TW202035359A - 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法 - Google Patents

經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202035359A
TW202035359A TW108145199A TW108145199A TW202035359A TW 202035359 A TW202035359 A TW 202035359A TW 108145199 A TW108145199 A TW 108145199A TW 108145199 A TW108145199 A TW 108145199A TW 202035359 A TW202035359 A TW 202035359A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
fluorophenyl
oxo
chloro
urea
Prior art date
Application number
TW108145199A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI827760B (zh
Inventor
安德魯Ｇ 寇爾
范怡
史提芬 庫爾特根
歐根 梅薩羅斯
Original Assignee
加拿大商愛彼特生物製藥公司
美商愛彼特生物製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 加拿大商愛彼特生物製藥公司, 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 filed Critical 加拿大商愛彼特生物製藥公司
Publication of TW202035359A publication Critical patent/TW202035359A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI827760B publication Critical patent/TWI827760B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/30—Derivatives containing the group >N—CO—N aryl or >N—CS—N—aryl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明包括可用於在病患中治療或預防B型肝炎病毒(HBV)感染的經取代的芳基甲基脲及雜芳基甲基脲，及包含其等之組成物。

Description

經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)主張美國臨時申請案第62/778,471號(2018年12月12日申請)及第62/896,237號(2019年9月5日申請)，該所有申請案藉由引用而將其整體併入本文中。
本文係關於一種經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法。
B型肝炎是世界上最流行的疾病之一，被國家過敏和傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases；NIAID)列為高度優先關注領域。儘管大多數個體在急性症狀後解除感染，但約有30%的病例轉變為慢性感染。估計全球約有350-400百萬人患有慢性B型肝炎，每年導致50-100萬人死亡，大部分是由於發展為肝細胞癌、肝硬化及/或其他併發症。
目前被核准用於治療慢性B型肝炎的藥物數量有限，其包括兩種α-干擾素(標準的及聚乙二醇化)的調配物以及五種抑制B型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶的核苷/核苷酸類似物(拉美夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)及替諾福韋(tenofovir))。目前，第一線治療用藥的選擇是恩替卡韋、替諾福韋及/或佩格-干擾素α-2a(peg-interferon alfa-2a)。然而，接受佩格-干擾素α-2a治療的病患僅有三分之一達到 所欲的血清控管機制，且經常伴隨嚴重副作用。恩替卡韋及替諾福韋為有效的HBV抑制劑，但需要長期或可能終身給藥以持續抑制B型肝炎病毒複製，且最終可能由於出現抗藥性病毒而失敗。因此，迫切需要為慢性B型肝炎引入新穎、安全並有效的療法。
HBV是一種非細胞病變之肝性DNA病毒，屬於肝病毒(Hepadnaviridae)科。前基因體(pregenomic，pg)RNA為用於HBV DNA之反轉錄複製的模板，pg RNA與病毒DNA聚合酶必需一起包入核鞘蛋白(nucleocapsid)，以進行後續的病毒DNA合成。抑制pg RNA包殼(encapsidation)可能會阻斷HBV複製，並為HBV治療提供新的治療途徑。病毒殼體抑制劑之作用可藉由直接或間接抑制病毒殼體蛋白(capsid protein)表現及/或功能：例如，其可抑制病毒殼體組裝、誘導非病毒殼體聚合物形成、促進過量的病毒殼體組裝或錯誤的病毒殼體組裝、影響病毒殼體穩定及/或抑制RNA包殼。病毒殼體抑制劑之作用亦藉由在複製過程的一或多件下游事件中抑制病毒殼體功能，例如但不限於，病毒DNA合成、鬆弛環狀DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)向細胞核的遞送、共價閉合環狀DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)的形成、病毒成熟、出芽及/或釋放。
臨床上，抑制pg RNA包殼，或更普遍地抑制核鞘蛋白組裝，可提供某些治療優點。一方面，抑制pg RNA包殼可藉由為不耐受或無受益於當前藥物的患者亞群提供選擇來補充當前藥物。另一方面，基於其獨特的抗病毒作用機轉，抑制pg RNA包殼可有效對抗對於目前可用的DNA聚合酶抑製劑具有抗性的HBV變體。在另一方面，pg RNA包殼抑製劑與DNA聚合酶抑製劑的組合治療可協同抑制HBV複製並防止耐藥性的產生，從而為慢性B型肝炎感染提供更有效的治療。
D型肝炎病毒(HDV)是一種小型環狀被膜RNA病毒，只能在HBV存在下增殖。特別是，HDV需要HBV表面抗原蛋白以自我增殖。與單獨的HBV感染相比，HBV和HDV二者感染導致更嚴重的 併發症，這些併發症包括在急性感染中出現肝功能衰竭的可能性更大，且肝硬化迅速發展，在慢性感染中發生肝癌的可能性增加。在結合B型肝炎的情況中，D型肝炎在所有肝炎感染中的死亡率最高。HDV的傳播途徑與HBV相似，感染大部分限於HBV感染高風險人群，特別是注射藥物的使用者和接受凝血因子濃縮物的人。
目前，並沒有有效的抗病毒療法可用於治療急性或慢性D型肝炎，每週給藥干擾素-α 12至18個月是D型肝炎的唯一許可的治療，對於這種療法的反應是有限的，例如只有約四分之一的病患者在治療後6個月檢測不到血清HDV RNA。
臨床上，抑制pg RNA包殼，或更普遍地抑制核鞘蛋白裝配，對於治療B型肝炎及/或D型肝炎可提供某些治療優點。一方面，抑制pg RNA包殼可藉由為不耐受或無受益於當前藥物的患者亞群提供選擇來補充當前藥物。另一方面，基於其獨特的抗病毒作用機轉，抑制pg RNA包殼可有效對抗對於目前可用的DNA聚合酶抑製劑具有抗性的HBV及/或HDV變體。在另一方面，pg RNA包殼抑製劑與DNA聚合酶抑製劑的組合治療可協同抑制HBV及/或HDV複製並防止耐藥性的產生，從而為慢性B型肝炎及/或D型肝炎感染提供更有效的治療。
因此，本領域需要可用於受試者中治療及/或預防HBV及/或HDV感染的新穎化合物。在某些實施方式中，該新穎化合物抑制HBV及/或HDV核鞘蛋白組裝。在其他實施方式中，該新穎該化合物可被使用於HBV及/或HBV-HDV感染的病患、有成為HBV及/或HBV-HDV感染風險的病患、及/或感染抗藥性HBV及/或HBV-HDV的病患。本發明解決了此種需求。
本發明提供一種式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構物、互變異構物，或同位素標記衍生物，或其之任何混合物：
Figure 108145199-A0202-12-0004-2
 其中R1、R2、R3、R4a、R4b及R5如本文他處之定義。本發明進一步提供一種含至少一種本文所述之化合物及醫藥可接受之載劑的醫藥組成物。本發明進一步提供一種在受試者中治療或預防B型肝炎病毒(HBV)感染的方法。本發明進一步提供一種在經B型肝炎病毒-感染之受試者中直接或間接抑制病毒殼體蛋白表現及/或功能的方法。在某些實施方式中，該方法包含投予所需受試者治療有效量的至少一種本文所述化合物。
圖式藉由例示而非限制的方式大致說明本發明的各種實施方式。
圖1為(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物14)的ORTEP表示法。
在某些方面，本發明係關於某些含經取代之脲的化合物，其為可在受試者中用於治療及/或預防B型肝炎病毒(HBV)及/或D型肝炎病毒(HDV)感染及相關症狀的發明。在某些實施方式中，本發明化合物為病毒殼體抑制劑。
定義
如本文所使用，下列各術語具有如本段落所述的含義。除另有定義外，否則所有本文使用的技術和科學術語通常具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所能理解的涵義相同。一般而言，本文使用的命名法與動物藥理學、藥學科學、分離科學及有機化學中的實驗室程序是本領域公知且常用的。應理解的是，只要能使本教示保留可操作性，其步驟的順序或執行某些動作的順序即無關緊要。本段落的任何用 途旨在幫助閱讀文件而不應理解為限制性的；與段落相關的訊息可能發生在該特定段落之內或之外。本文件中所引用的所有出版物、專利案及專利文件皆藉由引用其整體而併入本文，如同通過引用將其單獨併入一樣。
在本案中，當元件或組分被稱為包含在及/或選自所列舉的元件或組分列表中時，應當理解，該元件或組分可為所述元件或組分中的任何一者，並可選自兩個或更多種所述元件或組分所組成的群組中。
在本文所述的方法中，除了明確敘述時間或操作次序外，動作可以任何順序進行。此外，除非明確的請求項語意(claim language)敘述其等可分開進行的，否則所指之動作可同時進行。舉例而言，實行X的所請動作和實行Y的所請動作可在單一操作中同時進行，且所得到的方法將落在所請方法的文意範圍內。
在此文件中，術語「一」、「一種」及「該」用於包括一或多於一個，除非上下文另有明確指出。除非另有指出，否則術語「或」用於表示非排他性的「或」。「A和B中至少一者」或「A或B中至少一者」的表達方式與「A、B或A及B」具有相同的含義。
如本文所使用，術語「約」將可被本技術領域具有通常知識者所理解，並在某種程度上根據其使用的上下文而變化。如本文所使用，當提及例如數量、時間長度等可測量值時，「約」意指包括該特定值的±20%、±10%、±5%、±1%或±0.1%的變化，因為這些變化適於進行所揭示的方法。
如本文所使用，術語「烯基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指一種具有所述碳原子數量的穩定單不飽和或二不飽和直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、巴豆基(crotyl)、異戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基，及高級同系物和異構物。代表烯烴的官能基團可例如為-CH2-CH=CH2。
如本文所使用，術語「烷氧基」單獨使用或與其它術語組 合使用時，除另有說明外，意指如本文定義的具有指定碳原子數的烷基，其經由氧原子連接到分子的其他部分，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(或異丙氧基)及更高級的同系物和異構物。特定實例為(C1-C3)烷氧基，例如但不限於乙氧基及甲氧基。
如本文所使用，術語「烷基」其本身或為其它取代基之一部分，除另有說明，否則意指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴基(即，C1-C10意指1至10個碳原子)，且包括直鏈、支鏈或環狀取代基，實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基及環丙基甲基。特定具體實例為(C1-C6)烷基，例如但不限於乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基、正己基及環丙基甲基。
如本文所使用，術語「炔基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指一種具有所述碳原子數量的含碳-碳三鍵之穩定直鏈或支鏈烴基。非限制性實例包括乙炔基及丙炔基，及高級同系物和異構物。術語「炔丙基(propargylic)」係指例如-CH2-C≡CH之基團，術語「高炔丙基(homopropargylic)」係指例如-CH2CH2-C≡CH之基團。
如本文所使用，術語「芳族」係指具有一或多個多不飽和環且具有芳族特徵的碳環或雜環，即具有(4n+2)非定域π(pi)電子，其中「n」是整數。
如本文所使用，術語「芳基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，否則意指包含一或多個環(典型為一個、兩個或三個環)的碳環芳族系統，其中此環可以懸垂方式連接在一起，例如聯苯基，或可以是稠合的，如萘。實例包括苯基、蒽基及萘基。芳基亦包括例如與一或多個飽和或部分飽和的碳環(例如雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基稠合的苯基或萘基，其在芳族及/或飽和或部分飽和的環的一或多個碳原子上可以被取代。
如本文所使用，術語「芳基-(C1-C6)烷基」係指其中1-6個碳伸烷基鏈被連接到芳基的官能團，例如-CH2CH2-苯基或CH2-苯基 (或芐基)，具體實例為芳基-CH2-及芳基-CH(CH3)-。術語「經取代的芳基-(C1-C6)烷基」係指芳基-(C1-C6)烷基官能基上的芳基被取代，具體實例為[經取代的芳基]-(CH2)-。相似地，術語「雜芳基-(C1-C6)烷基」係指其中1至3個碳伸烷基鏈被連接到雜芳基上的官能團，例如-CH2CH2-吡啶基，具體實例為雜芳基-(CH2)-。術語「經取代的雜芳基-(C1-C6)烷基」係指雜芳基-(C1-C6)烷基官能基上的雜芳基被取代，具體實例是[經取代的雜芳基]-(CH2)-。
在一態樣中，與受試者相關的術語「共同投予的(co-administered)」及「共同投予(co-administration)」係指向受試者投予本發明化合物及/或組成物連同亦可治療或預防本文所考量之疾病或失調的化合物及/或組成物。在某些實施方式中，共同投予的化合物及/或組成物係分別投予，或以任何種類的組合作為單一治療途徑中的一部分。共同投予的化合物及/或組成物在各種固體、凝膠及液體調配物下可以各種組合調配成固體及液體的混合物，及調配成溶液。
如本文所使用，術語「環烷基」其本身或為另一取代基之一部分或，除另有說明，否則係指具有指定碳原子數的環狀鏈烴基(即，C3-C6意指包含3至6個碳原子所組成之環基的環狀基團)，且包括直鏈、支鏈或環狀取代基。(C3-C6)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基環可選擇地經取代。環烷基之非限制性實例包括：環丙基、2-甲基-環丙基、環丙烯基、環丁基、2,3-二羥基環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、十氫萘基(decalinyl)、2,5-二甲基環戊基、3,5-二氯環己基、4-羥基環己基、3,3,5-三甲基環己-1-基、八氫環戊二烯基、八氫-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-茚-4-基、十氫薁基、雙環[6.2.0]癸基、十氫化萘基及十二氫-1H-芴基。術語「環烷基」亦包括雙環烴環，其非限制性實例包括雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、二環[2.2.2]辛基及二環[3.3.3]十一烷基。
如本文所使用，「疾病」為一種受試者的健康狀態，其中 該受試者並不能維持體內恆定，且其中若疾病沒有改善，則受試者的健康將持續惡化。
如本文所使用的，受試者中的「失調」為一種健康狀態，其中受試者能夠維持體內恆定，但受試者的健康狀況不如沒有失調時的好。不進行治療，疾病不必然會導致受試者的健康狀況進一步變差。
如本文所使用，術語「鹵化物」係指帶有負電荷的鹵素原子。鹵陰離子是氟離子(F-)、氯離子(Cl-)、溴離子(Br-)及碘離子(I-)。
如本文所使用，術語「鹵」或「鹵素」單獨或作為另一取代基的一部分，除另有說明，否則係指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜烯基」單獨或與另一術語組合係指由所述碳原子數目及一或兩個選自O、N及S所組成群組之雜原子所組成的穩定直鏈或支鏈單不飽和或二不飽和烴基，且其中氮及硫原子能可選擇地被氧化，且氮雜原子能可選擇地被四級銨化(quaternized)。最多可以連續放置兩個雜原子。實例包括-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3及-CH2-CH=CH-CH2-SH。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜烷基」單獨或與另一個術語組合係指由所述碳原子數及一或兩個選自O、N及S所組成群組之雜原子組成的穩定直鏈或支鏈烷基，且其中氮及硫原子能可選擇地被氧化，且氮雜原子能可選擇地被四級銨化。雜原子可位於雜烷基的任何位置，包括介於雜烷基其餘部分及與其連接的片段之間，以及連接到雜烷基中最遠端的碳原子。實例包括：OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3及-CH2CH2S(=O)CH3。最多達兩個雜原子可為連續的，例如，-CH2NH-OCH3或-CH2CH2SSCH3。
如本文所使用，術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有芳族特徵的雜環。多環雜芳基可包括一或多個部分飽和的環。實例包括四氫喹啉及2,3-二氫苯并呋喃基。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜環」或「雜環基」或「雜環的」其本身或作為另一取代基之一部分係指未取代或經取代的穩定單環或多環雜環系統，其包含碳原子及至少一個選自N、O及S所組成群組的雜原子，且其中氮及硫雜原子能可選擇地被氧化，且氮原子能可選擇地被四級銨化。除另有說明外，雜環系統可連接在提供穩定結構的任何雜原子或碳原子上。雜環可為自然界的芳族或非芳族。在某些實施方式中，雜環為雜芳基。
非芳香族雜環的實例包括單環基團，例如氮丙啶(aziridine)、環氧乙烷、硫環丙烷(thiirane)、吖呾、氧呾、硫呾、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啶、二氧戊環(dioxolane)、環丁碸(sulfolane)、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4-二氫吡啶、哌
Figure 108145199-A0202-12-0009-287
、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、2,3-二氫哌喃、四氫哌喃、1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0009-288
烷、1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0009-289
烷、高哌
Figure 108145199-A0202-12-0009-290
、高哌啶、1,3-二氧雜環庚烷(1,3-dioxepane)、4,7-二氫-1,3-二氧雜環庚烷(4,7-dihydro-1,3-dioxepin)及環氧己烷(hexamethyleneoxide)。
雜芳基的實例包括吡啶基、吡
Figure 108145199-A0202-12-0009-291
基、嘧啶基(例如，但不限於2-及4-嘧啶基)、嗒
Figure 108145199-A0202-12-0009-292
基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、
Figure 108145199-A0202-12-0009-293
唑基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-
Figure 108145199-A0202-12-0009-294
二唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-
Figure 108145199-A0202-12-0009-295
二唑基。
多環雜環的實例包括吲哚基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(例如但不限於1-及5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、
Figure 108145199-A0202-12-0009-296
啉基(cinnolinyl)、喹
Figure 108145199-A0202-12-0009-297
啉基(例如但不限於2-及5-喹
Figure 108145199-A0202-12-0009-298
啉基)、喹唑啉基、呔
Figure 108145199-A0202-12-0009-299
基(phthalazinyl)、1,8-
Figure 108145199-A0202-12-0009-300
啶基、1,4-苯并二
Figure 108145199-A0202-12-0009-301
烷基、香豆素(coumarin)、二氫香豆素、1,5-
Figure 108145199-A0202-12-0009-302
啶基、苯并呋喃基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異
Figure 108145199-A0202-12-0009-303
唑基、苯并噻吩基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-苯并噻吩基)、苯并
Figure 108145199-A0202-12-0009-304
唑基、苯 并噻唑基(例如但不限於2-苯并噻唑基及5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基(carbazolyl)、咔啉基(carbolinyl)、吖啶基、吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl)及喹喏里西啶基(quinolizidinyl)。
前述所列雜環基及雜芳基部分意欲為代表性的而非限制性的。
如本文所使用，術語「醫藥組成物」或「組成物」係指可用於本發明的至少一種化合物與醫藥上可接受載劑的混合物，醫藥組成物有助於將化合物投予至受試者。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受」所指為一種物質(例如載劑或稀釋劑)不會消除本發明中有用化合物的生物活性或性質，且相對是無毒的，即該物質可施用於個體而不引起非所欲的生物學效果，或以有害的方式與包含其之組成物中的任何組分相互作用。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受載劑」意指一種例如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料的醫藥上可接受物質、組成物或載劑，其可將本發明可用的化合物攜帶或運輸至受試者體內或至受試者，使其發揮其預期的功能。一般而言，此類建構體從身體的一個器官或一部分被攜帶或運輸到另一個器官或身體的另一部分。每種載劑必須是「可接受的」的意義是其與調配物的其他成分(包括可用於本發明的化合物)相容且對受試者無害。可用作醫藥上可接受載劑的物質之實例包括：糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；界面活性劑；褐藻糖酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏(Ringer’s)溶液； 乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及其他醫藥調配物中所使用的無毒相容物質。如本文所使用的，術語「醫藥上可接受載劑」亦包含任何及所有的塗層、抗細菌及抗真菌劑以及吸收延遲劑等，其與本發明中可用的化合物的活性相容，並對於受試者是生理上可接受的。補充活性化合物亦可以納入組成物中。「醫藥上可接受載劑」可進一步包括可用於本發明之化合物的醫藥上可接受的鹽類。可以包含於用於實施本發明醫藥組成物的其它額外成分在本領域中是已知的，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中所述，其藉由引用併入本文所揭露之一部分。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的鹽類」係指被投予化合物的鹽類，其由醫藥上可接受的無毒酸及/或鹼(包括無機酸、無機鹼、有機酸、無機鹼、溶劑化物(包括水合物)及其籠合物(clathrate)所製備。
如本文所使用，術語化合物之「醫藥上有效量」、「治療有效量」或「有效量」為足以對投予化合物的受試者提供有益效果的化合物數量。
如本文所使用的術語「預防」、「避免」或「防止」意指在開始投予藥劑或化合物時尚未發展出與疾病或病症有關徵狀的受試者中避免或延遲這些徵狀的發生。疾病、病症及失調在本文中可交替使用。
如本文所使用，術語「特異性結合」或「專一性結合」意指第一分子優先結合至第二分子(例如特定受體或酶)，但非必須僅結合該第二分子。
如本文所使用的，術語「受試者」、「個體」及「病患」可互換使用且係指人類或非人類的哺乳動物或鳥類。非人類的哺乳動物包含，例如家畜及寵物，如綿羊、豬、犬科動物、貓科動物及鼠類哺乳動物。在某些實施方式中，該受試者為人類。
如本文所使用，術語「經取代」係指一個原子或原子基團 已取代了氫作為連接至另一基團上的取代基。
如本文所使用，術語「經取代之烷基」、「經取代之環烷基」、「經取代之烯基」或「經取代之炔基」係指如本文別處所定義，經一個、兩個或三個取代基取代的烷基、環烷基、烯基或炔基，該取代基係獨立地選自營下列所組成之群組：鹵素、-OH、烷氧基、四氫-2-H-哌喃基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、1-甲基-咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)烷基、三氟甲基、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)烷基、-C(=O)N((C1-C6)烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-C(=NH)NH2及-NO2所組成的群組。在某些實施方式中，其所含有的一或兩個取代基係獨立地選自鹵素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2及-C(=O)OH。在某些實施方式中，係獨立地選自鹵素、烷氧基及-OH。經取代之烷基的實例包括但不限於2,2-二氟丙基、2-羧基環戊基及3-氯丙基。
關於芳基、芳基-(C1-C3)烷基及雜環基，術語「經取代的」當應用於這些基團的環時，係指任何的取代程度，即單-、二-、三-、四-或五-取代，其中這些取代是被允許的。取代基是獨立選擇的，且取代可發生在任何化學上可接近的位置。在某些實施方式中，取代基的數量在1和4之間變化。在另外的實施方式中，取代基的數量在1和3之間變化。在另一其他實施方式中，取代基的數量在1和2之間變化。在另外其他實施方式中，取代基係獨立地選自由C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、乙醯胺基及硝基所組成之群組。如本文所使用，當取代基為烷基或烷氧基時，碳鏈可為支鏈、直鏈或環狀的。
除非另有說明，否則當兩個取代基一起形成具有指定環原子數的環(例如，R2及R3與其所連接的氮一起形成具有3至7個環成員的環)時，該環可具有碳原子及可選擇的一或多個(例如1至3個)獨立選自於氮、氧或硫之額外雜原子。該環可為飽和或部分飽和的，且可選擇地經取代。
每當術語或其前綴字根出現在取代基的名稱中時，該名稱將被解釋為包括本文提供的那些限制。每當一個術語或其字首之任一者出現在取代基的名稱中時，該名稱將被解釋為包含本文所提供的那些限制。例如，每當術語「烷基」或「芳基」或其前綴字根中之任一者出現在取代基(例如芳香基烷基、烷基胺基)的名稱中時，該名稱將被解釋為包含在本文中他處分別對於「烷基」及「芳基」給定的限制。
在某些實施方式中，化合物的取代基被揭示於群組或範圍中，其具體意旨為該描述包括這些群組和範圍的成員的各個及每個單獨的次組合。例如，術語「C1-6烷基」的具體意旨為分別揭示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5及C5-C6烷基。
如本文所使用，術語「治療」、「處理」及「治療方法」意指藉由向受試者投予藥劑或化合物來降低受試者經歷疾病或病症的徵狀的頻率或嚴重程度。
本文使用的某些縮寫如下：cccDNA，共價閉合環狀DNA；DMSO，二甲基亞碸；HBsAg，HBV表面抗原；HBV，B型肝炎病毒；HDV，D型肝炎病毒；HPLC，高壓液相層析法；LCMS，液相層析質譜法；NARTI或NRTI，逆轉錄酶抑制劑；NMR，核磁共振；NtARTI或NtRTI，核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑；pg RNA，前基因組RNA；rcDNA，鬆弛環狀DNA；RT，滯留時間；sAg，表面抗原；TLC，薄層層析法。
範圍：貫穿本揭示內容，本發明的各個態樣可以範圍的形式呈現。應理解的是，範圍形式的描述僅是為了方便及簡潔，不應被解釋為對本發明範圍的限制。因此，範圍的描述應被視為是具體揭示所有可能的子範圍以及該範圍內的單一數值。例如，從1至6的範圍描述應被認為已特定揭示子範圍，例如從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在該範圍內的單一數字，例如1、2、2.7、3、4、 5、5.3及6。例如，「約0.1%至約5%」或「約0.1%至5%」的範圍應解釋為不僅包括約0.1%至約5%，亦包括個別數值(例如1%、2%、3%及4%)和子範圍(例如0.1%至0.5%、1.1%至2.2%、3.3%至4.4%)。除非另有說明，否則「約X至Y」的含義與「約X至約Y」的含義相同。同樣地，除非另有說明，否則「約X、Y或約Z」的含義與「約X、約Y或約Z」的含義相同。無論範圍的寬度如何皆適用。
化合物
本發明包括式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、同位素標記衍生物、立體異構物(例如，在非限制性實例中，鏡像異構物或非鏡像異構物，及/或其等之任何混合物，例如，在非限制性實例中，其等之鏡像異構物及/或非鏡像異構物的任何比例的混合物)，互變異構物及其等之任何混合物，及/或幾何異構物及其等之任何混合物：
Figure 108145199-A0202-12-0014-3
 其中在(I)中：
R1選自下列所組成之群組：可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之芐基、可選擇地經取代之雜芳基及-(CH2)(可選擇地經取代之雜芳基)；
R2每次出現係獨立選自H及C1-C6烷基所組成之群組；
R3選自H、C1-C6烷基及C3-C8環烷基所組成之群組，其中烷基或環烷基可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基、-OH、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷氧基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、-C(=O)OR6、-OC(=O)R6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2NR6R6、-N(R6)S(=O)2R6、-N(R6)C(=O)R6、-C(=O)NR6R6及-NR6R6；
R4a選自H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基及苯基所組成之群組，其中烷基、環烷基或苯基可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基 取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基、-OH、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷氧基、-NR6R6及可選擇地經取代之苯基；
R4b選自H及可選擇地經取代之C1-C6烷基所組成之群組；
R5選自下列所組成之群組：
Figure 108145199-A0202-12-0015-4
 其中各環A獨立選自苯、吡啶、嘧啶、嗒
Figure 108145199-A0202-12-0015-305
和吡
Figure 108145199-A0202-12-0015-306
所組成之群組；
R6每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之苯基及可選擇地經取代之雜芳基；
R7每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之C1-C6烷氧基及可選擇地經取代之C3-C8環烷氧基；
R8每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之C1-C6烷氧基、可選擇地經取代之C3-C8環烷氧基、雜環基、雜芳基、-S(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-SO(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-SO2(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)O(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)O(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-O(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-O(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-NH2、-NH(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-NH(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-N(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)NH(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之 C1-C6烷基)、-C(=O)N(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)及-C(=O)N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基；
R9每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之C1-C6烷氧基及可選擇地經取代之C3-C8環烷氧基；
n每次出現係獨立為0、1、2、3或4；且
R10選自H、可選擇地經取代之C1-C6烷基及可選擇地經取代之C3-C8環烷基所組成之群組。
在某些實施方式中，式(I)化合物為式(Ia)化合物：
Figure 108145199-A0202-12-0016-53
在某些實施方式中，式(I)化合物為式(Ib)化合物：
Figure 108145199-A0202-12-0016-54
在某些實施方式中，式(I)化合物選自：
Figure 108145199-A0202-12-0016-55
在某些實施方式中，式(I)化合物選自：
Figure 108145199-A0202-12-0016-56
在某些實施方式中，式(I)化合物選自：
Figure 108145199-A0202-12-0016-57
在某些實施方式中，R5選自：
Figure 108145199-A0202-12-0017-6
在某些實施方式中，R5選自：
Figure 108145199-A0202-12-0017-9
在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0017-10
。在某些實施方式中， R5為
Figure 108145199-A0202-12-0017-16
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0017-11
。在某些實施方式 中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0017-14
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0017-12
。在某些實施方 式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-18
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-33
。在某些實施 方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-19
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-32
。在某些實 施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-20
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-31
。在某 些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-21
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-30
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-133
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-27
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-24
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-26
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0018-25
。在某些實施方式中，R5為。在某 些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-34
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-51
在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-35
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-52
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-36
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-49
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-37
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-48
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-38
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-47
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-39
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-44
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-40
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-42
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0019-41
。在某些實施方式中， R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-58
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-61
。在某些實施方式 中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-59
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-62
。在某些實 施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-60
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-63
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-64
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-66
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-65
。在某些實施方式中， R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-67
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-73
。在某些實施方式 中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-68
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-72
。在某些實施 方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-70
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0020-71
。在某些 實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-74
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-89
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-75
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-88
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-134
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-87
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-78
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-86
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-135
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-85
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-80
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-82
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-81
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-91
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0021-90
。在某些實施方式 中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-92
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-102
。在某些實 施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-94
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-101
。在某 些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-95
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-100
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-96
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-99
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-97
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-103
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-98
。在某些實施 方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-104
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-1177
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0022-106
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-107
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-110
。在某些實施方 式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-1348
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-111
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-1349
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-115
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-112
。在某些實施 方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-114
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-113
。在 某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-1350
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-118
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-117
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0023-1351
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-132
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-120
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-130
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-121
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-129
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-122
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-128
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-124
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-126
。在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-125
。 在某些實施方式中，R5為
Figure 108145199-A0202-12-0024-127
。
在某些實施方式中，烷基、烯基、炔基或環烷基每次出現係獨立可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基(-CN)、-ORa、可選擇地經取代之苯基(在非限制性實例中，因此產生可選擇地經取代之苯基-(C1-C3烷基)，例如，但不限於，芐基或經取代之芐基)、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa及-N(Ra)(Ra)，其中Ra每次出現係獨立為H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之芳基、或可選擇地經取代之雜芳基、或二個Ra基團與其連接之N合併形成雜環。
在某些實施方式中，芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C6羥基烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-N(Rb)S(=O)2Rb、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、醯基及C1-C6烷氧基羰基，其中Rb每次出現係獨立為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中在Rb中，烷基或環烷基可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：鹵素、-OH、C1-C6烷氧基及雜芳基；或在二個相鄰碳原子上的取代基合併形成-O(CH2)1-3O-。
在某些實施方式中，芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C6羥基烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-ORb、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb及-N(Rb)S(=O)2Rb，其中Rb每次出現係獨立為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中在Rb中，烷基或環烷基s可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：鹵素、-OH、C1-C6烷氧基及雜芳基；或在二個相鄰碳原子上的取代基合併形成-O(CH2)1-3O-。
在某些實施方式中，烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、雜環基、芳基或芐基可選擇地獨立經選自下列所組成群組之至少一種基團取代：C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵烷基；C1-C6鹵烷氧基；-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、鹵素、-OH；-CN；苯氧基、-NHC(=O)H、-NHC(=O)C1-C6烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C6烷基、-C(=O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、四氫哌喃基、嗎啉基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2OH、-C(=O)NHCH3、-C(=O)CH2OMe或其等之N-氧化物。
在某些實施方式中，雜芳基每次出現係獨立選自下列所組 成之群組：喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 108145199-A0202-12-0026-307
基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異
Figure 108145199-A0202-12-0026-308
唑基、吲哚基(例如，但不限於，2-、3-、4-、5-、6-及7-吲哚基)、
Figure 108145199-A0202-12-0026-309
二唑基(包括1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-及1,3,4-
Figure 108145199-A0202-12-0026-310
二唑)及三唑基(例如1,2,3-三唑基及1,2,4-三唑基)。
在某些實施方式中，雜環基每次出現係獨立選自下列所組成之群組：四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌
Figure 108145199-A0202-12-0026-311
基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧負離子基(oxido)-硫代嗎啉基、1,1-二氧負離子基-硫代嗎啉基、
Figure 108145199-A0202-12-0026-312
唑啶基、吖呾基(azetidinyl)及其對應之側氧基類似物(其中亞甲基環基以羰基置換)。
在某些實施方式中，R1為可選擇地經取代之C3-C8環烷基。在其他實施方式中，R1為環丁基。在另外其他實施方式中，R1為環戊基。在另外其他實施方式中，R1為環己基。在另外其他實施方式中，R1為環庚基。
在某些實施方式中，R1選自下列所組成之群組：可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之芐基及-(CH2)(可選擇地經取代之雜芳基)，其中苯基、芐基或雜芳基可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基(例如，如甲基、乙基及異丙基)、鹵素(例如，如F、Cl、Bf及I)、C1-C3鹵烷基(例如，如單氟甲基、二氟甲基及三氟甲基)及-CN。
在某些實施方式中，R1選自下列所組成之群組：芐基、1-苯基乙基、4-氟苯基甲基、3,4-二氟苯基甲基、3-氯-4-氟苯基甲基、3,4,5-三氟苯基甲基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、 3-三氟甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、3,5-二氯-4-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-二氟甲基-4-氟苯基、4-二氟甲基-3-氟苯基、苯并[d][1,3]二
Figure 108145199-A0202-12-0027-313
烷-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 108145199-A0202-12-0027-314
英(dioxin)-6-基、芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-甲基-3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基、6-甲基-4-吡啶基及1H-吲哚-6-基。
在某些實施方式中，R1為苯基。在其他實施方式中，R1為芐基。在另外其他實施方式中，R1為1-苯基乙基。在另外其他實施方式中，R1為4-氟苯基甲基。在另外其他實施方式中，R1為3,4-二氟苯基甲基。在另外其他實施方式中，R1為3-氯-4-氟苯基甲基。在另外其他實施方式中，R1為3,4,5-三氟苯基甲基。在另外其他實施方式中，R1為3,4-二氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為3-二氟甲基-4-氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為3-氯苯基。在另外其他實施方式中，R1為3-氯-4-氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為4-氯-3-氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為3-氟-4-甲基苯基。在另外其他實施方式中，R1為4-氟-3-甲基苯基。在另外其他實施方式中，R1為3-氰基-4-氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為3-二氟甲基-4-氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為2-氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為2,3-二氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為3-氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為4-氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為4-氯苯基。在另外其他實施方式中，R1為4-溴苯基。在另外其他實施方式中，R1為3,5-二氯苯基。在另外其他實施方式中，R1為3,5-二氯-4-氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為2,3,4-三氟苯基。在另外其他實施方式中，R1為4-吡啶基。在另外其他實施方式中，R1為2-氯-4-吡啶基。在另外其他實施方式中，R1為2-三氟甲基-4-吡啶基。在另外其他實施方式 中，R1為1H-吲哚-6-基。
在某些實施方式中，R2每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H及甲基。在其他實施方式中，R2為H。在另外其他實施方式中，R2為甲基。
在某些實施方式中，R3選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、正丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丁基、異丙基甲基、-(CH2)2-6OH、-(CH2)2-6O(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之芐基及可選擇地經取代之苯基。
在某些實施方式中，R3為H。在其他實施方式中，R3為甲基。在另外其他實施方式中，R3為三氘甲基。在另外其他實施方式中，R3為乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2,2-二氟乙基)。在另外其他實施方式中，R3為1-(2,2,2-三氟乙基)。在另外其他實施方式中，R3為1-五氘乙基。在另外其他實施方式中，R3為異丙基。在另外其他實施方式中，R3為環丙基。在另外其他實施方式中，R3為1-丙基。在另外其他實施方式中，R3為環丙基甲基。在另外其他實施方式中，R3為1-丁基。在另外其他實施方式中，R3為異丁基。
在某些實施方式中，R3為甲氧基甲基。在某些實施方式中，R3為乙氧基甲基。在某些實施方式中，R3為(乙醯基胺基)甲基。在某些實施方式中，R3為(胺基羰基)甲基。在某些實施方式中，R3為(甲基胺基羰基)甲基。在某些實施方式中，R3為(二甲基胺基羰基)甲基。在某些實施方式中，R3為氰基甲基。在某些實施方式中，R3為甲基磺醯基甲基。在某些實施方式中，R3為胺基磺醯基甲基。在某些實施方式中，R3為(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基。在某些實施方式中，R3為(四氫呋喃-2-基)甲基。在某些實施方式中，R3為(四氫呋喃-3-基)甲基。在某些實施方式中，R3為環戊基甲基。在某些實施方式中，R3為環己基甲基。在某些實施方式中，R3為(1-甲基哌啶-4-基)甲基。在某些實施方式中，R3為(4-羥基環己基)甲基。在某些實施方式中，R3為(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基。在某些實施方式中，R3為(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基。 在某些實施方式中，R3為(2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0029-315
烷-5-基)甲基。在某些實施方式中，R3為吡啶-2-基甲基。在某些實施方式中，R3為吡啶-3-基甲基。在某些實施方式中，R3為吡啶-4-基甲基。在某些實施方式中，R3為噻唑-2-基甲基。在某些實施方式中，R3為噻唑-4-基甲基。在某些實施方式中，R3為嘧啶-5-基甲基。在某些實施方式中，R3為嘧啶-4-基甲基。在某些實施方式中，R3為噻唑-5-基甲基。
在某些實施方式中，R3為1-(2-胺基)乙基。在其他實施方式中，R3為1-(2-羥基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-甲氧基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-乙氧基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-乙醯基胺基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-胺基羰基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-甲基胺基羰基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-二甲基胺基羰基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-氰基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-甲基磺醯基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-胺基磺醯基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-(2-甲氧基乙氧基))乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-(2,2-二氟乙基)胺基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(2-羧基)乙基。
在某些實施方式中，R3為1-(3-胺基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-羥基)丙基。在另外其他實施方式中，R3為1-(3-甲氧基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-乙氧基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-乙醯基胺基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-胺基羰基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-甲基胺基羰基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-二甲基胺基羰基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-氰基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-甲基磺醯基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-胺基磺醯基)丙基。在其他實 施方式中，R3為1-(3-羥基-2,2-二甲基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(2-羥基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-羧基)丙基。在其他實施方式中，R3為1-(3-羥基-2-羥基甲基)丙基。
在某些實施方式中，R3為1-(4-胺基)丁基。在其他實施方式中，R3為1-(4-羥基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(4-甲氧基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(4-乙氧基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(4-乙醯基胺基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(4-胺基羰基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(4-甲基胺基羰基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(4-二甲基胺基羰基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(4-氰基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(4-甲基磺醯基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(4-胺基磺醯基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(3-羥基)丁基。在某些實施方式中，R3為1-(4-羧基)丁基。在某些實施方式中，R3為芐基。
在某些實施方式中，R4a選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、正丙基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丁基、異丙基甲基、-(CH2)2-6OH、-(CH2)2-6O(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之芐基、可選擇地經取代之苯基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。
在某些實施方式中，R4a為H。在其他實施方式中，R4a為甲基。在另外其他實施方式中，R4a為三氟甲基。在某些實施方式中，R4a為乙基。在某些實施方式中，R4a為環丙基。在某些實施方式中，R4a為異丙基。在某些實施方式中，R4a為1-丙基。在某些實施方式中，R4a為苯基。在某些實施方式中，R4a為2-羥基乙基。
在某些實施方式中，R4b選自下列所組成之群組：H及甲基。在其他實施方式中，R4b為H。在其他實施方式中，R4b為甲基。
在某些實施方式中，R7為H。在其他實施方式中，R7為甲基。
在某些實施方式中，R8為H。在其他實施方式中，R8為 甲氧基。在另外其他實施方式中，R8為乙氧基。在另外其他實施方式中，R8為甲基。在另外其他實施方式中，R8為乙基。在另外其他實施方式中，R8為2-羥基乙氧基。在另外其他實施方式中，R8為胺基。在另外其他實施方式中，R8為甲基胺基。在另外其他實施方式中，R8為乙基胺基。在另外其他實施方式中，R8為二甲基胺基。在另外其他實施方式中，R8為(2-羥基乙基)胺基。在另外其他實施方式中，R8為2-胺基乙基)胺基。在另外其他實施方式中，R8為三唑基。在另外其他實施方式中，R8為三唑基甲氧基。在另外其他實施方式中，R8為(N-甲基三唑基)甲基。在另外其他實施方式中，R8為三唑基甲基胺基。在另外其他實施方式中，R8為(N-甲基三唑基)甲基胺基。在另外其他實施方式中，R8為CN。在另外其他實施方式中，R8為羥基甲基。在另外其他實施方式中，R8為羧基。在另外其他實施方式中，R8為胺基羰基。在另外其他實施方式中，R8為甲基胺基羰基。在另外其他實施方式中，R8為二甲基胺基羰基。在另外其他實施方式中，R8為甲基磺醯基。在另外其他實施方式中，R8為吡啶基甲氧基。
在某些實施方式中，R9為H。在其他實施方式中，R9為Cl。在另外其他實施方式中，R9為F。在另外其他實施方式中，R9為Br。在另外其他實施方式中，R9為甲氧基。在另外其他實施方式中，R9為乙氧基。
在某些實施方式中，R10為H。在其他實施方式中，R10為甲基。在另外其他實施方式中，R10為乙基。在另外其他實施方式中，R10為1-(2,2,2-三氟乙基)。在另外其他實施方式中，R10為1-丙基。在另外其他實施方式中，R10為異丙基。在另外其他實施方式中，R10為環丙基。在另外其他實施方式中，R10為1-(2-羥基)乙基。在另外其他實施方式中，R10為1-(2-甲氧基)乙基。在另外其他實施方式中，R10為1-(3-羥基)丙基。在另外其他實施方式中，R10為1-(3-甲氧基)丙基。在另外其他實施方式中，R10為三唑基甲基。
在某些實施方式中，本發明化合物為本文中所述之任何化 合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、同位素標記物、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
在某些實施方式中，化合物為選字表4之至少一種化合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、同位素標記、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
在某些實施方式中，化合物選自下列之至少一種：(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲；(R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基 -1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(異喹啉-4-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(異喹啉-4-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-乙氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-乙氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-(2-羥基乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-(2-羥基乙 氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(S)-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-甲基丙基)脲； (S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-甲基丙基)脲(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-(3-甲氧基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-(3-甲氧基丙基)脲；(R)-1-芐基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-芐基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2-甲基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2-甲基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲；(R)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3- 氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-羥基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-羥基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲；(R)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲； (R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-(吡啶-2-基甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-(吡啶-2-基甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(S)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉 -4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基-d5)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基-d5)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙基)乙醯胺；(R)-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲；(S)-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0038-316
啶-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0038-317
啶-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氰基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氰基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙醯胺；(S)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙醯胺；(R)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基丙醯胺；(S)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基丙醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0038-318
啶-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0038-319
啶-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基 丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基乙醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基乙醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,6-
Figure 108145199-A0202-12-0039-320
啶-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,6-啶-4-基)乙基)脲；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹 啉-4-基)乙基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-(甲基胺基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0040-321
-8-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-(甲基胺基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0040-323
-8-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0040-324
-8-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0040-325
-8-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基乙醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基乙醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0040-326
-8-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0040-327
-8-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(8-側氧基-7,8-二氫-1,7-
Figure 108145199-A0202-12-0040-328
啶-5-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(8-側氧基-7,8-二氫-1,7-
Figure 108145199-A0202-12-0040-329
啶-5-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0040-330
啶-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0040-331
啶-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲；3-(3-氯-4-氟苯 基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲；(R)-1-(3-胺基丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(3-胺基丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0041-333
啶-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0041-335
啶-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)脲；(R)-1-(1-(8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氯-1- 側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-異丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-異丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-環丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-環丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環戊基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環戊基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫 異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-甲氧基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-甲氧基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-(甲基磺醯基)哌哌-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-羥基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-羥基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-羥基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-羥基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙酸；(S)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙酸；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯 基)-1-((R)-3-羥基丁基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-3-羥基丁基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-3-羥基丁基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-3-羥基丁基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-2-羥基丙基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-2-羥基丙基)-1-((S)1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-2-羥基丙基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-2-羥基丙基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺；(S)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4-順式-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4-順式-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸；(S)-4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基 -1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(1-((2-胺基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-((2-胺基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙 基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-1-(1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(2-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(2-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7-氯-1- 側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0047-337
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0047-338
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0047-339
烷-5-基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0047-340
烷-5-基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0047-341
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基脲；(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0047-342
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基脲；(R)-1-(1-(2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0047-343
烷-5-基)甲基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0047-344
烷-5-基)甲基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1- 側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)脲；(R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1,3-二甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1,3-二甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-環戊基-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-環戊基-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲；(S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲；(R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯 基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-2-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-2-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-3-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-3-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-2-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-2-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-4-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-4-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基磺醯基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基磺醯基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N-甲基異喹啉-1-甲醯胺；(S)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N-甲基異喹啉-1-甲醯胺；(R)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N,N-二甲基異喹啉-1-甲醯胺；(S)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N,N-二甲基異喹啉-1-甲醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-5-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-5-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-4-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基 -1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-4-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-5-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-5-基甲基)脲；(R)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸；(S)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(羥基甲基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(羥基甲基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-甲醯胺；(S)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-甲醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-氰基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-氰基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1- 異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲；(S)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙 基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(S)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(R)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺； (R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲；(R)-3-(4-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(4-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟 -1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側 氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲；(R)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(R)-3-(4-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(4-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基 -3-(吡啶-4-基)脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲；(R)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-芐基-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-芐基-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基-1-乙基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基-1-乙基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫 異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；(R)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(S)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(R)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；(S)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；1-(1(R)-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲；1-(1(S)-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲；1-(1(R)-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲；1-(1(S)-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲；(S)1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3-氯-4-氟芐基)脲；(S)1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3-氯-4-氟芐基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；1-(1(R)-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲；1-(1(S)-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲；1-(1(R)-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲；1-(1(S)-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲；(S)1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲；(S)1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟芐基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟芐基)-1-甲基脲；(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(1-(6,7- 二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；或其鹽、溶劑化物、前藥、同位素標記、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
在某些實施方式中，化合物為選自下列之至少一種：(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氟苯基)-1-甲基 -1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基-d5)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲；(R)-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；及(R)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；或其鹽、溶劑化物、前藥、同位素標記、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
本發明之化合物可具有一或多個立構中心(stereocenter)，且每個立構中心可獨立以(R)或(S)構型存在。在某些實施方式中，本文所述之化合物以光學活性或外消旋形式存在。本文所述之化合物涵蓋具有本文所述有用治療性質的外消旋、光學活性、同質異構及立體異構形式或其之組合。光學活性形式的製備可以任何合適的方式進行，包括作為非限制性實例為，以再結晶技術離析外消旋形式、由光學活性起始物質合成、掌性合成(chiral synthesis)或使用掌性固定相的層析分離。本文中藉由外消旋形式說明的化合物進一步表示兩種鏡像異構物中的任一種或其任何混合物，或在存在兩種或更多種掌性中心的情況下，表示所有非鏡像異構物或其混合物。
在某些實施方式中，本發明的化合物以互變異構物存在。所有互變異構物均包括在本文所述化合物的範圍內。
本文所述的化合物亦包括同位素標記化合物，其中一或多個原子被具有相同原子序但原子量或質量數不同於通常自然界中所發 現之原子量或質量數的原子所置換。適於包含於本文所述化合物中之同位素的實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及35S。在某些實施方式中，以例如氘之較重同位素取代提供更好的化學穩定性。可藉由任何適合的方法或藉由使用適當的同位素標記試劑代替其他未標記的試劑的方法來製備經同位素標記的化合物。
在某些實施方式中，本文所述之化合物藉由其他方式進行標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在本文所提供的所有實施方式中，適合的可選擇的取代基之實例並不欲限制所主張發明的範圍。本發明之化合物可包含本文所提供之任何取代基或取代基的組合。
鹽類
本文所述的化合物可與酸或鹼形成鹽類，而這些鹽類皆包括於本發明中。術語「鹽類」包括在本發明方法中有用的游離酸或鹼的加成鹽。術語「醫藥上可接受鹽」係指具有在毒性輪廓範圍內於醫藥應用中可提供效用的鹽類。在某些實施方式中，鹽類係為醫藥上可接受的鹽類。即使是醫藥上不可接受的鹽類，其仍可能具有例如高結晶度的性質，而在實施本發明上具有實用性，例如用於在本發明方法中有用化合物的合成、純化或調配的製程中。
適當的醫藥上可接受的酸加成鹽類可由無機酸或有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸(包括磷酸氫鹽及磷酸二氫鹽)。適當的有機酸可選自脂肪族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄醣醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸(embonic)(或撲酸(pamoic))、甲磺酸、乙磺酸、苯 磺酸、泛酸、對胺基苯磺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳醣醛酸、甘油磷酸及糖精(saccharin)(例如糖精(saccharinate)、蔗糖酸(saccharate))。對本發明的任何化合物而言，鹽類包括數份之一、一或大於一之莫耳當量的酸或鹼。
本發明化合物適當的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如銨鹽及包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及過渡金屬鹽等金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。醫藥上可接受的鹼加成鹽亦包括由鹼性胺製成的有機鹽類，例如N,N'-二芐基乙烯基-二胺基、氯普魯卡因(chloroprocine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡胺(meglumine)或N-甲基葡糖胺及普魯卡因。所有這些鹽類可由對應的化合物藉由例如使適當的酸或鹼與化合物反應來製備。
組合療法
在一態樣中，本發明之化合物可用於本發明的方法中與一或多種用於治療HBV及/或HDV感染的額外的藥劑組合。這些額外的藥劑可包含本文所定義之化合物或組成物，或已知用於治療、預防或減輕HBV及/或HDV感染徵狀的化合物(例如可商購之化合物)。
用於治療HBV及/或HDV感染的一或多種額外的藥劑之非限制性實例包括：(a)反轉錄酶抑制劑；(b)病毒殼體抑制劑；(c)cccDNA形成抑制劑；(d)RNA去穩定劑；(e)靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；(f)免疫刺激劑，例如檢查點(checkpoint)抑制劑(例如，PD-L1抑制劑)；及(g)靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
(a)反轉錄酶抑制劑
在某些實施方式中，反轉錄酶抑制劑係一種反轉錄酶抑制劑(NARTI或NRTI)。在其他實施方式中，反轉錄酶抑制劑係反轉錄酶抑制劑之核苷酸類似物(NtARTI或NtRTI)。
已報導的反轉錄酶抑制劑包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、克拉夫定(clevudine)、替比夫定(telbivudine)、拉美夫 定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)及泰諾福韋(tenofovir)、泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipovoxil)、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇(敘述於美國專利號8,816,074中，其全部內容藉由引用而併入本文)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、艾夫他濱(elvucitabine)、更昔洛韋(ganciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)及氨多索韋(amdoxovir)。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、拉美夫定(lamivudine)及(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於上述反轉錄酶抑制劑之共價結合的胺基磷酸酯(phosphoramidate)或膦醯胺酯(phosphonamidate)部分，或例如美國專利號8,816,074、美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230A1中所述者，其全部內容皆藉由引用而併入本文。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包含胺基磷酸酯部分的核苷酸類似物，例如((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((((1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羥基-5-亞甲基-4-(6-氧-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。亦包括其各別的非對映異構物，其包括例如((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包含膦醯胺酯部分的化合物，例如泰諾福韋艾拉酚胺及美國專利申請公開案US 2008/0286230 A1中所述者，其全部內容皆藉由引用而併入本文。用於製備含有活性物質的立體選擇性胺基磷酸酯或膦醯胺酯的方法描述於例如美國專利號8,816,074及美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230 A1中，其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(b)病毒殼體抑制劑
如本文所述，術語「病毒殼體抑制劑」包括能夠直接或間接抑制病毒殼體蛋白表現及/或功能的化合物。例如，病毒殼體抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒殼體組裝、誘導非病毒殼體聚合物形成、促進過量的病毒殼體組裝或錯誤的病毒殼體組裝、影響病毒殼體穩定及/或抑制RNA包殼(encapsidation)(pgRNA)的任何化合物。病毒殼體抑制劑亦包括任何在複製過程中抑制下游事件(例如，病毒DNA合成、鬆弛環狀DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)向細胞核的遞送、共價閉合環狀DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)的形成、病毒成熟、出芽及/或釋放等)。例如，在某些實施方式中，該抑制劑可檢測地測得抑制病毒殼體蛋白的表現水平或生物學活性，例如使用本文所述之分析。在某些實施方式中，該抑制劑將病毒生命週期的rcDNA及下游產物的水平抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的病毒殼體抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013006394、WO 2014106019及WO 2014089296中所述之化合物，其全部內容藉由引用而併入本文。
已報導的病毒殼體抑制劑亦包括但不限於下列化合物及其醫藥上可接受的鹽類及/或其溶劑合物：Bay-41-4109(詳見國際專利申請公開號WO 2013144129)、AT-61(詳見國際專利申請公開號WO 1998033501；及King,et al.,1998,Antimicrob.Agents Chemother.42(12)：3179-3186)、DVR-01及DVR-23(詳見國際專利申請公開號WO 2013006394；及Campagna,et al.,2013,J.Virol.87(12)： 6931)，其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的病毒殼體抑制劑包含但不限於下列文獻中具體描述者：美國專利申請公開案US 2015/0225355、US 2015/0132258、US 2016/0083383、US 2016/0052921及國際專利申請公開號WO 2013096744、WO 2014165128、WO 2014033170、WO 2014033167、WO 2014033176、WO 2014131847、WO 2014161888、WO 2014184350、WO 2014184365、WO 2015059212、WO 2015011281、WO 2015118057、WO 2015109130、WO 2015073774、WO 2015180631、WO 2015138895、WO 2016089990、WO 2017015451、WO 2016183266、WO 2017011552、WO 2017048950、WO2017048954、WO 2017048962、WO 2017064156，且其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(c)cccDNA形成抑制劑
共價閉合環狀DNA由病毒rcDNA在細胞核中產生，並作為病毒mRNAs的轉錄模板。如本文所描述，術語「cccDNA形成抑制劑」包括能夠直接或間接抑制cccDNA形成及/或穩定性的化合物。例如，cccDNA形成抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒殼體拆解、rcDNA進入細胞核及/或rcDNA轉化為cccDNA的化合物。例如，在某些實施方式中，抑制劑可檢測地抑制cccDNA的形成及/或穩定性，例如使用本文所述的分析法所測量的。在某些實施方式中，該抑制劑抑制cccDNA形成及/或穩定性至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013130703中所述的化合物，且其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在美國專利申請公開案US 2015/0038515 A1中一般且具體描述者，其全部內容藉由引用而併入本文。
(d)RNA去穩定劑
如本文所使用，術語「RNA去穩定劑」係指一種降低哺乳動物細胞培養物中或入類受試者活體內HBV RNA總量的分子或其鹽。在非限制性實例中，RNA去穩定劑可減少編碼以下一或多種HBV蛋白的RNA轉錄物的量：表面抗原、核心蛋白、RNA聚合酶及e抗原。在某些實施方式中，RNA去穩定劑降低哺乳動物細胞培養物中或人類受試者活體內HBV RNA總量的至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的RNA去穩定劑包括在美國專利號8,921,381中所述之化合物以及美國專利申請公開案US 2015/0087659及US 2013/0303552中所述之化合物，其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的RNA去穩定劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2015113990、WO 2015173164、US 2016/0122344、WO 2016107832、WO 2016023877、WO 2016128335、WO 2016177655、WO 2016071215、WO 2017013046、WO 2017016921、WO 2017016960、WO 2017017042、WO 2017017043、WO 2017102648、WO 2017108630、WO 2017114812、WO 2017140821、WO 2018085619中一般且具體描述者，且其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(e)靶定HBV基因體的寡聚核苷酸
已報導的靶定HBV基因體的寡聚核苷酸包括但不限於，Arrowhead-ARC-520(詳見美國專利號8,809,293；及Wooddell et al.,2013,Molecular Therapy 21(5)：973-985，其全部內容皆藉由引用而併入本文)。
在某些實施方式中，可將寡聚核苷酸設計為靶定HBV基因體的一或多個基因及/或轉錄本。靶定HBV基因體的寡聚核苷酸亦包括但不限於單離的、雙股siRNA分子，其各包含正義股及與該正義股雜交的反義股。在某些實施方式中，siRNA靶定HBV基因體的一或多 個基因及/或轉錄本。
(f)免疫刺激劑
檢查點抑制劑
如本文所述，述語「檢查點抑制劑」包括能夠抑制作為免疫系統調節劑(例如，刺激或抑制免疫系統活性)的免疫檢查點分子的任何化合物。例如，一些檢查點抑制劑阻斷抑制性檢查點分子，從而刺激免疫系統功能，例如刺激對抗癌細胞活性的T細胞。檢查點抑制劑的非限制性實例為PD-L1抑制劑。
如本文所述，述語「PD-L1抑制劑」包括能夠直接或間接抑制細胞程式性死亡配體1(Programmed Death-Ligand 1，PD-L1)的表現及/或功能的任何化合物。PD-L1，亦已知為分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，為一種1型跨膜蛋白，在抑制懷孕、同種異體移植、自身免疫性疾病及肝炎期間的免疫系統適應力中扮演主要角色。PD-L1結合其之受體，抑制檢查點分子PD-1(其被發現於活化的T細胞、B細胞及骨髓細胞)，從而調節免疫系統適應力的活化或抑制。在某些實施方式中，PD-L1抑制劑抑制PD-L1的表現及/或功能至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已發表的PD-L1抑制劑包括但不限於以下專利申請公開案之一中所引述之化合物：US 2018/0057455；US 2018/0057486；WO 2017/106634；WO 2018/026971；WO 2018/045142；WO 2018/118848；WO 2018/119221；WO 2018/119236；WO 2018/119266；WO 2018/119286；WO 2018/121560；WO 2019/076343；WO 2019/087214；且其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(g)靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物
「GalNAc」為N-乙醯半乳糖胺的縮寫，而「siRNA」為短小干擾RNA的縮寫。可用於本發明之實施的GalNAc-siRNA共軛物中，靶向HRV基因轉錄本的siRNA與GalNAc共價結合。儘管不希 望受到理論的束縛，但據信GalNAc與肝細胞上的去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor)結合，從而促進siRNA靶向受HBV感染的肝細胞。siRNA進入受感染之肝細胞，並藉由RNA干擾現象刺激HBV基因轉錄本的破壞。
在公開的國際申請案PCT/CA2017/050447(PCT申請公開號WO/2017/177326，2017年10月19日公開)中提出可用於實施本發明此方面的GalNAc-siRNA共軛物之實例，其全部內容皆藉由引用併入本文。
例如，協同效應可使用適合的方法來計算，舉例而言例如，Sigmoid-Emax方程式(Holford & Scheiner,1981,Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe加成方程式(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)及中-效方程式(median-effect equation)(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。本文他處所提及的各方程式皆可被應用於實驗數據以產生對應的圖，用以幫助評估藥物組合物的效果。與本文他處所提及的方程式相關的對應圖分別是濃度-效應曲線、等效線圖曲線(isobologram curve)及組合指數曲線。
合成
本發明進一步提供製備本發明化合物的方法。本發明教示的化合物可根據本文所概述的程序，透過使用本領域熟悉技術者已知的標準合成方法及程序，從市售起始物質、文獻中已知的化合物或容易製備的中間體來製備。用於製備有機分子及官能基轉化及操作的標準合成方法及程序可容易地從相關的科學文獻或本領域的標準教科書中獲得。
可以理解的是，在給予典型或較佳的操作條件(即反應溫度、時間、反應物的莫耳數比、溶劑、壓力等)的情況下，除非另有說明，否則亦可使用其它操作條件。最佳的反應條件可隨所用的具體反應物或溶劑而變化，但此條件可由本領域熟悉技術者透過常規優化程序來確定。有機合成領域的技術人員將可理解到，為了優化本文所述的化合 物的形成，可改變所提出之合成步驟的性質和順序。
本文描述的製程可根據本領域已知任何適合的方法來監測。例如，可藉由光譜學方法來監測產物的形成，例如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外線光譜法，分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜法，或透過層析法來監測產物的形成，例如高效液相層析法(HPLC)，氣相層析法(GC)，凝膠滲透層析法(GPC)或薄層層析法(TLC)。
化合物的製備可涉及各種化學基團的保護及去保護，本領域熟悉技術者可容易地確定需要保護及去保護以及選擇適當的保護基。保護基的化學可以在例如Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.(Wiley & Sons,1991)中找到，出於所有目的，其全部揭示內容藉由引用而併入本文。
本文所述的反應或製程可在適合的溶劑中進行，該溶劑可容易地被有機合成領域的熟悉技術者所選擇。適合的溶劑通常在反應進行的溫度下，實質上與反應物、中間體及/或產物不反應，即溫度範圍可以從溶劑的冷凍溫度到溶劑的沸點溫度。給定的反應可在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。依據特定反應步驟，可選擇適合的溶劑用於特定的反應步驟。
式(I)化合物可例如根據流程1所概述的合成方法，由市售或先述的起始材料製備。(未)經取代之異喹啉-1(2H)-酮(II)為商業上獲得或根據例如Tetrahedron,2002,58：5761-5766所概述的步驟合成。在非限制性實例中，使用如J.Med.Chem.,2014,57：1299-1322所述之三溴化吡啶鎓(pyridinium hydrobromide perbromide)或如Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50：8416-8419所述之N-溴琥珀醯亞胺溴化II以提供III。在非限制性實例中，以Bioorg.Med.Chem.Lett.,2017,27：217-222所述之氯氧化磷氯化III，之後，在非限制性實例中，如WO200472033所示，在鹼存在下(Y=O)，以例如醇置換氯，以提供IV。將IV之雜芳基溴化物鹵素金屬替換，之後以適當親電子劑(例如， 但不限於DMF、二氧化碳、二碳酸二烷酯、酸酐、醛、酮及/或溫勒伯醯胺(Weinreb amide))將所產生之雜芳基陰離子終止反應，或使用過渡金屬催化的偶合技術對溴進行操作，以提供V。隨後利用V進行還原性烷基化作用以提供VI。當V為醛或酮時，還原烷基化作用可藉由將化合物與一級胺反應形成亞胺來達成，然後使其與還原劑反應，例如但不限於硼氫化鈉，或碳基親核試劑反應，例如但不限於格任亞(Grignard)試劑或烷基/芳基鋰。或者，當V為醛或酮時，還原烷基化作用可藉由將該化合物與一級亞磺醯胺(sulfinamide)反應形成亞磺醯亞胺(sulfinimine)來實現，然後使其與還原劑反應，例如但不限於硼氫化鈉，或碳基親核試劑反應，例如但不限於格任亞(Grignard)試劑或烷基/芳基鋰。在某些實施方式中，一級亞硫醯胺可為外消旋的、消旋混合物的(scalemic)或對映異構體純的(enantiopure)，並可用於影響亞硫醯亞胺還原的立體化學結果。所產生的二級亞磺醯胺可在鹼(例如但不限於氫化鈉)存在下，進一步以親電子劑(例如但不限於烷基鹵化物)官能化，且可移除磺醯胺基以提供VI。在某些條件下，移除磺醯胺基可伴隨R’-去烷基化以直接提供VIII。或者，當V為醛或酮時，化合物可使用還原劑(例如但不限於硼氫化鈉)還原成對應的一級或二級醇。一級或二級醇可以例如對甲苯磺醯基氯官能化，以提供對應之甲苯磺酸鹽，或使用例如亞硫醯氯轉化成烷基鹵化物，隨後與一級胺反應以提供VI。將VI以多種親電子劑(例如異氰酸鹽)官能化以提供VII。或者，使用例如氫氯酸或輕溴酸，將VI(Y=O)酸調控之O-去烷基化，以提供VIII，其可以多種親電子劑(例如異氰酸鹽)官能化以提供IX。或者，可從溴異喹啉酮III，藉由與乙烯基錫烷之鈀催化偶合，隨後水解所產生之烯醇醚而合成酮XX。隨後使用一級胺之還原烷化作用可提供VIII，其可被官能化以提供IX(流程2)。本文他處所引入的方案舉例說明了本發明代表性化合物的合成，可以與例舉使用適當經取代之中間體及試劑的類似方式合成類似的化合物。
Figure 108145199-A0202-12-0071-136
Figure 108145199-A0202-12-0071-137
方法
本發明提供一種在受試者中治療或預防肝炎病毒感染的方法。在某些實施方式中，該感染包含B型肝炎病毒(HRV)感染。在其他實施方式中，該方法包含投與所需受試者治療有效量之至少一種本發明化合物。在另外其他實施方式中，至少一種本發明之化合物為投予之受試者之唯一抗病毒劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物以醫藥上可接受組成物投予至受試者。在另外其他實施方式中，該受試者 進一步被投與至少一種有助於治療肝炎感染之額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑；病毒殼體抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑，例如檢查點抑制劑(例如，PD-L1抑制劑)；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成群組之藥劑。在另外其他實施方式中，該受試者被共投予該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共同調配。
本發明進一步提供一種在受試者中直接或間接抑制病毒殼體蛋白之表現及/或功能的方法。在某些實施方式中，該方法包含向所需受試者投予治療有效量的至少一種本發明之本發明化合物。在其他實施方式中，該至少一種化合物係以醫藥上可接受組成物投予該受試者。在另外其他實施方式中，至少一種本發明之化合物為投予之受試者之唯一抗病毒劑。在另外其他實施方式中，該受試者進一步被投與至少一種有助於治療HBV感染之額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑；病毒殼體抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑，例如檢查點抑制劑(例如，PD-L1抑制劑)；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成群組之藥劑。在另外其他實施方式中，該受試者被共投予該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共調配。
在某些實施方式中，受試者為哺乳動物。在其他實施方式中，哺乳動物為人類。
醫藥組成物及調配物
本發明提供含有至少一種本發明化合物或其鹽類或溶劑合物之醫藥組成物，其有助於實施本發明之方法。適於投予受試者之形式的醫藥組成物可由至少一種本發明的化合物或其鹽類或溶劑合物所 組成，或該醫藥組成物可包含至少一種本發明化合物或其鹽類或溶劑合物及一或多種醫藥上可接受載劑、一或多種額外的成分或上述的任何組合。至少一種本發明化合物可以生理上可接受的鹽類的形式存在於醫藥組成物中，例如於技術中所熟知之生理上可接受的陽離子或陰離子結合。
在某些實施方式中，可投予用於實施本發明之方法的醫藥組成物以遞送1ng/kg/每日至100mg/kg/每日的劑量。在其他實施方式中，可投予用於實施本發明的醫藥組成物以遞送1ng/kg/每日至1000mg/kg/每日的劑量來施用。
本發明醫藥組成物中的活性成分、醫藥上可接受載劑及任何額外成分的相對量將根據所治療受試者的身份、大小及狀況而變化，並進一步取決於施用組成物之途徑。舉例來說，組成物可包含0.1%至100%(w/w)之間的活性成分。
可用於本發明方法的醫藥組成物能適合下列施用途徑：鼻腔、吸入、口服、直腸、陰道、胸膜、腹膜、非腸胃道、局部、經皮、肺部、鼻內、頰、眼部、硬膜外、鞘內、靜脲內或其他施用途徑。在本發明方法中有用的組成物可直接施用於哺乳動物或鳥類的腦、腦幹或中樞神經系統的任何其他部位。其他被預期的調配物包括噴入的奈米粒子、微球體、微脂體製劑、覆膜粒子、聚合物共軛物、含活性成分的再密封紅血球(resealed erythrocytes)及基於免疫學的製劑。
在某些實施方式中，本發明的組成物是醫藥基質(pharmaceutical matrix)的一部分，其允許控制不溶性材料及改善其生物可用率、控制或持續釋放產物的發展及生成均質的組成物。舉例而言，可使用熱融擠出法(hot melt extrusion)、固體溶液、固體分散體、尺寸降低技術、分子複合體(例如環糊精等)、微粒、及顆粒及製劑塗層法製備醫藥基質。在此類製程中可使用非晶相或結晶相。
投予途徑對於熟悉技術者而言是顯而易見的，並取決於許多因素，包括所欲治療之疾病的類型及嚴重程度、所欲治療之獸醫或人 類病患的類型及年齡等。
本文所述的醫藥組成物的調配物可藉由藥理學及藥劑學領域已知的或今後開發的任何方法製備。一般而言，此類製備方法包括：使活性成分與載劑或一或多種的其他輔助成分結合之步驟，然後，若需要或可行，則將產物成形或包裝成所欲的單一劑量或多劑量單元。
如本文所使用，「單位劑量」係包含預定量之活性成分的醫藥組成物的個別量(discrete amount)。活性成分的量通常等於將被投予受試者的活性成分的劑量或該劑量的合宜的一小部分，例如該劑量的二分之一或三分之一。單位劑型可用於單日劑量或多日劑量中的一種(例如每天約1-4次或更多次)。當使用多日劑量時，單位劑型對於每一劑量可為相同或不同。
雖然本文提供的醫藥組成物的描述主要涉及適合以合乎醫學倫理的方式投予人類的醫藥組成物，但熟悉技術者將理解，該組成物通常適合投予各種動物。為了使組成物適合投予各種動物，對醫藥組成物進行修改是眾所周知的，且通常熟悉技術之獸醫藥理學家只需要透過一般性試驗(如果有需要的話)即可設計並實施這種修改，可投予本發明醫藥組成物的受試者包括但不限於人類及其他靈長類、哺乳動物，包括商業相關的哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿羊、貓及犬。
在某些實施方式中，可使用一或多種醫藥學上可接受的賦形劑或載劑來調配本發明之組成物。在某些實施方式中，本發明之醫藥組成物包含治療有效量的至少一種本發明化合物及醫藥上可接受載劑。有用的醫藥上可接受載劑包含但不限於甘油、水、鹽水、乙醇、重組人類白蛋白(如RECOMBUMIN®)、溶解的明膠(如GELOFUSINE®)以及其他醫藥上可接受鹽類溶液，例如磷酸鹽及有機酸鹽類。這些及其他醫藥上可接受的載劑的實例敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences(1991,Mack Publication Co.,New Jersey)。
載劑可為溶劑或是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、 丙二醇及液體聚乙二醇等)、重組人類白蛋白、溶解的明膠、其適合的混合物及植物油等之分散介質。可例如藉由使用如卵磷脂的包覆、藉由在分散的情況下維持所需的粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉等來防止微生物的作用。在許多情況下，組成物中包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉或多元醇(如甘露醇及山梨醇)。可藉由在組成物中包含例如單硬脂酸鋁或明膠之延遲吸收的試劑來延長可注射組成物的吸收。
調配物可與習知賦形劑(即，適用於本領域已知的口服、非腸胃道的、鼻內、吸入、靜脲內、皮下、經皮、經腸道或任何其他適合的給藥模式)的醫藥上可接受之有機或無機載劑物質混合使用。醫藥調配物可經滅菌，且如果需要可與輔助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓緩衝液的鹽類、著色劑、調味劑及/或賦予香氣的物質等。如果需要，還可以將其與其它活性劑(例如其他鎮痛劑、抗焦慮劑或安眠劑)組合。如本文所使用，「額外的成分」包括但不限於一或多種可用作醫藥載劑的成分。
本發明的組成物可包含佔組成物總重量約0.005%至2.0%的防腐劑，防腐劑在暴露於環境中之污染物的情況下用於防止腐敗。根據本發明有用的防腐劑之實例包括但不限於選自於苯甲醇、山梨酸、對羥苯甲酸酯類、咪唑烷基脲(inidurea)及其任何組合所組成的群組。此類防腐劑之一為組合約0.5%至2.0%之苯甲醇及0.05%至0.5%山梨酸。
該組成物可包括抑制化合物降解的抗氧化劑及螯合劑。一些化合物的抗氧化劑為BHT、BHA、α-生育酚及抗壞血酸，其例示性範圍是佔組成物總重量的約0.01重量%至0.3重量%，或BHT約0.03重量%至0.1重量%。螯合劑可以佔組成物總重量的0.01重量%至0.05重量%的量存在。例示性的螯合劑包括佔組成物總重量約0.01重量%至0.20重量%、或在0.02重量%至0.10重量%之重量範圍內的依地酸 鹽(edetate salts)(例如依地酸二鈉)及檸檬酸。該螯合劑可用於螯合組成物中的金屬離子，該金屬離子可能對調配物的儲存期限不利。雖然BHT及依地酸二鈉分別是一些化合物的例示性抗氧化劑及螯合劑，但是如本領域熟悉技術者所知，對於一些化合物而言，可以其他適合的及等價的抗氧化劑及螯合劑替代。
液體懸浮液可使用習知方法製備以達到使活性成分在水性或油性媒液中懸浮。水性載液包括例如水及等滲鹽水。油性載液包括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油及礦物油(例如液體石蠟)。液體懸浮液可進一步包含一或多種額外的成分，包括但不限於懸浮劑、分散劑或濕潤劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩衝劑、鹽類、調味劑、著色劑及甜味劑。油性懸浮液可進一步包含增稠劑。已知的懸浮劑包括但不限於山梨醇糖漿、氫化食用脂肪、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠及纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)。已知的分散劑或濕潤劑包括但不限於天然存在的磷脂，例如卵磷脂、環氧烷與脂肪酸的縮合產物、環氧烷與長鏈脂肪醇的縮合產物、環氧烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯類的縮合產物、或環氧烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐(hexitol anhydride)之部分酯類的縮合產物，該己糖醇酐為例如聚乙二醇硬脂酸酯、十七烷乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。已知的乳化劑包括但不限於卵磷脂、阿拉伯膠及離子或非離子界面活性劑。已知的防腐劑包括但不限於甲基、乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、抗壞血酸及山梨酸。已知的甜味劑包括例如甘油、丙二醇，山梨醇、蔗糖及糖精。
含活性成分之水性或油性溶劑的液態溶液可用與液態懸浮液基本上相同的方式製備，主要區別在於活性成分是溶解而非懸浮在溶劑中。如本文所使用，「油性」液體係一種包含含碳液態分子並且表現出比水小的極性特性的液體。本發明的醫藥組成物的液態溶液可包含 關於液態懸浮液描述的各種成分，應理解的是，懸浮劑不一定有助於活性成分在溶劑中的溶解。水性溶劑包括例如水及等滲鹽水。油性溶劑包括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油及礦物油(例如液體石蠟)。
本發明醫藥製劑的粉末及顆粒調配物可使用已知方法製備。此類調配物可直接投予受試者，例如用於形成錠劑、填充膠囊、或透過向其中加入水性或油性載劑以製備水性或油性懸浮液或溶液。這些調配物中的每一種皆可進一步包含一或多種分散劑或濕潤劑、懸浮劑、離子型及非離子型界面活性劑以及防腐劑。在這些調配物中亦可包括額外的賦形劑，例如填充劑及甜味劑、調味劑或著色劑。
本發明的醫藥組成物亦可以水包油乳劑或油包水乳劑的型式製備、包裝或銷售。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或其組合。此類組成物可進一步包含一或多種乳化劑，例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在的磷脂(例如大豆磷脂或卵磷脂)、衍生自脂肪酸與己糖醇酐之組合的酯類或部分酯類(例如山梨糖醇酐單油酸酯及該部分酯類與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。這些乳劑亦可包含額外的成分，包括例如甜味劑或調味劑。
以化學組成物浸漬或塗覆物質的方法是本技術領域已知的，且包括但不限於將化學組成物沉積或結合至表面的方法、在物質合成期間將化學組成物併入物質結構中的方法(即例如用生理上可降解之物質)、及將水性或油性溶液或懸浮液吸收於吸收物質中並後續乾燥或不乾燥的方法。如本領域熟悉技術者所知，用於混合成分的方法包括物理研磨、在固體及懸浮液調配物中使用顆粒及在經皮貼片中混合。
給藥/投劑
治療方案可影響有效量的組成。治療調配物可在疾病或病症發作之前或之後投予病患。此外，可以每日或依序投予若干分開的劑量以及交錯的劑量，或該劑量可被連續輸注，或可為快速推注(bolus injection)。此外，可視治療或預防情況的緊急程度，按比例增加或減少治療調配物的劑量。
可使用已知的程序、劑量及時間期間，投予本發明組成物於病患，例如哺乳動物，例如人類，以有效治療本文提出的疾病或病症。達到治療效果所必需的治療化合物有效量可根據許多因素而變化，例如所使用之特定化合物的活性；投予時間；化合物的排泄率；治療的持續時間；與化合物組合使用的其他藥物、化合物或物質；被治療之病患的疾病或病症的狀態、年齡、性別、體重、症狀、一般健康狀況及先前的病史；及醫學領域中所熟知的類似因素。可調整劑量方案以提供優化的治療反應。例如，可每日投予若干分開的劑量，或劑量可該視如治療情況的緊急程度而按比例減少。本發明治療化合物的有效劑量範圍的非限制性實例為約為0.01毫克/公斤體重/日至100毫克/公斤體重/日。本領域中具有通常知識者將能研究相關因素，並在不進行過度實驗的情況下確定治療化合物的有效量。
該化合物可每日投予動物數次，或可較低頻率投予，例如每日一次、每週一次、每兩週一次、每月一次或甚至更低頻率，例如每數月一次或甚至每年一次或更少。應理解的是，可投予調成每日劑量的化合物量，其非限制性實例可為每天、每隔一日、每2日、每3日、每4日或每5日投予。例如，每隔一日投予一次，可在星期一開始5mg之每日劑量，在星期三投予第一次後續的5mg之每日劑量，於星期五投予第二次後續的5mg之每日劑量，依此類推。劑量的頻率對於熟悉技術者而言是顯而易見的，並可取決於許多因素，例如但不限於所治療疾病的類型及嚴重程度，及動物的種類及年齡。
可改變本發明醫藥組成物中活性成分的實際劑量水平，以便獲得對於特定病患、組成物及投予模式可有效達到所需治療反應而對患者無毒性的活性成分的量。
本技術領域中具有通常知識的醫師，例如內科醫師或獸醫師可容易地確定及囑咐所需醫藥組成物的有效量。例如，內科醫師或獸 醫師可從低於為達所欲治療效果所需的使用於醫藥物組成物的本發明化合物水平之劑量開始，並逐漸增加劑量，直到達到所需的效果。
在特定實施方式中，為了便於投予及劑量的一致性，以單位劑型配製化合物是特別有利的。如本文所使用的單位劑型是指適合作為欲治療病患的統一劑量的物理上獨立的單位；含有預定量的治療化合物的每個單位經計算與所需的藥物媒劑聯合產生所需的治療效果。本發明的單位劑型取決於(a)治療化合物的獨特特徵和欲達到的特定治療效果，及(b)混合/調配此類治療化合物用於治療患者的疾病或病症在本領域中固有的限制。
在某些實施方式中，本發明的組成物以每日1至5次或更多的劑量範圍投予病患。在其他實施方式中，本發明的組成物可包括但不限於每日一次、每兩日一次，每三日至一週或每兩週一次的劑量範圍投予病患。本領域熟悉技術者將可輕易明白，本發明的各種組合的組成物的給藥頻率將隨著受試者而改變，取決於許多因素，包括但不限於年齡、所欲治療的疾病或病症、性別、整體健康狀況及其他因素。因此，本發明不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並應由主治醫師考慮關於病患的所有其他因素來確定要投予任何病患的精確劑量及組成物。
本發明化合物的投予範圍可在1μg至約7,500mg、約20μg至約7,000mg、約40μg至約6,500mg、約80μg至約6,000mg、約100μg至約5,500mg、約200μg至約5,000mg、約400μg至約4,000mg、約800μg至約3,000mg、約1mg至約2,500mg、約2mg至約2,000mg、約5mg至約1,000mg、約10mg至約750mg、約20mg至約600mg、約30mg至約500mg、約40mg至約400mg、約50mg至約300mg、約60mg至約250mg、約70mg至約200mg、約80mg至約150mg，及其之間的任何及全部或部分增加量。
在一些實施方式中，本發明化合物的劑量為約0.5μg至約5,000mg。在一些實施方式中，用於本文所述組成物之本發明化合物的劑量為小於約5,000mg、或小於約4,000mg、或小於約3,000 mg、或小於約2,000mg、或小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約200mg、或小於約50mg。相似地，在一些實施方式中，如本文所述的第二化合物的劑量為小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約400mg、或小於約300mg、或小於約200mg、或小於約100mg、或小於約50mg、或小於約40mg、或小於約30mg、或小於約25mg、或小於約20mg、或小於約15mg、或小於約10mg、或小於約5mg、或小於約2mg、或小於約1mg、或小於約0.5mg，及其任何及全部或部分增加量。
在某些實施方式中，本發明涉及經包裝的醫藥組成物，其包含容納治療有效劑量的本發明化合物的容器，該化合物單獨或與第二藥劑組合；及使用該化合物治療、預防或減輕病患疾病或病症的一或多種症狀的說明書。
術語「容器」包含用於容納醫藥組成物或用於管理穩定性或吸水性的任何容納物(receptacle)。例如，在某些實施方式中，容器是包含例如液體(溶液及懸浮液)、半固體、凍乾固體、溶液及粉末或存在於雙室(dual chambers)中之凍乾調配物之醫藥組成物的包裝。在其他實施方式中，容器並非包含醫藥組成物的包裝，即容器為例如含經包裝的醫藥組成物或未包裝的醫藥組成物的盒子或小瓶及使用該醫藥組成物的說明書之容納物。再者，包裝技術為本技術領域中所熟知的。應理解的是，醫藥組成物的使用說明書可包含在含有醫藥組成物的包裝上，因此說明書對於包裝產品形成增加的功能關係。然而，應理解的是，說明書可含與執行化合物預期功能的能力有關的訊息，例如治療、預防或降低病患的疾病或病症。
給藥
任何本發明組成物的投予途徑包括吸入、口服、鼻腔、直腸、非腸胃道、舌下、經皮、經黏膜(例如舌下、舌側、(經)口頰、(經)尿道、陰道(例如，經陰道及經陰道周圍)、鼻腔(內)及(經)直腸)、膀胱 內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、硬膜外、胸膜內、腹膜內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部投予。
適合的組成物及劑型包括例如錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、軟膠囊(gel caps)、口含劑、乳劑、分散劑、懸浮劑、溶液、糖漿、顆粒、珠劑、經皮貼劑、凝膠、粉末、粒劑、乳漿劑、菱形錠、乳霜、膏劑、硬膏劑(plasters)、洗劑、盤劑(discs)、栓劑、用於鼻或口服投予之液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化調配物、用於膀胱內投予的組成物及調配物等。應理解的是，可用於本發明的調配物及組成物不限於本文所述的特定調配物及組成物。
口服投予
關於口服投予，特別適合的為錠劑、糖衣錠、液體、滴劑、膠囊、膠囊型錠劑及軟膠囊。適合於口服投予的其他調配物包括但不限於粉末狀或顆粒狀製劑、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、膏劑、凝膠、牙膏、漱口水、塗料、口腔清洗液或乳劑。用於口服的組成物可根據本技術領域已知的任何方法製備，且該組成物可包含一或多種選自由惰性、無毒、一般認定屬於安全的(generally recognized as safe，GRAS)醫藥賦形劑所組成群組的藥劑，其適於製造錠劑。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖；粒化劑及崩解劑，如玉米澱粉；黏合劑，如澱粉；及潤滑劑，如硬脂酸鎂。
錠劑可為未塗層的，或者可使用已知方法塗層以達到在受試者胃腸道中的延遲崩解，藉此提供活性成分的持續釋放及吸收。舉例而言，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料可用於塗布錠劑。此外，舉例而言，錠劑可使用美國專利號4,256,108、4,160,452及4,265,874中所述之方法進行塗布，以形成滲透性控制釋放錠劑。錠劑可進一步包含甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑或其之組合以提供藥學上精緻且美味的製劑。包含活性成分的硬膠囊可使用生理可降解的組成物製備，例如明膠。膠囊包含活性成分，並可進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包含活性成分的硬膠囊可使用生理可降解的組成物製備，例如明膠。此類硬膠囊包含活性成分，並可進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包含活性成分的軟明膠膠囊可使用生理上可降解的組成物製備，例如來自動物衍生膠原的明膠或來自羥丙基甲基纖維素、改良型纖維素，且使用明膠、水及塑化劑(例如山梨醇或甘油)的可選擇混合物製造。此類軟膠囊包含活性成分，其可與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
關於口服投予，本發明化合物可為錠劑或膠囊形式，其藉由習知方法以醫藥上可接受的賦形劑製備，例如黏合劑；填充劑；潤滑劑；崩解劑；或濕潤劑。如果需要，可使用適合的方法和塗布材料塗布錠劑，例如OPADRY®薄膜塗布系統(可從Colorcon,West Point,Pa.取得)(例如OPADRY® OY Type、OYC Type、Organic Enteric OY-P Type、Aqueous Enteric OY-A Type、OY-PM Type及OPADRY®白色、32K18400)。可理解的是，可使用來自其他公司類似類型的薄膜塗層(包覆)或聚合物產品。
含活性成分的錠劑可例如藉由活性成分及可選擇地與一或多種額外的成分壓製或模製製備。壓製的錠劑的製備可藉由在適當裝置中，壓製自由流動形式的活性成分(如粉末或顆粒製劑)，可選擇地與一或多種黏合劑、潤滑劑、賦形劑、界面活性劑及崩解劑混合。製造模製錠劑可藉由在適當裝置中模製活性成分、醫藥上可接受的載劑及至少足夠的液體(用以潤濕混合物)的混合物。用於製造錠劑的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、製粒劑及分散劑、黏合劑及潤滑劑。已知的分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉及羥基乙酸澱粉鈉。已知的界面活性劑包括但不限於十二烷基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣及磷酸鈉。已知的製粒劑及崩解劑包括但不限於玉米澱粉及褐藻糖酸。已知的黏合劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮及羥 丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽及滑石。
造粒技術在製藥領域中是熟知的，用於改良活性成分的起始粉末或其它顆粒材料。通常將粉末與黏合劑材料混合成較大的恆定自由流動的團聚物(agglomerate)或顆粒，稱為「造粒」。例如，使用溶劑的「濕式」造粒方法的特徵通常在於，將粉末與黏合劑材料混合，並在水或有機溶劑中濕潤條件下形成濕的粒狀物質，然後從中將溶劑蒸發出來。
熱融造粒通常包括使用在室溫下為固體或半固體(即，具有相對低的軟化點或融點範圍)的材料以促進粉末狀或其他材料的造粒，基本上並未添加水或其他液體溶劑。當加熱到融點範圍內的溫度時，低融點固體液化成為黏合劑或造粒介質。液化的固體在與其接觸的粉末材料的表面上展開，並且在冷卻時形成與初始材料結合在一起的固體粒狀物質。接著將獲得的熱融造粒物提供給壓錠機或被包封用於製備口服劑型。熱融造粒藉由形成固體分散液或固體溶液來改善活性物質(即藥物)的溶解速率及生物利用度。
美國專利號5,169,645揭示具有改善流動特性的直接可壓縮之含蠟顆粒。當蠟在融體中與某些流動改善添加劑混合，隨後將混合物冷卻並造粒而獲得該顆粒。在某些實施方式中，在蠟及一或多種添加劑的熱融組成物中只有蠟本身會熔解，而在其它情況下，一或多種蠟及一或多種添加劑都會熔解。
本發明亦包括一種多層錠劑，其包含提供一或多種化合物可用於本發明方法延遲釋放之層，及提供一或多種可用於本發明方法的組成物立即釋放的另一層。使用蠟/pH敏感的聚合物混合物，可以獲得其中包埋活性成分的胃不溶性組成物，以確保其延遲釋放。
用於口服投予的液體製劑可為溶液、糖漿或懸浮液的形式。該液體製劑可藉由習知方法以醫藥上可接受的添加劑製備，例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵 磷脂或阿拉伯膠)；非水性載劑(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；及防腐劑(例如甲基或丙基對羥基苯甲酸鹽酯或山梨酸)。適用於口服投予的本發明醫藥組成物的液體製劑可以液體形式或以使用前用水或其它適當媒劑回溶的乾燥產品形式來製備、包裝和銷售。
非腸胃道投予
如本文所使用，醫藥組成物的「非腸胃道投予」包括任何投予途徑，其特徵在於對受試者組織的物理破壞及透過組織中的裂口投予醫藥組成物。因此，非腸胃道施用包括但不限於經由注射組成物、透過手術切口施用組成物、透過穿透組織的非手術傷口施用組成物來投予醫藥組成物等。具體而言，非腸胃道投予包括但不限於皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、胸骨內注射及腎透析輸注技術。
適於非腸胃道投予的醫藥組成物的調配物包含與醫藥上可接受的載劑(例如無菌水或無菌等滲鹽水)組合的活性成分。該調配物可以適於推注投予或連續投與的形式製備、包裝或銷售。可注射調配物可以單位劑型製備、包裝或銷售，例如安瓿或含有防腐劑的多劑量容器中。可注射調配物亦可在例如病患自控式止痛(patient-controlled analgesia，PCA)裝置的裝置中製備、包裝或銷售。用於非腸胃道投予的調配物包括但不限於懸浮液、溶液、在油性或水性媒劑中的乳劑、膏劑及可植入性緩釋或生物可降解調配物。此類調配物可進一步包含一或多種額外成分，包括但不限於懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於非腸胃道投予之調配物的一實施方式中，活性成分以乾燥形式(即粉末或顆粒)提供，並在非腸胃道投予之前以適當媒劑(例如無菌無熱原水)回溶組成物。
醫藥組成物可以無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液的形式製備、包裝或銷售。此懸浮液或溶液可根據已知技術配製，除了活性成分外亦可包含額外成分，例如本文所述的分散劑、濕潤劑或懸浮劑。此類無菌可注射調配物可使用無毒的非腸胃道可接受的稀釋劑或溶劑製備，例如水或1,3-丁二醇。其他可接受的稀釋劑及溶劑包括但不限 於林格氏液、等滲氯化鈉溶液及不揮發油，例如合成的單甘油酯或雙甘油酯。其它有用的可非腸胃道投予的調配物包括在重組人類白蛋白、流動明膠、脂質體製劑中包含微晶形式的活性成分的調配物，或包含作為生物可降解聚合物系統之組分的活性成分的調配物。用於持續釋放或植入的組成物可包含醫藥上可接受的聚合物或疏水性材料，例如乳液、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。
局部投予
局部施用的障礙是表皮的角質層。角質層是由蛋白質、膽固醇、鞘脂、游離脂肪酸及各種其他脂質構成的高度耐受層，包括角質化細胞及活細胞。限制化合物穿過角質層的滲透速率(通量)的因素之一為可加載或施用於皮膚表面上的活性物質的量。每單位皮膚面積施用的活性物質的量越大，皮膚表面和皮膚下層之間的濃度梯度越大，且活性物質通過皮膚的擴散力越大。因此，含有更高濃度活性物質的調配物比具有較低活性物質濃度的調配物更可能導致活性物質穿透皮膚，所有其他物質亦同。
適於局部投予的調配物包括但不限於液體或半液體製劑，如擦劑、洗劑、水包油或油包水乳劑(例如霜劑、軟膏劑或膏劑)及溶液或懸浮液。儘管活性成分的濃度可與活性成分在溶劑中的溶解度的極限一樣高，但局部施用的製劑可例如包含約1%至約10%(w/w)的活性成分。用於局部投予的調配物可進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。
可使用滲透增強劑，這些材料增加藥物穿透皮膚的速度。本技術領域中典型增強劑包括乙醇、甘油單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯(PGML)、二甲基亞碸等。其他增強劑包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮(laurocapram)、烷羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。
用於局部遞送一些本發明組成物的一種可接受的媒劑可包含微脂體。微脂體的組成及其用途在本領域是已知的(即美國專利號 6,323,219)。
在替代的實施方式中，局部活性醫藥組成物可選擇地與其它成分組合，例如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、界面活性劑、發泡劑、濕潤劑、乳化劑、增黏劑、緩衝劑、防腐劑等。在其他實施方式中，組成物中包括滲透或穿透促進劑，且相對於缺乏滲透促進劑的組成物，其有效改善活性成分進入並穿過角質層的經皮穿透。各種穿透促進劑為本領域熟悉技術者已知的，包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。在另一方面，該組成物可進一步包含增溶劑，其功能是增加角質層結構的紊亂，因此可允許增加穿過角質層的運輸。本領域熟悉技術者已知的各種增溶劑如異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉。
局部活性醫藥組成物應以有效影響所需變化的量來施用。如本文所使用，「有效量」應指足以覆蓋需要改變的皮膚表面區域的量。活性化合物應以組成物的重量體積約0.0001%至約15%的量存在；例如，其應以組成物的約0.0005%至約5%的量存在；例如其應以組成物的約0.001%至約1%的量存在。該化合物可為合成的或天然衍生的。
口頰投予
本發明的醫藥組成物可適於口腔投予的調配物來製備、包裝或銷售。該調配物可例如為使用習知方法所製成的錠劑或菱形錠的形式，並且可以含有例如0.1%至20%(w/w)的活性成分，其餘包含可經口溶解或可降解的組成物及可選擇地一或多種本文所述的額外的成分。或者，適用於口腔投與的調配物可包含含有活性成分的粉末或霧化或噴霧化溶液或懸浮液。此類粉末、霧化或噴霧化調配物在分散時可具有約0.1至約200奈米的平均顆粒或液滴尺寸，並可進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。本文所述之調配物的實例並非全面的，且應理解的是，本發明包括本文中未描述但是為本領域熟知技術者所知的這些及其他調配物的額外的改良。
直腸投予
本發明的醫藥組成物可以適於直腸投予的調配物來製備、包裝或銷售。此類組成物可例如為栓劑、保留灌腸製劑及用於直腸或結腸灌洗的溶液的形式。
栓劑可透過將活性成分與非刺激性的醫藥上可接受的賦形劑組合而製得，該賦形劑在通常室溫(即約20℃)下為固體且在受試者的直腸溫度下為液體(即在健康人類約37℃)。適合的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙二醇及各種甘油酯。栓劑調配物可進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。
保留灌腸製劑或用於直腸或結腸灌洗的溶液可藉由將活性成分與醫藥上可接受的液體載劑組合來製備。如技術中所熟知的，灌腸製劑可使用並可以包裝在適用於受試者的直腸解剖學的遞送裝置中。灌腸製劑可以進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。
額外的給藥形式
本發明的額外的劑型包括如下列文獻所述的劑型：美國專利號6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837及5,007,790。本發明的額外劑型亦包括如下列中所述的劑型：美國專利申請號20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688及20020051820。本發明的額外劑型亦包括下列中所述的劑型：國際專利申請號WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755及WO 90/11757。
控制釋放調配物及藥物遞送系統：
在某些實施方式中，本發明的組成物及/或調配物可為短期、快速補充及受控制的，例如緩釋，延遲釋放及脈衝釋放調配物，但 不以此為限。
術語「持續釋放」以其習知含義使用，係指在延長的時間區段內提供逐漸釋放的藥物的藥物調配物，且雖非必要，但可在延長的時間區段期間造成藥物在血中濃度基本上恆定。這段時間可長達一個月或更長時間，且其應比以推注形式投予相同量之藥劑更長的釋放。
為了持續釋放，該化合物可與提供持續釋放性質於化合物的適當聚合物或疏水性材料配製。因此，用於本發明方法的化合物可以微粒的形式投予，例如藉由注射或藉由植入晶片(wafers)或盤(discs)的形式投予。
在本發明的在某些實施方式中，將可用於本發明的化合物單獨或與另一種藥劑組合，使用緩釋調配物投予至受試者。
術語延遲釋放在本文中以其習知含義使用，係指在藥物投予後延遲一段時間後才提供藥物的初始釋放的藥物調配物，且雖非必要，但包括約10分鐘至最多約12個小時的延遲。
術語搏動式釋放(pulsatile release)在本文中以其習知含義使用，係指一種提供藥物釋放以便在藥物投予後產生藥物的脈衝式血漿輪廓的藥物調配物。
術語立即釋放以其習知含義使用，係指在藥物投予後立即提供藥物釋放的藥物調配物。
如本文所使用，短期係指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部，或部分增加量。
如本文所使用，快速補償是指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部或部分增加量。
本領域熟悉技術者將了解，或使用不多於常規實驗就能確 定本文所述的特定程序、實施方式、申請專利範圍及實施例的許多等效物。此類等效物被認為在本發明的範圍內，並由本文後附之申請專利範圍所涵蓋。例如，應當理解的是，包括但不限於反應時間、反應大小/體積及實驗試劑(例如溶劑、催化劑)、壓力、氣壓條件(例如氮氣壓)及還原/氧化劑等的反應條件之修正與經技術領域認可的替代物及使用不超過常規的實驗皆在本申請案的範圍內。
