分、カラム:Chiralcel OD-H（250×4.6mm）、5μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
イソプロピル3-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパノエート（VIIIbq）
Figure 0007410950000502
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、メチル3-アミノプロパノエート0.54g（5.3mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄した。濾液を酢酸エチル2×30mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去し、残渣をn-ペンタン15mLを用いて摩砕して、イソプロピル3-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパノエート（VIIIbq）0.48g（1.58mmol、59％）を得た。
Figure 0007410950000503
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸（化合物208）
Figure 0007410950000504
イソプロピル3-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパノエート（VIIIbq）0.48g（1.58mmol、1.0当量）の塩化メチレン5mL撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン1.0mL（4.76mmol、3.0当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.28mL（1.58mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を氷冷水20mLで希釈し、塩化メチレン2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を5:1v/vメタノール:水6mLに再溶解させ、炭酸カリウム0.4gを加えた。溶媒を真空中で除去し、残渣を水10mLで希釈し、10％メタノールの塩化メチレン溶液20mLを用いて洗浄した。2M HCl水溶液を用いて水層をpH約4に酸性化し、析出した固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテル5mLを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、ラセミ3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸0.40g（0.92mmol、58％）を得た。続いて、SFC、カラム:（R,R）Whelk-01（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値432.4/434.4［M＋H］＋、7.27分（方法A）;
Figure 0007410950000505
キラル分析SFC:RT＝7.57分、カラム:（R,R）Whelk-01（150×4.6mm）、5μ、55％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸:鏡像異性体II（化合物208）LCMS:m/z実測値432.4/434.4［M＋H］＋、7.27分（方法A）;
Figure 0007410950000506
キラル分析SFC:RT＝10.50分、カラム:（R,R）Whelk-01（150×4.6mm）、5μ、55％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
イソプロピル4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタノエート（VIIIbr）
Figure 0007410950000507
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.7g（3.7mmol、1.0当量）のTHF 7mL溶液に、窒素雰囲気下、tert-ブチル4-アミノブタノエート1.2g（7.5mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド7mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.28g（7.5mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄した。濾液を酢酸エチル2×30mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～6％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、イソプロピル4-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）ブタノエート（VIIIbr）0.28g（0.63mmol、17％）を得た。LCMS:m/z実測値317.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000508
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸（IXb）
Figure 0007410950000509
イソプロピル4-（（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）ブタノエート（VIIIbr）0.17g（0.53mmol、1.0当量）の塩化メチレン2mL撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.05mL（0.45mmol、0.8当量）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を氷冷水20mLで希釈し、10％メタノールの塩化メチレン溶液2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン中0～3％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、イソプロピル4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタノエート（IXb）0.15g（0.30mmol、57％）を得た。LCMS:m/z実測値488.34［M＋H］＋。
4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸（化合物226および227）
Figure 0007410950000510
イソプロピル4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタノエート（IXb）0.11g（0.22mmol、1.0当量）のTHF 1mL撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物0.09g（2.25mmol、10.0当量）の水1mL溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水5mLで希釈し、ジエチルエーテル20mLを用いて洗浄した。2M HCl水溶液を用いて水相をpH約3に酸性化し、析出した固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテル5mLを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、ラセミ4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸0.09g（0.20mmol、91％）を得た。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸:鏡像異性体I（化合物226）LCMS:m/z実測値446.3/448.3［M＋H］＋、5.81分（方法A）;
Figure 0007410950000511
キラル分析SFC:RT＝2.40分、カラム:Chiralcel OD-3（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸:鏡像異性体II（化合物227）LCMS:m/z実測値446.3/448.3［M＋H］＋、5.81分（方法A）;
Figure 0007410950000512
キラル分析SFC:RT＝3.64分、カラム:Chiralcel OD-3（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbx）
Figure 0007410950000513
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.5g（2.7mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メタンアミン0.4g（4.0mmol、1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.2g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水50mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗4-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbx）0.5gを得た。LCMS:m/z実測値270.1［M＋H］＋。
1-（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物266および267）
Figure 0007410950000514
上記と同様の様式で、4-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbx）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、85％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物266）。LCMS:m/z実測値441.1/443.1［M＋H］＋、RT＝8.11分（方法A）;
Figure 0007410950000515
キラル分析SFC:RT＝2.13分、カラム:Chiralcel-OD-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物267）。LCMS:m/z実測値441.1/443.1［M＋H］＋、RT＝8.14分（方法A）;
Figure 0007410950000516
キラル分析SFC:RT＝2.86分、カラム:Chiralcel-OD-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIby）
Figure 0007410950000517
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.45g（2.4mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）メタンアミン0.47g（4.0mmol、1.5当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.33g（8.7mmol、3.6当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水50mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（C-18、10～60％アセトニトリル水溶液の直線勾配により溶出）によって精製して、4-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIby）0.12g（0.44mmol、19％）を得た。LCMS:m/z実測値270.2［M＋H］＋。
1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物268）
Figure 0007410950000518
上記と同様の様式で、4-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）メチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIby）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:（R,R）Whelk-01（30×250mm）5μ、80％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値441.1/443.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000519
キラル分析SFC:RT＝5.53分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物268）。LCMS:m/z実測値441.1/443.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000520
キラル分析SFC:RT＝10.00分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（ピリジン-2-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbz）
Figure 0007410950000521
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.2g（1.1mmol、1.0当量）のTHF 2mL溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン-2-イルメタンアミン0.23g（2.1mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド2mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol、3.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル10mL、続いてn-ペンタン10mLを用いて摩砕して、4-（1-（（ピリジン-2-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbz）（0.71mmol、66％）の0.2gを得た。LCMS:m/z実測値280.2［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素（化合物304および305）
Figure 0007410950000522
上記と同様の様式で、4-（1-（（ピリジン-2-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIbz）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Lux Cellulose-2（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素:鏡像異性体I（化合物304）。LCMS:m/z実測値451.2/453.1［M＋H］＋、RT＝3.50分（方法A）;
Figure 0007410950000523
キラル分析SFC:RT＝4.90分、カラム:Chiralcel-OZ-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素:鏡像異性体II（化合物305）。LCMS:m/z実測値451.2/453.1［M＋H］＋、RT＝3.50分（方法A）;
Figure 0007410950000524
キラル分析SFC:RT＝9.21分、カラム:Chiralcel-OZ-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（ピリジン-3-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIca）
Figure 0007410950000525
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン-3-イルメタンアミン0.35g（3.2mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.18g（4.8mmol、3.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル10mL、続いてn-ペンタン10mLを用いて摩砕して、4-（1-（（ピリジン-3-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIca）（0.53mmol、34％）の0.15gを得た。LCMS:m/z実測値280.1［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素（化合物306および307）
Figure 0007410950000526
上記と同様の様式で、4-（1-（（ピリジン-3-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIca）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素:鏡像異性体I（化合物306）。LCMS:m/z実測値451.1/453.2［M＋H］＋、RT＝3.22分（方法A）;
Figure 0007410950000527
キラル分析SFC:RT＝1.39分、カラム:Chiralpak-IG-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素:鏡像異性体II（化合物307）。LCMS:m/z実測値451.1/453.2［M＋H］＋、RT＝3.22分（方法A）;
Figure 0007410950000528
キラル分析SFC:RT＝3.91分、カラム:Chiralpak-IG-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（ピリジン-4-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcb）
Figure 0007410950000529
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.6g（3.2mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン-4-イルメタンアミン0.7g（6.4mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド6mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.36g（9.6mmol、3.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン60mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、0～6％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、4-（1-（（ピリジン-4-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcb）（0.72mmol、34％）の0.2gを得た。LCMS:m/z実測値280.1［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素（化合物308および309）
Figure 0007410950000530
上記と同様の様式で、4-（1-（（ピリジン-4-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcb）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素:鏡像異性体I（化合物308）。LCMS:m/z実測値451.1/453.2［M＋H］＋、RT＝3.22分（方法A）;
Figure 0007410950000531
キラル分析SFC:RT＝2.11分、カラム:Chiralpak-IG-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素:鏡像異性体II（化合物309）。LCMS:m/z実測値451.1/453.2［M＋H］＋、RT＝3.22分（方法A）;
Figure 0007410950000532
キラル分析SFC:RT＝4.94分、カラム:Chiralpak-IG-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（ピリミジン-5-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcc）
Figure 0007410950000533
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、ピリミジン-5-イルメタンアミン0.35g（3.2mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.18g（4.8mmol、3.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、0～6％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、4-（1-（（ピリミジン-5-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcc）（0.21mmol、13％）の0.06gを得た。LCMS:m/z実測値281.1［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-5-イルメチル）尿素（化合物320）
Figure 0007410950000534
上記と同様の様式で、4-（1-（（ピリミジン-5-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcc）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-5-イルメチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-5-イルメチル）尿素:鏡像異性体I（化合物320）。LCMS:m/z実測値452.2/454.1［M＋H］＋、RT＝3.66分（方法A）;
Figure 0007410950000535
キラル分析SFC:RT＝1.16分、カラム:Chiralpak-IG-3（250×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-5-イルメチル）尿素:鏡像異性体II。LCMS:m/z実測値452.2/454.1［M＋H］＋、RT＝3.67分（方法A）;
Figure 0007410950000536
キラル分析SFC:RT＝2.60分、カラム:Chiralpak-IG-3（250×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（ピリミジン-4-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcd）
Figure 0007410950000537
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、ピリミジン-4-イルメタンアミン0.31g（2.7mmol、1.7当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール3mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（4.8mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、0～6％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、4-（1-（（ピリミジン-4-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcd）（0.71mmol、44％）の0.2gを得た。LCMS:m/z実測値281.1［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素（化合物321および322）
Figure 0007410950000538
上記と同様の様式で、4-（1-（（ピリミジン-4-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcd）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素:鏡像異性体I（化合物321）。LCMS:m/z実測値452.2/454.2［M＋H］＋、RT＝4.01分（方法A）;
Figure 0007410950000539
キラル分析SFC:RT＝4.21分、カラム:Chiralpak-IC-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素:鏡像異性体II（化合物322）。LCMS:m/z実測値452.2/454.2［M＋H］＋、RT＝4.01分（方法A）;
Figure 0007410950000540
キラル分析SFC:RT＝6.78分、カラム:Chiralpak-IC-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（チアゾール-2-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIce）
Figure 0007410950000541
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、チアゾール-2-イルメタンアミン0.3g（2.4mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール3mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（4.8mmol、3.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル10mL、続いてn-ペンタン10mLを用いて摩砕して、4-（1-（（チアゾール-2-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIce）0.3gを得た。LCMS:m/z実測値286.0［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素（化合物310および311）
Figure 0007410950000542
上記と同様の様式で、4-（1-（（チアゾール-2-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIce）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素:鏡像異性体I（化合物310）。LCMS:m/z実測値457.1/459.1［M＋H］＋、RT＝4.50分（方法A）;
Figure 0007410950000543
キラル分析SFC:RT＝2.92分、カラム:Chiralcel-OD-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素:鏡像異性体II（化合物311）。LCMS:m/z実測値457.1/459.1［M＋H］＋、RT＝4.50分（方法A）;
Figure 0007410950000544
キラル分析SFC:RT＝3.66分、カラム:Chiralcel-OD-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（チアゾール-4-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcf）
Figure 0007410950000545
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、チアゾール-4-イルメタンアミン0.3g（2.4mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド3mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール3mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（4.8mmol、3.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル10mL、続いてn-ペンタン10mLを用いて摩砕して、4-（1-（（チアゾール-4-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcf）0.3gを得た。LCMS:m/z実測値286.0［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素（化合物312および313）
Figure 0007410950000546
上記と同様の様式で、4-（1-（（チアゾール-4-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcf）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralcel OD-H（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素:鏡像異性体I（化合物312）。LCMS:m/z実測値457.1/459.1［M＋H］＋、RT＝4.56分（方法A）;
Figure 0007410950000547
キラル分析SFC:RT＝1.72分、カラム:Chiralcel-OD-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素:鏡像異性体II（化合物313）。LCMS:m/z実測値457.1/459.1［M＋H］＋、RT＝4.56分（方法A）;
Figure 0007410950000548
キラル分析SFC:RT＝2.61分、カラム:Chiralcel-OD-3（250×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-（1-（（チアゾール-5-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcg）
Figure 0007410950000549
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）0.16g（0.9mmol、1.0当量）のTHF 1.6mL溶液に、窒素雰囲気下、チアゾール-5-イルメタンアミン0.2g（1.7mmol、2.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド1.6mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール1.6mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.07g（1.7mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を水10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗4-（1-（（チアゾール-5-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcg）0.25gを得た。LCMS:m/z実測値286.0［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素（化合物323および324）
Figure 0007410950000550
上記と同様の様式で、4-（1-（（チアゾール-5-イルメチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcg）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、80％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素:鏡像異性体I（化合物323）。LCMS:m/z実測値457.1/459.1［M＋H］＋、RT＝3.90分（方法A）;
Figure 0007410950000551
キラル分析SFC:RT＝1.50分、カラム:Chiralpak-IG-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素:鏡像異性体II（化合物324）。LCMS:m/z実測値457.1/459.1［M＋H］＋、RT＝3.90分（方法A）;
Figure 0007410950000552
キラル分析SFC:RT＝2.46分、カラム:Chiralpak-IG-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）プロパンニトリル（VIac）
Figure 0007410950000553
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタノン（Vf）0.5g（2.5mmol、1.0当量）のトルエン5mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノプロパンニトリル0.19g（2.7mmol 1.1当量）、続いてモンモリロナイト-K10 0.5gを加え、混合物をマイクロ波照射に供し、100℃の反応温度を36時間維持した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.18g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）SiO2カラム、20～60％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）プロパンニトリル（VIac）0.2g（0.78mmol、31％）を得た。LCMS:m/z実測値256.5［M＋H］＋。
3-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）プロパンニトリル（VIIIch）
Figure 0007410950000554
3-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）プロパンニトリル（VIac）0.2g（0.78mmol、1.0当量）の酢酸1mL溶液に、0℃で48％HBr水溶液5mLを加えた。混合物を室温まで温め、72時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLをゆっくり加えることによって反応物をクエンチし、酢酸エチル3×75mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Reveleris（登録商標）C18カラム-40g;10～50％水/メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）プロパンニトリル（VIIIch）0.13g（0.53mmol、68％）を得た。LCMS:m/z実測値242.4［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物103、112および113）
Figure 0007410950000555
上記と同様の様式で、3-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）プロパンニトリル（VIIIch）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物103）を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IA（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物112）。LCMS:m/z実測値413.20/415.2［M＋H］＋、6.46分（方法A）;
Figure 0007410950000556
キラル分析SFC:RT＝0.89分、Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物113）。LCMS:m/z実測値413.2/415.2［M＋H］＋、6.46分（方法A）;
Figure 0007410950000557
キラル分析SFC:RT＝1.93分、Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-（2-（メチルスルホニル）エチル）エタンアミン（VIad）
Figure 0007410950000558
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタノン（Vf）0.5g（2.5mmol、1.0当量）のトルエン5mL溶液に、窒素雰囲気下、2-（メチルスルホニル）エタンアミン0.19g（2.7mmol 1.1当量）、続いてモンモリロナイト-K10 0.5gを加え、混合物をマイクロ波照射に供し、100℃の反応温度を36時間維持した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.18g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）SiO2カラム、20～60％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-（2-（メチルスルホニル）エチル）エタンアミン（VIad）0.2g（0.64mmol、26％）を得た。
Figure 0007410950000559
4-（1-（（2-（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcj）
Figure 0007410950000560
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-N-（2-（メチルスルホニル）エチル）エタンアミン（VIad）0.2g（0.65mmol、1.0当量）の酢酸1mL溶液に、0℃で48％HBr水溶液5mLを加えた。混合物を室温まで温め、72時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLをゆっくり加えることによって反応物をクエンチし、酢酸エチル3×75mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C18カラム-40g;10～50％水/メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、4-（1-（（2-（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcj）0.13g（0.53mmol、68％）を得た。
Figure 0007410950000561
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物107および108）
Figure 0007410950000562
上記と同様の様式で、4-（1-（（2-（メチルスルホニル）エチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcj）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IA（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物107）。LCMS:m/z実測値466.2/468.2［M＋H］＋、5.66分（方法A）;
Figure 0007410950000563
キラル分析SFC:RT＝1.29分、Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物108）。LCMS:m/z実測値466.2/468.2［M＋H］＋、5.64分（方法A）;
Figure 0007410950000564
キラル分析SFC:RT＝1.95分、Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）-N-メチルプロパンアミド（VIae）
Figure 0007410950000565
1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタノン（Vf）0.5g（2.5mmol、1.0当量）のトルエン5mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノ-N-メチルプロパンアミド0.28g（2.7mmol 1.1当量）、続いてモンモリロナイト-K10 0.5gを加え、混合物をマイクロ波照射に供し、100℃の反応温度を36時間維持した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.18g（5.3mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）SiO2カラム、20～60％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）-N-メチルプロパンアミド（VIae）0.2g（0.69mmol、28％）を得た。LCMS:m/z実測値288.4［M＋H］＋。
3-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）-N-メチルプロパンアミド（VIIIck）
Figure 0007410950000566
3-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）-N-メチルプロパンアミド（VIae）0.2g（0.78mmol、1.0当量）の酢酸1mL溶液に、0℃で48％HBr水溶液5mLを加えた。混合物を室温まで温め、72時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLをゆっくり加えることによって反応物をクエンチし、酢酸エチル3×75mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Reveleris（登録商標）C18カラム-40g;10～50％水/メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）-N-メチルプロパンアミド（VIIIck）0.13g（0.48mmol、62％）を得た。LCMS:m/z実測値274.4［M＋H］＋。
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド（化合物104、117および118）
Figure 0007410950000567
上記と同様の様式で、3-（1-（1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）-N-メチルプロパンアミド（VIIIck）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド（化合物104）を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IA（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド-鏡像異性体I（化合物117）。LCMS:m/z実測値445.1/447.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000568
キラル分析SFC:RT＝1.88分、カラム:Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド-鏡像異性体II（化合物118）。LCMS:m/z実測値445.1/447.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000569
キラル分析SFC:RT＝2.47分、カラム:Chiralcel OD-3（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
tert-ブチル2-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-オキソアセテート（Vx）
Figure 0007410950000570
4-ブロモ-1-メトキシイソキノリン（IVa）1.3g（5.48mmol、1.0当量）の無水ジエチルエーテル55mL溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でn-BuLiのヘキサン中1.6M溶液6.85mL（10.9mmol、2.0当量）を約15分かけて滴下した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、tert-ブチルシュウ酸エチル4.8g（27.38mmol、5.0当量）を加えた。-78℃で3時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液25mLを用いてクエンチし、酢酸エチル2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、15～20％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、tert-ブチル2-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-オキソアセテート（Vx）1.3g（4.52mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値288.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000571
tert-ブチル2-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-（メチルアミノ）アセテート（VIbi）
Figure 0007410950000572
密閉管内のtert-ブチル2-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-（メチルアミノ）アセテート（Vx）1.3g（4.52mmol）のメタノール60mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃で氷酢酸0.54ml（9.05mmol、2.0当量）、続いてメチルアミンのTHF中2M溶液9.1mL（18.1mmol、4.0当量）を加えた。容器を密閉し、混合物を60℃で52時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.34g（9.0mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、さらに30分間撹拌した。反応物を氷冷水100mLを用いてクエンチし、10％メタノールの塩化メチレン溶液3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（シリカゲルカラム、50～60％の酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、tert-ブチル2-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-（メチルアミノ）アセテート（VIbi）0.45g（1.48mmol）を得た。LCMS:m/z実測値303.1［M＋H］＋、RT＝1.45分;
Figure 0007410950000573
2-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-（メチルアミノ）エタン-1-オール（VIbj）
Figure 0007410950000574
tert-ブチル2-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-（メチルアミノ）アセテート（VIbi）0.43g（1.48mmol、1.0当量）の1:1v/v THF:エタノール12mL溶液に、0℃で塩化カルシウム0.52g（4.70mmol、3.0当量）、続いて水素化ホウ素ナトリウム0.30g（7.84mmol、5.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。次いで、混合物を水50mLで希釈し、酢酸エチル2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（シリカゲルカラム、塩化メチレン中15～20％のメタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、2-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-（メチルアミノ）エタノール（VIbj）0.16g（0.69mmol、46％）を得た。LCMS:m/z実測値233.1［M＋H］＋、RT＝1.18分;
Figure 0007410950000575
4-（2-ヒドロキシ-1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIdd）
Figure 0007410950000576
密閉管内の2-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-（メチルアミノ）エタノール（VIbj）0.16g（0.69mmol、1.0当量）のメタノール0.8mL溶液に、0℃でHClの1,4-ジオキサン中4M溶液0.96mLを加えた。容器を密閉し、混合物を60℃で8時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をn-ペンタン5mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、4-（2-ヒドロキシ-1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIdd）0.16gを得た。LCMS:m/z実測値219.2［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物379および380）
Figure 0007410950000577
上記と同様の様式で、4-（2-ヒドロキシ-1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIdd）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物379）。LCMS:m/z実測値390.2/392.2［M＋H］＋;RT＝3.76分（方法A）;
Figure 0007410950000578
キラル分析SFC:RT＝3.75分、カラム:Chiralpak IG（4.6×250mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物380）。LCMS:m/z実測値390.2/392.2［M＋H］＋;RT＝3.76分（方法A）;
Figure 0007410950000579
キラル分析SFC:RT＝6.89分、カラム:Chiralpak IG（4.6×250mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
3-アミノ-3-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロパン酸（VIbk）
Figure 0007410950000580
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド（Va）3.0g（16.0mmol、1.0当量）のエタノール60mL溶液に、マロン酸1.66g（16.0mmol、1.0当量）、続いて酢酸アンモニウム2.5g（32.1mmol、2.0当量）を加え、混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却し、10分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、逆相クロマトグラフィー（C-18、0～50％［0.1％ギ酸のアセトニトリル溶液］/水の直線勾配により溶出）によって精製して、3-アミノ-3-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロパン酸（VIbk）0.5g（2.03mmol、13％）を得た。LCMS:m/z実測値247.3［M＋H］＋、RT＝1.21分。
3-アミノ-3-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロパン-1-オール（VIbm）
Figure 0007410950000581
3-アミノ-3-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロパン酸（VIbk）0.45g（1.83mmol、1.0当量）のTHF 9mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃で水素化アルミニウムリチウムのTHF中2M溶液2.7mL（5.49mmol、3.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、次いで、90℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水20mLを用いてクエンチし、次いで、THF 30mLで希釈した。混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、粗3-アミノ-3-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロパン-1-オール（VIbm）0.29gを得た。LCMS:m/z実測値233.42［M＋H］＋。
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（3-ヒドロキシ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素（化合物71、77および78）
Figure 0007410950000582
粗3-アミノ-3-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロパン-1-オール（VIbm）0.29gの塩化メチレン3mL溶液に、0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.32g（1.87mmol、1.5当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール5mLに再懸濁し、水酸化ナトリウム0.1g（3.08mmol、3.0当量）の水5mL溶液を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、メタノールを真空中で除去した。析出した固体を濾過によって収集し、逆相クロマトグラフィー（C-18、0～50％［0.1％ギ酸のアセトニトリル溶液］/水の直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（3-ヒドロキシ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素（化合物71）50mg（0.12mmol）を得た。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak AD-H（250×30mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（3-ヒドロキシ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物77）。LCMS:m/z実測値404.1/406.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000583
キラル分析SFC:RT＝1.58分、カラム:Chiralpak AD-H（4.6×250mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（3-ヒドロキシ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物78）。LCMS:m/z実測値404.1/406.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000584
キラル分析SFC:RT＝3.02分、カラム:Chiralpak AD-H（4.6×250mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン
Figure 0007410950000585
4-アセチルイソキノリン-1（2H）-オン（XXa）2.40g（12.83mmol、1.0当量）のオキシ塩化リン24mL溶液を80℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水100mLに注いだ。析出した固体を濾過によって収集し、冷水30ml、続いてジエチルエーテル30mlを用いて洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン1.6g（7.78mmol、61％）を得た。LCMS:m/z実測値206.1/208.1［M＋H］＋。
1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vh）
Figure 0007410950000586
1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン0.5g（2.43mmol、1.0当量）の飽和エタノール性アンモニア5mL溶液を密閉容器内で室温で22時間撹拌した。次いで、混合物を水20mLで希釈し、酢酸エチル3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン10mLを用いて摩砕することによって精製し、高真空下で乾燥させて、1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vh）0.35g（1.88mmol、77％）を得た。LCMS:m/z実測値187.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000587
4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIaf）
Figure 0007410950000588
密閉管内の1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vh）0.3g（1.6mmol、1.0当量）のチタンイソプロポキシド3mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液5mL（10mmol、6.3当量）を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール3mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水30mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル10mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、70～100％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIaf）0.2gを得た。
Figure 0007410950000589
1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物238および239）
Figure 0007410950000590
粗4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIaf）0.15gの塩化メチレン2mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン64mg（0.37mmol）を加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水10mLで希釈し、塩化メチレン2×30mlを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を（Na2SO4）上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、ラセミ1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素0.2gを得た。LCMS:m/z実測値373.1/375.1［M＋H］＋。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、50％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離して、それぞれ48mgおよび53mgの分割鏡像異性体を得た。
1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物238）。LCMS:m/z実測値373.3/375.3［M＋H］＋、RT＝7.03分（方法:A）;
Figure 0007410950000591
キラル分析SFC:RT＝3.98分、カラム:Chiralpak IC-3（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物239）。LCMS:m/z実測値373.3/375.3［M＋H］＋、RT＝7.03分（方法:A）;
Figure 0007410950000592
キラル分析SFC:RT＝8.29分、カラム:Chiralpak IC-3（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vi）
Figure 0007410950000593
密閉容器内のメチルアミンのTHF中2M溶液5mL（10mmol、3.4当量）中の1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン0.6g（2.92mmol、1.0当量）の溶液を80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン10mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vi）0.52g（2.60mmol、89％）を得た。LCMS:m/z実測値201.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000594
N-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIag）
Figure 0007410950000595
密閉管内の1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vi）0.52g（2.6mmol、1.0当量）のチタンイソプロポキシド5mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液10mL（20mmol、7.7当量）を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.2mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水30mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル30mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル2×20mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIag）0.16gを得た。LCMS:m/z実測値216.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000596
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物231および232）
Figure 0007410950000597
上記と同様の様式で、N-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIag）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物231）。LCMS:m/z実測値387.2/389.2［M＋H］＋、RT＝7.04分（方法:A）;
Figure 0007410950000598
キラル分析SFC:RT＝1.88分、カラム:Chiralpak IC（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物232）。LCMS:m/z実測値387.2/389.2［M＋H］＋、RT＝7.00分（方法:A）;
Figure 0007410950000599
キラル分析SFC:RT＝3.12分、カラム:Chiralpak IC（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vj）
Figure 0007410950000600
密閉容器内のエチルアミンのTHF中2M溶液5mL（10mmol、4当量）中の1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン0.5g（2.4mmol、1.0当量）の溶液を80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、2～6％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vj）0.28g（1.31mmol、53％）を得た。LCMS:m/z実測値215.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000601
N-エチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIah）
Figure 0007410950000602
密閉管内の1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vj）0.28g（1.3mmol、1.0当量）のチタンイソプロポキシド3mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液5mL（10mmol、7.7当量）を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.10g（2.6mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水30mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル30mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル2×20mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-エチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIah）0.30gを得た。LCMS:m/z実測値230.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000603
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物240および241）
Figure 0007410950000604
上記と同様の様式で、N-エチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIah）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物240）。LCMS:m/z実測値401.3/403.3［M＋H］＋、RT＝7.45分（方法:A）;
Figure 0007410950000605
キラル分析SFC:RT＝4.60分、カラム:Chiralpak IC（250×4.6mm）、3μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物241）。LCMS:m/z実測値401.3/403.3［M＋H］＋、RT＝7.45分（方法:A）;
Figure 0007410950000606
キラル分析SFC:RT＝7.27分、カラム:Chiralpak IC（250×4.6mm）、3μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vk）
Figure 0007410950000607
密閉容器内のジメチルアミンのTHF中2M溶液5mL（10mmol、4当量）中の1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン0.5g（2.4mmol、1.0当量）の溶液を60℃で8時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン10mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vk）0.50g（2.33mmol、96％）を得た。LCMS:m/z実測値215.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000608
N,N-ジメチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIai）
Figure 0007410950000609
密閉管内の1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vk）0.5g（2.3mmol、1.0当量）のチタンイソプロポキシド5mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液10mL（20mmol、8.7当量）を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.18g（4.7mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル30mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N,N-ジメチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIai）0.36g（1.57mmol、67％）を得た。LCMS:m/z実測値230.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000610
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物233および234）
Figure 0007410950000611
上記と同様の様式で、N,N-ジメチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIai）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:（R,R）Whelk-01（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物233）。LCMS:m/z実測値401.3/403.3［M＋H］＋、RT＝6.90分（方法:A）;
Figure 0007410950000612
キラル分析SFC:RT＝5.88分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、3μ、65％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物234）。LCMS:m/z実測値401.3/403.3［M＋H］＋、RT＝6.90分（方法:A）;
Figure 0007410950000613
キラル分析SFC:RT＝8.16分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、3μ、65％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vm）
Figure 0007410950000614
密閉容器内の1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン0.5g（2.5mmol、1.0当量）のTHF 4mL溶液に、トリエチルアミン1.0g、続いて2-アミノエタン-1-オール0.24g（3.9mmol、1.6当量）を加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水30mLで希釈し、酢酸エチル3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン10mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vm）0.45g（1.95mmol、80％）を得た。LCMS:m/z実測値231.1［M＋H］＋。
2-（（4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-イル）アミノ）エタン-1-オール（VIaj）
Figure 0007410950000615
密閉管内の1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vm）0.45g（1.95mmol、1.0当量）のチタンイソプロポキシド4.5mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液5mL（10mmol、5当量）を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール30mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.22g（5.9mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水30mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル30mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、2-（（4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-イル）アミノ）エタン-1-オール（VIaj）0.4gを得た。LCMS:m/z実測値246.2［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物242および243）
Figure 0007410950000616
上記と同様の様式で、2-（（4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-イル）アミノ）エタン-1-オール（VIaj）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak AD-H（30×250mm）5μ、85％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物242）。LCMS:m/z実測値417.2/419.2［M＋H］＋、RT＝7.34分（方法:A）;
Figure 0007410950000617
キラル分析SFC:RT＝1.72分、カラム:Chiralpak AD-3（150×4.6mm）、3μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物243）。LCMS:m/z実測値417.2/419.2［M＋H］＋、RT＝7.34分（方法:A）;
Figure 0007410950000618
キラル分析SFC:RT＝2.67分、カラム:Chiralpak AD-3（150×4.6mm）、3μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
tert-ブチル（2-（（4-アセチルイソキノリン-1-イル）アミノ）エチル）カルバメート（Vn）
Figure 0007410950000619
密閉容器内の1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン0.7g（3.4mmol、1.0当量）のTHF 7mL溶液に、トリエチルアミン2.3mL（17.1mmol、5.0当量）、続いてtert-ブチル（2-アミノエチル）カルバメート1.1g（6.8mmol、2.0当量）を加え、混合物を70℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水40mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン20mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、tert-ブチル（2-（（4-アセチルイソキノリン-1-イル）アミノ）エチル）カルバメート（Vn）0.7g（2.1mmol、62％）を得た。LCMS:m/z実測値330.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000620
tert-ブチル（2-（（4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-イル）アミノ）エチル）カルバメート（VIak）
Figure 0007410950000621
密閉管内のtert-ブチル（2-（（4-アセチルイソキノリン-1-イル）アミノ）エチル）カルバメート（Vn）0.7g（2.1mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、チタンイソプロポキシド10mL、続いてメチルアミンのTHF中2M溶液15mL（30mmol、14当量）を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール10mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.16g（4.25mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水30mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル30mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル50mLを用いて抽出した。有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、tert-ブチル（2-（（4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-イル）アミノ）エチル）カルバメート（VIak）0.4gを得た。LCMS:m/z実測値345.2［M＋H］＋。
