KR20210102942A - 치환된 아릴메틸우레아 및 헤테로아릴메틸우레아, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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앤드류 지. 콜
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스티븐 쿨트겐
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아뷰터스 바이오파마 코포레이션
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Abstract

본 발명은 환자에서 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있는 치환된, 아릴메틸 우레아 및 헤테로아릴메틸-우레아, 및 이를 포함하는 조성물을 포함한다.

Description

치환된 아릴메틸우레아 및 헤테로아릴메틸우레아, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2018년 12월 12일자로 출원된 미국 가특허원 제62/778,471호, 및 2019년 9월 5일자로 출원된 미국 가특허원 제62/896,237호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 모두는 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 배경
B형 간염은 세계적으로 가장 퍼져있는 질환 중 하나이며, 알레르기 및 감염성 질환의 국립 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)(NIAID)에 최우선 순위의 관심 분야(High Priority Area of Interest)로 나열되어 있다. 대부분의 개인은 감염 후 급성 증상을 해결하지만, 대략 30%의 겨우는 만성이 된다. 3억 5천 내지 4억명의 전세계 사람들이 만성 B형 간염을 가진 것으로 추정되며, 대체로 간세포 암(hepatocellular carcinoma), 간경변(cirrhosis) 및/또는 다른 합병증의 발달로 인하여, 매년 50만 내지 1백만명의 사망을 초래한다.
제한된 수의 약물, 예를 들면, B형 간염 바이러스(HBV) 감염 DNA 폴리머라제를 억제하는 알파-인터페론(표준 및 페길화됨) 및 5개의 뉴클레오시드/뉴클레오타이드 유사체(라미부딘, 아데포비르, 엔테카비르, 텔비부딘, 및 테노포비르)의 2개 제형이 현재 만성 B형 간염의 관리용으로 승인되어 있다. 현재, 제1 선의 치료 선택은 엔테카비르, 테노포비르 및/또는 페그-인터페론 알파-2a이다. 그러나, 페그-인터페론 알파-2a는 치료된 환자의 1/3에서만 바람직한 혈청학적 이정표(serological milestone)를 달성하며, 흔히 심각한 부작용과 관련되어 있다. 엔테카비르 및 테노포비르는 강력한 HBV 억제제이지만, HBV 복제를 지속적으로 억제하기 위하여 장기간 또는 가능한 생애 투여를 필요로 하며, 궁극적으로는 약물-내성 바이러스의 출현으로 인하여 실패할 수 있다. 따라서, 만성 B형 간염에 대해 신규하고, 안정하며 효과적인 치료요법에 대한 강한 요구가 존재한다.
HBV는 헤파드나비리다에 과(Hepadnaviridae family)에 속하는 비세포변성의, 간 향성(liver tropic) DNA 바이러스이다. 프레게놈성(Pregenomic)(pg) RNA는 HBV DNA의 역전사 복제에 대한 주형(template)이다. 바이러스 DNA 폴리머라제와 함께, pg RNA의 뉴클레오캡시드로의 캡시드화(encapsidation)는 후속적인 바이러스 DNA 합성에 필수적이다. pg RNA의 캡시드화의 억제는 HBV 복제를 차단할 수 있고 HBV 치료에 대한 새로운 치료학적 접근법을 제공한다. 캡시드 억제제는 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접 또는 간접적으로 억제함으로써 작용한다: 예를 들면, 이는 캡시드 조립을 억제하고, 비-캡시드 중합체의 형성을 유도하고, 과도한 캡시드 조립 또는 잘못 지시된 캡시드 조립을 촉진하며, 캡시드 안정화에 영향을 미치고/미치거나 RNA 캡시드화를 억제할 수 있다. 캡시드 억제제는 또한 복제 공정, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 바이러스 DNA 합성, 완화된 환형 DNA(rcDNA)의 핵으로의 수송, 공유결합으로 폐쇄된 환 DNA(cccDNA) 형성, 바이러스 성숙, 버딩(budding) 및/또는 방출 내의 하나 이상의 하부 현상(eownstream event)에서의 캡시드 기능을 억제함으로써 작용할 수 있다.
임상적으로, pg RNA 캡시드화의 억제, 또는 보다 일반적으로 뉴클레오캡시드 조립의 억제는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 일 양태에서, pg RNA 캡시드화의 억제는 현재의 의약투여(medication)로부터 견디지 못하거나 유리하지 않은 환자의 아집단에 대한 선택사항을 제공함으로써 현재의 의약투여를 보충할 수 있다. 다른 양태에서, 이의 명백한 항바이러스 메카니즘을 기반으로, pg RNA 캡시드화의 억제는 현재 이용가능한 DNA 폴리머라제 억제제에 대해 내성인 HBV 변이체에 대해 효과적일 수 있다. 여전히 다른 양태에서, pg RNA 캡시드화 억제제와 DNA 폴리머라제 억제제의 조합 치료요법은 HBV 복제를 상승적으로 억제하며 약물 내성 출현을 방지하여, 만성 B형 간염에 대해 보다 효과적인 치료를 제공한다.
D형 간염 바이러스(HDV)는 HBV의 존재하에서만 증식할 수 있는 작은 원형 엔벨로프 RNA 바이러스(enveloped RNA virus)이다. 특히, HDV는 자체적으로 증식하는 HBV 표면 항원 단백질을 필요로 한다. HBV 및 HDV 둘 다의 감염은 HBV 단독에 의한 감염에 비해 보다 심각한 합병증을 생성한다. 이러한 합병증은 만성 감염시 간암으로 발달하는 기회의 증가와 함께, 급성 감염시 간 부전을 겪을 보다 큰 가능성 및 간 경변증으로의 신속한 진행을 포함한다. B형 간염과 함께, D형 간염은 모든 간염 감염에서 최고의 사망률을 갖는다. HDV의 전파 경로는 HBV와 유사하다. 감염은 HBV 감염에 고도로 위험한 개인, 특히 약물 주사 사용자 및 응고 인자 농축물을 제공받은 개인에 크게 한정된다.
현재, 급성 또는 만성 D형 간염의 치료에 대해 이용가능한 효과적인 항바이러스 치료요법은 존재하지 않는다. 12 내지 18개월 동안 매주 제공되는 인터페론-알파가 D형 간염에 대한 유일한 허가된 치료제이다. 이러한 치료요법에 대한 반응은, 환자의 단지 약 1/4에서 만이 치료요법 6개월 후 검출불가능한 혈청 HDV RNA가 존재하므로, 제한된다.
임상적으로, pg RNA 캡시드화의 억제, 또는 보다 일반적으로 뉴클레오캡시드 조립의 억제는 B형 간염 및/또는 D형 간염의 치료를 위한 특정의 치료학적 장점을 제공할 수 있다. 일 양태에서, pg RNA 캡시드화의 억제는 현재의 의약투여로부터 견딜 수 없거나 유리하지 않은 환자의 아집단에 대한 선택사항을 제공함으로써 현재의 의약투여를 보충할 수 있다. 다른 양태에서, 이의 명백한 항바이러스 메카니즘을 기반으로, pg RNA 캡시드화의 억제는 현재 이용가능한 DNA 폴리머라제 억제제에 대해 내성인 HBV 및/또는 HDV 변이체에 대해 효과적일 수 있다. 여전히 다른 양태에서, pg RNA 캡시드화 억제제와 DNA 폴리머라제 억제제의 조합 치료요법은 HBV 및/또는 HDV 복제를 상승적으로 억제하며 약물 내성 출현을 방지하므로, B형 간염 및/또는 D형 간염 감염에 대해 보다 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
따라서, 대상체에서 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하고/하거나 억제하는데 사용될 수 있는 신규 화합물의 확인을 위한 당해 분야의 요구가 존재한다. 특정의 구현예에서, 신규 화합물은 HBV 및/또는 HDV 뉴클레오캡시드 조립을 억제한다. 다른 구현예에서, 신규 화합물은 HBV 및/또는 HBV-HDV 감염된 환자, HBV 및/또는 HBV-HDV 감염될 위험이 있는 환자, 및/또는 약물-내성 HBV 및/또는 HDV로 감염되는 환자에서 사용될 수 있다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물(prodrug), 입체이성체, 호변이성체(tautomer), 또는 동위원소적으로 표지된 유도체(isotopically labelled derivative), 또는 이의 임의의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
R1, R2, R3, R4a, R4b, 및 R5는 본원의 어딘가에 정의되어 있다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에서 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 B형 간염 바이러스-감염된 대상체에서 직접 또는 간접적으로 바이러스 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 억제하는 방법을 제공한다. 특정의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물을 투여함을 포함한다.
도면은 일반적으로 예로서, 제한없이, 본 발명의 다양한 구현예를 나타낸다.
도 1은 (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 14)의 ORTEP 표시이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 특정 양태에서, 대상체에서 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 및/또는 D형 간염 바이러스(HDV) 감염 및 관련된 상태를 치료하고/하거나 예방하는데 유용한 특정의 치환된 우레아-함유 화합물의 발견에 관한 것이다. 특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 캡시드 억제제이다.
정의
본원에 사용된 바와 같은, 각각의 다음 용어는 본 단락에서 이와 관련된 의미를 갖는다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 동물 약리학, 약제학적 과학, 분리 과학, 및 유기 화학에서 본원에 사용된 명명법 및 시험 과정은 당해 분야에 잘 공지되고 일반적으로 사용된 것이다. 단계의 순서 또는 특정 작용을 수행하기 위한 순서는, 본 개시내용이 작동가능하게 있는 한, 중요하지 않다는 것을 이해하여야 한다. 단락 제목의 임의의 사용은 문서의 판독을 보조하기 위해 의도되며 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하고; 단락 제목과 관련된 정보는 특수한 단락 내에서 또는 외부에서 나타날 수 있다. 이러한 문서에 지칭된 모든 공보, 특허, 및 특허 문서는 개별적으로 참고로 포함되지만, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 출원에서, 요소 또는 구성성분이 인용된 요소 또는 구성성분의 목록에 포함되고/되거나 이로부터 선택되는 것으로 일컬어지는 경우, 이러한 요소 또는 구성성분은 인용된 요소 또는 구성성분 중 임의의 하나일 수 있고 2개 이상의 인용된 요소 또는 구성성분으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 기술된 방법에서, 일시적인 또는 작동적인 순서를 표현하여 인용하는 경우를 제외하고는, 작용을 임의의 순서로 수행할 수 있다. 또한, 구체적인 작용은, 명쾌한 청구범위 언어가 이들이 별도로 수행됨을 인용하지 않는 한 동시 수행될 수 있다. 예를 들면, X를 수행하는 청구된 작용 및 Y을 수행하는 청구된 작용은 단일 작동내에서 동시에 수행될 수 있고, 수득되는 공정은 청구된 공정의 문자 그대로의 영역 내에 속할 것이다.
본 문서에서, 용어 하나("a", "an"), 또는 그것("the")은 내용이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 하나 이상을 포함하기 위해 사용된다. 용어 "또는"은 달리 나타내지 않는 한, 비배타적인 "또는"을 지칭하기 위해 사용된다. 설명 "A 및 B 중 적어도 하나" 또는 "A 또는 B 중 적어도 하나"는 "A, B, 또는 A와 B"와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고 이것이 사용된 내용에서 일정 정도 변할 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, "약"은 양, 일시적 기간 등과 같은 측정가능한 값을 지칭하는 경우, 이러한 변화는 개시된 방법을 수행하는데 적절하므로, 규정된 값으로부터 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, 또는 ±0.1%의 변화를 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알케닐"은, 달리 기술하지 않는 한, 기술된 수의 탄소 원자를 갖는 안정한 일불포화되거나 이불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 예는 비닐, 프로페닐(또는 알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 및 보다 높은 동족체 및 이성체를 포함한다. 알켄을 나타내는 작용 그룹은 -CH2-CH=CH2로 예시된다.
본원에 사용된 바와 같은, 단독으로 또는 다른 용어 의미와 함께 사용된 용어 "알콕시"는, 달리 기술하지 않는 한, 본원의 어딘가에 정의된 바와 같이, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(또는 이소프로폭시) 및 더 높은 동족체 및 이성체를 의미한다. 구체적인 예는 (C1-C3)알콕시, 예를 들면, 에톡시 및 메톡시이지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 자체적으로 또는 다른 치환체 수단의 일부로서, 달리 기술하지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미한다)를 의미하고 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 치환체 그룹을 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 및 사이클로프로필메틸을 포함한다. 구체적인 예는 (C1-C6)알킬, 예를 들면, 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, 및 사이클로프로필메틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알키닐"은, 달리 기술하지 않는 한, 3개 중 탄소-탄소 결합을 지니고, 기술된 수의 탄소 원자를 갖는 안정한 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 비-제한적 예는 에티닐 및 프로피닐, 및 더 높은 동족체 및 이성체를 포함한다. 용어 "프로파르길성"은 -CH2-C≡CH로 예시된 그룹을 지칭한다. 용어 "호모프로파르길성"은 -CH2CH2-C≡CH로 예시된 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화된 환을 지니고 방향족 특성을 갖는, 즉, (4n+2) 비국재화된 π(파이) 전자를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭하고, 여기서 'n'은 정수이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 달리 기술하지 않는 한, 하나 이상의 환(전형적으로 1, 2 또는 3개의 환)을 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하고 여기서 이러한 환은 비페닐과 같이 펜던트 방식(pendent manner)으로 함께 부착될 수 있거나, 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예는 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 아릴 그룹은 또한, 예를 들면, 하나 이상의 포화되거나 부분 포화된 탄소 환과 융합된 페닐 또는 나프틸 환(예컨대, 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 또는 인다닐)을 포함하고, 이는 방향족 및/또는 포화되거나 부분 포화된 환의 하나 이상의 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴-(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 알킬렌 쇄가 아릴 그룹에 부착된 작용 그룹, 예컨대, -CH2CH2-페닐 또는 -CH2-페닐(또는 벤질)을 지칭한다. 구체적인 예는 아릴-CH2- 및 아릴-CH(CH3)-이다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C6)알킬"은 아릴-(C1-C6)알킬 작용 그룹을 지칭하고 여기서 아릴 그룹은 치환된다. 구체적인 예는 치환된 아릴(CH2)-이다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-(C1-C6)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 쇄가 헤테로아릴 그룹에 부착된 작용 그룹, 예컨대, -CH2CH2-피리딜을 지칭한다. 구체적인 예는 헤테로아릴-(CH2)-이다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬"은 헤테로아릴 그룹이 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 작용 그룹을 지칭한다. 구체적인 예는 치환된 헤테로아릴-(CH2)-이다.
일 양태에서, 대상체와 관련하여, 용어 "동시-투여된" 및 "동시-투여"는 대상체에게 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 본원에 고려된 질환 또는 장애를 또한 치료하거나 예방할 수 있는 화합물 및/또는 조성물과 함께 투여함을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 동시 투여(co-administered)된 화합물 및/또는 조성물은 별도로, 또는 단일 치료학적 접근법의 일부로서 임의의 종류의 조합으로 투여된다. 동시-투여된 화합물 및/또는 조성물은 임의의 종류의 조합으로 고체 또는 액체의 혼합물로서 다양한 고체, 겔, 및 액체 제형 하에, 및 액제로서 제형화(formulating)될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬"은 자체적으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 기술하지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 사이클릭 쇄 탄화수소(즉, C3-C6는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 환 원자를 포함하는 사이클릭 그룹을 지칭한다)을 지칭하고 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 치환체 그룹을 포함한다. (C3-C6)사이클로알킬 그룹의 예에 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 있다. 알킬 환은 임의 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 사이클로프로필, 2-메틸-사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 2,3-디하이드록시사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 데칼리닐, 2,5-디메틸사이클로펜틸, 3,5-디클로로사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 3,3,5-트리메틸사이클로헥스-1-일, 옥타하이드로펜탈레닐, 옥타하이드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-4-일, 데카하이드로아줄레닐; 비사이클로[6.2.0]데카닐, 데카하이드로나프탈레닐, 및 도데카하이드로-1H-플루오레닐. 용어 "사이클로알킬"은 또한 비사이클릭 탄화수소 환을 포함하고, 이의 비-제한적 예는 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 및 비사이클로[3.3.3]도데카닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "질환"은 대상체의 건강 상태이며 여기서 대상체는 항상성을 유지할 수 없고, 여기서 질환이 완화되지 않는 경우 대상체의 건강은 지속적으로 악화된다.
본원에 사용된 바와 같은, 대상체에서 "장애"는 대상체가 항상성을 유지할 수 있지만, 대상체의 건강 상태가 장애의 부재하에 있을 수 있는 것보다 덜 양호한 건강 상태이다. 치료하지 않고 방치되면, 장애는 대상체의 건강 상태에서 추가의 악화를 유발할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할라이드"는 음성 전하를 지닌 할로겐 원자를 지칭한다. 할라이드 음이온은 플루오라이드(F-), 클로라이드(Cl-), 브로마이드(Br-), 및 요오다이드(I-)이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 단독 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 기술하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로알케닐"은, 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 기술하지 않는 한, 기술된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 측쇄, 일불포화되거나 이불포화된 탄화수소 그룹을 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자가 임의 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의 사급화될 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자가 연속적으로 위치할 수 있다. 예는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로알킬"은 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 기술하지 않는 한, 기술된 수의 탄소 원자 및, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 원자는 임으로 사급화될 수 있다. 헤테로원자(들)은 헤테로알킬 그룹의 나머지와 이것이 부착된 단편 사이를 포함하는, 헤테로알킬 그룹의 임의의 위치에 위치할 수 있을 뿐만 아니라, 헤테로알킬 그룹에서 가장 먼 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예는 -OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2NHCH3, -CH2SCH2CH3, 및 -CH2CH2S(=O)CH3를 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자는 예를 들면, -CH2NH-OCH3, 또는 -CH2CH2SSCH3와 같이 연속적일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클을 지칭한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 부분 포화된 하나 이상의 환을 포함할 수 있다. 예는 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3-디하이드로벤조푸릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 자체로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 기술하지 않는 한, 탄소 원자 및, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비치환되거나 치환된, 안정한, 모노- 또는 트리-사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 지칭하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 사급화될 수 있다. 헤테로사이클릭 시스템은, 달리 기술하지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 천연적으로 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 특정의 구현예에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다.
비-방향족 헤테로사이클의 예는 모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리리딘, 디옥솔란, 설폴란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀, 및 헥사메틸렌옥사이드를 포함한다.
헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 2- 및 4-피리미디닐), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리사이클릭 헤테로사이클의 예는 인돌릴(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 2- 및 5-퀴녹살리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 코우마린, 디하이드로코우마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴), 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐), 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 모이어티(moiety)의 전술한 목록은 나타내기 위한 것이며 제한하려는 것이 아니다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 조성물" 또는 "조성물"은 본 발명내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 대상체에 대한 화합물의 투여를 촉진한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 물질, 예를 들면, 담체 또는 희석제를 지칭하고, 이는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않으며, 비교적 무-독성인데, 즉, 물질은 대상체에게 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 구성성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 대상체 내에서 또는 대상체에게 본 발명 내에서 유용한 화합물을 수반하거나 수송하는데 관여함으로써 화합물이 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제(thickening agent), 용매 또는 캡슐화 물질(encapsulating material)을 의미한다. 전형적으로, 이러한 작제물(construct)은 기관, 또는 신체의 부위로부터 다른 기관, 또는 신체의 부위로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분, 예를 들면, 본 발명 내에서 유용하고, 대상체에게 유해하지 않은 화합물과 혼화성인 의미에서 "허용가능"하여야만 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당, 예를 들면, 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로즈, 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 면화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열질이 없는 물(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거 액(Ringer's solution); 에틸 알코올; 포스페이트 완충제 용액; 및 약제학적 제형에 사용된 다른 무-독성의 상용성 물질을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 상용성이고, 대상체에게 생리학적으로 허용될 수 있는 임의의 및 모든 코팅, 항세균 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 추가의 활성 화합물이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용된 약제학적 조성물 속에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 당해 분야에 공지되어 있고 예를 들면, 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)에 기술되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, 언어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무독성의 산 및/또는 염기, 예를 들면, 무기산, 유기산, 무기 염기, 용매화물(예를 들면, 수화물) 및 이의 포접화합물(clathrate)로부터 제조된 투여된 화합물의 염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 화합물의 "약제학적 유효량", "치료학적 유효량", 또는 "유효량"은 화합물이 투여되는 대상체에게 유리한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방하다", "예방하는", 또는 "예방"은 제제(agent) 또는 화합물의 투여를 개시하는 시간에 이러한 증상으로 발달되지 않는 대상체에서 질환 또는 상태와 관련된 증상의 발생을 피하거나 지연시킴을 의미한다. 질환, 상태 및 장애는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "특이적으로 결합하다(specifically bind 또는 specifically binds)"는 제1의 분자가 제2의 분자(예컨대, 특수한 수용체 또는 효소)에 우선적으로 결합하지만, 이러한 제2의 분자에만 필수적으로 결합하지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체" 및 "개인" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있고 사람 또는 비-사람 포유동물 또는 조류를 지칭할 수 있다. 비-사람 포유동물은 예를 들면, 가축 및 애완동물, 예를 들면, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥐 포유동물을 포함한다. 특정의 구현에에서, 대상체는 사람이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 그룹이 다른 그룹에 부착된 치환체로서 수소를 대체함을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된 알킬", "치환된 사이클로알킬", "치환된 알케닐" 또는 '치환된 알키닐"은 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3)2, 및 -C(=O)OH로부터 독립적으로 선택되고, 특정의 구현예에서, 할로겐, 알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유하는 특정의 구현예에서, 할로겐, -OH, 알콕시, 테트라하이드로-2-H-피라닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 1-메틸-이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, -C≡N, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -C(=NH)NH2, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된, 본원의 어딘가에 정의된 바와 같은, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐을 지칭한다. 치환된 알킬의 예는 2,2-디플루오로프로필, 2-카복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
아릴, 아릴-(C1-C3)알킬 및 헤테로사이클릴 그룹의 경우, 이러한 그룹의 환에 적용된 것으로서, 용어 "치환된"은 임의의 수준의 치환, 즉, 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-치환을 지칭하고, 여기서 이러한 치환은 허용된다. 치환체는 독립적으로 선택되며, 치환은 임의의 화학적으로 허용되는 위치에 존재할 수 있다. 특정의 구현예에서, 치환체는 1 내지 4 사이의 수에서 변한다. 다른 구현예에서, 치환체는 1 내지 3 사이의 수에서 변한다. 여전히 다른 구현에에서, 치환체는 1과 2 사이에서 변한다. 여전히 다른 구현예에서, 치환체는 C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미노, 아세트아미도 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선태기된다. 본원에 사용된 바와 같이, 치환체가 알킬 또는 알콕시 그룹인 경우, 탄소 쇄는 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭일 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 2개의 치환체가 함께 규정된 수의 환 원자를 갖는 환을 형성하는 경우(예컨대, R2 및 R3는 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 7개의 환원을 갖는 환을 형성한다), 환은 탄소 원자 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1 내지 3개)의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있다. 환은 포화되거나 부분 포화될 수 있고, 임의 치환될 수 있다.
용어 또는 이의 접두사 어근이 치환체의 명칭에 나타나는 경우에는 언제나, 이러한 명칭은 본원에 제공된 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들면, 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이의 접두사 어근 중 어느 것이 치환체의 명칭 앞에 나타나는 경우(예컨대, 아릴알킬, 알킬아미노), 이러한 명칭은 "알킬" 및 "아릴" 각각에 대해 본원의 어딘가에 제공된 것을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
특정의 구현예에서, 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 개시되어 있다. 설명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 또는 모든 개개의 소조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체에게 제제 또는 화합물을 투여한 덕분에 대상체가 경험하는 질환 또는 장애의 증상이 지닌 빈도 또는 중증도를 감소시킴을 의미한다.
본원에 사용된 특정의 약어는 다음과 같다: cccDNA, 공유결합으로 폐쇄된 환형 DNA; DMSO, 디메틸설폭사이드; HBsAg, HBV 표면 항원; HBV, B형 간염 바이러스 감염 HDV, D형 간염 바이러스; HPLC, 고압 액체 크로마토그래피; LCMS, 액체 크로마토그래피 질량 분광법; NARTI 또는 NRTI, 역전사효소 억제제(reverse-transcriptase inhibitor); NMR, 핵 자기 공명; NtARTI 또는 NtRTI, 뉴클레오타이드 유사체 역전사효소 억제제; pg RNA, 프레게놈성 RNA; rcDNA, 완화된 환형 DNA; RT, 보유 시간; sAg, 표면 항원; TLC, 박층 크로마토그래피.
범위: 본 개시내용 전체에서, 본 발명의 다양한 양태가 범위 양식으로 나타날 수 있다. 범위 양식의 설명은 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이며, 본 발명의 영역에서 융통성이 없는 제한으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 범위의 설명은 개시된 모든 가능한 소범위 뿐만 아니라 이러한 범위내 개개 수치 값을 갖는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 소범위 뿐만 아니라 이러한 범위 내 개개의 수, 예를 들면, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들면, "약 0.1% 내지 약 5%" 또는 "약 0.1% 내지 5%"의 범위는 약 0.1% 내지 약 5% 뿐만 아니라 개개의 값(예컨대, 1%, 2%, 3%, 및 4%) 및 나타낸 범위 내 소 범위(예컨대, 0.1% 내지 0.5%, 1.1% 내지 2.2%, 3.3% 내지 4.4%)를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 기술 "약 X 내지 Y"는 달리 나타내지 않는 한, "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 기술 "약 X, Y, 또는 약 Z"는 달리 나타내지 않는 한, "약 X, 약 Y, 또는 약 Z"와 동일한 의미를 갖는다. 이는 범위의 폭과 상관없이 적용된다.
화합물
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된 유도체, 입체이성체(예를 들면, 비-제한적 예에서, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 및/또는 이의 혼합물, 예를 들면 비-제한적인 예에서, 이의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 임의의 비의 혼합물), 호변이성체(tautomer) 및 임의의 혼합물, 및/또는 기하학적 이성체 및 이의 임의의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00002
상기 화학식 (I)에서:
R1은 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 벤질, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -(CH2)(임의 치환된 헤테로아릴)이고;
R2의 각각의 존재(occurrence)는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 할로사이클로알콕시, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클릴, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -SR6, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2NR6R6, -N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)R6, -C(=O)NR6R6, 및 -NR6R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환되고;
R4a는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 할로사이클로알콕시, -NR6R6, 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환되고;
R4b는 H 및 임의 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 각각의 환 A는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 및 피라진으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6의 각각의 존재는 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 임의 치환된 페닐, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7의 각각의 존재는 H, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알콕시, 및 임의 치환된 C3-C8 사이클로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8의 각각의 존재는 H, 할로겐, -CN, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알콕시, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -S(임의 치환된 C1-C6 알킬), -SO(임의 치환된 C1-C6 알킬), -SO2(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)O(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -O(임의 치환된 C1-C6 알킬), -O(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -NH2, -NH(임의 치환된 C1-C6 알킬), -NH(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C1-C6 알킬), -N(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)NH(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -C(=O)N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)N(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), 및 -C(=O)N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9의 각각의 존재는 H, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알콕시, 및 임의 치환된 C3-C8 사이클로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
n의 각각의 존재는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R10은 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00005
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이다:
Figure pct00006
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00007
및
Figure pct00008
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00009
및
Figure pct00010
특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00011
및
Figure pct00012
특정의 구현예에서, R5는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00013
특정의 구현예에서, R5는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00014
특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00015
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00016
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00017
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00018
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00019
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00020
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00021
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00022
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00023
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00024
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00025
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00026
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00027
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00028
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00029
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00030
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00031
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00032
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00033
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00034
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00035
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00036
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00037
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00038
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00039
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00040
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00041
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00042
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00043
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00044
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00045
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00046
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00047
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00048
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00049
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00050
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00051
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00052
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00053
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00054
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00055
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00056
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00057
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Figure pct00058
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Figure pct00059
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00060
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00061
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00062
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00063
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00064
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00065
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00066
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00067
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00068
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00069
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00070
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00071
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00072
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00073
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00074
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00075
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00076
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00077
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00078
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00079
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00080
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00081
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00082
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00083
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00084
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00085
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00086
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00087
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00088
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00089
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00090
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00091
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00092
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00093
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00094
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00095
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00096
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00097
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00098
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00099
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00100
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00101
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00102
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00103
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00104
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00105
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00106
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00107
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00108
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00109
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00110
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00111
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00112
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00113
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00114
이다. 특정의 구현예에서, R5는
Figure pct00115
이다.
특정의 구현예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 사이클로알킬의 각각의 존재는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노(-CN), -ORa, 임의 치환된 페닐(따라서, 비-제한적인 예에서, 임의 치환된 페닐-(C1-C3 알킬을 수득함), 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 벤질 또는 치환된 벤질), 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클릴, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, 및 -N(Ra)(Ra)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 독립적으로 임의 치환되고, 여기서 Ra의 각각의 존재는 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나, 2개의 Ra 그룹은 이들이 결합된 N과 조합하여 헤테로사이클을 형성한다.
특정의 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴의 각각의 존재는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C6 하이드록시알킬, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, -CN, -ORb, -N(Rb)(Rb), -NO2, -C(=O)N(Rb)(Rb), -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -SRb, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -N(Rb)S(=O)2Rb, -S(=O)2N(Rb)(Rb), 아실, 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 독립적으로 임의 치환되고, 여기서 Rb의 각각의 존재는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고, 여기서 Rb 내에서 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환되거나; 2개의 인접한 탄소 원자 상의 치환체는 결합하여 -O(CH2)1-3O-을 형성한다.
특정의 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴의 각각의 존재는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C6 하이드록시알킬, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, -ORb, -C(=O)N(Rb)(Rb), -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -SRb, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, 및 -N(Rb)S(=O)2Rb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 독립적으로 임의 치환되고 여기서 Rb의 각각의 존재는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고, 여기서 Rb에서 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환되거나; 또는 2개의 인접한 탄소 원자 상의 치환체는 결합하여 -O(CH2)1-3O-을 형성한다.
특정의 구현예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 벤질 그룹은 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알킬; C1-C6 할로알콕시; -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 할로겐, -OH; -CN; 페녹시, -NHC(=O)H, -NHC(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C6 알킬, -C(=O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)CH2OMe, 또는 이의 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환된다.
특정의 구현예에서, 헤테로아릴의 각각의 존재는 퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 옥사디아졸릴(예를 들면, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 및 1,3,4-옥사디아졸), 및 트리아졸릴(예를 들면, 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정의 구현예에서, 헤테로사이클릴 그룹의 각각의 존재는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥시도-티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도-티오모르폴리닐, 옥사조리디닐, 아제티디닐, 및 이의 상응하는 옥소 유사체(여기서 메틸렌 환 그룹은 카보닐로 대체된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정의 구현예에서, R1은 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 구현예에서, R1은 사이클로부틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 사이클로펜틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 사이클로헥실이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 사이클로헵틸이다.
특정의 구현예에서, R1은 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 벤질, 및 -(CH2)(임의 치환된 헤테로아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 벤질, 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 및 이소프로필과 같음), 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br, 및 I와 같음), C1-C3 할로알킬(예를 들면, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸과 같음), 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환된다.
특정의 구현예에서, R1은 벤질, 1-페닐에틸, 4-플루오로페닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메틸, 3-클로로-4-플루오로페닐메틸, 3,4,5-트리플루오로페닐메틸, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸-3-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,5-디클로로-4-플루오로페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 4-디플루오로메틸-3-플루오로페닐, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일, 벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 3-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 3-메틸-3-피리딜, 4-피리딜, 2-메틸-4-피리딜, 2-플루오로-4-피리딜, 2-클로로-4-피리딜, 2-트리플루오로메틸-4-피리딜, 6-메틸-4-피리딜, 및 1H-인돌-6-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, R1은 페닐이다. 다른 구현예에서, R1은 벤질이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 1-페닐에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 4-플루오로페닐메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3,4-디플루오로페닐메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3-클로로-4-플루오로페닐메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3,4,5-트리플루오로페닐메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3,4-디플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3-클로로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3-클로로-4-플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 4-클로로-3-플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3-플루오로-4-메틸페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 4-플루오로-3-메틸페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3-시아노-4-플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 2-플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 2,3-디플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3-플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 4-플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 4-클로로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 4-브로모페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3,5-디클로로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 3,5-디클로로-4-플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 2,3,4-트리플루오로페닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 4-피리딜이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 2-클로로-4-피리딜이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 2-트리플루오로메틸-4-피리딜이다. 여전히 다른 구현예에서, R1은 1H-인돌-6-일이다.
특정의 구현예에서, R2의 각각의 존재는 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, R2는 H이다. 여전히 다른 구현예에서, R2는 메틸이다.
특정의 구현예에서, R3은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸, 이소프로필메틸, -(CH2)2-6OH, -(CH2)2-6O(C1-C6 알킬), 임의 치환된 벤질, 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정의 구현예에서, R3은 H이다. 다른 구현예에서, R3은 메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 트리데유테로메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2,2-디플루오로에틸)이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-펜타데유테로에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 이소프로필이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 사이클로프로필이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-프로필이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 사이클로프로필메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-부틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 이소부틸이다.
특정의 구현예에서, R3은 메톡시메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 에톡시메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (아세틸아미노)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (아미노카보닐)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (메틸아미노카보닐)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (디메틸아미노카보닐)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 시아노메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 메틸설포닐메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 아미노설포닐메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (테트라하이드로푸란-2-일)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (테트라하이드로푸란-3-일)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 사이클로펜틸메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 사이클로헥실메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (1-메틸피페리딘-4-일)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (4-하이드록시사이클로헥실)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 피리딘-2-일메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 피리딘-3-일메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 피리딘-4-일메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 티아졸-2-일메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 티아졸-4-일메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 피리미딘-5-일메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 피리미딘-4-일메틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 티아졸-5-일메틸이다.
특정의 구현예에서, R3은 1-(2-아미노)에틸이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(2-하이드록시)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-메톡시)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-에톡시)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-아세틸아미노)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-아미노카보닐)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-메틸아미노카보닐)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-디메틸아미노카보닐)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-시아노)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-메틸설포닐)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-아미노설포닐)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-(2-메톡시에톡시))에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-(2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(2-카복시)에틸이다.
특정의 구현예에서, R3은 1-(3-아미노)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-하이드록시)프로필이다. 여전히 다른 구현예에서, R3은 1-(3-메톡시)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-에톡시)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-아세틸아미노)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-아미노카보닐)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-메틸아미노카보닐)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-디메틸아미노카보닐)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-시아노)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-메틸설포닐)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-아미노설포닐)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-하이드록시-2,2-디메틸)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(2-하이드록시)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-카복시)프로필이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸)프로필이다.
특정의 구현예에서, R3은 1-(4-아미노)부틸이다. 다른 구현예에서, R3은 1-(4-하이드록시)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(4-메톡시)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(4-에톡시)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(4-아세틸아미노)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(4-아미노카보닐)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(4-메틸아미노카보닐)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(4-디메틸아미노카보닐)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(4-시아노)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(4-메틸설포닐)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(4-아미노설포닐)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(3-하이드록시)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 1-(4-카복시)부틸이다. 특정의 구현예에서, R3은 벤질이다.
특정의 구현예에서, R4a는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸, 이소프로필메틸, -(CH2)2-6OH, -(CH2)2-6O(C1-C6 알킬), 임의 치환된 벤질, 임의 치환된 페닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, R4a는 H이다. 다른 구현예에서, R4a는 메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R4a는 트리플루오로메틸이다. 특정의 구현예에서, R4a는 에틸이다. 특정의 구현예에서, R4a는 사이클로프로필이다. 특정의 구현예에서, R4a는 이소프로필이다. 특정의 구현예에서, R4a는 1-프로필이다. 특정의 구현예에서, R4a는 페닐이다. 특정의 구현예에서, R4a는 2-하이드록시에틸이다.
특정의 구현예에서, R4b는 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R4b는 H이다. 다른 구현예에서, R4b는 메틸이다.
특정의 구현예에서, R7은 H이다. 다른 구현예에서, R7은 메틸이다.
특정의 구현예에서, R8은 H이다. 다른 구현예에서, R8은 메톡시이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 에톡시이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 2-하이드록시에톡시이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 아미노이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 메틸아미노이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 에틸아미노이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 디메틸아미노이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 (2-하이드록시에틸)아미노이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 2-아미노에틸)아미노이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 트리아졸릴이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 트리아졸릴메톡시이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 (N-메틸트리아졸릴)메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 트리아졸릴메틸아미노이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 (N-메틸트리아졸릴)메틸아미노이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 CN이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 하이드록시메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 카복시이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 아미노카보닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 메틸아미노카보닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 디메틸아미노카보닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 메틸설포닐이다. 여전히 다른 구현예에서, R8은 피리딜메톡시이다.
특정의 구현예에서, R9는 H이다. 다른 구현예에서, R9는 Cl이다. 여전히 다른 구현예에서, R9는 F이다. 여전히 다른 구현예에서, R9는 Br이다. 여전히 다른 구현예에서, R9는 메톡시이다. 여전히 다른 구현예에서, R9는 에톡시이다.
특정의 구현예에서, R10은 H이다. 다른 구현예에서, R10은 메틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 1-프로필이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 이소프로필이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 사이클로프로필이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 1-(2-하이드록시)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 1-(2-메톡시)에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 1-(3-하이드록시)프로필이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 1-(3-메톡시)프로필이다. 여전히 다른 구현예에서, R10은 트리아졸릴메틸이다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 임의의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된, 입체이성체, 입체이성체의 임의의 혼합물, 호변이성체, 및/또는 호변이성체의 임의의 혼합물이다.
특정의 구현예에서, 화합물은 표 4로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된, 입체이성체, 입체이성체의 임의의 혼합물, 호변이성체, 및/또는 호변이성체의 임의의 혼합물이다.
특정의 구현예에서, 화합물은: (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(이소퀴놀린-4-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(이소퀴놀린-4-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-에톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-에톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-(2-하이드록시에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-(2-하이드록시에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)- (3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (S)- (3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-메틸프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-메틸프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아; (R)-1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2-메틸-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2-메틸-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아; (R)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아; (R)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (S)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아; (S)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에틸)아세트아미드; (S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에틸)아세트아미드; (R)- (3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아; (S)- (3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시아노에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시아노에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미드; (S)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미드; (R)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸프로판아미드; (S)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸프로판아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸아세트아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸아세트아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,6-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,6-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)아세트아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)아세트아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-(메틸아미노)피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-(메틸아미노)피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸아세트아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸아세트아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(8-옥소-7,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(8-옥소-7,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아; (R)-1-(3-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(3-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)우레아; (R)-1-(1-(8-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(8-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-에틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-에틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-사이클로프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-사이클로프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로판산; (S)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로판산; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-3-하이드록시부틸)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-3-하이드록시부틸)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-3-하이드록시부틸)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-3-하이드록시부틸)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-1-((S)1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판-1-설폰아미드; (S)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판-1-설폰아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-시스-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-시스-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부탄산; (S)-4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부탄산; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(1-((2-아미노에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-((2-아미노에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-1-(1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐우레아; (S)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐우레아; (R)-1-(1-(2-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(2-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)우레아; (R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1,3-디메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1,3-디메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-사이클로펜틸-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-사이클로펜틸-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-2-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-2-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-3-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-3-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-4-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-4-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-2-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-2-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-4-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-4-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸설포닐)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸설포닐)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드; (S)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드; (R)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드; (S)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-5-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-5-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-4-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-4-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-5-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-5-일메틸)우레아; (R)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실산; (S)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실산; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드; (S)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (S)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (S)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (R)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아; (R)-3-(4-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아; (R)-3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (R)-3-(4-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)우레아; (R)-3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-벤질-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-벤질-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-에틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-에틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐-1-에틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐-1-에틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸우레아; (R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; (R)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; (S)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; 1-(1(R)-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아; 1-(1(S)-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아; 1-(1(R)-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아; 1-(1(S)-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아; (S)1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3-클로로-4-플루오로벤질)우레아; (S)1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3-클로로-4-플루오로벤질)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아; 1-(1(R)-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아; 1-(1(S)-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아; 1-(1(R)-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아; 1-(1(S)-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아; (S)1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아; (S)1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1-메틸우레아; (R)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된, 입체이성체, 입체이성체의 임의의 혼합물, 호변이성체, 및/또는 호변이성체의 임의의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나이다.
특정의 구현예에서, 화합물은: (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아; (R)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 및 (R)-3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된, 입체이성체, 입체이성체의 임의의 혼합물, 호변이성체, 및/또는 호변이성체의 임의의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 지닐 수 있고 각각의 입체 중심은 독립적으로 (R)- 또는 (S)-구조로 존재할 수 있다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 광학적으로 활성이거나 라세미 형태(racemic form)로 존재한다. 본원에 기술된 화합물은 라세미, 광학적으로 활성인 레지오이성체성(regioisomeric) 및 입체이성체성 형태 또는 본원에 기술된 치료학적으로 유용한 특성을 지닌 이의 조합물을 포함한다. 광학적으로 활성인 형태의 제조는 임의의 적합한 방식, 예를 들면, 비-제한적 예로서, 재결정화 기술을 사용한 라세미 형태의 분해(resolution), 광학적으로 활성인 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정체 상을 사용한 크로마토그래피 분리로 수행된다. 라세미 제형에 의한 본원에 나타낸 화합물은 2개의 거울상이성체 또는 이의 임의의 혼합물을 나타내거나, 2개 이상의 키랄 중심이 존재하는 경우에, 모든 부분입체이성체 또는 이의 임의의 혼합물을 나타낸다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호변이성체로서 존재한다. 모든 호변이성체는 본원에 인용된 화합물의 영역 내에 포함된다.
본원에 기술된 화합물은 또한 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함하고 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자수를 갖지만, 천연에서 일반적으로 발견된 원자 질량 또는 질량 수를 갖지 않는 원자로 대체된다. 본원에 기술된 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정의 구현예에서, 보다 무거운 동위원소, 예를 들면, 중수소에 의한 치환은 보다 큰 화학적 안정성을 제공한다. 동위원소적으로 표지된 화합물은 달리 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 사용하는 임의의 적합한 방법 또는 공정에 의해 제조된다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 다른 수단, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광성 표지, 또는 화학발광성 표지의 사용에 의해 표지된다.
본원에 제공된 모든 구현에에서, 적합한 임의의 치환체의 예는 청구된 발명의 영역을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물은 본원에 제공된, 임의의 치환체, 또는 치환체의 조합을 함유할 수 있다.
염
본원에 기술된 화합물은 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염은 본 발명에 포함된다. 용어 "염"은 본 발명의 방법 내에서 유용한 유리 산 또는 염기의 부가 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 적용싱 활용성을 부여하는 범위 내에서 독성 프로파일을 지닌 염을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 약제학적으로 허용불가능한 염은 그럼에도 불구하고 고 결정성과 같은 특성을 지니며, 이는 예를 들면, 본 발명의 방법 내에서 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형의 공정에서 활용성과 같은, 본 발명에서 유용성을 갖는다.
적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 유기 산 또는 무기 산으로부터 제조할 수 있다. 무기 산의 예는 설페이트, 황산수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카본산, 황산, 및 인산(예를 들면, 인산수소 및 인산이수소)을 포함한다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카복실성 및 설폰성 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(또는 팜산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 설파닐산, 2-하이드록시에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글리세로포스폰산 및 사카린(예컨대, 사카리네이트, 사카레이트)를 포함한다. 염은 본 발명의 임의의 화합물과 관련하여, 한 또는 하나 이상의 몰 당량의 산 또는 염기의 분획으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 예를 들면, 암모늄 염 및 금속 염, 예를 들면, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전기 금속 염, 예를 들면, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 또한 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에틴올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(또는 N-메틸글루카민) 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 이러한 염 모두는 예를 들면, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
병용 치료요법
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 제제와 함께 본 발명의 방법 내에서 유용하다. 이러한 추가의 제제는 본원에 확인된 화합물 또는 조성물, 또는 HBV 및/또는 HDV 감염의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 것으로 알려진 화합물(예컨대, 시판되는 화합물)을 포함할 수 있다.
HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 제제의 비-제한적 예는: (a) 역전사효소 억제제; (b) 캡시드 억제제; (c) cccDNA 제형 억제제; (d) RNA 탈안정화제(destabilizer); (e) HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; (f) 면역자극인자(immunostimulator), 예를 들면, 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)(예컨대, PD-L1 억제제); 및 (g) HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체(conjugate)를 포함한다.
(a) 역전사효소 억제제
특정의 구현예에서, 역전사효소 억제제는 역전사효소 억제제(NARTI 또는 NRTI)이다. 다른 구현예에서, 역전사효소는 뉴클레오타이드 유사체 역전사효소 억제제(NtARTI 또는 NtRTI)이다.
보고된 역 트랩스크립타제 억제제는 엔테카비르, 클레부딘, 텔비부딘, 라미부딘, 아데포비르, 및 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라펜아미드, 아데포비르 디포복실, (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-푸리닐)-2-플루오로-5-(하이드록시메틸)-4-메틸렌사이클로펜탄-1-올(이의 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제8,816,074호에 기술됨), 엠트리시타빈, 아바카비르, 엘부시타빈, 간시글로비르, 로부카비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 및 암독소비르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
보고된 역 트랩스크립타제 억제제는 엔테카비르, 라미부딘, 및 (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-푸리닐)-2-플루오로-5-(하이드록시메틸)-4-메틸렌사이클로펜탄-1-올을 추가로 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
보고된 역 트랩스크립타제 억제제는 상술된 또는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 예를 들면, 미국 특허 제8,816,074호, 미국 특허원 공보 제US 2011/0245484 A1호, 및 제US 2008/0286230A1호에 기술된 바와 같은 역 트랩스크립타제 억제제의 공유결합으로 결합된 포스포르아미데이트 또는 포스폰아미데이트 모이어티를 추가로 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
보고된 역 트랩스크립타제 억제제는 포스포르아미데이트 모이어티, 예를 들면, 메틸 ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸) 메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((((1R,2R,3R,4R)-3-플루오로-2-하이드록시-5-메틸렌-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-9H-푸린-9-일)사이클로펜틸)메톡시)(페녹시) 포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 포함하는 뉴클레오타이드 유사체를 추가로 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 예를 들면, 메틸 ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸) 메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 포함하는 이의 개개 부분입체이성체가 포함된다.
보고된 역전사효소 억제제는 포스폰아미데이트 모이어티를 포함하는 화합물, 예를 들면, 테노포비르 알라펜아미드 뿐만 아니라, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 미국 특허원 공보 제US 2008/0286230 A1호에 기술된 것을 추가로 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 입체선택적인 포스포르아미데이트 또는 활성물을 포함하는 포스폰아미데이트를 제조하는 방법은 예를 들면, 미국 특허 제8,816,074호 뿐만 아니라 미국 특허원 공보 제US 2011/0245484 A1호 및 제US 2008/0286230 A1호에 기술되어 있으며, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
(b) 캡시드 억제제
본원에 기술된 바와 같은, 용어 "캡시드 억제제"는 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 캡시드 억제제는 캡시드 조립을 억제하고/하거나, 비-캡시드 중합체의 형성을 유도하고/하거나, 과도한 캡시드 조립 또는 잘못 지시된 캡시드 조립을 촉진하고/하거나, 캡시드 안정화에 영향을 미치고/미치거나 RNA(pgRNA)의 캡시드화를 억제하는 임의의 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 캡시드 억제제는 또한 복제 공정(예컨대, 바이러스 DNA 합성, 완화된 환형 DNA(rcDNA)의 핵 내로의 수송, 공유결합으로 폐쇄된 환 DNA(cccDNA) 형성, 바이러스 성숙, 버딩(budding) 및/또는 방출 등) 내에서 하부 현상(downstream event)(들)에서 캡시드 기능을 억제하는 임의의 화합물을 포함한다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, 억제제는 예컨대, 본원에 기술된 검정을 사용하여, 측정된 바와 같은 캡시드 단백질의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 검출가능하게 억제한다. 특정의 구현예에서, 억제제는 rcDNA 및 바이러스 생애 주기의 하부 생성물의 수준을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 까지 억제한다.
보고된 캡시드 억제제는 국제 특허원 공보 제WO 2013006394호, 제WO 2014106019호, 및 제WO2014089296호에 기술된 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
보고된 캡시드 억제제는 또한 다음의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: Bay-41-4109(참고: 국제 특허원 공보 제WO 2013144129호), AT-61(참고: 국제 특허원 공보 제WO 1998033501호; 및 King, et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179-3186), DVR-01 및 DVR-23(참고: 국제 특허원 공보 제WO 2013006394호; 및 Campagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다).
또한, 보고된 캡시드 억제제는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 특허원 공보 제US 2015/0225355호, 제US 2015/0132258호, 제US 2016/0083383호, 제US 2016/0052921호 및 국제 특허원 공보 제WO 2013096744호, 제WO 2014165128호, 제WO 2014033170호, 제WO 2014033167호, 제WO 2014033176호, 제WO 2014131847호, 제WO 2014161888호, 제WO 2014184350호, 제WO 2014184365호, 제WO 2015059212호, 제WO 2015011281호, 제WO 2015118057호, 제WO 2015109130호, 제WO 2015073774호, 제WO 2015180631호, 제WO 2015138895호, 제WO 2016089990호, 제WO 2017015451호, 제WO 2016183266호, 제WO 2017011552호, 제WO 2017048950호, 제WO2017048954호, 제WO 2017048962호, 제WO 2017064156호에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
(c) cccDNA 형성 억제제
공유결합으로 폐쇄된 환형 DNA(cccDNA)는 바이러스 rcDNA로부터 핵 내에 생성되며 바이러스 mRNA에 대한 전사 주형으로서 제공된다. 본원에 기술된 바와 같이, 용어 "cccDNA 형성 억제제"는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 직접 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들면, cccDNA 형성 억제제는 캡시드 분해(capsid disassembly), 핵 내로 rcDNA 도입, 및/또는 rcDNA의 cccDNA로의 전환을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, 억제제는 예컨대, 본원에 기술된 검정을 사용하여, 측정된 바와 같은 cccDDNA의 형성 및/또는 안정성을 검출가능하게 억제한다. 특정의 구현예에서, 억제제는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%까지 억제한다.
보고된 cccDNA 형성 억제제는 국제 특허원 공보 제WO 2013130703호에 기술된 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
또한, 보고된 cccDNA 형성 억제제는 미국 특허원 공보 제US 2015/0038515 A1호에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
(d) RNA 탈안정화제
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "RNA 탈안정화제"는 포유동물 세포 배양물 또는 살아있는 사람 대상체내 HBV RNA의 총 양을 감소시키는, 분자, 또는 이의 염 또는 용매화물을 지칭한다. 비-제한적인 예에서, RNA 탈안정화제는 다음의 HBV 단백질 중 하나 이상을 암호화하는 RNA 전사체(들)의 양을 감소시킨다: 표면 항원, 코어 단백질, RNA 폴리머라제, 및 e 항원. 특정의 구현예에서, RNA 탈안정화제는 포유동물 세포 배양물 또는 살아있는 사람 대상체내 HBV RNA의 총 양을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%까지 감소시킨다.
보고된 RNA 탈안정화제는 미국 특허 제8,921,381호에 기술된 화합물 뿐만 아니라, 미국 특허원 공보 제US 2015/0087659호 및 제US 2013/0303552호에 기술된 화합물을 포함하며, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또한, 보고된 RNA 탈안정화제는 국제 특허원 공보 제WO 2015113990호, 제WO 2015173164호, 제US 2016/0122344호, 제WO 2016107832호, 제WO 2016023877호, 제WO 2016128335호, 제WO 2016177655호, 제WO 2016071215호, 제WO 2017013046호, 제WO 2017016921호, 제WO 2017016960호, 제WO 2017017042호, 제WO 2017017043호, 제WO 2017102648호, 제WO 2017108630호, 제WO 2017114812호, 제WO 2017140821호, 제WO 2018085619호에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
(e) HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드
HBV 게놈에 대해 표적화된 보고된 올리고머성 뉴클레오타이드는 Arrowhead-ARC-520(참고: 미국 특허 제8,809,293호; 및 Wooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예에서, 올리고머성 뉴클레오타이드는 HBV 게놈의 하나 이상의 유전자 및/또는 전사체를 표적화하도록 설계될 수 있다. HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드는 단리된, 이중 가닥 siRNA 분자를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이들 각각은 센스 가닥(sense strand) 및 센스 가닥으로 하이브리드화되는 안티센스 가닥(antisense strand)을 포함한다. 특정의 구현예에서, siRNA는 HBV 게놈의 하나 이상의 유전자 및/또는 전사체를 표적화한다.
(f) 면역자극인자
체크포인트 억제제
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)"는 면역계의 조절인자인 면역 체크포인트 분자를 억제할 수 있는(예컨대, 면역계 활성을 자극하거나 억제하는) 임의의 화합물을 포함한다. 예를 들면, 일부 체크포인트 억제제는 억제성 체크포인트 분자를 차단함으로써, 면역계 기능, 예를 들면, 암 세포에 대한 T 세포 활성의 자극을 차단한다. 체크포인트 억제제의 비-제한적 예는 PD-L1 억제제이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "PD-L1 억제제"는 단백질 프로그램화된 사멸-리간드(Programmed Death-Ligand) 1(PD-L1)의 발현 및/또는 기능을 직접 또는 간접적으로 억제할 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 분화 클러스터 274(CD274) 또는 B7 동족체 1(B7-H1)으로 또한 알려진, PD-L1은 임신, 조직 동종이식 이식체, 자가면역 질환, 및 간염 동안 면역계의 순응성 아암(adaptive arm)을 억제하는데 중요한 역활을 담당하는 제1형 막관통 단백질(transmembrane protein)이다. PD-L1은 이의 수용체인, 억제성 체크포인트 분자 PD-1(이는 활성화된 T 세포, B 세포, 및 골수 세포에서 발견된다)에 결합함으로써 면역계의 순응성 아암의 활성화 또는 억제를 조절한다. 특정의 구현예에서, PD-L1 억제제는 PD-L1의 발현 및/또는 기능을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%까지 억제한다.
보고된 PD-L1 억제제는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 다음의 특허원 공보 중 하나에 인용된 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 제US 2018/0057455호; 제US 2018/0057486호; 제WO 2017/106634호; 제WO 2018/026971호; 제WO 2018/045142호; 제WO 2018/118848호; 제WO 2018/119221호; 제WO 2018/119236호; 제WO 2018/119266호; 제WO 2018/119286호; 제WO 2018/121560호; 제WO 2019/076343호; 제WO 2019/087214호.
(g) HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체
"GalNAc"는 N-아세틸갈락토스아민의 약어이며, "siRNA"는 작은 방해 RNA에 대한 약어이다. HBV 유전자 전사체를 표적화하는 siRNA는 본 발명의 실시에 유용한 GalNAc-siRNA 접합체내 GalNAc에 공유결합으로 결합한다. 이론에 얽매이지 않고, GalNAc는 간세포 상의 아시알로당단백질 수용체에 결합함으로써 HBV로 감염된 간세포에 대한 siRNA의 표적화를 촉진하는 것으로 고려된다. siRNA는 감염된 간세포에 도입하여 RNA 방해 현상에 의해 HBV 유전자 전사체의 파괴를 자극한다.
본 발명의 이러한 양태의 실시에 유용한 GalNAc-siRNA 접합체의 예는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 공개된 국제 출원 제PCT/CA2017/050447호(2017년 10월 19일자로 공개된, PCT 특허원 공보 제WO/2017/177326호)에 나타나 있다.
상승 효과는 예를 들면, 시그모이드-Emax 방정식(Sigmoid-Emax equation)(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453), 로웨 부가성 방정식(equation of Loewe additivity)(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326) 및 중간값-효과 방정식(median-effect equation)(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)과 같은 적합한 방법을 사용하여 계산할 수 있다. 본원의 어딘가에 지칭된 각각의 방정식은 실험 데이타에 적용되어 약물 조합의 효과를 평가하는데 보조하는 상응하는 그래프를 생성할 수 있다. 본원의 어딘가에 지칭된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선(isobologram curve) 및 조합 지수 곡선(combination index curve) 각각이다.
합성
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 교시내용의 화합물은 본원에 요약된 과정에 따라, 시판되는 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 표준 합성 방법 및 당해 분야의 기술자에게 공지된 과정을 사용함으로써 제조할 수 있다. 표준 합성 방법 및 유기 분자의 제조 과정 및 작용 그룹 변환 및 조작은 관련된 과학 분야로부터 또는 당해 분야에서 표준 교재로부터 용이하게 입수할 수 있다.