應理解的是，無論在本文何處提供之數值和範圍，該範圍形式的描述僅僅是為了方便及簡潔，而不應被解釋為對本發明範圍的限制。因此，該數值及範圍所涵蓋的所有數值及範圍都被包括在本發明的範圍內。此外，落入這些範圍內的所有數值以及數值範圍的上限或下限亦被本申請案所預期。範圍的描述應被認為是具體揭示所有可能的子範圍及在該範圍內的個別數值，在適當時，數值的部分整數亦包含在範圍內。例如，從1到6之範圍的描述應被認為已具體揭示子範圍，例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、從3至6等，以及在該範圍內的個別數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6，無論範圍的寬度如何皆適用。
以下實施例進一步說明本發明的各態樣。然而，其並非為對於本文所述之本發明的教示或揭示內容的限制。
實施例
本發明現以參照下列實施例敘述，這些實施例僅用於說明之目的，且本發明不受這些實施例之限制，而是涵蓋因本文所提供之教示而顯見的所有變化。
材料與方法
以下程序可用於評估及選擇抑制B型肝炎病毒感染的化合物。
以HBV rcDNA之bDNA定量檢測的HepDE19分析：
HepDE19細胞培養系統為一種HepG2(人類肝癌)衍生細胞株，其以四環素(Tet)調控的方式支持HBV DNA複製及cccDNA 的形成，並依據cccDNA的產生和維持，產生HBV rcDNA及可檢測的報導子分子(Guo,et al.,2007,J.Virol.81：12472-12484)。
將HepDE19(50,000cells/well)平板培養於96孔膠原塗佈組織培養處理的微滴定盤之DMEM/F12培養液中，該培養液補充10%胎牛血清、1%青黴素-鏈黴素和1μg/mL四環素，並在37℃及5% CO2的潮濕培養箱中培養隔夜。次日，將細胞轉換至不含四環素的新鮮培養基中，並在37℃及5% CO2培養4小時。以含化合物之新鮮無Tet的培養基處理細胞，化合物的濃度從25μM開始，一式兩份，以½ log、8點的順序滴定，分析中的最終DMSO濃度為0.5%，將平盤在37℃及5% CO2的濕潤培養箱中培養7天。培養7天後，使用Quantigene 2.0 bDNA分析套組(Affymetrix,Santa Clara,CA)與HBV特定定制探針組及製造商的說明書，測量在經抑製劑處理的孔中的rcDNA水平。同時，使用複製平盤評估化合物對細胞活力的影響，以5,000細胞/孔的密度平鋪並培養4天，根據製造商的說明，使用細胞滴定度glo試劑(CTG；Promega Corporation,Madison,WI)確定ATP含量，以衡量細胞活力。使用Victor螢光平盤讀取機(PerkinElmer Model 1420 Multilabel counter)讀取平盤，且將各孔所產生之相對螢光單位(RLU)資料計算成未處理對照組孔的抑制%，並使用XL-Fit模組在Microsoft Excel中使用四參數曲線擬合計算法(4-parameter curve fitting algorithm)分析以決定EC50及EC90(bDNA)與決定CC50(CTG)值。
LCMS法：
LCMS法A：Waters Acquity UPLC系統，使用Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，50 x 2.1mm管柱，以2-98% CH3CN/H2O(0.05% TFA)之乙腈系水溶液的溶劑梯度，9.5分鐘操作期間，流速=0.8mL/分鐘。
LCMS法B：Shimadzu UFLC系統，使用ACE UltraCore Super PhenylHexyl，2.5μm，50 x 2.1mm管柱，以5-100% CH3CN/H2O(0.05%甲酸)之乙腈系水溶液的溶劑梯度，4.0分鐘操作期間，隨後保持在100% CH3CN(0.05%甲酸)另1分鐘，流速=1.0mL/分鐘。
如本文所述，「鏡像異構物I」或「非鏡像異構物I」係指在針對本文其他地方所提供的實施例詳述的特定掌性分析條件下，從掌性管柱中洗提出的第一鏡像異構物或非鏡像異構物；而「鏡像異構物II」或「非鏡像異構物II」係指在針對本文其他地方所提供的實施例詳述的特定掌性分析條件下，從掌性管柱中洗提出的第二鏡像異構物或非鏡像異構物。這種命名法並非暗示或賦予這些化合物任何特定的相對和/或絕對構型。
實施例1：化合物
4-溴異喹啉-1(2H)-酮(IIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0091-1178
在含100.0g(690mmol,1.0eq.)異喹啉-1(2H)-酮(IIa)之2L二氯甲烷溶液中，於室溫添加225g(703mmol,1.02eq.)三溴化吡啶鎓，並將混合物於室溫攪拌3小時。然後過濾混合物，並將濾液以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，過濾收集沉澱固體，以4 x 500mL水、2 x 400mL石油醚洗滌，然後在高真空下乾燥，以提供130g(583mmol,84%)之4-溴異喹啉-1(2H)-酮(IIIa)。LCMS：m/z實測值223.9/225.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.52(bs,1H),8.43(dd,1H),7.89(d,1H),7.78-7.82(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.41(s,1H)。
4-溴-1-氯異喹啉
Figure 108145199-A0202-12-0091-139
將含100.0g(447mmol,1.0eq.)4-溴異喹啉-1(2H)-酮(IIIa)之250mL氧氯化磷溶液於100℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，並將揮發物在減壓下蒸發。將殘餘物懸浮於1L之冰冷水中並攪拌10分鐘。過濾收集沉澱固體，以500mL水及500mL石油醚洗滌，並在高真空下乾燥以提供96.0g(397mmol,88%)4-溴-1-氯異喹啉。LCMS：m/z實測值241.9/243.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H),8.36(d,1H),8.20(d,1H),7.88(dd,1H),7.77(dd,1H)。
4-溴-1-甲氧基異喹啉(IVa)
Figure 108145199-A0202-12-0092-141
在含96.0g(397mmol,1.0eq.)4-溴-1-氯異喹啉之750mL甲醇溶液中，在約30分鐘期間於0℃逐份添加32.1g(1.19mol,4,0eq.)甲醇鈉，然後將混合物於回流加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，並在真空中去除溶劑，將殘餘物懸浮於2L冰冷水並攪拌10分鐘。過濾收集沉澱固體，以2 x 500mL水洗滌並在高真空下乾燥，提供78g(329mmol,82%)4-溴-1-甲氧基異喹啉(IVa)。LCMS：m/z實測值237.9/239.9[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.24-8.26(m,1H),8.18(s,1H),8.06(d,1H),7.76-7.95(m,1H),7.59-7.62(m,1H),4.11(s,3H)。
1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)
Figure 108145199-A0202-12-0092-1179
在含5.0g(21.0mmol,1.0eq.)4-溴-1-甲氧基異喹啉(IVa)之50mL無水THF溶液中，於-78℃在氮氣壓下添加26mL(42.0mmol,2.0eq.)1.6M n-BuLi之己烷溶液，將混合物於-78℃攪拌1小 時，然後添加6.8mL(98.5mmol,4.7eq.)無水DMF，將混合物於-78℃另攪拌1.5小時，然後藉由添加50mL飽和氯化銨溶液終止反應。混合物以500mL乙酸乙酯稀釋並分離各層。有機相以200mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-30%乙酸乙酯/己烷線性梯度洗提)，提供2.5g(13.4mmol,64%)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)。LCMS：m/z實測值188.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.16(s,1H),9.18(d,1H),8.47(s,1H),8.32(d,1H),7.82-7.99(m,1H),7.62-7.68(m,1H),4.24(s,3H)。以上詳細的反應以5克的規模多批次進行，結果一致。
Figure 108145199-A0202-12-0093-142
(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲醇(Xa)
Figure 108145199-A0202-12-0093-1180
在含1.0g(5.35mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛 (Va)之20mL 1：1(v/v)MeOH：THF溶液中，於0℃添加0.61g(16.04mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。在真空中去除溶劑，並將殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-20%乙酸乙酯/己烷之線性梯度洗提)，提供0.60g(3.17mmol,59%)(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲醇(Xa)。LCMS：m/z實測值190.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.29(d,1H),8.08(d,1H),7.97(s,1H),7.72-7.76(m,1H),7.55-7.59(m,1H),4.99(m,2H),4.11(s,3H)。
4-(氯甲基)-1-甲氧基異喹啉(XIa)
Figure 108145199-A0202-12-0094-146
在含0.6g(3.17mmol,1.0eq.)(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲醇(Xa)之6mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加0.4mL(6.34mmol,2.0eq.)亞硫醯氯，使混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。在真空中去除揮發物，並將殘餘物在高真空下乾燥，提供0.7g4-(氯甲基)-1-甲氧基異喹啉(XIa)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.23-8.26(d,1H),8.16(s,1H),8.10(d,1H),7.87-7.91(m,1H),7.61-7.72(m,1H),5.18(s,2H),4.07(s,3H)。
N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙胺(VIa)
Figure 108145199-A0202-12-0094-1181
在含0.7g(3.4mmol,1.0eq.)4-(氯甲基)-1-甲氧基異喹啉(XIa)之壓力容器中，添加14mL2M乙胺之THF溶液。將容器密封並於70℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，以20mL水稀釋並以3 x 30mL乙酸乙酯萃取。乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.42g(1.9mmol,60%來自Xa)N-((1- 甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙胺(VIa)。LCMS：m/z實測值217.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.26(d,1H),8.15(s,1H),8.12(m,1H),7.82(dd,1H),7.59(dd,1H),4.36(s,2H),4.09(s,3H),2.88(q,2H),1.37(t,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物15)
Figure 108145199-A0202-12-0095-148
在含0.3g(1.38mmol,1.0eq.)N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙胺(VIa)之10mL THF溶液中，於℃添加0.38mL(2.77mmol,2.0eq.)三甲基胺，之後添加0.24g(1.38mmol,1.0eq.)4-氟-3-氯-苯基異氰酸酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌6小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物再溶於50mL二氯甲烷。有機溶液以20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物藉由半製備性-HPLC純化，提供90mg(0.23mmol)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物15)。LCMS：m/z實測值388.2/390.2[M+H]+,RT=5.09分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.57(s,1H),8.32(d,1H),8.08(d,1H),7.73(s,1H),7.79-7.83(m,2H),7.63-7.67(dd,1H),7.47-7.51(m,1H),7.28-7.33(dd,1H),4.88(s,2H),4.06(s,3H),3.22-3.27(q,2H),0.99-1.03(t,3H)。
4-((乙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0095-149
將含0.42g(1.9mmol,1.0eq.)N-((1-甲氧基異喹啉-4- 基)甲基)乙胺(VIa)之4.2mL 47%氫溴酸水溶液於80℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，提供粗製4-((乙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIa)，其無需進一步純化直接用於下一步驟。LCMS：m/z實測值203.1[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物9)
Figure 108145199-A0202-12-0096-152
在含如本文他處所詳述之粗製VIIIa之20mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加1.17mL(8.43mmol)三甲基胺，之後添加0.18g(1.05mmol)4-氟-3-氯-苯基異氰酸酯。使混合物溫熱至室溫並攪拌6小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物再溶於50mL二氯甲烷，有機溶液以20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以半製備性-HPLC純化，提供75mg(0.20mmol,20%來自VIa)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物9)。LCMS：m/z實測值374.3/376.3[M+H]+,RT=3.91分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.22(d,1H),8.54(s,1H),8.23(d,1H),7.08-7.82(m,2H),7.71-7.75(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.28-7.32(dd,1H),7.13(d,1H),4.63(s,2H),3.30(t,2H),0.99-1.02(t,3H)。
(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲胺(VIh)
Figure 108145199-A0202-12-0096-1182
將含0.38g(1.8mmol,1.0eq.)4-(氯甲基)-1-甲氧基異喹啉(XIa)之10mL 35%氨溶液於70℃加熱16小時。使混合物冷卻 至室溫並在真空中去除揮發物，提供0.35g粗製(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲胺(VIh)，其直接使用於下一合成步驟。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物6)
Figure 108145199-A0202-12-0097-153
在含0.33g(2.23mmol,1.2eq.)3-氯-4-氟苯胺之10mL甲苯溶液中，添加0.45g(1.53mmol,0.8eq.)三光氣，並將混合物於80℃加熱4小時。使混合物冷卻至室溫，然後添加至預冷的0℃含0.35g粗製(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲胺(VIh)及0.78mL(5.58mmol,3.0eq.)三乙胺之10mL DMF溶液，使所產生的混合物溫熱至室溫並攪拌6小時。以20mL水終止反應並以3 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以10mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由半製備性HPLC純化，提供1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物6)。LCMS：m/z實測值360.0/362.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1H NMR：9.00(bs,1H),8.22(d,1H),8.09(d,1H),7.98(s,1H),7.81-7.85(m,1H),7.78(dd,1H),7.63-7.67(m,1H),7.22-7.27(m,2H),7.02(bs,1H),4.59(d,2H),4.05(s,3H)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物8)
Figure 108145199-A0202-12-0097-1183
在含0.06g(0.17mmol,1.0eq.)1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物6)之5mL無水THF溶 液中，於0℃添加0.10g(0.42mmol,2.5eq.)三溴化硼，使混合物溫熱至室溫，然後於70℃加熱12小時。然後使混合物冷卻至室溫並藉由添加5mL冰水終止反應。混合物以3 x 20mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2，以含0-10%甲醇之二氯甲烷的線性梯度洗提)，提供0.04g(0.12mmol,70%)1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物8)。LCMS：m/z實測值346.0/348.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1H NMR：11.23(d,1H),8.92(s,1H),8.23(dd,1H),7.74-7.81(m,3H),7.50-7.53(m,1H),7.22-7.28(m,2H),7.15(d,1H),6.69(s,1H),4.36(d,2H)。
1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物7)
Figure 108145199-A0202-12-0098-1184
以上述相似之方式，自3-甲基-4-氟苯胺及(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲胺(VIh)合成1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物7)。LCMS：m/z實測值340.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1H NMR 8.55(s,1H),8.22(d,1H),8.08(d,1H),7.98(s,1H),7.81-7.85(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.29(dd,1H),7.17-7.21(m,1H),6.97(t,1H),6.73(d,1H),4.59(d,2H),4.05(s,3H),2.17(d,3H)。
1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物4)
Figure 108145199-A0202-12-0098-1185
以上述相似之方式，自1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物7)及三溴化硼合成1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物4)。LCMS：m/z實測值326.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1H NMR11.21(s,1H),8.38(s,1H),8.23(dd,1H),7.74-7.81(m,2H),7.50-7.53(m,1H),7.27-7.29(m,1H),7.13-7.20(m,2H),6.97(t,1H),6.43(t,1H),4.36(d,2H),2.17(d,3H)。
1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-甲基甲胺(VIi)
Figure 108145199-A0202-12-0099-157
在含0.50g(2.4mmol,1.0eq.)4-(氯甲基)-1-甲氧基異喹啉(XIa)之10mL THF溶液的密封試管中，添加4.8mL(9.6mmol,4.0eq.)2M甲胺之THF溶液，並將混合物於70℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除揮發物，所產生的固體以10mL二乙醚洗滌，並在高真空下乾燥，提供0.30g(1.5mmol,63%)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-甲基甲胺(VIi)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(d,1H),8.07(d,2H),7.78(d,1H),7.58(t,1H),4.29(d,2H),4.10(s,3H),2.53(s,3H)。
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲(化合物3)
Figure 108145199-A0202-12-0099-1186
以上述相似之方式，自3-甲基-4-氟苯胺及1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-甲基甲胺(VIi)合成3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲(化合物3)。LCMS：m/z實測值354.3 [M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),8.22(dd,1H),8.11(d,1H),7.93(s,1H),7.79-7.82(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.40(dd,1H),7.30-7.33(m,1H),7.01(t,1H),4.85(s,2H),4.05(s,3H),2.85(s,3H),2.19(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲(化合物2)
Figure 108145199-A0202-12-0100-160
在含0.05g(0.24mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-甲基甲胺(VIi)之5mL DMF溶液中，添加0.1mL(0.74mmol,3.0eq.)三乙胺，之後添加0.05g(0.29mmol,1.2eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物於室溫攪拌16小時。然後將混合物以10mL水稀釋並以3 x 15mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以10mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物藉由半製備性HPLC純化，提供0.04g(0.11mmol,46%)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲(化合物2)。LCMS：m/z實測值374.2/376.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),8.23(d,1H),8.09(d,1H),7.94(s,1H),7.79-7.83(m,2H),7.63-7.69(m,1H),7.46-7.49(s,1H),7.31(t,1H),4.86(s,2H),4.06(s,3H),2.87(s,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-乙氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲(化合物17)
Figure 108145199-A0202-12-0100-159
以上述相似之方式，自N-((1-乙氧基異喹啉-4-基)甲基) 乙胺(VIj)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-乙氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲(化合物17)。LCMS：m/z實測值402.2/404.2[M+H]+,RT=5.40分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,1H),8.23-8.25(d,1H),8.05-8.08(d,1H),7.90(s,1H),7.78-7.83(m,2H),7.64-7.68(t,1H),7.46-7.50(m,1H),7.28-7.33(t,1H),4.87(s,2H),4.49-4.54(q,2H),3.27-3.32(q,2H),1.42-1.45(t,3H),0.968-1.02(t,3H)。
4-((甲基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaf)
Figure 108145199-A0202-12-0101-161
將含0.45g(2.2mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-甲基甲胺(VIi)之5mL 47% HBr水溶液於80℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑。殘餘物以二乙醚研製並在高真空下乾燥，提供0.35g(1.9mmol,84%)4-((甲基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaf)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.55(s,1H),8.63(s,1H),8.26(dd,1H),7.95(d,1H),7.80-7.84(m,1H),7.48(d,1H),4.30(t,2H),2.61(d,3H)。
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物5)
Figure 108145199-A0202-12-0101-1187
以上述相似之方式，自3-甲基-4-氟苯胺及4-((甲基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaf)合成3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物5)。LCMS：m/z實測值340.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.27(d, 1H),8.32(s,1H),8.23(dd,1H),7.84(d,1H),7.71-7.74(m,1H),7.50(dd,1H),7.39(dd,1H),7.29-7.32(m,1H),7.13(d,1H),7.01(t,1H),4.60(s,2H),2.84(s,3H),2.19(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物1)
Figure 108145199-A0202-12-0102-1189
以上述相似之方式，自4-((甲基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaf)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物1)。LCMS：m/z實測值360.0/362.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.29(1H,d),8.56(s,1H),8.23(dd,1H),7.80-7.83(m,2H),7.71-7.75(m,1H),7.45-7.52(m,2H),7.30(t,1H),7.15(d,1H),4.61(s,2H),2.85(s,3H)。
1-氯異喹啉-4-甲醛
Figure 108145199-A0202-12-0102-166
在含3.0g(12.5mmol,1.0eq.)4-溴-1-氯異喹啉之30mL無水THF溶液中，於-78℃在氮氣壓下添加15.5mL(24.8mmol,2.0eq.)1.6M正丁基鋰之己烷溶液，將混合物於-78℃攪拌30分鐘，並添加3.62g(49.6mmol,4.0eq.)無水DMF。於-78℃持續攪拌1小時，並以50mL飽和氯化銨溶液終止反應，所產生之溶液以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2,以0-18%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供1.3g(6.80mmol,55%)1-氯異喹啉-4-甲醛，LCMS：m/z實測值191.9/193.9[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.36(s,1H),9.25-9.27(m,1H),8.71(s,1H),8.47-8.49(m,1H),7.95-7.99(m,1H),7.79-7.84(m,1H)。
(1-氯異喹啉-4-基)甲醇
Figure 108145199-A0202-12-0103-168
在含1.3g(6.80mmol,1.0eq.)1-氯異喹啉-4-甲醛之13mL甲醇溶液中，於0℃添加0.26g(6.80mmol,1.0eq.)硼氫化鈉，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物再懸浮於50mL水中並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供1.3g(6.71mmol,98%)(1-氯異喹啉-4-基)甲醇。LCMS：m/z實測值194.2/196.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(d,1H),8.27(s,1H),8.17(d,1H),7.83-7.85(m,1H),7.70-7.71(m,1H),5.09(s,2H),1.96(bs,1H)。
1-氯-4-(氯甲基)異喹啉
Figure 108145199-A0202-12-0103-1190
在含1.3g(6.73mmol,1.0eq.)(1-氯異喹啉-4-基)甲醇之13mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加4.1g(33.67mmol,5.0eq.)亞硫醯氯，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由緩慢添加20mL水終止反應，並以3 x 30mL二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供1.3g(6.13mmol,91%)1-氯-4-(氯甲基)異喹啉。LCMS：m/z實測值212.3/214.3/216.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(d,1H),8.31(s,1H),8.15(d,1H),7.86-7.90(m,1H),7.73-7.77(m,1H),4.96(s,2H)。
1-(1-氯異喹啉-4-基)-N-甲基甲胺
Figure 108145199-A0202-12-0104-169
在含1.1g(5.19mmol,1.0eq.)1-氯-4-(氯甲基)異喹啉之11mL THF溶液的密封試管中，添加7.8mL(15.6mmol,3.0eq.)2M甲胺之THF溶液，將容器密封，並將混合物於室溫攪拌16小時。在真空中去除揮發物，並將殘餘物以快速層析純化(SiO2，以含0-10%甲醇之二氯甲烷的線性梯度洗提)，提供0.9g(4.35mmol,84%)1-(1-氯異喹啉-4-基)-N-甲基甲胺。LCMS：m/z實測值207.2/209.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(d,1H),8.22(s,1H),8.18(d,1H),7.78-7.82(m,1H),7.67-7.71(m,1H),4.12(s,2H),2.54(s,3H),1.69(bs,1H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-氯異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲
Figure 108145199-A0202-12-0104-170
在含0.8g(3.88mmol,1.0eq.)1-(1-氯異喹啉-4-基)-N-甲基甲胺之8mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加1.51g(11.65mmol,3.0eq.)N,N-二異丙基乙胺，之後添加0.66g(3.88mmol,1.0eq.)4-氟-3-氯-苯基異氰酸酯，並將混合物於0℃攪拌1小時。然後將混合物以30mL水稀釋，並以3 x 40mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na.2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.6g(1.58mmol,41%)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-氯異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲。LCMS：m/z實測值378.4/380.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,1H),8.22(d,1H),8.18(s,1H),7.83(t,1H),7.73(t,1H),7.58-7.61(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.07(t,1H),6.39(s,1H),5.01(s,2H),2.92(s,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-((1-甲基-1H-1,2,4-三 唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物87)
Figure 108145199-A0202-12-0105-172
在含0.3g(0.79mmol,1.0eq.)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-氯異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲之5mL無水THF溶液中，在氮氣壓下添加64mg(1.59mmol,2.0eq.)60%氫化鈉之礦物油的分散液，之後添加180mg(1.59mol,2.0eq.)(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇。混合物於60℃加熱8小時，以25mL冰冷水終止反應，並以3 x 40mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以含0-10%甲醇之二氯甲烷的線性梯度洗提)，提供0.14g(0.30mmol,38%)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物87)。LCMS：m/z實測值455.1/457.2[M+H]+,RT=5.31分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.18(d,1H),8.11(d,1H),7.94(s,1H),7.80-7.85(m,2H),7.65(t,1H),7.46-7.51(m,1H),7.31(t,1H),5.53(s,2H),4.87(s,2H),3.87(s,3H),2.89(s,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-(吡啶-2-基甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物88)
Figure 108145199-A0202-12-0105-171
以上述相似之方式，自3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-氯異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲及吡啶-2-基甲醇合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-(吡啶-2-基甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物88)。LCMS：m/z實測值451.1/453.2[M+H]+,RT=5.00分鐘(方法A)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.58-8.61(m,2H),8.36(d,1H),8.13(d,1H),7.93(s,1H),7.80-7.87(m,3H),7.69(t,1H),7.58(d,1H),7.46-7.50(m,1H),7.28-7.37(m,2H),5.65(s,2H),4.87(s,2H),2.88(s,3H)。
1-((1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基脲(VIIb)
Figure 108145199-A0202-12-0106-1192
以上述相似之方式，自3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-氯異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲及2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙-1-醇合成1-((1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基脲(VIIb)。LCMS：m/z實測值532.5/534.5[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-(2-羥基乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物29)
Figure 108145199-A0202-12-0106-173
在含250mg1-((1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基脲(VIIb)之4mLTHF溶液中，添加2.5mL(2.5mmol)1M氟化四正丁基銨之THF溶液，並於室溫攪拌混合物16小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物藉由純化逆相層析(C18，以0-50%[0.1%含甲酸之水]/乙腈線性梯度洗提)，提供45mg 3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-(2-羥基乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物29)。LCMS：m/z實測值418.2/420.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(s,1H),8.31(d,1H),8.07(d,1H),7.91(s,1H),7.79-7.84(m,2H),7.65(t,1H),7.49-7.53(m,1H),7.31(t,1H),4.95(t,1H),4.88(s,2H),4.47(t,2H),3.83(q,2H),3.29(q, 2H),1.01(t,3H)。
Figure 108145199-A0202-12-0107-175
1-環丙基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)甲胺(VIb)
Figure 108145199-A0202-12-0107-177
在含0.10g(0.52mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)之3mL 1,2-二氯乙烷溶液中，添加0.11g(1.55mmol,3.0eq.)環丙基甲胺，將混合物於室溫攪拌10分鐘，並添加0.33g(1.55mmol,3.0eq.)固體三乙醯酰氧基硼氫化鈉，然後將混合物於室溫劇烈攪拌18小時。然後將混合物以5mL二氯甲烷及10mL飽和碳酸鈉溶液稀釋並劇烈攪拌另15分鐘。分離各層，並將水相以5mL二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.11g粗製1-環丙基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)甲胺(VIb)，其無需進一步純化即可使用。LCMS：m/z實測值243.2[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物31)
Figure 108145199-A0202-12-0108-179
在含0.11g粗製N-(環丙基甲基)-1-(1-甲氧基-4-異喹啉基)甲胺之1.5mL二氯甲烷溶液中，添加0.08g(0.5mmol)4-氟-3-氯苯基異氰酸酯，並將混合物於室溫攪拌2小時。在真空中去除溶劑，並將殘餘物以快速層析純化(10分鐘期間以10-35%乙酸乙酯/己烷之線性梯度洗提)，提供0.15g(0.37mmol,71% from Va)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物31)。LCMS：m/z實測值414.1/416.1[M+H]+,RT=6.33分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),8.11-8.37(m,1H),7.94-8.07(m,1H),7.72-7.91(m,3H),7.63(m,1H),7.46(m,1H),7.29(t,1H),4.96(s,2H),4.03(d,3H),3.18(d,2H),1.02(td,1H),0.27-0.42(m,2H),0.07-0.23(m,2H)。
4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIam)
Figure 108145199-A0202-12-0108-1193
將含0.25g(1.03mmol,1.0eq.)1-環丙基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)甲胺(VIb)之3mL含4M HCl溶液之p-二
Figure 108145199-A0202-12-0108-345
烷溶液於60℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL正戊烷研製並在高真空下乾燥，提供0.25g(0.94mmol,91%)4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIam)。LCMS：m/z實測值229.3[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物53)
Figure 108145199-A0202-12-0109-180
以上述相似之方式，自4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIam)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物53)。LCMS：m/z實測值400.1/402.1[M+H]+,RT=4.34分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.24(bs,1H),8.61(s,1H),8.24(d,1H),7.72-7.81(m,3H),7.45-7.54(m,2H),7.31(t,1H),7.06(s,1H),4.72(s,2H),3.20(d,2H),1.01-1.07(m,1H),0.36-0.42(m,2H),0.17-0.22(m,2H)。
N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-2-胺(VIc)
Figure 108145199-A0202-12-0109-181
在含2.0g(10.69mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)之20mL甲醇溶液中，於室溫添加2g固體硫酸鈉及2.6mL(32.1mmol,3.0eq.)異丙胺。混合物於室溫攪拌16小時，並逐份添加0.61g(16.0mmol,1.5eq.)硼氫化鈉。混合物於室溫再攪拌16小時，並在真空中去除溶劑。將殘餘物懸浮於100mL冰冷水中並以3 x 80mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以80mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供1g粗製N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-2-胺(VIc)，其無需進一步純化即可使用。LCMS：m/z實測值231.22[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物19)
Figure 108145199-A0202-12-0110-183
在含1g粗製N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-2-胺(VIc)之10mL THF溶液中，於0℃添加1.2mL(8.7mmol)三甲基胺，之後添加0.74g(4.6mmol)4-氟-3-氯苯基異氰酸酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物再溶於110mL二氯甲烷，有機溶液以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物藉由半製備性HPLC純化，提供3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物19)。LCMS：m/z實測值402.2/404.2[M+H]+,RT=5.18分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(s,1H),8.23(d,1H),8.09(d,1H),7.84(t,1H),7.73-7.75(m,2H),7.67(t,1H),7.40-7.44(m,1H),7.24-7.28(m,1H),4.85(s,2H),4.53(q,1H),4.02(s,3H),1.14(d,6H)。
4-((異丙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIc)
Figure 108145199-A0202-12-0110-182
將含0.5g N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-2-胺(VIc)之5mL 48%水性氫溴酸懸浮液於80℃加熱4小時。使混合物冷卻至室溫並在減壓下蒸發，提供0.55g粗製4-((異丙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIc)，其無需進一步純化即可使用。LCMS：m/z實測值217.19[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物26)
Figure 108145199-A0202-12-0111-184
在含0.5g粗製4-((異丙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIc)之10mL無水THF溶液中，於0℃添加0.64mL(4.32mmol)三甲基胺，之後添加0.4g(2.31mmol)4-氟-3-氯苯基異氰酸酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。在真空中去除溶劑，並將殘餘物再溶於100mL二氯甲烷，有機溶液以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物藉由逆相層析純化，提供0.18g(0.46mmol,21%來自VIc)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物26).LCMS：m/z實測值388.1/390.1[M+H]+,RT=4.04分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.13(d,1H),8.51(s,1H),8.25(d,1H),7.73-7.84(m,3H),7.55(t,1H),7.40-7.44(m,1H),7.27(t,1H),6.78(d,1H),4.57(s,2H),4.46-4.49(m,1H),1.13(d,6H)。
N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-1-胺(VIk)
Figure 108145199-A0202-12-0111-187
在含3.8g(20.3mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)之40mL甲醇溶液中，添加1.7g(30.5mmol,1.5eq.)正丙胺，之後添加3.8g硫酸鈉，將混合物於室溫攪拌16小時，並添加0.76g(20.3mmol,1.0eq.)硼氫化鈉。混合物於室溫攪拌16小時並在真空中去除揮發物，殘餘物再懸浮於200mL冰冷水中，並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL水洗滌，100mL鹽水，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供3.8g粗製N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-1-胺(VIk)，其無需進一步純化即可使用。 LCMS：m/z實測值231.2[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲(化合物20)
Figure 108145199-A0202-12-0112-190
以上述相似之方式，自N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-1-胺(VIk)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲(化合物20)。LCMS：m/z實測值402.2/404.2[M+H]+,RT=5.46分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,1H),8.21-8.24(d,1H),8.05-8.07(d,1H),7.91(s,1H),7.71-7.83(m,2H),7.63-7.67(t,1H),7.45-7.49(m,1H),7.28-7.33(t,1H),4.89(s,2H),4.06(s,3H),3.18-3.22(m,2H),1.46-1.51(m,2H),0.77-0.81(t,3H)。
4-((丙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIag)
Figure 108145199-A0202-12-0112-1194
在含1.0g(4.35mmol,1.0eq.)N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-1-胺(VIk)之10mL乙腈溶液中，於室溫添加1.9g(13.04mmol,3.0eq.)碘化鈉，之後添加2.3g(21.7mmol,5.0eq.)三甲基矽基氯，並將混合物於室溫攪拌16小時。在真空中去除揮發物，並將殘餘物懸浮於100mL水並於3 x 80mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以二乙醚研製純化，提供0.5g(2.31mmol,53%)4-((丙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIag)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.20-10.80(bs,1H),8.43(dd,1H),7.83(d,1H),7.72 (td,1H),7.51(m,1H),7.16(s,1H),3.89(s,2H),2.69(t,2H),1.56(m,2H),0.94(t,3H)。
4-硝基苯基(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸酯
Figure 108145199-A0202-12-0113-191
在含3.0g(20.6mmol,1.0eq.)3-氯-4-氟苯胺之30mL 1,2-二氯乙烷溶液中，於0℃添加4.8g(61.8mmol,3.0eq.)吡啶，之後添加5.0g(24.7mmol,1.2eq.)4-硝基苯基氯甲酸酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌5小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物再懸浮於20mL冷水，過濾收集固體並以250mL水洗滌，之後以125mL乙酸乙酯洗滌，並在高真空下乾燥，提供3.6g(11.6mmol,57%)4-硝基苯基(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.70(s,1H),8.31-8.40(d,2H),7.73-7.75(d,1H),7.55-7.57(d,2H),7.40-7.49(dd,2H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲(化合物28)
Figure 108145199-A0202-12-0113-192
在含0.50g(2.31mmol,1.0eq.)4-((丙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIag)之5mL THF溶液的密封試管中，添加1.0g(3.47mmol,1.5eq.)4-硝基苯基(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸酯。將容器密封，並將混合物於80℃加熱16小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物藉由半製備性HPLC純化，提供101mg(0.26mmol,11%)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲(化合物28)。LCMS：m/z實測值388.3/390.3[M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 11.25(s,1H),8.53(s,1H),8.24(d,1H),7.72-7.81(m,3H),7.52(d,1H),7.45-7.50(m,1H),7.30(t,1H),7.11(d,1H),4.64(s,2H),3.21(t,2H),1.47(m,2H),0.80(t,3H)。
N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)環丙胺(VIm)
Figure 108145199-A0202-12-0114-1195
在含0.2g(1.07mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)之4mL甲醇溶液中，添加0.22mL(3.21mmol,3.0eq.)環丙基胺，之後添加0.2g硫酸鈉，將混合物於室溫攪拌16小時，並添加0.08g(2.13mmol,2.0eq.)硼氫化鈉。混合物於室溫攪拌2小時，並在真空中去除揮發物。將殘餘物再懸浮於20mL冰冷水中並以2 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.2g N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)環丙胺(VIm)。LCMS：m/z實測值229.5[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物34)
Figure 108145199-A0202-12-0114-193
以上述相似之方式，自N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)環丙胺(VIm)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物34)。LCMS：m/z實測值400.2/402.2[M+H]+,RT=5.40分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(bs,1H),8.23(d,1H),8.06(d,1H),7.97(s,1H),7.79-7.85(m,2H),7.62-7.67(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.29-7.35(m,1H),4.84(s,2H),4.06(s,3H),2.27-2.33(m,1H),0.83-0.92(m, 4H)。
4-((環丙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮氫溴酸鹽(VIIIah)
Figure 108145199-A0202-12-0115-1196
將含0.5g(2.19mmol,1.0eq)N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)環丙胺(VIm)之5mL 40%水性HBr溶液於80℃攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，並在真空中去除溶劑，殘餘物以20mL二乙醚研製並在高真空下乾燥，提供0.3g4-((環丙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮氫溴酸鹽(VIIIah)。LCMS：m/z實測值215.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(bs,2H),8.27(d,1H),7.97(d,1H),7.82(t,1H),7.53-7.60(m,2H),4.42(t,2H),2.09(bs,1H),1.79(s,1H),0.73-0.91(m,4H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物42)
Figure 108145199-A0202-12-0115-196
以上述相似之方式，自4-((環丙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮氫溴酸鹽(VIIIah)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物42)。LCMS：m/z實測值386.2/388.2[M+H]+,RT=4.13分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.28(bd,1H),8.54(bs,1H),8.25(d,1H),7.82-7.86(m,1H),7.71-7.80(m,2H),7.47-7.54(m,2H),7.32(t,1H),7.14(d,1H),4.60(s,2H),2.26-2.32(m,1H),0.77-0.92(m,4H)。
N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丁-1-胺(VIn)
Figure 108145199-A0202-12-0116-1197
在含0.5g(2.67mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)之5mL甲醇溶液中，添加0.49g(8.02mmol,3.0eq.)正丁基胺，之後添加0.5g硫酸鈉，混合物於室溫攪拌16小時，並添加0.30g(8.02mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，然後將混合物於室溫另攪拌2小時，並在真空中去除揮發物，殘餘物再懸浮於50mL冰冷水並以2 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.56g(2.27mmol,85%)N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丁-1-胺(VIn)。LCMS：m/z實測值245.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(d,1H),8.03(d,1H),7.93(s,1H),7.68-7.72(m 1H),7.51-7.55(m,1H),4.12(s,3H),4.05(s,2H),2.71(t,2H),1.47-1.53(m,2H),1.32-1.38(m,2H),1.31(bs,1H),0.92(t,3H)。
1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物33)
Figure 108145199-A0202-12-0116-197
以上述相似之方式，自N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丁-1-胺(VIn)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物33)。LCMS：m/z實測值416.2/418.2[M+H]+,RT=6.02分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(s,1H),8.21-8.24(m,1H),8.05-8.06(m,1H),7.91(s,1H),7.77-7.84(m,2H),7.63-7.67(m,1H),7.45-7.49(m,1H), 7.28-7.33(m,1H),4.89(s,2H),4.06(s,3H),3.22-3.26(m,2H),1.44-1.49(m,2H),1.17-1.27(m,2H),0.82(t,3H)。
4-((丁基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIai)
Figure 108145199-A0202-12-0117-199
在含0.55g(2.25mmol,1.0eq.)N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丁-1-胺(VIn)之10mL乙腈溶液中，於室溫添加1.22g(11.3mmol,5.0eq.)三甲基矽基氯，之後添加1.0g(6.76mmol,3.0eq.)碘化鈉，並將混合物於室溫攪拌16小時。混合物以15mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並以3 x 60mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以二乙醚研製而純化，提供0.45g 4-((丁基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIai)。LCMS：m/z實測值230.9[M+H]+。
1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物52)
Figure 108145199-A0202-12-0117-201
以上述相似之方式，自4-((丁基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIai)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物52)。LCMS：m/z實測值402.1/404.1[M+H]+,RT=4.62分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.25(bs,1H),8.54(s,1H),8.24(dd,1H),7.72-7.80(m,3H),7.47-7.54(m,2H),7.30(t,1H),7.11(s,1H),4.64(s,2H),3.24(t,2H),1.39-1.48(m,2H),1.16-1.27(m,2H),0.82(t,3H)。
2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙-1-胺(VIo)
Figure 108145199-A0202-12-0118-1198
在含0.4g(2.13mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)之5mL甲醇溶液中，添加1.2g(6.38mmol,3.0eq.)2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙-1-胺，之後添加0.4g硫酸鈉，將混合物於室溫攪拌16小時，並添加0.12g(3.19mmol,1.0eq.)硼氫化鈉。混合物於室溫再攪拌2小時，並在真空中去除揮發物，將殘餘物再懸浮於50mL冰冷水中，並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL水、100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-25%乙酸乙酯/己烷之線性梯度洗提)，提供0.4g(1.15mmol,54%)2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙-1-胺(VIo)。LCMS：m/z實測值347.3[M+H]+。
1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(VIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0118-1199
以上述相似之方式，自2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙-1-胺(VIo)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(VIIa)。LCMS：m/z實測值518.3/520.3[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉 -4-基)甲基)脲(化合物21)
Figure 108145199-A0202-12-0119-1200
在含300mg 1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(VIIa)之3mL THF溶液中，添加1.7mL(1.74mmol,3.0eq.)含氟化四丁基銨之THF 1M溶液，並將混合物於室溫攪拌2小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物以快速層析純化(SiO2，以40-70%乙酸乙酯/己烷之線性梯度洗提)，提供75mg(0.19mmol,21%來自VIo)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物21)。LCMS：m/z實測值404.2/406.2[M+H]+,RT=4.44分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.89(s,1H),8.23(d,1H),8.06(d,1H),7.93(s,1H),7.82(t,1H),7.76(dd,1H),7.66(t,1H),7.35-7.38(m,1H),7.31(t,1H),5.19-5.21(m,1H),4.93(s,2H),4.06(s,3H),3.46(q,2H),3.33-3.39(m,2H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物27)
Figure 108145199-A0202-12-0119-205
在含300mg 1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(VIIa)之3mL二氯甲烷溶液中，添加0.24g(2.9mmol,5.0eq.)47% HBr水溶液，並將混合物於室溫攪拌6小時。然後將混合物以100mL乙酸乙酯稀釋，並以50mL飽和碳酸氫鈉溶液、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)， 過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(以10-40%[0.1%含甲酸之水]/乙腈之線性梯度洗提)，提供0.036g(0.09mmol,11% from VIo)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物27)。LCMS：m/z實測值390.2/392.1[M+H]+,RT=3.39分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.28(s,1H),8.87(s,1H),8.24(d,1H),7.74-7.81(m,3H),7.52(t,1H),7.35-7.36(m,1H),7.31(t,1H),7.12(d,1H),5.19(bs,1H),4.68(s,2H),3.44-3.47(m,2H),3.32-3.37(m,2H)。
2-甲氧基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙-1-胺(VIp)
Figure 108145199-A0202-12-0120-1201
在含1.0g(5.3mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)之10mL甲醇溶液中，添加1.19g(15.9mmol,3.0eq.)2-甲氧基乙-1-胺，之後添加1.0g硫酸鈉，將混合物於室溫攪拌16小時，並添加0.47g(12.7mmol,2.4eq.)硼氫化鈉，然後將混合物於室溫再攪拌4小時，並在真空中去除揮發物。將殘餘物再懸浮於50mL冰冷水中並以2 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供1.2g(4.9mmol,91%)2-甲氧基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙-1-胺(VIp)。LCMS：m/z實測值247.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.27(d,1H),8.04(d,1H),7.94(s,1H),7.69-7.73(m1H),7.51-7.56(m,1H),4.11(s,3H),4.08(s,2H),3.52(t,2H),3.34(s,3H),2.88(t,2H),1.69(bs,1H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物41)
Figure 108145199-A0202-12-0121-207
以上述相似之方式，自2-甲氧基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙-1-胺(VIp)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物41)。LCMS：m/z實測值418.2/420.2[M+H]+,RT=5.36分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(bs,1H),8.23(m,1H),8.04(d,1H),7.90(s,1H),7.76-7.85(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.31(t,1H),4.94(s,2H),4.06(s,3H),3.41-3.47(m,4H),3.21(s,3H)。
4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIaj)
Figure 108145199-A0202-12-0121-208
在含0.60g(2.44mmol,1.0eq.)2-甲氧基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙-1-胺(VIp)之2.5mL甲醇的密封試管溶液中，添加5mL 4M HCl之p-二
Figure 108145199-A0202-12-0121-346
烷溶液，將容器密封，並將混合物於80℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL正戊烷研製，並在高真空下乾燥，提供0.55g(2.0mmol,84%)4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIaj)。LCMS：m/z實測值233.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(bd,1H),8.89(bs,2H),8.26(d,1H),7.90-7.92(m,1H),7.80-7.84(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.48(d,1H),4.27-4.30(m,2H),3.61-3.64(m,2H),3.31(s,3H),3.16-3.22(m,2H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-側氧基 -1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物50)
Figure 108145199-A0202-12-0122-210
以上述相似之方式，自4-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIaj)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物50)。LCMS：m/z實測值404.1/406.1[M+H]+,RT=4.15分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.29(d,1H),8.62(bs,1H),8.24(d,1H),7.72-7.78(m,3H),7.50-7.54(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.31(t,1H),7.09(d,1H),4.68(d,2H),3.45-3.48(m,2H),3.38-3.41(m,2H),3.21(s,3H)。
2-甲氧基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-1-胺(VIq)
Figure 108145199-A0202-12-0122-1202
在含1.0g(5.3mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)之20mL甲醇溶液中，添加1.42g(3.21mmol,3.0eq.)2-甲氧基丙-1-胺，之後添加1.0g硫酸鈉，混合物於室溫攪拌16小時，並添加0.30g(8.0mmol,1.5eq.)硼氫化鈉，然後將混合物於室溫再攪拌4小時，並在真空中去除揮發物。將殘餘物再懸浮於30mL冰冷水中並以2 x 60mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以20mL正戊烷研製，提供1.1g(4.2mmol,79%)2-甲氧基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-1-胺(VIq)。LCMS：m/z實測值261.4[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,1H),8.05(d,1H),7.93(s,1H),7.68-7.72(m,1H),7.51-7.56(m,1H),4.11(s,3H),4.06(d,2H),3.44(t,2H),3.30(s,3H),2.80(t,2H),1.80(m,2H),1.68(bs,1H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-(3-甲氧基丙基)脲(化合物47)
Figure 108145199-A0202-12-0123-211
以上述相似之方式，自2-甲氧基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-1-胺(VIq)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-(3-甲氧基丙基)脲(化合物47)。LCMS：m/z實測值432.3/434.2[M+H]+,RT=5.52分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(s,1H),8.23(d,1H),8.06(d,1H),7.91(s,1H),7.78-7.85(m,2H),7.66(t,1H),7.42-7.47(m,1H),7.31(t,1H),4.89(s,2H),4.06(s,3H),3.26-3.31(m,4H),3.17(s,3H),1.67-1.74(m,2H)。
4-(((2-甲氧基丙基)胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIak)
Figure 108145199-A0202-12-0123-213
在含0.50g(2.44mmol,1.0eq.)2-甲氧基-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)丙-1-胺(VIq)之5mL甲醇溶液的密封試管中，添加5mL 4M HCl之p-二
Figure 108145199-A0202-12-0123-347
烷溶液。將容器密封，並將混合物於80℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL二乙醚研製，並在高真空下乾燥，提供0.4g(1.42mmol,58%)4-(((2- 甲氧基丙基)胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIak)。LCMS：m/z實測值247.5[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基丙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物51)
Figure 108145199-A0202-12-0124-1203
以上述相似之方式，自4-(((2-甲氧基丙基)胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIak)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基丙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物51)。LCMS：m/z實測值418.2/420.2[M+H]+,RT=4.15分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.14(bd,1H),8.54(bs,1H),8.25(d,1H),7.71-7.81(m,3H),7.42-7.55(m,2H),7.31(t,1H),7.11(d,1H),4.64(s,2H),3.26-3.31(m,4H),3.17(s,3H),1.65-1.72(m,2H)。
N-芐基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲胺(VIr)
Figure 108145199-A0202-12-0124-216
在含0.05g(0.27mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)之3mL1,2-二氯乙烷溶液中，添加0.32uL(0.29mmol,1.1eq.)芐基胺及0.05g硫酸鈉，混合物於室溫攪拌16小時，然後添加至攪拌的含0.039g(1.03mmol,3.8eq.)硼氫化鈉之1mL甲醇溶液中，並將混合物於室溫攪拌30分鐘，以0.5mL丙酮稀釋並再攪拌20分鐘。在真空中去除溶劑，並將殘餘物分佈於5mL乙酸乙酯及5mL飽和碳酸鈉溶液之間，分離各層，並將水相以5mL乙酸乙酯萃取，將合併的 有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.07g N-芐基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲胺(VIr)。LCMS：m/z實測值279.2[M+H]+,RT=2.90分鐘(方法A)。
1-芐基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物48)
Figure 108145199-A0202-12-0125-218
以上述相似之方式，自N-芐基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲胺(VIr)及4-氟-3-氯苯基異氰酸酯合成1-芐基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物48)。LCMS：m/z實測值450.4.1/452.1[M+H]+,RT=6.11分鐘(方法A)。
異喹啉-4-甲醛
Figure 108145199-A0202-12-0125-217
在含5.0g(24.0mmol,1.0eq.)4-溴異喹啉之100mL 1：3 v/v二乙醚：THF的溶液中，於-78℃在氮氣壓下添加30mL(48.1mmol,2.0eq,)1.6M正丁基鋰之己烷溶液，將混合物於-78℃攪拌30分鐘，並添加4.5mL(60.1mmol,2.5eq)DMF，將混合物於-78℃再攪拌30分鐘，以50mL飽和氯化銨溶液(50mL)終止反應並以2 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2，以10-15%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供1.0g(6.4mmol,26%)異喹啉-4-甲醛。LCMS：m/z實測值158.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.40(s,1H),9.44(s,1H),9.21(d,1H),9.0(d,1H),8.10(d,1H),7.92(t,1H),7.75(t,1H)。
N-(異喹啉-4-基甲基)乙胺
Figure 108145199-A0202-12-0126-219
在含1.0g(6.36mmol,1.0eq.)異喹啉-4-甲醛之10mL甲醇溶液中，添加10mL(20.0mmol,3.1eq.)2M乙胺之THF溶液，之後添加1.0g硫酸鈉，將混合物於室溫攪拌16小時，並添加0.24g(6.36mmol,1.0eq.)硼氫化鈉，混合物於室溫再攪拌4小時，然後以30mL冰冷水稀釋，混合物以3 x 70mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.8g(4.30mmol,67%)N-(異喹啉-4-基甲基)乙胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(s,1H),8.48(s,1H),8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.77(t,1H),7.61(t,1H),4.20(s,2H),2.80(q,2H),1.20(t,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(異喹啉-4-基甲基)脲(化合物16)
Figure 108145199-A0202-12-0126-220
在攪拌中的含0.5g(2.68mmol,1.0eq.)N-(異喹啉-4-基甲基)乙胺之10mL無水THF溶液中，添加0.83g(2.68mmol,1.0eq.)4-硝基苯基-(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸酯，並將混合物於80℃加熱16小時。以50mL水終止反應並以3 x 50mL水萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2，以20-30%乙酸乙酯/己烷之線性梯度洗提)，提供0.14g(0.64mmol,26%)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(異喹啉-4-基甲基)脲(化合物16)。LCMS：m/z實測值358.2/360.2[M+H]+,RT=2.86分鐘(方法A)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.27(s,1H),8.62(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,2H),7.79-7.87(m, 2H),7.72(t,1H),7.46-7.52(m,1H),7.30(t,1H),5.02(s,2H),3.33-3.39(q,2H),1.04(t,3H)。
1-甲氧基異喹啉-4-羧酸(Vd)
Figure 108145199-A0202-12-0127-221
在含10.0g(42mmol,1.0eq.)4-溴-1-甲氧基異喹啉(IVa)之600mL無水THF溶液中，於-78℃添加52.5mL(84mmol,1.5eq.)1.6M n-BuLi溶液，將混合物於-78℃攪拌2小時，然後倒在碎乾冰上，並使其溫熱至室溫。將混合物以1.5L水稀釋並以10%檸檬酸溶液酸化，過濾收集所產生之沉澱並在高真空下乾燥，提供5.3g(26.1mmol,61%)1-甲氧基異喹啉-4-羧酸(Vd)。LCMS：m/z實測值204.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.02(bs,1H),8.93-8.95(d,1H),8.73(s,1H),8.26-8.29(d,1H),7.86-7.92(dd,1H),7.67-7.72(dd,1H),4.14(s,3H)。將上述詳細的反應以10g的規模進行數批次，結果一致。
N,1-二甲氧基-N-甲基異喹啉-4-甲醯胺(Ve)
Figure 108145199-A0202-12-0127-223
在含10.6g(52.2mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-羧酸(Vd)之50mL無水DMF溶液中，添加14mL(156.6mmol,3.0eq.)N,N-二異丙基乙胺，之後添加3.81g(78.3mmol,1.5eq.)N,O-二甲基羥基胺及14.9g(78.3mmol,1.5eq.)HATU，並將混合物於室溫攪拌16小時。然後將混合物以100mL水稀釋並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-20%乙酸乙酯/己烷 之線性梯度洗提)，提供9.0g(36.6mmol,70%)N-1-二甲氧基-N-甲基異喹啉-4-甲醯胺(Ve)。LCMS：m/z實測值247.05[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.29(d,1H),8.14(s,1H),7.87(d,1H),7.71(dd,1H),7.57(dd,1H),4.16(s,3H),3.56(s,3H),3.42(s,3H)。
1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)
Figure 108145199-A0202-12-0128-225
在含9.0g(36.6mmol,1.0eq.)N-1-二甲氧基-N-甲基異喹啉-4-甲醯胺(Ve)之90mL無水THF溶液中，於0℃添加60.9mL(182.9mmol,5eq.)3.0M溴化甲鎂之THF溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。以750mL飽和氯化銨溶液緩慢終止反應，並以3 x 250mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以250mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中移除溶劑，殘餘物以正戊烷研製，提供6.7g(27.2mmol,91%)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)。LCMS：m/z實測值202.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.03(d,1H),8.71(s,1H),8.30(d,1H),7.79(dd,1H),7.59(dd,1H),4.20(s,3H),2.71(s,3H)。
(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙胺(VId)
Figure 108145199-A0202-12-0128-1204
在含2.4g(11.9mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之24mL吡啶溶液中，添加1.64g(23.7mmol,2.0eq.)羥基胺鹽酸鹽，並將混合物於室溫攪拌4小時。在真空中去除溶劑，並將殘餘物以正戊烷研製，提供1.2g 1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮肟。LCMS：m/z實測值217.3[M+H]+。將殘餘物再溶於10mL乙醇 並添加1.0g濕性雷氏鎳(Raney-Ni)。然後將混合物在氫氣壓(1atm)下於室溫攪拌16小時。將混合物經由CELITE®過濾並將濾墊以2 x 10mL乙醇洗滌，在真空中去除溶劑，提供0.7g外消旋1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙胺(VId)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30(d,1H),8.11(s,1H),8.06(d,1H),7.71(t,1H),7.54(t,1H),4.72(q,1H),4.12(s,3H),1.57(d,3H)。
4-(1-胺基乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIId)
Figure 108145199-A0202-12-0129-226
將含0.5g(2.47mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VId)之5mL 47%水性HBr溶液於80℃加熱6小時，使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物在高真空下乾燥，提供0.5g 4-(1-胺基乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIId)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物10及11)
Figure 108145199-A0202-12-0129-227
在含0.5g(2.65mmol,1.0eq.)外消旋4-(1-胺基乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIId)之20mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加1.9mL(13.2mmol,3.0eq.)三乙胺，之後添加0.27g(1.59mmol,0.6eq.)4-氟-3-氯苯基異氰酸酯，使混合物溫熱至室溫，攪拌1小時並在真空中去除溶劑。將殘餘物再溶於50mL二氯甲烷並以20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以正戊烷研製而純化，提供0.51g(1.42mmol,53%)外消旋1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值360.1/362.1 [M+H]+。隨後藉由SFC-Waters SFC-200分離鏡像異構物，Column-Chiralpak IC(30 x 250mm)，5μ，75% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物10)，獲得92mg。LCMS：m/z實測值360.2/362.2[M+H]+,RT=3.72分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.25(d,1H),8.53(s,1H),8.25(d,1H),7.76-7.79(m,3H),7.50-7.54(m,1H),7.27(t,1H),7.18-7.22(m,1H),7.11(d,1H),6.62(d,1H),5.17(t,1H),1.47(d,3H)；掌性分析SFC,RT=2.18分鐘，管柱：Chiralpak IC(150 x 4.6mm)3μ，70% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物11)，獲得93mg。LCMS：m/z實測值360.2/362.2[M+H]+,RT=3.72分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.22(d,1H),8.53(s,1H),8.25(d,1H),7.76-7.79(m,3H),7.50-7.54(m,1H),7.27(t,1H),7.18-7.22(m,1H),7.11(d,1H),6.62(d,1H),5.17(t,1H),1.47(d,3H)；掌性分析SFC,RT=3.15分鐘，管柱：Chiralpak IC(150 x 4.6mm)3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(VIe)
Figure 108145199-A0202-12-0130-1205
在含0.5g(2.46mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(VId)之5mL甲醇溶液中，.添加0.54g(2.46mmol,1.0eq.)二碳酸二第三丁酯，並將混合物於室溫攪拌16小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物再溶於50mL乙酸乙酯。有機溶液以20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.40g(1.32mmol, 54%)(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(VIe)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.29(d,1H),7.97-8.01(m,2H),7.72(t,1H),7.56(t,1H),5.41(brs,1H),4.75-4.80(m,1H),4.12(s,3H),1.63(d,3H),1.44(s,9H)。
1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-甲基乙-1-胺(VIf)
Figure 108145199-A0202-12-0131-229
在含0.40g(1.32mmol,1.0eq.)(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(VIe)之10mL THF溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.2g(5.28mmol,4.0eq.)氫化鋁鋰，然後將反應混合物加熱至50℃16小時。將混合物冷卻至0℃並以硫酸鈉水溶液緩慢終止反應，並經由CELITE®過濾，將濾墊以2 x 10mL THF洗滌，並在真空中去除溶劑，提供0.20g(0.92mmol,70%)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-甲基乙-1-胺(VIf)。LCMS：m/z實測值186.0[M-NHMe]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30(d,1H),8.15(d,1H),8.06(s,1H),7.69(t,1H),7.53(t,1H),4.26(q,1H),4.12(s,3H),2.41(s,3H),1.52(d,3H)。
4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIf)
Figure 108145199-A0202-12-0131-1206
將含0.20g(0.92mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-甲基乙-1-胺(VIf)之2.5mL 47%水性氫溴酸溶液於80℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫並蒸發至乾燥，提供0.35g粗製4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮氫溴酸鹽(VIIIf)。LCMS：m/z實測值172.16[M-NHMe]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物12、13及14)
Figure 108145199-A0202-12-0132-231
在含0.35g粗製4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮氫溴酸鹽(VIIIf)之10mL 1：1(v/v)二氯甲烷：DMF溶液中，於0℃添加1.2mL(8.7mmol)三乙胺，之後添加0.30g(1.73mmol)4-氟-3-氯苯基異氰酸酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物再溶於100mL乙酸乙酯，有機溶液以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物藉由半製備性HPLC純化，提供90mg外消旋1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物12)。LCMS：m/z實測值374.1/376.1[M+H]+。隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，Column Chiralcel OD-H(21 x 250mm)，5μ，85% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物13)。LCMS：m/z實測值374.2/376.2[M+H]+,RT=3.83分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.45(bs,1H),8.48(bs,1H),8.24(d,1H),7.87(dd,1H),7.69-7.73(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.31(t,1H),7.16(s,1H),5.85(q,1H),2.58(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC,RT=4.13分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm)5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物14)。LCMS：m/z實測值374.2/376.2[M+H]+,RT=3.83分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 11.45(bs,1H),8.48(bs,1H),8.24(d,1H),7.87(dd,1H),7.69-7.73(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.31(t,1H),7.16(s,1H),5.85(q,1H),2.58(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC,RT=5.58分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm)5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1,3-二甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物298)
Figure 108145199-A0202-12-0133-1207
在含0.3g(1.48mmol,1.0eq.)4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIf)之3mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加0.8mL(4.45mmol,3.0eq.)N,N-二異丙基乙胺，之後添加0.28g(2.22mmol,1.5eq.)N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺，並將混合物於100℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，以20mL冰冷水稀釋，並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以80mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由半製備性HPLC純化，提供120mg(0.46mmol,31%)外消旋1,3-二甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值260.0[M+H]+。隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，Column Chiralcel OD-H(21 x 250mm)，5μ，75% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
1,3-二甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物298)。LCMS：m/z實測值260.2[M+H]+,RT=1.64分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(bs,1H),8.21-8.23(m,1H),7.75(d,1H),7.67-7.72(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.07(s,1H),6.22(m,1H),5.75-5.80(m,1H),2.65(d,3H), 2.37(s,3H),1.32(d,3H)；掌性分析SFC,RT=2.98分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm)5μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1,3-二甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2－二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II。LCMS：m/z實測值260.2[M+H]+,RT=1.64分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(bs,1H),8.21-8.23(m,1H),7.75(d,1H),7.67-7.72(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.07(s,1H),6.22(m,1H),5.75-5.80(m,1H),2.65(d,3H),2.37(s,3H),1.32(d,3H)；掌性分析SFC,RT=4.28分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm)5μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-環戊基-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物299)
Figure 108145199-A0202-12-0134-233
以上述相似之方式，自4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIf)及異氰酸環戊酯合成外消旋3-環戊基-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，Column Chiralcel OX-H(21 x 250mm)，5μ，75% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-環戊基-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物299)。LCMS：m/z實測值314.1[M+H]+,RT=3.11分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(bs,1H),8.22(d,1H),7.75(d,1H),7.65-7.69(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.06(d,1H),5.95(bd,1H),5.75-5.80(m,1H),3.98-4.05(m,1H),2.37(s,3H),1.79-1.89(m,2H),1.57-1.66(m,2H),1.34-1.51(m,4H),1.33(d,3H)；掌性分析SFC,RT=3.18分鐘，管柱：Chiralcel OX-3(150 x 4.6mm)3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-環戊基-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II。LCMS：m/z實測值314,1[M+H]+,RT=3.11分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(bs,1H),8.22(d,1H),7.75(d,1H),7.65-7.69(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.06(d,1H),5.95(bd,1H),5.75-5.80(m,1H),3.98-4.05(m,1H),2.37(s,3H),1.79-1.89(m,2H),1.57-1.66(m,2H),1.34-1.51(m,4H),1.33(d,3H)；掌性分析SFC,RT=6.07分鐘，管柱：Chiralcel OX-3(150 x 4.6mm)3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)
Figure 108145199-A0202-12-0135-234
在含3.0g(14.92mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之30mL甲醇溶液中，在氮氣壓下添加15mL 4M HCl之1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0135-348
烷溶液，然後將混合物於70℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物以二乙醚研製並在高真空下乾燥，提供2.2g(11.76mmol,78%)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)。LCMS：m/z實測值188.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 12.00(bs,1H),8.91(d,1H),8.25(d,1H),8.19(d,1H),7.78(t,1H),7.55(t,1H),2.53(s,3H)。
4-(1-((環戊基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIb)
Figure 108145199-A0202-12-0135-236
在含0.5g(2.67mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL異丙醇鈦(IV)溶液中，在氮氣壓下添加含0.4g(4.01 mmol 1.5eq.)環戊基甲胺之5mL無水THF溶液，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後再冷卻至0℃，混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.20g(5.34mmol,2.0eq.)硼氫化鈉。然後使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。藉由添加20mL水終止反應並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將雙相混合物以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.6g(2.21mmol,82%)4-(1-((環戊基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIb)。LCMS：m/z實測值271.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.16(bs,1H),8.21-8.25(m,1H),8.02(d,1H),7.67-7.73(m,1H),7.45-7.49(m,1H),7.15(d,1H),3.99-4.03(m,1H),2.40-2.43(m,1H),2.29-2.33(m,1H),1.87-1.96(m,2H),1.39-1.71(m,6H),1.32(d,3H),1.12-1.19(m,2H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環戊基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物192及193)
Figure 108145199-A0202-12-0136-237
在攪拌中的含0.6g(2.21mmol,1.0eq.)4-(1-((環戊基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIb)之6mL二氯甲烷溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.27mL(2.22mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。混合物以10mL水稀釋並以2 x 20mL二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑。將殘餘物再溶於5mL甲醇並添加0.61g(4.44mmol,2.0eq.)碳酸鉀，所產生的混合物於室溫攪拌2小時。在真空中去除揮發物並將殘餘物懸浮於10mL水，並以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2，以含0-5%甲醇之二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.30g(0.68mmol,31%)外消旋3-(3- 氯-4-氟苯基)-1-(環戊基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值442.39[M+H]+。隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，Column Lux Cellulose-2(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速70g/分鐘，提供92mg及89mg的解析鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環戊基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物192)。LCMS：m/z實測值442.3/444.3[M+H]+,RT=7.72分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.39(br s,1H),8.45(br s,1H),8.24(d,1H),7.84-7.73(m,3H),7.52-7.47(m,2H),7.32(t,1H),7.22(d,1H),5.81-5.84(m,1H),2.99-3.11(m,2H),1.64-1.69(m,1H),1.46(d,3H),1.33-1.42(m,2H),0.99-1.29(m,5H),0.66-0.72(m,1H)；掌性分析SFC：RT=7.07分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環戊基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物193)。LCMS：m/z實測值442.3/444.3[M+H]+,RT=7.66分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.39(br s,1H),8.45(br s,1H),8.24(d,1H),7.84-7.73(m,3H),7.52-7.47(m,2H),7.32(t,1H),7.22(d,1H),5.81-5.84(m,1H),2.99-3.11(m,2H),1.64-1.69(m,1H),1.46(d,3H),1.33-1.42(m,2H),0.99-1.29(m,5H),0.66-0.72(m,1H)；掌性分析SFC：RT=11.35分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIe)
Figure 108145199-A0202-12-0137-238
在含0.2g(1.06mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.12g(1.6mmol,1.5eq.)異丁基胺，之後添加2mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物加熱至90℃6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，然後將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.08g(2.13mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將雙相混合物以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.25g(1.02mmol,96%)4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIe)。LCMS：m/z實測值245.1/247.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.09(br s 1H),8.22-8.25(m,1H),8.02(d,1H),7.68-7.74(m,1H),7.48(t,1H),7.15(d,1H),3.99-4.06(m,2H),2.31-2.37(m,1H),2.16-2.22(m,1H),1.58-1.69(m,1H),1.33(d,3H),0.82-0.87(m,6H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物135、143及144)
Figure 108145199-A0202-12-0138-239
在攪拌中的含0.25g(1.02mmol,1.0eq.)外消旋4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIe)之10mL二氯甲烷溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.18g(1.02mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物於0℃攪拌2小時。混合物以10mL水稀釋並以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以25mL甲基第三丁基醚研製而純化，提供0.37g(0.85mmol,83%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲 (化合物135)。LCMS：m/z實測值416.1/418.1[M+H]+。隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，Column Lux Cellulose-2(30 x 250mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速70g/分鐘，提供86mg及90mg解析的鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物143)。LCMS：m/z實測值416.3/418.3[M+H]+；RT=6.91分鐘，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.40(bd,1H),8.40(bs,1H),8.23(d,1H),7.73-7.83(m,3H),7.47-7.52(m,2H),7.32(t,1H),7.22(d,1H),5.83-5.88(m,1H),2.89-2.93(m,2H),1.47(d,3H),1.32-1.38(m,1H),0.61(d,3H),0.48(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.09分鐘，管柱：CHIRALCEL OZ-3(150mm x 4.6mm)3μm；60% CO2：MeOH)；流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物144)。LCMS：m/z實測值416.3/418.3[M+H]+；RT=6.91分鐘，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.40(bd,1H),8.40(bs,1H),8.23(d,1H),7.73-7.83(m,3H),7.47-7.52(m,2H),7.32(t,1H),7.22(d,1H),5.83-5.88(m,1H),2.89-2.93(m,2H),1.47(d,3H),1.32-1.38(m,1H),0.61(d,3H),0.48(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.49分鐘，管柱：CHIRALCEL OZ-3(150mm x 4.6mm)3μm；60% CO2：MeOH)；流速=3.0g/分鐘。
N-乙基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIw)
Figure 108145199-A0202-12-0139-240
在含1.2g(6.0mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之12mL甲醇溶液的密封試管中，添加15mL(30.0 mmol,5.0eq.)2M乙胺之THF溶液，之後添加0.06mL(1.19mmol,0.2eq.)乙酸，然後將混合物於70℃加熱24小時。使混合物冷卻至室溫並添加0.43g(11.9mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，再持續攪拌2小時並在真空中去除溶劑，殘餘物以70mL冰冷水稀釋並以3 x 70mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由純化層析(中性氧化鋁，以0-10%乙酸乙酯/己烷之線性梯度洗提)，提供0.78g(3.39mmol,57%)N-乙基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIw)。LCMS：m/z實測值231.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,1H),8.15(d,1H),8.09(s,1H),7.69(t,1H),7.54(t,1H),4.41(q,1H),4.12(s,3H),2.64(q,2H),1.53(d,3H),1.12(t,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物22及23)
Figure 108145199-A0202-12-0140-241
在含0.7g(3.04mmol,1.0eq.)N-乙基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIw)之7mL無水THF溶液中，添加0.94g(6.08mmol,2.0eq.)4-硝基苯基(3-氯-4-氟苯基)胺甲酸酯，並將混合物於60℃加熱16小時。然後使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，將殘餘物再溶於100mL乙酸乙酯，並以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘產物藉由半製備性HPLC純化，提供0.39g(0.98mmol,32%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值402.2/404.2[M+H]+。隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，85% CO2：MeOH，流速100g/分鐘，提供110mg及105mg之解析的鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基) 乙基)脲：鏡像異構物I(化合物22)。LCMS：m/z實測值402.2/401.1[M+H]+,RT=5.34分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.39(s,1H),8.23(d,1H),8.16(s,1H),7.99(d,1H),7.88(dd,1H),7.82(t,1H),7.63(t,1H),7.52-7.56(m,1H),7.33(t,1H),6.15(q,1H),4.09(s,3H),3.11-3.16(m,2H),1.60(d,3H),0.55(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.78分鐘，管柱：Chiralpak IC(250 x 4.6mm),5μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物23)。LCMS：m/z實測值402.2/401.1[M+H]+,RT=5.34分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.39(s,1H),8.23(d,1H),8.16(s,1H),7.99(d,1H),7.88(dd,1H),7.82(t,1H),7.63(t,1H),7.52-7.56(m,1H),7.33(t,1H),6.15(q,1H),4.09(s,3H),3.11-3.16(m,2H),1.60(d,3H),0.55(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.84分鐘，管柱：Chiralpak IC(250 x 4.6mm),5μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaq)
Figure 108145199-A0202-12-0141-242
將含0.78g(3.39mmol,1.0eq.)N-乙基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIw)之8mL 48%水性HBr溶液於60℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，以200mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，並以3 x 75mL 10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以正戊烷及二乙醚研製而純化，提供0.68g(3.15mmol,92%)4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaq)。LCMS：m/z實測值217.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.19(s,1H),8.23(d,1H),8.01(d,1H),7.71(t,1H),7.48(t,1H),7.15(s,1H),4.05(q, 1H),2.42-2.47(m,2H),1.92(bs,1H),1.31(d,3H),1.01(t,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物24及25)
Figure 108145199-A0202-12-0142-1208
在含0.55g(2.55mmol,1.0eq.)4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaq)之10mL THF溶液中，於0℃添加0.7mL(5.09mmol,2.0eq.)三乙胺，之後添加0.43g(2.55mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物再溶於100mL乙酸乙酯，以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由純化逆相層析(C-18管柱，以10-40%[含0.1%甲酸之水]/乙腈之線性梯度洗提)，提供0.33g(0.84mmol,33%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值388.2[M+H]+。隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速90g/分鐘，提供110mg及93mg解析的鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物24)。LCMS：m/z實測值388.2/390.2[M+H]+,RT=4.05分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.41(s,1H),8.36(s,1H),8.24(d,1H),7.87(dd,1H),7.71-7.74(m,2H),7.48-7.56(m,2H),7.32(t,1H),7.22(d,1H),5.87(q,1H),3.10-3.17(m,2H),1.45(d,3H),0.66(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.74分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm),5μ,65% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異 喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物25)。LCMS：m/z實測值388.2/390.2[M+H]+,RT=4.06分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.41(s,1H),8.36(s,1H),8.24(d,1H),7,87(dd,1H),7.71-7.74(m,2H),7.48-7.56(m,2H),7.32(t,1H),7.22(d,1H),5.87(q,1H),3.10-3.17(m,2H),1.45(d,3H),0.66(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.91分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm),5μ,65% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)環丙胺(VIx)
Figure 108145199-A0202-12-0143-244
在含0.2g(1.0mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之5mL甲醇溶液的密封試管中，添加0.17g(3.0mmol,3.0eq.)環丙胺，之後添加0.01mL(0.2mmol,0.2eq.)乙酸及0.2g硫酸鈉，然後將混合物於50℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，並添加0.08g(2.0mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，再持續攪拌30分鐘並在真空中去除溶劑。殘餘物以20mL冰冷水稀釋，並以3 x 40mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.2g(0.82mmol,82%)N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)環丙胺(VIx)。LCMS：m/z實測值243.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,1H),8.17(d,1H),8.05(s,1H),7.66-7.70(m,1H),7.51-7.55(m,1H),4.46-4.51(q,1H),4.12(s,3H),2.09-2.14(m,1H),1.68(bs,1H),1.55(d,3H),0.30-0.41(m,4H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物56及57)
Figure 108145199-A0202-12-0144-245
在攪拌中的含0.2g(0.82mmol,1.0eq)N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)環丙胺(VIx)之5mL二氯甲烷溶液，於0℃添加0.14g(0.82mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物藉由純化逆相層析(管柱：REVELERIS® C18，以10-70%[含0.1%甲酸之乙腈]/[含0.1%甲酸之水]之線性梯度洗提)，提供0.64g(0.64mmol,77%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值414.5/416.5[M+H]+。隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，85% CO2：MeOH，流速100g/分鐘，提供40mg及69mg解析的鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物56)。LCMS：m/z實測值414.2/416.1[M+H]+,RT=5.61分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.51(bs,1H),8.24(d,1H),8.15(s,1H),7.87-7.92(dd,2H),7.79-7.85(m,1H),7.60-7.66(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.33(t,1H),5.94(q,1H),4.09(s,3H),1.95-1.98(m,1H),1.70(d,3H),0.57-0.73(m,3H),0.11-0.16(m,1H)；掌性分析SFC：RT=5.55分鐘，管柱：Chiralpak IG(250 x 4.6mm),5μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物57)。LCMS：m/z實測值414.2/416.1[M+H]+,RT=5.61分鐘(方法：A)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.51(bs,1H),8.24(d,1H),8.15(s,1H),7.87-7.92(dd,2H),7.79-7.85(m,1H),7.60-7.66(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.33(t, 1H),5.94(q,1H),4.09(s,3H),1.95-1.98(m,1H),1.70(d,3H),0.57-0.73(m,3H),0.11-0.16(m,1H)；掌性分析SFC：RT=7.27分鐘，管柱：Chiralpak IG(250 x 4.6mm),5μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(環丙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIar)
Figure 108145199-A0202-12-0145-1209
將含0.40g(1.65mmol,1.0eq.)N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)環丙胺(VIx)之10mL 48%水性HBr溶液於80℃加熱4小時。使混合物冷卻至室溫，以20mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，並以3 x 40mL 10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以正戊烷研製而純化，提供0.35g 4-(1-(環丙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIar)。LCMS：m/z實測值229.0[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.91(bs,1H),8.47(dd,1H),7.92(d,1H),7.69-7.74(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.25(d,1H),4.26-4.32(m,1H),2.10-2.18(m,1H),1.67(bs,1H),1.48(d,3H),0.32-0.46(m,4H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物67及68)
Figure 108145199-A0202-12-0145-247
在含0.35g4-(1-(環丙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIar)之10mL二氯甲烷溶液中，添加0.24g(1.4mmol,0.9eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物於室溫攪拌3小時。在真空中去除溶劑，並將殘餘物藉由半製備性HPLC純化，提供0.32g(0.80mmol, 48%來自VIx)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值400.2/402.2[M+H]+。隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(30 x 250mm)5μ，90% CO2：MeOH，流速90g/分鐘，提供121mg及78mg解析的鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物67)。LCMS：m/z實測值400.2/402.2[M+H]+,RT=5.28分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.37(d,1H),8.49(s,1H),8.24-8.27(m,1H),7.88-7.91(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.63(d,1H),7.48-7.56(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.18-7.19(m,1H),5.63-5.69(m,1H),1.98-2.02(m,1H),1.55(d,3H),0.66-0.71(m,3H),0.23-0.26(m,1H)；掌性分析SFC：RT=3.18分鐘，管柱：Chiralpak AD-3(250 x 4.6mm),5μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物68)。LCMS：m/z實測值400.2/402.2[M+H]+,RT=5.28分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.37(d,1H),8.49(s,1H),8.24-8.27(m,1H),7.88-7.91(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.63(d,1H),7.48-7.56(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.18-7.19(m,1H),5.63-5.69(m,1H),1.98-2.02(m,1H),1.55(d,3H),0.66-0.71(m,3H),0.23-0.26(m,1H)；掌性分析SFC：RT=4.69分鐘，管柱：Chiralpak AD-3(250 x 4.6mm),5μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
N-(環丙基甲基)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIy)
Figure 108145199-A0202-12-0146-1210
在含0.5g(2.5mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4- 基)乙-1-酮(Vf)之20mL甲醇溶液中，添加0.53g(3.0mmol,3.0eq.)環丙基甲胺，之後添加0.03g(0.5mmol,0.2eq.)乙酸，並將混合物於60℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並添加0.19g(5.0mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，再持續攪拌30分鐘，並在真空中去除溶劑。殘餘物以20mL冰冷水稀釋，並以3 x 40mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C18 column，以10-70%乙腈/水之線性梯度洗提)，提供0.4g(1.56mmol,82%)N-(環丙基甲基)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIy).LCMS：m/z實測值257.5[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物63及64)
Figure 108145199-A0202-12-0147-249
以上述相似之方式，自N-(環丙基甲基)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIy)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，85% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物63)。LCMS：m/z實測值428.1/430.1[M+H]+,RT=6.22分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.51(bs,1H),8.23(d,1H),8.11(s,1H),7.99(d,1H),7.86-7.90(m,1H),7.79-7.85(m,1H),7.60-7.66(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.30-7.36(m,1H),6.07-6.15(m,1H),4.08(s,3H),3.03(dd,1H),2.88(dd,1H),1.63(d,3H),0.49-0.56(m,1H),0.15-0.23(m,1H),0.01-0.041(m,1H),-0.14 - -0.19(m,1H),-0.62 - -0.67(m, 1H)；掌性分析SFC：RT=5.55分鐘，管柱：Chiralpak IC(250 x 4.6mm),5μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物64)。LCMS：m/z實測值428.2/430.2[M+H]+,RT=6.25分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.51(bs,1H),8.23(d,1H),8.11(s,1H),7.99(d,1H),7.86-7.90(m,1H),7.79-7.85(m,1H),7.60-7.66(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.30-7.36(m,1H),6.07-6.15(m,1H),4.08(s,3H),3.03(dd,1H),2.88(dd,1H),1.63(d,3H),0.49-0.56(m,1H),0.15-0.23(m,1H),0.01-0.041(m,1H),-0.14 - -0.19(m,1H),-0.62 - -0.67(m,1H)；掌性分析SFC：RT=7.37分鐘，管柱：Chiralpak IC(250 x 4.6mm),5μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((環丙基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIas)
Figure 108145199-A0202-12-0148-250
將含0.30g(1.17mmol,1.0eq.)N-(環丙基甲基)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIy)之3mL 48%水性HBr溶液於80℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，以20mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，並以3 x 40mL 10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.28g 4-(1-((環丙基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIas)。LCMS：m/z實測值243.4[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物85及86)
Figure 108145199-A0202-12-0149-251
以上述相似之方式，自4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIas)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速60g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物85)。LCMS：m/z實測值414.2/416.1[M+H]+,RT=5.56分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(d,1H),8.46(bs,1H),8.23(d,1H),7.85-7.88(m,1H),7.72-7.75(m,2H),7.46-7.55(m,2H),7.33(t,1H),7.17(d,1H),5.82-5.85(m,1H),3.01-3.07(m,1H),2.88-2.94(m,1H),1.47(d,3H),0.54-0.60(m,1H),0.19-0.25(m,1H),-0.02-0.08(m,1H),-0.02--0.08(m,1H),-0.34--0.38(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.76分鐘，管柱：Chiralpak AD-3(250 x 4.6mm),5μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物86)。LCMS：m/z實測值414.2/416.1[M+H]+,RT=5.56分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(d,1H),8.46(bs,1H),8.23(d,1H),7.85-7.88(m,1H),7.72-7.75(m,2H),7.46-7.55(m,2H),7.33(t,1H),7.17(d,1H),5.82-5.85(m,1H),3.01-3.07(m,1H),2.88-2.94(m,1H),1.47(d,3H),0.54-0.60(m,1H),0.19-0.25(m,1H),-0.02-0.08(m,1H),-0.02--0.08(m,1H),-0.34--0.38(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.36分鐘，管柱：Chiralpak AD-3(250 x 4.6mm),5μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丁-1-胺(VIz)
Figure 108145199-A0202-12-0150-1211
在含0.5g(2.5mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之10mL甲醇溶液中，添加0.17g(3.0mmol,3.0eq.)正丁胺，之後添加0.5g硫酸鈉，然後將混合物於50℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並添加0.28g(7.5mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，再持續攪拌1小時並在真空中去除溶劑，殘餘物以20mL冰冷水稀釋，並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2，10-40%乙酸乙酯/石油醚以之線性梯度洗提)，提供0.3g(1.16mmol,47%)N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丁-1-胺(VIz)。LCMS：m/z實測值259.0[M+H]+。
1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物61及62)
Figure 108145199-A0202-12-0150-252
以上述相似之方式，自N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丁-1-胺(VIz)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，85% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物61)。LCMS：m/z實測值430.2/432.2[M+H]+,RT=6.60分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(bs,1H),8.23(d,1H),8.16(s,1H),7.99(d,1H),7.79-7.86 (m,2H),7.61-7.67(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.30-7.35(m,1H),6.11-6.18(m,1H),4.08(s,3H),2.98-3.07(m,2H),1.61(d,3H),1.12-1.23(m,1H),0.85-0.90(m,2H),0.53-0.61(m,1H),0.52(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.03分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物62)。LCMS：m/z實測值430.2/432.0[M+H]+,RT=6.44分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(bs,1H),8.23(d,1H),8.16(s,1H),7.99(d,1H),7.79-7.86(m,2H),7.61-7.67(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.30-7.35(m,1H),6.11-6.18(m,1H),4.08(s,3H),2.98-3.07(m,2H),1.61(d,3H),1.12-1.23(m,1H),0.85-0.90(m,2H),0.53-0.61(m,1H),0.52(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.61分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIat)
Figure 108145199-A0202-12-0151-254
在含0.30g(1.16mmol,1.0eq.)N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丁-1-胺(VIz)之10mL甲醇溶液中，添加1mL 4M HCl之p-二
Figure 108145199-A0202-12-0151-349
烷溶液，並將混合物於50℃加熱4小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL石油醚研製，並將所產生的固體在高真空下乾燥，提供0.30(1.07mmol,92%)4-(1-(丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIat)。LCMS：m/z實測值245.1[M+H]+。
1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物83及84)
Figure 108145199-A0202-12-0152-255
在攪拌中的含0.3g(1.07mmol,1.0eq.)4-(1-(丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIat)之10mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加0.25g(2.46mmol,2.3eq.)三乙胺，之後添加0.17g(1.22mmol,1.1eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物於0℃攪拌1小時。將混合物以10mL冰冷水稀釋並以3 x 10mL二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以20-70%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供0.27g(0.65mmol,60%)外消旋1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，85% CO2：MeOH，流速60g/分鐘。