1-（1-（1-（（2-アミノエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物244、249および250）
Figure 0007410950000622
上記と同様の様式で、tert-ブチル（2-（（4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-イル）アミノ）エチル）カルバメート（VIak）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン、続いてTMSトリフレート媒介Boc脱保護から、ラセミ1-（1-（1-（（2-アミノエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物244）を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（1-（（2-アミノエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物249）。LCMS:m/z実測値416.2/418.2［M＋H］＋、RT＝6.13分（方法:A）;
Figure 0007410950000623
キラル分析SFC:RT＝3.97分、カラムChiralpak IC-3（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（1-（（2-アミノエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物250）。LCMS:m/z実測値416.2/418.2［M＋H］＋、RT＝6.13分（方法:A）;
Figure 0007410950000624
キラル分析SFC:RT＝5.64分、カラム:Chiralpak IC-3（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vo）
Figure 0007410950000625
1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン0.4g（1.95mmol、1.0当量）のNMP 5mL溶液に、トリエチルアミン1.3mL（9.75mmol、5.0当量）、続いて（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メタンアミン塩酸塩0.58g（3.9mmol、2.0当量）を加え、混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水40mLで希釈し、10％メタノールの塩化メチレン溶液3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中30～65％酢酸エチルの直線勾配により溶出）によって精製して、1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vo）0.45gを得た。LCMS:m/z実測値282.3［M＋H］＋。
N-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIam）
Figure 0007410950000626
密閉管内の1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vo）0.45g（2.1mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、チタンイソプロポキシド5mL、続いてメチルアミンのTHF中2M溶液5mL（10mmol）を加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水30mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル30mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル50mLを用いて抽出した。有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIam）0.36gを得た。LCMS:m/z実測値297.3［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物245および246）
Figure 0007410950000627
上記と同様の様式で、N-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIam）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物245）。LCMS:m/z実測値468.3/470.3［M＋H］＋、RT＝7.34分（方法:A）;
Figure 0007410950000628
キラル分析SFC:RT＝5.16分、カラム:Chiralpak IC（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物246）。LCMS:m/z実測値468.3/470.3［M＋H］＋、RT＝7.34分（方法:A）;
Figure 0007410950000629
キラル分析SFC:RT＝9.12分、カラム:Chiralpak IC（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vp）
Figure 0007410950000630
1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン0.4g（1.95mmol、1.0当量）のNMP 5mL溶液に、トリエチルアミン1.3mL（9.75mmol、5.0当量）、続いて（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メタンアミン塩酸塩0.52g（3.9mmol、2.0当量）を加え、混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水40mLで希釈し、10％メタノールの塩化メチレン溶液3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vp）0.5gを得た。LCMS:m/z実測値268.2［M＋H］＋。
N-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIan）
Figure 0007410950000631
密閉管内の粗1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vp）0.3gのTHF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、チタンイソプロポキシド3mL、続いてメチルアミンのTHF中2M溶液5mL（10mmol）を加え、混合物を90℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.12g（3.2mmol）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水30mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル30mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル50mLを用いて抽出した。有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIan）0.39gを得た。LCMS:m/z実測値283.2［M＋H］＋。
1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物247および248）
Figure 0007410950000632
上記と同様の様式で、N-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIan）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak AD-H（30×250mm）5μ、80％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物247）。LCMS:m/z実測値454.2/456.2［M＋H］＋、RT＝7.19分（方法:A）;
Figure 0007410950000633
キラル分析SFC:RT＝1.75分、カラム:Chiralpak AD-H（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物248）。LCMS:m/z実測値454.2/456.2［M＋H］＋、RT＝7.21分（方法:A）;
Figure 0007410950000634
キラル分析SFC:RT＝5.57分、カラム:Chiralpak AD-H（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vq）
Figure 0007410950000635
1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン0.6g（2.92mmol、1.0当量）のNMP 8mL溶液に、トリエチルアミン1.8mL（13.2mmol、4.5当量）、続いて（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メタンアミン塩酸塩0.78g（5.8mmol、2.0当量）を加え、混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水40mLで希釈し、10％メタノールの塩化メチレン溶液3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン中0～3％のメタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vq）0.4g（1.49mmol、51％）を得た。LCMS:m/z実測値268.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950000636
N-（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIao）
Figure 0007410950000637
密閉管内の1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vq）0.35g（1.31mmol、1.0当量）のTHF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、チタンイソプロポキシド3mL、続いてメチルアミンのTHF中2M溶液5mL（10mmol、7.6当量）を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール3mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.10g（2.6mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水30mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル30mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル50mLを用いて抽出した。有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIao）0.4gを得た。LCMS:m/z実測値283.4［M＋H］＋。
1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物261および262）
Figure 0007410950000638
上記と同様の様式で、N-（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-アミン（VIao）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:（R,R）Whelk-01（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物261）。LCMS:m/z実測値454.1/456.1［M＋H］＋、RT＝6.27分（方法:A）;
Figure 0007410950000639
キラル分析SFC:RT＝4.58分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物262）。LCMS:m/z実測値454.1/456.1［M＋H］＋、RT＝6.25分（方法:A）;
Figure 0007410950000640
キラル分析SFC:RT＝6.10分、カラム:（R,R）Whelk-01（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
4-ブロモイソキノリン2-オキシド
Figure 0007410950000641
4-ブロモイソキノリン2.0g（9.61mmol、1.0当量）の塩化メチレン50mL溶液に、0℃で77％m-クロロ過安息香酸2.49g（14.4mmol、1.5当量）を加えた。混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。77％m-クロロ過安息香酸0.30g（1.74mmol、0.2当量）の追加部分を加え、混合物を室温でさらに72時間撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mLを用いてクエンチし、塩化メチレン3×80mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-ブロモイソキノリン2-オキシド2.13g（9.6mmol、99％）を得た。
Figure 0007410950000642
4-ブロモ-1-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン
Figure 0007410950000643
密閉管内の4-ブロモイソキノリン2-オキシド0.3g（1.34mmol、1.0当量）に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.7mL（4.02mmol、3.0当量）、続いて1-（p-トリルスルホニル）-1,2,4-トリアゾール0.45g（2.01mmol、1.5当量）を加えた。容器を密閉し、100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、塩化メチレン4mlで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、15～100％酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって精製して、4-ブロモ-1-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン0.13g（0.48mmol、36％）を得た。
Figure 0007410950000644
1-［1-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）-4-イソキノリル］エテノン（Vr）
Figure 0007410950000645
密閉管内の4-ブロモ-1-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン0.14g（0.51mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン4mL溶液を窒素を用いて脱気し、トリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン0.22mL（0.66mmol、1.3当量）、続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）29mg（0.04mmol、0.08当量）を加えた。容器を密閉し、混合物を80℃で70分間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル25mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル15mLを用いて洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、10％～60％酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって精製して、4-（1-エトキシビニル）-1-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン0.13g（0.49mmol、96％）を得た。
Figure 0007410950000646
精製した4-（1-エトキシビニル）-1-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリンをイソプロパノール10mLに溶解させ、2M HCl水溶液0.73mL（1.46mmol、3.0当量）を加えた。混合物を室温で50分間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、1-［1-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）-4-イソキノリル］エテノン（Vr）0.11g（0.48mmol、98％）を得た。
Figure 0007410950000647
1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）-N-メチルエタン-1-アミン（VIap）
Figure 0007410950000648
マイクロ波用バイアル内のメチルアミンのTHF中2M溶液1.2mL（2.4mmol、10.0当量）中の1-［1-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）-4-イソキノリル］エタノン（Vr）56mg（0.24mmol、1.0当量）の混合物に、テトライソプロポキシチタン0.28mL（0.94mmol、4.0当量）を加えた。混合物をマイクロ波照射に供し、85℃の反応温度を30分間維持した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却し、メタノール0.7mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム13mg（0.35mmol、1.5当量）を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温まで温め、さらに1時間撹拌した。次いで、反応混合物を急速に撹拌したブライン溶液0.5mLにゆっくり加え、9:1v/v酢酸エチル:アセトニトリル20mLで希釈した。混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル15mLを用いて洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させて、粗1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）-N-メチルエタン-1-アミン（VIap）71mgを得た。
1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物297）
Figure 0007410950000649
粗N-メチル-1-［1-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）-4-イソキノリル］エタンアミン（VIap）71mgの塩化メチレン2mL溶液に、0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼン31μL（0.25mmol）の塩化メチレン0.5mL溶液を加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。混合物を塩化メチレン2mLおよびMeOH 50μLで希釈し、予め平衡化したシリカカラムに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0.5～10％メタノール/塩化メチレンの勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロ-フェニル）-1-メチル-1-［1-［1-（1,2,4-トリアゾール-1-イル）-4-イソキノリル］エチル］尿素（化合物297）12.5mg（Vrから11％）を得た。LCMS:m/z実測値425.2/427.2［M＋H］＋、RT＝4.57分（方法A）;
Figure 0007410950000650
1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素（化合物300、344および345）
Figure 0007410950000651
上記と同様の様式で、N-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-1-アミン（VIaq）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素（化合物300）を合成した。LCMS:m/z実測値467.2/469.2［M＋H］＋、RT＝5.41分（方法A）;
Figure 0007410950000652
続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラム:Diacel IG（250×10mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量9g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素:鏡像異性体I（化合物344）。LCMS:m/z実測値467.2/469.2［M＋H］＋、RT＝5.48分（方法A）;
Figure 0007410950000653
キラル分析SFC:RT＝3.69分、カラム:Diacel IG（250×4.6mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素:鏡像異性体II（化合物345）。LCMS:m/z実測値467.2/469.2［M＋H］＋、RT＝5.48分（方法A）;
Figure 0007410950000654
キラル分析SFC:RT＝4.10分、カラム:Diacel IG（250×4.6mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素（化合物301）
Figure 0007410950000655
上記と同様の様式で、N-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-1-アミン（VIaq）および1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼンから、ラセミ1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素（化合物301）を合成した。LCMS:m/z実測値433.2［M＋H］＋、RT＝4.76分（方法A）;
Figure 0007410950000656
1-（p-トリルスルホニル）トリアゾール
Figure 0007410950000657
1H-トリアゾール0.8g（11.6mmol、1.0当量）の塩化メチレン80mL溶液に、窒素雰囲気下、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド3.09g（16.2mmol、1.4当量）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン8.7mL（49.8mmol、4.3当量）を加えた。混合物を窒素を用いて脱気し、次いで、室温で16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～30％酢酸エチル/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、1-（p-トリルスルホニル）トリアゾール2.0g（8.9mmol、77％）を得た。
Figure 0007410950000658
4-ブロモ-1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン
Figure 0007410950000659
密閉管内のN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.54mL（3.08mmol、3.0当量）と1-（p-トリルスルホニル）トリアゾール0.34g（1.54mmol、1.5当量）と0.23g（1.03mmol、1.0当量）との混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、塩化メチレン3mLで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、15～100％酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって精製して、4-ブロモ-1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン0.1g（0.12mmol、34％）を得た。
Figure 0007410950000660
1-［1-（1,2,3-トリアゾール-1-イル）-4-イソキノリル］エタン-1-オン（Vs）
Figure 0007410950000661
密閉管内の4-ブロモ-1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン0.13g（0.46mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン4mL溶液を窒素を用いて脱気し、トリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン0.20mL（0.60mmol、1.3当量）、続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）26mg（0.04mmol、0.09当量）を加えた。容器を密閉し、混合物を80℃で70分間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル25mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル15mLを用いて洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、10％～60％酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって精製して、4-（1-エトキシビニル）-1-（1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン0.11g（89％）を得た。
Figure 0007410950000662
精製した4-（1-エトキシビニル）-1-（1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリンをイソプロパノール10mLに溶解させ、2M HCl水溶液0.61mL（1.22mmol、3.0当量）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、1-［1-（1,2,3-トリアゾール-1-イル）-4-イソキノリル］エテノン（Vs）0.11gを得た。
Figure 0007410950000663
1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）-N-メチルエタン-1-アミン（VIar）
Figure 0007410950000664
マイクロ波用バイアル内のTHF 0.85mL中の1-［1-（トリアゾール-1-イル）-4-イソキノリル］エテノン（Vs）37mg（0.16mmol、1.0当量）と2-メチルプロパン-1-アミン17μL（0.17mmol、1.1当量）との混合物に、テトライソプロポキシチタン0.18mL（0.62mmol、4.0当量）を加えた。混合物をマイクロ波照射に供し、85℃の反応温度を30分間維持した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却し、メタノール0.7mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム9mg（0.23mmol、1.5当量）を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温まで温め、さらに1時間撹拌した。次いで、反応混合物を急速に撹拌したブライン溶液0.5mLにゆっくり加え、9:1v/v酢酸エチル:アセトニトリル20mLで希釈した。混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル15mLを用いて洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させて、粗N-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-1-アミン（VIar）50mgを得た。
Figure 0007410950000665
1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素（化合物355）
Figure 0007410950000666
上記と同様の様式で、N-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-1-アミン（VIar）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼンから、ラセミ1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素（化合物355）を合成した。LCMS:m/z実測値467.2/469.2［M＋H］＋、RT＝5.54分（方法A）;
Figure 0007410950000667
1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物354、424および425）
Figure 0007410950000668
上記と同様の様式で、1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）-N-メチルエタン-1-アミン（VIas）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物354）を合成した。LCMS:m/z実測値425.1/427.1［M＋H］＋、RT＝4.78分。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラム:Chiralcel OX-3（250×10mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量9g/分によって鏡像異性体を分離して、13.8mgおよび14.1mgの分割鏡像異性体を得た。
1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物424）。LCMS:m/z実測値425.2/427.1［M＋H］＋、RT＝4.48分（方法A）;
Figure 0007410950000669
キラル分析SFC:RT＝2.70分、カラム:Chiralcel OX-3（150×4.6mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物425）。LCMS:m/z実測値425.2/427.1［M＋H］＋、RT＝4.48分（方法A）;
Figure 0007410950000670
キラル分析SFC:RT＝3.70分、カラム:Chiralcel OX-3（150×4.6mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
4-ブロモ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン（IVb）
Figure 0007410950000671
（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メタノール0.61g（5.37mmol、1.3当量）のTHF 25mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液0.25g（6.19mmol、1.5当量）を加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、1.0g（4.13mmol、1.0当量）4-ブロモ-1-クロロイソキノリンを加えた。次いで、混合物を80℃で6時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷冷水30mLを用いてクエンチし、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～10％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、4-ブロモ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン（IVb）0.9g（2.82mmol、68％）を得た。LCMS:m/z実測値319.3/321.3［M＋H］＋、RT＝1.87分;
Figure 0007410950000672
1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタノン（Vt）
Figure 0007410950000673
4-ブロモ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン（IVb）0.90g（2.8mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン3mL溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スズ2.6g（7.0mmol、2.5当量）を加えた。混合物をアルゴンガスで5分間パージすることによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.10g（0.14mmol、0.05当量）を加えた。次いで、混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、混合物を1M HCl水溶液15mLで希釈し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液40mLを用いて塩基性化し、CELITE（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～10％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタノン（Vt）0.68g（2.4mmol、85％）を得た。LCMS:m/z実測値283.1［M＋H］＋、RT＝1.58分;
Figure 0007410950000674
N-メチル-1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIat）
Figure 0007410950000675
密閉管内の1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタノン（Vt）0.68g（2.4mmol、1.0当量）のTHF 25mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液6mL（12mmol、5当量）、続いてチタンイソプロポキシド6.8mLを加え、混合物を50℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.27g（7.2mmol、3.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水30mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル10mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、0～10％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、N-メチル-1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタンアミン（VIat）0.37g（1.24mmol、51％）を得た。LCMS:m/z実測値298.1［M＋H］＋、RT＝1.15分;
Figure 0007410950000676
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物132および133）
Figure 0007410950000677
上記と同様の様式で、N-メチル-1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタンアミン（VIat）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak AD-H（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物132）。LCMS:m/z実測値469.3/471.3［M＋H］＋、RT＝6.73分（方法:A）;
Figure 0007410950000678
キラル分析SFC:RT＝1.49分、カラム:Chiralpak AD-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物133）。LCMS:m/z実測値469.3/471.3［M＋H］＋、RT＝6.69分（方法:A）;
Figure 0007410950000679
キラル分析SFC:RT＝2.74分、カラム:Chiralpak AD-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-オール（VIau）
Figure 0007410950000680
密閉管内の1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vt）0.22g（0.78mmol、1.0当量）のTHF 2mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノプロパン-1-オール0.12g（1.56mmol、2.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド2mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.06g（1.56mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水5mLと10％メタノールの塩化メチレン溶液40mLとを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを10％メタノールの塩化メチレン溶液10mLを用いて洗浄し、層を分離した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗3-（（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-オール（VIau）0.17gを得た。LCMS:m/z実測値298.1［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物255および256）
Figure 0007410950000681
上記と同様の様式で、3-（（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-オール（VIau）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:（R,R）Whelk-01（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物255）。LCMS:m/z実測値513.3/515.3［M＋H］＋、RT＝7.51分（方法:A）;
Figure 0007410950000682
キラル分析SFC:RT＝7.02分、カラム:（R,R）Whelk-01（150×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝4.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物256）。LCMS:m/z実測値513.3/515.3［M＋H］＋、RT＝7.51分（方法:A）;
Figure 0007410950000683
キラル分析SFC:RT＝9.51分、カラム:（R,R）Whelk-01（150×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝4.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（VIIc）
Figure 0007410950000684
上記と同様の様式で、3-（（1-（1-（（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-オール（VIav）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。得られた粗生成物をMPLC（REVELERS（登録商標）カラム、塩化メチレン中0～5％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製した。LCMS:m/z実測値741.3/743.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950000685
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（化合物259および260）
Figure 0007410950000686
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（VIIc）0.15g（0.20mmol、1.0当量）の塩化メチレン3mL溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸14uL（0.20mmol、1.0当量）、続いてトリエチルシラン0.1mL（0.60mmol、3.0当量）を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水5mLで希釈し、塩化メチレン10mLを用いて抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液5mL、ブライン5mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を1:1v/vジエチルエーテル:n-ペンタン5mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、ラセミ1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素80mg（0.16mmol、80％）を得た。LCMS:m/z実測値499.12［M＋H］＋。続いて、SFC、カラム:Lux Cellulose-2（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物259）。LCMS:m/z実測値499.1/501.1［M＋H］＋、RT＝6.78分（方法:A）;
Figure 0007410950000687
キラル分析SFC:RT＝1.68分、カラム:Chiralcel OZ-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝4.0mL/分。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物260）。LCMS:m/z実測値499.1/501.1［M＋H］＋、RT＝6.78分（方法:A）;
Figure 0007410950000688
キラル分析SFC:RT＝3.04分、カラム:Chiralcel OZ-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝4.0mL/分。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物145および146）
Figure 0007410950000689
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（VIId）0.4g（0.58mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン4mL溶液に、1M HCl水溶液4mLを0℃で滴下した。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH約9に塩基性化し、塩化メチレン3×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン60mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）SiO2カラム、塩化メチレン中0～5％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素120mg（0.268mmol、46％）を得た。LCMS:m/z実測値455.1/457.1［M＋H］＋。続いて、SFC、カラム:Lux Cellulose-2（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物145）。LCMS:m/z実測値455.3/457.3［M＋H］＋、RT＝6.52分（方法:A）;
Figure 0007410950000690
キラル分析SFC:RT＝3.26分、カラム:Chiralcel OZ-3（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物146）。LCMS:m/z実測値455.3/457.3［M＋H］＋、RT＝6.51分（方法:A）;
Figure 0007410950000691
キラル分析SFC:RT＝5.01分、カラム:Chiralcel OZ-3（150×4.6mm）、3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）-N-メチルエタン-1-アミン
Figure 0007410950000692
4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIf）2.5g（12.4mmol、1.0当量）のオキシ塩化リン25mL溶液を80℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水100mLを用いてクエンチし、10％炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）-N-メチルエタンアミン2.0gを得た。LCMS:m/z実測値221.1/224.1［M＋H］＋、RT＝1.53分;
Figure 0007410950000693
エチル4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート（VIaw）
Figure 0007410950000694
鋼製圧力容器内の1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）-N-メチルエタンアミン2.0g（9.1mmol、1.0当量）のエタノール20mL溶液に、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（dppp）1.87g（4.54mmol、0.5当量）、続いてトリエチルアミン6.4mL（45.5mmol、5.0当量）を加えた。混合物を窒素ガスで5分間パージし、酢酸パラジウム（II）1.02g（4.55mmol、0.5当量）を加えた。容器を密閉し、250psiの一酸化炭素を用いて加圧し、110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドをエタノール20mLを用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）シリカゲルカラム、塩化メチレン中0～10％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、エチル4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート（VIaw）1.3g（5.03mmol、VIIIfから40％）を得た。LCMS:m/z実測値259.2［M＋H］＋。
エチル4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート（VIIe）
Figure 0007410950000695
エチル4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート（VIaw）0.5g（1.93mmol、1.0当量）の塩化メチレン5mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン0.82mL（5.81mmol、3.0当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.3g（1.74mmol、0.9当量）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を水50mLで希釈し、塩化メチレン3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水35mL、ブライン35mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、塩化メチレン中0～5％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、エチル4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート（VIIe）0.6g（1.39mmol、72％）を得た。LCMS:m/z実測値430.5/432.5［M＋H］＋、RT＝2.40分;
Figure 0007410950000696
続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak AD-H（250×30mm）5μ、90％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離して、エチル4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート-鏡像異性体I（VIIe-鏡像異性体I）130mgおよびエチル4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート-鏡像異性体II（VIIe-鏡像異性体II）100mgを得た。
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボン酸、鏡像異性体I（化合物325）
Figure 0007410950000697
エチル4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート（VIIe-鏡像異性体I）130mg（0.303mmol、1.0当量）のTHF 2mL溶液に、水酸化リチウム一水和物26mg（0.606mmol、2.0当量）の水2mL溶液を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を水5mlに再懸濁し、1M HClを用いてpH約2に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水5mL、続いてn-ペンタン5mlを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボン酸、鏡像異性体I（化合物325）89mg（0.221mmol、73％）を得た。LCMS:m/z実測値402.0/404.0［M＋H］＋;RT＝3.49分（方法A）;
Figure 0007410950000698
キラル分析SFC:RT＝6.00分、カラム:Chiralpak IE、（4.6×250mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド（化合物316および317）
Figure 0007410950000699
ラセミエチル4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート（VIIe）0.35g（0.82mmol、1.0当量）のトルエン8mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液0.62mL（1.22mmol、1.5当量）、続いてトリメチルアルミニウムのトルエン中2M溶液0.82mL（1.63mmol、2.0当量）を加え、混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液10mLを用いてクエンチし、酢酸エチル2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、塩化メチレン中0～10％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド0.25g（0.60mmol、74％）を得た。LCMS:m/z実測値415.3/417.3［M＋H］＋。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、75％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド-鏡像異性体I（化合物316）。LCMS:m/z実測値415.1/417.1［M＋H］＋;RT＝4.32分（方法A）;
Figure 0007410950000700
キラル分析SFC:RT＝2.86分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド-鏡像異性体II（化合物317）。LCMS:m/z実測値415.1/417.1［M＋H］＋;RT＝4.32分（方法A）;
Figure 0007410950000701
キラル分析SFC:RT＝4.10分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド（化合物318および319）
Figure 0007410950000702
エチル4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート（VIIe）0.35g（0.82mmol、1.0当量）のトルエン8mL溶液に、窒素雰囲気下、ジメチルアミンのTHF中2M溶液0.62mL（1.22mmol、1.5当量）、続いてトリメチルアルミニウムのトルエン中2M溶液0.82mL（1.63mmol、2.0当量）を加え、混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液15mLを用いてクエンチし、酢酸エチル2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、塩化メチレン中0～10％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド0.15g（0.35mmol、43％）を得た。LCMS:m/z実測値429.1/431.1［M＋H］＋。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド-鏡像異性体I（化合物318）。LCMS:m/z実測値429.2/431.2［M＋H］＋;RT＝4.13分（方法A）;
Figure 0007410950000703
キラル分析SFC:RT＝2.16分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド-鏡像異性体II（化合物319）。LCMS:m/z実測値429.2/431.2［M＋H］＋;RT＝4.15分（方法A）;
Figure 0007410950000704
キラル分析SFC:RT＝3.04分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド（化合物328および329）
Figure 0007410950000705
ラセミ4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボン酸（VIIf）0.3g（0.74mmol、1.0当量）のDMF 5mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.52mL（3.0mmol、4.0当量）、続いて（1-［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］-1H-1,2,3-トリアゾロ［4,5-b］ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート0.56g（1.5mmol、2.0当量）および重炭酸アンモニウム0.59g（7.5mmol、10当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を氷冷水30mLで希釈し、固体を濾過によって収集し、水10mL、続いてn-ペンタン5mLを用いて洗浄して、ラセミ4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド0.2g（0.5mmol、67％）を得た。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、75％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド-鏡像異性体I（化合物328）。LCMS:m/z実測値401.1/403.2［M＋H］＋;RT＝4.17分（方法A）;
Figure 0007410950000706
キラル分析SFC:RT＝2.42分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド-鏡像異性体II（化合物329）。LCMS:m/z実測値401.1/403.2［M＋H］＋;RT＝4.16分（方法A）;
Figure 0007410950000707
キラル分析SFC:RT＝3.57分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物326および327）
Figure 0007410950000708
ラセミエチル4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキシレート（VIIe）0.15g（0.35mmol、1.0当量）の1:1v/vメタノール:THF 4mL溶液に、0℃で水素化ホウ素リチウム31mg（1.40mmol、4.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を氷冷水20mLを用いてクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドをTHF 5mLおよびメタノール5mLを用いて洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を半分取HPLCによって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素95mg（0.24mmol、70％）を得た。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物326）。LCMS:m/z実測値388.2/390.2［M＋H］＋;RT＝3.31分（方法A）;
Figure 0007410950000709
キラル分析SFC:RT＝1.42分、カラム:Chiralpak IG-3（4.6×150mm）3μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物327）。LCMS:m/z実測値388.2/390.2［M＋H］＋;RT＝3.33分（方法A）;
Figure 0007410950000710
キラル分析SFC:RT＝1.98分、カラム:Chiralpak IG-3（4.6×150mm）3μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物336および337）
Figure 0007410950000711
ラセミ4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド（化合物328および329）0.15g（0.38mmol、1.0当量）の1:1v/v THF:DMF 6mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン0.26mL（1.88mmol、5.0当量）、続いてトリフルオロ酢酸無水物0.16g（0.75mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液10mLを用いてクエンチし、酢酸エチル2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中10～30％の酢酸エチルの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素0.08g（0.21mmol、55％）を得た。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物336）。LCMS:m/z実測値383.1/385.1［M＋H］＋;RT＝5.21分（方法A）;
Figure 0007410950000712
キラル分析SFC:RT＝1.69分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物337）。LCMS:m/z実測値383.1/385.1［M＋H］＋;RT＝5.21分（方法A）;
Figure 0007410950000713
キラル分析SFC:RT＝3.32分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
N-メチル-1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIax）
Figure 0007410950000714
マイクロ波用バイアル内の1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）-N-メチルエタン-1-アミン0.3g（1.36mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）0.08g（0.07mmol、0.05当量）、続いてトリメチルアルミニウムのトルエン中2M溶液0.8mL（1.6mmol、1.2当量）を加えた。混合物を窒素ガスで5分間パージし、次いで、マイクロ波照射に供し、100℃の反応温度を1時間維持した。混合物を室温に冷却し、氷冷水15mLを用いてクエンチした。得られた不均一混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過した。濾液を60mL酢酸エチルを用いて抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-メチル-1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIax）0.3gを得た。
Figure 0007410950000715
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物352および353）
Figure 0007410950000716
上記と同様の様式で、N-メチル-1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIax）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物352）。LCMS:m/z実測値372.2/374.4［M＋H］＋;RT＝3.54分（方法A）;
Figure 0007410950000717
キラル分析SFC:RT＝3.26分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物353）。LCMS:m/z実測値372.2/374.4［M＋H］＋;RT＝3.54分（方法A）;
Figure 0007410950000718
キラル分析SFC:RT＝4.83分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（メチルチオ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vu）
Figure 0007410950000719
ナトリウムチオメトキシド0.55g（7.80mmol、2.0当量）のメタノール10mL溶液に、1-（1-クロロイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン0.8g（3.90mmol、1.0当量）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を10％炭酸カリウム水溶液10mLで希釈し、塩化メチレン2×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、1-（1-（メチルチオ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vu）0.7g（3.22mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値218.1［M＋H］＋;RT＝2.46分;
Figure 0007410950000720
N-メチル-1-（1-（メチルチオ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIay）
Figure 0007410950000721
密閉管内の1-（1-（メチルチオ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vu）0.2g（0.92mmol、1.0当量）のTHF 2mL溶液に、窒素雰囲気下、室温でメチルアミン溶液のTHF中2M溶液2.0mL（4.0mmol、4.3当量）、続いてチタンイソプロポキシド2mLを加え、混合物を4時間かけて100℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、冷却した溶液をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.07g（1.84mmol、2当量）を少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物をブライン10mLと10％メタノールの塩化メチレン溶液50mLとで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを10％メタノールの塩化メチレン溶液20mLを用いて洗浄した。有機層を分離し、ブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-メチル-1-（1-（メチルチオ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIay）0.25gを得た。LCMS:m/z実測値233.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000722
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルチオ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（VIIg）
Figure 0007410950000723
N-メチル-1-（1-（メチルチオ）イソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIay）0.25gの塩化メチレン5mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン0.45mL（3.23mmol）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.13mL（1.07mmol）を加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を水15mLで希釈し、10％メタノールの塩化メチレン溶液2×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、塩化メチレン中0～6％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルチオ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（VIIg）0.26g（0.64mmol、Vuから70％）を得た。LCMS:m/z実測値404.3［M＋H］＋、RT＝2.78分;
Figure 0007410950000724
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物314および315）
Figure 0007410950000725
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルチオ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素（VIIg）0.26g（0.64mmol、1.0当量）の塩化メチレン3mL溶液に、0℃で70％m-クロロ過安息香酸0.38g（1.55mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液30mLで希釈し、塩化メチレン2×30mlを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、塩化メチレン中2％のメタノールにより溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.16g（0.36mmol、57％）を得た。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物314）。LCMS:m/z実測値436.1/438.1［M＋H］＋;RT＝4.84分（方法A）;
Figure 0007410950000726
キラル分析SFC:RT＝2.45分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物315）。LCMS:m/z実測値436.1/438.1［M＋H］＋;RT＝4.84分（方法A）;
Figure 0007410950000727
キラル分析SFC:RT＝4.67分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIb）の合成-経路I:
6-フルオロイソキノリン2-オキシド
Figure 0007410950000728
6-フルオロイソキノリン2.0g（13.6mmol、1.0当量）の塩化メチレン20mL撹拌溶液に、0℃でm-クロロ過安息香酸4.6g（27.2mmol、2.0当量）を15分かけて少しずつ加えた。添加の完了時に、混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷水50mLに注ぎ、塩化メチレン5×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を10％NaOH水溶液30mL、続いてブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をジエチルエーテル40mLを用いて摩砕し、濾過し、得られた固体を真空下で乾燥させて、6-フルオロイソキノリン2-オキシド1.8g（11.0mmol、81％）を得た。LCMS:m/z実測値164.15［M＋H］＋、RT＝1.37分;
Figure 0007410950000729
6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIb）
Figure 0007410950000730
6-フルオロイソキノリン2-オキシド1.7g（10.4mmol、1.0当量）の1,2-ジクロロエタン17mL中撹拌懸濁液に、室温で酢酸ナトリウム2.6g（31.3mmol、3.0当量）、続いてベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBroP）9.7g（20.9mmol、2.0当量）および水2mLを加えた。次いで、混合物を85℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル50mLおよび水50mLで希釈した。層を分離し、有機相を水30mL、続いてブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、30～60％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIb）0.8g（4.9mmol、47％）を得た。LCMS:m/z実測値164.0［M＋H］＋、RT＝1.38分;
Figure 0007410950000731
6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIb）の合成-経路II:
6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1（2H）-オン
Figure 0007410950000732
5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン15.0g（100mmol、1.0当量）の塩化メチレン150mL溶液に、メタンスルホン酸120mLを加えた。混合物を0℃に冷却し、アジ化ナトリウム13.0g（200mmol、2.0当量）を20分かけて少しずつ加えた。次いで、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、20％NaOH水溶液350mLを0℃で30分間かけてゆっくり加えることによって塩基性化し（pH＞10）、次いで、0℃でさらに30分間撹拌した。得られた溶液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×500mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水500mL、ブライン500mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、0～30％酢酸エチル/石油エーテルにより溶出）によって精製して、6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1（2H）-オン7.0g（42.4mmol、42％）を得た。LCMS:m/z実測値166.3［M＋H］＋、RT＝1.74分;
Figure 0007410950000733
6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIb）
Figure 0007410950000734
6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1（2H）-オン7.0g（42.4mmol、1.0当量）の1,2-ジクロロエタン150mL溶液に、室温で活性化二酸化マンガン22.1g（254mmol、6.0当量）を加えた。次いで、混合物を110℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを1,2-ジクロロエタン50mLを用いて洗浄し、濾液を活性化二酸化マンガン14.8g（170mmol、4.0当量）を用いてさらに処理し、110℃でさらに48時間加熱した。混合物を室温に冷却し、再びCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドをDMSO 2×25mLを用いて洗浄した。1,2-ジクロロエタンを真空中で除去し、得られたDMSO溶液を氷冷水650mLで希釈した。析出した固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIb）3.0g（18.4mmol、43％）を得た。LCMS:m/z実測値163.9［M＋H］＋、RT＝1.39分;
Figure 0007410950000735
4-ブロモ-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIb）
Figure 0007410950000736
6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIb）0.8g（4.9mmol、1.0当量）のDMF 8mL溶液に、N-ブロモスクシンイミド0.88g（5.1mmol、1.05当量）を加え、混合物を16時間撹拌した。次いで、混合物を水80mLで希釈し、得られた析出した固体を濾過によって収集し、水2×40mLを用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。収集した固体をメチルtert-ブチルエーテル10mLを用いて摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、4-ブロモ-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIb）1.0g（4.13mmol、84％）を得た。LCMS:m/z実測値242.1［M＋H］＋、RT＝2.08分;
Figure 0007410950000737
4-アセチル-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXb）
Figure 0007410950000738