대표적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 기술하지 않는 한 다른 공정 조건을 또한 사용할 수 있음이 인식된다. 최적의 반응 조건은 사용된 특수한 반응물 또는 용매를 사용하여 변화시킬 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 과정에 의해 당해 분야의 기술자에 의해 측정될 수 있다. 유기 합성 분야의 기술자는 나타낸 합성 단계의 특성 및 순서가 본원에 기술된 화합물의 형성을 최적화하기 위한 목적을 위해 변할 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기술된 공정은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광기 수단, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광기(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광기, 분광분석법(예컨대, UV-가시성), 질량 분광법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예를 들면, 고-성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 가스 크로마토그래피(GC), 겔-투과 크로마토그래피(GPC), 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링할 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 적절한 보호 그룹의 보호 및 탈보호 및 선택에 대한 요구도는 당해 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은 예를 들면, 문헌: Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)에서 찾을 수 있으며, 이의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기술된 반응 및 공정은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 속에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응물, 중간체, 및/또는 생성물과 반응이 수행되는 온도, 즉, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 실질적으로 비반응성이다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 속에서 수행할 수 있다. 특수한 반응 단계에 따라서, 특수한 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 이미 문서화된 출발 물질로부터, 예를 들면, 반응식 1에 요약된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. (비)치환된 이소퀴놀린-1(2H)-온(II)은 상업적으로 획득할 수 있거나 예를 들면, 문헌: Tetrahedron, 2002, 58:5761-5766에 요약된 과정에 따라 합성할 수 있다. 비-제한적인 예에서, 문헌: J. Med. Chem., 2014, 57:1299-1322에 기술된 바와 같은 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 또는 문헌: Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50:8416-8419에 기술된 바와 같은 N-브로모석신이미드를 사용한 (II)의 브롬화는 화합물(III)을 제공한다. 비-제한적인 예에서, 문헌: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2017, 27:217-222에 기술된 바와 같은 옥시염화인을 사용한 (III)의 염소화에 이어, 예를 들면, 비-제한적인 예에서, 제WO200472033호에 예시된 바와 같은, 염기(Y=O)의 존재하에서 알코올을 사용한 클로라이드 대체는 (IV)를 제공한다. (IV)의 헤테로아릴 브로마이드의 할로겐 금속 교환에 이어 적합한 친전자체, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, DMF, 이산화탄소, 디알킬 디카보네이트, 무수물, 알데하이드, 케톤, 및/또는 웨인렙 아미드(Weinreb amide)를 사용한 수득되는 헤테로아릴 음이온의 퀀칭, 또는 전이 금속 촉매된 커플링 기술을 사용한 브롬의 조작은 (V)를 제공한다. (V)를 활용한 환원성 알킬화는 (VI)을 제공한다. (V)가 알데하이드 또는 케톤인 경우, 환원성 알킬화는 화합물을 1급 아민과 반응시켜 이민을 형성시킴으로써 달성시킬 수 있으며, 이는 이후 환원제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 수소화붕소산나트륨, 또는 탄소-계 친전자체, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 그리나드 시약(Grignard reagent) 또는 알킬/아릴 리튬과 반응시킨다. 대안적으로, (V)가 알데하이드 또는 케톤인 경우, 환원성 알킬화는 이러한 화합물을 1급 설핀아미드와 반응시켜 설핀이민을 형성시킴으로써 달성되며, 이는 후속적으로 환원제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 수소화붕소산나트륨, 또는 탄소계 친전자체, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 그리나드 시약 또는 알킬/아릴 리튬과 반응시킨다. 특정의 구현예에서, 1급 설핀아미드는 라세미, 스켈레믹(scalemic), 또는 에난티오퓨어(enantiopure)일 수 있고, 설핀이민 환원의 입체화학적 결과에 영향을 미치는데 사용될 수 있다. 수득되는 2급 설핀아미드는 친전자체(electrophile), 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 알킬 할라이드와, 염기, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 수소화나트륨의 존재하에서 추가로 작용화시킬 수 있으며, 설폰아미도 그룹을 제거하여 (VI)을 제공할 수 있다. 특정의 조건 하에서, 설핀아미도 제거를 R'-탈알킬화와 동시에 수행하여 (VIII)을 직접 제공할 수 있다. 대안적으로, (V)가 알데하이드 또는 케톤인 경우, 화합물은 환원제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 수소화붕소산나트륨을 사용하여 상응하는 1급 또는 2급 알코올로 환원시킬 수 있다. 1급 또는 2급 알코올은 예를 들면, 파라-톨루엔 설포닐 클로라이드로 작용화하여 상응하는 토실레이트를 제공하거나, 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 사용하여 알킬 할라이드로 전환시키고, 후속적으로 1급 아민과 반응시켜 (VI)를 제공할 수 있다. 다양한 친전자체, 예를 들면, 이소시아네이트를 사용한 (VI)의 작용화로 (VII)을 제공한다. 대안적으로, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산을 사용한, (VI)(Y=O)의 산 매개된 O-탈알킬화로 (VIII)을 제공하며, 이는 다양한 친전자체, 예를 들면, 이소시아네이트로 작용화시켜, (IX)를 제공한다. 대안적으로, 케톤 (XX)은 비닐 스탄난과의 팔라듐 촉매된 커플링을 통해 이어서 수득되는 에놀 에테르의 가수분해에 의해 브로모이소퀴놀리논 (III)으로부터 합성할 수 있다. 1급 아민을 활용하는 환원적 알킬화는 후속적으로 (VIII)을 제공하며 이는 작용화되어 (IX)를 제공한다(반응식 2). 본원의 어딘가에 포함된 프로토콜은 본 발명의 대표적인 화합물의 합성을 예시한다. 유사한 화합물을 적절하게 치환된 중간체 및 시약을 사용하여 예시된 것과 유사한 양상으로 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00116
[반응식 2]
Figure pct00117
방법
본 발명은 대상체에서 간염 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 특정의 구현예에서, 감염은 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 포함한다. 다른 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여함을 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 대상체에게 투여된 유일한 항바이러스 제제이다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물은 대상체에게 약제학적으로 허용되는 조성물로 투여된다. 여전히 다른 구현예에서, 대상체에게 간염 감염을 치료하는데 유용한 적어도 하나의 추가의 제제가 투여된다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 제제는 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; RNA 탈안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극인자, 예를 들면, 체크포인트 억제제(예컨대, PD-L1 억제제); 및 HBV 유전자 전사에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 대상체에게 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제가 동시-투여된다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제가 동시 제형화(coformulating)된다.
본 발명은 또한 대상체에서 바이러스 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접 또는 간접적으로 억제하는 방법을 제공한다. 특정의 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 투여함을 포함한다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물은 대상체에게 약제학적으로 허용되는 조성물로 투여된다. 여전히 다른 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 대상체에게 투여된 유일한 항바이러스 제제이다. 여전히 다른 구현예에서, 대상체에게 HBV 감염을 치료하는데 유용한 적어도 하나의 추가의 제제가 추가로 투여된다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 제제는 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; RNA 탈안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극인자, 예를 들면, 체크포인트 억제제(예컨대, PD-L1 억제제); 및 HBV 유전자 전사에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 대상체에게 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제가 동시-투여된다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제가 동시 제형화된다.
특정의 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 다른 구현예에서, 포유동물은 사람이다.
약제학적 조성물 및 제형
본 발명은 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한, 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태의, 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물로 이루어질 수 있거나, 약제학적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 추가의 성분, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온과 함께 약제학적 조성물 속에 존재할 수 있다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 약제학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일(day)의 용량을 전달하기 위해 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명을 실시하는데 유용한 약제학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 1,000 mg/kg/일의 용량을 전달하기 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 속의 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 추가의 성분의 상대적인 양은 치료된 대상체의 동일성(identity), 체격, 및 상태에 따라서 및 조성물이 투여되는 경로에 따라 변할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 약제학적 조성물은 비강, 흡입, 경구, 직장, 질, 늑막, 복강, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측(buccal), 눈, 경막외, 척추강내, 정맥내, 또는 다른 투여 경로용으로 적합하게 개발될 수 있다. 본 발명의 방법내에서 유용한 조성물은 뇌, 뇌간(brainstem), 또는 포유동물 또는 조류의 중추 신경계의 임의의 다른 부분에 직접 투여될 수 있다. 다른 고려된 제형은 투사된 나노입자, 미세구, 리포좀 제제, 코팅된 입자, 중합체 접합체, 활성 성분을 함유하는 재밀봉된 적혈구, 및 면역학적 기반의 제형(immunologically-based formulation)을 포함한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 매트릭스(matrix)의 부분이며, 이는 불용성 물질의 조작 및 이의 생체이용률(bioavailability)의 개선, 제어되거나 지속된 방출 생성물의 개발, 및 균질한 조성물의 생성을 허용한다. 예로서, 약제학적 매트릭스는 더운 용융 압출, 고체 용액, 고체 분산액, 크기 감소 기술, 분자 복합체(예컨대, 사이클로덱스트린, 및 기타), 미세입자, 및 입자와 제형 코팅 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 무정형 또는 결정상을 이러한 공정에서 사용할 수 있다.
투여 경로(들)는 기술자에게 용이하게 명확할 것이며 치료되는 질환의 유형 및 중증도, 치료되는 가축 또는 사람 환자의 유형 및 연령 등을 포함하는 임의의 다수의 인자에 의존할 것이다.
본원에 기술된 약제학적 조성물의 제형은 공지되거나 약리 및 약제 분야에서 이후 개발된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 조합하는 단계, 및 이후에, 필요하거나 바람직한 경우, 생성물을 목적한 단일-용량 또는 다중-용량 단위로 패키징(packaging)하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "단위 용량"은 활성 성분의 예정된 양을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 대상에체에 투여될 수 있는 활성 성분의 투여량 또는 예를 들면, 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같은 이러한 투여량의 편리한 분획과 일반적으로 동일하다. 단위 투여량 형태는 단일 1일 용량 또는 다수의 일일 용량 중 하나(예컨대, 1일당 약 1 내지 4회 이상)일 수 있다. 다수의 1일 용량을 사용하는 경우, 단위 투여량 형태는 각각의 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물의 설명이 근본적으로 사람에 대한 윤리적 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여용으로 적합하다는 것은 기술자에 의해 이해될 것이다. 다양한 동물에게 투여하기 적합한 조성물이 되도록 하기 위한 사람에 대한 투여용으로 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 이해되어 있으며, 통상의 숙련된 수의학적 약리학자는 경우에 따라 단지 통상의 실험으로 이러한 변형을 설계하고 수행할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는 사람 및 다른 영장류, 포유동물, 예를 들면, 상업적으로 관련된 포유동물, 예를 들면, 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 및 개를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 특정의 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 유용한 약제학적으로 허용되는 담체는 글리세롤, 물, 염수, 에탄올, 재조합 사람 알부민(예컨대, RECOMBUMIN®), 가용화된 젤라틴(예컨대, GELOFUSINE®), 및 다른 약제학적으로 허용되는 염 용액, 예를 들면, 포스페이트 및 유기 산의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 및 다른 약제학적으로 허용되는 담체의 염은 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)에 기술되어 있다.
담체는 용매 또는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 재조합 사람 알부민, 가용화된 젤라틴, 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 분산 매질일 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기를 유지시키고 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알코올, 예를 들면, 만니톨 및 소르비톨이 조성물에 포함된다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물 속에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 이룰 수 있다.
제형은 통상의 부형제, 즉, 경구, 비경수, 비강, 흡입, 정맥내, 피하, 경피 도입(transdermal enteral), 또는 당해 분야에 공지된, 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합하여 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 멸균시킬 수 있고 바람직하게는 보조제, 예컨대, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충제에 영향을 미치는 염, 착색제, 풍미제, 및/또는 향-부여 물질 등과 혼합될 수 있다. 이들은 또한 바람직한 경우, 다른 활성 성분, 예컨대, 다른 진통제, 불안완화제 또는 최면제(hypnotic agent)와 조합될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "추가의 성분"은 약제학적 담체로서 사용될 수 있는 하나 이상의 성분을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물의 총 중량당 약 0.005% 내지 2.0%의 방부제를 포함할 수 있다. 방부제는 환경 속에서 오염제에 노출되는 경우에 오염을 방지하기 위해 사용된다. 본 발명에 따라 유용한 방부제의 예는 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나의 이러한 방부제는 약 0.5% 내지 2.0%의 벤질 알코올 및 0.05 내지 0.5% 소르브산의 조합물이다.
조성물은 화합물의 분해를 억제하는 항산화제 및 킬레이팅제(chelating agent)를 포함할 수 있다. 일부 화합물에 대한 항산화제는 조성물의 총 중량당 약 0.01 중량% 내지 0.3 중량%의 예시적인 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산, 또는 0.03 중량% 내지 0.1 중량%의 BHT이다. 킬레이팅제는 조성물의 총 중량당 0.01 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 예시적인 킬레이팅제는 조성물의 총 중량당 약 0.01 중량% 내지 0.20 중량%, 또는 0.02 중량% 내지 0.10 중량%의 에데테이트 염(예컨대, 이나트륨 에데테이트) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이팅제는 제형의 반감기에 유해할 수 있는 조성물 속의 금속 이온을 킬레이팅하는데 유용하다. BHT 및 이나트륨 에데테이트는 일부 화합물의 경우 예시적인 항산화제 및 킬레이팅제이지만, 다른 적합하고 등가인 항산화제 및 킬레이팅제를 당해 분야의 기술자에게 공지된 바와 같이, 이에 대해 치환시킬 수 있다.
액체 현탁액을 통상의 방법으로 제조하여 수성 또는 오일성 비히클 속에 활성 성분의 현탁액을 달성할 수 있다. 수성 비히클은, 예를 들면, 물, 및 등장성 염수를 포함한다. 오일성 비히클은, 예를 들면, 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스, 올리브, 참깨, 또는 코코넛 오일, 분획화된 식물성 오일, 및 광 오일, 예를 들면, 액체 파라핀을 포함한다. 액체 현탁액은 또한 하나 이상의 추가의 성분, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 현탁제, 분산제 또는 습윤제, 유화제, 진통제(demulcent), 방부제, 완충제, 염, 풍미제, 착색제, 및 감미제를 포함한다. 오일성 현탁액은 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 공지된 현탁제는 소르비톨 시럽, 수소화된 식용 지방, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검, 트라가칸트, 검 아카시아, 및 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 분산제 또는 습윤제는 천연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산, 장쇄 지방 알코올, 지방산으로부터의 부분 에스테르 및 헥시톨, 또는 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 각각)과의 축합 생성물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 유화제는 레시틴, 아카시아, 및 이온성 또는 비-이온성 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 방부제는 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 아스코르브산, 및 소르브산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 감미제는 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 슈크로즈, 및 사카린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
수성 또는 오일성 용매 속의 활성 성분의 액체 용액은 액체 현탁액과 실질적으로 동일한 방식으로 제조될 수 있으며, 주요 차이는 활성 성분이 용매 속에 현탁되기 보다는 용해된다는 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, "오일성" 액체는 탄소-함유 액체 분자를 포함하고 물보다 덜 극성인 특성을 나타내는 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액과 관련하여 기술된 구성성분 각각을 포함할 수 있으며, 현탁제는 용매 속에서 활성 성분의 용해를 필수적으로 보조하지 않을 것으로 이해된다. 수성 용매는 예를 들면, 물, 및 등장성 염수를 포함한다. 오일성 용매는, 예를 들면, 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스, 올리브, 참깨, 또는 코코넛 오일, 분획화된 식물성 오일, 및 광 오일, 예를 들면, 액체 파라핀을 포함한다.
본 발명의 약제학적 제제의 분말화된 및 과립 제형은 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 제형은 대상체에게 직접 투여될 수 있고, 예를 들면, 정제를 형성하기 위해, 캡슐을 충전하기 위해, 또는 수성 또는 오일성 비히클을 여기에 첨가함으로써 수성 또는 오일성 현탁제 또는 액제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 제형 각각은 하나 이상의 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 이온성 및 비-이온성 계면활성제, 및 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들면, 충전제 및 감미제, 풍미제, 또는 착색제가 또한 이러한 제형 속에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중 유(oil-in water) 유제 또는 유중 수(water-in-oil) 유제의 형태로 제조되거나, 패키지되거나 시판될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 하나 이상의 유화제, 예를 들면, 천연적으로 존재하는 검, 예를 들면, 검 아카시아 또는 검 트라가킨트, 천연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들면, 대두 또는 레시틴 포스파티드, 지방산 및 헥시톨 무수물, 예를 들면, 소르비톨 모노올레이트의 조합으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트의 축합 생성물을 포함할 수 있다. 이러한 유제는 또한 추가의 성분, 예를 들면, 감미제 또는 풍미제를 함유할 수 있다.
물질을 화학 조성물로 함침시키거나 코팅하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고 화학 조성물을 표면 위에 침착시키거나 결합시키는 방법을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 화학 조성물을 물질의 합성 동안에(즉, 생리학적으로 분해되는 물질을 사용하여) 물질의 구조 내로 혼입시키는 방법, 및 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액을 후속적인 건조 또는 건조 없이 흡수성 물질내로 흡수시키는 방법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구성성분을 혼합하는 방법은 물리적 분쇄, 고체 및 현탁제 제형 속에서 펠렛의 사용 및 당해 분야의 기술자에게 공지된 바와 같은, 경피 패치 속에서의 혼합을 포함한다.
투여/투여량
투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 치료학적 제형은 환자에게 질환 또는 장애의 발병 전 또는 후에 투여될 수 있다. 또한, 수회의 분할된 투여량 뿐만 아니라 놀랄 만한 투여량을 매일 또는 후속적으로 투여할 수 있거나, 투여량을 연속적으로 주입할 수 있거나, 협측 주사일 수 있다. 또한, 치료학적 제형의 투여량은 치료학적 또는 예방학적 상황의 경험에 의해 나타낸 바와 같이 비례적으로 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
환자, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 사람에 대한 본 발명의 조성물의 투여는 공지된 과정을 사용하여, 본원에서 고려된 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 투여량에서 및 기간 동안 수행될 수 있다. 치료학적 효과를 달성하는데 필수적인 치료학적 화합물의 유효량은 사용된 특수 화합물의 활성과 같은 인자; 투여 시간; 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 화합물 속에 사용된 기타 약물, 화합물 또는 물질; 질환 또는 장애의 상태, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 의학적 병력, 및 의학 분야에 잘 공지된 유사 인자에 따라 변할 수 있다. 투여량 요법을 조절하여 최적의 치료학적 반응을 제공할 수 있다. 예를 들면, 수개의 분할된 용량을 매일 투여할 수 있거나 용량을 치료학적 상황의 경험에 의해 나타난 바와 같이 비례적으로 감소시킬 수 있다. 본 발명의 치료학적 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비-제한적 예는 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg의 체중/일이다. 당해 분야의 통상의 기술자는 과도한 실험없이 치료학적 화합물의 유효량에 관한 관련 인자를 연구하고 측정할 수 있다.
화합물은 매일 수회로 흔하게 동물에게 투여될 수 있거나, 덜 흔하게, 예를 들면, 1일 1회, 1주당 1회, 2주당 1회, 1개월당 1회, 또는 심지어 덜 흔하게, 예를 들면, 수개월당 1회 또는 심지어 1년 이하 당 1회 투여될 수 있다. 1일당 투여된 화합물의 양은 비-제한적 예에서, 매일, 격일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다, 예를 들면, 격일 투여로 투여될 수 있으며, 1일 용량당 5 mg을 월요일에 개시하고 1일 용량당 첫번째 후속적인 5 mg을 수요일에 투여하고, 제2의 후속적인 1일 용량당 5 mg을 금요일에 투여하는 식이다. 투여량의 빈도는 기술자에게 용이하게 익숙하며 다수의 인자, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 치료되는 질환의 유형 및 중증도, 및 동물의 유형 및 연령에 의존한다.
본 발명의 약제학적 조성물 속의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특수한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대한 목적한 치료학적 반응을 환자에 대한 독성 없이 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 변할 수 있다.
당해 분야에 통상의 기술을 가진 의사, 예컨대, 내과의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 측정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 내과의사 또는 수의사는 약제학적 조성물 속에 사용된 본 발명의 화합물의 용량을 목적한 치료학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여 목적한 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
특수한 구현예에서, 용이한 투여 및 투여량의 균일성을 위하여 화합물을 투여량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여량 단위 형태는 치료될 환자에 대해 통합된 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 비히클과 함께 목적한 치료학적 효과를 생산하기 위해 계산된 치료학적 화합물의 예정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태는 (a) 치료학적 화합물의 독특한 특성 및 달성될 특수한 치료학적 효과, 및 (b) 환자에서 질환 또는 장애의 치료를 위한 이러한 치료학적 화합물을 화합/제형화하는 당해 분야의 고유한 제한에 따라 직접적으로 나타난다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 1일 1 내지 5회 이상의 투여량으로 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 매일, 격일, 3일마다 1회 내지 주당 1회, 및 2주당 1회를 포함하나, 이에 한정되지 않는 투여량의 범위로 투여된다. 본 발명의 다양한 조합 조성물의 투여 빈도는 연령, 치료될 질환 또는 장애, 성별, 전반적인 건장, 및 기타 인자를 포함하나, 이에 한정되지 않는 많은 인자에 따라 대상체별로 변할 것임이 당해 분야의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 임의의 특수한 투여량 요법 및 정밀한 투여량에 한정되는 것으로 고려되지 않아야 하며 임의의 환자에게 투여될 조성물은 환자에 대한 모든 다른 인자를 고려하는 주치의에 의해 결정될 것이다.
투여를 위한 본 발명의 화합물은 약 1 μg 내지 약 7,500 mg, 약 20 μg 내지 약 7,000 mg, 약 40 μg 내지 약 6,500 mg, 약 80 μ g 내지 약 6,000 mg, 약 100 μ g 내지 약 5,500 mg, 약 200 μ g 내지 약 5,000 mg, 약 400 μ g 내지 약 4,000 mg, 약 800 μ g 내지 약 3,000 mg, 약 1 mg 내지 약 2,500 mg, 약 2 mg 내지 약 2,000 mg, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 250 mg, 약 70 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg, 및 이들 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분적인 증분의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 0.5 μg 내지 약 5,000 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 용량은 약 5,000 mg 미만 또는 약 4,000 mg 미만 또는 약 3,000 mg 미만 또는 약 2,000 mg 미만 또는 약 1,000 mg 미만 또는 약 800 mg 미만 또는 약 600 mg 미만 또는 약 500 mg 미만 또는 약 200 mg 미만 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 제2의 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만 또는 약 800 mg 미만 또는 약 600 mg 미만 또는 약 500 mg 미만 또는 약 400 mg 미만 또는 약 300 mg 미만 또는 약 200 mg 미만 또는 약 100 mg 미만 또는 약 50 mg 미만 또는 약 40 mg 미만 또는 약 30 mg 미만 또는 약 25 mg 미만 또는 약 20 mg 미만 또는 약 15 mg 미만 또는 약 10 mg 미만 또는 약 5 mg 미만 또는 약 2 mg 미만 또는 약 1 mg 미만 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분적인 증분이다.
특정의 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 제2의 약제학적 제제와 함께 보유하는 용기; 및 환자에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기 위해 화합물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키지된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "용기"는 약제학적 조성물을 보유하거나 안전성 또는 물 흡수를 관리하기 위한 임의의 그릇(receptacle)을 포함한다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, 용기는 약제학적 조성물, 예를 들면, 이중 챔버 속에 존재하는 액체(용액 및 현탁액), 반고체, 동결건조된 고체, 용액 및 분말 또는 동결건조된 제형을 함유하는 패키징(packaging)이다. 다른 구현예에서, 용기는 약제학적 조성물을 함유하는 패키징이 아닌데, 즉, 용기는 그릇, 예를 들면, 패키지된 약제학적 조성물 또는 패키지되지 않은 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 사용을 위한 설명서를 함유하는 박스 또는 바이알이다. 더욱이, 패키징 기술은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 약제학적 조성물의 사용을 위한 설명서는 약제학적 조성물을 함유하는 패키징 위에 함유될 수 있으며, 따라서 설명서는 패키지된 생성물에 대한 증가된 기능적 관계를 형성함이 이해될 수 있다. 그러나, 설명서는 화합물이 이의 의도된 기능, 예컨대, 환자에서 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 감소시키는 기능을 수행하는 화합물의 능력을 유지하는 정보를 함유할 수 있다.
투여
본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 경점막(예컨대, 설하, 혀(경) 협측, (경)요도, 질(예컨대, 경질(trans-vaginal) 및 질 주위), 비강(내), 및 (경)직장), 혈관내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 경막외(epidural), 흉막내, 복강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여를 포함한다.
적합한 조성물 및 투여형은 예를 들면, 정제, 캡슐제, 캐플렛제(caplet), 환제, 겔 캡제(gel cap), 트로키제(troche), 유제, 분산제, 현탁제, 액제, 시럽제, 과립제, 비드(bead), 경피 패취(transdermal patch), 겔제, 산제, 펠렛제, 마그마(magma), 로젠지제(lozenge), 크림제, 페이스트제(paste), 플라스터제(plaster), 로션제, 디스크제(disc), 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이제, 흡입용 무수 산제 또는 에어로졸화된 제형, 방광내 투여용 조성물 등을 포함한다. 본 발명에 유용할 수 있는 제형 및 조성물은 본원에 기술된 특수한 제형 및 조성물에 한정되지 않음이 이해될 수 있다.
경구 투여
경구 적용을 위해, 정제, 당의정, 액제, 점적제, 캡슐제, 캐플렛, 및 겔갭제(gelcap)가 특히 적합하다. 경구 투여용으로 적합한 다른 제형은 분말화된 또는 과립 제형, 수성 또는 오일성 현탁제, 수성 또는 오일성 액제, 페이스트제, 겔제, 치약, 구강세척제, 코팅제, 경구 세정제, 또는 유제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 불활성의, 무-독성의, 안전한(GRAS) 약제학적 부형제로서 일반적으로 인식된 것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 락토즈; 과립화 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분; 결합제, 예를 들면, 전분; 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘을 포함한다.
정제는 코팅되지 않을 수 있거나 이들은 공지된 방법으로 코팅되어 대상체의 위장관내에서 지연된 붕해를 달성함으로써 활성 성분의 지속된 방출 및 흡수를 제공할 수 있다. 예로서, 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용하여 정제를 코팅할 수 있다. 추가의 예로서, 정제는 미국 특허 제4,256,108호; 제4,160,452호; 및 제4,265,874호에 기술된 방법을 사용하여 코팅함으로써 삼투압적으로 제어된 방출 정제를 형성할 수 있다. 정제는 감미제, 풍미제, 착색제, 방부제, 또는 이의 임의의 조합을 추가로 포함함으로써 약제학적으로 우아하고 맛있는(elegant and palatable) 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 경질 캡슐제를 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예를 들면, 젤라틴을 사용하여 제조할 수 있다. 캡슐제는 활성 성분을 포함하며, 추가의 활성 성분, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐제는 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예를 들면, 젤라틴을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 경질 캡슐제는 활성 성분을 포함하며, 추가의 성분, 예를 들면, 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐제는 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예를 들면, 동물-유래된 콜라겐으로부터 또는 하이프로멜로즈, 셀룰로즈의 개질된 형태로부터의 젤라틴을 사용하여 제조할 수 있고, 젤라틴, 물 및 가소제, 예를 들면, 소르비톨 또는 글리세롤의 임의의 혼합물을 사용하여 제작할 수 있다. 이러한 연질 캡슐제는 활성 성분을 포함하며, 이는 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 통상의 수단에 의해 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 결합제; 충전제; 윤활제; 붕해제; 또는 습윤제와 함께 제조된 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다. 바람직한 경우, 정제는 적합한 방법 및 코팅 물질, 예를 들면, 펜실베이니아주 웨스트 포인트 소재의 Colorcon으로부터 이용가능한 OPADRY® 필름 코팅 시스템(예컨대, OPADRY® OY 유형, OYC 유형, Organic Enteric OY-P 유형, 수성 장(Aqueous Enteric) OY-A 유형, OY-PM 유형 및 OPADRY® White, 32K18400)을 사용하여 코팅할 수 있다. 유사한 유형의 필름 코팅 또는 다른 회사로부터의 중합체 생성물을 사용할 수 있음이 이해된다.
활성 성분을 포함하는 정제는 예를 들면, 활성 성분을, 임의로 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압착시키거나 성형함으로써 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 장치 속에서 자유-유동 형태의 활성 성분, 예를 들면, 임의로 결합제, 윤활제, 부형제, 표면-활성제, 및 분산제 중 하나 이상과 혼합된, 분말 또는 과립 제제를 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 장치 속에서, 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 적어도 혼합물을 습윤화시키기에 충분한 액체의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제의 제조에 사용된 약제학적으로 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 과립제 및 분해제, 결합제, 및 윤활제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 분산제는 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 표면-활성제는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 미세결정설 셀룰로즈, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 및 인산나트륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 과립화제 및 붕해제는 옥수수 전분 및 알긴산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 결합제는 젤라틴, 아카시아, 예비-젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카 및 활석을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
과립화 기술은 활성 성분의 출발 분말 또는 다른 입자화 물질을 개질시키기 위해 약제 분야에 잘 공지되어 있다. 분말은 결합제 물질과 보다 큰 영구적인 자유-유동성 응집물(free-flowing agglomerate) 또는 "과립화"로 지칭된 과립으로 혼합시킬 수 있다. 예를 들면 용매-사용 "습윤" 과립화 공정은 일반적으로 분말을 결합 물질과 혼합시키고 물 또는 유기 용매와 용매를 이후 증발시켜야만 하는 습윤 과립화된 덩어리의 형성을 야기하는 조건 하에서 흡윤시킴을 특징으로 한다.
용융 과립화는 일반적으로 실온에서 고체 또는 반-고체이어서(즉, 비교적 낮은 연화 또는 융점 범위) 필수적으로 첨가된 물 또는 다른 액체 용매의 부재하에서, 분말화된 또는 다른 물질의 과립화를 촉진하는 물질의 사용으로 이루어진다. 낮은 용융 고체는, 융점 범위내에서의 온도로 가열되는 경우, 액화되어 결합제 또는 과립화 매질로서 작용한다. 액화된 고체는 이것이 접촉되는 분말화된 물질의 표면 위에서 자체적으로 확산되며, 냉각시, 고체 과립화된 덩어리를 형성하고 여기서 초기 물질은 서로 결합된다. 수득되는 용융 과립화는 이후 정제 프레스에 제공될 수 있거나 경구 투여량 형태를 제조하기 위해 캡슐화될 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산액 또는 고체 용액을 형성시킴으로써 활성(즉, 약물)의 용해 속도 및 생체이용률을 증진시킨다.
미국 특허 제5,169,645호는 개선된 유동 특성을 가진 직접적으로 압착가능한 왁스-함유 과립을 개시하고 있다. 과립은 왁스를 용융물 속에서 특정의 유동 증진 첨가제와 혼합한 다음, 혼합물을 냉각 및 과립화하는 경우 수득된다. 특정의 구현예에서, 왁스 자체는 왁스(들) 및 첨가제(들)의 용융 조합물 속에서 용융되며 다른 경우에 왁스(들) 및 첨가제(들) 둘 다는 용융될 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법 내에서 유용한 하나 이상의 화합물의 지연된 방출을 제공하는 층을 포함하는 층, 및 본 발명의 방법 내에서 유용한 하나 이상의 화합물의 증기 방출을 제공하는 추가의 층을 포함하는 다-층 정제를 포함한다. 왁스/pH-민감성 중합체 혼합물을 사용함으로써, 위 불용성 조성물(gastric insoluble composition)을 수득할 수 있으며 여기서 활성 성분은 트랩핑되어 이의 지연된 방출을 보증한다.
경구 투여용 액체 제제는 액제, 시럽제 또는 현탁제의 형태일 수 있다. 액체 제제는 통상의 수단에 의해 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 현탁제(예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예컨대, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필 파라-하이드록시 벤조에?? 또는 소르브산)와 함게 제조될 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물의 액체 제형은 액체 형태 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하여 재구성하도록 의도된 무수 생성물의 형태로 제조되고, 패키지되어 시판될 수 있다.
비경구 투여
본원에 사용된 바와 같은, 약제학적 조성물의 "비경구 투여"는 대상체의 조직의 물리적 파괴(physical breaching) 및 조직내 구멍(breach)을 통한 약제학적 조성물의 투여에 의해 특징화된 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는 조성물의 주사, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용, 조직-침투 비-수술적 상체를 통한 조성물의 적용 등에 의한 약제학적 조성물의 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기술을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제형은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균 수 또는 멸균 등장성 염수와 조합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 거환 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조되거나, 패키지되거나 시판될 수 있다. 주사가능한 제형은 앰플 또는 방부제를 함유하는 다용량 용기에서와 같은, 단위 투여량 형태로 제조되거나, 패키지되거나 시판될 수 있다. 주사가능한 제형은 또한 장치, 예를 들면, 환자-제어된 진통(patient-controlled analgesia)(PCA) 장치로 제조되거나, 패키지되거나 시판될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 현탁제, 액제, 오일 또는 수성 비히클 속 유제, 페이스트제, 및 이식가능한 서방성 또는 생분해가능한 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 제형은 또한 하나 이상의 추가의 성분, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 현탁제, 안정화제, 또는 분산제를 포함한다. 비경구 투여용 제형의 일 구현예에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클(예컨대, 멸균 발열질이 없는 물)과 재구성하기 위한 무수(즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁제, 또는 액제의 형태로 제조되거나, 패키지되거나 시판될 수 있다. 이러한 현탁제 또는 액제는 공지된 당해 분야에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분 이외에, 추가의 성분, 예를 들면, 본원에 기술된 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 이러한 멸균 주사가능한 제형은 무-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들면, 물 또는 1,3-부탄디올을 사용하여 제조할 수 있다. 다른 허용가능한 희석제 및 용매는 링커 액(Ringer's solution), 등장성 염화나트륨 용액, 및 고정 오일, 예를 들면, 합성의 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유용한 다른 비경구적으로 투여가능한 제형은 재조합 사람 알부민, 유동화된 젤라틴, 리포좀 제제 속의 미세결정성 형태 속의 또는 생분해가능한 중합체 시스템의 구성성분으로서의 활성 성분을 포함하는 것을 포함한다. 서방출 또는 이식용 조성물은 약제학적으로 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질, 예를 들면, 유액, 이온 교환 수지, 난용성 중합체, 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.
국소 투여
약제의 국소 투여를 위한 장애물은 표피의 각질 층(stratum corneum layer)이다. 각질은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방산 및 다양한 다른 지질로 구성된 고 내성 층이며, 각질화된 및 살아있는 세포를 포함한다. 각질을 통한 화합물의 침투 속도(플럭스(flux))를 제한하는 인자들 중 하나는 피부 표면에 부하되거나 적용될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부의 면적 단위당 적용된 활성 물질의 양이 많을 수록, 피부 표면과 피부의 하부 층 사이의 농도 구배는 더 크고, 궁극적으로 피부를 통한 활성 물질의 분산력이 더 크다. 따라서, 보다 큰 농도의 활성 물질을 함유하는 제형은 피부를 통한 활성 물질의 침투를 야기하는 경향이 보다 크고 보다 적은 농도를 가진 제형보다 더 일관된 속도에서 이의 침투가 더 크고, 모든 다른 것들은 동등하다.
국소 투여용으로 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들면, 연고제, 로션제, 수중유 또는 유중수 유제, 예를 들면, 크림제, 연고제 또는 페이스트제, 및 액제 또는 현탁제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 국소 투여가능한 제형은, 활성 성분의 농도가 용매 속의 활성 성분의 가용성 한계보다 높을 수 있다고 해도, 약 1% 내지 약 10%(w/w)의 활성 성분을 포함한다. 국소 투여용 제형은 또한 하나 이상의 본원에 기술된 추가의 성분을 포함할 수 있다.
침투 향상제를 사용할 수 있다. 이러한 물질은 피부를 가로지르는 약물의 침투 속도를 증가시킨다. 당해 분야에서 대표적인 향상제는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML(폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸설폭사이드 등을 포함한다. 다른 향상제는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
본 발명의 조성물 중 일부의 국소 전달을 위한 하나의 허용가능한 비히클은 리포좀을 함유할 수 있다. 리포좀의 조성 및 이의 용도는 당해 분야에 공지되어 있다(즉, 미국 특허 제6,323,219호).
대안적 구현예에서, 국소적으로 활성인 약제학적 조성물은 다른 성분, 예를 들면, 보조제, 항산화제, 킬레이팅제, 계면활성제, 발포제, 습윤제, 유화제, 점도조절제(viscosifier), 완충제, 방부제 등과 임의로 조합될 수 있다. 다른 구현예에서, 투과 또는 침투 향상제가 조성물 속에 포함되며 침투 향상제를 결여한 조성물과 관련하여 활성 성분의 각질 내로 및 이를 통한 피하 침투를 개선시키는데 있어서 효과적이다. 다양한 침투 향상제, 예를 들면, 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈이 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있다. 다른 양태에서, 조성물은 하이드로트로픽제(hydrotropic agent)를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 각질 구조 내에서 장애를 증가시키기 위해 작용함으로써, 각질을 가로지르는 증가된 수송을 허용한다. 다양한 하이드로트로픽제, 예를 들면, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 또는 나트륨 크실렌 설포네이트가 당해 분야의 기술자에게 알려져 있다.
국소적으로 활성인 약제학적 조성물은 목적한 변화를 시행하는데 효과적인 양으로 적용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "효과적인 양"은 변화가 요구되는 피부 표면의 영역을 덮기에 충분한 양을 의미한다. 활성 화합물은 조성물의 용적당 약 0.0001 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 이는 조성물의 약 0.0005% 내지 약 5%의 양으로 존재하여야 하고; 예를 들면, 이는 조성물의 약 0.001% 내지 약 1%의 양으로 존재하여야 한다. 이러한 화합물은 합성적으로 또는 천연적으로 유도될 수 있다.
협측 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 협측 투여용으로 적합한 제형으로 제조되거나, 패키지되거나, 시판될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들면, 통상의 방법을 사용하여 제조된 정제 또는 로젠지제의 형태일 수 있고, 예를 들면, 0.1 내지 20%(w/w)의 활성 성분, 경구 용해가능하거나 분해가능한 조성물 및, 임의로, 하나 이상의 본원에 기술된 추가의 성분을 포함하는 균형물(balance)을 함유할 수 있다. 대안적으로, 협측 투여용으로 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 또는 에어로졸화되거나 세분화된 액제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 이러한 분말화되거나, 에어로졸화되거나, 에어로졸화된 제형은, 분산된 경우, 평균 입자 또는 소적 크기(droplet size)가 약 0.1 내지 약 200 나노미터의 범위이며, 하나 이상의 본원에 기술된 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기술된 제형의 예는 배타적이지 않으며 본 발명이 본원에 기술되지 않았지만 당해 분야의 기술자에게 공지된 이러한 및 다른 제형의 추가의 변형을 포함함은 이해된다.
직장 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용으로 적합한 제형으로 제조되거나, 패키지되거나 시판될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들면, 좌제, 정체 관장 제제(retention enema preparation), 및 직장 또는 결장 자극용 액제의 형태일 수 있다.
좌제 제형은 활성 성분을 통상의 실온(즉, 약 20℃)에서는 고체이지만 대상체의 직장 온도(즉, 건강한 사람에서 약 37℃)에서 액체인 비-자극성의 약제학적으로 허용되는 부형제과 조합시켜 제조할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 및 다양한 글리세라이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 좌제 제형은 또한 다양한 추가의 성분, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 항산화제, 및 방부제를 포함할 수 있다.
직장 또는 결장 자극용 정체 관장 제제 또는 액제는 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 제조할 수 있다. 당해 분야에 알려져 있는 바와 같이, 관장 제제는 대상체의 직장 해부학에 대해 채택된 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있고 장치 내에 패키지될 수 있다. 관장 제제는 또한 다양한 추가의 성분, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 항산화제 및 방부제를 포함할 수 있다.
추가의 투여 형태
본 발명의 추가의 투여량 형태는 미국 특허 제6,340,475호, 제6,488,962호, 제6,451,808호, 제5,972,389호, 제5,582,837호, 및 제5,007,790호에 기술된 바와 같은 투여량 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여량 형태는 또한 미국 특허원 제20030147952호, 제20030104062호, 제20030104053호, 제20030044466호, 제20030039688호, 및 제20020051820호에 기술된 투여량 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여량 형태는 PCT 출원 제WO 03/35041호, 제WO 03/35040호, 제WO 03/35029호, 제WO 03/35177호, 제WO 03/35039호, 제WO 02/96404호, 제WO 02/32416호, 제WO 01/97783호, 제WO 01/56544호, 제WO 01/32217호, 제WO 98/55107호, 제WO 98/11879호, 제WO 97/47285호, 제WO 93/18755호, 및 제WO 90/11757호에 기술된 바와 같은 투여량 형태를 포함한다.
제어된 방출 제형 및 약물 전달 시스템:
특정의 구현예에서, 본 발명의 조성물 및/또는 제형은 단기간, 신속한-오프셋(rapid-offset)일 뿐만 아니라, 제어된, 예를 들면, 지속된 방출, 지연된 방출 및 박동성 방출(pulsatile release) 제형일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 지속된 방출은 이의 통상적인 의미에서 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하고, 필수적이지는 않지만, 연장된 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 혈액 수준을 생성하는 약물 제형을 지칭하기 위해 사용된다. 기간은 1개월 정도로 길 수 있고 동일한 양의 제제(agent)가 거환 형태로 투여된 것보다 더 긴 방출이어야 한다.
지속된 방출의 경우, 화합물은 화합물에 대해 지속된 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법을 사용하기 위한 화합물은 예를 들면, 주사에 의해 미세입자의 형태로 또는 이식에 의해 웨이퍼(wafer) 또는 디스크(disc)의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 특정의 구현예에서, 본 발명내에 유용한 화합물은 대상체에게 단독으로 또는 다른 약제학적 제제와 함께 지속된 방출 제형을 사용하여 투여된다.
용어 지연된 방출은 본원에서 이의 통상적인 의미로 약물 투여 이후 일부 지연 후에 약물의 초기 방출을 제공하고, 필수적이지는 않지만, 약 10분 내지 약 12시간의 지연을 포함할 수 있는 약물 제형을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 박동성 방출은 본원에서 이의 통상적인 의미로 약물 투여 후 약물의 펄스된 혈장 프로파일(pulsed plasma profile)을 제공하는 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 즉시 방출은 이의 통상의 의미에서 약물 투여 직후에 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은, 단기간은 약물 투여 후 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 이하의 임의의 기간 및 약물 투여 후 이의 모든 전체 또는 부분적 증분을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 신속한-오프셋은 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 이하의 임의의 기간, 및 약물 투여 후 모든 전체의 또는 부분적인 증분을 지칭한다.
당해 분야의 기술자는 통상의 실험 이상을 사용하지 않고도, 본원에 기술된 구체적인 과정, 구현예, 청구범위, 및 실시예에 대한 다수의 등가물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 고려되었으며 이에 첨부된 청구범위에 포함된다. 예를 들면, 당해 분야에 인식된 대안 및 통상 이하의 실험을 사용한, 반응 조건에서의 변형, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 반응 시간, 반응 크기/용적, 및 실험 시약, 예를 들어, 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예컨대, 질소 대기, 및 환원/산화제는 본 발명의 영역 내에 있음이 이해되어야 한다.
값 및 범위가 본원에 제공되어 있는 곳은 어디에서나, 범위 양식의 설명은 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이며 본 발명의 영역에서 고정된 제한으로 고려되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 따라서, 이러한 값 및 범위에 포함된 모든 값 및 범위는 본 발명의 영역 내에 포함됨을 의미한다. 더욱이, 이러한 범위내에 속하는 모든 값 뿐만 아니라 값의 범위의 상한치 또는 하한치는 또한 본 출원에 의해 고려된다. 범위의 설명은 모든 가능한 소-범위 뿐만 아니라 이러한 범위내 개개 수치 및, 적절하게는 범위내 수치의 부분적인 정수를 구체적으로 개시한 것으로 고려될 수 있다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 소-범위 뿐만 아니라 이러한 범위내 개개의 수, 예를 들면, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6도 구체적으로 개시한 것으로 고려되어야 한다. 이는 범위의 폭에 상관없이 적용된다.
다음의 실시예는 본 발명의 양태를 추가로 나타낸다. 그러나, 이들은 본원에 나타낸 바와 같은 본 발명의 교시 또는 개시내용을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예
본 발명을 이제 하기 실시예를 참고로 기술한다. 이러한 실시예는 설명의 나열의 목적으로 제공되며 본 발명이 이러한 실시예에 제한되지 않지만 오히려 본원에 제공된 교시내용의 결과로서 명백한 모든 변화를 포함한다.
물질 및 방법
다음의 과정은 B형 간염 바이러스 감염을 억제하는 화합물을 평가하고 선택하는데 활용될 수 있다.
HBV rcDNA의 bDNA 정량화를 사용한 HepDE19 검정:
HepDE19 세포 배양 시스템은 테트라사이클린(Tet)-조절된 방식으로 HBV DNA 복제 및 cccDNA 형성을 뒷받침하고 HBV rcDNA 및, cccDNA의 생산 및 유지에 따라 검출가능한 리포터 분자를 생산하는 HepG2(사람 간암종(human hepatocarcinoma)) 유래된 세포주이다(Guo, et al.,2007, J. Virol. 81:12472-12484).
HepDE19(50,000개의 세포/웰)를 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 1 μg/mL 테트라사이클린이 보충된 DMEM/F12 배지 속에서 96-웰 콜라겐-코팅된 조직-배양물 처리된 미세역가 플레이트 속에 플레이팅하고 습윤화된 항온처리기 속에서 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 다음날, 세포를 테트라사이클린없이 신선한 배지에 변환시키고 37℃ 및 5% CO2에서 4시간 동안 항온처리하였다. 세포를 25 μM 및, 일련의, ½ 로그(log), 8-점, 중복된 적정 시리즈에서 출발하는 농도에서 화합물을 지닌 신선한 Tet가 없는 배지로 처리하였다. 검정에서 최종 DMSO 농도는 0.5%이었다. 플레이트를 7일 동안 습윤화된 항온처리기 속에서 37℃ 및 5% CO2 속에서 항온처리하였다. 7일 항온처리 후, 억제제-처리된 웰 속에 존재하는 rcDNA의 수준을 HBV 특이적인 통상의 프로브 세트(probe set) 및 제조업자 설명서가 들어있는 Quantigene 2.0 bDNA 검정 키트(Affymetrix, 캘리포니아주 산타 클라라 소재)를 사용하여 측정하였다. 동시에, 세포 생존능(cell viability)에 있어서 화합물의 효과를 중복 플레이트를 사용하여 평가하고, 5,000개의 세포/웰의 밀도에서 플레이팅(plating)하고 4일 동안 항온처리하여 ATP 함량을 제조업자의 설명서에 따른 세포-역가 glo 시약(CTG; Promega Corporation, 위스콘신주 매디슨 소재)을 사용한 세포 생존능의 척도로서 측정하였다. 플레이트를 빅터 발광성 플레이트 판독기(Victor luminescence plate reader)(PerkinElmer Model 1420 Multilabel 계수기)를 사용하여 판독하고 각각의 웰로부터 생성된 상대적인 발광성 단위(relative luminescence unit)(RLU)를 처리되지 않은 대조군 웰의 억제%로서 계산하고 마이크로소프트 엑셀로 XL-Fit 모듈을 사용하여 분석함으로써 EC50 및 EC90(bDNA) 및 CC50(CTG) 값을 4-매개변수 곡선 피팅 알고리즘(4-parameter curve fitting algorithm)을 사용하여 측정하였다.
LCMS 방법:
LCMS 방법 A: Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 μm, 50 x 2.1 mm 컬럼과 2 내지 98% CH3CN/H2O(0.05 % TFA)의 수성 아세토니트릴계 용매 구배를 9.5분에 걸쳐 사용하는 Waters Acquity UPLC 시스템. 유동 속도 = 0.8 mL/min.
LCMS 방법 B: ACE UltraCore Super 페닐헥실(PhenylHexyl), 2.5 μm, 50 x 2.1 mm 컬럼과 5 내지 100% CH3CN/H2O(0.05% 포름산)의 수성 아세토니트릴계 용매를 4.0분에 걸쳐 사용한 다음 100% CH3CN(0.05% 포름산)을 추가로 1분 동안 유지하는 Shimadzu UFLC 시스템. 유동 속도 = 1.0 mL/min.
본원에 사용된 바와 같은, "거울상이성체 I" 또는 "부분입체이성체 I"은 예를 들면 본원의 어딘가에 제공된 실시예에 대하여 상세히 설명된 구체적인 키랄 분석 조건 하에서 키랄 컬럼으로부터 용출된 제1의 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 지칭하고; "거울상이성체 II" 또는 "부분입체이성체 II"는 예를 들면, 본원의 어딘가에 제공된 실시예에 대하여 상세히 설명된 구체적인 키랄 분석 조건 하에 키랄 컬럼으로부터 용출된 제2의 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 지칭한다. 이러한 명명법은 이러한 화합물에 대해 임의의 특수한 상대적인 및/또는 절대적인 구조를 내포하거나 제공하지 않는다.
실시예 1: 화합물
4-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIa)
Figure pct00118
2 L의 메틸렌 클로라이드 중 100.0 g(690 mmol, 1.0 eq.)의 이소퀴놀린-1(2H)-온(IIa)의 용액에 실온에서 225 g(703 mmol, 1.02 eq.)의 피리디늄 하이브로브로마이드 퍼브로마이드를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 4 x 500 mL의 물, 2 x 400 mL의 석유 에테르로 세척한 다음, 고 진공 하에 건조시켜 130 g(583 mmol, 84%)의 4-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIa)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 223.9/225.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.52 (bs, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.41 (s, 1H).
4-브로모-1-클로로이소퀴놀린
Figure pct00119
250 mL의 옥시염화인 중 100.0 g(447 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIa)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 휘발물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 1 L의 빙냉수에 현탁시키고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 500 mL의 물 및 500 mL의 석유 에테르로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 96.0 g(397 mmol, 88%)의 4-브로모-1-클로로이소퀴놀린을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 241.9/243.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H).
4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린(IVa)
Figure pct00120
750 mL의 메탄올 중 96.0 g(397 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-1-클로로이소퀴놀린의 용액에 0℃에서 32.1 g(1.19 mol, 4.0 eq.)의 나트륨 메톡사이드를 대략 30분에 걸쳐서 적가방식으로 가한 다음, 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 2 L의 빙냉수 속에 현탁시키고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 2 x 500 mL의 물로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 78 g(329 mmol, 82%)의 4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린(IVa)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 237.9/239.9 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.24-8.26 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.76-7.95 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 4.11 (s, 3H).
1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)
Figure pct00121
50 mL의 무수 THF 중 5.0 g(21.0 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린(IVa)의 용액에 -78℃에서 질소 대기 하에 헥산 중 n-BuLi의 26 mL(42.0 mmol, 2.0 eq.)의 1.6 M 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 6.8 mL(98.5 mmol, 4.7 eq.)의 무수 DMF를 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 다음 50 mL의 포화된 염화암모늄 용액을 가하여 퀀칭(quenching)시켰다. 혼합물을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 층을 분리하였다. 유기 상을 200 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 2.5 g(13.4 mmol, 64%)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 188.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.16 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82-7.99 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 4.24 (s, 3H). 상기 상세한 반응을 5 그램 규모의 다중 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
[반응식 3]
Figure pct00122
(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메탄올(Xa)
Figure pct00123
20 mL의 1:1(v/v) MeOH:THF 중 1.0 g(5.35 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 0℃에서 0.61 g(16.04 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.60 g(3.17 mmol, 59%)의 (1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메탄올(Xa)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 190.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.11 (s, 3H).
4-(클로로메틸)-1-메톡시이소퀴놀린(XIa)
Figure pct00124
6 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.6 g(3.17 mmol, 1.0 eq.)의 (1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메탄올(Xa)의 용액에 0℃에서 0.4 mL(6.34 mmol, 2.0 eq.)의 티오닐 크로라이드를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔사를 고 진공하에 건조시켜 0.7 g의 4-(클로로메틸)-1-메톡시이소퀴놀린(XIa)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23-8.26 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).
N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄아민(VIa)
Figure pct00125
가압 용기(pressure vessel) 중 0.7 g(3.4 mmol, 1.0 eq.)의 4-(클로로메틸)-1-메톡시이소퀴놀린(XIa)에 THF 중 에틸 아민의 14 mL의 2 M 용액을 가하였다. 용기를 밀봉하고 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 20 mL의 물로 희석시키고 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.42 g(1.9 mmol, Xa로부터 60%)의 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄아민(VIa)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 217.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 1.37 (t, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 15)
Figure pct00126
10 mL의 THF 중 0.3 g(1.38 mmol, 1.0 eq.)의 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸) 에탄아민 (VIa)의 용액에 0℃에서 0.38 mL(2.77 mmol, 2.0 eq.)의 트리메틸아민에 이어, 0.24 g(1.38 mmol, 1.0 eq.)의 4-플루오로-3-클로로-페닐이소시아네이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 50 mL의 메틸렌 클로라이드 속에 재용해하였다. 유기 용액을 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 반-제조-HPLC로 정제하여 90 mg(0.23 mmol)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 15)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 388.2/390.2 [M+H]+, RT = 5.09 min(방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.63-7.67 (dd, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.28-7.33 (dd, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.22-3.27 (q, 2H), 0.99-1.03 (t, 3H).
4-((에틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIa)
Figure pct00127
4.2 mL의 47% 수성 브롬화수소산 중 0.42 g(1.9 mmol, 1.0 eq.)의 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄아민 (VIa)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하여 조(crude) 4-((에틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIa)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 취하였다. LCMS: m/z 실측치: 203.1 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 9)
Figure pct00128
20 mL의 메틸렌 클로라이드 중 본원의 어딘가에 설명된 바와 같은 조 VIIIa의 용액에 0℃에서 1.17 mL(8.43 mmol)의 트리메틸아민에 이어서, 0.18 g(1.05 mmol)의 4-플루오로-3-클로로-페닐이소시아네이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 50 mL의 메틸렌 클로라이드 속에 재용해하였다. 유기 용액을 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 반-제조-HPLC로 정제하여 75 mg(0.20 mmol, VIa로부터 20%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 9)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 374.3/376.3 [M+H]+, RT = 3.91 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.08-7.82 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.28-7.32 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.30 (t, 2H), 0.99-1.02 (t, 3H).
(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메탄아민(VIh)
Figure pct00129
10 mL의 35% 암모니아 중 0.38 g(1.8 mmol, 1.0 eq.)의 4-(클로로메틸)-1-메톡시이소퀴놀린(XIa)의 용액을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 휘발물을 진공 하에 제거하여 0.35 g의 조 (1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메탄아민(VIh)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 6)
Figure pct00130
10 mL의 톨루엔 중 0.33 g(2.23 mmol, 1.2 eq.)의 3-클로로-4-플루오로아닐린의 용액에 0.45 g(1.53 mmol, 0.8 eq.)의 트리포스겐을 가하고 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 10 mL의 DMF 중 0.35 g의 조 (1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메탄아민(VIh) 및 0.78 mL(5.58 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸아민의 예비-냉각된 0℃ 용액을 가하였다.수득되는 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물로 퀀칭시키고 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 반-제조 HPLC로 정제하여 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 6)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 360.0/362.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1H NMR: 9.00 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.02 (bs, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.05 (s, 3H).
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 8)
Figure pct00131
5 mL의 무수 THF 중 0.06 g(0.17 mmol, 1.0 eq.)의 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 6)의 용액에 0℃에서 0.10 g(0.42 mmol, 2.5 eq.)의 삼브롬화붕소를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 5 mL의 빙수를 가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 3 x 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 10% 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.04 g(0.12 mmol, 70%)의 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 8)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 346.0/348.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1H NMR: 11.23 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.74-7.81(m, 3H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.36 (d, 2H).
1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 7)
Figure pct00132
1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 7)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-메틸-4-플루오로아닐린 및 (1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메탄아민(VIh)으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 340.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR 8.55 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.17 (d, 3H).
1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 4)
Figure pct00133
1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 4)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 7) 및 삼브롬화붕소로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 326.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR 11.21 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.43 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 2.17 (d, 3H).
1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-메틸메탄아민 (VIi)
Figure pct00134
밀봉 튜브 속에서 10 mL의 THF 중 0.50 g(2.4 mmol, 1.0 eq.)의 4-(클로로메틸)-1-메톡시이소퀴놀린(XIa)의 용액에 THF 중 4.8 mL(9.6 mmol, 4.0 eq.)의 메틸 아민의 2 M 용액을 가하고 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 수득되는 고체를 10 mL의 디에틸 에테르로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 0.30 g(1.5 mmol, 63%)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-메틸메탄아민(VIi)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아 (화합물 3)
Figure pct00135
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아(화합물 3)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-메틸-4-플루오로아닐린 및 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-메틸메탄아민(VIi)으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 354.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.19 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아(화합물 2)
Figure pct00136
5 mL의 DMF 중 0.05 g(0.24 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-메틸메탄아민 (VIi)의 용액에 0.1 mL(0.74 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.05 g(0.29 mmol, 1.2 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 10 mL의 물로 희석시키고 3 x 15 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 반-제조 HPLC로 정제하여 0.04 g(0.11 mmol, 46%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아(화합물 2)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 374.2/376.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.46-7.49 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-에톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아(화합물 17)
Figure pct00137
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-에톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아(화합물 17)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-((1-에톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄아민(VIj) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 402.2/404.2 [M+H]+, RT = 5.40 min(방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.23-8.25 (d, 1H), 8.05-8.08 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.64-7.68 (t, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.28-7.33 (t, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.49-4.54 (q, 2H), 3.27-3.32 (q, 2H), 1.42-1.45 (t, 3H), 0.968-1.02 (t, 3H)
4-((메틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaf)
Figure pct00138
5 mL의 47% 수성 HBr 중 0.45 g(2.2 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-메틸메탄아민 (VIi)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.35 g(1.9 mmol, 84%)의 4-((메틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaf)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 2.61 (d, 3H).
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 5)
Figure pct00139
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 5)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-메틸-4-플루오로아닐린 및 4-((메틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaf)으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 340.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.19 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 1)
Figure pct00140
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 1)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-((메틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIaf) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 360.0/362.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (1H, d), 8.56 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
1-클로로이소퀴놀린-4-카브알데하이드
Figure pct00141
30 mL의 무수 THF 중 3.0 g(12.5 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-1-클로로이소퀴놀린의 용액에 -78℃에서 질소 대기 하에 헥산 중 n-부틸 리튬의 15.5 mL(24.8 mmol, 2.0 eq.)의 1.6 M 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 3.62 g(49.6 mmol, 4.0 eq.)의 무수 DMF를 가하였다. -78℃에서 교반을 1시간 동안 지속하고 반응물을 50 mL의 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시켰다. 수득되는 용액을 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 18% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.3 g(6.80 mmol, 55%)의 1-클로로이소퀴놀린-4-카브알데하이드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 191.9/193.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 9.25-9.27 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47-8.49 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H).