1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物83)。LCMS：m/z實測值416.1/418.1[M+H]+,RT=5.71分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(d,1H),8.34(bs,1H),8.24(d,1H),7.82-7.84(m,1H),7.71-7.75(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.32(t,1H),7.22(d,1H),5.85-5.87(m,1H),2.94-3.12(m,2H),1.45(d,3H),1.19-1.23(m,1H),0.95-1.05(m,2H),0.68-0.72(m,1H),0.59(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.10分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物84)。LCMS：m/z實測值416.1/418.1[M+H]+,RT=5.71分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(d,1H),8.34(bs,1H),8.24(d,1H),7.82-7.84(m,1H),7.71-7.75(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.32(t,1H),7.22(d, 1H),5.85-5.87(m,1H),2.94-3.12(m,2H),1.45(d,3H),1.19-1.23(m,1H),0.95-1.05(m,2H),0.68-0.72(m,1H),0.59(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.80分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-((1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙-1-醇(VIg)
Figure 108145199-A0202-12-0153-1212
在含1.0g(5.0mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之10mL無水THF溶液中，在氮氣壓下添加0.56g(7.5mmol,1.5eq.)3-胺基丙-1-醇，之後添加14.1g(50.0mmol,10.0eq.)異丙醇鈦(IV)，並將混合物加熱至50℃16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃。然後將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.38g(10.0mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加50mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以20mL乙酸乙酯洗滌，並將雙相混合物以2 x 60mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以60mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以含20%乙醇之戊烷研製而純化，提供0.86g(3.3mmol,66%)3-((1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙-1-醇(VIg)。LCMS：m/z實測值261.4/263.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.24-8.28(m,3H),7.82-7.86(m,1H),7.65-7.69(m,1H),4.76-4.83(m,1H),4.07(s,3H),3.33(bs,2H),3.42(t,2H),2.78-2.83(m,1H),2.67-2.71(m,1H),1.67-1.71(m,2H),1.57(d,3H)。
4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIg)
Figure 108145199-A0202-12-0154-257
在攪拌中的含0.4g(1.54mmol,1.0eq.)3-((1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙-1-醇(VIg)之15mL甲醇溶液的壓力容器中，添加13mL 4M HCl之1,4-二烷溶液，將容器密封，並將混合物於60℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮，並將殘餘物在高真空下乾燥，提供0.36g(1.27mmol,82%)4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIg)。LCMS：m/z實測值247.06[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.60(bs,1H),9.06(bs,1H),8.29(d,1H),7.98(d,1H),7.77-7.83(m,1H),7.69(d,1H),7.54-7.59(m,1H),4.82-4.89(m,1H),4.69(bs,1H),3.43(t,2H),2.97-3.04(m,1H),2.84-2.91(m,1H),1.75-1.85(m,2H),1.63(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物140)
Figure 108145199-A0202-12-0154-258
在攪拌中的含0.4g(1.53mmol,1.0eq.)3-((1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙-1-醇(VIg)之5mL二氯甲烷溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.7mL(7.69mmol,5.0eq.)三乙胺，之後添加0.26g(1.53mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物懸浮於10mL水並攪拌20分鐘。過濾收集醇墊並在真空中乾燥，所獲得之固體以20mL二乙醚研製並在真空中乾燥，提供0.35g(0.81mmol,53%)外消旋 3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值432.4/434.4[M+H]+。隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，Column-(R,R)Whelk-01(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速90g/分鐘，提供103mg及108mg解析的鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物1。LCMS：m/z實測值432.2/434.3[M+H]+；RT=7.17分鐘，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.78(br s,1H),8.22(d,1H),8.14(s,1H),7.93(d,1H),7.85-7.79(m,2H),7.63(t,1H),7.45-7.40(m,1H),7.33(t,1H),6.16-6.11(m,1H),5.04(br s,1H),4.08(s,3H),3.17-3.08(m,4H),1.61(d,3H),1.04-0.89(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.20分鐘，Column-(R,R)Whelk-01(4.6 x 250mm)5μ,60% CO2：MeOH，流速4.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物140)。LCMS：m/z實測值432.2/434.3[M+H]+；RT=7.17分鐘，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.78(br s,1H),8.22(d,1H),8.14(s,1H),7.93(d,1H),7.85-7.79(m,2H),7.63(t,1H),7.45-7.40(m,1H),7.33(t,1H),6.16-6.11(m,1H),5.04(br s,1H),4.08(s,3H),3.17-3.08(m,4H),1.61(d,3H),1.04-0.89(m,2H)；掌性分析SFC：RT=5.46分鐘，Column-(R,R)Whelk-01(4.6 x 250mm)5μ,60% CO2：MeOH，流速4.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物130及131)
Figure 108145199-A0202-12-0155-1213
在攪拌中的含0.3g(1.06mmol,1.0eq.)4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIg)之10mL二氯甲烷溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.7mL(5.32mmol,5.0eq.)三乙胺，之後添加0.18g(1.06mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物於室溫攪拌2小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物以30mL水稀釋並攪拌20分鐘。過濾收集所產生之沉澱，以15mL二乙醚洗滌並在高真空下乾燥，提供0.25g(0.60mmol,56%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值418.3/420.3[M+H]+；隨後藉由SFC(Waters SFC-80)分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 30mm)5μ，75% CO2：MeOH，流速90g/分鐘，提供83mg及78mg解析的鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物130)。LCMS：m/z實測值418.2/420.2[M+H]+；RT=6.24分鐘，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.40(bd,1H),8.75(bs,1H),8.23(d,1H),7.79-7.82(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.66(d,1H),7.49(t,1H),7.40-7.44(m,1H),7.32(t,1H),7.20(d,1H),5.84-5.89(m,1H),5.05(bs,1H),3.12-3.19(m,4H),1.46(d,3H),1.06-1.18(m,2H)；掌性分析SFC：RT=1.74分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm)3μ,70% CO2：MeOH，流速3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物131)。LCMS：m/z實測值418.2/420.2[M+H]+；RT=6.24分鐘，(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.40(bd,1H),8.75(bs,1H),8.23(d,1H),7.79-7.82(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.66(d,1H),7.49(t,1H),7.40-7.44(m,1H),7.32(t,1H),7.20(d,1H),5.84-5.89(m,1H),5.05(bs,1H),3.12-3.19(m,4H),1.46(d,3H),1.06-1.18(m,2H)； 掌性分析SFC：RT=2.49分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm)3μ,70% CO2：MeOH，流速3.0g/分鐘。
2-甲氧基-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIs)
Figure 108145199-A0202-12-0157-1214
在含0.5g(2.5mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之10mL甲醇溶液中，添加0.92g(12.4mmol,5.0eq.)2-甲氧基乙-1-胺，之後添加0.5g硫酸鈉，然後將混合物於60℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並添加0.28g(7.5mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，再持續攪拌1小時並在真空中去除溶劑。殘餘物以20mL冰冷水稀釋並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.3g(1.15mmol,47%)2-甲氧基-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIs)。LCMS：m/z實測值261.4[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物72及73)
Figure 108145199-A0202-12-0157-261
以上述相似之方式，自2-甲氧基-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIs)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，80% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異 喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物72)。LCMS：m/z實測值432.2/434.2[M+H]+,RT=6.32分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.65(bs,1H),8.24(d,1H),8.14(s,1H),7.90(d,1H),7.80-7.85(m,2H),7.63-7.67(m,1H),7.30-7.39(m,2H),6.08-6.12(m,1H),4.08(s,3H),3.24-3.30(m,2H),2.90(s,3H),2.82-2.85(m,1H),2.61-2.68(m,1H),1.61(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.11分鐘，Chiralpak IG(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物73)。LCMS：m/z實測值432.2/434.2[M+H]+,RT=6.32分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.65(bs,1H),8.24(d,1H),8.14(s,1H),7.90(d,1H),7.80-7.85(m,2H),7.63-7.67(m,1H),7.30-7.39(m,2H),6.08-6.12(m,1H),4.08(s,3H),3.24-3.30(m,2H),2.90(s,3H),2.82-2.85(m,1H),2.61-2.68(m,1H),1.61(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.62分鐘，Chiralpak IG(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物65及66)
Figure 108145199-A0202-12-0158-262
以上述相似之方式，自外消旋4-(1-((2-甲氧基乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIh)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)，5μ，70% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基 -1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物65)。LCMS：m/z實測值418.1/420.1[M+H]+；RT=5.04分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.40(d,1H),8.62(br s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.79-7.82(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.63(d,1H),7.49-7.53(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.20(d,1H),5.81-5.84(m,1H),3.31-3.34(m,2H),2.95-2.97(m,1H),2.94(s,3H),2.81-2.85(m,1H),1.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.28分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 250mm),5μ,60% CO2：MeOH,Flow=4.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物66)。LCMS：m/z實測值418.1/420.1[M+H]+；RT=5.04分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.40(d,1H),8.62(br s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.79-7.82(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.63(d,1H),7.49-7.53(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.20(d,1H),5.81-5.84(m,1H),3.31-3.34(m,2H),2.95-2.97(m,1H),2.94(s,3H),2.81-2.85(m,1H),1.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.18分鐘，管柱：Chiralpak 1G(4.6 x 250mm),5μ,60% CO2：MeOH,Flow=4.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲(化合物81及82)
Figure 108145199-A0202-12-0159-263
以上述相似之方式，自3-甲氧基-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙-1-胺(VIt)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：R,R Whelk-01(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲：鏡像異構物I(化合物81)。LCMS：m/z實測值446.3/448.2[M+H]+,RT=7.12分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.39(s,1H),8.23(d,1H),8.14(s,1H),7.97(d,1H),7.80-7.85(m,2H),7.64(t,1H),7.44-7.48(m,1H),7.33(t,1H),6.11-6.14(m,1H),4.08(s,3H),3.05-3.14(m,2H),2.89-3.03(m,5H),1.60(d,3H),1.23-1.30(m,1H),0.93-0.98(m,1H)；掌性分析SFC：RT=6.31分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,65% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲：鏡像異構物II(化合物82)。LCMS：m/z實測值446.3/448.2[M+H]+,RT=7.12分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.39(s,1H),8.23(d,1H),8.14(s,1H),7.97(d,1H),7.80-7.85(m,2H),7.64(t,1H),7.44-7.48(m,1H),7.33(t,1H),6.11-6.14(m,1H),4.08(s,3H),3.05-3.14(m,2H),2.89-3.03(m,5H),1.60(d,3H),1.23-1.30(m,1H),0.93-0.98(m,1H)；掌性分析SFC：RT=8.70分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,65% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲(化合物79及80)
Figure 108145199-A0202-12-0160-264
以上述相似之方式，自4-(1-((3-甲氧基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIan)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250 mm)5μ，80% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲：鏡像異構物I(化合物79)。LCMS：m/z實測值432.2/434.2[M+H]+,RT=5.38分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bd,1H),8.36(s,1H),8.24(d,1H),7.82-7.86(3,1H),7.69-7.75(m,2H),7.44-7.52(m,2H),7.33(t,1H),7.21(d,1H),5.85-5.87(m,1H),2.98-3.15(m,7H),1.45(d,3H),1.32-1.39(m,1H),1.05-1.11(m,1H)；掌性分析SFC：RT=10.85分鐘，管柱：Chiralpak IC(250 x 4.6mm),5μ,65% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲：鏡像異構物II(化合物80)。LCMS：m/z實測值432.2/434.2[M+H]+,RT=5.38分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bd,1H),8.36(s,1H),8.24(d,1H),7.82-7.86(3,1H),7.69-7.75(m,2H),7.44-7.52(m,2H),7.33(t,1H),7.21(d,1H),5.85-5.87(m,1H),2.98-3.15(m,7H),1.45(d,3H),1.32-1.39(m,1H),1.05-1.11(m,1H)；掌性分析SFC：RT=14.54分鐘，管柱：Chiralpak IC(250 x 4.6mm),5μ,65% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
2-乙氧基-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIu)
Figure 108145199-A0202-12-0161-1215
在含1.0g(5.0mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.66g(7.5mmol 1.5eq.)2-乙氧基乙-1-胺，之後添加14.1g(49.8mmol,10.0eq.)異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一 步冷卻至0℃，混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.38g(10.0mmol,2.0eq.)硼氫化鈉。然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌並將雙相混合物以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-4%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供1.3g(4.06mmol,82%)2-乙氧基-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIu)。LCMS：m/z實測值275.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(d,1H),8.19-8.22(m,1H),8.06(s,1H),7.74-7.79(m,1H),7.58-7.64(m,1H),4.32-4.39(m,1H),4.04(s,3H),3.32-3.44(m,4H),2.50-2.67(m,2H),2.08(bs,1H),1.40(d,3H),1.08(t,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物125及126)
Figure 108145199-A0202-12-0162-267
以上述相似之方式，自2-乙氧基-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIu)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物125)。LCMS：m/z實測值446.3/448.2[M+H]+,RT=7.70分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.68(bs,1H),8.24(d,1H),8.13(s,1H),7.90(d,1H),7.79-7.85(m,2H),7.65(t,1H),7.32-7.34(m,2H),6.08-6.13(m,1H),4.08(s,3H),3.22-3.31(m,2H),3.07-3.11(m,1H),2.85-2.91(m,2H),2.53-2.59(m,1H),1.61(d,3H),0.84(t,3H)；掌性分析 SFC：RT=1.18分鐘，管柱：Chiralpak IG(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物126)。LCMS：m/z實測值446.3/448.2[M+H]+,RT=7.70分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.68(bs,1H),8.24(d,1H),8.13(s,1H),7.90(d,1H),7.79-7.85(m,2H),7.65(t,1H),7.32-7.34(m,2H),6.08-6.13(m,1H),4.08(s,3H),3.22-3.31(m,2H),3.07-3.11(m,1H),2.85-2.91(m,2H),2.53-2.59(m,1H),1.61(d,3H),0.84(t,3H)；掌性分析SFC：RT=1.57分鐘，管柱：Chiralpak IG(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((2-乙氧基乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIao)
Figure 108145199-A0202-12-0163-1216
在含0.7g(2.55mmol,1.0eq.)2-乙氧基-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIu)之5mL甲醇溶液的密封試管中，添加15mL 4M HCl之p-二
Figure 108145199-A0202-12-0163-350
烷溶液，並將混合物於80℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL石油醚研製，並將所產生的固體在高真空下乾燥，提供0.68g(2.29mmol,89%)4-(1-((2-乙氧基乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIao)。LCMS：m/z實測值261.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.63(bd,1H),9.45(bs,1H),8.90(bs,1H),8.27-8.30(m,1H),7.95(d,1H),7.78-7.83(m,1H),7.55-7.61(m,2H),4.87-4.92(m,1H),3.60-3.64(m,2H),3.48(q,2H),3.13-3.18(m,1H),3.01-3.06(m,1H),1.63(d,3H),1.13(t,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基 -1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物109及110)
Figure 108145199-A0202-12-0164-1217
以上述相似之方式，自4-(1-((2-乙氧基乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIao)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，50% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物109)。LCMS：m/z實測值432.3/434.2[M+H]+,RT=6.38分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bd,1H),8.67(bs,1H),8.25(d,1H),7.73-7.80(m,2H),7.63(d,1H),7.51(t,1H),7.31-7.34(m,2H),7.19-7.21(m,1H),5.81-5.84(m,1H),3.22-3.32(m,2H),3.11-3.18(m,1H),2.90-3.02(m,2H),2.72-2.79(m,1H),1.46(d,3H),0.88(t,3H)；掌性分析SFC：RT=1,46分鐘，管柱：Chiralpak IG(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物110)。LCMS：m/z實測值432.3/434.2[M+H]+,RT=6.32分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bd,1H),8.67(bs,1H),8.25(d,1H),7.73-7.80(m,2H),7.63(d,1H),7.51(t,1H),7.31-7.34(m,2H),7.19-7.21(m,1H),5.81-5.84(m,1H),3.22-3.32(m,2H),3.11-3.18(m,1H),2.90-3.02(m,2H),2.72-2.79(m,1H),1.46(d,3H),0.88(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.99分鐘，管柱：Chiralpak IG(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIv)
Figure 108145199-A0202-12-0165-273
在含1.0g(5.0mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.88g(7.5mmol 1.5eq.)2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-胺，之後添加14.1g(49.8mmol,10.0eq.)異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃。混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.38g(10.0mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將雙相混合物以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-5%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供1.4g(4.59mmol,92%)2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIv)。LCMS：m/z實測值305.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(d,1H),8.21(d,1H),8.06(s,1H),7.74-7.79(m,1H),7.58-7.64(m,1H),4.32-4.39(m,1H),4.04(s,3H),3.39-3.49(m,6H),3.22(s,3H),2.51-2.68(m,2H),2.10(bs,1H),1.40(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物121及122)
Figure 108145199-A0202-12-0165-1218
以上述相似之方式，自2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIv)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成 外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，75% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物121)。LCMS：m/z實測值476.3/478.2[M+H]+,RT=7.54分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.68(bs,1H),8.24(d,1H),8.13(s,1H),7.90(m,1H),7.83(m,1H),7.74(m,1H),7.65(t,1H),7.31-7.41(m,2H),6.08-6.13(m,1H),4.08(s,3H),3.19-3.28(m,6H),3.17(s,3H),2.92-2.99(m,2H),1.61(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.62分鐘，管柱：Chiralpak IG-3(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物122)。LCMS：m/z實測值476.3/478.2[M+H]+,RT=7.46分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.68(bs,1H),8.24(d,1H),8.13(s,1H),7.90(m,1H),7.83(m,1H),7.74(m,1H),7.65(t,1H),7.31-7.41(m,2H),6.08-6.13(m,1H),4.08(s,3H),3.19-3.28(m,6H),3.17(s,3H),2.92-2.99(m,2H),1.61(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.01分鐘，管柱：Chiralpak IG-3(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIap)
Figure 108145199-A0202-12-0166-1219
在含0.7g(2.55mmol,1.0eq.)2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙-1-胺(VIv)之5mL甲醇溶液 的密封試管中，添加15mL 4M HCl之p-二
Figure 108145199-A0202-12-0167-351
烷溶液，並將混合物於80℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL石油醚研製，並將所產生的固體在高真空下乾燥，提供0.65g(2.0mmol,86%)4-(1-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIap)。LCMS：m/z實測值291.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),9.11(bs,1H),8.28-8.30(m,1H),7.95(d,1H),7.79-7.84(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.51(d,1H),4.89-4.94(m,1H),3.65-3.67(m,2H),3.55-3.58(m,2H),3.44-3.49(m,2H),3.23(s,3H),3.17-3.21(m,1H),3.04-3.11(m,1H),1.61(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物123及124)
Figure 108145199-A0202-12-0167-1221
以上述相似之方式，自4-(1-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIap)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物123)。LCMS：m/z實測值462.3/464.4[M+H]+,RT=6.90分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bd,1H),8.67(bs,1H),8.25(d,1H),7.71-7.77(m,2H),7.62(d,1H),7.49-7.53(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7,20(d,1H),5.79-5.83(m,1H),3.18-3.38(m,5H),3.14(s,3H),3.13-3.15(m,1H),2.96-3.01(m, 1H),2.68-2.63(m,1H),1.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.62分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物124)。LCMS：m/z實測值462.2/464.4[M+H]+,RT=6.78分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bd,1H),8.67(bs,1H),8.25(d,1H),7.71-7.77(m,2H),7.62(d,1H),7.49-7.53(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.20(d,1H),5.79-5.83(m,1H),3.18-3.38(m,5H),3.14(s,3H),3.13-3.15(m,1H),2.96-3.01(m,1H),2.68-2.63(m,1H),1.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.33分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-3-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物213及214)
Figure 108145199-A0202-12-0168-1222
以上述相似之方式，自非鏡像異構的4-(1-(((S)-3-羥基丁基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIi)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-3-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)，5μ，75% CO2：MeOH，流速100g/分鐘分離非鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-3-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：非鏡像異構物I(化合物213)。LCMS：m/z實測值432.3/434.3[M+H]+,RT=7.21分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.39(bs,1H),8.73(s,1H),8.22-8.25(m, 1H),7.80-7.83(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.67(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.32(t,1H),7.20(s,1H),5.84-5.87(m,1H),5.10(bs,1H),3.41-3.48(m,1H),3.06-3.14(m,2H),1.45(d,3H),1.02-1.14(m,2H),0.86(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.12分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 250mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-3-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：非鏡像異構物II(化合物214)。LCMS：m/z實測值432.3/434.3[M+H]+,RT=7.21分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.39(bs,1H),8.73(s,1H),8.22-8.25(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.67(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.32(t,1H),7.20(s,1H),5.84-5.87(m,1H),5.10(bs,1H),3.41-3.48(m,1H),3.06-3.14(m,2H),1.45(d,3H),1,02-1.14(m,2H),0.86(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.79分鐘，管柱：CHIRALCEL OD-3(4.6 x 250mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(((R)-3-羥基丁基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbs)
Figure 108145199-A0202-12-0169-1224
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之3mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.29g(3.2mmol,2.0eq.)(R)-4-胺基丁-2-醇，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.12g(3.2mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾並將濾液以2 x 100mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合 併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-6%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.28g(0.63mmol,17%)4-(1-(((R)-3-羥基丁基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbs)。LCMS：m/z實測值261.2[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-3-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物211及212)
Figure 108145199-A0202-12-0170-281
以上述相似之方式，自4-(1-(((R)-3-羥基丁基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbs)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-3-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(30 x 250mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-3-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物211)。LCMS：m/z實測值432.3/434.3[M+H]+,RT=7.26分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.39(bd,1H),9.02(s,1H),8.24(d,1H),7.72-7.80(m,2H),7.62(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.30-7.41(m,2H),7.19(d,1H),5.81-5.87(m,1H),5.29(bs,1H),3.10-3.30(m,3H),1.46(d,3H),0.78-0.97(m,2H),0.64(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.77分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-3-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物212)。LCMS：m/z實測值432.3/434.3[M+H]+,RT=7.23分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.39(bd,1H),9.02(s,1H),8.24(d,1H), 7.72-7.80(m,2H),7.62(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.30-7.41(m,2H),7.19(d,1H),5.81-5.87(m,1H),5.29(bs,1H),3.10-3.30(m,3H),1.46(d,3H),0.78-0.97(m,2H),0.64(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.85分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbt)
Figure 108145199-A0202-12-0171-282
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.55g(5.3mmol,2.0eq.)3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇，之後添加5mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.31g(8.0mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以20mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以3 x 30mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以60mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-6%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.35g(1.3mmol,47%)4-(1-((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbt)。LCMS：m/z實測值275.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.15(bd,1H),8.21-8.24(m,1H),7.98(d,1H),7.68-7.73(m,1H),7.45-7.49(m,1H),7.14(d,1H),4.53(t,1H),4.06-4.10(m,1H),3.11-3.16(m,2H),2.31-2.37(m,1H),2.22-2.29(m,1H),1.55(bs,1H),1.33(d,3H),0.79(s,3H),0.78(s,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物209及210)
Figure 108145199-A0202-12-0172-283
以上述相似之方式，自4-(1-((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbt)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(30 x 250mm)5μ，75% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物209)。LCMS：m/z實測值446.3/448.3[M+H]+,RT=7.51分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.38(bs,IH),9.36(bs,1H),8.23(d,1H),7.83-7.86(m,1H),7.73-7.79(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.33(t,1H),7.21(s,1H),5.93-5.99(m,2H),3.13(d,1H),3.01(s,2H),2.93(d,1H),1.46(d,3H),0.52(s,3H),0.17(s,3H)；掌性分析SFC：RT=10.83分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物210)。LCMS：m/z實測值446.3/448.3[M+H]+,RT=7.47分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.38(bs,1H),9.36(bs,1H),8.23(d,1H),7.83-7.86(m,1H),7.73-7.79(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.33(t,1H),7.21(s,1H),5.93-5.99(m,2H),3.13(d,1H),3.01(s,2H),2.93(d,1H),1.46(d,3H),0.52(s,3H),0.17(s,3H)；掌性分析SFC：RT=13.48分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(((R)-2-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮 (VIIIbu)
Figure 108145199-A0202-12-0173-1225
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.3g(4.0mmol,1.5eq.)(R)-1-胺基丙-2-醇，之後添加5mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，混合物以10mL甲醇稀釋，並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉。然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以50mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以2 x 50mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以60mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL 9：1 v/v二乙醚/乙醇研製，提供0.43g(1.7mmol,65%)4-(1-(((R)-2-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbu)。LCMS：m/z實測值247.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.15(bs,1H),8.26(d,1H),7.98-8.03(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.18(s,1H),4.45-4.49(m,1H),4.02-4.07(m,1H),3.65-3.68(m,1H),2.33-2.50(m,2H),1.98(bs,1H),1.32(d,3H),1.02(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-2-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物215及216)
Figure 108145199-A0202-12-0173-1226
以上述相似之方式，自4-(1-(((R)-2-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbu)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-2-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹 啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-2-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物215)。LCMS：m/z實測值418.3/420.3[M+H]+,RT=7.19分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bs,1H),9.62(bs,1H),8.24(d,1H),7.71-7.79(m,2H),7.58(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.31(t,1H),7.23(s,1H),7.15-7.19(m,1H),5.76-5.82(m,2H),3.07-3.10(m,2H),2.73-2.77(m,1H),1.45(d,3H),0.76(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.22分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,50% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-2-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物216)。LCMS：m/z實測值418.3/420.3[M+H]+,RT=7.19分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bs,1H),9.62(bs,1H),8.24(d,1H),7.71-7.79(m,2H),7.58(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.31(t,1H),7.23(s,1H),7.15-7.19(m,1H),5.76-5.82(m,2H),3.07-3.10(m,2H),2.73-2.77(m,1H),1.45(d,3H),0.76(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.61分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,50% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(((S)-2-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbv)
Figure 108145199-A0202-12-0174-1227
在含0.4g(2.1mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.48g(6.4mmol,3.0eq.)(S)-1-胺基丙-2-醇，之後添加5mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於 90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，混合物以10mL甲醇稀釋，並添加0.15g(4.3mmol,1.5eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以稀釋50mL水，經由過濾CELITE®，並將濾液以2 x 100mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL二乙醚研製，提供0.5g(2.0mmol,95%)4-(1-(((S)-2-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbv)。LCMS：m/z實測值247.4[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-2-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物217及218)
Figure 108145199-A0202-12-0175-576
以上述相似之方式，自4-(1-(((S)-2-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbv)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-2-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，85% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-2-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物217)。LCMS：m/z實測值418.3/420.3[M+H]+,RT=7.17分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.39(s,1H),9.62(s,1H),8.23(d,1H),7.72-7.80(m,3H),7.50(t,1H),7.25-7.35(m,2H),7.18(d,1H),5.88-5.96(m,2H),3.69(bs,1H),3.02-3.14(m,2H),1.45(d,3H),0.63(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.66分鐘，管柱：Chiralcel-OD-H(250 x 4.6mm),5μ,50% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-2-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物218)。LCMS： m/z實測值418.3/420.3[M+H]+,RT=7.15分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.39(s,1H),9.62(s,1H),8.23(d,1H),7.72-7.80(m,3H),7.50(t,1H),7.25-7.35(m,2H),7.18(d,1H),5.88-5.96(m,2H),3.69(bs,1H),3.02-3.14(m,2H),1.45(d,3H),0.63(d,3H)；掌性分析SFC：RT=10.09分鐘，管柱：Chiralcel-OD-H(250 x 4.6mm),5μ,50% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(((4-羥基環己基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbw)
Figure 108145199-A0202-12-0176-577
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.62g(4.7mmol,3.0eq.)4-(胺基甲基)環己-1-醇，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，混合物以3mL甲醇稀釋並添加0.12g(3.2mmol,2.0eq.)硼氫化鈉。然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以2 x 10mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.5g粗製4-(1-(((4-羥基環己基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbw)。LCMS：m/z實測值301.4[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物221及225)
Figure 108145199-A0202-12-0177-578
以上述相似之方式，自4-(1-(((4-羥基環己基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbw)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由半製備性HPLC分離順式及反式異構物。
外消旋反式-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：(化合物221)。LCMS：m/z實測值472.3/474.3[M+H]+,RT=7.07分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.37(bd,1H),8.37(bs,1H),8.25(d,1H),7.80-7.83(m,1H),7.73-7.76(m,2H),7.46-7.53(m,2H),7.32(t,1H),7.21(d,1H),5.85-5.89(m,1H),4.29(d,1H),3.03-3.13(m,1H),2.87-3.01(m,2H),2.48-2.58(m,2H),1.46(d,3H),1.14-1.31(m,2H),0.58-0.80(m,4H),0.36-0.43(m,1H)。
外消旋順式-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：(化合物225)。LCMS：m/z實測值472.3/474.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.36(bd,1H),8.43(bs,1H),8.24(d,1H),7.72-7.83(m,3H),7.46-7.52(m,2H),7.32(t,1H),7.21(d,1H),5.84-5.87(m,1H),4.10(d,1H),3.53-3.56(m,1H),2.89-3.01(m,2H),1.47(d,3H),1.31-1.38(m,2H),1.15-1.22(m,1H),0.87-1.06(m,5H),0.71-.080(m,1H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0177-536
烷-5-基)甲 基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物272及273)
Figure 108145199-A0202-12-0178-579
以上述相似之方式，自4-(1-(((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0178-537
烷-5-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcm)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0178-538
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0178-539
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物272)：LCMS：m/z實測值488.1/490.1[M+H]+,RT=4.98分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.39(bs,1H),8.47(s,1H),8.22-8.24(m,1H),7.73-7.79(m,2H),7.66(d,1H),7.49-7.53(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.20(d,1H),5.84-5.88(m,1H),3.56-3.63(m,2H),3.27-3.33(m,2H),3.13-3.20(m,2H),1.49(d,3H),1.26(s,3H),1.23(s,3H),1.05-1.09(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.80分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm),5μ,70% CO2/MeOH，流速=4.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0178-540
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物273)：LCMS：m/z實測值488.1/490.1[M+H]+,RT=4.98分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.39(bs,1H),8.47(s,1H),8.22-8.24(m,1H),7.73-7.79(m,2H),7.66(d,1H),7.49-7.53(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.20(d,1H),5.84-5.88(m,1H),3.56-3.63(m,2H),3.27-3.33(m,2H),3.13-3.20(m,2H),1.49(d,3H),1.26(s,3H),1.23(s,3H),1.05-1.09(m,1H)；掌性分析SFC： RT=3.00分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm),5μ,70% CO2/MeOH，流速=4.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物284)
Figure 108145199-A0202-12-0179-580
在含0.2g(0.41mmol,1.0eq.)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0179-541
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物272及273)之5mL甲醇溶液中，添加8mg(0.04mml,0.1eq.)對甲苯磺酸單水合物，並將混合物於室溫攪拌2小時。混合物以10mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並以3 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC純化(REVELERIS® Silica管柱，以0-10%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.13g(0.29mmol,70%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I：LCMS：m/z實測值448.2/450.2[M+H]+,RT=3.78分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.35(bs,1H),9.29(s,1H),8.22-8.24(m,1H),7.72-7.80(m,2H),7.62(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.15(d,1H),5.89(d,1H),5.42(bs,1H),4.58(bs,1H),3.10-3.18(m,3H),2.99-3.05(m,3H),1.46(d,3H),0.94-0.99(m,1H)；掌性分析SFC：RT=3.39分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(4.6 x 150mm),3μ,75% CO2/MeOH，流速=4.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙 基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物284)：LCMS：m/z實測值448.2/450.2[M+H]+,RT=3.78分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.35(bs,1H),9.29(s,1H),8.22-8.24(m,1H),7.72-7.80(m,2H),7.62(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.15(d,1H),5.89(d,1H),5.42(bs,1H),4.58(bs,1H),3.10-3.18(m,3H),2.99-3.05(m,3H),1.46(d,3H),0.94-0.99(m,1H)；掌性分析SFC：RT=5.67分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(4.6 x 150mm),3μ,75% CO2/MeOH，流速=4.0g/分鐘。
3-(4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0180-542
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物274)
Figure 108145199-A0202-12-0180-1228
以上述相似之方式，自4-(1-(((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0180-543
烷-5-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcm)及4-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋3-(4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0180-544
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0180-545
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I：LCMS：m/z實測值454.3[M+H]+,RT=4.28分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.40(bs,1H),8.33(bs,1H),8.22(m,1H),7.67-7.77(m,2H),7.43-7.53(m,3H),7.19(d,1H),7.10-7.15(m,2H),5.84-5.90(m,1H),3.58-3.62(m,2H),3.26-3.34(m,2H),3.14-3.20(m,2H),1.49(d,3H),1.26(s,3H),1.24(s,3H),1.01-1.05(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.31分鐘，管柱：Chiralpak AD-3(4.6 x 150mm),3μ,70% CO2/MeOH，流速=4.0g/分鐘。
3-(4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0181-546
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物274)：LCMS：m/z實測值454.3[M+H]+,RT=4.28分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.40(bs,1H),8.33(bs,1H),8.22(m,1H),7.67-7.77(m,2H),7.43-7.53(m,3H),7.19(d,1H),7.10-7.15(m,2H),5.84-5.90(m,1H),3.58-3.62(m,2H),3.26-3.34(m,2H),3.14-3.20(m,2H),1.49(d,3H),1.26(s,3H),1.24(s,3H),1.01-1.05(m,1H)；掌性分析SFC：RT=4.13分鐘，管柱：Chiralpak AD-3(4.6 x 150mm),3μ,70% CO2/MeOH，流速=4.0g/分鐘。
1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0181-547
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基脲(化合物275)
Figure 108145199-A0202-12-0181-582
以上述相似之方式，自4-(1-(((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0181-548
烷-5-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcm)及異氰酸苯酯合成外消旋1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0181-549
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0181-550
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基脲-鏡像異構物I：LCMS：m/z實測值436.1[M+H]+,RT=4.16分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.38(bd,1H),8.31(bs,1H),8.23(dd,1H),7.68-7.77(m,2H),7.45-7.53(m,3H),7.25-7.30(m,2H),7.20(d,1H),6.96-7.00(m,1H),5.87-5.91(m,1H),3.57-3.65(m,2H),3.28-3.38(m,2H),3.16-3.22(m,2H),1.49(d,3H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),0.97-1.02(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.75分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm),3μ,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0182-551
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基脲-鏡像異構物II(化合物275)：LCMS：m/z實測值436.1[M+H]+,RT=4.16分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.38(bd,1H),8.31(bs,1H),8.23(dd,1H),7.68-7.77(m,2H),7.45-7.53(m,3H),7.25-7.30(m,2H),7.20(d,1H),6.96-7.00(m,1H),5.87-5.91(m,1H),3.57-3.65(m,2H),3.28-3.38(m,2H),3.16-3.22(m,2H),1.49(d,3H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),0.97-1.02(m,1H)；掌性分析SFC：RT=4.77分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm),3μ,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-(1-((環己基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIau)
Figure 108145199-A0202-12-0182-583
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.45g(4.0mmol 1.5eq.)環己基甲胺，之後添加5mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，混合物以5mL甲醇稀釋，並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應經由CELITE®過濾並將濾墊以5mL甲醇洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物以15mL正戊烷研製，提供0.65g(2.28mmol,52%)4-(1-((環己基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIau)。LCMS：m/z實測值285.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.73(bs,1H),8.49(d,1H),7.91-7.94(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.33(s,1H),4.08-4.14(m,1H),2.37-2.49(m,2H),1.63-1.81(m,6H),1.42(d,3H),1.12-1.29(m,4H),0.85-0.95(m,2H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物194及195)
Figure 108145199-A0202-12-0183-584
以上述相似之方式，自4-(1-((環己基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIau)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物194)。LCMS：m/z實測值456.3/458.3[M+H]+,7.71分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.39(bs,1H),8.38(bs,1H),8.24(d,1H),7.81-7.84(m,1H),7.72-7.78(m,2H),7.46-7.52(m,2H),7.32(t,1H),7.21(d,1H),5.85-5.88(m,1H),2.86-3.00(m,2H),1.31-1.48(m,7H),1.18-1.23(m,1H),0.81-0.92(m,2H),0.69-0.80(m,2H),0.49-0.60(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.97分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(150 x 4.6mm),3μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物195)。LCMS：m/z實測值456.3/458.3[M+H]+,7.68分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.39(bs,1H),8.38(bs,1H),8.24(d,1H),7.81-7.84(m,1H),7.72-7.78(m,2H),7.46-7.52(m,2H),7.32(t,1H),7.21(d,1H),5.85-5.88(m,1H),2.86-3.00(m,2H),1.31-1.48(m,7H),1.18-1.23(m,1H),0.81-0.92(m,2H),0.69-0.80(m,2H),0.49-0.60(m,2H)；掌性分析SFC：RT=5.11分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(150 x 4.6mm),3μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘.
4-(1-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIav)
Figure 108145199-A0202-12-0184-585
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加1.7g(13.3mmol 5.0eq.)(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，之後添加5mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，混合物以2mL甲醇稀釋，並添加0.19g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加50mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 50mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.26g(0.79mmol,37%)4-(1-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIav)。LCMS：m/z實測值300.3[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物207)
Figure 108145199-A0202-12-0184-586
以上述相似之方式，自4-(1-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIav)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux cellulose-2(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值471.4/473.4[M+H]+,RT=5.25分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.37(bs,1H),8.41(bs,1H),8.24(d,1H),7.72-7.83(m,3H),7.47-7.52(m,2H),7.32(t,1H),7.21(s,1H),5.86-5.88(m,1H),3.02-3.06(m,1H),2.89-2.94(m,1H),2.42-2.50(m,2H),1.93(s,3H),1.45-1.47(m,3H),1.20-1.33(m,3H),0.97-1.04(m,2H),0.72-0.83(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.92分鐘，管柱：Lux cellulose-2(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物207)。LCMS：m/z實測值471.4/473.4[M+H]+,RT=5.24分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.37(bs,1H),8.41(bs,1H),8.24(d,1H),7.72-7.83(m,3H),7.47-7.52(m,2H),7.32(t,1H),7.21(s,1H),5.86-5.88(m,1H),3.02-3.06(m,1H),2.89-2.94(m,1H),2.42-2.50(m,2H),1.93(s,3H),1.45-1.47(m,3H),1.20-1.33(m,3H),0.97-1.04(m,2H),0.72-0.83(m,2H)；掌性分析SFC：RT=7.29分鐘，管柱：Lux cellulose-2(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaw)
Figure 108145199-A0202-12-0185-587
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之4mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.5g(3.2mmol 1.5 eq.)1-(4-(胺基甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮，之後添加4mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.16g(4.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.26g(0.79mmol,37%)4-(1-(((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaw)。LCMS：m/z實測值328.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.16(bs,1H),8.21-8.25(m,1H),8.02(d,1H),7.67-7.73(m,1H),7.45-7.49(m,1H),7.14(d,1H),4.28-4.34(m,1H),3.98-4.04(m,1H),3.69-3.77(m,1H),2.91-2.99(m,1H),2.22-2.49(m,3H),1.95(s,3H),1.54-1.79(m,4H),1.32(d,3H),0.86-1.05(m,2H)。
1-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物201及202)
Figure 108145199-A0202-12-0186-588
以上述相似之方式，自4-(1-(((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaw)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
1-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物201)。LCMS：m/z實測值499.4/501.4[M+H]+,RT=7.06分鐘 (方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.42(bs,1H),8.46(bs,1H),8.22(d,1H),7.77-7.80(m,1H),7.66-7.72(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.29(t,1H),7.20(s,1H),5.80-5.85(m,1H),4.05-4.17(m,1H),3.51-3.58(m,1H),2.91-2.99(m,2H),2.29-2.54(m,1H),1.81-2.01(m,4H),1.44-1.45(m,3H),1.07-1.31(m,3H),0.70-0.94(m,2H)；掌性分析SFC：RT=1.31分鐘，管柱：Chiralpak IG-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物202)。LCMS：m/z實測值499.4/501.4[M+H]+,RT=7.06分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.42(bs,1H),8.46(bs,1H),8.22(d,1H),7.77-7.80(m,1H),7.66-7.72(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.29(t,1H),7.20(s,1H),5.80-5.85(m,1H),4.05-4.17(m,1H),3.51-3.58(m,1H),2.91-2.99(m,2H),2.29-2.54(m,1H),1.81-2.01(m,4H),1.44-1.45(m,3H),1.07-1.31(m,3H),0.70-0.94(m,2H)；掌性分析SFC：RT=1.99分鐘，管柱：Chiralpak IG-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIax)
Figure 108145199-A0202-12-0187-589
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之3mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.46g(2.4mmol 1.5eq.)(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲胺，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.12g(3.2mmol,2.0 eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL正戊烷研製，提供0.40g(1.1mmol,68%)4-(1-(((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIax)。LCMS：m/z實測值364.4[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物203及204)
Figure 108145199-A0202-12-0188-1229
以上述相似之方式，自4-(1-(((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIax)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物203)。LCMS：m/z實測值535.4/537.4[M+H]+,RT=7.19分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.41(bs,1H),8.47(bs,1H),8.26(d,1H),7.81-7.84(m,1H),7.73-7.77(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.34(t,1H),7.24(s,1H),5.84-5.87(m,1H),3.33-3.39(m,1H),3.21-3.27(m,1H),2.97-3.02(m,2H),2.71(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.14-2.20(m,1H),1.46-1.50(m,4H),1.06-1.22(m,3H),0.74-0.80(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.42分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物204)。LCMS：m/z實測值535.4/537.4[M+H]+,RT=7.10分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.41(bs,1H),8.47(bs,1H),8.26(d,1H),7.81-7.84(m,1H),7.73-7.77(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.34(t,1H),7.24(s,1H),5.84-5.87(m,1H),3.33-3.39(m,1H),3.21-3.27(m,1H),2.97-3.02(m,2H),2.71(s,3H),2.24-2.30(m,1H),2.14-2.20(m,1H),1.46-1.50(m,4H),1.06-1.22(m,3H),0.74-0.80(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.95分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIay)
Figure 108145199-A0202-12-0189-591
在含0.2g(1.1mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之2mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.18g(1.6mmol 1.5eq.)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，之後添加2mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.08g(2.1mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.25g(0.87mmol,82%)4-(1-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIay)。LCMS：m/z實測值287.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.18(bs 1H),8.21-8.25(m,1H),8.01(d,1H), 7.68-7.74(m,1H),7.47(t,1H),7.14(bs,1H),3.99-4.04(m,1H),3.77-3.83(m,2H),3.19-3.28(m,2H),2.36-2.42(m,1H),2.24-2.30(m,1H),1.53-1.69(m,4H),1.31(d,3H),1.02-1.15(m,2H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲(化合物134,141及142)
Figure 108145199-A0202-12-0190-1230
以上述相似之方式，自4-(1-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIay)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲(化合物134)，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux cellulose-2(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲：鏡像異構物I(化合物141)。LCMS：m/z實測值458.3/460.3[M+H]+,RT=6.59分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bs,1H),8.45(bs,1H),8.25(d,1H),7.81-7.84(m,1H),7.71-7.75(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.33(t,1H),7.23(d,1H),5.84-5.88(m,1H),3.54-3.63(m,2H),2.91-3.06(m,2H),2.80-2.86(m,1H),2.67-2.71(m,1H),1.48(d,3H),1.15-1.23(m,2H),0.98-1.10(m,2H),0.76-0.82(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.56分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲：鏡像異構物II(化合物142)。LCMS：m/z實測值458.3/460.3[M+H]+,RT=6.58分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bs,1H),8.45(bs,1H), 8.25(d,1H),7.81-7.84(m,1H),7.71-7.75(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.33(t,1H),7.23(d,1H),5.84-5.88(m,1H),3.54-3.63(m,2H),2.91-3.06(m,2H),2.80-2.86(m,1H),2.67-2.71(m,1H),1.48(d,3H),1.15-1.23(m,2H),0.98-1.10(m,2H),0.76-0.82(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.55分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaz)
Figure 108145199-A0202-12-0191-593
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之3mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.24g(2.4mmol 1.5eq.)(R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以3mL甲醇稀釋並添加0.12g(3.2mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.32g(1.17mmol,73%)4-(1-((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaz)。LCMS：m/z實測值273.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.16(bs,1H),8.22-8.24(m,1H),8.01(t,1H),7.68-7.74(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.14(d,1H),4.04-4.10(m,1H),3.82-3.87(m,1H),3.66-3.74(m,1H),3.54-3.62(m,1H),2.44-2.54(m,2H),1.71-1.88(m,4H),1.48-1.54(m,1H),1.32(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲(化合物155及156)
Figure 108145199-A0202-12-0192-594
以上述相似之方式，自4-(1-((((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIaz)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成非鏡像異構的3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲，隨後藉由半製備性HPLC分離非鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲：非鏡像異構物I(化合物155)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1[M+H]+,RT=7.41分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.40(bs,1H),8.94(bs,1H),8.24(d,1H),7.79-7.82(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.59(d,1H),7.50(t,1H),7.32(t,1H),7.21-7.25(m,2H),5.78-5.83(m,1H),3.76-3.81(m,1H),3.50-3.56(m,1H),3.16-3.26(m,2H),2.98-3.04(m,1H),1.68-1.75(m,1H),1.50-1.60(m,2H),1.46(d,3H),1.27-1.33(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.06分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲：非鏡像異構物II(化合物156)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1[M+H]+,RT=7.11分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.39(bs,1H),8.97(bs,1H),8.24(d,1H),7.79-7.82(m,1H),7.72-7.76(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.30-7.35(m,2H),7.18-7.20(m,1H),5.90-5.93(m,1H),3.74-3.78(m,1H),3.63-3.68(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.17-3.22 (m,2H),1.60-1.66(m,2H),1.46-1.55(m,4H),1.15-1.23(m,1H)；掌性分析SFC：RT=3.50分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲(化合物160及161)
Figure 108145199-A0202-12-0193-595
以上述相似之方式，自4-(1-((((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIba，自4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)及(S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺合成)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成非鏡像異構的3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲，隨後藉由半製備性HPLC分離非鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲：非鏡像異構物I(化合物160)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1[M+H]+,RT=7.60分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.39(bs,1H),8.97(bs,1H),8.24(d,1H),7.79-7.82(m,1H),7.72-7.76(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.30-7.35(m,2H),7.18-7.20(m,1H),5.90-5.93(m,1H),3.74-3.78(m,1H),3.63-3.68(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.17-3.22(m,2H),1.60-1.66(m,2H),1.46-1.55(m,4H),1.15-1.23(m,1H)；掌性分析SFC：RT=5.02分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 4.6mm),5μ,55% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲：非鏡像異構物II(化合物161)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1[M+H]+,RT=7.47分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.40(bs,1H),8.94(bs,1H), 8.24(d,1H),7.79-7.82(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.59(d,1H),7.50(t,1H),7.32(t,1H),7.21-7.25(m,2H),5.78-5.53(m,1H),3.76-3.81(m,1H),3.50-3.56(m,1H),3.16-3.26(m,2H),2.98-3.04(m,1H),1.68-1.75(m,1H),1.50-1.60(m,2H),1.46(d,3H),1.27-1.33(m,1H)；掌性分析SFC：RT=8.51分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 4.6mm),5μ,55% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbb)
Figure 108145199-A0202-12-0194-596
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之15mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.41g(4.0mmol 1.5eq.)外消旋(四氫呋喃-3-基)甲胺，之後添加7mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以10mL甲醇稀釋並添加0.20g(5.2mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加30mL水終止反應並經由CELITE®過濾，濾墊以20mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以70-10%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供呈外消旋非鏡像異構物之混合物的0.35g(1.28mmol,48%)4-(1-((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbb)。LCMS：m/z實測值273.1[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲(化合物165、166、175及176)
Figure 108145199-A0202-12-0195-597
以上述相似之方式，自4-(1-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbb)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成非鏡像異構的3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲，隨後藉由逆相層析(REVELERIS® C18管柱，以含30-70%乙腈之水之線性梯度洗提)分離非鏡像異構物，提供非鏡像異構物對A及B。隨後將各非鏡像異構物藉由SFC解析成個別鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲：非鏡像異構物IA(化合物165)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1[M+H]+,RT=7.34分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.41(bd,1H),8.54(bs,1H),8.25(d,1H),7.81-7.83(m,1H),7.75-7.78(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.34(t,1H),7.23(bd,1H),5.79-5.83(m,1H),3.55-3.60(m,1H),3.33-3.40(m,1H),3.17-3.21(m,1H),3.00-3.06(m,2H),2.71-2.76(m,1H),2.03-2.09(m,1H),1.61-1.70(m,1H),1.47(d,3H),1.38-1.43(m,1H)；掌性分析SFC：RT=6.54分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,55% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲：非鏡像異構物IIA(化合物166)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1[M+H]+,RT=7.34分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.41(bd,1H),8.54(bs,1H),8.25(d,1H),7.81-7.83(m,1H),7.75-7.78(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.34(t,1H),7.23(bd,1H),5.79-5.83(m,1H),3.55-3.60(m, 1H),3.33-3.40(m,1H),3.17-3.21(m,1H),3.00-3.06(m,2H),2.71-2.76(m,1H),2.03-2.09(m,1H),1.61-1.70(m,1H),1.47(d,3H),1.38-1.43(m,1H)；掌性分析SFC：RT=9.27分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,55% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲：非鏡像異構物IB(化合物175)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1[M+H]+,RT=7.55分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.41(bd,1H),8.48(bs,1H),8.24(d,1H),7.80-7.83(m,1H),7.74-7.78(m,2H),7.45-7.53(m,2H),7.34(t,1H),7.24(bd,1H),5.80-5.84(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.22-3.27(m,2H),3.07-3.16(m,2H),1.85-1.91(m,1H),1.47(d,3H),1.34-1.40(m,1H),1.01-1.06(m,1H)；掌性分析SFC：RT=3.30分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(250 x 4.6mm),5μ,55% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲：非鏡像異構物IIB(化合物176)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1[M+H]+,RT=7.55分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.41(bd,1H),8.48(bs,1H),8.24(d,1H),7.80-7.83(m,1H),7.74-7.78(m,2H),7.45-7.53(m,2H),7.34(t,1H),7.24(bd,1H),5.80-5.84(m,1H),3.42-3.47(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.22-3.27(m,2H),3.07-3.16(m,2H),1.85-1.91(m,1H),1.47(d,3H),1.34-1.40(m,1H),1.01-1.06(m,1H)；掌性分析SFC：RT=4.68分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(250 x 4.6mm),5μ,55% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((2-羥基乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbc)
Figure 108145199-A0202-12-0197-598
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之3mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.14g(2.4mmol 1.5eq.)2-胺基乙-1-醇，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.12g(3.2mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.26g(1.1mmol,70%)4-(1-((2-羥基乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbc)。LCMS：m/z實測值222.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.23(bs,1H),8.22-8.25(m,1H),8.00(d,1H),7.69-7.74(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.15(s,1H),4.48(bs,1H),4.07-4.14(m,1H),3.40-3.46(m,2H),3.37(bs,1H),2.51-2.59(m,2H),1.32(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物196及197)
Figure 108145199-A0202-12-0197-599
以上述相似之方式，自4-(1-((2-羥基乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbc)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，80% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物196)。LCMS：m/z實測值404.2/406.2[M+H]+,RT=4.90分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bs,1H),9.20(bs,1H),8.24(d,1H),7.73-7.79(m,2H),7.65(d,1H),7.51(t,1H),7.30-7.35(m,2H),7.19(d,1H),5.80-5.84(m,1H),5.37(bs,1H),3.11-3.21(m,3H),2.85-2.91(m,1H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.21分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(150 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物197)。LCMS：m/z實測值404.2/406.2[M+H]+,RT=4.90分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bs,1H),9.20(bs,1H),8.24(d,1H),7.73-7.79(m,2H),7.65(d,1H),7.51(t,1H),7.30-7.35(m,2H),7.19(d,1H),5.80-5.84(m,1H),5.37(bs,1H),3.11-3.21(m,3H),2.85-2.91(m,1H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.81分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(150 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((4-羥基丁基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbd)
Figure 108145199-A0202-12-0198-1231
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之3mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.21g(2.4mmol 1.5eq.)4-胺基丁-1-醇，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以稀釋2mL甲醇並添加0.12g(3.2mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後 使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以30mL第三丁基甲基醚研製，提供0.2g(0.76mmol,48%)4-(1-((4-羥基丁基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbd)。LCMS：m/z實測值261.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.38(bs 1H),8.48(d,1H),7.81(d,1H),7.72(t,1H),7.52(t,1H),7.26(s,1H),4.18-4.23(m,1H),3.61-3.64(m,2H),2.67-2.70(m,2H),1.74(bs,1H),1.53-1.68(m,5H),1.47(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物149及150)
Figure 108145199-A0202-12-0199-601
以上述相似之方式，自4-(1-((4-羥基丁基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbd)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，80% CO2：MeOH，流速60g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物149)。LCMS：m/z實測值432.2/434.2[M+H]+,RT=6.80分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bs,1H),8.39(bs,1H),8.23(d,1H),7.82-7.85(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.32(t,1H),7.22(s,1H),5.84-5.87(m,1H),4.46(bs,1H),3.11-3.19(m,2H),3.02-3.10(m,2H),1.45(d,3H),1.16-1.24(m,3H),0.81-0.87(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.59分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物150)。LCMS：m/z實測值432.2/434.2[M+H]+,RT=6.80分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bs,1H),8.39(bs,1H),8.23(d,1H),7.82-7.85(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.32(t,1H),7.22(s,1H),5.84-5.87(m,1H),4.46(bs,1H),3.11-3.19(m,2H),3.02-3.10(m,2H),1.45(d,3H),1.16-1.24(m,3H),0.81-0.87(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.07分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
N-(2-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)乙基)乙醯胺(VIIIbe)
Figure 108145199-A0202-12-0200-602
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.41g(4.0mmol 1.5eq.)N-(2-胺基乙基)乙醯胺，之後添加5mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋，並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應經由CELITE®過濾，並將濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C18管柱，以10-60%甲醇/水之線性梯度洗提)，提供0.4g(1.46mmol,54%)N-(2-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)乙基)乙醯胺(VIIIbe)。
N-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙基)乙醯胺(化合物100、138及139)
Figure 108145199-A0202-12-0201-603
以上述相似之方式，自N-(2-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)乙基)乙醯胺(VIIIbe)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋N-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙基)乙醯胺(化合物100)，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IA(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
N-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙基)乙醯胺：鏡像異構物I(化合物138)。LCMS：m/z實測值445.0/447.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(s,1H),9.31(s,1H),8.25(d,2H),8.05(d,1H),7.76(t,1H),7.60-7.65(m,2H),7.52(t,1H),7.37(t,1H),7.23(d,1H),5.84(q,1H),3.08(t,2H),2.67(s,1H),2.09(s,1H),1.78(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.13分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
N-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙基)乙醯胺：鏡像異構物II(化合物139)。LCMS：m/z實測值445.0/447.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(s,1H),9.31(s,1H),8.25(d,2H),8.05(d,1H),7.76(t,1H),7.60-7.65(m,2H),7.52(t,1H),7.37(t,1H),7.23(d,1H),5.84(q,1H),3.08(t,2H),2.67(s,1H),2.09(s,1H),1.78(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.64分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
2-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基胺基)乙烷磺醯胺(VIIIbf)
Figure 108145199-A0202-12-0202-605
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL異丙醇鈦(IV)溶液中，在氮氣壓下添加0.49g(4.0mmol 1.5eq.)2-胺基乙烷磺醯胺，並將混合物於室溫攪拌6小時。將混合物冷卻至0℃，以5mL乙醇稀釋，並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將反應經由CELITE®過濾並將濾墊以5mL乙醇洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C18管柱，以10-60%甲醇及水之線性梯度洗提)，提供0.4g(1.35mmol,50%)2-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基胺基)乙烷磺醯胺(VIIIbf)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.20(s,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.74(t,1H),7.51(t,1H),7.17(d,1H),4.12(q,1H),3.12(m,2H),2.86(m,2H),2.36(s,1H),1.43(d,3H)。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷磺醯胺(化合物119及120)
Figure 108145199-A0202-12-0202-604
以上述相似之方式，自2-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基胺基)乙烷磺醯胺(VIIIbf)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷磺醯胺，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IA(30 x 250mm)5μ，50% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉 -4-基)乙基)脲基)乙烷磺醯胺：鏡像異構物I(化合物119)。LCMS：m/z實測值467.3/469.2[M+H]+,RT=6.16分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.22(bs,1H),8.70(bs,1H),8.27(d,1H),7.83(dd,1H),7.77(t,1H),7.61(d,1H),7.47-7.54(m,2H),7.37(t,1H),7.23(s,1H),6.84(bs,2H),5.75(m,1H),3.46(t,2H),3.03(m,1H),2.66(m,1H),1.52(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.16分鐘，Chiralpak IG-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷磺醯胺：鏡像異構物II(化合物120)。LCMS：m/z實測值467.2/469.2[M+H]+,RT=6.07分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.22(bs,1H),8.70(bs,1H),8.27(d,1H),7.83(dd,1H),7.77(t,1H),7.61(d,1H),7.47-7.54(m,2H),7.37(t,1H),7.23(s,1H),6.84(bs,2H),5.75(m,1H),3.46(t,2H),3.03(m,1H),2.66(m,1H),1.52(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.29分鐘，Chiralpak IG-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
N-甲基-3-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙烷-1-磺醯胺(VIIIbg)
Figure 108145199-A0202-12-0203-606
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之3mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.49g(3.2mmol,2.0eq.)3-胺基-N-甲基丙烷-1-磺醯胺，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃攪拌16小時。混合物冷卻至0℃，以3mL乙醇稀釋並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室 溫並攪拌2小時。然後將混合物以15mL水稀釋，並經由CELITE®過濾，濾墊以15mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以15mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C18管柱，以含40%甲醇之水洗提)，提供0.14g(0.43mmol,27%)N-甲基-3-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙烷-1-磺醯胺(VIIIbg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.19(bs,1H),8.92(d,1H),8.23-8.27(m,1H),8.18(s,1H),9.97-8.01(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.53-7.58(m,1H),6.82(bs,1H),4.02-4.07(m,1H),2.99-3.12(m,4H),2.53-2.54(m,3H),1.71-1.82(m,2H),1.31-1.36(m,3H)。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺(化合物220)
Figure 108145199-A0202-12-0204-607
以上述相似之方式，自N-甲基-3-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙烷-1-磺醯胺(VIIIbg)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺：鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值495.1/497.1[M+H]+,RT=7.20分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.41(bs,1H),8.41(bs,1H),8.24(d,1H),7.82-7.85(m,1H),7.68-7.76(m,2H),7.48-7.52(m,2H),7.35(t, 1H),7.22(s,1H),6.79(bs,1H),5.82-5.86(m,1H),3.14-3.18(m,2H),2.75-2.81(m,2H),2.37(d,3H),1.53-1.61(m,1H),1.47(d,3H),1.36-1.40(m,1H)；掌性分析SFC：RT=5.26分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺：鏡像異構物II(化合物220)。LCMS：m/z實測值495.1/497.1[M+H]+,RT=7.17分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.41(bs,1H),8.41(bs,1H),8.24(d,1H),7.82-7.85(m,1H),7.68-7.76(m,2H),7.48-7.52(m,2H),7.35(t,1H),7.22(s,1H),6.79(bs,1H),5.82-5.86(m,1H),3.14-3.18(m,2H),2.75-2.81(m,2H),2.37(d,3H),1.53-1.61(m,1H),1.47(d,3H),1.36-1.40(m,1H)；掌性分析SFC：RT=8.12分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)丁腈(VIIIbh)
Figure 108145199-A0202-12-0205-608
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.32g(2.7mmol 1.0eq.)4-胺基丁腈，之後添加5mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於70℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL乙醇稀釋並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應經由CELITE®過濾並將濾墊以5mL乙醇洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C18管柱，以之線性梯度10-60%甲醇及水洗提)，提供0.47g(1.39mmol,52%)4-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)丁腈 (VIIIbh)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物114及115)
Figure 108145199-A0202-12-0206-609
以上述相似之方式，自4-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)丁腈(VIIIbh)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IA(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物114)。LCMS：m/z實測值427.2/429.2[M+H]+,6.44分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(s,1H),8.46(s,1H),8.26(d,1H),7.82(d,1H),7.76(t,1H),7.68(d,1H),7.52(t,2H),7.36(t,1H),7.22(s,1H),5.83(q,1H),3.16(m,2H),2.26(t,2H),1.55(m,1H),1.48(d,3H),1.12(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.75分鐘，管柱：Chiralcel IG-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物115)。LCMS：m/z實測值427.2/429.2[M+H]+,6.44分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(s,1H),8.46(s,1H),8.26(d,1H),7.82(d,1H),7.76(t,1H),7.68(d,1H),7.52(t,2H),7.36(t,1H),7.22(s,1H),5.83(q,1H),3.16(m,2H),2.26(t,2H),1.55(m,1H),1.48(d,3H),1.12(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.56分鐘，管柱：Chiralcel IG-3(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)-N,N-二甲基丙醯胺 (VIIIbi)
Figure 108145199-A0202-12-0207-610
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL異丙醇鈦(IV)溶液中，在氮氣壓下添加0.46g(4.0mmol 1.5eq.)3-胺基-N,N-二甲基丙醯胺，並將混合物於室溫攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL乙醇稀釋並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應經由過濾CELITE®並將濾墊以5mL乙醇洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C18管柱，以10-60%甲醇/水之線性梯度洗提)，提供0.4g(1.39mmol,52%)3-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)-N,N-二甲基丙醯胺(VIIIbi)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.18(s,1H),8.25(d,1H),8.01(d,1H),7.73(t,1H),7.50(t,1H),7.17(d,1H),4.10(q,1H),2.95(s,3H),2.80(s,3H),2.69(t,2H),2.50(t,2H),1.34(d,3H)。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基丙醯胺(化合物105及106)
Figure 108145199-A0202-12-0207-611
以上述相似之方式，自3-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)-N,N-二甲基丙醯胺(VIIIbi)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基丙醯胺，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱： Chiralpak IA(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基丙醯胺：鏡像異構物I(化合物105)。LCMS：m/z實測值459.3/461.3[M+H]+,5.89分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.22(s,1H),9.50(s,1H),8.26(d,1H),7.87(dd,1H),7.77(t,1H),7.61(d,1H),7.54(t,1H),7.45(t,1H),7.35(t,1H),7.23(s,1H),5.84(q,1H),3.44(t,2H),2.69(s,3H),2.39(t,3H),1.93-2.07(m,2H),1.47(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.29分鐘，管柱：Chiralcel OD(150 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基丙醯胺：鏡像異構物II(化合物106)。LCMS：m/z實測值459.3/461.3[M+H]+,5.86分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.22(s,1H),9.50(s,1H),8.26(d,1H),7.87(dd,1H),7.77(t,1H),7.61(d,1H),7.54(t,1H),7.45(t,1H),7.35(t,1H),7.23(s,1H),5.84(q,1H),3.44(t,2H),2.69(s,3H),2.39(t,3H),1.93-2.07(m,2H),1.47(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.84分鐘，管柱：Chiralcel OD(150 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
2-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙醯胺(VIIIbj)
Figure 108145199-A0202-12-0208-1232
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL異丙醇鈦(IV)溶液中，在氮氣壓下添加0.29g(4.0 mmol 1.5eq.)2-胺基乙醯胺並將混合物於室溫攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL乙醇稀釋並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應經由CELITE®過濾並將濾墊以5mL乙醇洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C18管柱，以10-60%甲醇及水之線性梯度洗提)，提供0.29g(1.1mmol,44%)2-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙醯胺(VIIIbj)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.20(bs,1H),8.25(d,1H),7.99(d,1H),7.74(t,1H),7.51(t,2H),7.27(s,1H),7.16(d,1H),7.04(s,1H),4.06(q,1H),2.95-3.09(m,2H),1.35(d,3H)。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙醯胺(化合物128)
Figure 108145199-A0202-12-0209-613
以上述相似之方式，自2-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙醯胺(VIIIbj)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙醯胺(化合物128)。LCMS：m/z實測值417.1/419.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.20(bs,1H),8.76(s,1H),8.23(d,1H),7.79(d,1H),7.65-7.73(m,2H),7.50(t,1H),7.70(s,1H),7.32(t,1H),7.17(s,1H),7.11(d,1H),6.96(s,1H),5.85(d,1H),3.85(d,1H),3.56(d,1H),1.41(d,3H)。
N-甲基-2-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙醯胺(VIIIbk)
Figure 108145199-A0202-12-0210-615
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL異丙醇鈦(IV)溶液中，在氮氣壓下添加0.35g(4.0mmol 1.5eq.)2-胺基-N-甲基乙醯胺鹽酸鹽並將混合物於室溫攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL乙醇稀釋並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應經由CELITE®過濾並將濾墊以5mL乙醇洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C18管柱，以10-60%甲醇及水之線性梯度洗提)，提供0.46g(1.4mmol,52%)N-甲基-2-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙醯胺(VIIIbk)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.20(bs,1H),8.25(d,1H),7.97(d,1H),7.75(t,1H),7.52(t,1H),7.23(d,1H),7.18(s,1H),4.10(q,1H),3.07(t,2H),2.58(d,3H),1.36(d,3H)。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基乙醯胺(化合物116及129)
Figure 108145199-A0202-12-0210-614
以上述相似之方式，自N-甲基-2-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙醯胺(VIIIbk)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基乙醯胺(化合物116)，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IA(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基乙醯胺：鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值431.3/433.3[M+H]+,RT=6.29分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(s,1H),8.90(s,1H),8.23(d,1H),7.79(dd,1H),7.73(t,1H),7.59-7.66(d,2H),7.50(t,1H),7.40(t,1H),7.33(t,1H),7.11(s,1H),5.84(q,1H),3.81(d,1H),3.60(d,1H),2.36(d,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.66分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(150 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基乙醯胺：鏡像異構物II(化合物129)。LCMS：m/z實測值431.3/433.3[M+H]+,RT=6.29分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(s,1H),8.90(s,1H),8.23(d,1H),7.79(dd,1H),7.73(t,1H),7.59-7.66(d,2H),7.50(t,1H),7.40(t,1H),7.33(t,1H),7.11(s,1H),5.84(q,1H),3.81(d,1H),3.60(d,1H),2.36(d,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.03分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(150 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
N,N-二甲基-2-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基胺基)乙醯胺(VIIIbm)
Figure 108145199-A0202-12-0211-616
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL異丙醇鈦(IV)溶液中，在氮氣壓下添加0.4g(4.0mmol 1.5eq.)2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺並將混合物於室溫攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL乙醇稀釋並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應經由過濾CELITE®並將濾墊以5mL 乙醇洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C18管柱，以10-60%甲醇及水之線性梯度洗提)，提供0.2g(0.7mmol,27%)N,N-二甲基-2-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基胺基)乙醯胺(VIIIbm)。LCMS：m/z實測值274.5[M+H]+。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基乙醯胺(化合物147)
Figure 108145199-A0202-12-0212-617
以上述相似之方式，自N,N-二甲基-2-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基胺基)乙醯胺(VIIIbm)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基乙醯胺(化合物147)。LCMS：m/z實測值445.1/447.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.40(s,1H),8.51(s,1H),8.22(d,1H),7.65-7.74(m,3H),7.49(t,1H),7.27-7.35(m,2H),7.16(d,1H),5.86(q,1H),4.13(d,1H),3.75(d,1H),2.83(s,3H),2.63(s,3H),1.40(d,3H)。
(3-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙基)胺甲酸第三丁酯(VIIIbn)
Figure 108145199-A0202-12-0212-618
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之3mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.42g(2.4mmol 1.5eq.)(3-胺基丙基)胺甲酸第三丁酯，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至 0℃，將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.12g(3.2mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.39g(1.1mmol,70%)(3-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙基)胺甲酸第三丁酯(VIIIbn)。LCMS：m/z實測值346.4[M+H]+。
(3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙基)胺甲酸第三丁酯(IXa)
Figure 108145199-A0202-12-0213-620
以上述相似之方式，自(3-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙基)胺甲酸第三丁酯(VIIIbn)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋(3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙基)胺甲酸第三丁酯(IXa)。LCMS：m/z實測值517.1/519.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bd,1H),6.34(bs,1H),8.23(d,1H),7.79-7.83(m,1H),7.66-7.75(m,2H),7.46-7.55(m,2H),7.33(t,1H),7.17(d,1H),6.64(bt,1H),5.80-5.84(m,1H),3.01-3.08(m,2H),2.68-2.75(m,2H),1.45(d,3H),1.29-1.36(m,10H),1.11-1.16(m,1H)。
1-(3-胺基丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物157及164)
Figure 108145199-A0202-12-0213-1233