4-ブロモ-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIb）1.0g（4.1mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン10mL溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スズ3.7g（10.3mmol、2.5当量）を加えた。混合物をアルゴンガスで5分間パージすることによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.29g（0.41mmol、0.1当量）を加えた。次いで、混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、混合物を1M HCl水溶液15mLで希釈し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液40mLを用いて塩基性化し、CELITE（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、50～70％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、4-アセチル-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXb）0.4g（1.95mmol、47％）を得た。LCMS:m/z実測値206.2［M＋H］＋、RT＝1.86分。
6-フルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIn）
Figure 0007410950000739
4-アセチル-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXb）0.4g（1.95mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、室温でメチルアミン溶液のTHF中2M溶液4.88mL（9.76mmol、5.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド4mLを加え、混合物を16時間かけて100℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、冷却した溶液をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.15g（3.90mmol、2.0当量）を少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を水20mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールのジクロロメタン溶液6×20mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン60mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C-18:40gカラム;アセトニトリルを用いた5～15％の0.1％ギ酸水溶液の直線勾配により溶出）によって精製して、6-フルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIn）0.2g（0.90mmol、46％）を得た。LCMS:m/z実測値221.23［M＋H］＋;
Figure 0007410950000740
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物169および170）
Figure 0007410950000741
6-フルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIn）160mg（0.72mmol、1.0当量）の塩化メチレン20mL溶液に、0℃でトリエチルアミン0.3mL（2.18mmol、3.0当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.12g（0.72mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水30mLで希釈し、10％メタノールの塩化メチレン溶液3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C-18:40gカラム、10～22％［0.1％ギ酸水溶液］/アセトニトリルの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素235mg（0.59mmol mmol、83％）を得た。LCMS:m/z実測値392.29［M＋H］＋。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、85％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物169）LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝7.09分（方法A）;
Figure 0007410950000742
キラル分析SFC:RT＝3.47分、カラム:Chiralpak IG（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物170）LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝7.09分（方法A）;
Figure 0007410950000743
キラル分析SFC:RT＝5.45分、カラム:Chiralpak IG（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
4-（1-（（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）アミノ）エチル）-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（VIIIo）
Figure 0007410950000744
密閉管内の4-アセチル-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXb）0.8g（3.9mmol、1.0当量）および（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メタンアミン1.13g（7.8mmol、2.0当量）のTHF 10mL溶液に、室温でチタンイソプロポキシド11.0g（39.0mmol、10当量）を加えた。反応容器を密閉し、混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却し、メタノール20mLで希釈し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム0.3g（7.8mmol、2.0当量）を約10分間かけて少しずつ加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物をブライン20mLと20％メタノールの塩化メチレン溶液100mLとで希釈した。得られた不均一混合物を30分間撹拌し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを10％メタノールの塩化メチレン溶液50mLを用いて洗浄した。合わせた有機濾液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（SiO2、塩化メチレン中0～5％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、4-（1-（（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）アミノ）エチル）-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（VIIIo）1.2g（3.59mmol、92％）を得た。LCMS:m/z実測値335.3［M＋H］＋、RT＝1.59分;
Figure 0007410950000745
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物282および283）
Figure 0007410950000746
4-（1-（（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）アミノ）エチル）-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（VIIIo）1.2g（3.59mmol、1.0当量）の塩化メチレン30mL溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン1.8g（17.9mmol、5.0当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.62g（3.59mmol、1.0当量）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を水50mLで希釈し、塩化メチレン3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水2×35mL、ブライン35mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、塩化メチレン中0～5％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.55g（1.08mmol、30％）を得た。LCMS:m/z実測値506.1/508.1［M＋H］＋。続いて、キラルSFC、カラムLux cellulose-2（250×30mm）5μ、50％CO2/MeOH、流量70g/分によって、ラセミ体の70mg部分を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物282）:LCMS:m/z実測値506.1/508.1［M＋H］＋、RT＝5.12分（方法A）;
Figure 0007410950000747
キラル分析SFC:RT＝3.03分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250）mm、5μ、60％CO2/MeOH、流量＝4.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物283）:LCMS:m/z実測値506.1/508.1［M＋H］＋、RT＝5.12分（方法A）;
Figure 0007410950000748
キラル分析SFC:RT＝10.96分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250）mm、5μ、60％CO2/MeOH、流量＝4.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素（化合物295および296）
Figure 0007410950000749
ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物282および283）0.48g（0.95mmol、1.0当量）のメタノール25mL溶液に、パラ-トルエンスルホン酸一水和物21mg（0.11mml、0.1当量）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLおよび水35mLで希釈した。得られた混合物を30分間撹拌し、析出した固体を濾過によって収集し、ペンタン20mLを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素380mg（0.81mmol、85％）を得た。LCMS:m/z実測値466.5/468.5［M＋H］＋。続いて、キラルSFC、Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物295）:LCMS:m/z実測値466.5/468.5［M＋H］＋、RT＝4.02分（方法A）;
Figure 0007410950000750
キラル分析SFC:RT＝7.94分、カラム:Chiralpak IC（4.6×250）mm、5μ、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物296）:LCMS:m/z実測値466.5/468.5［M＋H］＋、RT＝4.02分（方法A）;
Figure 0007410950000751
キラル分析SFC:RT＝12.82分、カラム:Chiralpak IC（4.6×250）mm、5μ、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIp）
Figure 0007410950000752
4-アセチル-6-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXb）0.5g（2.43mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、2-アミノエタン-1-スルホンアミド0.45g（3.66mmol、1.5当量）、続いてチタンイソプロポキシド5mLを加え、混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、メタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.37g（9.72mmol、4.0当量）を約10分間かけて少しずつ加えた。0℃で4時間撹拌した後、混合物をブライン50mLおよび酢酸エチル100mLで希釈した。得られた不均一混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル25mLを用いて洗浄した。層を分離し、水相を酢酸エチル2×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、2-（（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIp）0.4gを得、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。LCMS:m/z実測値314.0［M＋H］＋。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド（化合物381および382）
Figure 0007410950000753
粗2-（（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIp）0.4gの1:1（v/v）塩化メチレン:THF 10mL中懸濁液に、0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.1mL（0.6mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。次いで、混合物を水100mLで希釈し、得られた沈殿物を濾過によって収集した。粗生成物をメチルtert-ブチルエーテル10mLを用いて摩砕し、真空下で乾燥させて、ラセミ2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド0.36g（0.74mmol、2工程にわたり30％）を得た。LCMS:m/z実測値485.0/487.0［M＋H］＋。続いて、キラルSFC、Chiralpak IC（250×30mm）5μ、75％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体I（化合物381）:LCMS:m/z実測値485.2/487.2［M＋H］＋、RT＝4.10分（方法A）;
Figure 0007410950000754
キラル分析SFC:RT＝3.85分、カラム:Chiralpak IC（4.6×250）mm、5μ、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体II（化合物382）:LCMS:m/z実測値485.2/487.2［M＋H］＋、RT＝4.10分（方法A）;
Figure 0007410950000755
キラル分析SFC:RT＝4.95分、カラム:Chiralpak IC（4.6×250）mm、5μ、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
6-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIg）の合成
6-メトキシイソキノリン2-オキシド
Figure 0007410950000756
6-メトキシイソキノリン2.0g（12.6mmol、1.0当量）の塩化メチレン20mL溶液に、0℃でm-クロロ過安息香酸4.3g（25.1mmol、2.0当量）を約15分間かけて少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。混合物を氷冷水20mLに注ぎ、10％メタノールの塩化メチレン溶液4×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を10％水酸化ナトリウム水溶液80mL、ブライン80mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をメチルtert-ブチルエーテル30mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、6-メトキシイソキノリン2-オキシド2.0g（11.4mmol、90％）を得た。LCMS:m/z実測値176.1［M＋H］＋、RT＝1.53分;
Figure 0007410950000757
6-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIg）
Figure 0007410950000758
6-メトキシイソキノリン2-オキシド1.9g（10.9mmol、1.0当量）の1,2-ジクロロエタン30mL中懸濁液に、酢酸ナトリウム2.6g（32.6mmol、3.0当量）、続いてブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート10.1g（21.71mmol、2.0当量）および水5mLを加え、混合物を85℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。水20mLに再懸濁し、塩化メチレン3×50mLを用いて抽出した残渣。合わせた有機抽出物をブライン80mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン中70％酢酸エチル/石油エーテルにより溶出）によって精製して、6-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIg）1.5g（8.57mmol、78％）を得た。LCMS:m/z実測値176.1［M＋H］＋、RT＝1.74分;
Figure 0007410950000759
4-ブロモ-6-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIIg）
Figure 0007410950000760
6-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIg）1.0g（5.7mmol、1.0当量）のDMF 5mL溶液に、N-ブロモスクシンイミド0.82g（4.6mmol、0.8当量）を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を水20mLで希釈し、析出した固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させた。次いで、固体をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中30～50％酢酸エチルの直線勾配により溶出）によって精製して、4-ブロモ-6-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIIg）0.9g（3.5mmol、62％）を得た。LCMS:m/z実測値253.9/255.9［M＋H］＋、RT＝1.61分;
Figure 0007410950000761
4-アセチル-6-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（XXg）
Figure 0007410950000762
4-ブロモ-6-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIIg）0.80g（3.16mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン20mL溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スズ2.81g（7.0mmol、2.5当量）を加えた。混合物をアルゴンガスで5分間パージすることによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.22g（0.31mmol、0.1当量）を加えた。次いで、混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、混合物を1M HCl水溶液5mLで希釈し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液40mLを用いて塩基性化し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、40％酢酸エチル/石油エーテルにより溶出）によって精製して、4-アセチル-6-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（XXg）0.55gを得た。LCMS:m/z実測値218.2［M＋H］＋、RT＝1.73分。
6-メトキシ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcn）
Figure 0007410950000763
密閉管内の4-アセチル-6-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（XXg）0.55gのTHF 20mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミン溶液のTHF中2M溶液6.3mL（12.6mmol、5当量）、続いてチタンイソプロポキシド5.5mLを加え、混合物を4時間かけて100℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、冷却した溶液をメタノール10mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.19g（5.3mmol、2当量）を少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル2×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（C18、10～20％ ［0.1％ギ酸水溶液］/アセトニトリルの直線勾配により溶出）によって精製して、6-メトキシ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcn）0.25g（1.07mmol）を得た。LCMS:m/z実測値233.1［M＋H］＋、RT＝1.05分;
Figure 0007410950000764
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物179および180）
Figure 0007410950000765
上記と同様の様式で、6-メトキシ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcn）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物179）LCMS:m/z実測値404.3/406.3［M＋H］＋、RT＝7.36分（方法A）;
Figure 0007410950000766
キラル分析SFC:RT＝1.93分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物180）LCMS:m/z実測値404.3/406.3［M＋H］＋、RT＝7.37分（方法A）;
Figure 0007410950000767
キラル分析SFC:RT＝2.66分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
6-クロロイソキノリン-1（2H）-オン（IIh）の合成
6-クロロイソキノリン2-オキシド
Figure 0007410950000768
6-クロロイソキノリン3.0g（18.4mmol、1.0当量）の塩化メチレン30mL溶液に、0℃でm-クロロ過安息香酸6.3g（36.8mmol、2.0当量）を約15分間かけて少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、6時間撹拌した。混合物を氷冷水50mLに注ぎ、塩化メチレン5×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を10％水酸化ナトリウム水溶液30mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を30mLの30mLのn-ペンタンを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、6-クロロイソキノリン2-オキシド3.4gを得た。LCMS:m/z実測値180.1/182.1［M＋H］＋、RT＝1.53分;
Figure 0007410950000769
6-クロロイソキノリン-1（2H）-オン（IIh）
Figure 0007410950000770
6-クロロイソキノリン2-オキシド3.4gの1,2-ジクロロエタン35mL中懸濁液に、酢酸ナトリウム4.6g（57.0mmol）、続いてブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート17.7g（38.01mmol）および水5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。水20mLに再懸濁し、塩化メチレン3×50mLを用いて抽出した残渣。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル2×20mLを用いて摩砕して、6-クロロイソキノリン-1（2H）-オン（IIh）1.2g（6.7mmol、6-クロロイソキノリンから35％）を得た。LCMS:m/z実測値180.1/182.1［M＋H］＋、RT＝1.974分;
Figure 0007410950000771
4-ブロモ-6-クロロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIh）
Figure 0007410950000772
6-クロロイソキノリン-1（2H）-オン（IIh）0.6g（3.4mmol、1.0当量）の3:2v/v THF:塩化メチレン15mL溶液に、0℃でN-ブロモスクシンイミド0.6g（3.4mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、24時間撹拌した。混合物を水20mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を冷塩化メチレン5mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、4-ブロモ-6-クロロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIh）0.6g（2.3mmol、69％）を得た。LCMS:m/z実測値258.0/260.1/262.0［M＋H］＋、RT＝1.94分;
Figure 0007410950000773
4-アセチル-6-クロロイソキノリン-1（2H）-オン（XXh）
Figure 0007410950000774
4-ブロモ-6-クロロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIh）0.80g（3.1mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン5mL溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スズ2.81g（7.0mmol、2.5当量）を加えた。混合物をアルゴンガスで5分間パージすることによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.22g（0.31mmol、0.1当量）を加えた。次いで、混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、混合物を1M HCl水溶液5mLで希釈し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液40mLを用いて塩基性化し、CELITE（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、60％酢酸エチル/石油エーテルにより溶出）によって精製し、4-アセチル-6-クロロイソキノリン-1（2H）-オン（XXh）0.58gを得た。LCMS:m/z実測値222.1/224.12［M＋H］＋、RT＝1.73分。
6-クロロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIco）
Figure 0007410950000775
密閉管内の4-アセチル-6-クロロイソキノリン-1（2H）-オン（XXh）0.5g（2.26mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、室温でメチルアミン溶液のTHF中2M溶液5.6mL（11.2mmol、5当量）、続いてチタンイソプロポキシド5mLを加え、混合物を16時間かけて100℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、冷却した溶液をメタノール10mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.17g（4.5mmol、2当量）を少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル2×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル10mLを用いて摩砕して、6-クロロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIco）0.3g（1.26mmol、56％）を得た。LCMS:m/z実測値237.1/239.1［M＋H］＋、RT＝1.11分;
Figure 0007410950000776
1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物171および172）
Figure 0007410950000777
上記と同様の様式で、6-クロロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIco）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物171）LCMS:m/z実測値408.2/410.2/412.2［M＋H］＋、RT＝7.19分（方法A）;
Figure 0007410950000778
キラル分析SFC:RT＝4.43分、カラム:Chiralpak IG-3（4.6×150mm）3μm、80.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物172）LCMS:m/z実測値408.2/410.2/412.2［M＋H］＋、RT＝7.19分（方法A）;
Figure 0007410950000779
キラル分析SFC:RT＝7.16分、カラム:Chiralpak IG-3（4.6×150mm）3μm、80.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIc）の合成
（E）-3-（4-フルオロフェニル）アクリロイルアジド
Figure 0007410950000780
（E）-3-（4-フルオロフェニル）アクリル酸20.0g（120.5mmol、1.0当量）のトルエン100mL溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でトリエチルアミン25mL（180mmol、1.5当量）、続いてジフェニルホスホリルアジド29.8g（108.4mmol、0.9当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をMPLC（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、10～20％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、（E）-3-（4-フルオロフェニル）アクリロイルアジド13.0g（62.2mmol、51％）を得た。
Figure 0007410950000781
7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIc）
Figure 0007410950000782
（E）-3-（4-フルオロフェニル）アクリロイルアジド13.0g（73.4mmol、1.0当量）のジフェニルメタン50mL溶液を30分かけて100℃に加熱した。続いて、温度を280℃に上げ、混合物をさらに3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、得られた不均一混合物をn-ヘプタン200mLで希釈し、30分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。上記の詳細な反応を2連で行い、両バッチから得られた固体を合わせ、n-ヘプタン100mLを用いて摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIc）13.0g（79.8mmol、54％）を得た。LCMS:m/z実測値164.12［M＋H］＋、RT＝1.74分;
Figure 0007410950000783
4-ブロモ-7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIc）
Figure 0007410950000784
7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIc）2.0g（12.2mmol、1.0当量）のDMF 20mL溶液に、0℃でN-ブロモスクシンイミド2.4g（13.5mmol、1.1当量）を約15分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液50mLを加えることによって反応物をクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残渣を水80mLで希釈し、得られた固体を濾過によって収集し、石油エーテル50mLを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、4-ブロモ-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIc）1.5g（6.2mmol、51％）を得た。LCMS:m/z実測値241.9/243.9［M＋H］＋、RT＝2.04分;
Figure 0007410950000785
4-アセチル-7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXc）
Figure 0007410950000786
7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIc）1.5g（6.2mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン15mL溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン6.73g（18.7mmol、3.0当量）を加えた。混合物を窒素ガスで5分間パージし、Pd（PPh3）2Cl2 0.22g（0.31mmol、0.05当量）を加え、次いで、16時間かけて110℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1M HCl水溶液30mLを加え、撹拌をさらに30分間続けた。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液50mLを用いて塩基性化し、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水100mL、ブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、30～50％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、4-アセチル-7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXc）1.0g（4.87mmol、78％）を得た。LCMS:m/z実測値206.1［M＋H］＋、
Figure 0007410950000787
7-フルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIq）
Figure 0007410950000788
4-アセチル-7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXc）1.0g（4.9mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、アルゴン雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液10mL（20.0mmol、4.1当量）、続いてチタンイソプロポキシド10mLを加え、混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。メタノール3mLで希釈した後、水素化ホウ素ナトリウム0.74g（19.48mmol、4.0当量）を約10分かけて少しずつ加え、撹拌を4時間続けた。反応混合物を水100mLで希釈し、5％メタノールの塩化メチレン溶液4×80mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、7-フルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIq）800mgを得た。LCMS:m/z実測値221.0［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物257、263および264）
Figure 0007410950000789
7-フルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIq）0.6gの塩化メチレン10mL溶液に、0℃でトリエチルアミン1.1mL（8.16mmol）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.37g（2.18mmol）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を水100mLで希釈し、塩化メチレン3×150mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、15～20％の［30％メタノールの塩化メチレン溶液］/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物257）150mg（0.51mmol）を得た。LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝6.77分（方法A）;
Figure 0007410950000790
続いて、キラルSFC、Chiralpak IC（250×30mm）5μ、90％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物263）:LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝6.77分（方法A）;
Figure 0007410950000791
キラル分析SFC:RT＝1.86分、カラム:Chiralpak IC（4.6×250）mm、5μ、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物264）:LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝6.77分（方法A）;
Figure 0007410950000792
キラル分析SFC:RT＝2.57分、カラム:Chiralpak IC（4.6×250）mm、5μ、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物258）
Figure 0007410950000793
上記と同様の様式で、7-フルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIq）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物258）を合成した。LCMS:m/z実測値358.2/360.2［M＋H］＋、RT＝7.54分（方法A）;
Figure 0007410950000794
2-（（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIr）
Figure 0007410950000795
4-アセチル-7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXc）0.5g（2.4mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、2-アミノエタン-1-スルホンアミド0.45g（3.65mmol、1.5当量）、続いてチタンイソプロポキシド5mLを加え、混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メタノール1mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.37g（9.72mmol、4.0当量）を約10分かけて少しずつ加えた。0℃で4時間撹拌した後、混合物をブライン100mLおよび酢酸エチル200mLで希釈した。得られた不均一混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル40mLを用いて洗浄した。層を分離し、水相を酢酸エチル2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、2-（（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIr）350mgを得た。LCMS:m/z実測値314.2［M＋H］＋。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド（化合物383および384）
Figure 0007410950000796
上記と同様の様式で、2-（（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIr）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミドを合成した。続いて、キラルSFC、R,R（Whelk-01）（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体I（化合物383）:LCMS:m/z実測値485.2/487.2［M＋H］＋、RT＝4.13分（方法A）;
Figure 0007410950000797
キラル分析SFC:RT＝3.13分、カラム:R,R（Whelk-01）（4.6×250）mm、5μ、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体II（化合物384）:LCMS:m/z実測値485.2/487.2［M＋H］＋、RT＝4.13分（方法A）;
Figure 0007410950000798
キラル分析SFC:RT＝4.25分、カラム:R,R（Whelk-01）（4.6×250）mm、5μ、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
7-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIi）の合成
7-メトキシイソキノリン2-オキシド
Figure 0007410950000799
7-メトキシイソキノリン5.0g（31.4mmol、1.0当量）の塩化メチレン50mL溶液に、0℃でm-クロロ過安息香酸10.8g（62.9mmol、2.0当量）を約15分かけて少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。混合物を氷冷水50mLに注ぎ、塩化メチレン4×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を10％水酸化ナトリウム水溶液30mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル40mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、7-メトキシイソキノリン2-オキシド4.4g（25.1mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値176.1［M＋H］＋、RT＝1.59分;
Figure 0007410950000800
7-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIi）
Figure 0007410950000801
7-メトキシイソキノリン2-オキシド4.4g（25.1mmol、1.0当量）の1,2-ジクロロエタン40mL中懸濁液に、酢酸ナトリウム6.1g（75.4mmol、2.0当量）、続いてブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート23.4g（50.3mmol、2.0当量）および水5mLを加え、混合物を85℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。水50mLに再懸濁し、塩化メチレン3×50mLを用いて抽出した残渣。合わせた有機抽出物をブライン80mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をメチルtert-ブチルエーテル50mLを用いて摩砕して、7-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIi）2.0g（11.4mmol、78％）を得た。LCMS:m/z実測値176.1［M＋H］＋、RT＝1.78分;
Figure 0007410950000802
4-ブロモ-7-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIIi）
Figure 0007410950000803
7-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIi）1.9g（10.9mmol、1.0当量）のTHF 40mL溶液に、0℃でN-ブロモスクシンイミド1.7g（9.8mmol、0.9当量）を加え、混合物を0℃で24時間撹拌した。混合物を水60mLで希釈し、析出した固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させた。次いで、固体をエタノール20mLを用いて摩砕して、4-ブロモ-7-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIIi）1.8g（7.1mmol、62％）を得た。LCMS:m/z実測値253.9/255.9［M＋H］＋、RT＝1.65分;
Figure 0007410950000804
4-アセチル-7-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（XXi）
Figure 0007410950000805
4-ブロモ-7-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（IIIi）1.3g（5.13mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン15mL溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スズ4.6g（12.8mmol、2.5当量）を加えた。混合物をアルゴンガスで5分間パージすることによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.36g（0.51mmol、0.1当量）を加えた。次いで、混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、混合物を1M HCl水溶液15mLで希釈し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液40mLを用いて塩基性化し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタンを用いて摩砕して、4-アセチル-7-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（XXi）0.8g（3.68mmol、72％）を得た。LCMS:m/z実測値218.2［M＋H］＋、RT＝1.84分。
7-メトキシ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcp）
Figure 0007410950000806
密閉管内の4-アセチル-7-メトキシイソキノリン-1（2H）-オン（XXi）0.28g（1.3mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液3.2mL（6.4mmol、5.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド3mLを加え、混合物を4時間かけて100℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、冷却した溶液をメタノール10mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.09g（2.6mmol、2当量）を少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル2×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（C18、5～15％［0.1％ギ酸水溶液］/アセトニトリルの直線勾配により溶出）によって精製して、7-メトキシ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcp）0.15g（0.64mmol、93％）を得た。LCMS:m/z実測値233.1［M＋H］＋、RT＝1.43分;
Figure 0007410950000807
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物173、177および178）
Figure 0007410950000808
上記と同様の様式で、7-メトキシ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcp）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物173）を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物177）LCMS:m/z実測値404.2/406.2［M＋H］＋、RT＝7.19分（方法A）;
Figure 0007410950000809
キラル分析SFC:RT＝5.18分、カラム:Chiralpak IC（4.6×250mm）5μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物178）LCMS:m/z実測値404.2/406.2［M＋H］＋、RT＝7.19分（方法A）;
Figure 0007410950000810
キラル分析SFC:RT＝9.36分、カラム:Chiralpak IC（4.6×250mm）5μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物271）
Figure 0007410950000811
上記と同様の様式で、7-クロロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcq、7-クロロイソキノリンに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物271）を合成した。LCMS:m/z実測値408.1/410.1［M＋H］＋、RT＝4.53分（方法A）;
Figure 0007410950000812
8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIk）の合成
2,2-ジエトキシ-N-（2-フルオロベンジル）エタン-1-アミン
Figure 0007410950000813
2-フルオロベンズアルデヒド25.0g（201.6mmol、1.0当量）のメタノール250mL溶液に、2,2-ジエトキシエタンアミン26.8g（201.6mmol、1.0当量）を加え、混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム7.65g（201.6mmol、1.0当量）を少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を氷冷水250mLに再懸濁し、塩化メチレン2×500mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン250mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、2,2-ジエトキシ-N-（2-フルオロベンジル）エタン-1-アミン40.0g（165.7mmol、82％）を得た。LCMS:m/z実測値242.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000814
上記の詳細な反応は、上記のように複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
N-（2,2-ジエトキシエチル）-N-（2-フルオロベンジル）-4-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0007410950000815
2,2-ジエトキシ-N-（2-フルオロベンジル）エタン-1-アミン40.0g（165.7mmol、1.0当量）の塩化メチレン400mL溶液に、トリエチルアミン69.8mL（497.1mmol、3.0当量）、続いてp-トルエンスルホニルクロリド49.2g（248.6mmol、1.5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷水400mLで希釈し、塩化メチレン2×800mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン500mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。上記の詳細な反応を2連で繰り返し、3つのバッチから得られた粗生成物を合わせ、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中30～50％の酢酸エチルの直線勾配により溶出）によって精製して、N-（2,2-ジエトキシエチル）-N-（2-フルオロベンジル）-4-メチルベンゼンスルホンアミド130.0g（328.69mmol、65％）を得た。
Figure 0007410950000816
8-フルオロイソキノリン
Figure 0007410950000817
N-（2,2-ジエトキシエチル）-N-（2-フルオロベンジル）-4-メチルベンゼンスルホンアミド50.0g（126.4mmol、1.0当量）の塩化メチレン500mL溶液に、AlCl3 67.4g（505.7mmol、4.0当量）を約15分かけて少しずつ加え、混合物を50℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水1Lに注ぎ、ジクロロメタン2×1Lを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液500mL、ブライン500mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。上記の詳細な反応を2連で行い、バッチから得られた粗生成物を合わせ、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中5～10％の酢酸エチルの直線勾配により溶出）によって精製して、8-フルオロイソキノリン13.0g（88.43mmol、35％）を得た。LCMS:m/z実測値148.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000818
8-フルオロイソキノリン2-オキシド
Figure 0007410950000819
8-フルオロイソキノリン13.0g（88.4mmol、26％）の塩化メチレン130mL溶液に、0℃でm-クロロ過安息香酸43.5g（176.6mmol、2.0当量）を約20分かけて少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液500mLを用いてクエンチし、10％メタノールの塩化メチレン溶液2×500mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン400mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル50mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、8-フルオロイソキノリン2-オキシド10.0g（61.34mmol、69％）を得た。LCMS:m/z実測値164.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950000820
8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIk）
Figure 0007410950000821
8-フルオロイソキノリン2-オキシド5.0g（30.6mmol、1.0当量）の1,2-ジクロロエタン100mL中懸濁液に、酢酸ナトリウム7.5g（91.9mmol、3.0当量）、続いてブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBroP）28.2g（61.2mmol、2.0当量）および水8.2mL（459.6mmol、15当量）を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、塩化メチレン2×40mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。上記の詳細な反応を2連で行い、バッチから得られた粗生成物を合わせ、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中60～70％の酢酸エチルの直線勾配により溶出）によって精製して、8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIk）8.0g（49.07mmol、79％）を得た。LCMS:m/z実測値164.1［M＋H］＋;
Figure 0007410950000822
4-ブロモ-8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIk）
Figure 0007410950000823
8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIk）1.6g（9.80mmol、1.0当量）の塩化メチレン100mL溶液に、0℃でピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド1.88g（5.80mmol、0.6当量）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液5mLを用いてクエンチし、揮発性物質を真空中で除去した。得られた残渣を水10mLに再懸濁し、析出した固体を濾過によって収集し、石油エーテル50mLを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、4-ブロモ-8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIk）0.7g（2.9mmol、50％）を得た。LCMS:m/z実測値242.2/244.2［M＋H］＋;
Figure 0007410950000824
4-アセチル-8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXk）
Figure 0007410950000825
4-ブロモ-8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIk）1.4g（5.7mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン20mL溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スズ5.2g（14.4mmol、2.5当量）を加えた。混合物をアルゴンガスで5分間パージすることによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.41g（0.57mmol、0.1当量）を加えた。次いで、混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、混合物を1M HCl水溶液10mLで希釈し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液40mLを用いて塩基性化し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン10mLを用いて摩砕して、4-アセチル-8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXk）0.5g（1.95mmol、47％）を得た。LCMS:m/z実測値206.3［M＋H］＋、RT＝1.86分。
8-フルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcr）
Figure 0007410950000826
4-アセチル-8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXk）0.25g（1.22mmol、1.0当量）のTHF 2.5mL溶液に、窒素雰囲気下、室温でメチルアミンのTHF中2M溶液1.2mL（2.4mmol、2.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド1.25mLを加え、混合物を4時間かけて80℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、冷却した溶液をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.14g（3.65mmol、3.0当量）を少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を水50mLで希釈し、酢酸エチル4×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗8-フルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcr）0.25gを得た。LCMS:m/z実測値221.4［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物356および357）
Figure 0007410950000827
上記と同様の様式で、8-フルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcr）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物356）LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝4.16分（方法A）;
Figure 0007410950000828
キラル分析SFC:RT＝2.01分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物357）LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝4.16分（方法A）;
Figure 0007410950000829
キラル分析SFC:RT＝2.93分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIcs）
Figure 0007410950000830
4-アセチル-8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXk）0.4g（1.9mmol、1.0当量）のTHF 2mL溶液に、窒素雰囲気下、2-アミノエタン-1-スルホンアミド0.29g（2.3mmol、1.5当量）、続いてチタンイソプロポキシド2mLを加え、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、メタノール4mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.22g（5.8mmol、3.0当量）を約10分かけて少しずつ加えた。0℃で4時間撹拌した後、混合物をブライン4mLと10％メタノールの塩化メチレン溶液100mLとで希釈した。得られた不均一混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを10％メタノールの塩化メチレン溶液40mLを用いて洗浄した。層を分離し、有機相をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、2-（（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIcs）0.3gを得、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。LCMS:m/z実測値314.4［M＋H］＋。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド（化合物396および397）
Figure 0007410950000831
上記と同様の様式で、2-（（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIcs）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミドを合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体I（化合物396）LCMS:m/z実測値485.2/487.2［M＋H］＋、RT＝3.95分（方法A）;
Figure 0007410950000832
キラル分析SFC:RT＝1.96分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体II（化合物397）LCMS:m/z実測値485.2/487.2［M＋H］＋、RT＝3.95分（方法A）;
Figure 0007410950000833
キラル分析SFC:RT＝2.74分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
8-フルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIct）
Figure 0007410950000834
4-アセチル-8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXk）0.4g（1.9mmol、1.0当量）のTHF 4mL溶液に、窒素雰囲気下、イソブチルアミン0.21g（2.9mmol、1.5当量）、続いてチタンイソプロポキシド2mLを加え、混合物を80℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却し、メタノール4mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.22g（5.8mmol、3.0当量）を加えた。0℃で4時間撹拌した後、混合物を水50mLで希釈し、酢酸エチル3×150mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、8-フルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIct）0.3gを得、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。LCMS:m/z実測値263.4［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素（化合物360および361）
Figure 0007410950000835
上記と同様の様式で、8-フルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIct）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体I（化合物360）LCMS:m/z実測値434.2/436.2［M＋H］＋、RT＝4.81分（方法A）;
Figure 0007410950000836
キラル分析SFC:RT＝2.75分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体II（化合物361）LCMS:m/z実測値434.2/436.2［M＋H］＋、RT＝4.81分（方法A）;
Figure 0007410950000837
キラル分析SFC:RT＝3.60分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
8-フルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcu）
Figure 0007410950000838
4-アセチル-8-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXk）0.5g（2.4mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノプロパン-1-オール0.21g（2.9mmol、1.5当量）、続いてチタンイソプロポキシド2.5mLを加え、混合物を90℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却し、メタノール2.5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.28g（7.3mmol、3.0当量）を加えた。0℃で3時間撹拌した後、混合物をブライン5mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、濾液を10％メタノールの塩化メチレン溶液2×80mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、8-フルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcu）0.6gを得、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。LCMS:m/z実測値263.4［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（化合物366および367）
Figure 0007410950000839
上記と同様の様式で、8-フルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcu）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Lux Cellulose-2（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物366）LCMS:m/z実測値436.1/438.1［M＋H］＋、RT＝5.09分（方法A）;
Figure 0007410950000840
キラル分析SFC:RT＝1.39分、カラム:Chiralcel OZ-3（4.6×150mm）3μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物367）LCMS:m/z実測値436.1/438.1［M＋H］＋、RT＝5.09分（方法A）;
Figure 0007410950000841
キラル分析SFC:RT＝1.89分、カラム:Chiralcel OZ-3（4.6×150mm）3μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物167および168）
Figure 0007410950000842
上記と同様の様式で、8-クロロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcv、8-クロロイソキノリンに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物167）LCMS:m/z実測値408.2/410.2［M＋H］＋、RT＝7.25分（方法A）;
Figure 0007410950000843
キラル分析SFC:RT＝2.61分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物168）LCMS:m/z実測値408.2/410.2［M＋H］＋、RT＝7.25分（方法A）;
Figure 0007410950000844
キラル分析SFC:RT＝3.77分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物222および223）
Figure 0007410950000845
上記と同様の様式で、3-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcw、3-メチルイソキノリンに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IG（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物222）。LCMS:m/z実測値388.2/390.2［M＋H］＋、RT＝5.65分（方法:A）;
Figure 0007410950000846
キラル分析SFC:RT＝3.36分、カラム:Chiralpak IG（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物223）。LCMS:m/z実測値388.2/390.2［M＋H］＋、RT＝5.61分（方法:A）;
Figure 0007410950000847
キラル分析SFC:RT＝10.21分、カラム:Chiralpak IG（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物230、236および237）
Figure 0007410950000848
3-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcw）120mg（0.55mmol、1.0当量）の塩化メチレン5mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン0.28g（2.77mmol、5.0当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.24g（1.11mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、6時間撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル2×20mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中70～100％酢酸エチルの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物230）76mg（0.21mmol、37％）を得た。LCMS:m/z実測値366.4［M-H］-;続いて、SFC、カラム:Chiralpak AD-H（30×250mm）5μ、50％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物236）。LCMS:m/z実測値368.4［M＋H］＋、RT＝7.26分（方法:A）;
Figure 0007410950000849
キラル分析SFC:RT＝2.90分、カラム:Chiralpak AD-H（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物237）。LCMS:m/z実測値368.4［M＋H］＋、RT＝7.27分（方法:A）;
Figure 0007410950000850
キラル分析SFC:RT＝9.91分、カラム:Chiralpak AD-H（250×4.6mm）、5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IId）の合成
（E）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）アクリロイルアジド
Figure 0007410950000851
（E）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）アクリル酸20.0g（108.1mmol、1.0当量）のトルエン100mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン45mL（324.1mmol、3.0当量）、続いてジフェニルホスホリルアジド26.8g（97.8mmol、0.9当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物をMPLC（REVELERIS（登録商標）シリカカラム;10～20％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって単離して、（E）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）アクリロイルアジド10.0g（47.84mmol、44％）を得た。