(1-클로로이소퀴놀린-4-일)메탄올
Figure pct00142
13 mL의 메탄올 중 1.3 g(6.80 mmol, 1.0 eq.)의 1-클로로이소퀴놀린-4-카브알데하이드의 용액에 0℃에서 0.26 g(6.80 mmol, 1.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 50 mL의 물 속에 재현탁시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 1.3 g(6.71 mmol, 98%)의 (1-클로로이소퀴놀린-4-일)메탄올을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 194.2/196.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.96 (bs, 1H).
1-클로로-4-(클로로메틸)이소퀴놀린
Figure pct00143
13 mL의 메틸렌 클로라이드 중 1.3 g(6.73 mmol, 1.0 eq.)의 (1-클로로이소퀴놀린-4-일)메탄올의 용액에 0℃에서 4.1 g(33.67 mmol, 5.0 eq.)의 티오닐 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물의 느린 첨가로 퀀칭시키고 3 x 30 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 1.3 g(6.13 mmol, 91%)의 1-클로로-4-(클로로메틸)이소퀴놀린을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 212.3/214.3/216.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 4.96 (s, 2H).
1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)-N-메틸메탄아민
Figure pct00144
밀봉 튜브 내에서 11 mL의 THF 중 1.1 g(5.19 mmol, 1.0 eq.)의 1-클로로-4-(클로로메틸)이소퀴놀린의 용액에 7.8 mL(15.6 mmol, 3.0 eq.)의 THF 중 메틸아민의 2 M 용액을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 10%의 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.9 g(4.35 mmol, 84%)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)-N-메틸메탄아민을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 207.2/209.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.69 (bs, 1H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-클로로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아
Figure pct00145
8 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.8 g (3.88 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)-N-메틸메탄아민의 용액에 0℃에서 1.51 g(11.65 mmol, 3.0 eq.)의 N,N-디이소프로필에틸아민에 이어서 0.66 g(3.88 mmol, 1.0 eq.)의 4-플루오로-3-클로로-페닐이소시아네이트를 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 3 x 40 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.6 g(1.58 mmol, 41%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-클로로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 378.4/380.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 87)
Figure pct00146
5 mL의 무수 THF 중 질소 대기하에서 0.3 g(0.79 mmol, 1.0 eq.)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-클로로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아의 용액에 광 오일(mineral oil) 중 64 mg(1.59 mmol, 2.0 eq.)의 수소화나트륨의 60% 분산액에 이어 180 mg(1.59 mol, 2.0 eq.)의 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하고, 25 mL의 빙냉수로 퀀칭시키고 3 x 40 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 10% 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.14 g(0.30 mmol, 38%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 87)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 455.1/457.2 [M+H]+, RT = 5.31 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 88)
Figure pct00147
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 88)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-클로로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아 및 피리딘-2-일 메탄올로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 451.1/453.2 [M+H]+, RT = 5.00 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58-8.61 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.87 (m, 3H), 7.69 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.88 (s, 3H).
1-((1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸우레아(VIIb)
Figure pct00148
1-((1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸우레아(VIIb)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-클로로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 및 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-올로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 532.5/534.5 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-(2-하이드록시에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 29)
Figure pct00149
4 mL의 THF 중 250 mg의 1-((1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸우레아(VIIb)의 용액에 THF 중 2.5 mL(2.5 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 0 내지 50%[수중 0.1% 포름산]/아세토니트릴의 선형 구배로부터 용출시킴)로 정제하여 45 mg의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-(2-하이드록시에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 29)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 418.2/420.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.83 (q, 2H), 3.29 (q, 2H), 1.01 (t, 3H).
[반응식 4]
Figure pct00150
1-사이클로프로필-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)메탄아민(VIb)
Figure pct00151
3 mL의 1,2-디클로로에탄 중 0.10 g(0.52 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 0.11 g(1.55 mmol, 3.0 eq.)의 사이클로프로필메틸아민을 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 0.33 g(1.55 mmol, 3.0 eq.)의 고체 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 격렬하게 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 5 mL의 메틸렌 클로라이드 및 10 mL의 포화된 탄산나트륨 용액으로 희석시키고 추가로 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 5 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여, 0.11 g의 조 1-사이클로프로필-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)메탄아민(VIb)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: m/z 실측치: 243.2 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 31)
Figure pct00152
1.5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.11 g의 조 N-(사이클로프로필메틸)-1-(1-메톡시-4-이소퀴놀릴)메탄아민의 용액에 0.08 g(0.5 mmol)의 4-플루오로-3-클로로페닐이소시아네이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그래피(10 내지 35%의 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 10분 동안 용출시킴)로 정제하여 0.15 g(0.37 mmol, Va로부터 71%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 31)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 414.1/416.1 [M+H]+, RT = 6.33 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.11-8.37 (m, 1H), 7.94-8.07 (m, 1H), 7.72-7.91 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.03 (d, 3H), 3.18 (d, 2H), 1.02 (td, 1H), 0.27-0.42 (m, 2H), 0.07-0.23 (m, 2H).
4-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIam)
Figure pct00153
p-디옥산 중 3 mL의 HCl의 4 M 용액 중 0.25 g(1.03 mmol, 1.0 eq.)의 1-사이클로프로필-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)메탄아민(VIb)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.25 g(0.94 mmol, 91%)의 4-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIam)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 229.3 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 53)
Figure pct00154
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 53)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIam) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 400.1/402.1 [M+H]+, RT = 4.34 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.20 (d, 2H), 1.01-1.07 (m, 1H), 0.36-0.42 (m, 2H), 0.17-0.22 (m, 2H).
N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-2-아민(VIc)
Figure pct00155
20 mL의 메탄올 중 2.0 g(10.69 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 실온에서 2 g의 고체 황산나트륨 및 2.6 mL(32.1 mmol, 3.0 eq.)의 이소프로필 아민을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 0.61 g(16.0 mmol, 1.5 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 100 mL의 빙냉수에 현탁시키고 3 x 80 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 80 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 1 g의 조 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-2-아민 (VIc)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: m/z 실측치: 231.22 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 19)
Figure pct00156
10 mL의 THF 중 1 g의 조 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-2-아민(VIc)의 용액에 0℃에서 1.2 mL(8.7 mmol)의 트리메틸아민에 이어서, 0.74 g(4.6 mmol)의 4-플루오로-3-클로로페닐이소시아네이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 110 mL의 메틸렌 클로라이드 속에 재용해하였다. 유기 용액을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 반-제조 HPLC로 정제하여 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 19)를 수득하였다; LCMS: m/z 실측치: 402.2/404.2 [M+H]+, RT = 5.18 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.53 (q, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.14 (d, 6H).
4-((이소프로필아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIc)
Figure pct00157
5 mL의 48% 수성 브롬화수소산 중 0.5 g의 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-2-아민(VIc)의 현탁액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 감압하에 증발시켜 0.55 g의 조 4-((이소프로필아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIc)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: m/z 실측치: 217.19 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 26)
Figure pct00158
10 mL의 무수 THF 중 0.5 g의 조 4-((이소프로필아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIc)의 용액에 0℃에서 0.64 mL(4.32 mmol)의 트리메틸아민에 이어서, 0.4 g(2.31 mmol)의 4-플루오로-3-클로로페닐이소시아네이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 100 mL의 메틸렌 클로라이드 속에 재용해하였다. 유기 용액을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하여 0.18 g(0.46 mmol, VIc로부터 21%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 26)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 388.1/390.1 [M+H]+, RT = 4.04 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.73-7.84 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46-4.49 (m, 1H), 1.13 (d, 6H).
N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-1-아민(VIk)
Figure pct00159
40 mL의 메탄올 중 3.8 g(20.3 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 1.7 g(30.5 mmol, 1.5 eq.)의 n-프로필아민에 이어서 3.8 g의 황산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 0.76 g(20.3 mmol, 1.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔사를 200 mL의 빙냉수에 재현탁시키고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 물, 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 3.8 g의 조 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-1-아민(VIk)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: m/z 실측치: 231.2 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아(화합물 20)
Figure pct00160
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아(화합물 20)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-1-아민(VIk) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 402.2/404.2 [M+H]+, RT = 5.46 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.21-8.24 (d, 1H), 8.05-8.07 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.83 (m, 2H), 7.63-7.67 (t, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.28-7.33 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 2H), 0.77-0.81 (t, 3H).
4-((프로필아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIag)
Figure pct00161
10 mL의 아세토니트릴 중 1.0 g(4.35 mmol, 1.0 eq.)의 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-1-아민(VIk)의 용액에 실온에서 1.9 g(13.04 mmol, 3.0 eq.)의 요오드화나트륨에 이어서 2.3 g(21.7 mmol, 5.0 eq.)의 트리메틸실릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고 잔사를 100 mL의 물 속에 현탁시키고 메틸렌 클로라이드 중 3 x 80 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 정제함으로써 0.5 g(2.31 mmol, 53%)의 4-((프로필아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIag)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.20-10.80 (bs, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (td, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.56 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
4-니트로페닐 (3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트
Figure pct00162
30 mL의 1,2-디클로로에탄 중 3.0 g(20.6 mmol, 1.0 eq.)의 3-클로로-4-플루오로아닐린의 용액에 0℃에서 4.8 g(61.8 mmol, 3.0 eq.)의 피리딘에 이어서 5.0 g(24.7 mmol, 1.2 eq.)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 20 mL의 냉수에 재현탁시켰다. 고체를 여과로 수집하고 250 mL의 물에 이어서 125 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 3.6g(11.6 mmol, 57%)의 4-니트로페닐 (3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 8.31-8.40 (d, 2H), 7.73-7.75 (d, 1H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.40-7.49 (dd, 2H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아 (화합물 28)
Figure pct00163
밀봉 튜브 속에서 5 mL의 THF 중 0.50 g(2.31 mmol, 1.0 eq.)의 4-((프로필아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIag)의 용액에 1.0 g(3.47 mmol, 1.5 eq.)의 4-니트로페닐 (3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트를 가하였다. 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 반-제조 HPLC로 정제하여 101 mg(0.26 mmol, 11%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아(화합물 28)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 388.3/390.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)사이클로프로판아민(VIm)
Figure pct00164
4 mL의 메탄올 중 0.2 g(1.07 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 0.22 mL(3.21 mmol, 3.0 eq.)의 사이클로프로필 아민에 이어 0.2 g의 황산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 0.08 g(2.13 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 20 mL의 빙냉수에 재현탁시키고 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.2 g의 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)사이클로프로판아민(VIm)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 229.5 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 34)
Figure pct00165
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 34) 를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)사이클로프로판아민(VIm) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 400.2/402.2 [M+H]+, RT = 5.40 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 0.83-0.92 (m, 4H).
4-((사이클로프로필아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로브로마이드(VIIIah)
Figure pct00166
5 mL의 40% 수성 HBr 중 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)사이클로프로판아민(VIm)의 0.5 g(2.19 mmol, 1.0 eq)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 20 mL의 디에틸 에테르로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.3 g의 4-((사이클로프로필아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로브로마이드(VIIIah)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 215.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (bs, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 4.42 (t, 2H), 2.09 (bs, 1H), 1.79 (s, 1H), 0.73-0.91 (m, 4H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 42)
Figure pct00167
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 42)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-((사이클로프로필아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로브로마이드(VIIIah) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 386.2/388.2 [M+H]+, RT = 4.13 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (bd, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 0.77-0.92 (m, 4H).
N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)부탄-1-아민(VIn)
Figure pct00168
5 mL의 메탄올 중 0.5 g(2.67 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 0.49 g(8.02 mmol, 3.0 eq.)의 n-부틸아민에 이어서 0.5 g의 황산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하고 0.30 g(8.02 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔사를 50 mL의 빙 냉수 속에 재현탁시키고 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.56 g(2.27 mmol, 85%)의 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)부탄-1-아민(VIn)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 245.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68-7.72 (m 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.31 (bs, 1H), 0.92 (t, 3H).
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 33)
Figure pct00169
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 33)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)부탄-1-아민 (VIn) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 416.2/418.2 [M+H]+, RT = 6.02 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.17-1.27 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
4-((부틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIai)
Figure pct00170
10 mL의 아세토니트릴 중 0.55 g(2.25 mmol, 1.0 eq.)의 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)부탄-1-아민(VIn)의 용액에 실온에서 1.22 g(11.3 mmol, 5.0 eq.)의 트리메틸실릴클로라이드에 이어서 1.0 g(6.76 mmol, 3.0 eq.)의 요오드화나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고 3 x 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 0.45 g의 4-((부틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIai)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 230.9 [M+H]+.
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 52)
Figure pct00171
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 52)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-((부틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIai) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 402.1/404.1 [M+H]+, RT = 4.62 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.16-1.27 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄-1-아민(VIo)
Figure pct00172
5 mL의 메탄올 중 0.4 g (2.13 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 1.2 g(6.38 mmol, 3.0 eq.)의 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-아민에 이어서 0.4 g의 황산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하고 0.12 g(3.19 mmol, 1.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 50 mL의 빙냉수 속에 재현탁시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 물, 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(0 내지 25%의 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.4 g(1.15 mmol, 54%)의 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄-1-아민(VIo)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 347.3 [M+H]+.
1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (VIIa)
Figure pct00173
1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(VIIa)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄-1-아민 (VIo) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 518.3/520.3 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 21)
Figure pct00174
3 mL의 THF 중 300 mg의 1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(VIIa)의 용액에 THF 중 1.7 mL(1.74 mmol, 3.0 eq.)의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 1 M 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 40 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 75 mg(0.19 mmol, VIo로부터 21%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 21)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 404.2/406.2 [M+H]+, RT = 4.44 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 27)
Figure pct00175
3 mL의 메틸렌 클로라이드 중 300 mg의 1-(2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(VIIa)의 용액에 0.24 g(2.9 mmol, 5.0 eq.)의 47% 수성 HBr을 가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 50 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액, 50 mL의 염수로 세척ㅎ고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(10 내지 40%[수중 0.1% 포름산]/아세토니트릴의 선형 구배로부터 용출시킴)로 정제하여 0.036 g(0.09 mmol, VIo로부터 11%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 27)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 390.2/392.1 [M+H]+, RT = 3.39 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H), 7.52 (t, 1H), 7.35-7.36 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.19 (bs, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.44?3.47 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H).
2-메톡시-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄-1-아민 (VIp)
Figure pct00176
10 mL의 메탄올 중 1.0 g(5.3 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 1.19 g(15.9 mmol, 3.0 eq.)의 2-메톡시에탄-1-아민에 이어 1.0 g의 황산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하고 0.47 g(12.7 mmol, 2.4 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 50 mL의 빙냉수 속에 재현탁시키고 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 1.2 g(4.9 mmol, 91%)의 2-메톡시-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄-1-아민(VIp)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 247.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69-7.73 (m 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 1.69 (bs, 1H)
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 41)
Figure pct00177
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 41)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-메톡시-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄-1-아민(VIp) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 418.2/420.2 [M+H]+, RT = 5.36 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (bs, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.85 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 4H), 3.21 (s, 3H).
4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIaj)
Figure pct00178
밀봉 튜브 속에서 2.5 mL의 메탄올 중 0.60 g (2.44 mmol, 1.0 eq.)의 2-메톡시-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄-1-아민(VIp)의 용액에 p-디옥산 중 5 mL의 HCl의 4 M 용액을 가하였다. 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.55 g(2.0 mmol, 84%)의 4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIaj)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 233.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (bd, 1H), 8.89 (bs, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.27-4.30 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 50)
Figure pct00179
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 50)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIaj) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 404.1/406.1 [M+H]+, RT = 4.15 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
2-메톡시-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-1-아민 (VIq)
Figure pct00180
20 mL의 메탄올 중 1.0 g(5.3 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 1.42 g(3.21 mmol, 3.0 eq.)의 2-메톡시프로판-1-아민에 이어서 1.0 g의 황산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하고 0.30 g(8.0 mmol, 1.5 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 30 mL의 빙냉수 속에 재현탁시키고 2 x 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 20 mL의 n-펜탄으로 연마하여 1.1 g(4.2 mmol, 79%)의 2-메톡시-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-1-아민 (VIq)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 261.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.68 (bs, 1H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아(화합물 47)
Figure pct00181
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아(화합물 47)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-메톡시-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-1-아민(VIq) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.2 [M+H]+, RT = 5.52 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.26-3.31 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 1.67-1.74 (m, 2H).
4-(((2-메톡시프로필)아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIak)
Figure pct00182
밀봉 튜브 소에서 5 mL의 메탄올 중 0.50 g(2.44 mmol, 1.0 eq.)의 2-메톡시-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)프로판-1-아민(VIq)의 용액에 p-디옥산 중 5 mL의 HCl의 4 M 용액을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 디에틸 에테르로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.4 g(1.42 mmol, 58%)의 4-(((2-메톡시프로필)아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIak)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 247.5 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시프로필)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아 (화합물 51)
Figure pct00183
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시프로필)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 51)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(((2-메톡시프로필)아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIak) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 418.2/420.2 [M+H]+, RT = 4.15 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (bd, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.71-7.81 (m, 3H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.26-3.31 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 1.65-1.72 (m, 2H).
N-벤질-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메탄아민(VIr)
Figure pct00184
3 mL의 1,2-디클로로에탄 중 0.05 g(0.27 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 0.32 uL (0.29 mmol, 1.1 eq.)의 벤질아민 및 0.05 g의 황산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 1 mL의 메탄올 중 0.039 g(1.03 mmol, 3.8 eq.)의 수소화붕소산나트륨의 교반 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0.5 mL의 아세톤으로 희석시키고 추가로 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 5 mL의 에틸 아세테이트와 5 mL의 포화된 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 5 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시켰다. 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.07 g의 N-벤질-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메탄아민(VIr)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 279.2 [M+H]+, RT = 2.90 min (방법 A).
1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 48)
Figure pct00185
1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 48)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-벤질-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메탄아민(VIr) 및 4-플루오로-3-클로로페닐이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 450.4.1/452.1 [M+H]+, RT = 6.11 min(방법 A).
이소퀴놀린-4-카브알데하이드
Figure pct00186
100 mL의 1:3 v/v 디에틸 에테르:THF 중 5.0 g(24.0 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모이소퀴놀린의 용액에 -78℃에서 질소 대기 하에 헥산 중 30 mL(48.1 mmol, 2.0 eq,)의 n-부틸 리튬의 1.6 M 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 4.5 mL(60.1 mmol, 2.5 eq)의 DMF을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 50 mL의 포화된 염화암모늄 용액(50 mL)으로 퀀칭시키고 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 10 내지 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.0 g(6.4 mmol, 26%)의 이소퀴놀린-4-카브알데하이드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 158.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 9.0 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.75 (t, 1H).
N-(이소퀴놀린-4-일메틸)에탄아민
Figure pct00187
10 mL의 메탄올 중 1.0 g(6.36 mmol, 1.0 eq.)의 이소퀴놀린-4-카브알데하이드의 용액에 THF 중 10 mL(20.0 mmol, 3.1 eq.)의 에틸 아민의 2 M 용액에 이어서 1.0 g의 황산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하고 0.24 g(6.36 mmol, 1.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반한 다음 30 mL의 빙냉수로 희석시켰다. 혼합물을 3 x 70 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.8 g(4.30 mmol, 67%)의 N-(이소퀴놀린-4-일메틸)에탄아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.80 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(이소퀴놀린-4-일메틸)우레아 (화합물 16)
Figure pct00188
10 mL의 무수 THF 중 0.5 g(2.68 mmol, 1.0 eq.)의 N-(이소퀴놀린-4-일메틸)에탄아민의 교반 용액에 0.83 g(2.68 mmol, 1.0 eq.)의 4-니트로페닐-(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트를 가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 50 mL의 물로 퀀칭시키고 3 x 50 mL의 물로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 20 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.14 g(0.64 mmol, 26%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(이소퀴놀린-4-일메틸)우레아(화합물 16)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 358.2/360.2 [M+H]+, RT = 2.86 min (방법 A); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.33-3.39 (q, 2H), 1.04 (t, 3H).
1-메톡시이소퀴놀린-4-카복실산(Vd)
Figure pct00189
600 mL의 무수 THF 중 10.0 g(42 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린(IVa)의 용액에 -78℃에서 52.5 mL(84 mmol, 1.5 eq.)의 n-BuLi의 1.6 M 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 파쇄된 드라이 아이스에 붓고 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 1.5 L의 물로 희석시키고 10% 시트르산 용액으로 산화시켰다. 수득되는 침전물을 여과로 수집하고 고 진공하에 건조시켜 5.3 g(26.1 mmol, 61%)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카복실산(Vd)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 204.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (bs,1H), 8.93-8.95 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.26-8.29 (d, 1H), 7.86-7.92 (dd, 1H), 7.67-7.72 (dd, 1H), 4.14 (s, 3H). 상기 상세한 반응을 다수의 배치(batch)에서 10 g 규모로 일치하는 결과와 함께 수행하였다.
N ,1-디메톡시-N-메틸이소퀴놀린-4-카복스아미드(Ve)
Figure pct00190
50 mL의 무수 DMF 중 10.6 g(52.2 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카복실산(Vd)의 용액에 14 mL(156.6 mmol, 3.0 eq.)의 N,N-디이소프로필 에틸아민에 이어서 3.81 g(78.3 mmol, 1.5 eq.)의 N,O-디메틸하이드록실아민 및 14.9 g(78.3 mmol, 1.5 eq.)의 HATU를 가하고 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 100 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 9.0 g(36.6 mmol, 70%)의 N-1-디메톡시-N-메틸이소퀴놀린-4-카복스아미드(Ve)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 247.05 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).
1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)
Figure pct00191
90 mL의 무수 THF 중 9.0 g(36.6 mmol, 1.0 eq.)의 N-1-디메톡시-N-메틸이소퀴놀린-4-카복스아미드(Ve)의 용액에 0℃에서 THF 중 60.9 mL(182.9 mmol, 5 eq.)의 메틸 마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 750 mL의 포화된 염화암모늄 용액으로 서서히 퀀칭ㅅ키고 3 x 250 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 250 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 n-펜탄으로 연마하여 6.7 g(27.2 mmol, 91%)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 202.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.03 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄아민(VId)
Figure pct00192
24 mL의 피리딘 중 2.4 g(11.9 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 1.64 g(23.7 mmol, 2.0 eq.)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 n-펜탄으로 연마하여 1.2 g의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 옥심을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 217.3 [M+H]+. 잔사를 10 mL의 에탄올 속에 재용해하고 1.0 g의 습윤 라니-Ni(Raney-Ni)을 가하였다. 이후에, 혼합물을 수소 대기(1 atm)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 2 x 10 mL의 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 0.7 g의 라세미 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄아민(VId)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 4.72 (q, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
4-(1-아미노에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIId)
Figure pct00193
5 mL의 47% 수성 HBr 중 0.5 g(2.47 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민 (VId)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 고 진공하에 건조시켜 0.5 g의 4-(1-아미노에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIId)을 수득하였다.
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 10 & 11)
Figure pct00194
20 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.5 g(2.65 mmol, 1.0 eq.)의 라세미 4-(1-아미노에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIId)의 용액에 0℃에서 1.9 mL(13.2 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸 아민에 이어서 0.27 g(1.59 mmol, 0.6 eq.)의 4-플루오로-3-클로로페닐이소시아네이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 50 mL의 메틸렌 클로라이드 속에 재용해하고 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 n-펜탄으로 연마함으로써 정제하여 0.51 g(1.42 mmol, 53%)의 라세미 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 360.1/362.1 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC - Waters SFC-200, 컬럼 - Chiralpak IC(30 x 250 mm), 5μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 연속적으로 분리하였다.
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 수득된 거울상이성체 I(화합물 10), 92 mg . LCMS: m/z 실측치: 360.2/362.2 [M+H]+, RT = 3.72 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.17 (t, 1H), 1.47 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC, RT = 2.18 min, 컬럼: Chiralpak IC (150 x 4.6 mm) 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 수득된 거울상이성체 II (화합물 11), 93 mg. LCMS: m/z 실측치: 360.2/362.2 [M+H]+, RT = 3.72 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.17 (t, 1H), 1.47 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC, RT = 3.15 min, 컬럼: Chiralpak IC (150 x 4.6 mm) 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3급-부틸 (1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)카바메이트 (VIe)
Figure pct00195
5 mL의 메탄올 중 0.5 g(2.46 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(VId)의 용액에 0.54 g(2.46 mmol, 1.0 eq.)의 디-3급-부틸 디카보네이트를 가하고 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 50 mL의 에틸 아세테이트 속에 재용해하였다. 유기 용액을 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.40 g(1.32 mmol, 54%)의 3급-부틸 (1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)카바메이트(VIe)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 5.41 (brs, 1H), 4.75-4.80 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.63 (d, 3H), 1.44 (s, 9H).
1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄-1-아민(VIf)
Figure pct00196
10 mL의 THF 중 0.40 g(1.32 mmol, 1.0 eq.)의 3급-부틸 (1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)카바메이트(VIe)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 0.2 g(5.28 mmol, 4.0 eq.)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 가하였다. 이후에 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수성 황산나트륨 용액으로 서서히 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 2 x 10 mL의 THF로 세척하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.20 g(0.92 mmol, 70%)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄-1-아민(VIf)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 186.0 [M-NHMe]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 4.26 (q, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.52 (d, 3H).
4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIf)
Figure pct00197
2.5 mL의 47% 수성 브롬화수소산 중 0.20 g (0.92 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄-1-아민(VIf)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 증발 건조시켜 0.35 g의 조4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로브로마이드(VIIIf)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 172.16 [M-NHMe]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 12, 13 & 14)
Figure pct00198
10 mL의 1:1(v/v) 메틸렌 클로라이드:DMF 중 0.35 g의 조 4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로브로마이드(VIIIf)의 용액에 0℃에서 1.2 mL(8.7 mmol)의 트리에틸아민에 이어 0.30 g(1.73 mmol)의 4-플루오로-3-클로로페닐이소시아네이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 100 mL의 에틸 아세테이트 속에 재용해하였다. 유기 용액을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 반-제조 HPLC로 정제하여 90 mg의 라세미 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 12)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 374.1/376.1 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼 Chiralcel OD-H (21 x 250 mm), 5 μ, 85% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 13). LCMS: m/z 실측치: 374.2/376.2 [M+H]+, RT = 3.83 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.85 (q, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC, RT = 4.13 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 14). LCMS: m/z 실측치: 374.2/376.2 [M+H]+, RT = 3.83 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.85 (q, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC, RT = 5.58 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1,3-디메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 (화합물 298)
Figure pct00199
밀봉 튜브 속에서 3 mL의 THF 중 0.3g(1.48 mmol, 1.0 eq.)의 4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIf)의 용액에 질소 대기하에 0.8 mL(4.45 mmol, 3.0 eq.)의 N,N-디이소프로필에틸아민에 이어 0.28 g(2.22 mmol, 1.5 eq.)의 N-메틸-1H-이미다졸-1-카복스아미드를 가하고 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 20 mL의 빙냉수로 희석시키고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 80 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 반-제조 HPLC로 정제하여 120 mg(0.46 mmol, 31%)의 라세미 1,3-디메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 260.0 [M+H]+. The 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼 Chiralcel OD-H (21 x 250 mm), 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1,3-디메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 298). LCMS: m/z 실측치: 260.2 [M+H]+, RT = 1.64 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.65 (d, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC, RT = 2.98 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1,3-디메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II. LCMS: m/z 실측치: 260.2 [M+H]+, RT = 1.64 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.65 (d, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC, RT = 4.28 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-사이클로펜틸-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 299)
Figure pct00200
라세미 3-사이클로펜틸-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(메틸아미노)에틸) 이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIf) 및 사이클로펜틸 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼: Chiralcel OX-H (21 x 250 mm), 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-사이클로펜틸-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 299). LCMS: m/z 실측치: 314.1 [M+H]+, RT = 3.11 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.95 (bd, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.34-1.51 (m, 4H), 1.33 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC, RT = 3.18 min, 컬럼: Chiralcel OX-3 (150 x 4.6 mm) 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-사이클로펜틸-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II. LCMS: m/z 실측치: 314.1 [M+H]+, RT = 3.11 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.95 (bd, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.34-1.51 (m, 4H), 1.33 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC, RT = 6.07 min, 컬럼: Chiralcel OX-3 (150 x 4.6 mm) 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)
Figure pct00201
30 mL의 메탄올 중 3.0 g(14.92 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 질소 대기 하에서 1,4-디옥산 중 15 mL의 HCl의 4 M 용액을 가하였다. 이후에, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 2.2 g(11.76 mmol, 78%)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 188.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (bs, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 2.53 (s, 3H).
4-(1-((사이클로펜틸메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIb)
Figure pct00202
5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드 중 0.5 g(2.67 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 5 mL의 무수 THF 중 0.4 g(4.01 mmol 1.5 eq.)의 사이클로펜틸메탄아민의 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.20 g(5.34 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 이상(biphasic) 혼합물을 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.6 g(2.21 mmol, 82%)의 4-(1-((사이클로펜틸메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIb)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 271.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (bs, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.39-1.71 (m, 6H), 1.32 (d, 3H), 1.12-1.19 (m, 2H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 192 & 193)
Figure pct00203
6 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.6 g(2.21 mmol, 1.0 eq.)의 4-(1-((사이클로펜틸메틸)아미노) 에틸) 이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIb)의 교반 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.27 mL(2.22 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 희석시키고 2 x 20 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 5 mL의 메탄올 속에 용해하고 0.61 g(4.44 mmol, 2.0 eq.)의 탄산칼륨을 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 10 mL의 물 속에 현탁시키고 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 5% 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 0.30 g(0.68 mmol, 31%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 442.39 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), Column Lux Cellulose-2(30 x 250 mm) 5μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 정제하여 92 mg 및 89 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 192). LCMS: m/z 실측치: 442.3/444.3 [M+H]+, RT = 7.72 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.84-7.73 (m, 3H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 2.99-3.11 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.33-1.42 (m, 2H), 0.99-1.29 (m, 5H), 0.66-0.72 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.07 min, Column Lux Cellulose-2 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 193). LCMS: m/z 실측치: 442.3/444.3 [M+H]+, RT = 7.66 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.84-7.73 (m, 3H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 2.99-3.11 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.33-1.42 (m, 2H), 0.99-1.29 (m, 5H), 0.66-0.72 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 11.35 min, Colomn Lux Cellulose-2 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIe)
Figure pct00204
5 mL의 THF 중 0.2 g(1.06 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에 0.12 g(1.6 mmol, 1.5 eq.)의 이소부틸아민에 이어서 2 mL의 티탄(IV) 이소퍼옥사이드를 가하고 혼합물을 90℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.08 g(2.13 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 첨가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 이상 혼합물을 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.25 g(1.02 mmol, 96%)의 4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIe)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 245.1/247.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (br s 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.99-4.06 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 0.82-0.87 (m, 6H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 135, 143 및 144)
Figure pct00205
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.25 g(1.02 mmol, 1.0 eq.)의 라세미 4-(1-(이소부틸아미노) 에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIe)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.18 g(1.02 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 희석시키고 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 25 mL의 메틸 3급-부틸 에테르로 연마함으로써 정제하여 0.37 g(0.85 mmol, 83%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 135)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 416.1/418.1 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), Column Lux Cellulose-2 (30 x 250 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하여 86 mg 및 90 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 143). LCMS: m/z 실측치: 416.3/418.3 [M+H]+; RT = 6.91 min, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.73-7.83 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.83-5.88 (m, 1H), 2.89-2.93 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.32-1.38 (m, 1H), 0.61 (d, 3H), 0.48 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.09 min, 컬럼: CHIRALCEL OZ-3 (150 mm x 4.6 mm) 3 μm; 60% CO2:MeOH); 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 144). LCMS: m/z 실측치: 416.3/418.3 [M+H]+; RT = 6.91 min, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.73-7.83 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.83-5.88 (m, 1H), 2.89-2.93 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.32-1.38 (m, 1H), 0.61 (d, 3H), 0.48 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.49 min, 컬럼: CHIRALCEL OZ-3 (150 mm x 4.6 mm) 3 μm; 60% CO2:MeOH); 유동 속도 = 3.0 g/min.
N-에틸-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIw)
Figure pct00206
밀봉 튜브 속에서 12 mL의 메탄올 중 1.2 g(6.0 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 THF 중 15 mL(30.0 mmol, 5.0 eq.)의 에틸 아민 중 2 M 용액에 이어서 0.06 mL(1.19 mmol, 0.2 eq.)의 아세트산을 가하였다. 이후에, 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0.43 g(11.9 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 교반을 추가로 2시간 동안 지속하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 70 mL의 빙냉수로 희석시키고 3 x 70 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(중성 알루미나, 0 내지 10%의 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.78 g(3.39 mmol, 57%)의 N-에틸-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIw)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 231.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 4.41 (q, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 1.53 (d, 3H), 1.12 (t, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 22 및 23)
Figure pct00207
7 mL의 무수 THF 중 0.7 g(3.04 mmol, 1.0 eq.)의 N-에틸-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIw)의 용액에 0.94 g(6.08 mmol, 2.0 eq.)의 4-니트로페닐 (3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트를 가하고 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 100 mL의 에틸 아세테이트 속에 재용해하고 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사 생성물을 반-제조 HPLC로 정제하여 0.39 g(0.98 mmol, 32%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 402.2/404.2 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5μ, 85% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하여 110 mg 및 105 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 22). LCMS: m/z 실측치: 402.2/401.1 [M+H]+, RT = 5.34 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.15 (q, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.11-3.16 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 0.55 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.78 min, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 23). LCMS: m/z 실측치: 402.2/401.1 [M+H]+, RT = 5.34 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.15 (q, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.11-3.16 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 0.55 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.84 min, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaq)
Figure pct00208
8 mL의 48% 수성 HBr 중 0.78 g(3.39 mmol, 1.0 eq.)의 N-에틸-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIw)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 200 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 메틸렌 클로라이드 중 3 x 75 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 n-펜탄 디에틸 에테르로 연마하여 정제함으로써 0.68 g(3.15 mmol, 92%)의 4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaq)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 217.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.05 (q, 1H), 2.42-2.47 (m, 2H), 1.92 (bs, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.01 (t, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 24 & 25)
Figure pct00209
10 mL의 THF 중 0.55 g(2.55 mmol, 1.0 eq.)의 4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaq)의 용액에 0℃에서 0.7 mL(5.09 mmol, 2.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.43 g(2.55 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 100 mL의 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼, 10 내지 40%[수중 0.1% 포름산]/아세토니트릴로 용출시킴)로 정제하여 0.33 g(0.84 mmol, 33%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 388.2 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 정제하여 110 mg 및 93 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 24). LCMS: m/z 실측치: 388.2/390.2 [M+H]+, RT = 4.05 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.87 (q, 1H), 3.10-3.17 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 0.66 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.74 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 25). LCMS: m/z 실측치: 388.2/390.2 [M+H]+, RT = 4.06 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.87 (q, 1H), 3.10-3.17 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 0.66 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.91 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)사이클로프로판아민 (VIx)
Figure pct00210
밀봉 튜브 속에서 5 mL의 메탄올 중 0.2 g(1.0 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 0.17 g(3.0 mmol, 3.0 eq.)의 사이클로프로필 아민에 이어서 0.01 mL (0.2 mmol, 0.2 eq.)의 아세트산 및 0.2 g의 황산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0.08 g(2.0 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 교반을 추가로 30분 동안 지속하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 20 mL의 빙냉수로 희석시키고 3 x 40 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.2 g(0.82 mmol, 82%)의 N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸) 사이클로프로판아민(VIx)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 243.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 4.46-4.51 (q, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.68 (bs, 1H), 1.55 (d, 3H), 0.30-0.41 (m, 4H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 56 및 57)
Figure pct00211
5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.2 g(0.82 mmol, 1.0 eq)의 of N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)사이클로프로판아민(VIx)의 교반된 용액에 0℃에서 0.14 g(0.82 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 역상 크로마토그래피(컬럼: Reveleris® C18, 10 내지 70%[아세토니트릴 중 0.1% 포름산]/[수중 0.1% 포름산])로 정제하여 0.64 g(0.64 mmol, 77%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 414.5/416.5 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5μ, 85% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 정제하여 40 mg 및 69 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 56). LCMS: m/z 실측치: 414.2/416.1 [M+H]+, RT = 5.61 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87-7.92 (dd, 2H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.94 (q, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 0.57-0.73 (m, 3H), 0.11-0.16 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.55 min, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 4.6 mm), 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 57). LCMS: m/z 실측치: 414.2/416.1 [M+H]+, RT = 5.61 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87-7.92 (dd, 2H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.94 (q, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 0.57-0.73 (m, 3H), 0.11-0.16 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.27 min, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 4.6 mm), 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(사이클로프로필아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIar)
Figure pct00212
10 mL의 48% 수성 HBr 중 0.40 g(1.65 mmol, 1.0 eq.)의 N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸) 사이클로프로판아민(VIx)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 20 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 메틸렌 클로라이드 중 3 x 40 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 n-펜탄으로 연마함으로써 정제하여 0.35의 4-(1-(사이클로프로필아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIar)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 229.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (bs, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.67 (bs, 1H), 1.48 (d, 3H), 0.32-0.46 (m, 4H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 67 및 68)
Figure pct00213
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.35 g의 4-(1-(사이클로프로필아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIar)의 용액에 0.24 g(1.4 mmol, 0.9 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 반-제조 HPLC로 정제하여 0.32 g(0.80 mmol, VIx로 부터 48%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 400.2/402.2 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼: Chiralpak AD-H (30 x 250 mm) 5μ, 90% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하여 121 mg 및 78 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 67). LCMS: m/z 실측치: 400.2/402.2 [M+H]+, RT = 5.28 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 5.63-5.69 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 0.66-0.71 (m, 3H), 0.23-0.26 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.18 min, 컬럼: Chiralpak AD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 68). LCMS: m/z 실측치: 400.2/402.2 [M+H]+, RT = 5.28 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 5.63-5.69 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 0.66-0.71 (m, 3H), 0.23-0.26 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.69 min, 컬럼: Chiralpak AD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
N-(사이클로프로필메틸)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIy)
Figure pct00214
20 mL의 메탄올 중 0.5 g(2.5 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 0.53 g(3.0 mmol, 3.0 eq.)의 사이클로프로필메틸 아민에 이어서 0.03 g(0.5 mmol, 0.2 eq.)의 아세트산을 가하고 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0.19 g(5.0 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 교반을 추가로 30분 동안 지속하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 20 mL의 빙냉수로 희석시키고 3 x 40 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(Reveleris® C18 컬럼, 10 내지 70%의 아세토니트릴/물로 용출시킴)로 정제하여 0.4 g(1.56 mmol, 82%)의 N-(사이클로프로필메틸)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIy)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 257.5 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 63 및 64)
Figure pct00215
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-(사이클로프로필메틸)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIy) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC(30 x 250 mm) 5 μ, 85% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 63). LCMS: m/z 실측치: 428.1/430.1 [M+H]+, RT = 6.22 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.07-6.15 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 1.63 (d, 3H), 0.49-0.56 (m, 1H), 0.15-0.23 (m, 1H), 0.01-0.041 (m, 1H), -0.14 - -0.19 (m, 1H), -0.62 - -0.67 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.55 min, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 64). LCMS: m/z 실측치: 428.2/430.2 [M+H]+, RT = 6.25 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.07-6.15 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 1.63 (d, 3H), 0.49-0.56 (m, 1H), 0.15-0.23 (m, 1H), 0.01-0.041 (m, 1H), -0.14 - -0.19 (m, 1H), -0.62 - -0.67 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.37 min, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((사이클로프로필메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIas)
Figure pct00216
3 mL의 48% 수성 HBr 중 0.30 g(1.17 mmol, 1.0 eq.)의 N-(사이클로프로필메틸)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIy)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 20 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 메틸렌 클로라이드 중 3 x 40 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.28의 4-(1-((사이클로프로필메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIas)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 243.4 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 85 및 86)
Figure pct00217
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIas) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 85). LCMS: m/z 실측치: 414.2/416.1 [M+H]+, RT = 5.56 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (d, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.82-5.85 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.54-0.60 (m, 1H), 0.19-0.25 (m, 1H), -0.02-0.08 (m, 1H), -0.02--0.08 (m, 1H), -0.34--0.38 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.76 min, 컬럼: Chiralpak AD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 86). LCMS: m/z 실측치: 414.2/416.1 [M+H]+, RT = 5.56 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (d, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.82-5.85 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.54-0.60 (m, 1H), 0.19-0.25 (m, 1H), -0.02-0.08 (m, 1H), -0.02--0.08 (m, 1H), -0.34--0.38 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.36 min, 컬럼: Chiralpak AD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)부탄-1-아민(VIz)
Figure pct00218
10 mL의 메탄올 중 0.5 g(2.5 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 0.17 g(3.0 mmol, 3.0 eq.)의 n-부틸 아민에 이어서 0.5 g의 황산나트륨을 가한 다음 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0.28 g(7.5 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 교반을 추가로 1시간 동안 지속하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 20 mL의 빙냉수로 희석시키고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 10 내지 40% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여 0.3 g(1.16 mmol, 47%)의 N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)부탄-1-아민(VIz)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 259.0 [M+H]+.
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 61 및 62)
Figure pct00219
라세미 1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)부탄-1-아민(VIz) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 85% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 61). LCMS: m/z 실측치: 430.2/432.2 [M+H]+, RT = 6.60 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 6.11-6.18 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 2H), 1.61 (d, 3H), 1.12-1.23 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.53-0.61 (m, 1H), 0.52 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.03 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 62). LCMS: m/z 실측치: 430.2/432.0 [M+H]+, RT = 6.44 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 6.11-6.18 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 2H), 1.61 (d, 3H), 1.12-1.23 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.53-0.61 (m, 1H), 0.52 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.61 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIat)
Figure pct00220
10 mL의 메탄올 중 0.30 g(1.16 mmol, 1.0 eq.)의 N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)부탄-1-아민(VIz)의 용액에 p-디옥산 중 1 mL의 HCl의 4 M 용액을 가하고 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 석유 에테르로 연마하고 수득되는 고체를 고 진공하에 건조시켜 0.30(1.07 mmol, 92%)의 4-(1-(부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIat)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 245.1 [M+H]+.
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 83 및 84)
Figure pct00221
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.3 g(1.07 mmol, 1.0 eq.)의 4-(1-(부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIat)의 교반 용액에 0℃에서 0.25 g (2.46 mmol, 2.3 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.17 g (1.22 mmol, 1.1 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠 및 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 빙냉수로 희석시키고 3 x 10 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 20 내지 70% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.27 g(0.65 mmol, 60%)의 라세미 1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 85% CO2:MeOH, 유동 속도 60 g/min로 추가로 정제하였다.
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 83). LCMS: m/z 실측치: 416.1/418.1 [M+H]+, RT = 5.71 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (d, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.85-5.87 (m, 1H), 2.94-3.12 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.19-1.23 (m, 1H), 0.95-1.05 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 1H), 0.59 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.10 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 84). LCMS: m/z 실측치: 416.1/418.1 [M+H]+, RT = 5.71 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (d, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.85-5.87 (m, 1H), 2.94-3.12 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.19-1.23 (m, 1H), 0.95-1.05 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 1H), 0.59 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.80 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-((1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로판-1-올(VIg)
Figure pct00222
10 mL의 무수 THF 중 1.0 g(5.0 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 질소 하에서 0.56 g(7.5 mmol, 1.5 eq.)의 3-아미노프로판-1-올에 이어 14.1 g(50.0 mmol, 10.0 eq.)의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.38 g(10.0 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 20 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 이상 혼합물을 2 x 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 60 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 펜탄 중 20% 에탄올로 연마하여 정제함으로써 0.86 g(3.3 mmol, 66%)의 3-((1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로판-1-올(VIg)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 261.4/263.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24-8.28 (m, 3H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.33 (bs, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.57 (d, 3H).
4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIg)
Figure pct00223
압력 용기 속에서 15 mL의 메탄올 중 0.4 g(1.54 mmol, 1.0 eq.)의 3-((1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸) 아미노)프로판-1-올(VIg)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 13 mL의 HCl의 4 M 용액을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축시키고, 잔사를 고 진공하에 건조시켜 0.36 g(1.27 mmol, 82%)의 4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIg)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 247.06 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.69 (bs, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.97-3.04 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.63 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 140)
Figure pct00224
5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.4 g(1.53 mmol, 1.0 eq.)의 3-((1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸) 아미노)프로판-1-올(VIg)의 교반 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.7 mL(7.69 mmol, 5.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.26 g(1.53 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 10 mL의 물 속에 현탁시키고 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고 진공 하에 건조시켰다. 수득된 고체를 20 mL의 디에틸 에테르로 연마하고 진공 하에 건조시켜 0.35 g(0.81 mmol, 53%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 432.4/434.4 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼 - (R,R) Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 정제하여 103 mg 및 108 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 432.2/434.3 [M+H]+; RT = 7.17 min, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 4H), 1.61 (d, 3H), 1.04-0.89 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.20 min, 컬럼 - (R,R) Whelk-01 (4.6 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2: MeOH, 유동 속도 4.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 140). LCMS: m/z 실측치: 432.2/434.3 [M+H]+; RT = 7.17 min, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 4H), 1.61 (d, 3H), 1.04-0.89 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.46 min, 컬럼 - (R,R) Whelk-01 (4.6 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2: MeOH, 유동 속도 4.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 130 및 131)
Figure pct00225
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.3 g(1.06 mmol, 1.0 eq.)의 4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸) 이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIg)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.7 mL(5.32 mmol, 5.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.18 g(1.06 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 30 mL의 물로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 수득되는 침전물을 여과로 수집하고, 15 mL의 디에틸 에테르로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 0.25 g(0.60 mmol, 56%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 418.3/420.3 [M+H]+; 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하여 83 mg 및 78 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 130). LCMS: m/z 실측치: 418.2/420.2 [M+H]+; RT = 6.24 min, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.84-5.89 (m, 1H), 5.05 (bs, 1H), 3.12-3.19 (m, 4H), 1.46 (d, 3H), 1.06-1.18 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.74 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 70% CO2: MeOH, 유동 속도 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 131). LCMS: m/z 실측치: 418.2/420.2 [M+H]+; RT = 6.24 min, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.84-5.89 (m, 1H), 5.05 (bs, 1H), 3.12-3.19 (m, 4H), 1.46 (d, 3H), 1.06-1.18 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.49 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 70% CO2: MeOH, 유동 속도 3.0 g/min.
2-메톡시-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민(VIs)
Figure pct00226
10 mL의 메탄올 중 0.5 g(2.5 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 0.92 g(12.4 mmol, 5.0 eq.)의 2-메톡시에탄-1-아민에 이어서 0.5 g의 황산나트륨을 가한 다음 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0.28 g(7.5 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 교반을 추가로 1시간 동안 지속하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 20 mL의 빙냉수로 희석시키고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.3 g(1.15 mmol, 47%)의 2-메톡시-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민(VIs)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 261.4 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 72 및 73)
Figure pct00227
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-메톡시-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민(VIs) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 72). LCMS: m/z 실측치: 432.2/434.2 [M+H]+, RT = 6.32 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 6.08-6.12 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 1.61 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.11 min, Chiralpak IG (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 73). LCMS: m/z 실측치: 432.2/434.2 [M+H]+, RT = 6.32 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 6.08-6.12 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 1.61 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.62 min, Chiralpak IG (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 65 및 66)
Figure pct00228
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 라세미 4-(1-((2-메톡시에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIh) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 65). LCMS: m/z 실측치: 418.1/420.1 [M+H]+; RT = 5.04 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (d, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.81-2.85 (m, 1H), 1.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.28 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 250 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 4.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 66). LCMS: m/z 실측치: 418.1/420.1 [M+H]+; RT = 5.04 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (d, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.81-2.85 (m, 1H), 1.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.18 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 250 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 4.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아(화합물 81 및 82)
Figure pct00229
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-메톡시-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-1-아민(VIt) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: R,R Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아: 거울상이성체 I (화합물 81). LCMS: m/z 실측치: 446.3/448.2 [M+H]+, RT = 7.12 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.11-6.14 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 2H), 2.89-3.03 (m, 5H), 1.60 (d, 3H), 1.23-1.30 (m, 1H), 0.93-0.98 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.31 min, 컬럼: (R,R) Whelk -01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아: 거울상이성체 II(화합물 82). LCMS: m/z 실측치: 446.3/448.2 [M+H]+, RT = 7.12 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.11-6.14 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 2H), 2.89-3.03 (m, 5H), 1.60 (d, 3H), 1.23-1.30 (m, 1H), 0.93-0.98 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 8.70 min, 컬럼: (R,R) Whelk -01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아 (화합물 79 및 80)
Figure pct00230
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((3-메톡시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIan) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아: 거울상이성체 I(화합물 79). LCMS: m/z 실측치: 432.2/434.2 [M+H]+, RT = 5.38 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.82-7.86 (3, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.85-5.87 (m, 1H), 2.98-3.15 (m, 7H), 1.45 (d, 3H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.05-1.11 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 10.85 min, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아: 거울상이성체 II(화합물 80). LCMS: m/z 실측치: 432.2/434.2 [M+H]+, RT = 5.38 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.82-7.86 (3, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.85-5.87 (m, 1H), 2.98-3.15 (m, 7H), 1.45 (d, 3H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.05-1.11 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 14.54 min, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
2-에톡시-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민(VIu)
Figure pct00231
5 mL의 THF 중 1.0 g(5.0 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 질소 대기 하에서 0.66 g(7.5 mmol 1.5 eq.)의 2-에톡시에탄-1-아민에 이어 14.1 g(49.8 mmol, 10.0 eq.)의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.38 g(10.0 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 이상 혼합물을 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.3 g(4.06 mmol, 82%)의 2-에톡시-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민(VIu)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 275.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.32-3.44 (m, 4H), 2.50-2.67 (m, 2H), 2.08 (bs, 1H), 1.40 (d, 3H), 1.08 (t, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 125 및 126)
Figure pct00232
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-에톡시-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민 (VIu) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 125). LCMS: m/z 실측치: 446.3/448.2 [M+H]+, RT = 7.70 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 6.08-6.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H), 2.85-2.91 (m, 2H), 2.53-2.59 (m, 1H), 1.61 (d, 3H), 0.84 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.18 min, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 126). LCMS: m/z 실측치: 446.3/448.2 [M+H]+, RT = 7.70 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 6.08-6.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H), 2.85-2.91 (m, 2H), 2.53-2.59 (m, 1H), 1.61 (d, 3H), 0.84 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.57 min, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((2-에톡시에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIao)
Figure pct00233
밀봉 튜브 속에서 5 mL의 메탄올 중 0.7 g(2.55 mmol, 1.0 eq.)의 2-에톡시-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민(VIu)의 용액에 p-디옥산 중 HCl의 4 M 용액을 가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 석유 에테르로 연마하고 수득되는 고체를 고 진공하에 건조시켜 0.68 g(2.29 mmol, 89%)의 4-(1-((2-에톡시에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIao)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 261.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (bd, 1H), 9.45 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 4.87-4.92 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 1.63 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 109 및 110)
Figure pct00234
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((2-에톡시에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIao) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 50% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 109). LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.2 [M+H]+, RT = 6.38 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.90-3.02 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 0.88 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.46 min, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 110). LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.2 [M+H]+, RT = 6.32 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.90-3.02 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 0.88 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.99 min, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
2-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민(VIv)
Figure pct00235
5 mL의 THF 중 1.0 g(5.0 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 질소 대기 하에 0.88 g(7.5 mmol 1.5 eq.)의 2-(2-메톡시에톡시)에탄-1-아민에 이어서 14.1 g(49.8 mmol, 10.0 eq.)의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.38 g(10.0 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 이상 혼합물을 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 5%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.4 g(4.59 mmol, 92%)의 2-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민(VIv)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 305.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.39-3.49 (m, 6H), 3.22 (s, 3H), 2.51-2.68 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 1.40 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 121 및 122)
Figure pct00236
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민(VIv) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 121). LCMS: m/z 실측치: 476.3/478.2 [M+H]+, RT = 7.54 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 6.08-6.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.19-3.28 (m, 6H), 3.17 (s, 3H), 2.92-2.99 (m, 2H), 1.61 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.62 min, 컬럼: Chiralpak IG-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 122). LCMS: m/z 실측치: 476.3/478.2 [M+H]+, RT = 7.46 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 6.08-6.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.19-3.28 (m, 6H), 3.17 (s, 3H), 2.92-2.99 (m, 2H), 1.61 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.01 min, 컬럼: Chiralpak IG-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIap)
Figure pct00237
밀봉 튜브 속에서 5 mL 메탄올 중 0.7 g(2.55 mmol, 1.0 eq.)의 2-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1-아민(VIv)의 용액에 p-디옥산 중 15 mL의 HCl의 4M 용액을 가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 석유 에테르로 연마하고 수득되는 고체를 고 진공하에 건조시켜 0.65 g(2.0 mmol, 86%)의 4-(1-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노) 에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIap)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 291.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 1.61 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 123 및 124)
Figure pct00238
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIap) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I (화합물 123). LCMS: m/z 실측치: 462.3/464.4 [M+H]+, RT = 6.90 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.79-5.83 (m, 1H), 3.18-3.38 (m, 5H), 3.14 (s, 3H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 1.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.62 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 124). LCMS: m/z 실측치: 462.2/464.4 [M+H]+, RT = 6.78 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.79-5.83 (m, 1H), 3.18-3.38 (m, 5H), 3.14 (s, 3H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 1.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.33 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-3-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 213 및 214)
Figure pct00239
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-3-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 부분입체이성체성 4-(1-(((S)-3-하이드록시부틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIi) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 부분입체이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm), 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-3-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 부분입체이성체 I(화합물 213). LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.3 [M+H]+, RT = 7.21 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.84-5.87 (m, 1H), 5.10 (bs, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H), 0.86 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.12 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (4.6 x 250 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-3-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 부분입체이성체 II(화합물 214). LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.3 [M+H]+, RT = 7.21 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.84-5.87 (m, 1H), 5.10 (bs, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H), 0.86 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.79 min, 컬럼: CHIRALCEL OD-3 (4.6 x 250 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((R)-3-하이드록시부틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbs)
Figure pct00240
3 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.29 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 (R)-4-아미노부탄-2-올에 이어서 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 100 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 6% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.28 g(0.63 mmol, 17%)의 4-(1-(((R)-3-하이드록시부틸)아미노)에틸) 이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbs)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 261.2 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-3-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 211 및 212)
Figure pct00241
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-3-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((R)-3-하이드록시부틸)아미노)에틸) 이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIbs) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-3-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 211). LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.3 [M+H]+, RT = 7.26 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.39 (bd, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.81-5.87 (m, 1H), 5.29 (bs, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 1.46 (d, 3H), 0.78-0.97 (m, 2H), 0.64 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.77 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-3-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 212). LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.3 [M+H]+, RT = 7.23 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.39 (bd, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.81-5.87 (m, 1H), 5.29 (bs, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 1.46 (d, 3H), 0.78-0.97 (m, 2H), 0.64 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.85 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbt)
Figure pct00242
5 mL의 THF 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.55 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올에 이어서 5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.31 g(8.0 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 3 x 30 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 60 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 6% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.35 g(1.3 mmol, 47%)의 4-(1-((3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbt)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 275.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.15 (bd, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 1H), 1.55 (bs, 1H), 1.33 (d, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 (화합물 209 & 210)
Figure pct00243
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbt) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 209). LCMS: m/z 실측치: 446.3/448.3 [M+H]+, RT = 7.51 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.38 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.93-5.99 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.93 (d, 1H), 1.46 (d, 3H), 0.52 (s, 3H), 0.17 (s, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 10.83 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 210). LCMS: m/z 실측치: 446.3/448.3 [M+H]+, RT = 7.47 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.38 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.93-5.99 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.93 (d, 1H), 1.46 (d, 3H), 0.52 (s, 3H), 0.17 (s, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 13.48 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((R)-2-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbu)
Figure pct00244
5 mL의 THF 질소 대기 하에서 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 0.3 g(4.0 mmol, 1.5 eq.)의 (R)-1-아미노프로판-2-올에 이어서 5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 10 mL의 메탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 50 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 60 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 반응물을 10 mL의 9:1 v/v 디에틸 에테르/에탄올로 연마하여 0.43 g(1.7 mmol, 65%)의 4-(1-(((R)-2-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbu)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 247.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.15 (bs, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 2.33-2.50 (m, 2H), 1.98 (bs, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.02 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 215 및 216)
Figure pct00245
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((R)-2-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbu) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 215). LCMS: m/z 실측치: 418.3/420.3 [M+H]+, RT = 7.19 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 2H), 3.07-3.10 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 0.76 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.22 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 50% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 216). LCMS: m/z 실측치: 418.3/420.3 [M+H]+, RT = 7.19 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 2H), 3.07-3.10 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 0.76 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.61 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 50% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((S)-2-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbv)
Figure pct00246
5 mL의 THF 중 0.4 g (2.1 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.48 g(6.4 mmol, 3.0 eq.)의 (S)-1-아미노프로판-2-올에 이어서 5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 10 mL의 메탄올로 희석시키고 0.15 g(4.3 mmol, 1.5 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물로 희석시키고, CELITE®을 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 100 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 디에틸 에테르로 연마하여 0.5 g(2.0 mmol, 95%)의 4-(1-(((S)-2-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbv)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 247.4 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 화합물 217 & 218)
Figure pct00247
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((S)-2-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbv) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 85% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 217). LCMS: m/z 실측치: 418.3/420.3 [M+H]+, RT = 7.17 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.39 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H), 7.50 (t, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 5.88-5.96 (m, 2H), 3.69 (bs, 1H), 3.02-3.14 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 0.63 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.66 min, 컬럼: Chiralcel-OD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 50% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 218). LCMS: m/z 실측치: 418.3/420.3 [M+H]+, RT = 7.15 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.39 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H), 7.50 (t, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 5.88-5.96 (m, 2H), 3.69 (bs, 1H), 3.02-3.14 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 0.63 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 10.09 min, 컬럼: Chiralcel-OD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 50% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIbw)
Figure pct00248
5 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.62 g(4.7 mmol, 3.0 eq.)의 4-(아미노메틸)사이클로헥산-1-올에 이어서 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 3 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®을 통해 여과하고 여액을 2 x 10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.5 g의 조 4-(1-(((4-하이드록시사이클로헥실)메틸) 아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbw)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 301.4 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 221 및 225)
Figure pct00249
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbw)으로부터 합성하였다. 시스- 및 트랜스-이성체를 반-제조 HPLC로 후속적으로 분리하였다.