在含0.9g(1.7mmol,1.0eq.)(3-(3-(3-氯-4-氟苯 基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙基)胺甲酸第三丁酯(IXa)之10mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加2.48mL(20.9mmol,12.0eq.)2,6-二甲吡啶，之後在約10分鐘期間緩慢添加1.9mL(10.5mmol,6.0eq.)三甲基矽基三氟甲磺酸酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。以20mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，並以3 x 30mL含20%甲醇之二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相管柱層析純化(REVERLIS® C18管柱，以10-20%[含0.1%甲酸之乙腈]/[含0.1%甲酸之水]之線性梯度洗提)，提供0.35g(0.84mmol,48%)外消旋1-(3-胺基丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物157)。LCMS：m/z實測值417.4/419.4[M+H]+。隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(30 x 250mm)5μ，75% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
1-(3-胺基丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值417.4/419.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bs,1H),8.23(d,1H),7.81-7.83(m,1H),7.72-7.76(m,2H),7.62(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.28(t,1H),7.20(s,1H),5.85-5.89(m,1H),3.17-3.20(m,2H),2.21-2.26(m,1H),2.08-2.12(m,1H),1.46(d,3H),1.08-1.12(m,1H),0.69-0.76(m,1H)；掌性分析SFC：RT=1.35分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(3-胺基丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物164)。LCMS：m/z實測值417.4/419.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(bs,1H),8.23(d,1H),7.81-7.83(m,1H),7.72-7.76(m,2H),7.62(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.28(t,1H),7.20(s,1H),5.85-5.89(m,1H),3.17-3.20(m,2H),2.21-2.26(m,1H), 2.08-2.12(m,1H),1.46(d,3H),1.08-1.12(m,1H),0.69-0.76(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.03分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
N 1 -(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-N 2 -(2,2,2-三氟乙基)乙烷-1,2-二胺(VIaa)
Figure 108145199-A0202-12-0215-621
在含2.0g(10.0mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之20mL THF溶液中，在氮氣壓下添加1.1g(7.5mmol 1.5eq.)N 1-(2,2,2-三氟乙基)乙烷-1,2-二胺，之後添加20mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以10mL甲醇稀釋並添加0.76g(20.0mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應並經由CELITE®過濾，濾墊以25mL乙酸乙酯洗滌，並將雙相混合物以2 x 50mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以30-45%乙酸乙酯/己烷之線性梯度洗提)，提供1.0g(3.1mmol,30%)N 1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-N 2-(2,2,2-三氟乙基)乙烷-1,2-二胺(VIaa)。LCMS：m/z實測值328.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.32(d,1H),8.21(d,1H),8.07(s,1H),7.73-7.79(m,1H),7.58-7.64(m,1H),4.28-4.35(m,1H),4.04(s,3H),3.11-3.21(m,2H),2.61-2.69(m,3H),2.43-2.54(m,2H),2.33(bs,1H),1.41(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲(化合物158)
Figure 108145199-A0202-12-0216-622
以上述相似之方式，自N 1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-N 2-(2,2,2-三氟乙基)乙烷-1,2-二胺(VIaa)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲(化合物158)。LCMS：m/z實測值499.1/501.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50(bs,1H),8.23(d,1H),8.15(s,1H),7.92(d,1H),7.74-7.83(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.33(t,1H),6.07-6.11(m,1H),4.08(s,3H),3.10-3.14(m,2H),2.76-2.93(m,2H),2.67-2.73(m,1H),2.08-2.14(m,1H),1.90-1.98(m,1H),1.60(d,3H)。
4-(1-((2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbo)
Figure 108145199-A0202-12-0216-623
在含0.5g(1.52mmol,1.0eq.)N 1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-N 2-(2,2,2-三氟乙基)乙烷-1,2-二胺(VIaa)之2mL甲醇溶液的密封試管中，添加5mL 4M HCl之p-二
Figure 108145199-A0202-12-0216-552
烷溶液，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL正戊烷研製，並將所產生的固體在高真空下乾燥，將殘餘物再溶於5mL甲醇，添加2.5g Amberlyst A-21鹼性樹脂，將混合物於室溫攪拌2小時，過濾並將樹脂以2 x 5mL甲醇洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物在高真空下乾燥，提供0.5g 4-(1-((2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbo)。LCMS：m/z實測值314.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.46(bs, 1H),8.25-8.28(m,1H),7.96-7.99(m,1H),7.72-7.79(m,1H),7.54(t,1H),7.45(bs,1H),4.51-4.57(m,1H),3.17-3.27(m,4H),2.72-2.87(m,4H),1.52(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲(化合物162及163)
Figure 108145199-A0202-12-0217-624
以上述相似之方式，自4-(1-((2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbo)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物162)。LCMS：m/z實測值485.3/487.4[M+H]+,RT=6.68分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bs,1H),9.51(s,1H),8.23-8.25(m,1H),7.71-7.78(m,2H),7.63-7.65(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.32(t,1H),7.19-7.21(m,1H),5.80-5.83(m,1H),3.12-3.16(m,2H),2.83-3.01(m,2H),2.76-2.81(m,1H),2.30-2.36(m,1H),2.04-2.09(m,1H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.72分鐘，管柱：Chiralpak IG-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物163)。LCMS：m/z實測值485.3/487.4[M+H]+,RT=6.68分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bs,1H),9.51(s,1H), 8.23-8.25(m,1H),7.71-7.78(m,2H),7.63-7.65(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.32(t,1H),7.19-7.21(m,1H),5.80-5.83(m,1H),3.12-3.16(m,2H),2.83-3.01(m,2H),2.76-2.81(m,1H),2.30-2.36(m,1H),2.04-2.09(m,1H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.05分鐘，管柱：Chiralpak IG-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
N 1 -(2,2-二氟乙基)-N 2 -(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙烷-1,2-二胺(VIab)
Figure 108145199-A0202-12-0218-625
在含1.5g(7.5mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vf)之15mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.9g(7.5mmol 1.5eq.)N 1-(2,2-二氟乙基)乙烷-1,2-二胺，之後添加15mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以10mL甲醇稀釋，並添加0.57g(14.9mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以25mL乙酸乙酯洗滌，並將雙相混合物以2 x 50mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-3%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.45g(1.51mmol,20%)N 1 -(2,2-二氟乙基)-N 2-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙烷-1,2-二胺(VIab)。LCMS：m/z實測值310.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(d,1H),8.21(d,1H),8.07(s,1H),7.74-7.79(m,1H),7.59-7.63(m,1H),5.95(m,1H),4.31-4.37(m,1H),4.05(s,3H),2.77-2.87(m,2H),2.44-2.65(m,4H),2.34(bs,2H),1.41(d,3H)。
4-(1-((2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)胺基)乙基)異喹啉 -1(2H)-酮二鹽酸鹽(VIIIbp)
Figure 108145199-A0202-12-0219-627
在含0.45g(1.45mmol,1.0eq.)N 1 -(2,2-二氟乙基)-N 2-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)乙烷-1,2-二胺(VIab)之5mL甲醇溶液的密封試管中，添加5mL 4M HCl之p-二
Figure 108145199-A0202-12-0219-553
烷溶液，並將混合物於90℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，並在在真空中去除溶劑。殘餘物以10mL正戊烷研製，並將所產生的固體在高真空下乾燥，提供0.45g 4-(1-((2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮二鹽酸鹽(VIIIbp)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.67(bd,1H),9.85(bs,2H),8.30(d,1H),7.97(d,1H),7.79-7.84(m,1H),7.71(d,1H),7.55-7.61(m,1H),6.44(m,1H),4.93-4.98(m,1H),3.59-3.61(m,1H),3.37-3.46(m,4H),3.21-3.30(m,1H),1.67(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物198及199)
Figure 108145199-A0202-12-0219-626
以上述相似之方式，自4-(1-((2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮二鹽酸鹽(VIIIbp)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，85% CO2：MeOH，流速60g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙 基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物198)。LCMS：m/z實測值467.3/469.3[M+H]+,RT=7.06分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.41(d,1H),10.04(bs,1H),8.25(d,1H),7.72-7.78(m,2H),7.64(d,1H),7.49-7.53(m,1H),7.31-7.38(m,2H),7.19(d,1H),5.62-5.90(m,2H),3.12-3.15(m,2H),2.61-2.67(m,2H),2.32-4.40(m,1H),1.92-1.98(m,1H),1.44(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.13分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm),5μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物199)。LCMS：m/z實測值467.3/469.3[M+H]+,RT=7.06分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.41(d,1H),10.04(bs,1H),8.25(d,1H),7.72-7.78(m,2H),7.64(d,1H),7.49-7.53(m,1H),7.31-7.38(m,2H),7.19(d,1H),5.62-5.90(m,2H),3.12-3.15(m,2H),2.61-2.67(m,2H),2.32-4.40(m,1H),1.92-1.98(m,1H),1.44(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.74分鐘，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm),5μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙酸異丙酯(VIIIbq)
Figure 108145199-A0202-12-0220-628
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.54g(5.3mmol,2.0eq.)3-胺基丙酸甲酯，之後添加5mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.20g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉， 然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾並將濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，濾液以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑並將殘餘物以15mL正戊烷研製，提供0.48g(1.58mmol,59%)3-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙酸異丙酯(VIIIbq)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.89(bs,1H),8.46-8.49(m,1H),7.90(d,1H),7.69-7.73(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.31(s,1H),4.99-5.05(m,1H),4.11-4.18(m,1H),2.81-2.89(m,2H),2.45-2.49(m,2H),1.61(bs,1H),1.43(d,3H),1.23(d,6H)。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙酸(化合物208)
Figure 108145199-A0202-12-0221-629
在攪拌中的含0.48g(1.58mmol,1.0eq.)3-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙酸異丙酯(VIIIbq)之5mL二氯甲烷溶液中，於0℃在氮氣壓下添加1.0mL(4.76mmol,3.0eq.)三乙胺，之後添加0.28mL(1.58mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。混合物以20mL冰冷水稀釋並以2 x 30mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。將殘餘物再溶於6mL 5：1 v/v甲醇：水中，並添加0.4g碳酸鉀，在真空中去除溶劑並將殘餘物以10mL水稀釋，並以20mL含10%甲醇之二氯甲烷洗滌，將水層水層以2M HCl水溶液酸化至pH~4，並過濾收集沉澱固體，以5mL二乙醚洗滌並在真空下乾燥，提供0.40g(0.92mmol,58%)外消旋3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙酸，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙酸：鏡像異構物I.LCMS：m/z實測值432.4/434.4[M+H]+,7.27分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.20(bs,1H),11.39(bs,1H),9.72(bs,1H),8.23-8.44(m,1H),7.83-7.85(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.65(d,1H),7.49-7.54(m,2H),7.31(t,1H),7.23(d,1H),5.83-5.86(m,1H),3.23-3.31(m,2H),1.89-1.96(m,1H),1.69-1.77(m,1H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.57分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(150 x 4.6mm),5μ,55% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙酸：鏡像異構物II(化合物208)LCMS：m/z實測值432.4/434.4[M+H]+,7.27分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.20(bs,1H),11.39(bs,1H),9.72(bs,1H),8.23-8.44(m,1H),7.83-7.85(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.65(d,1H),7.49-7.54(m,2H),7.31(t,1H),7.23(d,1H),5.83-5.86(m,1H),3.23-3.31(m,2H),1.89-1.96(m,1H),1.69-1.77(m,1H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=10.50分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(150 x 4.6mm),5μ,55% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸異丙酯(VIIIbr)
Figure 108145199-A0202-12-0222-630
在含0.7g(3.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之7mL THF溶液中，在氮氣壓下添加1.2g(7.5mmol,2.0eq.)4-胺基丁酸第三丁酯，之後添加7mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物 於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋添加0.28g(7.5mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾並將濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，濾液以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-6%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.28g(0.63mmol,17%)4-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丁酸異丙酯(VIIIbr)。LCMS：m/z實測值317.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.26(bs,1H),8.25(d,1H),7.98(d,1H),7.71-7.76(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.25(bs,1H),4.80-4.87(m,1H),4.18-4.24(m,1H),2.42-2.64(m,3H),2.26-2.32(m,2H),1.65-1.73(m,2H),1.39(d,3H),1.12(d,6H)。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙酸(IXb)
Figure 108145199-A0202-12-0223-631
在攪拌中的含0.17g(0.53mmol,1.0eq.)4-((1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)丁酸異丙酯(VIIIbr)之2mL二氯甲烷溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.05mL(0.45mmol,0.8eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。將混合物以20mL冰冷水稀釋並以2 x 30mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以含0-3%甲醇之二氯甲烷的線性梯度洗提)，提供0.15g(0.30mmol,57%)4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸異丙酯 (IXb)。LCMS：m/z實測值488.34[M+H]+。
4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸(化合物226及227)
Figure 108145199-A0202-12-0224-632
在攪拌中的含0.11g(0.22mmol,1.0eq.)4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸異丙酯(IXb)之1mL THF溶液中，添加含0.09g(2.25mmol,10.0eq.)氫氧化鋰單水合物之1mL水溶液，並將混合物於室溫攪拌16小時。將混合物以5mL水稀釋並以20mL二乙醚洗滌，水相以2M HCl水溶液酸化至pH~3，並過濾收集沉澱固體，以5mL二乙醚洗滌並在真空下乾燥，提供0.09g(0.20mmol,91%)外消旋4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸：鏡像異構物I(化合物226)LCMS：m/z實測值446.3/448.3[M+H]+,5.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.41(bs,1H),11.39(bd,1H),8.85(bs,1H),8.23(d,1H),7.92-7.94(m,1H),7.68-7.76(m,2H),7.58-7.63(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.33(t,1H),7.19(d,1H),5.85-5.89(m,1H),2.98-3.04(m,2H),1.96-2.03(m,2H),1.44(d,3H),1.32-1.41(m,1H),0.91-1.01(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.40分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(150 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉 -4-基)乙基)脲基)丁酸：鏡像異構物II(化合物227)LCMS：m/z實測值446.3/448.3[M+H]+,5.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.41(bs,1H),11.39(bd,1H),8.85(bs,1H),8.23(d,1H),7.92-7.94(m,1H),7.68-7.76(m,2H),7.58-7.63(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.33(t,1H),7.19(d,1H),5.85-5.89(m,1H),2.98-3.04(m,2H),1.96-2.03(m,2H),1.44(d,3H),1.32-1.41(m,1H),0.91-1.01(m,1H)；掌性分析SFC：RT=3.64分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(150 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbx)
Figure 108145199-A0202-12-0225-633
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.4g(4.0mmol,1.5eq.)(2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺，之後添加5mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.2g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以50mL水稀釋，經由過濾CELITE®，並將濾液以2 x 100mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.5g粗製4-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbx)。LCMS：m/z實測值270.1[M+H]+。
1-((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物266及267)
Figure 108145199-A0202-12-0226-634
以上述相似之方式，自4-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbx)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，85% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
1-((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物266)。LCMS：m/z實測值441.1/443.1[M+H]+,RT=8.11分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.38(bs,1H),9.27(bs,1H),8.18(d,2H),7.82-7.84(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.42-7.47(m,2H),7.33(t,1H),7.25(d,1H),6.88(s,1H),5.88-5.91(m,1H),4.39(d,1H),4.32(d,1H),1.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.13分鐘，管柱：Chiralcel-OD-3(250 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物267)。LCMS：m/z實測值441.1/443.1[M+H]+,RT=8.14分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.38(bs,1H),9.27(bs,1H),8.18(d,2H),7.82-7.84(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.42-7.47(m,2H),7.33(t,1H),7.25(d,1H),6.88(s,1H),5.88-5.91(m,1H),4.39(d,1H),4.32(d,1H),1.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.86分鐘，管柱：Chiralcel-OD-3(250 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-(((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉 -1(2H)-酮(VIIIby)
Figure 108145199-A0202-12-0227-635
在含0.45g(2.4mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.47g(4.0mmol,1.5eq.)(1H-1,2,4-三唑-5-基)甲胺，之後添加5mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.33g(8.7mmol,3.6eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以50mL水稀釋，經由過濾CELITE®，並將濾液以2 x 100mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(C-18，以含10-60%乙腈之水的線性梯度洗提)，提供0.12g(0.44mmol,19%)4-(1-(((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIby)。LCMS：m/z實測值270.2[M+H]+。
1-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物268)
Figure 108145199-A0202-12-0227-636
以上述相似之方式，自4-(1-(((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIby)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(30 x 250mm)5μ，80% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
1-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值441.1/443.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.60(bs,1H),11.34(bs,1H),9.23(bs,1H),8.12-8.17(m,2H),7.81-7.83(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.40-7.44(m,2H),7.33(t,1H),7.18(s,1H),5.85-5.88(m,1H),4.43(d,1H),4.27(d,1H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.53分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物268)。LCMS：m/z實測值441.1/443.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.60(bs,1H),11.34(bs,1H),9.23(bs,1H),8.12-8.17(m,2H),7.81-7.83(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.40-7.44(m,2H),7.33(t,1H),7.18(s,1H),5.85-5.88(m,1H),4.43(d,1H),4.27(d,1H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=10.00分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((吡啶-2-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbz)
Figure 108145199-A0202-12-0228-637
在含0.2g(1.1mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之2mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.23g(2.1mmol,2.0eq.)吡啶-2-基甲胺，之後添加2mL異丙醇鈦(IV)並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.12g(3.2mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，然後 使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以2 x 100mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL二乙醚研製，之後以10mL正戊烷研製，提供0.2g(0.71mmol,66%)4-(1-((吡啶-2-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbz)。LCMS：m/z實測值280.2[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-2-基甲基)脲(化合物304及305)
Figure 108145199-A0202-12-0229-638
以上述相似之方式，自4-(1-((吡啶-2-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIbz)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-2-基甲基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-2-基甲基)脲：鏡像異構物I(化合物304)。LCMS：m/z實測值451.2/453.1[M+H]+,RT=3.50分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(bs,1H),9.78(bs,1H),8.25-8.28(m,1H),8.03-8.06(m,1H),7.82-7.85(m,1H),7.54-7.59(m,1H),7.48(d,1H),7.28-7.42(m,4H),7.21(s,1H),6.95-6.99(m,1H),6.65(d,1H),5.85-5.90(m,1H),4.50(d,1H),4.38(d,1H),1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.90分鐘，管柱：Chiralcel-OZ-3(250 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-2-基甲基)脲：鏡像異構物II(化合物305)。LCMS： m/z實測值451.2/453.1[M+H]+,RT=3.50分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(bs,1H),9.78(bs,1H),8.25-8.28(m,1H),8.03-8.06(m,1H),7.82-7.85(m,1H),7.54-7.59(m,1H),7.48(d,1H),7.28-7.42(m,4H),7.21(s,1H),6.95-6.99(m,1H),6.65(d,1H),5.85-5.90(m,1H),4.50(d,1H),4.38(d,1H),1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=9.21分鐘，管柱：Chiralcel-OZ-3(250 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((吡啶-3-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIca)
Figure 108145199-A0202-12-0230-639
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之10mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.35g(3.2mmol,2.0eq.)吡啶-3-基甲胺，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.18g(4.8mmol,3.0eq.)硼氫化鈉。然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以2 x 50mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL二乙醚研製，之後以10mL正戊烷研製，提供0.15g(0.53mmol,34%)4-(1-((吡啶-3-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIca)。LCMS：m/z實測值280.1[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-3-基甲基)脲(化合物306及307)
Figure 108145199-A0202-12-0231-640
以上述相似之方式，自4-(1-((吡啶-3-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIca)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-3-基甲基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-3-基甲基)脲：鏡像異構物I(化合物306)。LCMS：m/z實測值451.1/453.2[M+H]+,RT=3.22分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.29(bs,1H),8.76(bs,1H),8.04-8.10(m,3H),7.82-7.84(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.45-7.50(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.32(t,1H),7.17-7.21(m,2H),6.86-6.90(m,1H),5.92-5.96(m,1H),4.54(d,1H),4.34(d,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.39分鐘，管柱：Chiralpak-IG-3(250 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-3-基甲基)脲：鏡像異構物II(化合物307)。LCMS：m/z實測值451.1/453.2[M+H]+,RT=3.22分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.29(bs,1H),8.76(bs,1H),8.04-8.10(m,3H),7.82-7.84(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.45-7.50(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.32(t,1H),7.17-7.21(m,2H),6.86-6.90(m,1H),5.92-5.96(m,1H),4.54(d,1H),4.34(d,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.91分鐘，管柱：Chiralpak-IG-3(250 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((吡啶-4-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcb)
Figure 108145199-A0202-12-0232-641
在含0.6g(3.2mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之10mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.7g(6.4mmol,2.0eq.)吡啶-4-基甲胺，之後添加6mL異丙醇鈦(IV)並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.36g(9.6mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以2 x 60mL 10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以60mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(SiO2，以0-6%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.2g(0.72mmol,34%)4-(1-((吡啶-4-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcb)。LCMS：m/z實測值280.1[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)脲(化合物308及309)
Figure 108145199-A0202-12-0232-1234
以上述相似之方式，自4-(1-((吡啶-4-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcb)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)脲：鏡像異構物I(化合物308)。LCMS：m/z實測值451.1/453.2[M+H]+,RT=3.22分鐘(方法A)；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 11.27(bs,1H),8.70(bs,1H),8.06-8.11(m,3H),7.79-7.82(m,1H),7.70-7.73(m,2H),7.42-7.47(m,2H),7.31(t,1H),7.14(d,1H),6.84(d,2H),5.96-6.00(m,1H),4.51(d,1H),4.35(d,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.11分鐘，管柱：Chiralpak-IG-3(250 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)脲：鏡像異構物II(化合物309)。LCMS：m/z實測值451.1/453.2[M+H]+,RT=3.22分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.27(bs,1H),8.70(bs,1H),8.06-8.11(m,3H),7.79-7.82(m,1H),7.70-7.73(m,2H),7.42-7.47(m,2H),7.31(t,1H),7.14(d,1H),6.84(d,2H),5.96-6.00(m,1H),4.51(d,1H),4.35(d,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.94分鐘，管柱：Chiralpak-IG-3(250 x 4.6mm),3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((嘧啶-5-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcc)
Figure 108145199-A0202-12-0233-643
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之10mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.35g(3.2mmol,2.0eq.)嘧啶-5-基甲胺，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.18g(4.8mmol,3.0eq.)硼氫化鈉。然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由過濾CELITE®，並將濾液以2 x 50mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併 的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(SiO2，以0-6%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.06g(0.21mmol,13%)4-(1-((嘧啶-5-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcc)。LCMS：m/z實測值281.1[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-5-基甲基)脲(化合物320)
Figure 108145199-A0202-12-0234-644
以上述相似之方式，由4-(1-((嘧啶-5-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcc)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-5-基甲基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-5-基甲基)脲：鏡像異構物I(化合物320)。LCMS：m/z實測值452.2/454.1[M+H]+,RT=3.66分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.29(bs,1H),8.89(bs,1H),8.63(s,1H),8.18(s,2H),8.03(d,1H),7.82-7.86(m,1H),7.66-7.70(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.32(t,1H),7.22(s,1H),5.87-5.90(m,1H),4.62(d,1H),4.28(d,1H),1.56(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.16分鐘，管柱：Chiralpak-IG-3(250 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-5-基甲基)脲：鏡像異構物II.LCMS：m/z實測值452.2/454.1[M+H]+,RT=3.67分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.29(bs,1H),8.89(bs,1H),8.63(s,1H),8.18(s,2H), 8.03(d,1H),7.82-7.86(m,1H),7.66-7.70(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.32(t,1H),7.22(s,1H),5.87-5.90(m,1H),4.62(d,1H),4.28(d,1H),1.56(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.60分鐘，管柱：Chiralpak-IG-3(250 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((嘧啶-4-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcd)
Figure 108145199-A0202-12-0235-1235
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之10mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.31g(2.7mmol,1.7eq.)嘧啶-4-基甲胺，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以3mL甲醇稀釋並添加0.12g(4.8mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以2 x 50mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(SiO2，以0-6%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.2g(0.71mmol,44%)4-(1-((嘧啶-4-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcd)。LCMS：m/z實測值281.1[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-4-基甲基)脲(化合物321及322)
Figure 108145199-A0202-12-0235-646
以上述相似之方式，由4-(1-((嘧啶-4-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcd)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-4-基甲基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-4-基甲基)脲：鏡像異構物I(化合物321)。LCMS：m/z實測值452.2/454.2[M+H]+,RT=4.01分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.29(bs,1H),8.94(bs,1H),8.76(d,1H),8.24(d,1H),8.05(d,1H),7.80-7.83(m,1H),7.62-7.70(m,2H),7.40-7.48(m,2H),7.32(t,1H),7.17(s,1H),6.86(d,1H),5.93-5.97(m,1H),4.59(d,1H),4.38(d,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.21分鐘，管柱：Chiralpak-IC-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-4-基甲基)脲：鏡像異構物II(化合物322)。LCMS：m/z實測值452.2/454.2[M+H]+,RT=4.01分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.29(bs,1H),8.94(bs,1H),8.76(d,1H),8.24(d,1H),8.05(d,1H),7.80-7.83(m,1H),7.62-7.70(m,2H),7.40-7.48(m,2H),7.32(t,1H),7.17(s,1H),6.86(d,1H),5.93-5.97(m,1H),4.59(d,1H),4.38(d,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=6.78分鐘，管柱：Chiralpak-IC-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((噻唑-2-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIce)
Figure 108145199-A0202-12-0236-647
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之10mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.3g(2.4mmol,2.0eq.)噻唑-2-基甲胺，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以3mL甲醇稀釋並添加0.12g(4.8mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以3 x 50mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL二乙醚研製，之後以10mL正戊烷研製，提供0.3g 4-(1-((噻唑-2-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIce)。LCMS：m/z實測值286.0[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-2-基甲基)脲(化合物310及311)
Figure 108145199-A0202-12-0237-648
以上述相似之方式，自4-(1-((噻唑-2-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIce)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-2-基甲基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，75%CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-2-基甲基)脲：鏡像異構物I(化合物310)。LCMS：m/z實測值457.1/459.1[M+H]+,RT=4.50分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.36(bs,1H),9.11(bs,1H),8.12-8.15(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.40-7.48(m,3H),7.32-7.37(m,2H),7.26(s,1H),5.88-5.92(m,1H),4.64-4.74(m,2H),1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.92分鐘，管柱： Chiralcel-OD-3(250 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-2-基甲基)脲：鏡像異構物II(化合物311)。LCMS：m/z實測值457.1/459.1[M+H]+,RT=4.50分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.36(bs,1H),9.11(bs,1H),8.12-8.15(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.40-7.48(m,3H),7.32-7.37(m,2H),7.26(s,1H),5.88-5.92(m,1H),4.64-4.74(m,2H),1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.66分鐘，管柱：Chiralcel-OD-3(250 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((噻唑-4-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcf)
Figure 108145199-A0202-12-0238-649
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之10mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.3g(2.4mmol,2.0eq.)噻唑-4-基甲胺，之後添加3mL異丙醇鈦(IV)，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以3mL甲醇稀釋並添加0.12g(4.8mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以3 x 50mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL二乙醚研製，之後以10mL正戊烷研製，提供0.3g 4-(1-((噻唑-4-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcf)。LCMS：m/z實測值286.0[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4- 基)乙基)-1-(噻唑-4-基甲基)脲(化合物312及313)
Figure 108145199-A0202-12-0239-650
以上述相似之方式，自4-(1-((噻唑-4-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcf)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-4-基甲基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(30 x 250mm)5μ，70%CO2：MeOH，流速60g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-4-基甲基)脲：鏡像異構物I(化合物312)。LCMS：m/z實測值457.1/459.1[M+H]+,RT=4.56分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.36(bs,1H),9.17(bs,1H),8.81(d,1H),8.10-8.13(m,1H),7.82-7.85(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.52(d,1H),7.38-7.45(m,2H),7.32(t,1H),7.21(s,1H),6.82(d,1H),5.85-5.90(m,1H),4.43-4.53(m,2H),1.47(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.72分鐘，管柱：Chiralcel-OD-3(250 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-4-基甲基)脲：鏡像異構物II(化合物313)。LCMS：m/z實測值457.1/459.1[M+H]+,RT=4.56分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.36(bs,1H),9.17(bs,1H),8.81(d,1H),8.10-8.13(m,1H),7.82-7.85(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.52(d,1H),7.38-7.45(m,2H),7.32(t,1H),7.21(s,1H),6.82(d,1H),5.85-5.90(m,1H),4.43-4.53(m,2H),1.47(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.61分鐘，管柱：Chiralcel-OD-3(250 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-(1-((噻唑-5-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮 (VIIIcg)
Figure 108145199-A0202-12-0240-652
在含0.16g(0.9mmol,1.0eq.)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之1.6mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.2g(1.7mmol,2.0eq.)噻唑-5-基甲胺，之後添加1.6mL異丙醇鈦(IV)並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以1.6mL甲醇以稀釋並添加0.07g(1.7mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應以10mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以3 x 50mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.25g粗製4-(1-((噻唑-5-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcg)。LCMS：m/z實測值286.0[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-5-基甲基)脲(化合物323及324)
Figure 108145199-A0202-12-0240-1236
以上述相似之方式、4-(1-((噻唑-5-基甲基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcg)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-5-基甲基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，80%CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-5-基甲基)脲：鏡像異構物I(化合物323)。LCMS：m/z實測值457.1/459.1[M+H]+,RT=3.90分鐘(方法A)；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 11.40(bs,1H),8.82(bs,1H),8.61(s,1H),8.15(d,1H),7.81-7.83(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.35(t,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),5.82-5.86(m,1H),4.54-4.65(m,2H),1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.50分鐘，管柱：Chiralpak-IG-3(150 x 4.6mm),3μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-5-基甲基)脲：鏡像異構物II(化合物324)。LCMS：m/z實測值457.1/459.1[M+H]+,RT=3.90分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.40(bs,1H),8.82(bs,1H),8.61(s,1H),8.15(d,1H),7.81-7.83(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.35(t,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),5.82-5.86(m,1H),4.54-4.65(m,2H),1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.46分鐘，管柱：Chiralpak-IG-3(150 x 4.6mm),3μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基胺基)丙腈(VIac)
Figure 108145199-A0202-12-0241-653
在含0.5g(2.5mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙酮(Vf)之5mL甲苯溶液中，在氮氣壓下添加0.19g(2.7mmol 1.1eq.)3-胺基丙腈，之後添加0.5g蒙脫石(montmorillonite)-K10，並使混合物受微波照射保持100℃之反應溫度36小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.18g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。混合物經由CELITE®過濾並將濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由層析純化(REVELERIS® SiO2管柱，以20-60%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供0.2g(0.78mmol, 31%)3-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基胺基)丙腈(VIac)。LCMS：m/z實測值256.5[M+H]+。
3-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)丙腈(VIIIch)
Figure 108145199-A0202-12-0242-655
在含0.2g(0.78mmol,1.0eq.)3-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基胺基)丙腈(VIac)之1mL乙酸溶液中，於0℃添加5mL 48% HBr水溶亦，使混合物溫熱至室溫並攪拌72小時。藉由緩慢添加20mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，並以3 x 75mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(Reveleris® C18管柱-40g；以10-50%水/甲醇之線性梯度洗提)，提供0.13g(0.53mmol,68%)3-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)丙腈(VIIIch)。LCMS：m/z實測值242.4[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氰基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物103、112及113)
Figure 108145199-A0202-12-0242-1238
以上述相似之方式，自3-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)丙腈(VIIIch)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氰基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物103)，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IA(30 x 250mm)5μ，70%CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氰基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物112)。LCMS：m/z 實測值413.20/415.2[M+H]+,6.46分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.45(s,1H),8.71(s,1H),8.26(d,1H),7.82(dd,1H),7.76(t,1H),7.64(d,1H),7.53(t,2H),7.37(t,1H),7.30(s,1H),5.81(q,1H),3.41(t,2H),2.50(m,1H),2.11(m,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=0.89分鐘，Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氰基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物113)。LCMS：m/z實測值413.2/415.2[M+H]+,6.46分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.45(s,1H),8.71(s,1H),8.26(d,1H),7.82(dd,1H),7.76(t,1H),7.64(d,1H),7.53(t,2H),7.37(t,1H),7.30(s,1H),5.81(q,1H),3.41(t,2H),2.50(m,1H),2.11(m,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.93分鐘，Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)乙胺(VIad)
Figure 108145199-A0202-12-0243-656
在含0.5g(2.5mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙酮(Vf)之5mL甲苯溶液中，在氮氣壓下添加0.19g(2.7mmol 1.1eq.)2-(甲基磺醯基)乙胺，之後添加0.5g蒙脫石-K10並使混合物受微波照射，保持100℃之反應溫度36小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.18g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。混合物經由CELITE®過濾並將濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由層析純化(REVELERIS® SiO2管柱，以20-60%乙酸乙酯/石油醚之線性 梯度洗提)，提供0.2g(0.64mmol,26%)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)乙胺(VIad)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,1H),8.29(d,1H),8.05(s,1H),7.71(t,1H),7.57(t,1H),4.41(q,1H),4.16(s,3H),3.18(m,4H),2.94(s,3H),1.54(d,3H)。
4-(1-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcj)
Figure 108145199-A0202-12-0244-657
在含0.2g(0.65mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)乙胺(VIad)之1mL乙酸溶液中，於0℃添加5mL 48% HBr水溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌72小時。藉由緩慢添加20mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應並以3 x 75mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C18管柱-40g；以10-50%水/甲醇之線性梯度洗提)，提供0.13g(0.53mmol,68%)4-(1-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcj)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.2(s,1H),8.24(d,1H),8.02(d,1H),7.90(s,1H),7.68-7.76(m,2H),7.50(t,1H),4.06(q,1H),3.04-3.11(m,7H),1.33(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物107及108)
Figure 108145199-A0202-12-0244-658
以上述相似之方式，自4-(1-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcj)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋 3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IA(30 x 250mm)5μ，70%CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物107)。LCMS：m/z實測值466.2/468.2[M+H]+,5.66分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.22(bs,1H),8.72(bs,1H),8.27(d,1H),7.83(dd,1H),7.78(t,1H),7.62(d,1H),7.49-7.55(m,2H),7.38(t,1H),7.27(s,1H),5.77(q,1H),3.47(t,2H),3.21(t,1H),2.97(s,3H),2.48-2.60(m,1H),1.53(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.29分鐘，Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物108)。LCMS：m/z實測值466.2/468.2[M+H]+,5.64分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.22(bs,1H),8.72(bs,1H),8.27(d,1H),7.83(dd,1H),7.78(t,1H),7.62(d,1H),7.49-7.55(m,2H),7.38(t,1H),7.27(s,1H),5.77(q,1H),3.47(t,2H),3.21(t,1H),2.97(s,3H),2.48-2.60(m,1H),1.53(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.95分鐘，Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基胺基)-N-甲基丙醯胺(VIae)
Figure 108145199-A0202-12-0245-1239
在含0.5g(2.5mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基異喹啉-4-基) 乙酮(Vf)之5mL甲苯溶液中，在氮氣壓下添加0.28g(2.7mmol 1.1eq.)3-胺基-N-甲基丙醯胺，之後添加0.5g蒙脫石-K10，並使混合物受微波照射保持100℃之反應溫度36小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.18g(5.3mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。混合物經由CELITE®過濾並將濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由層析純化(REVELERIS® SiO2管柱，以20-60%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供0.2g(0.69mmol,28%)3-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基胺基)-N-甲基丙醯胺(VIae)。LCMS：m/z實測值288.4[M+H]+。
3-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)-N-甲基丙醯胺(VIIIck)
Figure 108145199-A0202-12-0246-660
在含0.2g(0.78mmol,1.0eq.)3-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基胺基)-N-甲基丙醯胺(VIae)之1mL乙酸溶液中，於0℃添加5mL 48% HBr水溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌72小時。藉由緩慢添加20mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，並以3 x 75mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(Reveleris® C18管柱-40g；以10-50%水/甲醇之線性梯度洗提)，提供0.13g(0.48mmol,62%)3-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)-N-甲基丙醯胺(VIIIck)。LCMS：m/z實測值274.4[M+H]+。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙醯胺(化合物104、117及118)
Figure 108145199-A0202-12-0247-661
以上述相似之方式，自3-(1-(1-羥基異喹啉-4-基)乙基胺基)-N-甲基丙醯胺(VIIIck)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙醯胺(化合物104)，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IA(30 x 250mm)5μ，70%CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙醯胺-鏡像異構物I(化合物117)。LCMS：m/z實測值445.1/447.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(s,1H),9.50(s,1H),8.25(d,1H),7.88(dd,1H),7.68-7.80(m,2H),7.63(d,1H),7.45-7.51(m,2H),7.36(t,1H),7.20(m,1H),5.84(m,1H),3.40(t,2H),2.46(m,3H),1.89(m,2H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.88分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙醯胺-鏡像異構物II(化合物118)。LCMS：m/z實測值445.1/447.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.40(s,1H),9.50(s,1H),8.25(d,1H),7.88(dd,1H),7.68-7.80(m,2H),7.63(d,1H),7.45-7.51(m,2H),7.36(t,1H),7.20(m,1H),5.84(m,1H),3.40(t,2H),2.46(m,3H),1.89(m,2H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.47分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
2-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-側氧基乙酸第三丁酯(Vx)
Figure 108145199-A0202-12-0248-662
在含1.3g(5.48mmol,1.0eq.)4-溴-1-甲氧基異喹啉(IVa)之55mL無水二乙醚溶液中，於-78℃在氮氣壓下在約15分鐘期間逐滴添加6.85mL(10.9mmol,2.0eq.)1.6M n-BuLi之己烷溶液。將混合物於-78℃攪拌30分鐘並添加4.8g(27.38mmol,5.0eq.)乙基草酸第三丁酯，之後於-78℃攪拌小時，以25mL飽和氯化銨水溶液終止反應並以2 x 100mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(SiO2，以15-20%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供1.3g(4.52mmol,82%)2-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-側氧基乙酸第三丁酯(Vx)。LCMS：m/z實測值288.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.11(d,1H),8.58(s,1H),8.32(d,1H),7.82-7.86(m,1H),7.61-7.65(m,1H),4.23(s,3H),1.65(s,9H)。
2-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-(甲基胺基)乙酸第三丁酯(VIbi)
Figure 108145199-A0202-12-0248-663
在含1.3g(4.52mmol)2-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-(甲基胺基)乙酸第三丁酯(Vx)之60mL甲醇溶液的密封試管中，於0℃在氮氣壓下添加0.54ml(9.05mmol,2.0eq.)冰醋酸，之後添加9.1mL(18.1mmol,4.0eq.)含2M甲胺之THF溶液，將容器密封，並將混合物於60℃加熱52小時。然後使混合物冷卻至室溫，進一步冷卻至0℃，並添加0.34g(9.0mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，溫熱至室溫，將混合物再攪 拌30分鐘。以100mL冰冷水終止反應，並以3 x 100mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC純化(矽膠管柱，以50-60%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供0.45g(1.48mmol)2-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-(甲基胺基)乙酸第三丁酯(VIbi)。LCMS：m/z實測值303.1[M+H]+,RT=1.45分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.29(m,1H),8.08(d,1H),7.93(s,1H),7.67-7.71(m,1H),7.51-7.56(m,1H),4.55(s,1H),4.14(s,3H),2.45(s,3H),1.78(bs,1H),1.37(s,9H)。
2-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-(甲基胺基)乙-1-醇(VIbj)
Figure 108145199-A0202-12-0249-664
在含0.43g(1.48mmol,1.0eq.)2-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-(甲基胺基)乙酸第三丁酯(VIbi)之12mL 1：1 v/v THF：乙醇溶液中，於0℃添加0.52g(4.70mmol,3.0eq.)氯化鈣，之後添加0.30g(7.84mmol,5.0eq.)硼氫化鈉，使混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。然後將混合物以50mL水稀釋並以2 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC純化(矽膠管柱，以含15-20%甲醇之二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.16g(0.69mmol,46%)2-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-(甲基胺基)乙醇(VIbj)。LCMS：m/z實測值233.1[M+H]+,RT=1.18分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31-8.33(m,1H),8.12(s,1H),8.06(d,1H),7.71-7.75(m,1H),7.55-7.59(m,1H),4.44-4.47(m,1H),4.12(s,3H),3.92-3.96(m,1H),3.80-3.85(m,1H),2.48(s,3H),2.32(bs,2H)。
4-(2-羥基-1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮 鹽酸鹽 (VIIIdd)
Figure 108145199-A0202-12-0250-665
在含0.16g(0.69mmol,1.0eq.)2-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-(甲基胺基)乙醇(VIbj)之0.8mL甲醇溶液的密封試管中，於0℃添加0.96mL 4M HCl之1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0250-554
烷溶液，將容器密封，並將混合物於60℃加熱8小時。使混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮，殘餘物以5mL正戊烷研製，並在高真空下乾燥，提供0.16g 4-(2-羥基-1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIdd)。LCMS：m/z實測值219.2[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物379及380)
Figure 108145199-A0202-12-0250-666
以上述相似之方式，自4-(2-羥基-1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIdd)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，60% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物379)。LCMS：m/z實測值390.2/392.2[M+H]+；RT=3.76分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bs,1H),8.44(bs,1H),8.24(d,1H),7.85-7.87(m,1H),7.71-7.79(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.31(t, 1H),7.23(bd,1H),5.70-5.73(m,1H),5.00(bt,1H),3.83-3.91(m,2H),2.66(s,3H)；掌性分析SFC：RT=3.75分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 250mm)5μ,65% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物380)。LCMS：m/z實測值390.2/392.2[M+H]+；RT=3.76分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bs,1H),8.44(bs,1H),8.24(d,1H),7.85-7.87(m,1H),7.71-7.79(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.31(t,1H),7.23(bd,1H),5.70-5.73(m,1H),5.00(bt,1H),3.83-3.91(m,2H),2.66(s,3H)；掌性分析SFC：RT=6.89分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 250mm)5μ,65% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-胺基-3-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙酸(VIbk)
Figure 108145199-A0202-12-0251-1240
在含3.0g(16.0mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛(Va)之60mL乙醇溶液中，添加1.66g(16.0mmol,1.0eq.)丙二酸，之後添加2.5g(32.1mmol,2.0eq.)乙酸銨，並將混合物於80℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，進一步冷卻至0℃並攪拌10分鐘，過濾收集所產生的固體，並藉由逆相層析純化(C-18，以0-50%[0.1%甲酸之乙腈]/水之線性梯度洗提)，提供0.5g(2.03mmol,13%)3-胺基-3-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙酸(VIbk)。LCMS：m/z實測值247.3[M+H]+,RT=1.21分鐘。
3-胺基-3-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙-1-醇(VIbm)
Figure 108145199-A0202-12-0251-667
在含0.45g(1.83mmol,1.0eq.)3-胺基-3-(1-甲氧基異 喹啉-4-基)丙酸(VIbk)之9mL THF溶液中，於0℃在氮氣壓下添加2.7mL(5.49mmol,3.0eq.)2M氫化鋁鋰之THF溶液，使混合物溫熱至室溫，然後於90℃加熱3小時。冷卻至室溫時，以20mL水終止反應，然後以30mL THF稀釋，混合物經由CELITE®過濾，並將濾液在真空中蒸發，提供0.29g粗製3-胺基-3-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙-1-醇(VIbm)。LCMS：m/z實測值233.42[M+H]+。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-羥基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲(化合物71、77及78)
Figure 108145199-A0202-12-0252-669
在含0.29g粗製3-胺基-3-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙-1-醇(VIbm)之3mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加0.32g(1.87mmol,1.5eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物再懸浮於5mL甲醇，並添加0.1g(3.08mmol,3.0eq.)含氫氧化鈉之5mL水的溶液，將混合物於室溫攪拌16小時，並在真空中去除甲醇，過濾收集沉澱固體並藉由逆相層析純化(C-18，以0-50%[0.1%甲酸之乙腈]/水之線性梯度洗提)，提供50mg(0.12mmol)外消旋1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-羥基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲(化合物71)，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 30mm)5μ，60%CO2/MeOH，流速60g/分鐘。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-羥基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物I(化合物77)。LCMS：m/z實測值404.1/406.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1H),8.23(d,1H),8.14(d,1H),8.01(s,1H),7.83(t,1H),7.72-7.74(m,1H),7.66(t,1H),7.16-7.27(m,2H),6.93(d,1H),5.48(m,1H),4.72(t,1H), 4.04(s,3H),3.31-3.55(m,2H),1.95-2.05(m,2H)；掌性分析SFC：RT=1.58分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(4.6 x 250mm)5μ,60% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-羥基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物II(化合物78)。LCMS：m/z實測值404.1/406.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(s,1H),8.23(d,1H),8.14(d,1H),8.01(s,1H),7.83(t,1H),7.72-7.74(m,1H),7.66(t,1H),7.16-7.27(m,2H),6.93(d,1H),5.48(m,1H),4.72(t,1H),4.04(s,3H),3.31-3.55(m,2H),1.95-2.05(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.02分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(4.6 x 250mm)5μ,60% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮
Figure 108145199-A0202-12-0253-1241
將含2.40g(12.83mmol,1.0eq)4-乙醯基異喹啉-1(2H)-酮(XXa)之24mL氧氯化磷溶液於80℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫並倒入100mL冰冷水中，過濾收集沉澱固體並以30ml冷水洗滌，之後以30ml二乙醚洗滌，然後在高真空下乾燥，提供1.6g(7.78mmol,61%)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮。LCMS： m/z實測值206.1/208.1[M+H]+。
1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vh)
Figure 108145199-A0202-12-0253-670
將含0.5g(2.43mmol,1.0eq)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮之5mL飽和乙醇氨溶液在密封容器中於室溫攪拌22小時。然後 將混合物以20mL水稀釋並以3 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL正戊烷研製而純化，並在高真空下乾燥，提供0.35g(1.88mmol,77%)1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vh)。LCMS：m/z實測值187.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.06(d,1H),8.68(s,1H),8.27(d,1H),7.69-7.80(m,3H),7.50-7.55(m,1H),2.57(s,3H)。
4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIaf)
Figure 108145199-A0202-12-0254-672
在含0.3g(1.6mmol,1.0eq.)1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vh)之3mL異丙醇鈦溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加5mL(10mmol,6.3eq.)2M甲胺之THF溶液，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以3mL甲醇稀釋並添加0.12g(3.2mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加30mL水終止反應並經由過濾CELITE®，濾墊以10mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(SiO2，以70-100%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供0.2g 4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIaf)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.19-8.14(m,2H),7.83(s,1H),7.64-7.59(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.60(br s,2H),4.09-4.03(m,1H),2.20(s,3H),2.19(br s,1H),1.35(d,3H)。
1-(1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物238及239)
Figure 108145199-A0202-12-0255-673
在含0.15g粗製4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIaf)之2mL二氯甲烷溶液中，在氮氣壓下於0℃添加64mg(0.37mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。然後將反應混合物以10mL水稀釋並以2 x 30ml二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物在(Na2SO4)上乾燥，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.2g外消旋1-(1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS：m/z實測值373.1/375.1[M+H]+。隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，50%CO2：MeOH，流速100g/分鐘，分別提供48mg及53mg之解析的鏡像異構物。
1-(1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物238)。LCMS：m/z實測值373.3/375.3[M+H]+,RT=7.03分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.42(bs,1H),8.22(d,1H),7.85-7.88(m,2H),7.80(d,1H),7.62-7.67(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.31(t,1H),6.84(bs,2H),5.99-6.03(m,1H),2.53(s,3H),1.52(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.98分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(150 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物239)。LCMS：m/z實測值373.3/375.3[M+H]+,RT=7.03分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.42(bs,1H),8.22(d,1H),7.85-7.88(m,2H),7.80(d,1H),7.62-7.67(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.31(t,1H),6.84(bs,2H),5.99-6.03(m,1H),2.53(s,3H),1.52(d,3H)；掌性分析SFC：RT=8.29分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(150 x 4.6mm),3μ, 70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vi)
Figure 108145199-A0202-12-0256-674
將5mL(10mmol,3.4eq.)2M甲胺之THF溶液中含0.6g(2.92mmol,1.0eq)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮的溶液在密封容器中於80℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL正戊烷研製並在高真空下乾燥，提供0.52g(2.60mmol,89%)1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vi)。LCMS：m/z實測值201.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05-9.08(m,1H),8.78(s,1H),8.36(m,1H),8.24-8.26(m,1H),7.70-7.74(m,1H),7.52-7.57(m,1H),3.06(d,3H),2.57(s,3H)。
N-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIag)
Figure 108145199-A0202-12-0256-675
在含0.52g(2.6mmol,1.0eq.)1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vi)之5mL異丙醇鈦溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加10mL(20mmol,7.7eq.)2M甲胺之THF溶液，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋，並添加0.20g(5.2mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加30mL水終止反應並經由CELITE®過濾，濾墊以30mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以2 x 20mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.16g N-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIag)。LCMS：m/z實測值216.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13-8.20(m,2H),7.92(s,1H), 7.58-7.65(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.30(m,1H),4.04-4.10(m,1H),3.32(bs,1H),2.95(d,3H),2.21(s,3H),1.37(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物231及232)
Figure 108145199-A0202-12-0257-1242
以上述相似之方式，自N-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIag)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，75%CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物231)。LCMS：m/z實測值387.2/389.2[M+H]+,RT=7.04分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(bs,1H),8.20(d,1H),7.98(s,1H),7.85-7.88(m,1H),7.81(d,1H),7.62-7.66(m,1H),7.46-7.53(m,3H),7.31(t,1H),5.97-6.02(m,1H),2.98(d,3H),2.53(s,3H),1.53(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.88分鐘，管柱：Chiralpak IC(150 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物232)。LCMS：m/z實測值387.2/389.2[M+H]+,RT=7.00分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(bs,1H),8.20(d,1H),7.98(s,1H),7.85-7.88(m,1H),7.81(d,1H),7.62-7.66(m,1H),7.46-7.53(m,3H),7.31(t,1H),5.97-6.02(m,1H),2.98(d,3H),2.53(s,3H),1.53(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.12分鐘，管柱：Chiralpak IC(150 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vj)
Figure 108145199-A0202-12-0258-677
將5mL(10mmol,4eq.)2M乙胺之THF溶液中含0.5g(2.4mmol,1.0eq)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮的溶液在密封容器中於80℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(SiO2，以2-6%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.28g(1.31mmol,53%)1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vj)。LCMS：m/z實測值215.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.06-9.08(m,1H),8.77(s,1H),8.27-8.30(m,2H),7.69-7.74(m,1H),7.52-7.56(m,1H),3.59-3.66(m,2H),2.57(d,3H),1.25(t,3H)。
N-乙基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIah)
Figure 108145199-A0202-12-0258-1243
在含0.28g(1.3mmol,1.0eq.)1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vj)之3mL異丙醇鈦溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加5mL(10mmol,7.7eq.)2M甲胺之THF溶液，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.10g(2.6mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加30mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以30mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以2 x 20mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.30g N-乙基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIah)。LCMS：m/z實測值230.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.16-8.22(m,2H),7.89(s,1H), 7.58-7.63(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.21(bt,1H),4.04-4.08(m,1H),3.45-3.53(m,2H),2.21(s,3H),1.36(d,3H),1.22(t,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物240及241)
Figure 108145199-A0202-12-0259-1244
以上述相似之方式，自N-乙基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIah)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，70%CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物240)。LCMS：m/z實測值401.3/403.3[M+H]+,RT=7.45分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(bs,1H),8.25(d,1H),7.96(s,1H),7.84-7.88(m,1H),7.80(d,1H),7.61-7.67(m,1H),7.41-7.54(m,3H),7.31(t,1H),5.97-6.01(m,1H),3.50-3.57(m,2H),2.54(s,3H),1.52(d,3H),1.24(t,3H)；掌性分析SFC：RT=4.60分鐘，管柱：Chiralpak IC(250 x 4.6mm),3μ,75%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物241)。LCMS：m/z實測值401.3/403.3[M+H]+,RT=7.45分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(bs,1H),8.25(d,1H),7.96(s,1H),7.84-7.88(m,1H),7.80(d,1H),7.61-7.67(m,1H),7.41-7.54(m,3H),7.31(t,1H),5.97-6.01(m,1H),3.50-3.57(m,2H),2.54(s,3H),1.52(d,3H),1.24(t,3H)；掌性分析SFC：RT=7.27分鐘，管柱：Chiralpak IC(250 x 4.6mm),3μ,75%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vk)
Figure 108145199-A0202-12-0260-680
將5mL(10mmol,4eq.)2M二甲胺之THF溶液中含0.5g(2.4mmol,1.0eq)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮的溶液在密封容器中於60℃加熱8小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL正戊烷研製並在高真空下乾燥，提供0.50g(2.33mmol,96%)1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vk)。LCMS：m/z實測值215.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.99(d,1H),8.77(s,1H),8.14(d,1H),7.71-7.77(m,1H),7.51-7.55(m,1H),3.25(s,6H),2.61(s,3H)。
N,N-二甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIai)
Figure 108145199-A0202-12-0260-1245
在含0.5g(2.3mmol,1.0eq.)1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vk)之5mL異丙醇鈦溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加10mL(20mmol,8.7eq.)2M甲胺之THF溶液，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.18g(4.7mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以洗滌30mL乙酸乙酯，並將濾液以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.36g(1.57mmol,67%)N,N-二甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIai)。LCMS：m/z實測值230.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.27(d,1H),8.15(d,1H),8.12(s,1H),7.66-7.71(m,1H),7.53-7.57(m,1H), 4.18-4.23(m,1H),3.30(bs,1H),2.97(s,6H),2.22(s,3H),1.38(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物233及234)
Figure 108145199-A0202-12-0261-1246
以上述相似之方式，自N,N-二甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIai)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(30 x 250mm)5μ，65%CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物233)。LCMS：m/z實測值401.3/403.3[M+H]+,RT=6.90分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(bs,1H),8.14-8.17(m,2H),7.95(d,1H),7.85-7.88(m,1H),7.69-7.73(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.31(t,1H),6.07-6.11(m,1H),3.04(s,6H),2.56(s,3H),1.57(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.88分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),3μ,65%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物234)。LCMS：m/z實測值401.3/403.3[M+H]+,RT=6.90分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(bs,1H),8.14-8.17(m,2H),7.95(d,1H),7.85-7.88(m,1H),7.69-7.73(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.31(t,1H),6.07-6.11(m,1H),3.04(s,6H),2.56(s,3H),1.57(d,3H)；掌性分析SFC：RT=8.16分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),3μ,65%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vm)
Figure 108145199-A0202-12-0262-684
在含0.5g(2.5mmol,1.0eq)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮之4mL THF溶液的密封容器中，添加1.0g三乙胺，之後添加0.24g(3.9mmol,1.6eq.)2-胺基乙-1-醇，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，以30mL水稀釋並以3 x 30mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以10mL正戊烷研製並在高真空下乾燥，提供0.45g(1.95mmol,80%)1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vm)。LCMS：m/z實測值231.1[M+H]+。
2-((4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-基)胺基)乙-1-醇(VIaj)
Figure 108145199-A0202-12-0262-683
在含0.45g(1.95mmol,1.0eq.)1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vm)之4.5mL異丙醇鈦溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加5mL(10mmol,5eq.)2M甲胺之THF溶液，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以30mL甲醇稀釋添加0.22g(5.9mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加30mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以30mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.4g 2-((4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-基)胺基)乙-1-醇(VIaj)。LCMS：m/z實測值246.2[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物242及243)
Figure 108145199-A0202-12-0263-685
以上述相似之方式，自2-((4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-基)胺基)乙-1-醇(VIaj)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(30 x 250mm)5μ，85%CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物242)。LCMS：m/z實測值417.2/419.2[M+H]+,RT=7.34分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(bs,1H),8.25(d,1H),7.95(s,1H),7.85-7.88(m,1H),7.81(d,1H),7.63-7.67(m,1H),7.46-7.53(m,3H),7.31(t,1H),5.98-6.01(m,1H),4.86(t,1H),3.54-3.67(m,4H),2.54(s,3H),1.52(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.72分鐘，管柱：Chiralpak AD-3(150 x 4.6mm),3μ,75%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物243)。LCMS：m/z實測值417.2/419.2[M+H]+,RT=7.34分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(bs,1H),8.25(d,1H),7.95(s,1H),7.85-7.88(m,1H),7.81(d,1H),7.63-7.67(m,1H),7.46-7.53(m,3H),7.31(t,1H),5.98-6.01(m,1H),4.86(t,1H),3.54-3.67(m,4H),2.54(s,3H),1.52(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.67分鐘，管柱：Chiralpak AD-3(150 x 4.6mm),3μ,75%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
(2-((4-乙醯基異喹啉-1-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯 (Vn)
Figure 108145199-A0202-12-0264-687
在含0.7g(3.4mmol,1.0eq)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮之7mL THF溶液的密封容器中，添加2.3mL(17.1mmol,5.0eq.)三乙胺，之後添加1.1g(6.8mmol,2.0eq.)(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁酯，並將混合物於70℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，以40mL水稀釋並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以20mL正戊烷研製，並在高真空下乾燥，提供0.7g(2.1mmol,62%)(2-((4-乙醯基異喹啉-1-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(Vn)。LCMS：m/z實測值330.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,1H),8.73(s,1H),7.88-7.91(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.27(bs,1H),5.09(bt,1H),3.73-3.76(m,2H),3.55-3.59(m,2H),2.65(s,3H),1.45(s,9H)。
(2-((4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(VIak)
Figure 108145199-A0202-12-0264-1247
在含0.7g(2.1mmol,1.0eq.)(2-((4-乙醯基異喹啉-1-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(Vn)之10mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加10mL異丙醇鈦，之後添加15mL(30mmol,14eq.)2M甲胺之THF溶液，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以10mL甲醇稀釋並添加0.16g(4.25mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加30mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾 墊以30mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以50mL乙酸乙酯萃取，有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.4g(2-((4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(VIak)。LCMS：m/z實測值345.2[M+H]+。
1-(1-(1-((2-胺基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物244、249及250)
Figure 108145199-A0202-12-0265-688
以上述相似之方式自(2-((4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯(VIak)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，之後進行TMS三氟甲磺酸酯-介導的Boc去導護作用，合成外消旋1-(1-(1-((2-胺基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物244)，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，70%CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
1-(1-(1-((2-胺基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物249)。LCMS：m/z實測值416.2/418.2[M+H]+,RT=6.13分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(bs,1H),8.27(d,1H),7.95(s,1H),7.85-7.88(m,1H),7.80(d,1H),7.62-7.66(m,1H),7.46-7.53(m,2H),7.40(m,1H),7.31(t,1H),5.98-6.01(m,1H),3.49-3.54(m,2H),2.79-2.83(m,2H),2.53(s,3H),1.52(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.97分鐘，Column Chiralpak IC-3(150 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-(1-((2-胺基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物250)。LCMS：m/z實測值416.2/418.2[M+H]+,RT=6.13分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(bs,1H),8.27(d,1H),7.95(s,1H),7.85-7.88(m, 1H),7.80(d,1H),7.62-7.66(m,1H),7.46-7.53(m,2H),7.40(m,1H),7.31(t,1H),5.98-6.01(m,1H),3.49-3.54(m,2H),2.79-2.83(m,2H),2.53(s,3H),1.52(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.64分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(150 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vo)
Figure 108145199-A0202-12-0266-689
在含0.4g(1.95mmol,1.0eq)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮之5mL NMP溶液中，添加1.3mL(9.75mmol,5.0eq.)三乙胺，之後添加0.58g(3.9mmol,2.0eq.)(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺鹽酸鹽，並將混合物於90℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，以40mL水稀釋並以3 x 30mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以管柱層析純化(SiO2，以含30-65%乙酸乙酯之石油醚的線性梯度洗提)，提供0.45g 1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vo)。LCMS：m/z實測值282.3[M+H]+。
N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIam)
Figure 108145199-A0202-12-0266-690
在含0.45g(2.1mmol,1.0eq.)1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vo)之5mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加5mL異丙醇鈦，之後添加5 mL(10mmol)2M甲胺之THF溶液，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.12g(3.2mmol)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加終止反應30mL水並經由CELITE®過濾，濾墊以30mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以50mL乙酸乙酯萃取，有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.36g N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIam)。LCMS：m/z實測值297.3[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物245及246)
Figure 108145199-A0202-12-0267-691
以上述相似之方式，自N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIam)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，60%CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物245)。LCMS：m/z實測值468.3/470.3[M+H]+,RT=7.34分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(bs,1H),8.31-8.34(m,2H),7.81-7.94(m,4H),7.64-7.69(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.31(t,1H),5.98-6.01(m,1H),4.68-4.81(m,2H),3.80(s,3H),2.54(s,3H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.16分鐘，管柱：Chiralpak IC(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物246)。LCMS：m/z實測值468.3/470.3[M+H]+,RT=7.34分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(bs,1H),8.31-8.34(m,2H),7.81-7.94(m,4H),7.64-7.69(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.31(t,1H),5.98-6.01(m,1H),4.68-4.81(m,2H),3.80(s,3H),2.54(s,3H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=9.12分鐘，管柱：Chiralpak IC(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vp)
Figure 108145199-A0202-12-0268-692
在含0.4g(1.95mmol,1.0eq)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮之5mL NMP溶液中，添加1.3mL(9.75mmol,5.0eq.)三乙胺，之後添加0.52g(3.9mmol,2.0eq.)(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺鹽酸鹽，並將混合物於90℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，以40mL水稀釋並以3 x 30mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.5g粗製1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vp)。LCMS：m/z實測值268.2[M+H]+。
N-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIan)
Figure 108145199-A0202-12-0268-1248
在含0.3g粗製1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基) 異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vp)之3mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加3mL異丙醇鈦，之後添加5mL(10mmol)2M甲胺之THF溶液，並將混合物於90℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以5mL甲醇稀釋並添加0.12g(3.2mmol)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加終止反應30mL水，並經由CELITE®過濾，濾墊以30mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以50mL乙酸乙酯萃取，有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.39g N-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIan)。LCMS：m/z實測值283.2[M+H]+。
1-(1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物247及248)
Figure 108145199-A0202-12-0269-694
以上述相似之方式，自N-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIan)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(30 x 250mm)5μ，80%CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物247)。LCMS：m/z實測值454.2/456.2[M+H]+,RT=7.19分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.69(bs,1H),8.43(bs,1H),8.31-8.34(m,1H),8.12(bs,1H),7.94(s,1H),7.81-7.88(m,3H),7.65-7.70(m,1H),7.49-7.56(m,2H),7.31(t,1H),5.98-6.01(m,1H),4.78-4.83(m,2H),2.54(s,3H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC： RT=1.75分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物248)。LCMS：m/z實測值454.2/456.2[M+H]+,RT=7.21分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.69(bs,1H),8.43(bs,1H),8.31-8.34(m,1H),8.12(bs,1H),7.94(s,1H),7.81-7.88(m,3H),7.65-7.70(m,1H),7.49-7.56(m,2H),7.31(t,1H),5.98-6.01(m,1H),4.78-4.83(m,2H),2.54(s,3H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.57分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vq)
Figure 108145199-A0202-12-0270-1249
在含0.6g(2.92mmol,1.0eq.)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮之8mL NMP溶液中，添加1.8mL(13.2mmol,4.5eq.)三乙胺，之後添加0.78g(5.8mmol,2.0eq.)(2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺鹽酸鹽，並將混合物於90℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，以40mL水稀釋並以3 x 30mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以管柱層析純化(SiO2，以0-3%甲醇之二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.4g(1.49mmol,51%)1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vq)。LCMS：m/z實測值268.4[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 14.76(bs,1H),9.07(d,1H),8.77-8.81(m,2H),8.33(d,1H),7.71-7.77(m,2H),7.54-7.59(m,1H),4.88(d,2H),2.59(s,3H)。
N-((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIao)
Figure 108145199-A0202-12-0271-697
在含0.35g(1.31mmol,1.0eq.)1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vq)之3mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加3mL異丙醇鈦，之後添加5mL(10mmol,7.6eq.)2M甲胺之THF溶液，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以3mL甲醇稀釋並添加0.10g(2.6mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加30mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以30mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以50mL乙酸乙酯萃取，有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.4g N-((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIao)。LCMS：m/z實測值283.4[M+H]+。
1-(1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物261及262)
Figure 108145199-A0202-12-0271-1250
以上述相似之方式，自N-((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-胺(VIao)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(30 x 250mm)5μ，65%CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物261)。LCMS：m/z實測值454.1/456.1[M+H]+,RT=6.27分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.72(bs,1H),8.43(bs,1H),8.29(d,1H),7.91-8.00(m,2H),7.82-7.88(m,2H),7.65-7.69(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.31(t,1H),5.98-6.03(m,1H),4.72-4.83(m,2H),2.54(s,3H),1.53(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.58分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物262)。LCMS：m/z實測值454.1/456.1[M+H]+,RT=6.25分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.72(bs,1H),8.43(bs,1H),8.29(d,1H),7.91-8.00(m,2H),7.82-7.88(m,2H),7.65-7.69(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.31(t,1H),5.98-6.03(m,1H),4.72-4.83(m,2H),2.54(s,3H),1.53(d,3H)；掌性分析SFC：RT=6.10分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
4-溴異喹啉2-氧化物
Figure 108145199-A0202-12-0272-698
在含2.0g(9.61mmol,1.0eq.)4-溴異喹啉之50mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加2.49g(14.4mmol,1.5eq.)77% m-氯過苯甲酸，使混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。添加另一部分的0.30g(1.74mmol,0.2eq.)77%m-氯過苯甲酸，並將混合物於室溫再攪拌72小時。然後以50mL飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，並以3 x 80mL二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去 除溶劑，提供2.13g(9.6mmol,99%)4-溴異喹啉2-氧化物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(m,1H),8.44(d,1H),8.04-8.13(m,1H),7.63-7.78(m,3H)。
4-溴-1-(1,2,4-三唑-1-基)異喹啉
Figure 108145199-A0202-12-0273-700
在密封試管的0.3g(1.34mmol,1.0eq.)4-溴異喹啉2-氧化物中，添加0.7mL(4.02mmol,3.0eq.)N,N-二異丙基乙胺，之後添加0.45g(2.01mmol,1.5eq.)1-(p-甲苯基磺醯基)-1,2,4-三唑，將容器密封並於100℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，以4ml二氯甲烷稀釋並以快速層析純化(SiO2，以15-100%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)，提供0.13g(0.48mmol,36%)4-溴-1-(1,2,4-三唑-1-基)異喹啉。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(s,1H),8.92(m,1H),8.60(s,1H),8.23-8.33(m,2H),7.92(m,1H),7.78(m,1H)。
1-[1-(1,2,4-三唑-1-基)-4-異喹啉基]乙烯酮(Vr)
Figure 108145199-A0202-12-0273-1251
在密封試管中將含0.14g(0.51mmol,1.0eq.)4-溴-1-(1,2,4-三唑-1-基)異喹啉之4mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0273-555
烷溶液以氮氣脫氣，並添加0.22mL(0.66mmol,1.3eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷，之後添加29mg(0.04mmol,0.08eq.)二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，將容器密封，並將混合物於80℃加熱70分鐘。使混合物冷卻至室溫，以25mL乙酸乙酯稀釋，並經由CELITE®過濾，濾墊以15mL乙酸乙酯洗滌，並在真空中濃縮合併的濾液，並以快速層析純化(SiO2，以10%-60%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)，提供0.13g(0.49mmol,96%)4-(1-乙氧基 乙烯基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)異喹啉。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1H),8.81(m,1H),8.44(s,1H),8.20-8.28(m,2H),7.79(m,1H),7.69(m,1H),4.62(d,1H),4.50(d,1H),4.07(q,2H),1.45(t,3H)。將純化的4-(1-乙氧基乙烯基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)異喹啉溶於10mL異丙醇，並添加0.73mL(1.46mmol,3.0eq.)2M HCl水溶液，混合物於室溫攪拌50分鐘，並在真空中去除揮發物，所產生的固體在高真空下乾燥，提供0.11g(0.48mmol,98%)1-[1-(1,2,4-三唑-1-基)-4-異喹啉基]乙烯酮(Vr)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.41(d,1H),9.11(s,1H),8.77(m,1H),8.67(m,1H),8.49(d,1H),8.03(m,1H),7.86(m,1H),2.83(s,3H)。
1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)-N-甲基乙-1-胺(VIap)
Figure 108145199-A0202-12-0274-1252
在微波小瓶中，在含56mg(0.24mmol,1.0eq.)1-[1-(1,2,4-三唑-1-基)-4-異喹啉基]乙酮(Vr)之1.2mL(2.4mmol,10.0eq.)2M甲胺之THF溶液的混合物中，添加0.28mL(0.94mmol,4.0eq.)四異丙氧基鈦，使混合物受微波照射，維持85℃反應溫度30分鐘。使混合物冷卻至室溫，進一步冷卻至0℃，以0.7mL甲醇稀釋並添加13mg(0.35mmol,1.5eq.)硼氫化鈉，將混合物於0℃攪拌30分鐘，使其溫熱至室溫並再攪拌1小時。然後將反應混合物緩慢添加至0.5mL快速攪拌的鹽水溶液，並以20mL 9：1 v/v乙酸乙酯：乙腈稀釋，混合物經由CELITE®過濾，並將濾墊以15mL乙酸乙酯洗滌，將合併的濾液在真空中蒸發並將殘餘物在高真空下乾燥，提供71mg粗製1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)-N-甲基乙-1-胺(VIap)。
1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物297)
Figure 108145199-A0202-12-0275-703
在含71mg粗製N-甲基-1-[1-(1,2,4-三唑-1-基)-4-異喹啉基]乙胺(VIap)之2mL二氯甲烷中，於0℃添加31μL(0.25mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯之0.5mL二氯甲烷溶液，並將混合物於0℃攪拌15分鐘。將混合物以2mL二氯甲烷及50μL MeOH稀釋，直接裝載於預平衡矽膠管柱上，並以快速層析純化(SiO2，以0.5-10%甲醇/二氯甲烷之梯度洗提)，提供12.5mg(11%來自Vr)外消旋3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-1-[1-[1-(1,2,4-三唑-1-基)-4-異喹啉基]乙基]脲(化合物297)。LCMS：m/z實測值425.2/427.2[M+H]+,RT=4.57分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(s,1H),8.83(d,1H),8.45(s,1H),8.27(d,2H),7.85(m,1H),7.70(m,2H),7.24(m,1H),7.10(t,1H),6.52(q,1H),6.31(s,1H),2.66(s,3H),1.76(d,3H).