Figure 0007410950000852
6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IId）
Figure 0007410950000853
（E）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）アクリロイルアジド10.0g（47.8mmol、1.0当量）のジフェニルメタン50mL撹拌溶液を30分かけて100℃に加熱した。続いて、温度を280℃に上げ、撹拌を3時間続けた。混合物を室温に冷却し、n-ヘプタン200mLで希釈し、さらに30分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、n-ヘプタン100mLを用いて摩砕し、真空下で乾燥させて、6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IId）6.0g（33.1mmol、69％）を得た。LCMS:m/z実測値182.4［M＋H］＋、RT＝1.45分;
Figure 0007410950000854
4-ブロモ-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIId）
Figure 0007410950000855
6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IId）3.0g（16.6mmol、1.0当量）の塩化メチレン30mL溶液に、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド5.3g（16.6mmol、1.0当量）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液50mLを用いてクエンチし、溶媒を真空中で除去した。残渣を水80mLに懸濁し、固体を濾過によって収集し、石油エーテル50mLを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、4-ブロモ-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIId）3.5g（13.5mmol、81％）を得た。
Figure 0007410950000856
4-アセチル-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXd）
Figure 0007410950000857
4-ブロモ-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIId）3.5g（13.5mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン35mL撹拌溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン12.2g（33.8mmol、2.5当量）を加えた。混合物を窒素ガスで5分間パージし、Pd（PPh3）2Cl2 0.95g（1.35mmol、0.1当量）を加え、次いで、16時間かけて110℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1M HCl水溶液60mLを加え、撹拌をさらに1時間続けた。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液50mLを用いて塩基性化し、酢酸エチル3×200mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水100mL、ブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（REVELERIS（登録商標）シリカカラム、30～50％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、4-アセチル-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXd）1.7g（7.6mmol、56％）を得た。LCMS:m/z実測値224.0［M＋H］＋、
Figure 0007410950000858
上記の反応シーケンスは、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）
Figure 0007410950000859
4-アセチル-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXd）400mg（1.8mmol、1.0当量）のTHF 4mL溶液に、メチルアミン溶液のTHF中2M溶液4mL（8.0mmol、4.4当量）、続いてチタンイソプロポキシド4mLを加え、混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。メタノール3mLで希釈した後、水素化ホウ素ナトリウム0.21g（5.4mmol、3.0当量）を約10分かけて少しずつ加え、撹拌を4時間続けた。反応混合物を水100mLで希釈し、酢酸エチル4×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）0.4gを得た。LCMS:m/z実測値239.0［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物278および279）
Figure 0007410950000860
6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）400mgの塩化メチレン4mL溶液に、0℃でトリエチルアミン0.7mL（5.04mmol）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.17mL（1.0mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水100mLで希釈し、塩化メチレン3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C-18:40gカラム、10～22％［0.1％ギ酸水溶液］/アセトニトリルの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素280mg（0.68mmol）を得た。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）Whelk-01（250×30mm）5μ、85％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物278）、LCMS:m/z実測値410.2/412.2［M＋H］＋、RT＝4.33分（方法A）;
Figure 0007410950000861
キラル分析SFC:RT＝2.12分、カラム:（R,R）Whelk-01（4.6×150mm）5μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物279）、LCMS:m/z実測値410.2/412.2［M＋H］＋、RT＝4.33分（方法A）;
Figure 0007410950000862
キラル分析SFC:RT＝2.64分、カラム:（R,R）Whelk-01（4.6×150mm）5μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物285および286）
Figure 0007410950000863
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、90％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物285）、LCMS:m/z実測値376.2［M＋H］＋、RT＝3.81分（方法A）;
Figure 0007410950000864
キラル分析SFC:RT＝1.48分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物286）、LCMS:m/z実測値376.2［M＋H］＋、RT＝3.81分（方法A）;
Figure 0007410950000865
キラル分析SFC:RT＝2.11分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素（化合物398および399）
Figure 0007410950000866
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）およびフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、75％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素-鏡像異性体I（化合物398）、LCMS:m/z実測値358.3［M＋H］＋、RT＝3.53分（方法A）;
Figure 0007410950000867
キラル分析SFC:RT＝2.89分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素-鏡像異性体II（化合物399）、LCMS:m/z実測値358.3［M＋H］＋、RT＝3.53分（方法A）;
Figure 0007410950000868
キラル分析SFC:RT＝4.60分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物400および401）
Figure 0007410950000869
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および4-クロロフェニルイソシアネートから、ラセミ3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物400）、LCMS:m/z実測値392.1/394.1［M＋H］＋、RT＝3.21分（方法A）;
Figure 0007410950000870
キラル分析SFC:RT＝1.95分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物401）、LCMS:m/z実測値392.1/394.1［M＋H］＋、RT＝3.21分（方法A）;
Figure 0007410950000871
キラル分析SFC:RT＝3.53分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物408および409）
Figure 0007410950000872
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および3,4-ジフルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm、5μm）75％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物409）、LCMS:m/z実測値394.2［M＋H］＋、RT＝4.03分（方法A）;
Figure 0007410950000873
キラル分析SFC:RT＝4.36分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物409）、LCMS:m/z実測値394.2［M＋H］＋、RT＝4.03分（方法A）;
Figure 0007410950000874
キラル分析SFC:RT＝7.92分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物410および411）
Figure 0007410950000875
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および3-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm、5μm）75％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物410）、LCMS:m/z実測値376.3［M＋H］＋、RT＝3.85分（方法A）;
Figure 0007410950000876
キラル分析SFC:RT＝2.09分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物411）、LCMS:m/z実測値376.3［M＋H］＋、RT＝3.84分（方法A）;
Figure 0007410950000877
キラル分析SFC:RT＝3.43分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素（化合物412および413）
Figure 0007410950000878
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および3-クロロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）Whelk-01（250×30mm、5μm）60％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物412）、LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝4.27分（方法A）;
Figure 0007410950000879
キラル分析SFC:RT＝2.95分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）3.5μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物413）、LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝4.27分（方法A）;
Figure 0007410950000880
キラル分析SFC:RT＝4.07分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）3.5μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物414および415）
Figure 0007410950000881
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および3,4,5-トリフルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak AD-H（250×30mm、5μm）75％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物414）、LCMS:m/z実測値412.2［M＋H］＋、RT＝4.49分（方法A）;
Figure 0007410950000882
キラル分析SFC:RT＝1.45分、カラム:Chiralpak AD-H、（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物415）、LCMS:m/z実測値412.1［M＋H］＋、RT＝4.49分（方法A）;
Figure 0007410950000883
キラル分析SFC:RT＝3.64分、カラム:Chiralpak AD-H、（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物416および417）
Figure 0007410950000884
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および3,5-ジクロロフェニルイソシアネートから、ラセミ3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）Whelk-01（250×30mm、5μm）7 0％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物416）、LCMS:m/z実測値426.1/428.0/430.0［M＋H］＋、RT＝5.05分（方法A）;
Figure 0007410950000885
キラル分析SFC:RT＝2.84分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）3.5μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物417）、LCMS:m/z実測値426.1/428.0/430.0［M＋H］＋、RT＝5.05分（方法A）;
Figure 0007410950000886
キラル分析SFC:RT＝4.11分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）3.5μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物420および421）
Figure 0007410950000887
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および2-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralcel OX-H（250×30mm、5μm）75％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物420）、LCMS:m/z実測値376.2［M＋H］＋、RT＝3.50分（方法A）;
Figure 0007410950000888
キラル分析SFC:RT＝1.73分、カラム:Chiralcel OX-H、（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物421）、LCMS:m/z実測値376.2［M＋H］＋、RT＝3.50分（方法A）;
Figure 0007410950000889
キラル分析SFC:RT＝2.22分、カラム:Chiralcel OX-H、（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素（化合物426および427）
Figure 0007410950000890
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および1-フルオロ-4-イソシアナト-2-メチルベンゼンから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm、5μm）70％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物426）、LCMS:m/z実測値390.3［M＋H］＋、RT＝4.07分（方法A）;
Figure 0007410950000891
キラル分析SFC:RT＝2.09分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物427）、LCMS:m/z実測値390.3［M＋H］＋、RT＝4.07分（方法A）;
Figure 0007410950000892
キラル分析SFC:RT＝3.22分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、70.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
N-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
Figure 0007410950000893
5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル0.15g（1.0mmol、1.0当量）のアセトニトリル5mL溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール0.20g（1.2mmol、1.2当量）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、混合物を水20mLで希釈し、析出した固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、N-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド0.22gを得た。
Figure 0007410950000894
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物428および429）
Figure 0007410950000895
密閉管内の6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）0.15g（0.63mmol、1.0当量）のTHF 5mL中懸濁液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン0.19g（1.89mmol、3.0当量）、続いてN-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド0.22g（0.94mmol、1.5当量）を加え、混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水20mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（SiO2、15～18％［30％メタノールの塩化メチレン溶液］/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素0.11g（0.27mmol、43％）を得た。LCMS:m/z実測値401.06［M＋H］＋。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm、5μm）60％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物428）、LCMS:m/z実測値401.2［M＋H］＋、RT＝3.81分（方法A）;
Figure 0007410950000896
キラル分析SFC:RT＝0.88分、カラム:Chiralpak IG、（4.6×150mm）3μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物429）、LCMS:m/z実測値401.2［M＋H］＋、RT＝3.81分（方法A）;
Figure 0007410950000897
キラル分析SFC:RT＝2.93分、カラム:Chiralpak IG、（4.6×150mm）3μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
フェニル（3-シアノ-4-フルオロフェニル）カルバメート
Figure 0007410950000898
5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル1.0g（7.35mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でピリジン0.85mL（11.02mmol、1.5当量）、続いてクロロギ酸フェニル0.8mL（6.6mmol、0.9当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水20mL、ブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を水10mLを用いて摩砕し、濾過し、得られた固体を高真空下で乾燥させて、フェニル（3-シアノ-4-フルオロフェニル）カルバメート1.3g（5.07mmol、68％）を得た。LCMS:m/z実測値257.10［M＋H］＋;
Figure 0007410950000899
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物428および429）
Figure 0007410950000900
6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）0.5g（2.10mmol、1.0当量）のDMF 5mL溶液に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.9mL（5.25mmol、2.5当量）、続いてフェニル（3-シアノ-4-フルオロフェニル）カルバメート0.65g（2.52mmol、1.2当量）を加えた。混合物を70℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を氷冷水40mLに注ぎ、析出した固体を濾過によって収集し、水10mLを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、ラセミ3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素650mg（1.6mmol、77％）を得た。LCMS:m/z実測値401.22［M＋H］＋。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、50％CO2/MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離して、3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物428）0.14gおよび3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物429）0.14gを得た。
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物428）、LCMS:m/z実測値401.2［M＋H］＋、RT＝3.81分（方法A）;
Figure 0007410950000901
キラル分析SFC:RT＝0.88分、カラム:Chiralpak IG、（4.6×150mm）3μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物429）、LCMS:m/z実測値401.2［M＋H］＋、RT＝3.81分（方法A）;
Figure 0007410950000902
キラル分析SFC:RT＝2.93分、カラム:Chiralpak IG、（4.6×150mm）3μm、60.0％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
フェニル2,3-ジフルオロフェニルカルバメート
Figure 0007410950000903
2,3-ジフルオロアニリン0.5g（3.9mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、0℃でピリジン1.2mL（15.5mmol、4.0当量）、続いてクロロギ酸フェニル0.53mL（4.2mmol、1.1当量）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（SiO2、石油エーテル中30％酢酸エチルにより溶出）によって精製して、フェニル2,3-ジフルオロフェニルカルバメート0.38g（1.5mmol、39％）を得た。LCMS:m/z実測値250.0［M＋H］＋、
Figure 0007410950000904
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物430および431）
Figure 0007410950000905
6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）0.1g（0.42mmol、1.0当量）の2:1v/v THF:DMF 2mL溶液に、0℃でトリエチルアミン0.14mL（1.05mmol、2.5当量）、続いてフェニル2,3-ジフルオロフェニルカルバメート94mg（0.37mmol、0.9当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をMPLC（SiO2、塩化メチレン中8％メタノールにより溶出）によって精製して、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素60mg（0.15mmol、36％）を得た。LCMS:m/z実測値394.1［M＋H］＋。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm、5μm）85％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物430）、LCMS:m/z実測値394.1;
Figure 0007410950000906
キラル分析SFC:RT＝5.02分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）5μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物431）、LCMS:m/z実測値394.1;
Figure 0007410950000907
キラル分析SFC:RT＝5.92分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）5μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
フェニル3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニルカルバメート
Figure 0007410950000908
3,5-ジクロロ-4-フルオロアニリン0.5g（2.7mmol、1.0当量）のTHF 15mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でピリジン0.8mL（11.1mmol、4.0当量）、続いてクロロギ酸フェニル0.52g（3.3mmol、1.2当量）を加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。次いで、混合物を水100mLで希釈し、酢酸エチル2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン30mLを用いて摩砕し、濾過し、固体を真空下で乾燥させて、フェニル3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニルカルバメート0.45g（1.5mmol、55％）を得た。LCMS:m/z実測値300.3［M＋H］＋、
Figure 0007410950000909
3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物438および439）
Figure 0007410950000910
6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）100mg（0.42mmol、1.0当量）のTHF 6mL溶液に、0℃でトリエチルアミン0.15mL（1.4mmol、2.5当量）、続いてフェニル3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニルカルバメート0.12g（0.42mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。次いで、混合物を水20mLで希釈し、塩化メチレン3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン30mLを用いて摩砕して、ラセミ3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素130mg（0.29mmol、69％）を得た。LCMS:m/z実測値443.97［M＋H］＋。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）Whelk-01（250×30mm、5μm）60％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物438）、LCMS:m/z実測値444.1/446.1/448.1、RT＝5.19分（方法A）;
Figure 0007410950000911
キラル分析SFC:RT＝2.17分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物439）、LCMS:m/z実測値444.1/446.1/448.1、RT＝5.19分（方法A）;
Figure 0007410950000912
キラル分析SFC:RT＝2.84分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素（化合物475）
Figure 0007410950000913
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および（S）-（1-イソシアナトエチル）ベンゼンから、ジアステレオマー1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量100g/分によってジアステレオ異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素-ジアステレオマーI（化合物475）、LCMS:m/z実測値386.3［M＋H］＋、RT＝3.71分（方法A）;
Figure 0007410950000914
キラル分析SFC:RT＝2.80分、カラム:（R,R）-Whelk-01、（4.6×150mm）3.5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素-ジアステレオマーII、LCMS:m/z実測値386.3［M＋H］＋、RT＝3.71分（方法A）;
Figure 0007410950000915
キラル分析SFC:RT＝4.05分、カラム:（R,R）-Whelk-01、（4.6×150mm）3.5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素（化合物479）
Figure 0007410950000916
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および（S）-（1-イソシアナトエチル）ベンゼンから、ジアステレオマー1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量100g/分によってジアステレオ異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素-ジアステレオマーI。LCMS:m/z実測値386.3［M＋H］＋、RT＝3.71分（方法A）;
Figure 0007410950000917
キラル分析SFC:RT＝2.21分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素-ジアステレオマーII（化合物479）、LCMS:m/z実測値386.3［M＋H］＋、RT＝3.80分（方法A）;
Figure 0007410950000918
キラル分析SFC:RT＝3.45分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素（化合物476および477）
Figure 0007410950000919
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）およびフェニル（3,4-ジフルオロベンジル）カルバメートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物476）、LCMS:m/z実測値408.3［M＋H］＋、RT 3.72分（方法A）;
Figure 0007410950000920
キラル分析SFC:RT＝2.47分、カラム:（R,R）-Whelk-01、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物477）、LCMS:m/z実測値408.3［M＋H］＋、RT 3.71分（方法A）;
Figure 0007410950000921
キラル分析SFC:RT＝3.13分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素（化合物478）
Figure 0007410950000922
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）およびフェニル（4-フルオロベンジル）カルバメートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物478）、LCMS:m/z実測値390.3［M＋H］＋、RT＝3.58分（方法A）;
Figure 0007410950000923
キラル分析SFC:RT＝2.71分、カラム:（R,R）-Whelk-01、（4.6×150mm）3.5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物479）、LCMS:m/z実測値390.3［M＋H］＋、RT＝3.58分（方法A）;
Figure 0007410950000924
キラル分析SFC:RT＝3.49分、カラム:（R,R）-Whelk-01、（4.6×150mm）3.5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素（化合物481および482）
Figure 0007410950000925
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）およびフェニル（3,4,5-トリフルオロベンジル）カルバメートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素-鏡像異性体I（化合物481）、LCMS:m/z実測値426.3［M＋H］＋、RT＝3.90分（方法A）;
Figure 0007410950000926
キラル分析SFC:RT＝3.16分、カラム:（R,R）-Whelk-01、（4.6×250mm）3.5μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素-鏡像異性体II（化合物482）、LCMS:m/z実測値426.3［M＋H］＋、RT＝3.91分（方法A）;
Figure 0007410950000927
キラル分析SFC:RT＝4.01分、カラム:（R,R）-Whelk-01、（4.6×250mm）3.5μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物483および484）
Figure 0007410950000928
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）およびフェニル3-クロロ-4-フルオロベンジルカルバメートから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物483）、LCMS:m/z実測値424.2/426.2［M＋H］＋、RT＝3.99分（方法A）;
Figure 0007410950000929
キラル分析SFC:RT＝2.33分、カラム:（R,R）-Whelk-01、（4.6×250mm）3.5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物484）、LCMS:m/z実測値424.2/426.2［M＋H］＋、RT＝3.99分（方法A）;
Figure 0007410950000930
キラル分析SFC:RT＝3.00分、カラム:（R,R）-Whelk-01、（4.6×250mm）3.5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素（化合物485および486）
Figure 0007410950000931
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）およびフェニル1H-インドール-6-イルカルバメートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、50％CO2/MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物485）、LCMS:m/z実測値397.3［M＋H］＋、RT＝3.37分（方法A）;
Figure 0007410950000932
キラル分析SFC:RT＝2.30分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物486）、LCMS:m/z実測値397.3［M＋H］＋、RT＝3.37分（方法A）;
Figure 0007410950000933
キラル分析SFC:RT＝4.21分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物418および419）
Figure 0007410950000934
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）およびフェニル2-クロロピリジン-4-イルカルバメートから、ラセミ3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Lux Cellulose-2（250×30mm）5μ、50％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物418）、LCMS:m/z実測値393.2/395.2［M＋H］＋、RT＝3.22分（方法A）;
Figure 0007410950000935
キラル分析SFC:RT＝1.82分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物419）、LCMS:m/z実測値393.2/395.2［M＋H］＋、RT＝3.22分（方法A）;
Figure 0007410950000936
キラル分析SFC:RT＝3.06分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物501および502）
Figure 0007410950000937
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs）および3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニルカルバメートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物501）、LCMS:m/z実測値426.2［M＋H］＋、RT＝4.07分（方法A）;
Figure 0007410950000938
キラル分析SFC:RT＝2.03分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物502）、LCMS:m/z実測値426.2［M＋H］＋、RT＝4.07分（方法A）;
Figure 0007410950000939
キラル分析SFC:RT＝2.86分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素（化合物402および403）
Figure 0007410950000940
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIt）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、85％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素-鏡像異性体I（化合物402）、LCMS:m/z実測値390.3［M＋H］＋、RT＝3.86分（方法A）;
Figure 0007410950000941
キラル分析SFC:RT＝4.47分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素-鏡像異性体II（化合物403）、LCMS:m/z実測値390.3［M＋H］＋、RT＝3.86分（方法A）;
Figure 0007410950000942
キラル分析SFC:RT＝6.72分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素（化合物406および407）
Figure 0007410950000943
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIt）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体I（化合物406）、LCMS:m/z実測値424.2/426.2［M＋H］＋、RT＝4.53分（方法A）;
Figure 0007410950000944
キラル分析SFC:RT＝2.74分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体II（化合物407）、LCMS:m/z実測値424.2/426.2［M＋H］＋、RT＝4.53分（方法A）;
Figure 0007410950000945
キラル分析SFC:RT＝4.33分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素（化合物404および405）
Figure 0007410950000946
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIt）およびフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）Whelk-01（250×30mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素-鏡像異性体I（化合物404）、LCMS:m/z実測値372.3［M＋H］＋、RT＝3.74分（方法A）;
Figure 0007410950000947
キラル分析SFC:RT＝2.48分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素-鏡像異性体II（化合物405）、LCMS:m/z実測値372.3［M＋H］＋、RT＝3.74分（方法A）;
Figure 0007410950000948
キラル分析SFC:RT＝3.44分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素（化合物422および423）
Figure 0007410950000949
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIt）および3,4-ジフルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素-鏡像異性体I（化合物422）、LCMS:m/z実測値408.2［M＋H］＋、RT＝4.26分（方法A）;
Figure 0007410950000950
キラル分析SFC:RT＝2.07分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素-鏡像異性体II（化合物423）、LCMS:m/z実測値408.2［M＋H］＋、RT＝4.26分（方法A）;
Figure 0007410950000951
キラル分析SFC:RT＝3.02分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
6,7-ジフルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIu）
Figure 0007410950000952
4-アセチル-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXd）0.4g（1.8mmol、1.0当量）のTHF 4mL溶液に、窒素雰囲気下、イソブチルアミン0.34mL（3.58mmol、2.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド4mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温にし、0℃にさらに冷却した。メタノール3mLで希釈した後、水素化ホウ素ナトリウム0.20g（5.4mmol、3.0当量）を約10分かけて少しずつ加え、撹拌を4時間続けた。反応混合物を水40mLで希釈し、酢酸エチル50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去して、6,7-ジフルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIu）420mgを得た。LCMS:m/z実測値281.10［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素（化合物280および281）
Figure 0007410950000953
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIu）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、90％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体I（化合物280）、LCMS:m/z実測値452.1/454.1［M＋H］＋、RT＝5.15分（方法A）;
Figure 0007410950000954
キラル分析SFC:RT＝6.33分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体II（化合物281）、LCMS:m/z実測値452.1/454.1［M＋H］＋、RT＝5.19分（方法A）;
Figure 0007410950000955
キラル分析SFC:RT＝9.10分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素（化合物287および288）
Figure 0007410950000956
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIu）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Lux Cellulose-2（250×30mm）5μ、85％CO2/MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体I（化合物287）、LCMS:m/z実測値418.2［M＋H］＋、RT＝4.59分（方法A）;
Figure 0007410950000957
キラル分析SFC:RT＝4.36分、カラム:Lux Cellulose-2、（4.6×150mm）5μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体II（化合物288）、LCMS:m/z実測値418.2［M＋H］＋、RT＝4.59分（方法A）;
Figure 0007410950000958
キラル分析SFC:RT＝7.60分、カラム:Lux Cellulose-2、（4.6×150mm）5μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
6,7-ジフルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIv）
Figure 0007410950000959
4-アセチル-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXd）0.8mg（3.6mmol、1.0当量）のTHF 8mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノプロパン-1-オール0.81g（10.8mmol、3.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド8mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。メタノール4mLで希釈した後、水素化ホウ素ナトリウム0.40g（10.8mmol、3.0当量）を約10分かけて少しずつ加え、撹拌を4時間続けた。反応混合物を水100mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル50mLを用いて洗浄し、濾液を酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、6,7-ジフルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIv）1.0gを得た。LCMS:m/z実測値283.0［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（化合物289および290）
Figure 0007410950000960
6,7-ジフルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIv）0.5gの塩化メチレン5mL溶液に、トリエチルアミン0.54mg（5.31mmol）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.18g（1.06mmol）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水10mLを用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。次いで、固体をジエチルエーテル5mLおよび20mLおよびn-ペンタンを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素0.4g（0.88mmol）を得た。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）Whelk-001（250×30mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物289）、LCMS:m/z実測値454.1/456.1［M＋H］＋、RT＝4.37分（方法A）;
Figure 0007410950000961
キラル分析SFC:RT＝6.00分、カラム:（R,R）Whelk-001、（4.6×150mm）5μm、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物290）、LCMS:m/z実測値454.1/456.1［M＋H］＋、RT＝4.37分（方法A）;
Figure 0007410950000962
キラル分析SFC:RT＝8.82分、カラム:（R,R）Whelk-001、（4.6×150mm）5μm、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（化合物291および292）
Figure 0007410950000963
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIv）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Lux Celulose-2（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物291）、LCMS:m/z実測値420.1［M＋H］＋、RT＝3.71分（方法A）;
Figure 0007410950000964
キラル分析SFC:RT＝7.72分、カラム:（R,R）Whelk-001、（4.6×150mm）5μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物292）、LCMS:m/z実測値420.1［M＋H］＋、RT＝3.71分（方法A）;
Figure 0007410950000965
キラル分析SFC:RT＝11.79分、カラム:（R,R）Whelk-001、（4.6×150mm）5μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIw）
Figure 0007410950000966
4-アセチル-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXd）0.5g（2.2mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、2-アミノエタンスルホンアミド0.42mg（3.4mmol、1.5当量）、続いてチタンイソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。メタノール5mLで希釈した後、水素化ホウ素ナトリウム0.17g（4.48mmol、2.0当量）を約10分かけて少しずつ加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物をブライン5mLと10％メタノールの塩化メチレン溶液100mLとで希釈し、混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを10％メタノールの塩化メチレン溶液40mLを用いて洗浄し、層を分離した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をMPLC（SiO2、10～20％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、2-（（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIw）150mgを得た。LCMS:m/z実測値332.4［M＋H］＋。
1-（1-クロロ-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エタノン
Figure 0007410950000967
4-アセチル-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXd）1.0g（4.48mmol、1.0当量）のオキシ塩化リン10mL溶液を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水200mLに注いだ。析出した固体を濾過によって収集し、冷水20ml、続いてジエチルエーテル20mlを用いて洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、1-（1-クロロ-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エタノン0.8g（3.32mmol、86％）を得た。LCMS:m/z実測値242.0/244.0［M＋H］＋。
1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタノン（Vv）
Figure 0007410950000968
（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メタノール0.56g（4.97mmol、1.5当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液0.20g（4.97mmol、1.5当量）を加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、1-（1-クロロ-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エタノン0.8g（3.31mmol、1.0当量）のTHF 2mL溶液を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。次いで、反応物を氷冷水20mLを用いてクエンチし、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）SiO2カラム、0～6％メタノール/塩化メチレンの直線勾配により溶出）によって精製して、1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタノン（Vv）0.32g（1.01mmol、30％）を得た。LCMS:m/z実測値319.2［M＋H］＋、RT＝2.13分;
Figure 0007410950000969
1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）-N-メチルエタンアミン（VIaz）
Figure 0007410950000970
密閉管内の1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタノン（Vv）0.1g（0.31mmol、1.0当量）のTHF 2mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液1.0mL（2.0mmol、6.5当量）、続いてチタンイソプロポキシド1mLを加え、混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.024g（0.63mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水10mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを20％メタノールの塩化メチレン溶液10mLを用いて洗浄し、濾液を20％メタノールの塩化メチレン溶液3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）-N-メチルエタンアミン（VIaz）0.15gを得た。LCMS:m/z実測値334.1［M＋H］＋、RT＝1.23分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物346および347）
Figure 0007410950000971
上記と同様の様式で、1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）-N-メチルエタンアミン（VIaz）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物346）。LCMS:m/z実測値505.2/507.2［M＋H］＋、RT＝5.05分（方法:A）;
Figure 0007410950000972
キラル分析SFC:RT＝3.45分、Chiralpak IC-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物347）。LCMS:m/z実測値505.2/507.2［M＋H］＋、RT＝5.05分（方法:A）;
Figure 0007410950000973
キラル分析SFC:RT＝5.62分、Chiralpak IC-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）プロパン-1-オール（VIba）
Figure 0007410950000974
密閉管内の1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エタノン（Vv）0.2g（0.63mmol、1.0当量）のTHF 2mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノプロパン-1-オール0.07g（0.94mmol、1.5当量）、続いてチタンイソプロポキシド2mLを加え、混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.05g（1.25mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水5mLと10％メタノールの塩化メチレン溶液20mLとを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを10％メタノールの塩化メチレン溶液20mLを用いて洗浄し、層を分離した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチルアミノ）プロパン-1-オール（VIba）0.2gを得た。LCMS:m/z実測値378.3［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（化合物348および349）
Figure 0007410950000975
上記と同様の様式で、3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチルアミノ）プロパン-1-オール（VIba）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（30×250mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物348）。LCMS:m/z実測値549.2/515.3［M＋H］＋、RT＝4.91分（方法:A）;
Figure 0007410950000976
キラル分析SFC:RT＝3.83分、Chiralpak IC-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物349）。LCMS:m/z実測値549.2/515.3［M＋H］＋、RT＝4.91分（方法:A）;
Figure 0007410950000977
キラル分析SFC:RT＝6.06分、Chiralpak IC-3（150×4.6mm）、3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（VIIh）
Figure 0007410950000978
上記と同様の様式で、3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチルアミノ）プロパン-1-オール（VIbb）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（VIIh）を合成した。LCMS:m/z実測値777.5/779.5［M＋H］＋。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（化合物364および365）
Figure 0007410950000979
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（VIIh）0.6g（0.77mmol、1.0当量）の塩化メチレン6mL溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸0.09g（0.77mmol、1.0当量）、続いてトリエチルシラン0.27g（2.32mmol、3.0当量）を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液3mLを用いてpH約9に塩基性化し、塩化メチレン3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン60mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン中0～5％メタノールの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素0.3g（0.56mmol、72％）を得た。LCMS:m/z実測値535.1/537.1［M＋H］＋。続いて、SFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（30×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素:鏡像異性体I（化合物364）。LCMS:m/z実測値535.3/537.3［M＋H］＋、RT＝4.66分（方法:A）;
Figure 0007410950000980
キラル分析SFC:RT＝2.20分、（R,R）-Whelk-01（150×4.6mm）、3.5μ、60％CO2:MeOH、流量＝4.0mL/分。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素:鏡像異性体II（化合物365）。LCMS:m/z実測値535.3/537.3［M＋H］＋、RT＝4.66分（方法:A）;
Figure 0007410950000981
キラル分析SFC:RT＝3.78分、（R,R）-Whelk-01（150×4.6mm）、3.5μ、60％CO2:MeOH、流量＝4.0mL/分。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物362および363）
Figure 0007410950000982
上記と同様の様式で、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（VIIi）およびトリフルオロ酢酸/トリエチルシランから、ラセミ1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（30×250mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物362）。LCMS:m/z実測値491.2/493.2［M＋H］＋、RT＝4.77分（方法:A）;
Figure 0007410950000983
キラル分析SFC:RT＝3.84分、（R,R）-Whelk-01（150×4.6mm）、3.5μ、70％CO2:MeOH、流量＝4.0mL/分。
1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物363）。LCMS:m/z実測値491.2/493.2［M＋H］＋、RT＝4.77分（方法:A）;
Figure 0007410950000984
キラル分析SFC:RT＝5.70分、（R,R）-Whelk-01（150×4.6mm）、3.5μ、70％CO2:MeOH、流量＝4.0mL/分。
6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIf）の合成
1-（2,3-ジフルオロフェニル）-N-（2,2-ジメトキシエチル）メタンアミン
Figure 0007410950000985
Dean-Starkトラップを備えた装置内の2,3-ジフルオロベンズアルデヒド25.0g（176.1mmol、1.0当量）のトルエン200mL溶液に、2,2-ジメトキシエタンアミン18.5g（176.1mmol、1.0当量）を加え、共沸還流するまで混合物を16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去して、粗（E）-1-（2,3-ジフルオロフェニル）-N-（2,2-ジメトキシエチル）メタンイミン35gを得、これをさらに精製することなく使用した。
Figure 0007410950000986
7,8-ジフルオロイソキノリン
Figure 0007410950000987
（E）-1-（2,3-ジフルオロフェニル）-N-（2,2-ジメトキシエチル）メタンイミン35.0g（152.8mmol、1.0当量）および冷却した濃H2SO4 250mLの混合物を140℃で30分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷水600mLにゆっくり注いだ。次いで、混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを水100mLを用いて洗浄した。濾液を塩化メチレン2×500mLを用いて洗浄し、水層を10M水酸化ナトリウム水溶液500mLを用いて塩基性化し、塩化メチレン3×500mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、7,8-ジフルオロイソキノリン5.0g（30.30mmol、17％）を得た。LCMS:m/z実測値166.0［M＋H］＋、
Figure 0007410950000988
7,8-ジフルオロイソキノリン2-オキシド
Figure 0007410950000989
7,8-ジフルオロイソキノリン5.0g（30.3mmol、1.0当量）の塩化メチレン100mL撹拌溶液に、0℃でm-クロロ過安息香酸10.4g（60.6mmol、2.0当量）を約15分かけて少しずつ加えた。混合物を室温まで温め、7時間撹拌した。反応混合物を0℃に再冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液200mLを加えることによってクエンチし、次いで、10％メタノールの塩化メチレン溶液3×200mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン2×100mLを用いて摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥させて、7,8-ジフルオロイソキノリン2-オキシド4.5g（24.8mmol、90％）を得た。LCMS:m/z実測値181.9［M＋H］＋、
Figure 0007410950000990
7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIf）
Figure 0007410950000991
7,8-ジフルオロイソキノリン2-オキシド2.5g（13.8mmol、1.0当量）の1,2-ジクロロエタン25mL中懸濁液に、酢酸ナトリウム3.4g（41.4mmol、3.0当量）、続いてブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBroP）12.9g（27.6mmol、2.0当量）および水3.7mL（207.2mmol、15当量）を加え、混合物を100℃で12時間加熱した。混合物を室温に冷却し、塩化メチレン30mLおよび水50mLで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を50％メタノールの塩化メチレン溶液200mLに溶解させ、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIf）1.3g（7.2mmol、52％）を得た。LCMS:m/z実測値182.1［M＋H］＋、
Figure 0007410950000992
上記の詳細な反応シーケンスは、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
4-ブロモ-7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIf）
Figure 0007410950000993
7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIf）3.8g（21.0mmol、1.0当量）の塩化メチレン10mL中懸濁液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド5.26g（16.6mmol、0.8当量）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液100mLを加えることによって反応物をクエンチし、溶媒を真空中で除去した。残渣を水150mLに懸濁し、濾過し、固体をn-ペンタン60mLを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、4-ブロモ-7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIf）4.0g（15.38mmol、93％）を得た。LCMS:m/z実測値260.0/262.0［M＋H］＋、
Figure 0007410950000994
4-アセチル-7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXf）
Figure 0007410950000995
4-ブロモ-7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIf）3.0g（11.58mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン30mL溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン10.48g（28.95mmol、2.5当量）を加えた。混合物を窒素ガスで5分間パージし、Pd（PPh3）2Cl2 0.81g（1.15mmol、0.1当量）を加え、次いで、16時間かけて110℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1M HCl水溶液30mLを加え、撹拌をさらに3時間続けた。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液50mLを用いて塩基性化し、酢酸エチル3×200mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水100mL、ブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン60mLを用いて摩砕し、濾過し、固体を高真空下で乾燥させて、4-アセチル-7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXf）2.3gを得た。LCMS:m/z実測値224.0［M＋H］＋。
上記の反応シーケンスは、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）
Figure 0007410950000996
4-アセチル-7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXf）300mg（1.34mmol、1.0当量）の溶液に、メチルアミンのTHF中2M溶液3mL（6mmol、4.4当量）、続いてチタンイソプロポキシド1.5mLを加え、混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。メタノール3mLで希釈した後、水素化ホウ素ナトリウム0.15g（4.0mmol、3.0当量）を約10分かけて少しずつ加え、撹拌を3時間続けた。反応混合物をブライン50mLで希釈し、10％メタノールの塩化メチレン溶液100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去して、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）0.21gを得た。LCMS:m/z実測値239.1［M＋H］＋。
上記の反応シーケンスは、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物330および331）
Figure 0007410950000997
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物330）、LCMS:m/z実測値410.2/412.2［M＋H］＋、RT＝4.33分（方法A）;
Figure 0007410950000998
キラル分析SFC:RT＝2.24分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物331）、LCMS:m/z実測値410.2/412.2［M＋H］＋、RT＝4.33分（方法A）;
Figure 0007410950000999
キラル分析SFC:RT＝3.39分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物432および433）
Figure 0007410950001000
