KR20230051940A - 신규한 캡시드 조립 저해제 - Google Patents
신규한 캡시드 조립 저해제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230051940A KR20230051940A KR1020210134940A KR20210134940A KR20230051940A KR 20230051940 A KR20230051940 A KR 20230051940A KR 1020210134940 A KR1020210134940 A KR 1020210134940A KR 20210134940 A KR20210134940 A KR 20210134940A KR 20230051940 A KR20230051940 A KR 20230051940A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- urea
- chloro
- fluorophenyl
- triazolo
- Prior art date
Links
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- -1 cyano, Hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 339
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 154
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZNBNJOQOBSACTF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(3-methylphenyl)-1-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-ylmethyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)N(CC=2N3CCCCCC3=NN=2)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1 ZNBNJOQOBSACTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 81
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 7
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 6
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKMFSVNFPUPGCA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl-n-(3,4,5-trifluorophenyl)benzamide Chemical compound C1CC(O)CCN1S(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)=CC=C1F KKMFSVNFPUPGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQICQNFSVCHSCV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-oxazepine Chemical compound COC1=NCCOCC1 XQICQNFSVCHSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- DAZJGFCHIIDJJK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound CNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 DAZJGFCHIIDJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCPHJKOQDCQCIW-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)C(F)F QCPHJKOQDCQCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYDCNKADRCHWOP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CNC1=CC=C2OCOC2=C1 NYDCNKADRCHWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVIPJBUXMFLHSI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl XVIPJBUXMFLHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VDRWGEPHOPCAAB-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,6-dihydro-2h-1,4-oxazine Chemical compound COC1=NCCOC1 VDRWGEPHOPCAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepine Chemical compound COC1=NCCCCC1 DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091036055 CccDNA Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIZGLOVJKCSHTH-HNNXBMFYSA-N N-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3-[[(3S)-oxolan-3-yl]sulfamoyl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)N[C@@H]2COCC2)=C1 JIZGLOVJKCSHTH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(C=2SC=CN=2)=NC(C=2C(=CC(F)=CC=2)Br)C(C(=O)OCC)=C1CN1CCOCC1 SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OBXAWNJYVSCLBR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=C2OCOC2=C1 OBXAWNJYVSCLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- JSNLQWAGJJGYOB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-amino-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 JSNLQWAGJJGYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSHXPDVMVVLYLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-nitroindole-1-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 GSHXPDVMVVLYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OXDIYMHNQAWSCL-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepan-5-one Chemical compound O=C1CCOCCN1 OXDIYMHNQAWSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSOJVDNLACMALV-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GSOJVDNLACMALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWWWFSKAZUBBF-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropanoic acid methyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound CC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)OC)F AFWWWFSKAZUBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOFQEDOJHLXNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyanilino)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(NCC(=O)NN)C=C1 IVOFQEDOJHLXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBLZLWZAHUKLU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfamoylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O MXBLZLWZAHUKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXYXLMSIWWFAO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenyl-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NN=CN1C1=CC=CC=C1 WTXYXLMSIWWFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNLRTWMACAXIY-UHFFFAOYSA-N 3H-dioxol-3-amine Chemical compound NC1OOC=C1 FYNLRTWMACAXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDUQQXDOAPXAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=N1 WTDUQQXDOAPXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWKXJCLYDTZUDN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NCC1=NN=C2N1CCCCC2 AWKXJCLYDTZUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNYABNXFTDKEIT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-phenyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NN=C1C1=CC=CC=C1 GNYABNXFTDKEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLNFMFAMNBGAQT-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxyaniline Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(N)C=C1 MLNFMFAMNBGAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTUHDRALXNDEQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridine Chemical compound COC1=NCCCC1 YNTUHDRALXNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ODCHIEXXFGKZNZ-KTKRTIGZSA-N C1=CC=CC=C1/C(=N/C)/OC Chemical compound C1=CC=CC=C1/C(=N/C)/OC ODCHIEXXFGKZNZ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N L-Tyrosine, N-glycyl- Chemical compound NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SBVBIDUKSBJYEF-VIFPVBQESA-N N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-methyl-4-[[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]sulfamoyl]pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1F)NC(=O)C=1N(C=C(C=1)S(N[C@H](C(F)(F)F)C)(=O)=O)C SBVBIDUKSBJYEF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003749 ciclopirox Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009511 drug repositioning Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XLTPBSBNLKQLHB-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-amino-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCO\C(N)=C\C(=O)OCC XLTPBSBNLKQLHB-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- QHVWNEPCWNCEJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyanoanilino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=CC(C#N)=C1 QHVWNEPCWNCEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIBHMMDDXGDNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C CNIBHMMDDXGDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAIOMBBQSGXRC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SXAIOMBBQSGXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FVNJBPMQWSIGJK-HNNXBMFYSA-N methyl (4r)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N=C(NC(C)=C2C(=O)OC)C=2C(=CC(F)=CN=2)F)=CC=C(F)C=C1Cl FVNJBPMQWSIGJK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HQTOFZBIFJBWDV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-difluoroanilino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=C(F)C(F)=C1 HQTOFZBIFJBWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVQUXUCYVYVZIV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-cyanoanilino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=C(C#N)C=C1 SVQUXUCYVYVZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAKZEPUJJPIIY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyanilino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=C(OC)C=C1 VRAKZEPUJJPIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJESYJJFYYKYAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyanilino)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)NC1=CC=C(OC)C=C1 ZJESYJJFYYKYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKNHSCVKNDVHG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(cyclopentylamino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC1CCCC1 VZKNHSCVKNDVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKNYSXVFDQNHW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methylpyrazol-3-yl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC=1C=CN(C)N=1 XGKNYSXVFDQNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONNGIFXSGYVIN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(6-methoxypyridin-3-yl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=C(OC)N=C1 HONNGIFXSGYVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXFVOVWDMWLHH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(trifluoromethyl)anilino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RCXFVOVWDMWLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- IXHFNEAFAWRVCF-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)C IXHFNEAFAWRVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZRLFXTDYERIB-UHFFFAOYSA-N n-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-ylmethyl)-1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound C1CCCCN2C(CNC=3C=C4OCOC4=CC=3)=NN=C21 KFZRLFXTDYERIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSGEWHPQPAXOR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCCC1 JTSGEWHPQPAXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFFSQQUADJWJBU-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclopentanecarboxamide Chemical compound CNC(=O)C1CCCC1 CFFSQQUADJWJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDUSWJORWQPNRP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(C)=O PDUSWJORWQPNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004777 protein coat Anatomy 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- OXROIRWYICUEMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(1,3-oxazol-2-yl)carbamate Chemical compound O1C(=NC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O OXROIRWYICUEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBASTZLTYLEON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydrazinyl-2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NN MQBASTZLTYLEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Abstract
본 발명은 일련의 신규한 트리아졸로메틸우레아 유도체에 관한 것으로, 이의 캡시드 조립 저해 및 이를 통한 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일련의 신규한 트리아졸로메틸우레아 유도체에 관한 것으로, 이의 캡시드 조립 저해 및 이를 통한 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
만성 B형 간염 바이러스(chronic hepatitis B virus; HBV) 감염은 전세계적인 주된 건강 문제이며, 간경변(cirrhosis) 또는 간암과 같은 심각한 건강 문제를 유발할 수 있다. 최근 WHO의 보고에 따르면, 2015년 당시 전세계적으로 257 백만명의 사람들이 만성 HBV 감염을 보유한 채로 살아가며 매년 1.34 백만명이 간염 관련 합병증으로 사망한 것으로 추산된다. 현재까지 HBV 치료를 위해 승인된 물질로는 인터페론(interferons; IFNs, 비-페길화된 또는 페길화된) 및 뉴클레오시(티)드 유사체(nucleos(t)ide analogues, 라미부딘(lamivudine), 아데포비르(adefovir), 엔테카비르(entecavir), 테노포비르(tenofovir) 등)가 있다. IFNs 치료법은 HBV 복제 억제 및 간 질환의 차도(remission)를 유도하며, 뉴클레오시(티)드 약물은 역전사효소(reverse transcriptase) 및 DNA 중합효소(polymerase) 활성을 억제한다. 뉴클레오시(티)드 유사체들은 바이러스 증식을 효과적으로 제어하나, HBV의 열쇠인 바이러스 유전자가 cccDNA 형태로 숙주의 미니-크로모솜(mini-chromosom)의 형태로 같이 잔류하게 되어 이의 완전한 제거(complete elimination)는 어렵다. 따라서, HBV 보균자들은 신규 바이러스 증식을 막기 위해 약물을 장기간 사용해야 하므로 약물 내성이 빈번하게 발생한다. 이러한 충족되지 않은 의학적 요구를 극복하기 위하여, 새로운 분자 표적을 갖는 효율적이며 안전한 항-HBV 약물의 발굴이 필요하다.