1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲(化合物300、344及345)
Figure 108145199-A0202-12-0275-702
以前述相似的方法，自N-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙-1-胺(VIaq)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲(化合物300)。LCMS：m/z實測值467.2/469.2[M+H]+,RT=5.41分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(s,1H),8.87(m,1H),8.44(d,1H),8.24-8.32(m,2H),7.86(m,1H),7.72(m,1H),7.64(m,1H),7.22(m,1H),7.10(t,1H),6.57(q,1H),6.37(s,1H),2.80-2.97(m,2H),1.77(d,3H),1.29(m,1H),0.75(d, 3H),0.39(d,3H)。隨後藉由SFC分離鏡像異構物(Waters SFC-80)，管柱：Diacel IG(250 x 10mm)5μ，70%CO2：MeOH，流速9g/分鐘。
1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲：鏡像異構物I(化合物344)。LCMS：m/z實測值467.2/469.2[M+H]+,RT=5.48分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(s,1H),8.87(m,1H),8.44(d,1H),8.24-8.32(m,2H),7.86(m,1H),7.72(m,1H),7.64(m,1H),7.22(m,1H),7.10(t,1H),6.57(q,1H),6.37(s,1H),2.80-2.97(m,2H),1.77(d,3H),1.29(m,1H),0.75(d,3H),0.39(d,3H).掌性分析SFC：RT=3.69分鐘，管柱：Diacel IG(250 X 4.6mm)5μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲：鏡像異構物II(化合物345)。LCMS：m/z實測值467.2/469.2[M+H]+,RT=5.48分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(s,1H),8.87(m,1H),8.44(d,1H),8.24-8.32(m,2H),7.86(m,1H),7.72(m,1H),7.64(m,1H),7.22(m,1H),7.10(t,1H),6.57(q,1H),6.37(s,1H),2.80-2.97(m,2H),1.77(d,3H),1.29(m,1H),0.75(d,3H),0.39(d,3H).掌性分析SFC：RT=4.10分鐘，管柱：Diacel IG(250 X 4.6mm)5μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲(化合物301)
Figure 108145199-A0202-12-0276-704
以上述相似之方式，自N-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙-1-胺(VIaq)及1-氟-4-異氰酸基-苯合成外 消旋1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲(化合物301)。LCMS：m/z實測值433.2[M+H]+,RT=4.76分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.06(s,1H),8.86(dd,1H),8.44(d,1H),8.32(d,1H),8.26(s,1H),7.85(ddd,1H),7.72(ddd,1H),7.34-7.44(m,2H),7.00-7.10(m,2H),6.59(q,1H),6.35(s,1H),2.81-2.97(m,2H),1.77(d,3H),1.30(td,1H),0.76(d,3H),0.37(d,3H)。
1-(p-甲苯基磺醯基)三唑
Figure 108145199-A0202-12-0277-705
在含0.8g(11.6mmol,1.0eq.)1H-三唑之80mL二氯甲烷溶液中，在氮氣壓下添加3.09g(16.2mmol,1.4eq.)4-甲基苯磺醯基氯，之後添加8.7mL(49.8mmol,4.3eq.)N,N-二異丙基乙胺，將混合物以氮氣脫氣，然後於室溫攪拌16小時。在真空中去除揮發物，並將殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-30%乙酸乙酯/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供2.0g(8.9mmol,77%)1-(p-甲苯基磺醯基)三唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,1H),7.94-8.04(m,2H),7.70(d,1H),7.35-7.43(m,2H),2.45(s,3H)。
4-溴-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉
Figure 108145199-A0202-12-0277-706
在密封試管中，將含0.54mL(3.08mmol,3.0eq.)N,N-二異丙基乙胺、0.34g(1.54mmol,1.5eq.)1-(p-甲苯基磺醯基)三唑及0.23g(1.03mmol,1.0eq.)混合物於100℃加熱16小時。在冷卻至室溫時，將混合物以3mL二氯甲烷稀釋，並以快速層析純化(SiO2，以15-100%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)，提供0.1g(0.12mmol,34%)4-溴-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(m,1H),8.65(s,1H),8.48(m,1H),8.32(m,1H),7.86-78.02(m,2H),7.75-7.86(m,1H)。
1-[1-(1,2,3-三唑-1-基)-4-異喹啉基]乙-1-酮(Vs)
Figure 108145199-A0202-12-0278-707
在密封試管中，將含0.13g(0.46mmol,1.0eq.)4-溴-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉之4mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0278-556
烷溶液以氮氣脫氣，並添加0.20mL(0.60mmol,1.3eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷，之後添加26mg(0.04mmol,0.09eq.)二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，將容器密封，並將混合物於80℃加熱70分鐘。使混合物冷卻至室溫，以25mL乙酸乙酯稀釋，並經由CELITE®過濾，濾墊以15mL乙酸乙酯洗滌，並在真空中濃縮合併的濾液，並以快速層析純化(SiO2，以10%-60%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)，提供0.11g(89%)4-(1-乙氧基乙烯基)-1-(1,2,3-三唑-1-基)異喹啉。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(m,1H),8.44-8.51(m,2H),8.26(m,1H),7.93(d,1H),7.81(m,1H),7.71(m,1H),4.63(d,1H),4.52(d,1H),4.08(q,2H),1.45(t,3H)。將純化的4-(1-乙氧基乙烯基)-1-(1,2,3-三唑-1-基)異喹啉溶於10mL異丙醇，並添加0.61mL(1.22mmol,3.0eq.)2M HCl水溶液，將混合物於室溫攪拌3小時，並在真空中去除揮發物，所產生的固體在高真空下乾燥，提供0.11g 1-[1-(1,2,3-三唑-1-基)-4-異喹啉基]乙烯酮(Vs)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(s,1H),8.92(d,1H),8.78(m,1H),8.37(m,1H),8.14(d,1H),8.05(m,1H),7.88(m,1H),2.85(s,3H)。
1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)-N-甲基乙-1-胺(VIar)
Figure 108145199-A0202-12-0279-709
在含37mg(0.16mmol,1.0eq.)1-[1-(三唑-1-基)-4-異喹啉基]乙烯酮(Vs)及17μL(0.17mmol,1.1eq.)2-甲基丙-1-胺之0.85mL THF混合物的微波小瓶中，添加0.18mL(0.62mmol,4.0eq.)四異丙氧基鈦，使混合物受微波照射，維持85℃的反應溫度30分鐘。使混合物冷卻至室溫，進一步冷卻至0℃，以0.7mL甲醇稀釋並添加9mg(0.23mmol,1.5eq.)硼氫化鈉，將混合物於0℃攪拌30分鐘，使其溫熱至室溫並再攪拌1小時。然後將反應混合物緩慢添加至0.5mL快速攪拌的鹽水溶液，並以20mL 9：1 v/v乙酸乙酯：乙腈稀釋，混合物經由CELITE®過濾並將濾墊以15mL乙酸乙酯洗滌，將合併的濾液在真空中蒸發並將殘餘物在高真空下乾燥，提供50mg粗製N-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙-1-胺(VIar)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.66(m,2H),8.49(d,1H),8.29(m,1H),8.03(t,1H),7.94(m,1H),7.77(m,1H),4.74(q,1H),3.38-3.28(m,3H),2.53(m,1H),2.32(m,1H),1.80(m,1H),1.60(m,3H),0.93(m,6H)。
1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲(化合物355)
Figure 108145199-A0202-12-0279-708
以上述相似之方式，自N-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙-1-胺(VIar)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成外消旋1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲(化合物355)。LCMS：m/z實測值467.2/469.2[M+H]+,RT=5.54分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(d,1H),8.69(s,1H),8.52(s,1H),8.36(d,1H),8.23(m 1H),8.11(d,1H),8.01(m,1H),7.77-7.86(m,2H),7.50(m,1H),7.34(t,1H),6.37(q,1H),3.02(d,2H),1.73(d,3H),1.21-1.36(m,1H),0.63(d,3H),0.38(d,3H)。
1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物354、424及425)
Figure 108145199-A0202-12-0280-1253
以前述相似的方法，自1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)-N-甲基乙-1-胺(VIas)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物354)。LCMS：m/z實測值425.1/427.1[M+H]+,RT=4.78分鐘。隨後藉由SFC分離鏡像異構物(Waters SFC-80)，管柱：Chiralcel OX-3(250 x 10mm)5μ，70%CO2：MeOH，流速9g/分鐘，提供13.8mg及14.1mg之解析的鏡像異構物。
1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物424)。LCMS：m/z實測值425.2/427.1[M+H]+,RT=4.48分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.86(d,1H),8.65(d,1H),8.56(s,1H),8.28(d,1H),8.17-8.24(m,1H),8.11(d,1H),7.99(m,1H),7.88(m,1H),7.81(m,1H),7.52(m,1H),7.33(t,1H),6.36(q,1H),2.67(s,3H),1.70(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.70分鐘，管柱：Chiralcel OX-3(150 x 4.6mm)3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物425)。LCMS：m/z實測值425.2/427.1[M+H]+,RT=4.48分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.86(d,1H),8.65(d,1H),8.56(s,1H),8.28(d, 1H),8.17-8.24(m,1H),8.11(d,1H),7.99(m,1H),7.88(m,1H),7.81(m,1H),7.52(m,1H),7.33(t,1H),6.36(q,1H),2.67(s,3H),1.70(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.70分鐘，管柱：Chiralcel OX-3(150 x 4.6mm)3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-溴-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉(IVb)
Figure 108145199-A0202-12-0281-1254
在含0.61g(5.37mmol,1.3eq.)(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇之25mL THF溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.25g(6.19mmol,1.5eq.)60%氫化鈉之礦物油分散液，將混合物於0℃攪拌20分鐘，並添加1.0g(4.13mmol,1.0eq)4-溴-1-氯異喹啉。然後將混合物於80℃加熱6小時。冷卻至室溫時，以30mL冰冷水終止反應，並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-10%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供0.9g(2.82mmol,68%)4-溴-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉(IVb)。LCMS：m/z實測值319.3/321.3[M+H]+,RT=1.87分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30-8.32(m,1H),8.20(s,1H),8.04-8.06(m,2H),7.74-7.78(t,1H),7.26-7.59(t,1H),5.63(s,2H),3.94(s,3H)。
1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙酮(Vt)
Figure 108145199-A0202-12-0282-712
在含0.90g(2.8mmol,1.0eq.)4-溴-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉(IVb)之3mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0282-557
烷溶液中，添加2.6g(7.0mmol,2.5eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫，以氬氣吹掃5分鐘將混合物脫氣，並添加0.10g(0.14mmol,0.05eq.)雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物，然後將混合物於110℃在氬氣壓下加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將混合物以15mL 1M HCl水溶液稀釋，並將所產生的溶液於室溫攪拌3小時。混合物以40mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，並經由CELITE®濾墊過濾，濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-10%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.68g(2.4mmol,85%)1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙酮(Vt)。LCMS：m/z實測值283.1[M+H]+,RT=1.58分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(d,1H),8.73(s,1H),8.34-8.37(m,1H),8.06(s,1H),7.75-7.78(m,1H),7.54-7.56(m,1H),5.73(s,2H),3.95(s,3H),2.84(s,3H)。
N-甲基-1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIat)
Figure 108145199-A0202-12-0282-713
在含0.68g(2.4mmol,1.0eq.)1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙酮(Vt)之25mL THF溶 液的密封試管中，在氮氣壓下添加6mL(12mmol,5eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加6.8mL異丙醇鈦，並將混合物於50℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.27g(7.2mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加30mL水終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以10mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(SiO2，以0-10%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.37g(1.24mmol,51%)N-甲基-1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙胺(VIat)。LCMS：m/z實測值298.1[M+H]+,RT=1.15分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.92(bs,1H),8.48(s,1H),8.29(s,1H),8.23(d,2H),7.86-7.92(m,1H),7.68-7.73(m,1H),5.55(s,2H),4.97-5.01(m,1H),3.87(s,3H),2.53(s,3H),1.64(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物132及133)
Figure 108145199-A0202-12-0283-714
以上述相似之方式，自N-甲基-1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙胺(VIat)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(30 x 250mm)5μ，70%CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物132)。LCMS：m/z實測值469.3/471.3[M+H]+,RT=6.73分鐘(方法：A)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(bs,2H),8.18(d,1H),8.11(bs,1H),7.99(d,1H),7.79-7.87(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.11-6.15(m,1H),5.51-5.58(m,2H),3.88(s,3H),2.57(s,3H),1.59(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.49分鐘，管柱：Chiralpak AD-3(150 x 4.6mm),3μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物133)。LCMS：m/z實測值469.3/471.3[M+H]+,RT=6.69分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(bs,2H),8.18(d,1H),8.11(bs,1H),7.99(d,1H),7.79-7.87(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.11-6.15(m,1H),5.51-5.58(m,2H),3.88(s,3H),2.57(s,3H),1.59(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.74分鐘，管柱：Chiralpak AD-3(150 x 4.6mm),3μ,60%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-((1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙-1-醇(VIau)
Figure 108145199-A0202-12-0284-715
在含0.22g(0.78mmol,1.0eq.)1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vt)之2mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加0.12g(1.56mmol,2.0eq.)3-胺基丙-1-醇，之後添加2mL異丙醇鈦，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.06g(1.56mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加5mL水及40mL含10%甲醇之 二氯甲烷終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以10mL含10%甲醇之二氯甲烷洗滌，並分離各層。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.17g粗製3-((1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙-1-醇(VIau)。LCMS：m/z實測值298.1[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物255及256)
Figure 108145199-A0202-12-0285-1255
以上述相似之方式，自3-((1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙-1-醇(VIau)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(30 x 250mm)5μ，60%CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物255)。LCMS：m/z實測值513.3/515.3[M+H]+,RT=7.51分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(bs,1H),8.48(s,1H),8.15-8.19(m,2H),7.94(d,1H),7.80-7.85(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.33(t,1H),6.13-6.17(m,1H),5.54(q,2H),5.04(bs,1H),3.87(s,3H),3.09-3.17(m,4H),1.62(d,3H),0.90-1.05(m,2H)；掌性分析SFC：RT=7.02分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(150 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=4.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物256)。LCMS：m/z實測值513.3/515.3[M+H]+,RT=7.51分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(bs,1H),8.48(s,1H),8.15-8.19(m,2H),7.94(d,1H),7.80-7.85(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.33(t,1H),6.13-6.17(m,1H),5.54(q,2H),5.04(bs,1H),3.87(s,3H),3.09-3.17(m,4H),1.62(d,3H),0.90-1.05(m,2H)；掌性分析SFC：RT=9.51分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(150 x 4.6mm),5μ,60%CO2：MeOH，流速=4.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲(VIIc)
Figure 108145199-A0202-12-0286-717
以上述相似之方式，自3-((1-(1-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙-1-醇(VIav)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲，將所獲得之粗產物藉由MPLC純化(REVELERS®管柱，以含0-5%甲醇之二氯甲烷的線性梯度洗提)。LCMS：m/z實測值741.3/743.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(s,1H),8.15-8.19(m,3H),7.94(d,1H),7.80-7.85(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.31-7.44(m,11H),7.05-7.09(m,6H),6.13-6.17(m,1H),5.63(d,1H),5.56(d,1H),5.05(bt,1H),3.05-3.17(m,4H),1.62(d,3H),0.74-1.02(m,2H)。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物259及260)
Figure 108145199-A0202-12-0287-718
在含0.15g(0.20mmol,1.0eq.)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲(VIIc)之3mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加14uL(0.20mmol,1.0eq.)三氟乙酸，之後添加0.1mL(0.60mmol,3.0eq.)三乙基矽烷，並將混合物於0℃攪拌1小時。將混合物以5mL水稀釋並以10mL二氯甲烷萃取，有機萃取物以5mL飽和碳酸氫鈉溶液、5mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以5mL 1：1 v/v二乙醚：正戊烷研製，並在高真空下乾燥，提供80mg(0.16mmol,80%)外消旋1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲。LCMS：m/z實測值499.12[M+H]+。隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(30 x 250mm)5μ，60%CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物I(化合物259)。LCMS：m/z實測值499.1/501.1[M+H]+,RT=6.78分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.13(bs,1H),8.79(bs,1H),8.53(s,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,1H),7.80-7.86(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.33(t,1H),6.13-6.17(m,1H),5.58-5.63(m,2H),5.06(bt,1H),3.09-3.17(m,4H),1.62(d,3H),0.91-1.04(m,2H)；掌性分析SFC：RT=1.68分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(150 x 4.6mm),3μ,60%CO2：MeOH，流速=4.0mL/分鐘。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物II(化合物260)。LCMS：m/z實測值499.1/501.1[M+H]+,RT=6.78分鐘(方法： A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.13(bs,1H),8.79(bs,1H),8.53(s,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,1H),7.80-7.86(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.33(t,1H),6.13-6.17(m,1H),5.58-5.63(m,2H),5.06(bt,1H),3.09-3.17(m,4H),1.62(d,3H),0.91-1.04(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.04分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(150 x 4.6mm),3μ,60%CO2：MeOH，流速=4.0mL/分鐘。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物145及146)
Figure 108145199-A0202-12-0288-1257
在含0.4g(0.58mmol,1.0eq.)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲(VIId)之4mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0288-558
烷溶液中，於0℃逐滴添加4mL 1M HCl水溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。然後將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH~9並以3 x 40mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以60mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由管柱層析純化(REVELERIS® SiO2管柱，以含0-5%甲醇之二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供120mg(0.268mmol,46%)外消旋1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲。LCMS：m/z實測值455.1/457.1[M+H]+。隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(30 x 250mm)5μ，70%CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物145)。LCMS：m/z實測值455.3/457.3[M+H]+,RT=6.52分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.05(bs,1H),8.47(bs,1H),8.38(bs,1H), 8.25(d,1H),8.12(s,1H),7.99(d,1H),7.80-7.88(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.12-6.16(m,1H),5.63(s,2H),2.57(s,3H),1.59(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.26分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(150 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物146)。LCMS：m/z實測值455.3/457.3[M+H]+,RT=6.51分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.05(bs,1H),8.47(bs,1H),8.38(bs,1H),8.25(d,1H),8.12(s,1H),7.99(d,1H),7.80-7.88(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.12-6.16(m,1H),5.63(s,2H),2.57(s,3H),1.59(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.01分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(150 x 4.6mm),3μ,70%CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
1-(1-氯異喹啉-4-基)-N-甲基乙-1-胺
Figure 108145199-A0202-12-0289-720
將含2.5g(12.4mmol,1.0eq.)4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIf)之25mL氧氯化磷溶液於80℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫並以100mL冰水終止反應，以10%碳酸鈉水溶液鹼化，並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供2.0g 1-(1-氯異喹啉-4-基)-N-甲基乙胺。LCMS：m/z實測值221.1/224.1[M+H]+,RT=1.53分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(d,1H),8.38(s,1H),8.32(d,1H),7.88-7.94(m,1H),7.79-7.85(m,1H),4.32-4.39(m,1H),2.38(bs,1H),2.22(s,3H),1.40(d,3H)。
4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯(VIaw)
Figure 108145199-A0202-12-0290-721
在含2.0g(9.1mmol,1.0eq.)1-(1-氯異喹啉-4-基)-N-甲基乙胺之20mL乙醇溶液的鋼製壓力容器中，添加1.87g(4.54mmol,0.5eq.)1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)，之後添加6.4mL(45.5mmol,5.0eq.)三乙胺，將混合物以氮氣掃氣5分鐘，並添加1.02g(4.55mmol,0.5eq.)鈀(II)乙酸酯，將容器密封，以250psi之一氧化碳加壓，並於110℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，經由CELITE®過濾並將濾墊以20mL乙醇洗滌，在真空中濃縮濾液並將殘餘物藉由層析純化(REVELERIS®矽膠管柱，以含0-10%甲醇之二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供1.3g(5.03mmol,40%來自VIIIf)4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯(VIaw)。LCMS：m/z實測值259.2[M+H]+。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯(VIIe)
Figure 108145199-A0202-12-0290-722
在含0.5g(1.93mmol,1.0eq)4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯(VIaw)之5mL二氯甲烷溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.82mL(5.81mmol,3.0eq)三乙胺，之後添加0.3g(1.74mmol,0.9eq)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。將混合物以50mL水稀釋並以3 x 50mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以35mL水、35mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(REVELERIS®二氧化矽管柱，以含0-5%甲醇之二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.6g(1.39 mmol,72%)4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯(VIIe)。LCMS：m/z實測值430.5/432.5[M+H]+,RT=2.40分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.68(s,1H),8.52(bs,1H),8.41(d,1H),8.20(d,1H),7.87-7.94(m,1H),7.84-7.87(m,1H),7.75-7.81(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.29-6.34(m,1H),4.49(q,2H),2.61(s,3H),1.67(d,3H),1.39(t,3H)。
隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 30mm)5μ，90%CO2/MeOH，流速100g/分鐘，提供130mg 4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯-鏡像異構物I(VIIe-鏡像異構物I)及100mg 4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯-鏡像異構物II(VIIe-鏡像異構物II)。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸 鏡像異構物I(化合物325)
Figure 108145199-A0202-12-0291-723
在含130mg(0.303mmol,1.0eq)4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯(VIIe-鏡像異構物I)之2mL THF溶液中，添加26mg(0.606mmol,2.0eq)氫氧化鋰單水合物之2mL水溶液，並將混合物於室溫6小時攪拌。在真空中去除揮發物並將殘餘物再懸浮於5mL水中，並以1M HCl酸化至pH~2，過濾收集所產生之沉澱，以5mL水洗滌，之後以5ml正戊烷洗滌，並在高真空下乾燥，提供89mg(0.221mmol,73%)4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸 鏡像異構物I(化合物325)。LCMS：m/z實測值402.0/404.0[M+H]+；RT=3.49分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.65(s,1H),8.52-8.54(m,2H),8.19(d,1H),7.85-7.93(m,2H),7.75-7.79(m,1H),7.49-7.53(m, 1H),7.32(t,1H),6.28-6.34(m,1H),2.62(s,3H),1.67(d,3H)；掌性分析SFC：RT=6.00分鐘，管柱：Chiralpak IE,(4.6 x 250mm)5μm,70%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N-甲基異喹啉-1-甲醯胺(化合物316及317)
Figure 108145199-A0202-12-0292-724
在含0.35g(0.82mmol,1.0eq.)外消旋4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯(VIIe)之8mL甲苯溶液中，在氮氣壓下添加0.62mL(1.22mmol,1.5eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加0.82mL(1.63mmol,2.0eq.)2M三甲基鋁之甲苯溶液，並將混合物於100℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，以10mL飽和氯化銨溶液終止反應，並以2 x 50mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(REVELERIS®二氧化矽管柱，以含0-10%甲醇之二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.25g(0.60mmol,74%)外消旋4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N-甲基異喹啉-1-甲醯胺。LCMS：m/z實測值415.3/417.3[M+H]+。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，75%CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N-甲基異喹啉-1-甲醯胺-鏡像異構物I(化合物316)。LCMS：m/z實測值415.1/417.1[M+H]+；RT=4.32分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.91(d,1H),8.80(m,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),8.15(d,1H),7.84-7.88(m,2H),7.70-7.74(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.32(t,1H),6.26-6.32(m,1H),2.89(d,3H),2.60(s,3H),1.67(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.86分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,70%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N-甲基異喹啉-1-甲醯胺-鏡像異構物II(化合物317)。LCMS：m/z實測值415.1/417.1[M+H]+；RT=4.32分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.91(d,1H),8.80(m,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),8.15(d,1H),7.84-7.88(m,2H),7.70-7.74(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.32(t,1H),6.26-6.32(m,1H),2.89(d,3H),2.60(s,3H),1.67(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.10分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,70%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N,N-二甲基異喹啉-1-甲醯胺(化合物318及319)
Figure 108145199-A0202-12-0293-725
在含0.35g(0.82mmol,1.0eq.)4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯(VIIe)之8mL甲苯溶液中，在氮氣壓下添加0.62mL(1.22mmol,1.5eq.)2M二甲胺之THF溶液，之後添加0.82mL(1.63mmol,2.0eq.)2M三甲基鋁之甲苯溶液，並將混合物於100℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，以15mL飽和氯化銨溶液終止反應，並以2 x 50mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(REVELERIS®二氧化矽管柱，以含0-10%甲醇之二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.15g(0.35mmol,43%)外消旋4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N,N-二甲基異喹啉-1-甲醯胺。LCMS：m/z實測值429.1/431.1[M+H]+。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，65%CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N,N-二甲基 異喹啉-1-甲醯胺-鏡像異構物I(化合物318)。LCMS：m/z實測值429.2/431.2[M+H]+；RT=4.13分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,1H),7.85-7.92(m,3H),7.69-7.73(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.26-6.31(m,1H),3.15(s,3H),2.74(s,3H),2.61(s,3H),1.66(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.16分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,60%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N,N-二甲基異喹啉-1-甲醯胺-鏡像異構物II(化合物319)。LCMS：m/z實測值429.2/431.2[M+H]+；RT=4.15分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,1H),7.85-7.92(m,3H),7.69-7.73(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.26-6.31(m,1H),3.15(s,3H),2.74(s,3H),2.61(s,3H),1.66(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.04分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,60%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-甲醯胺(化合物328及329)
Figure 108145199-A0202-12-0294-726
在含0.3g(0.74mmol,1.0eq.)外消旋4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸(VIIf)之5mL DMF溶液中，添加0.52mL(3.0mmol,4.0eq.)N,N-二異丙基乙胺，之後添加0.56g(1.5mmol,2.0eq.)(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽及0.59g(7.5mmol,10eq.)碳酸氫銨，並將混合物於室溫攪拌16小時。將混合物以30mL冰冷水稀釋並過濾收集固體，以10mL水洗滌，之後以5mL正戊烷洗滌，提供0.2g(0.5mmol,67%)外消旋4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲 基)乙基)異喹啉-1-甲醯胺，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，75%CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-甲醯胺-鏡像異構物I(化合物328)。LCMS：m/z實測值401.1/403.2[M+H]+；RT=4.17分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.22(bs,1H),8.14(d,1H),7.84-7.89(m,2H),7.80(bs,1H),7.70-7.74(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.26-6.32(m,1H),2.61(s,3H),1.67(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.42分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,60%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-甲醯胺-鏡像異構物II(化合物329)。LCMS：m/z實測值401.1/403.2[M+H]+；RT=4.16分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(d,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.22(bs,1H),8.14(d,1H),7.84-7.89(m,2H),7.80(bs,1H),7.70-7.74(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.26-6.32(m,1H),2.61(s,3H),1.67(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.57分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,60%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(羥基甲基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物326及327)
Figure 108145199-A0202-12-0295-1258
在含0.15g(0.35mmol,1.0eq.)外消旋4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸乙酯(VIIe)之4mL 1：1 v/v甲醇：THF溶液中，於0℃添加31mg(1.40mmol,4.0eq.)硼氫化鋰，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。以20mL冰冷水終止反應， 並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL THF及5mL甲醇洗滌，並在真空中濃縮濾液，殘餘物藉由半製備性HPLC純化，提供95mg(0.24mmol,70%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(羥基甲基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，70%CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(羥基甲基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物326)。LCMS：m/z實測值388.2/390.2[M+H]+；RT=3.31分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.48-8.52(m,2H),8.39(d,1H),8.09(d,1H),7.80-7.87(m,2H),7.67-7.71(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.22-6.28(m,1H),5.42(bs,1H),5.06(s,2H),2.57(s,3H),1.63(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.42分鐘，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm,70%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(羥基甲基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物327)。LCMS：m/z實測值388.2/390.2[M+H]+；RT=3.33分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.48-8.52(m,2H),8.39(d,1H),8.09(d,1H),7.80-7.87(m,2H),7.67-7.71(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.22-6.28(m,1H),5.42(bs,1H),5.06(s,2H),2.57(s,3H),1.63(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.98分鐘，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm,70%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-氰基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物336及337)
Figure 108145199-A0202-12-0296-1259
在含0.15g(0.38mmol,1.0eq.)外消旋4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-甲醯胺(化合物328及329)之6 mL 1：1 v/v THF：DMF溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.26mL(1.88mmol,5.0eq.)三乙胺，之後添加0.16g(0.75mmol,2.0eq.)三氟乙酸酐，使混合物溫熱至室溫，攪拌1小時。以10mL飽和氯化銨溶液終止反應並以2 x 30mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾，在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(以含10-30%乙酸乙酯之石油醚的線性梯度洗提)，提供0.08g(0.21mmol,55%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-氰基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲。隨後藉由掌性SFC分離The鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，60%CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-氰基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物336)。LCMS：m/z實測值383.1/385.1[M+H]+；RT=5.21分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.82(s,1H),8.53(bs,1H),8.28-8.32(m,2H),8.01-8.05(m,1H),7.93-7.97(m,1H),7.83-7.86(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.32(t,1H),6.32-6.37(m,1H),2.64(s,3H),1.67(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.69分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,60%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-氰基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物337)。LCMS：m/z實測值383.1/385.1[M+H]+；RT=5.21分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.82(s,1H),8.53(bs,1H),8.28-8.32(m,2H),8.01-8.05(m,1H),7.93-7.97(m,1H),7.83-7.86(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.32(t,1H),6.32-6.37(m,1H),2.64(s,3H),1.67(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.32分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,60%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
N-甲基-1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIax)
Figure 108145199-A0202-12-0298-729
在含0.3g(1.36mmol,1.0eq.)1-(1-氯異喹啉-4-基)-N-甲基乙-1-胺之5mL THF溶液的微波小瓶中，添加0.08g(0.07mmol,0.05eq.)肆(三苯基膦)鈀(0)，之後添加0.8mL(1.6mmol,1.2eq.)2M三甲基鋁之甲苯溶液，將混合物以氮氣掃氣5分鐘，然後受微波照射，維持100℃反應溫度1小時。使混合物冷卻至室溫並以15mL冰冷水終止反應，所產生的異質混合物經由CELITE®過濾，濾液以60mL乙酸乙酯萃取，並將有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.3g N-甲基-1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIax)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.62(s,1H),8.26-8.33(m,2H),7.86-7.92(m,1H),7.73-7.79(m,1H),5.11-5.14(m,1H),2.92(s,3H),2.55(s,3H),1.65(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物352及353)
Figure 108145199-A0202-12-0298-730
以上述相似之方式，自N-甲基-1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIax)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，65%CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物352)。LCMS：m/z實測值372.2/374.4[M+H]+；RT=3.54分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)： δ 8.48(s,1H),8.44(s,1H),8.25(d,1H),8.06(d,1H),7.85-7.87(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.66-7.70(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.20-6.25(m,1H),2.90(s,3H),2.55(s,3H),1.61(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.26分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,70%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物353)。LCMS：m/z實測值372.2/374.4[M+H]+；RT=3.54分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.48(s,1H),8.44(s,1H),8.25(d,1H),8.06(d,1H),7.85-7.87(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.66-7.70(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.32(t,1H),6.20-6.25(m,1H),2.90(s,3H),2.55(s,3H),1.61(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.83分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,70%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(甲基硫基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vu)
Figure 108145199-A0202-12-0299-731
在含0.55g(7.80mmol,2.0eq.)甲硫醇鈉之10mL甲醇溶液中，添加0.8g(3.90mmol,1.0eq.)1-(1-氯異喹啉-4-基)乙-1-酮，並將混合物於室溫攪拌2小時。將混合物以10mL10%碳酸鉀水溶液稀釋並以2 x 40mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.7g(3.22mmol,82%)1-(1-(甲基硫基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vu)。LCMS：m/z實測值218.1[M+H]+；RT=2.46分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(d,1H),8.90(s,1H),8.26(d,1H),7.77-7.81(m,1H),7.59-7.63(m,1H),2.77(s,6H)。
N-甲基-1-(1-(甲基硫基)異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIay)
Figure 108145199-A0202-12-0300-732
在含0.2g(0.92mmol,1.0eq.)1-(1-(甲基硫基)異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vu)之2mL THF溶液的密封試管中，於室溫在氮氣壓下添加2.0mL(4.0mmol,4.3eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加2mL異丙醇鈦，並將混合物加熱至100℃ 4小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將冷卻的溶液以2mL甲醇稀釋並批式添加0.07g(1.84mmol,2eq.)硼氫化鈉添加，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將混合物以10mL鹽水及50mL含10%甲醇之二氯甲烷稀釋，經由CELITE®過濾並將濾墊以20mL含10%甲醇之二氯甲烷洗滌，分離有機層，以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.25g N-甲基-1-(1-(甲基硫基)異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIay)。LCMS：m/z實測值233.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),8.37(d,1H),8.16(d,1H),7.76-7.82(m,1H),7.64-7.69(m,1H),4.24-4.30(m,1H),2.64(s,3H),2.16-2.18(m,4H),1.39(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基硫基)異喹啉-4-基)乙基)脲(VIIg)
Figure 108145199-A0202-12-0300-733
在含0.25g N-甲基-1-(1-(甲基硫基)異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIay)之5mL二氯甲烷溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.45mL(3.23mmol)三乙胺，之後添加0.13mL(1.07mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。將混合物以15mL 水稀釋並以2 x 40mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(REVELERIS®二氧化矽管柱，以含0-6%甲醇之二氯甲烷的線性梯度洗提)，提供0.26g(0.64mmol,70%來自Vu)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基硫基)異喹啉-4-基)乙基)脲(VIIg)。LCMS：m/z實測值404.3[M+H]+,RT=2.78分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.45-8.49(m,2H),8.19(d,1H),8.06(d,1H),7.81-7.89(m,2H),7.66-7.72(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.31(t,1H),6.17-6.21(m,1H),2.67(s,3H),2.58(s,3H),1.61(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基磺醯基)異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物314及315)
Figure 108145199-A0202-12-0301-1260
在含0.26g(0.64mmol,1.0eq.)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基硫基)異喹啉-4-基)乙基)脲(VIIg)之3mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加0.38g(1.55mmol,2.0eq.)70%m-氯過苯甲酸，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。然後將混合物以30mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並以2 x 30ml二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(REVELERIS®二氧化矽管柱，以含2%甲醇之二氯甲烷洗提)，提供0.16g(0.36mmol,57%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基磺醯基)異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，60%CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基磺醯基)異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物314)。LCMS：m/z實測值436.1/438.1[M+H]+；RT=4.84分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 8.85(d,1H),8.69(s,1H),8.54(s,1H),8.30(d,1H),7.99-8.03(m,1H),7.84-7.91(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.32(t,1H),6.30-6.34(m,1H),3.60(s,3H),2.65(s,3H),1.68(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.45分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,60%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基磺醯基)異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物315)。LCMS：m/z實測值436.1/438.1[M+H]+；RT=4.84分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.85(d,1H),8.69(s,1H),8.54(s,1H),8.30(d,1H),7.99-8.03(m,1H),7.84-7.91(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.32(t,1H),6.30-6.34(m,1H),3.60(s,3H),2.65(s,3H),1.68(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.67分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,60%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
合成6-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIb)-路徑I：
6-氟異喹啉2-氧化物
Figure 108145199-A0202-12-0302-1261
在攪拌中的含2.0g(13.6mmol,1.0eq.)6-氟異喹啉之20mL二氯甲烷溶液中，於0℃在15分鐘期間批式添加4.6g(27.2mmol,2.0eq.)m-氯過氧苯甲酸。在完成添加時，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。然後將混合物倒入50mL冰冷水中，並以5 x 60mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以30mL 10% NaOH水溶液洗滌，之後以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，所產生的殘餘物以40mL二乙醚研製，過濾，並將所產生的固體在真空下乾燥，提供1.8g(11.0mmol,81%)6-氟異喹啉2-氧化物。LCMS：m/z實測值164.15[M+H]+,RT=1.37分鐘；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 8.97(s,1H),8.19-8.16(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.91(d,1H),7.81-7.74(m,1H),7.62-7.56(m,1H)。
6-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIb)
Figure 108145199-A0202-12-0303-736
在攪拌中的含1.7g(10.4mmol,1.0eq.)6-氟異喹啉2-氧化物之17mL 1,2-二氯乙烷懸浮液中，於室溫添加2.6g(31.3mmol,3.0eq.)乙酸鈉，之後添加9.7g(20.9mmol,2.0eq.)苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻 六氟磷酸鹽(PyBroP)及2mL水，然後將混合物於85℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，並以50mL乙酸乙酯及50mL水稀釋，分離各層並將有機相以30mL水洗滌，之後以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以含30-60%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供0.8g(4.9mmol,47%)6-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIb)。LCMS：m/z實測值164.0[M+H]+,RT=1.38分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.29(bs,1H),8.25-8.20(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.54(d,1H)。
合成6-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIb)-路徑II：
6-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
Figure 108145199-A0202-12-0303-737
在含15.0g(100mmol,1.0eq.)5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮之150mL二氯甲烷溶液中，添加120mL甲磺酸，將混合物冷卻至0℃，並在20分鐘期間批示添加13.0g(200mmol,2.0eq.)疊氮化 鈉，然後將所產生的混合物於0℃攪拌2小時。完成時，於0℃在30分鐘期間藉由緩慢添加350mL 20%NaOH水溶液將反應混合物鹼化(pH>10)，然後於0℃再攪拌30分鐘。所產生的溶液以2 x 500mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以500mL水、500mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由快速管柱層析純化(SiO2，以含0-30%乙酸乙酯/石油醚洗提)，提供7.0g(42.4mmol,42%)6-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮。LCMS：m/z實測值166.3[M+H]+,RT=1.74分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8-06-8.10(m,1H),7.00-7.05(m,1H),6.90-6.93(m,1H),6.47(bs,1H),3.56-3.60(m,2H),2.98-3.02(m,2H)。
6-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIb)
Figure 108145199-A0202-12-0304-1262
在含7.0g(42.4mmol,1.0eq.)6-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮之150mL 1,2-二氯乙烷溶液中，於室溫添加22.1g(254mmol,6.0eq.)活性二氧化錳，然後將混合物於110℃加熱24小時。使混合物冷卻至室溫並經由CELITE®過濾，濾墊以50mL 1,2-二氯乙烷洗滌，並將濾液進一步以14.8g(170mmol,4.0eq.)活性二氧化錳處理，並於110℃加熱另48小時。使混合物冷卻至室溫，並再次經由CELITE®過濾，並將濾墊以2 x 25mL DMSO洗滌，在真空中去除1,2-二氯乙烷，並將所產生的DMSO溶液以650mL冰冷水稀釋，過濾收集沉澱固體並在真空下乾燥，提供3.0g(18.4mmol 43%)6-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIb)。LCMS：m/z實測值163.9[M+H]+,RT=1.39分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.29(bs,1H),8.20-8.23(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.20-7.24(m,1H),6.54(d,1H)。
4-溴-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIb)
Figure 108145199-A0202-12-0305-739
在含0.8g(4.9mmol,1.0eq.)6-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIb)之8mL DMF溶液中，添加0.88g(5.1mmol,1.05eq.)N-溴琥珀醯亞胺，並將混合物攪拌16小時。然後將混合物以80mL水稀釋並過濾收集所產生的沉澱固體，以2 x 40mL水洗滌並在真空下乾燥，所收集的固體以10mL甲基第三丁基醚研製，過濾並在真空下乾燥，提供1.0g(4.13mmol,84%)4-溴-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIb)。LCMS：m/z實測值242.1[M+H]+,RT=2.08分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.65(bs,1H),8.33-8.27(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.49-7.42(m,2H)。
4-乙醯基-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXb)
Figure 108145199-A0202-12-0305-740
在含1.0g(4.1mmol,1.0eq.)4-溴-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIb)之10mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0305-559
烷溶液中，添加3.7g(10.3mmol,2.5eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫，以氬氣吹掃5分鐘將混合物脫氣，並添加0.29g(0.41mmol,0.1eq.)雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物，然後將混合物在氬氣壓下於110℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將混合物以15mL 1M HCl水溶液稀釋，並將所產生的溶液於室溫攪拌3小時。混合物以40mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，並經由CELITE®濾墊過濾，濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，並 將合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以含50-70%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供0.4g(1.95mmol,47%)4-乙醯基-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXb)。LCMS：m/z實測值206.2[M+H]+,RT=1.86分鐘。
6-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIn)
Figure 108145199-A0202-12-0306-1263
在含0.4g(1.95mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXb)之10mL THF溶液中，於室溫在氮氣壓下添加4.88mL(9.76mmol,5.0eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加4mL異丙醇鈦，並將混合物加熱至100℃ 16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將冷卻的溶液以5mL甲醇稀釋，並批式添加0.15g(3.90mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應混合物以20mL水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以6 x 20mL 10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以60mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C-18：40g管柱；以5-15%含0.1%甲酸之水的乙腈線性梯度洗提)，提供0.2g(0.90mmol,46%)6-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIn)。LCMS：m/z實測值221.23[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.36(bs,1H),8.32-8.26(m,1H),8.18(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.23(s,1H),4.09-4.03(m,1H),2.28(s,3H),1.35(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物169及170)
Figure 108145199-A0202-12-0307-742
在含160mg(0.72mmol,1.0eq.)6-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIn)之20mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加0.3mL(2.18mmol,3.0eq.)三乙胺，之後添加0.12g(0.72mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。然後將反應混合物以30mL水稀釋並以3 x 30mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C-18：40g管柱，以10-22%[0.1%甲酸之水]/乙腈之線性梯度洗提)，提供235mg(0.59mmol mmol,83%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲。LCMS：m/z實測值392.29[M+H]+。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，85%CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物169)LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=7.09分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.45(bs,1H),8.48(bs,1H),8.28-8.32(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.46-7.51(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.20-7.23(m,1H),5.76-5.80(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.47分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 150mm)5μm,70.0%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物170)LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=7.09分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.45(bs,1H),8.48(bs,1H),8.28-8.32(m,1H), 7.81-7.83(m,1H),7.46-7.51(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.20-7.23(m,1H),5.76-5.80(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.45分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 150mm)5μm,70.0%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-(1-(((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0308-560
烷-5-基)甲基)胺基)乙基)-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(VIIIo)
Figure 108145199-A0202-12-0308-743
在含0.8g(3.9mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXb)及1.13g(7.8mmol,2.0eq.)(2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0308-561
烷-5-基)甲胺之10mL THF溶液的密封試管中，於室溫添加11.0g(39.0mmol,10eq.)異丙醇鈦，將反應容器密封，並將混合物於90℃加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，以20mL甲醇稀釋，然後在約10分鐘期間批式添加0.3g(7.8mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應混合物以20mL鹽水及100mL含20%甲醇之二氯甲烷稀釋，將所產生的異質混合物攪拌30分鐘，經由CELITE®過濾並將濾墊以50mL含10%甲醇之二氯甲烷洗滌，乾燥(Na2SO4)合併的有機濾液，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC純化(SiO2，以含0-5%甲醇之二氯甲烷的線性梯度洗提)，提供1.2g(3.59mmol,92%)4-(1-(((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0308-562
烷-5-基)甲基)胺基)乙基)-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(VIIIo)。LCMS：m/z實測值335.3[M+H]+,RT=1.59分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.24(bs,1H),8.25-8.31(m,1H),7.82-7.85(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.15-7.17(m,1H),3.89-3.93(m,1H),3.79-3.82(m,2H),3.53-3.59(m,2H),2.40-2.51(m,2H),1.69-1.78(m,2H),1.25-1.30(m,9H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0309-563
烷-5-基)甲基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物282及283)
Figure 108145199-A0202-12-0309-1264
在含1.2g(3.59mmol,1.0eq.)4-(1-(((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0309-564
烷-5-基)甲基)胺基)乙基)-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(VIIIo)之30mL二氯甲烷溶液中，在氮氣壓下添加1.8g(17.9mmol,5.0eq.)三乙胺，之後添加0.62g(3.59mmol,1.0eq)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物於室溫攪拌2小時。然後將混合物以50mL水稀釋並以3 x 50mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以2 x 35mL水、35mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC純化(REVELERIS®二氧化矽管柱，以含0-5%甲醇之二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.55g(1.08mmol,30%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0309-565
烷-5-基)甲基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值506.1/508.1[M+H]+。隨後將70mg部分的外消旋體藉由掌性SFC分離，Column Lux Cellulose-2(250 x 30mm)5μ，50%CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0309-566
烷-5-基)甲基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物282)：LCMS：m/z實測值506.1/508.1[M+H]+,RT=5.12分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.46(bs,1H),8.48(bs,1H),8.27-8.31(m,1H),7.73-7.76(m,1H),7.32-7.46(m,4H),7.27(s,1H),5.76-5.80(m,1H),3.66-3.70(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.27-3.33(m,2H),3.09-3.27(m,2H),1.49(d,3H),1.18-1.26(m,7H)；掌性分析SFC：RT=3.03分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250)mm,5μ,60%CO2/MeOH，流速=4.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0310-567
烷-5-基)甲基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物283)：LCMS：m/z實測值506.1/508.1[M+H]+,RT=5.12分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.46(bs,1H),8.48(bs,1H),8.27-8.31(m,1H),7.73-7.76(m,1H),7.32-7.46(m,4H),7.27(s,1H),5.76-5.80(m,1H),3.66-3.70(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.27-3.33(m,2H),3.09-3.27(m,2H),1.49(d,3H),1.18-1.26(m,7H)；掌性分析SFC：RT=10.96分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250)mm,5μ,60%CO2/MeOH，流速=4.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)脲(化合物295及296)
Figure 108145199-A0202-12-0310-745
在含0.48g(0.95mmol,1.0eq.)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0310-568
烷-5-基)甲基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物282及283)之25mL甲醇溶液中，添加21mg(0.11mml,0.1eq)對甲苯磺酸單水合物，並將混合物於室溫攪拌2小時。將混合物以20mL飽和碳酸氫鈉溶液及35mL水稀釋，將所產生的混合物攪拌30分鐘，並過濾收集沉澱固體，以20mL戊烷洗滌並在真空下乾燥，提供380mg(0.81mmol,85%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)脲。LCMS：m/z實測值466.5/468.5[M+H]+。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70%CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)脲-鏡像異構物I(化合物295)：LCMS：m/z實測值466.5/468.5[M+H]+,RT=4.02分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.46(bs,1H),9.26(bs,1H),8.27-8.31(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.31-7.39(m,4H),7.23(d,1H),5.81-5.84(m,1H),5.43(t,1H),4.61(t,1H),2.97-3.23(m,6H),1.46(d,3H),1.01-1.06(m,1H)；掌性分析SFC：RT=7.94分鐘，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 250)mm,5μ,80%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)脲-鏡像異構物II(化合物296)：LCMS：m/z實測值466.5/468.5[M+H]+,RT=4.02分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.46(bs,1H),9.26(bs,1H),8.27-8.31(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.31-7.39(m,4H),7.23(d,1H),5.81-5.84(m,1H),5.43(t,1H),4.61(t,1H),2.97-3.23(m,6H),1.46(d,3H),1.01-1.06(m,1H)；掌性分析SFC：RT=12.82分鐘，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 250)mm,5μ,80%CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-((1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIp)
Figure 108145199-A0202-12-0311-746
在含0.5g(2.43mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXb)之10mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.45g(3.66mmol,1.5eq.)2-胺基乙烷-1-磺醯胺，之後添加5mL異丙醇鈦，並將 混合物於室溫攪拌48小時。然後將混合物冷卻至0℃，以2mL甲醇稀釋並在約10分鐘期間批式添加0.37g(9.72mmol,4.0eq.)硼氫化鈉。於0℃攪拌4小時後，將混合物以50mL鹽水及100mL乙酸乙酯稀釋，所產生之異質混合物經由CELITE®過濾並將濾墊以25mL乙酸乙酯洗滌，分離各層，並將水相以2 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.4g 2-((1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIp)，其不經進一步純化直接用於下一步。LCMS：m/z實測值314.0[M+H]+。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺(化合物381及382)
Figure 108145199-A0202-12-0312-747
在含0.4g粗製2-((1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIp)之10mL 1：1(v/v)二氯甲烷：THF懸浮液中，於0℃添加0.1mL(0.6mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。然後將混合物以100mL水稀釋，並將所產生之沉澱過濾收集，將粗產物以10mL甲基第三丁基醚研製並在真空下乾燥，提供0.36g(0.74mmol,30%於二步驟期間)外消旋2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺。LCMS：m/z實測值485.0/487.0[M+H]+。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，75% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物I(化合物381)： LCMS：m/z實測值485.2/487.2[M+H]+,RT=4.10分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.30-8.34(m,1H),8.02(m,4H),7.76-7.79(m,1H),7.44-7.49(m,1H),7.33-7.38(m,3H),7.29(s,1H),5.68-5.72(m,1H),3.39-3.47(m,2H),2.95-3.02(m,1H),2.53-2.67(m,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.85分鐘，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 250)mm,5μ,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物II(化合物382)：LCMS：m/z實測值485.2/487.2[M+H]+,RT=4.10分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.30-8.34(m,1H),8.02(m,4H),7.76-7.79(m,1H),7.44-7.49(m,1H),7.33-7.38(m,3H),7.29(s,1H),5.68-5.72(m,1H),3.39-3.47(m,2H),2.95-3.02(m,1H),2.53-2.67(m,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.95分鐘，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 250)mm,5μ,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
合成6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIg)
6-甲氧基異喹啉2-氧化物
Figure 108145199-A0202-12-0313-748
在含2.0g(12.6mmol,1.0eq)6-甲氧基異喹啉之20mL二氯甲烷溶液中，在約15分鐘期間於0℃批式添加4.3g(25.1mmol,2.0eq.)m-氯過苯甲酸，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。將混合物倒入20mL冰冷水並以4 x 50mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以80mL10%氫氧化鈉水溶液、80mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以30mL甲基第三丁基醚研製並在高真空下乾燥，提供2.0g(11.4mmol,90%)6-甲 氧基異喹啉2-氧化物。LCMS：m/z實測值176.1[M+H]+,RT=1.53分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.86(s,1H),8.12-8.09(m,1H),7.84-7.80(m,2H),7.40(d,1H),7.34-7.29(m,1H),3.89(s,3H)。
6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIg)
Figure 108145199-A0202-12-0314-749
在含1.9g(10.9mmol,1.0eq.)6-甲氧基異喹啉2-氧化物之30mL 1,2-二氯乙烷懸浮液中，添加2.6g(32.6mmol,3.0eq.)乙酸鈉，之後添加10.1g(21.71mmol,2.0eq.)溴三吡咯啶基鏻 六氟磷酸鹽及5mL水，並將混合物於85℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，將殘餘物再懸浮於20mL水，並以3 x 50mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以80mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以含70%乙酸乙酯/石油醚之二氯甲烷洗提)，提供1.5g(8.57mmol,78%)6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIg)。LCMS：m/z實測值176.1[M+H]+,RT=1.74分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.04(bs,1H),8.07(d,1H),7.02-7.15(m,3H),6.47(d,1H),3.83(s,3H)。
4-溴-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIIg)
Figure 108145199-A0202-12-0314-1265
在含1.0g(5.7mmol,1.0eq.)6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIg)之5mLDMF溶液中，添加0.82g(4.6mmol,0.8eq.)N-溴琥 珀醯亞胺並將混合物於室溫攪拌24小時。將混合物以20mL水稀釋，並過濾收集沉澱固體並在高真空下乾燥，然後將固體以快速層析純化(SiO2，以含30-50%乙酸乙酯之石油醚的線性梯度洗提)，提供0.9g(3.5mmol,62%)4-溴-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIIg)。LCMS：m/z實測值253.9/255.9[M+H]+,RT=1.61分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.42(bs,1H),8.15(d,1H),7.53(bd,1H),7.16-7.19(m,1H),7.11(d,1H),3.92(s,3H)。
4-乙醯基-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(XXg)
Figure 108145199-A0202-12-0315-751
在含0.80g(3.16mmol,1.0eq.)4-溴-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIIg)之20mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0315-569
烷溶液中，添加2.81g(7.0mmol,2.5eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫，以氬氣吹掃5分鐘將混合物脫氣，並添加0.22g(0.31mmol,0.1eq.)雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物，然後將混合物在氬氣壓下於110℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將混合物以5mL 1M HCl水溶液稀釋，並將所產生的溶液於室溫攪拌3小時。混合物以40mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，並經由CELITE®過濾，濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以40%乙酸乙酯/石油醚洗提)，提供0.55g 4-乙醯基-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(XXg)。LCMS：m/z實測值218.2[M+H]+,RT=1.73分鐘。
6-甲氧基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcn)
Figure 108145199-A0202-12-0316-753
在含0.55g 4-乙醯基-6-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(XXg)之20mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加6.3mL(12.6mmol,5eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加5.5mL異丙醇鈦，並將混合物加熱至100℃ 4小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將冷卻的溶液以10mL甲醇稀釋，並批式添加0.19g(5.3mmol,2eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應混合物以30mL水稀釋並以2 x 60mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(C18，以10-20%[0.1%甲酸之水]/乙腈之線性梯度洗提)，提供0.25g(1.07mmol)6-甲氧基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcn)。LCMS：m/z實測值233.1[M+H]+,RT=1.05分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.09(bs,1H),8.14-8.17(m,2H),7.34(d,1H),7.08-7.16(m,2H),4.07-4.10(m,1H),3.89(s,3H),2.30(s,3H),1.36(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物179及180)
Figure 108145199-A0202-12-0316-1266
以上述相似之方式，自6-甲氧基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcn)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物179)LCMS：m/z實測值404.3/406.3[M+H]+,RT=7.36分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.22(bs,1H),8.46(bs,1H),8.14(d,1H),7.82-7.85(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.31(t,1H),7.20(d,1H),7.13(d,1H),7.05-7.08(m,1H),5.81-5.84(m,1H),3.73(s,3H),2.58(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.93分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物180)LCMS：m/z實測值404.3/406.3[M+H]+,RT=7.37分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.22(bs,1H),8.46(bs,1H),8.14(d,1H),7.82-7.85(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.31(t,1H),7.20(d,1H),7.13(d,1H),7.05-7.08(m,1H),5.81-5.84(m,1H),3.73(s,3H),2.58(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.66分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
合成6-氯異喹啉-1(2H)-酮(IIh)
6-氯異喹啉2-氧化物
Figure 108145199-A0202-12-0317-754
在含3.0g(18.4mmol,1.0eq)6-氯異喹啉之30mL二氯甲烷溶液中，在約15分鐘期間於0℃批式添加6.3g(36.8mmol,2.0eq.)m-氯過苯甲酸，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌6小時。將混合 物倒入50mL冰冷水並以5 x 60mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以30mL10%氫氧化鈉水溶液、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以30mL正戊烷研製，並在高真空下乾燥，提供3.4g 6-氯異喹啉2-氧化物。LCMS：m/z實測值180.1/182.1[M+H]+,RT=1.53分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,1H),8.19-8.22(m,1H),8.11(d,1H),7.90-7.93(m,2H),7.67-7.71(m,1H)。
6-氯異喹啉-1(2H)-酮(IIh)
Figure 108145199-A0202-12-0318-1267
在含3.4g 6-氯異喹啉2-氧化物之35mL 1,2-二氯乙烷懸浮液中，添加4.6g(57.0mmol)乙酸鈉，之後添加17.7g(38.01mmol)溴三吡咯啶基鏻 六氟磷酸鹽及5mL水，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，將殘餘物再懸浮於20mL水並以3 x 50mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以2 x 20mL二乙醚研製，提供1.2g(6.7mmol,35%來自6-氯異喹啉)6-氯異喹啉-1(2H)-酮(IIh)。LCMS：m/z實測值180.1/182.1[M+H]+,RT=1.974分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.34(bs,1H),8.16(d,1H),7.79(d,1H),7.47-7.50(m,1H),7.21-7.25(m,1H),6.53(d,1H)。
4-溴-6-氯異喹啉-1(2H)-酮(IIIh)
Figure 108145199-A0202-12-0318-756
在含0.6g(3.4mmol,1.0eq.)6-氯異喹啉-1(2H)-酮(IIh)之15mL3：2 v/v THF：二氯甲烷溶液中，於0℃添加0.6g(3.4mmol,1.0eq.)N-溴琥珀醯亞胺，使混合物溫熱至室溫並攪拌24小時。將混合物以20mL水稀釋並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，所產生的固體以5mL冷的二氯甲烷研製並在高真空下乾燥，提供0.6g(2.3mmol,69%)4-溴-6-氯異喹啉-1(2H)-酮(IIIh)。LCMS：m/z實測值258.0/260.1/262.0[M+H]+,RT=1.94分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.76(bs,1H),8.23(d,1H),7.72(d,1H),7.61-7.65(m,2H)。
4-乙醯基-6-氯異喹啉-1(2H)-酮(XXh)
Figure 108145199-A0202-12-0319-1268
在含0.80g(3.1mmol,1.0eq.)4-溴-6-氯異喹啉-1(2H)-酮(IIIh)之5mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0319-570
烷溶液中，添加2.81g(7.0mmol,2.5eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫，以氬氣吹掃5分鐘將混合物脫氣，並添加0.22g(0.31mmol,0.1eq.)雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物，然後將混合物在氬氣壓下於110℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將混合物以5mL 1M HCl水溶液稀釋，並將所產生的溶液於室溫攪拌3小時。混合物以40mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，並經由CELITE®濾墊過濾，濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以60%乙酸乙酯/石油醚洗提)，提供0.58g 4-乙醯基-6-氯異喹啉-1(2H)-酮(XXh)。LCMS：m/z實測值222.1/224.12[M+H]+,RT=1.73分鐘。
6-氯-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIco)
Figure 108145199-A0202-12-0320-758
在含0.5g(2.26mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6-氯異喹啉-1(2H)-酮(XXh)之5mL THF溶液的密封試管中，於室溫在氮氣壓下添加5.6mL(11.2mmol,5eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加5mL異丙醇鈦，並將混合物加熱至100℃ 16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將冷卻的溶液以10mL甲醇稀釋並批式添加0.17g(4.5mmol,2eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應混合物以30mL水稀釋並以2 x 60mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以10mL二乙醚研製，提供0.3g(1.26mmol,56%)6-氯-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIco)。LCMS：m/z實測值237.1/239.1[M+H]+,RT=1.11分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.31(bs,1H),8.22(d,1H),8.13(d,1H),7.48-7.52(m,1H),7.16(s,1H),3.84-3.90(m,1H),2.20(bs,4H),1.30(d,3H)。
1-(1-(6-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物171及172)
Figure 108145199-A0202-12-0320-759
以上述相似之方式，自6-氯-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIco)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(6-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，75% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物171)LCMS：m/z實測值408.2/410.2/412.2[M+H]+,RT=7.19分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(bs,1H),8.49(bs,1H),8.23(d,1H),7.80-7.83(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.20(t,1H),7.21(s,1H),5.78-5.83(m,1H),2.58(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.43分鐘，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm,80.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物172)LCMS：m/z實測值408.2/410.2/412.2[M+H]+,RT=7.19分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(bs,1H),8.49(bs,1H),8.23(d,1H),7.80-7.83(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.20(t,1H),7.21(s,1H),5.78-5.83(m,1H),2.58(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.16分鐘，管柱：Chiralpak IG-3(4.6 x 150mm)3μm,80.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
合成7-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIc)
(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醯基疊氮化物
Figure 108145199-A0202-12-0321-1269
在含20.0g(120.5mmol,1.0eq.)(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸之100mL甲苯溶液中，於0℃在氬氣壓下添加25mL(180mmol,1.5eq.)三乙胺，之後添加29.8g(108.4mmol,0.9eq.)二苯基磷氧基疊氮化物，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物藉由MPLC(REVELERIS®二氧化矽管柱純化，以10-20%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供13.0g(62.2mmol,51%)(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醯基疊氮化物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71(d,1H),7.51-7.55(m,2H),7.07-7.12(m,2H),6.34(d,1H)。
7-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIc)
Figure 108145199-A0202-12-0322-762
將含13.0g(73.4mmol,1.0eq.)(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醯基疊氮化物之50mL二苯基甲烷溶液加熱至100℃ 30分鐘。隨後將溫度增高至280℃並將混合物再攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫並將所產生的異質混合物以200mL正庚烷稀釋並攪拌30分鐘。過濾收集固體並在真空下乾燥，以一式兩份進行上述詳細反應，並將從兩批中獲得的固體合併，以100mL正庚烷研製，過濾並在真空下乾燥，提供13.0g(79.8mmol,54%)7-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIc)。LCMS：m/z實測值164.12[M+H]+,RT=1.74分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.27(bs,1H),7.74-7.85(m,2H),7.56-7.63(m,1H),7.14-7.21(m,1H),6.59(d,1H)。
4-溴-7-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIc)
Figure 108145199-A0202-12-0322-761
在含2.0g(12.2mmol,1.0eq.)7-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIc)之20m LDMF溶液中，在約15分鐘期間於0℃批式添加2.4g(13.5mmol,1.1eq.)N-溴琥珀醯亞胺。使所產生的混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加50mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，並在真空中濃縮，所產生的殘餘物以80mL水稀釋，並過濾收集所產生的固體，以50mL石油醚洗滌並在高真空下乾燥，提供1.5g(6.2mmol,51%)4-溴-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIc)。LCMS：m/z實測值241.9/243.9[M+H]+,RT=2.04分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.5(bs,1H), 8.07-8.10(m,1H),7.89-7.93(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.37(s,1H)。
4-乙醯基-7-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXc)
Figure 108145199-A0202-12-0323-1270
在含1.5g(6.2mmol,1.0eq.)7-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIc)之15mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0323-571
烷溶液中，添加6.73g(18.7mmol,3.0eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷，將混合物以氮氣掃氣5分鐘，並添加0.22g(0.31mmol,0.05eq.)Pd(PPh3)2Cl2，然後加熱至110℃ 16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加30mL 1M HCl水溶液並持續攪拌額外30分鐘。然後將反應混合物以50mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL水、100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC純化(REVELERIS®二氧化矽管柱，以30-50%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供1.0g(4.87mmol,78%)4-乙醯基-7-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXc)。LCMS：m/z實測值206.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.5(bs,1H),9.09-9.13(m,1H),8.02-8.09(m,2H),7.45-7.55(m,1H),2.60(s,3H)。
7-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIq)
Figure 108145199-A0202-12-0323-764
在含1.0g(4.9mmol,1.0eq.)4-乙醯基-7-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXc)之10mL THF溶液中，在氬氣壓下添加10mL(20.0mmol,4.1eq.)2M甲胺THF溶液之，之後添加10mL異丙醇鈦，並將混合物於100℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至 0℃，隨後以3mL甲醇稀釋，在約10分鐘期間批式添加0.74g(19.48mmol,4.0eq.)硼氫化鈉，並持續攪拌4小時。將反應混合物以100mL水稀釋並以4 x 80mL含5%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供800mg 7-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIq)。LCMS：m/z實測值221.0[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物257、263及264)
Figure 108145199-A0202-12-0324-1271
在含0.6g 7-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIq)之10mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加1.1mL(8.16mmol)三乙胺，之後添加0.37g(2.18mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物於室溫攪拌1小時。然後將混合物以100mL水稀釋並以3 x 150mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC純化(REVELERIS®二氧化矽管柱，以含15-20%[30%甲醇之二氯甲烷]/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供150mg(0.51mmol)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物257)。LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=6.77分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.54(bs,1H),8.46(s 1H),7.85-7.91(m,2H),7.76-7.80(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.31(t,1H),7.14(d,1H),5.82-5.87(m,1H),2.58(s,3H),1.43(d,3H)。
隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，90% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物263)：LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=6.77分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.54(bs,1H),8.46(s 1H),7.85-7.91(m,2H),7.76-7.80(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.31(t,1H),7.14(d,1H),5.82-5.87(m,1H),2.58(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.86分鐘，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 250)mm,5μ,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物264)：LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=6.77分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.54(bs,1H),8.46(s 1H),7.85-7.91(m,2H),7.76-7.80(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.31(t,1H),7.14(d,1H),5.82-5.87(m,1H),2.58(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.57分鐘，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 250)mm,5μ,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物258)
Figure 108145199-A0202-12-0325-766
以上述相似之方式，自7-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIq)及4-氟苯基異氰酸酯合成外消旋3-(4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物258)。LCMS：m/z實測值358.2/360.2[M+H]+,RT=7.54分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(dd,1H),7.91(dd,1H),7.55(ddd,1H),7.37-7.47(m,2H),7.23(d,1H),6.97-7.10(m,2H),5.93-6.03(m,1H),2.65(s,3H),1.54(d,3H)。
2-((1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIr)
Figure 108145199-A0202-12-0326-1272
在含0.5g(2.4mmol,1.0eq.)4-乙醯基-7-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXc)之10mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.45g(3.65mmol,1.5eq.)2-胺基乙烷-1-磺醯胺，之後添加5mL異丙醇鈦，並將混合物於室溫攪拌48小時。將混合物冷卻至0℃，以1mL甲醇稀釋，並在約10分鐘期間批式添加0.37g(9.72mmol,4.0eq.)硼氫化鈉。於0℃攪拌4小時後，將混合物以100mL鹽水及200mL乙酸乙酯稀釋，所產生的異質混合物經由CELITE®過濾並將濾墊以40mL乙酸乙酯洗滌，分離各層，並將水相以2 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供350mg 2-((1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIr)。LCMS：m/z實測值314.2[M+H]+。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺(化合物383及384)
Figure 108145199-A0202-12-0326-1273
以上述相似之方式，自2-((1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIr)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，R,R(Whelk-01)(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速100 g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物I(化合物383)：LCMS：m/z實測值485.2/487.2[M+H]+,RT=4.13分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(bs,1H),8.71(bs,1H),7.90-7.93(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.66-7.75(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.35(t,1H),7.22(s,1H),6.84(bs,2H),5.73-5.78(m,1H),3.40-3.47(m,2H),2.98-3.05(m,1H),2.54-2.62(m,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.13分鐘，管柱：R,R(Whelk-01)(4.6 x 250)mm,5μ,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物II(化合物384)：LCMS：m/z實測值485.2/487.2[M+H]+,RT=4.13分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.58(bs,1H),8.71(bs,1H),7.90-7.93(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.66-7.75(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.35(t,1H),7.22(s,1H),6.84(bs,2H),5.73-5.78(m,1H),3.40-3.47(m,2H),2.98-3.05(m,1H),2.54-2.62(m,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.25分鐘，管柱：R,R(Whelk-01)(4.6 x 250)mm,5μ,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
合成7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIi)
7-甲氧基異喹啉2-氧化物
Figure 108145199-A0202-12-0327-769
在含5.0g(31.4mmol,1.0eq)7-甲氧基異喹啉之50mL二氯甲烷溶液中，在約15分鐘期間於0℃批式添加10.8g(62.9mmol,2.0eq.)m-氯過苯甲酸，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。將混合物倒入50mL冰冷水並以4 x 50mL二氯甲烷萃取，合併的有機 萃取物以30mL 10%氫氧化鈉水溶液、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以40mL二乙醚研製並在高真空下乾燥，提供4.4g(25.1mmol,82%)7-甲氧基異喹啉2-氧化物。LCMS：m/z實測值176.1[M+H]+,RT=1.59分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.60(s,1H),8.03(d,1H),7.68(d,1H),7.58(d,1H),7.22(d,1H),6.96(s,1H),3.94(s,3H)。
7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIi)
Figure 108145199-A0202-12-0328-1274
在含4.4g(25.1mmol,1.0eq.)7-甲氧基異喹啉2-氧化物之40mL 1,2-二氯乙烷懸浮液中，添加6.1g(75.4mmol,2.0eq.)乙酸鈉，之後添加23.4g(50.3mmol,2.0eq.)溴三吡咯啶基鏻 六氟磷酸鹽及5mL水，並將混合物於85℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，將殘餘物再懸浮於50mL水中並以3 x 50mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以80mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。將殘餘物以50mL甲基第三丁基醚研製，提供2.0g(11.4mmol,78%)7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIi)。LCMS：m/z實測值176.1[M+H]+,RT=1.78分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.19(bs,1H),7.59-7.62(m,2H),7.30-7.33(m,1H),7.04(t,1H),6.51(d,1H),3.85(s,3H)。
4-溴-7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIIi)
Figure 108145199-A0202-12-0328-771
在含1.9g(10.9mmol,1.0eq.)7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIi)之40mL THF溶液中，於0℃添加1.7g(9.8mmol,0.9eq.) N-溴琥珀醯亞胺，並將混合物於0℃攪拌24小時。將混合物以60mL水稀釋並過濾收集沉澱固體，並在高真空下乾燥。然後將固體以20mL乙醇研製，提供1.8g(7.1mmol,62%)4-溴-7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIIi)。LCMS：m/z實測值253.9/255.9[M+H]+,RT=1.65分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.52(bs,1H),7.71(d,1H),7.66(d,1H),7.45-7.48(m,1H),7.41(s,1H),3.90(s,3H)。
4-乙醯基-7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(XXi)
Figure 108145199-A0202-12-0329-772
在含1.3g(5.13mmol,1.0eq.)4-溴-7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(IIIi)之15mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0329-572
烷溶液中，添加4.6g(12.8mmol,2.5eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫，以氬氣吹掃5分鐘將混合物脫氣，並添加0.36g(0.51mmol,0.1eq.)雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物，然後在氬氣壓下將混合物於110℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將混合物以15mL1M HCl水溶液稀釋，並將所產生的溶液於室溫攪拌3小時。以40mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化混合物，並經由CELITE®過濾，濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以正戊烷研製，提供0.8g(3.68mmol,72%)4-乙醯基-7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(XXi)。LCMS：m/z實測值218.2[M+H]+,RT=1.84分鐘。
7-甲氧基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcp)
Figure 108145199-A0202-12-0330-774
在含0.28g(1.3mmol,1.0eq.)4-乙醯基-7-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(XXi)之10mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加3.2mL(6.4mmol,5.0eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加3mL異丙醇鈦，並將混合物加熱至100℃ 4小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將冷卻的溶液以10mL甲醇稀釋，並批式添加0.09g(2.6mmol,2eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應混合物以30mL水稀釋並以2 x 60mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(C18，以5-15%[0.1%甲酸之水]/乙腈之線性梯度洗提)，提供0.15g(0.64mmol,93%)7-甲氧基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcp)。LCMS：m/z實測值233.1[M+H]+,RT=1.43分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.23(bs,1H),8.24(bs,1H),7.82(d,1H),7.67(d,1H),7.33-7.36(m,1H),7.07(s,1H),3.86-4.12(m,1H),3.86(s,3H),2.28(s,3H),1.35(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物173、177及178)
Figure 108145199-A0202-12-0330-773
以上述相似之方式，自7-甲氧基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcp)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物173)，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱： Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，75% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物177)。LCMS：m/z實測值404.2/406.2[M+H]+,RT=7.19分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.29(s,1H),8.46(bs,1H),7.85-7.87(m,1H),7.65(d,2H),7.48-7.52(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.33(s,1H),7.31(t,1H),5.82(d,1H),3.84(s,3H),2.57(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.18分鐘，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 250mm)5μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物178)。LCMS：m/z實測值404.2/406.2[M+H]+,RT=7.19分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.29(s,1H),8.46(bs,1H),7.85-7.87(m,1H),7.65(d,2H),7.48-7.52(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.33(s,1H),7.31(t,1H),5.82(d,1H),3.84(s,3H),2.57(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=9.36分鐘，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 250mm)5μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物271)
Figure 108145199-A0202-12-0331-775
以前述相似的方法，自7-氯-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcq，衍生自7-氯異喹啉)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物271)。LCMS：m/z實測值408.1/410.1[M+H]+,RT=4.53分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.60(m,1H),8.46(s,1H),8.17(d,1H),7.79-7.90(m,2H),7.73(d, 1H),7.49(m,1H),7.31(t,1H),7.19(m,1H),5.83(q,1H),2.58(s,3H),1.42(d,3H)。
合成8-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIk)
2,2-二乙氧基-N-(2-氟芐基)乙-1-胺
Figure 108145199-A0202-12-0332-776
在含25.0g(201.6mmol,1.0eq.)2-氟苯甲醛之250mL甲醇溶液中，添加26.8g(201.6mmol,1.0eq.)2,2-二乙氧基乙胺，並將混合物於70℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，進一步冷卻至0℃，並批式添加7.65g(201.6mmol,1.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物再懸浮於250mL冰冷水中，並以2 x 500mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以250mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供40.0g(165.7mmol,82%)2,2-二乙氧基-N-(2-氟芐基)乙-1-胺。LCMS：m/z實測值242.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.35(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.07-7.11(m,1H),7.00-7.04(m,1H),4.61(t,1H),3.86(s,2H),3.64-3.72(m,2H),3.48-3.56(m,2H),2.73-2.75(d,2H),1.56(bs,1H),1.18-1.22(m,6H)。
如上所述的上述詳細反應係以多批次進行，具有一致的結果。
N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-氟芐基)-4-甲基苯磺醯胺
Figure 108145199-A0202-12-0332-777
在含40.0g(165.7mmol,1.0eq.)2,2-二乙氧基-N-(2-氟芐基)乙-1-胺之400mL二氯甲烷溶液中，添加69.8mL(497.1mmol,3.0eq.)三乙胺，之後添加49.2g(248.6mmol,1.5eq.)p-甲 苯磺醯基氯，並將混合物於室溫攪拌16小時。然後將混合物以400mL冰冷水稀釋並以2 x 800mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以500mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，以一式兩份重複上述詳細反應，並將三批次的粗產物合併，隨後藉由快速管柱層析純化(SiO2，以含30-50%乙酸乙酯之石油醚之線性梯度洗提)，提供130.0g(328.69mmol,65%)N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-氟芐基)-4-甲基苯磺醯胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.68(m,2H),7.35-7.38(m,1H),7.25-7.27(m,2H),7.20-7.22(m,1H),7.04-7.09(m,1H),6.92-6.97(m,1H),4.55-4.58(m,3H),3.57-3.65(m,2H),3.34-3.42(m,2H),3.26(d,2H),2.41(s,3H),1.11(t,6H)。
8-氟異喹啉
Figure 108145199-A0202-12-0333-778
在含50.0g(126.4mmol,1.0eq.)N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-氟芐基)-4-甲基苯磺醯胺之500mL二氯甲烷溶液中，在約15分鐘期間批式添加67.4g(505.7mmol,4.0eq)AlCl3，並將混合物於50℃加熱4小時。使混合物冷卻至室溫並倒入1L冰冷水中，並以2 x 1L二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以500mL飽和碳酸氫鈉溶液、500mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。重複上述詳細反應並將批次的粗產物合併，隨後藉由快速管柱層析純化(SiO2，含以5-10%乙酸乙酯之石油醚的之線性梯度洗提)，提供13.0g(88.43mmol,35%)8-氟異喹啉。LCMS：m/z實測值148.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.55(s,1H),8.61(d,1H),7.60-7.67(m,3H),7.22-7.25(m,1H)。
8-氟異喹啉2-氧化物
Figure 108145199-A0202-12-0334-780
在含13.0g(88.4mmol,26%)8-氟異喹啉之130mL二氯甲烷溶液中，在約20分鐘期間於0℃批式添加43.5g(176.6mmol,2.0eq.)m-氯過苯甲酸，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。混合物以500mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應並以2 x 500mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以400mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以50mL二乙醚研製並在高真空下乾燥，提供10.0g(61.34mmol,69%)8-氟異喹啉2-氧化物。LCMS：m/z實測值164.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(s,1H),8.23-8.25(m,1H),8.02-8.05(m,1H),7.82(d,1H),7.59-7.64(m,1H),7.49-7.53(m,1H)。
8-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIk)
Figure 108145199-A0202-12-0334-779
在含5.0g(30.6mmol,1.0eq.)8-氟異喹啉2-氧化物之100mL 1,2-二氯乙烷懸浮液中，添加7.5g(91.9mmol,3.0eq.)乙酸鈉，之後添加28.2g(61.2mmol,2.0eq.)溴三吡咯啶基鏻 六氟磷酸鹽(PyBroP)及8.2mL(459.6mmol,15eq.)水，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，以2 x 40mL二氯甲烷萃取，並將合併的有機萃取物在真空中濃縮，重複上述詳細反應並將批次的粗產物合併，隨後藉由快速管柱層析純化(SiO2，以60-70%乙酸乙酯之石油醚的線性梯度洗提)，提供8.0g(49.07mmol,79%)8-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIk)。LCMS：m/z實測值164.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.20(bs,1H),7.63-7.68(m,1H),7.44(d,1H), 7.14-7.20(m,2H),6.52-6.54(m,1H)。
4-溴-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIk)
Figure 108145199-A0202-12-0335-781
在含1.6g(9.80mmol,1.0eq)8-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIk)之100mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加1.88g(5.80mmol,0.6eq.)三溴化吡啶鎓，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。以5mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，並在真空中去除揮發物，將所產生的殘餘物再懸浮於10mL水中，並過濾收集沉澱固體，以50mL石油醚洗滌並在高真空下乾燥，提供0.7g(2.9mmol,50%)4-溴-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIk)。LCMS：m/z實測值242.2/244.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(bs,1H),7.81-7.86(m,1H),7.57-7.60(m,2H),7.32-7.38(m,1H)。
4-乙醯基-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXk)
Figure 108145199-A0202-12-0335-782
在含1.4g(5.7mmol,1.0eq.)4-溴-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIk)之20mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0335-573
烷溶液中，添加5.2g(14.4mmol,2.5eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫，將混合物以氬氣吹掃5分鐘脫氣並添加0.41g(0.57mmol,0.1eq.)雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物，然後將混合物在氬氣壓下於110℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將混合物以10mL 1M HCl水溶液稀釋，並將所產生的溶液於室溫攪拌2小時。混合物以40mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，並經由CELITE®過濾，濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，並將合併的 有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以10mL正戊烷研製，提供0.5g(1.95mmol,47%)4-乙醯基-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXk)。LCMS：m/z實測值206.3[M+H]+,RT=1.86分鐘。
8-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcr)
Figure 108145199-A0202-12-0336-1275
在含0.25g(1.22mmol,1.0eq.)4-乙醯基-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXk)之2.5mL THF溶液中，於室溫在氮氣壓下添加1.2mL(2.4mmol,2.0eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加1.25mL異丙醇鈦，並將混合物加熱至80℃ 4小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將冷卻的溶液以2mL甲醇稀釋並批式添加0.14g(3.65mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。反應混合物以50mL水稀釋並以4 x 60mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.25g粗製8-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcr)。LCMS：m/z實測值221.4[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物356及357)
Figure 108145199-A0202-12-0336-783
以上述相似之方式，自8-氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcr)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm) 5μ，75% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物356)LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=4.16分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.50(bs,1H),8.50(bs 1H),7.84-7.87(m,1H),7.68-7.74(m,1H),7.46-7.51(m,2H),7.30(t,1H),7.17-7.23(m,2H),5.75-5.80(m,1H),2.58(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.01分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物357)LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=4.16分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.50(bs,1H),8.50(bs 1H),7.84-7.87(m,1H),7.68-7.74(m,1H),7.46-7.51(m,2H),7.30(t,1H),7.17-7.23(m,2H),5.75-5.80(m,1H),2.58(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.93分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-((1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIcs)
Figure 108145199-A0202-12-0337-785
在含0.4g(1.9mmol,1.0eq.)4-乙醯基-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXk)之2mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.29g(2.3mmol,1.5eq.)2-胺基乙烷-1-磺醯胺，之後添加2mL異丙醇鈦並將混合物於室溫攪拌24小時。然後將混合物冷卻至0℃，以4mL甲醇稀釋，並在約10分鐘期間批式添加0.22g(5.8mmol,3.0eq.)硼氫化鈉。 於0°攪拌4小時後，將混合物以4mL鹽水及100mL含10%甲醇之二氯甲烷稀釋，將所產生之異質混合物經由CELITE®過濾並將濾墊以40mL含10%甲醇之二氯甲烷洗滌，分離各層，並將有機相以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.3g 2-((1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIcs)，其不進一步純化直接用於下一步驟。LCMS：m/z實測值314.4[M+H]+。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺(化合物396及397)
Figure 108145199-A0202-12-0338-1276
以上述相似之方式，自2-((1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIcs)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物I(化合物396)LCMS：m/z實測值485.2/487.2[M+H]+,RT=3.95分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.39(bs,1H),8.52(bs,1H),7.79-7.82(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.46-7.50(m,1H)7.32-7.40(m,2H),7.20-7.26(m,2H),6.81(bs,2H),5.65-5.70(d,1H),3.39-3.50(m,2H),2.97-3.04(m,1H),2.51-2.59(m,1H)1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.96分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物II(化合物397)LCMS：m/z實測值485.2/487.2[M+H]+,RT=3.95分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.39(bs,1H),8.52(bs,1H),7.79-7.82(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.46-7.50(m,1H)7.32-7.40(m,2H),7.20-7.26(m,2H),6.81(bs,2H),5.65-5.70(d,1H),3.39-3.50(m,2H),2.97-3.04(m,1H),2.51-2.59(m,1H)1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.74分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
8-氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIct)
Figure 108145199-A0202-12-0339-787
在含0.4g(1.9mmol,1.0eq.)4-乙醯基-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXk)之4mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.21g(2.9mmol,1.5eq.)異丁基胺，之後添加2mL異丙醇鈦，並將混合物於80℃加熱5小時。使混合物冷卻至室溫，進一步冷卻至0℃，以4mL甲醇稀釋並添加0.22g(5.8mmol,3.0eq.)硼氫化鈉。於0℃攪拌4小時，將混合物以50mL水稀釋並以3 x 150mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.3g 8-氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIct)，其不進一步純化直接用於下一步驟。LCMS：m/z實測值263.4[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲(化合物360及361)
Figure 108145199-A0202-12-0339-788
以上述相似之方式，自8-氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIct)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲-鏡像異構物I(化合物360)LCMS：m/z實測值434.2/436.2[M+H]+,RT=4.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.45(bs,1H),8.39(s,1H),7.79-7.82(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.59(d,1H),7.46-7.50(m,1H),7.31(t,1H),7.19-7.24(m,2H),5.79-5.81(m,1H),2.84-2.98(m,2H),1.45(d,3H),1.33-1.37(m,1H),0.62(d,3H),0.49(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.75分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲-鏡像異構物II(化合物361)LCMS：m/z實測值434.2/436.2[M+H]+,RT=4.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.45(bs,1H),8.39(s,1H),7.79-7.82(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.59(d,1H),7.46-7.50(m,1H),7.31(t,1H),7.19-7.24(m,2H),5.79-5.81(m,1H),2.84-2.98(m,2H),1.45(d,3H),1.33-1.37(m,1H),0.62(d,3H),0.49(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.60分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
8-氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcu)
Figure 108145199-A0202-12-0340-1277
在含0.5g(2.4mmol,1.0eq.)4-乙醯基-8-氟異喹啉-1(2H)-酮(XXk)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.21g(2.9mmol,1.5eq.)3-胺基丙-1-醇，之後添加2.5mL異丙醇鈦，並將混合物於90℃加熱4小時。使混合物冷卻至室溫，進一步冷卻至0℃，以2.5mL甲醇稀釋並添加0.28g(7.3mmol,3.0eq.)硼氫化鈉。於0℃攪拌3小時後，將混合物以5mL鹽水稀釋，經由CELITE®過濾，並將濾液以2 x 80mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.6g 8-氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcu)，其不進一步純化直接用於下一步驟。LCMS：m/z實測值263.4[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物366及367)
Figure 108145199-A0202-12-0341-790
以上述相似之方式，自8-氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcu)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(30 x 250mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物I(化合物366)LCMS：m/z實測值436.1/438.1[M+H]+,RT=5.09分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.39(bs,1H),8.78(bs 1H),7.79-7.81(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.39-7.46(m,2H),7.32(t,1H),7.19-7.24(m,2H),5.77-5.81(m,1H),5.16(bs,1H),3.11-3.21(m,4H)1.44(d,3H),1.07-1.14(m,2H)；掌性分析SFC：RT=1.39分鐘，管柱： Chiralcel OZ-3(4.6 x 150mm)3μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物II(化合物367)LCMS：m/z實測值436.1/438.1[M+H]+,RT=5.09分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.39(bs,1H),8.78(bs 1H),7.79-7.81(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.39-7.46(m,2H),7.32(t,1H),7.19-7.24(m,2H),5.77-5.81(m,1H),5.16(bs,1H),3.11-3.21(m,4H)1.44(d,3H),1.07-1.14(m,2H)；掌性分析SFC：RT=1.89分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(4.6 x 150mm)3μm,60.0% CO2/MeOH,流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物167及168)
Figure 108145199-A0202-12-0342-791
以上述相似之方式，自8-氯-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcv，衍生自8-氯異喹啉)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物167)LCMS：m/z實測值408.2/410.2[M+H]+,RT=7.25分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.45(bs,1H),8.46(bs,1H),7.84-7.86(m,1H),7.63-7.68(m,2H),7.48-7.51(m,2H),7.31(t,1H),7.18(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.57(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT= 2.61分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物168)LCMS：m/z實測值408.2/410.2[M+H]+,RT=7.25分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.45(bs,1H),8.46(bs,1H),7.84-7.86(m,1H),7.63-7.68(m,2H),7.48-7.51(m,2H),7.31(t,1H),7.18(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.57(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.77分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物222及223)
Figure 108145199-A0202-12-0343-792
以上述相似之方式，自3-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcw，衍生自3-甲基異喹啉)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物222)。LCMS：m/z實測值388.2/390.2[M+H]+,RT=5.65分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.18(bs,1H),8.47(s,1H),8.19-8.22(m,1H),7.76-7.82(m,2H),7.66-7.71(m,1H),7.40-7.48(m,2H),7.28(t,1H),5.76-5.82(m,1H),2.84(s,3H),2.43(s,3H),1.57(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.36分鐘，管柱：Chiralpak IG(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物223)。LCMS：m/z實測值388.2/390.2[M+H]+,RT=5.61分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.18(bs,1H),8.47(s,1H),8.19-8.22(m,1H),7.76-7.82(m,2H),7.66-7.71(m,1H),7.40-7.48(m,2H),7.28(t,1H),5.76-5.82(m,1H),2.84(s,3H),2.43(s,3H),1.57(d,3H)；掌性分析SFC：RT=10.21分鐘，管柱：Chiralpak IG(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物230、236及237)
Figure 108145199-A0202-12-0344-793
在含120mg(0.55mmol,1.0eq.)3-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcw)之5mL二氯甲烷溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.28g(2.77mmol,5.0eq.)三乙胺，之後添加0.24g(1.11mmol,2.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌6小時。將混合物以10mL水稀釋並以2 x 20mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以含70-100%乙酸乙酯之石油醚的線性梯度洗提)，提供76mg(0.21mmol,37%)外消旋3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物230)。LCMS：m/z實測值366.4[M-H]-；隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(30 x 250mm)5μ，50% CO2：MeOH，流速70g/分鐘。
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物236)。LCMS： m/z實測值368.4[M+H]+,RT=7.26分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.12(bs,1H),8.22(s,1H),8.19(d,1H),7.80(d,1H),7.66-7.70(m,1H),7.36-7.44(m,2H),7.26-7.31(m,1H),6.99(t,1H),5.76-5.82(m,1H),2.83(s,3H),2.43(s,3H),2.18(d,3H),1.56(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.90分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物237)。LCMS：m/z實測值368.4[M+H]+,RT=7.27分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.12(bs,1H),8.22(s,1H),8.19(d,1H),7.80(d,1H),7.66-7.70(m,1H),7.36-7.44(m,2H),7.26-7.31(m,1H),6.99(t,1H),5.76-5.82(m,1H),2.83(s,3H),2.43(s,3H),2.18(d,3H),1.56(d,3H)；掌性分析SFC：RT=9.91分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm),5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
合成6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IId)
(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醯基疊氮化物
Figure 108145199-A0202-12-0345-794
在含20.0g(108.1mmol,1.0eq.)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸之100mL甲苯溶液中，在氮氣壓下於0℃添加45mL(324.1mmol,3.0eq.)三乙胺，之後添加26.8g(97.8mmol,0.9eq.)二苯基磷氧基疊氮化物，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。在真空中去除溶劑，並將產物藉由MPLC分離(REVELERIS®二氧化矽管柱；以10-20%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供10.0g(47.84mmol,44%)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醯基疊氮化物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65(d,1H),7.33-7.39(m,1H),7.25-7.30(m,1H), 7.19-7.23(m,1H),6.34(d,1H)。
6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IId)
Figure 108145199-A0202-12-0346-796
將攪拌中的含10.0g(47.8mmol,1.0eq.)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醯基疊氮化物之50mL二苯基甲烷溶液加熱至100℃ 30分鐘。隨後將溫度增高至280℃並持續攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫並以200mL正庚烷稀釋並再攪拌30分鐘。過濾收集固體並以100mL正庚烷研製並在真空下乾燥，提供6.0g(33.1mmol,69%)6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IId)。LCMS：m/z實測值182.4[M+H]+,RT=1.45分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.11(bs,1H),8.15-8.21(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.11-7.14(m,1H),6.48(d,1H)。
4-溴-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIId)
Figure 108145199-A0202-12-0346-795
在含3.0g(16.6mmol,1.0eq.)6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IId)之30mL二氯甲烷溶液中，添加5.3g(16.6mmol,1.0eq.)三溴化吡啶鎓並將混合物於室溫攪拌4小時。以50mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應並在真空中去除溶劑，將殘餘物懸浮於80mL水，並過濾收集固體，以50mL石油醚洗滌並在真空下乾燥，提供3.5g(13.5mmol,81%)4-溴-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIId)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.81(bs,1H),8.11-8.18(m,1H),7.68-7.75(m,1H),7.64(s,1H)。
4-乙醯基-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXd)
Figure 108145199-A0202-12-0347-797
在攪拌的含3.5g(13.5mmol,1.0eq.)4-溴-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIId)之35mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0347-574
烷溶液中，添加12.2g(33.8mmol,2.5eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷，將混合物以氮氣掃氣5分鐘並添加0.95g(1.35mmol,0.1eq.)Pd(PPh3)2Cl2，然後加熱至110℃ 16小時。使反應混合物冷卻至室溫並添加60mL 1M HCl水溶液，並持續攪拌額外的1小時。然後將反應混合物以50mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化並以3 x 200mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL水、100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC(REVELERIS®二氧化矽管柱純化，以30-50%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供1.7g(7.6mmol,56%)4-乙醯基-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXd)。LCMS：m/z實測值224.0[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 12.20(bs,1H),8.87-8.95(m,1H),8.27(s,1H),8.09-8.16(m,1H),2.53(s,3H)。
將上述反應順序多批次進行，結果一致。
6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)
Figure 108145199-A0202-12-0347-1278
在含400mg(1.8mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXd)之4mL THF溶液中，添加4mL(8.0mmol,4.4 eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加4mL異丙醇鈦，並將混合物於100℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃。隨後以3mL甲醇稀釋，在約10分鐘期間批式添加0.21g(5.4mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，並持續攪拌4小時。反應混合物以100mL水稀釋並以4 x 60mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.4g 6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)。LCMS：m/z實測值239.0[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物278及279)
Figure 108145199-A0202-12-0348-804
在含400mg 6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)之4mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加0.7mL(5.04mmol)三乙胺，之後添加0.17mL(1.0mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。然後將反應混合物以100mL水稀釋並以3 x 100mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(REVELERIS® C-18：40g管柱，以10-22%[0.1%甲酸之水]/乙腈之線性梯度洗提)，提供280mg(0.68mmol)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 30mm)5μ，85% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物278)。LCMS：m/z實測值410.2/412.2[M+H]+,RT=4.33分鐘(方法A)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.48(s 1H),8.08-8.14(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.33(t,1H),7.22(s,1H),5.75-5.81(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.12分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(4.6 x 150mm)5μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物279)。LCMS：m/z實測值410.2/412.2[M+H]+,RT=4.33分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.48(s 1H),8.08-8.14(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.33(t,1H),7.22(s,1H),5.75-5.81(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.64分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(4.6 x 150mm)5μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物285及286)
Figure 108145199-A0202-12-0349-805
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及4-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，90% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物285)。LCMS：m/z實測值376.2[M+H]+,RT=3.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(bs,1H),8.32(s,1H),8.08-8.13(m,1H), 7.75-7.80(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.21(s,1H),7.09-7.13(m,2H),5.76-5.82(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.48分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物286)。LCMS：m/z實測值376.2[M+H]+,RT=3.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(bs,1H),8.32(s,1H),8.08-8.13(m,1H),7.75-7.80(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.21(s,1H),7.09-7.13(m,2H),5.76-5.82(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.11分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲(化合物398及399)
Figure 108145199-A0202-12-0350-1279
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及異氰酸苯酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，75% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲-鏡像異構物I(化合物398)。LCMS：m/z實測值358.3[M+H]+,RT=3.53分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(bs,1H),8.26(s,1H),8.08-8.13(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.52(d,2H),7.24-7.29(m,2H),7.22(s,1H), 6.95-6.99(m,1H),5.77-5.83(m,1H),2.61(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.89分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲-鏡像異構物II(化合物399)。LCMS：m/z實測值358.3[M+H]+,RT=3.53分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(bs,1H),8.26(s,1H),8.08-8.13(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.52(d,2H),7.24-7.29(m,2H),7.22(s,1H),6.95-6.99(m,1H),5.77-5.83(m,1H),2.61(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.60分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(4-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物400及401)
Figure 108145199-A0202-12-0351-807
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及4-氯苯基 異氰酸酯合成外消旋3-(4-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(4-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物400)。LCMS：m/z實測值392.1/394.1[M+H]+,RT=3.21分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.41(s,1H),8.08-8.13(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.57(d,2H),7.32(d,2H),7.22(s,1H),5.76-5.82(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT= 1.95分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(4-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物401)。LCMS：m/z實測值392.1/394.1[M+H]+,RT=3.21分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.41(s,1H),8.08-8.13(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.57(d,2H),7.32(d,2H),7.22(s,1H),5.76-5.82(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.53分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲(化合物408及409)
Figure 108145199-A0202-12-0352-808
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及3,4-二氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm,5μm)75% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物409)。LCMS：m/z實測值394.2[M+H]+,RT=4.03分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.48(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.66-7.75(m,2H),7.30-7.36(m,2H),7.22(s,1H),5.75-5.80(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.36分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,70.0% CO2/MeOH，流 速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物409)。LCMS：m/z實測值394.2[M+H]+,RT=4.03分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.48(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.66-7.75(m,2H),7.30-7.36(m,2H),7.22(s,1H),5.75-5.80(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.92分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲(化合物410及411)
Figure 108145199-A0202-12-0353-809
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及3-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm,5μm)75% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物410)。LCMS：m/z實測值376.3[M+H]+,RT=3.85分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.65(bs,1H),8.47(s,1H),8.08-8.13(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.25-7.35(m,2H),7.22(s,1H),6.76-6.80(m,1H),5.76-5.81(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.09分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(Compiund 411)。LCMS：m/z實測值376.3[M+H]+,RT=3.84分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.65(bs,1H),8.47(s,1H),8.08-8.13(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.25-7.35(m,2H),7.22(s,1H),6.76-6.80(m,1H),5.76-5.81(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.43分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基脲(化合物412及413)
Figure 108145199-A0202-12-0354-1280
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及3-氯苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 30mm,5μm)60% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物412)。LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=4.27分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.71(bs,1H),8.46(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.71-7.76(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.29(t,1H),7.22(s,1H),7.00-7.03(m,1H),5.76-5.81(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.95分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)3.5μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物413)。LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=4.27分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.71(bs,1H),8.46(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.71-7.76(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.29(t,1H),7.22(s,1H),7.00-7.03(m,1H),5.76-5.81(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.07分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)3.5μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1-甲基脲(化合物414及415)
Figure 108145199-A0202-12-0355-811
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及3,4,5-三氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 30mm,5μm)75% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物414)。LCMS：m/z實測值412.2[M+H]+,RT=4.49分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.63(bs,1H),8.62(bs,1H),8.09-8.14(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.50-7.55(m,2H),7.22(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.45分鐘，管柱：Chiralpak AD-H,(4.6 x 150mm)5μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物415)。LCMS：m/z實測值412.1[M+H]+,RT=4.49分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.63(bs,1H),8.62(bs,1H),8.09-8.14(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.50-7.55(m,2H),7.22(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.64分鐘，管柱：Chiralpak AD-H,(4.6 x 150mm)5μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物416及417)
Figure 108145199-A0202-12-0356-812
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及3,5-二氯苯基 異氰酸酯合成外消旋3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 30mm,5μm)7 0% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物416)。LCMS：m/z實測值426.1/428.0/430.0[M+H]+,RT=5.05分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(bs,1H),8.52(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.65-7.71(m,3H),7.24(s,1H),7.16(t,1H),5.74-5.79(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.84分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)3.5μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異 喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物417)。LCMS：m/z實測值426.1/428.0/430.0[M+H]+,RT=5.05分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(bs,1H),8.52(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.65-7.71(m,3H),7.24(s,1H),7.16(t,1H),5.74-5.79(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.11分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)3.5μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲(化合物420及421)
Figure 108145199-A0202-12-0357-813
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及2-氟苯基 異氰酸酯，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲，管柱：Chiralcel OX-H(250 x 30mm,5μm)75% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物420)。LCMS：m/z實測值376.2[M+H]+,RT=3.50分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(bs,1H),8.08-8.13(m,2H),7.76-7.81(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.13-7.25(m,4H),5.72-5.77(m,1H),2.59(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.73分鐘，管柱：Chiralcel OX-H,(4.6 x 150mm)5μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物11(化合物421)。LCMS：m/z實測值376.2[M+H]+,RT=3.50分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 11.61(bs,1H),8.08-8.13(m,2H),7.76-7.81(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.13-7.25(m,4H),5.72-5.77(m,1H),2.59(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.22分鐘，管柱：Chiralcel OX-H,(4.6 x 150mm)5μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲(化合物426及427)
Figure 108145199-A0202-12-0358-814
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及1-氟-4-異氰酸基-2-甲基苯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm,5μm)70% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物426)。LCMS：m/z實測值390.3[M+H]+,RT=4.07分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(bs,1H),8.24(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.74-7.79(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.20(s,1H),7.03(t,1H),5.60-5.76(m,1H),2.58(s,3H),2.21(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.09分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物427)。LCMS：m/z實測值390.3[M+H]+,RT=4.07分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(bs,1H),8.24(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.74-7.79(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.20 (s,1H),7.03(t,1H),5.60-5.76(m,1H),2.58(s,3H),2.21(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.22分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,70.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
N-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-甲醯胺
Figure 108145199-A0202-12-0359-815
在含0.15g(1.0mmol,1.0eq.)5-胺基-2-氟苯甲腈之5mL乙腈溶液中，添加0.20g(1.2mmol,1.2eq.)1,1’-羰基二咪唑，並將混合物於室溫攪拌4小時。然後將混合物以20mL水稀釋，過濾收集沉澱固體並在高真空下乾燥，提供0.22g N-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-甲醯胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H),7.86-7.90(m,2H),7.61(s,1H),7.32-7.35(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.10-7.13(m,1H)。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物428及429)
Figure 108145199-A0202-12-0359-1281
在含0.15g(0.63mmol,1.0eq.)6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)之5mL THF懸浮液中，在氮氣壓下於密封試管中添加0.19g(1.89mmol,3.0eq.)三乙胺，之後添加0.22g(0.94mmol,1.5eq.)N-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-咪唑-1-甲醯胺，並將混合物於100℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，以20mL水稀釋並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC純化(SiO2，以15-18%[30%甲醇之二氯甲烷]/二氯甲烷的線性梯度洗 提)，提供0.11g(0.27mmol,43%)外消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲。LCMS：m/z實測值401.06[M+H]+。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm,5μm)60% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物428)。LCMS：m/z實測值401.2[M+H]+,RT=3.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.65(bs,1H),8.09-8.14(m,1H),8.00-8.03(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.46(t,1H),7.23(d,1H),5.76-5.81(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=0.88分鐘，管柱：Chiralpak IG,(4.6 x 150mm)3μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物429)。LCMS：m/z實測值401.2[M+H]+,RT=3.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.65(bs,1H),8.09-8.14(m,1H),8.00-8.03(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.46(t,1H),7.23(d,1H),5.76-5.81(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.93分鐘，管柱：Chiralpak IG,(4.6 x 150mm)3μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
苯基(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸酯
Figure 108145199-A0202-12-0360-817
在含1.0g(7.35mmol,1.0eq.)5-胺基-2-氟苯甲腈之10mL THF溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.85mL(11.02mmol,1.5eq.)吡啶，之後添加0.8mL(6.6mmol,0.9eq.)氯甲酸苯酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將混合物以30mL水稀釋並以2 x 100mL 乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以20mL水、20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以10mL水研製，將過濾所產生的固體在高真空下乾燥，提供1.3g(5.07mmol,68%)(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯。LCMS：m/z實測值257.10[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.82(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.41(t,2H),7.23-7.30(m,2H),7.18(d,2H),7.01(bs,1H)。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物428及429)
Figure 108145199-A0202-12-0361-818
在含0.5g(2.10mmol,1.0eq.)6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)之5mL DMF溶液中，於室溫添加0.9mL(5.25mmol,2.5eq)N,N-二異丙基乙胺，之後添加0.65g(2.52mmol,1.2eq.)(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯，將混合物加熱至70℃並攪拌2小時。將混合物倒入40mL冰冷水中，並過濾收集沉澱固體，以10mL水洗滌並在高真空下乾燥，提供650mg(1.6mmol,77%)外消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲。LCMS：m/z實測值401.22[M+H]+。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，50% CO2/MeOH，流速70g/分鐘，提供0.14g 3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物428)及0.14g 3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物429)。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物428)。LCMS： m/z實測值401.2[M+H]+,RT=3.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.65(bs,1H),8.09-8.14(m,1H),8.00-8.03(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.46(t,1H),7.23(d,1H),5.76-5.81(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=0.88分鐘，管柱：Chiralpak IG,(4.6 x 150mm)3μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物429)。LCMS：m/z實測值401.2[M+H]+,RT=3.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.65(bs,1H),8.09-8.14(m,1H),8.00-8.03(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.46(t,1H),7.23(d,1H),5.76-5.81(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.93分鐘，管柱：Chiralpak IG,(4.6 x 150mm)3μm,60.0% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
苯基2,3-二氟苯基胺甲酸酯
Figure 108145199-A0202-12-0362-1282
在含0.5g(3.9mmol,1.0eq.)2,3-二氟苯胺之5mL THF溶液中，於0℃添加1.2mL(15.5mmol,4.0eq.)吡啶，之後添加0.53mL(4.2mmol,1.1eq.)氯甲酸苯酯並將混合物於室溫攪拌2小時。然後將混合物以30mL水稀釋並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC純化(SiO2，以含30%乙酸乙酯之石油醚洗提),提供0.38g(1.5mmol,39%)2,3-二氟苯基胺甲酸苯酯。LCMS：m/z實測值250.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88-7.93(t,1H),7.39-7.43(m,2H),7.24-7.32(m,2H),7.17-7.22(m,2H),7.06-7.11(m,1H),6.87-6.93(m,1H)。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲(化合物430及431)
Figure 108145199-A0202-12-0363-820
在含0.1g(0.42mmol,1.0eq.)6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)之2mL 2：1 v/v THF：DMF溶液中，於0℃添加0.14mL(1.05mmol,2.5eq.)三乙胺，之後添加94mg(0.37mmol,0.9eq.)2,3-二氟苯基胺甲酸苯酯，並將混合物於室溫攪拌16小時。在真空中去除溶劑，並將殘餘物藉由MPLC純化(SiO2，以含8%甲醇之氯甲烷洗提)，提供60mg(0.15mmol,36%)外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲。LCMS：m/z實測值394.1[M+H]+。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm,5μm)85% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物430)。LCMS：m/z實測值394.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.46(bs,1H),8.44(bs,1H),8.09-8.14(m,1H),7.55-7.80(m,1H),7.14-7.22(m,4H),5.73-5.76(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.02分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)5μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物431)。LCMS：m/z實測值394.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.46(bs,1H),8.44(bs,1H),8.09-8.14(m,1H),7.55-7.80(m,1H),7.14-7.22(m,4H),5.73-5.76(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.92分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)5μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
苯基3,5-二氯-4-氟苯基胺甲酸酯
Figure 108145199-A0202-12-0364-822
在含0.5g(2.7mmol,1.0eq.)3,5-二氯-4-氟苯胺之15mL THF溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.8mL(11.1mmol,4.0eq.)吡啶，之後添加0.52g(3.3mmol,1.2eq.)氯甲酸苯酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。然後將混合物以100mL水稀釋並以2 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以30mL正戊烷研製，過濾並將固體在真空下乾燥，提供0.45g(1.5mmol,55%)3,5-二氯-4-氟苯基胺甲酸苯酯。LCMS：m/z實測值300.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.47(d,2H),7.38-7.42(m,2H),7.25-7.28(m,1H),7.16-7.19(m,2H),6.88(bs,1H)。
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物438及439)
Figure 108145199-A0202-12-0364-821
在含100mg(0.42mmol,1.0eq.)6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)之6mL THF溶液中，於0℃添加0.15mL(1.4mmol,2.5eq.)三乙胺，之後添加0.12g(0.42mmol,1.0eq.)3,5-二氯-4-氟苯基胺甲酸苯酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。然後將混合物以20mL水稀釋並以3 x 50mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中 去除溶劑，將殘餘物以30mL正戊烷研製，提供130mg(0.29mmol,69%)外消旋3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲。LCMS：m/z實測值443.97[M+H]+。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 30mm,5μm)60% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物438)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1/448.1,RT=5.19分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.63(bs,1H),8.60(bs 1H),8.09-8.14(m,1H),7.80(d,2H),7.66-7.71(m,1H),7.22(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.17分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物439)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1/448.1,RT=5.19分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.63(bs,1H),8.60(bs 1H),8.09-8.14(m,1H),7.80(d,2H),7.66-7.71(m,1H),7.22(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.84分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲(化合物475)
Figure 108145199-A0202-12-0365-823
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基) 異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及(S)-(1-異氰酸基乙基)苯合成非鏡像異構的1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離非鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲-非鏡像異構物I(化合物475)。LCMS：m/z實測值386.3[M+H]+,RT=3.71分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.59(bs,1H),8.05-8.10(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.17-7.29(m,5H),7.13(s,1H),6.57(bd,1H),5.64-5.70(m,1H),4.92-4.99(m,1H),2.48(s,3H),1.41(d,3H),1.35(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.80分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01,(4.6 x 150mm)3.5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲-非鏡像異構物II。LCMS：m/z實測值386.3[M+H]+,RT=3.71分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.59(bs,1H),8.05-8.10(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.17-7.29(m,5H),7.13(s,1H),6.57(bd,1H),5.64-5.70(m,1H),4.92-4.99(m,1H),2.48(s,3H),1.41(d,3H),1.35(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.05分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01,(4.6 x 150mm)3.5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲(化合物479)
Figure 108145199-A0202-12-0366-1285
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基) 異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及(S)-(1-異氰酸基乙基)苯合成非鏡像異構的1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離非鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲-非鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值386.3[M+H]+,RT=3.71分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.57(bs,1H),8.05-8.10(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.17-7.29(m,5H),7.13(s,1H),6.57(bd,1H),5.65-5.70(m,1H),4.92-4.99(m,1H),2.50(s,3H),1.41(d,3H),1.35(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.21分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲-非鏡像異構物II(化合物479)。LCMS：m/z實測值386.3[M+H]+,RT=3.80分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.59(bs,1H),8.07-8.12(m,1H),7.74-7.79(m,1H),7.29-7.38(m,4H),7.19-7.22(m,1H),7.15(s,1H),6.57(bd,1H),5.66-5.71(m,1H),4.95-5.01(m,1H),2.47(s,3H),1.38(d,3H),1.31(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.45分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲(化合物476及477)
Figure 108145199-A0202-12-0367-825
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及(3,4-二氟芐基)胺甲酸苯酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物476)。LCMS：m/z實測值408.3[M+H]+,RT 3.72分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(bs,1H),8.06-8.11(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.15(s,1H),7.05-7.12(m,1H),7.03(bt,1H),5.68-5.74(m,1H),4.36-4.41(m,1H),4.16-4.21(m,1H),2.45(s,3H),1.35(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.47分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物477)。LCMS：m/z實測值408.3[M+H]+,RT 3.71分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(bs,1H),8.06-8.11(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.15(s,1H),7.05-7.12(m,1H),7.03(bt,1H),5.68-5.74(m,1H),4.36-4.41(m,1H),4.16-4.21(m,1H),2.45(s,3H),1.35(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.13分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲(化合物478)
Figure 108145199-A0202-12-0369-826
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及(4-氟芐基)胺甲酸苯酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物478)。LCMS：m/z實測值390.3[M+H]+,RT=3.58分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(bs,1H),8.06-8.11(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.16(s,1H),7.08-7.12(m,2H),6.99(bt,1H),5.70-5.75(m,1H),4.36-4.41(m,1H),4.18-4.24(m,1H),2.44(s,3H),1.35(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.71分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01,(4.6 x 150mm)3.5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘.