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物432）、LCMS:m/z実測値376.2［M＋H］＋、RT＝3.36分（方法A）;
Figure 0007410950001001
キラル分析SFC:RT＝1.58分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物433）、LCMS:m/z実測値376.3［M＋H］＋、RT＝3.36分（方法A）;
Figure 0007410950001002
キラル分析SFC:RT＝2.72分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物434および435）
Figure 0007410950001003
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および3,4-ジフルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、85％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物434）、LCMS:m/z実測値394.2［M＋H］＋、RT＝3.76分（方法A）;
Figure 0007410950001004
キラル分析SFC:RT＝3.75分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物435）、LCMS:m/z実測値394.2［M＋H］＋、RT＝3.76分（方法A）;
Figure 0007410950001005
キラル分析SFC:RT＝5.74分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素（化合物436および437）
Figure 0007410950001006
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素-鏡像異性体I（化合物436）、LCMS:m/z実測値358.3［M＋H］＋、RT＝3.21分（方法A）;
Figure 0007410950001007
キラル分析SFC:RT＝2.86分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素-鏡像異性体II（化合物437）、LCMS:m/z実測値358.2［M＋H］＋、RT＝3.21分（方法A）;
Figure 0007410950001008
キラル分析SFC:RT＝4.23分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素（化合物440および441）
Figure 0007410950001009
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および1-フルオロ-4-イソシアナト-2-メチルベンゼンから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）Whelk-01（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物440）、LCMS:m/z実測値390.3［M＋H］＋、RT＝3.73分（方法A）;
Figure 0007410950001010
キラル分析SFC:RT＝3.53分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物441）、LCMS:m/z実測値390.3［M＋H］＋、RT＝3.73分（方法A）;
Figure 0007410950001011
キラル分析SFC:RT＝4.72分、カラム:（R,R）Whelk-01、（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素（化合物442および443）
Figure 0007410950001012
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および1,2,3-トリフルオロ-5-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、50％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素-鏡像異性体I（化合物442）、LCMS:m/z実測値412.2［M＋H］＋、RT＝4.16分（方法A）;
Figure 0007410950001013
キラル分析SFC:RT＝0.84分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素-鏡像異性体II（化合物443）、LCMS:m/z実測値412.2［M＋H］＋、RT＝4.16分（方法A）;
Figure 0007410950001014
キラル分析SFC:RT＝3.96分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物444および445）
Figure 0007410950001015
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および4-クロロフェニルイソシアネートから、ラセミ3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物444）、LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝3.90分（方法A）;
Figure 0007410950001016
キラル分析SFC:RT＝1.62分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物445）、LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝3.90分（方法A）;
Figure 0007410950001017
キラル分析SFC:RT＝2.50分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物447および448）
Figure 0007410950001018
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および1,3-ジクロロ-5-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、50％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物447）、LCMS:m/z実測値426.2/428.2/430.2［M＋H］＋、RT＝4.75分（方法A）;
Figure 0007410950001019
キラル分析SFC:RT＝1.24分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物448）、LCMS:m/z実測値426.2/428.2/430.2［M＋H］＋、RT＝4.75分（方法A）;
Figure 0007410950001020
キラル分析SFC:RT＝3.31分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-ベンジル-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物453）
Figure 0007410950001021
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および（イソシアナトメチル）ベンゼンから、ラセミ3-ベンジル-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-ベンジル-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（）、LCMS:m/z実測値372.2［M＋H］＋、RT＝3.12分（方法A）;
Figure 0007410950001022
キラル分析SFC:RT＝5.28分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-ベンジル-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物453）、LCMS:m/z実測値372.2［M＋H］＋、RT＝3.11分（方法A）;
Figure 0007410950001023
キラル分析SFC:RT＝8.03分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素（化合物487）
Figure 0007410950001024
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および（S）-（1-イソシアナトエチル）ベンゼンから、ジアステレオマー1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量90g/分によってジアステレオ異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素-ジアステレオマーI（化合物487）、LCMS:m/z実測値386.3［M＋H］＋、RT＝3.43分（方法A）;
Figure 0007410950001025
キラル分析SFC:RT＝2.32分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）3μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素-ジアステレオマーII。LCMS:m/z実測値386.3［M＋H］＋、RT＝3.42分（方法A）;
Figure 0007410950001026
キラル分析SFC:RT＝3.90分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）3μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素（化合物488）
Figure 0007410950001027
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および（R）-（1-イソシアナトエチル）ベンゼンから、ジアステレオマー1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量90g/分によってジアステレオ異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素-ジアステレオマーI。LCMS:m/z実測値386.3［M＋H］＋、RT＝3.43分（方法A）;
Figure 0007410950001028
キラル分析SFC:RT＝1.67分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素-ジアステレオマーII（化合物488）、LCMS:m/z実測値386.3［M＋H］＋、RT＝3.43分（方法A）;
Figure 0007410950001029
キラル分析SFC:RT＝4.48分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物455および456）
Figure 0007410950001030
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および1-フルオロ-3-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、50％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物455）、LCMS:m/z実測値376.3［M＋H］＋、RT＝3.52分（方法A）;
Figure 0007410950001031
キラル分析SFC:RT＝1.05分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物456）、LCMS:m/z実測値376.3［M＋H］＋、RT＝3.52分（方法A）;
Figure 0007410950001032
キラル分析SFC:RT＝2.71分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物457）
Figure 0007410950001033
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および2-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値376.3［M＋H］＋、RT＝3.14分（方法A）;
Figure 0007410950001034
キラル分析SFC:RT＝2.79分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物457）、LCMS:m/z実測値376.3［M＋H］＋、RT＝3.14分（方法A）;
Figure 0007410950001035
キラル分析SFC:RT＝3.46分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物460および461）
Figure 0007410950001036
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および3-クロロフェニルイソシアネートから、ラセミ3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物460）、LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝3.94分（方法A）;
Figure 0007410950001037
キラル分析SFC:RT＝1.24分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物461）、LCMS:m/z実測値392.2/394.2［M＋H］＋、RT＝3.94分（方法A）;
Figure 0007410950001038
キラル分析SFC:RT＝2.50分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
フェニル2,3-ジフルオロフェニルカルバメート
Figure 0007410950001039
2,3-ジフルオロアニリン0.5g（3.87mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でピリジン1.2mL（15.49mmol、4.0当量）、続いてクロロギ酸フェニル0.53mL（4.22mmol、1.1当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。次いで、混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中30％酢酸エチルにより溶出）によって精製して、フェニル2,3-ジフルオロフェニルカルバメート0.38g（1.52mmol、39％）を得た。LCMS:m/z実測値250.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950001040
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物458および459）
Figure 0007410950001041
7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）0.12g（0.50mmol、1.0当量）の3:1v/v THF:DMF混合物4mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン0.22mL（1.51mmol、3.0当量）、続いてフェニル（2,3-ジフルオロフェニル）カルバメート0.13g（0.50mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相半分取HPLCによって精製して、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素100mg（0.25mmol、50％）を得た。LCMS:m/z実測値394.1［M＋H］＋、RT＝1.73分。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量90g/分によってジアステレオ異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物458）、LCMS:m/z実測値394.3［M＋H］＋、RT＝3.37分（方法A）;
Figure 0007410950001042
キラル分析SFC:RT＝3.24分、カラム:Chiralpak AD-3、（4.6×150mm）3μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物459）、LCMS:m/z実測値394.3［M＋H］＋、RT＝3.37分（方法A）;
Figure 0007410950001043
キラル分析SFC:RT＝3.85分、カラム:Chiralpak AD-3、（4.6×150mm）3μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-4-イル）尿素（化合物449）
Figure 0007410950001044
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニルピリジン-4-イルカルバメートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-4-イル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Lux Cellulose-2（250×30mm）5μ、50％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-4-イル）尿素-鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値359.1［M＋H］＋、RT＝1.63分（方法A）;
Figure 0007410950001045
キラル分析SFC:RT＝2.04分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-4-イル）尿素-鏡像異性体II（化合物449）、LCMS:m/z実測値359.1［M＋H］＋、RT＝1.62分（方法A）;
Figure 0007410950001046
キラル分析SFC:RT＝4.03分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-3-イル）尿素（化合物450）
Figure 0007410950001047
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニルピリジン-3-イルカルバメートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-3-イル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-3-イル）尿素-鏡像異性体I、LCMS:m/z実測値359.2［M＋H］＋、RT＝1.52分（方法A）;
Figure 0007410950001048
キラル分析SFC:RT＝3.03分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-3-イル）尿素-鏡像異性体II（化合物450）、LCMS:m/z実測値359.2［M＋H］＋、RT＝1.52分（方法A）;
Figure 0007410950001049
キラル分析SFC:RT＝4.49分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物451および452）
Figure 0007410950001050
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニル3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニルカルバメートから、ラセミ3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物451）、LCMS:m/z実測値444.1/446.1/448.1［M＋H］＋、RT＝4.76分（方法A）;
Figure 0007410950001051
キラル分析SFC:RT＝1.69分、カラム:Chiralpak IG、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物452）、LCMS:m/z実測値444.1/446.1/448.1［M＋H］＋、RT＝4.76分（方法A）;
Figure 0007410950001052
キラル分析SFC:RT＝4.13分、カラム:Chiralpak IG、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物454）
Figure 0007410950001053
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニル2-クロロピリジン-4-イルカルバメートから、ラセミ3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値393.2/395.2［M＋H］＋、RT＝2.88分（方法A）;
Figure 0007410950001054
キラル分析SFC:RT＝1.45分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物454）、LCMS:m/z実測値393.2/395.2［M＋H］＋、RT＝2.88分（方法A）;
Figure 0007410950001055
キラル分析SFC:RT＝4.35分、カラム:Chiralpak IG-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
フェニル（3-シアノ-4-フルオロフェニル）カルバメート
Figure 0007410950001056
5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル1.0g（7.35mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でピリジン0.85mL（11.02mmol、1.5当量）、続いてクロロギ酸フェニル0.8mL（6.6mmol、0.9当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水20mL、ブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を水10mLを用いて摩砕し、濾過し、得られた固体を高真空下で乾燥させて、フェニル（3-シアノ-4-フルオロフェニル）カルバメート1.3g（5.07mmol、68％）を得た。LCMS:m/z実測値257.10［M＋H］＋;
Figure 0007410950001057
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物470および471）
Figure 0007410950001058
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニル（3-シアノ-4-フルオロフェニル）カルバメートから、ラセミ3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IF（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物470）、LCMS:m/z実測値401.3［M＋H］＋、RT 3.42分（方法A）;
Figure 0007410950001059
キラル分析SFC:RT＝2.61分、カラム:Chiralpak IF、（4.6×250mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物471）、LCMS:m/z実測値401.3［M＋H］＋、RT 3.42分（方法A）;
Figure 0007410950001060
キラル分析SFC:RT＝4.79分、カラム:Chiralpak IF、（4.6×250mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素（化合物489および490）
Figure 0007410950001061
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニル（3,4-ジフルオロベンジル）カルバメートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物489）、LCMS:m/z実測値408.2［M＋H］＋、RT 3.45分（方法A）;
Figure 0007410950001062
キラル分析SFC:RT＝4.41分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物490）、LCMS:m/z実測値408.2［M＋H］＋、RT 3.45分（方法A）;
Figure 0007410950001063
キラル分析SFC:RT＝5.35分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素（化合物491および492）
Figure 0007410950001064
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニル（4-フルオロベンジル）カルバメートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物491）、LCMS:m/z実測値390.2［M＋H］＋、RT＝3.25分（方法A）;
Figure 0007410950001065
キラル分析SFC:RT＝3.48分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物492）、LCMS:m/z実測値390.2［M＋H］＋、RT＝3.26分（方法A）;
Figure 0007410950001066
キラル分析SFC:RT＝4.32分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素（化合物493および494）
Figure 0007410950001067
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニル（3,4,5-トリフルオロベンジル）カルバメートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素-鏡像異性体I（化合物493）、LCMS:m/z実測値426.3［M＋H］＋、RT＝3.70分（方法A）;
Figure 0007410950001068
キラル分析SFC:RT＝6.02分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素-鏡像異性体II（化合物494）、LCMS:m/z実測値426.3［M＋H］＋、RT＝3.70分（方法A）;
Figure 0007410950001069
キラル分析SFC:RT＝7.38分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物496および497）
Figure 0007410950001070
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニル3-クロロ-4-フルオロベンジルカルバメートから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物496）、LCMS:m/z実測値424.2/426.2［M＋H］＋、RT＝3.75分（方法A）;
Figure 0007410950001071
キラル分析SFC:RT＝3.77分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物497）、LCMS:m/z実測値424.3/426.3［M＋H］＋、RT＝3.76分（方法A）;
Figure 0007410950001072
キラル分析SFC:RT＝4.69分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素（化合物498および499）
Figure 0007410950001073
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）およびフェニル1H-インドール-6-イルカルバメートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、50％CO2/MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物498）、LCMS:m/z実測値397.3［M＋H］＋、RT＝3.08分（方法A）;
Figure 0007410950001074
キラル分析SFC:RT＝4.06分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物499）、LCMS:m/z実測値397.3［M＋H］＋、RT＝3.08分（方法A）;
Figure 0007410950001075
キラル分析SFC:RT＝7.81分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物503および504）
Figure 0007410950001076
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIx）および3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニルカルバメートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralcel OD-H（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物503）、LCMS:m/z実測値426.2［M＋H］＋、RT＝3.80分（方法A）;
Figure 0007410950001077
キラル分析SFC:RT＝3.95分、カラム:Chiralcel OD-3、（4.6×150mm）3μm、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物504）、LCMS:m/z実測値426.2［M＋H］＋、RT＝3.80分（方法A）;
Figure 0007410950001078
キラル分析SFC:RT＝5.38分、カラム:Chiralcel OD-3、（4.6×150mm）3μm、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
7,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcx）
Figure 0007410950001079
4-アセチル-7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXf）1.0g（4.48mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、エチルアミンのTHF中2M溶液2.7mL（5.38mmol、1.2当量）、続いてチタンイソプロポキシド5mLを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.51g（13.4mmol、3.0当量）を約10分かけて少しずつ加えた。混合物を室温でさらに2時間撹拌し、ブライン10mLと10％メタノールの塩化メチレン溶液200mLとで希釈した。不均一混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを10％メタノールの塩化メチレン溶液20mLを用いて洗浄した。層を分離し、有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、7,8-ジフルオロ-4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcx）0.8gを得た。LCMS:m/z実測値253.2［M＋H］＋。
上記の反応シーケンスは、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素（化合物462および463）
Figure 0007410950001080
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcx）および3,4-ジフルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralcel OD-H（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素-鏡像異性体I（化合物462）、LCMS:m/z実測値408.3［M＋H］＋、RT＝3.93分（方法A）;
Figure 0007410950001081
キラル分析SFC:RT＝2.09分、カラム:Chiralcel OD-3、（4.6×150mm）3μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素-鏡像異性体II（化合物463）、LCMS:m/z実測値408.3［M＋H］＋、RT＝3.93分（方法A）;
Figure 0007410950001082
キラル分析SFC:RT＝3.37分、カラム:Chiralcel OD-3、（4.6×150mm）3μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素（化合物464および465）
Figure 0007410950001083
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcx）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（3-フルオロフェニル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素-鏡像異性体I（化合物464）、LCMS:m/z実測値390.2［M＋H］＋、RT＝3.54分（方法A）;
Figure 0007410950001084
キラル分析SFC:RT＝3.85分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素-鏡像異性体II（化合物465）、LCMS:m/z実測値390.2［M＋H］＋、RT＝3.54分（方法A）;
Figure 0007410950001085
キラル分析SFC:RT＝5.34分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素（化合物466および467）
Figure 0007410950001086
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcx）およびフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、75％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素-鏡像異性体I（化合物466）、LCMS:m/z実測値372.3［M＋H］＋、RT＝3.41分（方法A）;
Figure 0007410950001087
キラル分析SFC:RT＝3.66分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素-鏡像異性体II（化合物467）、LCMS:m/z実測値372.3［M＋H］＋、RT＝3.41分（方法A）;
Figure 0007410950001088
キラル分析SFC:RT＝4.96分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素（化合物468および469）
Figure 0007410950001089
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（エチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIcx）および1-フルオロ-2-クロロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、75％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体I（化合物468）、LCMS:m/z実測値424.2/426.2［M＋H］＋、RT＝4.25分（方法A）;
Figure 0007410950001090
キラル分析SFC:RT＝2.77分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体II（化合物469）、LCMS:m/z実測値424.2/426.2［M＋H］＋、RT＝4.25分（方法A）;
Figure 0007410950001091
キラル分析SFC:RT＝3.89分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素（化合物338および339）
Figure 0007410950001092
先に記載したのと同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIy）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素（および関連する合成中間体）を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体I（化合物338）、LCMS:m/z実測値452.2/454.1［M＋H］＋、RT＝5.07分（方法A）;
Figure 0007410950001093
キラル分析SFC:RT＝2.98分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）5μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体II（化合物339）、LCMS:m/z実測値452.1/454.2［M＋H］＋、RT＝5.08分（方法A）;
Figure 0007410950001094
キラル分析SFC:RT＝3.86分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）5μm、80％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（化合物334および335）
Figure 0007410950001095
先に記載したのと同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIz）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（および関連する合成中間体）を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物334）、LCMS:m/z実測値454.1/456.1［M＋H］＋、RT＝4.28分（方法A）;
Figure 0007410950001096
キラル分析SFC:RT＝2.74分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物335）、LCMS:m/z実測値454.1/456.1［M＋H］＋、RT＝4.28分（方法A）;
Figure 0007410950001097
キラル分析SFC:RT＝3.95分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド（化合物393、391および392）
Figure 0007410950001098
先に記載したのと同様の様式で、2-（（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIaa）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド（化合物393）（および関連する合成中間体）を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、75％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体I（化合物391）、LCMS:m/z実測値503.2/505.2［M＋H］＋、RT＝4.12分（方法A）;
Figure 0007410950001099
キラル分析SFC:RT＝4.42分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体II（化合物392）、LCMS:m/z実測値503.2/505.2［M＋H］＋、RT＝4.12分（方法A）;
Figure 0007410950001100
キラル分析SFC:RT＝6.87分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド（化合物394および395）
Figure 0007410950001101
先に記載したのと同様の様式で、2-（（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIaa）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ2-（1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミドを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
2-（1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体I（化合物394）、LCMS:m/z実測値469.2［M＋H］＋、RT＝3.70分（方法A）;
Figure 0007410950001102
キラル分析SFC:RT＝4.75分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体II（化合物395）、LCMS:m/z実測値469.2［M＋H］＋、RT＝3.70分（方法A）;
Figure 0007410950001103
キラル分析SFC:RT＝7.44分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
（E）-3-（3,5-ジフルオロフェニル）アクリロイルアジド
Figure 0007410950001104
（E）-3-（3,5-ジフルオロフェニル）アクリル酸30.0g（163mmol、1.0当量）のトルエン150mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン34mL（245mmol、1.5当量）、続いてジフェニルホスホリルアジド40.3g（147mmol、0.9当量）を加えた。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷水200mLで希釈し、酢酸エチル3×200mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン200mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ヘキサン30mLを用いて摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥させて、（E）-3-（3,5-ジフルオロフェニル）アクリロイルアジド15.0g（71.8mmol、44％）を得た。
Figure 0007410950001105
上記の詳細な反応は、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
6,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIe）
Figure 0007410950001106
（E）-3-（3,5-ジフルオロフェニル）アクリロイルアジド10.0g（47.8mmol、1.0当量）のジフェニルメタン50mL撹拌溶液を30分かけて130℃に加熱した。続いて、温度を280℃に上げ、撹拌を3時間続けた。混合物を室温に冷却し、n-ヘプタン50mLで希釈し、さらに30分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、アセトン50mLを用いて摩砕し、真空下で乾燥させて、6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIe）4.0g（22.1mmol、46％）を得た。LCMS:m/z実測値182.1［M＋H］＋、
Figure 0007410950001107
上記の詳細な反応は、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
4-ブロモ-6,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIe）
Figure 0007410950001108
6,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIe）2.5g（13.8mmol、1.0当量）の塩化メチレン100mL溶液に、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド4.85g（15.1mmol、1.1当量）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液30mLを用いてクエンチし、溶媒を真空中で除去した。残渣を水80mLに懸濁し、固体を濾過によって収集し、石油エーテル50mLを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、4-ブロモ-6,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIe）2.5g（13.5mmol、69％）を得た。LCMS:m/z実測値260.0/262.0［M＋H］＋。
上記の詳細な反応は、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
4-アセチル-6,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXe）
Figure 0007410950001109
4-ブロモ-6,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIIe）3.8g（14.6mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン50mL撹拌溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン13.4g（36.5mmol、3.0当量）を加えた。混合物を窒素ガスで5分間パージし、Pd（PPh3）2Cl2 1.02g（1.46mmol、0.1当量）を加え、次いで、16時間かけて110℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1M HCl水溶液50mLを加え、撹拌をさらに1時間続けた。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液50mLを用いて塩基性化し、酢酸エチル2×300mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン100mLを用いて摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥させて、4-アセチル-6,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXe）2.0g（9.0mmol、61％）を得た。LCMS:m/z実測値224.1［M＋H］＋、
Figure 0007410950001110
上記の詳細な反応は、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
6,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIab）
Figure 0007410950001111
密閉管内の4-アセチル-6,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXe）500mg（2.2mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、メチルアミン溶液のTHF中2M溶液2.3mL（4.5mmol、2.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド2.5mLを加え、混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。メタノール2.5mLで希釈した後、水素化ホウ素ナトリウム0.25g（6.7mmol、3.0当量）を約10分かけて少しずつ加え、撹拌を4時間続けた。反応混合物をブライン10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを10％メタノールの塩化メチレン溶液50mLを用いて洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させて、6,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIab）0.3gを得た。LCMS:m/z実測値239.1［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物368および369）
Figure 0007410950001112
6,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIab）300mgの塩化メチレン10mL溶液に、0℃でトリエチルアミン0.53mL（3.72mmol）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.10mL（0.75mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水100mLで希釈し、塩化メチレン3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（REVELERIS（登録商標）C-18:40gカラム、10～22％［0.1％ギ酸水溶液］/アセトニトリルの直線勾配により溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素300mg（0.73mmol）を得た。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物368）、LCMS:m/z実測値410.2/412.2［M＋H］＋、RT＝4.36分（方法A）;
Figure 0007410950001113
キラル分析SFC:RT＝3.98分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物369）、LCMS:m/z実測値410.2/412.2［M＋H］＋、RT＝4.36分（方法A）;
Figure 0007410950001114
キラル分析SFC:RT＝6.38分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物370および371）
Figure 0007410950001115
上記と同様の様式で、6,8-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIab）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、75％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物370）、LCMS:m/z実測値376.2［M＋H］＋、RT＝3.87分（方法A）;
Figure 0007410950001116
キラル分析SFC:RT＝3.62分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物371）、LCMS:m/z実測値376.2［M＋H］＋、RT＝3.87分（方法A）;
Figure 0007410950001117
キラル分析SFC:RT＝5.19分、カラム:Chiralpak IC-3、（4.6×150mm）3μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
6,8-ジフルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIac）
Figure 0007410950001118
密閉管内の4-アセチル-6,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXe）1.0g（4.5mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、イソブチルアミン0.66mL（6.7mmol、2.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。メタノール2mLで希釈した後、水素化ホウ素ナトリウム0.68g（17.8mmol、4.0当量）を約10分かけて少しずつ加え、撹拌を3時間続けた。反応混合物を水40mLで希釈し、酢酸エチル50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、6,8-ジフルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIac）1.0gを得た。LCMS:m/z実測値281.10［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素（化合物446および372）
Figure 0007410950001119
上記と同様の様式で、6,8-ジフルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIac）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Lux Cellulose-2（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体I（化合物446）、LCMS:m/z実測値452.1/454.1［M＋H］＋、RT＝4.94分（方法A）;
Figure 0007410950001120
キラル分析SFC:RT＝1.35分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）5μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体II（化合物372）、LCMS:m/z実測値452.1/454.1［M＋H］＋、RT＝4.94分（方法A）;
Figure 0007410950001121
キラル分析SFC:RT＝2.06分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）5μm、85％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素（化合物375および376）
Figure 0007410950001122
上記と同様の様式で、6,8-ジフルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIac）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Lux Cellulose-2（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体I（化合物375）、LCMS:m/z実測値418.2［M＋H］＋、RT＝4.44分（方法A）;
Figure 0007410950001123
キラル分析SFC:RT＝1.27分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体II（化合物376）、LCMS:m/z実測値418.2［M＋H］＋、RT＝4.44分（方法A）;
Figure 0007410950001124
キラル分析SFC:RT＝1.90分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
6,8-ジフルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIad）
Figure 0007410950001125
4-アセチル-6,7-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXe）0.8g（3.6mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、3-アミノプロパン-1-オール0.81g（10.8mmol、3.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド5mLを加え、混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。メタノール5mLで希釈した後、水素化ホウ素ナトリウム0.51g（13.3mmol、3.0当量）を約10分かけて少しずつ加え、撹拌を4時間続けた。反応混合物をブライン10mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを塩化メチレン2×100mLを用いて洗浄し、濾液の有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、6,8-ジフルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIad）0.8gを得た。LCMS:m/z実測値283.2［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（化合物373および374）
Figure 0007410950001126
6,8-ジフルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIad）0.4gの塩化メチレン5mL溶液に、トリエチルアミン0.6mL（4.2mmol）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.11g（0.85mmol）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷冷水50mLで希釈し、塩化メチレン2×100mlを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、80％酢酸エチル/石油エーテルにより溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素150mgを得た。続いて、キラルSFC、カラム:Lux Cellulose-2（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物373）、LCMS:m/z実測値454.1/456.2［M＋H］＋、RT＝4.27分（方法A）;
Figure 0007410950001127
キラル分析SFC:RT＝2.06分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物374）、LCMS:m/z実測値454.1/456.2［M＋H］＋、RT＝4.27分（方法A）;
Figure 0007410950001128
キラル分析SFC:RT＝3.24分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（化合物377および378）
Figure 0007410950001129
上記と同様の様式で、6,8-ジフルオロ-4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIad）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Lux Cellulose-2（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物377）、LCMS:m/z実測値420.2［M＋H］＋、RT＝3.79分（方法A）;
Figure 0007410950001130
キラル分析SFC:RT＝1.73分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物378）、LCMS:m/z実測値420.2［M＋H］＋、RT＝3.79分（方法A）;
Figure 0007410950001131
キラル分析SFC:RT＝2.66分、カラム:Chiralcel OZ-3、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
Figure 0007410950001132
（S）-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIa）
Figure 0007410950001133
1-メトキシイソキノリン-4-カルバルデヒド3.0g（16.0mmol、1.0当量）の無水THF 67mL溶液に、窒素雰囲気下、室温でチタン（IV）イソプロポキシド9.5mL（32.0mmol、2.0当量）、続いて（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.14g（17.6mmol、1.1当量）を加え、混合物を16時間かけて67℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、急速に撹拌したブライン溶液50mLに注いだ。混合物を10分間撹拌し、次いで、CELITE（登録商標）を通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル200mLを用いて洗浄し、濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機相をブライン30mLを用いて洗浄し、合わせた水性洗浄液を酢酸エチル30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を塩化メチレン80mLに再溶解させ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、粗（S）-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIa）4.65gを得、これをさらに精製することなく使用した。
（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）
Figure 0007410950001134
窒素雰囲気下、粗（S）-N-［（1-メトキシ-4-イソキノリル）メチレン］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIa）4.65gの無水塩化メチレン80mL溶液を-78℃に冷却し、1:3（v/v）のTHF:トルエン中のメチルマグネシウムブロミドの1.4M溶液28.6mL（40.3mmol）をゆっくり加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液80mLと氷との混合物にゆっくり加えた。得られた混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチル2×40mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、40％～100％酢酸エチル/ヘキサンにより溶出）によって精製し、（S）-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）の主要な（2番目に溶出する）ジアステレオマー2.63g（8.58mmol、Vaから54％）を単離した。
Figure 0007410950001135
化合物14のX線結晶解析に基づいて、α-メチル置換基の立体化学は（R）-であることが示された。
類似の化合物は、様々なグリニャール試薬を利用して中間体XIIから合成することができる。
（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）の代替的な合成
Figure 0007410950001136
密閉管内の無水THF 0.15mL中の1-（1-メトキシ-4-イソキノリル）エタノン（Vf）53mg（0.26mmol、1.0当量）と（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド41.5mg（0.34mmol、1.3当量）との混合物に、テトライソプロポキシチタン0.16mL（0.53mmol、2.0当量）を加え、混合物を75℃で21時間加熱した。混合物を室温に冷却し、THF 0.4mLで希釈した。混合物を窒素雰囲気下、-78℃にさらに冷却し、L-セレクトリドのTHF中1M溶液0.28mL（0.28mmol、1.1当量）を加え、混合物を4時間かけて室温まで温めた。次いで、反応混合物を-40℃に冷却し、メタノール0.6mLを用いてクエンチし、冷却浴を取り除いた。混合物を室温まで温め、急速に撹拌したブライン溶液0.5mLにゆっくり加えた。混合物を酢酸エチル15mLで希釈し、10分間撹拌し、次いで、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル10mLを用いて洗浄し、合わせた濾液を真空中で蒸発させ、主要なジアステレオ異性体をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～100％の酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって単離して、ジアステレオマーとして純粋な（S）-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）55mg（0.18mmol、Vfから69％）を得た。
Figure 0007410950001137
メチルマグネシウムブロミドと（S）-N-［（1-メトキシ-4-イソキノリル）メチレン］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIa）との反応に由来するXIIIaを用いた上記の詳細な手順に由来するXIIIaの比較分析は、主要なジアステレオ異性体について同じジアステレオマー優先性を明らかにする。化合物14のX線結晶試験（下記参照）は、XIIIaのα-メチル置換基の絶対配置を（R）-として明らかにする。
（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-N,2-ジメチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVa）
Figure 0007410950001138
上記の（S）-N-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）の主要なジアステレオ異性体0.65g（2.1mmol、1.0当量）の無水DMF 20mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液0.17g（4.2mmol、2.0当量）を加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、ヨードメタン0.26mL（4.2mmol、2.0当量）を加えた。混合物を0℃でさらに2時間撹拌し、水20mLをゆっくり加えることによってクエンチした。混合物を水20mLでさらに希釈し、酢酸エチル3×20mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水3×10mL、ブライン15mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、25～95％酢酸エチル/ヘキサンにより溶出）によって精製して、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-N,2-ジメチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVa）0.65g（1.37mmol、96％）を単一ジアステレオ異性体として得た。
Figure 0007410950001139
上記の詳細な反応は、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
類似の化合物は、様々なアルキル化剤を利用して中間体XIIIから合成することができる。
（R）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIf）
Figure 0007410950001140
密閉管内のHClのメタノール中1.25M溶液64mL（60mmol、25.0当量）中のジアステレオマーとして純粋な（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-N,2-ジメチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVa）1.02g（3.18mmol、1.0当量）の溶液を55℃で16時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去して白色固体を得、これを2-メチルTHF 15mLおよびジエチルエーテル25mLに懸濁した。混合物を氷浴中で冷却し、得られた白色沈殿物を真空濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、（R）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIf）0.76g（3.2mmol、100％）を単一鏡像異性体として得た。
Figure 0007410950001141
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物14）
Figure 0007410950001142
塩化メチレン5mL中の鏡像異性体として純粋な（R）-4-［1-（メチルアミノ）エチル］-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）およびヨウ化メチルに由来）0.31g（1.28mmol、1.05当量）の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.56mL（3.20mmol、2.6当量）を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼン0.15mL（1.22mmol、1.0当量）の塩化メチレン2.5mL溶液をゆっくり加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、プレコンディショニングされたシリカカラムに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～6％塩化メチレン/メタノールにより溶出）によって精製した。生成物を真空オーブン内50℃で16時間かけて乾燥させて、（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物14）0.43g（1.10mmol、90％）を得た。LCMS:m/z実測値374.1/376.2［M＋H］＋、RT＝3.99分（方法A）;
Figure 0007410950001143
化合物14のX線構造決定
溶媒として酢酸エチルおよび貧溶媒として1:1v/vジエチルエーテル:ヘキサンを使用して、化合物14の結晶を蒸気拡散によって成長させた。化合物14（分子式C19H17ClFN3O2）は、a＝35.3794（15）Å、V＝44284（6）Å3、Z＝72、およびdcalc＝1.009g/cm3を有する立方晶空間群I23（消滅則hkl:h＋k＋l＝奇数）で結晶化する。X線強度データは、100Kの温度でグラファイトモノクロ化Mo-Kα放射線（λ＝0.71073Å）を使用するBruker D8QUEST（APEX3 2018.7-2:Bruker-AXS、Madison,Wisconsin,USA（2016））CMOS面積検出器を用いて収集した。10秒の露光により、一連の24個の0.5°回転フレームから予備的な指数付けを行った。結晶-検出器間距離50.0mm、回転幅0.5°、および露光40秒により、合計1387フレームを収集した（表１）。
（表１）
Figure 0007410950001144
SAINT（SAINT v8.38A:Bruker-AXS Madison,Wisconsin,USA（2014））を使用して回転フレームを統合し、平均化されていないF2およびσ（F2）値の一覧を生成した。5.15≦2θ≦50.686°、-42≦h≦42、-42≦k≦42、-42≦l≦42の範囲にわたり合計420033回の反射を測定し、13532回の固有の反射（Rint＝0.0598）を得た。強度データは、SADABS（SADABS v2016/2:Krause,L.,Herbst-Irmer,R.,Sheldrick,G.M.＆Stalke,D.,J.Appl.Cryst.,48,3-10（2015））を使用して、ローレンツ効果および偏光効果について、ならびに吸収について補正した（最小および最大伝送0.7110、0.7452）。構造を直接法-ShelXT（SHELXT v2014/4:Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,A,71,3-8（2015））によって解明した。精密化は、SHELXL-2018（SHELXL-2018/3:Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,A,71,3-8（2015））を使用したF2に基づく完全行列最小二乗法によるものであった。あらゆる反射を精密化の間に使用した。使用した重み付けスキームは、w＝1/［σ2（Fo 2）＋（0.0437P）2＋1.0285P］、式中、P＝（Fo 2＋2Fc 2）/3であった。非水素原子を異方的に精密化し、ライディングモデルを使用して水素原子を精密化した。精密化は、F＞4σ（F）の11359個の観測された反射ではR1＝0.0357およびwR2＝0.0849に収束し、全13532個の固有の非ゼロ反射および718個の変数ではR1＝0.0544およびwR2＝0.0986およびGOF＝1.094に収束した。最小二乗法の最終サイクルでは最大Δ/σは0.001であり、最終差フーリエでは2つの最も顕著なピークは＋0.18および-0.17e/Å3であった。
表2は、化合物14に関する単位胞情報、データ収集パラメーターおよび精密化データを列挙する。
（表２）化合物14の構造決定の要約
Figure 0007410950001145
化合物14の最終的な位置パラメーターおよび等価等方性熱パラメーターを表3に示す。
（表３）化合物14の精密化された位置パラメーター
Figure 0007410950001146
Figure 0007410950001147
Figure 0007410950001148
Figure 0007410950001149
化合物14の絶対配置を（R）-（したがって、XIIIaの主要なジアステレオ異性体のα-メチル置換基の絶対配置を（R）-）と定義する、化合物14のORTEP表示を図1に示す。
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物32）
Figure 0007410950001150
上記と同様の様式で、エナンチオピュア（R）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）およびヨウ化メチルに由来）および4-フルオロ-3-メチルフェニルイソシアネートから、エナンチオピュア（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物32）を合成した。LCMS:m/z実測値354.2［M＋H］＋、RT＝3.61分（方法A）;
Figure 0007410950001151
（R）-3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物89）
Figure 0007410950001152
上記と同様の様式で、エナンチオピュア（R）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）およびヨウ化メチルに由来）および4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから、（R）-3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物89）を合成した。LCMS:m/z実測値408.1［M＋H］＋、RT＝4.67分（方法A）;
Figure 0007410950001153
（R）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物90）
Figure 0007410950001154
上記と同様の様式で、エナンチオピュア（R）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）およびヨウ化メチルに由来する（R）-VIIIf）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、（R）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物90）を合成した。LCMS:m/z実測値340.2［M＋H］＋、RT＝4.13分（方法A）;
Figure 0007410950001155
（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物293）
Figure 0007410950001156
上記と同様の様式で、鏡像異性体として純粋な（R）-4-［1-（メチルアミノ）エチル］-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）およびヨウ化メチルに由来）および4-クロロフェニルイソシアネートから、（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。LCMS:m/z実測値356.2/358.2［M＋H］＋、RT＝3.77分（方法A）;
Figure 0007410950001157
（R）-3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物294）
Figure 0007410950001158
上記と同様の様式で、鏡像異性体として純粋な（R）-4-［1-（メチルアミノ）エチル］-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）およびヨウ化メチルに由来）および4-クロロフェニルイソシアネートから、（R）-3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。LCMS:m/z実測値400.1/402.1［M＋H］＋、RT＝3.91分（方法A）;