HBV 코어 단백질은 바이러스 생애 주기(life cycle)에서 중요한 역할을 담당한다. 코아 단백질의 집합에 의해 형성되는 HBV 캡시드는 pregenomicRNA(pgRNA)와 역전사효소(reverse transcriptase) 및 DNA 중합효소(polymerase)를 함께 캡슐화(encapsidation)하여 pgRNA의 역전사 및 뉴클레오캡시드(nucleocapsids)의 재활용(recycling)을 조절한다(modulate). 또한, 코어 단백질은 바이러스성 게놈의 수송(transport) 및 핵 방출(nuclear release)을 조절하고, cccDNA의 후성적 조절(epigenetic regulation)에 관여하여, 호스트 유전자 발현을 조절한다. 따라서, HBV 복제 주기(replication cycle)에 기초하여 코어 단백질의 작용 조절과 코어 단백질로 이루어진 캡시드 단백질 형성을 방해하는 표적 항-HBV 제제의 발굴이 광범위하게 연구되고 있다.
몇몇 연구단과 제약회사들이 캡시드 조립 조절제를 개발하고 있다. Bay-41-4109, 헤테로아릴디하이드로피리미딘(heteroaryldihydropyrimidine; HAP) 유사체는 임상 시험에 돌입한 최초의 캡시드 조립 저해제로서, 캡시드의 비정상적인 형성(aberrant formation) 및 캡시드 단백질 응집(aggregation)을 유도한다. 캡시드 단백질의 부정확한 조립(incorrect assembly)의 결과로서, HBV DNA 복제를 저해하여 이를 감소시키고, HBV 코어 단백질은 프로테아좀에 의해 분해(proteasome mediated degradation)되는 것이 HepG2.2.15 세포에서 관찰되었다. GLS-4는 BAY-41-4109와 동일한 작용 기전을 갖는 2세대 HAP 유사체이며, GLS-4에 의한 CYP 효소 유도를 방지하기 위해 리토나비르(ritonavir; RTV)와 함께 2상 임상시험(phase II clinical trials)이 진행 중이다. 또한, 동일한 연구진은 in vitro 효능(potency)을 일정 부분 희생하고 CYP 효소 유도가 감소되고, hERG K+ 채널의 억제도 낮추며, 경구 생체이용률(oral bioavailability)은 개선된, HEC72702를 보고하였다.
HAPs와는 상이한 작용 기전을 갖는, 다른 종류의 캡시드 조립 조절제, AT130, NVR 3-778 및 JNJ-632도 보고되었다. 예를 들어, NVR 3-778을 처리한 경우, 캡시드는 정상적으로 형성되나, 캡시드 내에 pregenomicRNA(pgRNA)와 역전사효소(reverse transcriptase) 및 DNA 중합효소(polymerase)가 들어있지 않은 빈 캡시드로 얻어진다. JNJ-632가 신규한 설파모일벤즈아미드(sulfamoylbenzamide) 캡시드 조립 조절제로 보고되었으며, 이의 최적화된 유사체 JNJ-6379가 현재 2상 임상시험 중에 있다. 최근, Kang, J. A. 외 GIST의 연구진은 FDA 승인된 항진균제(antifungal drug)인 시클로피록스(ciclopirox)을 약물 재배치 전략(drug repositioning strategy)을 통하여 경구로 이용 가능한 캡시드 조립 저해제로서 보고한 바 있다.
Kang, J. A. et al., Nat. Commun., 2019, 10(2184): 1-14.
본 발명자들은 캡시드 조립을 저해함으로써 바이러스 감염을 억제할 수 있는 신규한 소분자 화합물을 발굴하고자 예의 연구 노력한 결과, 일련의 트리아졸로메틸우레아 유도체들이 캡시드 조립을 잠재적으로 저해함으로써 바이러스 감염을 억제하는 활성을 갖는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 개시되는 각각의 설명 및 실시 형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험 만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
아울러, 본 발명의 명세서 전체에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
본 발명의 제1양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴;
R2는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, C1-4 알콕시카보닐-C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알케닐, 3 내지 10원 헤테로사이클릴옥시-C1-4 알킬, 또는 (4,4,5,5-테트라(C1-4 알킬)-1,3-디옥솔라닐)-C1-4 알킬이거나,
R3과 R4가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소 및 탄소를 포함하여 5원 내지 10원 고리구조를 형성;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬;
이때, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 R3과 R4가 서로 연결되어 형성된 고리구조는 비치환 또는 시아노, 히드록시, 카르복실, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알킬티오, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알콕시카보닐-C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노술포닐, C1-4 알킬술포닐아미노, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알콕시카보닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R1은 페닐, 벤조디옥솔릴, 디하이드로피리디닐, 사이클로펜틸, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 피리디닐일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R2는 페닐, 사이클로펜틸, 또는 피리디닐일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R3은 수소, 메틸, 페닐, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 히드록시에틸, 또는 메톡시에틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R4는 메틸, 이소프로필, 페닐, 사이클로펜틸, 메톡시카보닐메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R3 및 R4는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소 및 질소를 포함하여 아제파닐(azepanyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사제파닐(oxazepanyl), 또는 디아제파닐(diazepanyl), 또는 피페리디닐(piperidinyl)을 형성할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R5는 수소, 또는 메틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R6은 수소, 또는 메틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 R3과 R4가 서로 연결되어 형성된 고리구조는 비치환 또는 시아노, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 이소프로폭시, 메톡시에틸, tert-부톡시카보닐, 메톡시카보닐메틸, 히드록시에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 벤질옥시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 화합물은
1. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-3-m-톨릴우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)-3-m-tolylurea),
2. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
3. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
4. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)methyl)urea),
5. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-클로로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(2-chlorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
6. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로펜틸-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-cyclopentyl-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
7. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)methyl)urea),
8. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-cyanophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
9. 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-3-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
10. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-6-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indol-6-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
11. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-사이클로펜틸-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-cyclopentyl-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
12. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-isopropoxyphenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
13. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
14. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-(메틸아미노)페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-(methylamino)phenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
15. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
16. 1-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d]thiazol-6-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
17. tert-부틸 5-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레이도)-1H-인돌-1-카복실레이트(tert-butyl 5-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)ureido)-1H-indole-1-carboxylate),
18. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indol-5-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
19. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
20. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
21. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
22. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
23. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-(1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)에틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-(1-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)ethyl)urea),
24. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((4-methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)urea),
25. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((5-methyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)urea),
26. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
27. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)methyl)urea),
28. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-cyanophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
29. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-이소프로필-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-isopropyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
30. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,6,7,8,9,10-hexahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azocin-3-yl)methyl)urea),
31. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-사이클로펜틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-cyclopentyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
32. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-사이클로펜틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-cyclopentyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
33. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)에틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-(5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)ethyl)urea),
34. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-(dimethylamino)phenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
35. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
36. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(이속사졸-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(isoxazol-3-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
37. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-cyclopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
38. 벤질 3-((3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)우레이도)메틸)-8,9-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀-7(6H)-카복실레이트(benzyl 3-((3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ureido)methyl)-8,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepine-7(6H)-carboxylate),
39. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(옥사졸-2-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(oxazol-2-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
40. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)methyl)urea),
41. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로페닐)-1-((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chlorophenyl)-1-((5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl)urea),
42. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)methyl)urea),
43. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl)urea),
44. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
45. 메틸 2-(5-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레이도)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트(methyl 2-(5-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)ureido)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)acetate),
46. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시피리딘-4-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-hydroxypyridin-4-yl)-1-((5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)methyl)urea),
47. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1-((5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)methyl)urea),
48. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea),
49. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4-methyl-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)urea),
50. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-(2-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea),
51. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-methoxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea),
52. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-methoxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea), 또는
53. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-(2-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-hydroxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 유효작용을 갖는 농도에서 비교적 비독성이고 무해한 염의 형태를 의미하며, 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(ci트리c acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 트리아졸로메틸우레아 유도체 화합물의 염으로는 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 트리아졸로메틸우레아 유도체 화합물과 동등한 약리활성을 나타내는 트리아졸로메틸우레아 유도체 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명의 제2양태는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제1양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2 및 3에서,
R1은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴;
R2는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, C1-4 알콕시카보닐-C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알케닐, 3 내지 10원 헤테로사이클릴옥시-C1-4 알킬, 또는 (4,4,5,5-테트라(C1-4 알킬)-1,3-디옥솔라닐)-C1-4 알킬이거나,
R3과 R4가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소 및 탄소를 포함하여 5원 내지 10원 고리구조를 형성;
R6은 수소 또는 C1-4 알킬;
이때, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 R3과 R4가 서로 연결되어 형성된 고리구조는 비치환 또는 시아노, 히드록시, 카르복실, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알킬티오, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알콕시카보닐-C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노술포닐, C1-4 알킬술포닐아미노, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알콕시카보닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
예컨대, 본 발명의 제조방법은 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine; DMAP) 존재 하에 유기 용매 상에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 화학식 2로 표시되는 화합물은
i) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시키거나, ii) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
R1-NH2
[화학식 7]
상기 화학식 5에서,
R7은 C1-4 알킬임.