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物479)。LCMS：m/z實測值390.3[M+H]+,RT=3.58分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(bs,1H),8.06-8.11(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.16(s,1H),7.08-7.12(m,2H),6.99(bt,1H),5.70-5.75(m,1H),4.36-4.41(m,1H),4.18-4.24(m,1H),2.44(s,3H),1.35(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.49分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01,(4.6 x 150mm)3.5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲(化合物481及482)
Figure 108145199-A0202-12-0370-827
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及(3,4,5-三氟芐基)胺甲酸苯酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速60g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲-鏡像異構物I(化合物481)。LCMS：m/z實測值426.3[M+H]+,RT=3.90分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(bs,1H),8.06-8.11(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.12-7.16(m,3H),7.06(bt,1H),5.68-5.73(m,1H),4.36-4.42(m,1H),4.13-4.19(m,1H),2.47(s,3H),1.36(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.16分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01,(4.6 x 250mm)3.5μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲-鏡像異構物II(化合物482)。LCMS：m/z實測值426.3[M+H]+,RT=3.91分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(bs,1H),8.06-8.11(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.12-7.16(m,3H),7.06(bt,1H),5.68-5.73(m,1H),4.36-4.42(m,1H),4.13-4.19(m,1H),2.47(s,3H),1.36(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.01分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01,(4.6 x 250mm)3.5μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物483及484)
Figure 108145199-A0202-12-0371-828
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及3-氯-4-氟芐基胺甲酸苯酯合成外消旋3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速60g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物483)。LCMS：m/z實測值424.2/426.2[M+H]+,RT=3.99分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.06-8.11(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.25-7.35(m,2H),7.16(s,1H),7.03(bt,1H),5.69-5.74(m,1H),4.35-4.41(m,1H),4.17-4.22(m,1H),2.46(s,3H),1.35(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.33分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01,(4.6 x 250mm)3.5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物484)。LCMS：m/z實測值424.2/426.2[M+H]+,RT=3.99分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.06-8.11(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.25-7.35(m,2H),7.16(s,1H),7.03(bt,1H),5.69-5.74(m,1H),4.35-4.41(m,1H),4.17-4.22(m,1H),2.46(s,3H),1.35(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.00分鐘， 管柱：(R,R)-Whelk-01,(4.6 x 250mm)3.5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲(化合物485及486)
Figure 108145199-A0202-12-0372-1286
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及1H-吲哚-6-基胺甲酸苯酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，50% CO2/MeOH，流速60g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物485)。LCMS：m/z實測值397.3[M+H]+,RT=3.37分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.60(bs,1H),10.93(s,1H),8.08-8.13(m,2H),7.83-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.39(d,1H),7.21-7.23(m,2H),7.03-7.06(m,1H),6.33(bs,1H),5.81-5.86(m,1H),2.62(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.30分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物486)。LCMS：m/z實測值397.3[M+H]+,RT=3.37分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.60(bs,1H),10.93(s,1H),8.08-8.13(m,2H),7.83-7.88(m,1H),7.72(s,1H),7.39(d,1H),7.21-7.23(m,2H),7.03-7.06(m,1H),6.33(bs,1H),5.81-5.86(m,1H),2.62(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.21分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物418及419)
Figure 108145199-A0202-12-0373-1287
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及2-氯吡啶-4-基胺甲酸苯酯合成外消旋3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 30mm)5μ，50% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物418)。LCMS：m/z實測值393.2/395.2[M+H]+,RT=3.22分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(bs,1H),9.11(bs,1H),8.16(d,1H),8.09-8.14(m,1H),7.73-7.74(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.24(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.63(s,3H),1.44(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.82分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物419)。LCMS：m/z實測值393.2/395.2[M+H]+,RT=3.22分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(bs,1H),9.11(bs,1H),8.16(d,1H),8.09-8.14(m,1H),7.73-7.74(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.24(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.63(s,3H),1.44(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.06分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物501及502)
Figure 108145199-A0202-12-0374-831
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs)及3-(二氟甲基)-4-氟苯基胺甲酸酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物501)。LCMS：m/z實測值426.2[M+H]+,RT=4.07分鐘(方法A)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.61(bs,1H),8.53(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.83-7.86(m,1H),7.69-7.76(m,2H),7.06-7.34(m,3H),5.76-5.82(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.03分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物502)。LCMS：m/z實測值426.2[M+H]+,RT=4.07分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.61(bs,1H),8.53(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.83-7.86(m,1H),7.69-7.76(m,2H),7.06-7.34(m,3H),5.76-5.82(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.86分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲(化合物402及403)
Figure 108145199-A0202-12-0375-1288
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIt)及4-氟異氰酸苯酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，85% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲-鏡像異構物I(化合物402)。LCMS：m/z實測值390.3[M+H]+,RT=3.86分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.24(bs,1H),8.08-8.11(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.27(s,1H),7.09-7.14(m,2H),5.79-5.83(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.07-3.15(m,1H),1.44(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=4.47分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲-鏡像異構物II(化合物403)。LCMS：m/z實測值390.3[M+H]+,RT=3.86分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.24(bs,1H),8.08-8.11(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.27(s,1H),7.09-7.14(m,2H),5.79-5.83(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.07-3.15(m,1H),1.44(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=6.72分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲(化合物406及407)
Figure 108145199-A0202-12-0376-833
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIt)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲-鏡像異構物I(化合物406)。LCMS：m/z實測值424.2/426.2[M+H]+,RT=4.53分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(bs,1H),8.38(bs,1H),8.08-8.14(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.28-7.35(m,2H),5.78-5.81(m,1H),3.21-3.31(m,1H),3.06-3.18(m,1H),1.45(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.74分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲-鏡像異構物II(化合物407)。LCMS：m/z實測值424.2/426.2[M+H]+,RT=4.53分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(bs,1H),8.38(bs,1H),8.08-8.14(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.28-7.35(m,2H),5.78-5.81(m,1H),3.21-3.31(m,1H),3.06-3.18(m,1H),1.45(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=4.33分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-1-乙基-3-苯基脲(化合物404及405)
Figure 108145199-A0202-12-0377-834
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIt)及異氰酸苯酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 30mm)5μ，60% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲-鏡像異構物I(化合物404)。LCMS：m/z實測值372.3[M+H]+,RT=3.74分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(bs,1H),8.18(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.51-7.54(m,2H),7.25-7.29(m,3H),6.96-7.00(m,1H),5.80-5.84(m,1H),3.23-3.30(m,1H),3.07-3.15(m,1H),1.44(d,3H),0.68(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.48分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲-鏡像異構物II(化合物405)。LCMS：m/z實測值372.3[M+H]+,RT=3,74分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.61(bs,1H),8.18(bs,1H),8.08-8.13(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.51-7.54(m,2H),7.25-7.29(m,3H),6.96-7.00(m,1H),5.80-5.84(m,1H),3.23-3.30(m,1H),3.07-3.15(m,1H),1.44(d,3H),0.68(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.44分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲(化合物422及423)
Figure 108145199-A0202-12-0378-835
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIt)及3,4-二氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲-鏡像異構物I(化合物422)。LCMS：m/z實測值408.2[M+H]+,RT=4.26分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(bs,1H),8.39(bs,1H),8.08-8.14(m,1H),7.67-7.77(m,2H),7.28-7.37(m,3H),5.77-5.83(m,1H),3.20-3.27(m,1H),3.08-3.14(m,1H),1.44(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.07分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲-鏡像異構物II(化合物423)。LCMS：m/z實測值408.2[M+H]+,RT=4.26分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(bs,1H),8.39(bs,1H),8.08-8.14(m,1H),7.67-7.77(m,2H),7.28-7.37(m,3H),5.77-5.83(m,1H),3.20-3.27(m,1H),3.08-3.14(m,1H),1.44(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.02分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
6,7-二氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮 (VIIIu)
Figure 108145199-A0202-12-0379-837
在含0.4g(1.8mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXd)之4mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.34mL(3.58mmol,2.0eq.)異丁基胺，之後添加4mL異丙醇鈦，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物至室溫並進一步冷卻至0℃，之後以3mL甲醇稀釋，在約10分鐘期間批式添加0.20g(5.4mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，並持續攪拌4小時。將反應混合物以40mL水稀釋並以50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中去除溶劑，提供420mg 6,7-二氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIu)。LCMS：m/z實測值281.10[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲(化合物280及281)
Figure 108145199-A0202-12-0379-836
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIu)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，90% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲-鏡像異構物I(化合物280)。LCMS： m/z實測值452.1/454.1[M+H]+,RT=5.15分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(bs,1H),8.43(s,1H),8.09-8.14(m,1H),7.84-7.89(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.44-7.49(m,1H),7.34(t,1H),7.28(s,1H),5.78-5.81(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.82-2.88(m,1H),1.46(d,3H),1.33-1.40(m,1H),0.63(d,3H),0.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=6.33分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲-鏡像異構物II(化合物281)。LCMS：m/z實測值452.1/454.1[M+H]+,RT=5.19分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(bs,1H),8.43(s,1H),8.09-8.14(m,1H),7.84-7.89(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.44-7.49(m,1H),7.34(t,1H),7.28(s,1H),5.78-5.81(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.82-2.88(m,1H),1.46(d,3H),1.33-1.40(m,1H),0.63(d,3H),0.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=9.10分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲(化合物287及288)
Figure 108145199-A0202-12-0380-838
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIu)及4-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 30mm)5μ,85% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲-鏡像異構物I(化合物287)。LCMS：m/z實測值418.2[M+H]+,RT=4.59分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.27(s,1H),8.08-8.14(m,1H),7.89-7.94(m,1H),7.46-7.50(m,2H),7.27(s,1H),7.09-7.14(m,2H),5.79-5.83(m,1H),3.03-3.09(m,1H),2.80-2.86(m,1H),1.45(d,3H),1.33-1.39(m,1H),0.64(d,3H),0.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.36分鐘，管柱：Lux Cellulose-2,(4.6 x 150mm)5μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲-鏡像異構物II(化合物288)。LCMS：m/z實測值418.2[M+H]+,RT=4.59分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.27(s,1H),8.08-8.14(m,1H),7.89-7.94(m,1H),7.46-7.50(m,2H),7.27(s,1H),7.09-7.14(m,2H),5.79-5.83(m,1H),3.03-3.09(m,1H),2.80-2.86(m,1H),1.45(d,3H),1.33-1.39(m,1H),0.64(d,3H),0.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.60分鐘，管柱：Lux Cellulose-2,(4.6 x 150mm)5μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
6,7-二氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIv)
Figure 108145199-A0202-12-0381-839
在含0.8mg(3.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXd)之8mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.81g(10.8mmol,3.0eq.)3-胺基丙-1-醇，之後添加8mL異丙醇鈦，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，之後以4mL甲醇稀釋，在約10分鐘期間批式添加0.40g(10.8 mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，並持續4小時攪拌。反應混合物以100mL水稀釋並經由CELITE®過濾，濾墊以50mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供1.0g 6,7-二氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIv)。LCMS：m/z實測值283.0[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物289及290)
Figure 108145199-A0202-12-0382-840
在含0.5g 6,7-二氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIv)之5mL二氯甲烷溶液中，添加0.54mg(5.31mmol)三乙胺，之後添加0.18g(1.06mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯並將混合物於室溫攪拌4小時。過濾收集所產生之沉澱，以10mL水洗滌並在真空下乾燥，然後將固體以5mL二乙醚及20mL正戊烷研製，並在高真空下乾燥，提供0.4g(0.88mmol)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-001(250 x 30mm)5μ，60% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物I(化合物289)。LCMS：m/z實測值454.1/456.1[M+H]+,RT=4.37分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.63(bs,1H),8.71(s,1H),8.09-8.14(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.34(t,1H),7.26(s,1H),5.77-5.82(m,1H),4.99(t,1H),3.12-3.21(m,4H),1.45(d,3H),1.13-1.24(m,2H)；掌性分析SFC： RT=6.00分鐘，管柱：(R,R)Whelk-001,(4.6 x 150mm)5μm,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物II(化合物290)。LCMS：m/z實測值454.1/456.1[M+H]+,RT=4.37分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.63(bs,1H),8.71(s,1H),8.09-8.14(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.34(t,1H),7.26(s,1H),5.77-5.82(m,1H),4.99(t,1H),3.12-3.21(m,4H),1.45(d,3H),1.13-1.24(m,2H)；掌性分析SFC：RT=8.82分鐘，管柱：(R,R)Whelk-001,(4.6 x 150mm)5μm,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物291及292)
Figure 108145199-A0202-12-0383-841
以上述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIv)及4-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Celulose-2(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速60g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物I(化合物291)。LCMS：m/z實測值420.1[M+H]+,RT=3.71分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.55(s,1H),8.08-8.14(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.46-7.51(m,2H),7.25(s,1H),7.09-7.15(m,2H),5.78-5.84(m,1H),4.95(t,1H),3.11-3.22(m,4H),1.45(d, 3H),1.14-1.24(m,2H)；掌性分析SFC：RT=7.72分鐘，管柱：(R,R)Whelk-001,(4.6 x 150mm)5μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物II(化合物292)。LCMS：m/z實測值420.1[M+H]+,RT=3.71分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.55(s,1H),8.08-8.14(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.46-7.51(m,2H),7.25(s,1H),7.09-7.15(m,2H),5.78-5.84(m,1H),4.95(t,1H),3.11-3.22(m,4H),1.45(d,3H),1.14-1.24(m,2H)；掌性分析SFC：RT=11.79分鐘，管柱：(R,R)Whelk-001,(4.6 x 150mm)5μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-((1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIw)
Figure 108145199-A0202-12-0384-842
在含0.5g(2.2mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXd)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.42mg(3.4mmol,1.5eq.)2-胺基乙烷磺醯胺，之後添加5mL異丙醇鈦，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃。之後以5mL甲醇稀釋，在約10分鐘期間批式添加0.17g(4.48mmol,2.0eq.)硼氫化鈉並持續攪拌2小時。反應混合物以5mL鹽水及100mL含10%甲醇之二氯甲烷稀釋，並將混合物經由CELITE®過濾，濾墊以40mL含10%甲醇之二氯甲烷洗滌並分離各層，乾燥(Na2SO4)有機相，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由MPLC純化(SiO2，以10-20% 甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供150mg 2-((1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIw)。LCMS：m/z實測值332.4[M+H]+。
1-(1-氯-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙酮
Figure 108145199-A0202-12-0385-843
將含1.0g(4.48mmol,1.0eq)4-乙醯基-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXd)之10mL氧氯化磷溶液於80℃加熱4小時。使混合物冷卻至室溫並倒入200mL冰冷水中，過濾收集沉澱固體並以20mL冷水洗滌，之後以20mL二乙醚洗滌，然後在高真空下乾燥，提供0.8g(3.32mmol,86%)1-(1-氯-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙酮。LCMS：m/z實測值242.0/244.0[M+H]+。
1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙酮(Vv)
Figure 108145199-A0202-12-0385-844
在含0.56g(4.97mmol,1.5eq.)(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇之10mL THF溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.20g(4.97mmol,1.5eq.)60%氫化鈉之礦物油懸浮液，將混合物於0℃攪拌20分鐘，並添加含0.8g(3.31mmol,1.0eq)1-(1-氯-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙酮之2mL THF溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。然後以20mL冰冷水終止反應並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中 去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(REVELERIS® SiO2管柱，以0-6%甲醇/二氯甲烷之線性梯度洗提)，提供0.32g(1.01mmol,30%)1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙酮(Vv)。LCMS：m/z實測值319.2[M+H]+,RT=2.13分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94(s,1H),8-87-8.93(m,1H),8.48(s,1H),8.07-8.12(m,1H),5.66(s,2H),3.87(s,3H),2.71(s,3H)。
1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)-N-甲基乙胺(VIaz)
Figure 108145199-A0202-12-0386-845
在含0.1g(0.31mmol,1.0eq.)1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙酮(Vv)之2mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加1.0mL(2.0mmol,6.5eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加1mL異丙醇鈦，並將混合物於100℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.024g(0.63mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加10mL水終止反應並經由CELITE®過濾，濾墊以10mL含20%甲醇之二氯甲烷洗滌，並將濾液以3 x 50mL含20%甲醇之二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.15g粗製1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)-N-甲基乙胺(VIaz)。LCMS：m/z實測值334.1[M+H]+,RT=1.23分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物346及347)
Figure 108145199-A0202-12-0387-846
以上述相似之方式，自1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)-N-甲基乙胺(VIaz)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物346)。LCMS：m/z實測值505.2/507.2[M+H]+,RT=5.05分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48-8.50(m,2H),8.16(s,1H),8.00-8.05(m,2H),7.81-7.83(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.33(t,1H),6.04-6.09(m,1H),5.52-5.59(m,2H),3.87(s,3H),2.59(s,3H),1.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.45分鐘，Chiralpak IC-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物347)。LCMS：m/z實測值505.2/507.2[M+H]+,RT=5.05分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48-8.50(m,2H),8.16(s,1H),8.00-8.05(m,2H),7.81-7.83(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.33(t,1H),6.04-6.09(m,1H),5.52-5.59(m,2H),3.87(s,3H),2.59(s,3H),1.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.62分鐘，Chiralpak IC-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-((1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)胺基)丙-1-醇(VIba)
Figure 108145199-A0202-12-0388-1289
在含0.2g(0.63mmol,1.0eq.)1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙酮(Vv)之2mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加0.07g(0.94mmol,1.5eq.)3-胺基丙-1-醇，之後添加2mL異丙醇鈦並將混合物於100℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.05g(1.25mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加5mL水及20mL含10%甲醇之二氯甲烷終止反應，並經由CELITE®過濾，濾墊以20mL含10%甲醇之二氯甲烷洗滌並分離各層，乾燥(Na2SO4)有機相，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.2g粗製3-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基胺基)丙-1-醇(VIba)。LCMS：m/z實測值378.3[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物348及349)
Figure 108145199-A0202-12-0388-847
以上述相似之方式，自3-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基胺基)丙-1-醇(VIba) 及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(30 x 250mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物I(化合物348)。LCMS：m/z實測值549.2/515.3[M+H]+,RT=4.91分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.93-8.05(m,2H),7.76-7.78(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.33(t,1H),6.08-6.10(m,1H),5.50-5.60(m,2H),5.02(bs,1H),3.87(s,3H),3.13-3.17(m,4H),1.60(d,3H),1.01-1.06(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.83分鐘，Chiralpak IC-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物II(化合物349)。LCMS：m/z實測值549.2/515.3[M+H]+,RT=4.91分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.93-8.05(m,2H),7.76-7.78(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.33(t,1H),6.08-6.10(m,1H),5.50-5.60(m,2H),5.02(bs,1H),3.87(s,3H),3.13-3.17(m,4H),1.60(d,3H),1.01-1.06(m,2H)；掌性分析SFC：RT=6.06分鐘，Chiralpak IC-3(150 x 4.6mm),3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲(VIIh)
Figure 108145199-A0202-12-0390-850
以上述相似之方式，自3-(1-(6,7-二氟-1-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基胺基)丙-1-醇(VIbb)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲(VIIh)。LCMS：m/z實測值777.5/779.5[M+H]+。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物364及365)
Figure 108145199-A0202-12-0390-849
在含0.6g(0.77mmol,1.0eq.)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲(VIIh)之6mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加0.09g(0.77mmol,1.0eq.)三氟乙酸，之後添加0.27g(2.32mmol,3.0eq.)三乙基矽烷，並將混合物於0℃攪拌2小時。將混合物以3mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH~9並以3 x 50mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以60mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2，以含0-5%甲醇之二氯甲烷的線性梯度洗提)，提供0.3g(0.56mmol,72%)外消旋1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲。LCMS：m/z實測值535.1/537.1[M+H]+。隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱： (R,R)-Whelk-01(30 x 250mm)5μ，60% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲：鏡像異構物I(化合物364)。LCMS：m/z實測值535.3/537.3[M+H]+,RT=4.66分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.06(bs,1H),8.75(s,1H),8.36(s,1H),8.16-8.20(m,2H),7.93-7.98(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.34(t,1H),6.08-6.10(m,1H),5.59-5.68(m,2H),5.02(bs,1H),3.09-3.16(m,4H),1.61(d,3H),1.01-1.10(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.20分鐘，(R,R)-Whelk-01(150 x 4.6mm),3.5μ,60% CO2：MeOH，流速=4.0mL/分鐘。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲：鏡像異構物II(化合物365)。LCMS：m/z實測值535.3/537.3[M+H]+,RT=4.66分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.06(bs,1H),8.75(s,1H),8.36(s,1H),8.16-8.20(m,2H),7.93-7.98(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.34(t,1H),6.08-6.10(m,1H),5.59-5.68(m,2H),5.02(bs,1H),3.09-3.16(m,4H),1.61(d,3H),1.01-1.10(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.78分鐘，(R,R)-Whelk-01(150 x 4.6mm),3.5μ,60% CO2：MeOH，流速=4.0mL/分鐘。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物362及363)
Figure 108145199-A0202-12-0391-1290
以上述相似之方式，自3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙 基)-1-甲基脲(VIIi)及三氟乙酸/三乙基矽烷合成外消旋1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(30 x 250mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物362)。LCMS：m/z實測值491.2/493.2[M+H]+,RT=4.77分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.0(bs,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.15-8.21(m,2H),8.00-8.05(m,1H),7.81-7.84(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.33(t,1H),6.04-6.10(m,1H),5.60-5.67(m,2H),2.59(s,3H),1.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.84分鐘，(R,R)-Whelk-01(150 x 4.6mm),3.5μ,70% CO2：MeOH，流速=4.0mL/分鐘。
1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物363)。LCMS：m/z實測值491.2/493.2[M+H]+,RT=4.77分鐘(方法：A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.0(bs,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.15-8.21(m,2H),8.00-8.05(m,1H),7.81-7.84(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.33(t,1H),6.04-6.10(m,1H),5.60-5.67(m,2H),2.59(s,3H),1.58(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.70分鐘，(R,R)-Whelk-01(150 x 4.6mm),3.5μ,70% CO2：MeOH，流速=4.0mL/分鐘。
合成6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIf)
1-(2,3-二氟苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲胺
Figure 108145199-A0202-12-0392-852
於配備Dean-Stark收集器之設備中，在含25.0g(176.1 mmol,1.0eq.)2,3-二氟苯甲醛之200mL甲苯溶液中，添加18.5g(176.1mmol,1.0eq.)2,2-二甲氧基乙胺，並將混合物加熱至共沸回流16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，提供35g粗製(E)-1-(2,3-二氟苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亞胺，其無需進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57(s,1H),7.72-7.77(m,1H),7.18-7.25(m,1H),7.07-7.13(m,1H),4.69(t,1H),3.81(d,2H),3.43(s,6H)。
7,8-二氟異喹啉
Figure 108145199-A0202-12-0393-1291
將含35.0g(152.8mmol,1.0eq.)(E)-1-(2,3-二氟苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亞胺及250mL冷的濃H2SO4之混合物於140℃攪拌30分鐘。使混合物冷卻至室溫並緩慢倒入600mL冰冷水，然後將混合物經由CELITE®過濾並將濾墊以100mL水洗滌，濾液以2 x 500mL二氯甲烷洗滌，並將水層以500mL 10M氫氧化鈉水溶液鹼化，並以3 x 500mL二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，提供5.0g(30.30mmol,17%)7,8-二氟異喹啉。LCMS：m/z實測值166.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.51(s,1H),8.63(d,1H),7.89-7.97(m,3H)。
7,8-二氟異喹啉2-氧化物
Figure 108145199-A0202-12-0393-853
在攪拌中的含5.0g(30.3mmol,1.0eq.)7,8-二氟異喹啉之100mL二氯甲烷溶液中，在約15分鐘期間於0℃批式添加10.4g(60.6mmol,2.0eq.)m-氯過氧苯甲酸，使混合物溫熱至室溫並攪拌7小時。將反應混合物再冷卻至0℃，並藉由添加200mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，然後以3 x 200mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中 去除溶劑。將殘餘物以2 x 100mL正戊烷研製，過濾，並在高真空下乾燥，提供4.5g(24.8mmol,90%)7,8-二氟異喹啉2-氧化物。LCMS：m/z實測值181.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.89(s,1H),8.21-8.24(m,1H),8.03-8.06(m,1H),7.87-7.90(m,1H),7.68-7.76(m,1H)。
7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIf)
Figure 108145199-A0202-12-0394-855
在含2.5g(13.8mmol,1.0eq.)7,8-二氟異喹啉2-氧化物之25mL 1,2-二氯乙懸浮液中，烷添加3.4g(41.4mmol,3.0eq.)乙酸鈉，之後添加12.9g(27.6mmol,2.0eq.)溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBroP)及3.7mL(207.2mmol,15eq.)水，並將混合物於100℃加熱12小時。使混合物冷卻至室溫並以30mL二氯甲烷及50mL水稀釋。過濾所產生的懸浮液，並將固體溶於200mL含50%甲醇之二氯甲烷中，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供1.3g(7.2mmol,52%)7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIf)。LCMS：m/z實測值182.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.34(bs,1H),7.74-7.82(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.14-7.17(m,1H),6.53-6.54(m,1H)。
將以上詳細的反應順序進行多批次，結果一致。
4-溴-7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIf)
Figure 108145199-A0202-12-0394-1292
在含3.8g(21.0mmol,1.0eq)7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIf)之10mL二氯甲烷懸浮液中，添加5.26g(16.6mmol,0.8eq.)三溴化吡啶鎓並將混合物於室溫攪拌3小時。然後將反應藉由添加100 mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，並在真空中去除溶劑。將殘餘物懸浮於150mL水，過濾並將固體以60mL正戊烷洗滌並在高真空下乾燥，提供4.0g(15.38mmol,93%)4-溴-7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIf)。LCMS：m/z實測值260.0/262.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.67(bs,1H),7.90-7.97(m,1H),7.57-7.63(m,2H)。
4-乙醯基-7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXf)
Figure 108145199-A0202-12-0395-858
在含3.0g(11.58mmol,1.0eq.)4-溴-7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIf)之30mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0395-785
烷溶液中，添加10.48g(28.95mmol,2.5eq)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷，將混合物以氮氣掃氣5分鐘並添加0.81g(1.15mmol,0.1eq.)Pd(PPh3)2Cl2，然後加熱至110℃ 16小時。使反應混合物冷卻至室溫並添加30mL 1M HCl水溶液，並持續攪拌額外3小時。然後將反應混合物以50mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，並以3 x 200mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL水、100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。將殘餘物以60mL正戊烷研製，經過濾的固體在高真空下乾燥，提供2.3g 4-乙醯基-7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXf)。LCMS：m/z實測值224.0[M+H]+。
將以上詳細的反應順序進行多批次，結果一致。
7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)
Figure 108145199-A0202-12-0395-1293
在含300mg(1.34mmol,1.0eq.)4-乙醯基-7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXf)之溶液中，添加3mL(6mmol,4.4eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加1.5mL異丙醇鈦，並將混合物於100℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，之後以3mL甲醇稀釋，在約10分鐘期間批式添加0.15g(4.0mmol,3.0eq.)硼氫化鈉並持續攪拌3小時。反應混合物以50mL鹽水稀釋並以100mL含10%甲醇之二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)及在真空中去除溶劑，提供0.21g 7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)。LCMS：m/z實測值239.1[M+H]+。
將以上詳細的反應順序進行多批次，結果一致。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物330及331)
Figure 108145199-A0202-12-0396-859
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，65% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物330)。LCMS：m/z實測值410.2/412.2[M+H]+,RT=4.33分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.49(bs,1H),8.46(s1H),7.84-7.93(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.31(t,1H),7.15(s,1H),5.75-5.81(m,1H),2.58(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.24分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0 g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物331)。LCMS：m/z實測值410.2/412.2[M+H]+,RT=4.33分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.49(bs,1H),8.46(s1H),7.84-7.93(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.31(t,1H),7.15(s,1H),5.75-5.81(m,1H),2.58(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.39分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物432及433)
Figure 108145199-A0202-12-0397-860
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及4-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ,65% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物432)。LCMS：m/z實測值376.2[M+H]+,RT=3.36分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.46(bs,1H),8.30(bs,1H),7.83-7.90(m,1H),7.51-7.57(m,3H),7.14(s,1H),7.06-7.11(m,2H),5.76-5.82(m,1H),2.57(s,3H),1.40(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.58分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物433)。LCMS：m/z實測值376.3[M+H]+,RT=3.36分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.46(bs,1H),8.30(bs,1H),7.83-7.90(m,1H),7.51-7.57(m,3H),7.14(s,1H),7.06-7.11(m,2H),5.76-5.82(m,1H),2.57(s,3H),1.40(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.72分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲(化合物434及435)
Figure 108145199-A0202-12-0398-861
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及3,4-二氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，85% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物434)。LCMS：m/z實測值394.2[M+H]+,RT=3.76分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(bs,1H),8.47(bs,1H),7.83-7.92(m,1H),7.70-7.75(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.15(s,1H),5.75-5.80(m,1H),2.58(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.75分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物435)。LCMS：m/z實測值394.2[M+H]+,RT=3.76分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(bs,1H),8.47(bs,1H),7.83-7.92(m,1H),7.70-7.75(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.15(s,1H),5.75-5.80(m,1H),2.58(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.74分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲(化合物436及437)
Figure 108145199-A0202-12-0399-862
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及異氰酸苯酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲-鏡像異構物I(化合物436)。LCMS：m/z實測值358.3[M+H]+,RT=3.21分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.49(bs,1H),8.24(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.52-7.60(m,3H),7.23-7.27(m,2H),7.14(s,1H),6.94-6.98(m,1H),5.78-5.82(m,1H),2.59(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.86分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲-鏡像異構物II(化合物437)。LCMS：m/z實測 值358.2[M+H]+,RT=3.21分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.49(bs,1H),8.24(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.52-7.60(m,3H),7.23-7.27(m,2H),7.14(s,1H),6.94-6.98(m,1H),5.78-5.82(m,1H),2.59(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.23分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲(化合物440及441)
Figure 108145199-A0202-12-0400-1294
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及1-氟-4-異氰酸基-2-甲基苯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 30mm)5μ，65% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物440)。LCMS：m/z實測值390.3[M+H]+,RT=3.73分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.49(bs,1H),8.21(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.14(s,1H),7.01(t,1H),5.76-5.81(m,1H),2.56(s,3H),2.20(s,3H),1.40(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.53分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)3.5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物441)。LCMS：m/z實測值390.3[M+H]+,RT=3.73分鐘(方法A)；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)：δ 11.49(bs,1H),8.21(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.14(s,1H),7.01(t,1H),5.76-5.81(m,1H),2.56(s,3H),2.20(s,3H),1.40(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.72分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01,(4.6 x 150mm)3.5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲(化合物442及443)
Figure 108145199-A0202-12-0401-864
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及1,2,3-三氟-5-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，50% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲-鏡像異構物I(化合物442)。LCMS：m/z實測值412.2[M+H]+,RT=4.16分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(bs,1H),8.61(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.46-7.55(m,3H),7.16(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.57(d,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=0.84分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲-鏡像異構物II(化合物443)。LCMS：m/z實測值412.2[M+H]+,RT=4.16分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(bs,1H),8.61(bs,1H),7.84-7.91(m, 1H),7.46-7.55(m,3H),7.16(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.57(d,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.96分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(4-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物444及445)
Figure 108145199-A0202-12-0402-865
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及4-氯苯基 異氰酸酯合成外消旋3-(4-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，65% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(4-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物444)。LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=3.90分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.39(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.52-7.59(m,3H),7.29-7.31(m,2H),7.14(s,1H),5.76-5.81(m1H),2.59(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.62分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(4-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物445)。LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=3.90分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.39(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.52-7.59(m,3H),7.29-7.31(m,2H),7.14(s,1H),5.76-5.81(m1H),2.59(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.50分鐘， 管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物447及448)
Figure 108145199-A0202-12-0403-866
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及1,3-二氯-5-異氰酸基苯合成外消旋3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，50% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物447)。LCMS：m/z實測值426.2/428.2/430.2[M+H]+,RT=4.75分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(bs,1H),8.60(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.71(d,2H),7.45-7.48(m,1H),7.14-7.16(m,2H),5.74-5.79(m,1H),2.58(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.24分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物448)。LCMS：m/z實測值426.2/428.2/430.2[M+H]+,RT=4.75分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.60(bs,1H),8.60(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.71(d,2H),7.45-7.48(m,1H),7.14-7.16(m,2H),5.74-5.79(m,1H),2.58(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.31分鐘， 管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-芐基-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物453)
Figure 108145199-A0202-12-0404-867
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及(異氰酸基甲基)苯合成外消旋3-芐基-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-芐基-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I()。LCMS：m/z實測值372.2[M+H]+,RT=3.12分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.45(bs,1H),7.69-7.74(m,1H),7.54-7.57(m,1H),7.21-7.34(m,5H),7.08(s,1H),6.92(t,1H),5.71-5.76(m,1H),4.33-4.39(m,1H),4.24-4.30(m,1H),2.43(s,3H),1.34(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.28分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-芐基-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物453)。LCMS：m/z實測值372.2[M+H]+,RT=3.11分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.45(bs,1H),7.69-7.74(m,1H),7.54-7.57(m,1H),7.21-7.34(m,5H),7.08(s,1H),6.92(t,1H),5.71-5.76(m,1H),4.33-4.39(m,1H),4.24-4.30(m,1H),2.43(s,3H),1.34(d,3H)；掌性分析SFC：RT=8.03分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲(化合物487)
Figure 108145199-A0202-12-0405-868
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及(S)-(1-異氰酸基乙基)苯合成非鏡像異構的1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離非鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，65% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲-非鏡像異構物I(化合物487)。LCMS：m/z實測值386.3[M+H]+,RT=3.43分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),7.20-7.44(m,7H),7.06(s,1H),6.53(bd,1H),5.64-5.69(m,1H),4.91-4.95(m,1H),2.45(s,3H),1.40(d,3H),1.33(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.32分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)3μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲-非鏡像異構物II。LCMS：m/z實測值386.3[M+H]+,RT=3.42分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),7.20-7.44(m,7H),7.06(s,1H),6.53(bd,1H),5.64-5.69(m,1H),4.91-4.95(m,1H),2.45(s,3H),1.40(d,3H),1.33(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.90分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)3μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲(化合物488)
Figure 108145199-A0202-12-0406-869
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及(R)-(1-異氰酸基乙基)苯合成非鏡像異構的1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離非鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，60% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲-非鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值386.3[M+H]+,RT=3.43分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),7.20-7.43(m,7H),7.07(s,1H),6.53(bd,1H),5.64-5.69(m,1H),4.89-4.96(m,1H),2.45(s,3H),1.40(d,3H),1.33(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.67分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲-非鏡像異構物II(化合物488)。LCMS：m/z實測值386.3[M+H]+,RT=3.43分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),7.20-7.43(m,7H),7.07(s,1H),6.53(bd,1H),5.64-5.69(m,1H),4.89-4.96(m,1H),2.45(s,3H),1.40(d,3H),1.33(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.48分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲(化合物455及456)
Figure 108145199-A0202-12-0407-870
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及1-氟-3-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ,50% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物455)。LCMS：m/z實測值376.3[M+H]+,RT=3.52分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.45(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.23-7.34(m,2H),7.15(s,1H),6.74-6.79(m,1H),5.76-5.82(m,1H),2.59(s,3H),1.41(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.05分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物456)。LCMS：m/z實測值376.3[M+H]+,RT=3.52分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.45(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.23-7.34(m,2H),7.15(s,1H),6.74-6.79(m,1H),5.76-5.82(m,1H),2.59(s,3H),1.41(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.71分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲(化合物457)
Figure 108145199-A0202-12-0408-871
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及2-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值376.3[M+H]+,RT=3.14分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.06(bs,1H),7.78-7.83(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.12-7.23(m,4H),5.73-5.78(m,1H),2.58(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.79分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物457)。LCMS：m/z實測值376.3[M+H]+,RT=3.14分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.06(bs,1H),7.78-7.83(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.12-7.23(m,4H),5.73-5.78(m,1H),2.58(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.46分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物460及461)
Figure 108145199-A0202-12-0409-873
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及3-氯苯基 異氰酸酯合成外消旋3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物460)。LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=3.94分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.43(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.75-7.76(m,1H),7.46-7.53(m,2H),7.27(t,1H),7.15(s,1H),6.99-7.01(m,1H),5.76-5.81(m,1H),2.59(s,3H),1.41(s,3H)；掌性分析SFC：RT=1.24分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物461)。LCMS：m/z實測值392.2/394.2[M+H]+,RT=3.94分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.43(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.75-7.76(m,1H),7.46-7.53(m,2H),7.27(t,1H),7.15(s,1H),6.99-7.01(m,1H),5.76-5.81(m,1H),2.59(s,3H),1.41(s,3H)；掌性分析SFC：RT=2.50分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2,3-二氟苯基胺甲酸苯酯
Figure 108145199-A0202-12-0409-1295
在含0.5g(3.87mmol,1.0eq.)2,3-二氟苯胺之5mL THF溶液中，於0℃在氮氣壓下添加1.2mL(15.49mmol,4.0eq.)吡啶，之後添加0.53mL(4.22mmol,1.1eq.)氯甲酸苯酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。然後將混合物以30mL水稀釋並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(SiO2，以30%乙酸乙酯之石油醚洗提)，提供0.38g(1.52mmol,39%)2,3-二氟苯基胺甲酸苯酯。LCMS：m/z實測值250.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88-7.93(bt,1H),7.39-7.43(m,2H),7.24-7.32(m,2H),7.17-7.22(m,2H),7.06-7.11(m,1H),6.87-693(m,1H)。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲(化合物458及459)
Figure 108145199-A0202-12-0410-1296
在含0.12g(0.50mmol,1.0eq.)7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)之4mL 3：1 v/v THF：DMF混合物溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.22mL(1.51mmol,3.0eq.)三乙胺，之後添加0.13g(0.50mmol,1.0eq.)(2,3-二氟苯基)胺甲酸苯酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物藉由逆相半製備性HPLC純化，提供100mg(0.25mmol,50%)外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲。LCMS：m/z實測值394.1[M+H]+,RT=1.73分鐘。隨後藉由掌性SFC分離非鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物458)。LCMS： m/z實測值394.3[M+H]+,RT=3.37分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.41(bs,1H),8.47(bs,1H),7.79-7.85(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.10-7.20(m,3H),5.73-5.77(m,1H),2.59(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.24分鐘，管柱：Chiralpak AD-3,(4.6 x 150mm)3μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物459)。LCMS：m/z實測值394.3[M+H]+,RT=3.37分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.41(bs,1H),8.47(bs,1H),7.79-7.85(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.10-7.20(m,3H),5.73-5.77(m,1H),2.59(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.85分鐘，管柱：Chiralpak AD-3,(4.6 x 150mm)3μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)脲(化合物449)
Figure 108145199-A0202-12-0411-875
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及苯基 吡啶-4-基胺甲酸酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 30mm)5μ，50% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)脲-鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值359.1[M+H]+,RT=1.63分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)： δ 11.52(bs,1H),8.69(bs,1H),8.32-8.34(m,2H),7.85-7.91(m,1H),7.56-7.57(m,2H),7.47-7.50(m,1H),7,16(s,1H),5.75-5.81(m,1H),2.61(d,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.04分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)脲-鏡像異構物II(化合物449)。LCMS：m/z實測值359.1[M+H]+,RT=1.62分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(bs,1H),8.69(bs,1H),8.32-8.34(m,2H),7.85-7.91(m,1H),7.56-7.57(m,2H),7.47-7.50(m,1H),7.16(s,1H),5.75-5.81(m,1H),2.61(d,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.03分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲(化合物450)
Figure 108145199-A0202-12-0412-876
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及苯基吡啶-3-基胺甲酸酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，60% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲-鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值359.2[M+H]+,RT=1.52分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(bs,1H),8.71(d,1H),8.47(bs,1H),8.17-8.18(m,1H), 7.94-7.97(m,1H),7.85-7.91(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.16(s,1H),5.77-5.83(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.03分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲-鏡像異構物II(化合物450)。LCMS：m/z實測值359.2[M+H]+,RT=1.52分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(bs,1H),8.71(d,1H),8.47(bs,1H),8.17-8.18(m,1H),7.94-7.97(m,1H),7.85-7.91(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.16(s,1H),5.77-5.83(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.49分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物451及452)
Figure 108145199-A0202-12-0413-1297
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及3,5-二氯-4-氟苯基胺甲酸苯酯合成外消旋3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，65% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物451)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1/448.1[M+H]+,RT=4.76分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(bs,1H),8.60(bs,1H), 7.85-7.92(m,1H),7.82(d,2H),7.45-7.49(m,1H),7.15(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.58(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.69分鐘，管柱：Chiralpak IG,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物452)。LCMS：m/z實測值444.1/446.1/448.1[M+H]+,RT=4.76分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.51(bs,1H),8.60(bs,1H),7.85-7.92(m,1H),7.82(d,2H),7.45-7.49(m,1H),7.15(s,1H),5.74-5.79(m,1H),2.58(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.13分鐘，管柱：Chiralpak IG,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物454)
Figure 108145199-A0202-12-0414-878
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及2-氯吡啶-4-基胺甲酸苯酯合成外消旋3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，60% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值393.2/395.2[M+H]+,RT=2.88分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.11(bs,2H),8.15(d,1H),7.85-7.91(m,1H),7.76(d,1H),7.51-7.53(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.16(s,1H), 5.73-5.78(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.45分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物454)。LCMS：m/z實測值393.2/395.2[M+H]+,RT=2.88分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.11(bs,2H),8.15(d,1H),7.85-7.91(m,1H),7.76(d,1H),7.51-7.53(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.16(s,1H),5.73-5.78(m,1H),2.60(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.35分鐘，管柱：Chiralpak IG-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯
Figure 108145199-A0202-12-0415-879
在含1.0g(7.35mmol,1.0eq.)5-胺基-2-氟苯甲腈之10mL THF溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.85mL(11.02mmol,1.5eq.)吡啶，之後添加0.8mL(6.6mmol,0.9eq.)氯甲酸苯酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將混合物以30mL水稀釋並以2 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以20mL水、20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以10mL水研製，過濾所產生的固體，在高真空下乾燥，提供1.3g(5.07mmol,68%)(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯。LCMS：m/z實測值257.10[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.82(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.41(t,2H),7.23-7.30(m,2H),7.18(d,2H),7.01(bs,1H)。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物470及471)
Figure 108145199-A0202-12-0416-880
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯合成外消旋3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IF(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物470)。LCMS：m/z實測值401.3[M+H]+,RT 3.42分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(bs,1H),8.64(bs,1H),8.05-8.07(m,1H),7.83-7.92(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.44(t,1H),7.16(s,1H),5.75-5.80(m,1H),2.59(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.61分鐘，管柱：Chiralpak IF,(4.6 x 250mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物471)。LCMS：m/z實測值401.3[M+H]+,RT 3.42分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(bs,1H),8.64(bs,1H),8.05-8.07(m,1H),7.83-7.92(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.44(t,1H),7.16(s,1H),5.75-5.80(m,1H),2.59(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.79分鐘，管柱：Chiralpak IF,(4.6 x 250mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲(化合物489及490)
Figure 108145199-A0202-12-0417-881
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及(3,4-二氟芐基)胺甲酸苯酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物489)。LCMS：m/z實測值408.2[M+H]+,RT 3.45分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.48(bs,1H),7.66-7.73(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.09-7.12(m,2H),6.98(bt,1H),5.75-5.70(m,1H),4.30-4.36(m,1H),4.20-4.26(m,1H),2.43(s,3H),1.34(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.41分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物490)。LCMS：m/z實測值408.2[M+H]+,RT 3.45分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.48(bs,1H),7.66-7.73(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.09-7.12(m,2H),6.98(bt,1H),5.75-5.70(m,1H),4.30-4.36(m,1H),4.20-4.26(m,1H),2.43(s,3H),1.34(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.35分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲(化合物491及492)
Figure 108145199-A0202-12-0418-882
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及(4-氟芐基)胺甲酸苯酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物491)。LCMS：m/z實測值390.2[M+H]+,RT=3.25分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),7.70-7.77(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.28-7.31(m,2H),7.13-7.18(m,2H),7.08(s,1H),6.94(bt,1H),5.70-5.75(m,1H),4.21-4.36(m,2H),2.42(s,3H),1.34(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.48分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物492)。LCMS：m/z實測值390.2[M+H]+,RT=3.26分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),7.70-7.77(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.28-7.31(m,2H),7.13-7.18(m,2H),7.08(s,1H),6.94(bt,1H),5.70-5.75(m,1H),4.21-4.36(m,2H),2.42(s,3H),1.34(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.32分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲(化合物493及494)
Figure 108145199-A0202-12-0419-883
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及(3,4,5-三氟芐基)胺甲酸苯酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速60g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲-鏡像異構物I(化合物493)。LCMS：m/z實測值426.3[M+H]+,RT=3.70分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.46(bs,1H),7.65-7725(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.10-7.16(m,3H),7.01(bt,1H),5.71-5.74(m,1H),4.30-4.36(m,1H),4.19-4.25(m,1H),2.45(s,3H),1.34(d,3H)；掌性分析SFC：RT=6.02分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲-鏡像異構物II(化合物494)。LCMS：m/z實測值426.3[M+H]+,RT=3.70分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.46(bs,1H),7.65-7725(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.10-7.16(m,3H),7.01(bt,1H),5.71-5.74(m,1H),4.30-4.36(m,1H),4.19-4.25(m,1H),2.45(s,3H),1.34(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.38分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物496及497)
Figure 108145199-A0202-12-0420-884
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及3-氯-4-氟芐基胺甲酸苯酯合成外消旋3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物496)。LCMS：m/z實測值424.2/426.2[M+H]+,RT=3.75分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.46(bs,1H),7.66-7.73(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.36-7.43(m,2H),7.25-7.29(m,1H),7.09(s,1H),6.99(bt,1H),5.69-5.74(m,1H),4.20-4.36(m,2H),2.43(s,3H),1.34(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.77分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物497)。LCMS：m/z實測值424.3/426.3[M+H]+,RT=3.76分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.46(bs,1H),7.66-7.73(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.36-7.43(m,2H),7.25-7.29(m,1H),7.09(s,1H),6.99(bt,1H),5.69-5.74(m,1H),4.20-4.36(m,2H),2.43(s,3H),1.34(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.69分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲(化合物498及499)
Figure 108145199-A0202-12-0421-885
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及1H-吲哚-6-基胺甲酸苯酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，50% CO2/MeOH，流速60g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物498)。LCMS：m/z實測值397.3[M+H]+,RT=3.08分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.49(bs,1H),10.89(bs,1H),8.11(s,1H),7.82-7.88(m,1H),7.73(s,1H),7.60-7.64(m,1H),7.37(d,1H),7.21(t,1H),7.14(s,1H),7.05-7.08(m,1H),6.32(d,1H),5.81-5.86(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.06分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物499)。LCMS：m/z實測值397.3[M+H]+,RT=3.08分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.49(bs,1H),10.89(bs,1H),8.11(s,1H),7.82-7.88(m,1H),7.73(s,1H),7.60-7.64(m,1H),7.37(d,1H),7.21(t,1H),7.14(s,1H),7.05-7.08(m,1H),6.32(d,1H),5.81-5.86(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.81分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物503及504)
Figure 108145199-A0202-12-0422-1298
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIx)及3-(二氟甲基)-4-氟苯基胺甲酸酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物503)。LCMS：m/z實測值426.2[M+H]+,RT=3.80分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.56(bs,1H),8.51(bs,1H),7.82-7.88(m,2H),7.69-7.73(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.05-7.33(m,3H),5.75-5.80(m,1H),2.58(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.95分鐘，管柱：Chiralcel OD-3,(4.6 x 150mm)3μm,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物504)。LCMS：m/z實測值426.2[M+H]+,RT=3.80分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.56(bs,1H),8.51(bs,1H),7.82-7.88(m,2H),7.69-7.73(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.05-7.33(m,3H),5.75-5.80(m,1H),2.58(s,3H),1.42(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.38分鐘，管柱：Chiralcel OD-3,(4.6 x 150mm)3μm,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
7,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮 (VIIIcx)
Figure 108145199-A0202-12-0423-888
在含1.0g(4.48mmol,1.0eq.)4-乙醯基-7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXf)之5mL THF溶液中，添加2.7mL(5.38mmol,1.2eq.)2M乙胺之THF溶液，之後添加5mL異丙醇鈦並將混合物於室溫攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃，以5mL甲醇稀釋，並在約10分鐘期間批式添加0.51g(13.4mmol,3.0eq.)硼氫化鈉。混合物於室溫再攪拌2小時並以10mL鹽水及200mL含10%甲醇之二氯甲烷稀釋。異質混合物經由CELITE®過濾並將濾墊以20mL含10%甲醇之二氯甲烷洗滌，分離各層並將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.8g 7,8-二氟-4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcx)。LCMS：m/z實測值253.2[M+H]+。
將以上詳細的反應順序進行多批次，結果一致。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲(化合物462及463)
Figure 108145199-A0202-12-0423-1299
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcx)及3,4-二氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralcel OD-H(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙 基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲-鏡像異構物I(化合物462)。LCMS：m/z實測值408.3[M+H]+,RT=3.93分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.35(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.23(s,1H),5.77-5.82(m,1H),3.07-3.33(m,2H),1.43(d,3H)0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.09分鐘，管柱：Chiralcel OD-3,(4.6 x 150mm)3μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲-鏡像異構物II(化合物463)。LCMS：m/z實測值408.3[M+H]+,RT=3.93分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.35(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.23(s,1H),5.77-5.82(m,1H),3.07-3.33(m,2H),1.43(d,3H)0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.37分鐘，管柱：Chiralcel OD-3,(4.6 x 150mm)3μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲(化合物464及465)
Figure 108145199-A0202-12-0424-889
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcx)及4-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(3-氟苯基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲-鏡像異構物I(化合物464)。LCMS：m/z 實測值390.2[M+H]+,RT=3.54分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.20(bs,1H),7.85-7.91(m,1H),7.52-7.59(m,3H),7.21(s,1H),7.07-7.12(m,2H),5.79-5.84(m,1H),3.08-3.19(m,2H),1.42(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.85分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲-鏡像異構物II(化合物465)。LCMS：m/z實測值390.2[M+H]+,RT=3.54分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.20(bs,1H),7.85-7.91(m,1H),7.52-7.59(m,3H),7.21(s,1H),7.07-7.12(m,2H),5.79-5.84(m,1H),3.08-3.19(m,2H),1.42(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=5.34分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲(化合物466及467)
Figure 108145199-A0202-12-0425-890
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcx)及異氰酸苯酯合成外消旋1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，75% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲-鏡像異構物I(化合物466)。LCMS：m/z實測值372.3[M+H]+,RT=3.41分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.14(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.53-7.60(m,3H),7.21-7.27(m,3H),6.95-6.99(m,1H),5.80-5.85(m,1H),3.08-3.32(m,2H),1.43(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.66分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲-鏡像異構物II(化合物467)。LCMS：m/z實測值372.3[M+H]+,RT=3.41分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.14(bs,1H),7.84-7.91(m,1H),7.53-7.60(m,3H),7.21-7.27(m,3H),6.95-6.99(m,1H),5.80-5.85(m,1H),3.08-3.32(m,2H),1.43(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=4.96分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲(化合物468及469)
Figure 108145199-A0202-12-0426-891
以上述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(乙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIcx)及1-氟-2-氯-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，75% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲-鏡像異構物I(化合物468)。LCMS：m/z實測值424.2/426.2[M+H]+,RT=4.25分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.35(bs,1H),7.85-7.92(m,2H), 7.50-7.54(m,2H),7.31(t,1H),7.22(s,1H),5.77-5.83(m,1H),3.06-3.22(m,2H),1.43(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.77分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲-鏡像異構物II(化合物469)。LCMS：m/z實測值424.2/426.2[M+H]+,RT=4.25分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.35(bs,1H),7.85-7.92(m,2H),7.50-7.54(m,2H),7.31(t,1H),7.22(s,1H),5.77-5.83(m,1H),3.06-3.22(m,2H),1.43(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.89分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲(化合物338及339)
Figure 108145199-A0202-12-0427-892
以前述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIy)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲(及相關的合成中間體)，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲-鏡像異構物I(化合物338)。LCMS：m/z實測值452.2/454.1[M+H]+,RT=5.07分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(bs,1H),8.39(bs 1H),7.88-7.95(m, 1H),7.79-7.82(m,1H),7.61-7.65(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.32(t,1H),7.23(s,1H),5.78-5.83(m,1H),2.96-3.02(m,1H),2.83-2.89(m,1H),1.45(d,3H),1.30-1.36(m,1H),0.63(d,3H),0.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.98分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)5μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲-鏡像異構物II(化合物339)。LCMS：m/z實測值452.1/454.2[M+H]+,RT=5.08分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.52(bs,1H),8.39(bs 1H),7.88-7.95(m,1H),7.79-7.82(m,1H),7.61-7.65(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.32(t,1H),7.23(s,1H),5.78-5.83(m,1H),2.96-3.02(m,1H),2.83-2.89(m,1H),1.45(d,3H),1.30-1.36(m,1H),0.63(d,3H),0.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.86分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)5μm,80% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物334及335)
Figure 108145199-A0202-12-0428-893
以前述相似之方式，自7,8-二氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIz)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲(及相關的合成中間體)，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物I(化合物334)。 LCMS：m/z實測值454.1/456.1[M+H]+,RT=4.28分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.78(bs 1H),7.86-7.93(m,1H),7.79-7.82(m,1H),7.45-7.49(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.32(t,1H),7.20(s,1H),5.77-5.81(m,1H),5.15(bs,1H)3.13-3.27(m,4H),1.44(d,3H),1.10-1.13(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.74分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物II(化合物335)。LCMS：m/z實測值454.1/456.1[M+H]+,RT=4.28分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.78(bs1H),7.86-7.93(m,1H),7.79-7.82(m,1H),7.45-7.49(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.32(t,1H),7.20(s,1H),5.77-5.81(m,1H),5.15(bs,1H)3.13-3.27(m,4H),1.44(d,3H),1.10-1.13(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.95分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺(化合物393,391及392)
Figure 108145199-A0202-12-0429-894
以前述相似之方式，自2-((1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIaa)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺(化合物393)(及相關的合成中間體)。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，75% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物I(化合物391)。LCMS：m/z實測值503.2/505.2[M+H]+,RT=4.12分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.56(bs,1H),8.67(bs,1H),7.88-7.95(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.34(t,1H),7.23(s,1H),6.84(bs,2H),5.66-5.72(m,1H),3.38-3.50(m,2H),2.99-3.07(m,1H),2.55-2.61(m,1H),1.49(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.42分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物II(化合物392)。LCMS：m/z實測值503.2/505.2[M+H]+,RT=4.12分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.56(bs,1H),8.67(bs,1H),7.88-7.95(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.34(t,1H),7.23(s,1H),6.84(bs,2H),5.66-5.72(m,1H),3.38-3.50(m,2H),2.99-3.07(m,1H),2.55-2.61(m,1H),1.49(d,3H)；掌性分析SFC：RT=6.87分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺(化合物394及395)
Figure 108145199-A0202-12-0430-895
以前述相似之方式，自2-((1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIaa)及4-氟苯基異氰酸酯合成外消旋2-(1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異 構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
2-(1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物I(化合物394)。LCMS：m/z實測值469.2[M+H]+,RT=3.70分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.16(bs,2H),7.86-7.94(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.23(s,1H),7.09-7.14(m,2H),7.01(bs,2H),5.69-5.73(m,1H),3.47-3.50(m,2H),2.93-3.02(m,1H),2.49-2.56(m,1H),1.48(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.75分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物II(化合物395)。LCMS：m/z實測值469.2[M+H]+,RT=3.70分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.16(bs,2H),7.86-7.94(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.23(s,1H),7.09-7.14(m,2H),7.01(bs,2H),5.69-5.73(m,1H),3.47-3.50(m,2H),2.93-3.02(m,1H),2.49-2.56(m,1H),1.48(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.44分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯醯基疊氮化物
Figure 108145199-A0202-12-0431-1300
在含30.0g(163mmol,1.0eq.)(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯酸之150mL甲苯溶液中，在氮氣壓下於0℃添加34mL(245mmol,1.5eq.)三乙胺，之後添加40.3g(147mmol,0.9eq.)二苯基 磷氧基疊氮化物，使混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。然後將混合物以200mL冰冷水稀釋並以3 x 200mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以200mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以30mLn-己烷研製，過濾並在高真空下乾燥，提供15.0g(71.8mmol,44%)(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯醯基疊氮化物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.63(d,1H),7.02-7.07(m,2H),6.84-6.90(m,1H),6.40(d,1H)。
以上詳細的反應進行多個批次，結果一致。
6,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIe)
Figure 108145199-A0202-12-0432-1301
將攪拌中的含10.0g(47.8mmol,1.0eq.)(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯醯基疊氮化物之50mL二苯基甲烷溶液加熱至130℃ 30分鐘。隨後將溫度增高至280℃並持續攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，以50mL正庚烷稀釋並再攪拌30分鐘。過濾收集固體，以50mL丙酮研製並在真空下乾燥，提供4.0g(22.1mmol,46%)6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIe)。LCMS：m/z實測值182.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.63(bs,1H),7.16-7.19(m,1H),6.98-7.02(m,1H),6.87-6.93(m,1H),6.44-6.47(m,1H)。
將以上詳細的反應進行多個批次，結果一致。
4-溴-6,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIe)
Figure 108145199-A0202-12-0432-898
在含2.5g(13.8mmol,1.0eq.)6,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIe)之100mL二氯甲烷溶液中，添加4.85g(15.1mmol,1.1eq.)三溴化吡啶鎓並將混合物於室溫攪拌3小時。以30mL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，並在真空中去除溶劑，將殘餘物懸浮於80mL水並過濾收集固體，以50mL石油醚洗滌並在真空下乾燥，提供2.5g(13.5mmol,69%)4-溴-6,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIe)。LCMS：m/z實測值260.0/262.0[M+H]+。
將以上詳細的反應進行多個批次，結果一致。
4-乙醯基-6,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXe)
Figure 108145199-A0202-12-0433-1302
在攪拌中的含3.8g(14.6mmol,1.0eq.)4-溴-6,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(IIIe)之50mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0433-786
烷溶液中，添加13.4g(36.5mmol,3.0eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷，將混合物以氮氣掃氣5分鐘並添加1.02g(1.46mmol,0.1eq.)Pd(PPh3)2Cl2，然後加熱至110℃ 16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加50mL 1M HCl水溶液，並持續攪拌另外1小時。然後將反應混合物以50mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化並以2 x 300mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以100mL正戊烷研製，過濾並在高真空下乾燥，提供2.0g(9.0mmol,61%)4-乙醯基-6,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXe)。LCMS：m/z實測值224.1[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.30(bs,1H),8.69-8.73(m,1H),8.09-8.10(m,1H),6.96-7.03(m,1H),2.58(s,3H)。
將以上詳細的反應進行多個批次，結果一致。
6,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮 (VIIIab)
Figure 108145199-A0202-12-0434-900
在密封試管中含500mg(2.2mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXe)之5mL THF溶液中，添加2.3mL(4.5mmol,2.0eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加2.5mL異丙醇鈦，並將混合物於90℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，之後以2.5mL甲醇稀釋，在約10分鐘期間批式添加0.25g(6.7mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，並持續攪拌4小時。反應混合物以10mL鹽水稀釋，經由CELITE®過濾並將濾墊以50mL含10%甲醇之二氯甲烷洗滌，將合併的濾液在真空中蒸發，提供0.3g 6,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIab)。LCMS：m/z實測值239.1[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物368及369)
Figure 108145199-A0202-12-0434-901
在含300mg 6,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIab)之10mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加0.53mL(3.72mmol)三乙胺，之後添加0.10mL(0.75mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。然後將反應混合物以100mL水稀釋並以3 x 100mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物 藉由逆相層析純化(REVELERIS® C-18：40g管柱，以含10-22%[0.1%甲酸之水]/乙腈之線性梯度洗提)，提供300mg(0.73mmol)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物368)。LCMS：m/z實測值410.2/412.2[M+H]+,RT=4.36分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.48(bs,1H),8.47(bs,1H),7.80-7.82(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.28-7.35(m,3H),7.23(s,1H),5.72-5.75(m,1H),2.59(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.98分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物369)。LCMS：m/z實測值410.2/412.2[M+H]+,RT=4.36分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.48(bs,1H),8.47(bs,1H),7.80-7.82(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.28-7.35(m,3H),7.23(s,1H),5.72-5.75(m,1H),2.59(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=6.38分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物370及371)
Figure 108145199-A0202-12-0435-902
以上述相似之方式，自6,8-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基) 異喹啉-1(2H)-酮(VIIIab)及4-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，75% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物370)。LCMS：m/z實測值376.2[M+H]+,RT=3.87分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.47(bs,1H),8.31(bs 1H),7.50-7.54(m,2H),7.27-7.38(m,2H),7.22(s,1H),7.08-7.13(m,2H),5.70-5.76(m,1H),2.59(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.62分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物371)。LCMS：m/z實測值376.2[M+H]+,RT=3.87分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.47(bs,1H),8.31(bs 1H),7.50-7.54(m,2H),7.27-7.38(m,2H),7.22(s,1H),7.08-7.13(m,2H),5.70-5.76(m,1H),2.59(s,3H),1.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.19分鐘，管柱：Chiralpak IC-3,(4.6 x 150mm)3μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
6,8-二氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIac)
Figure 108145199-A0202-12-0436-903
在含1.0g(4.5mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXe)之10mL THF溶液的密封試管中，在氮氣壓下添加 0.66mL(6.7mmol,2.0eq.)異丁基胺，之後添加5mL異丙醇鈦，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，之後以2mL甲醇稀釋，在約10分鐘期間批式添加0.68g(17.8mmol,4.0eq.)硼氫化鈉並持續攪拌3小時。反應混合物以40mL水稀釋並以50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供1.0g 6,8-二氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIac)。LCMS：m/z實測值281.10[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲(化合物446及372)
Figure 108145199-A0202-12-0437-1303
以上述相似之方式，自6,8-二氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIac)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲-鏡像異構物I(化合物446)。LCMS：m/z實測值452.1/454.1[M+H]+,RT=4.94分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.53(bs,1H),8.41(s,1H),7.74-7.77(m,1H),7.42-7.48(m,2H),7.29-7.35(m,3H),5.72-5.75(m,1H),3.00-3.07(m,1H),2.81-2.87(m,1H),1.44(d,3H),1.32-1.39(m,1H),0.64(d,3H),0.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.35分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)5μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲-鏡像異構物II(化合物372)。LCMS：m/z實測值452.1/454.1[M+H]+,RT=4.94分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.53(bs,1H),8.41(s,1H),7.74-7.77(m,1H),7.42-7.48(m,2H),7.29-7.35(m,3H),5.72-5.75(m,1H),3.00-3.07(m,1H),2.81-2.87(m,1H),1.44(d,3H),1.32-1.39(m,1H),0.64(d,3H),0.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.06分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)5μm,85% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲(化合物375及376)
Figure 108145199-A0202-12-0438-905
以上述相似之方式，自6,8-二氟-4-(1-(異丁基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIac)及4-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲-鏡像異構物I(化合物375)。LCMS：m/z實測值418.2[M+H]+,RT=4.44分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.26(bs,1H),7.46-7.53(m,3H),7.27-7.34(m,2H),7.09-7.13(m,2H),5.73-5.78(m,1H),3.01-3.07(m,1H),2.80-2.86(m,1H),1.44(d,3H),1.33-1.39(m,1H),0.65(d,3H),0.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.27分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲-鏡像異構物II(化合物376)。LCMS：m/z實測值418.2[M+H]+,RT=4.44分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.26(bs,1H),7.46-7.53(m,3H),7.27-7.34(m,2H),7.09-7.13(m,2H),5.73-5.78(m,1H),3.01-3.07(m,1H),2.80-2.86(m,1H),1.44(d,3H),1.33-1.39(m,1H),0.65(d,3H),0.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.90分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
6,8-二氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIad)
Figure 108145199-A0202-12-0439-906
在含0.8g(3.6mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6,7-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXe)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.81g(10.8mmol,3.0eq.)3-胺基丙-1-醇，之後添加5mL異丙醇鈦，並將混合物於90℃加熱3小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，之後以5mL甲醇稀釋，在約10分鐘期間批式添加0.51g(13.3mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，並持續攪拌4小時。反應混合物以10mL鹽水稀釋並經由CELITE®過濾，濾墊以2 x 100mL二氯甲烷洗滌，並乾燥(Na2SO4)濾液之有機相，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.8g 6,8-二氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIad)。LCMS：m/z實測值283.2[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物373及374)
Figure 108145199-A0202-12-0440-907
在含0.4g 6,8-二氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIad)之5mL二氯甲烷溶液中，添加0.6mL(4.2mmol)三乙胺，之後添加0.11g(0.85mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物於室溫攪拌2小時。將混合物以50mL冰冷水稀釋，並以2 x 100mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2，以80%乙酸乙酯/石油醚洗提)，提供150mg外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物I(化合物373)。LCMS：m/z實測值454.1/456.2[M+H]+,RT=4.27分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.50(bs,1H),8.71(bs,1H),7.75-7.77(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.26-7.36(m,4H),5.71-5.75(m,1H),5.01(bs,1H),3.10-3.24(m,4H),1.44(d,3H),1.10-1.23(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.06分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物II(化合物374)。LCMS：m/z實測值454.1/456.2[M+H]+,RT=4.27分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：11.50(bs,1H),8.71(bs,1H),7.75-7.77(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.26-7.36(m,4H),5.71-5.75(m,1H),5.01(bs,1H),3.10-3.24(m,4H),1.44(d,3H),1.10-1.23 (m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.24分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物377及378)
Figure 108145199-A0202-12-0441-908
以上述相似之方式，自6,8-二氟-4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIad)及4-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物I(化合物377)。LCMS：m/z實測值420.2[M+H]+,RT=3.79分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.49(bs,1H),8.55(bs,1H),7.46-7.50(m,2H),7.26-7.32(m,3H),7.09-7.14(m,2H),5.72-5.76(m,1H),4.99(bs,1H),3.11-3.23(m,4H),1.43(d,3H),1.11-1.21(m,2H)；掌性分析SFC：RT=1.73分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物II(化合物378)。LCMS：m/z實測值420.2[M+H]+,RT=3.79分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.49(bs,1H),8.55(bs,1H),7.46-7.50(m,2H),7.26-7.32(m,3H),7.09-7.14(m,2H),5.72-5.76(m,1H),4.99(bs,1H),3.11-3.23(m,4H),1.43(d,3H),1.11-1.21(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.66分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3,(4.6 x 150mm)5 μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
Figure 108145199-A0202-12-0442-909
(S)-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0442-910
在含3.0g(16.0mmol,1.0eq.)1-甲氧基異喹啉-4-甲醛之67mL無水THF溶液中，於室溫在氮氣壓下添加9.5mL(32.0mmol,2.0eq.)異丙醇鈦(IV)，之後添加2.14g(17.6mmol,1.1eq.)(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，並將混合物加熱至67℃ 16小時。使混合物冷卻至室溫並倒入50mL快速攪拌的鹽水溶液中，將混合物攪拌10分鐘，然後經由CELITE®過濾，將濾餅以200mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液轉移至分液漏斗以分離各層，有機相以30mL鹽水洗滌，並將合 併的水性洗液以30mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物再溶於80mL二氯甲烷，蒸發並在高真空下乾燥，提供4.65g粗製(S)-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIa)，其無需進一步純化即可使用。
(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0443-911
將含4.65g粗製(S)-N-[(1-甲氧基-4-異喹啉基)亞甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIa)之80mL無水二氯甲烷溶液在氮氣壓下冷卻至-78℃，並緩慢添加28.6mL(40.3mmol)1.4M甲基溴化鎂之1：3(v/v)THF：甲苯溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。然後將反應混合物緩慢添加至含80mL氯化銨飽和水溶液及冰之混合物中，所產生的混合物以100mL乙酸乙酯稀釋並分離各層，水相以2 x 40mL乙酸乙酯萃取並將合併的有機萃取物以30mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2，以40%-100%乙酸乙酯/己烷洗提)，分離出2.63g(8.58mmol 54%來自Va)(S)-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)主要(第二次洗提)非鏡像異構物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12-8.25(m,2H),8.04(s,1H),7.78(m,1H),7.62(m,1H),5.46(d,1H),4.95(m,1H),4.05(s,3H),1.65(d,3H),1.07(s,9H)。經化合物14的X射線晶體學分析表明，α-甲基取代基的立體化學為(R)系。
可使用不同的格任亞試劑(Grignard reagent)由中間體XII合成類似化合物。
替代合成(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0444-912
在含53mg(0.26mmol,1.0eq.)1-(1-甲氧基-4-異喹啉基)乙酮(Vf)及41.5mg(0.34mmol,1.3eq.)(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之0.15mL無水THF混合物的密封試管中添加0.16mL(0.53mmol,2.0eq.)四異丙氧基鈦，並將混合物於75℃加熱21小時。使混合物冷卻至室溫並以0.4mL THF稀釋，將混合物在氮氣壓下進一步冷卻至-78℃，並添加0.28mL(0.28mmol,1.1eq.)1M三仲丁基硼氫化鋰(L-selectride)之THF溶液，並使混合物溫熱至室溫超過4小時。然後將反應混合物冷卻至-40℃，並以0.6mL甲醇終止反應並移除冷卻浴。在溫熱至室溫後，將混合物緩慢添加至0.5mL快速攪拌的鹽水溶液中，將混合物以15mL乙酸乙酯稀釋，攪拌10分鐘，然後經由CELITE®過濾，濾墊以10mL乙酸乙酯洗滌，將合併的濾液在真空中蒸發，並主要的非鏡像異構物經快速層析分離(SiO2，以0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)，提供55mg(0.18mmol,69%來自Vf)非鏡像異構性純的(S)-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12-8.25(m,2H),8.04(s,1H),7.78(m,1H),7.63(m,1H),5.46(d,1H),4.96(m,1H),4.05(s,3H),1.65(d,3H),1.07(s,9H)。比較分析源自上述詳細製程XIIIa與源自溴化甲鎂與(S)-N-[(1-甲氧基-4-異喹啉基)亞甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIa)反應的XIIIa揭示了主要非鏡像異構物具有相同非鏡像異構偏好，對化合物14的X射線晶體學研究(見下文)顯示XIIIa的α-甲基取代基的絕對構型為(R)-。
(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVa)
Figure 108145199-A0202-12-0445-914
在含上述0.65g(2.1mmol,1.0eq.)主要非鏡像異構物(S)-N-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)之20mL無水DMF溶液中，在氮氣壓下於0℃添加0.17g(4.2mmol,2.0eq.)60%氫化鈉之礦物油分散液，混合物於0℃攪拌20分鐘並添加0.26mL(4.2mmol,2.0eq.)碘甲烷。將混合物於0℃攪拌額外的2小時，並藉由緩慢添加20mL水終止反應，混合物以20mL水進一步稀釋並以3 x 20mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以3 x 10mL水、15mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(SiO2，以25-95%乙酸乙酯/己烷洗提)，提供0.65g(1.37mmol,96%)呈單一非鏡像異構物的(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVa)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(m,1H),7.96-8.06(m,2H),7.70(m,1H),7.56(m,1H),5.17-5.28(m,1H),4.13(s,3H),2.41(s,3H),1.76(d,3H),1.21(s,9H)。將上述詳細的反應進行多個批次，結果一致。