Figure 0007410950001159
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素（化合物91）
Figure 0007410950001160
上記と同様の様式で、エナンチオピュア（R）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）およびヨウ化メチルに由来）および3,4,5-トリフルオロフェニルイソシアネートから、（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素（化合物91）を合成した。LCMS:m/z実測値376.2［M＋H］＋、RT＝5.00分（方法A）;
Figure 0007410950001161
（R）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物92）
Figure 0007410950001162
上記と同様の様式で、エナンチオピュア（R）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）およびヨウ化メチルに由来）および3,4-ジフルオロフェニルイソシアネートから、（R）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物92）を合成した。LCMS:m/z実測値358.2［M＋H］＋、RT＝4.73分（方法A）;
Figure 0007410950001163
（R）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物93）
Figure 0007410950001164
上記と同様の様式で、エナンチオピュア（R）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）およびヨウ化メチルに由来）および3-フルオロフェニルイソシアネートから、（R）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物93）を合成した。LCMS:m/z実測値340.2［M＋H］＋、RT＝4.40分（方法A）;
Figure 0007410950001165
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素（化合物35）
Figure 0007410950001166
上記と同様の様式で、エナンチオピュア（R）-4-（1-（プロピルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（（R）-VIIIj、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）および1-ヨードプロパンに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼンから、（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素（化合物35）を合成した。LCMS:m/z実測値402.1/404.1［M＋H］＋、RT＝4.63分（方法A）;
Figure 0007410950001167
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素（化合物43）
Figure 0007410950001168
上記と同様の様式で、エナンチオピュア（R）-4-（1-（プロピルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（（R）-VIIIj、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）および1-ヨードプロパンに由来）および4-フルオロ-3-メチルフェニルイソシアネートから、（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素（化合物43）を合成した。LCMS:m/z実測値382.3［M＋H］＋、RT＝4.41分（方法A）;
Figure 0007410950001169
（R）-2,2,2-トリフルオロ-N-［1-（1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］エタンアミン（VIbn）
Figure 0007410950001170
（S）-N-［（R）-1-（1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）0.24g（0.78mmol、1.0当量）の無水メタノール10mL溶液に、0℃でHClのメタノール中1M溶液2.74mL（2.74mmol、3.5当量）を加えた。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。HClのメタノール中1M溶液2.0mL（2.0mmol、2.6当量）の追加部分を加え、撹拌をさらに1時間続けた。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLで希釈し、酢酸エチル3×25mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水20mL、ブライン20mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、1-（1-メトキシ-4-イソキノリル）エタンアミン0.18gを得、生成物を無水THF 7mLに再溶解させ、トリエチルアミン0.25mL（1.78mmol、2.3当量）、続いて2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート0.16mL（1.11mmol、1.4当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート0.1mL（0.72mmol、0.9当量）の追加部分を加え、撹拌をさらに16時間続けた。次いで、混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水8mL、ブライン8mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、10～30％酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって精製して、（R）-2,2,2-トリフルオロ-N-［1-（1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］エタンアミン（（R）-VIbn）0.15g（0.53mmol、68％）を得た。
Figure 0007410950001171
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素（化合物101）
Figure 0007410950001172
上記と同様の様式で、（R）-2,2,2-トリフルオロ-N-［1-（1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］エタンアミン（（R）-VIbn、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼンから、（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素（化合物101）を合成した。LCMS:m/z実測値456.2/458.3［M＋H］＋、RT＝7.22分（方法A）;
Figure 0007410950001173
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物96）
Figure 0007410950001174
上記の様式と同様に、エナンチオピュア（R）-4-（1-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIk））（（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）および2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートに由来）および3-クロロ-4-フルオロフェニルイソシアネートから、（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物96）を合成した。LCMS:m/z実測値424.1/426.2［M＋H］＋、RT＝5.84分（方法A）;
Figure 0007410950001175
（R）-3-（3-メチル-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物97）
Figure 0007410950001176
類似の様式で、（R）-4-（1-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIk、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）および2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートに由来）および3-メチル-4-フルオロフェニルイソシアネートから、（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物97）を合成した。LCMS:m/z実測値404.2［M＋H］＋、RT＝5.52分（方法A）;
Figure 0007410950001177
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物99）
Figure 0007410950001178
上記の様式と同様に、エナンチオピュア（R）-4-（1-（（エチル-d5）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIm、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）および1-ブロモ-1,1,2,2,2-ペンタジュウテリオ-エタンに由来）および3-クロロ-4-フルオロフェニルイソシアネートから、（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物99）を合成した。LCMS:m/z実測値393.2/395.2［M＋H］＋、RT＝6.01分（方法A）;
Figure 0007410950001179
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素（化合物95）
Figure 0007410950001180
2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-アミン0.83g（5.12mmol、1.0当量）の無水THF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、0℃でピリジン1.66mL（20.48mmol、4.0当量）を加え、続いてクロロギ酸フェニル0.71mL（5.63mmol、1.1当量）をゆっくり加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。次いで、混合物を水25mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水10mLおよびブライン10mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（40g SiO2、10～70％酢酸エチル/ヘキサンにより溶出）によって精製して、（フェニル（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）カルバメート1.41g（4.0mmol、97％）を得た。
Figure 0007410950001181
無水THF 2mL中の（R）-4-［1-（メチルアミノ）エチル］-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）およびヨウ化メチルに由来）53mg（0.22mmol、1.1当量）の混合物に、トリエチルアミン77μL（0.56mmol、2.8当量）、続いてフェニル（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）カルバメート56mg（0.2mmol、1.0当量）を加え、混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングされた12gシリカカラムに直接ロードし、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、1～8％メタノール/塩化メチレンにより溶出）によって単離して、（R）-（1-メチル-1-［1-（1-オキソ-2H-イソキノリン-4-イル）エチル］-3-［2-（トリフルオロメチル）-4-ピリジル］尿素（化合物95、鏡像異性体II）58mg（0.13mmol、67％）を得た。LCMS:m/z実測値391.1［M＋H］＋、RT＝4.66分（方法A）;
Figure 0007410950001182
（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物94）
Figure 0007410950001183
上記と同様の様式で、（R）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）に由来）およびヨウ化メチルならびに2-クロロピリジン-4-アミンから、（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物94）を合成した。LCMS:m/z実測値357.1/359.1［M＋H］＋、RT＝4.03分（方法A）;
Figure 0007410950001184
（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物98）
Figure 0007410950001185
上記と同様の様式で、（R）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（（R）-VIIIf、（S）-N-（（R）-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIa）に由来）およびヨウ化メチルならびに5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリルから、（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物98）を合成した。LCMS:m/z実測値365.2［M＋H］＋、RT＝4.95分（方法A）;
Figure 0007410950001186
（R）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIc）
Figure 0007410950001187
（R）-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIb、Vaおよび（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）0.5g（5.17mmol、1.0e）の塩化メチレン10mL溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF中0.5M溶液35mL（17.2mmol、10.0当量）を加え、混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液10mLを用いてクエンチし、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（中性アルミナ、0～20％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、ジアステレオ異性体の約20:1混合物として（R）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIc）0.3g（0.90mmol、53％）を得た。LCMS:m/z実測値333.5［M＋H］＋。
（R）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-N-エチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVc）
Figure 0007410950001188
（R）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIIc）0.3g（3.01mmol、1.0当量）のDMF 10mL中懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液0.07g（1.84mmol、2.0当量）を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、ヨウ化エチル0.2mL（1.84mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応物を氷冷水10mLを用いてクエンチし、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（中性アルミナ、0～5％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、ジアステレオ異性体の約1:10混合物として（R）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-N-エチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVc）0.15g（0.42mmol、46％）を得た。LCMS:m/z実測値361.5［M＋H］＋。
N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIbc）
Figure 0007410950001189
（R）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-N-エチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVc）0.25g（0.69mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、0℃でHClの1,4-ジオキサン中4M溶液0.5mLを加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を氷冷水5mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してpHを8～9に調整し、酢酸エチル3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIbc）0.15g（0.58mmol、84％）を得た。LCMS:m/z実測値257.5［M＋H］＋、RT＝1.79分;
Figure 0007410950001190
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体I（化合物40）
Figure 0007410950001191
上記と同様の様式で、スカレミックN-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIbc、鏡像異性体の約20:1混合物、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素、鏡像異性体Iを合成した。キラル分析SFC:それぞれRT＝3.12分および4.23分で92および4％、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250mm）5μ、70％CO2:［0.5％ジエチルアミンのメタノール溶液］、流量:3.0mL/分。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量70g/分によって主要な鏡像異性体を単離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体I（化合物40）。LCMS:m/z実測値428.2/430.2［M＋H］＋;RT＝5.87分（方法A）;
Figure 0007410950001192
キラル分析SFC:RT＝3.12分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250mm）5μ、70％CO2:［0.5％ジエチルアミンのメタノール溶液］、流量:3.0mL/分。
4-（シクロプロピル（エチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIcy）
Figure 0007410950001193
（R）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-N-エチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XVIc）0.50g（1.39mmol、1.0当量）のメタノール10mL溶液に、HClの1,4-ジオキサン中4M溶液2mLを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をn-ペンタン20mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、4-（シクロプロピル（エチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIcy）0.30gを得た。LCMS:m/z実測値243.3［M＋H］＋、RT＝1.79分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体I（化合物46）
Figure 0007410950001194
上記と同様の様式で、スカレミック4-（シクロプロピル（エチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIcy、鏡像異性体の約20:1混合物、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素、鏡像異性体Iを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量70g/分によって主要な鏡像異性体を単離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体I（化合物46）。LCMS:m/z実測値414.2/416.2［M＋H］＋;RT＝4.77分（方法A）;
Figure 0007410950001195
キラル分析SFC:RT＝2.97分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250mm）5μ、60％CO2/［0.5％ジエチルアミンのメタノール溶液］、共溶媒、流量:3.0mL/分。
（S）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIId）
Figure 0007410950001196
（S）-N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチレン）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIa）1.5g（5.17mmol、1.0e）の塩化メチレン150mL溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF中0.5M溶液104mL（51.72mmol、10.0当量）を加え、混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液50mLを用いてクエンチし、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（中性アルミナ、0～20％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、ジアステレオ異性体の約1:10混合物として（S）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIId）1.0g（3.01mmol、58％）を得た。LCMS:m/z実測値333.5［M＋H］＋。
（S）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-N-エチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVd）
Figure 0007410950001197
（S）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIIId）1.0g（3.01mmol、1.0当量）のDMF 10mL中懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液0.24g（6.02mmol、2.0当量）を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、ヨウ化エチル0.7mL（6.02mmol、2.0当量）を加えた。次いで、混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応物を氷冷水30mLを用いてクエンチし、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（中性アルミナ、0～5％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、ジアステレオ異性体の約1:10混合物として（S）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-N-エチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVd）0.65g（1.80mmol、60％）を得た。LCMS:m/z実測値361.5［M＋H］＋。
N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIbc）
Figure 0007410950001198
（S）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-N-エチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVd）0.25g（0.69mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、0℃でHClの1,4-ジオキサン中4M溶液0.5mLを加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を氷冷水5mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用してpHを8～9に調整し、酢酸エチル3×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIbc）0.15g（0.58mmol、84％）を得た。LCMS:m/z実測値257.5［M＋H］＋、RT＝1.79分;
Figure 0007410950001199
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体II（化合物58）
Figure 0007410950001200
上記と同様の様式で、スカレミックN-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）エタンアミン（VIbc、鏡像異性体の約1:10混合物、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素、鏡像異性体IIを合成した。キラル分析SFC:それぞれRT＝2.16分および2.57分で8および92％［カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250）mm、5μ、70％CO2/［0.5％ジエチルアミンのメタノール溶液］、流量:3.0mL/分］。続いて、キラルSFC、カラム:Lux Cellulose-2（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量70g/分によって主要な鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体II（化合物58）。LCMS:m/z実測値428.2/430.2［M＋H］＋;RT＝5.86分（方法A）;
Figure 0007410950001201
キラル分析SFC:RT＝2.57分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250）mm、5μ、70％CO2/［0.5％ジエチルアミンのメタノール溶液］、70％共溶媒、流量:3.0mL/分。
4-（シクロプロピル（エチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIcy）
Figure 0007410950001202
（S）-N-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-N-エチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVd）0.35g（0.97mmol、1.0当量）のメタノール10mL溶液に、HClの1,4-ジオキサン中4M溶液0.5mLを加え、混合物を50℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をn-ペンタン20mLを用いて摩砕し、高真空下で乾燥させて、4-（シクロプロピル（エチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIcy）0.25g（0.90mmol、92％）を得た。LCMS:m/z実測値243.3［M＋H］＋、RT＝1.79分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素、鏡像異性体II（化合物49）
Figure 0007410950001203
上記と同様の様式で、スカレミック4-（シクロプロピル（エチルアミノ）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIcy、鏡像異性体の約1:10混合物、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素、鏡像異性体IIを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量70g/分によって主要な鏡像異性体を単離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体II（化合物49）。LCMS:m/z実測値414.2/416.2［M＋H］＋;RT＝5.10分（方法A）;
Figure 0007410950001204
キラル分析SFC:RT＝2.69分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250mm）5μ、60％CO2/［0.5％ジエチルアミンのメタノール溶液］、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物38）
Figure 0007410950001205
上記と同様の様式で、スカレミックN-エチル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロパン-1-アミン（VIbd、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびエチルマグネシウムブロミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体IIを合成した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物38）。LCMS:m/z実測値416.4/418.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950001206
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物39）
Figure 0007410950001207
上記と同様の様式で、スカレミックN-エチル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロパン-1-アミン塩酸塩（VIIIcz、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびエチルマグネシウムブロミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体Iを合成した。キラル分析SFC:それぞれRT＝4.05分および5.43分で6および93％［カラム:Chiralcel OX-H（4.6×250）mm、5μ、70％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分］。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralcel OX-H（250×30mm）5μ、85％CO2/MeOH、流量70g/分によって主要な鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物39）。LCMS:m/z実測値402.4/404.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950001208
キラル分析SFC:RT＝5.43分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物36）
Figure 0007410950001209
上記と同様の様式で、スカレミックN-エチル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロパン-1-アミン（VIbd、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびエチルマグネシウムブロミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体Iを合成した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物36）。LCMS:m/z実測値416.4/418.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950001210
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物37）
Figure 0007410950001211
上記と同様の様式で、スカレミックN-エチル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロパン-1-アミン塩酸塩（VIIIcz、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびエチルマグネシウムブロミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素、鏡像異性体IIを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralcel OX-H（250×30mm）5μ、85％CO2/MeOH、流量70g/分によって主要な鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素-鏡像異性体II（化合物37）。LCMS:m/z実測値402.4/404.4［M＋H］＋;
Figure 0007410950001212
キラル分析SFC:RT＝4.05分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体I（化合物59）
Figure 0007410950001213
上記と同様の様式で、N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）エタンアミン（VIbe、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびフェニルマグネシウムブロミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体Iを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak AD-H（250×30mm）5μ、85％CO2/MeOH、流量70g/分によって主要な鏡像異性体を単離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体I（化合物59）。LCMS:m/z実測値464.2/466.2［M＋H］＋、RT＝6.63分;
Figure 0007410950001214
キラル分析SFC:RT＝5.38分、カラム:Chiralpak AD-H（4.6×250mm）5m、70％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体I（化合物69）
Figure 0007410950001215
上記と同様の様式で、スカレミック4-（（エチルアミノ）（フェニル）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIda、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびフェニルマグネシウムブロミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体Iを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量60g/分によって主要な鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体I（化合物69）。LCMS:m/z実測値450.2/452.2［M＋H］＋、RT＝5.37分;
Figure 0007410950001216
キラル分析SFC:RT＝6.76分、カラム:Chiralpak IG（4.6×250mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体II（化合物60）
Figure 0007410950001217
上記と同様の様式で、N-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）エタンアミン（VIbe、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびフェニルマグネシウムブロミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体IIを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak AD-H（250×30mm）5μ、85％CO2/MeOH、流量70g/分によって主要な鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体II（化合物60）。LCMS:m/z実測値464.2/466.2［M＋H］＋、RT＝6.63分;
Figure 0007410950001218
キラル分析SFC:RT＝6.97分、カラム:Chiralpak AD-H（4.6×250mm）5m、70％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体II（化合物70）
Figure 0007410950001219
上記と同様の様式で、スカレミック4-（（エチルアミノ）（フェニル）メチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIda、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびフェニルマグネシウムブロミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体IIを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量60g/分によって主要な鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素-鏡像異性体II（化合物70）。LCMS:m/z実測値450.2/452.2［M＋H］＋、RT＝5.37分;
Figure 0007410950001220
キラル分析SFC:RT＝11.55分、カラム:Chiralpak IG（4.6×250mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素（化合物44および45）
Figure 0007410950001221
上記と同様の様式で、スカレミックN-エチル-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩（VIbf、鏡像異性体の約7:3混合物、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびイソプロピルマグネシウムブロミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素を合成した。キラル分析SFC:それぞれRT＝2.87分および4.76分で71％および29％［カラム:Chiralpak IC（4.6×250）mm、5μ、80％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分］。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物44）。LCMS:m/z実測値430.3/432.3［M＋H］＋;RT＝6.06分（方法A）;
Figure 0007410950001222
キラル分析SFC:RT＝2.81分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250）mm、5μ、共溶媒0.5％ジエチルアミンのメタノール溶液、80％共溶媒、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物45）。LCMS:m/z実測値430.3/432.3 ［M＋H］＋;RT＝6.07分（方法A）;
Figure 0007410950001223
キラル分析SFC:RT＝3.24分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250）mm、5μ、共溶媒0.5％ジエチルアミンのメタノール溶液、80％共溶媒、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素（化合物54および55）
Figure 0007410950001224
上記と同様の様式で、スカレミック4-（1-（エチルアミノ）-2-メチルプロピル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIdb、鏡像異性体の約7:3混合物、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびイソプロピルマグネシウムブロミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素を合成した。キラル分析SFC:それぞれRT＝4.23分および6.17分で72％および26％［カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250）mm、5μ、70％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分］。続いて、キラルSFC、カラム:Lux Cellulose-2（250×30mm）5μ、75％CO2/MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物54）。LCMS:m/z実測値416.2/418.2［M＋H］＋;RT＝4.60分（方法A）;
Figure 0007410950001225
キラル分析SFC:RT＝4.29分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250mm）、5μ、70％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物55）。LCMS:m/z実測値416.2/418.2［M＋H］＋;RT＝4.61分（方法A）;
Figure 0007410950001226
キラル分析SFC:RT＝6.27分、カラム:Lux Cellulose-2（4.6×250mm）、5μ、70％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vw）
Figure 0007410950001227
4-ブロモ-1-メトキシイソキノリン（IVa）1.0g（4.20mmol、1.0当量）の無水THF 40mL撹拌溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でn-BuLiのヘキサン中1.6M溶液3.9mL（6.30mmol、1.5当量）を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌し、エチルトリフルオロアセテート0.72g（5.04mmol、1.2当量）を約10分かけて滴下した。撹拌をさらに1時間続け、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液30mLを用いてクエンチした。得られた溶液を室温まで温め、水30mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（中性アルミナ、5～10％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vw）0.6g（2.35mmol、56％）を得た。LCMS:m/z実測値256.4［M＋H］＋、RT＝2.76分;
Figure 0007410950001228
上記の詳細な反応は、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
（R）-2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチリデン）プロパン-2-スルフィンアミド（XIIc）
Figure 0007410950001229
密閉管内の2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-オン（Vw）0.6g（2.35mmol、1.0当量）のTHF 10mL溶液に、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.29g（2.39mmol、1.02当量）、続いてチタンテトラエトキシド1.07g（4.70mmol、2.0当量）を加え、混合物を70℃で15時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷水40mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗（R）-2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチリデン）プロパン-2-スルフィンアミド（XIIc）0.65gを得た。LCMS:m/z実測値359.4［M＋H］＋、RT＝2.76分。
上記の詳細な反応は、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
（R）-2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIe）
Figure 0007410950001230
粗（R）-2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチリデン）プロパン-2-スルフィンアミド（XIIc）0.65gのTHF 10mL溶液に、-10℃で水素化ホウ素ナトリウム69mg（1.81mmol、1.0当量）を加え、混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷水20mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（中性アルミナ、10～15％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、（R）-2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIe、ジアステレオ異性体の約20:1混合物として）0.4g（1.11mmol、Vwから47％）を得た。LCMS:m/z実測値361.5［M＋H］＋、RT＝2.43分;
Figure 0007410950001231
上記の詳細な反応は、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-2-スルホンアミド（VIbg）
Figure 0007410950001232
（R）-2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIe）1.3g（3.61mmol、1.0当量）の塩化メチレン10mL溶液に、0℃で70％m-CPBA 1.8g（7.22mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。次いで、混合物を水25mLで希釈し、酢酸エチル3×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-2-スルホンアミド（VIbg）1.2g（3.19mmol、88％）を得た。LCMS:m/z実測値377.5［M＋H］＋、RT＝2.52分。
N-エチル-2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-2-スルホンアミド（VIIj）
Figure 0007410950001233
2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-2-スルホンアミド（VIbg、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）1.2g（3.19mmol、1.0当量）のDMF 10mL溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム3.16g（9.69mmol、3.0当量）、続いてヨウ化エチル2.49g（15.47mmol、5.0当量）を加え、混合物を70℃で8時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、氷冷水50mLを用いてクエンチし、酢酸エチル3×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィー（中性アルミナ、0～10％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、N-エチル-2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-2-スルホンアミド（VIIj）1.2g（2.97mmol、93％）を得た。
Figure 0007410950001234
N-エチル-2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIbh）
Figure 0007410950001235
N-エチル-2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-2-スルホンアミド（VIIj、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）1.2g（2.97mmol、1.0当量）の塩化メチレン10mL溶液に、トリフリン酸2.22g（14.85mmol、5.0当量）を加え、混合物を40℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液5mLでゆっくり希釈し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、N-エチル-2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIbh）0.8g（2.81mmol、94％）を得た。LCMS:m/z実測値285.4［M＋H］＋、RT＝2.28分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I
Figure 0007410950001236
N-エチル-2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIbh、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）0.8g（2.81mmol、1.0当量）の塩化メチレン10mL溶液に、0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.48g（2.81mmol、1.0当量）を加え、混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物を水10mLで希釈し、塩化メチレン2×30mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2、5～10％酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素350mg（0.77mmol、27％）を得た。LCMS:m/z実測値456.1［M＋H］＋、RT＝2.61分;キラル分析SFC:それぞれRT＝6.71分および11.52分で94％および3％、カラム:（R,R）Whelk-01（4.6×250mm）5μ、80％CO2/iPrOH、流量:3.0mL/分。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量100g/分によって主要な鏡像異性体を単離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値456.1/458.1［M＋H］＋、RT＝6.74分;
Figure 0007410950001237
キラル分析SFC:RT＝6.86分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×250mm）5μ、80％CO2/iPrOH、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物75）
Figure 0007410950001238
上記と同様の様式で、N-エチル-2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIbh、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（250×30mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量100g/分によって主要な鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物75）。LCMS:m/z実測値456.1/458.1［M＋H］＋、RT＝6.74分;
Figure 0007410950001239
キラル分析SFC:RT＝11.29分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×250mm）5μ、80％CO2/iPrOH、流量:3.0mL/分。
4-（1-（エチルアミノ）-2,2,2-トリフルオロエチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIdc）
Figure 0007410950001240
N-エチル-2-メチル-N-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）プロパン-2-スルホンアミド（VIIIdc、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）0.8g（1.98mmol、1.0当量）の47％HBr水溶液4.8mL溶液を65℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液25mLを用いてpH＞8に塩基性化し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-（1-（エチルアミノ）-2,2,2-トリフルオロエチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIdc）0.4g（2.81mmol、94％）を得た。LCMS:m/z実測値271.4［M＋H］＋、RT＝1.72分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物74）
Figure 0007410950001241
上記と同様の様式で、N-エチル-2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIIIdc、（R）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体Iを合成した。LCMS:m/z実測値442.34［M＋H］＋、RT＝2.47分;キラル分析SFC:それぞれRT＝3.41分および4.45分で95％および4％、カラム:Chiralcel OX-H（4.6×250mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralcel OX-H（250×30mm）5μ、90％CO2/MeOH、流量90g/分によって主要な鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物74）-LCMS:m/z実測値442.2/444.1［M＋H］＋、RT＝5.62分;
Figure 0007410950001242
キラル分析SFC:RT＝3.45分、カラム:Chiralcel OX-H（4.6×250mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物76）
Figure 0007410950001243
上記と同様の様式で、N-エチル-2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エタン-1-アミン（VIIIde、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体IIを合成した。LCMS:m/z実測値442.34［M＋H］＋、RT＝2.47分;キラル分析SFC:それぞれRT＝3.43分および4.45分で95％および4％、カラム:Chiralcel OX-H（4.6×250mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralcel OX-H（250×30mm）5μ、90％CO2/MeOH、流量90g/分によって主要な鏡像異性体を単離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物76）-LCMS:m/z実測値442.2/444.1［M＋H］＋、RT＝5.62分;
Figure 0007410950001244
キラル分析SFC:RT＝4.49分、カラム:Chiralcel OX-H（4.6×250mm）5μ、80％CO2/MeOH、流量:3.0mL/分。
1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エテノン（Vg）
Figure 0007410950001245
密閉管内のクロロホルム70mL中のヨードメタン2.5mL（40.3mmol）と炭酸銀7.4g（26.9mmol）と4-アセチル-6,7-ジフルオロ-2H-イソキノリン-1-オン（XXd）3.0g（13.4mmol）との混合物を65℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル32mLおよびアセトニトリル8mLで希釈した。次いで、混合物をCELITE（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル100mLを用いて洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～50％酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって精製して、1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エテノン（Vg）2.1g（8.7mmol、65％）を得た。
Figure 0007410950001246
（S）-N-［1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIb）
Figure 0007410950001247
密閉管内の無水THF 2.2mL中の1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エタノン（Vg）1.83g（7.72mmol、1.0当量）と（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.22g（10.03mmol、1.3当量）との混合物に、テトライソプロポキシチタン4.57mL（15.44mmol、2.0当量）を加え、混合物を80℃で26時間加熱した。混合物を室温に冷却し、THF 35mLで希釈した。混合物を窒素雰囲気下、-78℃にさらに冷却し、L-セレクトリドのTHF中1M溶液7.73mL（7.73mmol、1.0当量）を加え、混合物を-78℃で90分間撹拌した。L-セレクトリドのTHF中1M溶液0.3mL（0.3mmol）の追加部分を加え、撹拌をさらに45分間続けた。次いで、混合物をメタノール10mLで希釈し、冷却浴を取り除いた。混合物を室温まで温め、1:6v/vアセトニトリル/酢酸エチル70mLで希釈し、急速に撹拌したブライン溶液10mLに加えた。10分間撹拌した後、混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過し、パッドを酢酸エチル20mLを用いて洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、主要なジアステレオ異性体をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～100％の酢酸エチル/塩化メチレンの勾配により溶出）によって単離して、ジアステレオマーとして純粋な（S）-N-［1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIb）1.70g（4.96mmol、64％）を得た。
Figure 0007410950001248
（S）-N-（1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-N,2-ジメチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVb）
Figure 0007410950001249
ジアステレオマーとして純粋な（S）-N-［1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIb）1.47g（4.29mmol、1.0当量）の無水DMF 22mL溶液に、窒素雰囲気下、-5℃で水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液0.31g（7.73mmol、1.8当量）を加えた。混合物を-5℃で25分間撹拌し、ヨードメタン0.53mL（8.59mmol、2.0当量）を加えた。混合物を-5℃でさらに20分間撹拌し、次いで、水30mLを加えることによってクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル2×50mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を水2×30mL、続いてブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0％～5％MeOH/DCMの勾配により溶出）によって精製して、（S）-N-［1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-N,2-ジメチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIVb）1.39（3.90mmol、90％）を得た。LCMS:m/z実測値357.2［M＋H］＋、RT＝4.73分（方法A）。
Figure 0007410950001250
6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIs）
Figure 0007410950001251
密閉管内の（S）-N-［1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-N,2-ジメチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIVb）1.39g（3.90mmol、1.0当量）のメタノール14mL溶液に、HClのメタノール中3M溶液13mL（39.0mmol、10当量）を加え、混合物を60℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。続いて、残渣をジエチルエーテル2×10mLを用いて摩砕して、6,7-ジフルオロ-4-［1-（メチルアミノ）エチル］-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩1.09gを得た。
Figure 0007410950001252
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物279）
Figure 0007410950001253
塩化メチレン1.8mL中の6,7-ジフルオロ-4-［1-（メチルアミノ）エチル］-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（VIIIs、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびヨウ化メチルに由来）23mg（0.08mmol、1.0当量）の混合物に、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン37uL（0.21mmol、2.6当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼン11uL（0.08mmol、1.0当量）の塩化メチレン0.5mL溶液を加えた。混合物を室温まで温め、10分間撹拌した。次いで、混合物を予め平衡化したシリカカラムに直接ロードし、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0.5％～7％メタノール/塩化メチレンの勾配により溶出）によって単離して、3-（3-クロロ-4-フルオロ-フェニル）-1-［1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-2H-イソキノリン-4-イル）エチル］-1-メチル-尿素26mg（0.06mmol、75％）を単一鏡像異性体として得た（化合物279、鏡像異性体II）。LCMS:m/z実測値410.2/412.3［M＋H］＋、RT＝4.32分（方法A）;
Figure 0007410950001254
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物429）
Figure 0007410950001255
上記と同様の様式で、鏡像異性体として純粋な6,7-ジフルオロ-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIs、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびヨウ化メチルに由来）およびフェニル（3-シアノ-4-フルオロフェニル）カルバメートから、単一鏡像異性体（化合物429）として3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。
3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物429）、LCMS:m/z実測値401.2［M＋H］＋、RT＝3.81分（方法A）;
Figure 0007410950001256
（S）-N-（1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチル-N-（メチル-d3）プロパン-2-スルフィンアミド（XIVe）
Figure 0007410950001257
ジアステレオマーとして純粋な（S）-N-［1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIb、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびL-セレクトリドに由来）43mg（0.13mmol、1.0当量）の無水DMF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、-5℃で水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液10mg（0.25mmol、2.0当量）を加えた。混合物を-5℃で25分間撹拌し、トリジュウテリオ（ヨード）メタン16uL（0.23mmol、2.0当量）を加えた。混合物を-5℃でさらに15分間撹拌し、次いで、水15mLを加えることによってクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル2×15mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を水2×10mL、続いてブライン10mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、20％～100％酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって精製して、（S）-N-（1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチル-N-（メチル-d3）プロパン-2-スルフィンアミド（XIVe）36mg（0.1mmol、80％）を得た。LCMS:m/z実測値360.3［M＋H］＋、RT＝1.01分。
Figure 0007410950001258
6,7-ジフルオロ-4-（1-（（メチル-d3）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIde）
Figure 0007410950001259
圧力管内の（S）-N-（1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチル-N-（メチル-d3）プロパン-2-スルフィンアミド（XIVe、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびL-セレクトリドに由来）36mg（0.10mmol、1.0当量）のメタノール3mL溶液に、HClのメタノール中3M溶液0.34mL（1.01mmol、10当量）を加えた。容器を密閉し、混合物を60℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。続いて、残渣をジエチルエーテル2×5mLを用いて摩砕して、6,7-ジフルオロ-4-（1-（（メチル-d3）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩27mg（0.08mmol、96％）を得た。
Figure 0007410950001260
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素（化合物472）
Figure 0007410950001261
塩化メチレン1.8mL中の6,7-ジフルオロ-4-［1-（（メチル-d3）アミノ）エチル］-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（VIIIde、（S）-N-（1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチル-N-（メチル-d3）プロパン-2-スルフィンアミド（XIVe）に由来）27mg（0.10mmol、1.0当量）の混合物に、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン42uL（0.24mmol、2.4当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼン12uL（0.10mmol、1.0当量）の塩化メチレン0.5mL溶液を加えた。混合物を室温まで温め、10分間撹拌した。次いで、混合物を予め平衡化したシリカカラムに直接ロードし、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0.5％～7％メタノール/塩化メチレンの勾配により溶出）によって単離して、3-（3-クロロ-4-フルオロ-フェニル）-1-［1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-2H-イソキノリン-4-イル）エチル］-1-（メチル-d3）-尿素（化合物472）30mg（0.07mmol、75％）を得た。LCMS:m/z実測値413.2/415.2［M＋H］＋、RT＝4.31分（方法A）;
Figure 0007410950001262
4-（1-アミノエチル）-6,7-ジフルオロ-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（VIIIdf）
Figure 0007410950001263
密閉管内のジアステレオマーとして純粋な（S）-N-［1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIb、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびL-セレクトリドに由来）61mg（0.18mmol、1.0当量）のメタノール3mL溶液に、HClのメタノール中3M溶液6mL（1.8mmol、10.0当量）を加えた。容器を密閉し、混合物を70℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル2×5mlを用いて摩砕し、残渣を高真空下で乾燥させて、4-（1-アミノエチル）-6,7-ジフルオロ-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（0.18mmol、100％）48mgを得た。
Figure 0007410950001264
1-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物495）
Figure 0007410950001265
上記と同様の様式で、4-（1-アミノエチル）-6,7-ジフルオロ-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（VIIIdf、（S）-N-［1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIb）に由来）およびフェニルN-（3-シアノ-4-フルオロ-フェニル）カルバメートから、鏡像異性体として純粋な1-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物495）を合成した。LCMS:m/z実測値387［M＋H］＋、RT＝2.76分（方法B）;
Figure 0007410950001266
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物480）
Figure 0007410950001267
上記と同様の様式で、4-（1-アミノエチル）-6,7-ジフルオロ-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（VIIIdf、（S）-N-［1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIb）に由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、鏡像異性体として純粋な1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物480）を合成した。LCMS:m/z実測値396/398［M＋H］＋、RT＝2.84分（方法B）;
Figure 0007410950001268
1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エテノン（Vy）
Figure 0007410950001269
密閉管内のクロロホルム80mL中のヨードメタン2.51mL（40.3mmol、3.0当量）と炭酸銀7.41g（26.9mmol、2.0当量）と4-アセチル-7,8-ジフルオロ-2H-イソキノリン-1-オン（XXf）3.0g（13.44mmol、1.0当量）との混合物を65℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル32mLおよびアセトニトリル8mLで希釈した。次いで、混合物をCELITE（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル100mLを用いて洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～90％酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって精製して、1-（6,7-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エテノン（Vy）2.03g（8.56mmol、64％）を得た。
Figure 0007410950001270
（S）-N-［1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIf）
Figure 0007410950001271