예컨대, 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 화합물의 반응 이후 치환기를 도입하기 위하여 상기 반응 이후 R5-X(R5는 수소 또는 C1-4 알킬, X는 할로겐)와 반응시키는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
본 발명의 제3양태는 상기 제1양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 캡시드 조립(capsid assembly) 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "제1양태의 화합물", 및 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "캡시드(capsid)"는 유전물질(genetic material)과 역전사에 필요한 효소 등을 둘러싸고 있는 바이러스의 단백질 구조체를 의미한다. 프로토머(protomer)라 불리는 단백질로 된 몇몇 올리고머(반복적인) 구조의 서브유닛으로 구성된다. 개별 단백질에 상응하거나, 또는 상응하지 않는, 관찰 가능한 3차원적 형태학적 서브유닛을 캡소미어(capsomere)라고 한다. 캡시드를 구성하는 단백질은 캡시드 단백질 또는 바이러스 코트 단백질(viral coat proteins; VCP)이라 한다. 캡시드와 이에 포함된 게놈은 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)라고 한다. 상기 캡시드는 구조에 따라 광범위하게 분류되며, 대부분의 바이러스는 나선형(herical)또는 정이십면체(icosahedral) 구조의 캡시드를 갖는다. 박테리오파지(bacteriophages) 등의 몇몇 바이러스는 탄성(elasticity)과 정전기(electrostatics)의 제약으로 보다 복잡한 구조로 발전되었다. 캡시드면(capsid surface)은 하나 이상의 단백질로 구성될 수 있으며, 예컨대, 구제역(foot-and-mouth disease) 바이러스 캡시드는 3개 단백질 VP1-3로 구성된 면을 갖는다. 바이러스가 세포를 감염시키고 스스로 복제를 시작하면 세포의 단백질 생합성 메커니즘을 사용하여 새로운 캡시드 서브유닛이 합성된다. 캡시드에 의해 봉입되는 유전물질은 RNA 또는 DNA일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 바이러스에 감염되면 숙주 세포는 원래 바이러스의 동일한 사본 수천 개를 신속하게 생성해야 한다. 감염된 세포 내부가 아니거나 세포를 감염시키는 과정 중에 있을 때, 바이러스는 (i) 유전 물질, 즉, 바이러스가 자신을 증식하는데 필요한 단백질을 암호화하는 DNA 또는 RNA의 긴 분자; (ii) 상기 유전 물질을 둘러싸고 보호하는 단백질 외투인 캡시드; 및 선택적으로 (iii) 지질 외피로 둘러쌓여 바이러스 정체성을 규정하는 독립적인 입자 또는 비리온(virions)의 형태로 존재한다.
본 발명의 제4양태는 상기 제1양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "제1양태의 화합물", 및 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제5양태는 상기 제1양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "제1양태의 화합물", 및 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 바이러스 감염 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유전물질과 그를 복제하는 요소들이 제거된 비정상 캡시드 형성을 촉진함으로써 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 바이러스 감염 질환은 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus; HBV), C형 간염 바이러스(hepatitis C virus; HCV), 또는 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus; HIV)에 의한 감염 질환일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%로, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
이때, 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 제6양태는 상기 제5양태의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어, "제5양태의 약학적 조성물" 및 "바이러스 감염 질환"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 바이러스 감염 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 트리아졸로메틸우레아 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 트리아졸로메틸우레아 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 경우 유효성분으로서 트리아졸로메틸우레아 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외에 공지된 약물을 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
본 발명에 따라 새롭게 합성된 분자 내에 트리아졸로메틸우레아 유도체는 낮은 세포독성을 나타내면서 캡시드 조립을 저해하는 효과를 나타내므로 이와 관련된 질환, 예컨대, HBV, HCV, HIV 등의 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-3-m-톨릴우레아의 제조
단계 1-1: 메틸 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)아세테이트
벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(banzo[d][1,3]dioxol-5-amine, 3.0 mL, 30.0 mmol)과 K2CO3(8.3 g, 60.0 mmol)을 150 mL MeCN에 용해시켰다. N2 분위기 하에 얼음 위에서 교반하면서 상기 플라스크를 10분 동안 냉각시켰다. N2 분위기 하에 클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl choloride, 3.0 mL, 36.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 종결하고, 5분 더 교반하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트(ethyl acetate; EA)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜, 진공 농축하였다. 실리카젤 크로마토그래피로(5% MeOH in DCM) 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
단계 1-2: 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)아세토하이드라지드
하이드라진 수화물(hydrazine hydrate, 1.2 mL, 38.2 mmol)을 상기 단계 1-1로부터 수득한 메틸 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)아세테이트(800 mg, 38.2 mmol)의 에탄올(38 mL, 0.1 M) 용액에 첨가하고 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 상기 반응물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H).
단계 1-3: (E)-7-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-아제핀
아제판-2-온(azepan-2-one, 3.00 g, 26.5 mmol)을 DCM(133 mL , 0.2 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(trimethyloxoni, tetrafluoroborate, 5.9 g, 39.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온(30℃)에서 24시간 동안 교반하였다. 이후 0℃까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 서서히 첨가하여 용액의 pH가 8.0이 되도록 하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 DCM로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 6.2, 3.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 1.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 4H).
단계 1-4: N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민
상기 단계 1-2로부터 수득한 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)아세토하이드라지드(1.00 g, 6.0 mmol)를 120 mL의 2-프로판올에 용해시킨 용액에, 단계 1-3으로부터 수득한 7-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-아제핀(1.14 g, 9.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류(80℃)시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 냉각시키고, 침전을 여과한 후 여과물(filterated)을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (s, 4H).
단계 1-5: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-3-m-톨릴우레아
상기 단계 1-4로부터 수득한 N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(100 mg, 0.35 mmol), 1-이소시아나토-3-메틸벤젠(1-isocyanato-3-methylbenzene, 0.11 mL, 0.88 mmol) 및 DMAP(128 mg, 1.05 mmol)의 MeCN(1.2 mL, 0.3 M) 용액을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. EA/물로 반응을 완료하고, 진공에서 증발시켰다. 이후 실리카젤 크로마토그래피(MeOH in DCM system)로 정제하여, EA로 세척하고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
[M+H]+ 421.33
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.91 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 4H).
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시키되, 표제 화합물을 구조를 고려하여 적절한 반응물을 사용하여, 이하 실시예 2 내지 47의 화합물을 합성하였다. 아울러 이들 실시예는 반응성 치환기의 포함 여부에 따라 작용기의 보호화와 탈보호화 및/또는 추가적인 치환기를 도입하기 위한 반응을 추가로 수행하였다. 이하, 실시예 2 내지 47의 화합물 및 이들의 중간체와 이들을 동정하는 데이터를 차례로 개시한다.
실시예 2. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
[M+H]+ 460.28
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 1.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 4H).
실시예 3. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 3-1: 메틸 2-(4-메톡시페닐아미노)아세테이트
LCMS:197 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 - 6.66 (m, 2H), 6.56 - 6.45 (m, 2H), 5.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 6H).
단계 3-2: 2-(4-메톡시페닐아미노)아세토히드라자이드
LCMS:197 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 6.57 - 6.46 (m, 2H), 5.44 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
단계 3-3: 4-메톡시-N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)아닐린
LCMS:274 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 - 6.61 (m, 4H), 5.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 1.87 - 1.44 (m, 6H).
단계 3-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
LCMS:446.24 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.71 - 1.47 (m, 2H).
실시예 4. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 4-1: 5-메톡시-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 5H), 3.54 (t, J = 4.6 Hz, 2H).
단계 4-2: N-((6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민
LC/MS 276.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.32 - 3.81 (m, 4H).
단계 4-3: 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H).