可使用不同的烷化劑從中間體XIII合成類似化合物。
(R)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIf)
Figure 108145199-A0202-12-0445-1304
將含1.02g(3.18mmol,1.0eq.)非鏡像異構性純的(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVa)之64mL(60mmol,25.0eq.)1.25M HCl之甲醇溶液的密封試管於55℃加熱16小時。在真空中去除揮發物，提供白色固體，將其分散於15mL 2-甲基THF及25mL二乙醚，將混合物於冰浴冷 卻，並藉由真空過濾收集所產生白色沉澱物，並在高真空下乾燥，提供0.76g(3.2mmol,100%)呈單一鏡像異構物的(R)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.62(d,1H),9.64(s,1H),9.13(s,1H),8.26(m,1H),7.94(d,1H),7.78(m,1H),7.51-7.61(m,2H),4.80(q,1H),2.52(m,3H,overlapping with DMSO-d6),1.58(d,3H)。
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物14)
Figure 108145199-A0202-12-0446-915
在含0.31g(1.28mmol,1.05eq.)鏡像異構性純的(R)-4-[1-(甲基胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及碘甲烷)之5mL二氯甲烷混合物中，添加0.56mL(3.20mmol,2.6eq.)N,N-二異丙基乙胺，將所產生的溶液冷卻至0℃，並緩慢添加0.15mL(1.22mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯之2.5mL二氯甲烷溶液，混合物於0℃攪拌30分鐘，然後直接填載於預處理的二氧化矽管柱上，並以快速層析純化(SiO2，以0-6%二氯甲烷/甲醇洗提)，在真空爐中於50℃乾燥產物16小時，提供0.43g(1.10mmol,90%)(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物14)。LCMS：m/z實測值374.1/376.2[M+H]+,RT=3.99分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.73(s,1H),8.47(m,1H),7.86(m 1H),7.74(m,1H),7.67(m,1H),7.56(m,1H),7.23(m,2H),7.08(t,1H),6.35(s,1H),6.07-6.17(m,1H),2.66(s,3H),1.54(d,3H)。
化合物14的X射線結構測定
藉由氣相擴散生長化合物14的晶體，使用乙酸乙酯作為溶劑，及1：1 v/v二乙醚：己烷作為抗溶劑。化合物14(分子式C19H17ClFN3O2)，在具有=35.3794(15)Å、V=44284(6)Å3、Z=72及dcalc=1.009g/cm3立方空間群I23中結晶(系統消失(systematic absences)hkl：h+k+l=odd)。在使用石墨單色Mo-Kα輻射(λ=0.71073Å)的Bruker D8QUEST(APEX3 2018.7-2：Bruker-AXS,Madison,Wisconsin,USA(2016))CMOS面積探測器上於100K溫度收集X射線強度數據，初步分度係從一系列二十四個0.5°旋轉座標軸(rotation frame)進行，曝光時間為10秒。總共收集1387個座標軸，其中晶體到檢測器的距離為50.0mm，旋轉寬度為0.5°，曝光時間為40秒(表1)。
Figure 108145199-A0202-12-0447-916
使用SAINT(SAINT v8.38A：Bruker-AXS Madison,Wisconsin,USA(2014))集成旋轉座標軸，生成非平均F2和σ(F2)值的列表。在5.15
Figure 108145199-A0202-12-0447-788
2θ
Figure 108145199-A0202-12-0447-789
50.686°、-42
Figure 108145199-A0202-12-0447-790
h
Figure 108145199-A0202-12-0447-791
42、-42
Figure 108145199-A0202-12-0447-792
k
Figure 108145199-A0202-12-0447-793
42、-42
Figure 108145199-A0202-12-0447-794
1
Figure 108145199-A0202-12-0447-795
42範圍內共測量了420033次反射，產生13532個獨特的反射(Rint=0.0598)。使用SADABS(SADABS v2016/2：Krause,L.,Herbst-Irmer,R.,Sheldrick,G.M.及Stalke,D.,J.Appl.Cryst.,48,3-10(2015))(最小和最大傳輸0.7110,0.7452)校正勞倫茲(Lorentz)及偏極化效應及吸收的強度數據。以直接的方法-ShelXT(SHELXT v2014/4：Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,A,71,3-8(2015))解釋結構。藉由基於使用SHELXL-2018(SHELXL-2018/3：Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,A,71,3-8(2015))的F2的全矩陣最小二乘法(full-matrix least squares)進行細化，在細化過程中使用所有反射。所使用的加權流程為w=1/[σ2(Fo 2)+(0.0437P)2+1.0285P]，其中P=(Fo 2+2Fc 2)/3。使用理論模型(riding model)各向異性地細化非氫原子，並細化氫原子。對於所有13532個唯一、非零反射和718個變量，觀察到的11359個反射，其F>4σ(F)且R1=0.0544且wR2=0.0986和GOF=1.094，細化收斂到R1=0.0357和wR2=0.0849。最小二乘法的最終循環中的最大△/σ為0.001，且在最終差值傅立葉(the final difference Fourier)中的兩個最突出的峰為+0.18和-0.17e/Å3。
表2列出化合物14的晶格信息、數據收集參數及細化數據。
Figure 108145199-A0202-12-0448-917
Figure 108145199-A0202-12-0449-918
表3中給出化合物14的最終位置和等效各向同性的熱參數。
Figure 108145199-A0202-12-0449-1305
Figure 108145199-A0202-12-0450-920
Figure 108145199-A0202-12-0451-921
Figure 108145199-A0202-12-0452-922
在圖1中顯示了化合物14的絕對構型定義為(R)-的化合物14的ORTEP(因此，XIIIa的主要非鏡像異構物的α-甲基取代基的絕對構型為(R)-)。
(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物32)
Figure 108145199-A0202-12-0453-923
以前述相似的方法，自鏡像異構純的(R)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及碘甲烷)及4-氟-3-甲基苯基 異氰酸酯合成鏡像異構純的(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物32)。LCMS：m/z實測值354.2[M+H]+,RT=3.61分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.37(s,1H),8.44-8.51(m,1H),7.90(d,1H),7.74(m,1H),7.55(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.22(d,1H),7.14(m,1H),6.95(t,1H),6.23(s,1H),6.14(m,1H),2.66(s,3H),2.28(d,3H),1.54(d,3H)。
(R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物89)
Figure 108145199-A0202-12-0453-924
以前述相似的方法，自鏡像異構純的(R)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及碘甲烷)及4-氟-3-三氟甲基苯基 異氰酸酯合成(R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物89)。LCMS：m/z實測值408.1[M+H]+,RT=4.67分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.72(s,1H),8.45-8.58(m,2H),7.86(dd,1H),7.70-7.80(m,1H),7.57(ddd,1H),7.22-7.31(m,3H),6.68 (d,1H),6.13(q,1H),2.72(s,3H),1.57(d,3H)。
(R)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物90)
Figure 108145199-A0202-12-0454-925
以前述相似的方法，自鏡像異構純的(R)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及碘甲烷)及4-氟苯基 異氰酸酯合成(R)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物90)。LCMS：m/z實測值340.2[M+H]+,RT=4.13分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.63(s,1H),8.44-8.51(m,1H),7.87-7.94(m,1H),7.74(m,1H),7.55(m,1H),7.35-7.45(m,2H),7.21-7.24(m,1H),6.97-7.08(m,2H),6.31(s,1H),6.14(m,1H),2.66(s,3H),1.54(d,3H)。
(R)-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物293)
Figure 108145199-A0202-12-0454-926
以上述相似之方式，自鏡像異構性純的(R)-4-[1-(甲基胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及碘甲烷)及4-氯苯基 異氰酸酯合成(R)-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值356.2/358.2[M+H]+,RT=3.77分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.30 (s,1H),8.47(dd,1H),7.88(d,1H),7.73(ddd,1H),7.55(ddd,1H),7.37-7.45(m,2H),7.19-7.33(m,3H),6.33(s,1H),6.13(q,1H),2.67(s,2H),1.54(d,3H)。
(R)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物294)
Figure 108145199-A0202-12-0455-928
以上述相似之方式，自鏡像異構性純的(R)-4-[1-(甲基胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及碘甲烷)及4-氯苯基 異氰酸酯合成(R)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值400.1/402.1[M+H]+,RT=3.91分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.24(s,1H),8.51-8.43(m,1H),7.87(d,1H),7.68-7.78(m,1H),7.55(ddt,1H),7.39-7.47(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.21(d,1H),6.33(s,1H),6.13(q,1H),2.66(s,3H),1.52(d,3H)。
(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲(化合物91)
Figure 108145199-A0202-12-0455-927
以前述相似的方法，自鏡像異構純的(R)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及碘甲烷)及3,4,5-三氟苯基 異氰酸酯合成(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異 喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲(化合物91)。LCMS：m/z實測值376.2[M+H]+,RT=5.00分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.42(d,1H),8.62(s,1H),8.24(m,1H),7.74(m,1H),7.63-7.70(m,1H),7.45-7.60(m,3H),7.16(d,1H),5.83(m,1H),2.58(s,3H),1.43(d,3H)。
(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物92)
Figure 108145199-A0202-12-0456-929
以前述相似的方法，自鏡像異構純的(R)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及碘甲烷)及3,4-二氟苯基 異氰酸酯合成(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物92)。LCMS：m/z實測值358.2[M+H]+,RT=4.73分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.73(s,1H),8.47(m,1H),7.86(d,1H),7.74(m,1H),7.511-7.62(m,2H),7.24(d,1H),7.09(m,1H),6.95-7.04(m,1H),6.37(s,1H),6.12(m,1H),2.66(s,3H),1.54(d,3H)。
(R)-3-(3-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物93)
Figure 108145199-A0202-12-0456-930
以前述相似的方法，自鏡像異構純的(R)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲 氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及碘甲烷)及3-氟苯基 異氰酸酯合成(R)-3-(3-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物93)。LCMS：m/z實測值340.2[M+H]+,RT=4.40分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.61(s,1H),8.47(m,1H),7.88(m,1H),7.69-7.79(m,1H),7.55(m,1H),7.46(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.07(m,1H),6.77(m,1H),6.43(s,1H),6.14(m,1H),2.66(s,3H),1.54(d,3H)。
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲(化合物35)
Figure 108145199-A0202-12-0457-931
以前述相似的方法，自鏡像異構純的(R)-4-(1-(丙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮((R)-VIIIj，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及1-碘丙烷)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲(化合物35)。LCMS：m/z實測值402.1/404.1[M+H]+,RT=4.63分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.65(s,1H),8.48(ddd,1H),7.84(dt,1H),7.75(ddd,1H),7.64(dd,1H),7.56(ddd,1H),7.18-7.31(m,2H),7.09(t,1H),6.25(s,1H),6.13(q,1H),2.95-3.06(m,1H),2.87-2.98(m,1H),1.55(d,3H),1.22-1.43(m,1H),1.01(m,1H),0.70(t,3H)。
(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲(化合物43)
Figure 108145199-A0202-12-0458-932
以前述相似的方法，自鏡像異構純的(R)-4-(1-(丙基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮((R)-VIIIj，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及1-碘丙烷)及4-氟-3-甲基苯基 異氰酸酯合成(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲(化合物43)。LCMS：m/z實測值382.3[M+H]+,RT=4.41分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.43(s,1H),8.47(m,1H),7.87(d,1H),7.74(m,1H),7.55(m,1H),7.22-7.36(m,2H),7.09-7.18(m,1H),6.96(t,1H),6.1-6.21(m,2H),2.96(m,2H),2.28(d,3H),1.56(d,3H),1.35(m,1H),1.01(m,1H),0.70(t,3H)。
(R)-2,2,2-三氟-N-[1-(1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]乙胺(VIbn)
Figure 108145199-A0202-12-0458-933
在含0.24g(0.78mmol,1.0eq.)(S)-N-[(R)-1-(1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)之10mL無水甲醇溶液中，於0℃添加2.74mL(2.74mmol,3.5eq.)1M HCl之甲醇溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌30分鐘。添加另一部分2.0mL(2.0mmol,2.6eq.)1M HCl之甲醇溶液，並再持續攪拌1小時。然後將混合物以20mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並以3 x 25mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以20mL水、20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.18g 1-(1-甲氧基-4-異喹啉基)乙胺。將產物再溶於7mL無水THF，並添加0.25mL(1.78mmol,2.3eq.)三乙胺， 之後添加0.16mL(1.11mmol,1.4eq.)2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，並將混合物於室溫攪拌16小時。添加額外部分的0.1mL(0.72mmol,0.9eq.)2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，並再持續攪拌16小時。然後將混合物以25mL乙酸乙酯稀釋，以8mL水、8mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以10-30%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)，提供0.15g(0.53mmol,68%)(R)-2,2,2-三氟-N-[1-(1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]乙胺((R)-VIbn)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(m,1H),8.14-8.22(m,1H),8.07(d,1H),7.70(m,1H),7.55(m,1H),4.53(q,1H),4.13(s,3H),3.14(m,2H),1.55(d,3H)。
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲(化合物101)
Figure 108145199-A0202-12-0459-1306
以上述相似之方式，自(R)-2,2,2-三氟-N-[1-(1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]乙胺((R)-VIbn，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲(化合物101)。LCMS：m/z實測值456.2/458.3[M+H]+,RT=7.22分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(m,1H),8.07-8.13(m,1H),7.81(m,1H),7.74(m,1H),7.55-7.64(m,2H),7.17(m,1H),7.10(t,1H),6.56(s,1H),6.18(q,1H),4.16(s,3H),3.73-3.89(m,1H),3.54(m,1H),1.76(d,3H)。
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物96)
Figure 108145199-A0202-12-0460-935
以上述相似之方式，自鏡像異構純的(R)-4-(1-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIk))(衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯)及3-氯-4-氟苯基 異氰酸酯合成(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物96)。LCMS：m/z實測值424.1/426.2[M+H]+,RT=5.84分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.54(s,1H),8.50(m,1H),7.78(m,1H),7.70(d,1H),7.56-7.65(m,2H),7.29(d,1H),7.18(m,1H),7.10(t,1H),6.82(d,1H),6.07(d,1H),4.87-5.15(m,1H),3.38-3.57(m,2H),1.61(m,2H)。
(R)-3-(3-甲基-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物97)
Figure 108145199-A0202-12-0460-936
以上述相似之方式，自(R)-4-(1-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIk，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯)及3-甲基-4-氟苯基 異氰酸酯合成(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物97)。LCMS：m/z實測值404.2[M+H]+,RT=5.52分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.61(s,1H),8.46-8.53(m,1H), 7.69-7.82(m,2H),7.60(m,1H),7.21-7.32(m,2H),7.12(m,1H),6.97(t,1H),6.73(t,1H),6.07(q,1H),4.89-5.17(m,1H),3.37-3.58(m,2H),2.28(d,3H),1.60(d,3H)。
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基-d 5 )-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物99)
Figure 108145199-A0202-12-0461-1307
以上述相似之方式，自鏡像異構純的(R)-4-(1-((乙基-d5)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIm，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及1-溴-1,1,2,2,2-五氘-乙烷)及3-氯-4-氟苯基 異氰酸酯合成(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基-d5)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物99)。LCMS：m/z實測值393.2/395.2[M+H]+,RT=6.01分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.24(s,1H),8.47(m,1H),7.85(d,1H),7.70-7.80(m,1H),7.66(m,1H),7.51-7.60(m,1H),7.19-.29(m,2H),7.09(t,1H),6.25(s,1H),6.13(m,1H),1.52(d,3H)。
(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(化合物95)
Figure 108145199-A0202-12-0462-938
在含0.83g(5.12mmol,1.0eq.)2-(三氟甲基)吡啶-4-胺之10mL無水THF溶液中，於0℃在氮氣壓下添加1.66mL(20.48mmol,4.0eq.)吡啶，之後緩慢添加0.71mL(5.63mmol,1.1eq.)氯甲酸苯酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時，然後將混合物以25mL水稀釋並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以10mL水及10mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空中去除溶劑。殘餘物以快速層析純化(40g SiO2，以10-70%乙酸乙酯/己烷洗提)，提供1.41g(4.0mmol,97%)(苯基(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺甲酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,1H),7.85(d,1H),7.58(dd,1H),7.38-7.48(m,2H),7.25-7.35(m,1H),7.15-7.30(m,2H)。
在含53mg(0.22mmol,1.1eq.)(R)-4-[1-(甲基胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa)及碘甲烷)之2mL無水THF混合物中，添加77μL(0.56mmol,2.8eq.)三乙胺，之後添加56mg(0.2mmol,1.0eq.)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺甲酸苯酯，並將混合物於室溫攪拌60小時。將反應混合物直接填載於預處理的12g二氧化矽管柱，並將產物藉由快速層析分離(SiO2，以1-8%甲醇/二氯甲烷洗提)，提供58mg(0.13mmol,67%)(R)-(1-甲基-1-[1-(1-側氧基-2H-異喹啉-4-基)乙基]-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]脲(化合物 95，鏡像異構物II)。LCMS：m/z實測值391.1[M+H]+,RT=4.66分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(d,1H),8.37(m,1H),8.11(d,1H),7.70-7.83(m,3H),7.55(m,1H),7.28(d,1H),6.00(m,1H),2.70(s,3H),1.58(d,3H)。
(R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物94)
Figure 108145199-A0202-12-0463-939
以前述相似的方法，自(R)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa))及碘甲烷及2-氯吡啶-4-胺合成(R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物94)。LCMS：m/z實測值357.1/359.1[M+H]+,RT=4.03分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.43(d,1H),8.95(s,1H),8.24(m,1H),8.16(d,1H),7.69-7.80(m,2H),7.60-7.67(m,1H),7.46-7.58(m,2H),7.14-7.21(m,1H),5.83(m,1H),2.61(s,3H),1.45(d,3H)。
(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物98)
Figure 108145199-A0202-12-0464-941
以前述相似的方法，自(R)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽((R)-VIIIf，衍生自(S)-N-((R)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIa))及碘甲烷及5-胺基-2-氟苯甲腈合成(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物98)。LCMS：m/z實測值365.2[M+H]+,RT=4.95分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.43(s,1H),8.47(m,1H),7.80-7.88(m,2H),7.74(m,1H),7.64(m,1H),7.56(m,1H),7.24(d,1H),7.17(m,1H),6.47(s,1H),6.12(m,1H),2.68(s,3H),1.58(d,3H)。
(R)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIc)
Figure 108145199-A0202-12-0464-940
在含0.5g(5.17mmol,1.0e)(R)-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIb，衍生自Va及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)之10mL二氯甲烷溶液中，於-78℃在氮氣壓下添加35mL(17.2mmol,10.0eq.)0.5M環丙基溴化鎂之THF溶液，並將混合物於-78℃攪拌1小時。以10mL飽和氯化銨溶液終止反應，並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥 (Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物藉由層析純化(中性氧化鋁，以0-20%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供呈約20：1之非鏡像異構物混合物的0.3g(0.90mmol,53%)(R)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIc)。LCMS：m/z實測值333.5[M+H]+。
(R)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVc)
Figure 108145199-A0202-12-0465-1309
在含0.3g(3.01mmol,1.0eq.)(R)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIc)之10mL DMF懸浮液中，於0℃在氮氣壓下添加0.07g(1.84mmol,2.0eq.)60%氫化鈉之礦物油分散液。將混合物於0℃攪拌15分鐘並添加0.2mL(1.84mmol,2.0eq.)碘乙烷，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。以10mL冰冷水終止反應並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑。殘餘物藉由層析純化(中性氧化鋁，以0-5%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供呈約1：10之非鏡像異構物混合物的0.15g(0.42mmol,46%)(R)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVc)。LCMS：m/z實測值361.5[M+H]+。
N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙胺(VIbc)
Figure 108145199-A0202-12-0465-1308
在含0.25g(0.69mmol,1.0eq.)(R)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVc)之10mL THF溶液中，於0℃添加0.5mL 4M HCl之1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0466-796
烷溶液，並將混合物於0℃攪拌2小時。將混合物以5mL冰冷水稀釋，並使用飽和碳酸氫鈉溶液調整pH至8-9，並以3 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.15g(0.58mmol,84%)N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙胺(VIbc)。LCMS：m/z實測值257.5[M+H]+,RT=1.79分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40-8.42(m,1H),8.27-8.30(m,1H),8.01(s,1H),7.65-7.69(m,1H),7.50-7.55(m,1H),3.70(s,3H),3.39(d,1H),2.64-2.68(m,1H),2.51-2.56(m,1H),1.41-1.44(m,2H),1.07(t,3H),0.64-0.68(m,1H),0.32-0.39(m,2H),0.15-0.18(m,1H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲-鏡像異構物I(化合物40)
Figure 108145199-A0202-12-0466-944
以前述相似的方法，自非消旋的(scalemic)N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙胺(VIbc，~20：1之鏡像異構物混合物，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲鏡像異構物I。掌性分析SFC：92及4%各具有RT=3.12及4.23分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250mm)5μ，70% CO2：[0.5%二乙胺之甲醇]，流速：3.0mL/分鐘。主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲-鏡像異構物I(化合物40)。LCMS：m/z實測值428.2/430.2[M+H]+；RT=5.87分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.42(s,1H),8.35(bs,1H),8.21(d,1H),7.98(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.75-7.79(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.51-7.55 (m,1H),7.29-7.34(m,1H),5.23(d,1H),4.09(s,3H),3.32-3.35(m,1H),3.19-3.23(m,1H),1.79-1.83(m,1H),0.59-0.72(m,6H),0.19-0.23(m,1H)；掌性分析SFC：RT=3.12分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250mm)5μ,70% CO2：[0.5%二乙胺之甲醇]，流速：3.0mL/分鐘。
4-(環丙基(乙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIcy)
Figure 108145199-A0202-12-0467-1311
在含0.50g(1.39mmol,1.0eq.)(R)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XVIc)之10mL甲醇溶液中，添加2mL 4M HCl之1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0467-797
烷溶液，並將混合物於室溫攪拌2小時。在真空中去除溶劑並將殘餘物以20mL正戊烷研製，並在高真空下乾燥，提供0.30g 4-(環丙基(乙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIcy)。LCMS：m/z實測值243.3[M+H]+,RT=1.79分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲-鏡像異構物I(化合物46)
Figure 108145199-A0202-12-0467-1310
以前述相似的方法，自非消旋的4-(環丙基(乙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIcy，~20：1之鏡像異構物混合物，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲鏡像異構物I，主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲-鏡像異構物I(化合物46)。LCMS：m/z實測值414.2/416.2[M+H]+；RT=4.77分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.42(bs,1H),8.34(bs,1H),8.23(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.68-7.73(m,2H),7.44-7.56(m,3H),7.32(t,1H),4.97(d,1H),3.19-3.33(m,2H),1.61-1.66(m,1H),0.73(t,3H),0.52-0.69(m,3H),0.20-0.23(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.97分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250mm)5μ，60% CO2/[0.5%二乙胺之甲醇]，共溶劑，流速：3.0mL/分鐘。
(S)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIId)
Figure 108145199-A0202-12-0468-1312
在含1.5g(5.17mmol,1.0e)(S)-N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIa)之150mL二氯甲烷溶液中，於-78℃在氮氣壓下添加104mL(51.72mmol,10.0eq.)0.5M環丙基溴化鎂之THF溶液，並將混合物於-78℃攪拌2小時。以50mL飽和氯化銨溶液終止反應，並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(中性氧化鋁，以0-20%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供呈約1：10之非鏡像異構物混合物的1.0g(3.01mmol,58%)(S)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIId)。LCMS：m/z實測值333.5[M+H]+。
(S)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVd)
Figure 108145199-A0202-12-0469-948
在含1.0g(3.01mmol,1.0eq.)(S)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIIId)之10mL DMF懸浮液中，於0℃在氮氣壓下添加0.24g(6.02mmol,2.0eq.)60%氫化鈉之礦物油分散液，混合物於0℃攪拌15分鐘並添加0.7mL(6.02mmol,2.0eq.)碘乙烷，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。以30mL冰冷水終止反應並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(中性氧化鋁，以0-5%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供呈約1：10之非鏡像異構物混合物的0.65g(1.80mmol,60%)(S)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVd)。LCMS：m/z實測值361.5[M+H]+。
N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙胺(VIbc)
Figure 108145199-A0202-12-0469-1314
在含0.25g(0.69mmol,1.0eq.)(S)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVd)之10mL THF溶液中，於0℃添加0.5mL 4M HCl之1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0469-798
烷溶液，並將混合物於0℃攪拌2小時。將混合物以5mL冰冷水稀釋，並使用飽和碳酸氫鈉溶液調整pH至8-9，並以3 x 30mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.15g(0.58mmol,84%)N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙胺(VIbc)。LCMS：m/z實測值257.5[M+H]+,RT=1.79分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40-8.42(m,1H),8.27-8.30(m,1H),8.01(s, 1H),7.65-7.69(m,1H),7.50-7.55(m,1H),3.70(s,3H),3.39(d,1H),2.64-2.68(m,1H),2.51-2.56(m,1H),1.41-1.44(m,2H),1.07(t,3H),0.64-0.68(m,1H),0.32-0.39(m,2H),0.15-0.18(m,1H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲-鏡像異構物II(化合物58)
Figure 108145199-A0202-12-0470-950
以前述相似的方法，自非消旋N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)乙胺(VIbc，~1：10之鏡像異構物混合物，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲鏡像異構物II。掌性分析SFC：8及92%各具有RT=2.16及2.57分鐘[管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250)mm，5μ，70% CO2/[0.5%二乙胺之甲醇]，流速：3.0mL/分鐘]。主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲-鏡像異構物II(化合物58)。LCMS：m/z實測值428.2/430.2[M+H]+；RT=5.86分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.42(s,1H),8.35(bs,1H),8.21(d,1H),7.98(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.75-7.79(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.29-7.34(m,1H),5.23(d,1H),4.09(s,3H),3.32-3.35(m,1H),3.19-3.23(m,1H),1.79-1.83(m,1H),0.59-0.72(m,6H),0.19-0.23(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.57分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250)mm,5μ,70% CO2/[0.5%二乙胺之甲醇]，70%共溶劑，流速：3.0mL/分鐘。
4-(環丙基(乙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽 (VIIIcy)
Figure 108145199-A0202-12-0471-1315
在含0.35g(0.97mmol,1.0eq.)(S)-N-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVd)之10mL甲醇溶液中，添加0.5mL 4M HCl之1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0471-800
烷溶液，並將混合物於50℃加熱2小時。在真空中去除溶劑，並將殘餘物以20mL正戊烷研製並在高真空下乾燥，提供0.25g(0.90mmol,92%)4-(環丙基(乙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIcy)。LCMS：m/z實測值243.3[M+H]+,RT=1.79分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲鏡像異構物II(化合物49)
Figure 108145199-A0202-12-0471-952
以前述相似的方法，自非消旋4-(環丙基(乙基胺基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIcy，~1：10之鏡像異構物混合物，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲鏡像異構物II，主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲-鏡像異構物II(化合物49)。LCMS：m/z實測值414.2/416.2[M+H]+；RT=5.10分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.42(bs,1H),8.34(bs,1H),8.23(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.68-7.73(m,2H),7.44-7.56(m,3H),7.32(t,1H),4.97(d, 1H),3.19-3.33(m,2H),1.61-1.66(m,1H),0.73(t,3H),0.52-0.69(m,3H),0.20-0.23(m,1H)；掌性分析SFC：RT=2.69分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250mm)5μ，60% CO2/[0.5%二乙胺之甲醇]，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物II(化合物38)
Figure 108145199-A0202-12-0472-954
以前述相似的方法，自非消旋N-乙基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙-1-胺(VIbd，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及乙基溴化鎂)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物II。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物II(化合物38)。LCMS：m/z實測值416.4/418.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.34(s,1H),8.22(d,1H),8.15(s,1H),8.13(s,1H),7.85-7.87(m,1H),7.78-7.82(t,1H),7.64(t,1H),7.51-7.54(m,1H),7.39-7.34(m 1H),5.96(t,1H),4.08(s,3H),3.25-3.27(m,1H),3.07-3.09(m,1H),2.07-2.13(m,2H),0.97(t,3H),0.52(t,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物I(化合物39)
Figure 108145199-A0202-12-0472-953
以前述相似的方法，自非消旋N-乙基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙-1-胺鹽酸鹽(VIIIcz，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及乙 基溴化鎂)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物I。掌性分析SFC：6及93%各具有RT=4.05及5.43分鐘[管柱：Chiralcel OX-H(4.6 x 250)mm，5μ，70% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘]。主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralcel OX-H(250 x 30mm)5μ，85% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物I(化合物39)。LCMS：m/z實測值402.4/404.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bd,1H),8.33(bs,1H),8.23(d,1H),7.84-7.89(m,2H),7.73(t,1H),7.47-7.56(m,2H),7.32(t,1H),7.21(d,1H),5.66-5.72(m,1H),3.28-3.39(m,1H),3.06-3.12(m,1H),1.86-1.96(m,2H),0.93(t,3H),0.64(t,3H)；掌性分析SFC：RT=5.43分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250mm)5μ,70% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物I(化合物36)
Figure 108145199-A0202-12-0473-955
以前述相似的方法，自非消旋N-乙基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙-1-胺(VIbd，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及乙基溴化鎂)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物I。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物I(化合物36)。LCMS：m/z實測值416.4/418.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.34(s,1H),8.22(d,1H),8.15(s,1H),8.13(s,1H),7.85-7.87(m,1H),7.78-7.82(t,1H),7.64 (t,1H),7.51-7.54(m,1H),7.39-7.34(m 1H),5.96(t,1H),4.08(s,3H),3.25-3.27(m,1H),3.07-3.09(m,1H),2.07-2.13(m,2H),0.97(t,3H),0.52(t,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物II(化合物37)
Figure 108145199-A0202-12-0474-956
以前述相似的方法，自非消旋N-乙基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙-1-胺鹽酸鹽(VIIIcz，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及乙基溴化鎂)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲鏡像異構物II，主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralcel OX-H(250 x 30mm)5μ，85% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲-鏡像異構物II(化合物37)。LCMS：m/z實測值402.4/404.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.40(bd,1H),8.33(bs,1H),8.23(d,1H),7.84-7.89(m,2H),7.73(t,1H),7.47-7.56(m,2H),7.32(t,1H),7.21(d,1H),5.66-5.72(m,1H),3.28-3.39(m,1H),3.06-3.12(m,1H),1.86-1.96(m,2H),0.93(t,3H),0.64(t,3H)；掌性分析SFC：RT=4.05分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250mm)5μ,70% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物I(化合物59)
Figure 108145199-A0202-12-0475-957
以前述相似的方法，自N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)乙胺(VIbe，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及苯基溴化鎂)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物I，主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 30mm)5μ，85% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物I(化合物59)。LCMS：m/z實測值464.2/466.2[M+H]+,RT=6.63分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.62(s,1H),8.26(d,1H),7.93(d,1H),7.81-7.85(m,2H),7.64-7.69(m,1H),7.56(s,1H),7.50-7.54(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.28-7.34(m,3H),7.23-7.25(m,2H),4.06(s,3H),3.60-3.64(m,1H),3.40-3.47(m,1H),0.37(t,3H)；掌性分析SFC：RT=5.38分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(4.6 x 250mm)5m,70% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物I(化合物69)
Figure 108145199-A0202-12-0475-958
以前述相似的方法，自非消旋4-((乙基胺基)(苯基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIda，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及苯基溴化鎂)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙 基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物I，主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速60g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物I(化合物69)。LCMS：m/z實測值450.2/452.2[M+H]+,RT=5.37分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.25(bd,1H)8.60(s,1H),8.27(d,1H),7.83-7.85(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.70-7.72(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.27-7.34(m,4H),7.07(s,1H),6.53(d,1H),3.60-3.68(m,1H),3.35-3.41(m,1H),0.48(t,3H)；掌性分析SFC：RT=6.76分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 250mm)5μ,70% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物II(化合物60)
Figure 108145199-A0202-12-0476-959
以前述相似的方法，自N-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)乙胺(VIbe，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及苯基溴化鎂)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物II，主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 30mm)5μ，85% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物II(化合物60)。LCMS：m/z實測值464.2/466.2[M+H]+,RT=6.63分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.62(s,1H),8.26(d,1H),7.93(d,1H),7.81-7.85(m, 2H),7.64-7.69(m,1H),7.56(s,1H),7.50-7.54(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.28-7.34(m,3H),7.23-7.25(m,2H),4.06(s,3H),3.60-3.64(m,1H),3.40-3.47(m,1H),0.37(t,3H)；掌性分析SFC：RT=6.97分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(4.6 x 250mm)5m,70% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物II(化合物70)
Figure 108145199-A0202-12-0477-1316
以前述相似的方法，自非消旋4-((乙基胺基)(苯基)甲基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIda，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及苯基溴化鎂)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物II，主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速60g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲-鏡像異構物II(化合物70)。LCMS：m/z實測值450.2/452.2[M+H]+,RT=5.37分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.25(bd,1H)8.60(s,1H),8.27(d,1H),7.83-7.85(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.70-7.72(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.27-7.34(m,4H),7.07(s,1H),6.53(d,1H),3.60-3.68(m,1H),3.35-3.41(m,1H),0.48(t,3H)；掌性分析SFC：RT=11.55分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 250mm)5μ,70% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-甲基丙基)脲(化合物44及45)
Figure 108145199-A0202-12-0478-961
以前述相似的方法，自非消旋N-乙基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-甲基丙-1-胺鹽酸鹽(VIbf，~7：3之鏡像異構物混合物，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及異丙基溴化鎂)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-甲基丙基)脲，掌性分析SFC：71%及29%各具有RT=2.87及4.76分鐘[管柱：Chiralpak IC(4.6 x 250)mm，5μ，80% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘]。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-甲基丙基)脲-鏡像異構物I(化合物44)。LCMS：m/z實測值430.3/432.3[M+H]+；RT=6.06分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.28-8.33(m,2H),8.20-8.23(m,2H),7.78-7.84(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.28-7.34(m,1H),5.72(d,1H),4.09(s,3H),3.47-3.37(m,1H),3.08-3.17(m,1H),2.69-2.77(m,1H),1.02(d,3H),0.91(d,3H),0.38(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.81分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250)mm,5μ，共溶劑0.5%二乙胺之甲醇，80%共溶劑，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-甲基丙基)脲-鏡像異構物II(化合物45)。LCMS：m/z實測值430.3/432.3[M+H]+；RT=6.07分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.28-8.33(m,2H),8.20-8.23(m,2H),7.78-7.84(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.28-7.34(m,1H),5.72(d,1H),4.09(s,3H),3.47-3.37(m,1H),3.08-3.17(m,1H),2.69-2.77(m,1H),1.02(d,3H),0.91(d,3H),0.38(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.24分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250)mm,5μ， 共溶劑0.5%二乙胺之甲醇，80%共溶劑，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2-甲基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲(化合物54及55)
Figure 108145199-A0202-12-0479-962
以前述相似的方法，自非消旋4-(1-(乙基胺基)-2-甲基丙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIdb，~7：3之鏡像異構物混合物，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及異丙基溴化鎂)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2-甲基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲，掌性分析SFC：72%及26%各具有RT=4.23及6.17分鐘[管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250)mm，5μ，70% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘]。隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-2(250 x 30mm)5μ，75% CO2/MeOH，流速70g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2-甲基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物I(化合物54)。LCMS：m/z實測值416.2/418.2[M+H]+；RT=4.60分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.42(bd,1H),8.27(bs,1H),8.24(d,1H),8.05(d,1H),7.81-7.83(m,1H),7.70-7.75(m,1H),7.46-7.53(m,2H),7.28-7.35(m,2H),5.44(d,1H),3.38-3.44(m,1H),3.07-3.14(m,1H),2.53-2.56(m,1H),0.96(d,3H),0.92(d,3H),0.55(t,3H)；掌性分析SFC：RT=4.29分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250mm),5μ,70% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2-甲基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲-鏡像異構物II(化合物55)。LCMS：m/z實測值416.2/418.2[M+H]+；RT=4.61分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.42(bd,1H),8.27(bs,1H),8.24(d,1H),8,05 (d,1H),7.81-7.83(m,1H),7.70-7.75(m,1H),7.46-7.53(m,2H),7.28-7.35(m,2H),5.44(d,1H),3.38-3.44(m,1H),3.07-3.14(m,1H),2.53-2.56(m,1H),0.96(d,3H),0.92(d,3H),0.55(t,3H)；掌性分析SFC：RT=6.27分鐘，管柱：Lux Cellulose-2(4.6 x 250mm),5μ,70% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vw)
Figure 108145199-A0202-12-0480-1317
在攪拌中的含1.0g(4.20mmol,1.0eq.)4-溴-1-甲氧基異喹啉(IVa)之40mL無水THF溶液，於-78℃在氮氣壓下添加3.9mL(6.30mmol,1.5eq.)1.6M n-BuLi之己烷溶液，混合物於-78℃攪拌30分鐘，並在約10分鐘期間逐滴添加0.72g(5.04mmol,1.2eq.)三氟乙酸乙酯添加。再持續攪拌1小時並以30mL氯化銨飽和水溶液終止反應，所產生的溶液使其溫熱至室溫，以30mL水稀釋並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(中性氧化鋁，以5-10%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供0.6g(2.35mmol,56%)2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vw)。LCMS：m/z實測值256.4[M+H]+,RT=2.76分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99-9.02(m,1H),8.87-8.89(m,1H),8.35-8.37(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.64-7.68(m,1H),4.26(s,3H)。
將上述詳細的反應進行多個批次，結果一致。
(R)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(XIIc)
Figure 108145199-A0202-12-0481-964
在含0.6g(2.35mmol,1.0eq.)2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-酮(Vw)之10mL THF溶液的密封試管中，添加0.29g(2.39mmol,1.02eq.)(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，之後添加1.07g(4.70mmol,2.0eq.)四乙氧基鈦，並將混合物於70℃攪拌15小時。使混合物冷卻至室溫，以40mL冰冷水稀釋並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.65g粗製(R)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(XIIc)。LCMS：m/z實測值359.4[M+H]+,RT=2.76分鐘。
將上述詳細的反應進行多個批次，結果一致。
(R)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIe)
Figure 108145199-A0202-12-0481-965
在含0.65g粗製(R)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(XIIc)之10mL THF溶液中，於-10℃添加69mg(1.81mmol,1.0eq.)硼氫化鈉，並將混合物攪拌2小時。然後將混合物以20mL冰冷水稀釋並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(中性氧化鋁，以10-15%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供0.4g(1.11mmol,47% from Vw)(R)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺 (XIIIe，呈~20：1之非鏡像異構物混合物)。LCMS：m/z實測值361.5[M+H]+,RT=2.43分鐘；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(d,1H),8.21(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.61-7.57(m,1H),5.49(br s,1H),4.16(s,3H),3.96-3.95(m,1H),1.23(s,9H)。將上述詳細的反應進行多個批次，結果一致。
2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(VIbg)
Figure 108145199-A0202-12-0482-967
在含1.3g(3.61mmol,1.0eq.)(R)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIe)之10mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加1.8g(7.22mmol,2.0eq.)70%m-CPBA，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。然後將混合物以25mL水稀釋並以3 x 40mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供1.2g(3.19mmol,88%)2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(VIbg)。LCMS：m/z實測值377.5[M+H]+,RT=2.52分鐘。
N-乙基-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(VIIj)
Figure 108145199-A0202-12-0482-1318
在含1.2g(3.19mmol,1.0eq.)2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(VIbg，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)之10mL DMF溶液中，在氮氣壓下添加3.16g (9.69mmol,3.0eq.)碳酸銫，之後添加2.49g(15.47mmol,5.0eq.)碘乙烷，並將混合物於70℃加熱8小時。然後使混合物冷卻至室溫，以50mL冰冷水終止反應，並以3 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由層析純化(中性氧化鋁，以0-10%乙酸乙酯/石油醚之線性梯度洗提)，提供1.2g(2.97mmol,93%)N-乙基-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(VIIj)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31-8.34(m,2H),8.17-8.21(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.60-7.64(m,1H),6.48-6.52(m,1H),4.17(s,3H),3.42-3.50(m,1H),2.72-2.83(m,1H),1.48(bs,9H),1.02-1.13(m,3H)。
N-乙基-2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIbh)
Figure 108145199-A0202-12-0483-1319
在含1.2g(2.97mmol,1.0eq.)N-乙基-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(VIIj，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)之10mL二氯甲烷溶液中，添加2.22g(14.85mmol,5.0eq.)三氟甲磺酸，並將混合物於40℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，以5mL飽和碳酸氫鈉溶液緩慢稀釋，並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.8g(2.81mmol,94%)N-乙基-2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIbh)。LCMS：m/z實測值285.4[M+H]+,RT=2.28分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I
Figure 108145199-A0202-12-0484-969
在含0.8g(2.81mmol,1.0eq.)N-乙基-2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIbh，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)之10mL二氯甲烷溶液中，於0℃添加0.48g(2.81mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物攪拌2小時。然後將混合物以10mL水稀釋並以2 x 30mL二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2，以5-10%乙酸乙酯/石油醚線性梯度洗提)，提供350mg(0.77mmol,27%)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值456.1[M+H]+,RT=2.61分鐘；掌性分析SFC：94%及3%各於RT=6.71分鐘及11.52分鐘，管柱：(R,R)Whelk-01(4.6 x 250mm)5μ，80% CO2/iPrOH，流速：3.0mL/分鐘。主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值456.1/458.1[M+H]+,RT=6.74分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(bs,1H),8.30(d,1H),8.26(s,1H),7.99(d,1H),7.90-7.93(m,1H),7.83-7.86(m,1H),7.70-7.74(m,1H),7.53-7.57(m,1H),7.35-7.40(m,1H),6.89-6.96(m,1H),4.13(s,3H),3.57-3.63(m,1H),3.25-3.28(m,1H),0.46(t,3H)；掌性分析SFC：RT=6.86分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 250mm)5μ,80% CO2/iPrOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物75)
Figure 108145199-A0202-12-0485-970
以上述相似之方式，自N-乙基-2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIbh，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲，主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：(R,R)-Whelk-01(250 x 30mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物75)。LCMS：m/z實測值456.1/458.1[M+H]+,RT=6.74分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(bs,1H),8.30(d,1H),8.26(s,1H),7.99(d,1H),7.90-7.93(m,1H),7.83-7.86(m,1H),7.70-7.74(m,1H),7.53-7.57(m,1H),7.35-7.40(m,1H),6.89-6.96(m,1H),4.13(s,3H),3.57-3.63(m,1H),3.25-3.28(m,1H),0.46(t,3H)；掌性分析SFC：RT=11.29分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 250mm)5μ,80% CO2/iPrOH，流速：3.0mL/分鐘。
4-(1-(乙基胺基)-2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIdc)
Figure 108145199-A0202-12-0485-1320
將含0.8g(1.98mmol,1.0eq.)N-乙基-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(VIIIdc，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)之4.8mL 47% HBr水溶液於65℃加熱6小時。使混合物冷卻至室溫，以25mL飽和碳酸氫鈉溶 液鹼化至pH>8，並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.4g(2.81mmol,94%)4-(1-(乙基胺基)-2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIdc)。LCMS：m/z實測值271.4[M+H]+,RT=1.72分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物74)
Figure 108145199-A0202-12-0486-1321
以上述相似之方式，自N-乙基-2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIIIdc，衍生自(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值442.34[M+H]+，RT=2.47分鐘；掌性分析SFC：95%及4%各於RT=3.41分鐘及4.45分鐘，管柱：Chiralcel OX-H(4.6 x 250mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralcel OX-H(250 x 30mm)5μ，90% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物74)。LCMS：m/z實測值442.2/444.1[M+H]+,RT=5.62分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(bs,1H),8.74(bs,1H),8.29(d,1H),7.80-7.85(m,2H),7.71(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.37(t,1H),7.31(s,1H),6.64-6.69(m,1H),3.56-3.63(m,1H),3.28-3.36(m,1H),0.63(t,3H)；掌性分析SFC：RT=3.45分鐘，管柱：Chiralcel OX-H(4.6 x 250mm)5μ,80% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物76)
Figure 108145199-A0202-12-0487-973
以上述相似之方式，自N-乙基-2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙-1-胺(VIIIde，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II。LCMS：m/z實測值442.34[M+H]+,RT=2.47分鐘；掌性分析SFC：95%及4%各於RT=3.43分鐘及4.45分鐘，管柱：Chiralcel OX-H(4.6 x 250mm)5μ，80% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。主要鏡像異構物隨後藉由掌性SFC分離，管柱：Chiralcel OX-H(250 x 30mm)5μ，90% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物76)。LCMS：m/z實測值442.2/444.1[M+H]+,RT=5.62分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.58(bs,1H),8.74(bs,1H),8.29(d,1H),7.80-7.85(m,2H),7.71(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.37(t,1H),7.31(s,1H),6.64-6.69(m,1H),3.56-3.63(m,1H),3.28-3.36(m,1H),0.63(t,3H)；掌性分析SFC：RT=4.49分鐘，管柱：Chiralcel OX-H(4.6 x 250mm)5μ,80% CO2/MeOH，流速：3.0mL/分鐘。
1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙烯酮(Vg)
Figure 108145199-A0202-12-0487-1323
將含2.5mL(40.3mmol)碘甲烷、7.4g(26.9mmol)碳酸銀及3.0g(13.4mmol)4-乙醯基-6,7-二氟-2H-異喹啉-1-酮(XXd)之70mL氯仿混合物的密封試管於65℃加熱24小時。使混合物冷卻至 室溫並以32mL乙酸乙酯及8mL乙腈稀釋，然後將混合物經由CELITE®濾墊過濾，並將濾墊以100mL乙酸乙酯洗滌，將合併的濾液在真空中蒸發，並將殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-50%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)，提供2.1g(8.7mmol,65%)1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙烯酮(Vg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(m,1H),8.74(s,1H),8.02(m,1H),4.19(s,3H),2.70(s,3H)。
(S)-N-[1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIb)
Figure 108145199-A0202-12-0488-975
在含1.83g(7.72mmol,1.0eq.)1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙酮(Vg)及1.22g(10.03mmol,1.3eq.)(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之2.2mL無水THF混合物的密封試管中，添加4.57mL(15.44mmol,2.0eq.)四異丙氧基鈦，並將混合物於80℃加熱26小時。使混合物冷卻至室溫並以35mL THF稀釋，在氮氣壓下將混合物進一步冷卻至-78℃，並添加7.73mL(7.73mmol,1.0eq.)1M三仲丁基硼氫化鋰之THF溶液，並將混合物於-78℃攪拌90分鐘。添加額外部分的0.3mL(0.3mmol)1M三仲丁基硼氫化鋰之THF溶液，並再持續攪拌45分鐘。然後將混合物以10mL甲醇稀釋，並將冷卻浴移除。溫熱至室溫時，將混合物以70mL 1：6 v/v乙腈/乙酸乙酯稀釋，並添加至10mL快速攪拌的鹽水溶液中。攪拌10分鐘後，將混合物經由CELITE®過濾，並將濾墊以20mL乙酸乙酯洗滌，將合併的濾液在真空中蒸發，並將主要非鏡像異構物經快速層析分離(SiO2，以0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷之梯度洗提)，提供1.70g(4.96mmol,64%)非鏡像異構性純的(S)-N-[1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIb)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98-8.08(m,2H),7.83 (m,1H),4.91-5.02(m,1H),4.11(s,3H),3.34(d,1H),1.73(d,3H),1.21(s,9H)。
(S)-N-(1-(6,7-二氟-1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVb)
Figure 108145199-A0202-12-0489-1324
在含1.47g(4.29mmol,1.0eq.)非鏡像異構性純的(S)-N-[1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIb)之22mL無水DMF溶液中，在氮氣壓下於-5℃添加0.31g(7.73mmol,1.8eq.)60%含氫化鈉之礦物油分散液，混合物於-5℃攪拌25分鐘，並添加0.53mL(8.59mmol,2.0eq.)碘甲烷，混合物於-5℃再攪拌20分鐘，然後藉由添加30mL水終止反應，然後將混合物以2 x 50mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以2 x 30mL水洗滌，之後以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0%至5%MeOH/DCM之梯度洗提)，提供1.39(3.90mmol,90%)(S)-N-[1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-N,2-二甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIVb)。LCMS：m/z實測值357.2[M+H]+,RT=4.73分鐘(方法A).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-8.07(m,2H),7.76(m,1H),5.00-5.11(m,1H),4.12(s,3H),2.37(s,3H),1.75(d,3H),1.24(s,9H)。
6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽鹽(VIIIs)
Figure 108145199-A0202-12-0489-977
在含1.39g(3.90mmol,1.0eq.)(S)-N-[1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-N,2-二甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIVb)之14mL甲醇溶液的密封試管中，添加13mL(39.0mmol,10eq.)3M HCl之甲醇溶液，並將混合物於60℃加熱15小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除揮發物，隨後將殘餘物以2 x 10mL二乙醚研製，提供1.09g 6,7-二氟-4-[1-(甲基胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.22(m,1H),7.94(m,1H),7.51(s,1H),4.81-4.92(m,1H),2.72(s,3H),1.73(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物279)
Figure 108145199-A0202-12-0490-978
在含23mg(0.08mmol,1.0eq.)6,7-二氟-4-[1-(甲基胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(VIIIs，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及碘甲烷)之1.8mL二氯甲烷混合物中，於0℃添加37uL(0.21mmol,2.6eq.)N,N-二異丙基乙胺，之後添加含11uL(0.08mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯之0.5mL二氯甲烷溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌10分鐘。然後將混合物直接填載於預平衡的二氧化矽管柱上，並將產物經快速層析分離(SiO2，以0.5%-7%甲醇/二氯甲烷之梯度洗提)，提供26mg(0.06mmol,75%)3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[1-(6,7-二氟-1-側氧基-2H-異喹啉-4-基)乙基]-1-甲基-脲呈單一鏡像異構物(化合物279，鏡像異構物II)。LCMS：m/z實測值410.2/412.3[M+H]+,RT=4.32分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.63(s,1H),8.48(s,1H),8.11(m,1H),7.82(m,1H),7.73(m,1H),7.50(m,1H),7.33(t,1H),7.22(d,1H),5.78(m,1H),2.60(s,3H),1.42(d,3H)。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物429)
Figure 108145199-A0202-12-0491-980
以上述相似之方式，自鏡像異構性純的6,7-二氟-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIs，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及碘甲烷)及(3-氰基-4-氟苯基)胺甲酸苯酯合成3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲呈單一鏡像異構物(化合物429)。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物429)。LCMS：m/z實測值401.2[M+H]+,RT=3.81分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.62(bs,1H),8.65(bs,1H),8.09-8.14(m,1H),8.00-8.03(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.46(t,1H),7.23(d,1H),5.76-5.81(m,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)。
(S)-N-(1-(6,7-二氟-1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基-N-(甲基-d 3 )丙烷-2-亞磺醯胺(XIVe)
Figure 108145199-A0202-12-0491-979
在含43mg(0.13mmol,1.0eq.)非鏡像異構性純的(S)-N-[1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIb，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及三仲丁基硼氫化鋰)之3mL無水DMF溶液中，在氮氣壓下於-5℃添加10mg(0.25mmol,2.0eq.)60%含氫化鈉之礦物油分散液，混合物於-5℃攪拌25分鐘，並 添加16uL(0.23mmol,2.0eq.)三氘(碘)甲烷，混合物於-5℃再攪拌15分鐘，然後藉由添加15mL水終止反應。然後將混合物以2 x 15mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以2 x 10mL水洗滌，之後以10mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以20%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)，提供36mg(0.1mmol,80%)(S)-N-(1-(6,7-二氟-1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基-N-(甲基-d3)丙烷-2-亞磺醯胺(XIVe)。LCMS：m/z實測值360.3[M+H]+,RT=1.01分鐘。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-8.07(m,2H),7.76(m,1H),5.05(q,1H),4.12(s,3H),1.75(d,3H),1.24(s,9H)。
6,7-二氟-4-(1-((甲基-d 3 )胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIde)
Figure 108145199-A0202-12-0492-1325
在含36mg(0.10mmol,1.0eq.)(S)-N-(1-(6,7-二氟-1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基-N-(甲基-d3)丙烷-2-亞磺醯胺(XIVe，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及三仲丁基硼氫化鋰)之3mL甲醇溶液的壓力管中，添加0.34mL(1.01mmol,10eq.)3M HCl之甲醇溶液，將容器密封，並將混合物於60℃加熱15小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除揮發物，隨後將殘餘物以2 x 5mL二乙醚研製，提供27mg(0.08mmol,96%)6,7-二氟-4-(1-((甲基-d3)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(m,2H),7.95(m,1H),7.51(s,1H),4.89(m,1H),1.73(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d 3 )脲(化合物472)
Figure 108145199-A0202-12-0493-983
在含27mg(0.10mmol,1.0eq.)6,7-二氟-4-[1-((甲基-d3)胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(VIIIde，衍生自(S)-N-(1-(6,7-二氟-1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基-N-(甲基-d3)丙烷-2-亞磺醯胺(XIVe))之1.8mL二氯甲烷混合物中，於0℃添加42uL(0.24mmol,2.4eq.)N,N-二異丙基乙胺，之後添加含12uL(0.10mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯之0.5mL二氯甲烷溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌10分鐘。然後將混合物直接填載於預平衡的二氧化矽管柱上，並將產物經快速層析純化(SiO2，以0.5%-7%甲醇/二氯甲烷之梯度洗提)，提供30mg(0.07mmol,75%)3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[1-(6,7-二氟-1-側氧基-2H-異喹啉-4-基)乙基]-1-(甲基-d3)-脲(化合物472)。LCMS：m/z實測值413.2/415.2[M+H]+,RT=4.31分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.64(s,1H),8.48(s,1H),8.11(m,1H),7.78-7.86(m,1H),7.73(m,1H),7.49(m,1H),7.33(t,1H),7.22(s,1H),5.77(q,1H),1.42(d,3H)。
4-(1-胺基乙基)-6,7-二氟-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(VIIIdf)
Figure 108145199-A0202-12-0493-1326
在含61mg(0.18mmol,1.0eq.)非鏡像異構性純的(S)-N-[1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIb，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及三仲丁基硼氫化鋰)之3mL甲醇溶液的密封試管中，添加6mL(1.8mmol,10.0eq.)3M HCl之甲醇溶液，將容器密封，並將混合物於70℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除揮發物，將殘餘物以2 x 5mL二乙醚研製並將殘餘物在高真空下乾燥，提供48mg 4-(1-胺基乙基)-6,7-二氟-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(0.18mmol,100%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(m,1H),7.89(m,1H),7.44(s,1H),4.92(m,1H),1.71(d,3H)。
1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物495)
Figure 108145199-A0202-12-0494-984
以上述相似之方式，自4-(1-胺基乙基)-6,7-二氟-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(VIIIdf，衍生自(S)-N-[1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIb))及N-(3-氰基-4-氟-苯基)胺甲酸苯酯合成鏡像異構性純的1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物495)。LCMS：m/z實測值387[M+H]+,RT=2.76分鐘(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.51(s,1H),8.72(s,1H),8.12(m,1H),7.91(m,1H),7.84(m,1H),7.65(m,1H),7.40(t,1H),7.17(s,1H),6.80(d,1H),5.11(q,1H),1.45(d,3H)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物480)
Figure 108145199-A0202-12-0494-985
以上述相似之方式，自4-(1-胺基乙基)-6,7-二氟-2H-異 喹啉-1-酮鹽酸鹽(VIIIdf，衍生自(S)-N-[1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIb))及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成鏡像異構性純的1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物480)。LCMS：m/z實測值396/398[M+H]+,RT=2.84分鐘(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.51(d,1H),8.57(s,1H),8.12(m,1H),7.85(m,1H),7.74(m,1H),7.17-7.32(m,2H),7.16(d,1H),6.68(d,1H),5.09(m,1H),1.45(d,3H)。
1-(7,8-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙烯酮(Vy)
Figure 108145199-A0202-12-0495-1327
將含2.51mL(40.3mmol,3.0eq.)碘甲烷、7.41g(26.9mmol,2.0eq.)碳酸銀及3.0g(13.44mmol,1.0eq.)4-乙醯基-7,8-二氟-2H-異喹啉-1-酮(XXf)之80mL氯仿混合物的密封試管於65℃加熱24小時。使混合物冷卻至室溫並以32mL乙酸乙酯及8mL乙腈稀釋，然後將混合物經由CELITE®濾墊過濾，並將濾墊以100mL乙酸乙酯洗滌，將合併的濾液在真空中蒸發，並將殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0-90%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)，提供2.03g(8.56mmol,64%)1-(6,7-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙烯酮(Vy)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(m,1H),8.67(s,1H),7.61(m,1H),4.20(s,3H),2.71(s,3H)。
(S)-N-[1-(7,8-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIf)
Figure 108145199-A0202-12-0495-986
在含2.00g(8.43mmol,1.0eq.)1-(7,8-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙酮(Vy)及1.33g(10.96mmol,1.3eq.)(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之2.4mL無水THF混合物的密封試管中，添加5.00mL(16.86mmol,2.0eq.)四異丙氧基鈦，並將混合物於80℃加熱25小時。使混合物冷卻至室溫並以37mL THF稀釋，將混合物在氮氣壓下進一步冷卻至-78℃，並添加8.43mL(8.43mmol,1.0eq.)1M三仲丁基硼氫化鋰之THF溶液，並將混合物於-78℃攪拌160分鐘。添加額外0.8mL(0.8mmol,0.1eq.)部分的1M三仲丁基硼氫化鋰之THF溶液，並將混合物於-78℃攪拌額外的45分鐘。然後將混合物以10mL甲醇稀釋，移除冷卻浴，並將混合物添加至10mL快速攪拌的鹽水溶液，並以70mL 1：4 v/v乙腈/乙酸乙酯稀釋。攪拌10分鐘後，將混合物經由CELITE®濾墊過濾，並將濾墊以20mL乙酸乙酯洗滌，將合併的濾液在真空中蒸發，並將主要的非鏡像異構物經快速層析分離(SiO2，以0-80%乙酸乙酯/二氯甲烷之梯度洗提)，提供1.65g(4.82mmol,57%)非鏡像異構性純的(S)-N-[1-(7,8-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIf)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(t,1H),7.80(m,1H),7.48-7.59(m,1H),5.05(m,1H),4.13(s,3H),3.34(d,1H),1.73(d,3H),1.19(s,9H)。
(S)-N-(1-(7,8-二氟-1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亞磺醯胺(XIVf)
Figure 108145199-A0202-12-0496-1328
在含1.64g(4.79mmol,1.0eq.)非鏡像異構性純的(S)-N-[1-(7,8-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIf)之24mL無水DMF溶液中，在氮氣壓下於-5℃添加340mg(8.62mmol,1.8eq.)60%含氫化鈉之礦物油分散液，混合物於-5℃攪拌25分鐘，並添加0.6mL(9.58mmol,2.0eq.)碘甲烷，混合物於-5℃ 再攪拌30分鐘，然後藉由添加35mL水終止反應，然後將混合物以2 x 50mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以2 x 30mL水洗滌，之後經30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以0.5至7%MeOH/DCM之梯度洗提)，提供1.54g(90%)(S)-N-[1-(7,8-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-N,2-二甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIVf)。LCMS：m/z實測值357.2[M+H]+,RT=4.47分鐘(方法A).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,1H),7.76(m,1H),7.53(m,1H),5.07-5.18(m,1H),4.13(s,3H),2.40(s,3H),1.75(d,3H),1.21(s,9H)。
4-(1-胺基乙基)-7,8-二氟-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(VIIIdh)
Figure 108145199-A0202-12-0497-1330
在含61mg(0.18mmol,1.0eq.)非鏡像異構性純的(S)-N-[1-(7,8-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(XIIIf)之1mL甲醇溶液的密封試管中，添加0.6mL(1.8mmol,10.0eq.)3M HCl之甲醇溶液，將容器密封，並將混合物於60℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並在真空中去除揮發物，將殘餘物以2 x 8mL二乙醚研製並將殘餘物在高真空下乾燥，提供49mg 4-(1-胺基乙基)-7,8-二氟-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(0.18mmol,100%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.80(m,1H),7.70(m,1H),7.36(m,1H),4.89(m,1H),1.70(d,3H)。
1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物500)
Figure 108145199-A0202-12-0498-990
在含29mg(0.11mmol,1.0eq.)4-(1-胺基乙基)-7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(VIIIdh，衍生自(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及1-(7,8-二氟-1-甲氧基-4-異喹啉基)乙酮)之1.8mL二氯甲烷混合物中，於0℃添加39uL(0.22mmol,2.6eq.)N,N-二異丙基乙胺，之後添加含14uL(0.11mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯之0.5mL二氯甲烷溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌60分鐘。在真空中去除揮發物並將殘餘物再懸浮於4mL水，藉由真空過濾收集所產生之沉澱，並以5mL水洗滌，之後以5mL 1：1 v：v二氯甲烷/己烷洗滌。材料以15mL熱乙酸乙酯研製，並使其靜置隔夜，藉由真空過濾收集產物，並在50℃真空爐中乾燥，提供呈單一鏡像異構物的13mg(28%)1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物500)。LCMS：m/z實測值396.2/398.2[M+H]+,RT=3.89分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(d,1H),8.56(s,1H),7.83-7.95(m,1H),7.77(m,1H),7.56-7.65(m,1H),7.27(t,1H),7.20(m,1H),7.10(d,1H),6.63(d,1H),5.11(m,1H),1.44(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d 3 )脲(化合物473)
Figure 108145199-A0202-12-0498-991
以前述相似的方法，自7,8-二氟-4-(1-((甲基-d3)胺基)乙 基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIdg，衍生自(S)-N-(1-(7,8-二氟-1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基-N-(甲基-d3)丙烷-2-亞磺醯胺)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲(化合物473)。LCMS：m/z實測值413/415[M+H]+,RT=2.91分鐘(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.51(s,1H),8.46(s,1H),7.82-7.95(m,2H),7.44-7.55(m,2H),7.31(t,1H),7.15(s,1H),5.77(q,1H),1.41(d,3H)。
3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲(化合物474)
Figure 108145199-A0202-12-0499-992
以前述相似的方法，自7,8-二氟-4-(1-((甲基-d3)胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(VIIIdg，衍生自(S)-N-(1-(7,8-二氟-1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-2-甲基-N-(甲基-d3)丙烷-2-亞磺醯胺)及1-氯-3-異氰酸基苯合成3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲(化合物474)。LCMS：m/z實測值395/397[M+H]+,RT=2.88分鐘(方法B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.52(s,1H),8.44(s,1H),7.83-7.95(m,1H),7.76(t,1H),7.44-7.56(m,2H),7.27(t,1H),7.15(s,1H),7.00(m,1H),5.78(q,1H),1.41(d,3H)。
Figure 108145199-A0202-12-0500-993
2-甲基異喹啉-1(2H)-酮
Figure 108145199-A0202-12-0500-994
在含5.0g(34.5mmol,1.0eq.)異喹啉-1(2H)-酮(IIa)之50mL THF溶液中，於0℃添加14.3g(103.4mmol,3.0eq.)碳酸鉀，之後添加7.0g(51.7mmol,1.5eq.)碘甲烷，使混合物溫熱至室溫並攪拌24小時。反應混合物以100mL冷水稀釋並以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以10%乙酸乙酯/石油醚洗提)，提供3.0g(18.9mmol,55%)2-甲基異喹啉-1(2H)-酮。LCMS：m/z實測值160.0[M+H]+；1H NMR(400MHz CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.59-7.64(dt,1H),7.45-7.51(m,2H),7.05-7.07(d,1H),6.46-6.49(d,1H),3.60(s,3H)。
2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-甲醛(XVIIc)
Figure 108145199-A0202-12-0501-995
在5mL DMF中，於0℃緩慢添加1.3mL(13.8mmol,1.1eq.)氧氯化磷，並將混合物攪拌30分鐘。隨後將此溶液在約15分鐘期間於0℃添加至含2.0g(12.6mmol,1.0eq.)2-甲基異喹啉-1(2H)-酮之15mL DMF溶液中，使混合物溫熱至室溫，然後於100℃加熱5小時。然後使混合物冷卻，並倒在200mL冰-冷的水上，並以2 x 100mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物以快速層析純化(SiO2，以20%乙酸乙酯/石油醚洗提)，提供1.5g(8.0mmol,63%)2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-甲醛(XVIIc)。LCMS：m/z實測值188.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.80(s,1H),9.00(d,1H),8.44(dd,1H),7.77(t,1H),7.73(s,1H),7.57-7.61(m,1H),3.73(s,3H)。
4-((乙基胺基)甲基)-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIj)
Figure 108145199-A0202-12-0501-996
在含1.5g(8.0mmol,1.0eq.)2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-甲醛(XVIIc)之7.5mL甲醇溶液中，添加1.5g Na2SO4及40mL(80.0mmol,10.0eq.)2M乙胺之THF溶液，混合物於室溫攪拌16小時並添加0.48g(12.65mmol,1.5eq.)硼氫化鈉，將混合物再攪拌16小時並在真空中去除揮發物，殘餘物再懸浮於100mL冰冷水並以3 x 80mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以80mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.7g粗製4-((乙基胺基)甲基)-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIj)。LCMS：m/z實測值217.2[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物18)
Figure 108145199-A0202-12-0502-998
在含0.5g 4-((乙基胺基)甲基)-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIj)之5mL THF溶液中，於0℃添加0.65mL(4.62mmol,2.0eq.)三乙胺，之後添加0.4g(2.31mmol,1.0eq.)4-氟-3-氯-苯基異氰酸酯，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。然後將混合物以50mL乙酸乙酯稀釋並以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由逆相層析純化(C18，以1-100% 0.1M甲酸之水/乙腈之線性梯度洗提)，提供0.18g(0.46mmol)3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲(化合物18)。LCMS：m/z實測值388.2/390.2[M+H]+,RT=4.18分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(s,1H),8.27(d,1H),7.81-7.84(m,2H),7.73(t,1H),7.48-7.54(m,3H),7.30(t,1H),4.62(s,2H),3.38(s,3H),3.28(q,2H),1.02(t,3H)。
4-溴-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIa)
Figure 108145199-A0202-12-0502-997
在攪拌中的含0.5g(2.23mmol,1.0eq.)4-溴異喹啉-1(2H)-酮(IIIa)之5mL無水DMF溶液中，添加1.8g(5.54mmol,2.5eq.)碳酸銫，將混合物冷卻至0℃並添加0.26mL(3.34mmol,1.5eq.)碘甲烷，使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。然後將混合物以10mL冰冷水稀釋並過濾收集沉澱固體，以5mL水洗滌，並在真空下乾燥，提供0.5g(2.10mmol,94%)4-溴-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIa)。 LCMS：m/z實測值238.0/240.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45(d,1H),7.82(d,1H),7.72-7.77(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.37(s,1H),3.61(s,3H)。將上述詳細的反應進行多個批次，結果一致。
可使用上述詳細步驟，利用替代的烷基鹵化物，提供在XVIa上N-經取代的類似物。
4-乙醯基-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0503-1331
在攪拌中的含1.0g(4.20mmol,1.0eq.)4-溴-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIa)之10mL無水1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0503-801
烷溶液中，添加3.6mL(10.50mmol,2.5eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷，將混合物以氮氣掃氣10分鐘，並添加0.30g(0.42mmol,0.1eq.)Pd(PPh3)2Cl2，然後將混合物於110℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫，以10mL 1M HCl水溶液溶液稀釋，並於室溫攪拌額外的2小時。然後將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH~9，並經由CELITE®過濾，濾液以3 x 50mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2，以0-50%乙酸乙酯之石油醚之線性梯度洗提)，提供0.5g(2.48mmol,59%)4-乙醯基-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIa)。LCMS：m/z實測值202.0[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,1H),8.57(s,1H),8.26-8.29(m,1H),7.74-7.81(m,1H),7.53-7.59(m,1H),3.63(s,3H),2.55(s,3H)。
2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0504-1001
在含0.6g(3.0mmol,1.0eq.)4-乙醯基-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIa)之6mL無水THF溶液的壓力容器中，在氮氣壓下添加7.4mL(15.0mmol,5.0eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加6mL異丙醇鈦(IV)，將容器密封，並將混合物於80℃加熱5小時。使混合物冷卻至室溫，然後進一步冷卻至0℃，然後將混合物以2mL甲醇稀釋並添加0.22g(6.1mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。藉由添加20mL水終止反應並經由CELITE®過濾，濾墊以5mL乙酸乙酯洗滌，並將雙相混合物以2 x 40mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以40mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.4g粗製2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIa)，其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS：m/z實測值217.1[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物181及182)
Figure 108145199-A0202-12-0504-1000
在攪拌中的含0.4g粗製2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIa)之4mL二氯甲烷溶液中，於0℃在氮氣壓下添加0.22mL(1.85mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯，並將混合物於室溫攪拌1小時。在真空中去除溶劑並將混合物以30mL水稀釋並攪拌20分鐘。真空過濾收集所產生的固體，以2 x 10mL正戊烷洗滌並在高真空下乾燥，提供0.31g(0.80mmol,32%來自XVIIa)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4- 基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值388.3/390.3[M+H]+。隨後藉由SFC分離鏡像異構物(Waters SFC-80)，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速70g/分鐘，提供97mg及96mg解析的鏡像異構物。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物181)。LCMS：m/z實測值388.2/390.2[M+H]+,RT=7,14分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(br s,1H),8.27(d,1H),7.85-7.87(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.48-7.53(m,3H),7.31(t,1H),5.85-5.91(m,1H),3.58(s,3H),2.60(s,3H),1.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.49分鐘，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物182)。LCMS：m/z實測值388.2/390.2[M+H]+,RT=7.14分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(br s,1H),8.27(d,1H),7.85-7.87(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.48-7.53(m,3H),7.31(t,1H),5.85-5.91(m,1H),3.58(s,3H),2.60(s,3H),1.46(d,3H)；掌性分析SFC,RT=7.89分鐘；管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μ,75% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物183及184)
Figure 108145199-A0202-12-0505-1333
以前述相似的方法，自2-乙基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIt)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯 基)-1-(1-(2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物(Waters SFC-200)，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速60g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物183)。LCMS：m/z實測值402.3/404.3[M+H]+,RT=7.28分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(bs,1H),8.28(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.48-7.53(m,3H),7.31(t,1H),5.86-5.91(m,1H),4.00-4.13(m,2H),2.60(s,3H),1.47(d,3H),1.29(t,3H)；掌性分析SFC：RT=6.54分鐘，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物184)。LCMS：m/z實測值402.3/404.3[M+H]+,RT=7.28分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(bs,1H),8.28(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.48-7.53(m,3H),7.31(t,1H),5.86-5.91(m,1H),4.00-4.13(m,2H),2.60(s,3H),1.47(d,3H),1.29(t,3H)；掌性分析SFC：RT=7.55分鐘，管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)3μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物185及186)
Figure 108145199-A0202-12-0506-1334
以前述相似的方法，自4-(1-(甲基胺基)乙基)-2-丙基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIu)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲，隨 後藉由SFC分離鏡像異構物(Waters SFC-200)，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物185)。LCMS：m/z實測值416.3/418.3[M+H]+,RT=7.42分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(bs,1H),8.28(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.47-7.54(m,3H),7.32(t,1H),5.86-5.92(m,1H),3.95-4.04(m,2H),2.59(s,3H),1.71-1.77(m,2H),1.47(d,3H),0.92(t,3H)；掌性分析SFC：RT=4.44分鐘；管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)5μ,65% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-丙基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物186)。LCMS：m/z實測值416.3/418.3[M+H]+,RT=7.42分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(bs,1H),8.28(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.47-7.54(m,3H),7.32(t,1H),5.86-5.92(m,1H),3.95-4.04(m,2H),2.59(s,3H),1.71-1.77(m,2H),1.47(d,3H),0.92(t,3H)；掌性分析SFC：RT=5.99分鐘；管柱：CHIRALPAK IC-3(4.6 x 150mm)5μ,65% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-異丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物187及188)
Figure 108145199-A0202-12-0507-1004
以前述相似的方法，自2-異丙基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIv)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-異丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物(Waters SFC-200)，管柱： Chiralcel OD-H(250 x 30mm)5μ，90% CO2：MeOH，流速55g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-異丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物187)。LCMS：m/z實測值416.3/418.3[M+H]+,RT=7.43分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(bs,1H),8.29(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.70-7.75(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.36(s,1H),7.32(t,1H),5.88-5.93(m,1H),5.17-5.24(m,1H),2.59(s,3H),1.51(d,3H),1.38-1.44(m,6H)；掌性分析SFC：RT=3.44分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm)3μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-異丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物188)。LCMS：m/z實測值416.3/418.3[M+H]+,RT=7.43分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(bs,1H),8.29(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.70-7.75(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.36(s,1H),7.32(t,1H),5.88-5.93(m,1H),5.17-5.24(m,1H),2.59(s,3H),1.51(d,3H),1.38-1.44(m,6H)；掌性分析SFC：RT=4.21分鐘，管柱：Chiralcel OD-3(4.6 x 150mm)3μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-環丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物189及190)
Figure 108145199-A0202-12-0508-1335
以前述相似的方法，自2-環丙基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIw)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-環丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物(Waters SFC-200)管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，55% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-環丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物189)。LCMS：m/z實測值414.3/416.3[M+H]+,RT=7.25分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(br s,1H),8.27(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.67-7.75(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.31(t,1H),7.23(s,1H),5.82-5.88(m,1H),3.33-3.39(m,1H),2.59(s,3H),1.47(d,3H),1.03-1.08(m,2H),0.92-0.99(m,2H)；掌性分析SFC：RT=4.21分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 150mm)3μ,55% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-環丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物190)。LCMS：m/z實測值414.3/416.3[M+H]+,RT=7.25分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(br s,1H),8.27(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.67-7.75(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.31(t,1H),7.23(s,1H),5.82-5.88(m,1H),3.33-3.39(m,1H),2.59(s,3H),1.47(d,3H),1.03-1.08(m,2H),0.92-0.99(m,2H)；掌性分析SFC：RT=5.91分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 150mm)3μ,55% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物191)
Figure 108145199-A0202-12-0509-1336
以前述相似的方法，自2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIx)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉 -4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物(Waters SFC-200)管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，80% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值432.3/434.3[M+H]+,RT=7.17分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(br s,1H),8.28(d,1H),7.87-7.84(m,1H),7.76-7.69(m,2H),7.53-7.45(m,3H),7.32(t,1H),5.92-5.87(m,1H),4.27-4.14(m,2H),3.65(t,2H),3.27(s,3H),2.59(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=5.39分鐘，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 150mm)3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物191)。LCMS：m/z實測值432.3/434.3[M+H]+,RT=7.15分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(br s,1H),8.28(d,1H),7.87-7.84(m,1H),7.76-7.69(m,2H),7.53-7.45(m,3H),7.32(t,1H),5.92-5.87(m,1H),4.27-4.14(m,2H),3.65(t,2H),3.27(s,3H),2.59(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.14分鐘，管柱：Chiralpak IC(4.6 x 150mm)3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-甲氧基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物200)
Figure 108145199-A0202-12-0510-1337
以前述相似的方法，自2-(3-甲氧基丙基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIk，衍生自以1-溴-3-甲氧基丙烷N-烷 化的IIIa)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-甲氧基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物(Waters SFC-200)管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，75% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-甲氧基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值446.3/448.3[M+H]+,RT=7.50分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(bs,1H),8.28(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.70-7.75(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.45(s,1H),7.32(t,1H),5.87-5.91(m,1H),4.05-4.11(m,2H),3.33-3.39(m,2H),3.25(s,3H),2.60(s,3H),1.93-1.98(m,2H),1.47(d,3H)；掌性分析SFC：RT=6.04分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-甲氧基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物200)。LCMS：m/z實測值446.3/448.3[M+H]+,RT=7.48分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(bs,1H),8.28(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.70-7.75(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.45(s,1H),7.32(t,1H),5.87-5.91(m,1H),4.05-4.11(m,2H),3.33-3.39(m,2H),3.25(s,3H),2.60(s,3H),1.93-1.98(m,2H),1.47(d,3H)；掌性分析SFC：RT=7.07分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-羥基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物205)
Figure 108145199-A0202-12-0511-1338
以前述相似的方法，自2-(3-羥基乙基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIm，衍生自以2-(2-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃N-烷化之IIIa)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-羥基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 30mm)5μ，75% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-羥基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I。LCMS：m/z實測值418.2/420.2[M+H]+,RT=7.06分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(bs,1H),8.28(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.68-7.75(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.45(s,1H),7.31(t,1H),5.86-5.90(m,1H),4.88(bs,1H),4.06-4.14(m,2H),3.69-3.73(m,2H),2.59(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.06分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-羥基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物205)。LCMS：m/z實測值418.2/420.2[M+H]+,RT=7.06分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(bs,1H),8.28(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.68-7.75(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.45(s,1H),7.31(t,1H),5.86-5.90(m,1H),4.88(bs,1H),4.06-4.14(m,2H),3.69-3.73(m,2H),2.59(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.99分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μ,80% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-羥基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物206)
Figure 108145199-A0202-12-0513-1009
以前述相似的方法，自2-(3-羥基丙基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIn，衍生自以2-(2-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃N-烷化的IIIa)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-羥基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2：MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-羥基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物I.LCMS：m/z實測值432.3/434.4[M+H]+,RT=7.12分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(bs,1H),8.28(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.46-7.53(m,3H),7.31(t,1H),5.87-5.91(m,1H),4.63(bs,1H),4.06-4.11(m,2H),3.45-3.48(m,2H),2.59(s,3H),1.85-1.90(m,2H),1.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.73分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-羥基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物206)。LCMS：m/z實測值432.3/434.4[M+H]+,RT=7.12分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(bs,1H),8.28(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.46-7.53(m,3H),7.31(t,1H),5.87-5.91(m,1H),4.63(bs,1H),4.06-4.11(m,2H),3.45-3.48(m,2H),2.59(s,3H),1.85-1.90(m,2H),1.46(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.66分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μ,70% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(2-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物269及270)
Figure 108145199-A0202-12-0514-1339
以前述相似的方法，自2-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮XVIIIo，衍生自以(1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基 甲磺酸酯N-烷化的IIIa)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(2-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Lux Cellulose-02(250 x 30mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(2-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物269)。LCMS：m/z實測值455.2/457.2[M+H]+,RT=3.72分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.90(bs,1H),8.47(s,1H),8.32(s,1H),8.25(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.71-7.78(m,2H),7.63(s,1H),7.48-7.54(m,2H),7.32(t,1H),5.88-5.93(m,1H),5.38(d,1H),5.29(d,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.51分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(4.6 x 150mm)3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(2-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物270)。LCMS：m/z實測值455.2/457.2[M+H]+,RT=3.72分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.90(bs,1H),8.47(s,1H),8.32(s,1H),8.25(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.71-7.78(m,2H),7.63(s,1H),7.48-7.54(m,2H),7.32(t,1H),5.88-5.93(m,1H), 5.38(d,1H),5.29(d,1H),2.61(s,3H),1.43(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.45分鐘，管柱：Chiralcel OZ-3(4.6 x 150mm)3μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲(化合物276及277)
Figure 108145199-A0202-12-0515-1011
以前述相似的方法，自2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIp，衍生自以(1-三苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基 甲磺酸酯N-烷化的IIIa)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋1-(1-(2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(250 x 30mm)5μ，65% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
1-(1-(2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物I(化合物276)。LCMS：m/z實測值455.2/457.2[M+H]+,RT=3.43分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 14.93(bs,1H),8.46(s,1H),8.27(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.81(s,1H),7.70-7.75(m,2H),7.65(s,1H),7.47-7.54(m,2H),7.31(t,1H),5.88-5.91(m,1H),5.40(d,1H),5.28(d,1H),2.60(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=9.70分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(4.6 x 250mm)5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
1-(1-(2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲：鏡像異構物II(化合物277)。LCMS：m/z實測值455.2/457.2[M+H]+,RT=3.43分鐘(方 法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 14.93(bs,1H),8.46(s,1H),8.27(d,1H),7.84-7.87(m,1H),7.81(s,1H),7.70-7.75(m,2H),7.65(s,1H),7.47-7.54(m,2H),7.31(t,1H),5.88-5.91(m,1H),5.40(d,1H),5.28(d,1H),2.60(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=12.15分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(4.6 x 250mm)5μ,60% CO2：MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物228)
Figure 108145199-A0202-12-0516-1340
以前述相似的方法，自外消旋4-(1-(甲基胺基)乙基)-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIq)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值456.3[M+H]+,RT=7.74分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.48(m,1H),7.81(m,1H),7.72(m,1H),7.65(m,1H),7.55(m,1H),7.22(m,1H),7.01-7.13(m,2H),6.29(s,1H),6.07-6.17(m,1H),4.86(m,1H),4.60(m,1H),2.66(s,3H),1.52(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物229)
Figure 108145199-A0202-12-0516-1012
以前述相似的方法，自外消旋4-(1-(異丁基胺基)乙 基)-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIr)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲。LCMS：m/z實測值498.3/500.5[M+H]+,RT=8.09分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(m,1H),7.79-7.86(m,1H),7.74(m,1H),7.51-7.65(m,2H),7.16-7.28(m,1H),7.03-7.13(m,2H),6.35(s,1H),6.18(q,1H),5.15(m,1H),4.34(m,1H),2.84(m,2H),1.54(d,3H),1.38(m,1H),0.75(d,3H),0.52(d,3H)。
3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物235)
Figure 108145199-A0202-12-0517-1341
以前述相似的方法，自4-(1-(異丁基胺基)乙基)-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIr)及1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲(化合物235)。LCMS：m/z實測值464.4[M+H]+,RT=7.85分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25-8.34(m,2H),7.89(d,1H),7.82(m,1H),7.46-7.63(m,4H),7.06-7.17(m,2H),5.96(d,1H),5.10(m,1H),4.90(m,1H),2.99(m,1H),2.85(m,1H),1.47(d,3H),1.31-1.42(m,1H),0.61(d,3H),0.43(d,3H)。
4-溴-7-氟-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIb)
Figure 108145199-A0202-12-0517-1015
在含3.5g(14.5mmol,1.0eq.)4-溴-7-氟異喹啉-1(2H)- 酮(IIc)之30mL DMF溶液中，於0℃添加11.8g(36.3mmol,2.5eq.)碳酸銫，之後添加3.1g(21.8mmol,1.5eq.)碘甲烷，並將混合物於室溫攪拌16小時。然後將反應混合物以80mL冰冷水稀釋並將所產生的固體過濾收集，以50mL石油醚洗滌並在真空下乾燥，提供2.0g(7.8mmol,54%)4-溴-7-氟-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIb)。LCMS：m/z實測值256.0/258.0[M+H]+,RT=1.79分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.90-7.95(m,2H),7.70-7.84(m,2H),3.52(s,3H)。
4-乙醯基-7-氟-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIb)
Figure 108145199-A0202-12-0518-1342
在含2.0g(7.8mmol,1.0eq.)4-溴-7-氟-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIb)之15mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0518-802
烷溶液中，添加7.07g(19.6mmol,2.5eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷，溶液以氮氣掃氣5分鐘並添加0.55g(0.78mmol,0.1eq.)Pd(PPh3)2Cl2，並將混合物在氮氣壓下於110℃加熱16小時，然後使混合物冷卻至室溫並添加30mL 1M HCl水溶液，並再持續攪拌2小時。將混合物以60mL水稀釋並以3 x 150mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以100mL水、100mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以50mL戊烷研製並將所產生的固體過濾收集並在高真空下乾燥，提供1.6g(7.3mmol,93%)4-乙醯基-7,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XVIIb)。LCMS：m/z實測值220.4[M+H]+,RT=1.95分鐘；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.96-9.00(m,1H),8.57(s,1H),7.89-7.93(m,1H),7.65-7.71(m,1H),3.63(s,3H),2.55(s,3H)。
7-氟-2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIb)
Figure 108145199-A0202-12-0519-1017