密閉管内の無水THF 2.4mL中の1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エタノン（Vy）2.00g（8.43mmol、1.0当量）と（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.33g（10.96mmol、1.3当量）との混合物に、テトライソプロポキシチタン5.00mL（16.86mmol、2.0当量）を加え、混合物を80℃で25時間加熱した。混合物を室温に冷却し、THF 37mLで希釈した。混合物を窒素雰囲気下、-78℃にさらに冷却し、L-セレクトリドのTHF中1M溶液8.43mL（8.43mmol、1.0当量）を加え、混合物を-78℃で160分間撹拌した。追加の0.8mL（0.8mmol、0.1当量）部分のL-セレクトリドのTHF中1M溶液を加え、混合物を-78℃でさらに45分間撹拌した。次いで、混合物をメタノール10mLで希釈し、冷却浴を取り除き、混合物を急速に撹拌したブライン溶液10mLに加え、1:4v/vアセトニトリル/酢酸エチル70mLで希釈した。10分間撹拌した後、混合物をCELITE（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル20mLを用いて洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、主要なジアステレオ異性体をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0～80％の酢酸エチル/塩化メチレンの勾配により溶出）によって単離して、ジアステレオマーとして純粋な（S）-N-［1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIf）1.65g（4.82mmol、57％）を得た。
Figure 0007410950001272
（S）-N-（1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-N,2-ジメチルプロパン-2-スルフィンアミド（XIVf）
Figure 0007410950001273
ジアステレオマーとして純粋な（S）-N-［1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIf）1.64g（4.79mmol、1.0当量）の無水DMF 24mL溶液に、窒素雰囲気下、-5℃で水素化ナトリウムの鉱油中60％分散液340mg（8.62mmol、1.8当量）を加えた。混合物を-5℃で25分間撹拌し、ヨードメタン0.6mL（9.58mmol、2.0当量）を加えた。混合物を-5℃でさらに30分間撹拌し、次いで、水35mLを加えることによってクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル2×50mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を水2×30mL、続いてブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、0.5～7％MeOH/DCMの勾配により溶出）によって精製して、（S）-N-［1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-N,2-ジメチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIVf）1.54g（90％）を得た。LCMS:m/z実測値357.2［M＋H］＋、RT＝4.47分（方法A）。
Figure 0007410950001274
4-（1-アミノエチル）-7,8-ジフルオロ-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（VIIIdh）
Figure 0007410950001275
密閉管内のジアステレオマーとして純粋な（S）-N-［1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エチル］-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド（XIIIf）61mg（0.18mmol、1.0当量）のメタノール1mL溶液に、HClのメタノール中3M溶液0.6mL（1.8mmol、10.0当量）を加えた。容器を密閉し、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル2×8mlを用いて摩砕し、残渣を高真空下で乾燥させて、4-（1-アミノエチル）-7,8-ジフルオロ-2H-イソキノリン-1-オン塩酸塩（0.18mmol、100％）49mgを得た。
Figure 0007410950001276
1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物500）
Figure 0007410950001277
塩化メチレン1.8mL中の4-（1-アミノエチル）-7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン塩酸塩（VIIIdh、（S）-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよび1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシ-4-イソキノリル）エタノンに由来）29mg（0.11mmol、1.0当量）の混合物に、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン39uL（0.22mmol、2.6当量）、続いて2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼン14uL（0.11mmol、1.0当量）の塩化メチレン0.5mL溶液を加えた。混合物を室温まで温め、60分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を水4mLに再懸濁した。得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、水5mL、続いて1:1 v:v塩化メチレン/ヘキサン5mLを用いて洗浄した。材料を熱酢酸エチル15mLを用いて摩砕し、一晩放置した。生成物を真空濾過によって収集し、50℃の真空オーブン内で乾燥させて、1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物500）13mg（28％）を単一鏡像異性体として得た。LCMS:m/z実測値396.2/398.2［M＋H］＋、RT＝3.89分（方法A）;
Figure 0007410950001278
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素（化合物473）
Figure 0007410950001279
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（（メチル-d3）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIdg、（S）-N-（1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチル-N-（メチル-d3）プロパン-2-スルフィンアミドに由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素（化合物473）を合成した。LCMS:m/z実測値413/415［M＋H］＋、RT＝2.91分（方法B）;
Figure 0007410950001280
3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素（化合物474）
Figure 0007410950001281
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-4-（1-（（メチル-d3）アミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（VIIIdg、（S）-N-（1-（7,8-ジフルオロ-1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-2-メチル-N-（メチル-d3）プロパン-2-スルフィンアミドに由来）および1-クロロ-3-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素（化合物474）を合成した。LCMS:m/z実測値395/397［M＋H］＋、RT＝2.88分（方法B）;
Figure 0007410950001282
Figure 0007410950001283
2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン
Figure 0007410950001284
イソキノリン-1（2H）-オン（IIa）5.0g（34.5mmol、1.0当量）のTHF 50mL溶液に、0℃で炭酸カリウム14.3g（103.4mmol、3.0当量）、続いてヨウ化メチル7.0g（51.7mmol、1.5当量）を加えた。混合物を室温まで温め、24時間撹拌した。反応混合物を冷水100mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、10％酢酸エチル/石油エーテルにより溶出）によって精製して、2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン3.0g（18.9mmol、55％）を得た。LCMS:m/z実測値160.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950001285
2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-カルバルデヒド（XVIIc）
Figure 0007410950001286
DMF 5mLに、0℃でオキシ塩化リン1.3mL（13.8mmol、1.1当量）をゆっくり加え、混合物を30分間撹拌した。続いて、この溶液を、2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン2.0g（12.6mmol、1.0当量）のDMF 15mL溶液に0℃で約15分かけて加えた。混合物を室温まで温め、次いで、100℃で5時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、氷冷水200mLに注ぎ、酢酸エチル2×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、20％酢酸エチル/石油エーテルにより溶出）によって精製して、2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-カルバルデヒド（XVIIc）1.5g（8.0mmol、63％）を得た。LCMS:m/z実測値188.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950001287
4-（（エチルアミノ）メチル）-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIj）
Figure 0007410950001288
2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-カルバルデヒド（XVIIc）1.5g（8.0mmol、1.0当量）のメタノール7.5mL溶液に、Na2SO4 1.5gとエチルアミンのTHF中2M溶液40mL（80.0mmol、10.0当量）とを加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.48g（12.65mmol、1.5当量）を加えた。混合物をさらに16時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を氷冷水100mLに再懸濁し、酢酸エチル3×80mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン80mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗4-（（エチルアミノ）メチル）-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIj）0.7gを得た。LCMS:m/z実測値217.2［M＋H］＋;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物18）
Figure 0007410950001289
4-（（エチルアミノ）メチル）-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIj）0.5gのTHF 5mL溶液に、0℃でトリエチルアミン0.65mL（4.62mmol、2.0当量）、続いて4-フルオロ-3-クロロ-フェニルイソシアネート0.4g（2.31mmol、1.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（C18、1～100％0.1Mギ酸水溶液/アセトニトリルの直線勾配により溶出）によって精製して、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素（化合物18）0.18g（0.46mmol）を得た。LCMS:m/z実測値388.2/390.2［M＋H］＋、RT＝4.18分（方法A）;
Figure 0007410950001290
4-ブロモ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIa）
Figure 0007410950001291
4-ブロモイソキノリン-1（2H）-オン（IIIa）0.5g（2.23mmol、1.0当量）の無水DMF 5mL撹拌溶液に、炭酸セシウム1.8g（5.54mmol、2.5当量）を加えた。混合物を0℃に冷却し、ヨードメタン0.26mL（3.34mmol、1.5当量）を加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷水10mLで希釈し、析出した固体を濾過によって収集し、水5mLを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、4-ブロモ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIa）0.5g（2.10mmol、94％）を得た。LCMS:m/z実測値238.0/240.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950001292
上記の詳細な反応は、複数のバッチで行い、一定した結果を伴った。
代替のハロゲン化アルキルを利用して上記の詳細な手順を使用して、XVIa上にN-置換類似体をもたらすことができる。
4-アセチル-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIa）
Figure 0007410950001293
4-ブロモ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIa）1.0g（4.20mmol、1.0当量）の無水1,4-ジオキサン10mL撹拌溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン3.6mL（10.50mmol、2.5当量）を加えた。混合物を窒素ガスで10分間パージし、Pd（PPh3）2Cl2 0.30g（0.42mmol、0.1当量）を加えた。次いで、混合物を110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1M HCl水溶液10mLで希釈し、室温でさらに2時間撹拌した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH約9に塩基性化し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル中0～50％酢酸エチルの直線勾配により溶出）によって精製して、4-アセチル-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIa）0.5g（2.48mmol、59％）を得た。LCMS:m/z実測値202.0［M＋H］＋;
Figure 0007410950001294
2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIa）
Figure 0007410950001295
圧力容器内の4-アセチル-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIa）0.6g（3.0mmol、1.0当量）の無水THF 6mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液7.4mL（15.0mmol、5.0当量）、続いてチタン（IV）イソプロポキシド6mLを加えた。容器を密閉し、混合物を80℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、0℃にさらに冷却した。次いで、混合物をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.22g（6.1mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水20mLを加えることによって反応物をクエンチし、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル5mLを用いて洗浄し、二相混合物を酢酸エチル2×40mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン40mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIa）0.4gを得、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。LCMS:m/z実測値217.1［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物181および182）
Figure 0007410950001296
粗2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIa）0.4gの塩化メチレン4mL撹拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン0.22mL（1.85mmol、1.0当量）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、混合物を水30mLで希釈し、20分間撹拌した。得られた固体を真空濾過によって収集し、n-ペンタン2×10mLを用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素0.31g（0.80mmol、XVIIaから32％）を得た。LCMS:m/z実測値388.3/390.3［M＋H］＋。続いて、SFC（Waters SFC-80）、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量70g/分によって鏡像異性体を分離して、97mgおよび96mgの分割鏡像異性体を得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物181）。LCMS:m/z実測値388.2/390.2［M＋H］＋、RT＝7.14分（方法A）;
Figure 0007410950001297
キラル分析SFC:RT＝5.49分、カラム:CHIRALPAK IC-3（4.6×150mm）3μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物182）。LCMS:m/z実測値388.2/390.2［M＋H］＋、RT＝7.14分（方法A）;
Figure 0007410950001298
キラル分析SFC、RT＝7.89分;カラム:CHIRALPAK IC-3（4.6×150mm）3μ、75％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物183および184）
Figure 0007410950001299
上記と同様の様式で、2-エチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIt）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC（Waters SFC-200）カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量60g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物183）。LCMS:m/z実測値402.3/404.3［M＋H］＋、RT＝7.28分（方法A）;
Figure 0007410950001300
キラル分析SFC:RT＝6.54分、カラム:CHIRALPAK IC-3（4.6×150mm）3μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物184）。LCMS:m/z実測値402.3/404.3［M＋H］＋、RT＝7.28分（方法A）;
Figure 0007410950001301
キラル分析SFC:RT＝7.55分、カラム:CHIRALPAK IC-3（4.6×150mm）3μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-プロピル-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物185および186）
Figure 0007410950001302
上記と同様の様式で、4-（1-（メチルアミノ）エチル）-2-プロピルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIu）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-プロピル-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。続いて、SFC（Waters SFC-200）カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-プロピル-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物185）。LCMS:m/z実測値416.3/418.3［M＋H］＋、RT＝7.42分（方法A）;
Figure 0007410950001303
キラル分析SFC:RT＝4.44分;カラム:CHIRALPAK IC-3（4.6×150mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-プロピル-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物186）。LCMS:m/z実測値416.3/418.3［M＋H］＋、RT＝7.42分（方法A）;
Figure 0007410950001304
キラル分析SFC:RT＝5.99分;カラム:CHIRALPAK IC-3（4.6×150mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物187および188）
Figure 0007410950001305
上記と同様の様式で、2-イソプロピル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIv）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素尿素を合成した。続いて、SFC（Waters SFC-200）カラム:Chiralcel OD-H（250×30mm）5μ、90％CO2:MeOH、流量55g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物187）。LCMS:m/z実測値416.3/418.3［M＋H］＋、RT＝7.43分（方法A）;
Figure 0007410950001306
キラル分析SFC:RT＝3.44分、カラム:Chiralcel OD-3（4.6×150mm）3μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物188）。LCMS:m/z実測値416.3/418.3［M＋H］＋、RT＝7.43分（方法A）;
Figure 0007410950001307
キラル分析SFC:RT＝4.21分、カラム:Chiralcel OD-3（4.6×150mm）3μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物189および190）
Figure 0007410950001308
上記と同様の様式で、2-シクロプロピル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIw）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC（Waters SFC-200）カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、55％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物189）。LCMS:m/z実測値414.3/416.3［M＋H］＋、RT＝7.25分（方法A）;
Figure 0007410950001309
キラル分析SFC:RT＝4.21分、カラム:Chiralpak IG（4.6×150mm）3μ、55％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物190）。LCMS:m/z実測値414.3/416.3［M＋H］＋、RT＝7.25分（方法A）;
Figure 0007410950001310
キラル分析SFC:RT＝5.91分、カラム:Chiralpak IG（4.6×150mm）3μ、55％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-メトキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物191）
Figure 0007410950001311
上記と同様の様式で、2-（2-メトキシエチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIx）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-メトキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC（Waters SFC-200）カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、80％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-メトキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値432.3/434.3［M＋H］＋、RT＝7.17分（方法A）;
Figure 0007410950001312
キラル分析SFC:RT＝5.39分、カラム:Chiralpak IC（4.6×150mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-メトキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物191）。LCMS:m/z実測値432.3/434.3［M＋H］＋、RT＝7.15分（方法A）;
Figure 0007410950001313
キラル分析SFC:RT＝7.14分、カラム:Chiralpak IC（4.6×150mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-メトキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物200）
Figure 0007410950001314
上記と同様の様式で、2-（3-メトキシプロピル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIk、1-ブロモ-3-メトキシプロパンによるIIIaのN-アルキル化に由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-メトキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC（Waters SFC-200）カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-メトキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値446.3/448.3［M＋H］＋、RT＝7.50分（方法A）;
Figure 0007410950001315
キラル分析SFC:RT＝6.04分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-メトキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物200）。LCMS:m/z実測値446.3/448.3［M＋H］＋、RT＝7.48分（方法A）;
Figure 0007410950001316
キラル分析SFC:RT＝7.07分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-ヒドロキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物205）
Figure 0007410950001317
上記と同様の様式で、2-（3-ヒドロキシエチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIm、2-（2-ブロモプロポキシ）テトラヒドロ-2H-ピランによるIIIaのN-アルキル化に由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-ヒドロキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak AD-H（250×30mm）5μ、75％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-ヒドロキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値418.2/420.2［M＋H］＋、RT＝7.06分（方法A）;
Figure 0007410950001318
キラル分析SFC:RT＝3.06分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-ヒドロキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物205）。LCMS:m/z実測値418.2/420.2［M＋H］＋、RT＝7.06分（方法A）;
Figure 0007410950001319
キラル分析SFC:RT＝3.99分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μ、80％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-ヒドロキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物206）
Figure 0007410950001320
上記と同様の様式で、2-（3-ヒドロキシプロピル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIn、2-（2-ブロモプロポキシ）テトラヒドロ-2H-ピランによるIIIaのN-アルキル化に由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-ヒドロキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2:MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-ヒドロキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I。LCMS:m/z実測値432.3/434.4［M＋H］＋、RT＝7.12分（方法A）;
Figure 0007410950001321
キラル分析SFC:RT＝2.73分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-ヒドロキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物206）。LCMS:m/z実測値432.3/434.4［M＋H］＋、RT＝7.12分（方法A）;
Figure 0007410950001322
キラル分析SFC:RT＝3.66分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μ、70％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物269および270）
Figure 0007410950001323
上記と同様の様式で、2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オンXVIIIo、（1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチルメタンスルホネートによるIIIaのN-アルキル化に由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Lux Cellulose-02（250×30mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物269）。LCMS:m/z実測値455.2/457.2［M＋H］＋、RT＝3.72分（方法A）;
Figure 0007410950001324
キラル分析SFC:RT＝1.51分、カラム:Chiralcel OZ-3（4.6×150mm）3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物270）。LCMS:m/z実測値455.2/457.2［M＋H］＋、RT＝3.72分（方法A）;
Figure 0007410950001325
キラル分析SFC:RT＝2.45分、カラム:Chiralcel OZ-3（4.6×150mm）3μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素（化合物276および277）
Figure 0007410950001326
上記と同様の様式で、2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIp、（1-トリチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチルメタンスルホネートによるIIIaのN-アルキル化に由来）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:Chiralpak AD-H（250×30mm）5μ、65％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体I（化合物276）。LCMS:m/z実測値455.2/457.2［M＋H］＋、RT＝3.43分（方法A）;
Figure 0007410950001327
キラル分析SFC:RT＝9.70分、カラム:Chiralpak AD-H（4.6×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素:鏡像異性体II（化合物277）。LCMS:m/z実測値455.2/457.2［M＋H］＋、RT＝3.43分（方法A）;
Figure 0007410950001328
キラル分析SFC:RT＝12.15分、カラム:Chiralpak AD-H（4.6×250mm）5μ、60％CO2:MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物228）
Figure 0007410950001329
上記と同様の様式で、ラセミ4-（1-（メチルアミノ）エチル）-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIq）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。LCMS:m/z実測値456.3［M＋H］＋、RT＝7.74分（方法A）;
Figure 0007410950001330
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物229）
Figure 0007410950001331
上記と同様の様式で、ラセミ4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIr）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素を合成した。LCMS:m/z実測値498.3/500.5［M＋H］＋、RT＝8.09分（方法A）;
Figure 0007410950001332
3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物235）
Figure 0007410950001333
上記と同様の様式で、4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIr）および1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素（化合物235）を合成した。LCMS:m/z実測値464.4［M＋H］＋、RT＝7.85分（方法A）;
Figure 0007410950001334
4-ブロモ-7-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIb）
Figure 0007410950001335
4-ブロモ-7-フルオロイソキノリン-1（2H）-オン（IIc）3.5g（14.5mmol、1.0当量）のDMF 30mL溶液に、0℃で炭酸セシウム11.8g（36.3mmol、2.5当量）、続いてヨウ化メチル3.1g（21.8mmol、1.5当量）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水80mLで希釈し、得られた固体を濾過によって収集し、石油エーテル50mLを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、4-ブロモ-7-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIb）2.0g（7.8mmol、54％）を得た。LCMS:m/z実測値256.0/258.0［M＋H］＋、RT＝1.79分;
Figure 0007410950001336
4-アセチル-7-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIb）
Figure 0007410950001337
4-ブロモ-7-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIb）2.0g（7.8mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン15mL溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン7.07g（19.6mmol、2.5当量）を加えた。溶液を窒素ガスで5分間パージし、Pd（PPh3）2Cl2 0.55g（0.78mmol、0.1当量）を加え、混合物を窒素雰囲気下、110℃で16時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、1M HCl水溶液30mLを加え、撹拌をさらに2時間続けた。混合物を水60mLで希釈し、酢酸エチル3×150mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水100mL、ブライン100mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をペンタン50mLを用いて摩砕し、得られた固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、4-アセチル-7,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIb）1.6g（7.3mmol、93％）を得た。LCMS:m/z実測値220.4［M＋H］＋、RT＝1.95分;
Figure 0007410950001338
7-フルオロ-2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIb）
Figure 0007410950001339
4-アセチル-7-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIb）0.8g（3.65mmol、1.0当量）のTHF 5mL溶液に、窒素雰囲気下、THF中2Mメチルアミン溶液8mL（16.0mmol、4.4当量）、続いてチタンイソプロポキシド8mLを加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.41g（10.95mmol、3.0当量）を約10分かけて少しずつ加えた。室温で4時間撹拌した後、混合物を水50mLで希釈し、酢酸エチル4×60mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水50mL、ブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、7-フルオロ-2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIb）0.62gを得た。LCMS:m/z実測値235.1［M＋H］＋、RT＝1.40分;
Figure 0007410950001340
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物302および303）
Figure 0007410950001341
上記と同様の様式で、7-フルオロ-2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIb）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、Chiralpak IC（250×30mm）5μ、60％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物302）:LCMS:m/z実測値406.2/408.2［M＋H］＋、RT＝4.63分（方法A）;
Figure 0007410950001342
キラル分析SFC:RT＝1.55分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×250）mm、5μ、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物303）:LCMS:m/z実測値406.2/408.2［M＋H］＋、RT＝4.63分（方法A）;
Figure 0007410950001343
キラル分析SFC:RT＝2.48分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×250）mm、5μ、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
4-アセチル-8-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIId）
Figure 0007410950001344
4-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIc）0.8g（3.1mmol、1.0当量）の1,4-ジオキサン16mL溶液に、トリブチル（1-エトキシビニル）スズ2.8g（7.8mmol、2.5当量）を加えた。混合物をアルゴンガスで5分間パージすることによって脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.22g（0.31mmol、0.1当量）を加えた。次いで、混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1M HCl水溶液20mLで希釈し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液40mLを用いて塩基性化し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。濾液を酢酸エチル3×50mLを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をブライン30mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をn-ペンタン50mLを用いて摩砕して、4-アセチル-8-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIId）0.42g（1.9mmol、61％）を得た。LCMS:m/z実測値220.3［M＋H］＋。
Figure 0007410950001345
8-フルオロ-2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIs）
Figure 0007410950001346
密閉管内の4-アセチル-8-フルオロ-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIId）0.42g（1.8mmol、1.0当量）のTHF 4mL溶液に、窒素雰囲気下、メチルアミンのTHF中2M溶液1.8mL（3.6mmol、2.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド2mLを加え、混合物を4時間かけて90℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。次いで、冷却した溶液をメタノール2mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム0.21g（5.45mmol、3.0当量）を少しずつ加えた。次いで、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水10mLで希釈し、塩化メチレン4×100mLを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLを用いて洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗8-フルオロ-2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIs）0.4gを得た。LCMS:m/z実測値235.2［M＋H］＋。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物358および359）
Figure 0007410950001347
上記と同様の様式で、8-フルオロ-2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIs）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、SFC、カラム:（R,R）-Whelk-01（30×250mm）5μ、40％CO2:MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物358）LCMS:m/z実測値406.1/408.1［M＋H］＋、RT＝4.43分（方法A）;
Figure 0007410950001348
キラル分析SFC:RT＝3.13分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物358）LCMS:m/z実測値406.1/408.1［M＋H］＋、RT＝4.43分（方法A）;
Figure 0007410950001349
キラル分析SFC:RT＝4.28分、カラム:（R,R）-Whelk-01（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物340および341）
Figure 0007410950001350
上記と同様の様式で、6,7-ジフルオロ-2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIc）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物340）、LCMS:m/z実測値424.1/426.1［M＋H］＋、RT＝4.94分（方法A）;
Figure 0007410950001351
キラル分析SFC:RT＝1.63分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物341）、LCMS:m/z実測値424.1/426.1［M＋H］＋、RT＝4.94分（方法A）;
Figure 0007410950001352
キラル分析SFC:RT＝3.05分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、65％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素（化合物342および343）
Figure 0007410950001353
先に記載したのと同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIId）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）Whelk-001（250×30mm）5μ、75％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体I（化合物342）、LCMS:m/z実測値466.1/468.1［M＋H］＋、RT＝5.70分（方法A）;
Figure 0007410950001354
キラル分析SFC:RT＝3.18分、カラム:（R,R）Whelk-001、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素-鏡像異性体II（化合物343）、LCMS:m/z実測値466.1/468.1［M＋H］＋、RT＝5.70分（方法A）;
Figure 0007410950001355
キラル分析SFC:RT＝4.40分、カラム:（R,R）Whelk-001、（4.6×150mm）5μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素（化合物350および351）
Figure 0007410950001356
先に記載したのと同様の様式で、6,7-ジフルオロ-4-（1-（3-ヒドロキシプロピルアミノ）エチル）-2-メチルイソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIe）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）Whelk-001（250×30mm）3.5μ、55％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体I（化合物350）、LCMS:m/z実測値468.1/470.1［M＋H］＋、RT＝4.79分（方法A）;
Figure 0007410950001357
キラル分析SFC:RT＝2.51分、カラム:（R,R）Whelk-001（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素-鏡像異性体II（化合物351）、LCMS:m/z実測値468.1/470.1［M＋H］＋、RT＝4.79分（方法A）;
Figure 0007410950001358
キラル分析SFC:RT＝3.88分、カラム:（R,R）Whelk-001（4.6×150mm）3.5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド（化合物385および386）
Figure 0007410950001359
先に記載したのと同様の様式で、2-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）エタンスルホンアミド（XVIIIf）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミドを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:（R,R）Whelk-01（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体I（化合物385）、LCMS:m/z実測値503.1/505.1［M＋H］＋、RT＝4.29分（方法A）;
Figure 0007410950001360
キラル分析SFC:RT＝2.05分、カラム:（R,R）Whelk-001（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体II（化合物386）、LCMS:m/z実測値503.1/505.1［M＋H］＋、RT＝4.29分（方法A）;
Figure 0007410950001361
キラル分析SFC:RT＝2.93分、カラム:（R,R）Whelk-001（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド（化合物387および388）
Figure 0007410950001362
先に記載したのと同様の様式で、2-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）エタンスルホンアミド（XVIIIf）および4-フルオロフェニルイソシアネートから、ラセミ2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミドを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IG（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体I（化合物387）、LCMS:m/z実測値469.2［M＋H］＋、RT＝3.88分（方法A）;
Figure 0007410950001363
キラル分析SFC:RT＝1.09分、カラム:Chiralpak IG（4.6×150mm）5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体II（化合物388）、LCMS:m/z実測値469.2［M＋H］＋、RT＝3.88分（方法A）;
Figure 0007410950001364
キラル分析SFC:RT＝2.70分、カラム:Chiralpak IG（4.6×150mm）5μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物332および333）
Figure 0007410950001365
上記と同様の様式で、7,8-ジフルオロ-2-メチル-4-（1-（メチルアミノ）エチル）イソキノリン-1（2H）-オン（XVIIIg）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、65％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体I（化合物332）、LCMS:m/z実測値424.1/426.0［M＋H］＋、RT＝4.66分（方法A）;
Figure 0007410950001366
キラル分析SFC:RT＝2.37分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝4.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素-鏡像異性体II（化合物333）、LCMS:m/z実測値424.1/426.0［M＋H］＋、RT＝4.66分（方法A）;
Figure 0007410950001367
キラル分析SFC:RT＝4.57分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）5μm、60％CO2/MeOH、流量＝4.0g/分。
2-（（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIae）
Figure 0007410950001368
4-アセチル-6,8-ジフルオロイソキノリン-1（2H）-オン（XXe）0.3g（1.34mmol、1.0当量）のTHF 1.5mL溶液に、窒素雰囲気下、2-アミノエタンスルホンアミド0.17mg（1.34mmol、1.0当量）、続いてチタンイソプロポキシド1.5mLを加え、混合物を90℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0℃にさらに冷却した。メタノール3mLで希釈した後、水素化ホウ素ナトリウム0.15g（4.02mmol、3.0当量）を約10分かけて少しずつ加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物をブライン5mLと10％メタノールの塩化メチレン溶液100mLとで希釈し、混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを10％メタノールの塩化メチレン溶液40mLを用いて洗浄し、層を分離した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、2-（（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）アミノ）エタン-1-スルホンアミド（VIIIae）150mgを得た。LCMS:m/z実測値332.0［M＋H］＋。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド（化合物389および390）
Figure 0007410950001369
先に記載したのと同様の様式で、2-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチルアミノ）エタンスルホンアミド（VIIIae）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミドを合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体I（化合物389）、LCMS:m/z実測値503.2/505.1［M＋H］＋、RT＝4.11分（方法A）;
Figure 0007410950001370
キラル分析SFC:RT＝1.63分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド-鏡像異性体II（化合物390）、LCMS:m/z実測値503.2/505.1［M＋H］＋、RT＝4.11分（方法A）;
Figure 0007410950001371
キラル分析SFC:RT＝2.30分、カラム:Chiralpak IC-3（4.6×150mm）3μm、75％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
Figure 0007410950001372
スキーム7．各Aは、独立して、Nであるか、1つの環当たり0～2個のNによって置換されていてもよいCである。
4-（1-エトキシビニル）-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（XXIa）
Figure 0007410950001373
4-ブロモ-2H-2,7-ナフチリジン-1-オン0.3g（1.33mmol、1.0当量）の無水1,4-ジオキサン7mL中懸濁液を窒素を用いて5分間脱気し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）0.12g（0.17mmol、0.13当量）およびトリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン0.58mL（1.73mmol、1.3当量）を加えた。次いで、混合物を窒素雰囲気下、105℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル15mlで希釈し、CELITE（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチル40mLを用いて洗浄し、合わせた濾液を蒸発させ、CELITE（登録商標）に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（24g SiO2、0～7％メタノール/塩化メチレンにより溶出）によって精製して、（4-（1-エトキシビニル）-2H-2,7-ナフチリジン-1-オン（XXIa）0.22g（0.98mmol、74％）を得た。
Figure 0007410950001374
4-アセチル-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（XXIIa）
Figure 0007410950001375
4-（1-エトキシビニル）-2H-2,7-ナフチリジン-1-オン（XXIa）0.21g（0.97mmol、1.0当量）の2-プロパノール4mL溶液に、2M塩酸水溶液1.2mL（2.42mmol、2.5当量）を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、アセトン5mLを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、4-アセチル-2H-2,7-ナフチリジン-1-オン塩酸塩（XXIIa）0.22gを得た。
Figure 0007410950001376
4-（1-（エチルアミノ）エチル）-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（XXIIIa）
Figure 0007410950001377
マイクロ波用バイアル内の4-アセチル-2H-2,7-ナフチリジン-1-オン塩酸塩（XXIIa）35mg（0.19mmol、1.0当量）とエチルアミンのTHF中2M溶液0.93mL（1.86mmol、10.0当量）との混合物に、チタン（IV）イソプロポキシド0.55mL（1.86mmol、10.0当量）を加えた。混合物をマイクロ波照射に供し、85℃の温度を30分間維持した。反応混合物をメタノール0.3mLで希釈し、氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム14mg（0.37mmol、2.0当量）を加えた。混合物を室温まで温め、90分間撹拌した。次いで、反応混合物を撹拌したブライン溶液3mLにゆっくり加え、酢酸エチル20mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル15mLを用いて洗浄し、合わせた濾液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗4-［1-（エチルアミノ）エチル］-2H-2,7-ナフチリジン-1-オン（XXIIIa）29mgを得た。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素（化合物102、151および152）
Figure 0007410950001378
2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼン14μL（0.12mmol、1.0当量）のTHF 0.5mL溶液を、4-［1-（エチルアミノ）エチル］-2H-2,7-ナフチリジン-1-オン（XXIIIa）28mg（0.13mmol、1.1当量）およびトリエチルアミン18μL（0.13mmol、1.1当量）のTHF 1mL中懸濁液に加え、混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、反応混合物を予め平衡化した12gシリカカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー（12g SiO2、0.5～9.5％メタノール/塩化メチレンにより溶出）によって精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素（化合物102）23mgを得た。続いて、SFC、カラム:Chiralpak AD-H（10×250mm）、5μ、70％CO2:MeOH/MeCN（1:1）、流量9.0g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体I（化合物151）。LCMS:m/z実測値389.2/391.2［M＋H］＋、RT＝5.25分（方法A）;
Figure 0007410950001379
キラル分析SFC:RT＝2.95分、カラム:Chiralpak AD-H（4.6×250mm）5μ、70％CO2:MeOH/MeCN（1:1）、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素:鏡像異性体II（化合物152）。LCMS:m/z実測値389.2/391.2［M＋H］＋、RT＝5.25分（方法A）;
Figure 0007410950001380
キラル分析SFC:RT＝3.55分、カラム:Chiralpak AD-H（4.6×250mm）5μ、70％CO2:MeOH/MeCN（1:1）、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素（化合物111）
Figure 0007410950001381
上記と同様の様式で、ラセミ4-（1-（メチルアミノ）エチル）-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（XXIIIb）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼンから、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素（化合物111）を合成した。LCMS:m/z実測値375.2/377.2［M＋H］＋、RT＝5.23分（方法A）;
Figure 0007410950001382
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素（化合物154、253および254）
Figure 0007410950001383
上に詳述したのと同様の様式で、ラセミ4-（1-（イソブチルアミノ）エチル）-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（XXIIIc）から、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素（化合物154）を合成した。LCMS:m/z実測値417.3/419.3［M＋H］＋、RT＝6.39分（方法A）;
Figure 0007410950001384
続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC（250×30mm）5μ、70％CO2/MeOH、流量100g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物253）、LCMS:m/z実測値417.3/419.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950001385
キラル分析SFC:RT＝2.39分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）3μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物254）、LCMS:m/z実測値417.3/419.3［M＋H］＋;
Figure 0007410950001386
キラル分析SFC:RT＝3.29分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）3μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素（化合物159、251および252）
Figure 0007410950001387
上に詳述したのと同様の様式で、ラセミ4-（1-（（3-ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）-2,7-ナフチリジン-1（2H）-オン（XXIIIf）から、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素（化合物159）を合成した。続いて、キラルSFC、カラム:Chiralpak IC-3（150×30mm）3μ、70％CO2/MeOH、流量90g/分によって鏡像異性体を分離した。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体I（化合物251）、LCMS:m/z実測値419.3/421.3［M＋H］＋、RT＝5.69分（方法A）;
Figure 0007410950001388
キラル分析SFC:RT＝2.80分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）3μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素-鏡像異性体II（化合物252）、LCMS:m/z実測値419.3/421.3［M＋H］＋、RT＝5.69分（方法A）;
Figure 0007410950001389
キラル分析SFC:RT＝3.78分、カラム:Chiralpak IC、（4.6×150mm）3μm、70％CO2/MeOH、流量＝3.0g/分。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素（化合物127）
Figure 0007410950001390
上記と同様の様式で、ラセミ4-（1-（メチルアミノ）エチル）-2,6-ナフチリジン-1（2H）-オン（XXIIId）から、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素（化合物127）を合成した。LCMS:m/z実測値375.2/377.2［M＋H］＋、RT＝5.13分（方法A）;
Figure 0007410950001391
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（8-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-5-イル）エチル）尿素（化合物153）
Figure 0007410950001392
上記と同様の様式で、ラセミ5-（1-（メチルアミノ）エチル）-1,7-ナフチリジン-8（7H）-オン5-（1-（メチルアミノ）エチル）-1,7-ナフチリジン-8（7H）-オン（XXIIIe）から、3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（8-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-5-イル）エチル）尿素（化合物153）を合成した。LCMS:m/z実測値375.2/377.2［M＋H］＋、RT＝6.10分（方法A）;
Figure 0007410950001393
Figure 0007410950001394
スキーム8．各Aは、独立して、Nであるか、1つの環当たり0～2個のNによって置換されていてもよいCである。
5,8-ジブロモピリド［3,4-b］ピラジン
Figure 0007410950001395
40％グリオキシル水溶液1.98mL（17.2mmol、2.3当量）および2,5-ジブロモピリジン-3,4-ジアミン2.0g（7.5mmol、1.0当量）のn-ブタノール6mL中懸濁液を80℃に加熱した。所望の温度に達した後、追加のn-ブタノール2.5mLを加え、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、石油エーテル40mLを用いて洗浄し、真空中で乾燥させた。材料を塩化メチレン40mLに再溶解させ、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、1.93g 5,8-ジブロモピリド［3,4-b］ピラジン（6.7mmol、92％）を得た。
Figure 0007410950001396
8-ブロモ-5-メトキシ-ピリド［3,4-b］ピラジン（XXVa）
Figure 0007410950001397
5,8-ジブロモピリド［3,4-b］ピラジン1.52g（5.26mmol、1.0当量）の無水メタノール20mL中懸濁液に、窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド0.43g（7.89mmol、1.5当量）を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル70mLに再溶解させ、ブライン20mLを用いて洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、8-ブロモ-5-メトキシ-ピリド［3,4-b］ピラジン（XXVa）1.25gを得た。
Figure 0007410950001398
8-（1-エトキシビニル）-5-メトキシ-ピリド［3,4-b］ピラジン（XXVIa）
Figure 0007410950001399
圧力容器内の8-ブロモ-5-メトキシ-ピリド［3,4-b］ピラジン（XXVa）0.4g（1.66mmol、1.0当量）の無水1,4-ジオキサン10mL溶液を窒素を用いて5分間脱気し、トリブチル（1-エトキシビニル）スタンナン0.73mL（2.16mmol、1.3当量）およびクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）0.11g（0.15mmol、0.09当量）を加えた。容器を密閉し、混合物を100℃で1時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル20mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル30mLを用いて洗浄し、濾液をCELITE（登録商標）上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、5～45％酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって精製して、8-（1-エトキシビニル）-5-メトキシ-ピリド［3,4-b］ピラジン（XXVIa）0.31g（1.5mmol、80％）を得た。
Figure 0007410950001400
1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エテノン（XXVIIa）
Figure 0007410950001401
8-（1-エトキシビニル）-5-メトキシ-ピリド［3,4-b］ピラジン（150mg、0.65mmol）0.15g（0.65mmol、1.0当量）のイソプロパノール10.5mL中懸濁液に、2M HCl水溶液0.81mLを加え、混合物を室温で20分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、粗1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エテノン（XXVIIa）0.13gを得た。
Figure 0007410950001402
1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）-N-メチル-エタンアミン（XXVIIIa）およびN-メチル-8-（1-（メチルアミノ）エチル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン（XXVIIIb）
Figure 0007410950001403
メチルアミンのTHF中2M溶液3.1mL中の1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エタノン（XXVIIa）0.13g（0.62mmol、1.0当量）の混合物に、テトライソプロポキシチタン1.82mL（6.15mmol、10当量）を加え、混合物をマイクロ波照射に供し、反応温度85℃を30分間維持した。混合物をメタノール1.6mLで希釈し、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム47mg（1.23mmol、2.0当量）を加えた。25分間撹拌した後、反応混合物を撹拌したブライン溶液0.75mLにゆっくり加えた。混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、CELITE（登録商標）を通して濾過した。パッドを酢酸エチル15mLを用いて洗浄し、合わせた濾液を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）-N-メチル-エタンアミン（XXVIIIa）とN-メチル-8-（1-（メチルアミノ）エチル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン（XXVIIIb）との混合物として0.13gを含む得られた粗生成物混合物を、さらに操作することなく進めた。
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物137）および
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-（メチルアミノ）ピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素（化合物136）
Figure 0007410950001404