라세미 트랜스-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: (화합물 221). LCMS: m/z 실측치: 472.3/474.3 [M+H]+, RT = 7.07 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.37 (bd, 1H), 8.37 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.85-5.89 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.87-3.01 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.14-1.31 (m, 2H), 0.58-0.80 (m, 4H), 0.36-0.43 (m, 1H).
라세미 시스-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: (화합물 225). LCMS: m/z 실측치: 472.3/474.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.36 (bd, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.72-7.83 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.84-5.87 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 2.89-3.01 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.31-1.38 (m, 2H), 1.15-1.22 (m, 1H), 0.87-1.06 (m, 5H), 0.71-.080 (m, 1H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 화합물 272 및 273)
Figure pct00250
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcm) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min으로 추가로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아-거울상이성체 I (화합물 272): LCMS: m/z 실측치: 488.1/490.1 [M+H]+, RT = 4.98 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.84-5.88 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.05-1.09 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.80 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (4.6 x 150 mm), 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 4.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아-거울상이성체 II(화합물 273): LCMS: m/z 실측치: 488.1/490.1 [M+H]+, RT = 4.98 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.84-5.88 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.05-1.09 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.00 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (4.6 x 150 mm), 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 4.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로 이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 284)
Figure pct00251
5 mL의 메탄올 중 0.2 g(0.41 mmol, 1.0 eq.)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 272 & 273)의 용액에 8 mg(0.04 mml, 0.1 eq.)의 파라-톨루엔 설폰산 일수화물을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(REVELERIS® 실리카 컬럼, 0 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.13 g(0.29 mmol, 70%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로 이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아-거울상이성체 I: LCMS: m/z 실측치: 448.2/450.2 [M+H]+, RT = 3.78 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.42 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.10-3.18 (m, 3H), 2.99-3.05 (m, 3H), 1.46 (d, 3H), 0.94-0.99 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.39 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (4.6 x 150 mm), 3 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 4.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로 이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아-거울상이성체 II(화합물 284): LCMS: m/z 실측치: 448.2/450.2 [M+H]+, RT = 3.78 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.42 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.10-3.18 (m, 3H), 2.99-3.05 (m, 3H), 1.46 (d, 3H), 0.94-0.99 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.67 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (4.6 x 150 mm), 3 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 4.0 g/min.
3-(4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 274)
Figure pct00252
라세미 3-(4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcm) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 추가로 분리하였다.
3-(4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아-거울상이성체 I: LCMS: m/z 실측치: 454.3 [M+H]+, RT = 4.28 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (bs, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 5.84-5.90 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.01-1.05 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.31 min, 컬럼: Chiralpak AD-3 (4.6 x 150 mm), 3 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 4.0 g/min.
3-(4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아-거울상이성체 II (화합물 274): LCMS: m/z 실측치: 454.3 [M+H]+, RT = 4.28 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (bs, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 5.84-5.90 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.01-1.05 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.13 min, 컬럼: Chiralpak AD-3 (4.6 x 150 mm), 3 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 4.0 g/min.
1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐우레아(화합물 275)
Figure pct00253
라세미 1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIcm) 및 페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐우레아-거울상이성체 I: LCMS: m/z 실측치: 436.1 [M+H]+, RT = 4.16 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (bd, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 5.87-5.91 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.97-1.02 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.75 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm), 3 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐우레아-거울상이성체 II(화합물 275): LCMS: m/z 실측치: 436.1 [M+H]+, RT = 4.16 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (bd, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 5.87-5.91 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.97-1.02 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.77 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm), 3 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-(1-((사이클로헥실메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIau)
Figure pct00254
5 mL의 THF 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.45 g(4.0 mmol 1.5 eq.)의 사이클로헥실메탄아민에 이어 5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CELITE®을 통해 여과하고 패드를 5 mL의 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고 잔사를 15 mL의 n-펜탄으로 연마하여 0.65 g(2.28 mmol, 52%)의 4-(1-((사이클로헥실메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIau)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 285.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.73 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 6H), 1.42 (d, 3H), 1.12-1.29 (m, 4H), 0.85-0.95 (m, 2H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 194 및 195)
Figure pct00255
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((사이클로헥실메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIau) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 194). LCMS: m/z 실측치: 456.3/458.3 [M+H]+, 7.71 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.39 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.85-5.88 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 7H), 1.18-1.23 (m, 1H), 0.81-0.92 (m, 2H), 0.69-0.80 (m, 2H), 0.49-0.60 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.97 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 195). LCMS: m/z 실측치: 456.3/458.3 [M+H]+, 7.68 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.39 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.85-5.88 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 7H), 1.18-1.23 (m, 1H), 0.81-0.92 (m, 2H), 0.69-0.80 (m, 2H), 0.49-0.60 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.11 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIav)
Figure pct00256
5 mL의 THF 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 1.7 g(13.3 mmol 5.0 eq.)의 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민에 이어서 5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.19 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물을 첨가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 3 x 50 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.26 g(0.79 mmol, 37%)의 4-(1-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIav)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 300.3 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 207)
Figure pct00257
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIav) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux cellulose-2 (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 471.4/473.4 [M+H]+, RT = 5.25 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (bs, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.72-7.83 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.86-5.88 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.45-1.47 (m, 3H), 1.20-1.33 (m, 3H), 0.97-1.04 (m, 2H), 0.72-0.83 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.92 min, 컬럼: Lux cellulose-2 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 207). LCMS: m/z 실측치: 471.4/473.4 [M+H]+, RT = 5.24 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (bs, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.72-7.83 (m, 3H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.86-5.88 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.45-1.47 (m, 3H), 1.20-1.33 (m, 3H), 0.97-1.04 (m, 2H), 0.72-0.83 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.29 min, 컬럼: Lux cellulose-2 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaw)
Figure pct00258
4 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.5 g(3.2 mmol 1.5 eq.)의 1-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온에 이어 4 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.16 g(4.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.26 g(0.79 mmol, 37%)의 4-(1-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노) 에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaw)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 328.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (bs, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 2.22-2.49 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.54-1.79 (m, 4H), 1.32 (d, 3H), 0.86-1.05 (m, 2H).
1-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 201 및 202)
Figure pct00259
라세미 1-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노) 에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaw) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 201). LCMS: m/z 실측치: 499.4/501.4 [M+H]+, RT = 7.06 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 2H), 2.29-2.54 (m, 1H), 1.81-2.01 (m, 4H), 1.44-1.45 (m, 3H), 1.07-1.31 (m, 3H), 0.70-0.94 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.31 min, 컬럼: Chiralpak IG-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 202). LCMS: m/z 실측치: 499.4/501.4 [M+H]+, RT = 7.06 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 2H), 2.29-2.54 (m, 1H), 1.81-2.01 (m, 4H), 1.44-1.45 (m, 3H), 1.07-1.31 (m, 3H), 0.70-0.94 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.99 min, 컬럼: Chiralpak IG-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIax)
Figure pct00260
3 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.46 g(2.4 mmol 1.5 eq.)의 (1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메탄아민에 이어 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 n-펜탄으로 연마하여 0.40 g(1.1 mmol, 68%)의 4-(1-(((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIax)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 364.4 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 203 및 204)
Figure pct00261
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIax) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 203). LCMS: m/z 실측치: 535.4/537.4 [M+H]+, RT = 7.19 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.84-5.87 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 1H), 1.46-1.50 (m, 4H), 1.06-1.22 (m, 3H), 0.74-0.80 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.42 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 204). LCMS: m/z 실측치: 535.4/537.4 [M+H]+, RT = 7.10 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.84-5.87 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 1H), 1.46-1.50 (m, 4H), 1.06-1.22 (m, 3H), 0.74-0.80 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.95 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIay)
Figure pct00262
2 mL의 THF 중 0.2 g(1.1 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.18 g(1.6 mmol 1.5 eq.)의 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민에 이어 2 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.08 g(2.1 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.25 g(0.87 mmol, 82%)의 4-(1-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIay)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 287.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (bs 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.14 (bs, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.53-1.69 (m, 4H), 1.31 (d, 3H), 1.02-1.15 (m, 2H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레아(화합물 134, 141 및 142)
Figure pct00263
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레아(화합물 134)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIay) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux cellulose-2 (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 141). LCMS: m/z 실측치: 458.3/460.3 [M+H]+, RT = 6.59 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.84-5.88 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 2H), 2.91-3.06 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.15-1.23 (m, 2H), 0.98-1.10 (m, 2H), 0.76-0.82 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.56 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 142). LCMS: m/z 실측치: 458.3/460.3 [M+H]+, RT = 6.58 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.84-5.88 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 2H), 2.91-3.06 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.15-1.23 (m, 2H), 0.98-1.10 (m, 2H), 0.76-0.82 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.55 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaz)
Figure pct00264
3 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.24 g(2.4 mmol 1.5 eq.)의 (R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민에 이어 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 3 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.32 g(1.17 mmol, 73%)의 4-(1-((((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaz)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 273.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (bs, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 4H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.32 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아(화합물 155 및 156)
Figure pct00265
부분입체이성체성 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIaz) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 부분입체이성체를 반-제조 HPLC로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아: 부분입체이성체 I(화합물 155). LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1 [M+H]+, RT = 7.41 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 5.78-5.83 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.27-1.33 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.06 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아: 부분입체이성체 II(화합물 156). LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1 [M+H]+, RT = 7.11 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 5.90-5.93 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.15-1.23 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.50 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아(화합물 160 및 161)
Figure pct00266
부분입체이성체성 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIba, 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa) 및 (S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민으로부터 합성됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 부분입체이성체를 반-제조 HPLC로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아: 부분입체이성체 I(화합물 160). LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1 [M+H]+, RT = 7.60 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 5.90-5.93 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 4H), 1.15-1.23 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.02 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아: 부분입체이성체 II(화합물 161). LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1 [M+H]+, RT = 7.47 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 5.78-5.53 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.27-1.33 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 8.51 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbb)
Figure pct00267
15 mL의 THF 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.41 g (4.0 mmol 1.5 eq.)의 라세미 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민에 이어 7 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 10 mL의 메탄올로 희석시키고 0.20 g(5.2 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하여다. 패드를 20 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 70 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.35 g(1.28 mmol, 48%)의 4-(1-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbb)을 라세미 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 273.1 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아(화합물 165, 166, 175 및 176)
Figure pct00268
부분입체이성체성 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbb) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 부분입체이성체를 역상 크로마토그래피(REVELERIS® C18 컬럼, 30 내지 70%의 아세토니트릴과 물의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 부분입체이성체성 쌍 A 및 B를 수득하였다. 각각의 부분입체이성체를 개개의 거울상이성체로 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min에 의해 후속적으로 용해하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아: 부분입체이성체 IA(화합물 165). LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1 [M+H]+, RT = 7.34 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (bd, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.23 (bd, 1H), 5.79-5.83 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.38-1.43 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.54 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아: 부분입체이성체 IIA(화합물 166). LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1 [M+H]+, RT = 7.34 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (bd, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.23 (bd, 1H), 5.79-5.83 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.38-1.43 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 9.27 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아: 부분입체이성체 IB(화합물 175). LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1 [M+H]+, RT = 7.55 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (bd, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.24 (bd, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.34-1.40 (m, 1H), 1.01-1.06 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.30 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아: 부분입체이성체 IIB(화합물 176). LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1 [M+H]+, RT = 7.55 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (bd, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.24 (bd, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.34-1.40 (m, 1H), 1.01-1.06 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.68 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbc)
Figure pct00269
3 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.14 g(2.4 mmol 1.5 eq.)의 2-아미노에탄-1-올에 이어서 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.26 g(1.1 mmol, 70%)의 4-(1-((2-하이드록시에틸)아미노) 에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbc)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 222.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (bs, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.37 (bs, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 1.32 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 196 및 197)
Figure pct00270
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbc) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 196). LCMS: m/z 실측치: 404.2/406.2 [M+H]+, RT = 4.90 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bs, 1H), 9.20 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.37 (bs, 1H), 3.11-3.21 (m, 3H), 2.85-2.91 (m, 1H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.21 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 197). LCMS: m/z 실측치: 404.2/406.2 [M+H]+, RT = 4.90 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bs, 1H), 9.20 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.37 (bs, 1H), 3.11-3.21 (m, 3H), 2.85-2.91 (m, 1H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.81 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((4-하이드록시부틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbd)
Figure pct00271
3 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.21 g(2.4 mmol 1.5 eq.)의 4-아미노부탄-1-올에 이어서 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 30 mL의 3급-부틸메틸 에테르로 연마하여 0.2 g(0.76 mmol, 48%)의 4-(1-((4-하이드록시부틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbd)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 261.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (bs 1H), 8.48 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 2H), 2.67-2.70 (m, 2H), 1.74 (bs, 1H), 1.53-1.68 (m, 5H), 1.47 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 149 및 150)
Figure pct00272
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((4-하이드록시부틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbd) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 149). LCMS: m/z 실측치: 432.2/434.2 [M+H]+, RT = 6.80 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.84-5.87 (m, 1H), 4.46 (bs, 1H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.16-1.24 (m, 3H), 0.81-0.87 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.59 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 150). LCMS: m/z 실측치: 432.2/434.2 [M+H]+, RT = 6.80 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.84-5.87 (m, 1H), 4.46 (bs, 1H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.16-1.24 (m, 3H), 0.81-0.87 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.07 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
N-(2-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)에틸)아세트아미드 (VIIIbe)
Figure pct00273
5 mL의 THF 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.41 g(4.0 mmol 1.5 eq.)의 N-(2-아미노에틸)아세트아미드에 이어서 5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 역상 크로마토그래피(Reveleris® C18 컬럼, 10 내지 60%의 메탄올/물의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.4 g(1.46 mmol, 54%)의 N-(2-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)에틸)아세트아미드(VIIIbe)를 수득하였다.
N-(2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에틸)아세트아미드(화합물 100, 138 및 139)
Figure pct00274
라세미 N-(2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에틸)아세트아미드(화합물 100)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-(2-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)에틸)아세트아미드(VIIIbe) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IA (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
N-(2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에틸)아세트아미드: 거울상이성체 I(화합물 138). LCMS: m/z 실측치: 445.0/447.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.84 (q, 1H), 3.08 (t, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.13 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
N-(2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에틸)아세트아미드: 거울상이성체 II(화합물 139). LCMS: m/z 실측치: 445.0/447.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.84 (q, 1H), 3.08 (t, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.64 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
2-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)에탄설폰아미드 (VIIIbf)
Figure pct00275
5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.49 g(4.0 mmol 1.5 eq.)의 2-아미노에탄설폰아미드를 가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5 mL의 에탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 역상 크로마토그래피(REVELERIS® C18 컬럼, 10 내지 60% 메탄올 및 물의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.4 g(1.35 mmol, 50%)의 2-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸아미노) 에탄설폰아미드(VIIIbf)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.12 (q, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.43 (d, 3H).
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄설폰아미드(화합물 119 & 120)
Figure pct00276
라세미 2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄설폰아미드를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)에탄설폰아미드(VIIIbf) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IA (30 x 250 mm) 5 μ, 50% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄설폰아미드: 거울상이성체 I(화합물 119). LCMS: m/z 실측치: 467.3/469.2 [M+H]+, RT = 6.16 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.22 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (bs, 2H), 5.75 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.52 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.16 min, Chiralpak IG-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄설폰아미드: 거울상이성체 II(화합물 120). LCMS: m/z 실측치: 467.2/469.2 [M+H]+, RT = 6.07 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.22 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (bs, 2H), 5.75 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.52 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.29 min, Chiralpak IG-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
N-메틸-3-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로판-1-설폰아미드(VIIIbg)
Figure pct00277
3 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.49 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 3-아미노-N-메틸프로판-1-설폰아미드에 이어서 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3 mL의 에탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 15 mL의 물로 희석시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 15 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 15 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(Reveleris® C18 컬럼, 수중 40% 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 0.14 g(0.43 mmol, 27%)의 N-메틸-3-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로판-1-설폰아미드(VIIIbg)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (bs, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.23-8.27 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.97-8.01 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 6.82 (bs, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 2.99-3.12 (m, 4H), 2.53-2.54 (m, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.31-1.36 (m, 3H).
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판-1-설폰아미드(화합물 220)
Figure pct00278
라세미 3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판-1-설폰아미드를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-메틸-3-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로판-1-설폰아미드(VIIIbg) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판-1-설폰아미드: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 495.1/497.1 [M+H]+, RT = 7.20 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.41 (bs, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (bs, 1H), 5.82-5.86 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.37 (d, 3H), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.36-1.40 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.26 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판-1-설폰아미드: 거울상이성체 II(화합물 220). LCMS: m/z 실측치: 495.1/497.1 [M+H]+, RT = 7.17 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.41 (bs, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (bs, 1H), 5.82-5.86 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.37 (d, 3H), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.36-1.40 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 8.12 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)부탄니트릴(VIIIbh)
Figure pct00279
5 mL의 THF 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.32 g(2.7 mmol 1.0 eq.)의 4-아미노부탄니트릴에 이어서 5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 에탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 역상 크로마토그래피(REVELERIS® C18 컬럼, 10 내지 60% 메탄올 및 물의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.47 g(1.39 mmol, 52%)의 4-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)부탄니트릴(VIIIbh)을 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 114 및 115)
Figure pct00280
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)부탄니트릴(VIIIbh) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IA (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 114). LCMS: m/z 실측치: 427.2/429.2 [M+H]+, 6.44 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.83 (q, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.12 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.75 min, 컬럼: Chiralcel IG-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 115). LCMS: m/z 실측치: 427.2/429.2 [M+H]+, 6.44 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.83 (q, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.12 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.56 min, 컬럼: Chiralcel IG-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)-N,N-디메틸프로판아미드 (VIIIbi)
Figure pct00281
5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.46 g(4.0 mmol 1.5 eq.)의 3-아미노-N,N-디메틸프로판아미드를 가하고 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 에탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CELITE®을 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 역상 크로마토그래피(Reveleris® C18 컬럼, 10 내지 60% 메탄올/물의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.4 g(1.39 mmol, 52%)의 3-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)-N,N-디메틸프로판아미드(VIIIbi)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.18 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.10 (q, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.34 (d, 3H).
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸프로판아미드(화합물 105 및 106)
Figure pct00282
라세미 3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸프로판아미드를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)-N,N-디메틸프로판아미드(VIIIbi) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IA (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸프로판아미드: 거울상이성체 I(화합물 105). LCMS: m/z 실측치: 459.3/461.3 [M+H]+, 5.89 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.22 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.61 (d, 1H),7.54 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.84 (q, 1H), 3.44 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.39 (t, 3H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.47 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.29 min, 컬럼: Chiralcel OD (150 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸프로판아미드: 거울상이성체 II(화합물 106). LCMS: m/z 실측치: 459.3/461.3 [M+H]+, 5.86 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.22 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.61 (d, 1H),7.54 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.84 (q, 1H), 3.44 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.39 (t, 3H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.47 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.84 min, 컬럼: Chiralcel OD (150 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
2-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)아세트아미드 (VIIIbj)
Figure pct00283
5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.29 g(4.0 mmol 1.5 eq.)의 2-아미노아세트아미드를 가하고 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 에탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 역상 크로마토그래피(Reveleris® C18 컬럼, 10 내지 60% 메탄올 및 물의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.29 g(1.1 mmol, 44%)의 2-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)아세트아미드(VIIIbj)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.06 (q, 1H), 2.95-3.09 (m, 2H), 1.35 (d, 3H).
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)아세트아미드(화합물 128)
Figure pct00284
라세미 2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 아세트아미드(화합물 128)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)아세트아미드(VIIIbj) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 417.1/419.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 1.41 (d, 3H).
N-메틸-2-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)아세트아미드(VIIIbk)
Figure pct00285
5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.35 g(4.0 mmol 1.5 eq.)의 2-아미노-N-메틸아세트아미드 하이드로클로라이드를 가하고 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 에탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 역상 크로마토그래피(Reveleris® C18 컬럼, 10 내지 60%의 메탄올 및 물의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.46 g(1.4 mmol, 52%)의 N-메틸-2-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)아세트아미드(VIIIbk)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.10 (q, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.58 (d, 3H), 1.36 (d, 3H).
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸아세트아미드(화합물 116 및 129)
Figure pct00286
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸아세트아미드(화합물 116)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-메틸-2-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)아세트아미드(VIIIbk) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IA (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸아세트아미드: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 431.3/433.3 [M+H]+, RT = 6.29 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59-7.66 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.84 (q, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.66 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (150 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸아세트아미드: 거울상이성체 II(화합물 129). LCMS: m/z 실측치: 431.3/433.3 [M+H]+, RT = 6.29 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59-7.66 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.84 (q, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.03 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (150 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
N,N-디메틸-2-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)아세트아미드(VIIIbm)
Figure pct00287
5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.4 g(4.0 mmol 1.5 eq.)의 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드를 가하고 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 에탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 역상 크로마토그래피(Reveleris® C18 컬럼, 10 내지 60% 메탄올 및 물의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.2 g(0.7 mmol, 27%)의 N,N-디메틸-2-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)아세트아미드(VIIIbm)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 274.5 [M+H]+.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 147)
Figure pct00288
라세미 2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 147)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N,N-디메틸-2-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)아세트아미드(VIIIbm) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 445.1/447.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.65-7.74 (m, 3H), 7.49 (t, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 5.86 (q, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.75 (d,1H), 2.83 (s, 3H), 2.63 (s,3H), 1.40 (d, 3H).
3급-부틸 (3-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로필)카바메이트(VIIIbn)
Figure pct00289
3 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.42 g(2.4 mmol 1.5 eq.)의 3급-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트에 이어서 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g (3.2 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.39 g(1.1 mmol, 70%)의 3급-부틸 (3-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로필)카바메이트(VIIIbn)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 346.4 [M+H]+.
3급-부틸 (3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로필)카바메이트(IXa)
Figure pct00290
라세미 3급-부틸 (3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로필)카바메이트(IXa)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3급-부틸 (3-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노) 프로필)카바메이트(VIIIbn) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 517.1/519.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bd, 1H), 6.34 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.64 (bt, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.29-1.36 (m, 10H), 1.11-1.16 (m, 1H).
1-(3-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 157 및 164)
Figure pct00291
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.9 g(1.7 mmol, 1.0 eq.)의 3급-부틸 (3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로필)카바메이트(IXa)의 용액에 0℃에서 2.48 mL(20.9 mmol, 12.0 eq.)의 2,6-루티딘을 가하고 1.9 mL(10.5 mmol, 6.0 eq.)의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 대략 10분에 걸쳐 느리게 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 메틸렌 클로라이드 중 3 x 30 mL의 20% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(REVERLIS® C18 컬럼, 10 내지 20%[아세토니트릴 중 0.1% 포름산]/[수중 0.1% 포름산])로 정제하여 0.35 g(0.84 mmol, 48%)의 라세미 1-(3-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 157)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 417.4/419.4 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2(30 x 250 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(3-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 417.4/419.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.85-5.89 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.08-1.12 (m, 1H), 0.69-0.76 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.35 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(3-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 164). LCMS: m/z 실측치: 417.4/419.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.85-5.89 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.08-1.12 (m, 1H), 0.69-0.76 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.03 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
N 1 -(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-N 2 -(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄-1,2-디아민(VIaa)
Figure pct00292
20 mL의 THF 중 2.0 g(10.0 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 질소 대기 하에서 1.1 g(7.5 mmol 1.5 eq.)의 N1-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄-1,2-디아민에 이어 20 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 10 mL의 메탄올로 희석시키고 0.76 g (20.0 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 25 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 이상 혼합물을 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 30 내지 45% 에틸 아세테이트/헥산의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.0 g(3.1 mmol, 30%)의 N1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄-1,2-디아민(VIaa)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 328.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.11-3.21 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 3H), 2.43-2.54 (m, 2H), 2.33 (bs, 1H), 1.41 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸) 아미노)에틸)우레아(화합물 158)
Figure pct00293
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸) 아미노)에틸)우레아(화합물 158)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄-1,2-디아민(VIaa) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다.
LCMS: m/z 실측치: 499.1/501.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.07-6.11 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.10-3.14 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.60 (d, 3H).
4-(1-((2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbo)
Figure pct00294
밀봉 튜브 속에서 2 mL 메탄올 중 0.5 g(1.52 mmol, 1.0 eq.)의 N1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄-1,2-디아민(VIaa)의 용액에 p-디옥산 중 5 mL의 HCl의 4M 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 n-펜탄으로 연마하고 수득되는 고체를 고 진공하에 건조시켰다. 잔사를 5 mL의 메탄올 속에 재용해하고 2.5 g의 Amberlyst A-21 염기성 수지를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고 수지를 2 x 5 mL의 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 고 진공하에 건조시켜 0.5 g의 4-(1-((2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbo)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 314.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (bs, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 4H), 2.72-2.87 (m, 4H), 1.52 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아(화합물 162 및 163)
Figure pct00295
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbo) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 162). LCMS: m/z 실측치: 485.3/487.4 [M+H]+, RT = 6.68 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 1H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.72 min, 컬럼: Chiralpak IG-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 163). LCMS: m/z 실측치: 485.3/487.4 [M+H]+, RT = 6.68 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 1H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.05 min, 컬럼: Chiralpak IG-3(150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
N 1 -(2,2-디플루오로에틸)-N 2 -(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1,2-디아민(VIab)
Figure pct00296
15 mL의 THF 중 1.5 g(7.5 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vf)의 용액에 질소 대기 하에서 0.9 g(7.5 mmol 1.5 eq.)의 N1-(2,2-디플루오로에틸)에탄-1,2-디아민에 이어서 15 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 10 mL의 메탄올로 희석시키고 0.57 g (14.9 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 25 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 이상 혼합물을 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.45 g(1.51 mmol, 20%)의 N1-(2,2-디플루오로에틸)-N2-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1,2-디아민(VIab)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 310.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.44-2.65 (m, 4H), 2.34 (bs, 2H), 1.41 (d, 3H).
4-(1-((2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 디하이드로클로라이드(VIIIbp)
Figure pct00297
밀봉 튜브 속에서 5 mL의 메탄올 중 0.45 g(1.45 mmol, 1.0 eq.)의 N1-(2,2-디플루오로에틸)-N2-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)에탄-1,2-디아민(VIab)의 용액에 p-디옥산 중 5 mL의 HCl의 4M 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 n-펜탄으로 연마하고 수득되는 고체를 고 진공하에 건조시켜 0.45 g의 4-(1-((2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸) 아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 디하이드로클로라이드 염(VIIIbp)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (bd, 1H), 9.85 (bs, 2H), 8.30 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 1H), 1.67 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 198 및 199)
Figure pct00298
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸) 아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 디하이드로클로라이드 염(VIIIbp) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 85% CO2:MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 198). LCMS: m/z 실측치: 467.3/469.3 [M+H]+, RT = 7.06 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (d, 1H), 10.04 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.62-5.90 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.32-4.40 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.44 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.13 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 199). LCMS: m/z 실측치: 467.3/469.3 [M+H]+, RT = 7.06 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (d, 1H), 10.04 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.62-5.90 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.32-4.40 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.44 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.74 min, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
이소프로필 3-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로파노에이트(VIIIbq)
Figure pct00299
5 mL의 THF 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.54 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 메틸 3-아미노프로파노에이트에 이어서 5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.20 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고 , CELITE®를 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 15 mL의 n-펜탄으로 연마하여 0.48 g(1.58 mmol, 59%)의 이소프로필 3-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로파노에이트(VIIIbq)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (bs, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 1.61 (bs, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.23 (d, 6H).
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로판산(화합물 208)
Figure pct00300
5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.48 g(1.58 mmol, 1.0 eq.)의 이소프로필 3-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로파노에이트(VIIIbq)의 교반 용액에 0℃에서 질소 대기 하에서 1.0 mL(4.76 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어 0.28 mL(1.58 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 빙냉수로 희석시키고 2 x 30 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 6 mL의 5:1 v/v 메탄올:물 속에 재용해하고 0.4 g의 탄산칼륨을 가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 10 mL의 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드 중 20 mL의 10% 메탄올로 세척하였다. 수성 층을 2 M 수성 HCl을 사용하여 pH ~4로 산성화시키고 침전된 고체를 여과로 수집하고, 5 mL의 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켜 0.40 g(0.92 mmol, 58%)의 라세미 3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로판산을 수득하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로판산: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 432.4/434.4 [M+H]+, 7.27 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.20 (bs, 1H), 11.39 (bs, 1H), 9.72 (bs, 1H), 8.23-8.44 (m, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.83-5.86 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.57 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (150 x 4.6 mm), 5 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로판산: 거울상이성체 II (화합물 208) LCMS: m/z 실측치: 432.4/434.4 [M+H]+, 7.27 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.20 (bs, 1H), 11.39 (bs, 1H), 9.72 (bs, 1H), 8.23-8.44 (m, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.83-5.86 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 10.50 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (150 x 4.6 mm), 5 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
이소프로필 4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부타노에이트(VIIIbr)
Figure pct00301
7 mL의 THF 중 0.7 g(3.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 1.2 g(7.5 mmol, 2.0 eq.)의 3급-부틸 4-아미노부타노에이트에 이어서 7 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.28 g(7.5 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 6%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.28 g(0.63 mmol, 17%)의 이소프로필 4-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)부타노에이트(VIIIbr)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 317.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.25 (bs, 1H), 4.80-4.87 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 2.42-2.64 (m, 3H), 2.26-2.32 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 1.12 (d, 6H).
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로판산(IXb)
Figure pct00302
2 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.17 g(0.53 mmol, 1.0 eq.)의 이소프로필 4-((1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)부타노에이트(VIIIbr)의 교반 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.05 mL (0.45 mmol, 0.8 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 빙냉수로 희석시키고 메틸렌 클로라이드 중 2 x 30 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 3% 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.15 g(0.30 mmol, 57%)의 이소프로필 4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부타노에이트(IXb)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 488.34 [M+H]+.
4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부탄산 (화합물 226 & 227)
Figure pct00303
1 mL의 THF 중 0.11 g(0.22 mmol, 1.0 eq.)의 이소프로필 4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부타노에이트(IXb)의 교반 용액에 1 mL의 물 중 0.09 g(2.25 mmol, 10.0 eq.)의 수산화리튬 일수화물의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 mL의 물로 희석시키고 20 mL의 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 상을 2 M 수성 HCl을 사용하여 pH ~3로 산성화하고 침전된 고체를 여과로 수집하고, 5 mL의 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜 0.09 g(0.20 mmol, 91%)의 라세미 4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부탄산을 수득하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부탄산: 거울상이성체 I(화합물 226) LCMS: m/z 실측치: 446.3/448.3 [M+H]+, 5.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (bs, 1H), 11.39 (bd, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.85-5.89 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.32-1.41 (m, 1H), 0.91-1.01 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.40 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부탄산: 거울상이성체 II(화합물 227) LCMS: m/z 실측치: 446.3/448.3 [M+H]+, 5.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (bs, 1H), 11.39 (bd, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.85-5.89 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.32-1.41 (m, 1H), 0.91-1.01 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.64 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIbx)
Figure pct00304
5 mL의 THF 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.4 g(4.0 mmol, 1.5 eq.)의 (2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민에 이어서 5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.2 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 100 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.5 g의 조 4-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbx)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 270.1 [M+H]+.
1-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 266 및 267)
Figure pct00305
라세미 1-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbx) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 85% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 266). LCMS: m/z 실측치: 441.1/443.1 [M+H]+, RT = 8.11 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (bs, 1H), 9.27 (bs, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.88-5.91 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 1.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.13 min, 컬럼: Chiralcel-OD-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 267). LCMS: m/z 실측치: 441.1/443.1 [M+H]+, RT = 8.14 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (bs, 1H), 9.27 (bs, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.88-5.91 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 1.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.86 min, 컬럼: Chiralcel-OD-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIby)
Figure pct00306
5 mL의 THF 중 0.45 g(2.4 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.47 g(4.0 mmol, 1.5 eq.)의 (1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄아민에 이어 5 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.33 g(8.7 mmol, 3.6 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 100 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C-18, 수 중 10 내지 60% 아세토니트릴의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.12 g(0.44 mmol, 19%)의 4-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIby)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 270.2 [M+H]+.
1-((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 268)
Figure pct00307
라세미 1-((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIby) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R)Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
1-((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 441.1/443.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (bs, 1H), 11.34 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.85-5.88 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.53 min, 컬럼: (R,R)Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 268). LCMS: m/z 실측치: 441.1/443.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (bs, 1H), 11.34 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.85-5.88 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 10.00 min, 컬럼: (R,R)Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((피리딘-2-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온( VIIIbz)
Figure pct00308
2 mL의 THF 중 0.2 g(1.1 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.23 g(2.1 mmol, 2.0 eq.)의 피리딘-2-일메탄아민에 이어 2 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(3.2 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 100 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 디에틸 에테르에 이어 10 mL의 n-펜탄으로 연마하여 0.2 g의 (0.71 mmol, 66%)의 4-(1-((피리딘-2-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbz)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 280.2 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-2-일메틸) 우레아(화합물 304 및 305)
Figure pct00309
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-2-일메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((피리딘-2-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIbz) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux cellulose-2(30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-2-일메틸) 우레아: 거울상이성체 I(화합물 304). LCMS: m/z 실측치: 451.2/453.1 [M+H]+, RT = 3.50 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.85-5.90 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.90 min, 컬럼: Chiralcel-OZ-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-2-일메틸) 우레아: 거울상이성체 II(화합물 305). LCMS: m/z 실측치: 451.2/453.1 [M+H]+, RT = 3.50 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.85-5.90 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 9.21 min, 컬럼: Chiralcel-OZ-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((피리딘-3-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIca)
Figure pct00310
10 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.35 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 피리딘-3-일메탄아민에 이어 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.18 g(4.8 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 50 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 디에틸 에테르에 이어 10 mL의 n-펜탄으로 연마함으로써 0.15 g의 (0.53 mmol, 34%)의 4-(1-((피리딘-3-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIca)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 280.1 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-3-일메틸)우레아(화합물 306 & 307)
Figure pct00311
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-3-일메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((피리딘-3-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIca) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-3-일메틸) 우레아: 거울상이성체 I(화합물 306). LCMS: m/z 실측치: 451.1/453.2 [M+H]+, RT = 3.22 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.04-8.10 (m, 3H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 5.92-5.96 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.39 min, 컬럼: Chiralpak-IG-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-3-일메틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 307). LCMS: m/z 실측치: 451.1/453.2 [M+H]+, RT = 3.22 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.04-8.10 (m, 3H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 5.92-5.96 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.91 min, 컬럼: Chiralpak-IG-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((피리딘-4-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcb)
Figure pct00312
10 mL의 THF 중 0.6 g(3.2 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.7 g (6.4 mmol, 2.0 eq.)의 피리딘-4-일메탄아민에 이어 6 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.36 g(9.6 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®을 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 60 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 60 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 6%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.2 g의 (0.72 mmol, 34%)의 4-(1-((피리딘-4-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcb)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 280.1 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-4-일메틸)우레아(화합물 308 및 309)
Figure pct00313
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-4-일메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((피리딘-4-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcb) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-4-일메틸) 우레아: 거울상이성체 I(화합물 308). LCMS: m/z 실측치: 451.1/453.2 [M+H]+, RT = 3.22 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 3H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 5.96-6.00 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.11 min, 컬럼: Chiralpak-IG-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-4-일메틸) 우레아: 거울상이성체 II(화합물 309). LCMS: m/z 실측치: 451.1/453.2 [M+H]+, RT = 3.22 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 3H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 5.96-6.00 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.94 min, 컬럼: Chiralpak-IG-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((피리미딘-5-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIcc)
Figure pct00314
10 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.35 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 피리미딘-5-일메탄아민에 이어 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.18 g(4.8 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 및 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 50 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 6%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.06의 (0.21 mmol, 13%)의 4-(1-((피리미딘-5-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcc)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 281.1 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-5-일메틸)우레아(화합물 320)
Figure pct00315
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-5-일메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((피리미딘-5-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcc) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-5-일메틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 320). LCMS: m/z 실측치: 452.2/454.1 [M+H]+, RT = 3.66 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.87-5.90 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 1.56 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.16 min, 컬럼: Chiralpak-IG-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-5-일메틸)우레아: 거울상이성체 II. LCMS: m/z 실측치: 452.2/454.1 [M+H]+, RT = 3.67 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.87-5.90 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 1.56 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.60 min, 컬럼: Chiralpak-IG-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((피리미딘-4-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcd)
Figure pct00316
10 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.31 g(2.7 mmol, 1.7 eq.)의 피리미딘-4-일메탄아민에 이어 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 3 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(4.8 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 50 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 6%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.2 g의 (0.71 mmol, 44%)의 4-(1-((피리미딘-4-일메틸)아미노) 에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcd)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 281.1 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-4-일메틸)우레아(화합물 321 및 322)
Figure pct00317
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-4-일메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((피리미딘-4-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcd) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-4-일메틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 321). LCMS: m/z 실측치: 452.2/454.2 [M+H]+, RT = 4.01 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.93-5.97 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.21 min, 컬럼: Chiralpak-IC-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-4-일메틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 322). LCMS: m/z 실측치: 452.2/454.2 [M+H]+, RT = 4.01 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.93-5.97 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.78 min, 컬럼: Chiralpak-IC-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((티아졸-2-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIce)
Figure pct00318
10 mL의 THF 질소 대기 하에서 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 0.3 g(2.4 mmol, 2.0 eq.)의 티아졸-2-일메탄아민에 이어 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 3 mL의 메탄올으로 희석시키고 0.12 g (4.8 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 3 x 50 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 디에틸 에테르에 이어서 10 mL의 n-펜탄으로 연마하여 0.3 g의 4-(1-((티아졸-2-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIce)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 286.0 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-2-일메틸)우레아 (화합물 310 & 311)
Figure pct00319
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-2-일메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((티아졸-2-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIce) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-2-일메틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 310). LCMS: m/z 실측치: 457.1/459.1 [M+H]+, RT = 4.50 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.88-5.92 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 2H), 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.92 min, 컬럼: Chiralcel-OD-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-2-일메틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 311). LCMS: m/z 실측치: 457.1/459.1 [M+H]+, RT = 4.50 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.88-5.92 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 2H), 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.66 min, 컬럼: Chiralcel-OD-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((티아졸-4-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcf)
Figure pct00320
10 mL의 THF 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.3 g(2.4 mmol, 2.0 eq.)의 티아졸-4-일메탄아민에 이어 3 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 3 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(4.8 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 3 x 50 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 디에틸 에테르에 이어 10 mL의 n-펜탄으로 연마하여 0.3 g의 4-(1-((티아졸-4-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcf)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 286.0 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-4-일메틸)우레아(화합물 312 및 313)
Figure pct00321
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-4-일메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((티아졸-4-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcf) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 60 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-4-일메틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 312). LCMS: m/z 실측치: 457.1/459.1 [M+H]+, RT = 4.56 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (bs, 1H), 9.17 (bs, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.85-5.90 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 1.47 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.72 min, 컬럼: Chiralcel-OD-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-4-일메틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 313). LCMS: m/z 실측치: 457.1/459.1 [M+H]+, RT = 4.56 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (bs, 1H), 9.17 (bs, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.85-5.90 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 1.47 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.61 min, 컬럼: Chiralcel-OD-3 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-(1-((티아졸-5-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcg)
Figure pct00322
1.6 mL의 THF 중 0.16 g(0.9 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액에 질소 대기 하에서 0.2 g(1.7 mmol, 2.0 eq.)의 티아졸-5-일메탄아민에 이어 1.6 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 1.6 mL의 메탄올로 희석시키고 0.07 g(1.7 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 3 x 50 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.25 g의 조 4-(1-((티아졸-5-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcg)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 286.0 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-5-일메틸)우레아(화합물 323 및 324)
Figure pct00323
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-5-일메틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((티아졸-5-일메틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcg) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-5-일메틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 323). LCMS: m/z 실측치: 457.1/459.1 [M+H]+, RT = 3.90 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (bs, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.82-5.86 (m, 1H), 4.54-4.65 (m, 2H), 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.50 min, 컬럼: Chiralpak-IG-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-5-일메틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 324). LCMS: m/z 실측치: 457.1/459.1 [M+H]+, RT = 3.90 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (bs, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.82-5.86 (m, 1H), 4.54-4.65 (m, 2H), 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.46 min, 컬럼: Chiralpak-IG-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)프로판니트릴(VIac)
Figure pct00324
5 mL의 톨루엔 중 0.5 g(2.5 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에타논(Vf)의 용액에 질소 대기 하에서 0.19 g(2.7 mmol 1.1 eq.)의 3-아미노프로판니트릴에 이어서 0.5 g의 몬트모릴로나이트-K10을 가하고 혼합물을 100℃의 반응 온도를 유지하면서 36시간 동안 초단파 조사에 적용시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.18 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(REVELERIS® SiO2 컬럼, 20 내지 60%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.2 g(0.78 mmol, 31%)의 3-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)프로판니트릴(VIac)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 256.5 [M+H]+.
3-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)프로판니트릴(VIIIch)
Figure pct00325
1 mL의 아세트산 중 0.2 g(0.78 mmol, 1.0 eq.)의 3-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)프로판니트릴(VIac)의 용액에 0℃에서 5 mL의 48% 수성 HBr을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액을 서서히 가하여 퀀칭시키고 3 x 75 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(Reveleris® C18 컬럼-40 g; 10 내지 50% 물/메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.13 g(0.53 mmol, 68%)의 3-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)프로판니트릴(VIIIch)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 242.4 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시아노에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 103, 112 및 113)
Figure pct00326
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시아노에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 103)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)프로판니트릴(VIIIch) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IA (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시아노에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 112). LCMS: m/z 실측치: 413.20/415.2 [M+H]+, 6.46 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.81 (q, 1H), 3.41 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 0.89 min, Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시아노에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 113). LCMS: m/z 실측치: 413.2/415.2 [M+H]+, 6.46 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.81 (q, 1H), 3.41 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.93 min, Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)에탄아민(VIad)
Figure pct00327
5 mL의 톨루엔 중 0.5 g(2.5 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에타논(Vf)의 용액에 질소 대기 하에서 0.19 g(2.7 mmol 1.1 eq.)의 2-(메틸설포닐)에탄아민에 이어 0.5 g의 몬트모릴로나이트-K10을 가하고 혼합물을 100℃의 반응 온도를 유지하면서 36시간 동안 초단파 조사에 적용시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.18 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 및 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(REVELERIS® SiO2 컬럼, 20 내지 60% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.2 g(0.64 mmol, 26%)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)에탄아민(VIad)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.41 (q, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 1.54 (d, 3H).
4-(1-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcj)
Figure pct00328
1 mL의 아세트산 중 0.2 g(0.65 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-N-(2-(메틸설포닐)에틸)에탄아민(VIad)의 용액에 0℃에서 5 mL의 48% 수성 HBr을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액의 느린 첨가로 퀀칭시키고 3 x 75 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(REVELERIS® C18 컬럼-40 g; 10 내지 50%의 물/메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.13 g(0.53 mmol, 68%)의 4-(1-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcj)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.2 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 4.06 (q, 1H), 3.04-3.11 (m, 7H), 1.33 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 107 및 108)
Figure pct00329
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcj) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IA (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 107). LCMS: m/z 실측치: 466.2/468.2 [M+H]+, 5.66 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.22 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.77 (q, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.21 (t, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 1H), 1.53 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.29 min, Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 108). LCMS: m/z 실측치: 466.2/468.2 [M+H]+, 5.64 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.22 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.77 (q, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.21 (t, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 1H), 1.53 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.95 min, Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)-N-메틸프로판아미드(VIae)
Figure pct00330
5 mL의 톨루엔 중 0.5 g(2.5 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에타논(Vf)의 용액에 질소 대기 하에서 0.28 g(2.7 mmol 1.1 eq.)의 3-아미노-N-메틸프로판아미드에 이어 0.5 g의 몬트모릴로나이트-K10를 가하고 혼합물을 100℃의 반응 온도를 유지하면서 36시간 동안 초음파 조사에 적용시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.18 g(5.3 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(REVELERIS® SiO2 컬럼, 20 내지 60%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.2 g(0.69 mmol, 28%)의 3-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)-N-메틸프로판아미드(VIae)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 288.4 [M+H]+.
3-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)-N-메틸프로판아미드 (VIIIck)
Figure pct00331
1 mL의 아세트산 중 0.2 g(0.78 mmol, 1.0 eq.)의 3-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)-N-메틸프로판아미드(VIae)의 용액에 0℃에서 5 mL의 48% 수성 HBr을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액의 느린 첨가로 퀀칭시키고 3 x 75 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(Reveleris® C18 컬럼-40 g; 10 내지 50%의 물/메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.13 g(0.48 mmol, 62%)의 3-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)-N-메틸프로판아미드(VIIIck)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 274.4 [M+H]+.
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미드(화합물 104, 117 및 118)
Figure pct00332
라세미 3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미드(화합물 104)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-(1-(1-하이드록시이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)-N-메틸프로판아미드(VIIIck) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IA (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미드 - 거울상이성체 I(화합물 117). LCMS: m/z 실측치: 445.1/447.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.68-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 3.40 (t, 2H), 2.46 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.88 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미드 - 거울상이성체 II(화합물 118). LCMS: m/z 실측치: 445.1/447.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.68-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 3.40 (t, 2H), 2.46 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.47 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3급-부틸 2-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-옥소아세테이트(Vx)
Figure pct00333
55 mL의 무수 디에틸 에테르 중 1.3 g(5.48 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린(IVa)의 용액에 -78℃에서 질소 대기 하에 헥산 중 6.85 mL(10.9 mmol, 2.0 eq.)의 n-BuLi의 1.6 M 용액을 대략 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 4.8 g(27.38 mmol, 5.0 eq.)의 3급-부틸 에틸 옥살레이트를 가하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 25 mL의 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 15 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.3 g(4.52 mmol, 82%)의 3급-부틸 2-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-옥소아세테이트(Vx)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 288.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
3급-부틸 2-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-(메틸아미노)아세테이트(VIbi)
Figure pct00334
밀봉 튜브 속에서 60 mL의 메탄올 중 1.3 g(4.52 mmol)의 3급-부틸 2-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-(메틸아미노)아세테이트(Vx)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.54 ml(9.05 mmol, 2.0 eq.)의 빙초산에 이어 THF 중 9.1 mL(18.1 mmol, 4.0 eq.)의 메틸 아민의 2 M 용액을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 52시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 0℃로 추가로 냉각시키고, 0.34 g(9.0 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 실온으로 가온시, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 100 mL의 빙냉수로 퀀칭시키고 메틸렌 클로라이드 중 3 x 100 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(실리카 겔 컬럼, 50 내지 60%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.45 g(1.48 mmol)의 3급-부틸 2-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-(메틸아미노)아세테이트(VIbi)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 303.1 [M+H]+, RT = 1.45 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.29 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.78 (bs, 1H), 1.37 (s, 9H).
2-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-(메틸아미노)에탄-1-올(VIbj)
Figure pct00335
12 mL의 1:1 v/v THF:에탄올 중 0.43 g(1.48 mmol, 1.0 eq.)의 3급-부틸 2-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-(메틸아미노)아세테이트(VIbi)의 용액에 0℃에서 0.52 g(4.70 mmol, 3.0 eq.)의 염화칼슘에 이어서 0.30 g(7.84 mmol, 5.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 50 mL의 물로 희석시키고 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(실리카 겔 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중 15 내지 20%의 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.16 g(0.69 mmol, 46%)의 2-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-(메틸아미노)에탄올(VIbj)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 233.1 [M+H]+, RT = 1.18 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.33 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 4.44-4.47 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (bs, 2H).
4-(2-하이드록시-1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온.하이드로클로라이드(VIIIdd)
Figure pct00336
밀봉 튜브 속에서 0.8 mL의 메탄올 중 0.16 g(0.69 mmol, 1.0 eq.)의 2-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-(메틸아미노)에탄올(VIbj)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 0.96 mL의 HCl의 4M 용액을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 5 mL의 n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.16 g의 4-(2-하이드록시-1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIdd)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 219.2 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 379 및 380)
Figure pct00337
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 4-(2-하이드록시-1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIdd) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 379). LCMS: m/z 실측치: 390.2/392.2 [M+H]+; RT = 3.76 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bs, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (bd, 1H), 5.70-5.73 (m, 1H), 5.00 (bt, 1H), 3.83-3.91 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.75 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 250 mm) 5 μ, 65 % CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 380). LCMS: m/z 실측치: 390.2/392.2 [M+H]+; RT = 3.76 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bs, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (bd, 1H), 5.70-5.73 (m, 1H), 5.00 (bt, 1H), 3.83-3.91 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.89 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 250 mm) 5 μ, 65 % CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-아미노-3-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로판산 (VIbk)
Figure pct00338
60 mL의 에탄올 중 3.0 g(16.0 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드(Va)의 용액에 1.66 g(16.0 mmol, 1.0 eq.)의 말론산에 이어 2.5 g(32.1 mmol, 2.0 eq.)의 암모늄 아세테이트를 가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 0℃로 추가로 냉각시키고 10분 동안 교반하였다. 수득되는 고체를 여과로 수집하고 역상 크로마토그래피(C-18, 0 내지 50%[아세토니트릴 중 0.1% 포름산]/물의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.5 g(2.03 mmol, 13%)의 3-아미노-3-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로판산(VIbk)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 247.3 [M+H]+, RT = 1.21 min.
3-아미노-3-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로판-1-올(VIbm)
Figure pct00339
9 mL의 THF 중 0.45 g(1.83 mmol, 1.0 eq.)의 3-아미노-3-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로판산(VIbk)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 2.7 mL(5.49 mmol, 3.0 eq.)의 THF 중 수소화리튬 알루미늄의 2 M 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응물을 20 mL의 물로 퀀칭시킨 다음 30 mL의 THF로 희석시켰다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 여액을 진공 하에 증발시켜 0.29 g의 조 3-아미노-3-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로판-1-올(VIbm)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 233.42 [M+H]+.
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아(화합물 71, 77 및 78)
Figure pct00340
3 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.29 g의 조 3-아미노-3-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로판-1-올(VIbm)의 용액에 0℃에서 0.32 g(1.87 mmol, 1.5 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 5 mL의 메탄올 속에 재현탁시키고 5 mL의 물 중 0.1 g (3.08 mmol, 3.0 eq.)의 수산화나트륨의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 메탄올을 진공하에 제거하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 역상 크로마토그래피(C-18, 0 내지 50%[아세토니트릴 중 0.1% 포름산]/물의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 50 mg(0.12 mmol)의 라세미 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아(화합물 71)를 수득하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 30 mm) 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 60 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 77). LCMS: m/z 실측치: 404.1/406.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.31-3.55 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.58 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (4.6 x 250mm) 5μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 78). LCMS: m/z 실측치: 404.1/406.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.31-3.55 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.02 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (4.6 x 250mm) 5μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온
Figure pct00341
24 mL의 옥시염화인 중 2.40 g(12.83 mmol, 1.0 eq)의 4-아세틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XXa)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 100 mL의 빙냉수에 부었다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 30 mL의 급냉 수에 이어 30 mL의 디에틸 에테르로 세척한 다음 고 진공하에 건조시켜 1.6 g(7.78 mmol, 61%)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 206.1/208.1 [M+H]+.
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vh)
Figure pct00342
5 mL의 포화된 에탄올성 암모니아 중 0.5 g(2.43 mmol, 1.0 eq)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온의 용액을 실온에서 밀봉 용기 속에서 22시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 n-펜탄으로 연마하여 정제하고 고 진공하에 건조시켜 0.35 g(1.88 mmol, 77%)의 1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vh)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 187.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.69-7.80 (m, 3H), 7.50-7.55 (m, 1H), 2.57 (s, 3H).
4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민 (VIaf)
Figure pct00343
밀봉 튜브 속에서 3 mL의 티탄이소프로폭사이드 중 0.3 g(1.6 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vh)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 5 mL(10 mmol, 6.3 eq.)의 메틸아민의 2 M 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 3 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(3.2 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물을 첨가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 10 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 70 내지 100%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.2 g의 4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIaf)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19-8.14 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.60 (br s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (br s, 1H), 1.35 (d, 3H).
1-(1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 238 및 239)
Figure pct00344
2 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.15 g의 조 4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIaf)의 용액에 질소 대기 하에 0℃에서 64 mg(0.37 mmol)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 이후에 반응물을 10 mL의 물로 희석시키고 2 x 30 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 (Na2SO4) 위에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.2 g의 라세미 1-(1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 373.1/375.1 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 50% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하여 각각 48 mg 및 53 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
1-(1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 238). LCMS: m/z 실측치: 373.3/375.3 [M+H]+, RT = 7.03 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 6.84 (bs, 2H), 5.99-6.03 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.52 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.98 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 239). LCMS: m/z 실측치: 373.3/375.3 [M+H]+, RT = 7.03 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 6.84 (bs, 2H), 5.99-6.03 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.52 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 8.29 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vi)
Figure pct00345
밀봉 용기 속에서 THF 중 5 mL(10 mmol, 3.4 eq.)의 2 M 용액 메틸아민 중 0.6 g(2.92 mmol, 1.0 eq)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.52 g(2.60 mmol, 89%)의 1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vi)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 201.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05-9.08 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 3.06 (d, 3H), 2.57 (s, 3H).
N-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민 (VIag)
Figure pct00346
밀봉된 튜브 속에서 5 mL의 티탄이소프로폭사이드 중 0.52 g(2.6 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vi)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 10 mL(20 mmol, 7.7 eq.)의 메틸아민의 2 M 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.20 g(5.2 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 2 x 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.16 g의 N-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIag)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 216.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13-8.20 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.32 (bs, 1H), 2.95 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.37 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 231 및 232)
Figure pct00347
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIag) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로 부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 순차적으로 정제하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 231). LCMS: m/z 실측치: 387.2/389.2 [M+H]+, RT = 7.04 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.97-6.02 (m, 1H), 2.98 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.53 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.88 min, 컬럼: Chiralpak IC (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 232). LCMS: m/z 실측치: 387.2/389.2 [M+H]+, RT = 7.00 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.97-6.02 (m, 1H), 2.98 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.53 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.12 min, 컬럼: Chiralpak IC (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vj)
Figure pct00348
밀봉 용기 속에서 THF 중 5 mL(10 mmol, 4 eq.)의 2 M 용액의 에틸아민 중 0.5 g(2.4 mmol, 1.0 eq)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 2 내지 6% 메탄올/메틸렌 클로라이드 의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.28 g(1.31 mmol, 53%)의 1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vj)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 215.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06-9.08 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27-8.30 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 2H), 2.57 (d, 3H), 1.25 (t, 3H).
N-에틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민 (VIah)
Figure pct00349
밀봉 튜브 속에서 3 mL의 티탄이소프로폭사이드 중 0.28 g(1.3 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vj)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 5 mL(10 mmol, 7.7 eq.)의 2 M 용액의 메틸아민을 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.10 g(2.6 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 2 x 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.30 g의 N-에틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIah)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 230.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.22 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.21 (bt, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.22 (t, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 240 및 241)
Figure pct00350
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-에틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIah) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 240). LCMS: m/z 실측치: 401.3/403.3 [M+H]+, RT = 7.45 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.97-6.01 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.24 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.60 min, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 3 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 241). LCMS: m/z 실측치: 401.3/403.3 [M+H]+, RT = 7.45 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.97-6.01 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.24 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.27 min, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 3 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vk)
Figure pct00351
밀봉 용기 속에서 THF 중 5 mL(10 mmol, 4 eq.)의 2 M 용액의 디메틸아민 중 0.5 g(2.4 mmol, 1.0 eq)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 n-펜탄으로 연마하고 및 고 진공하에 건조시켜 0.50 g(2.33 mmol, 96%)의 1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vk)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 215.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.61 (s, 3H).
N,N-디메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민 (VIai)
Figure pct00352
밀봉된 튜브 속에서 5 mL의 티탄이소프로폭사이드 중 0.5 g(2.3 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vk)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 10 mL(20 mmol, 8.7 eq.)의 메틸아민의 2M 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.18 g (4.7 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.36 g(1.57 mmol, 67%)의 N,N-디메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIai)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 230.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.30 (bs, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.38 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 233 & 234)
Figure pct00353
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N,N-디메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIai) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 233). LCMS: m/z 실측치: 401.3/403.3 [M+H]+, RT = 6.90 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (bs, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.07-6.11 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.88 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 234). LCMS: m/z 실측치: 401.3/403.3 [M+H]+, RT = 6.90 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (bs, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.07-6.11 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 8.16 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 3 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vm)
Figure pct00354
밀봉 튜브 속에서 4 mL의 THF 중 0.5 g(2.5 mmol, 1.0 eq)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온의 용액에 1.0 g의 트리에틸아민에 이어서 0.24 g(3.9 mmol, 1.6 eq.)의 2-아미노에탄-1-올을 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 30 mL의 물로 희석시키고 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.45 g(1.95 mmol, 80%)의 1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vm)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 231.1 [M+H]+.