在含0.8g(3.65mmol,1.0eq.)4-乙醯基-7-氟-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIb)之5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加8mL(16.0mmol,4.4eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加8mL異丙醇鈦，並將混合物於90℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將混合物以5mL甲醇稀釋，並在約10分鐘期間批式添加0.41g(10.95mmol,3.0eq.)硼氫化鈉。於室溫攪拌4小時後，將混合物以50mL水稀釋並以4 x 60mL乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取物以50mL水、50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.62g 7-氟-2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIb)。LCMS：m/z實測值235.1[M+H]+,RT=1.40分鐘；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.16-8.21(m,1H),7.88-7.93(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.41(s,1H),3.88-3.94(m,1H),3.52(s,3H),2.23(s,3H),2.07(bs,1H),1.33(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物302及303)
Figure 108145199-A0202-12-0519-1018
以上述相似之方式，自7-氟-2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIb)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，60% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物302)。LCMS：m/z實測值406.2/408.2[M+H]+,RT=4.63分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.46(s,1H),7.90-7.94(m,1H),7.85-7.88(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.48-7.52(m,2H),7.31(t,1H),5.85-5.90(m,1H),3.59(s,3H),2.60(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.55分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 250)mm,5μ,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物303)。LCMS：m/z實測值406.2/408.2[M+H]+,RT=4.63分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.46(s,1H),7.90-7.94(m,1H),7.85-7.88(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.48-7.52(m,2H),7.31(t,1H),5.85-5.90(m,1H),3.59(s,3H),2.60(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.48分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 250)mm,5μ,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
4-乙醯基-8-氟-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIId)
Figure 108145199-A0202-12-0520-1019
在含0.8g(3.1mmol,1.0eq.)4-溴-8-氟-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIc)之16mL 1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0520-803
烷溶液中，添加2.8g(7.8mmol,2.5eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫，以氬氣吹掃5分鐘將混合物脫氣，並添加0.22g(0.31mmol,0.1eq.)雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物，然後將混合物在氬氣壓下於110℃加熱16小時。使混合物冷卻至室溫並以20mL 1M HCl水溶液稀釋，並將所產生的溶液於室溫攪拌2小時。混合物以40mL飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，並經由CELITE®過濾，濾液以3 x 50 mL乙酸乙酯萃取，並將合併的有機萃取物以30mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將殘餘物以50mL正戊烷研製，提供0.42g(1.9mmol,61%)4-乙醯基-8-氟-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIId)。LCMS：m/z實測值220.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(d,1H),7.96(s,1H),7.64-7.69(m,1H),7.16-7.21(m,1H),3.66(s,3H),2.57(s,3H)。
8-氟-2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIs)
Figure 108145199-A0202-12-0521-1020
在含0.42g(1.8mmol,1.0eq.)4-乙醯基-8-氟-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIId)之4mL THF溶液密封試管中，在氮氣壓下添加1.8mL(3.6mmol,2.0eq.)2M甲胺之THF溶液，之後添加2mL異丙醇鈦，並將混合物加熱至90℃ 4小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，然後將冷卻的溶液以2mL甲醇稀釋，並批式添加0.21g(5.45mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，然後使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。反應混合物以10mL冰冷水稀釋並以4 x 100mL二氯甲烷萃取，合併的有機萃取物以50mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供0.4g粗製8-氟-2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIs)。LCMS：m/z實測值235.2[M+H]+。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物358及359)
Figure 108145199-A0202-12-0521-1021
以上述相似之方式，自8-氟-2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIs)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)-Whelk-01(30 x 250mm)5μ，40% CO2：MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物358)。LCMS：m/z實測值406.1/408.1[M+H]+,RT=4.43分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(bs,1H),7.84-7.87(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.57(s,1H),7.48-7.52(m,2H),7.31(t,1H),7.20-7.25(m,1H),5.79-5.84(m,1H),3.52(s,3H),2.59(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.13分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物358)。LCMS：m/z實測值406.1/408.1[M+H]+,RT=4.43分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(bs,1H),7.84-7.87(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.57(s,1H),7.48-7.52(m,2H),7.31(t,1H),7.20-7.25(m,1H),5.79-5.84(m,1H),3.52(s,3H),2.59(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.28分鐘，管柱：(R,R)-Whelk-01(4.6 x 150mm)3.5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物340及341)
Figure 108145199-A0202-12-0522-1037
以上述相似之方式，自6,7-二氟-2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIc)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，65% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物340)。LCMS：m/z實測值424.1/426.1[M+H]+,RT=4.94分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.48(bs,1H),8.11-8.17(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.59(s,1H),7.48-7.53(m,1H),7.33(t,1H),5.79-5.84(m,1H),3.58(s,3H),2.62(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.63分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物341)。LCMS：m/z實測值424.1/426.1[M+H]+,RT=4.94分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.48(bs,1H),8.11-8.17(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.59(s,1H),7.48-7.53(m,1H),7.33(t,1H),5.79-5.84(m,1H),3.58(s,3H),2.62(s,3H),1.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.05分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,65% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲(化合物342及343)
Figure 108145199-A0202-12-0523-1038
以前述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(異丁基胺基)乙 基)-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIId)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-001(250 x 30mm)5μ，75% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲-鏡像異構物I(化合物342)。LCMS：m/z實測值466.1/468.1[M+H]+,RT=5.70分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.44(s,1H),8.12-8.18(m,1H),7.81-7.88(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.66(s,1H),7.42-7.49(m,1H),7.34(t,1H),5.81-5.84(m,1H),3.58(s,3H),3.01-3.07(m,1H),2.82-2.89(m,1H),1.48(d,3H),1.35-1.44(m,1H),0.65(d,3H),0.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.18分鐘，管柱：(R,R)Whelk-001,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲-鏡像異構物II(化合物343)。LCMS：m/z實測值466.1/468.1[M+H]+,RT=5.70分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.44(s,1H),8.12-8.18(m,1H),7.81-7.88(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.66(s,1H),7.42-7.49(m,1H),7.34(t,1H),5.81-5.84(m,1H),3.58(s,3H),3.01-3.07(m,1H),2.82-2.89(m,1H),1.48(d,3H),1.35-1.44(m,1H),0.65(d,3H),0.41(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.40分鐘，管柱：(R,R)Whelk-001,(4.6 x 150mm)5μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲(化合物350及351)
Figure 108145199-A0202-12-0525-1039
以前述相似之方式，自6,7-二氟-4-(1-(3-羥基丙基胺基)乙基)-2-甲基異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIe)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-001(250 x 30mm)3.5μ，55% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物I(化合物350)。LCMS：m/z實測值468.1/470.1[M+H]+,RT=4.79分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.72(bs,1H),8.13-8.18(m,1H),7.75-7.76(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.64(s,1H),7.41-7.46(m,1H),7.34(t,1H),5.81-5.85(m,1H),4.99(br t,1H),3.58(s,3H),3.15-3.21(m,4H),1.47(d,3H),1.09-1.23(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.51分鐘，管柱：(R,R)Whelk-001(4.6 x 150mm)3.5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲-鏡像異構物II(化合物351)。LCMS：m/z實測值468.1/470.1[M+H]+,RT=4.79分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.72(bs,1H),8.13-8.18(m,1H),7.75-7.76(m,1H),7.66-7.71(m,1H),7.64(s,1H),7.41-7.46(m,1H),7.34(t,1H),5.81-5.85(m,1H),4.99(br t,1H),3.58(s,3H),3.15-3.21(m,4H),1.47(d,3H),1.09-1.23(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.88分鐘，管柱：(R,R)Whelk-001(4.6 x 150mm)3.5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺(化合物385及386)
Figure 108145199-A0202-12-0526-1040
以前述相似之方式，自2-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基胺基)乙烷磺醯胺(XVIIIf)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：(R,R)Whelk-01(250 x 30mm)5μ，65% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物I(化合物385)。LCMS：m/z實測值503.1/505.1[M+H]+,RT=4.29分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.34(bs,2H),8.11-8.16(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.36(t,1H),7.29(s,1H),7.10(bs,2H),5.68-5.72(m,1H),3.43-3.51(m,2H),3.00-3.07(m,1H),2.59-2.67(m,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.05分鐘，管柱：(R,R)Whelk-001(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物II(化合物386)。LCMS：m/z實測值503.1/505.1[M+H]+,RT=4.29分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.34(bs,2H),8.11-8.16(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.36(t,1H),7.29(s,1H),7.10(bs,2H),5.68-5.72(m,1H),3.43-3.51(m, 2H),3.00-3.07(m,1H),2.59-2.67(m,1H),1.51(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.93分鐘，管柱：(R,R)Whelk-001(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺(化合物387及388)
Figure 108145199-A0202-12-0527-1041
以前述相似之方式，自2-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基胺基)乙烷磺醯胺(XVIIIf)及4-氟苯基 異氰酸酯合成外消旋2-(1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IG(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
2-(1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物I(化合物387)。LCMS：m/z實測值469.2[M+H]+,RT=3.88分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(bs,1H),8.53(bs,1H),8.11-8.17(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.47-7.51(m,2H),7.28(s,1H),7.12-7.17(m,2H),6.85(bs,2H),5.69-5.73(m,1H),3.41-3.49(m,2H),3.01-3.08(m,1H),2.58-2.4(m,1H),1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.09分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 150mm)5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物II(化合物388)。LCMS：m/z實測值469.2[M+H]+,RT=3.88分鐘(方法A)；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(bs,1H),8.53(bs,1H),8.11-8.17(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.47-7.51(m,2H),7.28(s,1H),7.12-7.17(m,2H),6.85(bs,2H),5.69-5.73(m,1H),3.41-3.49(m,2H),3.01-3.08(m,1H),2.58-2.4(m,1H),1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.70分鐘，管柱：Chiralpak IG(4.6 x 150mm)5μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲(化合物332及333)
Figure 108145199-A0202-12-0528-1042
以上述相似之方式，自7,8-二氟-2-甲基-4-(1-(甲基胺基)乙基)異喹啉-1(2H)-酮(XVIIIg)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，65% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物I(化合物332)。LCMS：m/z實測值424.1/426.0[M+H]+,RT=4.66分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(s,1H),7.85-7.92(m,2H),7.47-7.55(m,3H),7.31(t,1H),5.79-5.84(m,1H),3.53(s,3H),2.60(s,3H),1.44(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.37分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=4.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲-鏡像異構物II(化合物333)。 LCMS：m/z實測值424.1/426.0[M+H]+,RT=4.66分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.47(s,1H),7.85-7.92(m,2H),7.47-7.55(m,3H),7.31(t,1H),5.79-5.84(m,1H),3.53(s,3H),2.60(s,3H),1.44(d,3H)；掌性分析SFC：RT=4.57分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)5μm,60% CO2/MeOH，流速=4.0g/分鐘。
2-((1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIae)
Figure 108145199-A0202-12-0529-1043
在含0.3g(1.34mmol,1.0eq.)4-乙醯基-6,8-二氟異喹啉-1(2H)-酮(XXe)之1.5mL THF溶液中，在氮氣壓下添加0.17mg(1.34mmol,1.0eq.)2-胺基乙烷磺醯胺，之後添加1.5mL異丙醇鈦，並將混合物於90℃加熱24小時。使混合物冷卻至室溫並進一步冷卻至0℃，之後以3mL甲醇稀釋，在約10分鐘期間批式添加0.15g(4.02mmol,3.0eq.)硼氫化鈉，持續攪拌2小時。反應混合物以5mL鹽水及100mL含10%甲醇之二氯甲烷稀釋，並將混合物經由CELITE®過濾，濾墊以40mL含10%甲醇之二氯甲烷洗滌並分離各層，乾燥(Na2SO4)有機相，過濾並在真空中去除溶劑，提供150mg 2-((1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)胺基)乙烷-1-磺醯胺(VIIIae)。LCMS：m/z實測值332.0[M+H]+。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺(化合物389及390)
Figure 108145199-A0202-12-0530-1044
以前述相似之方式，自2-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基胺基)乙烷磺醯胺(VIIIae)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ，70% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物I(化合物389)。LCMS：m/z實測值503.2/505.1[M+H]+,RT=4.11分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.68(bs,1H),7.74-7.77(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.30-7.38(m,3H),7.19(d,1H),6.86(br s,2H),5.61-5.65(m,1H),3.39-3.51(m,2H),3.03-3.10(m,1H),2.60-2.73(m,1H),1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=1.63分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺-鏡像異構物II(化合物390)。LCMS：m/z實測值503.2/505.1[M+H]+,RT=4.11分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.50(bs,1H),8.68(bs,1H),7.74-7.77(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.30-7.38(m,3H),7.19(d,1H),6.86(br s,2H),5.61-5.65(m,1H),3.39-3.51(m,2H),3.03-3.10(m,1H),2.60-2.73(m,1H),1.50(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.30分鐘，管柱：Chiralpak IC-3(4.6 x 150mm)3μm,75% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
Figure 108145199-A0202-12-0531-1046
4-(1-乙氧基乙烯基)-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0531-937
啶-1(2H)-酮(XXIa)
Figure 108145199-A0202-12-0531-1045
將含0.3g(1.33mmol,1.0eq.)4-溴-2H-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0531-938
啶-1-酮之7mL無水1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0531-939
烷懸浮液以氮氣脫氣5分鐘，並添加0.12g(0.17mmol,0.13eq.)二氯雙(三苯基膦)鈀(II)及0.58mL(1.73mmol,1.3eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷，然後將混合物於105℃在氮氣壓下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，以15mL乙酸乙酯稀釋，並經由CELITE®濾墊過濾，濾墊以40mL乙酸乙酯洗滌，並將合並之濾液蒸發，在CELITE®上吸收，並以快速層析純化(24g SiO2，以0-7%甲醇/二氯甲烷洗提)，提供0.22g(0.98mmol,74%)(4-(1-乙氧基乙烯基)-2H-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0531-940
啶-1-酮(XXIa)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.76(s,1H),9.33(d,1H),8.73(d,1H),7.64(m,1H),7.41-7.47(m,1H),4.40(m,2H),3.92(m,2H),1.31(t,3H)。
4-乙醯基-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0531-933
啶-1(2H)-酮(XXIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0532-1047
在含0.21g(0.97mmol,1.0eq.)4-(1-乙氧基乙烯基)-2H-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0532-941
啶-1-酮(XXIa)之4mL 2-丙醇溶液中，添加1.2mL(2.42mmol,2.5eq.)2M氫氯酸水溶液，並將混合物於室溫攪拌10分鐘，將混合物在冷水浴冷卻，並真空過濾收集所產生之沉澱，以5mL丙酮洗滌，並在真空下乾燥，提供0.22g 4-乙醯基-2H-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0532-942
啶-1-酮鹽酸鹽鹽(XXIIa)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1H),9.45(d,1H),8.96(m,1H),8.85(d,1H),8.57(d,1H),2.57(s,3H)。
4-(1-(乙基胺基)乙基)-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0532-934
啶-1(2H)-酮(XXIIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0532-1048
在含35mg(0.19mmol,1.0eq.)4-乙醯基-2H-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0532-943
啶-1-酮鹽酸鹽鹽(XXIIa)及0.93mL(1.86mmol,10.0eq.)2M乙胺之THF溶液的混合物的微波小瓶中，添加0.55mL(1.86mmol,10.0eq.)異丙醇鈦(IV)，使混合物受微波照射維持85℃之溫度30分鐘。反應混合物以0.3mL甲醇稀釋，於冰浴中冷卻並添加14mg(0.37mmol,2.0eq.)硼氫化鈉，使混合物溫熱至室溫並攪拌90分鐘。然後將反應混合物緩慢添加至3mL攪拌的鹽水溶液中，以20mL乙酸乙酯稀釋，並經由CELITE®過濾，濾墊以15mL乙酸乙酯洗滌，並將合併的濾液乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，提供29mg粗製4-[1-(乙基胺基)乙基]-2H-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0532-944
啶-1-酮(XXIIIa)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0532-945
啶-4-基)乙基)脲(化合物102,151及152)
Figure 108145199-A0202-12-0533-1049
將含14μL(0.12mmol,1.0eq.)2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯之0.5mL THF溶液添加至含28mg(0.13mmol,1.1eq.)4-[1-(乙基胺基)乙基]-2H-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0533-946
啶-1-酮(XXIIIa)及18μL(0.13mmol,1.1eq.)三乙胺之1mL THF之懸浮液中，並將混合物於室溫攪拌5分鐘。然後將反應混合物填載於預平衡的12g二氧化矽管柱上，並以快速層析純化(12g SiO2，以0.5-9.5%甲醇/二氯甲烷洗提)，提供23mg外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0533-947
啶-4-基)乙基)脲(化合物102)，隨後藉由SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak AD-H(10 x 250mm)，5μ，70% CO2：MeOH/MeCN(1：1)，流速9.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0533-948
啶-4-基)乙基)脲：鏡像異構物I(化合物151)。LCMS：m/z實測值389.2/391.2[M+H]+,RT=5.25分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.80(s,1H),9.34(d,1H),8.76(m,1H),8.38(s,1H),7.86(m,1H),7.49-7.61(m,2H),7.46(s,1H),7.32(m,1H),5.83(m,1H),3.15(m,2H),1.45(d,3H),0.67(t,3H)；掌性分析SFC：RT=2.95分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(4.6 x 250mm)5μ,70% CO2：MeOH/MeCN(1：1)，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0533-949
啶-4-基)乙基)脲：鏡像異構物II(化合物152)。LCMS：m/z實測值389.2/391.2[M+H]+,RT=5.25分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.80(s,1H),9.34(d,1H),8.76(m,1H),8.38(s,1H),7.86(m,1H),7.49-7.61(m,2H),7.46(s,1H),7.32(m,1H),5.83(m,1H),3.15(m,2H),1.45(d,3H),0.67(t,3H).掌性分析SFC：RT=3.55分鐘，管柱：Chiralpak AD-H(4.6 x 250mm)5μ,70% CO2：MeOH/MeCN(1：1)，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0534-950
啶-4-基)乙基)脲(化合物111)
Figure 108145199-A0202-12-0534-1050
以前述相似的方法，自外消旋4-(1-(甲基胺基)乙基)-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0534-951
啶-1(2H)-酮(XXIIIb)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0534-952
啶-4-基)乙基)脲(化合物111)。LCMS：m/z實測值375.2/377.2[M+H]+,RT=5.23分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.77(s,1H),9.34(s,1H),8.76(m,1H),8.48(s,1H),7.86(m,1H),7.56(d,1H),7.50(m,1H),7.40(s,1H),7.32(m,1H),5.82(m,1H),2.60(d,3H),1.43(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0534-953
啶-4-基)乙基)脲(化合物154,253及254)
Figure 108145199-A0202-12-0534-1051
以上述相似的方式，自外消旋4-(1-(異丁基胺基)乙基)-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0534-954
啶-1(2H)-酮(XXIIIc)合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0534-955
啶-4-基)乙基)脲(化合物154)。LCMS：m/z實測值417.3/419.3[M+H]+,RT=6.39分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.78(m,1H),9.34(d,1H),8.78(m,1H),8.42(s,1H),7.81(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.33(t,1H),5.83(d,1H),3.00(m,1H),2.88(m,1H),1.47(d,3H),1.36(m,1H),0.63(d,3H),0.45(d,3H).隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC(250 x 30mm)5μ,70% CO2/MeOH，流速100g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0535-956
啶-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物253)。LCMS：m/z實測值417.3/419.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.78(m,1H),9.34(d,1H),8.78(m,1H),8.42(s,1H),7.81(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.33(t,1H),5.83(d,1H),3.00(m,1H),2.88(m,1H),1.47(d,3H),1.36(m,1H),0.63(d,3H),0.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=2.39分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)3μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0535-957
啶-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物254)。LCMS：m/z實測值417.3/419.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.78(m,1H),9.34(d,1H),8.78(m,1H),8.42(s,1H),7.81(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.33(t,1H),5.83(d,1H),3.00(m,1H),2.88(m,1H),1.47(d,3H),1.36(m,1H),0.63(d,3H),0.45(d,3H)；掌性分析SFC：RT=3.29分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)3μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0535-958
啶-4-基)乙基)脲(化合物159,251及252)
Figure 108145199-A0202-12-0535-1343
以上述相似的方式，自外消旋4-(1-((3-羥基丙基)胺基)乙基)-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0535-959
啶-1(2H)-酮(XXIIIf)合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0535-960
啶-4-基)乙基)脲(化合物159)，隨後藉由掌性SFC分離鏡像異構物，管柱：Chiralpak IC-3(150 x 30mm)3μ，70% CO2/MeOH，流速90g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0536-961
啶-4-基)乙基)脲-鏡像異構物I(化合物251)。LCMS：m/z實測值419.3/421.3[M+H]+,RT=5.69分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.79(bs,1H),9.31(s,1H),8.76(d,1H),8.72(bs,1H),7.78-7.82(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.41-7.45(m,2H),7.33(t,1H),5.81-5.82(m,1H),5.02(bs,1H),3.11-3.19(m,4H),1.46(d,3H),1.11-1.16(m,2H)；掌性分析SFC：RT=2.80分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)3μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0536-962
啶-4-基)乙基)脲-鏡像異構物II(化合物252)。LCMS：m/z實測值419.3/421.3[M+H]+,RT=5.69分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.79(bs,1H),9.31(s,1H),8.76(d,1H),8.72(bs,1H),7.78-7.82(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.41-7.45(m,2H),7.33(t,1H),5.81-5.82(m,1H),5.02(bs,1H),3.11-3.19(m,4H),1.46(d,3H),1.11-1.16(m,2H)；掌性分析SFC：RT=3.78分鐘，管柱：Chiralpak IC,(4.6 x 150mm)3μm,70% CO2/MeOH，流速=3.0g/分鐘。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,6-
Figure 108145199-A0202-12-0536-963
啶-4-基)乙基)脲(化合物127)
Figure 108145199-A0202-12-0536-1053
以前述相似的方法，自外消旋4-(1-(甲基胺基)乙基)-2,6-
Figure 108145199-A0202-12-0536-964
啶-1(2H)-酮(XXIIId)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,6-
Figure 108145199-A0202-12-0536-965
啶-4-基)乙基)脲(化合物127)。LCMS：m/z實測值375.2/377.2[M+H]+,RT=5.13分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.76(s,1H),9.07(s,1H),8.67(m,1H),8.50(s,1H), 8.03(m,1H),7.85(m,1H),7.51(m,1H),7.33(m,1H),7.26(s,1H),5.97(d,1H),2.61(d,3H),1.45(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(8-側氧基-7,8-二氫-1,7-
Figure 108145199-A0202-12-0537-966
啶-5-基)乙基)脲(化合物153)
Figure 108145199-A0202-12-0537-1055
以前述相似的方法，自外消旋5-(1-(甲基胺基)乙基)-1,7-
Figure 108145199-A0202-12-0537-967
啶-8(7H)-酮5-(1-(甲基胺基)乙基)-1,7-
Figure 108145199-A0202-12-0537-968
啶-8(7H)-酮(XXIIIe)合成3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(8-側氧基-7,8-二氫-1,7-
Figure 108145199-A0202-12-0537-969
啶-5-基)乙基)脲(化合物153)。LCMS：m/z實測值375.2/377.2[M+H]+,RT=6.10分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.97(m,1H),8.84(d,1H),8.51(s,1H),8.30(d,1H),7.82-7.95(m,2H),7.51(m,1H),7.31(m,2H),6.25(bs,1H),5.86(m,1H),2.60(s,3H),1.45(d,3H)。
Figure 108145199-A0202-12-0537-1054
5,8-二溴吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0537-970
Figure 108145199-A0202-12-0538-1058
將含1.98mL(17.2mmol,2.3eq.)40%乙二醛醯基水溶液及2.0g(7.5mmol,1.0eq.)2,5-二溴吡啶-3,4-二胺之6mL正丁醇懸浮液加熱至80℃，達到所欲之溫度後，添加額外的2.5mL正丁醇並將混合物於80℃加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，並真空過濾收集所產生之沉澱，以40mL石油醚洗滌並在在真空中乾燥，將材料再溶於40mL二氯甲烷，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在真空中去除溶劑，提供1.93g 5,8-二溴吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0538-971
(6.7mmol,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(m,1H),9.12(m,1H),8.85(m,1H)。
8-溴-5-甲氧基-吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0538-935
(XXVa)
Figure 108145199-A0202-12-0538-1056
在含1.52g(5.26mmol,1.0eq.)5,8-二溴吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0538-972
之20mL無水甲醇懸浮液中，在氮氣壓下添加0.43g(7.89mmol,1.5eq.)甲醇鈉，並將混合物於60℃加熱3小時。然後使混合物冷卻至室溫並在真空中去除溶劑，將殘餘物再溶於70mL乙酸乙酯，並以20mL鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)有機相，過濾，並在真空中去除溶劑，提供1.25g 8-溴-5-甲氧基-吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0538-936
(XXVa)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12(d,1H),8.95(m,1H),8.54(d,1H),4.24(s,3H)。
8-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0538-973
(XXVIa)
Figure 108145199-A0202-12-0538-1344
將含0.4g(1.66mmol,1.0eq.)8-溴-5-甲氧基-吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0539-974
(XXVa)之10mL無水1,4-二
Figure 108145199-A0202-12-0539-975
烷溶液的壓力容器以氮氣脫氣5分鐘，並添加0.73mL(2.16mmol,1.3eq.)三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷及0.11g(0.15mmol,0.09eq.)氯雙(三苯基膦)鈀(II)，將容器密封，並將混合物於100℃加熱1小時。然後使混合物冷卻至室溫，以20mL乙酸乙酯稀釋，並經由CELITE®過濾，濾墊以30mL乙酸乙酯洗滌，並將濾液在上CELITE®蒸發，並以快速層析純化(SiO2，以5-45%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)，提供0.31g(1.5mmol,80%)8-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0539-976
(XXVIa)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.16(d,1H),9.00(d,1H),8.42(s,1H),4.91(d,1H),4.62(d,1H),4.11(s,3H),3.93(q,2H),1.31(t,3H)。
1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0539-977
-8-基)乙烯酮(XXVIIa)
Figure 108145199-A0202-12-0539-1345
在含0.15g(0.65mmol,1.0eq.)8-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0539-978
(150mg,0.65mmol)之10.5mL異丙醇懸浮液中，添加0.81mL 2M HCl水溶液，並將混合物於室溫攪拌20分鐘。在真空中去除揮發物，提供0.13g粗製1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0539-979
-8-基)乙烯酮(XXVIIa)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.24(m,1H),9.02-9.11(m,1H),8.64(s,1H),4.17(d,3H),2.82(d,3H)。
1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0539-980
-8-基)-N-甲基-乙胺(XXVIIIa)及N-甲基-8-(1-(甲基胺基)乙基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0539-981
-5-胺(XXVIIIb)
Figure 108145199-A0202-12-0539-1060
在含0.13g(0.62mmol,1.0eq.)1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0540-982
-8-基)乙酮(XXVIIa)之3.1mL 2M甲胺之THF溶液混合物中，添加1.82mL(6.15mmol,10eq.)四異丙氧基鈦，並使混合物受微波照射，維持反應溫度85℃ 30分鐘。將混合物以1.6mL甲醇稀釋，冷卻至0℃並添加47mg(1.23mmol,2.0eq.)硼氫化鈉。攪拌25分鐘後，將反應混合物緩慢添加至0.75mL經攪拌的鹽水溶液，將混合物以20mL乙酸乙酯稀釋，並經由CELITE®過濾，濾墊以15mL乙酸乙酯洗滌，並將合併的濾液乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中去除溶劑，將含0.13g呈1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0540-983
-8-基)-N-甲基-乙胺(XXVIIIa)與N-甲基-8-(1-(甲基胺基)乙基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0540-984
-5-胺(XXVIIIb)混合物的所產生的粗產物混合物無須進一步操作而進行。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0540-985
-8-基)乙基)-1-甲基脲(化合物137)及3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-(甲基胺基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0540-986
-8-基)乙基)脲(化合物136)
Figure 108145199-A0202-12-0540-1346
將含28uL(0.22mmol)2-氯-1-氟-4-異氰酸基-苯之0.5mL二氯甲烷溶液添加至0℃ 54mg 1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0540-987
-8-基)-N-甲基-乙胺(XXVIIIa)及N-甲基-8-(1-(甲基胺基)乙基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0540-988
-5-胺(XXVIIIb)之1.5mL二氯甲烷的粗製混合物懸浮液。5分鐘後，將粗製反應混合物填載於預處理的12g二氧化矽管柱上，並將產物藉由快速層析分離(SiO2，以10-80%乙酸乙酯/己烷之梯度洗提)。第一洗提產物藉由半製備性HPLC再純化，提供8.5mg(9%)外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0540-989
-8-基)乙 基)-1-甲基脲(化合物137)。LCMS：m/z實測值390.2/392.2[M+H]+,RT=6.50分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29-9.35(m,1H),9.04-9.12(m,2H),8.44(s,1H),7.56(m,1H),7.24-7.32(m,1H),7.10(t,1H),6.06(q,1H),4.28(s,3H),2.78(s,3H),1.77(d,3H)。
第二洗提產物以快速層析再純化(SiO2，以1-4%甲醇/二氯甲烷之梯度洗提)，提供17mg(38%)外消旋3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-1-[1-[5-(甲基胺基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0541-990
-8-基]乙基]脲(化合物136)。LCMS：m/z實測值389.2/391.3[M+H]+,RT=5.44分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.56(s,1H),8.98(d,1H),8.77(d,1H),8.35(s,1H),7.59(m,1H),7.29(m,1H),7.08(t,1H),6.90(d,1H),5.85-5.96(m,1H),3.23(d,3H),2.77(s,3H),1.70(d,3H)。
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0541-991
-8-基)乙基)脲(化合物148)
Figure 108145199-A0202-12-0541-1062
以上述相似的方式，自8-(1-(甲基胺基)乙基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0541-992
-5(6H)-酮(XXIIIg)及2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯合成外消旋3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0541-993
-8-基)乙基)脲(化合物148)。LCMS：m/z實測值376.2/378.2[M+H]+,RT=5.97分鐘(方法A)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.93(d,1H),8.96(d,1H),8.82(d,1H),8.64(s,1H),7.81(dd,1H),7.39-7.50(m,2H),7.29(t,1H),5.87(q,1H),2.63(s,3H),1.50(d,3H)。
實施例2：生物學結果
如本文他處所述，在HepDE19分析中測試本發明代表性化合物抑制鬆弛環狀DNA(rcDNA)形成的能力，結果列於表4。
Figure 108145199-A0202-12-0542-1063
Figure 108145199-A0202-12-0543-1064
Figure 108145199-A0202-12-0544-1065
Figure 108145199-A0202-12-0545-1066
Figure 108145199-A0202-12-0546-1067
Figure 108145199-A0202-12-0547-1068
Figure 108145199-A0202-12-0548-1069
Figure 108145199-A0202-12-0549-1070
Figure 108145199-A0202-12-0550-1071
Figure 108145199-A0202-12-0551-1072
Figure 108145199-A0202-12-0552-1073
Figure 108145199-A0202-12-0553-1074
Figure 108145199-A0202-12-0554-1075
Figure 108145199-A0202-12-0555-1076
Figure 108145199-A0202-12-0556-1077
Figure 108145199-A0202-12-0557-1078
Figure 108145199-A0202-12-0558-1079
Figure 108145199-A0202-12-0559-1080
Figure 108145199-A0202-12-0560-1081
Figure 108145199-A0202-12-0561-1082
Figure 108145199-A0202-12-0562-1083
Figure 108145199-A0202-12-0563-1084
Figure 108145199-A0202-12-0564-1085
Figure 108145199-A0202-12-0565-1086
Figure 108145199-A0202-12-0566-1087
Figure 108145199-A0202-12-0567-1088
Figure 108145199-A0202-12-0568-1089
Figure 108145199-A0202-12-0569-1090
Figure 108145199-A0202-12-0570-1091
Figure 108145199-A0202-12-0571-1092
Figure 108145199-A0202-12-0572-1093
Figure 108145199-A0202-12-0573-1094
Figure 108145199-A0202-12-0574-1095
Figure 108145199-A0202-12-0575-1096
Figure 108145199-A0202-12-0576-1097
Figure 108145199-A0202-12-0577-1098
Figure 108145199-A0202-12-0578-1099
Figure 108145199-A0202-12-0579-1100
Figure 108145199-A0202-12-0580-1101
Figure 108145199-A0202-12-0581-1102
Figure 108145199-A0202-12-0582-1103
Figure 108145199-A0202-12-0583-1104
Figure 108145199-A0202-12-0584-1105
Figure 108145199-A0202-12-0585-1106
Figure 108145199-A0202-12-0586-1107
Figure 108145199-A0202-12-0587-1108
Figure 108145199-A0202-12-0588-1109
Figure 108145199-A0202-12-0589-1110
Figure 108145199-A0202-12-0590-1111
Figure 108145199-A0202-12-0591-1112
Figure 108145199-A0202-12-0592-1113
Figure 108145199-A0202-12-0593-1114
Figure 108145199-A0202-12-0594-1115
Figure 108145199-A0202-12-0595-1116
Figure 108145199-A0202-12-0596-1117
Figure 108145199-A0202-12-0597-1118
Figure 108145199-A0202-12-0598-1119
Figure 108145199-A0202-12-0599-1120
Figure 108145199-A0202-12-0600-1121
Figure 108145199-A0202-12-0601-1122
Figure 108145199-A0202-12-0602-1123
Figure 108145199-A0202-12-0603-1124
Figure 108145199-A0202-12-0604-1125
Figure 108145199-A0202-12-0605-1126
Figure 108145199-A0202-12-0606-1127
Figure 108145199-A0202-12-0607-1128
Figure 108145199-A0202-12-0608-1129
Figure 108145199-A0202-12-0609-1130
Figure 108145199-A0202-12-0610-1131
Figure 108145199-A0202-12-0611-1132
Figure 108145199-A0202-12-0612-1133
Figure 108145199-A0202-12-0613-1134
Figure 108145199-A0202-12-0614-1135
Figure 108145199-A0202-12-0615-1136
Figure 108145199-A0202-12-0616-1137
Figure 108145199-A0202-12-0617-1138
Figure 108145199-A0202-12-0618-1139
Figure 108145199-A0202-12-0619-1140
Figure 108145199-A0202-12-0620-1141
Figure 108145199-A0202-12-0621-1142
Figure 108145199-A0202-12-0622-1143
Figure 108145199-A0202-12-0623-1144
Figure 108145199-A0202-12-0624-1145
Figure 108145199-A0202-12-0625-1146
Figure 108145199-A0202-12-0626-1147
Figure 108145199-A0202-12-0627-1148
Figure 108145199-A0202-12-0628-1149
Figure 108145199-A0202-12-0629-1150
Figure 108145199-A0202-12-0630-1151
Figure 108145199-A0202-12-0631-1152
Figure 108145199-A0202-12-0632-1153
Figure 108145199-A0202-12-0633-1154
Figure 108145199-A0202-12-0634-1155
列舉之實施方式：
提供以下例示性實施方式，其編號不應解釋為指定的重要性程度。
實施方式1提供一種式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構物、互變異構物或同位素標記衍生物，或其等之任何混合物：
Figure 108145199-A0202-12-0634-1156
，其中在(I)中：
R1選自下列所組成之群組：可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之芐基、可選擇地經取代之雜芳基及-(CH2)(可選擇地經取代之雜芳基)；
R2每次出現係獨立選自H及C1-C6烷基所組成之群組；
R3選自下列所組成之群組：H、C1-C6烷基及C3-C8環烷基，其中烷基或環烷基可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基、-OH、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷氧基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、-C(=O)OR6、-OC(=O)R6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2NR6R6、-N(R6)S(=O)2R6、-N(R6)C(=O)R6、-C(=O)NR6R6及-NR6R6；
R4a選自下列所組成之群組：H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基及苯基，其中烷基、環烷基或苯基可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取 代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基、-OH、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷氧基、-NR6R6及可選擇地經取代之苯基；
R4b選自H及可選擇地經取代之C1-C6烷基所組成之群組；
R5選自下列所組成之群組：
Figure 108145199-A0202-12-0635-1157
及
Figure 108145199-A0202-12-0635-1158
， 其中各環A獨立選自苯、吡啶、嘧啶、嗒
Figure 108145199-A0202-12-0635-994
和吡
Figure 108145199-A0202-12-0635-995
所組成之群組；
R6每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之苯基及可選擇地經取代之雜芳基；
R7每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之C1-C6烷氧基及可選擇地經取代之C3-C8環烷氧基；
R8每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之C1-C6烷氧基、可選擇地經取代之C3-C8環烷氧基、雜環基、雜芳基、-S(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-SO(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-SO2(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)O(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)O(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-O(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-O(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-NH2、-NH(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-NH(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-N(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)NH(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)N(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)(可選擇地經 取代之C3-C8環烷基)及-C(=O)N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基；
R9每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之C1-C6烷氧基及可選擇地經取代之C3-C8環烷氧基；
n每次出現係獨立為0、1、2、3或4；且
R10選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1-C6烷基及可選擇地經取代之C3-C8環烷基。
實施方式2提供實施方式1的化合物，其中R4b每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H及CH3。
實施方式3提供任何實施方式1-2的化合物，其中芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C6羥基烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、N(Rb)S(=O)2Rb、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、醯基及C1-C6烷氧基羰基，其中Rb每次出現係獨立為H、C1-C6烷基、或C3-C8環烷基，其中在Rb中，烷基或環烷基可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：鹵素、-OH、C1-C6烷氧基及雜芳基；或在二個相鄰碳原子上的取代基合併形成-O(CH2)1-3O-。
實施方式4提供任何實施方式1-3的化合物，其中烷基、烯基、炔基或環烷基每次出現係獨立可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基(-CN)、-ORa、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa及-N(Ra)(Ra)，其中Ra每次出現係獨立為H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取 代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基，或二個Ra基與其等結合之N合併形成雜環基。
實施方式5提供任何實施方式1-4的化合物，其中R1為可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代的苯基：C1-C6烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基及-CN。
實施方式6提供任何實施方式1-5的化合物，其中R1選自下列所組成之群組：苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-二氟甲基-4-氟苯基及4-二氟甲基-3-氟苯基。
實施方式7提供任何實施方式1-6的化合物，其中R2選自H及甲基所組成之群組。
實施方式8提供任何實施方式1-7的化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 108145199-A0202-12-0637-1159
及
Figure 108145199-A0202-12-0637-1160
。
實施方式9提供任何實施方式1-8的化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 108145199-A0202-12-0637-1161
及
Figure 108145199-A0202-12-0637-1162
。
實施方式10提供任何實施方式1-9的化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 108145199-A0202-12-0637-1163
及
Figure 108145199-A0202-12-0637-1164
。
實施方式11提供任何實施方式1-10的化合物，其中R5 選自下列所組成之群組：
Figure 108145199-A0202-12-0638-1165
、
Figure 108145199-A0202-12-0638-1166
、
Figure 108145199-A0202-12-0638-1167
、
Figure 108145199-A0202-12-0638-1168
實施方式12提供任何實施方式1-11的化合物，其選自下列所組成之群組：(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲；(R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-1-(4-氟-3-甲基苯 基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(異喹啉-4-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(異喹啉-4-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-乙氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-乙氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基 -1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-(2-羥基乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-(2-羥基乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(S)-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉 -4-基)甲基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-甲基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-甲基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-(3-甲氧基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-(3-甲氧基丙基)脲；(R)-1-芐基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-芐基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2- 甲基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2-甲基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲；(R)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-羥基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-羥基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯 基)-1-(3-甲氧基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲；(R)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-(吡啶-2-基甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-(吡啶-2-基甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；(R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(S)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基 -1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基-d5)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基-d5)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-N-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙基)乙醯胺；(R)-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲；(S)-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0644-996
啶-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0644-997
啶-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氰基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氰基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙醯胺；(S)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙醯胺；(R)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基丙醯胺；(S)-3-(3-(3- 氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基丙醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0645-998
啶-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0645-999
啶-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基乙醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基乙醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,6-
Figure 108145199-A0202-12-0645-1000
啶-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,6-
Figure 108145199-A0202-12-0645-1001
啶-4-基)乙基)脲；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯 基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-(甲基胺基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0646-1002
-8-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-(甲基胺基)吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0646-1003
-8-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0646-1004
-8-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0646-1005
-8-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基乙醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基乙醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0646-1006
-8-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基 -1-(1-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[3,4-b]吡
Figure 108145199-A0202-12-0647-1007
-8-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(8-側氧基-7,8-二氫-1,7-
Figure 108145199-A0202-12-0647-1008
啶-5-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(8-側氧基-7,8-二氫-1,7-
Figure 108145199-A0202-12-0647-1009
啶-5-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0647-1010
啶-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0647-1011
啶-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲；(R)-1-(3-胺基丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(3-胺基丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0647-1012
啶-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
Figure 108145199-A0202-12-0647-1013
啶-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫 呋喃-3-基)甲基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)脲；(R)-1-(1-(8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-異丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-異丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-環丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基 -1-(1-(2-環丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環戊基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環戊基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-甲氧基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-甲氧基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-羥基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-羥基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-羥基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲 基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-羥基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙酸；(S)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙酸；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-3-羥基丁基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-3-羥基丁基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-3-羥基丁基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-3-羥基丁基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-2-羥基丙基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-2-羥基丙基)-1-((S)1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-2-羥基丙基)-1-(1(R)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-2-羥基丙基)-1-(1(S)-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺；(S)-3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲； (S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4-順式-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4-順式-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸；(S)-4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯 -4-氟苯基)-1-(1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(1-((2-胺基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-((2-胺基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-1-(1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基-1-側氧基 -1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(2-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(2-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0653-1014
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0653-1015
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0653-1016
烷-5-基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0653-1017
烷-5-基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0653-1018
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基脲；(S)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0653-1019
烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基脲；(R)-1-(1-(2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基 -1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0654-1020
烷-5-基)甲基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108145199-A0202-12-0654-1021
烷-5-基)甲基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(S-)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)脲；(R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑 -1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1,3-二甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1,3-二甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-環戊基-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-環戊基-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲；(S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲；(R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-2-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-2-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-3-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-3-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-2-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-2-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-4-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-4-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基磺醯基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基 -1-(1-(1-(甲基磺醯基)異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N-甲基異喹啉-1-甲醯胺；(S)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N-甲基異喹啉-1-甲醯胺；(R)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N,N-二甲基異喹啉-1-甲醯胺；(S)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N,N-二甲基異喹啉-1-甲醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-5-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-5-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-4-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-4-基甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-5-基甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-5-基甲基)脲；(R)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸；(S)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(羥基甲基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(羥基甲基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-甲醯胺；(S)-4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-甲醯胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯 基)-1-(1-(1-氰基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-氰基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲；(S)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8- 氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(S)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；(R)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯 基)-1-(3-羥基丙基)脲；(S)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(R)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；(S)-2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺； (R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲；(R)-3-(4-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(4-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4- 基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲；(R)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(R)-3-(4-氯苯 基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(4-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；(R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲；(R)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-芐基-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-芐基-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟 -1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基-1-乙基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基-1-乙基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；(R)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；(S)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基) 脲；(R)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；(S)-3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；1-(1(R)-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲；1-(1(S)-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲；1-(1(R)-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲；1-(1(S)-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲；(S)1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3-氯-4-氟芐基)脲；(S)1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3-氯-4-氟芐基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；1-(1(R)-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲；1-(1(S)-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲；1-(1(R)-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲；1-(1(S)-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉 -4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲；(S)1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲；(S)1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟芐基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟芐基)-1-甲基脲；(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(S)-3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；(R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(R)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；(S)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；或其鹽、溶劑化物、前藥、同位素標記、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
實施方式13提供任何實施方式1-12的化合物，其選自：(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基) 乙基)脲；(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；(R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；(R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基-d5)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲；(R)-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；及(R)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；或其鹽、溶劑化物、前藥、同位素標記、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物。
實施方式14提供一種醫藥組成物，其包含任何實施方式1-13之至少一種化合物及醫藥可接受之載劑。
實施方式15提供實施方式14的醫藥組成物，其進一步包含至少一種用於治療肝炎感染的額外藥劑。
實施方式16提供實施方式15的醫藥組成物，其中至少一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑、靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成群組之藥劑。
實施方式17提供一種在受試者中治療或預防B型肝炎病毒(HBV)感染的方法，該方法包含投予所需受試者治療有效量之任何實施方式1-13的至少一種化合物及/或任何實施方式14-16的醫藥組成物。
實施方式18提供實施方式17的方法，其中受試者進一步受D型肝炎病毒(HDV)感染。
實施方式19提供任何實施方式17-18的方法，其中至少一種化合物於醫藥可接受之組成物中投予至受試者。
實施方式20提供任何實施方式17-19的方法，其中受試者被進一步投予至少一種用於治療B型肝炎病毒感染的額外藥劑。
實施方式21提供實施方式20的方法，其中至少一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑、靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成群組之藥劑。
實施方式22提供任何實施方式20-21的方法，其中至少一種化合物及至少一種額外藥劑被共同投予至受試者。
實施方式23提供任何實施方式20-22的方法，其中至少一種化合物及至少一種額外藥劑被共同調配。
實施方式24提供一種在受B型肝炎病毒感染之受試者中直接或間接抑制病毒殼體蛋白之表現及/或功能的方法，該方法包含投予所需受試者治療有效量之任何實施方式1-13的至少一種化合物及/或任何實施方式14-16之醫藥組成物。
實施方式25提供實施方式24的方法，其中受試者進一步感染D型肝炎病毒(HDV)。
實施方式26提供任何實施方式24-25的方法，其中至少一種化合物於醫藥可接受之組成物中投予至受試者。
實施方式27提供任何實施方式24-26的方法，其中該受試者被進一步投予至少一種用於治療B型肝炎病毒感染的額外藥劑。
實施方式28提供實施方式27的方法，其中至少一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑、靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成群組之藥劑。
實施方式29提供任何實施方式27-28的方法，其中至少一種化合物及至少一種額外藥劑被共同投予至受試者。
實施方式30提供任何實施方式27-29的方法，其中至少一種化合物及至少一種額外藥劑被共同調配。
實施方式31提供任何實施方式17-30的方法，其中受試者為哺乳動物。
實施方式32提供任何實施方式17-31的方法，其中受試者為人類。
本文中所引用之各個及每一個專利案、專利申請案及公開文獻的揭示內容藉由引用其全文而併入本文中。本發明雖已參照特定實施方式進行揭示，但對於其他本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，很明顯地在不背離本發明真實的精神與範圍之下，可設計出本發明其他實施方式與變形。後附之申請專利範圍意在解釋為包括所有此類實施方式及等效的變形。
Figure 108145199-A0202-11-0001-1

Claims (32)

  1. 一種式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、前藥、立體異構物、互變異構物或同位素標記衍生物，或其等之任何混合物：
    Figure 108145199-A0202-13-0001-1169
    其中(I)：
    R1選自下列所組成之群組：可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之芐基、可選擇地經取代之雜芳基及-(CH2)(可選擇地經取代之雜芳基)；
    R2每次出現係獨立選自H及C1-C6烷基所組成之群組；
    R3選自H、C1-C6烷基及C3-C8環烷基所組成之群組，其中該烷基或環烷基可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基、-OH、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷氧基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、-C(=O)OR6、-OC(=O)R6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2NR6R6、-N(R6)S(=O)2R6、-N(R6)C(=O)R6、-C(=O)NR6R6及-NR6R6；
    R4a選自H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基及苯基所組成之群組，其中該烷基、環烷基或苯基可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基、-OH、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C8鹵環烷氧基、-NR6R6及可選擇地經取代之苯基；
    R4b選自H及可選擇地經取代之C1-C6烷基所組成之群組；
    R5選自下列所組成之群組：
    Figure 108145199-A0202-13-0001-1170
    其中各環A獨立選自苯、吡啶、嘧啶、嗒
    Figure 108145199-A0202-13-0001-1022
    和吡
    Figure 108145199-A0202-13-0001-1023
    所組成之群組；
    R6每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之苯基及可選擇地經取代之雜芳基；
    R7每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之C1-C6烷氧基及可選擇地經取代之C3-C8環烷氧基；
    R8每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之C1-C6烷氧基、可選擇地經取代之C3-C8環烷氧基、雜環基、雜芳基、-S(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-SO(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-SO2(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)O(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)O(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-O(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-O(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-NH2、-NH(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-NH(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-N(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)NH(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)、-C(=O)N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C1-C6烷基)、-C(=O)N(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基)及-C(=O)N(可選擇地經取代之C1-C6烷基)(可選擇地經取代之C3-C8環烷基；
    R9每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之C1-C6烷氧基及可選擇地經取代之C3-C8環烷氧基；
    n每次出現係獨立為0、1、2、3或4；且
    R10選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1-C6烷基及 可選擇地經取代之C3-C8環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R4b每次出現係獨立選自H及CH3所組成之群組。
  3. 如請求項1之化合物，其中芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、C1-C6羥基烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、N(Rb)S(=O)2Rb、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、醯基及C1-C6烷氧基羰基，其中Rb每次出現係獨立為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其中在Rb中，該烷基或環烷基可選擇地經選自鹵素、-OH、C1-C6烷氧基及雜芳基所組成群組之至少一種取代基取代；或在二個相鄰碳原子上的取代基合併形成-O(CH2)1-3O-。
  4. 如請求項1之化合物，其中烷基、烯基、炔基或環烷基每次出現係可選擇地經選自下列所組成群組之至少一種取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵素、氰基(-CN)、-ORa、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa及-N(Ra)(Ra)，其中Ra每次出現係獨立為H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C3-C8環烷基、可選擇地經取代之芳基或可選擇地經取代之雜芳基，或二個Ra基與其等結合之N合併形成雜環基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1為可選擇地經選自C1-C6烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基及-CN所組成群組之至少一種取代基取代的苯基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1選自下列所組成之群組：苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氯苯基、3- 氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-二氟甲基-4-氟苯基及4-二氟甲基-3-氟苯基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R2選自H及甲基所組成之群組。
  8. 如請求項1之化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 108145199-A0202-13-0004-1174
  9. 如請求項1之化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 108145199-A0202-13-0004-1173
  10. 如請求項1之化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 108145199-A0202-13-0004-1172
  11. 如請求項1之化合物，其中R5選自下列所組成之群組：
    Figure 108145199-A0202-13-0004-1171
    Figure 108145199-A0202-13-0005-1175
  12. 如請求項1之化合物，其選自下列所組成之群組：
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲；
    3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-甲基脲；
    1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；
    1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；
    1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(異喹啉-4-基甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-乙氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-丙基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-(2-羥基乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；
    (3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙 基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-2-甲基丙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-(3-甲氧基丙基)脲；
    1-芐基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2-甲基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)丙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-甲氧基異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲；
    1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-環丙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-((1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)(苯基)甲基)脲；
    1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3-羥基-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)丙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(2,2,2-三氟-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-甲氧基丙基)脲；
    1-丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環丙基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-((1-(吡啶-2-基甲氧基)異喹啉-4-基)甲基)脲；
    3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉 -4-基)乙基)脲；
    3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
    3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基-d5)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    N-(2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙基)乙醯胺；
    (3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
    Figure 108145199-A0202-13-0009-1024
    啶-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氰基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲 基)-N-甲基丙醯胺；
    3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基丙醯胺；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
    Figure 108145199-A0202-13-0010-1025
    啶-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氰基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基乙醯胺；
    2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,6-
    Figure 108145199-A0202-13-0010-1026
    啶-4-基)乙基)脲；
    2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙醯胺；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-(甲基胺基)吡啶并[3,4-b]吡
    Figure 108145199-A0202-13-0011-1027
    -8-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡
    Figure 108145199-A0202-13-0011-1028
    -8-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N,N-二甲基乙醯胺；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[3,4-b]吡
    Figure 108145199-A0202-13-0011-1029
    -8-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(8-側氧基-7,8-二氫-1,7-
    Figure 108145199-A0202-13-0011-1030
    啶-5-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
    Figure 108145199-A0202-13-0011-1031
    啶-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲；
    1-(3-胺基丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三 氟乙基)胺基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-
    Figure 108145199-A0202-13-0012-1032
    啶-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)脲；
    1-(1-(8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-異丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(2-環丙基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉 -4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-甲氧基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環戊基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-((2,2-二氟乙基)胺基)乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-甲氧基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(2-羥基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(2-(3-羥基丙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丙酸；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2- 二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-3-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹 啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-3-羥基丁基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((R)-2-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((S)-2-羥基丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)-N-甲基丙烷-1-磺醯胺；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((4-順式-羥基環己基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    4-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)丁酸；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(二甲基胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(4-氟苯基)-1-異丁基-1-(1-(1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-(1-(1-胺基異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(乙基胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-((2-羥基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(1-((2-胺基乙基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-(1-(1-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-1-(1-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；
    1-(1-(1-(((2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(5-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-(1-(2-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
    Figure 108145199-A0202-13-0016-1033
    烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-((2,2-二甲基-1,3-二
    Figure 108145199-A0202-13-0016-1034
    烷-5-基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-((2,2-二甲基-1,3-二
    Figure 108145199-A0202-13-0016-1035
    烷-5-基)甲基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基脲；
    1-(1-(2-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二
    Figure 108145199-A0202-13-0016-1036
    烷-5-基)甲基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；
    3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(4-溴苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)脲；
    1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    1,3-二甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-環戊基-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲；
    1-(1-(1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-2-基甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-3-基甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(吡啶-4-基甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-2-基甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-4-基甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-(甲基磺醯基)異喹啉-4-基)乙基)脲；
    4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N-甲基異喹啉-1-甲醯胺；
    4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)-N,N-二甲基異喹啉-1-甲 醯胺；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-5-基甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(嘧啶-4-基甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(噻唑-5-基甲基)脲；
    4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-羧酸；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-(羥基甲基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    4-(1-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲基)乙基)異喹啉-1-甲醯胺；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-氰基異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉 -4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-甲基異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丁基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；
    1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(1-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6,7-二氟異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(3-羥基丙基)脲；
    1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-異丁基脲；
    1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羥基-1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
    2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
    2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
    2-(1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
    2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
    2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
    2-(3-(4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
    2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲基)乙烷-1-磺醯胺；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲；
    3-(4-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基-3-苯基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-乙基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
    3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
    3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-苯基脲；
    3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
    3-(4-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-異丁基脲；
    3-(3,5-二氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)脲；
    3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-芐基-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(2-氯吡啶-4-基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-乙基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-苯基-1-乙基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基脲；
    3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；
    3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；
    3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基)脲；
    3-(3-氯苯基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-(甲基-d3)脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲；
    1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3,4,5-三氟芐基)脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-(3-氯-4-氟芐基)脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4-二氟芐基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(4-氟芐基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟芐基)-1-甲基脲；
    1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    3-(3-氯-4-氟芐基)-1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基脲；
    1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    1-(1-(6,7-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    1-(1-(7,8-二氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-甲基脲；
    或其鹽、溶劑化物、前藥、同位素標記衍生物、立體異構物或互變異構物，或其等之任何混合物。
  13. 如請求項1之化合物，其選自下列所組成之群組：
    (R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；
    (R)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-1-丙基脲；
    (R)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (R)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(3,4,5-三氟苯基)脲；
    (R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (R)-3-(3-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基) 脲；
    (R)-3-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (R)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；
    (R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (R)-3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙基-d5)-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    (R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲；
    (R)-3-(4-氯苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；及
    (R)-3-(4-溴苯基)-1-甲基-1-(1-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)乙基)脲；
    或其鹽、溶劑化物、前藥、同位素標記衍生物、立體異構物或互變異構物，或其等之任何混合物。
  14. 一種醫藥組成物，其包含至少一種請求項1之化合物及醫藥可接受之載劑。
  15. 如請求項14之醫藥組成物，其進一步包含至少一種用於治療肝炎感染之額外藥劑。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中該至少一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑、 靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成群組之藥劑。
  17. 一種在受試者中治療或預防B型肝炎病毒(HBV)感染的方法，該方法包含投予所需受試者治療有效量的至少一種請求項1之化合物。
  18. 如請求項17之方法，其中該受試者進一步受D型肝炎病毒(HDV)感染。
  19. 如請求項17之方法，其中該至少一種化合物於醫藥可接受之組成物中投予至該受試者。
  20. 如請求項17之方法，其中該受試者被進一步投予至少一種用於治療B型肝炎病毒感染的額外藥劑。
  21. 如請求項20之方法，其中該至少一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑、靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成群組之藥劑。
  22. 如請求項20之方法，其中該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共同投予至該受試者。
  23. 如請求項20之方法，其中該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共同調配。
  24. 一種在受B型肝炎病毒感染之受試者中直接或間接抑制病毒殼體蛋白(capsid protein)之表現及/或功能的方法，該方法包含投予該所需受試者治療有效量的至少一種請求項1之化合物。
  25. 如請求項24之方法，其中該受試者進一步感染D型肝炎病毒(HDV)。
  26. 如請求項24之方法，其中該至少一種化合物於醫藥可接受之組成物中投予至該受試者。
  27. 如請求項24之方法，其中該受試者被進一步投予至少一種用於治療B型肝炎病毒感染的額外藥劑。
  28. 如請求項27之方法，其中該至少一種額外藥劑包含 至少一種選自反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑、靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成群組之藥劑。
  29. 如請求項27之方法，其中該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共同投予至該受試者。
  30. 如請求項27之方法，其中該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共同調配。
  31. 如請求項17或24之方法，其中該受試者為哺乳動物。
  32. 如請求項31之方法，其中該哺乳動物為人類。
TW108145199A 2018-12-12 2019-12-10 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法 TWI827760B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862778471P 2018-12-12 2018-12-12
USUS62/778,471 2018-12-12
US201962896237P 2019-09-05 2019-09-05
USUS62/896,237 2019-09-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202035359A true TW202035359A (zh) 2020-10-01
TWI827760B TWI827760B (zh) 2024-01-01

Family

ID=71076715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108145199A TWI827760B (zh) 2018-12-12 2019-12-10 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20230045421A1 (zh)
EP (1) EP3893645B1 (zh)
JP (2) JP7410950B2 (zh)
KR (1) KR20210102942A (zh)
CN (1) CN113923988A (zh)
AU (2) AU2019397481B2 (zh)
BR (1) BR112021011381A2 (zh)
CA (1) CA3122568A1 (zh)
IL (2) IL310611A (zh)
MX (1) MX2021006997A (zh)
PH (1) PH12021551369A1 (zh)
SG (1) SG11202105272YA (zh)
TW (1) TWI827760B (zh)
WO (1) WO2020123674A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202214585A (zh) * 2020-06-08 2022-04-16 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之異喹啉基甲基醯胺類、其類似物及使用其之方法
TW202214572A (zh) * 2020-06-17 2022-04-16 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲、其類似物及晶形的合成及其使用方法
JP6971444B1 (ja) * 2021-02-26 2021-11-24 千住金属工業株式会社 フラックス
KR20230051940A (ko) * 2021-10-12 2023-04-19 (주)에이엠사이언스 신규한 캡시드 조립 저해제
KR20230051939A (ko) * 2021-10-12 2023-04-19 (주)에이엠사이언스 신규한 캡시드 조립 저해제

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4623652A (en) * 1981-11-12 1986-11-18 American Hospital Supply Corporation Esters of thiadiazole oxypropanolaine derivatives and pharmaceutical uses
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
AU7440691A (en) * 1990-03-12 1991-10-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Monourea derivative and its salt
US5582837A (en) 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
ES2124303T3 (es) 1992-03-25 1999-02-01 Depomed Inc Formas de dosificacion de farmacos orales de liberacion retardada a base de hidroxietilcelulosa.
EP0634402A1 (en) * 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
US6211373B1 (en) * 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
WO1997047285A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
AU5923998A (en) 1997-01-31 1998-08-25 Avid Therapeutics Inc. 2-benzoylamino-3-phenylpropenamide derivatives and methods of using the same
ES2248908T7 (es) 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
US6323219B1 (en) 1998-04-02 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
IL149421A0 (en) 1999-11-02 2002-11-10 Depomed Inc Pharmaceutical compositions containing fed mode inducing agents
MXPA02007254A (es) 2000-02-04 2002-12-09 Depomed Inc Forma de dosis de cubierta-y-nucleo que se aproxima a liberacion de droga de orden cero.
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6451808B1 (en) 2000-10-17 2002-09-17 Depomed, Inc. Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists
EP1401423A4 (en) 2001-05-29 2006-08-16 Depomed Dev Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROÖSOPHAGEAL REFLUX DISEASE AND NURSING ACID BREAKDOWN
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
CA2464561A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
WO2011062955A2 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 University Of Massachusetts Compounds for modulating tlr2
WO2011121555A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial isoquinolin-3-ylurea derivatives
AU2011235112B2 (en) 2010-03-31 2015-07-09 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2012047856A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens
CA2833778C (en) 2011-06-30 2021-09-28 Arrowhead Research Corporation Compositions and methods for inhibiting gene expression of hepatitis b virus
US9399619B2 (en) 2011-07-01 2016-07-26 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection
EP2794565B1 (en) 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9657013B2 (en) 2012-02-29 2017-05-23 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of hepatitis B virus covalently closed circular DNA formation and their method of use
RU2014142598A (ru) 2012-03-31 2016-05-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 4-метилдигидропиримидины для лечения и профилактики инфекции вируса гепатита в
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
DK2890683T3 (en) 2012-08-28 2017-01-30 Janssen Sciences Ireland Uc MERGED BICYCLIC SULFAMOYL DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
NZ704752A (en) 2012-08-28 2018-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
SG10201900695PA (en) 2012-12-06 2019-02-27 Baruch S Blumberg Inst Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
WO2014106019A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Philadelphia Health & Education Corporation, D/B/A Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
US10125094B2 (en) 2013-02-28 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
ES2640063T3 (es) 2013-04-03 2017-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
MX366787B (es) 2013-05-17 2019-07-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoiltiofenamida y su uso como medicamentos para tratar la hepatitis b.
SG11201600522UA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9567299B2 (en) 2013-10-23 2017-02-14 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
ES2777248T3 (es) 2013-11-14 2020-08-04 Novira Therapeutics Inc Derivados de azepano y métodos de tratar infecciones por hepatitis B
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EA201691261A1 (ru) 2014-01-30 2016-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые дигидрохинолизиноны для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита b
AP2016009257A0 (en) 2014-02-06 2016-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EA030115B9 (ru) 2014-03-07 2018-09-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 6-конденсированные гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
CA2942533C (en) 2014-03-13 2020-12-08 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b core protein allosteric modulators
JP6568106B2 (ja) 2014-05-13 2019-08-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規ジヒドロキノリジノン類
JP6710642B2 (ja) 2014-05-30 2020-06-17 チル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｈｂｖ阻害剤としてのジヒドロピリミジン縮環誘導体
BR112017002970B1 (pt) 2014-08-14 2023-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novas piridazonas e triazinonas para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
DK3227262T3 (da) 2014-12-02 2020-08-10 Novira Therapeutics Inc Sulfidalkyl og pyridyl-revers-sulfonamidforbindelser til hbv-behandling
JP6506845B2 (ja) 2014-12-30 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
CN107207505B (zh) 2015-02-11 2018-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的 2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物
JP6749344B2 (ja) 2015-02-13 2020-09-02 アジエンダ・オスペダリエラ・ウニベルシタリア・セネーゼ 治療剤としてのヒトヘリカーゼｄｄｘ３阻害剤
WO2016177655A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines as inhibitors of hbsag (hbv surface antigen) and hbv dna production for the treatment of hepatitis b virus infections
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
WO2017011552A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2017013046A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2017015451A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2017016921A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag New crystalline forms of (6s)-10-methoxy-6-isopropyl-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid
WO2017016960A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of (6s)-6-alkyl-10-alkoxy-9-(substituted alkoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid analogues
CN107820496B (zh) 2015-07-27 2020-11-03 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四环4-氧代-吡啶-3-甲酸衍生物
EP3328858B1 (en) 2015-07-28 2019-05-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel 6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-2-ones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
TWI786639B (zh) 2015-09-15 2022-12-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
WO2017064156A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 6-fused and 2-heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2017102648A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and a nucleos(t)ide analogue
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
WO2017108630A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and an hbv capsid assembly inhibitor
WO2017114812A1 (en) 2015-12-29 2017-07-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and an interferon
MX2018010010A (es) 2016-02-19 2018-11-09 Novartis Ag Compuestos tetraciclicos de piridona como antivirales.
CN109195602B (zh) 2016-08-03 2022-01-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 用作免疫调节剂的对称或半对称化合物
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20180065917A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Polaris Pharmaceuticals, Inc. Immune checkpoint inhibitors, compositions and methods thereof
US10821103B2 (en) 2016-11-07 2020-11-03 Arbutus Biopharma Corporation Substituted pyridinone-containing trycyclic compounds, and methods using same
ES2891528T3 (es) 2016-12-20 2022-01-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inmunomoduladores
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
CN108250159B (zh) 2016-12-29 2023-07-11 深圳微芯生物科技股份有限公司 脲类化合物、其制备方法及其应用
CN109678796B (zh) 2017-10-19 2023-01-10 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
CA3080677A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation

Also Published As

Publication number Publication date
EP3893645A1 (en) 2021-10-20
JP2024038037A (ja) 2024-03-19
IL310611A (en) 2024-04-01
EP3893645B1 (en) 2024-04-17
AU2019397481B2 (en) 2023-12-14
JP2022513845A (ja) 2022-02-09
PH12021551369A1 (en) 2021-11-29
AU2024200603A1 (en) 2024-02-22
BR112021011381A2 (pt) 2021-08-31
EP3893645A4 (en) 2022-08-03
SG11202105272YA (en) 2021-06-29
CA3122568A1 (en) 2020-06-18
WO2020123674A1 (en) 2020-06-18
US20230045421A1 (en) 2023-02-09
IL283395B1 (en) 2024-03-01
CN113923988A (zh) 2022-01-11
IL283395A (en) 2021-07-29
AU2019397481A1 (en) 2021-06-10
JP7410950B2 (ja) 2024-01-10
MX2021006997A (es) 2021-11-12
TWI827760B (zh) 2024-01-01
KR20210102942A (ko) 2021-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI827760B (zh) 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
EP3447052B1 (en) Methods of preparing new idh1 inhibitors
JP5658664B2 (ja) １，２−二置換複素環式化合物
TW201838966A (zh) 取代的二氫茚－４－甲醯胺及其類似物以及其使用方法
TW201840545A (zh) 環狀磺醯胺化合物及其使用方法
WO2018052967A1 (en) Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same
MXPA03005777A (es) Derivados de triazol diaminas sustituidos como inhibidores de cinasa.
TW201408662A (zh) 二氫嘧啶類化合物及其在藥物中的應用
CN101128432A (zh) 用于治疗中枢神经系统疾病的四氢异喹啉化合物
TWI826492B (zh) 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
TWI815887B (zh) 經取代的2,2&#39;-雙嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法
JP2023522091A (ja) Ｒｓｖ阻害性の３置換キノリン及びシンノリン誘導体
TW202415643A (zh) 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
TW202120495A (zh) 經取代環丙基—２，２＇—聯嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法
US20230312481A1 (en) Substituted (phthalazin-1-ylmethyl)ureas, substituted n-(phthalazin-1-ylmethyl)amides, and analogues thereof
TW202416959A (zh) 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯𠯤，其類似物及使用其之方法
TW202214585A (zh) 經取代之異喹啉基甲基醯胺類、其類似物及使用其之方法
WO2024069448A1 (en) Substituted 1-arylaminocarbonyl-1&#39;-heteroaryl compounds, substituted 1-heteroarylaminocarbonyl-1&#39;-heteroaryl compounds and methods using same