단계 4-4: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)우레아
LC/MS 448.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 6.95 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.98 (s, 4H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 3.98 (m, 2H).
실시예 5. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-클로로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
LC/MS 442.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.38 - 3.98 (m, 2H), 3.24 - 2.87 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 4H).
실시예 6. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로펜틸-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 6-1: 메틸 2-(사이클로펜틸아미노)아세테이트
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.05 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H).
단계 6-2: 2-(사이클로펜틸아미노)아세토히드라자이드
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 4.00 - 3.69 (m, 1H), 3.33 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.68 (dt, J = 11.2, 5.8 Hz, 2H), 1.56 (ddt, J = 7.5, 5.0, 2.9 Hz, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 2H).
단계 6-3: N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)사이클로펜탄아민
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 4H), 1.63 (dd, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.51 (m, 2H).
단계 6-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로펜틸-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
[M+H]+408.24
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.34 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 1.91 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 1.76 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 6H), 1.67 - 1.56 (m, 4H).
실시예 7. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 7-1: (E)-5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H).
단계 7-2: N-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 5.90 (s, 4H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 4.22 - 4.17 (m, 4H), 4.18 - 4.09 (m, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 8H), 3.26 (dd, J = 5.7, 4.2 Hz, 4H).
단계 7-3: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아
[M+H]+462.17
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.04 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H).
실시예 8. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
LC/MS 432.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.42 (dt, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.38 - 4.08 (m, 2H), 3.01 - 2.97 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H).
실시예 9. 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
LCMS:460.08 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.86 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 1.90 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 6H).
실시예 10. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-6-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 10-1: 메틸 2-(1H-인돌-6-일아미노)아세테이트
LCMS:206[M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.0, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.21 (ddd, J = 2.9, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)
단계 10-2: 2-(1H-인돌-6-일아미노)아세토히드라자이드
Crude
단계 10-3: N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-1H-인돌-6-아민
Crude
단계 10-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-6-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
LCMS:455.22 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.35 - 11.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, J = 4.2, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 1.97 - 1.73 (m, J = 3.9 Hz, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H).
실시예 11. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-사이클로펜틸-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
LC/MS [M+H] 398
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 4H), 1.79 1.71 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 2H).
실시예 12. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 12-1: 1-이소프로폭시-4-니트로벤젠
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.15 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
단계 12-2: 4-이소프로폭시아닐린
LCMS : 152.99 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 1.27 (t, J = 5.6 Hz, 6H).
단계 12-3: 메틸 2-(4-이소프로폭시페닐아미노)아세테이트
LCMS : 223.81 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 4.37 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
단계 12-4: 2-(4-이소프로폭시페닐아미노)아세토히드라자이드
LCMS : 225.09 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 2H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 5.45 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 12-5: 4-이소프로폭시-N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)아닐린
LCMS : 302.32 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.70 (dd, J = 20.8, 8.9 Hz, 4H), 4.45 - 4.31 (m, 3H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 1.88 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 12-6: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
LCMS : 472.16 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.60 (dt, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.27 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
실시예 13. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
단계 13-1: 메틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)아세테이트
LCMS : 234.07 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 13-2: 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)아세토히드라자이드
LCMS : 233.80 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
단계 13-3: N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)아닐린
Crude
단계 13-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
LCMS : 482.02 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 3H), 7.11 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 1.89 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 4H).
실시예 14. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-(메틸아미노)페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 14-1: 메틸 2-(4-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)페닐아미노)아세테이트
Crude
단계 14-2: tert-부틸 4-(2-하이드라지닐-2-옥소에틸아미노)페닐(메틸)카바메이트
Crude
단계 14-3: tert-부틸 메틸(4-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸아미노)페닐)카바메이트
Crude
단계 14-4: tert-부틸 4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레이도)페닐(메틸)카바메이트
545.27 [M+H]+
단계 14-5: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-(메틸아미노)페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
445.16 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.40 (n, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.74 (m, 6H).
실시예 15. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아의 제조
단계 15-1: N-((4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민
Crude
단계 15-2: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아
LCMS:406.12 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (d, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 16. 1-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 16-1: 에틸 2-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)아세테이트
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 16-2: 2-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)아세토히드라자이드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
단계 16-3: N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)벤조[d]티아졸-6-아민
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 1.78 (m, J = 4.3 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (m, J = 5.0 Hz, 2H).
단계 16-4: 1-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 4.2, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.57 (m, J = 10.5 Hz, 2H).
실시예 17. tert-부틸 5-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레이도)-1H-인돌-1-카복실레이트의 제조
단계 17-1: tert-부틸 5-니트로-1H-인돌-1-카르복실레이트
LCMS : 161.16 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 7.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H).
단계 17-2: tert-부틸 5-아미노인돌린-1-카르복실레이트
LCMS : 232.85 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.65 (s, 9H).
단계 17-3: tert-부틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트
LCMS : 305.02 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
단계 17-4: tert-부틸 5-(2-하이드라지닐-2-옥소에틸아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트
Crude
단계 17-5: tert-부틸 5-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.74 (s, 5H), 1.65 (s, 9H).
단계 17-6: tert-부틸 5-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레이도)-1H-인돌-1-카복실레이트
LCMS : 551.28 [M-H]-
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 17.3, 6.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.77 (d, J = 22.9 Hz, 4H), 1.68 (s, 9H).
실시예 18. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 18-1: tert-부틸 5-니트로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 7.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H).
단계 18-2: tert-부틸 5-아미노인돌린-1-카르복실레이트
LCMS : 234.81 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.17 (d, J = 88.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.74 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 18-3: tert-부틸 5-(2-메톡시-2-옥소에틸아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트
LCMS : 305.02 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
단계 18-4: tert-부틸 5-(2-하이드라지닐-2-옥소에틸아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트
Crude
단계 18-5: tert-부틸 5-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.74 (s, 5H), 1.65 (s, 9H).
단계 18-6: tert-부틸 5-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레이도)-1H-인돌-1-카르복실레이트
LCMS : 551.28 [M-H]-
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 17.3, 6.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.77 (d, J = 22.9 Hz, 4H), 1.68 (s, 9H).
단계 18-7: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
LCMS : 453.06 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.39 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 7.22 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.58 (s, 4H).
실시예 19. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 19-1: 에틸 2-(3-시아노페닐아미노)아세테이트
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 19-2: 2-(3-시아노페닐아미노)아세토히드라자이드
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 23.0, 8.5 Hz, 4H), 6.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.67 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
단계 19-3: 3-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸아미노)벤조니트릴
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.03- 3.98 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 1.79 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.60 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 4H).
단계 19-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
[M+H]+441.11
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.77 (d, J = 5.1 Hz, 4H).
실시예 20. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 20-1: N-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-카복사미드
Crude
단계 20-2: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
LC/MS [M+H]+ 422.3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 1.88 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 3H).
실시예 21. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
단계 21-1: 에틸 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)아세테이트
LCMS : 248.99 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 21-2: 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)아세토히드라자이드
LCMS : 234.95 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.89 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.30 (m, 2H).
단계 21-3: N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린
LCMS : 312.11 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 1.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 4H).
단계 21-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
LCMS : 483.98 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.56 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 22.2, 13.1, 6.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 1.88 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 5.0 Hz, 5H).
실시예 22. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 22-1: 메틸 2-(3,4-디플루오로페닐아미노)아세테이트
LC/MS [M+H]+ 203
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.00 (q, J = 9Hz, 1H), 6.51 - 6.38 (m, 1H), 6.35 - 6.24 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 22-2: 2-(3,4-디플루오로페닐아미노)아세토히드라자이드
LC/MS [M+H] 202
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.03 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 6.36 - 6.24 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
단계 22-3: 3,4-디플루오로-N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)아닐린
LC/MS [M+H] 279
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.02 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 12.3, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 6.49 - 6.35 (m, 1H), 4.36 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 1.92 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 4H).
단계 22-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
LC/MS [M+H] 450
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 7.60 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 4H).
실시예 23. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-(1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)에틸)우레아의 제조
단계 23-1: 메틸 2-(4-메톡시페닐아미노)프로파노에이트
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.79 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.996 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.93 Hz, 3H)
단계 23-2: 2-(4-메톡시페닐아미노)프로판하이드라지드
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.79 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.996 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.93 Hz, 3H)
단계 23-3: 4-메톡시-N-(1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)에틸)아닐린
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.69 Hz, 3H)
단계 23-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-(1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)에틸)우레아
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.67 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.04 (q, J = 6.99 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.82 (m, 6H), 1.40 (d, J= 6.87 Hz, 3H)
실시예 24. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 24-1: (Z)-메틸 N-메틸벤즈이미데이트
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.27 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
단계 24-2: 4-메톡시-N-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아닐린
LC/MS [M+H]+ 296.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 6.80 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 4H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.17 - 3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
단계 24-3: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아
LC/MS [M+H]+ 468.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 6.90 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) 3.82 (s, 3H).