2-((4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-일)아미노)에탄-1-올(VIaj)
Figure pct00355
밀봉 튜브 속에서 4.5 mL의 티탄이소프로폭사이드 중 0.45 g(1.95 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노) 이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vm)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 5 mL(10 mmol, 5 eq.)의 메틸아민의 2M 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 30 mL의 메탄올로 희석시키고 0.22 g(5.9 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.4 g의 2-((4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-일)아미노)에탄-1-올(VIaj)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 246.2 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 242 및 243)
Figure pct00356
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-((4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-일)아미노)에탄-1-올(VIaj) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 85% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 242). LCMS: m/z 실측치: 417.2/419.2 [M+H]+, RT = 7.34 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 3.54-3.67 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.52 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.72 min, 컬럼: Chiralpak AD-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 243). LCMS: m/z 실측치: 417.2/419.2 [M+H]+, RT = 7.34 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 3.54-3.67 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.52 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.67 min, 컬럼: Chiralpak AD-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3급-부틸 (2-((4-아세틸이소퀴놀린-1-일)아미노)에틸)카바메이트 (Vn)
Figure pct00357
밀봉 용기 속에서 7 mL의 THF 중 0.7 g(3.4 mmol, 1.0 eq)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온의 용액에 2.3 mL(17.1 mmol, 5.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어 1.1 g(6.8 mmol, 2.0 eq.)의 3급-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트를 가하고 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 40 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 20 mL의 n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.7 g(2.1 mmol, 62%)의 3급-부틸 (2-((4-아세틸이소퀴놀린-1-일)아미노)에틸)카바메이트(Vn)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 330.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.27 (bs, 1H), 5.09 (bt, 1H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
3급-부틸 (2-((4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-일)아미노)에틸)카바메이트(VIak)
Figure pct00358
밀봉 튜브 속에서 10 mL의 THF 중 0.7 g(2.1 mmol, 1.0 eq.)의 3급-부틸 (2-((4-아세틸이소퀴놀린-1-일)아미노)에틸)카바메이트(Vn)의 용액에 질소 대기 하에서 10 mL의 티탄 이소프로폭사이드에 이어 THF 중 15 mL(30 mmol, 14 eq.)의 메틸아민의 2M 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 10 mL의 메탄올로 희석시키고 0.16 g(4.25 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.4 g의 3급-부틸 (2-((4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-일)아미노)에틸)카바메이트(VIak)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 345.2 [M+H]+.
1-(1-(1-((2-아미노에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 244, 249 및 250)
Figure pct00359
라세미 1-(1-(1-((2-아미노에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 244)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3급-부틸 (2-((4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-일)아미노)에틸)카바메이트(VIak) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성한 다음 TMS 트리플레이트-매개된 Boc 탈보호하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(1-((2-아미노에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 249). LCMS: m/z 실측치: 416.2/418.2 [M+H]+, RT = 6.13 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.52 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.97 min, Column Chiralpak IC-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-(1-((2-아미노에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 250). LCMS: m/z 실측치: 416.2/418.2 [M+H]+, RT = 6.13 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.52 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.64 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vo)
Figure pct00360
5 mL의 NMP 중 0.4 g(1.95 mmol, 1.0 eq)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온의 용액에 1.3 mL(9.75 mmol, 5.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.58 g(3.9 mmol, 2.0 eq.)의 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 40 mL의 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드 중 3 x 30 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중 30 내지 65% 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.45 g의 1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vo)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 282.3 [M+H]+.
N-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIam)
Figure pct00361
밀봉 튜브 속에서 5 mL의 THF 중 0.45 g(2.1 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vo)의 용액에 질소 대기 하에서 5 mL의 티탄이소프로폭사이드에 이어서 THF 중 5 mL(10 mmol)의 메틸아민의 2M 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(3.2 mmol)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.36 g의 N-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIam)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 297.3 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노) 이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 (화합물 245 및 246)
Figure pct00362
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIam) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노) 이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 245). LCMS: m/z 실측치: 468.3/470.3 [M+H]+, RT = 7.34 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (bs, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 7.81-7.94 (m, 4H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 4.68-4.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.16 min, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노) 이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 246). LCMS: m/z 실측치: 468.3/470.3 [M+H]+, RT = 7.34 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (bs, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 7.81-7.94 (m, 4H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 4.68-4.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 9.12 min, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vp)
Figure pct00363
5 mL의 NMP 중 0.4 g(1.95 mmol, 1.0 eq)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온의 용액에 1.3 mL (9.75 mmol, 5.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.52 g(3.9 mmol, 2.0 eq.)의 (1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 40 mL의 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드 중 3 x 30 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.5 g의 조 1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vp)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 268.2 [M+H]+.
N-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIan)
Figure pct00364
밀봉 튜브 속에서 3 mL의 THF 중 0.3 g의 조 1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vp)의 용액에 질소 대기 하에서 3 mL의 티탄이소프로폭사이드에 이어 THF 중 5 mL(10 mmol)의 메틸아민의 2M 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 로 희석시키고 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.12 g(3.2 mmol)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.39 g의 N-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민 (VIan)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 283.2 [M+H]+.
1-(1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 247 및 248)
Figure pct00365
라세미 1-(1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIan) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 247). LCMS: m/z 실측치: 454.2/456.2 [M+H]+, RT = 7.19 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81-7.88 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.75 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 248). LCMS: m/z 실측치: 454.2/456.2 [M+H]+, RT = 7.21 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81-7.88 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.57 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vq)
Figure pct00366
8 mL의 NMP 중 0.6 g(2.92 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온의 용액에 1.8 mL(13.2 mmol, 4.5 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.78 g(5.8 mmol, 2.0 eq.)의 (2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 40 mL의 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드 중 3 x 30 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 3%의 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.4 g(1.49 mmol, 51%)의 1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vq)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 268.4 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.76 (bs, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.77-8.81 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 4.88 (d, 2H), 2.59 (s, 3H).
N-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIao)
Figure pct00367
밀봉 튜브 속에서 3 mL의 THF 중 0.35 g(1.31 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vq)의 용액에 질소 대기 하에서 3 mL의 티탄이소프로폭사이드에 이어 THF 중 5 mL(10 mmol, 7.6 eq.)의 메틸아민의 2M 용액을 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 3 mL의 메탄올로 희석시키고 0.10 g(2.6 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.4 g의 N-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIao)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 283.4 [M+H]+.
1-(1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 261 및 262)
Figure pct00368
라세미 1-(1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-아민(VIao) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 261). LCMS: m/z 실측치: 454.1/456.1 [M+H]+, RT = 6.27 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.72 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.98-6.03 (m, 1H), 4.72-4.83 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.53 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.58 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 262). LCMS: m/z 실측치: 454.1/456.1 [M+H]+, RT = 6.25 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.72 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.98-6.03 (m, 1H), 4.72-4.83 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.53 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.10 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
4-브로모이소퀴놀린 2-옥사이드
Figure pct00369
50 mL의 메틸렌 클로라이드 중 2.0 g(9.61 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모이소퀴놀린의 용액에 0℃에서 2.49 g(14.4 mmol, 1.5 eq.)의 77% m-클로로퍼벤조산을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 0.30 g(1.74 mmol, 0.2 eq.)의 77% m-클로로퍼벤조산을 가하고 혼합물을 실온에서 추가로 72시간 동안 교반하였다. 이후에; 반응물을 50 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 3 x 80 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 2.13 g(9.6 mmol, 99 %)의 4-브로모이소퀴놀린 2-옥사이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.04-8.13 (m, 1H), 7.63-7.78 (m, 3H).
4-브로모-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린
Figure pct00370
밀봉 튜브 속에서 0.3 g(1.34 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모이소퀴놀린 2-옥사이드에 0.7 mL(4.02 mmol, 3.0 eq.)의 N,N-디이소프로필에틸아민에 이어서 0.45 g(2.01 mmol, 1.5 eq.)의 1-(p-톨릴설포닐)-1,2,4-트리아졸을 가하였다. 용기를 밀봉하고 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 4 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 섬광 크로마토그래피(SiO2, 15 내지 100%의 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.13 g(0.48 mmol, 36%)의 4-브로모-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23-8.33 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.78 (m, 1H).
1-[1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4-이소퀴놀릴]에테논(Vr)
Figure pct00371
밀봉 튜브 속에서 4 mL의 1,4-디옥산 중 0.14 g(0.51 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린의 용액을 질소로 탈기시키고 0.22 mL(0.66 mmol, 1.3 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난에 이어서 29 mg(0.04 mmol, 0.08 eq.)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 70분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 25 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 15 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 여액을 진공하에 농축시키고 섬광 크로마토그래피(SiO2, 10% 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.13 g(0.49 mmol, 96%)의 4-(1-에톡시비닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20-8.28 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.07 (q, 2H), 1.45 (t, 3H). 정제된 4-(1-에톡시비닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린을 10 mL의 이소프로판올에 용해하고 0.73 mL(1.46 mmol, 3.0 eq.)의 2 M 수성 HCl을 가하였다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 수득되는 고체를 고 진공하에 건조시켜 0.11 g(0.48 mmol, 98%)의 1-[1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4-이소퀴놀릴]에테논(Vr)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 2.83 (s, 3H).
1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄-1-아민(VIap)
Figure pct00372
초단파 바이알 속에서 THF 중 1.2 mL(2.4 mmol, 10.0 eq.)의 메틸아민의 2M 용액 중 56 mg(0.24 mmol, 1.0 eq.)의 1-[1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4-이소퀴놀릴]에타논(Vr)의 혼합물에 0.28 mL(0.94 mmol, 4.0 eq.)의 테트라이소프로폭시티탄을 가하였다. 혼합물을 85℃의 반응 온도를 유지시키면서, 30분 동안 초단파 조사에 적용시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 0℃로 추가로 냉각시키고, 0.7 mL의 메탄올로 희석시키고, 13 mg(0.35 mmol, 1.5 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 0.5 mL의 신속하게 교반된 염수 용액에 서서히 가하고 20 mL의 9:1 v/v 에틸 아세테이트:아세토니트릴로 희석시켰다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 및 패드를 15 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 증발시키고 잔사를 고 진공하에 건조시켜 71 mg의 조 1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄-1-아민(VIap)을 수득하였다.
1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 297)
Figure pct00373
2 mL의 메틸렌 클로라이드 중 71 mg의 조 N-메틸-1-[1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4-이소퀴놀릴]에탄아민(VIap)에 0℃에서 0.5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 31 μL(0.25 mmol)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 50 μL의 MeOH를 예비-평형화된 실리카 컬럼 위에 직접 로딩하고, 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0.5 내지 10%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출시킴)로 정제하여 12.5 mg(Vr로부터 11%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-1-[1-[1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4-이소퀴놀릴]에틸]우레아(화합물 297)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 425.2/427.2 [M+H]+, RT = 4.57 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.52 (q, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.76 (d, 3H).
1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아(화합물 300, 344 및 345)
Figure pct00374
라세미 1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아(화합물 300)를 상술한 바와 유사한 방식으로 N-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-1-아민 (VIaq) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 467.2/469.2 [M+H]+, RT = 5.41 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24-8.32 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.57 (q, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.80-2.97 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.29 (m, 1H), 0.75 (d, 3H), 0.39 (d, 3H). 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼: Diacel IG (250 x 10 mm) 5μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 9 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 344). LCMS: m/z 실측치: 467.2/469.2 [M+H]+, RT = 5.48 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24-8.32 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.57 (q, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.80-2.97 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.29 (m, 1H), 0.75 (d, 3H), 0.39 (d, 3H). 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.69 min, 컬럼: Diacel IG (250 X 4.6 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 345). LCMS: m/z 실측치: 467.2/469.2 [M+H]+, RT = 5.48 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24-8.32 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.72 (m,1H), 7.64 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.57 (q, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.80-2.97 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.29 (m, 1H), 0.75 (d, 3H), 0.39 (d, 3H). 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.10 min, 컬럼: Diacel IG (250 X 4.6 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아(화합물 301)
Figure pct00375
라세미 1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아(화합물 301)을 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-1-아민(VIaq) 및 1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 433.2 [M+H]+, RT = 4.76 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (ddd, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.59 (q, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.81-2.97 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.30 (td, 1H), 0.76 (d, 3H), 0.37 (d, 3H).
1-(p-톨릴설포닐)트리아졸
Figure pct00376
80 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.8 g(11.6 mmol, 1.0 eq.)의 1H-트리아졸의 용액에 질소 대기 하에서 3.09 g(16.2 mmol, 1.4 eq.)의 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드에 이어서 8.7 mL(49.8 mmol, 4.3 eq.)의 N,N-디이소프로필에틸 아민을 가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 30% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 2.0 g(8.9 mmol, 77%)의 1-(p-톨릴설포닐)트리아졸을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H), 7.94-8.04 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
4-브로모-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린
Figure pct00377
밀봉 튜브 속에서 0.54 mL(3.08 mmol, 3.0 eq.)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 0.34 g(1.54 mmol, 1.5 eq.)의 1-(p-톨릴설포닐)트리아졸 및 0.23 g(1.03 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 혼합물을 3 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 섬광 크로마토그래피(SiO2, 15 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.1 g(0.12 mmol, 34%)의 4-브로모-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.86-78.02 (m, 2H), 7.75-7.86 (m, 1H).
1-[1-(1,2,3-트리아졸-1-일)-4-이소퀴놀릴]에탄-1-온 (Vs)
Figure pct00378
밀봉 튜브 속에서 4 mL의 1,4-디옥산 중 0.13 g(0.46 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린의 용액을 질소로 탈기시키고 0.20 mL(0.60 mmol, 1.3 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난에 이어서 26 mg(0.04 mmol, 0.09 eq.)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 가하였다. 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 80℃에서 70분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 25 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 15 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 여액을 진공하에 농축시키고 섬광 크로마토그래피(SiO2, 10% 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.11 g(89%)의 4-(1-에톡시비닐)-1-(1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 1H), 8.44-8.51 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 1.45 (t, 3H). 정제된 4-(1-에톡시비닐)-1-(1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린을 10 mL의 이소프로판올 속에 용해하고 0.61 mL(1.22 mmol, 3.0 eq.)의 2 M 수성 HCl을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 수득되는 고체를 고 진공하에 건조시켜 0.11 g의 1-[1-(1,2,3-트리아졸-1-일)-4-이소퀴놀릴]에테논(Vs)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 2.85 (s, 3H).
1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄-1-아민(VIar)
Figure pct00379
초음파 바이알 속에서 0.85 mL의 THF 중 37 mg(0.16 mmol, 1.0 eq.)의 1-[1-(트리아졸-1-일)-4-이소퀴놀릴]에테논(Vs) 및 17 μL(0.17 mmol, 1.1 eq.)의 2-메틸프로판-1-아민의 혼합물에 0.18 mL(0.62 mmol, 4.0 eq.)의 테트라이소프로폭시티탄을 가하였다. 혼합물을 초단파 조사에 적용시키고, 반응 온도를 85℃의 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 0℃로 추가로 냉각시키고, 0.7 mL의 메탄올로 희석시키고 9 mg(0.23 mmol, 1.5 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 냉각되도록 하고, 실온으로 가온되도록 하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0.5 mL의 신속하게 교반된 염수 용액에 서서히 가하고 20 mL의 9:1 v/v 에틸 아세테이트:아세토니트릴로 희석시켰다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 및 패드를 15 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 증발시키고 잔사를 고 진공하에 건조시켜 50 mg의 조 N-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-1-아민(VIar)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.66 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 4.74 (q, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 0.93 (m, 6H).
1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아(화합물 355)
Figure pct00380
라세미 1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아(화합물 355)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-1-아민(VIar) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 467.2/469.2 [M+H]+, RT = 5.54 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (m 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.37 (q, 1H), 3.02 (d, 2H), 1.73 (d, 3H), 1.21-1.36 (m, 1H), 0.63 (d, 3H), 0.38 (d, 3H).
1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 354, 424 및 425)
Figure pct00381
라세미 1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 354)를 상술한 바와 유사한 방식으로 1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄-1-아민(VIas) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 425.1/427.1 [M+H]+, RT = 4.78 min. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼: Chiralcel OX-3 (250 x 10 mm) 5μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 9 g/min로 후속적으로 분리하여 13.8 mg 및 14.1 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 424). LCMS: m/z 실측치: 425.2/427.1 [M+H]+, RT = 4.48 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17-8.24 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.36 (q, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.70 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.70 min, 컬럼: Chiralcel OX-3 (150 x 4.6 mm) 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 425). LCMS: m/z 실측치: 425.2/427.1 [M+H]+, RT = 4.48 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17-8.24 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.36 (q, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.70 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.70 min, 컬럼: Chiralcel OX-3 (150 x 4.6 mm) 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-브로모-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린(IVb)
Figure pct00382
25 mL의 THF 중 0.61 g(5.37 mmol, 1.3 eq.)의 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 광 오일 중 0.25 g(6.19 mmol, 1.5 eq.)의 수소화나트륨의 60% 분산액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 1.0 g(4.13 mmol, 1.0 eq)의 4-브로모-1-클로로이소퀴놀린을 가하였다. 이후에, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 반응물을 30 mL의 빙냉수로 퀀칭시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.9 g(2.82 mmol, 68%)의 4-브로모-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린(IVb)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 319.3/321.3 [M+H]+, RT = 1.87 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.32 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.74-7.78 (t, 1H), 7.26-7.59 (t, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에타논(Vt)
Figure pct00383
3 mL의 1,4-디옥산 중 0.90 g(2.8 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린(IVb)의 용액에 2.6 g(7.0 mmol, 2.5 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)틴을 가하였다. 혼합물을 아르곤 가스로 5분 동안 퍼징하여 탈기시키고 0.10 g(0.14 mmol, 0.05 eq.)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 가하였다. 이후에, 혼합물을 110℃에서 아르곤 대기 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 15 mL의 1 M 수성 HCl으로 희석시키고 수득되는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 CELITE® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.68 g(2.4 mmol, 85%)의 1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에타논(Vt)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 283.1 [M+H]+, RT = 1.58 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
N-메틸-1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIat)
Figure pct00384
밀봉 튜브 속에서 25 mL의 THF 중 0.68 g(2.4 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에타논(Vt)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 6 mL(12 mmol, 5 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 6.8 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.27 g(7.2 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 10 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 10%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.37 g(1.24 mmol, 51%)의 N-메틸-1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에탄아민(VIat)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 298.1 [M+H]+, RT = 1.15 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.97-5.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 (화합물 132 및 133)
Figure pct00385
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로, N-메틸-1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에탄아민(VIat) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 132). LCMS: m/z 실측치: 469.3/471.3 [M+H]+, RT = 6.73 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (bs, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.11-6.15 (m, 1H), 5.51-5.58 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.49 min, 컬럼: Chiralpak AD-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 133). LCMS: m/z 실측치: 469.3/471.3 [M+H]+, RT = 6.69 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (bs, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.11-6.15 (m, 1H), 5.51-5.58 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.74 min, 컬럼: Chiralpak AD-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-((1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로판-1-올(VIau)
Figure pct00386
밀봉 튜브 속에서 2 mL의 THF 중 0.22 g(0.78 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vt)의 용액에 질소 대기 하에서 0.12 g(1.56 mmol, 2.0 eq.)의 3-아미노프로판-1-올에 이어서 2 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.06 g (1.56 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 mL의 물 40 mL 및 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 메틸렌 클로라이드 중 10 mL의 10% 메탄올로 세척하고 층을 분리하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.17 g의 조 3-((1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로판-1-올(VIau)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 298.1 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 (화합물 255 & 256)
Figure pct00387
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-((1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로판-1-올(VIau) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 255). LCMS: m/z 실측치: 513.3/515.3 [M+H]+, RT = 7.51 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.13-6.17 (m, 1H), 5.54 (q, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.09-3.17 (m, 4H), 1.62 (d, 3H), 0.90-1.05 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.02 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (150 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 4.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 256). LCMS: m/z 실측치: 513.3/515.3 [M+H]+, RT = 7.51 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.13-6.17 (m, 1H), 5.54 (q, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.09-3.17 (m, 4H), 1.62 (d, 3H), 0.90-1.05 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 9.51 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (150 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 4.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아( VIIc)
Figure pct00388
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-((1-(1-((1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)프로판-1-올(VIav) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 수득된 조 생성물을 MPLC(REVELERS® 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 5% 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하였다. LCMS: m/z 실측치: 741.3/743.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.15-8.19 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 11H), 7.05-7.09 (m, 6H), 6.13-6.17 (m, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.05 (bt, 1H), 3.05-3.17 (m, 4H), 1.62 (d, 3H), 0.74-1.02 (m, 2H).
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(화합물 259 및 260)
Figure pct00389
3 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.15 g(0.20 mmol, 1.0 eq.)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(VIIc)의 용액에 0℃에서 14 uL(0.20 mmol, 1.0 eq.)의 트리플루오로아세트산에 이어서 0.1 mL(0.60 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸실란을 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 mL의 물로 희석시키고 10 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 5 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액, 5 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 5 mL의 1:1 v/v 디에틸 에테르:n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 80 mg(0.16 mmol, 80%)의 라세미1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 499.12 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 정제하였다.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 259). LCMS: m/z 실측치: 499.1/501.1 [M+H]+, RT = 6.78 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (bs, 1H), 8.79 (bs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.13-6.17 (m, 1H), 5.58-5.63 (m, 2H), 5.06 (bt, 1H), 3.09-3.17 (m, 4H), 1.62 (d, 3H), 0.91-1.04 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.68 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 4.0 mL/min.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 260). LCMS: m/z 실측치: 499.1/501.1 [M+H]+, RT = 6.78 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (bs, 1H), 8.79 (bs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.13-6.17 (m, 1H), 5.58-5.63 (m, 2H), 5.06 (bt, 1H), 3.09-3.17 (m, 4H), 1.62 (d, 3H), 0.91-1.04 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.04 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 4.0 mL/min.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 145 및 146)
Figure pct00390
4 mL의 1,4-디옥산 중 0.4 g(0.58 mmol, 1.0 eq.)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-((1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(VIId)의 용액에 4 mL의 1 M 수성 HCl 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 pH ~9로 염기성화하고 3 x 40 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 60 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(REVELERIS® SiO2 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 5% 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 120 mg(0.268 mmol, 46%)의 라세미 1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 455.1/457.1 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 145). LCMS: m/z 실측치: 455.3/457.3 [M+H]+, RT = 6.52 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.05 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.12-6.16 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.26 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 146). LCMS: m/z 실측치: 455.3/457.3 [M+H]+, RT = 6.51 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.05 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.12-6.16 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.01 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄-1-아민
Figure pct00391
25 mL의 옥시염화인 중 2.5 g(12.4 mmol, 1.0 eq.)의 4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIf)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 100 mL의 빙수로 퀀칭시키고, 10% 수성 탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 2.0 g의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄아민을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 221.1/224.1 [M+H]+, RT = 1.53 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 2.38 (bs, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (d, 3H).
에틸 4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트(VIaw)
Figure pct00392
강철 압력 용기 속에서 20 mL의 에탄올 중 2.0 g(9.1 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄아민의 용액에 1.87 g(4.54 mmol, 0.5 eq.)의 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp)에 이어서 6.4 mL(45.5 mmol, 5.0 eq.)의 트리에틸아민을 가하였다. 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 퍼징시키고 1.02 g(4.55 mmol, 0.5 eq.)의 아세트산 팔라듐(II)을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 250 psi의 일산화탄소로 가압하고 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, CELITE®를 통해 여과하고 패드를 20 mL의 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(REVELERIS® 실리카 겔 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 10% 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.3 g(5.03 mmol, VIIIf로부터 40%)의 에틸 4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트(VIaw)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 259.2 [M+H]+.
에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트(VIIe)
Figure pct00393
5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.5 g(1.93 mmol, 1.0 eq)의 에틸 4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트(VIaw)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.82 mL(5.81 mmol, 3.0 eq)의 트리에틸아민에 이어서 0.3 g(1.74 mmol, 0.9 eq)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 35 mL의 물, 35 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(REVELERIS® 실리카 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 5%의 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.6 g(1.39 mmol, 72%)의 에틸4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트(VIIe)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 430.5/432.5 [M+H]+, RT = 2.40 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.29-6.34 (m, 1H), 4.49 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.39 (t, 3H).
거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 30 mm) 5 μ, 90% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하여 130 mg의 에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트 - 거울상이성체 I(VIIe-거울상이성체 I) 및 100 mg의 에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트 - 거울상이성체 II(VIIe-거울상이성체 II)를 수득하였다.
4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실산 거울상이성체 I(화합물 325)
Figure pct00394
2 mL의 THF 중 130 mg(0.303 mmol, 1.0 eq)의 에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트(VIIe-거울상이성체 I)의 용액에 2 mL의 물 중 26 mg(0.606 mmol, 2.0 eq)의 수산화리튬 일수화물을 가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 5 mL의 물 속에 현탁시키고 1 M HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화하였다. 수득되는 침전물을 여과로 수집하고, 5 mL의 물에 이어서 5 mL의 n-펜탄으로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 89 mg(0.221 mmol, 73%)의 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실산 거울상이성체 I(화합물 325)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 402.0/404.0 [M+H]+; RT = 3.49 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 1H), 8.52-8.54 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.28-6.34 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.67 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.00 min, 컬럼: Chiralpak IE, (4.6 x 250 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드(화합물 316 및 317)
Figure pct00395
8 mL의 톨루엔 중 0.35 g(0.82 mmol, 1.0 eq.)의 라세미 에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트(VIIe)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 0.62 mL(1.22 mmol, 1.5 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 톨루엔 중 0.82 mL(1.63 mmol, 2.0 eq.)의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액을 가하고 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 10 mL의 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(REVELERIS® 실리카 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 10% 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.25 g(0.60 mmol, 74%)의 라세미 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 415.3/417.3 [M+H]+. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드 - 거울상이성체 I(화합물 316). LCMS: m/z 실측치: 415.1/417.1 [M+H]+; RT = 4.32 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (d, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.26-6.32 (m, 1H), 2.89 (d, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.67 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.86 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드 - 거울상이성체 II(화합물 317). LCMS: m/z 실측치: 415.1/417.1 [M+H]+; RT = 4.32 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (d, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.26-6.32 (m, 1H), 2.89 (d, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.67 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.10 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드(화합물 318 및 319)
Figure pct00396
8 mL의 톨루엔 중 0.35 g(0.82 mmol, 1.0 eq.)의 에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트(VIIe)의 용액에 질소 대기 하에서 0.62 mL(1.22 mmol, 1.5 eq.)의 THF 중 디메틸아민의 2 M 용액에 이어 톨루엔 중 0.82 mL(1.63 mmol, 2.0 eq.)의 트리메틸알루미늄의 2 M 용액을 가하고 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 15 mL의 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(REVELERIS® 실리카 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 10% 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.15 g(0.35 mmol, 43%)의 라세미 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 429.1/431.1 [M+H]+. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드 - 거울상이성체 I(화합물 318). LCMS: m/z 실측치: 429.2/431.2 [M+H]+; RT = 4.13 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.85-7.92 (m, 3H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.66 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.16 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드 - 거울상이성체 II(화합물 319). LCMS: m/z 실측치: 429.2/431.2 [M+H]+; RT = 4.15 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.85-7.92 (m, 3H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.66 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.04 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드(화합물 328 및 329)
Figure pct00397
5 mL의 DMF 중 0.3 g(0.74 mmol, 1.0 eq.)의 라세미 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실산(VIIf)의 용액에 0.52 mL (3.0 mmol, 4.0 eq.)의 N,N-디이소프로필에틸아민에 이어서 0.56 g(1.5 mmol, 2.0 eq.)의 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 및 0.59 g(7.5 mmol, 10 eq.)의 중탄산암모늄을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 빙냉수로 희석시키고 고체를 여과로 수집하고, 10 mL의 물에 이어 5 mL의 n-펜탄으로 세척하여 0.2 g(0.5 mmol, 67%)의 라세미 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드를 수득하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드 - 거울상이성체 I(화합물 328). LCMS: m/z 실측치: 401.1/403.2 [M+H]+; RT = 4.17 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.80 (bs, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.26-6.32 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.42 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드 - 거울상이성체 II(화합물 329). LCMS: m/z 실측치: 401.1/403.2 [M+H]+; RT = 4.16 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.80 (bs, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.26-6.32 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.67 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.57 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 326 및 327)
Figure pct00398
4 mL의 1:1 v/v 메탄올:THF 중 0.15 g(0.35 mmol, 1.0 eq.)의 라세미 에틸 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실레이트(VIIe)의 용액에 0℃에서 31 mg(1.40 mmol, 4.0 eq.)의 리튬보로하이드라이드를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 빙냉수로 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 THF 및 5 mL의 메탄올로 세척하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 반-제조 HPLC로 정제하여 95 mg(0.24 mmol, 70%)의 라세미3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 수득하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 326). LCMS: m/z 실측치: 388.2/390.2 [M+H]+; RT = 3.31 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48-8.52 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.22-6.28 (m, 1H), 5.42 (bs, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.63 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.42 min, 컬럼: Chiralpak IG-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 327). LCMS: m/z 실측치: 388.2/390.2 [M+H]+; RT = 3.33 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48-8.52 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.22-6.28 (m, 1H), 5.42 (bs, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.63 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.98 min, 컬럼: Chiralpak IG-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 336 및 337)
Figure pct00399
6 mL의 1:1 v/v THF:DMF 중 0.15 g(0.38 mmol, 1.0 eq.)의 라세미 4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드(화합물 328 및 329)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.26 mL(1.88 mmol, 5.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어 0.16 g(0.75 mmol, 2.0 eq.)의 트리플루오로아세트산 무수물을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(석유 에테르 중 10 내지 30%의 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.08 g(0.21 mmol, 55%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 수득하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 336). LCMS: m/z 실측치: 383.1/385.1 [M+H]+; RT = 5.21 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.28-8.32 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.67 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.69 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 337). LCMS: m/z 실측치: 383.1/385.1 [M+H]+; RT = 5.21 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.28-8.32 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.67 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.32 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
N-메틸-1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민 (VIax)
Figure pct00400
초단파 바이알 속에서 5 mL의 THF 중 0.3 g(1.36 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄-1-아민의 용액에 0.08 g(0.07 mmol, 0.05 eq.)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)에 이어서 톨루엔 중 0.8 mL(1.6 mmol, 1.2 eq.)의 트리메틸 알루미늄의 2 M 용액을 가하였다. 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 퍼징시킨 다음 초단파 조사에, 100℃의 반응 온도를 1시간 동안 유지시키면서 적용하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 15 mL의 빙냉수로 퀀칭시켰다. 수득되는 이종 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 여액을 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.3 g의 N-메틸-1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIax)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.26-8.33 (m, 2H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 5.11-5.14 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 352 및 353)
Figure pct00401
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-메틸-1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIax) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 352). LCMS: m/z 실측치: 372.2/374.4 [M+H]+; RT = 3.54 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.20-6.25 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.61 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.26 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 353). LCMS: m/z 실측치: 372.2/374.4 [M+H]+; RT = 3.54 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.20-6.25 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.61 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.83 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vu)
Figure pct00402
10 mL의 메탄올 중 0.55 g(7.80 mmol, 2.0 eq.)의 나트륨 티오메톡사이드의 용액에 0.8 g(3.90 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-클로로이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 10% 수성 탄산칼륨으로 희석시키고 2 x 40 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.7 g(3.22 mmol, 82%)의 1-(1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vu)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 218.1 [M+H]+; RT = 2.46 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 2.77 (s, 6H).
N-메틸-1-(1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIay)
Figure pct00403
밀봉된 튜브 속에서 2 mL의 THF 중 0.2 g(0.92 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vu)의 용액에 실온에서 질소 대기 하에 THF 중 2.0 mL(4.0 mmol, 4.3 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 2 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고, 혼합물을 100℃로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 냉각된 용액을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.07 g(1.84 mmol, 2 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 적가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 염수 및 메틸렌 클로라이드 중 50 mL의 10% 메탄올로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 및 패드를 메틸렌 클로라이드 중 20 mL의 10% 메탄올로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.25 g의 N-메틸-1-(1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIay)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 233.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.16-2.18 (m, 4H), 1.39 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(VIIg)
Figure pct00404
5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.25 g의 N-메틸-1-(1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIay)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.45 mL(3.23 mmol)의 트리에틸아민에 이어서 0.13 mL(1.07 mmol)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15 mL의 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드 중 2 x 40 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(REVELERIS® 실리카 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 6% 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.26 g(0.64 mmol, Vu로부터 70%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(VIIg)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 404.3 [M+H]+, RT = 2.78 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45-8.49 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.17-6.21 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.61 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸설포닐)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 314 및 315)
Figure pct00405
3 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.26 g(0.64 mmol, 1.0 eq.)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸티오)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(VIIg)의 용액에 0℃에서 0.38 g(1.55 mmol, 2.0 eq.)의 70% m-클로로퍼벤조산을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 30 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고 2 x 30 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(REVELERIS® 실리카 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중 2%의 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 0.16 g(0.36 mmol, 57%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸설포닐)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸설포닐)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 314). LCMS: m/z 실측치: 436.1/438.1 [M+H]+; RT = 4.84 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.99-8.03 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.68 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.45 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸설포닐)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 315). LCMS: m/z 실측치: 436.1/438.1 [M+H]+; RT = 4.84 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.99-8.03 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.68 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.67 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIb)의 합성 - 경로 I:
6-플루오로이소퀴놀린 2-옥사이드
Figure pct00406
20 mL의 메틸렌 클로라이드 중 2.0 g(13.6 mmol, 1.0 eq.)의 6-플루오로이소퀴놀린의 용액에 0℃에서 4.6 g(27.2 mmol, 2.0 eq.)의 m-클로로퍼벤조산을 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 50 mL의 빙냉수에 붓고 5 x 60 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 10% 수성 NaOH 용액에 이어서 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 수득되는 잔사를 40 mL의 디에틸 에테르로 연마하고, 여과하고, 수득되는 고체를 진공 하에 건조시켜 1.8 g(11.0 mmol, 81%)의 6-플루오로이소퀴놀린 2-옥사이드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 164.15 [M+H]+, RT = 1.37 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H).
6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIb)
Figure pct00407
17 mL의 1,2-디클로로에탄 중 1.7 g(10.4 mmol, 1.0 eq.)의 6-플루오로이소퀴놀린 2-옥사이드의 교반 현탁액에 실온에서 2.6 g(31.3 mmol, 3.0 eq.)의 아세트산나트륨에 이어 9.7 g(20.9 mmol, 2.0 eq.)의 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP) 및 2 mL의 물을 가하였다. 이후에, 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 50 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 물로 희석시켰다. 층을 분리하고 유기 상을 30 mL의 물에 이어서 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 30 내지 60%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.8 g(4.9 mmol, 47%)의 6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIb)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 164.0 [M+H]+, RT = 1.38 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (bs, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.54 (d, 1H).
6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIb) - 경로 II:
6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00408
150 mL의 메틸렌 클로라이드 중 15.0 g(100 mmol, 1.0 eq.)의 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온의 용액에 120 mL의 메탄 설폰산을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 13.0 g(200 mmol, 2.0 eq.)의 나트륨 아지드를 20분에 걸쳐 적가하였다. 이후에, 수득되는 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 350 mL의 20% 수성 NaOH 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 느리게 첨가하여 염기성화(pH>10)시킨 다음 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 수득되는 용액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 500 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 500 mL의 물, 500 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 30%의 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여 7.0 g(42.4 mmol, 42%)의 6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 166.3 [M+H]+, RT = 1.74 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8-06-8.10 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.47 (bs, 1H), 3.56-3.60 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H).
6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIb)
Figure pct00409
150 mL의 1,2-디클로로에탄 중 7.0 g(42.4 mmol, 1.0 eq.)의 6-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 용액에 실온에서 22.1 g(254 mmol, 6.0 eq.)의 활성화된 이산화망간을 가하였다. 이후에, 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 50 mL의 1,2-디클로로에탄으로 세척하고 여액을 14.8 g(170 mmol, 4.0 eq.)의 활성화된 이산화망간으로 추가로 처리하고 110℃에서 추가로 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 다시 냉각되도록 하고 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 2 x 25 mL의 DMSO로 세척하였다. 1,2-디클로로에탄을 진공 하에 제거하고 수득되는 DMSO 용액을 650 mL의 빙냉수로 희석시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 진공하에 건조시켜 3.0 g(18.4 mmol 43%)의 6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIb)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 163.9 [M+H]+, RT = 1.39 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (bs, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.54 (d, 1H).
4-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIb)
Figure pct00410
8 mL의 DMF 중 0.8 g(4.9 mmol, 1.0 eq.)의 6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIb)의 용액에 0.88 g(5.1 mmol, 1.05 eq.)의 N-브로모석신이미드를 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 80 mL의 물로 희석시키고 수득되는 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 2 x 40 mL의 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 수집된 고체를 10 mL의 메틸 3급-부틸 에테르로 연마하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 1.0 g(4.13 mmol, 84%)의 4-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIb)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 242.1 [M+H]+, RT = 2.08 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (bs, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H).
4-아세틸-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXb)
Figure pct00411
10 mL의 1,4-디옥산 중 1.0 g(4.1 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIIb)의 용액에 3.7 g(10.3 mmol, 2.5 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)틴을 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징시켜 탈기시키고 0.29 g(0.41 mmol, 0.1 eq.)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 가하였다. 이후에, 혼합물을 110℃에서 아르곤 온도 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 15 mL의 1 M 수성 HCl로 희석시키고 수득되는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 CELITE® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 50 내지 70% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.4 g(1.95 mmol, 47%)의 4-아세틸-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXb)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 206.2 [M+H]+, RT = 1.86 min.
6-플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIn)
Figure pct00412
10 mL의 THF 중 0.4 g(1.95 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXb)의 용액에 실온에서 질소 대기 하에 4.88 mL(9.76 mmol, 5.0 eq.)의 THF 중 메틸아민 용액의 2M 용액에 이어서 4 mL의 티탄 이소프로폭사이드를 가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에 냉각된 용액을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.15 g(3.90 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 적가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 디클로로메탄 중 6 x 20 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 60 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(REVELERIS® C-18: 40 g 컬럼; 5 내지 15%의 수중 0.1% 포름산과 아세토니트릴의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.2 g(0.90 mmol, 46%)의 6-플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIn)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 221.23 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.36 (bs, 1H), 8.32-8.26 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 169 및 170)
Figure pct00413
20 mL의 메틸렌 클로라이드 중 160 mg(0.72 mmol, 1.0 eq.)의 6-플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸) 이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIn)의 용액에 0℃에서 0.3 mL(2.18 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.12 g(0.72 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드 중 3 x 30 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(REVELERIS® C-18: 10 내지 22%의[수중 0.1% 포름산]/아세토니트릴의 선형 구배로 용출시키는 40 g 컬럼)으로 정제하여 235 mg(0.59 mmol mmol, 83%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 392.29 [M+H]+. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 169) LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 7.09 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 5.76-5.80 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.47 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 170) LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 7.09 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 5.76-5.80 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.45 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-(1-(((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIo)
Figure pct00414
밀봉 튜브 속에서 10 mL의 THF 중 0.8 g(3.9 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXb) 및 1.13 g(7.8 mmol, 2.0 eq.)의 (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄아민의 용액에 실온에서 11.0 g(39.0 mmol, 10 eq.)의 티탄 이소프로폭사이드를 가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시키고, 20 mL의 메탄올로 희석시킨 다음 0.3 g(7.8 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 염수 및 메틸렌 클로라이드 중 100 mL의 20% 메탄올로 희석시켰다. 수득되는 이종 혼합물을 30분 동안 교반하고, CELITE®를 통해 여과하고 및 패드를 메틸렌 클로라이드 중 50 mL의 10% 메탄올로 세척하였다. 합한 유기 여액을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(SiO2, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 5%의 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.2 g(3.59 mmol, 92%)의 4-(1-(((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIo)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 335.3 [M+H]+, RT = 1.59 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (bs, 1H), 8.25-8.31 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 9H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 ((화합물 282 및 283)
Figure pct00415
30 mL의 메틸렌 클로라이드 중 1.2 g(3.59 mmol, 1.0 eq.)의 4-(1-(((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)아미노)에틸)-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIo)의 용액에 질소 대기 하에서 1.8 g(17.9 mmol, 5.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.62 g(3.59 mmol, 1.0 eq)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 50 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 2 x 35 mL의 물, 35 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(REVELERIS® 실리카 컬럼, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 5%의 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.55 g(1.08 mmol, 30%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 506.1/508.1 [M+H]+. 70 mg 부분의 라세메이트를 키랄 SFC, Column Lux 셀룰로스-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 50% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 282): LCMS: m/z 실측치: 506.1/508.1 [M+H]+, RT = 5.12 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 5.76-5.80 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.09-3.27 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.18-1.26 (m, 7H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.03 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250) mm, 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 4.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 283): LCMS: m/z 실측치: 506.1/508.1 [M+H]+, RT = 5.12 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 5.76-5.80 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.09-3.27 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.18-1.26 (m, 7H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 10.96 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250) mm, 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 4.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)우레아(화합물 295 및 296)
Figure pct00416
25 mL의 메탄올 중 0.48 g(0.95 mmol, 1.0 eq.)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 282 및 283)의 용액에 21 mg(0.11 mml, 0.1 eq)의 파라-톨루엔 설폰산 일수화물을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액 및 35 mL의 물로 희석시켰다. 수득되는 혼합물을 30분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 20 mL의 펜탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜 380 mg(0.81 mmol, 85%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 466.5/468.5 [M+H]+. 거울상이성체를 키랄 SFC, Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 295): LCMS: m/z 실측치: 466.5/468.5 [M+H]+, RT = 4.02 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.61 (t, 1H), 2.97-3.23 (m, 6H), 1.46 (d, 3H), 1.01-1.06 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.94 min, 컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 250) mm, 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 296): LCMS: m/z 실측치: 466.5/468.5 [M+H]+, RT = 4.02 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.61 (t, 1H), 2.97-3.23 (m, 6H), 1.46 (d, 3H), 1.01-1.06 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 12.82 min, 컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 250) mm, 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-((1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIp)
Figure pct00417
10 mL의 THF 중 0.5 g(2.43 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXb)의 용액에 질소 대기 하에서 0.45 g(3.66 mmol, 1.5 eq.)의 2-아미노에탄-1-설폰아미드에 이어서 5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.37 g(9.72 mmol, 4.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐 일부씩 가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50 mL의 염수 및 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 수득되는 이종 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 및 패드를 25 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하고 수성 상을 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.4 g의 2-((1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIp)을 수득하고 이를 다음 단계에 대해 추가의 정제없이 수행하였다. LCMS: m/z 실측치: 314.0 [M+H]+.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드(화합물 381 및 382)
Figure pct00418
10 mL의 1:1(v/v) 메틸렌 클로라이드:THF 중 0.4 g의 조 2-((1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIp)의 현탁액에 0℃에서 0.1 mL(0.6 mmol)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 100 mL의 물로 희석시키고 수득되는 침전물을 여과로 수집하였다. 조 생성물을 10 mL의 메틸 3급-부틸 에테르로 연마하고 진공하에 건조시켜 0.36 g(0.74 mmol, 2개 단계에 걸쳐 30%)의 라세미 2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 485.0/487.0 [M+H]+. 거울상이성체를 키랄 SFC, Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 I(화합물 381): LCMS: m/z 실측치: 485.2/487.2 [M+H]+, RT = 4.10 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30-8.34 (m, 1H), 8.02 (m, 4H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 5.68-5.72 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.85 min, 컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 250) mm, 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 II(화합물 382): LCMS: m/z 실측치: 485.2/487.2 [M+H]+, RT = 4.10 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30-8.34 (m, 1H), 8.02 (m, 4H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 5.68-5.72 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.95 min, 컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 250) mm, 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIg)의 합성
6-메톡시이소퀴놀린 2-옥사이드
Figure pct00419
20 mL의 메틸렌 클로라이드 중 2.0 g(12.6 mmol, 1.0 eq)의 6-메톡시이소퀴놀린의 용액에 0℃에서 4.3 g(25.1 mmol, 2.0 eq.)의 m-클로로퍼벤조산을 대략 15분에 걸쳐 적가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 빙냉수에 붓고 메틸렌 클로라이드 중 4 x 50 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 80 mL의 10% 수성 수산화나트륨 용액, 80 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 30 mL의 메틸 3급-부틸 에테르로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 2.0 g(11.4 mmol, 90%)의 6-메톡시이소퀴놀린 2-옥사이드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 176.1 [M+H]+, RT = 1.53 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIg)
Figure pct00420
30 mL의 1,2-디클로로에탄 중 1.9 g(10.9 mmol, 1.0 eq.)의 6-메톡시이소퀴놀린 2-옥사이드의 현탁액에 2.6 g(32.6 mmol, 3.0 eq.)의 아세트산나트륨에 이어서 10.1 g(21.71 mmol, 2.0 eq.)의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 5 mL의 물을 가하고, 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 20 mL의 물 속에 현탁시키고 3 x 50 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 80 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 70% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 중 석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여 1.5 g (8.57 mmol, 78%)의 6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIg)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 176.1 [M+H]+, RT = 1.74 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (bs, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 6.47 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIg)
Figure pct00421
5 mL의 DMF 중 1.0 g(5.7 mmol, 1.0 eq.)의 6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIg)의 용액에 0.82 g(4.6 mmol, 0.8 eq.)의 N-브로모석신이미드를 가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고 침전된 고체를 여과로 수집하고 고 진공하에 건조시켰다. 이후에, 고체를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중 30 내지 50% 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.9 g(3.5 mmol, 62%)의 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIIg)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 253.9/255.9 [M+H]+, RT = 1.61 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (bs, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.53 (bd, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.92 (s, 3H).
4-아세틸-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(XXg)
Figure pct00422
20 mL의 1,4-디옥산 중 0.80 g(3.16 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIIg)의 용액에 2.81 g(7.0 mmol, 2.5 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)틴을 가하였다. 혼합물을 아르곤 가스로 5분 동안 퍼징시켜 탈기시키고 0.22 g(0.31 mmol, 0.1 eq.)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 가하였다. 이후에, 혼합물을 110℃에서 아르곤 대기 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 5 mL의 1 M 수성 HCl로 희석시키고 수득되는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하엿다. 혼합물을 40 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 CELITE®을 통해 여과하였다. 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 40% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여 0.55 g의 4-아세틸-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXg)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 218.2 [M+H]+, RT = 1.73 min.
6-메톡시-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcn)
Figure pct00423
밀봉된 튜브 속에서 질소 대기 하에 20 mL의 THF 중 0.55 g의 4-아세틸-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(XXg)의 용액에 THF 중 6.3 mL(12.6 mmol, 5 eq.)의 메틸아민의 2M 용액 용액에 이어서 5.5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고, 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 냉각된 용액을 10 mL의 메탄올로 희석시키고 0.19 g(5.3 mmol, 2 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 적가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 2 x 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 10 내지 20%[수중 0.1% 포름산]/아세토니트릴의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.25 g(1.07 mmol)의 6-메톡시-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcn)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 233.1 [M+H]+, RT = 1.05 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (bs, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 179 및 180)
Figure pct00424
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6-메톡시-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcn) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 179) LCMS: m/z 실측치: 404.3/406.3 [M+H]+, RT = 7.36 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.93 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 180) LCMS: m/z 실측치: 404.3/406.3 [M+H]+, RT = 7.37 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.66 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
6-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIh)의 합성
6-클로로이소퀴놀린 2-옥사이드
Figure pct00425
30 mL의 메틸렌 클로라이드 중 3.0 g(18.4 mmol, 1.0 eq)의 6-클로로이소퀴놀린의 용액에 0℃에서 6.3 g(36.8 mmol, 2.0 eq.)의 m-클로로퍼벤조산을 대략 15분에 걸쳐 일부씩 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 빙냉수에 붓고 5 x 60 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 10% 수성 수산화나트륨 용액, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 30 mL의 30 mL의 n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 3.4 g의 6-클로로이소퀴놀린 2-옥사이드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 180.1/182.1 [M+H]+, RT = 1.53 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H).
6-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIh)
Figure pct00426
35 mL의 1,2-디클로로에탄 중 3.4 g의 6-클로로이소퀴놀린 2-옥사이드의 현탁액에 4.6 g(57.0 mmol)의 아세트산나트륨에 이어서 17.7 g(38.01 mmol)의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 가하고 5 mL의 물 및 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 20 mL의 물 속에 현탁시키고 3 x 50 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 2 x 20 mL의 디에틸 에테르로 연마하여 1.2 g(6.7 mmol, 6-클로로이소퀴놀린으로부터 35%)의 6-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIh)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 180.1/182.1 [M+H]+, RT = 1.974 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (bs, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.53 (d, 1H).
4-브로모-6-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIh)
Figure pct00427
15 mL의 3:2 v/v THF:메틸렌 클로라이드 중 0.6 g(3.4 mmol, 1.0 eq.)의 6-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIh)의 용액에 0℃에서 0.6 g(3.4 mmol, 1.0 eq.)의 N-브로모석신이미드를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 수득되는 고체를 5 mL의 급냉시킨 메틸렌 클로라이드로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.6 g(2.3 mmol, 69%)의 4-브로모-6-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIh)을 수득하여다. LCMS: m/z 실측치: 258.0/260.1/262.0 [M+H]+, RT = 1.94 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H).
4-아세틸-6-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXh)
Figure pct00428
5 mL의 1,4-디옥산 중 0.80 g(3.1 mmol, 1.0 eq.)의 of 4-브로모-6-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIIh)의 용액에 2.81 g(7.0 mmol, 2.5 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)틴을 가하였다. 혼합물을 아르곤 가스로 5분 동안 퍼징하여 탈기시키고 0.22 g(0.31 mmol, 0.1 eq.)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 가하였다. 이후에, 혼합물을 110℃에서 아르곤 대기 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 5 mL의 1 M 수성 HCl로 희석시키고 수득되는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 CELITE® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 60% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여 0.58 g의 4-아세틸-6-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXh)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 222.1/224.12 [M+H]+, RT = 1.73 min.
6-클로로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIco)
Figure pct00429
밀봉된 튜브 속에서 5 mL의 THF 중 0.5 g(2.26 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXh)의 용액에 실온에서 질소 대기 하에 THF 중 5.6 mL(11.2 mmol, 5 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 냉각된 용액을 10 mL의 메탄올로 희석시키고 0.17 g(4.5 mmol, 2 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 적가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 2 x 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 디에틸 에테르로 연마하여 0.3 g(1.26 mmol, 56%)의 6-클로로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIco)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 237.1/239.1 [M+H]+, RT = 1.11 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 2.20 (bs, 4H), 1.30 (d, 3H).
1-(1-(6-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 171 및 172)
Figure pct00430
라세미 1-(1-(6-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6-클로로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIco) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 171) LCMS: m/z 실측치: 408.2/410.2/412.2 [M+H]+, RT = 7.19 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (bs, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.43 min, 컬럼: Chiralpak IG-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 80.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 172) LCMS: m/z 실측치: 408.2/410.2/412.2 [M+H]+, RT = 7.19 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (bs, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.16 min, 컬럼: Chiralpak IG-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 80.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIc)의 합성
(E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일 아지드
Figure pct00431
100 mL의 톨루엔 중 20.0 g(120.5 mmol, 1.0 eq.)의 (E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴산의 용액에 0℃에서 아르곤 대기 하에 25 mL(180 mmol, 1.5 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 29.8 g(108.4 mmol, 0.9 eq.)의 디페닐포스포릴 아지드를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 MPLC(REVELERIS® 실리카 컬럼, 10 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 13.0 g(62.2 mmol, 51%)의 (E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일 아지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.34 (d, 1H).
7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIc)
Figure pct00432
50 mL의 디페닐메탄 중 13.0 g(73.4 mmol, 1.0 eq.)의 (E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일 아지드의 용액을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 온도를 280℃까지 후속적으로 승온시키고 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 수득되는 이종 혼합물을 200 mL의 n-헵탄으로 희석시키고 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 진공하에 건조시켰다. 상기 상세한 반응을 중복 수행하고 배치 둘 다로부터 수득된 고체를 합하고, 100 mL의 n-헵탄으로 연마하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 13.0 g(79.8 mmol, 54%)의 7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIc)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 164.12 [M+H]+, RT = 1.74min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (bs, 1H), 7.74-7.85 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 6.59 (d, 1H).
4-브로모-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIc)
Figure pct00433
20 mL의 DMF 중 2.0 g(12.2 mmol, 1.0 eq.)의 7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIc)의 용액에 0℃에서 2.4 g(13.5 mmol, 1.1 eq.)의 N-브로모 석신이미드를 대략 15분에 걸쳐서 일부씩 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액을 가하여 퀀칭시키고 진공 하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 80 mL의 물로 희석시키고 수득되는 고체를 여과로 수집하고, 50 mL의 석유 에테르로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 1.5 g(6.2 mmol, 51%)의 4-브로모-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIc)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 241.9/243.9 [M+H]+, RT = 2.04 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (bs, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.37 (s, 1H).
4-아세틸-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXc)
Figure pct00434
15 mL의 1,4-디옥산 중 1.5 g(6.2 mmol, 1.0 eq.)의 7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIc)의 용액에 6.73 g(18.7 mmol, 3.0 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난을 가하였다. 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 퍼징하고 0.22 g(0.31 mmol, 0.05 eq.)의 Pd(PPh3)2Cl2를 가한 다음, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 30 mL의 1 M 수성 HCl을 가하고 교반을 추가로 30분 동안 지속하였다. 이후에, 반응 혼합물을 50 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 물, 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(REVELERIS® 실리카 컬럼, 30 내지 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.0 g(4.87 mmol, 78%)의 4-아세틸-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXc)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 206.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.5 (bs, 1H), 9.09-9.13(m, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 2.60 (s, 3H).
7-플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIq)
Figure pct00435
10 mL의 THF 중 1.0 g(4.9 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXc)의 용액에 아르곤 대기 하에서 THF 중 10 mL(20.0 mmol, 4.1 eq.)의 2 M 용액 메틸아민에 이어서 10 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 3 mL의 메탄올로 희석한 후, 0.74 g(19.48 mmol, 4.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨를 대략 10분에 걸쳐 일부씩 가하고 교반을 4시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드 중 4 x 80 mL의 5% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 800 mg의 7-플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIq)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 221.0 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 257, 263 및 264)
Figure pct00436
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.6 g의 7-플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIq)의 용액에 0℃에서 1.1 mL(8.16 mmol)의 트리에틸아민에 이어서 0.37 g(2.18 mmol)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 100 mL의 물로 희석시키고 3 x 150 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(REVELERIS® 실리카 컬럼, 15 내지 20%의 [메틸렌 클로라이드 중 30% 메탄올]/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 150 mg(0.51 mmol)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 257)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 6.77 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (bs, 1H), 8.46 (s 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.82-5.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
거울상이성체를 키랄 SFC, Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 90% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 263): LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 6.77 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (bs, 1H), 8.46 (s 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.82-5.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.86 min, 컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 250) mm, 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 264): LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 6.77 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (bs, 1H), 8.46 (s 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.82-5.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.57 min, 컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 250) mm, 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 258)
Figure pct00437
라세미 3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 258)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7-플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIq) 및 4-플루오로페닐이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 358.2/360.2 [M+H]+, RT = 7.54 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 5.93-6.03 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.54 (d, 3H).
2-((1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIr)
Figure pct00438
10 mL의 THF 중 0.5 g(2.4 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXc)의 용액에 질소 대기 하에서 0.45 g(3.65 mmol, 1.5 eq.)의 2-아미노에탄-1-설폰아미드에 이어서 5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 mL의 메탄올로 희석시키고 0.37 g(9.72 mmol, 4.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐 적가 방식으로 가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 100 mL의 염수로 희석시키고 200 mL의 에틸 아세테이트를 가하였다. 수득되는 이종 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 40 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하고 수성 상을 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 350 mg의 2-((1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIr)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 314.2 [M+H]+.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드(화합물 383 및 384)
Figure pct00439
라세미 2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-((1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIr) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, R,R (Whelk-01) (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 I(화합물 383): LCMS: m/z 실측치: 485.2/487.2 [M+H]+, RT = 4.13 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (bs, 2H), 5.73-5.78 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.13 min, 컬럼: R,R (Whelk-01) (4.6 x 250) mm, 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 II(화합물 384): LCMS: m/z 실측치: 485.2/487.2 [M+H]+, RT = 4.13 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (bs, 2H), 5.73-5.78 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.25 min, 컬럼: R,R (Whelk-01) (4.6 x 250) mm, 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIi)의 합성
7-메톡시이소퀴놀린 2-옥사이드
Figure pct00440
50 mL의 메틸렌 클로라이드 중 5.0 g(31.4 mmol, 1.0 eq)의 7-메톡시이소퀴놀린의 용액에 0℃에서 10.8 g(62.9 mmol, 2.0 eq.)의 m-클로로퍼벤조산을 대략 15분에 걸쳐 일부씩 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 빙냉수에 붓고 4 x 50 mL 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 10% 수성 수산화나트륨 용액, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 40 mL의 디에틸 에테르로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 4.4 g(25.1 mmol, 82%)의 7-메톡시이소퀴놀린 2-옥사이드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 176.1 [M+H]+, RT = 1.59 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIi)
Figure pct00441
40 mL의 1,2-디클로로에탄 중 4.4 g(25.1 mmol, 1.0 eq.)의 7-메톡시이소퀴놀린 2-옥사이드의 현탁액에 6.1 g(75.4 mmol, 2.0 eq.)의 아세트산나트륨에 이어서 23.4 g (50.3 mmol, 2.0 eq.)의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 5 mL의 물을 가하고 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 50 mL의 물 속에 재현탁시키고 3 x 50 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 80 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 50 mL의 메틸 3급-부틸 에테르로 연마하여 2.0 g(11.4 mmol, 78%)의 7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIi)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 176.1 [M+H]+, RT = 1.78 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (bs, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.85 (s, 3H).