2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼン28uL（0.22mmol）の塩化メチレン0.5mL溶液を、塩化メチレン1.5mL中の54mgの1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）-N-メチル-エタンアミン（XXVIIIa）とN-メチル-8-（1-（メチルアミノ）エチル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5-アミン（XXVIIIb）との粗混合物の0℃懸濁液に加えた。5分後、粗反応混合物をプレコンディショニングされた12gシリカカラムにロードし、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、10～80％酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出）によって分離した。最初の溶出生成物を半分取HPLCによって再精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）-1-メチル尿素（化合物137）8.5mg（9％）を得た。LCMS:m/z実測値390.2/392.2［M＋H］＋、RT＝6.50分（方法A）;
Figure 0007410950001405
第2の溶出生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、1～4％メタノール/塩化メチレンの勾配により溶出）によって再精製して、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロ-フェニル）-1-メチル-1-［1-［5-（メチルアミノ）ピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル］エチル］尿素（化合物136）17mg（38％）を得た。LCMS:m/z実測値389.2/391.3［M＋H］＋、RT＝5.44分（方法A）;
Figure 0007410950001406
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素（化合物148）
Figure 0007410950001407
上記と同様の様式で、8-（1-（メチルアミノ）エチル）ピリド［3,4-b］ピラジン-5（6H）-オン（XXIIIg）および2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼンから、ラセミ3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素（化合物148）を合成した。LCMS:m/z実測値376.2/378.2［M＋H］＋、RT＝5.97分（方法A）;
Figure 0007410950001408
実施例2:生物学的結果
本明細書において他の箇所に記載されているように、HepDE19アッセイでは、弛緩型環状DNA（rcDNA）の形成を阻害する能力について本発明の代表的な化合物を試験した。結果を表4に示す。
（表４）
Figure 0007410950001409
Figure 0007410950001410
Figure 0007410950001411
Figure 0007410950001412
Figure 0007410950001413
Figure 0007410950001414
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Figure 0007410950001420
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Figure 0007410950001422
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Figure 0007410950001424
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Figure 0007410950001429
Figure 0007410950001430
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Figure 0007410950001432
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Figure 0007410950001439
Figure 0007410950001440
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Figure 0007410950001449
Figure 0007410950001450
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Figure 0007410950001452
Figure 0007410950001453
Figure 0007410950001454
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Figure 0007410950001456
Figure 0007410950001457
Figure 0007410950001458
Figure 0007410950001459
Figure 0007410950001460
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Figure 0007410950001463
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Figure 0007410950001473
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Figure 0007410950001476
Figure 0007410950001477
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Figure 0007410950001479
Figure 0007410950001480
Figure 0007410950001481
Figure 0007410950001482
Figure 0007410950001483
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Figure 0007410950001487
Figure 0007410950001488
Figure 0007410950001489
Figure 0007410950001490
Figure 0007410950001491
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Figure 0007410950001493
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Figure 0007410950001495
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Figure 0007410950001497
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Figure 0007410950001499
Figure 0007410950001500
Figure 0007410950001501
Figure 0007410950001502
Figure 0007410950001503
Figure 0007410950001504
Figure 0007410950001505
Figure 0007410950001506
Figure 0007410950001507
Figure 0007410950001508
Figure 0007410950001509
列挙された態様
以下の例示的な態様が提供されるが、その番号付けは重要度を指定するものと解釈されるべきではない。
態様1は、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいはその任意の混合物を提供する:
Figure 0007410950001510
ここで、（I）において、
R1は、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび-（CH2）（置換されていてもよいヘテロアリール）からなる群より選択され;
R2の各出現は、HおよびC1～C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R3は、H、C1～C6アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され、アルキルまたはシクロアルキルは、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C1～C6アルコキシ、C3～C8シクロアルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C（＝O）OR6、-OC（＝O）R6、-SR6、-S（＝O）R6、-S（＝O）2R6、-S（＝O）2NR6R6、-N（R6）S（＝O）2R6、-N（R6）C（＝O）R6、-C（＝O）NR6R6および-NR6R6からなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよく;
R4aは、H、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルは、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C1～C6アルコキシ、C3～C8シクロアルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-NR6R6および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよく;
Hおよび置換されていてもよいC1～C6アルキルからなる群より選択されるR4b;
R5は、
Figure 0007410950001511
からなる群より選択され、
式中、各環Aは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンからなる群より独立して選択され;
R6の各出現は、H、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R7の各出現は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシからなる群より独立して選択され;
R8の各出現は、H、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-S（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-SO（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-SO2（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）OH、-C（＝O）O（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）O（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-O（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-O（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-NH2、-NH（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-NH（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-N（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-C（＝O）NH2、-C（＝O）NH（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）NH（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-C（＝O）N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）N（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）および-C（＝O）N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R9の各出現は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシからなる群より独立して選択され;
nの各出現は、独立して、0、1、2、3または4であり;かつ
R10は、H、置換されていてもよいC1～C6アルキルおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される。
態様2は、R4bの各出現が、HおよびCH3からなる群より独立して選択される、態様1の化合物を提供する。
態様3は、アリールまたはヘテロアリールの各出現が、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、フェニル、C1～C6ヒドロキシアルキル、（C1～C6アルコキシ）-C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORb、-N（Rb）（Rb）、-NO2、-C（＝O）N（Rb）（Rb）、-C（＝O）ORb、-OC（＝O）Rb、-SRb、-S（＝O）Rb、-S（＝O）2Rb、N（Rb）S（＝O）2Rb、-S（＝O）2N（Rb）（Rb）、アシルおよびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって独立して置換されていてもよく、Rbの各出現が、独立して、H、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルであり、Rbでは、アルキルまたはシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、C1～C6アルコキシおよびヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよいか、2つの隣接する炭素原子上の置換基が、一緒になって-O（CH2）1～3O-を形成する、態様1～2のいずれかの化合物を提供する。
態様4は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルの各出現が、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ（-CN）、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C（＝O）ORa、-OC（＝O）Ra、-SRa、-S（＝O）Ra、-S（＝O）2Ra、-S（＝O）2NRaRa、-N（Ra）S（＝O）2Ra、-N（Ra）C（＝O）Ra、-C（＝O）NRaRaおよび-N（Ra）（Ra）からなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって独立して置換されていてもよく、Raの各出現が、独立して、H、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、2つのRa基が、それらが結合しているNと一緒になってヘテロ環を形成する、態様1～3のいずれかの化合物を提供する。
態様5は、R1が、C1～C6アルキル、ハロゲン、C1～C3ハロアルキルおよび-CNからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよいフェニルである、態様1～4のいずれかの化合物を提供する。
態様6は、R1が、フェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-3-メトキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、4-フルオロ-3-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル-3-フルオロフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、4-シアノ-3-フルオロフェニル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニルおよび4-ジフルオロメチル-3-フルオロフェニルからなる群より選択される、態様1～5のいずれかの化合物を提供する。
態様7は、R2が、Hおよびメチルからなる群より選択される、態様1～6のいずれかの化合物を提供する。
態様8は、
Figure 0007410950001512
からなる群より選択される、態様1～7のいずれかの化合物を提供する。
態様9は、
Figure 0007410950001513
からなる群より選択される、態様1～8のいずれかの化合物を提供する。
態様10は、
Figure 0007410950001514
からなる群より選択される、態様1～9のいずれかの化合物を提供する。
態様11は、R5が、
Figure 0007410950001515
からなる群より選択される、態様1～10のいずれかの化合物を提供する。
態様12は、
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（イソキノリン-4-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（イソキノリン-4-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-エトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-エトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-（2-ヒドロキシエトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-（2-ヒドロキシエトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（S）-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
（R）-1-ベンジル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-ベンジル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
（R）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（3-ヒドロキシ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（3-ヒドロキシ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
（R）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（ピリジン-2-イルメトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（ピリジン-2-イルメトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（S）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（R）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素;
（S）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド;
（S）-N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド;
（R）-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
（S）-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド;
（S）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド;
（R）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド;
（S）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルアセトアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルアセトアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）アセトアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）アセトアミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-（メチルアミノ）ピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-（メチルアミノ）ピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルアセトアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルアセトアミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（4-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（4-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（8-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-5-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（8-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-5-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（3-アミノプロピル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（3-アミノプロピル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）尿素;
（R）-1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-プロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-プロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-メトキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-メトキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-メトキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-メトキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-ヒドロキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-ヒドロキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-ヒドロキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-ヒドロキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸;
（S）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（（S）1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド;
（S）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（（1r,4r）-4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（（1r,4r）-4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（4-cis-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（4-cis-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸;
（S）-4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（（2-アミノエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（（2-アミノエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル尿素;
（S）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル尿素;
（R）-1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1,3-ジメチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1,3-ジメチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-シクロペンチル-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-シクロペンチル-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
（S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
（R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
（S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-5-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-5-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素;
（R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボン酸;
（S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボン酸;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド;
（S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（S）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
（R）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（S）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（R）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
（R）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
（R）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-4-イル）尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-4-イル）尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-3-イル）尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-3-イル）尿素;
（R）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-ベンジル-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-ベンジル-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル-1-エチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル-1-エチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
（R）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
（S）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
1-（1（R）-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1（S）-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
1-（1（R）-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1（S）-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素;
（S）1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）尿素;
（S）1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
1-（1（R）-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1（S）-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1（R）-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
1-（1（S）-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（S）1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（S）1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
（S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素
からなる群より選択される、態様1～11のいずれかの化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識立体異性体、立体異性体の任意の混合物、互変異性体、および/もしくは互変異性体の任意の混合物を提供する。
態様13は、
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
（R）-3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
（R）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
（R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
（R）-3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
および（R）-3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素
から選択される、態様1～12のいずれかの化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識立体異性体、立体異性体の任意の混合物、互変異性体、および/もしくは互変異性体の任意の混合物を提供する。
態様14は、態様1～13のいずれかの少なくとも1つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
態様15は、肝炎感染症の処置に有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに含む、態様14の薬学的組成物を提供する。
態様16は、少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つの剤を含む、態様15の薬学的組成物を提供する。
態様17は、対象のB型肝炎ウイルス（HBV）感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、態様1～13のいずれかの少なくとも1つの化合物および/または態様14～16のいずれかの薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
態様18は、対象が、D型肝炎ウイルス（HDV）にさらに感染している、態様17の方法を提供する。
態様19は、少なくとも1つの化合物が、薬学的に許容される組成物で対象に投与される、態様17～18のいずれかの方法を提供する。
態様20は、対象に、B型肝炎ウイルス感染症を処置するのに有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに投与する、態様17～19のいずれかの方法を提供する。
態様21は、少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つの剤を含む、態様20の方法を提供する。
態様22は、対象に、少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの追加の剤とを同時投与する、態様20～21のいずれかの方法を提供する。
態様23は、少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの追加の剤とが合剤化される、態様20～22のいずれかの方法を提供する。
態様24は、B型肝炎ウイルスに感染した対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法であって、それを必要とする対象に、態様1～13のいずれかの少なくとも1つの化合物および/または態様14～16のいずれかの薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
態様25は、対象が、D型肝炎ウイルス（HDV）にさらに感染している、態様24の方法を提供する。
態様26は、少なくとも1つの化合物が、薬学的に許容される組成物で対象に投与される、態様24～25のいずれかの方法を提供する。
態様27は、対象に、B型肝炎ウイルス感染症を処置するのに有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに投与する、態様24～26のいずれかの方法を提供する。
態様28は、少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つの剤を含む、態様27の方法を提供する。
態様29は、対象に、少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの追加の剤とを同時投与する、態様27～28のいずれかの方法を提供する。
態様30は、少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの追加の剤とが合剤化される、態様27～29のいずれかの方法を提供する。
態様31は、対象が哺乳動物である、態様17～30のいずれかの方法を提供する。
態様32は、対象がヒトである、態様17～31のいずれかの方法を提供する。
本明細書において引用される各々およびすべての特許、特許出願および刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本発明を開示してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の他の態様および変形例が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような態様および均等な変形例を含むと解釈されることを意図している。

Claims (33)

  1. 式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいはその任意の混合物:
    Figure 0007410950001516
    ここで、（I）において、
    R1は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、および-（CH2）（置換されていてもよいヘテロアリール）からなる群より選択され;
    R2の各出現は、HおよびC1～C6アルキルからなる群より独立して選択され;
    R3は、C 1～C6アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され、アルキルまたはシクロアルキルは、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C1～C6アルコキシ、C3～C8シクロアルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C（＝O）OR6、-OC（＝O）R6、-SR6、-S（＝O）R6、-S（＝O）2R6、-S（＝O）2NR6R6、-N（R6）S（＝O）2R6、-N（R6）C（＝O）R6、-C（＝O）NR6R6および-NR6R6からなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよく;
    R4aは、H、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルは、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、-OH、C1～C6アルコキシ、C3～C8シクロアルコキシ、C1～C6ハロアルコキシ、C3～C8ハロシクロアルコキシ、-NR6R6および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよく;
    R4bは、Hおよび置換されていてもよいC1～C6アルキルからなる群より選択され;
    R5は、
    Figure 0007410950001517
    からなる群より選択され、
    式中、各環Aは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンからなる群より独立して選択され;
    R6の各出現は、H、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
    R7の各出現は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシからなる群より独立して選択され;
    R8の各出現は、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-S（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-SO（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-SO2（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）OH、-C（＝O）O（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）O（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-O（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-O（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-NH2、-NH（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-NH（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-N（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-C（＝O）NH2、-C（＝O）NH（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）NH（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）、-C（＝O）N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC1～C6アルキル）、-C（＝O）N（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）および-C（＝O）N（置換されていてもよいC1～C6アルキル）（置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル）からなる群より独立して選択され;
    R9の各出現は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいC1～C6アルコキシおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルコキシからなる群より独立して選択され;
    nの各出現は、独立して、0、1、2、3または4であり;かつ
    R10は、H、置換されていてもよいC1～C6アルキルおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される。
  2. R4bの各出現が、HおよびCH3からなる群より独立して選択される、請求項1記載の化合物。
  3. ヘテロアリールの各出現が、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、フェニル、C1～C6ヒドロキシアルキル、（C1～C6アルコキシ）-C1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-ORb、-N（Rb）（Rb）、-NO2、-C（＝O）N（Rb）（Rb）、-C（＝O）ORb、-OC（＝O）Rb、-SRb、-S（＝O）Rb、-S（＝O）2Rb、N（Rb）S（＝O）2Rb、-S（＝O）2N（Rb）（Rb）、アシルおよびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって独立して置換されていてもよく、Rbの各出現が、独立して、H、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルであり、Rbでは、アルキルまたはシクロアルキルが、ハロゲン、-OH、C1～C6アルコキシおよびヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよいか、または2つの隣接する炭素原子上の置換基が、一緒になって-O（CH2）1～3O-を形成する、請求項1記載の化合物。
  4. アルキルまたはシクロアルキルの各出現が、C1～C6アルキル、C3～C8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ（-CN）、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-C（＝O）ORa、-OC（＝O）Ra、-SRa、-S（＝O）Ra、-S（＝O）2Ra、-S（＝O）2NRaRa、-N（Ra）S（＝O）2Ra、-N（Ra）C（＝O）Ra、-C（＝O）NRaRaおよび-N（Ra）（Ra）からなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって独立して置換されていてもよく、Raの各出現が、独立して、H、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または2つのRa基が、それらが結合しているNと一緒になってヘテロ環を形成する、請求項1記載の化合物。
  5. R1が、C1～C6アルキル、ハロゲン、C1～C3ハロアルキルおよび-CNからなる群より選択される少なくとも1つの置換基によって置換されていてもよいフェニルである、請求項1記載の化合物。
  6. R1が、フェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-3-メトキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、4-フルオロ-3-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル-3-フルオロフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、4-シアノ-3-フルオロフェニル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニルおよび4-ジフルオロメチル-3-フルオロフェニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  7. R2が、Hおよびメチルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  8. Figure 0007410950001518
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  9. Figure 0007410950001519
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  10. Figure 0007410950001520
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  11. R5が、
    Figure 0007410950001521
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  12. 3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
    3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-メチル尿素;
    3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（イソキノリン-4-イルメチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-エトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-プロピル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-（2-ヒドロキシエトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    （3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
    1-ベンジル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
    1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
    1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（（1-（ピリジン-2-イルメトキシ）イソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
    3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（2,2-ジフルオロエチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド;
    （3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド;
    3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルアセトアミド;
    2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）アセトアミド;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-（メチルアミノ）ピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルアセトアミド;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（4-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（8-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-5-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（R）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
    1-（3-アミノプロピル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（（S）-テトラヒドロフラン-2-イル）メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-（（2,2,2-トリフルオロエチル）アミノ）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロフラン-3-イル）メチル）尿素;
    1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-プロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-メトキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-メトキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（2-ヒドロキシエチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（2-（3-ヒドロキシプロピル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-メチルピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）プロパン酸;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパン-1-スルホンアミド;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（（1r,4r）-4-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（4-cis-ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-2-（2,2,2-トリフルオロエチル）-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（1-（（2-アミノエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル尿素;
    1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素;
    1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    3-シクロペンチル-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
    4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-5-イルメチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素;
    4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボン酸;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    2-（3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
    3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
    3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
    3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
    3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
    3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-4-イル）尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（ピリジン-3-イル）尿素;
    3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-ベンジル-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル-1-エチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
    3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル）尿素;
    3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（メチル-d3）尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（S）-1-フェニルエチル）尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（（R）-1-フェニルエチル）尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはその任意の混合物。
  13. （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
    （R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-プロピル尿素;
    （R）-3-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
    （R）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-（トリフルオロメチル）ピリジン-4-イル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-（2,2-ジフルオロエチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（エチル-d5）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
    （R）-3-（4-クロロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（4-ブロモフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）-2-メチルプロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピル（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）-1-エチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2-メチル-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
    （R）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-シクロプロピル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）（フェニル）メチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-メトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（2,2,2-トリフルオロ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-メトキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-メトキシプロピル）尿素;
    （R）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-1-ブチル-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロプロピルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    （S）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N,N-ジメチルプロパンアミド;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（メチルスルホニル）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-シアノエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-シアノプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド;
    （S）-3-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）-N-メチルプロパンアミド;
    （R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-エトキシエチル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド;
    （S）-N-（2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エチル）アセトアミド;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-（メチルアミノ）ピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（5-（メチルアミノ）ピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（5-メトキシピリド［3,4-b］ピラジン-8-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
    （S）-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2,2,2-トリフルオロエチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)エチル）尿素;
    （R）-1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（8-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチ ル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-プロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-プロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-イソプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロペンチルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（シクロヘキシルメチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシエチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-（（2,2-ジフルオロエチル）アミノ）エチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-1-（（1-アセチルピペリジン-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（1-（メチルスルホニル）ピペリジン-4-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-3-ヒドロキシブチル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（R）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（（S）1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1（R）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（S）-2-ヒドロキシプロピル）-1-（1（S）-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸;
    （S）-4-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）ブタン酸;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（ジメチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル-1-（1-（3-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（1-アミノイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（エチルアミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（1-（（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）-1-（1-（1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （R）-1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（1-（（（2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）アミノ）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-1-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（2-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（2-（（1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル）メチル）-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（（2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル）メチル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシ-2-（ヒドロキシメチル）プロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-2-イルメチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-3-イルメチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリジン-4-イルメチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-2-イルメチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-4-イルメチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-（メチルスルホニル）イソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
    （S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N-メチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
    （R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
    （S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）-N,N-ジメチルイソキノリン-1-カルボキサミド;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素;
    （S） -3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（ピリミジン-4-イルメチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（チアゾール-5-イルメチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-（ヒドロキシメチル）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド;
    （S）-4-（1-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチルウレイド）エチル）イソキノリン-1-カルボキサミド;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（1-シアノイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    （R）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    （S）-1-（1-（1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-（（1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）イソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル-1-（1-（1-メチルイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    （R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （S）-1-（1-（1-（（1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）メトキシ）-6,7-ジフルオロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （R）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-イソブチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （S）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-（3-ヒドロキシプロピル）尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（2-ヒドロキシ-1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （R）-2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （S）-2-（1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （R）-2-（3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （S）-2-（3-（4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （R）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （S）-2-（3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）ウレイド）エタン-1-スルホンアミド;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
    （R）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-（4-フルオロフェニル）尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル-3-フェニル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-エチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
    （R）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（2-クロロピリジン-4-イル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    （R）-1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（1-（1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）イソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-フェニル尿素;
    （R）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロフェニル）尿素;
    （R）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（4-クロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（6,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-イソブチル尿素;
    （R）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3,5-ジクロロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（2,3-ジフルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル-1-エチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-フェニル-1-エチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-1-エチル尿素;
    （R）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素;
    （S）1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）尿素;
    （S）1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    （S）1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4-ジフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    （S）1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（4-フルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3,4,5-トリフルオロベンジル）-1-メチル尿素;
    （R）-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （S）-3-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（1H-インドール-6-イル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （S）-1-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素;
    （R）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素; および
    （S）-1-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）-3-（3-（ジフルオロメチル）-4-フルオロフェニル）-1-メチル尿素
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはその任意の混合物。
  14. 1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）-3-（（1-メトキシイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）メチル）尿素;
    1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（3-ヒドロキシ-1-（1-メトキシイソキノリン-4-イル）プロピル）尿素;
    1,3-ジメチル-1-（1-（1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    1-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（6,7-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素; および
    1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-3-（1-（7,8-ジフルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル）エチル）尿素;
    からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはその任意の混合物。
  15. 請求項1記載の少なくとも1つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  16. 肝炎感染症の処置に有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに含む、請求項15記載の薬学的組成物。
  17. 前記少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つの剤を含む、請求項16記載の薬学的組成物。
  18. 請求項1記載の少なくとも1つの化合物の治療有効量を含む、それを必要とする対象のB型肝炎ウイルス（HBV）感染症を処置または予防するための薬学的組成物。
  19. 前記対象が、D型肝炎ウイルス（HDV）にさらに感染している、請求項18記載の薬学的組成物。
  20. 前記少なくとも1つの化合物が、薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、請求項18記載の薬学的組成物。
  21. 前記対象が、B型肝炎ウイルス感染症を処置するのに有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに投与される、請求項18記載の薬学的組成物。
  22. 前記少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つの剤を含む、請求項21記載の薬学的組成物。
  23. 前記対象が、前記少なくとも1つの化合物と前記少なくとも1つの追加の剤とを同時投与される、請求項21記載の薬学的組成物。
  24. 前記少なくとも1つの化合物と前記少なくとも1つの追加の剤とが合剤化（coformulate）されている、請求項21記載の薬学的組成物。
  25. 請求項1記載の少なくとも1つの化合物の治療有効量を含む、それを必要とするB型肝炎ウイルスに感染した対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害するための薬学的組成物。
  26. 前記対象が、D型肝炎ウイルス（HDV）にさらに感染している、請求項25記載の薬学的組成物。
  27. 前記少なくとも1つの化合物が、薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、請求項25記載の薬学的組成物。
  28. 前記対象が、B型肝炎ウイルス感染症の処置に有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに投与される、請求項25記載の方法。
  29. 前記少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つの剤を含む、請求項28記載の薬学的組成物。
  30. 前記対象が、前記少なくとも1つの化合物と前記少なくとも1つの追加の剤とを同時投与される、請求項28記載の薬学的組成物。
  31. 前記少なくとも1つの化合物と前記少なくとも1つの追加の剤とが合剤化されている、請求項28記載の薬学的組成物。
  32. 前記対象が哺乳動物である、請求項18または25記載の薬学的組成物。
  33. 哺乳動物がヒトである、請求項32記載の薬学的組成物。
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