실시예 25. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 25-1: (Z)-메틸 N-페닐아세트이미데이트
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
단계 25-2: 4-메톡시-N-((5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아닐린
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.48 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
단계 25-3: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아
LC/MS [M+H]+ 468.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 3H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 6.99 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 26. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아의 제조
단계 26-1: N-이소프로필아세트아미드
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 3.93 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 26-2: (E)-메틸 N-이소프로필아세트이미데이트
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 3.59 (s, 3H), 3.48 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
단계 26-3: N-((4-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-메톡시아닐린
LCMS : 261.95 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.55 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 26-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아
LCMS : 433.96 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.45 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.87 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 27. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 27-1: (E)-5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H).
단계 27-2: 4-메톡시-N-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)아닐린
LCMS : 276.13 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 2H).
단계 27-3: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아
LCMS : 448.13 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.41 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.30 - 3.18 (m, 2H).
실시예 28. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 28-1: 메틸 2-(4-시아노페닐아미노)아세테이트
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.40 (d, 2H), 6.62 - 6.51 (d, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 28-2: 2-(4-시아노페닐아미노)아세토히드라자이드
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
단계 28-3: 4-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸아미노)벤조니트릴니트릴
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.19 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.74 (m, 2H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 1.58 (dtd, J = 25.1, 13.2, 11.3, 6.9 Hz, 6H).
단계 28-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.60 (m, J = 25.2 Hz, 4H).
실시예 29. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-이소프로필-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아의 제조
단계 29-1: N-메틸이소부티라미드
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 5.87 (s, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.38 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 29-2: (E)-메틸 N-메틸이소부티르이미데이트
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 3.58 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 29-3: N-((5-이소프로필-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-메톡시아닐린
LCMS : 262.08 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.13 (dq, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 29-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-이소프로필-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아
LCMS : 434.16 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.45 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.00 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 30. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 30-1: (E)-8-메톡시-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로아조신
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.63 (s, 3H), 3.56 - 3.33 (m, 2H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 1.77 - 1.54 (m, 4H), 1.57 - 1.28 (m, 4H).
단계 30-2: N-((5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민
Crude
단계 30-3: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)메틸)우레아
LC/MS 474.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.41 - 4.08 (m, 2H), 3.06 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.68 (m, 4H), 1.52 (s, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 2H).
실시예 31. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-사이클로펜틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아의 제조
단계 31-1: N-메틸사이클로펜탄카복사미드
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.47 (s, 1H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.50 (dd, J = 16.0, 7.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 6H), 1.59 (d, J = 2.7 Hz, 2H).
단계 31-2: (Z)-메틸 N-메틸사이클로펜탄카브이미데이트
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.58 (s, 12H), 3.03 (s, 13H), 2.98 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 24H), 1.56 (dd, J = 6.0, 2.9 Hz, 10H).
단계 31-3: N-((5-사이클로펜틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-메톡시아닐린
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.76 - 6.64 (m, 7H), 4.29 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.63 (s, 6H), 3.56 (d, J = 7.6 Hz, 5H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.92 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 11H).
단계 31-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-사이클로펜틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아
[M+H]+ 460.08
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 4H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 2H).
실시예 32. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-사이클로펜틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아의 제조
단계 32-1: N-사이클로펜틸아세트아미드
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.83 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.73 - 1.52 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (m, 2H).
단계 32-2: (E)-메틸 N-사이클로펜틸아세트이미데이트
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.31 - 4.19 (m, 6H), 4.19 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 4H), 1.96 (s, 12H), 1.62 (tdd, J = 8.5, 6.9, 2.1 Hz, 17H), 1.42 - 1.25 (m, 8H).
단계 32-3: N-((4-사이클로펜틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-메톡시아닐린
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 4.72 - 4.53 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.99 - 1.65 (m, 7H).
단계 32-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-사이클로펜틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아
[M+H]+ 460.15
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.92 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 1.76 (d, J = 3.0 Hz, 2H).
실시예 33. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)에틸)우레아의 제조
단계 33-1: 1,4-옥사제판-5-온
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.73 (s, 1H), 3.94 - 3.69 (m, 4H), 3.35 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.59 (m, 2H).
단계 33-2: (E)-5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀
Crude
단계 33-3: N-(1-(5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)에틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 33-4: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)에틸)우레아
LC/MS 476.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.05 - 5.93 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.00 - 3.52 (m, 4H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 34. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
LC/MS [M+H]+ 457.9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 16.1, 8.7 Hz, 3H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.23 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 12.1 Hz, 8H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 4H).
실시예 35. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 35-1: 메틸 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)아세테이트
LC/MS [M+H]+ 171
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
단계 35-2: 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)아세토히드라자이드
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
단계 35-3: 1-메틸-N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-1H-피라졸-3-아민
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.06 - 2.91 (m, 4H), 1.99 - 1.84 (m, 2H).
단계 35-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
LC/MS [M+H]+ 418
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 10.80 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 4H).
실시예 36. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(이속사졸-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 36-1: 메틸 2-(이속사졸-3-일아미노)아세테이트
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 36-2: 2-(이속사졸-3-일아미노)아세토히드라자이드
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H).
단계 36-3: N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)이속사졸-3-아민
LC/MS [M+H] 234
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.73 (s, 5H).
단계 36-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(이속사졸-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
LC/MS [M+H]+ 405
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 10.58 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 4H).
실시예 37. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아의 제조
단계 37-1: N-((4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-메톡시아닐린
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 7H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 8H), 4.43 (d, J = 5.1 Hz, 9H), 3.76 (s, 11H), 3.09 - 3.00 (m, 5H), 2.50 (s, 11H), 1.17 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 9H), 1.07 - 0.96 (m, 9H).
단계 37-2: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아
[M+H]+ 432.07
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 7.1, 3.3 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.00 (s, 2H).
실시예 38. 벤질 3-((3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)우레이도)메틸)-8,9-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀-7(6H)-카복실레이트의 제조
단계 38-1: 벤질 3-((4-메톡시페닐아미노)메틸)-8,9-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀-7(6H)-카르복실레이트
Crude
단계 38-2: 벤질 3-((3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)우레이도)메틸)-8,9-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀-7(6H)-카복실레이트
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (h, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23 (br, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.85 (m, 5H), 3.74 (m, 2H), 3.19 (m, 2H).
실시예 39. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(옥사졸-2-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 39-1: tert-부틸 옥사졸-2-일카바메이트
LC/MS [M+H] 185
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 10.37 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 1.56 (s, 9H).
단계 39-2: 메틸 2-(tert-부톡시카보닐(옥사졸-2-일)아미노)아세테이트
LC/MS [M+H] 257
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
단계 39-3: 메틸 2-(옥사졸-2-일아미노)아세테이트
LC/MS [M+H] 157
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.20 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.15 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 39-4: 2-(옥사졸-2-일아미노)아세토히드라자이드
Crude
단계 39-5: N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)옥사졸-2-아민
LC/MS [M+H] 157
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.17 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.24 (d, J = 29.1 Hz, 1H).
단계 39-6: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(옥사졸-2-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
LC/MS [M+H] 405
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 11.77 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 6H).
실시예 40. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 40-1: 메틸 2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)아세테이트
Crude
단계 40-2: 2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)아세토히드라자이드
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (d, J = 5.3 Hz, 2H).
단계 40-3: 6-메톡시-N-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)피리딘-3-아민
Crude
단계 40-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아
LCMS: 449.14 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 2H).
실시예 41. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로페닐)-1-((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 41-1: 6-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.59 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H).
단계 41-2: N-((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 4H).
단계 41-3: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로페닐)-1-((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)우레아
[M+H]+ 428.15
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H).
실시예 42. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 42-1: 5-메톡시-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 5H), 3.54 (t, J = 4.6 Hz, 2H).
단계 42-2: N-((6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민
LC/MS 276.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.32 - 3.81 (m, 4H).
단계 42-3: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)우레아
LC/MS 448.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 6.95 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.98 (s, 4H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 3.98 (m, 2H).
실시예 43. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 43-1: 4-메톡시-N-((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)아닐린
Crude
단계 43-2: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)우레아
LC/MS [M+H]+ 432.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 - 6.90 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.13 - 1.87 (m, 4H).
실시예 44. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 44-1: 6-메톡시-N-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)피리딘-3-아민
275.11 [M+H]+
단계 44-2: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아
445.09 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.98 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H).