4-브로모-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIi)
Figure pct00442
40 mL의 THF 중 1.9 g(10.9 mmol, 1.0 eq.)의 7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIi)의 용액에 0℃에서 1.7 g(9.8 mmol, 0.9 eq.)의 N-브로모석신이미드를 가하고 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60 mL의 물로 희석시키고 침전된 고체를 여과로 수집하고 고 진공하에 건조시켰다. 이후에 고체를 20 mL의 에탄올로 연마하여 1.8 g(7.1 mmol, 62%)의 4-브로모-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIIi)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 253.9/255.9 [M+H]+, RT = 1.65 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (bs, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
4-아세틸-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(XXi)
Figure pct00443
15 mL의 1,4-디옥산 중 1.3 g(5.13 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIi)의 용액에 4.6 g(12.8 mmol, 2.5 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)틴을 가하였다. 혼합물을 아르곤 가스로 5분 동안 퍼징하여 탈기시키고 0.36 g(0.51 mmol, 0.1 eq.)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 가하였다. 이후에, 혼합물을 110℃에서 아르곤 가스 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 15 mL의 1 M 수성 HCl로 희석시키고 수득되는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 CELITE®을 통해 여과하였다. 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 n-펜탄으로 연마하여 0.8 g(3.68 mmol, 72%)의 4-아세틸-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(XXi)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 218.2 [M+H]+, RT = 1.84 min.
7-메톡시-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcp)
Figure pct00444
밀봉된 튜브 속에서 10 mL의 THF 중 0.28 g(1.3 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-7-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온(XXi)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 3.2 mL(6.4 mmol, 5.0 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 3 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 냉각된 용액을 10 mL의 메탄올로 희석시키고 0.09 g(2.6 mmol, 2 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 일부씩 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 2 x 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 5 내지 15%[수중 0.1% 포름산]/아세토니트릴의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.15 g(0.64 mmol, 93%)의 7-메톡시-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcp)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 233.1 [M+H]+, RT = 1.43 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.86-4.12 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 173, 177 및 178)
Figure pct00445
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 173)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7-메톡시-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcp) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 177) LCMS: m/z 실측치: 404.2/406.2 [M+H]+, RT = 7.19 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.46 (bs, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.82 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.18 min, 컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 178) LCMS: m/z 실측치: 404.2/406.2 [M+H]+, RT = 7.19 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.46 (bs, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.82 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 9.36 min, 컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 250 mm) 5 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 271)
Figure pct00446
라세미 1-(1-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 271)을 상술한 바와 유사한 방식으로 7-클로로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcq, 7-클로로이소퀴놀린)으로부터 합성하고 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 유도시켰다. LCMS: m/z 실측치: 408.1/410.1 [M+H]+, RT = 4.53 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.83 (q, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (d, 3H).
8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIk)의 합성
2,2-디에톡시-N-(2-플루오로벤질)에탄-1-아민
Figure pct00447
250 mL의 메탄올 중 25.0 g(201.6 mmol, 1.0 eq.)의 2-플루오로벤즈알데하이드의 용액에 26.8 g(201.6 mmol, 1.0 eq.)의 2,2-디에톡시에탄아민을 가하고 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 0℃로 추가로 냉각시키고, 7.65 g(201.6 mmol, 1.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 일부씩 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 250 mL의 빙냉수 속에 재현탁시키고 2 x 500 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 250 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 40.0 g(165.7 mmol, 82%)의 2,2-디에톡시-N-(2-플루오로벤질)에탄-1-아민을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 242.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 -7.35 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 4.61 (t, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 2.73-2.75 (d, 2H), 1.56 (bs, 1H), 1.18-1.22 (m, 6H).
상기 상세한 반응을 상술한 바와 같은 다수의 배치에서 일치하는 결과로 수행하였다.
N-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-플루오로벤질)-4-메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00448
400 mL의 메틸렌 클로라이드 중 40.0 g(165.7 mmol, 1.0 eq.)의 2,2-디에톡시-N-(2-플루오로벤질)에탄-1-아민의 용액에 69.8 mL(497.1 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 49.2 g(248.6 mmol, 1.5 eq.)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 가하고 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 400 mL의 빙냉수로 희석시키고 2 x 800 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 500 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 상기 상세한 반응을 중복해서 반복하고 3개의 배치로부터의 조 생성물을 합하고 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중 30 내지 50%의 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 130.0 g(328.69 mmol, 65%)의 N-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-플루오로벤질)-4-메틸벤젠설폰아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.68 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 3H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.11 (t, 6H).
8-플루오로이소퀴놀린
Figure pct00449
500 mL의 메틸렌 클로라이드 중 50.0 g(126.4 mmol, 1.0 eq.)의 N-(2,2-디에톡시에틸)-N-(2-플루오로벤질)-4-메틸벤젠설폰아미드의 용액에 67.4 g(505.7 mmol, 4.0 eq)의 AlCl3를 대략 15분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 1 L의 빙냉수에 붓고 2 x 1 L의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 500 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액, 500 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 상기 상세한 반응을 중복해서 수행하고 배치로부터의 조 생성물을 합하고 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중 5 내지 10%의 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 13.0 g(88.43 mmol, 35%)의 8-플루오로이소퀴놀린을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 148.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H).
8-플루오로이소퀴놀린 2-옥사이드
Figure pct00450
130 mL의 메틸렌 클로라이드 중 13.0 g(88.4 mmol, 26%)의 8-플루오로이소퀴놀린의 용액에 0℃에서 43.5 g(176.6 mmol, 2.0 eq.)의 m-클로로퍼벤조산을 대략 20분에 걸쳐서 일부씩 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 500 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 메틸렌 클로라이드 중 2 x 500 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 400 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 50 mL의 디에틸 에테르로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 10.0 g(61.34 mmol, 69%)의 8-플루오로이소퀴놀린 2-옥사이드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 164.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H).
8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIk)
Figure pct00451
100 mL의 1,2-디클로로에탄 중 5.0 g(30.6 mmol, 1.0 eq.)의 8-플루오로이소퀴놀린 2-옥사이드의 현탁액에 7.5 g(91.9 mmol, 3.0 eq.)의 아세트산나트륨에 이어서 28.2 g(61.2 mmol, 2.0 eq.)의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP) 및 8.2 mL(459.6 mmol, 15 eq.)의 물을 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 2 x 40 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하고 합한 유기 추출물을 진공하에 농축시켰다. 상기 상세한 반응을 중복해서 수행하고 배치로부터의 조 생성물을 합하고 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중 60 내지 70%의 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 8.0 g(49.07 mmol, 79%)의 8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIk)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 164.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (bs, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H).
4-브로모-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIk)
Figure pct00452
100 mL의 메틸렌 클로라이드 중 1.6 g(9.80 mmol, 1.0 eq)의 8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIk)의 용액에 0℃에서 1.88 g(5.80 mmol, 0.6 eq.)의 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 수득되는 잔사를 10 mL의 물 속에 재현탁시키고 침전된 고체를 여과로 수집하고, 50 mL의 석유 에테르로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 0.7 g(2.9 mmol, 50%)의 4-브로모-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIk)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 242.2/244.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (bs, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H).
4-아세틸-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXk)
Figure pct00453
20 mL의 1,4-디옥산 중 1.4 g(5.7 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIIk)의 용액에 5.2 g(14.4 mmol, 2.5 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)틴을 가하였다. 혼합물을 아르곤 가스로 5분 동안 퍼징하여 탈기시키고 0.41 g(0.57 mmol, 0.1 eq.)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 가하였다. 이후에, 혼합물을 110℃에서 아르곤 대기 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 10 mL의 1 M 수성 HCl로 희석시키고 수득되는 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 CELITE®를 통해 여과하였다. 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 n-펜탄으로 연마하여 0.5 g(1.95 mmol, 47%)의 4-아세틸-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXk)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 206.3 [M+H]+, RT = 1.86 min.
8-플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcr)
Figure pct00454
2.5 mL의 THF 중 0.25 g(1.22 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXk)의 용액에 실온에서 질소 대기 하에 THF 중 1.2 mL(2.4 mmol, 2.0 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 1.25 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고, 혼합물을 80℃로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 냉각된 용액을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.14 g (3.65 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 일부씩 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물로 희석시키고 4 x 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.25 g의 조 8-플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIcr)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 221.4 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 356 및 357)
Figure pct00455
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 8-플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcr) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 356) LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 4.16 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.50 (bs 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.01 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II (화합물 357) LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 4.16 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.50 (bs 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.93 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-((1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIcs)
Figure pct00456
2 mL의 THF 중 0.4 g(1.9 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXk)의 용액에 질소 대기 하에서 0.29 g(2.3 mmol, 1.5 eq.)의 2-아미노에탄-1-설폰아미드에 이어서 2 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 4 mL의 메탄올로 희석시키고 0.22 g(5.8 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐서 적가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4 mL의 염수 및 메틸렌 클로라이드 중 100 mL의 10% 메탄올로 희석시켰다. 수득되는 이종 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 메틸렌 클로라이드 중 40 mL의 10% 메탄올로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.3 g의 2-((1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIcs)를 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 수행하였다. LCMS: m/z 실측치: 314.4 [M+H]+.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드(화합물 396 및 397)
Figure pct00457
라세미 2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 2-((1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIcs) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 I(화합물 396) LCMS: m/z 실측치: 485.2/487.2 [M+H]+, RT = 3.95 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H) 7.32-7.40 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.81 (bs, 2H), 5.65-5.70 (d, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H) 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.96 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 II(화합물 397) LCMS: m/z 실측치: 485.2/487.2 [M+H]+, RT = 3.95 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H) 7.32-7.40 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.81 (bs, 2H), 5.65-5.70 (d, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H) 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.74 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
8-플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIct)
Figure pct00458
4 mL의 THF 중 0.4 g(1.9 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXk)의 용액에 질소 대기 하에서 0.21 g(2.9 mmol, 1.5 eq.)의 이소부틸아민에 이어서 2 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 0℃로 추가로 냉각시키고, 4 mL의 메탄올로 희석시키고 0.22 g(5.8 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50 mL의 물로 희석시키고 3 x 150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.3 g의 8-플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIct)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 수행하였다. LCMS: m/z 실측치: 263.4 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아(화합물 360 및 361)
Figure pct00459
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 8-플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIct) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 360) LCMS: m/z 실측치: 434.2/436.2 [M+H]+, RT = 4.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 5.79-5.81 (m, 1H), 2.84-2.98 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.33-1.37 (m, 1H), 0.62 (d, 3H), 0.49 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.75 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 361) LCMS: m/z 실측치: 434.2/436.2 [M+H]+, RT = 4.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 5.79-5.81 (m, 1H), 2.84-2.98 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.33-1.37 (m, 1H), 0.62 (d, 3H), 0.49 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.60 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
8-플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIcu)
Figure pct00460
5 mL의 THF 중 0.5 g(2.4 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXk)의 용액에 질소 대기 하에서 0.21 g(2.9 mmol, 1.5 eq.)의 3-아미노프로판-1-올에 이어서 2.5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 0℃로 추가로 냉각시키고, 2.5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.28 g(7.3 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 5 mL의 염수로 희석시키고, CELITE®를 통해 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 2 x 80 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.6 g의 8-플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcu)을 수득하고 이를 다음 단계를 향해 추가의 정제없이 수행하였다. LCMS: m/z 실측치: 263.4 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(화합물 366 및 367)
Figure pct00461
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 8-플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIcu) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (30 x 250 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 366) LCMS: m/z 실측치: 436.1/438.1 [M+H]+, RT = 5.09 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (bs, 1H), 8.78 (bs 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 5.77-5.81 (m, 1H), 5.16 (bs, 1H), 3.11-3.21 (m, 4H) 1.44 (d, 3H), 1.07-1.14 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.39 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 367) LCMS: m/z 실측치: 436.1/438.1 [M+H]+, RT = 5.09 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (bs, 1H), 8.78 (bs 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 5.77-5.81 (m, 1H), 5.16 (bs, 1H), 3.11-3.21 (m, 4H) 1.44 (d, 3H), 1.07-1.14 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.89 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(8-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 167 및 168)
Figure pct00462
라세미 1-(1-(8-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 8-클로로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcv, 8-클로로이소퀴놀린으로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(8-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 167) LCMS: m/z 실측치: 408.2/410.2 [M+H]+, RT = 7.25 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.61 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(8-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 168) LCMS: m/z 실측치: 408.2/410.2 [M+H]+, RT = 7.25 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.77 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 222 및 223)
Figure pct00463
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcw, 3-메틸이소퀴놀린으로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 222). LCMS: m/z 실측치: 388.2/390.2 [M+H]+, RT = 5.65 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.36 min, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 223). LCMS: m/z 실측치: 388.2/390.2 [M+H]+, RT = 5.61 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 10.21 min, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 230, 236 및 237)
Figure pct00464
5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 120 mg(0.55 mmol, 1.0 eq.)의 3-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸) 이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcw)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에서 0.28 g (2.77 mmol, 5.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.24 g(1.11 mmol, 2.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 희석시키고 2 x 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중 70 내지 100% 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 76 mg(0.21 mmol, 37%)의 라세미 3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 230)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 366.4 [M-H]-; 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (30 x 250 mm) 5 μ, 50% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 236). LCMS: m/z 실측치: 368.4 [M+H]+, RT = 7.26 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (d, 3H), 1.56 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.90 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 237). LCMS: m/z 실측치: 368.4 [M+H]+, RT = 7.27 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (d, 3H), 1.56 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 9.91 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm), 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IId)의 합성
(E)-3-(3,4-디플루오로페닐)아크릴로일 아지드
Figure pct00465
100 mL의 톨루엔 중 20.0 g(108.1 mmol, 1.0 eq.)의 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)아크릴산의 용액에 질소 대기 하에 0℃에서 45 mL(324.1 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 26.8 g(97.8 mmol, 0.9 eq.)의 디페닐포스포릴 아지드를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 생성물을 MPLC(REVELERIS® 실리카 컬럼; 10 내지 20%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 10.0 g(47.84 mmol, 44%)의 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)아크릴로일 아지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.34 (d, 1H).
6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (IId)
Figure pct00466
50 mL의 디페닐메탄 중 10.0 g(47.8 mmol, 1.0 eq.)의 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)아크릴로일 아지드의 교반된 용액을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 온도를 280℃까지 후속적으로 승온시키고 교반을 3시간 동안 지속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 200 mL의 n-헵탄으로 희석시키고 추가로 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 100 mL의 n-헵탄으로 연마하고 진공하에 건조시켜 6.0 g(33.1 mmol, 69%)의 6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IId)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 182.4 [M+H]+, RT = 1.45 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (bs, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.48 (d, 1H).
4-브로모-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIId)
Figure pct00467
30 mL의 메틸렌 클로라이드 중 3.0 g(16.6 mmol, 1.0 eq.)의 6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IId)의 용액에 5.3 g(16.6 mmol, 1.0 eq.)의 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드를 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 80 mL의 물 속에 현탁시키고 고체를 여과로 수집하고, 50 mL의 석유 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 3.5 g(13.5 mmol, 81%)의 4-브로모-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIId)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (bs, 1H), 8.11-8.18 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.64 (s, 1H).
4-아세틸-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXd)
Figure pct00468
35 mL의 1,4-디옥산 중 3.5 g(13.5 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIId)의 교반 용액에 12.2 g(33.8 mmol, 2.5 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난을 가하였다. 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 퍼징하고 0.95 g(1.35 mmol, 0.1 eq.)의 Pd(PPh3)2Cl2를 가한 다음, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 60 mL의 1 M 수성 HCl을 가하고 교반을 추가로 1시간 동안 지속하였다. 이후에, 반응 혼합물을 50 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 3 x 200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 물, 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(REVELERIS® 실리카 컬럼, 30 내지 50%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.7 g(7.6 mmol, 56%)의 4-아세틸-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXd)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 224.0 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (bs, 1H), 8.87-8.95 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09-8.16 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
상기 반응 순서를 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs)
Figure pct00469
4 mL의 THF 중 400 mg(1.8 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXd)의 용액에 4 mL(8.0 mmol, 4.4 eq.)의 THF 중 메틸아민의 2M 용액에 이어서 4 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 3 mL의 메탄올로 희석한 후, 0.21 g(5.4 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐 일부씩 가하고 교반을 4시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 물로 희석시키고 4 x 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.4 g의 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 239.0 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 278 및 279)
Figure pct00470
4 mL의 메틸렌 클로라이드 중 400 mg의 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIs)의 용액에 0℃에서 0.7 mL(5.04 mmol)의 트리에틸아민에 이어서 0.17 mL(1.0 mmol)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 100 mL의 물로 희석시키고 3 x 100 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(REVELERIS® C-18: 10 내지 22%의 [수중 0.1% 포름산]/아세토니트릴의 선형 구배로 용출하는 40 g 컬럼)로 정제하여 280 mg(0.68 mmol)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 수득하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 278), LCMS: m/z 실측치: 410.2/412.2 [M+H]+, RT = 4.33 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.48 (s 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.12 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 279), LCMS: m/z 실측치: 410.2/412.2 [M+H]+, RT = 4.33 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.48 (s 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.64 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 285 및 286)
Figure pct00471
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 90% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 285), LCMS: m/z 실측치: 376.2 [M+H]+, RT = 3.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.48 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 286), LCMS: m/z 실측치: 376.2 [M+H]+, RT = 3.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.11 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아(화합물 398 및 399)
Figure pct00472
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아 - 거울상이성체 I(화합물 398), LCMS: m/z 실측치: 358.3 [M+H]+, RT = 3.53 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.89 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아 - 거울상이성체 II(화합물 399), LCMS: m/z 실측치: 358.3 [M+H]+, RT = 3.53 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.60 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(4-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 400 및 401)
Figure pct00473
라세미 3-(4-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(4-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 400), LCMS: m/z 실측치: 392.1/394.1 [M+H]+, RT = 3.21 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.95 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(4-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 401), LCMS: m/z 실측치: 392.1/394.1 [M+H]+, RT = 3.21 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.53 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 408 및 409)
Figure pct00474
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm, 5 μm) 75% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로부터 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 409), LCMS: m/z 실측치: 394.2 [M+H]+, RT = 4.03 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.36 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 409), LCMS: m/z 실측치: 394.2 [M+H]+, RT = 4.03 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.92 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 410 및 411)
Figure pct00475
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 3-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm, 5 μm) 75% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 410), LCMS: m/z 실측치: 376.3 [M+H]+, RT = 3.85 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.09 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 411), LCMS: m/z 실측치: 376.3 [M+H]+, RT = 3.84 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.43 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레아(화합물 412 및 413)
Figure pct00476
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 3-클로로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 30 mm, 5 μm) 60% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로부터 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 412), LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 4.27 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.95 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 413), LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 4.27 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.07 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 414 및 415)
Figure pct00477
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 3,4,5-트리플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 30 mm, 5 μm) 75% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 414), LCMS: m/z 실측치: 412.2 [M+H]+, RT = 4.49 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.45 min, 컬럼: Chiralpak AD-H, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 415), LCMS: m/z 실측치: 412.1 [M+H]+, RT = 4.49 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.64 min, 컬럼: Chiralpak AD-H, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 416 & 417)
Figure pct00478
라세미 3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 30 mm, 5 μm) 70% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 416), LCMS: m/z 실측치: 426.1/428.0/430.0 [M+H]+, RT = 5.05 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.84 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 417), LCMS: m/z 실측치: 426.1/428.0/430.0 [M+H]+, RT = 5.05 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.11 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 420 및 421)
Figure pct00479
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 2-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralcel OX-H (250 x 30 mm, 5 μm) 75% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 정제하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 420), LCMS: m/z 실측치: 376.2 [M+H]+, RT = 3.50 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H), 5.72-5.77 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.73 min, 컬럼: Chiralcel OX-H, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 421), LCMS: m/z 실측치: 376.2 [M+H]+, RT = 3.50 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H), 5.72-5.77 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.22 min, 컬럼: Chiralcel OX-H, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아(화합물 426 및 427)
Figure pct00480
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 1-플루오로-4-이소시아나토-2-메틸벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm, 5 μm) 70% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 426), LCMS: m/z 실측치: 390.3 [M+H]+, RT = 4.07 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.60-5.76 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.09 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 427), LCMS: m/z 실측치: 390.3 [M+H]+, RT = 4.07 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.60-5.76 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.22 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아미드
Figure pct00481
5 mL의 아세토니트릴 중 0.15 g(1.0 mmol, 1.0 eq.)의 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴의 용액에 0.20 g(1.2 mmol, 1.2 eq.)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하고 고 진공하에 건조시켜 0.22 g의 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H).
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 428 및 429)
Figure pct00482
밀봉 튜브 속에서 5 mL의 THF 중 0.15 g(0.63 mmol, 1.0 eq.)의 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs)의 현탁액에 질소 대기 하에서 0.19 g(1.89 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.22 g(0.94 mmol, 1.5 eq.)의 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아미드를 가하고 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 20 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(SiO2, 15 내지 18%의 [메틸렌 클로라이드 중 30% 메탄올]/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.11 g(0.27 mmol, 43%)의 라세미 3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 401.06 [M+H]+. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm, 5 μm) 60% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 428), LCMS: m/z 실측치: 401.2 [M+H]+, RT = 3.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 0.88 min, 컬럼: Chiralpak IG, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 429), LCMS: m/z 실측치: 401.2 [M+H]+, RT = 3.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.93 min, 컬럼: Chiralpak IG, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트
Figure pct00483
10 mL의 THF 중 1.0 g(7.35 mmol, 1.0 eq.)의 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.85 mL(11.02 mmol, 1.5 eq.)의 피리딘에 이어서 0.8 mL(6.6 mmol, 0.9 eq.)의 페닐 클로로포르메이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 mL의 물, 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 물로 연마하고, 여과된 수득되는 고체를 고 진공하에 건조시켜 1.3 g(5.07 mmol, 68%)의 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 257.10 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78-7.82 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.01 (bs, 1H).
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 428 및 429)
Figure pct00484
5 mL의 DMF 중 0.5 g(2.10 mmol, 1.0 eq.)의 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs)의 용액에 실온에서 0.9 mL(5.25 mmol, 2.5 eq)의 N,N-디이소프로필에틸아민에 이어서 0.65 g(2.52 mmol, 1.2 eq.)의 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트를 가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 mL의 빙냉수에 붓고 침전된 고체를 여과로 수집하고, 10 mL의 물로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 650 mg(1.6 mmol, 77%)의 라세미 3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 401.22 [M+H]+. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG(250 x 30 mm) 5 μ, 50% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분ㄹ하여 0.14 g의 3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 428) 및 0.14 g의 3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 429)를 수득하였다.
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 428), LCMS: m/z 실측치: 401.2 [M+H]+, RT = 3.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 0.88 min, 컬럼: Chiralpak IG, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 429), LCMS: m/z 실측치: 401.2 [M+H]+, RT = 3.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.93 min, 컬럼: Chiralpak IG, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60.0% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
페닐 2,3-디플루오로페닐카바메이트
Figure pct00485
5 mL의 THF 중 0.5 g(3.9 mmol, 1.0 eq.)의 2,3-디플루오로아닐린의 용액에 0℃에서 1.2 mL(15.5 mmol, 4.0 eq.)의 피리딘에 이어서 0.53 mL(4.2 mmol, 1.1 eq.)의 페닐 클로로포르메이트를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(SiO2, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 0.38 g(1.5 mmol, 39%)의 페닐 2,3-디플루오로페닐카바메이트를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 250.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.93 (t, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H).
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 430 및 431)
Figure pct00486
2 mL의 2:1 v/v THF:DMF 중 0.1 g(0.42 mmol, 1.0 eq.)의 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs)의 용액에 0℃에서 0.14 mL(1.05 mmol, 2.5 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 94 mg (0.37 mmol, 0.9 eq.)의 페닐 2,3-디플루오로페닐카바메이트를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 MPLC(SiO2, 메틸렌 클로라이드 중 8% 메탄올로 용출시킴)로 정제하여 60 mg(0.15 mmol, 36%)의 라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 394.1 [M+H]+. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm, 5 μm) 85% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 430), LCMS: m/z 실측치: 394.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.55-7.80 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 4H), 5.73-5.76 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.02 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 431), LCMS: m/z 실측치: 394.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.55-7.80 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 4H), 5.73-5.76 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.92 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
페닐 3,5-디클로로-4-플루오로페닐카바메이트
Figure pct00487
15 mL의 THF 중 0.5 g(2.7 mmol, 1.0 eq.)의 3,5-디클로로-4-플루오로아닐린의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.8 mL(11.1 mmol, 4.0 eq.)의 피리딘에 이어서 0.52 g(3.3 mmol, 1.2 eq.)의 페닐 클로로포르메이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 100 mL의 물로 희석시키고 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 30 mL의 n-펜탄으로 연마하고, 여과하고 고체를 진공하에 건조시켜 0.45 g(1.5 mmol, 55%)의 페닐 3,5-디클로로-4-플루오로페닐카바메이트를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 300.3 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 6.88 (bs, 1H).
3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 438 및 439)
Figure pct00488
6 mL의 THF 중 100 mg(0.42 mmol, 1.0 eq.)의 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs)의 용액에 0℃에서 0.15 mL(1.4 mmol, 2.5 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.12 g(0.42 mmol, 1.0 eq.)의 페닐 3,5-디클로로-4-플루오로페닐카바메이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 30 mL의 n-펜탄으로 연마하여 130 mg(0.29 mmol, 69%)의 라세미 3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 443.97 [M+H]+. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)Whelk-01 (250 x 30 mm, 5 μm) 60% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아- 거울상이성체 I(화합물 438), LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1/448.1, RT = 5.19 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (bs, 1H), 8.60 (bs 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.17 min, 컬럼: (R,R)Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아- 거울상이성체 II(화합물 439), LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1/448.1, RT = 5.19 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (bs, 1H), 8.60 (bs 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.84 min, 컬럼: (R,R)Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아(화합물 475)
Figure pct00489
부분입체이성체성 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 (S)-(1-이소시아나토에틸)벤젠으로부터 합성하였다. 부분입체이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로부터 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아 - 부분입체이성체 I(화합물 475), LCMS: m/z 실측치: 386.3 [M+H]+, RT = 3.71 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (bs, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.17-7.29 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.57 (bd, 1H), 5.64-5.70 (m, 1H), 4.92-4.99 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.35 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.80 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아 - 부분입체이성체 II, LCMS: m/z 실측치: 386.3 [M+H]+, RT = 3.71 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (bs, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.17-7.29 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.57 (bd, 1H), 5.64-5.70 (m, 1H), 4.92-4.99 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.35 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.05 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아 (화합물 479)
Figure pct00490
부분입체이성체성 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIs) 및 (S)-(1-이소시아나토에틸)벤젠으로부터 합성하였다. 부분입체이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로부터 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아 - 부분입체이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 386.3 [M+H]+, RT = 3.71 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (bs, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.17-7.29 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.57 (bd, 1H), 5.65-5.70 (m, 1H), 4.92-4.99 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.35 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.21 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아 - 부분입체이성체 II(화합물 479), LCMS: m/z 실측치: 386.3 [M+H]+, RT = 3.80 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (bs, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.57 (bd, 1H), 5.66-5.71 (m, 1H), 4.95-5.01 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.31 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.45 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아(화합물 476 및 477)
Figure pct00491
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 페닐 (3,4-디플루오로벤질)카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 476), LCMS: m/z 실측치: 408.3 [M+H]+, RT 3.72 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.03 (bt, 1H), 5.68-5.74 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.47 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 477), LCMS: m/z 실측치: 408.3 [M+H]+, RT 3.71 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.03 (bt, 1H), 5.68-5.74 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.13 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아(화합물 478)
Figure pct00492
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 페닐 (4-플루오로벤질)카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 478), LCMS: m/z 실측치: 390.3 [M+H]+, RT = 3.58 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 6.99 (bt, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.71 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 479), LCMS: m/z 실측치: 390.3 [M+H]+, RT = 3.58 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 6.99 (bt, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.49 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아(화합물 481 및 482)
Figure pct00493
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 페닐 (3,4,5-트리플루오로벤질)카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 481), LCMS: m/z 실측치: 426.3 [M+H]+, RT = 3.90 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.06 (bt, 1H), 5.68-5.73 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.16 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01, (4.6 x 250 mm) 3.5 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 482), LCMS: m/z 실측치: 426.3 [M+H]+, RT = 3.91 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.06 (bt, 1H), 5.68-5.73 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.01 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01, (4.6 x 250 mm) 3.5 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 483 및 484)
Figure pct00494
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 페닐 3-클로로-4-플루오로벤질카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 483), LCMS: m/z 실측치: 424.2/426.2 [M+H]+, RT = 3.99 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (bt, 1H), 5.69-5.74 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.35 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.33 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01, (4.6 x 250 mm) 3.5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 484), LCMS: m/z 실측치: 424.2/426.2 [M+H]+, RT = 3.99 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (bt, 1H), 5.69-5.74 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.35 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.00 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01, (4.6 x 250 mm) 3.5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아(화합물 485 및 486)
Figure pct00495
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 페닐 1H-인돌-6-일카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 50% CO2/MeOH, 유동 속도 60 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 485), LCMS: m/z 실측치: 397.3 [M+H]+, RT = 3.37 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (bs, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.30 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 486), LCMS: m/z 실측치: 397.3 [M+H]+, RT = 3.37 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (bs, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.33 (bs, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.21 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 418 및 419)
Figure pct00496
라세미 3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs) 및 페닐 2-클로로피리딘-4-일카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 50% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 418), LCMS: m/z 실측치: 393.2/395.2 [M+H]+, RT = 3.22 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.44 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.82 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 419), LCMS: m/z 실측치: 393.2/395.2 [M+H]+, RT = 3.22 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.44 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.06 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 501 및 502)
Figure pct00497
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIs) 및 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 501), LCMS: m/z 실측치: 426.2 [M+H]+, RT = 4.07 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.06-7.34 (m, 3H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.03 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 502), LCMS: m/z 실측치: 426.2 [M+H]+, RT = 4.07 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.06-7.34 (m, 3H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.86 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아(화합물 402 및 403)
Figure pct00498
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIt) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 402), LCMS: m/z 실측치: 390.3 [M+H]+, RT = 3.86 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 5.79-5.83 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.47 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 403), LCMS: m/z 실측치: 390.3 [M+H]+, RT = 3.86 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 5.79-5.83 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.72 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아(화합물 406 및 407)
Figure pct00499
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIt) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 406), LCMS: m/z 실측치: 424.2/426.2 [M+H]+, RT = 4.53 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 5.78-5.81 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.74 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 407), LCMS: m/z 실측치: 424.2/426.2 [M+H]+, RT = 4.53 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 5.78-5.81 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.33 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아(화합물 404 및 405)
Figure pct00500
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIt) 및 페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R, R) Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아 - 거울상이성체 I(화합물 404), LCMS: m/z 실측치: 372.3 [M+H]+, RT = 3.74 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 6.96-7.00 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 0.68 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.48 min, 컬럼: (R, R) Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아 - 거울상이성체 II(화합물 405), LCMS: m/z 실측치: 372.3 [M+H]+, RT = 3.74 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 6.96-7.00 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 0.68 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.44 min, 컬럼: (R, R) Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아(화합물 422 및 423)
Figure pct00501
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIt) 및 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 422), LCMS: m/z 실측치: 408.2 [M+H]+, RT = 4.26 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 5.77-5.83 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.07 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 423), LCMS: m/z 실측치: 408.2 [M+H]+, RT = 4.26 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.68 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 5.77-5.83 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.02 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
6,7-디플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIu)
Figure pct00502
4 mL의 THF 중 0.4 g(1.8 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXd)의 용액에 질소 대기 하에서 0.34 mL(3.58 mmol, 2.0 eq.)의 이소부틸아민에 이어서 4 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 3 mL의 메탄올로 희석한 후, 0.20 g(5.4 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐 일부씩 가하고 교반을 4시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 40 mL의 물로 희석시키고 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 및 용매를 진공 하에 제거하여 420 mg의 6,7-디플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIu)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 281.10 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아(화합물 280 및 281)
Figure pct00503
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIu) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 90% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 280), LCMS: m/z 실측치: 452.1/454.1 [M+H]+, RT = 5.15 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.78-5.81 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.82-2.88 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.33-1.40 (m, 1H), 0.63 (d, 3H), 0.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.33 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 281), LCMS: m/z 실측치: 452.1/454.1 [M+H]+, RT = 5.19 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.78-5.81 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.82-2.88 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.33-1.40 (m, 1H), 0.63 (d, 3H), 0.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 9.10 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아(화합물 287 및 288)
Figure pct00504
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIu) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 287), LCMS: m/z 실측치: 418.2 [M+H]+, RT = 4.59 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 5.79-5.83 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.33-1.39 (m, 1H), 0.64 (d, 3H), 0.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.36 min, 컬럼: Lux Cellulose-2, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 288), LCMS: m/z 실측치: 418.2 [M+H]+, RT = 4.59 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 5.79-5.83 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.33-1.39 (m, 1H), 0.64 (d, 3H), 0.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.60 min, 컬럼: Lux Cellulose-2, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
6,7-디플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIv)
Figure pct00505
8 mL THF 중 0.8 mg(3.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXd)의 용액에 질소 대기 하에서 0.81 g(10.8 mmol, 3.0 eq.)의 3-아미노프로판-1-올에 이어서 8 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 4 mL의 메탄올로 희석한 후, 0.40 g(10.8 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐서 일부씩 가하고 교반을 4시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 물로 희석시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 50 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 1.0 g의 6,7-디플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIv)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 283.0 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(화합물 289 및 290)
Figure pct00506
5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.5 g의 6,7-디플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIv)의 용액에 0.54 mg (5.31 mmol)의 트리에틸아민에 이어서 0.18 g(1.06 mmol)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 수득되는 침전물을 여과로 수집하고 10 mL의 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 이후에, 고체를 5 mL의 디에틸 에테르 및 20 mL의 n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.4 g(0.88 mmol)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아를 수득하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-001 (250 x 30 mm) 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 289), LCMS: m/z 실측치: 454.1/456.1 [M+H]+, RT = 4.37 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.63 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 4.99 (t, 1H), 3.12-3.21 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.13-1.24 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.00 min, 컬럼: (R,R) Whelk-001, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 290), LCMS: m/z 실측치: 454.1/456.1 [M+H]+, RT = 4.37 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.63 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 4.99 (t, 1H), 3.12-3.21 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.13-1.24 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 8.82 min, 컬럼: (R,R) Whelk-001, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필) 우레아(화합물 291 및 292)
Figure pct00507
라세미 1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필) 우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIv) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Lux Celulose-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필) 우레아 - 거울상이성체 I(화합물 291), LCMS: m/z 실측치: 420.1 [M+H]+, RT = 3.71 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 5.78-5.84 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 3.11-3.22 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.14-1.24 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.72 min, 컬럼: (R,R) Whelk-001, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필) 우레아 - 거울상이성체 II(화합물 292), LCMS: m/z 실측치: 420.1 [M+H]+, RT = 3.71 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 5.78-5.84 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 3.11-3.22 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.14-1.24 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 11.79 min, 컬럼: (R,R) Whelk-001, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-((1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIw)
Figure pct00508
5 mL의 THF 중 0.5 g(2.2 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXd)의 용액에 질소 대기 하에서 0.42 mg(3.4 mmol, 1.5 eq.)의 2-아미노에탄설폰아미드에 이어서 5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 5 mL의 메탄올로 희석한 후, 0.17 g(4.48 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐서 일부씩 가하고 교반을 2시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 5 mL의 염수 및 메틸렌 클로라이드 중 100 mL의 10% 메탄올로 희석시키고 혼합물을 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 메틸렌 클로라이드 중 40 mL의 10% 메탄올로 세척하고 층을 분리하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MPLC(SiO2, 10 내지 20%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 150 mg의 2-((1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드 (VIIIw)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 332.4 [M+H]+.
1-(1-클로로-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에타논
Figure pct00509
10 mL의 옥시염화인 중 1.0 g(4.48 mmol, 1.0 eq)의 4-아세틸-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXd)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 200 mL 빙냉수에 부었다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 20 mL의 급냉수에 이어서 20 mL의 디에틸 에테르로 세척한 다음 고 진공하에 건조시켜 0.8 g(3.32 mmol, 86%)의 1-(1-클로로-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에타논을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 242.0/244.0 [M+H]+.
1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에타논(Vv)
Figure pct00510
10 mL의 THF 중 0.56 g(4.97 mmol, 1.5 eq.)의 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에서 광 오일 중 0.20 g(4.97 mmol, 1.5 eq.)의 수소화나트륨의 60% 분산액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 2 mL의 THF 중 0.8 g(3.31 mmol, 1.0 eq)의 1-(1-클로로-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에타논의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 20 mL의 빙냉수로 퀀칭시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(REVELERIS® SiO2 컬럼, 0 내지 6% 메탄올 /메틸렌 클로라이드의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.32 g(1.01 mmol, 30%)의 1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에타논(Vv)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 319.2 [M+H]+, RT = 2.13 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8-87-8.93 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄아민(VIaz)
Figure pct00511
밀봉된 튜브 속에서 2 mL의 THF 중 0.1 g(0.31 mmol, 1.0 eq.)의 1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에타논(Vv)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 1.0 mL(2.0 mmol, 6.5 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 1 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.024 g(0.63 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 메틸렌 클로라이드 중 10 mL의 20% 메탄올로 세척하고 여액을 메틸렌 클로라이드 중 3 x 50 mL의 20% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.15 g의 조 1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄아민 (VIaz)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 334.1 [M+H]+, RT = 1.23 min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시) 이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 346 및 347)
Figure pct00512
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)-N-메틸에탄아민(VIaz) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 346). LCMS: m/z 실측치: 505.2/507.2 [M+H]+, RT = 5.05 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48-8.50 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.04-6.09 (m, 1H), 5.52-5.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.58 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.45 min, Chiralpak IC-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 347). LCMS: m/z 실측치: 505.2/507.2 [M+H]+, RT = 5.05 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48-8.50 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.04-6.09 (m, 1H), 5.52-5.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.58 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.62 min, Chiralpak IC-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-((1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노) 프로판-1-올(VIba)
Figure pct00513
밀봉 튜브 속에서 2 mL의 THF 중 0.2 g(0.63 mmol, 1.0 eq.)의 1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에타논(Vv)의 용액에 질소 대기 하에서 0.07 g(0.94 mmol, 1.5 eq.)의 3-아미노프로판-1-올에 이어서 2 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.05 g(1.25 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 mL의 물 및 메틸렌 클로라이드 중 20 mL의 10% 메탄올을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 메틸렌 클로라이드 중 20 mL의 10% 메탄올로 세척하고 층을 분리하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.2 g의 조 3-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)프로판-1-올(VIba)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 378.3 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시) 이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(화합물 348 및 349)
Figure pct00514
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)프로판-1-올(VIba) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (30 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 348). LCMS: m/z 실측치: 549.2/515.3 [M+H]+, RT = 4.91 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-8.05 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.08-6.10 (m, 1H), 5.50-5.60 (m, 2H), 5.02 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 4H), 1.60 (d, 3H), 1.01-1.06 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.83 min, Chiralpak IC-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 349). LCMS: m/z 실측치: 549.2/515.3 [M+H]+, RT = 4.91 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93-8.05 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.08-6.10 (m, 1H), 5.50-5.60 (m, 2H), 5.02 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.13-3.17 (m, 4H), 1.60 (d, 3H), 1.01-1.06 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.06 min, Chiralpak IC-3 (150 x 4.6 mm), 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시) 이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 (VIIh)
Figure pct00515
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시) 이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(VIIh)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸아미노)프로판-1-올(VIbb) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 777.5/779.5 [M+H]+.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(화합물 364 및 365)
Figure pct00516
6 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.6 g(0.77 mmol, 1.0 eq.)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(VIIh)의 용액에 0℃에서 0.09 g(0.77 mmol, 1.0 eq.)의 트리플루오로아세트산에 이어서 0.27 g(2.32 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸실란을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 pH ~9로 염기성화하고 3 x 50 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 60 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드 중 0 내지 5% 메탄올의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.3 g(0.56 mmol, 72%)의 라세미 1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 535.1/537.1 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아: 거울상이성체 I(화합물 364). LCMS: m/z 실측치: 535.3/537.3 [M+H]+, RT = 4.66 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.06 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.08-6.10 (m, 1H), 5.59-5.68 (m, 2H), 5.02 (bs, 1H), 3.09-3.16 (m, 4H), 1.61 (d, 3H), 1.01-1.10 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.20 min, (R,R)-Whelk-01 (150 x 4.6 mm), 3.5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 4.0 mL/min.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아: 거울상이성체 II(화합물 365). LCMS: m/z 실측치: 535.3/537.3 [M+H]+, RT = 4.66 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.06 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.08-6.10 (m, 1H), 5.59-5.68 (m, 2H), 5.02 (bs, 1H), 3.09-3.16 (m, 4H), 1.61 (d, 3H), 1.01-1.10 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.78 min, (R,R)-Whelk-01 (150 x 4.6 mm), 3.5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 4.0 mL/min.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 362 및 363)
Figure pct00517
라세미 1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(VIIi) 및 트리플루오로아세트산/트리에틸실란으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 362). LCMS: m/z 실측치: 491.2/493.2 [M+H]+, RT = 4.77 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.0 (bs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15-8.21 (m, 2H), 8.00-8.05 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.04-6.10 (m, 1H), 5.60-5.67 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.58 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.84 min, (R,R)-Whelk-01 (150 x 4.6 mm), 3.5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 4.0 mL/min.
1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 363). LCMS: m/z 실측치: 491.2/493.2 [M+H]+, RT = 4.77 min (방법: A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.0 (bs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15-8.21 (m, 2H), 8.00-8.05 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.04-6.10 (m, 1H), 5.60-5.67 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.58 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.70 min, (R,R)-Whelk-01 (150 x 4.6 mm), 3.5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 4.0 mL/min.
6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIf)의 합성
1-(2,3-디플루오로페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄아민
Figure pct00518
딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)이 장착된 용기 속에서 200 mL의 톨루엔 중 25.0 g(176.1 mmol, 1.0 eq.)의 2,3-디플루오로벤즈알데하이드의 용액에 18.5 g(176.1 mmol, 1.0 eq.)의 2,2-디메톡시에탄아민을 가하고 혼합물을 16시간 동안 가열하여 등비 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하여 35 g의 조 (E)-1-(2,3-디플루오로페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.43 (s, 6H).
7,8-디플루오로이소퀴놀린
Figure pct00519
35.0 g(152.8 mmol, 1.0 eq.)의 (E)-1-(2,3-디플루오로페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민 및 250 mL의 급냉시킨 농 H2SO4의 혼합물을 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 600 mL의 빙냉수에 서서히 부었다. 이후에, 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 패드를 100 mL의 물로 세척하였다. 여액을 2 x 500 mL의 메틸렌 클로라이드로 세척하고 수성 층을 500 mL의 10 M 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 3 x 500 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 5.0 g(30.30 mmol, 17%)의 7,8-디플루오로이소퀴놀린을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 166.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.89-7.97 (m, 3H).
7,8-디플루오로이소퀴놀린 2-옥사이드
Figure pct00520
100 mL의 메틸렌 클로라이드 중 5.0 g(30.3 mmol, 1.0 eq.)의 7,8-디플루오로이소퀴놀린의 용액에 0℃에서 10.4 g(60.6 mmol, 2.0 eq.)의 m-클로로퍼옥시벤조산을 일부씩 대략 15분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재-냉각시키고 200 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액을 가하여 퀀칭시킨 다음 메틸렌 클로라이드 중 3 x 200 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 2 x 100 mL의 n-펜탄으로 연마하고, 여과하고, 고 진공하에 건조시켜 4.5 g(24.8 mmol, 90%)의 7,8-디플루오로이소퀴놀린 2-옥사이드를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 181.9 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H).
7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIf)
Figure pct00521
25 mL의 1,2-디클로로에탄 중 2.5 g(13.8 mmol, 1.0 eq.)의 7,8-디플루오로이소퀴놀린 2-옥사이드의 현탁액에 3.4 g(41.4 mmol, 3.0 eq.)의 아세트산나트륨에 이어서 12.9 g(27.6 mmol, 2.0 eq.)의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP) 및 3.7 mL(207.2 mmol, 15 eq.)의 물을 가하고 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 30 mL의 메틸렌 클로라이드 및 50 mL의 물로 희석시켰다. 수득되는 현탁액을 여과하고 고체를 메틸렌 클로라이드 중 200 mL의 50% 메탄올 속에 용해하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 1.3 g(7.2 mmol, 52%)의 7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIf)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 182.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.34 (bs, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 6.53-6.54 (m, 1H).
상기 상세한 반응 순서를 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
4-브로모-7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIf)
Figure pct00522
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 3.8 g(21.0 mmol, 1.0 eq)의 7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIf)의 현탁액에 5.26 g(16.6 mmol, 0.8 eq.)의 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 100 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액을 가하여 퀀칭시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 150 mL의 물 속에 현탁시키고, 여과하고 고체를 60 mL의 n-펜탄으로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 4.0 g(15.38 mmol, 93%)의 4-브로모-7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIf)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 260.0/262.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (bs, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H).
4-아세틸-7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXf)
Figure pct00523
30 mL의 1,4-디옥산 중 3.0 g(11.58 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIIf)의 용액에 10.48 g(28.95 mmol, 2.5 eq)의 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난을 가하였다. 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 퍼징하고 0.81 g(1.15 mmol, 0.1 eq.)의 Pd(PPh3)2Cl2를 가한 다음, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 30 mL의 1 M 수성 HCl을 가하고 교반을 추가로 3시간 동안 지속하였다. 이후에, 반응 혼합물을 50 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 3 x 200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 물, 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 60 mL의 n-펜탄으로 연마하고, 고체를 여과하고 고 진공하에 건조시켜 2.3 g의 4-아세틸-7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXf)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 224.0 [M+H]+.
상기 반응 순서를 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx)
Figure pct00524
300 mg(1.34 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXf)의 용액에 THF 중 3 mL(6 mmol, 4.4 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 1.5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 3 mL의 메탄올로 희석한 후, 0.15 g(4.0 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐 일부씩 가하고 교반을 3시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 염수로 희석시키고 메틸렌 클로라이드 중 100 mL의 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 및 용매를 진공 하에 제거하여 0.21 g의 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 239.1 [M+H]+.
상기 반응 순서를 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 330 및 331)
Figure pct00525
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 330), LCMS: m/z 실측치: 410.2/412.2 [M+H]+, RT = 4.33 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (bs, 1H), 8.46 (s 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.24 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 331), LCMS: m/z 실측치: 410.2/412.2 [M+H]+, RT = 4.33 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (bs, 1H), 8.46 (s 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.39 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 432 및 433)
Figure pct00526
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 432), LCMS: m/z 실측치: 376.2 [M+H]+, RT = 3.36 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.58 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 433), LCMS: m/z 실측치: 376.3 [M+H]+, RT = 3.36 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.72 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 434 및 435)
Figure pct00527
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 434), LCMS: m/z 실측치: 394.2 [M+H]+, RT = 3.76 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 7.83-7.92 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.75 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 435), LCMS: m/z 실측치: 394.2 [M+H]+, RT = 3.76 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 7.83-7.92 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.74 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아(화합물 436 및 437)
Figure pct00528
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아 - 거울상이성체 I(화합물 436), LCMS: m/z 실측치: 358.3 [M+H]+, RT = 3.21 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.86 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아 - 거울상이성체 II(화합물 437), LCMS: m/z 실측치: 358.2 [M+H]+, RT = 3.21 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (bs, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.23 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아(화합물 440 및 441)
Figure pct00529
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 1-플루오로-4-이소시아나토-2-메틸벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 440), LCMS: m/z 실측치: 390.3 [M+H]+, RT = 3.73 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (bs, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.53 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 441), LCMS: m/z 실측치: 390.3 [M+H]+, RT = 3.73 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (bs, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.72 min, 컬럼: (R,R) Whelk-01, (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아(화합물 442 및 443)
Figure pct00530
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 1,2,3-트리플루오로-5-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 50% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 442), LCMS: m/z 실측치: 412.2 [M+H]+, RT = 4.16 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.57 (d, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 0.84 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 443), LCMS: m/z 실측치: 412.2 [M+H]+, RT = 4.16 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.57 (d, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.96 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(4-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 444 및 445)
Figure pct00531
라세미 3-(4-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(4-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 444), LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 3.90 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.76-5.81 (m 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.62 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(4-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 445), LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 3.90 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.76-5.81 (m 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.50 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 447 및 448)
Figure pct00532
라세미 3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 1,3-디클로로-5-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 50% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I (화합물 447), LCMS: m/z 실측치: 426.2/428.2/430.2 [M+H]+, RT = 4.75 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.24 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 448), LCMS: m/z 실측치: 426.2/428.2/430.2 [M+H]+, RT = 4.75 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.31 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-벤질-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 453)
Figure pct00533
라세미 3-벤질-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 (이소시아나토메틸)벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-벤질-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(), LCMS: m/z 실측치: 372.2 [M+H]+, RT = 3.12 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bs, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.71-5.76 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.28 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-벤질-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 453), LCMS: m/z 실측치: 372.2 [M+H]+, RT = 3.11 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bs, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.71-5.76 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 8.03 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아(화합물 487)
Figure pct00534
부분입체이성체성 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 (S)-(1-이소시아나토에틸)벤젠으로부터 합성하였다. 부분입체이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아 - 부분입체이성체 I(화합물 487), LCMS: m/z 실측치: 386.3 [M+H]+, RT = 3.43 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 7.20-7.44 (m, 7H), 7.06 (s, 1H), 6.53 (bd, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.33 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.32 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아 - 부분입체이성체 II. LCMS: m/z 실측치: 386.3 [M+H]+, RT = 3.42 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 7.20-7.44 (m, 7H), 7.06 (s, 1H), 6.53 (bd, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.33 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.90 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아(화합물 488)
Figure pct00535
부분입체이성체성 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 (R)-(1-이소시아나토에틸)벤젠으로부터 합성하였다. 부분입체이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아 - 부분입체이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 386.3 [M+H]+, RT = 3.43 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 7.20-7.43 (m, 7H), 7.07 (s, 1H), 6.53 (bd, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.33 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.67 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아 - 부분입체이성체 II(화합물 488), LCMS: m/z 실측치: 386.3 [M+H]+, RT = 3.43 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 7.20-7.43 (m, 7H), 7.07 (s, 1H), 6.53 (bd, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.33 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.48 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 455 및 456)
Figure pct00536
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 1-플루오로-3-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 50% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 455), LCMS: m/z 실측치: 376.3 [M+H]+, RT = 3.52 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.05 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 456), LCMS: m/z 실측치: 376.3 [M+H]+, RT = 3.52 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.71 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 457)
Figure pct00537
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 2-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 376.3 [M+H]+, RT = 3.14 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.12-7.23 (m, 4H), 5.73-5.78 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.79 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 457), LCMS: m/z 실측치: 376.3 [M+H]+, RT = 3.14 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.12-7.23 (m, 4H), 5.73-5.78 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.46 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 460 및 461)
Figure pct00538
라세미 3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 3-클로로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 460), LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 3.94 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.24 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 461), LCMS: m/z 실측치: 392.2/394.2 [M+H]+, RT = 3.94 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.50 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
페닐 2,3-디플루오로페닐카바메이트
Figure pct00539
5 mL의 THF 중 0.5 g(3.87 mmol, 1.0 eq.)의 2,3-디플루오로아닐린의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 1.2 mL(15.49 mmol, 4.0 eq.)의 피리딘에 이어서 0.53 mL(4.22 mmol, 1.1 eq.)의 페닐 클로로포르메이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 0.38 g(1.52 mmol, 39%)의 페닐 2,3-디플루오로페닐카바메이트를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 250.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.93 (bt, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.87-693 (m, 1H).
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 458 및 459)
Figure pct00540
4 mL의 3:1 v/v THF:DMF 혼합물 중 0.12 g(0.50 mmol, 1.0 eq.)의 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx)의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.22 mL(1.51 mmol, 3.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.13 g(0.50 mmol, 1.0 eq.)의 페닐 (2,3-디플루오로페닐)카바메이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 역상 반-제조 HPLC로 정제하여 100 mg(0.25 mmol, 50%)의 라세미1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 394.1 [M+H]+, RT = 1.73 min. 부분입체이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 458), LCMS: m/z 실측치: 394.3 [M+H]+, RT = 3.37 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 5.73-5.77 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.24 min, 컬럼: Chiralpak AD-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 459), LCMS: m/z 실측치: 394.3 [M+H]+, RT = 3.37 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 5.73-5.77 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.85 min, 컬럼: Chiralpak AD-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)우레아(화합물 449)
Figure pct00541
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 페닐 피리딘-4-일카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 50% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min으로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)우레아 - 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 359.1 [M+H]+, RT = 1.63 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.56-7.57 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 2.61 (d, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.04 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 449), LCMS: m/z 실측치: 359.1 [M+H]+, RT = 1.62 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.56-7.57 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 2.61 (d, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.03 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)우레아(화합물 450)
Figure pct00542
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 페닐 피리딘-3-일카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)우레아 - 거울상이성체 I, LCMS: m/z 실측치: 359.2 [M+H]+, RT = 1.52 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (bs, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.17-8.18 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.03 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 450), LCMS: m/z 실측치: 359.2 [M+H]+, RT = 1.52 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (bs, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.17-8.18 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.49 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 451 및 452)
Figure pct00543
라세미 3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 페닐 3,5-디클로로-4-플루오로페닐카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 451), LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1/448.1 [M+H]+, RT = 4.76 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.69 min, 컬럼: Chiralpak IG, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 452), LCMS: m/z 실측치: 444.1/446.1/448.1 [M+H]+, RT = 4.76 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.13 min, 컬럼: Chiralpak IG, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 454)
Figure pct00544
라세미 3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 페닐 2-클로로피리딘-4-일카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 393.2/395.2 [M+H]+, RT = 2.88 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (bs, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.73-5.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.45 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 454), LCMS: m/z 실측치: 393.2/395.2 [M+H]+, RT = 2.88 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (bs, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.73-5.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.35 min, 컬럼: Chiralpak IG-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트
Figure pct00545
10 mL의 THF 중 1.0 g(7.35 mmol, 1.0 eq.)의 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.85 mL(11.02 mmol, 1.5 eq.)의 피리딘에 이어서 0.8 mL(6.6 mmol, 0.9 eq.)의 페닐 클로로포르메이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 mL의 물, 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 물로 연마하고, 수득되는 고체를 여과하고 고 진공하에 건조시켜 1.3 g(5.07 mmol, 68%)의 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 257.10 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78-7.82 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.01 (bs, 1H).
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 470 및 471)
Figure pct00546
라세미 3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IF (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 470), LCMS: m/z 실측치: 401.3 [M+H]+, RT 3.42 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.05-8.07 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.61 min, 컬럼: Chiralpak IF, (4.6 x 250 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 471), LCMS: m/z 실측치: 401.3 [M+H]+, RT 3.42 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.05-8.07 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.79 min, 컬럼: Chiralpak IF, (4.6 x 250 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아(화합물 489 및 490)
Figure pct00547
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIx) 및 페닐 (3,4-디플루오로벤질)카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 489), LCMS: m/z 실측치: 408.2 [M+H]+, RT 3.45 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (bs, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.98 (bt, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.41 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 490), LCMS: m/z 실측치: 408.2 [M+H]+, RT 3.45 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (bs, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.98 (bt, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.35 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아(화합물 491 및 492)
Figure pct00548
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 페닐 (4-플루오로벤질)카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 491), LCMS: m/z 실측치: 390.2 [M+H]+, RT = 3.25 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (bt, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.48 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 492), LCMS: m/z 실측치: 390.2 [M+H]+, RT = 3.26 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (bt, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.32 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아(화합물 493 및 494)
Figure pct00549
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 페닐 (3,4,5-트리플루오로벤질)카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 493), LCMS: m/z 실측치: 426.3 [M+H]+, RT = 3.70 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 7.65-7725 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.01 (bt, 1H), 5.71-5.74 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.34 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.02 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 494), LCMS: m/z 실측치: 426.3 [M+H]+, RT = 3.70 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 7.65-7725 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.01 (bt, 1H), 5.71-5.74 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.34 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.38 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 496 및 497)
Figure pct00550
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 페닐 3-클로로-4-플루오로벤질카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 496), LCMS: m/z 실측치: 424.2/426.2 [M+H]+, RT = 3.75 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (bt, 1H), 5.69-5.74 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.77 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 497), LCMS: m/z 실측치: 424.3/426.3 [M+H]+, RT = 3.76 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (bt, 1H), 5.69-5.74 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.69 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아(화합물 498 및 499)
Figure pct00551
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 페닐 1H-인돌-6-일카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 50% CO2/MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 498), LCMS: m/z 실측치: 397.3 [M+H]+, RT = 3.08 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (bs, 1H), 10.89 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.06 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 499), LCMS: m/z 실측치: 397.3 [M+H]+, RT = 3.08 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (bs, 1H), 10.89 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.81 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 503 및 504)
Figure pct00552
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIx) 및 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐카바메이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 503), LCMS: m/z 실측치: 426.2 [M+H]+, RT = 3.80 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.05-7.33 (m, 3H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.95 min, 컬럼: Chiralcel OD-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 504), LCMS: m/z 실측치: 426.2 [M+H]+, RT = 3.80 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.05-7.33 (m, 3H), 5.75-5.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.38 min, 컬럼: Chiralcel OD-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
7,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcx)
Figure pct00553
5 mL의 THF 중 1.0 g(4.48 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXf)의 용액에 2.7 mL(5.38 mmol, 1.2 eq.)의 THF 중 에틸아민의 2 M에 이어서 5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.51 g(13.4 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐 일부씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고 10 mL의 염수 및 메틸렌 클로라이드 중 200 mL의 10% 메탄올로 희석시켰다. 이종 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 및 패드를 메틸렌 클로라이드 중 20 mL의 10% 메탄올로 세척하였다. 층을 분리하고 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.8 g의 7,8-디플루오로-4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcx)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 253.2 [M+H]+.