실시예 45. 메틸 2-(5-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레이도)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트의 제조
단계 45-1: (E)-에틸 3-아미노-3-에톡시아크릴레이트
Crude
단계 45-2: 에틸 3-(2-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)아세틸)하이드라지닐)-3-이미노프로파노에이트
LC/MS [M+H]+ 324.3
단계 45-3: 에틸 2-(5-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트
LC/MS [M+H]+ 306.1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.16 - 5.94 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 45-4: 2-(5-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트산
Crude
단계 45-5: 메틸 2-(5-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트
Crude
단계 45-6: 메틸 2-(5-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레이도)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트
LC/MS 463.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
실시예 46. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시피리딘-4-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 46-1: 메틸 2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)아세테이트
Crude
단계 46-2: 2-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)아세토히드라자이드
Crude
단계 46-3: 2-메톡시-N-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)피리딘-4-아민
Crude
단계 46-4: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아
Crude
단계 46-5: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시피리딘-4-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아
LCMS: 433.4 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 9.06(s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 3.14 - 3.02 (m, 2H).
실시예 47. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 47-1: 에틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세테이트
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 47-2: tert-부틸 2-하이드라지닐-2-옥소에틸카바메이트
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 6.90 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 47-3: tert-부틸 (5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸카바메이트
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 47-4: 4-클로로-2-메톡시피리딘
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
단계 47-5: (5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메탄아민 염산염
Crude
단계 47-6: 2-메톡시-N-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)피리딘-4-아민
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.32 (dt, J = 6.0, 1.9 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 4.1, 1.9 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 2H).
단계 47-7: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아
LCMS: 447.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.38 - 4.17 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 2H).
실시예 48. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아의 제조
단계 48-1: 2,2-디플루오로아세토하이드라지드
98% NH2NH2·H2O(16.5 g, 323 mmol, 16 mL, 1.08 eq)의 MeOH(200 mL) 용액에 0℃에서 메틸 2,2-디플루오로아세테이트(메틸 2,2-difluoro아세테이트, 33 g, 299.84 mmol, 1 eq)의 MeOH(100 mL)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 1시간, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여 무색의 오일로서 표제 화합물(35 g, crude)을 수득하였다.
단계 48-2: 2-(벤질옥시)-N-메틸아세트아미드
DCM(30 mL) 중의 메탄아민 염산염(methanamine hydrochloride, 2.93 g, 43.3 mmol, 2 eq) 혼합물에 DIPEA(7.00 g, 54.2 mmol, 9.43 mL, 2.5 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후, DCM(20 mL) 중의 2-벤질옥시아세틸 클로라이드(2-benzyloxyacetyl chloride, 4.0 g, 21.7 mmol, 3.36 mL, 1 eq)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 후 물(40 mL)을 부어 반응을 종료하고, DCM(40 mL×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔여물을 실리카젤 클로마트그래피(Petrole, ether: Ethyl 아세테이트 = 5:1 to 1:1)로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(2.54 g, 60.18% yield, 92% purity)을 수득하였다.
단계 48-3: 3-(벤질옥시메틸)-5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸
DCM(100 mL) 중의 상기 단계 48-2로부터 수득한 2-(벤질옥시)-N-메틸아세트아미드(2.54 g, 13.0 mmol, 1 eq)와 2,6-디메틸피리딘(2,6-디메틸pyridine, 2.79 g, 26.1 mmol, 3.04 mL, 2 eq)의 혼합물에 0℃에서 옥살릴 디클로라이드(oxalyl dichloride, 1.82 g, 14.3 mmol, 1.26 mL, 1.1 eq)를 적가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 단계 48-1로부터 수득한 2,2-디플루오로아세토하이드라지드(1.87 g, 16.9 mmol, 1.3 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 15℃에서 36시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축 건조시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)을 첨가하여 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EA(60 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔여물을 실리카젤 클로마트그래피(Petrole, ether: Ethyl 아세테이트 = 5:1 to 1:1)와 역상 MPLC(0.1% FA condition)로 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물(515 mg, 15.6% yield)을 수득하였다.
단계 48-4: (5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
상기 단계 48-3으로부터 수득한 3-(벤질옥시메틸)-5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(500 mg, 1.97 mmol, 1 eq)의 EtOH(20 mL) 용액에 Pd/C(0.05 g, 10% purity)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2(15 psi) 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜, 검은색 오일로서 표제 화합물(330 mg, crude)을 수득하였다.
단계 48-5: 5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카바알데하이드
상기 단계 48-4로부터 수득한 (5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(240 mg, 1.47 mmol, 1 eq)과 MnO2(1.28 g, 14.7 mmol, 10 eq)의 혼합 DCM(30 mL) 용액을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 흰색 고체로서 표제 화합물(205 mg, crude)을 수득하였다.
단계 48-6: N-((5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-6-메톡시피리딘-3-아민
6-메톡시피리딘-3-아민(6-methoxypyridin-3-amine, 85 mg, 683 μmol, 1.1 eq)과 상기 단계 48-5로부터 수득한 5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카바알데하이드(100 mg, 621 μmol, 1 eq)의 EtOH(1 mL) 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후 NaBH3CN(78 mg, 1.24 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 반응을 종결하고, EA(15 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 여과하고, 여과액은 진공 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(Petroleum ether/Ethyl 아세테이트=1/1)로 정제하여, 노란색 수지(gum)로서 표제 화합물(40 mg, 24% yield)을 수득하였다.
단계 48-7: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
상기 단계 48-6으로부터 수득한 N-((5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-6-메톡시피리딘-3-아민(40 mg, 149 μmol, 1 eq)과 DMAP(18 mg, 149 μmol, 1 eq)의 CH3CN(3 mL) 용액에 15℃에서 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠(2-클로로-1-fluoro-4-isocyanatobenzene, 51 mg, 297 μmol, 2 eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC(column: Shim-pack C18 150 mm×25 mm×10 μm; mobile phase: [water (0.225%FA)-ACN]; B%: 33%-63%, 10 min)로 정제하고, 동결건조시켜, 노란색 고체로서 표제 화합물(19.8 mg, 29% yield, 95.1% purity)을 수득하였다.
[M+H+] = 441.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 6H).
상기 실시예 48과 유사한 방법으로 반응시키되, 표제 화합물을 구조를 고려하여 적절한 반응물을 사용하여, 이하 실시예 49 내지 53의 화합물을 합성하였다. 아울러 이들 실시예는 반응성 치환기의 포함 여부에 따라 작용기의 보호화와 탈보호화 및/또는 추가적인 치환기를 도입하기 위한 반응을 추가로 수행하였다. 이하, 실시예 49 내지 53의 화합물 및 이들의 중간체와 이들을 동정하는 데이터를 차례로 개시한다.
실시예 49. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아의 제조
단계 49-1: 2-(벤질옥시)-N-메틸아세트아미드
Crude
단계 49-2: 3-(벤질옥시메틸)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸
Crude
단계 49-3: (4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
Crude
단계 49-4: 4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카브알데하이드
Crude
단계 49-5: 6-메톡시-N-((4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피리딘-3-아민
Crude
단계 49-6: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아
[M+H+] = 459.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.5, 6.9 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 2.8, 4.3, 9.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
실시예 50. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-(2-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아의 제조
단계 50-1: 2-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)아세트아미드
Crude
단계 50-2: 3-(벤질옥시메틸)-4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸
Crude
단계 50-3: (4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
Crude
단계 50-4: 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카브알데하이드
Crude
단계 50-5: N-((4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-6-메톡시피리딘-3-아민
Crude
단계 50-6: 1-((4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
Crude
단계 50-7: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-(2-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
[M+H+] = 489.2
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.45 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.97 - 3.94 (m, 2H).
실시예 51. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아의 제조
단계 51-1: 2-(벤질옥시)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.30 (m, 5H), 7.02 - 6.89 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 3H).
단계 51-2: 3-(벤질옥시메틸)-5-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 5H), 7.13 - 6.80 (m, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 3H).
단계 51-3: (5-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 - 6.70 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 3H).
단계 51-4: 5-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카브알데하이드
Crude
단계 51-5: N-((5-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-6-메톡시피리딘-3-아민
Crude
단계 51-6: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
[M+H+] =485.2
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 3H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 3H).
실시예 52. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아의 제조
[M+H+] =503.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 3H).