상기 반응 순서를 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아(화합물 462 및 463)
Figure pct00554
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcx) 및 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체 키랄 SFC, 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 462), LCMS: m/z 실측치: 408.3 [M+H]+, RT = 3.93 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 3.07-3.33 (m, 2H), 1.43 (d, 3H) 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.09 min, 컬럼: Chiralcel OD-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 463), LCMS: m/z 실측치: 408.3 [M+H]+, RT = 3.93 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 3.07-3.33 (m, 2H), 1.43 (d, 3H) 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.37 min, 컬럼: Chiralcel OD-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아(화합물 464 및 465)
Figure pct00555
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(3-플루오로페닐)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcx) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 464), LCMS: m/z 실측치: 390.2 [M+H]+, RT = 3.54 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 5.79-5.84 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 1.42 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.85 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 465), LCMS: m/z 실측치: 390.2 [M+H]+, RT = 3.54 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 5.79-5.84 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 1.42 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.34 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아(화합물 466 및 467)
Figure pct00556
라세미 1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcx) 및 페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아 -거울상이성체 I(화합물 466), LCMS: m/z 실측치: 372.3 [M+H]+, RT = 3.41 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.21-7.27 (m, 3H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 3.08-3.32 (m, 2H), 1.43 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.66 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아 - 거울상이성체 II(화합물 467), LCMS: m/z 실측치: 372.3 [M+H]+, RT = 3.41 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.21-7.27 (m, 3H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 3.08-3.32 (m, 2H), 1.43 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.96 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아(화합물 468 및 469)
Figure pct00557
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(에틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIcx) 및 1-플루오로-2-클로로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 468), LCMS: m/z 실측치: 424.2/426.2 [M+H]+, RT = 4.25 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 1.43 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.77 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 469), LCMS: m/z 실측치: 424.2/426.2 [M+H]+, RT = 4.25 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 1.43 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.89 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아(화합물 338 및 339)
Figure pct00558
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아(및 관련된 합성 중간체)를 전술한 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIy) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다 .
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 338), LCMS: m/z 실측치: 452.2/454.1 [M+H]+, RT = 5.07 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (bs, 1H), 8.39 (bs 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.30-1.36 (m, 1H), 0.63 (d, 3H), 0.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.98 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 339), LCMS: m/z 실측치: 452.1/454.2 [M+H]+, RT = 5.08 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (bs, 1H), 8.39 (bs 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 1.30-1.36 (m, 1H), 0.63 (d, 3H), 0.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.86 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(화합물 334 및 335)
Figure pct00559
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(및 관련된 합성 중간체)를 전술한 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIz) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 334), LCMS: m/z 실측치: 454.1/456.1 [M+H]+, RT = 4.28 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.78 (bs 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.77-5.81 (m, 1H), 5.15 (bs, 1H) 3.13-3.27 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.10-1.13 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.74 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 335), LCMS: m/z 실측치: 454.1/456.1 [M+H]+, RT = 4.28 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.78 (bs 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.77-5.81 (m, 1H), 5.15 (bs, 1H) 3.13-3.27 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.10-1.13 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.95 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드(화합물 393, 391 및 392)
Figure pct00560
라세미 2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드(화합물 393)(및 관련된 합성 중간체)를 전술한 바와 유사한 방식으로 2-((1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIaa) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 I(화합물 391), LCMS: m/z 실측치: 503.2/505.2 [M+H]+, RT = 4.12 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (bs, 1H), 8.67 (bs, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (bs, 2H), 5.66-5.72 (m, 1H), 3.38-3.50 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 1.49 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.42 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 II(화합물 392), LCMS: m/z 실측치: 503.2/505.2 [M+H]+, RT = 4.12 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (bs, 1H), 8.67 (bs, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (bs, 2H), 5.66-5.72 (m, 1H), 3.38-3.50 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 1.49 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.87 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)에탄-1-설폰아미드(화합물 394 및 395)
Figure pct00561
라세미 2-(1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)에탄-1-설폰아미드를 전술한 바와 유사한 방식으로 2-((1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIaa) 및 4-플루오로페닐이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
2-(1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 I(화합물 394), LCMS: m/z 실측치: 469.2 [M+H]+, RT = 3.70 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (bs, 2H), 7.86-7.94 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.01 (bs, 2H), 5.69-5.73 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 1.48 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.75 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 II(화합물 395), LCMS: m/z 실측치: 469.2 [M+H]+, RT = 3.70 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (bs, 2H), 7.86-7.94 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.01 (bs, 2H), 5.69-5.73 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 1.48 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.44 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
(E)-3-(3,5-디플루오로페닐)아크릴로일 아지드
Figure pct00562
150 mL의 톨루엔 중 30.0 g(163 mmol, 1.0 eq.)의 (E)-3-(3,5-디플루오로페닐)아크릴산의 용액에 질소 대기 하에 0℃에서 34 mL(245 mmol, 1.5 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 40.3 g(147 mmol, 0.9 eq.)의 디페닐포스포릴 아지드를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 200 mL의 빙냉수로 희석시키고 3 x 200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 200 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 30 mL의 n-헥산으로 연마하고, 여과하고 고 진공하에 건조시켜 15.0 g(71.8 mmol, 44%)의 (E)-3-(3,5-디플루오로페닐)아크릴로일 아지드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.40 (d, 1H).
상기 상세한 반응을 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
6,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIe)
Figure pct00563
50 mL의 디페닐메탄 중 10.0 g(47.8 mmol, 1.0 eq.)의 (E)-3-(3,5-디플루오로페닐)아크릴로일 아지드의 교반된 용액을 130℃로 30분 동안 가열하였다. 온도를 280℃로 서서히 승온시키고 교반을 3시간 동안 지속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 50 mL의 n-헵탄으로 희석시키고 추가로 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 50 mL의 아세톤으로 연마하고 진공하에 건조시켜 4.0 g(22.1 mmol, 46%)의 6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIe)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 182.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.63 (bs, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H).
상기 상세한 반응을 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
4-브로모-6,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIe)
Figure pct00564
100 mL의 메틸렌 클로라이드 중 2.5 g(13.8 mmol, 1.0 eq.)의 6,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIe)의 용액에 4.85 g(15.1 mmol, 1.1 eq.)의 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 80 mL의 물 속에 현탁시키고 고체를 여과로 수집하고, 50 mL의 석유 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 2.5 g(13.5 mmol, 69%)의 4-브로모-6,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIe)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 260.0/262.0 [M+H]+.
상기 상세한 반응을 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
4-아세틸-6,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXe)
Figure pct00565
50 mL의 1,4-디옥산 중 3.8 g(14.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-6,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIIe)의 교반된 용액에 13.4 g(36.5 mmol, 3.0 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난을 가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징시키고 1.02 g(1.46 mmol, 0.1 eq.)의 Pd(PPh3)2Cl2를 가한 다음, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 50 mL의 1 M 수성 HCl을 가하고교반을 추가로 1시간 동안 지속하였다. 이후에, 반응 혼합물을 50 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고 2 x 300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 100 mL의 n-펜탄으로 연마하고, 여과하고 고 진공하에 건조시켜 2.0 g(9.0 mmol, 61%)의 4-아세틸-6,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XXe)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 224.1 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (bs, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H), 8.09-8.10 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
상기 상세한 반응을 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
6,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIab)
Figure pct00566
밀봉된 튜브 속에서 5 mL의 THF 중 500 mg(2.2 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXe)의 용액에 THF 중 2.3 mL(4.5 mmol, 2.0 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 2.5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 2.5 mL의 메탄올로 희석시킨 후, 0.25 g(6.7 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분 동안 일부씩 가하고 교반을 4시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 염수로 희석시키고, CELITE®을 통해 여과하고 및 패드를 메틸렌 클로라이드 중 50 mL의 10% 메탄올로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에서 증발시켜 0.3 g의 6,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIab)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 239.1 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 368 및 369)
Figure pct00567
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 300 mg의 6,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (VIIIab)의 용액에 0℃에서 0.53 mL(3.72 mmol)의 트리에틸아민에 이어서 0.10 mL(0.75 mmol)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 100 mL의 물로 희석시키고 3 x 100 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(REVELERIS® C-18: 10 내지 22%의 [수중 0.1% 포름산]/아세토니트릴의 선형 구배로 용출시키는 40 g의 컬럼)로 정제하여 300 mg(0.73 mmol)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 수득하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 368), LCMS: m/z 실측치: 410.2/412.2 [M+H]+, RT = 4.36 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.72-5.75 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.98 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 369), LCMS: m/z 실측치: 410.2/412.2 [M+H]+, RT = 4.36 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.72-5.75 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.38 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아(화합물 370 및 371)
Figure pct00568
라세미 1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,8-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIab) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 370), LCMS: m/z 실측치: 376.2 [M+H]+, RT = 3.87 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (bs, 1H), 8.31 (bs 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 5.70-5.76 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.62 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 371), LCMS: m/z 실측치: 376.2 [M+H]+, RT = 3.87 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (bs, 1H), 8.31 (bs 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 5.70-5.76 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.19 min, 컬럼: Chiralpak IC-3, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
6,8-디플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIac)
Figure pct00569
밀봉된 튜브 속에서 10 mL의 THF 중 1.0 g(4.5 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXe)의 용액에 질소 대기 하에서 0.66 mL(6.7 mmol, 2.0 eq.)의 이소부틸아민에 이어서 5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 2 mL의 메탄올로 희석시킨 후, 0.68 g(17.8 mmol, 4.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐 일부씩 가하고 교반을 3시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 40 mL의 물로 희석시키고 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 1.0 g의 6,8-디플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIac)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 281.10 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아(화합물 446 및 372)
Figure pct00570
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,8-디플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIac) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 446), LCMS: m/z 실측치: 452.1/454.1 [M+H]+, RT = 4.94 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 5.72-5.75 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.32-1.39 (m, 1H), 0.64 (d, 3H), 0.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.35 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 372), LCMS: m/z 실측치: 452.1/454.1 [M+H]+, RT = 4.94 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 5.72-5.75 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.32-1.39 (m, 1H), 0.64 (d, 3H), 0.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.06 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아(화합물 375 및 376)
Figure pct00571
라세미 1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,8-디플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIac) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 375), LCMS: m/z 실측치: 418.2 [M+H]+, RT = 4.44 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 5.73-5.78 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 2.80- 2.86 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.33-1.39 (m, 1H), 0.65 (d, 3H), 0.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.27 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 376), LCMS: m/z 실측치: 418.2 [M+H]+, RT = 4.44 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 5.73-5.78 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 2.80- 2.86 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.33-1.39 (m, 1H), 0.65 (d, 3H), 0.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.90 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
6,8-디플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIad)
Figure pct00572
5 mL의 THF 중 0.8 g(3.6 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6,7-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXe)의 용액에 질소 대기 하에서 0.81 g(10.8 mmol, 3.0 eq.)의 3-아미노프로판-1-올에 이어서 5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 5 mL의 메탄올로 희석시킨 후, 0.51 g(13.3 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐 일부씩 가하고 교반을 4시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물 10 mL의 염수로 희석시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 2 x 100 mL의 메틸렌 클로라이드로 세척하고 여액의 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.8 g의 6,8-디플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIad)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 283.2 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(화합물 373 및 374)
Figure pct00573
5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.4 g의 6,8-디플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIad)의 용액에 0.6 mL(4.2 mmol)의 트리에틸아민에 이어서 0.11 g(0.85 mmol)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 빙냉수로 희석시키고 2 x 100 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 80% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여 150 mg의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아를 수득하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 373), LCMS: m/z 실측치: 454.1/456.2 [M+H]+, RT = 4.27 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.50 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 5.71-5.75 (m, 1H), 5.01 (bs, 1H), 3.10-3.24 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.10-1.23 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.06 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 374), LCMS: m/z 실측치: 454.1/456.2 [M+H]+, RT = 4.27 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.50 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 5.71-5.75 (m, 1H), 5.01 (bs, 1H), 3.10-3.24 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.10-1.23 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.24 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(화합물 377 및 378)
Figure pct00574
라세미 1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,8-디플루오로-4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIad) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필) 우레아 - 거울상이성체 I(화합물 377), LCMS: m/z 실측치: 420.2 [M+H]+, RT = 3.79 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.09-7.14 (m, 2H), 5.72-5.76 (m, 1H), 4.99 (bs, 1H), 3.11-3.23 (m, 4H), 1.43 (d, 3H), 1.11-1.21 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.73 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필) 우레아 - 거울상이성체 II(화합물 378), LCMS: m/z 실측치: 420.2 [M+H]+, RT = 3.79 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.09-7.14 (m, 2H), 5.72-5.76 (m, 1H), 4.99 (bs, 1H), 3.11-3.23 (m, 4H), 1.43 (d, 3H), 1.11-1.21 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.66 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
[반응식 5]
Figure pct00575
(S)-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (XIIa)
Figure pct00576
67 mL의 무수 THF 중 3.0 g(16.0 mmol, 1.0 eq.)의 1-메톡시이소퀴놀린-4-카브알데하이드의 용액에 실온에서 질소 대기 하에 9.5 mL(32.0 mmol, 2.0 eq.)의 티탄(IV) 이소프로폭사이드에 이어서 2.14 g(17.6 mmol, 1.1 eq.)의 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 가하고, 혼합물을 67℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 50 mL의 신속하게 교반된 염수 용액에 부었다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 CELITE®을 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 200 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 분별 깔대기로 이전시키고 여기서 층을 분리하였다. 유기 상을 30 mL의 염수로 세척하고 합한 수성 세척물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 80 mL의 메틸렌 클로라이드 속에 재-용해하고, 증발시키고, 고 진공하에 건조시켜 4.65 g의 조 (S)-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIa)를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
(S)-N-((R)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (XIIIa)
Figure pct00577
80 mL의 무수 메틸렌 클로라이드 중 4.65 g의 조 (S)-N-[(1-메톡시-4-이소퀴놀릴)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIa)의 용액을 질소 대기 하에서 -78℃로 냉각시키고 1:3(v/v)의 THF:톨루엔 중 28.6 mL(40.3 mmol)의 메틸마그네슘 브로마이드의 1.4 M 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 80 mL의 포화된 수성 염화알모늄 및 얼음의 혼합물에 서서히 가하였다. 수득되는 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 층을 분리하였다. 수성 상을 2 x 40 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 30 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 40% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)로 정제하여, 2.63 g(8.58 mmol Va로 부터 54%)의 (S)-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa)의 주요(두번째 용출하는) 부분입체이성체를 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.25 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.07 (s, 9H). α-메틸 치환체의 입체화학은 화합물 14의 X-선 결정학적 분석에서 (R)-기반함을 나타내었다.
유사한 화합물을 중간체 XII로부터 상이한 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 사용하여 합성할 수 있다.
(S)-N-((R)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (XIIIa)의 대안적 합성
Figure pct00578
밀봉된 튜브 속에서 0.15 mL의 무수 THF 중 53 mg(0.26 mmol, 1.0 eq.)의 1-(1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에타논(Vf) 및 41.5 mg(0.34 mmol, 1.3 eq.)의 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 혼합물에 0.16 mL(0.53 mmol, 2.0 eq.)의 테트라이소프로폭시티탄을 가하고 혼합물을 75℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0.4 mL의 THF로 희석시켰다. 혼합물을 -78℃로 질소 대기 하에서 추가로 냉각시키고 THF 중 0.28 mL(0.28 mmol, 1.1 eq.)의 L-셀렉트리드의 1 M 용액을 가하고 혼합물을 실온으로 4시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이후에, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고 0.6 mL의 메탄올로 퀀칭시키고 냉각 욕을 제거하였다. 실온으로 가온되면, 혼합물을 0.5 mL의 신속하게 교반된 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 15 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10분 동안 교반한 다음 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 10 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 증발시키고 주요 부분입체이성체를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하여 55 mg(0.18 mmol, Vf로부터 69%)의 부분입체이성체적으로 순수한 (S)-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.25 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.07 (s, 9H). 상기 상세한 과정으로부터 유도시킨 XIIIa와 메닐 마그네슘 브로마이드와 (S)-N-[(1-메톡시-4-이소퀴놀릴)메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIa)의 반응물로부터 유도된 XIIIa의 비교 분석은 주요 부분입체이성체에 대해 동일한 부분입체이성체성 선호도를 나타내었다. 화합물 14에서 X-선 결정그래프적 연구(하기 참고)는 XIIIa의 α-메틸 치환체의 (R)-로서의 절대 구조를 나타낸다.
(S)-N-((R)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-N,2-디메틸프로판-2-설핀아미드(XIVa)
Figure pct00579
20 mL의 무수 DMF 중 0.65 g(2.1 mmol, 1.0 eq.)의 상술한 바와 같은 (S)-N-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa)의 주요 부분입체이성체의 용액에 질소 대기 하에 0℃에서 0.17 g(4.2 mmol, 2.0 eq.)의 광 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 0.26 mL(4.2 mmol, 2.0 eq.)의 요오도메탄을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고 20 mL의 물을 서서히 가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 20 mL의 물로 추가로 희석시키고 3 x 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 3 x 10 mL의 물, 15 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 25 내지 95% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)로 정제하여 0.65 g(1.37 mmol, 96%)의 (S)-N-((R)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-N,2-디메틸프로판-2-설핀아미드(XIVa)를 단일의 부분입체이성체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (m, 1H), 7.96-8.06 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 5.17-5.28 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.21 (s, 9H). 상기 상세한 반응을 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
유사한 화합물을 중간체 XIII로부터 상이한 알킬화제를 활용하여 합성할 수 있다.
(R)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIf)
Figure pct00580
밀봉 튜브 속에서 메탄올 중 64 mL(60 mmol, 25.0 eq.)의 HCl의 1.25 M 용액 중 1.02 g(3.18 mmol, 1.0 eq.)의 부분입체이성체적으로 순수한 (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-N,2-디메틸프로판-2-설핀아미드(XIVa)의 용액을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발물을 진공하에 제거하여 백색 고체를 수득하고 이를 15 mL의 2-메틸 THF 및 25 mL의 디에틸 에테르 속에 현탁시켰다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 수득되는 백색 침전물을 진공 여과로 수집하고 고 진공하에 건조시켜 0.76 g(3.2 mmol, 100%)의 (R)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf)를 단일 거울상이성체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (d, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 4.80 (q, 1H), 2.52 (m, 3H, DMSO-d6과 오버랩핑됨), 1.58 (d, 3H).
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 14)
Figure pct00581
5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.31 g(1.28 mmol, 1.05 eq.)의 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-[1-(메틸아미노)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (XIIIa) 및 요오드화메틸로부터 유도됨)의 혼합물에 0.56 mL(3.20 mmol, 2.6 eq.)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 가하였다. 수득되는 용액을 0℃로 냉각시키고 2.5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.15 mL(1.22 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠을 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 예비조건화된 실리카 컬럼에 직접 로딩하고 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 6%의 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출시킴)로 정제하였다. 생성물을 진공 오븐 속에서 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 0.43 g(1.10 mmol, 90%)의 (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 14)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 374.1/376.2 [M+H]+, RT = 3.99 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.73 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.86 (m 1H), 7.74 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.07-6.17 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.54 (d, 3H).
화합물 14의 X-선 구조 측정
화합물 14의 결정을 진공 확산(vapor diffusion)으로, 용매로서 에틸 아세테이트 및 항-용매로서 1:1 v/v 디에틸 에테르:헥산을 사용하여 성장시켰다. 화합물 14(분자식 C19H17ClFN3O2)는 입방 공간 그룹 I23(시스템적 부재 hkl: h+k+l=홀수)을 a=35.3794(15)Å, V=44284(6)Å3, Z=72, 및 dcalc=1.009 g/cm3으로 결정화한다. X-선 강도 데이타를 Bruker D8QUEST(APEX3 2018.7-2: Bruker-AXS, 미국 위스콘신주 매디슨 소재(2016)) CMOS 부위 검출기 상에서 흑연-단색화된(graphite-monochromated) Mo-Kα 조사(λ=0.71073Å)로 100K의 온도에서 수집하였다. 예비 지수화(preliminary indexing)를 일련의 24개의 0.5° 회전 프레임으로부터 10초의 노출을 사용하여 수행하였다. 총 1387개의 프레임을 50.0 mm의 검출기 거리, 0.5°의 회전 폭 및 40초의 노출을 사용하여 수집하였다(표 1).
[표 1]
Figure pct00582
회전 프레임을 SAINT(SAINT v8.38A: Bruker-AXS 미국 위스콘신주 매디슨 소재(2014))를 사용하여 통합함으로써 평균화되지 않은 F2 및 σ(F2) 값의 목록을 생산하였다. 총 420033개의 반사를 5.15 ≤ 2θ ≤ 50.686°, -42 ≤ h ≤ 42, -42 ≤ k ≤ 42, -42 ≤ l ≤ 42의 범위에 걸쳐 측정하여 13532개의 독특한 반사(Rint = 0.0598)를 수득하였다. 강도 데이타를 로렌츠(Lorentz) 및 편광 효과(polarization effect)에 대해 및 흡수에 대해서 SADABS(SADABS v2016/2: Krause, L., Herbst-Irmer, R., Sheldrick, G.M. & Stalke, D., J. Appl. Cryst., 48, 3-10 (2015))(최소 및 최대 투과 0.7110, 0.7452)를 사용하여 수정하였다. 구조는 직접적인 방법으로 분해하였다 - ShelXT (SHELXT v2014/4: Sheldrick, G.M., Acta Cryst., A, 71, 3-8 (2015)). 정련(refinement)은 F2를 기반으로 한 전체-매트릭스 최소 제곱(full-matrix least square)에 의해 SHELXL-2018(SHELXL-2018/3: Sheldrick, G.M., Acta Cryst., A, 71, 3-8 (2015))을 사용하여 수행하였다. 모든 반사를 정련 동안 사용하였다. 사용된 가중식은(weighting scheme)은 w=1/[σ2(Fo 2)+ (0.0437P)2 + 1.0285P]이었고, 여기서 P는 (Fo 2 + 2Fc 2)/3이었다. 비-수소 원자는 이방성으로 정련되었고 수소 원자는 라이딩 모델(riding model)을 사용하여 정련하였다. 정련은 F > 4σ(F) 및 R1=0.0544인 11359 관찰된 반사에 대해 R1=0.0357 및 wR2=0.0849로 및 모든 13532개의 독특한, 비-제로 반사 및 718개의 변수에 대해 wR2=0.0986 및 GOF =1.094로 수렴하였다. 최소 제곱의 최종 주기에서 최대 Δ/σ는 0.001이었고 최종 차이 푸리에(Fourier)에서 2개의 가장 현저한 피크는 +0.18 및 -0.17 e/Å3이었다.
표 2는 화합물 14에 대한 세포 정보, 데이터 수집 매개인자, 및 정제 데이터를 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00583
화합물 14에 대한 최종 위치 및 동일한 등방성 열적 매개변수를 표 3에 제공한다.
[표 3]
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
화합물 14의 절대 구조를 (R)-(및 결과적으로 (R)-로서 XIIIa의 주요 부분입체이성체의 α-메틸 치환체의 절대 구조)로서 정의하는 화합물 14의 ORTEP 표시를 도 1에 나타낸다.
(R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 32)
Figure pct00588
거울상이성체적으로 순수한(Enantiopure) (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 32)를 상술한 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 요오드화메틸로부터 유도됨) 및 4-플루오로-3-메틸페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 354.2 [M+H]+, RT = 3.61 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.37 (s, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.14 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.28 (d, 3H), 1.54 (d, 3H).
(R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 89)
Figure pct00589
(R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 89)를 상술한 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 요오드화메틸로부터 유도됨) 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 408.1 [M+H]+, RT = 4.67 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 8.45-8.58 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.13 (q, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
(R)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 90)
Figure pct00590
(R)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 90)를 상술한 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 요오드화메틸로부터 유도된 (R)-VIIIf) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 340.2 [M+H]+, RT = 4.13 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.63 (s, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.14 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.54 (d, 3H).
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 293)
Figure pct00591
(R)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-[1-(메틸아미노)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (XIIIa) 및 요오드화메틸로부터 유도됨) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 356.2/358.2 [M+H]+, RT = 3.77 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.30 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 6.13 (q, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.54 (d, 3H).
(R)-3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 294)
Figure pct00592
(R)-3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-[1-(메틸아미노)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (XIIIa) 및 요오드화메틸로부터 유도됨) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 400.1/402.1 [M+H]+, RT = 3.91 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.24 (s, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.78 (m, 1H), 7.55 (ddt, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.13 (q, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.52 (d, 3H).
(R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아(화합물 91)
Figure pct00593
(R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아(화합물 91)를 상술한 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-(1-(메틸아미노) 에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 요오드화메틸로부터 유도됨) 및 3,4,5-트리플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 376.2 [M+H]+, RT = 5.00 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
(R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 92)
Figure pct00594
(R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 92)를 상술한 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 요오드화메틸로부터 유도됨) 및 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 358.2 [M+H]+, RT = 4.73 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.73 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.511-7.62 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.12 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.54 (d, 3H).
(R)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 93)
Figure pct00595
(R)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 93)를 상술한 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 요오드화메틸로부터 유도됨) 및 3-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 340.2 [M+H]+, RT = 4.40 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.61 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.14 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.54 (d, 3H).
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아(화합물 35)
Figure pct00596
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아(화합물 35)를 상술한 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-(1-(프로필아미노) 에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온((R)-VIIIj, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 1-요오도프로판으로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 402.1/404.1 [M+H]+, RT = 4.63 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.65 (s, 1H), 8.48 (ddd, 1H), 7.84 (dt, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.13 (q, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.22-1.43 (m, 1H), 1.01 (m, 1 H), 0.70 (t, 3H).
(R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아(화합물 43)
Figure pct00597
(R)- 3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아(화합물 43)를 상술한 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-(1-(프로필아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온((R)-VIIIj, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (XIIIa) 및 1-요오도프로판으로부터 유도됨) 및 4-플루오로-3-메틸페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 382.3 [M+H]+, RT = 4.41 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.43 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H), 7.09-7.18 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.1-6.21 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.28 (d, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.01 (m, 1H), 0.70 (t, 3H).
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-[1-(1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]에탄아민(VIbn)
Figure pct00598
10 mL의 무수 메탄올 중 0.24 g(0.78 mmol, 1.0 eq.)의 (S)-N-[(R)-1-(1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIa)의 용액에 0℃에서 2.74 mL(2.74 mmol, 3.5 eq.)의 메탄올 중 HCl의 1 M 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 30분 동안 교반하였다. 2.0 mL(2.0 mmol, 2.6 eq.)의 추가의 부위의 메탄올 중 HCl의 1 M 용액을 가하고 교반을 추가로 1시간 동안 지속하였다. 이후에, 혼합물을 20 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고 3 x 25 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 mL의 물, 20 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.18 g의 1-(1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에탄아민을 수득하였다. 생성물을 7 mL의 무수 THF 속에 재용해시키고 0.25 mL(1.78 mmol, 2.3 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.16 mL (1.11 mmol, 1.4 eq.)의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0.1 mL(0.72 mmol, 0.9 eq.)의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트의 추가의 부분을 가하고 교반을 동안 추가로 16시간 동안 지속하였다. 이후에, 혼합물을 25 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 8 mL의 물, 8 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.15 g(0.53 mmol, 68%)의 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-[1-(1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]에탄아민((R)-VIbn)을 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (m, 1H), 8.14-8.22 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 4.53 (q, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.55 (d, 3H).
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(화합물 101)
Figure pct00599
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(화합물 101)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-[1-(1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]에탄아민((R)-VIbn, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 456.2/458.3 [M+H]+, RT = 7.22 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.18 (q, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.73-3.89 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.76 (d, 3H).
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 96)
Figure pct00600
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 96)를 기술된 상기 방식과 유사하게 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-(1-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸) 이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIk))((S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로부터 유도됨) 및 3-클로로-4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 424.1/426.2 [M+H]+, RT = 5.84 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.54 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.87-5.15 (m, 1H), 3.38-3.57 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
(R)-3-(3-메틸-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 97)
Figure pct00601
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 97)를 유사한 방식으로 (R)-4-(1-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIk, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로부터 유도됨) 및 3-메틸-4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 404.2 [M+H]+, RT = 5.52 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.61 (s, 1H), 8.46-8.53 (m, 1H), 7.69-7.82 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.07 (q, 1H), 4.89-5.17 (m, 1H), 3.37-3.58 (m, 2H), 2.28 (d, 3H), 1.60 (d, 3H).
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸-d 5 )-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 99)
Figure pct00602
(R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 99)를 기술된 상기 방식과 유사하게 거울상이성체적으로 순수한 (R)-4-(1-((에틸-d5)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIm, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 1-브로모-1,1,2,2,2-펜타유테리로-에탄으로부터 유도됨) 및 3-클로로-4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 393.2/395.2 [M+H]+, RT = 6.01 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.19-.29 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.13 (m, 1H), 1.52 (d, 3H).
(R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아(화합물 95)
Figure pct00603
10 mL의 무수 THF 중 0.83 g(5.12 mmol, 1.0 eq.)의 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민의 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 1.66 mL(20.48 mmol, 4.0 eq.)의 피리딘을 첨가하고 0.71 mL(5.63 mmol, 1.1 eq.)의 페닐 클로로포르메이트를 느리게 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 25 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10 mL의 물 및 10 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(40g SiO2, 10 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)로 정제하여 1.41 g(4.0 mmol, 97%)의 (페닐 (2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)카바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H).
2 mL의 무수 THF 중 53 mg(0.22 mmol, 1.1 eq.)의 (R)-4-[1-(메틸아미노)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa) 및 요오드화메틸로부터 유도됨)의 혼합물에 77 μL(0.56 mmol, 2.8 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 56 mg (0.2 mmol, 1.0 eq.)의 페닐 (2-(트리플루오로메틸) 피리딘-4-일)카바메이트를 가하고 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 예비조건화된 12 g의 실리카 컬럼에 직접 로딩하고 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 1 내지 8% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시킴)로 정제하여 58 mg(0.13 mmol, 67%)의 (R)-(1-메틸-1-[1-(1-옥소-2H-이소퀴놀린-4-일)에틸]-3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]우레아(화합물 95, 거울상이성체 II)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 391.1 [M+H]+, RT = 4.66 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.70-7.83 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.00 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.58 (d, 3H).
(R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 94)
Figure pct00604
(R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 94)를 상술한 바와 유사한 방식으로 (R)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIa)로부터 유도됨) 및 요오드화메틸 및 2-클로로피리딘-4-아민으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 357.1/359.1 [M+H]+, RT = 4.03 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.45 (d, 3H).
(R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 98)
Figure pct00605
(R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 98)를 상술한 바와 유사한 방식으로 (R)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드((R)-VIIIf, (S)-N-((R)-1-(1-메톡시 이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (XIIIa)로부터 유도됨) 및 요오드화메틸 및 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 365.2 [M+H]+, RT = 4.95 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.43 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.12 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.58 (d, 3H).
(R)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIc)
Figure pct00606
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.5 g(5.17 mmol, 1.0 e)의 (R)-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIb, Va 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨)의 용액에 -78℃에서 질소 대기 하에 35 mL(17.2 mmol, 10.0 eq.)의 THF 중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드의 0.5 M 용액을 가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(중성 알루미나, 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.3 g(0.90 mmol, 53%)의 (R)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIc)를 적절한 부분입체이성체의 20:1 혼합물로서 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 333.5 [M+H]+.
(R)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-N-에틸-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIVc)
Figure pct00607
10 mL의 DMF 중 0.3 g(3.01 mmol, 1.0 eq.)의 (R)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIIc)의 현탁액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.07 g(1.84 mmol, 2.0 eq.)의 광 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 0.2 mL(1.84 mmol, 2.0 eq.)의 요오드화에틸을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 빙냉수로 퀀칭시키고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(중성 알루미나, 0 내지 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.15 g(0.42 mmol, 46%)의 (R)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-N-에틸-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIVc)를 부분입체이성체의 대략 1:10의 혼합물로서 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 361.5 [M+H]+.
N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄아민(VIbc)
Figure pct00608
10 mL의 THF 중 0.25 g(0.69 mmol, 1.0 eq.)의 (R)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-N-에틸-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIVc)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 0.5 mL의 HCl의 4M 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 mL의 빙냉수로 희석시키고, pH를 포화된 중탄산나트륨 용액을 사용하여 8 내지 9로 조절하고 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.15 g(0.58 mmol, 84%)의 N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄아민(VIbc)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 257.5 [M+H]+, RT = 1.79 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40-8.42 (m, 1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.39 (d, 1H), 2.64-2.68 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.64-0.68 (m, 1H), 0.32-0.39 (m, 2H), 0.15-0.18 (m, 1H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 40)
Figure pct00609
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 거울상이성체 I을 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹(scalemic) N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄아민 (VIbc, 거울상이성체의 ~ 20:1 혼합물, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 키랄 분석학적 SFC: 각각 RT = 3.12 및 4.23 min으로 92 및 4%, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250mm) 5μ, 70% CO2:[메탄올 중 0.5% 디에틸 아민], 유동 속도: 3.0 mL/min. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 단리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 40). LCMS: m/z 실측치: 428.2/430.2 [M+H]+; RT = 5.87 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 1H), 0.59-0.72 (m, 6H), 0.19-0.23 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.12 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250 mm) 5μ, 70 % CO2:[메탄올 중 0.5% 디에틸 아민], 유동 속도: 3.0 mL/min.
4-(사이클로프로필(에틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIcy)
Figure pct00610
10 mL의 메탄올 중 0.50 g(1.39 mmol, 1.0 eq.)의 (R)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-N-에틸-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XVIc)의 용액에 1,4-디옥산 중 2 mL의 HCl의 4M 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 20 mL의 n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.30 g의 4-(사이클로프로필(에틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIcy)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 243.3 [M+H]+, RT = 1.79 min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 46)
Figure pct00611
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 거울상이성체 I을 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 4-(사이클로프로필(에틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIcy, 거울상이성체의 ~ 20:1 혼합물, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 단리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 46). LCMS: m/z 실측치: 414.2/416.2 [M+H]+; RT = 4.77 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 4.97 (d, 1H), 3.19-3.33 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 1H), 0.73 (t, 3H), 0.52-0.69 (m, 3H), 0.20-0.23 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.97 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250mm) 5μ, 60 % CO2/[메탄올 중 0.5% 디에틸 아민], 공용매, 유동 속도: 3.0 mL/min.
(S)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIId)
Figure pct00612
150 mL의 메틸렌 클로라이드 중 1.5 g(5.17 mmol, 1.0 e) of (S)-N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIa)의 용액에 -78℃에서 질소 대기 하에 104 mL(51.72 mmol, 10.0 eq.)의 THF 중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드의 0.5 M 용액을 가하고 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(중성 알루미나, 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.0 g(3.01 mmol, 58%)의 (S)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIId)를 부분입체이성체의 대략 1:10의 혼합물로서 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 333.5 [M+H]+.
(S)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-N-에틸-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIVd)
Figure pct00613
10 mL의 DMF 중 1.0 g(3.01 mmol, 1.0 eq.)의 (S)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIIId)의 현탁액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.24 g(6.02 mmol, 2.0 eq.)의 광 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 0.7 mL(6.02 mmol, 2.0 eq.)의 요오드화에틸을 가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 빙냉수로 퀀칭시키고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(중성 알루미나, 0 내지 5%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.65 g(1.80 mmol, 60%)의 (S)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-N-에틸-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIVd)를 부분입체이성체의 대략 1:10의 혼합물로서 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 361.5 [M+H]+.
N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄아민(VIbc)
Figure pct00614
10 mL의 THF 중 0.25 g(0.69 mmol, 1.0 eq.)의 (S)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-N-에틸-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIVd)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 0.5 mL의 HCl의 4M 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 mL의 빙냉수로 희석시키고 pH를 포화된 중탄산나트륨 용액을 사용하여 8 내지 9로 조절하고 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.15 g(0.58 mmol, 84%)의 N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄아민(VIbc)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 257.5 [M+H]+, RT = 1.79 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40-8.42 (m, 1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.39 (d, 1H), 2.64-2.68 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.64-0.68 (m, 1H), 0.32-0.39 (m, 2H), 0.15-0.18 (m, 1H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 58)
Figure pct00615
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 거울상이성체 II를 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)에탄아민(VIbc, 거울상이성체의 ~ 1:10의 혼합물, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 키랄 분석학적 SFC: 각각 RT = 2.16 및 2.57 min으로 8 및 92% [컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250) mm, 5μ, 70% CO2/[메탄올 중 0.5% 디에틸 아민], 유동 속도: 3.0 mL/min]. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 58). LCMS: m/z 실측치: 428.2/430.2 [M+H]+; RT = 5.86 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 1H), 0.59-0.72 (m, 6H), 0.19-0.23 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.57 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250) mm, 5μ, 70% CO2/[메탄올 중 0.5% 디에틸 아민), 70% 공용매, 유동 속도: 3.0 mL/min
4-(사이클로프로필(에틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIcy)
Figure pct00616
10 mL의 메탄올 중 0.35 g(0.97 mmol, 1.0 eq.)의 (S)-N-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-N-에틸-2-메틸프로판-2-설핀아미드(XIVd)의 용액에 1,4-디옥산 중 0.5 mL의 HCl의 4M 용액을 가하고 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 20 mL의 n-펜탄으로 연마하고 고 진공하에 건조시켜 0.25 g(0.90 mmol, 92%)의 4-(사이클로프로필(에틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIcy)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 243.3 [M+H]+, RT = 1.79 min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 거울상이성체 II(화합물 49)
Figure pct00617
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 거울상이성체 II를 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 4-(사이클로프로필(에틸아미노)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIcy, 거울상이성체의 ~ 1:10의 혼합물, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 단리됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 단리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 49). LCMS: m/z 실측치: 414.2/416.2 [M+H]+; RT = 5.10min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 4.97 (d, 1H), 3.19-3.33 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 1H), 0.73 (t, 3H), 0.52-0.69 (m, 3H), 0.20-0.23 (m, 1H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.69 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250mm) 5μ, 60% CO2/[메탄올 중 0.5% 디에틸 아민], 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 38)
Figure pct00618
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 II를 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 N-에틸-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로판-1-아민(VIbd, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 38). LCMS: m/z 실측치: 416.4/418.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.39-7.34 (m 1H), 5.96 (t, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.07-3.09 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 2H), 0.97 (t, 3H), 0.52 (t, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 39)
Figure pct00619
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 I을 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 N-에틸-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(VIIIcz, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 키랄 분석학적 SFC: 각각 RT = 4.05 및 5.43 min으로 6 및 93%[컬럼: Chiralcel OX-H (4.6 x 250) mm, 5μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min]. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralcel OX-H (250 x 30 mm) 5 μ, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 39). LCMS: m/z 실측치: 402.4/404.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.66-5.72 (m, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.64 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.43 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250mm) 5μ, 70 % CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 36)
Figure pct00620
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 I를 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 N-에틸-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로판-1-아민(VIbd, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 36). LCMS: m/z 실측치: 416.4/418.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.39-7.34 (m 1H), 5.96 (t, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.07-3.09 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 2H), 0.97 (t, 3H), 0.52 (t, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 37)
Figure pct00621
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 거울상이성체 II를 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 N-에틸-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(VIIIcz, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralcel OX-H (250 x 30 mm) 5 μ, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 37). LCMS: m/z 실측치: 402.4/404.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (bd, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.66-5.72 (m, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.64 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.05 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250mm) 5μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 59)
Figure pct00622
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 I을 상술한 바와 유사한 방식으로 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)에탄아민(VIbe, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 페닐 마그네슘 브로마이드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 30 mm) 5 μ, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 59). LCMS: m/z 실측치: 464.2/466.2 [M+H]+, RT = 6.63 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.23-7.25 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 0.37 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.38 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (4.6 x 250mm) 5 m, 70 % CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 69)
Figure pct00623
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 I을 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 4-((에틸아미노)(페닐)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIda, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 페닐 마그네슘 브로마이드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 69). LCMS: m/z 실측치: 450.2/452.2 [M+H]+, RT = 5.37 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (bd, 1H) 8.60 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 0.48 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.76 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 250mm) 5μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 60)
Figure pct00624
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 II를 상술한 바와 유사한 방식으로 N-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)에탄아민(VIbe, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 페닐 마그네슘 브로마이드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 30 mm) 5 μ, 85% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 60). LCMS: m/z 실측치: 464.2/466.2 [M+H]+, RT = 6.63 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.23-7.25 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 0.37 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.97 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (4.6 x 250mm) 5 m, 70 % CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 70)
Figure pct00625
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 II를 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 4-((에틸아미노)(페닐)메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIda, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 페닐 마그네슘 브로마이드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 70). LCMS: m/z 실측치: 450.2/452.2 [M+H]+, RT = 5.37 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (bd, 1H) 8.60 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 0.48 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 11.55 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 250mm) 5μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-메틸프로필)우레아(화합물 44 및 45)
Figure pct00626
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-메틸프로필)우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 N-에틸-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(VIbf, 거울상이성체의 ~ 7:3의 혼합물, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 이소프로필 마그네슘 브로마이드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 키랄 분석학적 SFC: 각각 RT = 2.87 및 4.76 min으로 71% 및 29%[컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 250) mm, 5μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min]. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-메틸프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 44). LCMS: m/z 실측치: 430.3/432.3 [M+H]+; RT = 6.06 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28-8.33 (m, 2H), 8.20-8.23 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.38 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.81 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250) mm, 5μ, 공용매 메탄올 중 0.5% 디에틸 아민, 80% 공용매, 유동 속도: 3.0 mL/min
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-메틸프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 45). LCMS: m/z 실측치: 430.3/432.3 [M+H]+; RT = 6.07 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28-8.33 (m, 2H), 8.20-8.23 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.38 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.24 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250) mm, 5μ, 공용매 메탄올 중 0.5% 디에틸 아민, 80% 공용매, 유동 속도: 3.0 mL/min
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2-메틸-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아(화합물 54 및 55)
Figure pct00627
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2-메틸-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 스칼레믹 4-(1-(에틸아미노)-2-메틸프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIdb, 거울상이성체의 ~ 7:3의 혼합물, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 이소프로필 마그네슘 브로마이드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 키랄 분석학적 SFC: 각각 RT = 4.23 및 6.17 min으로 72% 및 26%[컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250) mm, 5μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min]. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-2 (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2-메틸-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 54). LCMS: m/z 실측치: 416.2/418.2 [M+H]+; RT = 4.60 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (bd, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 5.44 (d, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 2.53-2.56 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.55 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.29 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250mm), 5μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2-메틸-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 55). LCMS: m/z 실측치: 416.2/418.2 [M+H]+; RT = 4.61 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (bd, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 5.44 (d, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 2.53-2.56 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.55 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.27 min, 컬럼: Lux Cellulose-2 (4.6 x 250mm), 5μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (Vw)
Figure pct00628
40 mL의 무수 THF 중 1.0 g(4.20 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-1-메톡시이소퀴놀린(IVa)의 교반 용액에 -78℃에서 질소 대기 하에 3.9 mL(6.30 mmol, 1.5 eq.)의 핵산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 0.72 g(5.04 mmol, 1.2 eq.)의 에틸 트리플루오로아세테이트를 대략 10분 동안 적가하였다. 교반을 추가로 1시간 동안 지속하고 및 반응물을 포화된 30 mL의 포화된 수성 염화암모늄으로 퀀칭시켰다. 수득되는 용액을 실온으로 가온되도록 하고 30 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(중성 알루미나, 5 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.6 g(2.35 mmol, 56%)의 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vw)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 256.4 [M+H]+, RT = 2.76 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99-9.02 (m, 1H), 8.87-8.89 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 4.26 (s, 3H).
상기 상세한 반응을 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
(R)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드(XIIc)
Figure pct00629
밀봉된 튜브 속에서 10 mL의 THF 중 0.6 g(2.35 mmol, 1.0 eq.)의 2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-온(Vw)의 용액에 0.29 g(2.39 mmol, 1.02 eq.)의 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드에 이어서 1.07 g(4.70 mmol, 2.0 eq.)의 티탄테트라에톡사이드를 가하고 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 40 mL의 빙냉수로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.65 g의 조 (R)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드(XIIc)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 359.4 [M+H]+, RT = 2.76 min.
상기 상세한 반응을 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
(R)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(XIIIe)
Figure pct00630
10 mL의 THF 중 0.65 g의 조 (R)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드(XIIc)의 용액에 -10℃에서 69 mg(1.81 mmol, 1.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 20 mL의 빙냉수로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(중성 알루미나, 10 내지 15%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.4 g(1.11 mmol, Vw로부터 47%)의 (R)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(부분입체이성체의 ~ 20:1의 혼합물로서 XIIIe)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 361.5 [M+H]+, RT = 2.43 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.96-3.95 (m, 1H), 1.23 (s, 9H). 상기 상세한 반응을 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-2-설폰아미드(VIbg)
Figure pct00631
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 1.3 g(3.61 mmol, 1.0 eq.)의 (R)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(XIIIe)의 용액에 0℃에서 1.8 g(7.22 mmol, 2.0 eq.)의 70% m-CPBA를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 25 mL의 물로 희석시키고 3 x 40 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 1.2 g(3.19 mmol, 88%)의 2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-2-설폰아미드(VIbg)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 377.5 [M+H]+, RT = 2.52 min.
N-에틸-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-2-설폰아미드(VIIj)
Figure pct00632
10 mL의 DMF 중 1.2 g(3.19 mmol, 1.0 eq.)의 2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-2-설폰아미드(VIbg, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨)의 용액에 질소 대기 하에서 3.16 g(9.69 mmol, 3.0 eq.)의 탄산세슘에 이어서 2.49 g(15.47 mmol, 5.0 eq.)의 요오드화에틸을 가하고 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 50 mL의 빙냉수로 퀀칭시키고 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(중성 알루미나, 0 내지 10%의 에틸 아세테이트/석유 에테르의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.2 g(2.97 mmol, 93%)의 N-에틸-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-2-설폰아미드(VIIj)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31-8.34 (m, 2H), 8.17-8.21 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 6.48-6.52 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 1.48 (bs, 9H), 1.02-1.13 (m, 3H).
N-에틸-2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIbh)
Figure pct00633
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 1.2 g(2.97 mmol, 1.0 eq.)의 N-에틸-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-2-설폰아미드(VIIj, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨)의 용액에 2.22 g(14.85 mmol, 5.0 eq.)의 트리플 산을 가하고 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 5 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 서서히 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.8 g(2.81 mmol, 94%)의 N-에틸-2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIbh)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 285.4 [M+H]+, RT = 2.28 min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I
Figure pct00634
10 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.8 g(2.81 mmol, 1.0 eq.)의 N-에틸-2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIbh, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨)의 용액에 0℃에서 0.48 g(2.81 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 10 mL의 물로 희석시키고 2 x 30 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 5 내지 10%의 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여 350 mg(0.77 mmol, 27%)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 456.1 [M+H]+, RT = 2.61 min; 키랄 분석학적 SFC: 각각 RT = 6.71 min 및 11.52 min에서 94% 및 3%, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (4.6 x 250 mm) 5μ, 80 % CO2/iPrOH, 유동 속도: 3.0 mL/min. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 456.1/458.1 [M+H]+, RT = 6.74 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (bs, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 0.46 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.86 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 250 mm) 5μ, 80 % CO2/iPrOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 75)
Figure pct00635
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-에틸-2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIbh, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 75). LCMS: m/z 실측치: 456.1/458.1 [M+H]+, RT = 6.74 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (bs, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 0.46 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 11.29 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 250 mm) 5μ, 80 % CO2/iPrOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
4-(1-(에틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIdc)
Figure pct00636
4.8 mL의 수성 HBr의 47% 용액 중 0.8 g(1.98 mmol, 1.0 eq.)의 N-에틸-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)프로판-2-설폰아미드(VIIIdc, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨)를 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 25 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 pH>8로 염기성화하고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.4 g(2.81 mmol, 94%)의 4-(1-(에틸아미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIdc)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 271.4 [M+H]+, RT = 1.72 min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 74)
Figure pct00637
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-에틸-2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIIIdc, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 442.34 [M+H]+, RT = 2.47 min; 키랄 분석학적 SFC: 각각 RT = 3.41 min 및 4.45 min에서 95% 및 4%, 컬럼: Chiralcel OX-H (4.6 x 250 mm) 5μ, 80 % CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralcel OX-H (250 x 30 mm) 5 μ, 90% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 74) - LCMS: m/z 실측치: 442.2/444.1 [M+H]+, RT = 5.62 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H), 0.63 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.45 min, 컬럼: Chiralcel OX-H (4.6 x 250 mm) 5μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 76)
Figure pct00638
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 N-에틸-2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에탄-1-아민(VIIIde, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 442.34 [M+H]+, RT = 2.47 min; 키랄 분석학적 SFC: 각각 RT = 3.43 min 및 4.45 min에서 95% 및 4%, 컬럼: Chiralcel OX-H (4.6 x 250 mm) 5μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min. 주요 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralcel OX-H (250 x 30 mm) 5 μ, 90% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 76) - LCMS: m/z 실측치: 442.2/444.1 [M+H]+, RT = 5.62 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H), 0.63 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.49 min, 컬럼: Chiralcel OX-H (4.6 x 250 mm) 5μ, 80% CO2/MeOH, 유동 속도: 3.0 mL/min.
1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에테논(Vg)
Figure pct00639
밀봉 튜브 속에서 70 mL의 클로로포름 중 2.5 mL(40.3 mmol)의 요오도메탄, 7.4 g(26.9 mmol)의 탄산은 및 3.0 g (13.4 mmol)의 4-아세틸-6,7-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(XXd)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 32 mL의 에틸 아세테이트 및 8 mL의 아세토니트릴로 희석시켰다. 이후에, 혼합물을 CELITE®의 패드로 여과하고 패드를 100 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 50%의 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하여 2.1 g(8.7 mmol, 65%)의 1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에테논(Vg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01(m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
(S)-N-[1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIb)
Figure pct00640
밀봉된 튜브 속에서 2.2 mL의 무수 THF 중 1.83 g(7.72 mmol, 1.0 eq.)의 1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에타논(Vg) 및 1.22 g(10.03 mmol, 1.3 eq.)의 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 혼합물에 4.57 mL(15.44 mmol, 2.0 eq.)의 테트라이소프로폭시티탄을 가하고 혼합물을 80℃에서 26시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 35 mL의 THF로 희석시켰다. 혼합물을 -78℃로 질소 대기 하에서 추가로 냉각시키고 THF 중 7.73 mL(7.73 mmol, 1.0 eq.)의 L-셀렉트리드의 1 M 용액을 가하고 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. THF 중 0.3 mL (0.3 mmol)의 L-셀렉트리드의 1 M 용액을 가하고 교반을 동안 추가로 45분 동안 지속하였다. 이후에, 혼합물을 10 mL의 메탄올로 희석시키고 냉각 욕을 제거하였다. 실온으로 가온되면, 혼합물을 70 mL의 1:6 v/v 아세토니트릴/에틸 아세테이트로 희석시키고 10 mL의 신속하게 교반된 염수 용액에 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고 및 패드를 20 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 증발시키고 주요 부분입체이성체를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.70 g(4.96 mmol, 64%)의 부분입체이성체적으로 순수한 (S)-N-[1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIb)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-8.08 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 4.91-5.02 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.21 (s, 9H).
(S)-N-(1-(6,7-디플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-N,2-디메틸프로판-2-설핀아미드(XIVb)
Figure pct00641
22 mL의 무수 DMF 중 1.47 g(4.29 mmol, 1.0 eq.)의 부분입체이성체적으로 순수한 (S)-N-[1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIb)의 용액에 질소 대기 하에서 -5℃에서 0.31 g(7.73 mmol, 1.8 eq.)의 광 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 가하였다. 혼합물을 -5℃에서 25분 동안 교반하고 0.53 mL(8.59 mmol, 2.0 eq.)의 요오도메탄을 가하였다. 혼합물을 -5℃에서 추가로 20분 동안 교반한 다음 30 mL의 물을 가하여 퀀칭시켰다. 이후에, 혼합물을 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 2 x 30 mL의 물에 이어서 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0% 내지 5% MeOH/DCM의 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.39(3.90 mmol, 90%)의 (S)-N-[1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-N,2-디메틸-프로판-2-설핀아미드(XIVb)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 357.2 [M+H]+, RT = 4.73 min (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-8.07 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 5.00-5.11 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.24 (s, 9H).
6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드 염(VIIIs)
Figure pct00642
밀봉된 튜브 속에서 14 mL의 메탄올 중 1.39 g(3.90 mmol, 1.0 eq.)의 (S)-N-[1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-N,2-디메틸-프로판-2-설핀아미드(XIVb)의 용액에 13 mL(39.0 mmol, 10 eq.)의 메탄올 중 HCl의 3 M 용액을 가하고 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 2 x 10 mL의 디에틸 에테르로 후속적으로 연마하여 1.09 g의 6,7-디플루오로-4-[1-(메틸아미노)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.81-4.92 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.73 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 279)
Figure pct00643
1.8 mL의 메틸렌 클로라이드 중 23 mg(0.08 mmol, 1.0 eq.)의 6,7-디플루오로-4-[1-(메틸아미노)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(VIIIs, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 요오드화메틸로부터 유도됨)의 혼합물에 0℃에서 37 uL(0.21 mmol, 2.6 eq.)의 N,N-디이소프로필에틸 아민에 이어서 0.5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 11 uL(0.08 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 10분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 예비-평형화된 실리카 컬럼에 직접 로딩하고 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0.5% 내지 7% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출시킴)로 정제하여 26 mg(0.06 mmol, 75%)의 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[1-(6,7-디플루오로-1-옥소-2H-이소퀴놀린-4-일)에틸]-1-메틸-우레아를 단일 거울상이성체 (화합물 279, 거울상이성체 II)로서 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 410.2/412.3 [M+H]+, RT = 4.32 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (d, 3H).
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 429)
Figure pct00644
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 거울상이성체(화합물 429)로서 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 거울상이성체적으로 순수한 6,7-디플루오로-4-(1-(메틸아미노)에틸) 이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIs, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 요오드화메틸로부터 유도됨) 및 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트로부터 합성하였다.
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 429), LCMS: m/z 실측치: 401.2 [M+H]+, RT = 3.81 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
(S)-N-(1-(6,7-디플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸-N-(메틸-d 3 )프로판-2-설핀아미드(XIVe)
Figure pct00645
3 mL의 무수 DMF 중 43 mg(0.13 mmol, 1.0 eq.)의 부분입체이성체적으로 순수한 (S)-N-[1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIb, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 L-셀렉트리드로부터 유도됨)의 용액에 질소 대기 하에 -5℃에서 10 mg(0.25 mmol, 2.0 eq.)의 광 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 가하였다. 혼합물을 -5℃에서 25분 동안 교반하고 16 uL(0.23 mmol, 2.0 eq.)의 트리듀테리오(요오도)메탄을 가하였다. 혼합물을 -5℃에서 추가로 15분 동안 교반한 다음 15 mL의 물을 가하여 퀀칭시켰다. 이후에, 혼합물을 2 x 15 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 2 x 10 mL의 물에 이어서 10 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 20% 내지 100%의 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하여 36 mg(0.1 mmol, 80 %)의 (S)-N-(1-(6,7-디플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸-N-(메틸-d3)프로판-2-설핀아미드(XIVe)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 360.3 [M+H]+, RT = 1.01 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-8.07 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 5.05 (q, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.24 (s, 9H).
6,7-디플루오로-4-(1-((메틸-d 3 )아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드(VIIIde)
Figure pct00646
압력 튜브 속에서 3 mL의 메탄올 중 36 mg(0.10 mmol, 1.0 eq.)의 (S)-N-(1-(6,7-디플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸-N-(메틸-d3)프로판-2-설핀아미드(XIVe, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 L-셀렉트리드)의 용액에 메탄올 중 0.34 mL(1.01 mmol, 10 eq.)의 HCl의 3 M 용액을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 2 x 5 mL의 디에틸 에테르로 후속적으로 연마하여 27 mg(0.08 mmol, 96 %)의 6,7-디플루오로-4-(1-((메틸-d3)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 하이드로클로라이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.73 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d 3 )우레아(화합물 472)
Figure pct00647
1.8 mL의 메틸렌 클로라이드 중 27 mg(0.10 mmol, 1.0 eq.)의 6,7-디플루오로-4-[1-((메틸-d3)아미노)에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(VIIIde, (S)-N-(1-(6,7-디플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸-N-(메틸-d3)프로판-2-설핀아미드 (XIVe)로부터 유도됨)의 혼합물에 0℃에서 42 uL(0.24 mmol, 2.4 eq.)의 N,N-디이소프로필에틸 아민에 이어서 0.5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 12 uL(0.10 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 10분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 예비-평형화된 실리카 컬럼에 직접 로딩하고 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0.5% 내지 7% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출시킴)로 정제하여 30 mg(0.07 mmol, 75%)의 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-[1-(6,7-디플루오로-1-옥소-2H-이소퀴놀린-4-일)에틸]-1-(메틸-d3)-우레아(화합물 472)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 413.2/415.2 [M+H]+, RT = 4.31 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.78 -7.86 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.77 (q, 1H), 1.42 (d, 3H).
4-(1-아미노에틸)-6,7-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(VIIIdf)
Figure pct00648
밀봉된 튜브 속에서 3 mL의 메탄올 중 61 mg(0.18 mmol, 1.0 eq.)의 부분입체이성체적으로 순수한 (S)-N-[1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIb, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 L-셀렉트리드로부터 유도됨)의 용액에 메탄올 중 6 mL(1.8 mmol, 10.0 eq.)의 HCl의 3 M 용액을 가하였다. 용기를 밀봉시키고 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 2 x 5 mL의 디에틸 에테르로 연마하고 잔사를 고 진공하에 건조시켜 48 mg의 4-(1-아미노에틸)-6,7-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(0.18 mmol, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 1.71 (d, 3H).
1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 495)
Figure pct00649
거울상이성체적으로 순수한 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 495)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-아미노에틸)-6,7-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(VIIIdf, (S)-N-[1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIb)로부터 유도됨) 및 페닐 N-(3-시아노-4-플루오로-페닐)카바메이트로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 387 [M+H]+, RT = 2.76 min (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.11 (q, 1H), 1.45 (d, 3H).
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 480)
Figure pct00650
거울상이성체적으로 순수한 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 480)를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 4-(1-아미노에틸)-6,7-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(VIIIdf, (S)-N-[1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIb)로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 396/398 [M+H]+, RT = 2.84 min (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 1.45 (d, 3H).
1-(7,8-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에테논(Vy)
Figure pct00651
밀봉된 튜브 속에서 80 mL의 클로로포름 중 2.51 mL(40.3 mmol, 3.0 eq.)의 요오도메탄, 7.41 g(26.9 mmol, 2.0 eq.)의 탄산은 및 3.0 g(13.44 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-7, 8-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(XXf)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 32 mL의 에틸 아세테이트 및 8 mL의 아세토니트릴로 희석시켰다. 이후에, 혼합물을 CELITE®의 패드를 통해 여과하고 패드를 100 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 90%의 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하여 2.03 g(8.56 mmol, 64%)의 1-(6,7-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에테논(Vy)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
(S)-N-[1-(7,8-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIf)
Figure pct00652
밀봉된 튜브 속에서 2.4 mL의 무수 THF 중 2.00 g(8.43 mmol, 1.0 eq.)의 1-(7,8-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에타논(Vy) 및 1.33 g(10.96 mmol, 1.3 eq.)의 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 혼합물에 5.00 mL(16.86 mmol, 2.0 eq.)의 테트라이소프로폭시티탄을 가하고 혼합물을 80℃에서 25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 37 mL의 THF로 희석시켰다. 혼합물을 -78℃로 질소 대기 하에서 추가로 냉각시키고 8.43 mL(8.43 mmol, 1.0 eq.)의 THF 중 L-셀렉트리드의 1 M 용액을 가하고 혼합물을 -78℃에서 160분 동안 교반하였다. THF 중 추가의 0.8 mL(0.8 mmol, 0.1 eq.) 부위의 L-셀렉트리드의 1 M 용액을 가하고 혼합물을 -78℃에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 10 mL의 메탄올로 희석시키고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 10 mL의 신속하게 교반된 염수 용액에 가하고 70 mL의 1:4 v/v 아세토니트릴/에틸 아세테이트로 희석시켰다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 CELITE®의 패드를 통해 여과하고 패드를 20 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 증발시키고 주요 부분입체이성체를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 80%의 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.65 g(4.82 mmol, 57%)의 부분입체이성체적으로 순수한 (S)-N-[1-(7,8-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIf)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (t, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.48-7.59 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.34 (d, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.19 (s, 9H).
(S)-N-(1-(7,8-디플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-N,2-디메틸프로판-2-설핀아미드(XIVf)
Figure pct00653
24 mL의 무수 DMF 중 1.64 g(4.79 mmol, 1.0 eq.)의 부분입체이성체적으로 순수한 (S)-N-[1-(7,8-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIf)의 용액에 질소 대기 하에 -5℃에서 광 오일 중 340 mg(8.62 mmol, 1.8 eq.)의 수소화나트륨의 60% 분산액을 가하였다. 혼합물을 -5℃에서 25 분 동안 교반하고 0.6 mL(9.58 mmol, 2.0 eq.)의 요오도메탄을 가하였다. 혼합물을 -5℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음 35 mL의 물을 가하여 퀀칭시켰다. 이후에, 혼합물을 2 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 2 x 30 mL의 물에 이어서 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 0.5 내지 7% MeOH/DCM의 구배로 용출시킴)로 정제하여 1.54 g(90 %)의 (S)-N-[1-(7,8-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-N,2-디메틸-프로판-2-설핀아미드(XIVf)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 357.2 [M+H]+, RT = 4.47 min (방법 A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 5.07-5.18 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.21 (s, 9H).
4-(1-아미노에틸)-7,8-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(VIIIdh)
Figure pct00654
밀봉된 튜브 속에서 1 mL의 메탄올 중 61 mg(0.18 mmol, 1.0 eq.)의 부분입체이성체적으로 순수한 (S)-N-[1-(7,8-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(XIIIf)의 용액에 메탄올 중 0.6 mL(1.8 mmol, 10.0 eq.)의 3 M 용액 HCl을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 2 x 8 mL의 디에틸 에테르로 연마하고 잔사를 고 진공하에 건조시켜 49 mg의 4-(1-아미노에틸)-7,8-디플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드(0.18 mmol, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.70 (d, 3H).
1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 500)
Figure pct00655
1.8 mL의 메틸렌 클로라이드 중 29 mg(0.11 mmol, 1.0 eq.)의 4-(1-아미노에틸)-7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온하이드로클로라이드(VIIIdh, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 1-(7,8-디플루오로-1-메톡시-4-이소퀴놀릴)에타논으로부터 유도됨)의 혼합물에 0℃에서 39 uL(0.22 mmol, 2.6 eq.)의 N,N-디이소프로필에틸 아민에 이어서 0.5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 14 uL(0.11 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 60분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 4 mL의 물속에 재현탁시켰다. 수득되는 침전물을 진공 여과로 수집하고, 5 mL의 물에 이어서 5 mL의 1:1 v:v 메틸렌 클로라이드/헥산으로 세척하였다. 물질을 15 mL의 더운 에틸 아세테이트로 연마하고 밤새 정치시켰다. 생성물을 진공 여과로 수집하고, 50℃ 진공 오븐 속에서 건조시켜 13 mg(28 %)의 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 500)를 단일 거울상이성체로서 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 396.2/398.2 [M+H]+, RT = 3.89 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83-7.95 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.11 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d 3 )우레아(화합물 473)
Figure pct00656
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아(화합물 473)를 상술한 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-((메틸-d3)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIdg, (S)-N-(1-(7,8-디플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸-N-(메틸-d3)프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 413/415 [M+H]+, RT = 2.91 min (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.82-7.95 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.31 (t , 1H), 7.15 (s, 1H), 5.77 (q, 1H), 1.41 (d, 3H).
3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d 3 )우레아 (화합물 474)
Figure pct00657
3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아(화합물 474)를 상술한 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-4-(1-((메틸-d3)아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(VIIIdg, (S)-N-(1-(7,8-디플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-2-메틸-N-(메틸-d3)프로판-2-설핀아미드로부터 유도됨) 및 1-클로로-3-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 395/397 [M+H]+, RT = 2.88 min (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.83-7.95 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.78 (q, 1H), 1.41 (d, 3H).
[반응식 6]
Figure pct00658
50 mL의 THF 중 5.0 g(34.5 mmol, 1.0 eq.)의 이소퀴놀린-1(2H)-온(IIa)의 용액에 0℃에서 14.3 g(103.4 mmol, 3.0 eq.)의 탄산칼륨에 이어서 7.0 g(51.7 mmol, 1.5 eq.)의 요오드화메틸을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 빙수로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여 3.0 g(18.9 mmol, 55%)의 2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 160.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.59-7.64 (dt, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.05-7.07 (d, 1H), 6.46-6.49 (d, 1H), 3.60 (s, 3H).
2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카브알데하이드(XVIIc)
Figure pct00659
5 mL의 DMF를 0℃에서 1.3 mL(13.8 mmol, 1.1 eq.)의 옥시염화인에 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 당해 용액을 15 mL의 DMF 중 2.0 g(12.6 mmol, 1.0 eq.)의 2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 0℃에서 대략 15분에 걸쳐 후속적으로 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 냉각되도록 하고 200 mL의 빙수에 붓고 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시킴)로 정제하여 1.5 g(8.0 mmol, 63%)의 2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카브알데하이드(XVIIc)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 188.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 3.73 (s, 3H).
4-((에틸아미노)메틸)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIj)
Figure pct00660
7.5 mL의 메탄올 중 1.5 g(8.0 mmol, 1.0 eq.)의 2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-카브알데하이드(XVIIc)의 용액에 1.5 g의 Na2SO4 및 THF 중 40 mL(80.0 mmol, 10.0 eq.)의 에틸 아민 중 2 M 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하고 0.48 g(12.65 mmol, 1.5 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 100 mL의 빙냉수 속에 재현탁시키고 3 x 80 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 80 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.7 g의 조 4-((에틸아미노)메틸)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIj)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 217.2 [M+H]+;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 18)
Figure pct00661
5 mL의 THF 중 0.5 g의 4-((에틸아미노)메틸)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIj)의 용액에 0℃에서 0.65 mL(4.62 mmol, 2.0 eq.)의 트리에틸아민에 이어서 0.4 g(2.31 mmol, 1.0 eq.)의 4-플루오로-3-클로로-페닐이소시아네이트를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 1 내지 100%의 물/아세토니트릴 중 0.1 M 포름산의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.18 g(0.46 mmol)의 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아(화합물 18)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 388.2/390.2 [M+H]+, RT = 4.18 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 1.02 (t, 3H).
4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIa)
Figure pct00662
5 mL의 무수 DMF 중 0.5 g(2.23 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온(IIIa)의 교반 용액에 1.8 g(5.54 mmol, 2.5 eq.)의 탄산세슘을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0.26 mL(3.34 mmol, 1.5 eq.)의 요오도메탄을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 10 mL의 빙냉수로 희석시키고 침전된 고체를 여과로 수집하고, 5 mL의 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 0.5 g(2.10 mmol, 94%)의 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIa)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 238.0/240.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.61 (s, 3H). 상시 상세한 반응을 다수의 배치에서 일관된 결과로 수행하였다.
상기 상세한 과정을 대안의 알킬 할라이드를 활용하여 수행함으로써 XVIa 상에 N-치환된 유사체를 수득하였다.
4-아세틸-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIa)
Figure pct00663
10 mL의 무수 1,4-디옥산 중 1.0 g(4.20 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIa)의 교반된 용액에 3.6 mL(10.50 mmol, 2.5 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난을 가하였다. 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 퍼징하고 0.30 g(0.42 mmol, 0.1 eq.)의 Pd(PPh3)2Cl2을 가하였다. 이후에, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 10 mL의 1 M 수성 HCl 용액으로 희석시키고 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하엿다. 이후에, 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 pH ~9로 염기성화하고 CELITE®를 통해 여과하였다. 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 선형 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.5 g(2.48 mmol, 59%)의 4-아세틸-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIa)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 202.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIa)
Figure pct00664
압력 용기 속에서 6 mL의 무수 THF 중 0.6 g(3.0 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIa)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 7.4 mL(15.0 mmol, 5.0 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 6 mL의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.22 g(6.1 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물을 가하여 퀀칭시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 5 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 이상 혼합물을 2 x 40 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 40 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.4 g의 조 2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIa)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: m/z 실측치: 217.1 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 181 및 182)
Figure pct00665
4 mL의 메틸렌 클로라이드 중 0.4 g의 조 2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIa)의 교반 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 0.22 mL(1.85 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 20분 동안 교반하였다. 수득되는 고체를 진공 여과로 수집하고, 2 x 10 mL의 n-펜탄으로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 0.31 g(0.80 mmol, XVIIa로부터 32%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 388.3/390.3 [M+H]+. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-80), 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 70 g/min로 후속적으로 분리하여 97 mg 및 96 mg의 분해된 거울상이성체를 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 181). LCMS: m/z 실측치: 388.2/390.2 [M+H]+, RT = 7.14 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.85-5.91 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.49 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 182). LCMS: m/z 실측치: 388.2/390.2 [M+H]+, RT = 7.14 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.85-5.91 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC, RT = 7.89 min; 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-에틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 183 및 184)
Figure pct00666
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-에틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 2-에틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIt) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-200) 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 60 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-에틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 183). LCMS: m/z 실측치: 402.3/404.3 [M+H]+, RT = 7.28 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.86-5.91 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.29 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.54 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-에틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 184). LCMS: m/z 실측치: 402.3/404.3 [M+H]+, RT = 7.28 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.86-5.91 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.29 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.55 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-프로필-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 185 및 186)
Figure pct00667
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-프로필-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 4-(1-(메틸아미노)에틸)-2-프로필이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIu) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-200) 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-프로필-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 185). LCMS: m/z 실측치: 416.3/418.3 [M+H]+, RT = 7.42 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 5.86-5.92 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 0.92 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.44 min; 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-프로필-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 186). LCMS: m/z 실측치: 416.3/418.3 [M+H]+, RT = 7.42 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 5.86-5.92 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 0.92 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.99 min; 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 187 및 188)
Figure pct00668
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 2-이소프로필-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIv) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-200) 컬럼: Chiralcel OD-H (250 x 30 mm) 5 μ, 90% CO2:MeOH, 유동 속도 55 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 187). LCMS: m/z 실측치: 416.3/418.3 [M+H]+, RT = 7.43 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.88-5.93 (m, 1H), 5.17-5.24 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.38-1.44 (m, 6H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.44 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 188). LCMS: m/z 실측치: 416.3/418.3 [M+H]+, RT = 7.43 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.88-5.93 (m, 1H), 5.17-5.24 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.38-1.44 (m, 6H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.21 min, 컬럼: Chiralcel OD-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-사이클로프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 189 및 190)
Figure pct00669
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-사이클로프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 2-사이클로프로필-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIw) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-200) 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-사이클로프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 189). LCMS: m/z 실측치: 414.3/416.3 [M+H]+, RT = 7.25 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.03-1.08 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.21 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 150 mm) 3 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-사이클로프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 190). LCMS: m/z 실측치: 414.3/416.3 [M+H]+, RT = 7.25 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.03-1.08 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.91 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 150 mm) 3 μ, 55% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 191)
Figure pct00670
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 2-(2-메톡시에틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIx) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-200) 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.3 [M+H]+, RT = 7.17 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 5.92-5.87 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 5.39 min, 컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 150 mm) 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 191). LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.3 [M+H]+, RT = 7.15 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 5.92-5.87 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.14 min, 컬럼: Chiralpak IC (4.6 x 150 mm) 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 200)
Figure pct00671
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 2-(3-메톡시프로필)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIk, 1-브로모-3-메톡시프로판을 사용한 IIIa의 N-알킬화로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC(Waters SFC-200) 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 446.3/448.3 [M+H]+, RT = 7.50 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.87-5.91 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.93-1.98 (m, 2H), 1.47 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 6.04 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 200). LCMS: m/z 실측치: 446.3/448.3 [M+H]+, RT = 7.48 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.87-5.91 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.93-1.98 (m, 2H), 1.47 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 7.07 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 205)
Figure pct00672
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 2-(3-하이드록시에틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIm, 2-(2-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란을 사용한 IIIa의 N-알킬화로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 418.2/420.2 [M+H]+, RT = 7.06 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.06 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 205). LCMS: m/z 실측치: 418.2/420.2 [M+H]+, RT = 7.06 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.99 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 80% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 206)
Figure pct00673
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 2-(3-하이드록시프로필)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIn, 2-(2-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란을 사용한 IIIa의 N-알킬화로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I. LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.4 [M+H]+, RT = 7.12 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.87-5.91 (m, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.73 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 206). LCMS: m/z 실측치: 432.3/434.4 [M+H]+, RT = 7.12 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.87-5.91 (m, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.46 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.66 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 70% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 (화합물 269 및 270)
Figure pct00674
라세미 1-(1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIo, (1-트리틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸 메탄설포네이트를 사용한 IIIa의 N-알킬화로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Lux Cellulose-02 (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 269). LCMS: m/z 실측치: 455.2/457.2 [M+H]+, RT = 3.72 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.90 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 5.88-5.93 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.51 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 270). LCMS: m/z 실측치: 455.2/457.2 [M+H]+, RT = 3.72 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.90 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 5.88-5.93 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.45 min, 컬럼: Chiralcel OZ-3 (4.6 x 150 mm) 3 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(2-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아 (화합물 276 및 277)
Figure pct00675
라세미 1-(1-(2-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 2-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIp, (1-트리틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용한 IIIa의 N-알킬화로부터 유도됨) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
1-(1-(2-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 I(화합물 276). LCMS: m/z 실측치: 455.2/457.2 [M+H]+, RT = 3.43 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.93 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.88-5.91 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 9.70 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (4.6 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
1-(1-(2-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아: 거울상이성체 II(화합물 277). LCMS: m/z 실측치: 455.2/457.2 [M+H]+, RT = 3.43 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.93 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.88-5.91 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 12.15 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (4.6 x 250 mm) 5 μ, 60% CO2:MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 228)
Figure pct00676
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 라세미 4-(1-(메틸아미노)에틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIq) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 456.3 [M+H]+, RT = 7.74 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.07-6.17 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.52 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 229)
Figure pct00677
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아를 상술한 바와 유사한 방식으로 라세미 4-(1-(이소부틸아미노)에틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIr) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 498.3/500.5 [M+H]+, RT = 8.09 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51-7.65 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.18 (q, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.38 (m, 1H), 0.75 (d, 3H), 0.52 (d, 3H).
3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 235)
Figure pct00678
라세미 3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아(화합물 235)를 상술한 바와 유사한 방식으로 4-(1-(이소부틸아미노)에틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIr) 및 1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 464.4 [M+H]+, RT = 7.85 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25-8.34 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.46-7.63 (m, 4H), 7.06-7.17 (m, 2H), 5.96 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.31-1.42 (m, 1H), 0.61 (d, 3H), 0.43 (d, 3H).
4-브로모-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIb)
Figure pct00679
30 mL의 DMF 중 3.5 g(14.5 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (IIc)의 용액에 0℃에서 11.8 g(36.3 mmol, 2.5 eq.)의 탄산세슘에 이어서 3.1 g(21.8 mmol, 1.5 eq.)의 요오드화메틸을 가하고 혼합물을 실온에서 디에틸 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 80 mL의 빙냉수로 희석시키고 수득되는 고체를 여과로 수집하고, 50 mL의 석유 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 2.0 g(7.8 mmol, 54%)의 4-브로모-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (XVIb)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 256.0/258.0 [M+H]+, RT = 1.79 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.90-7.95 (m, 2H), 7.70-7.84 (m, 2H), 3.52 (s, 3H).
4-아세틸-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIb)
Figure pct00680
15 mL의 1,4-디옥산 중 2.0 g(7.8 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIb)의 용액에 7.07 g(19.6 mmol, 2.5 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난을 가하였다. 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하고 0.55 g(0.78 mmol, 0.1 eq.)의 Pd(PPh3)2Cl2을 가하고 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 질소 대기 하에서 가열하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 30 mL의 1 M 수성 HCl 용액을 가하고 교반을 동안 추가로 2시간 동안 지속하였다. 혼합물을 60 mL의 물로 희석시키고 3 x 150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 100 mL의 물, 100 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 50 mL의 펜탄으로 연마하고 수득되는 고체를 여과로 수집하고 고 진공하에 건조시켜 1.6 g(7.3 mmol, 93%)의 4-아세틸-7,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIb)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 220.4 [M+H]+, RT = 1.95 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96-9.00 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
7-플루오로-2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIb)
Figure pct00681
5 mL의 THF 중 0.8 g(3.65 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIb)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 8 mL(16.0 mmol, 4.4 eq.)의 2 M 메틸아민 용액에 이어서 8 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 5 mL의 메탄올로 희석시키고 0.41 g(10.95 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐서 일부씩 가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후 혼합물을 50 mL의 물로 희석시키고 4 x 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.62 g의 7-플루오로-2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸) 이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIb)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 235.1 [M+H]+, RT = 1.40 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16-8.21 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (bs, 1H), 1.33 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 302 및 303)
Figure pct00682
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7-플루오로-2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIb) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 302): LCMS: m/z 실측치: 406.2/408.2 [M+H]+, RT = 4.63 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.85-5.90 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.55 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 250) mm, 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 303): LCMS: m/z 실측치: 406.2/408.2 [M+H]+, RT = 4.63 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.85-5.90 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.48 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 250) mm, 5 μ, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
4-아세틸-8-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIId)
Figure pct00683
16 mL의 1,4-디옥산 중 0.8 g(3.1 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-8-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIc)의 용액에 2.8 g(7.8 mmol, 2.5 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)틴을 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징시켜 탈기시키고 0.22 g(0.31 mmol, 0.1 eq.)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 가하였다. 이후에, 혼합물을 110℃에서 아르곤 대기 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 20 mL의 1 M 수성 HCl로 희석시키고 수득되는 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 여액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 30 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 50 mL의 n-펜탄으로 연마하여 0.42 g(1.9 mmol, 61%)의 4-아세틸-8-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (XVIId)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 220.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
8-플루오로-2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIs)
Figure pct00684
밀봉된 튜브 속에서 4 mL의 THF 중 0.42 g(1.8 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-8-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIId)의 용액에 질소 대기 하에서 THF 중 1.8 mL(3.6 mmol, 2.0 eq.)의 메틸아민의 2M 용액에 이어서 2 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고, 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 이후에, 냉각된 용액을 2 mL의 메탄올로 희석시키고 0.21 g(5.45 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 적가하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 10 mL의 빙냉수로 희석시키고 4 x 100 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50 mL의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 0.4 g의 조 8-플루오로-2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIs)을 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 235.2 [M+H]+.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 358 및 359)
Figure pct00685
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 8-플루오로-2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIs) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 SFC, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (30 x 250 mm) 5 μ, 40% CO2:MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 358) LCMS: m/z 실측치: 406.1/408.1 [M+H]+, RT = 4.43 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (bs, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.13 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 358) LCMS: m/z 실측치: 406.1/408.1 [M+H]+, RT = 4.43 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (bs, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.28 min, 컬럼: (R,R)-Whelk-01 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 340 및 341)
Figure pct00686
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIc) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 340), LCMS: m/z 실측치: 424.1/426.1 [M+H]+, RT = 4.94 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (bs, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.63 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 341), LCMS: m/z 실측치: 424.1/426.1 [M+H]+, RT = 4.94 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (bs, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.05 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아(화합물 342 및 343)
Figure pct00687
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아를 앞서 기술한 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(이소부틸아미노)에틸)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIId) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-001 (250 x 30 mm) 5 μ, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 342), LCMS: m/z 실측치: 466.1/468.1 [M+H]+, RT = 5.70 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.35-1.44 (m, 1H), 0.65 (d, 3H), 0.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.18 min, 컬럼: (R,R) Whelk-001, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 343), LCMS: m/z 실측치: 466.1/468.1 [M+H]+, RT = 5.70 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.35-1.44 (m, 1H), 0.65 (d, 3H), 0.41 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.40 min, 컬럼: (R,R) Whelk-001, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아(화합물 350 및 351)
Figure pct00688
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아를 전술한 바와 유사한 방식으로 6,7-디플루오로-4-(1-(3-하이드록시프로필아미노)에틸)-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIe) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-001 (250 x 30 mm) 3.5 μ, 55% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 350), LCMS: m/z 실측치: 468.1/470.1 [M+H]+, RT = 4.79 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (bs, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 5.81-5.85 (m, 1H), 4.99 (br t, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 4H), 1.47 (d, 3H), 1.09-1.23 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.51 min, 컬럼: (R,R) Whelk-001 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 351), LCMS: m/z 실측치: 468.1/470.1 [M+H]+, RT = 4.79 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (bs, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 5.81-5.85 (m, 1H), 4.99 (br t, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 4H), 1.47 (d, 3H), 1.09-1.23 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.88 min, 컬럼: (R,R) Whelk-001 (4.6 x 150 mm) 3.5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드화합물 385 및 386)
Figure pct00689
라세미 2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드를 전술한 바와 유사한 방식으로 2-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸아미노) 에탄설폰아미드(XVIIIf) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: (R,R) Whelk-01 (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 I(화합물 385), LCMS: m/z 실측치: 503.1/505.1 [M+H]+, RT = 4.29 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (bs, 2H), 8.11-8.16 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (bs, 2H), 5.68-5.72 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.05 min, 컬럼: (R,R) Whelk-001 (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 II(화합물 386), LCMS: m/z 실측치: 503.1/505.1 [M+H]+, RT = 4.29 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (bs, 2H), 8.11-8.16 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (bs, 2H), 5.68-5.72 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 1.51 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.93 min, 컬럼: (R,R) Whelk-001 (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐) 우레이도)에탄-1-설폰아미드화합물 387 및 388)
Figure pct00690
라세미 2-(1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)에탄-1-설폰아미드를 전술한 바와 유사한 방식으로 2-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸아미노) 에탄설폰아미드(XVIIIf) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IG (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
2-(1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐) 우레이도)에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 I(화합물 387), LCMS: m/z 실측치: 469.2 [M+H]+, RT = 3.88 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.85 (bs, 2H), 5.69-5.73 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.58-2.4 (m, 1H), 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.09 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 150 mm) 5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐) 우레이도)에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 II(화합물 388), LCMS: m/z 실측치: 469.2 [M+H]+, RT = 3.88 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.85 (bs, 2H), 5.69-5.73 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.58-2.4 (m, 1H), 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.70 min, 컬럼: Chiralpak IG (4.6 x 150 mm) 5 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 332 및 333)
Figure pct00691
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 7,8-디플루오로-2-메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(XVIIIg) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 65% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 I(화합물 332), LCMS: m/z 실측치: 424.1/426.0 [M+H]+, RT = 4.66 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.44 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.37 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 4.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아 - 거울상이성체 II(화합물 333), LCMS: m/z 실측치: 424.1/426.0 [M+H]+, RT = 4.66 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.44 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 4.57 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 5 μm, 60% CO2/MeOH, 유동 속도 = 4.0 g/min.
2-((1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIae)
Figure pct00692
1.5 mL의 THF 중 0.3 g(1.34 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-6,8-디플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (XXe)의 용액에 질소 대기 하에서 0.17 mg(1.34 mmol, 1.0 eq.)의 2-아미노에탄설폰아미드에 이어서 1.5 mL의 티탄이소프로폭사이드를 가하고 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 0℃로 추가로 냉각시켰다. 3 mL의 메탄올로 희석한 후, 0.15 g(4.02 mmol, 3.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 대략 10분에 걸쳐 일부씩 가하고 교반을 동안 2시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 5 mL의 염수 및 메틸렌 클로라이드 중 100 mL의 10% 메탄올로 희석시키고 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 메틸렌 클로라이드 중 40 mL의 10% 메탄올로 세척하고 층을 분리하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 150 mg의 2-((1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)아미노)에탄-1-설폰아미드(VIIIae)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 332.0 [M+H]+.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드(화합물 389 및 390)
Figure pct00693
라세미 2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드를 전술한 바와 유사한 방식으로 2-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸아미노) 에탄설폰아미드(VIIIae) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min로 후속적으로 분리하였다.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 I(화합물 389), LCMS: m/z 실측치: 503.2/505.1 [M+H]+, RT = 4.11 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.68 (bs, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.86 (br s, 2H), 5.61-5.65 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.60-2.73 (m, 1H), 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 1.63 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도) 에탄-1-설폰아미드 - 거울상이성체 II(화합물 390), LCMS: m/z 실측치: 503.2/505.1 [M+H]+, RT = 4.11 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (bs, 1H), 8.68 (bs, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.86 (br s, 2H), 5.61-5.65 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.60-2.73 (m, 1H), 1.50 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.30 min, 컬럼: Chiralpak IC-3 (4.6 x 150 mm) 3 μm, 75% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
[반응식 7]
Figure pct00694
4-(1-에톡시비닐)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (XXIa)
Figure pct00695
7 mL의 무수 1,4-디옥산 중 0.3 g(1.33 mmol, 1.0 eq.)의 4-브로모-2H-2,7-나프티리딘-1-온의 현탁액을 질소로 5분 동안 탈기시키고 0.12 g(0.17 mmol, 0.13 eq.)의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 0.58 mL(1.73 mmol, 1.3 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난을 가하였다. 이후에, 혼합물을 105℃에서 질소 대기 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 15 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, CELITE®의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 40 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 여액을 증발시키고 CELITE® 상에 흡착시키고 섬광 크로마토그래피(24 g SiO2, 0 내지 7%의 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시킴)로 정제하여 0.22 g(0.98 mmol, 74 %)의 (4-(1-에톡시비닐)-2H-2,7-나프티리딘-1-온(XXIa)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
4-아세틸-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(XXIIa)
Figure pct00696
4 mL의 2-프로판올 중 0.21 g(0.97 mmol, 1.0 eq.)의 4-(1-에톡시비닐)-2H-2,7-나프티리딘-1-온 (XXIa)의 용액에 1.2 mL(2.42 mmol, 2.5 eq.)의 염산의 2 M 수성 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 수득되는 침전물을 진공 여과로 수집하고, 5 mL의 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 0.22 g의 4-아세틸-2H-2,7-나프티리딘-1-온 하이드로클로라이드 염(XXIIa)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.45 (d, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 2.57 (s, 3H).
4-(1-(에틸아미노)에틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(XXIIIa)
Figure pct00697
초단파 바이알 속에서 35 mg(0.19 mmol, 1.0 eq.)의 4-아세틸-2H-2,7-나프티리딘-1-온 하이드로클로라이드 염(XXIIa) 및 THF 중 0.93 mL(1.86 mmol, 10.0 eq.)의 에틸아민의 2 M 용액에 0.55 mL(1.86 mmol, 10.0 eq.)의 티탄(IV) 이소프로폭사이드를 가하였다. 혼합물을 초단파 조사에 온도를 85℃로 유지시키면서 30분 동안 적용시켰다. 반응 혼합물을 0.3 mL의 메탄올로 희석시키고, 빙욕 속에서 냉각시키고 14 mg(0.37 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 90분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 3 mL의 교반된 염수 용액에 서서히 가하고, 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 15 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 여액을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 29 mg의 조 4-[1-(에틸아미노)에틸]-2H-2,7-나프티리딘-1-온(XXIIIa)을 수득하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아(화합물 102, 151 및 152)
Figure pct00698
0.5 mL의 THF 중 14 μL(0.12 mmol, 1.0 eq.)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠의 용액을 1 mL의 THF 중 28 mg(0.13 mmol, 1.1 eq.)의 4-[1-(에틸아미노)에틸]-2H-2,7-나프티리딘-1-온(XXIIIa) 및 18 μL(0.13 mmol, 1.1 eq.)의 트리에틸아민의 현탁액에 가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 예비-평형화시킨 12 g의 실리카 컬럼에 로딩하고, 섬광 크로마토그래피(12 g SiO2, 0.5 내지 9.5%의 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시킴)로 정제하여 23 mg의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아(화합물 102)를 수득하였다. 거울상이성체 를 SFC, 컬럼: Chiralpak AD-H (10 x 250 mm), 5 μ, 70% CO2:MeOH/MeCN (1:1), 유동 속도 9.0 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 I(화합물 151). LCMS: m/z 실측치: 389.2/391.2 [M+H]+, RT = 5.25 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 0.67 (t, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.95 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (4.6 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2: MeOH/MeCN (1:1), 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아: 거울상이성체 II(화합물 152). LCMS: m/z 실측치: 389.2/391.2 [M+H]+, RT = 5.25 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 0.67 (t, 3H). 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.55 min, 컬럼: Chiralpak AD-H (4.6 x 250 mm) 5 μ, 70% CO2: MeOH/MeCN (1:1), 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아(화합물 111)
Figure pct00699
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아(화합물 111)를 상술한 바와 유사한 방식으로 라세미 4-(1-(메틸아미노)에틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(XXIIIb) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 375.2/377.2 [M+H]+, RT = 5.23 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 2.60 (d, 3H), 1.43 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아(화합물 154, 253 및 254)
Figure pct00700
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아(화합물 154)을 상술한 바와 유사한 방식으로 라세미 4-(1-(이소부틸아미노)에틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(XXIIIc)으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 417.3/419.3 [M+H]+, RT = 6.39 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (m, 1H), 9.34 (d, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 5.83 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.36 (m, 1H), 0.63 (d, 3H), 0.45 (d, 3H). 거울상이성체를 키랄로 후속적으로 분리하였다 SFC, 컬럼: Chiralpak IC (250 x 30 mm) 5 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 100 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 253), LCMS: m/z 실측치: 417.3/419.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (m, 1H), 9.34 (d, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 5.83 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.36 (m, 1H), 0.63 (d, 3H), 0.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.39 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 254), LCMS: m/z 실측치: 417.3/419.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (m, 1H), 9.34 (d, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 5.83 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.36 (m, 1H), 0.63 (d, 3H), 0.45 (d, 3H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.29 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아(화합물 159, 251 및 252)
Figure pct00701
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아(화합물 159)를 상술한 바와 유사한 방식으로 라세미 4-(1-((3-하이드록시프로필)아미노)에틸)-2,7-나프티리딘-1(2H)-온(XXIIIf)으로부터 합성하였다. 거울상이성체를 키랄 SFC, 컬럼: Chiralpak IC-3 (150 x 30 mm) 3 μ, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 90 g/min로 후속적으로 분리하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 I(화합물 251), LCMS: m/z 실측치: 419.3/421.3 [M+H]+, RT = 5.69 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.72 (bs, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 5.81-5.82 (m, 1H), 5.02 (bs, 1H), 3.11-3.19 (m, 4H), 1.46 (d, 3H), 1.11-1.16 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 2.80 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아 - 거울상이성체 II(화합물 252), LCMS: m/z 실측치: 419.3/421.3 [M+H]+, RT = 5.69 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.72 (bs, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 5.81-5.82 (m, 1H), 5.02 (bs, 1H), 3.11-3.19 (m, 4H), 1.46 (d, 3H), 1.11-1.16 (m, 2H); 키랄 분석학적 SFC: RT = 3.78 min, 컬럼: Chiralpak IC, (4.6 x 150 mm) 3 μm, 70% CO2/MeOH, 유동 속도 = 3.0 g/min.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,6-나프티리딘-4-일)에틸)우레아(화합물 127)
Figure pct00702
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,6-나프티리딘-4-일)에틸)우레아(화합물 127)를 상술한 바와 유사한 방식으로 라세미 4-(1-(메틸아미노)에틸)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(XXIIId)으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 375.2/377.2 [M+H]+, RT = 5.13 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 2.61 (d, 3H), 1.45 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(8-옥소-7,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)에틸)우레아(화합물 153)
Figure pct00703
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(8-옥소-7,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)에틸)우레아(화합물 153)을 상술한 바와 유사한 방식으로 라세미 5-(1-(메틸아미노)에틸)-1,7-나프티리딘-8(7H)-온5-(1-(메틸아미노)에틸)-1,7-나프티리딘-8(7H)-온(XXIIIe)으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 375.2/377.2 [M+H]+, RT = 6.10 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (m, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.82-7.95 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 5.86 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.45 (d, 3H).
[반응식 8]
Figure pct00704
5,8-디브로모피리도[3,4-b]피라진
Figure pct00705
6 mL의 n-부탄올 중 1.98 mL(17.2 mmol, 2.3 eq.)의 40% 수성 글리옥실 및 2.0 g(7.5 mmol, 1.0 eq.)의 2,5-디브로모피리딘-3,4-디아민의 현탁액을 80℃로 가열하였다. 목적한 온도에 도달하면, 추가의 2.5 mL의 n-부탄올을 가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 수득되는 침전물을 진공 여과로 수집하고, 40 mL의 석유 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 물질을 40 mL의 메틸렌 클로라이드 속에 재용해하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1.93 g의 5,8-디브로모피리도[3,4-b]피라진(6.7 mmol, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (m, 1H), 9.12 (m, 1H), 8.85 (m, 1H).
8-브로모-5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진(XXVa)
Figure pct00706
20 mL의 무수 메탄올 중 1.52 g(5.26 mmol, 1.0 eq.)의 5,8-디브로모피리도[3,4-b]피라진의 현탁액에 질소 대기 하에서 0.43 g(7.89 mmol, 1.5 eq.)의 나트륨 메톡사이드를 가하고 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 70 mL의 에틸 아세테이트 속에 재용해하고 20 mL의 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1.25 g의 8-브로모-5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진(XXVa)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 4.24 (s, 3H).
8-(1-에톡시비닐)-5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진(XXVIa)
Figure pct00707
가압 용기 속에서 10 mL의 무수 1,4-디옥산 중 0.4 g(1.66 mmol, 1.0 eq.)의 8-브로모-5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진(XXVa)의 용액을 질소로 5분 동안 탈기시키고 0.73 mL(2.16 mmol, 1.3 eq.)의 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 및 0.11 g(0.15 mmol, 0.09 eq.)의 클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 CELITE®를 통해 여과하였다. 패드를 30 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 CELITE®로 증발시키고 섬광 크로마토그래피(SiO2, 5 내지 45%의 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하여 0.31 g(1.5 mmol, 80%)의 8-(1-에톡시비닐)-5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진(XXVIa)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.93 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)에테논(XXVIIa)
Figure pct00708
10.5 mL의 이소프로판올 중 0.15 g(0.65 mmol, 1.0 eq.)의 8-(1-에톡시비닐)-5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진(150 mg, 0.65 mmol)의 현탁액에 0.81 mL의 2 M 수성 HCl을 가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하여 0.13 g의 조 1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)에테논(XXVIIa)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (m, 1H), 9.02-9.11 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 4.17 (d, 3H), 2.82 (d, 3H).
1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)-N-메틸-에탄아민 (XXVIIIa) 및 N-메틸-8-(1-(메틸아미노)에틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(XXVIIIb)
Figure pct00709
THF 중 3.1 mL의 메틸아민의 2M 용액 중 0.13 g(0.62 mmol, 1.0 eq.)의 1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)에타논(XXVIIa)의 혼합물에 1.82 mL(6.15 mmol, 10 eq.)의 테트라이소프로폭시티탄을 가하고 혼합물을 초음파 조사에 반응 온도를 85℃로 유지시키면서 30분 동안 가하였다. 혼합물을 1.6 mL의 메탄올로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고 47 mg(1.23 mmol, 2.0 eq.)의 수소화붕소산나트륨을 가하였다. 25분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0.75 mL의 교반된 염수 용액에 가하였다. 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 CELITE®을 통해 여과하였다. 패드를 15 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 여액을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)-N-메틸-에탄아민(XXVIIIa) 및 N-메틸-8-(1-(메틸아미노)에틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(XXVIIIb)의 혼합물로서 0.13 g을 포함하는 수득되는 조 생성물 혼합물을 추가의 조작없이 이후 수행하였다.
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 137) 및
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-(메틸아미노)피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아(화합물 136)
Figure pct00710
0.5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 28 uL(0.22 mmol)의 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토-벤젠의 용액을 1.5 mL의 메틸렌 클로라이드 중 54 mg의 1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)-N-메틸-에탄아민(XXVIIIa) 및 N-메틸-8-(1-(메틸아미노)에틸)피리도[3,4-b]피라진-5-아민(XXVIIIb)의 0℃ 현탁액에 가하였다. 5분 후, 조 반응 혼합물을 예비조건화된 12 g의 실리카 컬럼에 로딩하고, 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 10 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시킴)로 정제하였다. 첫번째로 용출하는 생성물을 반-제조 HPLC로 재정제하여 8.5 mg(9%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)-1-메틸우레아(화합물 137)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 390.2/392.2 [M+H]+, RT = 6.50 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29-9.35 (m, 1H), 9.04-9.12 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.06 (q, 1H), 4.28 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.77 (d, 3H).
두번째로 용출되는 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 1 내지 4%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출시킴)로 재정제하여 17 mg(38%)의 라세미 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-1-[1-[5-(메틸아미노)피리도[3,4-b]피라진-8-일]에틸]우레아(화합물 136)를 수득하였다. LCMS: m/z 실측치: 389.2/391.3 [M+H]+, RT = 5.44 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.85-5.96 (m, 1H), 3.23 (d, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.70 (d, 3H).
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아(화합물 148)
Figure pct00711
라세미 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아(화합물 148)를 상술한 바와 유사한 방식으로 8-(1-(메틸아미노)에틸)피리도[3,4-b]피라진-5(6H)-온 (XXIIIg) 및 2-클로로-1-플루오로-4-이소시아나토벤젠으로부터 합성하였다. LCMS: m/z 실측치: 376.2/378.2 [M+H]+, RT = 5.97 min (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 5.87 (q, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.50 (d, 3H).
실시예 2: 생물학적 결과
본 발명의 대표적인 화합물을 본원의 어딘가에 기술된 바와 같이, HepDE19 검정에서, 이완된 환형 DNA(rcDNA)의 형성을 억제하는 이의 능력에 대해 시험하였다. 결과는 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00712
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Figure pct00808
Figure pct00809
Figure pct00810
Figure pct00811
Figure pct00812
열거된 구현예:
다음의 예시적인 구현예를 제공하며, 이의 번호매김은 중요도의 수준을 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.
구현예 1은 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성체, 호변이성체, 또는 동위원소적으로 표지된 유도체, 또는 이의 임의의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00813
상기 화학식 (I)에서:
R1은 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 벤질, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -(CH2)(임의 치환된 헤테로아릴)이고;
R2의 각각의 존재는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 할로사이클로알콕시, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클릴, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -SR6, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2NR6R6, -N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)R6, -C(=O)NR6R6, 및 -NR6R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환되고;
R4a는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 할로사이클로알콕시, -NR6R6, 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환되고;
R4b는 H 및 임의 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는
Figure pct00814
및
Figure pct00815
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서 각각의 환 A는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 및 피라진으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6의 각각의 존재는 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7의 각각의 존재는 H, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알콕시, 및 임의 치환된 C3-C8 사이클로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8의 각각의 존재는 H, 할로겐, -CN, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알콕시, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -S(임의 치환된 C1-C6 알킬), -SO(임의 치환된 C1-C6 알킬), -SO2(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)O(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -O(임의 치환된 C1-C6 알킬), -O(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -NH2, -NH(임의 치환된 C1-C6 알킬), -NH(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C1-C6 알킬), -N(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)NH(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -C(=O)N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)N(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), 및 -C(=O)N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9의 각각의 존재는 H, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알콕시, 및 임의 치환된 C3-C8 사이클로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
n의 각각의 존재는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R10은 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 2는 구현예 1의 화합물을 제공하며, 여기서 R4b의 각각의 존재는 H 및 CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 3은 구현예 1 또는 2의 화합물을 제공하며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴의 각각의 존재는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C6 하이드록시알킬, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, -CN, -ORb, -N(Rb)(Rb), -NO2, -C(=O)N(Rb)(Rb), -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -SRb, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, N(Rb)S(=O)2Rb, -S(=O)2N(Rb)(Rb), 아실, 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 독립적으로 임의 치환되고, 여기서 Rb의 각각의 존재는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고, 여기서 Rb에서 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환되거나; 2개의 인접한 탄소 상의 치환체는 결합하여 -O(CH2)1-3O-을 형성한다.
구현예 4는 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물을 제공하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 사이클로알킬의 각각의 존재는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노 (-CN), -ORa, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클릴, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, 및 -N(Ra)(Ra)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 독립적으로 임의 치환되고, 여기서 Ra의 각각의 존재는 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나, 2개의 Ra 그룹을 이들이 결합된 N과 결합하여 헤테로사이클을 형성한다.
구현예 5는 구현예 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물을 제공하고, 여기서 R1은 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
구현예 6은 구현예 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물을 제공하고, 여기서 R1은 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸-3-플루오로페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 및 4-디플루오로메틸-3-플루오로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예 7은 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물을 제공하고, 여기서 R2는 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예 8은 화학식
Figure pct00816
및
Figure pct00817
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 9는
Figure pct00818
및
Figure pct00819
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구현예 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 10은
Figure pct00820
및
Figure pct00821
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 11은 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물을 제공하고, 여기서 R5는
Figure pct00822
Figure pct00823
Figure pct00824
및
Figure pct00825
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예 12는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된, 입체이성체, 입체이성체의 임의의 혼합물, 호변이성체, 및/또는 호변이성체의 임의의 혼합물을 제공한다: (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(이소퀴놀린-4-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(이소퀴놀린-4-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-에톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-에톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-(2-하이드록시에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-(2-하이드록시에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)- (3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (S)- (3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-메틸프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-메틸프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아; (R)-1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2-메틸-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2-메틸-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아; (R)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아; (R)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (S)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아; (S)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에틸)아세트아미드; (S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에틸)아세트아미드; (R)- (3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아; (S)- (3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시아노에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시아노에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미드; (S)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미드; (R)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸프로판아미드; (S)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸프로판아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸아세트아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸아세트아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,6-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,6-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)아세트아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)아세트아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-(메틸아미노)피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-(메틸아미노)피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸아세트아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸아세트아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(8-옥소-7,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(8-옥소-7,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아; (R)-1-(3-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(3-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)우레아; (R)-1-(1-(8-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(8-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-에틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-에틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-사이클로프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-사이클로프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로판산; (S)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로판산; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-3-하이드록시부틸)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-3-하이드록시부틸)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-3-하이드록시부틸)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-3-하이드록시부틸)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-1-((S)1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-1-(1(R)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-1-(1(S)-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판-1-설폰아미드; (S)-3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판-1-설폰아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-cis-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-cis-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부탄산; (S)-4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부탄산; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(1-((2-아미노에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-((2-아미노에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-1-(1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐우레아; (S)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐우레아; (R)-1-(1-(2-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(2-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)우레아; (R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1,3-디메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1,3-디메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-사이클로펜틸-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-사이클로펜틸-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (R)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (S)-1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-2-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-2-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-3-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-3-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-4-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-4-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-2-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-2-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-4-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-4-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸설포닐)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸설포닐)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드; (S)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드; (R)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드; (S)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-5-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-5-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-4-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-4-일메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-5-일메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-5-일메틸)우레아; (R)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실산; (S)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실산; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드; (S)-4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (S)-1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (S)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아; (R)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (S)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (S)-2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아; (R)-3-(4-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아; (R)-3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (R)-3-(4-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아; (R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)우레아; (R)-3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-벤질-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-벤질-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-에틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-에틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐-1-에틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐-1-에틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸우레아; (R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; (R)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (S)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아; (R)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; (S)-3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아; 1-(1(R)-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아; 1-(1(S)-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아; 1-(1(R)-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아; 1-(1(S)-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아; (S)1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3-클로로-4-플루오로벤질)우레아; (S)1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3-클로로-4-플루오로벤질)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아; 1-(1(R)-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아; 1-(1(S)-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아; 1-(1(R)-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아; 1-(1(S)-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아; (S)1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아; (S)1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1-메틸우레아; (R)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아; (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (R)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; (S)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아; 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된, 입체이성체, 입체이성체의 임의의 혼합물, 호변이성체, 및/또는 호변이성체의 혼합물을 제공한다.
구현예 13은 (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아; (R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아; (R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아; (R)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 및 (R)-3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아로부터 선택된 구현예 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된, 입체이성체, 입체이성체의 임의의 혼합물, 호변이성체, 및/또는 호변이성체의 혼합물을 제공한다.
구현예 14는 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
구현예 15는 간염 감염 치료용으로 유용한 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 포함하는 구현예 14의 약제학적 조성물을 제공한다.
구현예 16은 구현예 15의 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 추가의 제제는 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 제형 억제제; RNA 탈안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극인자; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함한다.
구현예 17은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물 및/또는 구현예 14 내지 16 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
구현예 18은 구현예 17의 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 D형 간염 바이러스(HDV)로 추가로 감염된다.
구현예 19는 구현예 17 또는 18의 방법을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 화합물은 대상체에게 약제학적으로 허용되는 조성물로 투여된다.
구현예 20은 구현예 17 내지 19 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 B형 간염 바이러스 감염 치료용으로 유용한 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 투여받는다.
구현예 21은 구현예 20의 방법을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 추가의 제제는 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 제형 억제제; RNA 탈안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극인자; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함한다.
구현예 22는 구현예 20 또는 21 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제를 동시 투여받는다.
구현예 23는 구현예 20 내지 22 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제는 동시 제형화된다.
구현예 24는 B형 간염 바이러스 감염된 대상체에서 바이러스 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접 또는 간접적으로 억제하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 적어도 하나의 화합물 및/또는 구현예 14 내지 16 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 동시 투여함을 포함한다.
구현예 25는 구현예 24의 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 D형 간염 바이러스(HDV)로 추가로 감염된다.
구현예 26은 구현예 24 또는 25의 방법을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 화합물은 대상체에게 약제학적으로 허용되는 조성물로 투여된다.
구현예 27은 구현예 24 내지 26 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 투여받는다.
구현예 28은 구현예 27의 방법을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 추가의 제제는 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 제형 억제제; RNA 탈안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극인자; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함한다.
구현예 29는 구현예 27 내지 28 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제를 동시 투여받는다.
구현예 30은 구현예 27 내지 29 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제는 동시 제형화된다.
구현예 31은 구현예 17 내지 30 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 포유동물이다.
구현예 32는 구현예 17 내지 31 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 사람이다.
본원에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허원, 및 공보의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명이 구체적인 구현예를 참고로 개시되었지만, 본 발명의 다른 구현예 및 변형이 본 발명의 진정한 취지 및 영역으로부터 벗어나지 않고 당해 분야의 기술자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 구현예 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (32)

  1. 화학식 (I) 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물(prodrug), 입체이성체, 호변이성체(tautomer), 또는 동위원소적으로 표지된 유도체, 또는 이의 임의의 혼합물:
    Figure pct00826

    상기 화학식 (I)에서:
    R1은 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 벤질, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -(CH2)(임의 치환된 헤테로아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2의 각각의 존재(occurrence)는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 할로사이클로알콕시, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클릴, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -SR6, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2NR6R6, -N(R6)S(=O)2R6, -N(R6)C(=O)R6, -C(=O)NR6R6, 및 -NR6R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환되고;
    R4a는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 또는 페닐은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노, -OH, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 할로사이클로알콕시, -NR6R6, 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환되고;
    R4b는 H 및 임의 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는
    Figure pct00827
    및
    Figure pct00828
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 환 A는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 및 피라진으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6의 각각의 존재는 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 페닐, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7의 각각의 존재는 H, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알콕시, 및 임의 치환된 C3-C8 사이클로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8의 각각의 존재는 H, 할로겐, -CN, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알콕시, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -S(임의 치환된 C1-C6 알킬), -SO(임의 치환된 C1-C6 알킬), -SO2(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)O(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)O(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -O(임의 치환된 C1-C6 알킬), -O(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -NH2, -NH(임의 치환된 C1-C6 알킬), -NH(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C1-C6 알킬), -N(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)NH(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), -C(=O)N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C1-C6 알킬), -C(=O)N(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬), 및 -C(=O)N(임의 치환된 C1-C6 알킬)(임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9의 각각의 존재는 H, 할로겐, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 C1-C6 알콕시, 및 임의 치환된 C3-C8 사이클로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    n의 각각의 존재는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R10은 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R4b의 각각의 존재가 H 및 CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴의 각각의 존재가 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C6 하이드록시알킬, (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, -CN, -ORb, -N(Rb)(Rb), -NO2, -C(=O)N(Rb)(Rb), -C(=O)ORb, -OC(=O)Rb, -SRb, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, N(Rb)S(=O)2Rb, -S(=O)2N(Rb)(Rb), 아실, 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 독립적으로 임의 치환되고, 여기서 Rb의 각각의 존재는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고, 여기서 Rb에서 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환되거나; 2개의 인접한 탄소 상의 치환체는 결합하여 -O(CH2)1-3O-을 형성하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 사이클로알킬의 각각의 존재는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐, 시아노 (-CN), -ORa, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클릴, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, 및 -N(Ra)(Ra)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 독립적으로 임의 치환되고, 여기서 Ra의 각각의 존재는 독립적으로 H, 임의 치환된 C1-C6 알킬, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나, 2개의 Ra 그룹을 이들이 결합된 N과 결합하여 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸-3-플루오로페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 3-디플루오로메틸-4-플루오로페닐, 및 4-디플루오로메틸-3-플루오로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure pct00829
    및
    Figure pct00830
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00831
    및
    Figure pct00832
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure pct00833
    및
    Figure pct00834
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00835

    Figure pct00836

    Figure pct00837
    및
    Figure pct00838
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아;
    3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-메틸우레아;
    1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(이소퀴놀린-4-일메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-에톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-프로필우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-(2-하이드록시에톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    (3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2-메틸프로필)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-에틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아;
    1-벤질-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2-메틸-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-메톡시이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아;
    1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)(페닐)메틸)우레아;
    1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)프로필)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-메톡시프로필)우레아;
    1-부틸-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로프로필메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-((1-(피리딘-2-일메톡시)이소퀴놀린-4-일)메틸)우레아;
    3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    N-(2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에틸)아세트아미드;
    (3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-시아노에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미드;
    3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸아세트아미드;
    2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-에톡시에틸)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,6-나프티리딘-4-일)에틸)우레아;
    2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)아세트아미드;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-(메틸아미노)피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N,N-디메틸아세트아미드;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(5-옥소-5,6-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-8-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(8-옥소-7,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아;
    1-(3-아미노프로필)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로-2,7-나프티리딘-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(((S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)우레아;
    1-(1-(8-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-에틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-이소프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(2-사이클로프로필-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로펜틸메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-메톡시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(2-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)프로판산;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-3-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-3-하이드록시부틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)-N-메틸프로판-1-설폰아미드;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4-cis-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    4-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)부탄산;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸-1-(1-(1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(3-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-(1-(1-아미노이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(에틸아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(1-((2-아미노에틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-(1-(1-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1-(1-(1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아;
    1-(1-(1-(((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(5-메톡시-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-((4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-(1-(2-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐우레아;
    1-(1-(2-((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아;
    3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)우레아;
    1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1,3-디메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-사이클로펜틸-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아;
    1-(1-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-2-일메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-3-일메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리딘-4-일메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-2-일메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-4-일메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-(메틸설포닐)이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드;
    4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-카복스아미드;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-5-일메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(피리미딘-4-일메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(티아졸-5-일메틸)우레아;
    4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복실산;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-(하이드록시메틸)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    4-(1-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)에틸)이소퀴놀린-1-카복스아미드;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-시아노이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-메틸이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아;
    1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(1-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시)-6,7-디플루오로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)우레아;
    1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소부틸우레아;
    1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드;
    2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드;
    2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드;
    2-(1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)에탄-1-설폰아미드;
    2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드;
    2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드;
    2-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드;
    2-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레이도)에탄-1-설폰아미드;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아;
    3-(4-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸-3-페닐우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-에틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아;
    3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-페닐우레아;
    3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    3-(4-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-이소부틸우레아;
    3-(3,5-디클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(피리딘-3-일)우레아;
    3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-벤질-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-에틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-에틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-페닐-1-에틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-에틸우레아;
    3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아;
    3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸)우레아;
    3-(3-클로로페닐)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(메틸-d3)우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아;
    1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-(3-클로로-4-플루오로벤질)우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((S)-1-페닐에틸)우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸-3-((R)-1-페닐에틸)우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(4-플루오로벤질)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로벤질)-1-메틸우레아;
    1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    3-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(1H-인돌-6-일)-1-메틸우레아;
    1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    1-(1-(6,7-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아;
    1-(1-(7,8-디플루오로-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-1-메틸우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된 유도체, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 이의 임의의 혼합물.
  13. 제1항에 있어서,
    (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (S)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아;
    (R)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-프로필우레아;
    (R)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    (R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아;
    (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-1-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에틸-d5)-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아;
    (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1-(1-메톡시이소퀴놀린-4-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아;
    (R)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아; 및
    (R)-3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1-(1-(1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-4-일)에틸)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물; 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된 유도체, 입체이성체, 또는 호변이성체, 또는 이의 임의의 혼합물.
  14. 제1항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 간염 감염 치료용으로 유용한 적어도 하나의 추가의 제제(agent)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 제제가 역전사효소 억제제, 캡시드 억제제, cccDNA 제형 억제제, RNA 탈안정화제(destabilizer), HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드, 면역자극인자(immunostimulator) HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 적어도 하나의 화합물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 대상체가 D형 간염 바이러스(HDV)로 추가로 감염되는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 대상체에게 약제학적으로 허용되는 조성물로 투여되는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 대상체가 B형 간염 바이러스 감염 치료용으로 유용한 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 투여받는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 제제가 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 제형 억제제; RNA 탈안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극인자; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 대상체가 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제를 동시 투여(co-administering)받는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제가 동시 제형화(coformulating)되는 방법.
  24. B형 간염 바이러스 감염된 대상체에서 바이러스 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접 또는 간접적으로 억제하는 방법으로서, 이러한 방법이 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 적어도 하나의 화합물을 투여함을 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 대상체가 D형 간염 바이러스(HDV)로 추가로 감염되는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 대상체에게 약제학적으로 허용되는 조성물로 투여되는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 대상체가 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 투여받는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 제제가 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 제형 억제제; RNA 탈안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극인자; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 포함하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 대상체가 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제를 동시 투여받는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제가 동시 제형화되는 방법.
  31. 제17항 또는 제24항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
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