실시예 53. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-(2-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아의 제조
단계 53-1: 2-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)아세트아미드
Crude
단계 53-2: 3-(벤질옥시메틸-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸
Crude
단계 53-3: (4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
Crude
단계 53-4: 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카브알데하이드
Crude
단계 53-5: N-((4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-6-메톡시피리딘-3-아민
Crude
단계 53-6: 1-((4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
Crude
단계 53-7: 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-(2-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아
[M+H+] = 471.1
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.78 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.97 (s, 3H).
실험예 1: 세포 배양 및 화합물 처리
HepAD38 세포를 200 unit/mL 페니실린, 200 μg/mL 스트렙토마이신 및 10% FBS를 첨가한 DMEM 배지(Welgene)에 배양하였다. 유지(maintenance) 및 계대(passage) 동안, 상기 세포를 0.4 μg/mL의 테트라사이클린과 함께 배양하였다. HBV 복제 유도를 위한 화합물 처리를 시작하기 2일 전 테트라사이클린이 없는(tetracycline-free) 완전 성장 배지로 교환하였다. HepAD38 세포를 48-웰 배양 플레이트에 1×105 cells/well 밀도로 분주하고 DMSO(0.2%, 대조군) 또는 테스트 화합물(1.5 nM 내지 0.37 μM 범위의 최종 농도)로 처리하였다.
실험예 2: 세포 내 HBV DNA에 대한 실시간 PCR
65시간의 화합물 처리 후, HepAD38 세포를 회수하여 DNeasy Blood & Tissue Kit(Qiagen) 내의 프로토콜에 따라 세포 내 HBV DNA를 추출하였다. HBV DNA를 정량하기 위해 사용된 프라이머와 프로브는 5'-CTCGTGGTGGACTTCTCTC-3', 5'-CTGCAGGATGAAGAGGAA-3' 및 5'-/56-FAM/ TGT CCT GGT /ZEN/ TAT CGC TGG ATG TGT CT /3IABkFQ/-3'였다. LightCycler 480(Roche)을 이용한 실시간 PCR 어세이로 HBV DNA를 증폭시켰다(J. Virol., 2018, 92(16): e00339-18). 모든 과정은 중복하여 확인하였다.
실험예 3: 세포 생존율 어세이
HepAD38 세포를 테트라사이클린 없이 10% FBS를 첨가한 Dulbecco's Modified Eagle's medium(Welgene, LM001-05)에 2일 동안 배양하였다. 상기 세포를 48-웰 배양 플레이트에 분주하고(1×105 cells/well), 5개 농도(0 μM(0.8% DMSO as a control), 33 μM, 50 μM, 66 μM, 및 100 μM)의 각 화합물로 처리하였다. 65시간 처리 후 제조업자의 지시에 따라 EZ-Cytox cell viability assay kit(Daeil Lab Service)로 생존율을 측정하였다. 분광광도계(spectrophotometer, Spark, Tecan)로 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 이들 화합물의 IC50, 단백질 저해율, 세포독성 및 CLogP 값을 하기 표 1에 나타내었다. 이때, 양성대조군으로는 NVR-3-778(NVR로 표기)을 사용하였다.
| 실시예 | IC50 (μM) (NVR: 0.40) |
Protein | Cytotoxicity | CLogP | ||
| % 저해율 (@30 μM) |
EC50 (μM) |
% Livability (@ 100 μM) |
CC50 (μM) |
|||
| 1 | 0.02 | 72 | 1.3 (NVR: 5.2) | 95.0 | ＞100 | |
| 2 | 0.04 | 81 | - | 100.3 | ＞100 | |
| 3 | 0.19 | 89 | 1.6 (NVR: 4.8) | 91.9 | ＞100 | |
| 4 | 0.25 | 84 | 6.8 | - | ＞100 | |
| 5 | ＞3.3 | 9 | - | - | - | |
| 6 | 1.57 | 77 | 1.2 (NVR: 4.1) | - | - | |
| 7 | 0.03 | 80 | 1 (NVR: 4.1) | 96.4 | ＞100 | |
| 8 | 0.27 | 83 | 1.8 (NVR: 4.1) | 91.6 | ＞100 | |
| 9 | 0.75 | 5 | ||||
| 10 | ＞3.3 | 85 | ||||
| 11 | ＞3.3 | 4 | ||||
| 12 | 0.11 | 95 | 2.5 | 93.2 | ＞100 | |
| 13 | 0.23 | 89 | 5 | 106 | ＞100 | |
| 14 | ＞0.55 | 92 | 2.8 | - | - | |
| 15 | ＞3.3 | 55.3 | 29 | - | - | |
| 16 | 0.124 | 80.9 | 2.2 (NVR: 5.2) | 93.9 | ＞100 | |
| 17 | ＞3.3 | 92.6 | 13 | - | - | |
| 18 | ＞3.3 | 96.8 | 4.8 (NVR: 5.2) | - | - | |
| 19 | ＞3.3 | 94 | - | - | - | |
| 20 | 0.89 | 3 | - | - | - | |
| 21 | ＞3.3 | 4 | 11 | - | - | |
| 22 | 0.4 | 43 | 2.6 | 92.9 | ＞100 | |
| 23 | 0.32 | 47 | 3.1 | 95.1 | ＞100 | |
| 24 | ＞3.3 | -1 | ＞100 | |||
| 25 | ＞3.3 | -2 | - | - | - | |
| 26 | 0.184 | 2 | 6.2 | 91.5 | ＞100 | |
| 27 | 0.032 | 65 | 2.3 | 91.0 | ＞100 | |
| 28 | 0.604 | 36 | 4 | - | - | |
| 29 | ＞3.3 | 1 | - | - | - | |
| 30 | 0.74 | 32 | 3.6 | - | - | |
| 31 | 3.48 | -4 | 16 | - | - | |
| 32 | 0.32 | 23 | 4.9 | - | - | |
| 33 | 0.36 | 26 | 4.3 | 88.3 | ＞100 | |
| 34 | ＞3.3 | -7 | N/A | - | - | |
| 35 | ＞3.3 | 63.1 | - | - | - | |
| 36 | 0.040 | 77.6 | 1.5 | 90.4 | ＞100 | |
| 37 | ＞3.3 | 84.1 | - | - | - | |
| 38 | ＞3.3 | -1 | N/A | - | - | |
| 39 | ＞3.3 | 100.1 | 5.7 (NVR:4.9) | - | - | |
| 40 | 0.084 | 82.8 | 1.5 (NVR:3.9) | 88.6/100.3 | ＞100 | |
| 41 | 0.23 | 59 | 2.9 | 97.1 | ＞100 | |
| 42 | 0.21 | 20 | 6.8 | 83.7 | ＞100 | |
| 43 | 0.79 | 96.2 | 3.3 | 103.0 | ＞100 | |
| 44 | 0.05 | 82 | 1.4 | 103.0 | ＞100 | |
| 45 | ＞3.3 | 6 | - | - | - | |
| 46 | ＞1.1 | 90.5 | ＞100 | 1.55 | ||
| 47 | 0.092 | 81.2 | ＞100 | 2.05 | ||
| 48 | ＞1.1 | 102.0 | ＞100 | |||
| 49 | 0.438 | 55.9 | ＞100 | |||
| 50 | ＞1.1 | 101.2 | ＞100 | |||
| 51 | ＞1.1 | 84.2 | ＞100 | |||
| 52 | ＞1.1 | 55.4 | ＞100 | |||
| 53 | ＞1.1 | 99.1 | ＞100 | |||
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (18)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴;
R2는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, C1-4 알콕시카보닐-C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알케닐, 3 내지 10원 헤테로사이클릴옥시-C1-4 알킬, 또는 (4,4,5,5-테트라(C1-4 알킬)-1,3-디옥솔라닐)-C1-4 알킬이거나,
R3과 R4가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소 및 탄소를 포함하여 5원 내지 10원 고리구조를 형성;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬;
이때, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 R3과 R4가 서로 연결되어 형성된 고리구조는 비치환 또는 시아노, 히드록시, 카르복실, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알킬티오, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알콕시카보닐-C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노술포닐, C1-4 알킬술포닐아미노, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알콕시카보닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
- 제1항에 있어서,
R1은 페닐, 벤조디옥솔릴, 디하이드로피리디닐, 사이클로펜틸, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 피리디닐인 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R2는 페닐, 사이클로펜틸, 또는 피리디닐인 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R3은 수소, 메틸, 페닐, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 히드록시에틸, 또는 메톡시에틸인 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R4는 메틸, 이소프로필, 페닐, 사이클로펜틸, 메톡시카보닐메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸인 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R3 및 R4는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소 및 질소를 포함하여 아제파닐(azepanyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사제파닐(oxazepanyl), 또는 디아제파닐(diazepanyl), 또는 피페리디닐(piperidinyl)을 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R5는 수소, 또는 메틸인 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R6은 수소, 또는 메틸인 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 R3과 R4가 서로 연결되어 형성된 고리구조는 비치환 또는 시아노, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 이소프로폭시, 메톡시에틸, tert-부톡시카보닐, 메톡시카보닐메틸, 히드록시에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 벤질옥시카보닐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은
1. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-3-m-톨릴우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)-3-m-tolylurea),
2. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
3. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
4. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)methyl)urea),
5. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-클로로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(2-chlorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
6. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로펜틸-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-cyclopentyl-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
7. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)methyl)urea),
8. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-cyanophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
9. 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-3-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
10. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-6-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indol-6-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
11. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-사이클로펜틸-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-cyclopentyl-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
12. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-isopropoxyphenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
13. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
14. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-(메틸아미노)페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-(methylamino)phenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
15. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
16. 1-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d]thiazol-6-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
17. tert-부틸 5-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레이도)-1H-인돌-1-카복실레이트(tert-butyl 5-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)ureido)-1H-indole-1-carboxylate),
18. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indol-5-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
19. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
20. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
21. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea),
22. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3,4-difluorophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
23. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-(1-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)에틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-(1-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)ethyl)urea),
24. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((4-methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)urea),
25. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((5-methyl-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)urea),
26. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
27. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)methyl)urea),
28. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-시아노페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-cyanophenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
29. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-이소프로필-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-isopropyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
30. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,6,7,8,9,10-hexahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azocin-3-yl)methyl)urea),
31. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-사이클로펜틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-cyclopentyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
32. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-사이클로펜틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-cyclopentyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
33. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)에틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-(5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)ethyl)urea),
34. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-(dimethylamino)phenyl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
35. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
36. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(이속사졸-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(isoxazol-3-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
37. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(4-메톡시페닐)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-cyclopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea),
38. 벤질 3-((3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)우레이도)메틸)-8,9-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀-7(6H)-카복실레이트(benzyl 3-((3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)ureido)methyl)-8,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepine-7(6H)-carboxylate),
39. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(옥사졸-2-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(oxazol-2-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
40. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)methyl)urea),
41. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로페닐)-1-((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chlorophenyl)-1-((5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl)urea),
42. 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일)메틸)우레아(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazin-3-yl)methyl)urea),
43. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1-((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl)urea),
44. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)methyl)urea),
45. 메틸 2-(5-((1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레이도)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세테이트(methyl 2-(5-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)ureido)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)acetate),
46. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시피리딘-4-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-hydroxypyridin-4-yl)-1-((5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)methyl)urea),
47. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-((5,6,8,9-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1-((5,6,8,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepin-3-yl)methyl)urea),
48. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea),
49. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-((4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4-methyl-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)urea),
50. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-(2-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea),
51. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-methoxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea),
52. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-methoxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea), 또는
53. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((5-(디플루오로메틸)-4-(2-히드록시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)우레아(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-hydroxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)인 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2 및 3에서,
R1은 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴;
R2는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, C1-4 알콕시카보닐-C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알케닐, 3 내지 10원 헤테로사이클릴옥시-C1-4 알킬, 또는 (4,4,5,5-테트라(C1-4 알킬)-1,3-디옥솔라닐)-C1-4 알킬이거나,
R3과 R4가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소 및 탄소를 포함하여 5원 내지 10원 고리구조를 형성;
R6은 수소 또는 C1-4 알킬;
이때, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴 및 R3과 R4가 서로 연결되어 형성된 고리구조는 비치환 또는 시아노, 히드록시, 카르복실, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알킬티오, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알콕시카보닐-C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노술포닐, C1-4 알킬술포닐아미노, C1-4 히드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알콕시카보닐, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
- 제11항에 있어서,
4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine; DMAP) 존재 하에 유기 용매 상에서 수행하는 것인, 제조방법.
- 제11항에 있어서,
화학식 2로 표시되는 화합물은
i) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시키거나,
ii) 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 준비하는 것인, 제조방법:
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
R1-NH2
[화학식 7]
상기 화학식 5에서,
R7은 C1-4 알킬임.
- 제11항에 있어서,
R5-X(R5는 수소 또는 C1-4 알킬, X는 할로겐)와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 제조방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 캡시드 조립(capsid assembly) 저해용 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제17항에 있어서,
상기 바이러스 감염 질환은 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus; HBV), C형 간염 바이러스(hepatitis C virus; HCV), 또는 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus; HIV)에 의한 감염 질환인 것인, 약학적 조성물.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210134940A KR20230051940A (ko) | 2021-10-12 | 2021-10-12 | 신규한 캡시드 조립 저해제 |
| TW111138676A TW202322803A (zh) | 2021-10-12 | 2022-10-12 | 新穎蛋白殼組裝抑制劑 |
| PCT/KR2022/015335 WO2023063698A1 (en) | 2021-10-12 | 2022-10-12 | Novel capsid assembly inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210134940A KR20230051940A (ko) | 2021-10-12 | 2021-10-12 | 신규한 캡시드 조립 저해제 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230051940A true KR20230051940A (ko) | 2023-04-19 |
Family
ID=85988465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210134940A KR20230051940A (ko) | 2021-10-12 | 2021-10-12 | 신규한 캡시드 조립 저해제 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230051940A (ko) |
| TW (1) | TW202322803A (ko) |
| WO (1) | WO2023063698A1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017210545A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Cadent Therapeutics, Inc. | Potassium channel modulators |
| US20170355708A1 (en) | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Cadent Therapeutics, Inc. | Potassium channel modulators |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011060394A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Schering Corporation | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
| EP3303284B1 (en) * | 2015-05-27 | 2020-04-08 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof |
| GB201809050D0 (en) * | 2018-06-01 | 2018-07-18 | E Therapeutics Plc | Modulators of tryptophan catabolism |
| TWI827760B (zh) * | 2018-12-12 | 2024-01-01 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法 |
-
2021
- 2021-10-12 KR KR1020210134940A patent/KR20230051940A/ko not_active Application Discontinuation
-
2022
- 2022-10-12 TW TW111138676A patent/TW202322803A/zh unknown
- 2022-10-12 WO PCT/KR2022/015335 patent/WO2023063698A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017210545A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Cadent Therapeutics, Inc. | Potassium channel modulators |
| US20170355708A1 (en) | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Cadent Therapeutics, Inc. | Potassium channel modulators |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kang, J. A. et al., Nat. Commun., 2019, 10(2184): 1-14. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023063698A1 (en) | 2023-04-20 |
| TW202322803A (zh) | 2023-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6323860B2 (ja) | キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬 | |
| EP3068774B1 (en) | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections | |
| JP7079527B2 (ja) | 環内チアミジノアミド－アリールアミド系化合物及びｂ型肝炎を治療するためのその用途 | |
| KR20220119088A (ko) | Kras 돌연변이체 단백질 억제제 | |
| EP4092026A1 (en) | Aryl or heteroaryl pyridone or pyrimidine derivative, preparation method and use thereof | |
| WO2021228161A1 (zh) | 烷氧基烷基取代杂环基类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| AU2017263361A1 (en) | Cyclopropyl-amide compounds as dual LSD1/HDAC inhibitors | |
| HUT71891A (en) | 3-phenylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20210069085A (ko) | 이소인돌린계 화합물, 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도 | |
| WO1993022298A1 (en) | Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| CA3118764A1 (en) | Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections | |
| CN113717156B (zh) | Egfr抑制剂、其制备方法及用途 | |
| CA2753135A1 (fr) | Derives de pyrazolo[1,5-.alpha.]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BR112015017963A2 (pt) | composto de fenil amino pirimidina deuterado, método para preparar a composição farmacêutica, composição farmacêutica e uso do composto | |
| WO2006030847A1 (ja) | 新規二環性ピラゾール誘導体 | |
| EP3939979A1 (en) | Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine | |
| KR20060073928A (ko) | 아미드 유도체 | |
| EP1659123A1 (en) | Bicyclic pyrazole derivative | |
| AU2012233246B2 (en) | Novel furanone derivative | |
| CA3099605A1 (en) | Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases | |
| AU2018209579A1 (en) | JAK kinase inhibitor and preparation method and use thereof | |
| KR20230051940A (ko) | 신규한 캡시드 조립 저해제 | |
| CN109516990B (zh) | 嘧啶并三氮唑类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN107382967B (zh) | 咔唑磺酰胺衍生物或其可药用盐及其制备方法和应用 | |
| CN111517969B (zh) | 地佐辛衍生物及其医药用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |