ES2748029T3 - Moduladores alostéricos de proteína núcleo de hepatitis B - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por:**Fórmula** en donde Y es S(O)y, en donde y es 2; RY se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo; Rm' y Rm son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquiloC1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), alqueniloC2-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), NR'R'', e hidroxilo; Rc es H; R78 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR'R'', -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)alcoxiC1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquiloC3-6, -S(O)walquiloC1- 6 (donde w es 1, 2 o 3), -S(O)w-NR'R'' (donde w es 1, 2 o 3), y -NR'-S(O)w, (donde w es 1, 2 o 3)); R79 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR'R'', -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)alcoxiC1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquiloC3-6, -S(O)walquiloC1- 6 (donde w es 1, 2 o 3), -S(O)w-NR'R'' (donde w es 15 1, 2 o 3), y -NR'-S(O)w, (donde w es 1, 2 o 3)); R' se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, y propilo; R'' se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, propilo, butilo, -C(O)-metilo y -C(O)- etilo, o R' y R'' tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un heterociclo de 4-6 miembros; cada una de las porciones R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC1-6, alquiniloC2-6, alqueniloC2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, y NR'R''; en donde cada que se presenta, alquiloC1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR'R'', -NR'-S(O)w, y S(O)w-NR'R''; alcoxiC1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, NR'R'', -NR'-S(O)w, y S(O)w-NR'R''; cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, y NR'R''; fenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR'R'', C(O)- NR'R'', -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), NR'-S(O)w, y -S(O)w-NR'R''(donde w es 1, 2 o 3), y heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6,cicloalquiloC3-6, alcoxiC1-6, NR'R'', C(O)- NR'R'', -C(O)- alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), NR'-S(O)w, y -S(O)wNR'R''(donde w es 1, 2 o 3), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
DESCRIPCIÓN
Moduladores alostéricos de proteína núcleo de hepatitis B
Antecedentes de la invención
La hepatitis B (VHB) causa la hepatitis viral que puede llevar a una enfermedad hepática crónica y aumentar el riesgo de cirrosis hepática y cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular). A nivel mundial, alrededor de 2 mil millones de personas han sido infectadas por el VHB, alrededor de 360 millones de personas están infectadas crónicamente, y cada año la infección por VHB causa más de medio millón de muertes (2009; OMS, 2009). El VHB puede transmitirse por los fluidos corporales: de madre a hijo, por sexo, y a través de los productos sanguíneos. Los niños nacidos de madres positivas al VHB también pueden estar infectados, a menos que sean vacunados al nacer.
La partícula de virus está compuesta de una envoltura lípida tachonada con proteína de superficie (HBsAg) que rodea el núcleo viral. El núcleo se compone de una cubierta de proteína, o cápside, construida de 120 dímeros de proteína del núcleo (Cp), que a su vez contiene el genoma de ADN relajado circular (ADNrc) viral, así como las proteínas virales y hospederas. En una célula infectada, el genoma se encuentra como un ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) en el núcleo de la célula hospedera. El ADNccc es la plantilla para los ARN virales y de esta manera proteínas virales. En el citoplasma, Cp ensambla alrededor de un complejo de ARN de longitud completa viral (el llamado ARN pregenómico o ARNpg y la polimerasa viral (P). Después del ensamble, P inversa transcribe el ARNpg a ADNrc dentro de los confines de la cápside para generar el núcleo viral llenado con ADN. Para mayor conveniencia, se divide el proceso de ensamble en el punto de ensamble de la cápside y empacado de ARNpg. Las etapas previas a este evento son “cadena arriba”; las etapas que siguen al empacado de ARN son “cadena abajo”.
En la actualidad, el VHB crónico se trata principalmente con análogos nucleós(t)idos (por ejemplo, entecavir) que suprimen el virus mientras el paciente permanece en tratamiento, pero no eliminan la infección, incluso después de muchos años de tratamiento. Una vez que un paciente comienza a tomar análogos de nucleótido, la mayoría debe seguir tomándolos o arriesgarse a la posibilidad de una respuesta inmunitaria de amenaza para la vida a un rebote viral. Además, la terapia de nucleós(t)ido la terapia puede dar lugar a la aparición de resistencia a los medicamentos antivirales (Deres and Rubsamen-Waigmann, 1999; Tennant et al, 1998; Zhang et al, 2003) y - en pocos pacientes -se han reportado eventos adversos informaron (Ayoub and Keeffe, 2011).
El documento WO 2013/006394 describe derivados de sulfamoilbenzamida como agentes antivirales contra la infección por VHB.
La única alternativa aprobada por la FDA para análogos de nucleós(t)ido es el tratamiento con a interferón o a interferón pegilado. Desafortunadamente, la incidencia de eventos adversos y el perfil de a interferón pueden resultar en pobre tolerabilidad, y muchos pacientes son incapaces de completar la terapia. Por otra parte, sólo un pequeño porcentaje de los pacientes se consideran apropiados para la terapia con interferón, ya que sólo un pequeño subconjunto de pacientes es probable que tengan respuesta clínica sostenida a un curso de la terapia con interferón. Como resultado, las terapias basadas en interferón se usan sólo en un pequeño porcentaje de todos los pacientes diagnosticados quienes se eligen para el tratamiento.
De esta manera, los tratamientos para VHB actuales pueden variar desde paliativos hasta conducta expectante. Los análogos de nucleós(t)ido suprimen la producción de virus, tratan los síntomas, pero dejan la infección intacta. El a interferón tiene varios efectos colaterales y menos tolerancia entre pacientes y es exitoso como una estrategia de tratamiento limitado sólo en una pequeña minoría de pacientes. Existe una clara necesidad en curso de tratamientos más eficaces para las infecciones por VHB.
Resumen
Se proporcionan en la presente compuestos que tienen propiedades tales como aquellas descritas enseguida, donde los compuestos en algunas realizaciones pueden representarse por:
en donde R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, RL, Y, T, y L son como se define en la presente. También se proporcionan en la presente métodos para tratar infecciones virales, tales como hepatitis B, que comprende administrar al paciente un compuesto divulgado.
Por ejemplo, la divulgación actual se dirige en parte a compuestos que tienen propiedades efectoras alostéricas contra Cp del virus de Hepatitis B, una proteína encontrada como un dímero, un multímero, y como una cubierta de proteína del núcleo del VHB. Sin desear unirse por la teoría, los compuestos descritos pueden finalmente dirigir la multimerización de proteína de núcleo viral, que es central para la infección por VHB, donde la proteína núcleo multimeriza en la cubierta, o cápside, y/o los compuestos descritos pueden, por ejemplo, finalmente dirigir la interacción de proteínas de núcleo viral con otras macromoléculas, tales como ácido nucleico hospedero o viral, proteínas hospederas, y otras proteínas virales. Por ejemplo, los compuestos descritos pueden considerarse en algunas realizaciones CpAM - modificadores alostéricos de proteína núcleo. La interacción de CpAM con proteína núcleo puede favorecer alostéricamente una forma activa de endamble del dímero Cp y llevar a ensamble cápside viral en un tiempo o lugar inapropiado o llevar a interacciones intersubunidades no estándar, resultando todo en cápsides defectuosas. Los CpAMs adicionalmente o alternativamente pueden afectar lasetapas de “cadena arriba” del ensamble de cápside al alterar las concentraciones o naturaleza del Cp disponible como dímero comparado con la cápside u otras formas multiméricas. Los compuestos descritos o CpAMs pueden, en algunas modlaidades, afectar notablemente las funciones cadena arriba del ensamble vírico tal como modulación de transcripción ADNccc, estabilidad de ARN y/o interacciones proteínaproteína.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra el esquema de reacción sintético 1.
La Figura 2 ilustra el esquema de reacción sintético 2.
Descripción detallada
Las características y otros detalles de la descripción se describirán ahora más particularmente. Antes de una descripción adicional de la presente invención, ciertos términos empleados en la descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas se recogen aquí. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la descripción y como lo entiende una persona experta en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona con experiencia normal en la técnica.
Definiciones
Como se pretende en la presente, los términos “el/la” y “un/una” incluyen referencias ya sea singulares así como plurales a menos que el contexto dictamine claramente otra cosa. Por ejemplo, el término “un ensamble efector” puede incluir uno o más de tales efectores.
El término “alquilo” como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado saturado. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos rectos o ramificados de 1-6, 1-4, o 1-3 átomos de carbono, referidos en la presente como alquiloC1-6, alquiloC-M, y alquiloC1-3, respectivamente. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-2butilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
El término “alquenilo” como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado no saturado que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, un grupo recto o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, referidos en la presente como alqueniloC2-6, y alqueniloC3-4, respectivamente. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.
El término “alcoxi” como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado enlazado a oxígeno (alquilo-O-). Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxi de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, referidos en la presente como alcoxiCi-6, y alcoxiC26, respectivamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
El término “alquinilo” como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo recto o ramificado no saturado que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos rectos o ramificados de 2-6, o 3-6 átomos de carbono, referidos en la presente como alquiniloC2-6, y alquiniloC3-6, respectivamente. Los grupos alqunilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.
Los términos “cicloalquilo” o un “grupo carbocíclico” como se usa en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente no saturado de, por ejemplo, 3-6, o 4-6 carbonos, referidos en la presente como cicloalquiloC3-6 o cicloalquiloC4-6, respectivamente. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciclopropilo.
Los términos “halo” o “halógeno” como se usan en la presente se refieren a F, Cl, Br, o I.
Los términos “heteroarilo” o “grupo heteroaromático” como se usa en la presente se refiere a un sistema de anillo de 5-6 mimebros aromático monocíclico que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo uno hasta tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno, y azufre. Donde sea posible, el anillo heteroarilo puede estar ligado al radical adyacente a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen pero no se limitan a furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina o pirimidina etc.
Los términos “heterociclilo” o “grupo heterociclico” son reconocidos en la técnica y se refieren a estructuras de anillo de 4-7 miembros saturadas o parcialmente no saturadas, cuyas estructuras de anillo incluyen uno hasta tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno, y azufre. Donde sea posible, los anillos heterociclilo pueden ligarse al radical adyacente a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetan, azetidina, tetrahidrofurano o dihidrofurano etc.
Los términos “hidroxi” e “hidroxilo” como se usan en la presente se refiere al radical -OH.
“Tratamiento” como se usa en la presente incluye el alivio, prevención, inversión, aminorado o control de una patología, enfermedad, trastorno, proceso, afección o evento, incluyendo infección vírica. En este contexto, el término “tratamiento” se entiende además como que abarca el uso de un fármaco para inhibir, bloquear, invertir, restringir o controlar el progreso de una infección vírica.
Como se usa en la presente, el término “composición farmacéutica” se refiere a composiciones de materia que comprende al menos un compuesto farmacéutico y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente, el término “compuesto farmacéutico” o “fármaco” se refiere a un compuesto libre, sus sales terapéuticamente apropiadas, solvatos tales como hidratos, formas de cristal específicas del compuesto o sus sales, o profármacos terapéuticamente apropiados del compuesto.
“Farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable” incluye entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica o de otra manera inapropiada cuando se adminsitra a un animal, o un humano, como sea apropiado. Para administración humana, las preparaciones deben reunir estándares de esterilidad, pirogenicidad, y seguridad y pureza generales como se requiere por los estándares de la Oficina de Biológicos de la FDA.
El término “portador farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable” como se usa en la presente se refiere a cualquiera y todos los solventes, medio de dispersión, revestimientos, agentes isotónicos y de retraso de absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en el campo. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos proporcionando funciones terapéuticas complementarias, adicionales, o aumentadas.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir como estereisómeros. El término “estereoisómeros” cuando se usa en la presente consiste de todos los enantiómeros y diaestereómeros. Estos compuestos pueden designarse por los símbolos “(+),” “(-),” “R” o “S,” dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el técnico experto reconocerá que una estructura puede significar un centro quiral implícitamente. La invención actual abarca varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Las mezclas de enantiómeros o diaestereómeros pueden designarse “(±)” en la nomenclatura, pero el técnico expertop reconocerá que la estructura puede significar un centro quiral implícitamente.
Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más enlaces dobles y, por lo tanto, existir como isómeros geométricos que resultan de la configuración de sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono. El
símbolo :::::::::::: significa un enlace que puede ser un enlace sencillo, doble o triple como se describe en la presente. Los sustituyentes alrededor del enlace doble carbono-carbono se designan como para estar en la configuración “Z o “E en donde los términos “Z” y “E se usan de acuerdo con los estándares IUPAC. A menos que se especifique de otra manera, las estructuras que describen enlaces dobles abarcan los isómeros tanto “E” como “Z” los sustituyentes alrededor del enlace doble carbono-carbono pueden referirse alternativamente como “cis" o “trans," donde “cis" representa sustituyentes en el mismo lado del enlace doble y “trans" representa sustituyentes en los lados opuestos del enlace doble.
Los compuestos de la divulgación pueden contener un anillo carbocíclico o heterocíclico y por lo tanto, existir como isómeros geométricos que resultan de la configuración de sustituyentes alrededor del anillo. La configuración de sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico se designan como que están en la configuración “Z” o “E” en donde los términos “Z ” y “E” se usan de acuerdo con estándares IUPAC. A menos que se especifique de otra manera, las estructuras que describen anillos carbocíclicos o heterocíclicos abarcan isómeros tanto “Z” como “E”. Los sustituyentes alrededor de anillos carbocíclicos o heterocíclicos también pueden referirse como “cis" o “trans", donde el término “cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término “trans" representa sustituyentes en los lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en donde los sustituyentes se disponen en los lados tanto mismo como opuesto del plano del anillo, se designan “cis/trans."
Los enantiómeros y diaestereómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o por preparación de mezclas racémicas seguido por métodos de resolución bien conocidos por aquellos de experiencia normal en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) enlace de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diaestereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de sal que emplea un agente de resolución ópticamente activo, (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas líquidas quirales o (4) resolución cinética usando reactivos químicos o enzimáticos estereoselectivos. Las mezclas racémicas pueden también resolverse en sus componentes enantiómeros por métodos bien conocidos, tales como cromatografía líquida de fase quiral o al cristalizar el compuesto en un solvente quiral. La síntesis estereoselectiva, una reacción química o enzimática en la cual un reactivo sencillo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un estereocentro nuevo o durante la transformación de uno previamente existente, son bien conocidas en el campo. La síntesis estereoselectiva abarca transformaciones tanto enantio- como diaestereoselectivas, y puede involucrar el uso de auxiliares quirales. Para ejemplos, ver Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Los compuestos divulgados en la presente pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. En una realización, el compuesto es amorfo. En una realización, el compuesto es un polimorfo sencillo. En otra realización, el compuesto es una mezcla de polimorfos. En otra realización, el compuesto está en una forma cristalina.
La invención también abarca compuestos isotópicamente etiquetados de la invención que son idénticos a aquellos recitados en la presente, excepto que se reemplazan uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede tener uno o más átomos H reemplazados con deuterio.
Ciertos compuestos divulgados etiquetados isotópicamente (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en compuestos y/o ensayos de distribución de tejido de sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos) y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la invención generalmente pueden prepararse por los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos en la presente al sustituir un reactivo isotópicamente etiquetado por un reactivo etiquetado no isotópicamente.
El término “sal terapéuticamente apropiada," se refiere a sales o zwitteriones de compuestos farmacéuticos que son solubles o dispersables en agua o aceite, apropiados para el tratamiento de trastornos y efectivos para su uso pretendido. Las sales pueden prepararse, por ejemplo, durante el aislado y purificación final de los compuestos o de manera separada al hacer reaccionar un grupo amino de los compuestos con un ácido apropiado. Por ejemplo, un compuesto puede disolverse en un solvente apropiado, tal como pero no limitado a metanol y agua, y tratamiento con al menos un equivalente de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico. La sal resultante puede precipitarse y aislarse por filtración y secado bajo presión reducida. Alternativamente, el solvente y exceso de ácido pueden removerse bajo presión reducida para proporcionar la sal. Las sales representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, para-toluensulfonato, undecanoato, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, y similares. Los grupos amino de un compuesto también pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros, y yoduros de alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, laurilo, miristilo, estearilo, y similares.
Las sales de adición básicas pueden prepararse, por ejemplo, durante el aislado y purificación final de compuestos farmacéuticos por la reacción de un grupo carboxilo con una base apropiada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, o aluminio, o una amina primaria, secundaria, o terciaria. Las sales de amina cuaternarias pueden derivarse, por ejemplo, a partir de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,Ndimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,Ndibencilfenetilamina, 1-efenamina, y N,N'-dibenciletilendiamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y similares.
El término “profármaco terapéuticamente apropiado,” se refiere a aquellos propármacos o zwitteriones que son apropiados para uso en contacto con los tejidos de sujetos y son efectivos para su uso pretendido. El término “profármaco” se refiere a compuestos que se transforman in vivo a un compuesto farmacéutico, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. El término “profármaco,” se refiere a compuestos que contienen, pero no se limitan a, sustituyentes conocidos como “ésteres terapéuticamente apropiados.” El término “éster terapéuticamente apropiado,” se refiere a grupos alcoxicarbonilo anexados a la molécula precursora en un átomo de carbono disponible. Más específicamente, un “éster terapéuticamente apropiado” se refiere a grupos alcoxicarbonilo anexados a la molécula precursora en uno o más grupos arilo, cicloalquilo y/o heterociclo disponibles. Los compuestos que contienen ésteres terapéuticamente apropiados son un ejemplo, pero no se pretende que limiten el alcance de los compuestos considerados para ser profármacos. Los ejempos de grupos éster de profármaco incluyen pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros grupos conocidos en el campo. Otros ejemplos de grupos éster de profármaco se encuentran en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en la presente para referencia.
Los términos “cantidad farmacéuticamente efectiva” y “cantidad efectiva”, como se usa en la presente, se refieren a una cantidad de formulación farmacéutica que producirá el efecto o respuesta terapéutica deseada cuando se administran de acuerdo con el régimen de tratamiento deseado. La US2011/0144086 describe el uso de algunas moléculas de diabenzotiazepina (DBTs) como “inhibidores del canal de anión de superficie plasmodial” anti-malaria. Sin embargo, no se ha reportado aún ningún estudio de moléculas DBT como antivíricos.
1. Los compuestos descritos contemplados en la presente pueden, en algunas realizaciones, representarse por la Fórmula 1:
en donde:
T se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -CH2C(O)-, -N(C(O)-CH3)-, -NH-, -O-, y -S(O)z-, donde z es 0, 1 o 2;
Y es C(R11)2 , S(O)y, NRy y O en donde y es 0, 1, o 2;
Ry se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo;
Rl se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, y -C(O)-alquiloC1-3;
L es un enlace o alquileno de cadena recta C1-4 opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo), etenilo, hidroxilo, NR'R”, fenilo, heterociclo, y halógeno y en donde el alquileno de cadena recta C1-4 puede estar interrumpido por un -O-;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H,
fenilo o naftilo (en donde el fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC-i-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC-i-6, NR'R'', -C(O)- NR'R'', -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloC-i-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC-i-6, NR'R'', C(O)- NR'R'', -C(O)alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), S(O)w-NR'R'' (donde w es 1, 2 o 3),-NR'-S(O)w, y S(O)w-NR'R''(donde w es 1, 2 o 3)), heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR'R” , C(O)- NR'R'', -C(O)alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), NR'-S(O)w, y -S(O)w-NR'R''(donde w es 1, 2 o 3)), cicloalquiloC3-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), -S(O)w-NR'R'' (donde w es 1, 2 o 3), y -NR'-S(O)w, (donde w es 1, 2 o 3)),
heteroarilo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y S (en donde el heteroarilo de 5-6 miembros puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR'R'', C(O)- NR'R'', -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-OH, -C(O)-alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), NR'-S(O)w, y -S(O)w-NR'R''(donde w es 1, 2 o 3)), heteroarilo, heterociclo, NR'R'', -C(O)- NR'R'', -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), -NR'S(O)w, y -S(O)w-NR'R''(donde w es 1, 2 o 3), y en un nitrógeno por R'),
alquiloC1-6, alcoxiC1-6,alqueniloC2-6, cicloalquiloC3-10 (opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, NR'R'', -C(O)- NR'R'', =CNR', alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -C(O)-alquiloC1-6, y C(O)-alcoxiC1-6, y en donde el cicloalquiloC3-10 puede ser opcionalmente un cicloalquilo ponteado)), y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y S (en donde el heterocicloalquilo de 4-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, NR'R'', -C(O)- NR'R'', alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -C(O)-alquiloC1-6, y -C(O) alcoxiC^);
R' se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, propilo, fenilo, y bencilo;
R'' se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, propilo, butilo, carboxibencilo, -C(O)-metilo y -C(O)-etilo, o R' y R'' tomados juntos pueden formar un heterociclo de 4-6 miembros;
cada una de las porciones R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan independientemente cada que se presentan del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC1-6, alqueniloC2-, alquiniloC2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, NR'R'', -C(O)- Nr 'R'', -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), -NR'S(O)w, y -S(O)w-NR'R''(donde w es 0, 1 o 2), alcoxiC1-6,-c (o )-OH, -c(o)-alquiloC1-6, y -c(o)-alcoxiC1-6;
en donde cada que se presenta, alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, fenilo, NR'R'', -C(O)- NR'R'', S(O)w-metilo (donde w es 1, 2 o 3), -NR'-S(O)w, y S(O)w-NR'R''(donde w es 0, 1 o 2); alcoxiC1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, fenilo, NR'R'', -C(O)-NR'R'', S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), -NR'-S(O)w, y S(O)w-NR'R'' (donde w es 0, 1 o 2); y cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, y NR'R''; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, L puede estar seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, - CH2-CH2-, o CH2(CH2)-CH2-. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, L es alquilenoC2-3, o en otras realizaciones, L se selecciona del grupo que consiste en -C H 2-CH2-, -C H 2(CH2)-CH2-, -C H 2-CH2(OH)-, -CH2-CH2(CH3OH)-, y -C H 2-CH2(OH)-CH2-. L puede ser un enlace, o por ejemplo, L puede ser alquilenoC2-3-O-.
Por ejemplo, L puede ser -O-CH2-CH2(OH)-, -CH2-CH2(CH3OH)-, o - CH2-CH2(OH)-CH2-. En otras realizaciones, L es -O-.
Y, en ciertas realizaciones, puede ser S(O)y (donde y es 0, 1 o 2), o NRy. En ciertas realizaciones y es 0 o 2, por ejemplo, Y puede ser S.
En otras ciertas realizaciones, R2 es fenilo, por ejemplo, R2 puede ser fenilo sustituido por alquiloC1-6 o alcoxiC^. En otras realizaciones, R2 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionados del grupo que consiste en fluoro, cloro, alquiloC1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres flúor), alcoxiC1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres flúor), hidroxilo, NR'R'', -S(O)2-NR'R'', heteroarilo, y fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno o
hidroxilo). Por ejemplo, R2 puede ser fenilo sustituido por un heteroarilo de 5-6 miembros seleccionados del grupo que consiste en:
En una realización de ejemplo R2 es fenilo sustituido por
En otras realizaciones, R2 puede ser un heteroarilo de 5-6 miembros, por ejemplo, R2 puede estar seleccionado del grupo que consiste en:
En otra realización, R2 puede ser un heterocicloalquilo de 4-6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. Por ejemplo, R2 puede estar seleccionado del grupo que consiste en:
en donde R32 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, fenilo, y alquiloC1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos); R52 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, fenilo, y alquiloC1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos); y R42 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, fenilo, alquiloC1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos), alcoxiC1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos), NH2, -OCH3, NHCH3, y N(CH3)2.
R42, en algunas realizaciones, puede seleccionarse independientemente cada que se presenta del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, -CF3, -CH2CH3, Cl, F, fenilo, -NH2, -OCH3, NHCH3, y N(CH3)2.
En otras realizaciones, por ejemplo cuando R2 es un heteroarilo, R2 puede sustituirse opcionalmente en un carbono por uno o dos sustituyentes cada uno seleccionados del grupo que consiste en fluoro, cloro, fenilo, -NH2, NH alquiloC1-6, y N(alquiloC1-6)2, alquiloC-i-6, y alcoxiC^. En ciertas realizaciones, R11 es CH2 o -CH2(CH3)-
También se contempla en la presente un compuesto de la fórmula 1 o 1' en donde R2 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros o cicloalquiloC4-6, por ejemplo, R2 se selecciona del grupo de: tetrahidropiranilo, tetrahidrofurano, ciclopentano, ciclohexano, y ciclobutano. En una realización, R2 es seleccionados del grupo que consiste en:
un compuesto representado por:
también se contempla en la presente, en donde
Y es S(O)y, en donde y es 0, 1, 2;
L es un enlace o alquileno de cadena recta C1-4 opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo (opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxilo), hidroxilo y halógeno;
R2 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR'R'', C(O)- NR'R'', -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR'R'', C(O)- NR'R'', -C(O)alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), NR'-S(O)w, y -S(O)w-NR'R''(donde w es 1, 2 o 3)), heteroarilo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y S (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, n R'R'', C(O)- NR'R'', -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), -NR'-S(O)w, y -S(O)w-NR'R''(donde w es 1, 2 o 3)), cicloalquiloC3-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1,2 o 3), S(O)w-NR'R'' (donde w es 1,2 o 3), -y -NR'-S(O)w, (donde w es 1,2 o 3)), y un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene uno, dos, o tres heteroátomos cada uno seleccionado
independientemente de O, N y S (en donde el heteroarilo de 56 miembros puede sustituirse opcionalmente en un carbono con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, n R'R'', C(O)- NR'R'', -C(O)- alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1,2 o 3), S(O)w-NR'R'' (donde w es 1,2 o 3), -NR'-S(O)w, y S(O)w-NR'R''(donde w es 1, 2 o 3)), heteroarilo, heterociclo, NR'R'', -C(O)- NR'R'', -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), -NR'-S(O)w, y -S(O)w- NR'R''(donde w es 1,2 o 3), y en un nitrógeno por R');
R' se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, y propilo,
R'' se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, propilo, butilo, -C(O)-metilo y -C(O)-etilo, o R' y R'' tomados juntos pueden formar un heterociclo de 4-6 miembros;
cada una de las porciones R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan independientemente cada que se presentan del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, NR'R'',
C(O)- NR'R'', -S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es 1, 2 o 3), NR'- S(O)w, y S(O)w-NR'R''(donde w es 0, 1 o 2), alcoxiCi-6,-c (o )o H, -C(O)-alquiloCi-6, y -C(O)-alcoxiCi-6;
en donde cada que se presenta, alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, fenilo, NR'R'', -C(O)- NR'R'', S(O)w-metilo (donde w es 1, 2 o 3), -NR'-S(O)w, y S(O)w-NR'R''(donde w es 0, 1 o 2); alcoxiCi-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, fenilo, NR'R'', -C(O)-NR'R'', S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), -NR'-S(O)w, y S(O)w-NR'R'' (donde w es 0, i o 2); y cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alcoxiCi-6, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, y NR'R'' y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula i, i ' y/o i ' ' pueden tener R7 seleccionado de H y F; y/o R6 se selecciona de H y F; y/o R5 se selecciona de H y F. En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula i, i ' y/o i ' ' pueden tener R10 seleccionado del grupo que consiste en H, metilo y F y/o R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y/o R11 puede ser H.
En otra realización, se proporciona el compuesto representado por la Fórmula 2:
en donde
Rm' y Rm son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquiloCi-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), NR'R'', e hidroxilo; R22 se selecciona cada que se presenta del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, n R'R'', C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquiloC3-6, -S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), - S(O)w-NR'R'' (donde w es i, 2 o 3), y -NR'-S(O)w, (donde w es i, 2 o 3));
R' se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, y propilo;
R'' se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, propilo, butilo, -C(O)-metilo y -C(O)-etilo, o R' y R'' tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un heterociclo de 4-6 miembros; cada una de las porciones R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-6, alquiniloC2-6, alqueniloC2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, y NR'R'';
en donde cada que se presenta, alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR'R'', -NR'-S(O)w, y S(O)w-NR'R''; alcoxiCi-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, NR'R'', -NR'-S(O)w, y S(O)w-NR'R''; cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alcoxiCi-6, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, y NR'R''; fenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, n R'R'', C(O)- NR'R'', -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, -S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), NR'-S(O)w, y -S(O)w-NR'R''(donde w es i, 2 o 3), y heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR'R'', C(O)NR'R'', -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, -S(O)w-alquiloCi6 (donde w es i, 2 o 3), NR'-S(O)w, y -S(O)w-NR'R''(donde w es i, 2 o 3)), cicloalquiloC3-6; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula 2 puede tener R7 se selecciona de H y F; y/o R6 se selecciona de H y F; y/o R5 se selecciona de H y F; y/o R10 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y F; y/o cada uno de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 puede ser H.
Por ejemplo, se proporciona en la presente un compuesto representado por
en donde las porciones R se describen anteriormente. Por ejemplo, en una realización, se proporciona en la presente un compuesto representado por:
en donde R22 por ejemplo, es seleccionado del grupo que consiste en:
También se proporcionan los compuestos de la Fórmula 3:
en donde la porción R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo. R3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi, aminocicloalquilo, fenilo, carbonil-alcoxi, sulfonilalquilo, sulfonil-amino, y sulfonil-amino-alquilo.
Además, se proporcionan los compuestos de la Fórmula 4:
en donde la porción R4 se selecciona del grupo que consiste en piridinMo, pirimidinMo, tiazolilo, oxazolilo, piperidinilo, y piperazinilo. R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi, amino-cicloalquilo, fenilo, carbonil-alcoxi, sulfonil-alquilo, sulfonil-amino, y sulfonilamino-alquilo.
En otra realización, se proporciona un compuesto representado por:
en donde
Y es C(R11)2 , S(O)y, NRy y O en donde y es 0, 1, o 2;
Ry se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo;
Rm’ y Rm son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquiloC1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), alqueniloC2-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), NR’R’’, e hidroxilo (por ejemplo, Rm’ y Rm pueden ser cada uno H en ciertas realizaciones);
R62 se selecciona cada que se presenta del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, fenilo,heteroarilo, cicloalquiloC3-6, -S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es 1, 2 o 3), -S(O)w-NR’R’’ (donde w es 1,2 o 3), y -NR’-S(O)w, (donde w es i, 2 o 3));
R’ se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, y propilo;
R’’ se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, propilo, butilo, -C(O)-metilo y -C(O)-etilo, o R’ y R’’ tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un heterociclo de 4-6 miembros;
cada una de las porciones R4, R5, R6, R7, R8, R9, y Ri0 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-6, alquiniloC2-6, alqueniloC2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, y NR’R’’;
en donde cada que se presenta, alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, -NR’-S(O)w, y S(O)w-NR’R’’; alcoxiCi-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, NR’R’’, -NR’-S(O)w, y S(O)w-NR’R’’; cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alcoxiCi-6, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, y NR’R’’; fenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, n R’R’’, C(O)- NR’R’’, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, -S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), NR’-S(O)w, y -S(O)w-NR’R’’(donde w es i, 2 o 3), y heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, C(O)- NR’R’’, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, -S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), NR’-S(O)w, y -S(O)w-NR’R’’(donde w es i, 2 o 3)), y cicloalquiloC3-6; y
i2
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, el compuesto de la Fórmula 5 puede tener R7 seleccionado de H y F y/o R6 se selecciona de H y F y/o R5 puede ser seleccionado de H y F; y/o R10 puede estar seleccionado del grupo que consiste en H, metilo y F; y/o R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 puede ser H.
En algunas realizaciones, Y de la Fórmula 5 puede ser S.
También se proporciona un compuesto representado por:
en donde
Y es C(R11)2 , S(O)y, NRy y O en donde y es 0, 1, o 2;
Ry se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo;
Rm’ y Rm son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquiloC1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), C26alquenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), NR’R’’, e hidroxilo (por ejemplo, Rm’ y Rm pueden ser cada uno H en ciertas realizaciones);
Rc es H o alquiloC1-6;
R72 se selecciona cada que se presenta del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR’R’’, -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquiloC3-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), -S(O)w-NR’R’’ (donde w es 1, 2 o 3), y -NR’-S(O)w, (donde w es 1, 2 o 3));
R’ se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, y propilo;
R’’ se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, propilo, butilo, -C(O)-metilo y -C(O)-etilo, o R’ y R’’ tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un heterociclo de 4-6 miembros;
cada una de las porciones R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC1-6, alquiniloC2-6, alqueniloC2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, y NR’R’’;
en donde cada que se presenta, alquiloC1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR’R’’, -NR’-S(O)w, y S(O)w-NR’R’’; alcoxiC1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, NR’R’’, -NR’-S(O)w, y S(O)w-NR’R’’; cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, y NR’R’’; fenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, n R’R’’, C(O)- NR’R’’, -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), NR’-S(O)w, y -S(O)w-NR’R’’(donde w es 1, 2 o 3), y heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, NR’R’’, C(O)- NR’R’’, -C(O)-alquiloC1-6, -C(O)-alcoxiC1-6, -S(O)w-alquiloC1-6 (donde w es 1, 2 o 3), NR’-S(O)w, -S(O)w-NR’R’’(donde w es 1, 2 o 3)), y cicloalquiloC3-6, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, Rc de un compuesto de la fórmula 6 puede ser H o metilo, por ejemplo, H; y/o R7 puede ser seleccionado de H y F; y/o R6 puede ser seleccionado de H y F; y/o R5 puede ser seleccionado de H y F; y/o R10 puede ser seleccionado del grupo que consiste en H, metilo y F; y/o R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 puede ser H.
En ciertas realizaciones, la porción Y de la Fórmula 6 es S.
Se proporciona en la presente, en ciertas realizaciones, un compuesto representado por:
en donde
Y es C(R11)2 , S(O)y, NRy y O en donde y es 0, 1, o 2;
Ry se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo;
Rm’ y Rm son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquiloCi-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), C26alquenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), NR’R’’, e hidroxilo (por ejemplo, Rm’ y Rm pueden ser cada uno H en ciertas realizaciones);
Rc es H o alquiloCi-6;
R78 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)alcoxiCi-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquiloC3-6, -S(O)walquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), -S(O)w-NR’R’’ (donde w es i, 2 o 3), y -NR’-S(O)w, (donde w es i, 2 o 3));
R79 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)alcoxiCi-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquiloC3-6, -S(O)walquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), -S(O)w-NR’R’’ (donde w es i, 2 o 3), y -NR’-S(O)w, (donde w es i, 2 o 3));
R’ se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, y propilo;
R’’ se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, propilo, butilo, -C(O)-metilo y -C(O)-etilo, o R’ y R’’ tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un heterociclo de 4-6 miembros;
cada una de las porciones R4, R5, R6, R7, R8, R9, y Ri0 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-6, alquiniloC2-6, alqueniloC2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, y NR’R’’;
en donde cada que se presenta, alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, -NR’-S(O)w, y S(O)w-NR’R’’; alcoxiCi-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, NR’R’’, -NR’-S(O)w, y S(O)w-NR’R’’; cicloalquiioC3-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alcoxiCi-6, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, y NR’R’’; fenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, n R’R’’, C(O)- NR’R’’, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, -S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), NR’-S(O)w, y -S(O)w-NR’R’’(donde w es i, 2 o 3), y heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6,cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, C(O)- NR’R’’, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, -S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), NR’-S(O)w, y -S(O)wNR’R’’(donde w es i, 2 o 3), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Rc es H o metilo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de la fórmula 7 puede tener Rc como H; y/o R7 puede ser seleccionado de H y F; y/o R6 puede ser seleccionado de H y F; y/o R5 puede ser seleccionado de H y F; y/o Ri0 puede estar seleccionado del grupo que consiste en H, metilo y F; y/o cada uno de R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ri0, y R11 puede ser H.
Por ejemplo, la descripción actual también proporciona, en parte, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de la Tabla i, 2, 3, 4, 5, 6 y 7. También se contemplan en la presente los compuestos:
i4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un segundo aspecto, se proporciona un método para la síntesis de los compeustos descritos. El método sigue el Esquema de Reacción Sintético 1, como se ilustra en la FIG. 1. Se forma una primera mezcla que comprende los reactivos 1 y 2 para la etapa sintética A para proporcionar el intermediario sintético 3. La etapa sintética A puede conducirse en un solvente orgánico, por ejemplo un solvente aprótico polar tal como dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dioxano, hexametilfosforotriamida, y tetrahidrofurano. La reacción puede conducirse en presencia de una base, por ejemplo un carbonato tal como Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Rb2CO3, Cs2CO3, MgCO3, CaCO3, SrCO3, y BaCO3.
En el reactivo 1, la porción -YH se selecciona del grupo que consiste en -SH, -OH, y -N (R 12)H, en donde R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En los intermediarios 3, 4, 5, y en el producto 6, la porción -Y - se selecciona del grupo que consiste en -S-, -O-, y -N(R12)-. Las porciones P1 y P2 son grupos protectores carboxilo independientemente seleccionados, tales como grupos metoxilo o etoxilo. En algunos casos, al menos uno de P3 y P4 es un grupo protector amino, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste en carbobenciloxi (Cbz), pmetoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ), terc-butiloxicarbonilo (BOC), 9fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), acetilo (Ac), benzoilo (Bz), bencilo (Bn), grupo carbamato, p-Metoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxibencilo (DMPM), p-metoxifenilo (PMP), tosilo (Ts), sulfonamidas (Nosyl y Nps). Alternativamente, la porción -N(P3)(P4) puede ser un grupo que puede transformarse en un grupo amino por reacciones químicas apropiadas. A modo de ejemplo, la porción -N(P3)(P4) puede ser un grupo -N O 2 que se transforma en una porción amino (-NH 2) por la reacción con un reductor.
En la etapa sintética B, los grupos protectores P1 y P2 se remueven para proporcionar porciones carboxilo. En casos donde P1 y P2 son grupos alcoxi, estos pueden alcanzarse por hidrólisis, por ejemplo en presencia de una base o ácido. El grupo -N (P3)(P4) se transforma en una porción amino, como se ejemplifica anteriormente, para proporcionar el intermediario. En la etapa sintética C, el grupo amino del intermediario 4 se hace reaccionar con el grupo carboxi en la otra porción fenilo, para formar la porción 1,4-tiazepan-5-ona del intermediario 5. La formación de este enlace amida puede acelerarse por la adición de activadores. Los ejemplos de activadores incluyen carbodiimidas, tales como N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), y carbonil diimidazol (CDI); y triazololes, tales como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt). Otros activadores incluyen HBTU, HATU, HCTU, TBTU, y PyBOP.
En la etapa sintética D, el intermediario 5 se hace reaccionar con una molécula de la fórmula R2NH2 para crear un enlace amida y proporcionar productos de la Fórmula 6. Como con la etapa sintética C, la formación del enlace amida puede acelerarse con un activador. En la FIG. 2 se ilustra un Esquema Sintético de ejemplo.
En un aspecto adicional, se proporciona un método para tratar una infección por hepatitis B en un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar a un sujeto o paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito, y/o la administración de un primer compuesto descrito y opcionalmente, y adicional a este, diferentes compuestos descritos. En otra realización, se proporciona un método para tratar una infección por hepatitis B en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a un sujeto o paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito, o dos o más compuestos divulgados.
Para el uso de acuerdo con este aspecto, se espera que la dosificación adecuada sea variada dependiendo de, por ejemplo, el compuesto particular empleado, el modo de administración, y la naturaleza y gravedad de la infección a tratar, así como la infección específica a ser tratada y está dentro del ámbito de competencia del médico tratante. Por lo general, una dosis de administración indicada puede estar en el intervalo entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 pg/kg de peso corporal. En algunos casos, la dosis de administración del compuesto puede ser inferior a 400 pg/kg de peso corporal. En otros casos, la dosis de administración puede ser inferior a 200 pg/kg de peso corporal. En aún otros casos, la dosis de administración puede estar en el intervalo entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal. La dosis se puede administrar convenientemente una vez al día, o en dosis divididas de hasta, por ejemplo, cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
Un compuesto se puede administrar por cualquier vía convencional, en particular: por vía enteral, tópica, oral, nasal, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, a través de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables, por inyección intravenosa, intra-muscular, subcutánea, o intra-peritoneal. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas adecuadas incluirán aquellas formuladas de una manera convencional usando uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables, y cualquiera de aquellos conocidos y disponibles comercialmente y actualmente empleados en el entorno clínico. Por lo tanto, los compuestos pueden formularse para administración oral, bucal, tópica, parenteral, rectal o transdérmica o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea oral o nasal).
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo
estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, ésteres grasos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservadores (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, aromatizantes, colorantes y edulcorantes según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral también se pueden formular adecuadamente para dar liberación controlada o liberación sostenida de los compuestos activos durante un período prolongado. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional conocida por el experto en la materia.
Un compuesto divulgado también se puede formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos grasos o acuosos, y pueden contener aditivos tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el compuesto puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes del uso. Los compuestos también se pueden formular para administración rectal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
En algunos casos, un compuesto divulgado puede ser administrado como parte de una terapia de combinación junto con uno o más antivíricos. Los antivíricos ejemplares incluyen análogos de nucleósidos, interferón a, y otros efectores de ensamble, por ejemplo heteroarildihidropirimidinas (HAPs) tales como metil 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(piridin-2-il)-1,4dihidropirimidin-5-carboxilato (HAP-1). Por ejemplo, se proporciona en la presente un método para tratar un paciente que padece de hepatitis B, que comprende administrar a un sujeto un primera cantidad de un compeusto descrito y una segunda cantidad de un antivírico, y otro agente anti VHB, por ejemplo una segunda cantidad de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en: otro promotor de ensamble de cápside VHB (tal como ciertos compuestos descritos en la presente o por ejemplo GLS4, BAY 41-4109, AT-130, DVR-23 (por ejemplo, como se describe enseguida),
NVR 3-778, NVR1221 (por código); y N890 (como se describe enseguida):
otros CpAMs tales como aquellos descritos en las siguientes solicitudes de patente incorporadas por ello para referencia: WO2014037480, WO2014184328, WO2013006394, WO2014089296, WO2014106019, WO2013102655, WO2014184350, WO2014184365, WO2014161888, WO2014131847, WO2014033176, WO2014033167, y WO2014033170; análogos de nucleósido que interfieren con la polimerasa vírica, tales como entecavir (Baraclude), Lamivudina, (Epivir-HBV), Telbivudina (Tyzeka, Sebivo), Adefovir dipivoxil (Hepsera), Tenofovir (Viread), Tenofovir alafenamida fumarato (Ta F), profármacos de tenofavir (por ejemplo AGX-1009), L-FMAU (Clevudina), LB80380 (Besifovir) y:
inhibidores víricos tales como Myrcludex B y derivados de lipopéptido relacionados; inhibidores de secreción HBsAg tales como REP 9AC' y polímeros anfifáticos basados en ácido nucleico relacionados, HBF-0529 (PBHBV-001), PBHBV-2-15 como se describe enseguida:
y BM601 como se describe enseguida:
interruptores de la formación de nucleocápside o integridad tal como NZ-4/W28F:
inhibidores de la formación de ADNccc: tales como BSBI-25, CCC-0346, CCC-0975 (como se describe enseguida):
transcuerpos dirigidos por HBc tales como aquellos descritos en Wang Y, et al, Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. Immunopharmacol (2014), localizado en //dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028; mutantes de proteína núcleo antivírico (tal como Cp183V124W y mutaciones relacionadas como se describe en WO/2013/010069, WO2014/074906 cada una incorporada para referencia); inhibidores de interacciones HBx tales como ARNi, polímeros basados en ácido nucleico y antisentido dirigidos a ARN VHB;, por ejemplo, ARNi (por ejemplo ALN-VHB, ARC-520, TKM-VHB, ddARNi), antisentido (ISIS-HBV), o polímero basado en ácido nucleico: (REP 2139Ca); inmunoestimulantes tales como Interferon alfa 2a (Roferon), Intron A (interferon alfa 2b), Pegasys (peginterferon alfa 2a), IFN 2b pegilado, IFN lambda 1a y PEG IFN lambda 1a, Wellferon, Roferon, Infergen, agonista linfotoxina beta tales como CBE11 y BS1); potenciadores inmunes no de interferón tales como Timosin alfa-1 (Zadaxin) y Interleucina-7 (CYT107); agonistas TLR-7/9 tales como GS-9620, CYT003, Resiquimod; inhibidores de Ciclofilina tales como NVP018; OCB-030; SCY-635; Alisporivir; NIM811 y
análogos de ciclosporina relacionados; vacunas tales como GS4774, TG1050, vacunas de antígeno núcleo; imitadores SMAC tales como birinapant y otros antagonistas IAP; moduladores Epigenéticos tales como inhibidores KMT (EZH1/2, G9a, SETD7, inhibidores Suv39), inhibidores PRMT, inhibidores HDAC, agonistas SIRT, inhibidores HAT, antagonistas WD (por ejemplo OICR-9429), inhibidores PARP, inhibidores APE, inhibidores DNMT, inhibidores LSD1, inhibidores JMJD HDM, y antagonistas de Bromodominio; inhibidores de cinasa tales como antagonistas TKB1, inhibidores PLK1, inhibidores SRPK, inhibidores CDK2, inhibidores de cinasa ATM y ATR; agonistas STING; Ribavirina; N-acetil cisteína; NOV-205 (BAM205); Nitazoxanida (Alinia), Tizoxanida; Híbrido de Ácido Nucleico de Molécula Pequeña SB 9200 (SMNH); DV601; Arbidol; agonistas FXR (tales como GW 4064 y Fexaramin); anticuerpos, proteínas terapéuticas, terapia de genes, y biológicos dirigidos contra componentes víricos o que interactúan con proteínas hospederas.
En algunas realizaciones, la primera y segunda cantidades juntas comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz. La primera cantidad, la segunda cantidad, o ambas pueden ser la misma, más, o menos que las cantidades efectivas de cada compuesto administradas como monoterapia. Las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto descrito y antivírico pueden coadministrarse al sujeto, es decir, administrarse al sujeto simultáneamente o por separado, en cualquier orden dado y por la misma o diferentes vías de administración. En algunos casos, puede ser ventajoso iniciar la administración de un compuesto descrito primero, por ejemplo uno o más días o semanas antes de la iniciación de la administración del antivírico. Por otra parte, los fármacos adicionales pueden administrarse en combinación con la terapia de combinación anteriormente mencionada.
En otra realización, el compuesto divulgado puede conjugarse (por ejemplo unirse convalentemente de manera directa o a través de ligadores moleculares al carbono libre, nitrógeno (por ejemplo un grupo amino), u oxígeno (por ejemplo un éster activo) de un compuesto descrito), con una porción de detección, por ejemplo una porción de fluoróforo (tal porción puede por ejemplo volver a emitir una cierta frecuencia de luz durante el enlace a un virus y/o durante la exitación del fotón. Los fluoróforos contemplados incluyen AlexaFluor® 488 (Invitrogen) y BODIPY FL (Invitrogen), así como fluoresceína, rodamina, cianina, indocarbocianina, antraquinonas, proteínas fluorescentes, aminocoumarina, metoxicoumarina, hidrooxicoumarina, Cy2, Cy3, y similares. Tales compuestos descritos conjugados a una porción de detecciuón pueden usarse en, por ejemplo, un método para detectar trayectorias del VHB o biológicas, por ejemplo, in vitro o in vivo; y/o métodos para evaluar compuestos nuevos para actividad biológica.
Ejemplos
Los compuestos descritos en la presente pueden prepararse en un número de maneras basadas en las enseñanzas contenidas en la presente y procedimientos sintéticos conocidos en la técnica. En la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de estudios diagnósticos, puedel elegirse como las condiciones normales para dicha reacción, a menos que se indique lo contrario. Debe entenderse por un experto en la técnica de síntesis orgánica que la presente funcionalidad sobre varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para aquel experto en la técnica, y métodos alternos por lo tanto son indicados. Los materiales de partida para los ejemplos se encuentran compercialmente disponibles o se preparan fácilmente por métodos estándar de materiales conocidos.
Ejemplo 1: Síntesis de ácido 11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (6) - un intermedio común
Síntesis de 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-3-nitrobenzoato de metilo (3):
A una solución agitada de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (30 g, 150.67 mmol) en DMF (300 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de cesio (58.76 g, 180.8 mmol) y 2-mercaptobenzoato de metilo 1 (22.6 mL, 165.47 mmol) a TA; se calentó a 55-60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (1500 mL) y el sólido precipitado se filtró para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con agua (500 mL), hexano (200 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 3 (48.8 g, 93%) como un sólido amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 8 8.85 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Síntesis de 3-amino-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio) benzoato de metilo (4):
A una solución agitada del compuesto 3 (48 g, 138.32 mmol) en MeOH (1000 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/C (20 g, húmedo) a TA bajo atmósfera de hidrógeno en un autoclave (7.03 kg/cm2 (100 psi) de presión) y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con 50% MeOH/ CH2Ch (500 mL). El filtrado se removió in vacuo para obtener el producto crudo el cual se trituró con éter dietílico (200 mL), se lavó con hexano (200 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 4 (40 g, 91%) como un sólido amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 7.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Síntesis de ácido 3-amino-4-((2-carboxifenil)tio)benzoico (5):
A una solución agitada del compuesto 4 (40 g, 126.18 mmol) en THF: H2O (5: 1, 400 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (26 g, 619.0 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 48 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El pH del residuo se acidificó con HCl 2 N a ~2. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 5 (34.6 g, 95%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.1); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 8 13.00 (br s, 2H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H).
Síntesis de ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (6 ):
A una solución agitada del compuesto 5 (31 g, 107.26 mmol) en THF (600 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (86.88 g, 536.29 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N a pH~4. El sólido obtenido se filtró y se secó adicionalmente al usar tolueno (2 x 200 mL) para proporcionar el compuesto 6 (26 g, 90%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 613.22 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 7.64 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 3H).
Ejemplo 2: Síntesis de ácido 2-cloro-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (14) - un intermediario común
Síntesis de 5-cloro-2-((4-metoxibencil)tio) benzonitrilo (9):
A una solución agitada de 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo 7 1 g, 6.41 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó carbonato de cesio (2.30 g, 7.05 mmol) a TA; se calentó a 40 °C y a esto se le agregó (4-metoxifenil) metanotiol 8 (1.08 g, 7.05 mmol); se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 3-5% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 9 (1 g, 54%) como un sólido blanco. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.6); RMN-1H (CDCla, 500 MHz): 67.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
Síntesis de 5-cloro-2-mercaptobenzonitrilo (10):
10
Una solución agitada del compuesto 9 (1 g, 3.47 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL) bajo atmósfera inerte se agitó a 70 °C por 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto crudo 10 (590 mg) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (CDCla, 500 MHz): 67.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H).
Síntesis de 4-((4-cloro-2-cianofenil)tio)-3-nitrobenzoato de metilo (11):
11
A una solución agitada del compuesto 10 (620 mg, 3.11 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó carbonato de cesio (1.1 g, 3.42 mmol) a TA; se calentó a 40 °C y se agitó durante 10 min. A esto se le agregó 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (582 mg, 3.42 mmol) a 60 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 25% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 11 (600 mg, 55%) como un sólido amarillo pálido. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H
(DMSO-de, 400 MHz): 68.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
Síntesis de 3-amino-4-((4-cloro-2-cianofenil)tio) benzoato de metilo (12):
A una solución agitada del compuesto 11 (450 mg, 1.29 mmol) en ácido acético (15 mL) bajo atmósfera inerte se agregó polvo de hierro (724 mg, 12.9 mmol) a TA; se calentó a 90 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se basificó con solución de NaHCO3 saturada (15 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con 3% EtOAc/hexanos (2 x 5 mL) para proporcionar el compuesto 12 (290 mg, 70%) como un sólido amarillo pálido. TLC: 20% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.7); RMN1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.05 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-5clorobenzoico (13):
A una solución agitada del compuesto 12 (450 mg, 1.41 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó hidróxido de potasio (792 mg, 14.1 mmol) en agua (3 mL) a 0°C; se calentó a 90 °C y se agitó durante 9 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se acidificó con HCl 1 N a pH~4.0. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 13 (350 mg, 76%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 12.92 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (br s, 2H).
Síntesis de ácido 2-cloro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (14):
14
A una solución agitada del compuesto 13 (30 mg, 0.09 mmol) en THF (2 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (45 mg, 0.27 mmol) a TA y se agitó durante 7 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se acidificó con HCl 2 N a pH~4.0. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter (2 x 3 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 14 (15 mg, 53%) como un sólido blanquecino. TLC: 15% MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 13.05 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.64 (s, 2H).
Ejemplo 3: Síntesis de ácido 3-doro-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxíNco (21) - un intermediario común
16
A una solución agitada de 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo 15 (1 g, 6.41 mmol) en DMF (25 mL) bajo atmósfera inerte se agregó carbonato de cesio (2.30 g, 7.05 mmol) a TA; se calentó a 40 °C y a esto se le agregó (4-metoxifenil) metanotiol 8 (1.08 g, 7.05 mmol); se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 4% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 16 (900 mg, 48%) como un sólido blanco. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.6); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 87.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
Síntesis de 4-cloro-2-mercaptobenzonitrilo (17):
17
Una solución agitada del compuesto 16 (900 mg, 3.11 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL) bajo atmósfera inerte a TA se calentó a 70 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto crudo 17 (527 mg) como un sólido marrón. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.1); RMN-1H (cD c l3, 400 MHz): 87.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.13 (s, 1H).
Síntesis de 4-((5-cloro-2-cianofenil)tio)-3-nitrobenzoato de metilo (18):
A una solución agitada del compuesto 17 (550 mg, 2.76 mmol) en DMF (15 mL) bajo atmósfera inerte se agregó carbonato de cesio (988 mg, 3.04 mmol) a TA; se calentó a 40 °C y se agitó durante 10 min. A esto se le agregó 4fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (515 mg, 3.04 mmol) a 60 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL). El sólido obtenido se filtró, se lavó con 15% EtOAc/hexanos (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 18 (700 mg, 73%) como un sólido amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 68.69 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Síntesis de 3-amino-4-((5-cloro-2-cianofenil)tio) benzoato de metilo (19):
19
A una solución agitada del compuesto 18 (700 mg, 2.01 mmol) en ácido acético (15 mL) bajo atmósfera inerte se agregó polvo de hierro (1.12 g, 20.11 mmol) a TA; se calentó a 90 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se basificó con solución de 10% NaHCO3 (20 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 19 (500 mg, 78%) como un sólido amarillo. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.8); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 67.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-4clorobenzoico (20):
A una solución agitada del compuesto 19 (500 mg, 1.57 mmol) en MeOH (6 mL) se agregó hidróxido de potasio (1.32 mg, 23.5 mmol) en agua (6 mL) a 0°C; se calentó a 90 °C y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH~6.0. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter (2 x 7 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 20 (375 mg, 74%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 68.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H).
Síntesis de ácido 3-cloro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (21):
A una solución agitada del compuesto 20 (375 mg, 1.16 mmol) en THF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (564 mg, 3.48 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (15 mL) y se acidificó con HCl 6 N a pH~1.0. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 21 (285 mg, 81%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 614.56 (br s, 2H), 10.90 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H).
Ejemplo 4: Síntesis de ácido 1-fluoro-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (28) - un intermediario común
A una solución agitada de 2, 6-difluorobenzoato de metilo 22 (10 g, 58.13 mmol) en DMF (100 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron (4-metoxifenil) metanotiol 8 (8.96 g, 58.13 mmol), carbonato de cesio (20.8 g, 63.95 mmol) a 0°C; se calentó a 10 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 800 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10-15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 23 (7.5 g, 42%) como un sólido blanco. TLC: 10% EtOAc/hexanos(Rf 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz) 67.53-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
Síntesis de 2-fluoro-6-mercaptobenzoato de metilo (
Una solución agitada del compuesto 23 (7.5 g, 24.5 mmol) en ácido trifluoroacético (100 mL) a TA bajo atmósfera inerte se calentó a 60-65 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles y se secó in vacuo para obtener el compuesto 24 (4.6 g) como un jarabe marrón. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7).
Síntesis de 2-fluoro-6-((4-(metoxicarbonil)-2-nitrofenil)tio) benzoato de metilo (25):
A una solución agitada de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (4.5 g, 22.61 mmol) en DMF (100 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron el compuesto 24 (4.6 g, crudo), carbonato de cesio (11 g, 33.91 mmol) a TA; se calentó a 60-65 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (600 mL) y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se filtró, se trituró con 10% EtOAc/hexanos(2 x 20 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 25 (7 g, 85%) como un sólido amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.65 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Síntesis de 2-((2-amino-4-(metoxicarbonil)fenil)tio)-6fluorobenzoato de metilo (26):
A una solución agitada del compuesto 25 (7.09 g, 19.17 mmol) en MeOH (200 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/ C (3.5 g) a TA y se agitó bajo hidrógeno a 5.62 kg/cm2 (5.62 kg/cm2 (80 psi)) por 16 h en un autoclave. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con 40% MeOH/ CH2Ch (3 x 500 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo.
El compuesto crudo se trituró con 20% EtOAc/hexanos (200 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 26 (5 g, 78%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf.0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.45 7.36 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)
:
A una solución agitada del compuesto 26 (5 g, 14.92 mmol) en THF: H2O (5: 1, 90 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (3.13 g, 74.62 mmol) a TA y se agitó durante 16 h y se calentó a 80 °C para 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (200 mL) y se acidificó con HCl 2 N a pH~4. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 27 (4 g, 87%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.1); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 612.89 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (br s, 2H).
Síntesis de ácido 1-fluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (28):
28
A una solución agitada del compuesto 27 (4 g, 13.02 mmol) en THF (100 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (10.56 g, 65.1 mmol) a TA y se agitó durante 26 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua helada (80 mL) y se acidificó con HCl 2 N a pH~4. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 28 (3.3 g, 88%) como un sólido blanquecino. TLC: 15% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 13.33 (br s, 2H), 11.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H).
Ejemplo 5: Síntesis de ácido 2-fluoro-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (35) - un intermediario común
Síntesis de metil-5-fluoro-2-((4-metoxibencil)tio)benzoato (30):
A una solución agitada de 2, 5-difluorobenzoato de metilo 29 (1 g, 5.80 mmol) en DMF (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron (4-metoxifenil) metanotiol 8 (985 mg, 6.39 mmol), carbonato de cesio (2.07 g, 6.39 mmol) a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5-7% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 30 (700 mg, 40%) como un sólido blanco. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 87.64-7.61 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Síntesis de 5-fluoro-2-mercaptobenzoato de metilo (31):
31
Una solución agitada del compuesto 30 (700 mg, 2.28 mmol) en ácido trifluoroacético (7 mL) a TA bajo atmósfera de argón se calentó a 60-65 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles y se secó in vacuo para obtener el compuesto 31 (380 mg, 89%) como un jarabe marrón. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7); RMN-1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 8 7.707.58 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
Síntesis de 5-fluoro-2-((4-(metoxicarbonil)-2nitrofenil)tio) benzoato de metilo (32):
A una solución agitada de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (350 mg, 1.75 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron el compuesto 31 (360 mg, 1.93 mmol), carbonato de cesio (1.14 g, 3.51 mmol) a t A; se calentó a 6065 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 7-10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 32 (500 mg, 78%) como un sólido amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); Rm N-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 8.64 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Síntesis de 2-((2-amino-4-(metoxicarbonil)fenil)tio)-5fluorobenzoato de metilo (33):
A una solución agitada del compuesto 32 (500 mg, 1.36 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 10% Pd/ C (300 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con 20% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 8-10%
EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 33 (300 mg, 66%) como un sólido amarillo pálido. TLC: 30% EtOAc/hexanos(Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-5-fluorobenzoico (34):
A una solución agitada del compuesto 33 (300 mg, 0.89 mmol) en THF: H2O (5: 1, 6 mL) bajo atmósfera de argón se agregó monohidrato de hidróxido de litio (188 mg, 4.47 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (15 mL) y se acidificó con HCl 6 N a pH~4. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 34 (180 mg, 66%) como un sólido blanco. TLC: 50% EtOAc/hexanos(Rf: 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 12.99 12.96 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 6.61 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 2H).
Síntesis de ácido 2-fluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (35):
35
A una solución agitada del compuesto 34 (180 mg, 0.58 mmol) en THF (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó CDI (284 mg, 1.75 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua helada (10 mL) y se acidificó con HCl 6 N a pH~4. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 35 (80 mg, 47%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 13.30 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H).
Ejemplo 6 : Síntesis de ácido 3-fluoro-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (42) - un intermediario común
Síntesis de 4-fluoro-2-((4-metoxibencil)tio) benzoato de metilo (37):
37
A una solución agitada de 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo 36 (2 g, 8.58 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron (4-metoxifenil) metanotiol 8 (1.58 g, 10.25 mmol), carbonato de cesio (4.18 g, 12.80 mmol) a TA y se purgó bajo atmósfera de argón por 30 min. A esto se le agregó Pd(dppf)2Cl2 (306 mg, 0.42 mmol); se calentó a 120 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 7% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 37 (1.6 g, 61%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% EtOAc/hexanos(Rf 0.4); RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): 88.01 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
Síntesis de 4-fluoro-2-mercaptobenzoato de metilo (38):
38
Una solución agitada del compuesto 37 (2.2 g, 7.18 mmol) en ácido trifluoroacético (30 mL) a TA bajo atmósfera inerte se calentó a 90 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto 38 (1.33 g, crudo) como un jarabe marrón. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.8).
Síntesis de 4-fluoro-2-((4-(metoxicarbonil)-2nitrofenil)tio) benzoato de metilo (39):
A una solución agitada de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (1.29 g, 6.93 mmol) en DMF (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de cesio (2.93 g, 9.01 mmol) y el compuesto 38 (1.2 g, 6.03 mmol) a TA; se calentó a 55-60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL), el sólido precipitado se filtró para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con pentano (2 x 20 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 39 (1.5 g, 68%) como un sólido amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSOde, 400 MHz): 6 8.63 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.53 7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((4-carboxi-2-nitrofenil)tio)-
A una solución agitada del compuesto 39 (1.5 g, 4.10 mmol) en THF: H2O (4: 1, 20 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (690 mg, 16.4 mmol) a TA, se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El pH del residuo se acidificó con HCl 2 N a ~6. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 40 (1.2 g, 86%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 13.46 (br s, 2H), 8.58
(s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-4fluorobenzoico (41):
A una solución agitada del compuesto 40 (1.2 g, 3.56 mmol) en MeOH (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/ C (300 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (20 mL). El filtrado se removió in vacuo para obtener el producto crudo el cual se trituró con 10% EtOAc/ n-pentano (50 mL) para proporcionar el compuesto 41 (1 g, 91%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 12.96 (br , 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H).
Síntesis de ácido 3-fluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (42):
42
A una solución agitada del compuesto 41 (1 g, 3.25 mmol) en THF (30 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (1.61 g, 9.77 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N a pH~4. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua (20 mL), éter (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 42 (760 mg, 80%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 613.24 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H).
Ejemplo 7: Síntesis de ácido 4-fluoro-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (50) - un intermediario común
Síntesis de 2, 3-difluorobenzoato de metilo (44):
44
A una solución agitada de ácido 2, 3-difluorobenzoico 43 (1 g, 6.28 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó Conc. H2SO4 (5 mL) a 0°C y se calentó a reflujo por 36 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y el pH se justó a ~8 con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 44 (800 mg, 74%) como un sólido blanquecino. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf. 0.8); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz) 67.80 - 7.65 (m, 2H), 7.41-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
Síntesis de 3-fluoro-2-((4-metoxibencil)tio) benzoato de metilo (45):
45
A una solución agitada del compuesto 44 (800 mg, 4.65 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron (4-metoxifenil) metanotiol 8 (282 mg, 5.11 mmol), carbonato de cesio (1.66 g, 5.11 mmol) a TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó agua (25 mL) y se extrajo con éter (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 45 (750 mg, 53%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 67.49-7.36 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H);
Síntesis de 3-fluoro-2-mercaptobenzoato de metilo
46
Una solución agitada del compuesto 45 (750 mg, 2.45 mmol) en ácido trifluoroacético (7 mL) a TA bajo atmósfera inerte se calentó a 70 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción,
se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto 46 (1.1 g, crudo) como líquido incoloro. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.8).
Síntesis de 3-fluoro-2-((4-(metoxicarbonil)-2nitrofenil)tio) benzoato de metilo (47):
A una solución agitada del compuesto 46 (5.96 g, 3.20 mmol) en DMF (100 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron 4fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (5.8 g, 2.91 mmol), carbonato de cesio (10.41 g, 3.20 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (25 mL). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano (2 x 10 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 47 (7.8 g, 73%) como un sólido amarillo pálido. TLC: 30% EtOAc/hexanos(Rf.0.5); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 68.67 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.75 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 3H).
Síntesis de 2-((2-amino-4-(metoxicarbonil)fenil)tio)-3fluorobenzoato de metilo (48):
A una solución agitada del compuesto 47 (670 mg, 1.83 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/C (150 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) para 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 48 (500 mg, 81%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.59 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-3-fluorobenzoico (49):
A una solución agitada del compuesto 48 (500 mg, 1.49 mmol) en THF: H2O (4: 1, 20 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (376 mg, 8.95 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por
TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y se lavó con éter dietílico (2 x 25 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N a pH~4 y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo el cual se lavó con éter dietílico (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 49 (300 mg, 65%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 6 12.68 (br s, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H);
Síntesis de ácido 4-fluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (50):
A una solución agitada del compuesto 49 (300 mg, 0.97 mmol) en THF (15 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (474 mg, 2.92 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El pH del residuo se acidificó con HCl 4 N a ~2. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter dietílico (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 50 (150 mg, 53%) como un sólido blanquecino. TLC: 15% MeOH/ CH2Ch (Rf: 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 13.38 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H).
Ejemplo 8: Síntesis de ácido 7-fluoro-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (55) - un intermediario común
A una solución agitada de 2, 4-difluoro-5-nitrobenzoato de metilo 51 (9.0 g, 41.45 mmol) en DMF (100 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron 2-mercaptobenzoato de metilo 1 (6.97 g, 41.45 mmol), carbonato de cesio (14.82 g, 45.60 mmol) a 0°C; se calentó a 10 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (800 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron bajo sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 52 (11 g, 73%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 68.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 6.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
Síntesis de 5-amino-2-fluoro-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio) benzoato de metilo (53):
A una solución agitada del compuesto 52 (11 g, 30.13 mmol) en MeOH (400 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/ C (5 g) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con 30% MeOH/ CH2Cl2 (3 x 60 mL). El filtrado se removió in vacuo para proporcionar el compuesto 53 (6.5 g, 64%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 6 8.017.88 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Síntesis de ácido 5-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2fluorobenzoico (54):
A una solución agitada del compuesto 53 (6.5 g, 19.4 mmol) en THF: H2O (4: 1, 90 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (4 g, 97.01 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El pH del residuo se acidificó con HCl 2 N a ~4. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 54 (4.5 g, 75.6%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/ hexano (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 6 13.19 (br s, 2H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (br s, 2H).
Síntesis de ácido 7-fluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (55):
A una solución agitada del compuesto 54 (4.5 g, 14.65 mmol) en THF (100 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (11.88 g, 73.28 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 N a pH~4; el sólido precipitado se filtró, se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 55 (3.5 g, 83%) como un sólido blanquecino. TLC: 15% MeOH/ CH2Ch (Rf.
0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 613.61 (br s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.747.65 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H).
Ejemplo 9: Síntesis de ácido 7, 9-difluoro-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (62) - un intermediario común
Síntesis de ácido 2, 4, 6-trifluoro-3-nitrobenzoico (57):
Al ácido 2, 4, 6-trifluorobenzoico 56 (15 g, 85.22 mmol) a 0 °C, ácido nítrico fumante (20 mL) se agregó gota a gota por 10 min; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (500 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 57 (20 g) como un líquido amarillo pálido. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch 0.05 mL CH3COOH (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-cfe,400 MHz): 814.12 (br s, 1H), 7.83 (td, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H).
Síntesis de 2, 4, 6-trifluoro-3-nitrobenzoato de metilo (58):
A una solución agitada del compuesto 57 (20 g) en MeOH (200 mL) bajo atmósfera de argón se agregó ácido sulfúrico concentrado (20 mL) gota a gota por 20 min a 0°C y se calentó a reflujo por 48 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5-8% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 58 (14 g, 70% para 2 etapas) como un jarabe amarillo pálido. TLC: 20% EtOAc/ hexano (Rf. 0.8); RMN-1H (DMSO-da, 400 MHz): 87.88 (td, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
Síntesis de 2, 6-difluoro-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-3-nitrobenzoato de metilo (59):
A una solución agitada de compuestos 58 (14 g, 59.57 mmol) en DMF (300 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron 2mercaptobenzoato de metilo 1 (11.1 g, 66.07 mmol), carbonato de cesio (38.77 g, 119.14 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 mL), salmuera (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto 59 (14.5 g, 64%) como jarabe amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-cfe, 500 MHz): 87.98 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
Síntesis de 3-amino-2, 6-difluoro-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio) benzoato de metilo (60):
A una solución agitada del compuesto 59 (18 g, 46.99) en MeOH (400 mL) bajo atmósfera inerte se agregó Pd/C (9 g, 50% húmedo) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno en un autoclave (5 kg/cm2 presión) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (500 mL). El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 60 (15.1 g, 91%) como un sólido semi incoloro. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.5); RMN-1H (DMSO-da, 500 MHz): 68.00-7.93 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.76-6.64 (m, 1H), 5.54-5.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Síntesis de ácido 3-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2, 6difluorobenzoico (61):
A una solución agitada del compuesto 60 (15.1 g, 39.42 mmol) en THF: H2O (4: 1,250 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (8.3 g, 197.61 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo, se diluyó con agua (100 mL) y se lavó con EtOAc (2 x 100 mL). El pH de la capa acuosa se acidificó con HCl 4 N a ~4. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (100 mL), pentano (100 mL). El sólido obtenido se secó adicionalmente usando tolueno (150 mL) para proporcionar el compuesto 61 (11 g, 79%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 6 13.24 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (br s, 2H).
Síntesis de ácido 7,9-difluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (62):
A una solución agitada del compuesto 61 (10 g, 30.76 mmol) en THF (200 mL) bajo atmósfera de argón se agregó CDI (14.9 g, 81.97 mmol) a TA y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (300 mL) y el pH se ajustó a ~3 con HCl 2 N. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua (100 mL), pentano (50 mL) y éter dietílico (150 mL) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 62 (2.83 g, 30%) como un sólido rojo ladrillo. TLC: 15% MeOH/ C^Cfe (Rf 0.3); RMN-1H (DMSO-cfe, 500 MHz): 614.19 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 3H).
Ejemplo 10: ácido 2-metoxi-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (70) - un intermediario común
Síntesis de 5-metoxi-2-(((trifluorometil) sulfonil) oxi) benzoato de metilo (64):
64
A una solución agitada de 2-hidroxi-5-metoxibenzoato de metilo 63 (2 g, 10.97 mmol) en piridina (8 mL) bajo atmósfera inerte se agregó anhídrido tríflico (3.56 g, 12.62 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h; se calentó a 40 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con éter (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N (40 mL), agua (40 mL), salmuera (40 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5-10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 64 (2.9 g, 85%) como líquido incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.6); RMN-1H (CDCla, 500 MHz): 87.50 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Síntesis de metil-5-metoxi-2-((4-metoxibencil)tio) benzoato (65):
65
A una solución agitada del compuesto 64 (500 mg, 1.59 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron (4-metoxifenil) metanotiol 8 (270 mg, 1.75 mmol), carbonato de cesio (1.035 g, 3.18 mmol) a TA y se degasificó por 20 min. A esto se le agregó Pd(dppf)2Ch (29.1 mg, 0.039 mmol); se calentó a 110 °C y se agitó durante 10 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10-15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 65 (280 mg, 55%) 10 como un sólido amarillo pálido. TLC: 10% EtOAc/hexanos(Rf. 0.4); RMN-1H (CDCla, 500 MHz): 87.42 (s, 1H), 7.28 7.25 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
Síntesis de 2-mercapto-5-metoxibenzoato de metilo (66):
66
Una solución agitada del compuesto 65 (280 mg, 0.88 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL) a TA bajo atmósfera inerte se calentó a 70 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto 66 (170 mg, crudo) como un jarabe marrón. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.8); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Síntesis de 5-metoxi-2-((4-(metoxicarbonil)-2nitrofenil)tio) benzoato de metilo (67):
A una solución agitada del compuesto 66 (150 mg, 0.75 mmol) en DMF (5 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (164 mg, 0.82 mmol), carbonato de cesio (490 mg, 1.50 mmol) a TA; se calentó a 55-60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15-25% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 67 (200 mg, 70%) como un sólido amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos(Rf. 0.3); Rm N-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.64 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
Síntesis de 2-((2-amino-4-(metoxicarbonil)fenil)tio)-5metoxibenzoato de metilo (68):
A una solución agitada del compuesto 67 (200 mg, 0.53 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/ C (100 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 26 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con 50% CH2Ch/ MeOH (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15-20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 68 (120 mg, 65%) como un sólido amarillo. TLC: 30% EtOAc/hexanos(Rf 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.42 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-5metoxibenzoico (69):
A una solución agitada del compuesto 68 (120 mg, 0.34 mmol) en THF: H2O (4: 1, 5 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (72.5 mg, 1.72 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se acidificó con HCl 6 N a pH~4. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 69 (80 mg, 73%) como un sólido blanquecino. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 12.99 (br s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-metoxi-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (70):
A una solución agitada del compuesto 69 (80 mg, 0.25 mmol) en THF (5 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (122 mg, 0.75 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se acidificó con HCl 6 N a pH~4. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 70 (40 mg, 53%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 613.15 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 7.66 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H).
Ejemplo 11: ácido 7-metoxi-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (76) - un intermediario común
Síntesis de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo (72):
72
A una solución agitada de 4-fluoro-2-metoxibenzoato de metilo 71 (500 mg, 2.50 mmol) en ácido sulfúrico (1 mL) bajo atmósfera inerte se agregó la mezcla de ácido nítrico (0.125 mL), ácido sulfúrico (0.5 mL) a -5 °C y se agitó durante 10 min. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con C ^ C h (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución 10% NaHCO3 (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con éter dietílico (2 x 5 mL) para proporcionar el compuesto 72 (200 mg, 33%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 68.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
Síntesis de 2-metoxi-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-5nitrobenzoato de metilo (73):
A una solución agitada del compuesto 72 (200 mg, 0.81 mmol) en DMF (4 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron 2mercaptobenzoato de metilo 1 (151 mg, 0.89 mmol), carbonato de cesio (318 mg, 0.97 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción
se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 35 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 73 (200 mg, 61%) como un sólido amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 88.80 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
Síntesis de 5-amino-2-metoxi-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio) benzoato de metilo (74):
A una solución agitada del compuesto 73 (200 mg, 0.53 mmol) en MeOH (15 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/C (100 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 74 (110 mg, 60%) como un sólido amarillo pegajoso. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.6); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 8 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
Síntesis de ácido 5-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2metoxibenzoico (75):
A una solución agitada del compuesto 74 (110 mg, 0.31 mmol) en THF: H2O (5: 1, 3 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (66 mg, 1.58 mmol) a TA; se calentó a 70 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La capa acuosa se acidificó a pH~2 con HCl 6 N, el sólido obtenido se filtró, se lavó con n-hexano (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 75 (70 mg, 70%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 8 12.78 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H).
Síntesis de ácido 7-metoxi-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (76):
76
A una solución agitada del compuesto 75 (70 mg, 0.21 mmol) en THF (2 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (106 mg, 0.65 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo, se diluyó con agua helada (15 mL), se acidificó con HCl 6 N, el sólido obtenido se filtró, se lavó con 20% EtOAc/hexanos y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 76 (40 mg, 61%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 12.88 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
Ejemplo 12: Síntesis de ácido 6-metil-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (82) - un intermediario común
Síntesis de 4-bromo-3-metil-5-nitrobenzoato de metilo (78):
A una solución agitada de 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo 77 (500 mg, 2.18 mmol) en ácido sulfúrico: ácido trifluoroacético (1: 0.1, 6.6 mL) bajo atmósfera inerte se agregó nitrato de potasio (231 mg, 2.29 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 78 (540 mg, 95%) como aceite amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
Síntesis de 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-3-metil-5-nitrobenzoato de metilo (79):
A una solución agitada de 2-mercaptobenzoato de metilo 1 (575 mg, 2.18 mmol) en DMF (6 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de cesio (1.42 g, 4.37 mmol), compuesto 78 (385 mg, 2.29 mmol) a TA; se calentó a 65 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 mL), salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se recristalizó usando CH2Ch: n-pentano (1: 4, 5 mL) para proporcionar el compuesto 79 (120 mg, 16%) como un sólido amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (DMsO-cfe, 400 MHz): 68.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Síntesis de 3-amino-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-5metilbenzoato de metilo (80):
A una solución agitada del compuesto 79 (200 mg, 0.55 mmol) en MeOH (5 mL) bajo atmósfera inerte se agregó Pd/C (70 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto crudo 80 (175 mg, 96%) como un sólido amarillo. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.7); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 87.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Síntesis de ácido 3-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-
A una solución agitada del compuesto 80 (160 mg, 0.48 mmol) en THF: H2O (3: 1.5, 4.5 mL) se agregó hidróxido de litio (118 mg, 2.90 mmol) a TA y se agitó durante 24 h; se calentó a reflujo y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (15 mL), se filtró el sólido precipitado y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 81 (140 mg, 96%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf.0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 13.00 (br s, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 2.25 (s, 3H).
Síntesis de ácido 6-metil-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (82):
A una solución agitada del compuesto 81 (140 mg, 0.46 mmol) en THF (5 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (375 mg, 2.31 mmol) a TA y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo y se neutralizó con HCl 1 N, se filtró el sólido precipitado y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 82 (120 mg, 91%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 13.05 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 2H), 2.56 (s, 3H).
Ejemplo 13: Síntesis de ácido 7-metil-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (88) - un intermediario común
Síntesis de ácido 4-fluoro-2-metil-5-nitrobenzoico (84):
A una solución agitada de ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico 83 (500 mg, 3.24 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (2.5 mL) bajo atmósfera inerte se agregó nitrato de potasio (655 mg, 6.49 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (20 mL), se filtró el sólido precipitado y se secó in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5% MeOH/ Ch^Ch para proporcionar el compuesto 84 (300 mg, 60%) como un jarabe marrón. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf: 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 813.56 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
Síntesis de ácido 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-2metil-5-nitrobenzoico (85):
85
A una solución agitada de 2-mercaptobenzoato de metilo 1 (514 mg, 3.08 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de cesio (1.81 g, 5.57 mmol), compuesto 84 (560 mg, 2.78 mmol) a TA; se calentó a 60 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y el pH se ajustó a ~2 con HCl 1 N, se filtró el sólido precipitado y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto (500 mg, 52%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 813.47 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 7.60 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Síntesis de ácido 4-((2-carboxifenil)tio)-2-metil-5
86
A una solución agitada del compuesto 85 (500 mg, 1.45 mmol) en THF: H2O (2:1, 15 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (300 mg, 7.31 mmol) a TA y se agitó durante 8 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (15 mL), y el pH se ajustó a ~2 con HCl 1 N, se filtró el sólido precipitado y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto crudo (500 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.1); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 13.51 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
Síntesis de ácido 5-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2-metilbenzoico (87):
87
A una solución agitada del compuesto 86 (500 mg) en MeOH (15 mL) bajo atmósfera inerte se agregó Pd/ C (250 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 87 (430 mg) como un sólido blanquecino. TLC: MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.1); LC-MS: 84.24%; 304.5 (M++1); (columna; X-Select CSH C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 3.75 min. 0.05% TfA (Aq): ACN; 0.8 mL/min).
Síntesis de ácido 7-metil-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (88):
A una solución agitada del compuesto 87 (430 mg) en THF (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (1.15 g, 7.09 mmol) a TA y se agitó durante 18 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo y se neutralizó con HCl 1 N, se filtró el sólido precipitado y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 88 (290 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 613.15 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 207.69-7.68 (m, 2H), 7.67-7.44 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
Ejemplo 14: ácido 9-metil-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (97) - un intermediario común y Síntesis de ácido 7-metil-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (88) un intermediario común -Enfoque Alterno
Síntesis de mezcla de ácido 4-fluoro-2-metil-3nitrobenzoico (89) y ácido 4-fluoro-2-metil-5-nitrobenzoico (84):
A una solución agitada de ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico 83 (10 g, 64.51 mmol) en ácido acético (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregó ácido nítrico fumante (50 mL) a TA y se calentó a 80 °C por 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 mL). El precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar mezcla de compuestos 84 y 89 (5.3 g, 40%) como un sólido blanco. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-da 400 MHz): 613.30 (br s, 2H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9 5.9, Hz, 1H), 7.60 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.48 (s, 3H); (RMN-1H mostró la mezcla de compuestos 84 y 89 en la relación de 2: 1).
Síntesis de 4-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (91) y 4-fluoro-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo (90):
A una solución agitada del compuesto 84 y 89 (10 g) en MeOH (100 mL) bajo atmósfera de argón se concentró ácido sulfúrico (20 mL) a 0°C y se calentó a reflujo por 48 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar mezcla de compuestos 90 y 91 (6 g) como un jarabe espeso incoloro. TLC: 30% EtOAc/ hexano (Rf 0.5); r Mn -1H (DMSO-cfe 500 MHz): 68.51 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 0.5H), 7.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.1 Hz,’ 0.5H), 3.87 (s, 4.5H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 1.5H); (RMN-1H mostró la mezcla de compuestos 90: 91 en la relación de 2: 1).
Síntesis de 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-2-metil-3- nitrobenzoato de metilo (93) y 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo (92):
A una solución agitada de compuestos 90 y 91 (11 g) en DMF (100 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron 2mercaptobenzoato de metilo 1 (10.4 g, 61.97 mmol), carbonato de cesio (18.5 g, 56.81 mmol) a 0°C; se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 mL), salmuera (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar a mezcla de compuestos 93 y 92 (12 g) como un sólido amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); LC-MS: 12.57% 81.14%; 370.8 (M++1); (columna; X-Select CSH C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 2.77 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 mL/min); RT 4.05, 4.14 min.
Síntesis de 3-amino-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-2metilbenzoato de metilo (95) y Síntesis de 5-amino-4-((2(metoxicarbonil)fenil)tio)-2-metilbenzoato de metilo (94):
A una solución agitada del compuesto 93 y 92 (14 g, crudo) en MeOH (500 mL) bajo atmósfera inerte se agregó Pd/C (1.4 g, 50% húmedo) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno en un autoclave (6 kg/ cm2 presión) por 18 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (100 mL). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se recristalizó con EtOH (20 mL) y se purificó adicionalmente a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 95 (3 g, 30%) y 94 (8 g, 63%) como sólidos pegajosos blanquecinos. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (D M S O d 400 MHz) (95): 67.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). RMN-1H (D M S O d 400 MHz) (94): 67.94 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (td, J =7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
Síntesis de ácido 3-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2-metilbenzoico (96):
96
A una solución agitada del compuesto 95 (2 g, 6.04 mmol) en THF: H2O (4: 1, 50 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (2.5 g, 10.0 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 48 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se lavó con éter dietílico (2 x 50 mL). El pH de la capa acuosa se acidificó con HCl 4 N a ~1. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 96 (1.2 g, 66%) como un sólido blanco. TLC: 20% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-d6400 MHz): 6 13.01 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.4, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).
Síntesis de ácido 9-metil-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (97):
A una solución agitada del compuesto 96 (2.6 g, 4.30 mmol) en THF (30 mL) bajo atmósfera de argón se agregó CDI (3.5 g, 21.50 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y el pH se ajustó con HCl 4 N a ~2. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para obtener el compuesto 97(1.6 g, 67%) como un sólido blanquecino. TLC: 15% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-d6 400 MHz): 613.20 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 2.47 (s, 3H).
Ejemplo 15: Síntesis de ácido 3-carbamoil-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (135) - un intermediario común
Síntesis de 2-((4-metoxibencil)tio) tereftalato de dimetilo (126):
126
A una solución agitada de 2-bromotereftalato de dimetilo 125 (1 g, 3.66 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron (4-metoxifenil) metanotiol 8 (620 mg, 4.02 mmol), carbonato de cesio (2.38 g, 7.32 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (67 mg, 0.09 mmol) a TA y se agitó bajo argón por 30 min; se calentó a 110 °C y se agitó durante 20 h en un tubo sellado. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 126 (680 mg, 54%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (CDCh, 500 MHz): 88.06 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Síntesis de 2-mercaptotereftalato de dimetilo
127
Una solución agitada del compuesto 126 (1.47 g, 4.24 mmol) en ácido trifluoroacético (25 mL) bajo atmósfera inerte a TA se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto crudo 127 (950 mg) como un semi sólido verde pálido que se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación. TLC: 15% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7).
Síntesis de 2-((4-(terc-butoxicarbonilo)-2-nitrofenil)tio) tereftalato de dimetilo (129):
A una solución agitada de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de ferc-butilo 128 (400 mg, 1.65 mmol) en DMF (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron el compuesto 127 (525 mg, crudo), carbonato de cesio (1.07 g, 3.31 mmol) a TA; se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5-7% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 129 (400 mg, 54%) como un sólido amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); Rm N-1H (CDCl3, 400 MHz): 88.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
Síntesis de 2-((2-amino-4-(terc-butoxicarbonilo)fenil)tio) tereftalato de dimetilo (130):
A una solución agitada del compuesto 129 (1 g, 2.23 mmol) en MeOH (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/C (500 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con 2% EtOAc/ npentano (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 130 (800 mg, 86%) como un sólido blanquecino. TLC: 15% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 5.68 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-(terc-butoxicarbonilo)fenil)tio) tereftálico (131):
A una solución agitada del compuesto 130 (250 mg, 0.59 mmol) en THF: H2O (4: 1, 10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó monohidrato de hidróxido de litio (123 mg, 2.99 mmol) a TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con éter dietílico (2 x 25 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N a pH~6. El sólido obtenido se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 131 (180 mg, 77%) como un sólido amarillo. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 13.16 (br s, 2H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.64 (br s, 2H), 1.55 (s, 9H).
Síntesis de ácido 8-(terc-butoxicarbonilo)-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-3-carboxílico (132):
A una solución agitada del compuesto 131 (180 mg, 0.46 mmol) en THF (9 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (225 mg, 1.39 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (15 mL) y se acidificó con HCl. El sólido obtenido se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 132 (150 mg, 87%) como un sólido blanquecino. TLC: 7% MeOH/ CH2Ch(R í 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 13.32 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 9H).
Síntesis de 3-carbamoil-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxilato de ferc-butilo (134):
A una solución agitada del compuesto 132 (150 mg, 0.40 mmol) en DMF (9 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron HATU (307 mg, 0.80 mmol), cloruro de amonio 133 (43 mg, 0.80 mmol), diisopropiletilamina (0.3 mL, 1.60 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL). El sólido obtenido se filtró, se trituró con 10% EtOAc/hexanos (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 134 (95 mg, 63%) como un sólido blanco. TLC: 7% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 1.52 (s, 9H).
Síntesis de ácido 3-carbamoil-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (135):
A una solución agitada del compuesto 134 (95 mg, 0.25 mmol) en EDC (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó ácido trifluoroacético (293 mg, 2.56 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró. El sólido obtenido se trituró con 5% CH2Ch (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 135 (70 mg, 87%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 6 10.93 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).
Ejemplo 16: ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-7-carboxílico (140) - un intermediario común
Síntesis de 3-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-4-nitrobenzoato de metilo (137):
A una solución agitada de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo 136 (100 mg, 0.50 mmol) en DMF (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó carbonato de cesio (180 mg, 0.55 mmol) a TA y se calentó a 40 °C. A esto se le agregó 2-mercaptobenzoato de metilo 1 (93 mg, 0.55 mmol) en DMF (1 mL) gota a gota por 3 min y se agitó durante 2 h. La
reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 137 (120 mg, 69%) como un sólido cristalino amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 88.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
Síntesis de ácido 3-((2-carboxifenil)tio)-4-nitrobenzoico (138):
A una solución agitada del compuesto 137 (100 mg, 0.26 mmol) en THF (7 mL) bajo atmósfera de argón se agregó monohidrato de hidróxido de litio (28 mg, 0.66 mmol) en agua (3 mL) a TA; se calentó a reflujo y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo, se diluyó con agua (20 mL) y el pH se ajustó a ~2 con HCl 1 N. El sólido obtenido se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 138 (72 mg, 85%) como un sólido amarillo. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 13.49 (br s, 2H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.607.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
Síntesis de ácido 4-amino-3-((2-carboxifenil)tio)benzoico (139):
A una solución agitada del compuesto 138 (70 mg, 0.20 mmol) en MeOH (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 10% Pd/C (10 mg) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (2 x 5 mL) y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 139 (53 mg, 90%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% MeOH/ CH2Ch(R í 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 12.91 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 2H).
Síntesis de ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-7-carboxílico (140):
A una solución agitada del compuesto 139 (50 mg, 0.17 mmol) en THF seco (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó CDI (84 mg, 0.51 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (3 mL), agua (10 mL). El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 140 (28 mg, 61%) como un sólido blanco. TLC: 20% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 813.10 (br s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
Ejemplo 17: Síntesis de 8-aminodibenzo[b,f][1,4] tiazepin-11 (10H)-ona (145) -un intermediario común
Síntesis de 2-((4-amino-2-nitrofenil)tio) benzoato de metilo (142):
142
A una solución agitada de 4-fluoro-3-nitroanilina 141
(500 mg, 3.20 mmol) en DMF (6 mL) bajo atmósfera inerte se agregó carbonato de cesio (1.14 g, 3.50 mmol) a TA y se calentó a 40 °C. A esto se le agregó 2-mercaptobenzoato de metilo 1 (592 mg, 3.50 mmol) en DMF (1 mL) gota a gota por 3 min y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (35 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 35 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 142 (600 mg, 62%) como un jarabe marrón. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (d Ms O-cÍ6, 400 MHz): 87.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((4-amino-2-nitrofenil)tio) benzoico (143):
143
A una solución agitada del compuesto 142 (600 mg, 1.98 mmol) en THF: H2O (10: 3, 13 mL) bajo atmósfera inerte se agregó monohidrato de hidróxido de litio (406 mg, 9.90 mmol) a TA; se calentó a 60 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl a pH~2. El sólido obtenido se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 143 (350 mg, 61%) como un sólido anaranjado. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch(Rf 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 813.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H).
Síntesis de ácido 2-((2, 4-diaminofenil)tio) benzoico (144):
A una solución agitada del compuesto 143 (350 mg, 1.20 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/C (100 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con n-pentano (2 x 10 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 144 (250 mg, 80%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 612.60 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 4H).
Síntesis de 8-aminodibenzo[b,f][1,4] tiazepin-11 (10H)-ona (145):
145
A una solución agitada del compuesto 144 (150 mg, 0.57 mmol) en DMF (4 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron HOBt (233 mg, 1.73 mmol), EDCl.HCl (330 mg, 5.19 mmol), diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.87 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (30 mL). El sólido obtenido se filtró, se lavó con hexanos (2 x 10 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 145 (80 mg, 57%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf.
0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.40 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H).
Ejemplo 18: Síntesis de 5-óxido de ácido 11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (156) - un intermediario común
Síntesis de 5-óxido de ácido 11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (156):
156
A una solución agitada de 6 (2.5 g, 9.21 mmol) en CH2Ch (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregó ácido m-cloro perbenzoico (1.59 g, 9.21 mmol) a TA y se agitó durante 48 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con 10% MeOH/ CH2Ch (2 x 5 mL), isopropanol (10 mL) para proporcionar el compuesto 156 (2.3 g, 87%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch 0.05 mL CH3COOH (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz): 6 13.36 (br s, 20 1H), 11.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.927.87 (m, 1H), 7.85-7.66 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H);
Ejemplo 19: Síntesis de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (159) un intermediario común
A una solución agitada de 6 (500 mg, 1.84 mmol) en MeOH: CH2CI2 (1: 1, 20 mL) bajo atmósfera de argón se agregó CH2N2 (preparado in situ usando A/-nitrosometilurea (0.95 g, 9.2 mmol) KOH (0.51 g, 9.22 mmol) a 0°C; se calentó hasta t A y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 157 (450 mg, 86%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos R : 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 610.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 7.69 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
Síntesis de 5,5-dióxido de 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxilato de metilo (158):
A una solución agitada de 157 (5 g, 17.54 mmol) en ácido acético (25 mL) se agregó 30% peróxido de hidrógeno acuoso (100 mL) a 0°C; se calentó a 50 °C y se agitó durante 72 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, el sólido obtenido se filtró, se lavó con agua (100 mL), 10% EtOAc/hexanos (100 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 158 (3.5 g, 64%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-cfe, 500 MHz): 611.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.93-7.83 (m, 3H), 3.88 (s, 3H).
Síntesis de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (159):
A una solución agitada del compuesto 158 (3.5 g, 11.04 mmol) en a mezcla de THF: MeOH: H2O (2: 2: 1, 25 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (1.3 g, 33.12 mmol) en porciones por 10 min a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se acidificó con HCl 1 N a pH~2. El sólido obtenido se filtró, se lavó con alcohol isopropílico (15 mL) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 159 (2.8 g, 84%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.1); RMN-1H (DMSOcfe, 400 MHz): 613.65 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03-7.82 (m, 6H).
Ejemplo 20: Síntesis de ácido 5-met¡M1-oxo-10,11dih¡dro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepina-8-carboxílico (164) - un intermediario común
Síntesis de 4-((2-(metoxicarbonil)fenil) amino)-3nitrobenzoato de metilo (161):
A una solución agitada de 2-aminobenzoato de metilo 160 (5 g, 33.07 mmol) en NMP (13 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron dMsopropiletilamina (18 mL, 103.46 mmol), 4fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (9.87 g, 49.61 mmol) a TA; se calentó a 120 °C en un tubo sellado y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (50 mL) y se agitó durante 1 h. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter dietílico (10 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 161 (3.2 g, 29%) como un sólido amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf: 0.4); RMN-1H (D M S O d 400 MHz): 6 11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.87 (s, 6H).
Síntesis de 4-((2-(metoxicarbonil)fenil) (metil) amino)-3-nitrobenzoato de metilo (162):
A una solución agitada del compuesto 161 (3 g, 9.09 mmol) en DMF (30 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de cesio (5.9 g, 18.15 mmol), yoduro de metilo (0.84 mL, 13.59 mmol) a TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (60 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 162 (2.73 g, 88%) como un sólido amarillo. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (D M S O d 400 MHz): 68.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
Síntesis de 5-met¡l-11-oxo-10,11-d¡h¡dro-5H-d¡benzo [b, e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metilo (163):
A una solución agitada del compuesto 162 (2.73 g, 7.93 mmol) en ácido acético (36 mL) bajo atmósfera inerte se agregó polvo de hierro (7 g, 127.2 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch (50 mL), se agitó durante 2 h y se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se disolvió en CH2Ch (200 mL), se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3 (100 mL), salmuera (100 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 163 (2 g, 91%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz): 610.33 (s,
1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
Síntesis de ácido 5-met¡l-11-oxo-10,11-d¡h¡dro-5Hd¡benzo [b, e] [1,4] diazepina-8-carboxílico (164):
A una solución agitada del compuesto 163 (2 g, 7.09 mmol) en THF: H2O (1: 1, 80 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (900 mg, 21.42 mmol) a TA y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El pH del residuo se ajustó a ~2 con HCl 2 N. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 164 (1.7 g, 89%) como un sólido blanquecino. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (DIVISOR 400 MHz): 812.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H).
Ejemplo 21: Síntesis de ácido 5-et¡l-11-oxo-10,11-d¡h¡dro-5H-d¡benzo [b, e] [1,4] diazepina-8-carboxílico (167) - un intermediario común
Síntesis de 4-(etilo (2-(metoxicarbonil)fenil) amino)-3-nitrobenzoato de metilo (165):
A una solución agitada del compuesto 161 (2.9 g, 8.78 mmol) en DMF (40 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de cesio (6 g, 18.46 mmol), yoduro de etilo (1.06 mL, 12.82 mmol) a TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (60 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo el cual se trituró con n-pentano (20 mL) para proporcionar el compuesto 165 (2.8 g, 89%) como un sólido amarillo pálido. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-cfe 500 MHz): 88.05 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Síntesis de 5-et¡l-11-oxo-10,11-d¡h¡dro-5H-d¡benzo [b, e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metilo (166):
A una solución agitada del compuesto 165 (2.8 g, 7.82 mmol) en ácido acético (40 mL) bajo atmósfera inerte se agregó polvo de hierro (6.8 g, 125.1 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch (50 mL), se agitó durante 2 h y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se diluyó con CH2Cl2 (200 mL), se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) y salmuera (100 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 166 (2.2 g, 96%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (DIVISOR 500 MHz): 810.35 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1h ), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 5H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Síntesis de ácido 5-etil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b, e] [1,4] diazepina-8-carboxílico (167):
A una solución agitada del compuesto 166 (2.1 g, 7.09 mmol) en THF: H2O (1: 1,60 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (890 mg, 21.26 mmol) a TA y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El pH del residuo se acidificó a ~2 con HCl 2 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (50 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 167 (1.6 g, 80%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-d6 400 MHz): 8 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 19.7, 8.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 22: Síntesis de ácido 5-bencil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepina-8-carboxílico (170) - un intermediario común
Síntesis de 4-(bencil (2-(metoxicarbonil)fenil) amino)-3-nitrobenzoato de metilo (168):
A una solución agitada del compuesto 161 (2.5 g, 7.57 mmol) en DMF (40 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de cesio (4.92 g, 15.15 mmol), bromuro de bencilo (1.34 mL, 11.36 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (60 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 168 (3 g, 91%) como un jarabe espeso incoloro. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-cfe, 500 MHz): 88.04 (s, 1H), 7.97 (dd, J
= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56- 7.50 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
Síntesis de 5-benc¡M1-oxo-10,11-dihidro-5H-d¡benzo [b, e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metilo (169):
A una solución agitada del compuesto 168 (950 mg, 2.26 mmol) en ácido acético (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó polvo de hierro (2 g, 36.36 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch (50 mL), se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se disolvió en CH2Ch (200 mL), se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) y salmuera (100 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 169 (800 mg, 98%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DIVISOR 500 MHz): 8 10.42 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48-7.34 (m, 4H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H).
Síntesis de ácido 5-benc¡l-11-oxo-1
diazepina-8-carboxílico (170):
A una solución agitada del compuesto 169 (2 g, 5.58 mmol) en THF: H2O (1: 1, 80 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (703 mg, 16.73 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El pH del residuo se acidificó con Hcl 6 N a pH ~2 y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 170 (1.5 g, 78%) como un sólido blanquecino. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-d6 500 MHz): 8 12.87 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.657.55 (m, 3H), 7.47-7.21 (m, 7H), 7.16-7.04 (m, 2H), 5.02 (br s, 2H).
Ejemplo 23: Síntesis de ácido 3-metox¡-11-oxo-10,11d¡h¡drod¡benzo[b,f][1,4]t¡azep¡n-8-carboxíl¡co (P-42)
Síntesis de 4-metoxi-2-(((trifluorometil) sulfonil) oxi) benzoato de metilo (P-36): A una solución agitada de 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo P-35 (1 g, 5.49 mmol) en piridina (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó anhídrido tríflico (1 mL, 6.31 mmol) gota a gota a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h; se calentó a 40 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con HCl 1 N (15 mL), agua (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto P-36 (1.58 g, 92%) como un jarabe incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.6); RMN-1H (CDCh, 500 MHz): 88.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Síntesis de metil-4-metoxi-2-((4-metoxibencil)tio) benzoato (P-37): A una solución agitada del compuesto P-36 (1 g, 3.18 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron (4-metoxifenil) metanotiol (539 mg, 3.50 mmol), carbonato de cesio (2 g, 6.36 mmol) a TA y se degasificó bajo argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(dppf)2Cl2 (233 mg, 0.31 mmol); se calentó a 80 °C y se agitó durante 8 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 35 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5-7% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto P-37 (340 mg, 30%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (CDCla, 500 MHz): 87.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H).
Síntesis de 2-mercapto-4-metoxibenzoato de metilo (P38): Una solución agitada del compuesto P-37 (330 mg, 1.03 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mL) bajo atmósfera de argón se calentó a reflujo y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto crudo P-38 (340 mg) como un jarabe marrón que se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7).
Síntesis de 4-metoxi-2-((4-(metoxicarbonil)-2-nitrofenil)tio) benzoato de metilo (P-39): A una solución agitada del compuesto P-38 (200 mg, 1.01 mmol) en DMF (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron 4-fluoro-3nitrobenzoato de metilo (201 mg, 1.01 mmol), carbonato de cesio (656 mg, 2.02 mmol) a TA; se calentó a 40 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto P-39 (280 mg, 74%) como un sólido amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); Rm N-1H (CDCls, 400 MHz): 88.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.08-6.93 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 3H).
Síntesis de 2-((2-amino-4-(metoxicarbonil)fenil)tio)4-metoxibenzoato de metilo (P-40): A una solución agitada del compuesto P-39 (270 mg, 0.71 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 10% Pd/C (80 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con CH2Ch (2 x 25 mL) y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto P-40 (180 mg, 79%) como un jarabe incoloro. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 88.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.21-6.14 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-4metoxibenzoico (P-41): A una solución agitada del compuesto P-40 (160 mg, 0.46 mmol) en THF: H2O (2: 1 ,6 mL) bajo atmósfera de argón se agregó monohidrato de hidróxido de litio (96 mg, 2.30 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo, se diluyó con agua (20 mL), se acidificó con HCl 1 N a pH~6. El precipitado obtenido se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto P-41 (85 mg, crudo) como un sólido blanquecino. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 12.84 (br s, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.58 (br s, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H).
Síntesis de ácido 3-metoxi-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (P-42). A una solución agitada del compuesto 41 (80 mg, 0.25 mmol) en THF (8 mL) bajo atmósfera de argón se agregó CDI (203 mg, 1.25 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo, se diluyó con agua (20 mL), se acidificó con HCl diluído. El precipitado obtenido se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto P-42 (50 mg, crudo) como un sólido blanquecino. TLC. 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz). 8 13.18 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.16-7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
Ejemplo 24. Síntesis de ácido 2-metil-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (P-51)
Síntesis de 2-hidroxi-5-metilbenzoato de metilo (P44): A una solución agitada de ácido 2-hidroxi-5-metilbenzoico P-43 (2 g, 13.15 mmol) en MeOH (65 mL) bajo atmósfera de argón se agregó ácido sulfúrico (0.65 mL) a TA; se calentó a reflujo y se agitó durante 20 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua helada (50 mL) y se extrajo con éter (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10% solución acuosa NaHCO3 (hasta que el pH se vuelve neutro), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto P-44 (2 g, 92%) como líquido incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.7); RMN-1H (CDCh, 500 MHz): 8 10.57 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Síntesis de 5-metil-2-(((trifluorometil) sulfonil)oxi) benzoato de metilo (P-45): A una solución agitada del compuesto P-44 (2 g, 12.04 mmol) en piridina (8 mL) bajo atmósfera de argón se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (2.3 mL, 13.85 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h; se calentó a 40 °C y se agitó durante 8 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con éter (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL), salmuera (50 mL), HCl 1 N (40 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 3-5% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto P-45 (2.6 g, 72%) como líquido incoloro. TLC: 7% EtOAc/hexanos (Rf. 0.6); RMN-1H (CDCla, 500 MHz): 8 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Síntesis de 2-((4-metoxibencil)tio)-5-metilbenzoato de metilo (P-46): A una solución agitada del compuesto P-45 (1 g, 3.35 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron (4-metoxifenil) metanotiol (568 mg, 3.69 mmol), carbonato de cesio (2.18 g, 6.71 mmol) a TA y se degasificó por 20 min. A esto se le agregó Pd(dppf)2Ch (61.4 mg, 0.083 mmol); se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 3-5% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto P-46 (290 mg, 29%) como un sólido amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.5); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 87.75 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.21 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Síntesis de 2-mercapto-5-metilbenzoato de metilo (P-47): Una solución agitada del compuesto P-46 (200 mg, 0.66 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL) a TA bajo atmósfera de argón se calentó a 70-75 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto P-47 (100 mg, crudo) como jarabe amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 87.74 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Síntesis de 2-((4-(metoxicarbonil)-2-nitrofenil)tio)-5-metilbenzoato de metilo (P-48): A una solución agitada del compuesto P-47 (100 mg, 0.50 mmol) en DMF (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron 4fluoro-3-nitrobenzoato de metilo (100 mg, 0.55 mmol), carbonato de cesio (326 mg, 1.00 mmol) a TA; se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con C ^ C h (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se
purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto P-48 (100 mg, 55%) como un sólido amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 88.63 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
Síntesis de 2-((2-amino-4(metoxicarbonil)fenil)tio)-5-metilbenzoato de metilo (P49): A una solución agitada del compuesto P-48 (400 mg, 1.10 mmol) en MeOH (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 10% Pd/ C (200 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con 50% MeOH/ CH2Ch (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 7-10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto P-49 (220 mg, 60%) como un sólido amarillo pálido. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 87.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-5-metilbenzoico (P-50): A una solución agitada del compuesto P-49 (220 mg, 0.66 mmol) en THF: H2O (5: 1, 6 mL) bajo atmósfera de argón se agregó monohidrato de hidróxido de litio (139 mg, 3.32 mmol) a TA y se agitó durante 20 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (15 mL) y se acidificó con HCl 6 N a pH~4. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto P-50 (110 mg, 55%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 812.96 (br s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 2.26 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-metil-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (P-51): A una solución agitada del compuesto P-50 (110 mg, 0.36 mmol) en THF (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó CDI (176 mg, 1.08 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua helada (20 mL) y se acidificó con HCl 6 N a pH~4. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto P-51 (60 20 mg, 58%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 13.21 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
Ejemplo 25: Síntesis de ácido 3-metil-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (P-8)
Síntesis de 4-metil-2-(((trifluorometil) sulfonil) oxi) benzoato de metilo (P-2): A una solución agitada de 2hidroxi-4-metilbenzoato de metilo P-1 (950 mg, 5.70 mmol) en piridina (9.5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó anhídrido tríflico (1.05 mL, 6.20 mmol) gota a gota a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N y se extrajo con éter dietílico
(2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 2% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto P-2 (1.2 g, 71%) como líquido incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.7); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 87.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
Síntesis de 2-((4-metoxibencil)tio)-4-metilbenzoato de metilo (P-3): A una solución agitada del compuesto 2 (600 mg, 2.01 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron (4-metoxifenil) metanotiol (341 mg, 2.21 mmol), carbonato de cesio (1.3 g, 4.02 mmol) a TA y se degasificó bajo argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(dppf)2Cl2 (36.8 mg, 0.05 mmol); se calentó a 100 °C y se agitó durante 48 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 35 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 3% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 3 (200 mg, 33%) como un sólido pegajoso. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (CDCh, 500 MHz): 87.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Síntesis de 2-mercapto-4-metilbenzoato de metilo (P-4): Una solución agitada del compuesto P-3 (200 mg, 0.65 mmol) en ácido trifluoroacético (4 mL) bajo atmósfera de argón a TA se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto crudo P-4 (115 mg) que se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. TLC: 10% EtoAc/hexanos (Rf. 0.8).
Síntesis de 2-((4-(metoxicarbonil)-2-nitrofenil)tio)-4-metilbenzoato de metilo (P-5): A una solución agitada de 4fluoro-3-nitrobenzoato de metilo (120 mg, 0.60 mmol) en DMF
(4 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron el compuesto P-4 (115 mg, crudo), carbonato de cesio (392 mg, 1.20 mmol) a TA; se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 35 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto P-5 (120 mg, 55%) como un sólido amarillo. TLC: 15% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 88.85 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Síntesis de 2-((2-amino-4-(metoxicarbonil)fenil)tio)-4metilbenzoato de metilo (P-6): A una solución agitada del compuesto P-5 (120 mg, 0.33 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 10% Pd/C (60 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con n-pentano (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto P-6 (90 mg, 82%) como un sólido amarillo pegajoso. TLC: 15% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 87.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.65 (br s, 2H), 3.85-3.84 (m, 6H), 2.13 (s, 3H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-4-metilbenzoico (P-7): A una solución agitada del compuesto P-6 (90 mg, 0.27 mmol) en THF: H2O (2: 1,3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó monohidrato de hidróxido de litio (56 mg, 1.35 mmol) a TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N, el sólido obtenido se filtró, se lavó con n-hexano (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto P-7 (60 mg, 73%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 8 12.95 (br s, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H).
Síntesis de ácido 3-metil-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (P-8): A una solución agitada del compuesto P-7 (60 mg, 0.19 mmol) en THF (4 mL) bajo atmósfera de argón se agregó CDI (96 mg, 0.59 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo, se diluyó con agua (20 mL), se acidificó con HCl diluído a pH~ 3. El precipitado obtenido se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto P-8 (45 mg, 80%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf.0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 813.12 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
Ejemplo 26: Preparación de los Compuestos
Ácidos similares al compuesto 6 (compuestos 14, 21, 28, 35, 42, 50, 55, 62, 70, 76, 82, 88, 97, 135, 140, 145, 150, 155, 156, 159, 164, 167, 170, P-8, P-42, P-51) se sintetizaron como se menciona en lo anterior y se convirtieron a productos finales usando aminas comercialmente disponibles o l usar aminas preparadas empleando los Procedimientos A, B, C, D, E, F, G, H y los resultados se capturaron en la Tabla 1.
Procedimiento A:
A una solución agitada de 6 (50 mg, 0.18 mmol) en DMF (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI.HCl (50 mg, 0.22 mmol), HOBt (35 mg, 0.22 mmol), clorhidrato de 2-(5-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) etan-1-amina 187 (50 mg, 0.22 mmol) y diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.55 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se agitó durante 1 h. El producto crudo se extrajo con EtOAc o el material precipitado se secó directamente in vacuo o se trituró o purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado.
Procedimiento B:
A una solución agitada de 6 (40 mg, 0.14 mmol) en DMF (4 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron piridin-3-amina 182 (15 mg, 0.16 mmol), HATU (84 mg, 0.22 mmol), diisopropiletilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (15 mL), el precipitado obtenido se filtró, o se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se extrajo con EtOAc o el material precipitado se secó directamente in vacuo, se trituró o se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado.
Procedimiento C:
A una solución agitada del compuesto 35 (50 mg, 0.17 mmol) en CH2Ch (5 mL) se agregaron cloruro de oxalilo (0.03 mL, 0.34 mmol) o (0.06 mL, 0.69 mmol), DMF (0.01 mL) bajo atmósfera de argón a 0°C; se calentó a 10 °C y se agitó durante 2-3 h. Después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de cloruro de ácido crudo (70 mg, crudo) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron 2-cloro-4-fluoroanilina 184 (25 mg, 0.17 mmol) y piridina (0.07 mL, 0.86 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 30 mL).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N
(20 mL), solución 10% NaHCO3 (30 mL), salmuera (15 mL) se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener crudo. El material precipitado se secó directamente in vacuo o se trituró o purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice /preparative HPLC o por tratamiento de ácido-base para proporcionar el compuesto deseado.
Procedimiento D:
A una solución agitada de 6 (40 mg, 0.14 mmol) en DMF (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó CDI (71.7 mg, 0.17 mmol) a 0°C; se calentó hasta TAy se agitó durante 2 h. A esto se agregaron (4-(trifluorometoxi)fenil) metanamina 172 (33.8 mg, 0.17 mmol), y diisopropiletilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se agitó durante 1 h. El precipitado se filtró o se extrajo con EtOAc o CH2Ch y el sólido obtenido se secó in vacuo o se purificó por cromatografía de columna o se trituró para proporcionar el producto deseado.
Procedimiento E:
Una solución agitada de 6 (40 mg, 0.14 mmol) en cloruro de tionilo (1 mL) bajo atmósfera de argón se calentó a 90 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener cloruro de ácido (50 mg, crudo) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución agitada de 2-amino piridina 181 (15 mg, 0.16 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron piridina (0.035 mL), cloruro de ácido (50 mg, crudo) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 2% MeOH/ CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado.
Procedimiento F:
A una solución agitada del compuesto 35 (50 mg, 0.17 mmol) en CH2CI2 (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron clorhidrato de acetato de 2-amino-2-(piridin-2-il) de etilo 249 (26 mg, 0.17 mmol), anhídrido propilfosfónico (~50% solución en EtOAc, 0.22 mL, 0.34 mmol), NMM (0.037 mL, 0.34 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo y se diluyó con agua (20 mL) o el pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~8 y se extrajo con CH2Ch (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice o se trituró para proporcionar el producto deseado.
Procedimiento G:
A una solución agitada del compuesto 159 (100 mg, 0.33 mmol) en CH3CN (2 mL) bajo atmósfera de argón se agregó tiazol-2-amina 231 (36 mg, 0.36 mmol), anhídrido propilfosfónico (~50% solución en EtOAc, 0.8 mL, 1. 32 mmol) y NMM (0.14 mL, 1.32 mmol) a TA en un vial de microondas y se calentó a 100 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo y se diluyó con agua (20 mL) y el sólido precipitado se filtró. El sólido obtenido se secó directamente in vacuo o se trituró o se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el producto deseado.
Procedimiento H:
A una solución agitada del compuesto 159 (100 mg, 0.33 mmol) en CH2Ch (12 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI.HCl (188.8 mg, 0.98 mmol), 6-fluorobenzo [d] tiazol-2-amina 241 (61 mg, 0.36 mmol) y DMAP (120.7 mg, 0.98 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, el sólido precipitado se filtró se lavó con agua y se trituró para proporcionar el producto deseado.
Aminas Disponibles Comercialmente Representativas Usadas para la Síntesis
Síntesis de clorhidrato de 2-ciclohexiletanamina (261):
A una solución agitada de 2-(ciclohex-1-en-1-il) etanamina 260 (500 mg, 4.00 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 10% Pd/C (50 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (2 x 5 mL) y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se trituró con CH2Ch: EtOAc (1: 1, 2 mL), éter dietílico en HCl 1 N (4 mL) para proporcionar el compuesto (250 mg, 38%) como un sólido blanco. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 67.79 (br s, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 5H), 1.451.41 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 3H), 0.91-0.84 (m, 2H).
Síntesis de clorhidrato de 2-(4-fluorofenoxi) etan-1amina (265)
Síntesis de 2-(4-fluorofenoxi) acetonitrilo (264): A una solución agitada de 4-fluorofenol 262 (1.74 mL, 18.96 mmol) en acetona (50 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron carbonato de potasio (6.5 g, 47.40 mmol), cloroacetonitrilo 263 (1 mL, 15.80 mmol) a TA; se calentó a reflujo y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se extrajo con éter dietílico (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Solución de NaOH (30 mL), agua (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 264 (2.4 g, 90%) como un jarabe marrón. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 67.06-7.01 (m, 2H), 6.98 6.89 (m, 2H), 4.73 (s, 2H).
Síntesis de clorhidrato de 2-(4-fluorofenoxi) etan-lamina (265): A una solución agitada del compuesto 264 (200 mg, 1.32 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron HCl (0.3 mL), Pd/C (90 mg) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con solución de tartrato de potasio de sodio saturado (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 265 (130 mg, 65%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.31-8.28 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
Síntesis de clorhidrato de 2-(4-fluorociclohexil) etan-1-amina (269)
Síntesis de 2-(4-hidroxiciclohexil) acetonitrilo (267): A una solución agitada de 2-(4-oxociclohexil) acetonitrilo 266 (200 mg, 1.45 mmol) en EtOH (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó borohidruro de sodio (82.7 mg, 2.18 mmol) a 0°C; se calentó a 10-15 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (2 mL) y se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 267 (180 mg, 89%) como un jarabe incoloro. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf.0.4); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 63.62-3.55 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.92- 1.88 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.40-1.16 (m, 2H).
Síntesis de 2-(4-fluorociclohexil) acetonitrilo (268): A una solución agitada del compuesto 267 (180 mg, 1.29 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó DAST (313 mg, 1.94 mmol) a -20 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (20 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5-7% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 268 (35 mg, 19%) como un jarabe incoloro. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (CDCla, 500 MHz): 64.88-4.79 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 3H), 51.57-1.33 (m, 4H).
Síntesis de clorhidrato de 2-(4-fluorociclohexil) etan-1-amina (269): A una solución agitada del compuesto 268 (35 mg, 0.24 mmol) en éter (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó hidruro de aluminio de litio (18.8 mg, 0.49 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución de tartrato de potasio de sodio saturado (10 mL) a 0-5 °C y se extrajo con éter (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se disolvió en éter (3 mL), lentamente se agregó HCl 2 N en éter (10 mL) y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 269 (12 mg, 33%) como un sólido amarillo pálido. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 7.81 (br s, 2H), 4.87 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 6H), 1.20 (t, J = 10.0 Hz, 2H).
Síntesis de 3-metoxi-3-metilbutan-1-amina (273)
Síntesis de 4-metilbencensulfonato de 3-metoxi-3metilbutilo (271): A una solución agitada de 3-metoxi-3-metilbutan-1 -ol 270 (1 g, 8.46 mmol) en piridina (15 mL) bajo atmósfera de argón se agregó cloruro de tosilo (1.6 g, 8.46 mmol) a
0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó porTLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se inactivó con solución de NaHCO3 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 271 (1.8 g, 78%) como un jarabe incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.7); RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): 67.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H).
Síntesis de 1-azido-3-metoxi-3-metilbutano (272): A una solución agitada del compuesto 271 (1 g, 3.67 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó azida de sodio (478 mg, 7.34 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 272 (525 mg, 76%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 63.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.78 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H).
Síntesis de 3-metoxi-3-metilbutan-1-amina (273): A una solución agitada del compuesto 272 (400 mg, 2.79 mmol) en EtOH (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 10% Pd/C (250 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 80% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 273 (320 mg, 33%) como un jarabe incoloro. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); Rm N-1H (CDCl3, 400 MHz): 63.18 (s, 3H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 1.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).
Síntesis de 3-fenil-3-(pirrolidin-1-il) propan-1-amina (277)
Síntesis de 3-fenil-3-(pirrolidin-1-il) propanonitrilo (276): A una solución agitada de cinamonitrilo 274 (500 mg, 3.87 mmol) en H2O (15 mL) se agregaron pirrolidina 275 (412 mg, 5.80 mmol), nitrato de amonio cérico (2.1 g, 3.87 mmol) a TA, se calentó a 60 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 25% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 276 (300 mg, 39%) como un jarabe incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): 67.39-7.31 (m, 5H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.89-1.72 (m, 4H).
Síntesis de 3-fenil-3-(pirrolidin-1-il) propan-1-amina (277): A una solución agitada del compuesto 276 (150 mg, 0.75 mmol) en THF (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron hidruro de aluminio de litio (57 mg, 1.50 mmol), H2SO4 (0.04 mL, 0.75 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con sulfato de sodio saturado y la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc (2 x 5 mL).Se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto 277(100 mg, 65%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ EtOAc (Rf. 0.3); RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): 67.31-7.30 (m, 5H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.59-2.40 (m, 4H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.14-2.10(m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 6H).
Síntesis de clorhidrato de 2-(5-metil-1,3, 4-oxadiazol-2-il) etan-1-amina (283)
Síntesis de ácido 3-((ferc-butoxicarbonilo) amino) propanoico (279): A una solución agitada de ácido 3aminopropanoico 278 (5 g, 51.02 mmol) en THF (50 mL) se agregaron solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M (25 mL) y Boc-anhídrido (11.3 mL, 51.02 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. La capa acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 50 mL) y el pH se ajustó a ~6 con 4 M HCl y se extrajo con éter dietílico (4 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto 279 (8 g, 79%) como un sólido blanquecino. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 612.18 (br s, 1H), 6.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
Síntesis de (3-(2-acetilhidrazinil)-3-oxopropil) carbamato de ferc-butilo (281) A una solución agitada del compuesto 279 (1 g, 5.29 mmol) en CH2Ch (15 m L) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI.HCl (1.3 g, 6.87 mmol), HOBt (714 mg, 5.29 mmol), trietilamina (0.99 Ml , 6.87 mmol), hidrazida de ácido acético 280 (430 mg, 5.82 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 1.5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (5 mL) y se extrajo con CH2Ch (4 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 281 (610 mg, 50%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 69.70 (s, 2H), 6.73 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 52H), 1.83 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Síntesis de (2-(5-metil-1,3, 4-oxadiazol-2-il) etil) carbamato de ferc-butilo (282): A una solución agitada de trifenilfosfina (428 mg, 1.63 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron yodo (414 mg, 1.63 mmol) y se agitó durante 15 min. A esto se agregaron trietilamina (0.47 mL, 3.26 mmol), compuesto 281 (200 mg, 0.81 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 4% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto crudo 282 (360 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7); RMN-1H muestra la mezcla del compuesto y TPPO como impureza mayor. RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 7.68-7.49 (m, 48H-TPPO as impurity), 6.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
Síntesis de clorhidrato de 2-(5-metil-1, 3, 4-oxadiazol2-il) etan-1-amina (283): A una solución agitada del compuesto 282 (350 mg) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (4 mL) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con CH2Ch (2 mL), éter dietílico (5 mL) y npentano (5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 283 (60 mg) como un sólido marrón. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.1).
Síntesis de clorhidrato de (2-etiltiazol-5-il) metanamina (292)
Síntesis de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (286): A una solución agitada de 2-cloroacetato de etilo 284 (5 g, 40.98 mmol) y 285 (3.03 g, 40.98 mmol) en éter dMsopropílico (100 mL) bajo atmósfera de argón se agregó ferc-butóxido de potasio (5.49 g, 45.08 mmol) en porciones por 10 min a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~ 6 usando 5 N HCl. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter dietílico (200 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 286 (6 g) como un jarabe marrón pálido. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); LC-MS: 21.49% 75.58%; 149.0 (m -1); (columna; X-Select C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 0.56 min, 0.77 min. 5 Mm Aq.NH4OAc: ACN 0.8 mL/min).
Síntesis de 2-etiltiazol-5-carboxilato de etilo (288): A una solución agitada del compuesto 286 (1 g) en etanol (25 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron propanotioamida 287 (594 mg, 6.67 mmol), sulfato de magnesio seco (4 g) a TA y se calentó a reflujo por 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo, se diluyó con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna instantánea usando 6% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 288 (330 mg, 27%) como un jarabe marrón. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSOcfe, 400 MHz): 88.29 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Síntesis de (2-etiltiazol-5-il) metanol (289) (SAPMA1426-31): A una suspensión agitada de hidruro de aluminio de litio (205 mg, 5.40 mmol) en THF seco (15 mL) bajo atmósfera inerte se agregó compuesto 288 (500 mg, 2.70 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con 20% solución de hidróxido de sodio acuoso (3 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (3 x 100 mL). El filtrado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 289 (310 mg, 80%) como un sólido amarillo pálido. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf 0.4). RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 87.51 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Síntesis de 5-(clorometil)-2-etiltiazol (290) (SAPMA1426-34): A una solución agitada del compuesto 289 (300 mg, 2.09 mmol) en CH2Ch (15 m L) bajo atmósfera inerte se agregaron trietilamina (0.6 mL, 4.20 mmol), DMAP (25.6 mg, 0.21 mmol) y cloruro de mesilo (0.19 mL, 2.51 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 290 (500 mg, crudo) como un jarabe amarillo pálido. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.8); LC-MS: 30.71%; 162.0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.14 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min).
Síntesis de 5-(azidometil)-2-etiltiazol (291) (SAPMA1426-35): A una solución agitada del compuesto 290 (500 mg, 2.26 mmol) en DMF (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregó azida de sodio (294 mg, 4.52 mmol) a TA y se calentó a 80 °C por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna instantánea usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 291 (250 mg, 71%) como un jarabe amarillo pálido. TLC: 20% EtOAc/hexanos (R: 0.4); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 87.56 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
Síntesis de clorhidrato de (2-etiltiazol-5-il) metanamina (292): A una solución agitada del compuesto 291 (250 mg, 1.48 mmol) en THF: H2O (5:1, 12 mL) se agregó trifenilfosfina (780 mg, 2.97 mmol) a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El sólido obtenido se secó adicionalmente usando tolueno (2 x 5 mL) para obtener la amina cruda.
El compuesto anterior se disolvió en CH2Ch (5 mL) se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (4 mL) bajo atmósfera inerte a 0°C y se agitó durante 30 min. Se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo, el cual se trituró con EtOAc (2 mL), éter dietílico (2 mL) y pentano (5 mL) para proporcionar el compuesto 292 (180 mg, 68%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf: 0.2); RMN-1H (DMSO-da, 500 MHz): 6 8.48 (br s, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.25 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
Síntesis de clorhidrato de (2-isopropiltiazol-5-il) metanamina (298)
Síntesis de 2-isopropiltiazol-5-carboxilato de etilo (294): A una solución agitada del compuesto 286 (3.05 g) en etanol (60 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron 2metilpropanotioamida 293 (1.5 g, 14.56 mmol), sulfato de magnesio seco (5 g) a TA y se calentó a reflujo por 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL), se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna instantánea usando 2% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 294 (550 mg, 17%) como un jarabe marrón. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.5); RMN-1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68.31 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Síntesis de (2-isopropiltiazol-5-il) metanol (295): A una solución agitada del compuesto 294 (550 mg, 2.76 mmol) en THF seco (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó hidruro de aluminio de litio (210 mg, 5.52 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con 15% solución de hidróxido de sodio acuoso (3 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (100 mL). El filtrado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 295 (360 mg, 83%) como un jarabe amarillo pálido. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf 0.3). RMN-1H (400MHz, DMSO-cfe) 657.47 (s, 1H), 5.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Síntesis de 5-(clorometil)-2-isopropiltiazol (296): A una solución agitada del compuesto 295 (350 mg, 2.23 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron trietilamina (0.64 mL, 4.45 mmol), DMAP (27.2 mg, 0.22 mmol) y cloruro de mesilo (0.2 mL, 2.67 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 296 (500 mg, crudo) como un jarabe amarillo pálido. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf 0.8); LC-MS: 70.54%; 175.8 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.34 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min).
Síntesis de 5-(azidometil)-2-isopropiltiazol (297): A una solución agitada del compuesto 296 (500 mg, 2.26 mmol) en DMF (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregó azida de sodio (445 mg, 6.85 mmol) a TA y se calentó a 80 °C por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna usando 8% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 297 (255 mg, 63%) como líquido incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf: 0.4); RMN-1H (500 MHz, DMSO-de): 8 = 7.67 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 8H).
Síntesis de clorhidrato de (2-isopropiltiazol-5-il) metanamina (298): A una solución agitada del compuesto 297 (250 mg, 1.37 mmol) en THF: H2O (5:1, 12 mL) se agregó trifenilfosfina (720 mg, 2.74 mmol) a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El sólido obtenido se secó adicionalmente usando tolueno (2 x 5 mL) para obtener la amina cruda.
El compuesto crudo anterior se disolvió en CH2Ch (5 mL) se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 mL) bajo atmósfera inerte a 0°C y se agitó durante 30 min. Se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo, el cual se trituró con EtOAc (2 mL), éter dietílico (2 mL) y pentano (5 mL) para proporcionar el compuesto 298 (170 mg, 65%) como un sólido higroscópico de bajo punto de fusión. TLC: 5% MeoH/ CH2Cl2 (Rf 0.2); Rm N-1H (500 MHz, DMSO-de): 8 8.29 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
Síntesis de (2-metoxitiazol-5-il) metanamina (300)
Síntesis de (2-metoxitiazol-5-il) metanamina (300): Sodio metálico (46.6 mg, 2.02 mmol) se agregó lentamente a MeOH (5 mL) bajo atmósfera de argón y se agitó durante 15 min en un tubo sellado. A esto se le agregó (2-clorotiazol-5-il) metanamina 299 (100 mg, 0.67 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con 20% MeOH/ CH2Ch (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo 300 (32 mg, 33%). El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.2); LC-MS: 90.34%; 145.0 (M++1); (columna; X-Select CSH C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 0.88 min.
2.5 mM Aq.NH4OOCH 5% ACN: ACN 5% 2.5 mM Aq. NH4OOCH; 1.2 mL/min).
Síntesis de diclorhidrato de 5-(aminometil) tiazol-2amina (303)
Síntesis de ((2-((terc-butoxicarbonilo) amino) tiazol-5il) metil) carbamato de ferc-butilo (302): A una solución agitada de 2-aminotiazol-5-carbonitrilo 301 (300 mg, 2.40 mmol) en MeOH (50 mL) se agregaron Boc-anhídrido (1.5 mL, 7.20 mmol), cloruro de níquel(II) (571 mg, 2.40 mmol) a 0°C. A esto se le agregó borohidruro de sodio (638 mg, 16.80 mmol) en porciones por 10 min a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 18 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mL) y agua (75 mL), se filtró a través de celite. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto 302 (300 mg) como un jarabe incoloro. 20 TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.5); RMN-1H (DMSO-de 500 MHz): 811.24 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
Síntesis de diclorhidrato de 5-(aminometil) tiazol-2amina (303): A una solución agitada del compuesto 302 (300 mg) en CH2Cl2 (10 mL) se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (5 mL) bajo atmósfera de argón a 0-5 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con CH2Ch (5 mL), EtOAc (5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 303 (120 mg, Sal de HCl) como un sólido amarillo. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 89.31 (br s, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 4.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
Síntesis de clorhidrato de 4-(am¡nomet¡l)-A/-met¡ltiazol2-am¡na (308)
Síntesis de ((2-clorotiazol-4-il) metil) carbamato de tercbutilo (305): A una solución agitada de (2-clorotiazol-4-il) metanamina 304 (200 mg, 1.35 mmol) en CH2Ch (10 mL) se agregaron trietilamina (0.6 mL, 4.14 mmol) y Boc-anhídrido (0.6 mL, 2.7 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. La capa acuosa se lavó con CH2Ch (50 mL), se lavó con agua (50 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto 5305 (200 mg, 60%) como un sólido pegajoso amarillo pálido. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.56 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).
Síntesis de ((2-(metilamino) tiazol-4-il) metil) carbamato de terc-butilo (307): Una mezcla del compuesto 305 (100 mg, 0.41 mmol) y metilo amina 306 (5 mL, 33% solución en EtOH) en un tubo sellado bajo atmósfera de argón se agregó diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.21 mmol) bajo atmósfera de argón a TA y se calentó a 120 °C por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 70% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 307 (90 mg, 92%) como un sólido pegajoso incoloro. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.05 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H).
Síntesis de clorhidrato de 4-(am¡nomet¡l)-W-met¡lt¡azol2-am¡na (308) A una solución agitada del compuesto 307 (90 mg, 0.37 mmol) en CH2Ch (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El producto crudo se trituró con éter dietílico (5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 308 (70 mg, Sal de HCl) como un sólido marrón. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.1); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 69.73-9.27 (m, 1H), 8.39 (br s, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H).
Síntesis de clorhidrato de 4-(aminometil)-A/, W-dimetiltiazol-2-amina (310)
Síntesis de ((2-(dimetilamino) tiazol-4-il) metil) carbamato de ferc-butilo (310): A una solución agitada del compuesto 305 (100 mg, 0.41 mmol) en CH3CN (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron clorhidrato de dimetilamina 310 (648 mg, 8.06 mmol) y diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.21 mmol) en un tubo sellado a TA y se calentó a 120 °C por 54 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 50 mL) se lavó con agua (20 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 310 (80 mg, 77%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 87.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.08 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
Síntesis de clorhidrato de 4-(aminometil)-W, Wdimetiltiazol-2-amina (311): A una solución agitada del compuesto 310 (100 mg, 0.38 mmol) en CH2Ch (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó HCl 4 N en 1,4dioxano (3 mL) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El producto crudo se trituró con éter dietílico (5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto (75 mg, Sal de HCl) como un sólido blanquecino. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf 0.1); RMN-H (DMSO-cfe, 400 MHz): 88.44 (br s, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H).
Síntesis de clorhidrato de (4-etiltiazol-5-il) metanamina (319)
Síntesis de 2-cloro-3-oxopentanoato de etilo (313): A una solución agitada de etilo 3-oxopentanoato (1 g, 6.94 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregó cloruro de sulfurilo (0.56 ML, 6.94 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 313 (1 g) como líquido incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.5); RMN-1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 85.66-5.55 (m, 1H), 5.66-5.55 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Síntesis de 4-etiltiazol-5-carboxilato de etilo
(315): A una solución agitada del compuesto 313 (1 g, crudo) en EtOH (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó tioformamida 314 (3.3 g, 55.55 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna usando 40% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 315 (300 mg, 30%) como un sólido amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); LC-MS: 51.18%; 185.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.24 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min).
Síntesis de (4-etiltiazol-5-il) metanol (316): A una solución agitada del compuesto 315 (300 mg, 1.62 mmol) en THF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó hidruro de aluminio de litio (123 mg, 3.24 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución 10% de NaOH saturado (1 mL), se filtró a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna usando 30% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 316 (200 mg, 86%) como un sólido amarillo. TLC: 30%
EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-cfe 400 MHz): 58.86 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Síntesis de 5-(clorometil)-4-etMtiazol (317): A una solución agitada del compuesto 316 (200 mg, 1.39 mmol) en CH2Ch (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron trietilamina (0.4 mL, 4.17 mmol), cloruro de mesilo (0.3 mL, 2.79 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 (5 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto 317 (200 mg, crudo) como un sólido amarillo. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.7); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 9.01 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Síntesis de 5-(azidometil)-4-etiltiazol (318): A una solución agitada del compuesto 317 (400 mg, 2.48 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó azida de sodio (322 mg, 4.96 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 318 (350 mg) como un líquido amarillo.
El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin 5 purificación adicional. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5).
Síntesis de clorhidrato de (4-etiltiazol-5-il) metanamina (319): A una solución agitada del compuesto 318 (350 mg) en THF: H2O (4: 1,20 mL) se agregó trifenilfosfina (1.3 g, 5.20 mmol) a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se diluyó con CH2Ch (2 mL) se enfrió a 0 °C; se agregó HCl 4 N 1,4-dioxano (5 mL) bajo atmósfera de argón y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo el cual se trituró con éter dietílico (2 x 5 mL) secado in vacuo para proporcionar el compuesto 319 (136 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); LC-MS: 89.95%; 142.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 1.29 min. 0.025% Aq. TfA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min).
Síntesis de clorhidrato de (4-isopropiltiazol-5-il) metanamina (327)
Síntesis de 2-cloro-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (321): A una solución agitada de 4-metil-3-oxopentanoato de etilo 320 (5 g, 31.64 mmol) en Tolueno (50 mL) bajo atmósfera de argón se agregó cloruro de sulfurilo (4.26 g, 31.64 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 321 (6 g) como un jarabe marrón. TLC: 10% EtOAc/hexanos (R: 0.8).
Síntesis de 4-isopropiltiazol-5-carboxilato de etilo (323): A una solución agitada del compuesto 321 (2.1 g) en etanol (30 mL) bajo atmósfera de argón se agregó tioformamida 322 (0.667 g, 10.93 mmol) a TA y se calentó a reflujo por 30 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 323 (230 mg, 11%) como un jarabe marrón. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); LC-MS: 93.64%; 199.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.49 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min).
Síntesis de (4-isopropiltiazol-5-il) metanol (324): A una solución agitada del compuesto 323 (230 mg, 1.15 mmol) en THF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó hidruro de aluminio de litio (87 mg, 2.28 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua helada (10 mL), 15% solución de hidróxido de sodio acuoso (5 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (100 mL). El filtrado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 324 (112 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.2). RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 68.85 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Síntesis de 5-(clorometil)-4-isopropiltiazol (325): A una solución agitada del compuesto 324 (112 mg) en CH2Ch (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron trietilamina (0.21 mL, 2.13 mmol), cloruro de mesilo (0.08 mL, 0.97 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch (50 mL) se lavó con solución de NaHCO3 (50 mL), salmuera (50 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 325 (126 mg) como un jarabe marrón espeso. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.8); LC-MS: 87.83%; 175.8 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.30 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min).
Síntesis de 5-(azidometil)-4-isopropiltiazol (326): A una solución agitada del compuesto 325 (126 mg, 0.53 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó azida de sodio (70 mg, 1.07 mmol) a TA y se calentó a 80 °C por 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mL) se lavó con agua (50 mL). El extracto orgánico se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 326 (82 mg, 63%) como un jarabe espeso. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.7); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 69.01 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
Síntesis de clorhidrato de (4-isopropiltiazol-5-il) metanamina (327): A una solución agitada del compuesto 326 (80 mg, 0.43 mmol) en THF: H2O (4: 1, 10 mL) se agregó trifenilfosfina (230 mg, 0.87 mmol) a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El sólido obtenido se secó adicionalmente usando tolueno (2 x 5 mL) para obtener el producto crudo.
El compuesto crudo se disolvió en CH2Ch (3 mL) se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 mL) bajo atmósfera inerte a 0°C y se agitó durante 1 h. Se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo, el cual se lavó con éter dietílico (2 mL) para proporcionar el compuesto 327 (42 mg, 50%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 69.02 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 4.24 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Síntesis de clorhidrato de (4-clorotiazol-5-il) metanamina (337)
Síntesis de tiazolidin-2, 4-diona (329): A una solución agitada de ácido 2-cloroacético 328 (5 g, 52.9 mmol) en H2O (10 mL) se agregó tiourea 314 (3.80 g, 52.9 mmol) a 0°C se agitó durante 30 min se agregó HCl concentrado (6 mL) gota a gota por 15 min; se calentó a 110 °C y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 329 (3.2 g, 47%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 812.01 (br s. 1H), 4.15 (s, 2H).
Síntesis de 2, 4-diclorotiazol-5-carbaldehído (330): Una mezcla del compuesto 329 (2.7 g, 23.07 mmol) en DMF (1.23 mL, 15.98 mmol) a 0°C bajo atmósfera de argón se agregó oxicloruro de fósforo (8.15 mL, 87.17 mmol) gota a gota por min a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h; se calentó a 120 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada lentamente y se extrajo con CH2Ch (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (100 mL), agua (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna usando 5% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 330 (1.4 g, 33%) como un aceite color marrón. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.8); RMN-1H (500 MHz, DMSO-de): 89.87 (s, 1H).
Síntesis de 2,4-dicloro-5-(1, 3-dioxolan-2-il) tiazol (331): A una solución agitada del compuesto 330 (1.4 g, 7.73 mmol) en tolueno (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregó etano-1, 2-diol (1.43 g, 23.20 mmol), ácido p-toluenosulfónico (133 mg, 0.77mmol) a 0°C; se calentó a 110 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con 10% solución acuosa de NaHCO3 (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 331 (1.7 g, 98%) como aceite amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (400 MHz, CDCh): 86.04 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H).
Síntesis de 4-cloro-5-(1, 3-dioxolan-2-il) tiazol (332): A una solución agitada del compuesto 331 (1.7 g, 7.55 mmol) en THF (20 ML) bajo atmósfera de argón se agregó n-butilitio (3.9 mL, 9.82 mmol, 2.5 M solución en THF) gota a gota por 10 min a -78 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna usando 5% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 332 (1.1 g, 76%) como aceite amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (CDCh 500 MHz): 8 8.74 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H).
Síntesis de 4-clorotiazol-5-carbaldehído (333): A una solución agitada del compuesto 332 (1.1 g, 5.75 mmol) en THF (10 mL) se agregó 5 N HCl acuoso en 1,4-dioxano (6 mL) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en salmuera (20 mL) se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 333 (800 mg, 95%) como aceite amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (CDCh 500 MHz): 8 10.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
Síntesis de (4-clorotiazol-5-il) metanol (334): A una solución agitada del compuesto 333 (750 mg, 5.10 mmol) en THF seco (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregó hidruro de aluminio de litio (193 mg, 5.10 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con 30% solución de hidróxido de sodio acuoso (3 mL) se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 334 (520 mg, 68%) como aceite amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); Rm N-1H (CDCla, 500 MHz): 88.69 (m, 1H), 4.88 (s, 2H).
Síntesis de (4-clorotiazol-5-il) metilo metanosulfonato (335): A una solución agitada del compuesto 334 (520 mg, 3.48 mmol) en CH2Ch (15 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron trietilamina (1.23 mL, 8.71 mmol) y cloruro de mesilo (0.34 mL, 4.18 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (50 mL) se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 335 (600 mg, crudo) como un líquido marrón. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.8RMN-1H (CDCh, 500 MHz): 88.74 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.44 (s, 3H).
Síntesis de 5-(azidometil)-4-clorotiazol (336): A una solución agitada del compuesto 335 (600 mg, 2.64 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó azida de sodio (343 mg, 5.28 mmol) a TA y se calentó a 100 °C por 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 mL) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 336 (250 mg, 54%) como aceite amarillo. TLC: 8% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (CDCh, 400 MHz) 88.74 (s, 1H), 4.58 (s, 2H).
Síntesis de clorhidrato de (4-clorotiazol-5-il) metanamina (337): A una solución agitada del compuesto 336 (250 mg, 1.43 mmol) en THF: H2O (3:1, 13 ML) se agregó trifenilfosfina (752 mg, 2.87 mmol) a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo y el residuo se acidificó con HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 mL) a 0°C. Se removieron los volátiles in vacuo y el sólido obtenido se lavó con EtOAc (2 mL), éter dietílico (2 mL) para proporcionar el compuesto 337 (110 mg) como un sólido amarillo. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 89.19 (s, 1H), 8.52 (br s, 3H), 4.24 (q, J = 5.6 Hz, 2H);
Síntesis de oxetan-3-ilmetanamina (341)
Síntesis de 3-(nitrometil) oxetan-3-ol (339). A una solución agitada de oxetan-3-ona 338 (500 mg, 0.69 mmol) en nitrometano (1.25 mL) bajo atmósfera de argón se agregó trietilamina (0.25 mL) a TA y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 25% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 339 (750 mg, 81%) como un sólido blanquecino. TLC. 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz). 86.47 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
Síntesis de 3-(nitrometilene) oxetano (340). A una solución agitada del compuesto 339 (750 mg, 5.63 mmol) en CH2Ch (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron trietilamina (3.17 mL, 22.55 mmol), cloruro de mesilo (1.20 mL, 15.50 mmol), a 0°C; se enfrió a -78 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 25% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 340 (380 mg, 58%) como un sólido blanquecino. TLC. 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5RMN-1H (CDCh, 400 MHz). 86.94-6.92 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 2H).
Síntesis de oxetan-3-ilmetanamina (341). A una solución agitada del compuesto 340 (500 mg, 4.34 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó Pd(OH)2 (100 mg) a TA; se calentó a 45 °C, se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con MeOH (20 mL). El filtrado se evaporó in vacuo para obtener el
producto crudo el cual se trituró con éter dietílico (2 x 10 mL) para proporcionar el compuesto crudo 341 (100 mg) como un sólido marrón pálido. TLC: 10% MeOH / CH2Ch (Rf 0.2); Mass (m/z) (Agilent 6310 Ion Trap): 88.5 (M++1).
Síntesis de sal de TFA de 2-(oxazol-5-il)etan-1-amina (347)
Síntesis de oxazol-5-ilmetanol (343): A una solución agitada de oxazol-5-carboxilato de etilo 342 (2 g, 14.18 mmol) en EtOH (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregó borohidruro de sodio (1.07 g, 28.36 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio saturado (25 mL) y se extrajo con 5% MeOH/ CH2Ch (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5% MeOH/ CH2Cl2 para proporcionar el compuesto 343 (810 mg, 58%) como un jarabe incoloro. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-cfe, 500 MHz): 88.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
Síntesis de 5-(clorometil) oxazol (344): A una solución agitada del compuesto 343 (800 mg, 8.08 mmol) en CH2Ch. nhexano (1: 1, 10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó cloruro de tionilo (1.2 mL, 16.16 mmol) a 0°C; se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con solución de NaHCO3 saturado (20 mL) y se extrajo con éter (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo 344 (700 mg) como un jarabe incoloro. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (CDCfe, 400 MHz): 87.89 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.62 (s, 2H).
Síntesis de 2-(oxazol-5-il) acetonitrilo (345): A una solución agitada del compuesto 344 (700 mg, 5.95 mmol) en DMF (8 mL) bajo atmósfera de argón se agregó cianuro de sodio (1.02 g, 20.85 mmol) a TA; se calentó a 70 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con éter (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo 345 (650 mg) como un jarabe incoloro. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 87.89 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.84 (s, 2H).
Síntesis de (2-(oxazol-5-il) etil) carbamato de tercbutilo (346): A una solución agitada del compuesto 345 (50 mg, 0.46 mmol) en MeOH (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron Boc-anhídrido (0.21 mL, 0.92 mmol), hexahidratado de cloruro de níquel (11 mg, 0.04 mmol), borohidruro de sodio (122 mg, 3.24 mmol) en porciones por 5 min a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (10 mL), se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 346 (68 mg, 71%) como un jarabe incoloro. TLC: 50%
EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 87.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
Síntesis de sal de TFA de 2-(oxazol-5-il)etan-1-amina (347). A una solución agitada del compuesto 346 (65 mg, 0.30 mmol) en CH2Ch (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó ácido trifluoroacético (0.14 mL, 1.83 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto crudo 347 (50 mg) como un jarabe incoloro. TLC. 60% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-cfe, 500 MHz). 88.30 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
Síntesis de sal de TFA de 2-(tiazol-5-il)etan-1-amina (352)
Síntesis de 5-(clorometil) tiazol (349): A una solución agitada de tiazol-5-ilmetanol 348 (1 g, 8.69 mmol) en CH2CI2 (50 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron cloruro de mesilo (1.09 g, 9.56 mmol) gota a gota por 15 min, diisopropiletilamina (1.23 g, 9.56 mmol) a 0-5 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con solución de NaHCO3 saturado (20 mL) y se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 50% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 349 (650 mg, 57%) como un líquido amarillo. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.7); RMN-1H (CDCh, 500 MHz): 88.84 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.84 (s, 2H).
Síntesis de 2-(tiazol-5-il) acetonitrilo (350): A una solución agitada del compuesto 349 (650 mg, 4.92 mmol) en EtOH: H2O (4: 1, 10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó cianuro de sodio (361 mg, 7.38 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 70% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 350 (250 mg, 41%) como un semilsólido incoloro. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (CDCla, 500 MHz): 88.81 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.84 (s, 2H).
Síntesis de (2-(tiazol-5-il) etil) carbamato de ferc-butilo (351): A una solución agitada del compuesto 350 (50 mg, 0.40 mmol) en MeOH (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron Boc-anhídrido (175 mg, 0.80 mmol), hexahidratado de cloruro de níquel (9.75 mg, 0.04 mmol), borohidruro de sodio (107 mg, 2.82 mmol) en porciones por 5 min a 0-5 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOAc (2 x 10 mL) y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 50% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 351 (20 mg, 22%) como un sólido marrón. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 88.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 3.15 (q, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
Síntesis de 2-(tiazol-5-il) etan-1-amina (352): A una solución agitada del compuesto 351 (20 mg, 0.08 mmol) en CH2Ch (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó ácido trifluoroacético (60 mg, 0.53 mmol) a 0-5 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto crudo 352 (10 mg) como líquido incoloro. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 89.01 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 3.16-3.10 (m, 4H).
Síntesis de 2-(4-(pirimidin-5-il)fenil) etan-1amina (359)
Síntesis de 5-(4-bromofenil) pirimidina (355): A una solución agitada de 5-bromopirimidina 353 (1 g, 6.32 mmol) en DMF: H2O (4: 1, 25 mL) se agregaron carbonato de sodio (1 g, 9.43 mmol) y ácido (4-bromofenil) borónico 354 (1.26 g, 6.32 mmol), se purgó bajo atmósfera de argón por 30 min. A esto se le agregó Pd(PPh3)4 (731 mg, 0.63 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 2.5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la masa de reacción se filtró a través de celite; el filtrado se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 355 (1 g, 67%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 69.20 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
Síntesis de (E)-3-(4-(pirimidin-5-il)fenil) acrilamida (357): A una solución agitada de 5-(4-bromofenil) pirimidina 355 (1 g, 4.27 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó acrilamida 356 (364 mg, 5.12 mmol) a TA y se purgó bajo argón por 10 min. A esto se agregaron o-toluil fosfina (142 mg, 0.47 mmol), Pd(OAc)2 (4.78 mg, 0.021 mmol), y diisopropiletilamina (0.9 mL, 7.32 mmol) a TA; se calentó a 130 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite se lavó con 50% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 10 mL), el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se lavó con 50% MeOH/ CH2Ch (2 x 15 mL), se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 357 (600 mg, 62%) como un sólido blanco. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) 69.23-9.16 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
Síntesis de 3-(4-(pirimidin-5-il)fenil) propanamida (358): A una solución agitada del compuesto 357(150 mg, 0.64 mmol) en EtOH (4 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron 10% Pd/ C (50 mg) y trietilamina (0.092 mL, 0.64 mmol) a TA y se agitó bajo H2 (presión de globo) por 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 3% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 358 (65 mg, 43%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSOde, 400 MHz): 69.16 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 ( br s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
Síntesis de 2-(4-(pirimidin-5-il)fenil) etan-1-amina (359): A una solución agitada del compuesto 358 (65 mg, 0.28 mmol) en THF: H2O (1:1, 3 mL) se agregaron NaOH (128 mg, 0.91 mmol), fenil-A3-etanodiilo diacetato (92 mg, 0.28 mmol) a 0°C y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~ 2 usando 3 N HCl y se extrajo con CH2Ch (2 x 50 mL). El pH de la capa acuosa se basificó a ~ 8 con 3 N NaOH, se extrajo con THF (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 359 (40 mg) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 69.16 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
Síntesis de clorhidrato de 2-(2-fenilpirimidin-5-il) etan-1-amina (366)
Síntesis de 5-bromo-2-yodopirimidina (361): A una solución agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina 360 (1 g, 5.16 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) se agregó yoduro de hidrógeno (5 mL, 57% solución acuosa) a -10 °C; se calentó a 0 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con K2CO3 sólido (2 g), se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo 361 (1.4 g, 94%) como un sólido amarillo. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.7); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.55 (s, 2H).
Síntesis de 5-bromo-2-fenilpirimidina (363): A una solución agitada del compuesto 361 (1.4 g) en DMF: H2O (4:1, 20 mL) se agregaron carbonato de sodio (783 mg, 7.39 mmol) y ácido fenilborónico 362 (451 mg, 3.69 mmol), se purgó bajo argón por 30 min. A esto se le agregó Pd(PPh3)4 (570 mg, 0.49 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la masa de reacción se filtró a través de celite; el filtrado se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 2% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 363 (400 mg, 15 35%) como un sólido blanco. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.9); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.83 (s, 2H), 8.41-8.39 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 3H).
Síntesis de (E)-3-(2-fenilpirimidin-5-il) acrilamida (364): A una solución agitada del compuesto 363 (300 mg, 1.28 mmol) en DMF (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregó acrilamida 356 (109 mg, 1.53 mmol) a TA y se purgó bajo argón por 10 min. A esto se agregaron o-toluil fosfina (42 mg, 0.07 mmol), acetato de paladio (15.7 mg, 0.07 mmol), y diisopropiletilamina (0.28 mL, 1.53 mmol) a TA; se calentó a 140 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó agua (100 mL) y se extrajo con 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se trituró con 50% EtOAc/hexanos (10 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 364 (50 mg, 17%) como un sólido blanquecino. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 69.10 (s, 2H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 7.55-7.54 (m, 3H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 16.0 Hz,1H).
Síntesis de 3-(2-fenilpirimidin-5-il) propanamida (365): A una solución agitada del compuesto 364 (50 mg, 0.22 mmol) en EtOH (2 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron trietilamina (0.032 mL, 0.22 mmol), 10% Pd/ C (17 mg, seco) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 4 h. La reacción se monitoreó por LC-MS; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo el cual se trituró con 10% EtOAc/ n-pentano (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 365 (30 mg, 60%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 8.76 (s, 2H), 8.37-8.35 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.31 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Síntesis de (2-(2-fenilpirimidin-5-il) etil) carbamato de ferc-butilo (366): A una solución agitada del compuesto 365 (15 mg, 0.06 mmol) en t Hf (2 mL) se agregaron hidróxido de sodio (8 mg, 0.2 mmol) en agua (0.5 mL), diacetato de fenil-A3-etanodiilo (21 mg, 0.06 mmol) a 0°C y se agitó durante 30 min. La reacción se monitorizó por TLC; después de
completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 366 (10 mg, 51%) como un sólido pegajoso. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf. 0.9); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 88.65 (s, 2H), 8.42-8.40 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 4.62 (br s, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
Síntesis de clorhidrato de 2-(2-fenilpirimidin-5-il)etan-1-amina (367): A una solución agitada del compuesto 366 (80 mg, 0.35 mmol) en CH2Ch (3 ML) se agregó 4N HCl en 1, 4Dioxano (0.7 mL) bajo atmósfera de argón a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo y se lavó con 20% CH2Ch/ n-pentano (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 367 (50 mg, Sal de HCl) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf.
0.1); RMN-1H (DMSOde, 400 MHz): 88.84 (s, 2H), 8.40-8.37 (m, 2H), 8.07 (br s, 2H), 7.54-7.52 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Síntesis de (4-(pirimidin-5-il)fenil) metanamina (372)
Síntesis de (4-(pirimidin-5-il)fenil) metanol (369): A una solución agitada de 4-(pirimidin-5-il) benzaldehído 368 (500 mg, 2.71 mmol) en MeOH (20 mL) bajo atmósfera de argón y borohidruro de sodio (155 mg, 39.99 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, volátiles se removieron in vacuo. El residuo se diluyó con salmuera solución (100 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5% MeOH/ CH2Cl2 para proporcionar el compuesto 369 (260 mg, 51%) como un 5 sólido blanco. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf.
0.4); RMN-1H (CDCla, 500 MHz): 89.20 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H).
Síntesis de 4-(pirimidin-5-il) bencilmetanosulfonato (370): A una solución agitada del compuesto 369 (260 mg, 1.39 mmol) en CH2Ch (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron trietilamina (0.3 mL, 2.09 mmol), cloruro de metansulfonilo (0.16 mL, 2.09 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 14 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL), se lavó con solución 10% NaHCO3 (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo 370 (300 mg) como un jarabe espeso. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0.4).
Síntesis de 5-(4-(azidometil)fenil) pirimidina (371): A una solución agitada del compuesto 370 (300 mg, crudo) en DMF (6 mL) bajo atmósfera de argón se agregó azida de sodio (74 mg, 1.13 mmol) a TA; se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 371 (45 mg) como un jarabe espeso incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.6); r Mn 1H (CDCh, 400 MHz): 89.22 (s, 1 H), 8.96 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H).
Síntesis de (4-(pirimidin-5-il)fenil) metanamina (372). A una solución agitada del compuesto 371 (40 mg, 0.18 mmol) en THF. H2O (9.1, 2 mL) se agregó trifenilfosfina (74 mg, 0.28 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto
crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% MeOH/ CH2CI2 para proporcionar el compuesto 372 (23 mg, 66%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 69.21 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.27 (br s, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H).
Síntesis de (2-fenilpirimidin-5-il) metanamina (377)
Síntesis de (2-feniipirimidin-5-il) metanol (374): A una solución agitada de 2-fenilpirimidina-5-carbaldehído 373 (200 mg, 1.08 mmol) en MeOH (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregó borohidruro de sodio (74 mg, 2.17 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (50 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 374 (135 mg, 65%) como sólido incoloro. TLC: 40% EtOAc/ MeOH (Rf. 0.3); Rm N-1H (DMSOde, 500 MHz): 68.83 (s, 2H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
Síntesis de (2-fenilpirimidin-5-il) metilmetanosulfonato (375): A una solución agitada del compuesto 374 (130 mg, 0.69 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron trietilamina (0.4 mL, 2.09 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.07 mL, 0.84 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 30 min. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó CH2Ch (50 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo 375 (150 mg) como aceite amarillo. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 9.00 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 8.42-8.41 (m, 2H), 7.56 7.55 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
Síntesis de 5-(azidometil)-2-fenilpirimidina (376): A una solución agitada del compuesto 375 (150 mg) en DMF (6 mL) bajo atmósfera de argón se agregó azida de sodio (56 mg, 0.76 mmol) a TA; se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 376 (60 mg, 49%) como un jarabe incoloro. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf. 0.9); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.94 (s, 2H), 8.41 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 3H), 4.63 (s, 2H).
Síntesis de (2-fenilpirimidin-5-il) metanamina (377): A una solución agitada del compuesto 376 (90 mg, 0.42 mmol) en THF: H2O (9:1, 4 mL) se agregó trifenilfosfina (167 mg, 0.63 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 377 (30 mg, 38%) como un sólido amarillo. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz). 68.96 (s, 2H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.59-7.45 (m, 3H), 6.84 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H).
Síntesis de clorhidrato de tiazol-5-amina (380)
Síntesis de tiazol-5-ilcarbamato de ferc-butilo (379): A una solución agitada de ácido tiazol-5carboxílico 378 (400 mg, 3.1 mmol) en f-butanol (6 mL) se agregaron azida difenilfosfinica (1.34 mL, 6.18 mmol) y trietilamina (0.89 mL, 6.18 mmol) a TA y se calentó a 100 °C por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 379 (300 mg, 48%) como un sólido blanco. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf 0.8); RMN-1H (DIVISOR, 400 MHz): 8 10.60 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
Síntesis de clorhidrato de tiazol-5-amina (380): A una solución agitada del compuesto 379 (300 mg, 1.5 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó HCl 4 N en 1, 4-Dioxano (5 mL) bajo atmósfera de argón a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con npentano (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 380 (150 mg, Sal de HCl) como un sólido amarillo pálido. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf.
0.1); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 89.10 (s, 1H), 7.22 (s, 1H).
Síntesis de 3-(pirimidin-5-il) anilina (383)
Síntesis de 5-(3-nitrofenil) pirimidina (382): A una solución agitada de 5-bromopirimidina 353 (2 g, 12.58 mmol) y ácido (3-nitrofenil) borónico 381 (2.3 g, 13.84 mmol) en 1, 2-dimetoxi etano: H2O (4:1, 20 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de sodio (2.66 g, 25.17 mmol) a TA y se purgó bajo atmósfera de argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(PPh3)4 (726 mg, 0.62 mmol) y se calentó a 110 °C por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El sólido obtenido se filtró, se secó in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice en 50% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 382 (2.5 g, 68%) como un sólido blanquecino. TLC: 60% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 89.27 (s, 3H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.37-8.25 (m, 2H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
Síntesis de 3-(pirimidin-5-il) anilina (383): A una solución agitada del compuesto 382 (1.7 g, 8.45 mmol) en EtOH (30 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/C (500 mg) bajo atmósfera de argón y se agitó bajo atmósfera de H2 (presión de globo) por 5 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con 5% MeOH/ CH2Ch (50 mL). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo el cual se trituró con mezcla de éter: pentano (1:1, 10 ML) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 383 (1.2 g, 86%) como un sólido blanquecino. TLC: 70% % EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 89.15 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 -6.86 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.27 (s, 3H).
Síntesis de 3-(pirimidin-4-il) anilina (386)
Síntesis de 2, 4-dicloro-6-(3-nitrofenil) pirimidina (385): A una solución agitada de 2, 4, 6-tridoropirimidina 384 (500 mg, 2.76 mmol) y ácido (3-nitrofenil) borónico 382 (594 mg, 2.76 mmol) en 1 ,2-dimetoxi etano (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de sodio (878 mg, 8.28 mmol) a TA y se purgó bajo atmósfera de argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(PPh3)4 (159 mg, 0.13 mmol) y se calentó a 80 °C por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto crudo 385 (200 mg) como un sólido amarillo el cual se llevó a la siguiente etapa. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7).
Síntesis de 3-(pirimidin-4-il) anilina (386): A una solución agitada del compuesto 385 (200 mg, crudo) en EtOAc (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron acetato de sodio (304 mg, 3.71 mmol), 10% Pd/C (100 mg, húmedo) bajo atmósfera de argón y se agitó bajo atmósfera de H2 (presión de globo) por 6 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con 50% MeOH/ CH2Ch (50 mL). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice en 90% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 386 (100 mg, 78%) como un sólido blanquecino. TLC: 70% % EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 89.19 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H).
Síntesis de 3-(tiazol-5-il) anilina (389)
A una solución agitada de 5-bromotiazol 387 (350 mg, 2.13 mmol) en THF de 2-metilo (5 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron éster de pinacol de ácido 3-aminofenilborónico 388 (600 mg, 2.35 mmol), carbonato de sodio (565 mg, 5.33 mmol), a TA y se agitó bajo atmósfera de argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(dppf)2Ch (78 mg, 0.106 mmol) y se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 80% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 389 (200 mg, 52%) como jarabe amarillo. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); LC-MS: 84.49%; 176.8 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 1.40 min. 0.025% Aq. TfA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min).
Síntesis de 3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-ol (392)
A una solución agitada de 3-bromoanilina 390 (400 mg, 2.32 mmol) y ácido (4-hidroxifenil) borónico 391 (353 mg, 2.55 mmol) en MeOH (4 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de sodio (493 mg, 4.65 mmol) a TA y se purgó bajo atmósfera de argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(OAc)2 (156 mg, 0.23 mmol) y se calentó a 80 °C por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (20 mL). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice en 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 392 (160 mg) como un sólido rojo ladrillo. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); LC-MS: 67.89%; 185.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.10 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min).
Síntesis de 5-feniloxazol-2-amina (396)
Síntesis 2-bromo-2-fenilacetaldehído (394): A una solución agitada de 2-fenilacetaldehído 393 (500 mg, 4.16 mmol) en 1, 4-Dioxano (2 mL) bajo atmósfera inerte se agregó bromo (0.27 mL, 4.99 mmol) a 0°C y se agitó durante 20 min; se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 394 (800 mg) como un jarabe verde. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7);
Síntesis de 5-feniloxazol-2-amina (396): A una solución agitada del compuesto 394 (800 mg, crudo) en EtOH (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó urea 395 (482 mg, 8.04 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo y el residuo se diluyó con agua (60 mL). El pH se neutralizó con solución 10% NaHCO3 acuoso (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna instantánea usando 2-3% MeOH/ C ^ C h para proporcionar el compuesto 396 (200 mg, 32%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0.5); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 87.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.81 (s, 2H);
Síntesis de 5-feniltiazol-2-amina (397)
Síntesis de 5-feniltiazol-2-amina (397): A una solución agitada de 2-bromo-2-fenilacetaldehído 394 (860 mg, crudo) en EtOH (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregó tiourea (658 mg, 8.64 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 8 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El pH del residuo se neutralizó con solución acuosa 10% de NaHCO3 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna instantánea usando 2-3% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 397 (500 mg, 66%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.6); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 87.43-7.38 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H).
Síntesis clorhidrato de 1-metoxi-3-(pirimidin-5-il) propan-2-amina (401)
Síntesis de (1 -hidroxi-3-(pirimidin-5-il) propan-2-il) carbamato de ferc-butilo (399): A una solución agitada de 2((tercbutoxicarbonilo) amino)-3-(pirimidin-5-il) propanoato de metilo 398 (200 mg, 0.71 mmol) en MeOH (5 mL) bajo atmósfera inerte se agregó borohidruro de sodio (105 mg, 2.84 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con 10% MeOH/ CH2Ch (5x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 8% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 399 (110 mg, 61%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.99 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)
Síntesis de (1-metoxi-3-(pirimidin-5-il) propan-2-il) carbamato de ferc-butilo (400): A una solución agitada del compuesto 399 (100 mg, 0.39 mmol) en THF (10 mL) se agregaron trietilbencilcloruro de amonio (9 mg, 0.03 mmol), 50% solución de hidróxido de sodio acuoso (3.5 mL) y yoduro de metilo (0.02 mL, 0.39 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 3% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 400 (70 mg, 67%) como un jarabe incoloro. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 69.00 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (brs, 2H), 3.29-3.23 (m, 5H), 2.85 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 1.28-1.21 (m, 9H).
Síntesis de clorhidrato de 1 -metoxi-3-(pirimidin-5-il) propan-2-amina (401): A una solución agitada del compuesto 400 (60 mg, 0.22 mmol) en CH2Ch (3 mL) se agregó HCl 4 N en 1, 4-Dioxano (1 mL) bajo atmósfera de argón a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con n-pentano (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 401 (40 mg, Sal de HCl) como un sólido marrón. 5 TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.1); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 69.11 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.24 (br s, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.53 3.48 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
Síntesis de clorhidrato de 4-(2-aminoetil)-A/, W-dimetilbencensulfonamida (406)
Síntesis de cloruro de 4-(2-bromoetil)bencensulfonilo (403): A una solución agitada de (2-bromoetil) benceno 402 (5 g, 27.02 mmol) en CH2Ch (15 mL) bajo atmósfera de argón se agregó clorosulfónico acid (5.4 mL, 81.08 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL) se extrajo con CH2Ch (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se separaron y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in v a cu o para proporcionar el compuesto crudo 403 (5 g) como un jarabe espeso incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 102H).
Síntesis de 4-(2-bromoetil)-W,A/-dimetilbencensulfonamida (404): A una solución agitada del compuesto 403 (5 g, crudo) en THF (100 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron piridina (14.37 mL, 176.05 mmol), clorhidrato de dimetilamina 309 (7.1 g, 88.02 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in v a cu o . El residuo se diluyó con CH2Ch (500 mL) y se lavó con HCl 1 N (15 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacu o para obtener crudo. El producto crudo se trituró con pentano (30 mL) y se secó in v acu o para proporcionar el compuesto 404 (3.5 g, 68%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% EtOAc/ hexano (Rf 0.5); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 67.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H).
Síntesis de 4-(2-azidoetil)-A/,W-dimetilbencensulfonamida (405): A una solución agitada del compuesto 404 (500 mg, 1.71 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó azida de sodio (335 mg, 5.15 mmol) a TA y se calentó a 80 °C por 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron bajo sulfato de sodio, se filtró y se concentró in v acu o para proporcionar el compuesto 405 (350 mg, 80%) como un jarabe espeso. TLC: 20% EtOAc/ hexano (Rf 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 156H).
Síntesis de clorhidrato de 4-(2-aminoetil)-A/, Wdimetilbencensulfonamida (406): A una solución agitada del compuesto 405 (350 mg, 1.37 mmol) en una mezcla de THF: H2O (4:1, 10 mL) se agregó trifenilfosfina (1.08 g, 4.13 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in v acu o para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 3-5% MeOH/ CH2Ch para proporcionar amina libre (200 mg) como un jarabe espeso.
A una solución agitada de la amina libre (200 mg) en CH2Ch (2 mL) bajo atmósfera de argón se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (0.5 mL) a 0°C y se agitó durante 10 min. Se removieron los volátiles in v a cu o para obtener el producto crudo el cual se lavó con éter dietílico (2 x 5 mL) y se secó in v a cu o para proporcionar el compuesto 406 (125 mg, 35%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (R f. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.04 (br s, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.60 (s, 6H).
Síntesis de clorhidrato de 4-(3-aminopropil)-W, Wdimetilbencensulfonamida (410)
Síntesis de cloruro de 4-(3-bromopropil) bencensulfonilo (407): A una solución agitada de (2-bromoetil) benceno 402 (5 g, 27.02 mmol) en CHCh (15 mL) bajo atmósfera de argón se agregó ácido clorosulfónico (5.4 mL, 81.08 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL) se extrajo con CH2Ch (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 407 (5 g) como un jarabe espeso incoloro. TLC: 10% EtoAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 87.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H).
Síntesis de 4-(3-cloropropil)-A/,W-dimetilbencensulfonamida (408): A una solución agitada del compuesto 407 (5 g, crudo) en THF (100 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron piridina (14.42 mL, 176.6 mmol), clorhidrato de dimetilamina 309 (7.2 g, 88.33 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles the in vacuo. El residuo se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 408 (3 g) como un sólido pegajoso blanco. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf 0.5); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 87.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.23-2.08 (m, 2H).
Síntesis de 4-(3-azidopropil)-A/, W-dimetilbencensulfonamida (409): A una solución agitada del compuesto 408 (3 g, 9.83 mmol) en DMF (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregó azida de sodio (1.91 g, 29.50 mmol) a Ta y se calentó a 70-80 °C por 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron bajo sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 409 (2 g, 76%) como un jarabe espeso incoloro. TLC: 20% EtOAc/ hexano (Rf. 0.6); RMN-1H (CDCla, 500 MHz): 87.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.98-1.91 (m, 2H).
Síntesis de clorhidrato de 4-(3-aminopropil)-W, Wdimetilbencensulfonamida (410): A una solución agitada del compuesto 409 (2.35 g, 8.76 mmol) en una mezcla de THF: H2O (4: 1, 100 mL) se agregó trifenilfosfina (6.89 g, 26.30 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% MeOH/ CH2Ch para proporcionar amina libre (2 g) como un jarabe espeso.
A una solución agitada del compuesto anterior (2 g) en CH2Cl2 (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 mL) a 0°C y se agitó durante 10 min. El solvente se decantó y el sólido obtenido se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 410 (1.5 g, 70%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf: 0.2); Rm N-1H (DMSO-de, 400 MHz): 88.08 (br s, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m, 4H), 2.59 (s, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H).
Síntesis de 3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-amina (412)
A una solución agitada de 3-bromoanilina 390 (1 g, 5.81 mmol) y ácido (3-metoxifenil) borónico 411 (883 mg, 5.81 mmol) en Tolueno: MeOH (1:1,20 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de sodio (2.15 g, 20.34 mmol en 10 mL de H2O) a TA y se purgó bajo atmósfera de argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(PPh3)4 (335 mg, 0.28 mmol) y se calentó a 100 °C por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con 50% MeOH/ CH2Ch (150 mL). El filtrado se evaporó in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice en 70% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 412 (500 mg, 54%) como un jarabe espeso amarillo. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf: 0.5); RMN-1H (400 MHz, CDCla): 87.35-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.10 7.08 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H);
Síntesis de 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-ol (413)
Una mezcla del compuesto 412 (400 mg, 2.01 mmol) en yoduro de hidrógeno (5 mL, 57% solución acuosa) se calentó a reflujo por 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y el pH se neutralizó con 10% solución de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El sólido obtenido se filtró, se secó in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice en 80% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 413 (200 mg, 54%) como un sólido blanquecino. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); Rm N-1H (400 MHz, DMSO-de): 89.41 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.73 6.68 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 5.12 (s, 2H).
Síntesis de clorhidrato de 2-(tetrahidrofuran-2-il) etan-1-amina (415)
A una solución agitada de 2-(tetrahidrofuran-2-il) acetonitrilo 414 (2 g, 17.99 mmol) en éter (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregó hidruro de aluminio de litio (1.36 g, 35.83 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución de tartrato de potasio de sodio saturado (30 mL) a 0-5 °C y se extrajo con éter (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo.
El producto crudo se disolvió en CH2CI2 (5 mL) se enfrió a 0 °C y se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 mL) bajo atmósfera de argón y se agitó a la misma temperatura por 30 min. Se removieron los volátiles in vacuo. El sólido obtenido se trituró con CH2Ch (2 x 5 mL) y in vacuo para proporcionar el compuesto 415 (500 mg, Sal de HCl) como un sólido pegajoso. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.2).
Síntesis de clorhidrato de 2-(4-(2H-1, 2, 3-triazol-2il)fenil) etan-1-amina (421)
Síntesis de 4-(2H-1,2, 3-triazol-2-il) benzaldehído y 4(1H-1,2, 3-triazol-1-il) benzaldehído (418 & 419): A una solución agitada de 4-fluorobenzaldehído 417 (2 g, 16 mmol) en DMF (50 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron 1H-1, 2, 3triazol 417 (1.32 g, 19.2 mmol), carbonato de potasio (3.3 g, 24 mmol) a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (35 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 418 (800 mg, 29%) y usando 40% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 419 (1 g, 36%) como un sólido amarillo.
Compuesto 418 datos analíticos: TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.8); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.05 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
Compuesto 419 datos analíticos: TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H).
Síntesis de (E)-2-(4-(2-nitrovinil)fenil)-2H-1,2, 3triazol (420): A una solución agitada del compuesto 418 (400 mg, 2.31 mmol) en AcOH (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron nitrometano (1.41 mL, 23.12 mmol), acetato de amonio (267 mg, 3.46 mmol) a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo y se diluyó con agua (20 mL). El sólido obtenido se filtró, se lavó con n-hexano y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 420 (400 mg, 80%) como un sólido amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 68.298.18 (m, 4H), 8.13-8.05 (m, 4H).
Síntesis de clorhidrato de 2-(4-(2H-1, 2, 3-triazol-2-il)fenil) etan-1-amina (421): A una solución agitada del compuesto 420 (200 mg, 0.92 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron 10% Pd/C (100 mg), HCl (0.2 mL) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con 2 M HCl en Et2O (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 421 (100 mg, 48%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz). 68.16 (s, 2H), 8.12 (br s, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
Síntesis de clorhidrato de (4-(4-(2-aminoetil) fenoxi) butil) carbamato de bencilo (427)
Síntesis de (4-hidroxifenetil) carbamato de ferc-butilo (423): A una solución agitada de 4-(2-aminoetil) fenol 422 (1 g, 7.29 mmol) en 1,4-dioxano: H2O (1: 1, 30 mL) se agregaron 2 M solución de hidróxido de sodio acuoso (2 mL) y Bocanhídrido (1.9 mL, 8.25 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, el pH de la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se acidificó con 1 M HCl a ~3 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 423 (1.5 g, 87%) como un 5 sólido blanquecino. TLC: 50% EtOAc/hexanos R : 0.8); RMN-1H (DMSO-de 500 MHz): 89.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
Síntesis de (4-hidroxibutil) carbamato de bencilo (425): A una solución agitada de 4-aminobutan-1-ol 424 (1.0 g, 11.23 mmol) en CH2Ch (15 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron trietilamina (1.78 mL, 12.35 mmol) y cloroformiato de bencilo (1.76 mL, 12.35 mmol, 50% solución en tolueno) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio saturado (50 mL) a 0°C. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto 425 (2.1 g, 84%) como líquido incoloro. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de 500 MHz): 87.40-7.22 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.51-1.28 (m, 4H).
Síntesis de (4-(4-(((benziloxi) carbonil) amino) butoxi) fenetil) carbamato de ferc-butilo (426): A una solución agitada del compuesto 423 (1.5 g, 6.32 mmol) y el compuesto 425 (1.4 g, 6.32 mmol) en THF (50 mL) bajo atmósfera de argón a 0°C se agregaron trifenilfosfina (1.65 g, 6.32 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (1.4 mL, 6.96 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se disolvió en 10% EtOAc/hexanos (5 mL) y el sólido precipitado se filtró, se lavó con hexano (20 mL), se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 426 (1.9 g, 68%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.7); RMN-1H (DMSO-de 500 MHz): 88.89 (s, 1H), 7.68-7.51 (m, 5H), 7.407.24 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.80-4.73 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 9H).
Síntesis de clorhidrato de (4-(4-(2-aminoetil) fenoxi) butil) carbamato de bencilo (427): A una solución agitada del compuesto 426 (500 mg, 1.13 mmol) en CH2Ch (5 mL) se agregó HCl 4 N en 1,4-dioxano (3 mL) bajo atmósfera de argón a 0-5 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con éter dietílico (10 mL), npentano (10 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 427 (200 mg, 47%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSO-de 500 MHz): 8 7.88 (br s, 3H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H).
Síntesis de 4-feniloxazol-2-amina (429)
Síntesis de 4-feniloxazol-2-amina (429): A una solución agitada de 2-bromo-1-feniletan-1-ona 428 (100 mg, 0.50 mmol) en CH3CN (5 ml) bajo atmósfera inerte se agregó urea 395 (301 mg, 5.02 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna instantánea usando 30% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 429 (50 mg, 63%) como un sólido blanquecino. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf 0.6); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 8 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.70 (s, 2H).
Tabla 1: Síntesis de compuestos de compuestos 6 , 14, 21, 28, 35, 42, 50, 55, 62, 70, 76, 82, 88 , 97, 103, 112, 118, 124, 135, 140, 145, 150, 155, 156, 159, 164, 167, 170, P-42 y varias aminas
Ċ
Ejemplo 27: Síntesis de Compuestos 1268 y 1269
Síntesis de 2-ciano-2-fenilacetato de metilo (432): A una solución agitada de hidruro de sodio (60%, 2.5 g, 63.82 mmol) en tolueno anhidro (50 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 2-fenilacetonitrilo 430 (5 g, 42.55 mmol) a 0°C y se agitó durante 30 min. A este carbonato de dimetilo 431 (5.74 g, 63.82 mmol) en tolueno anhidro (30 mL) se agregó gota a gota por 10 min y se agitó a 0°C por 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 432 (4.8 g, 64%) como un jarabe incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.7); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 87.47-7.39 (m, 5H), 4.74 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
Síntesis de 3-amino-2-fenilpropanoato de metilo (433): A una solución agitada del compuesto 432 (1 g, 5.71 mmol) en MeOH (50 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron Bocanhídrido (2.49 g, 11.42 mmol), cloruro de níquel hexahidratado (135 mg, 0.57 mmol) y borohidruro de sodio (1.5 g, 39.99 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (30 mL), se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto racémico 433 (550 mg, 36%) como un sólido blanquecino. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf.
0.4); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 87.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.23 (m,1H), 1.34 (s, 9H). El compuesto racémico 433 se purificó a través de Hp LC preparativa quiral para proporcionar el compuesto 434 Fr-I (120 mg) y el compuesto 435 Fr-II (90 mg) como sólidos blanquecinos.
Compuesto 434 Fr-I datos analíticos:
HPLC quiral: 99.27%, Rt = 9.58 min (Chiralcel AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 |jm); fase móvil (A) 0.1% DEA en n-Hexano (B) EtOH (A: B: 98: 2); Velocidad de flujo: 1.0 mL/min).
Compuesto 435 Fr-II datos analíticos:
HPLC quiral: 99.29%, Rt =10.87 min (Chiralcel AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 jm); fase móvil (A) 0.1% DEA en n-Hexano (B) EtOH (A: B: 98: 2); Velocidad de flujo: 1.0 mL/min).
Síntesis de (R)-2-fenil-3-((2, 2, 2-trifluoroacetil)-A4azanil) propanoato de metilo (436): A una solución agitada del compuesto 434 (Fr-I) (50 mg, 0.17 mmol) en CH2Ch (2 mL) bajo atmósfera inerte se agregó ácido trifluoroacético (0.026 mL, 0.35 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto crudo 436 (20 mg, sal TFA) como un sólido blanquecino. TLC: 70% EtOAc/hexanos (R: 0.2); RMN-1H (DMSOde, 400 MHz): 68.10 (br s, 2H), 7.41 7.28 (m, 5H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H).
Síntesis de (R)-3-(11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-2fenilpropanoato de metilo (437): A una solución agitada del compuesto 6 (70 mg, 0.25 mmol) en DMF (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI.HCl (73.9 mg, 0.38 mmol), HOBt (30 mg, 0.38 mmol), compuesto 436 (70 mg, 0.38 mmol), diisopropiletilamina (0.09 mL, 0.51 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 90% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 437 (70 mg, 63%) como un jarabe incoloro. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); RMN1H (DMSO-de, 400 MHz): 610.75 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67-7.60 (m, 4H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H).
Síntesis de ácido (R)-3-(11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-2fenilpropanoico (1268): A una solución agitada del compuesto 437 (40 mg, 0.092 mmol) en THF: H2O (4: 1, 2.5 mL) se agregó LOH.H2O (7.7 mg, 0.18 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se diluyó con agua (5 mL), pH se ajustó a ~ 6 usando HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 1268 (25 mg, 65%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 612.49 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.34 7.23 (m, 5H), 3.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.773.72 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H); LC-MS: 90.53%; 419.4 (M++1); (columna; X-bridge C-18, (50 x 3.0 mm, 3.5 jm); RT 3.76 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 93.78%; (columna: Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 j) ; RT 2.04 min. a Cn : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Síntesis de (S)-2-fenil-3-((2, 2, 2-trifluoroacetil)-A4-azanil) propanoato de metilo (438): A una solución agitada del compuesto 435 (Fr-II) (90 mg, 0.32 mmol) en CH2Ch (3 mL) bajo atmósfera inerte se agregó ácido trifluoroacético (0.073 mL, 0.64 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el compuesto crudo 438 (90 mg, sal TFA) como un sólido blanquecino. TLC: 70% EtOAc/hexanos (R: 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 8.10 (br s, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.485 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H).
Síntesis de (S)-3-(11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-2fenilpropanoato de metilo (439): A una solución agitada del compuesto 6 (70 mg, 0.25 mmol) en DMF (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI.HCl (73.9 mg, 0.38 mmol), HOBt (52 mg, 0.38 mmol), compuesto 438 (70 mg, 0.38 mmol), diisopropiletilamina (0.09 mL, 0.51 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 80% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 439 (70mg, 63%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.5); RMN1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.77 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 7.61 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56-3.53 (m,1H).
Síntesis de ácido (S)-3-(11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-2-fenilpropanoico (1269): A una solución agitada del compuesto 439 (40 mg, 0.09 mmol) en THF : H2O (4: 1, 2.5 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (7.7 mg, 0.18 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se diluyó con agua (5 mL), el pH se ajustó a ~ 6 usando HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 1269 (25 mg, 1565%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 612.51 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.34-7.23 (m, 5H), 3.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77-3.72 20 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H); LC-MS: 96.04%; 417.8 (M1)+; (columna; X-select C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 jm ); RT 2.38 min. 5.0 mM NH4OAc : ACN; 0.8
mL/min); UPLC (pureza): 96.12%; (columna : Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.03 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 28: Síntesis de Compuesto 1239
Síntesis de (2-cianofenil) carbamato de tercbutilo (441): A una solución agitada de 2-aminobenzonitrilo 440 (1 g, 8.47 mmol) en CH2CI2 (15 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron Boc-anhídrido (1.84 g, 4.76 mmol) y trietilamina (0.83 mL, 5.96 mmol), DMAP (0.1 mg, cantidad catalítica) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 441 (500 mg, 28%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.8); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 69.25 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.35 (br s, 9H).
Síntesis de (2-cianofenil) (metil) carbamato de terc-butilo (442): A una solución agitada del compuesto 441 (500 mg, 2.29 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron hidruro de sodio (60%, 55 mg, 2.29 mmol), yoduro de metilo (325 mg, 2.29 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (10 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 40% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 442 (480 mg, 88%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.35 (br s, 9H).
Síntesis de (2-(aminometil)fenil) (metil) carbamato de terc-butilo (443): A una solución agitada del compuesto 442 (50 mg, 0.21 mmol) en MeOH (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó Raney Nickel (20 mg), amoniaco metanólico (1.5 mL) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con MeOH (2 x 5 mL) y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter dietílico (2 x 10 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 443 (40 mg, 80%) como un sólido blanco. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.287.20 (m, 2H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.14 (br s, 3H), 1.25 (s, 9H).
Síntesis de metil(2-((11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido) metil)fenil) carbamato de terc-butilo (444): A una solución agitada del compuesto 6 (40 mg, 0.14 mmol) en DMF (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI.HCl (42 mg, 0.22 mmol), HOBt (30 mg, 0.22 mmol), compuesto 443 (37.6 mg, 0.16 mmol),
dMsopropiletilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL). El precipitado se filtró y el sólido obtenido se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 444 (40 mg, 55%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf: 0.5); LC-MS: 93.49%; 390.3 (M++1) (Des-Boc).
Síntesis de W-(2-(metilamino) bencil)-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida (1239): Una solución agitada del compuesto 444 (40 mg, 0.08 mmol) en 4 N HCl en 1,4-dioxano (2 mL) bajo atmósfera de argón a 0-5 °C se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con solución de NaHCO3 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 1239 (10 mg, 32%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-cfó, 400 MHz):8 10.74 (s, 1H), 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 4H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38-5.37 (m, 1H), 4.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H); LC-MS: 93.74%; 390.3 (M++1); (columna; Xselect CSH C-18, (50 x 3.0 mm, 3.5 pm); RT 3.44 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 94.35%; (columna : Acquity UPLC BEH C-18 (2.1 * 50 mm, 1.7 p); RT 1.87 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 29: Síntesis de Compuesto 1244
Síntesis de 4-(cianometileno) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (447): A una solución agitada de dietilo (cianometil) fosfonato 445 (978 mg, 5.52 mmol) en THF anhidro (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó LiHMDS (1 mL, 5.52 mmol, 1M en THF) se agregó gota a gota por 10 min a -78 °C. A esto se le agregó 4-oxopiperidina-1-carboxilato de tercbutilo 446 (1 g, 5.01 mmol) en THF (2 mL) gota a gota por 10 min y se agitó durante 3 h a la misma temperatura. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro de 20 amonio saturado (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 447 (900 mg, 82%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.5); RMN-1H (CDCla 400 MHz) 85.19 (s, 1H), 3.54-3.49 (m, 4H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H);
Síntesis de 4-(2-aminoetil) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (448): A una solución agitada de 447 (100 mg, 0.45 mmol) in AcOH (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 10% Pd/C (50 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la masa de reacción se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (3 x 15 mL) y se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto 448 (70 mg, mezcla de isómeros) como un jarabe marrón pálido. TLC: 6% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 83.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.99-0.89 (m, 2H).
Síntesis de 4-(2-(11-oxo-10,11- dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido) etil) piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (449): A una solución agitada del compuesto 6 (40 mg, 0.14 mmol) en DMF (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI.HCl (42 mg, 0.22 mmol), HOBt (30 mg, 0.22 mmol), compuesto 448 (40 mg, 0.17 mmol), dMsopropiletilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con EtOAc: H2O (1: 5, 12 mL), se filtró y el precipitado se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 449 (36 mg, 51%) 5 como un sólido blanco. TLC: 7% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.7); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.76 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 7.697.63 (m, 3H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.64 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.42-1.41 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.97-0.95 (m, 2H).
Síntesis de 11-oxo-W-(2-(piperidin-4-il) etil)-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida (1244): A una solución agitada del compuesto 449 (36 mg, 0.07 mmol) en CH2Ch (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó ácido trifluoroacético (0.03 mL, 0.37 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se neutralizó con 10% NaHCO3 solución (15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 1244 (15 mg, 53%) como un sólido blanquecino. TLC: 7% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.77 (br s, 1H), 8.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.57-7.43 (m, 4H), 3.26-3.25 (m, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.68 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.13 (m, 2H); LC-MS: 90.01%; 382.4 (M++1); (columna; X-select CSH C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 2.97 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 92.90%; (columna : Acquity UPLC BEH C-18 (2.1 x 50 mm, 1.7 p); RT 1.60 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 30: Síntesis de Compuestos 1651 y 1652
Síntesis de W-metoxi-W-metiltiazol-5-carboxamida (451): A una solución agitada de ácido tiazol-5-carboxílico 378 (1.5 g, 11.61 mmol) en CH2Ch (30 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI.HCl (2.45 g, 12.78 mmol), HOBt (785
mg, 135.13 mmol), clorhidrato de W,0-dimetilo hidroxiloamina 450 (1.36 g, 97.6 mmol) y diisopropiletilamina (10 mL, 58.09 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con CH2Ch (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N (20 mL), solución de NaHCO3 saturado (30 mL), salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía combi flash usando 30-40% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 451 (1.2 g, 60%) como un jarabe incoloro. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.6); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
Síntesis de 1 -(tiazol-5-il) etan-1-ona (452): A una solución agitada del compuesto 451 (1.2 g, 6.97 mmol) en THF (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregó mbromuro de etilmagnesio (3.2 mL, 10.46 mmol, 3 M solución en Et2O) gota a gota por 10 min a -10 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía combi flash usando 25-30% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 452 (800 mg, 90%) como un sólido blanco. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf. 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 69.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
Síntesis de oxima de 1 -(tiazol-5-il) etan-1-ona (453): A una solución agitada del compuesto 452 (800 mg, 6.29 mmol) en MeOH (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregó hidroxilo amina clorhidrato (875 mg, 12.59 mmol) y piridina (2 mL) gota a gota por 5 min a 0°C se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo se diluyeron con agua (50 mL) y se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se filtró se secaron in vacuo para proporcionar el compuesto 453 (800 mg, 90%) como un sólido blanco. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4, 0.6); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz) (Mezcla de E/Z isómeros): 6 11.86 (s, 1H), 11.41 (s, 0.6 H), 9.19 (s, 1H), 9.01 (s, 0.56 H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 0.65 H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 2H).
Síntesis de 1 -(tiazol-5-il) etan-1-amina (454): A una solución agitada del compuesto 453 (800 mg, 5.63 mmol) en MeOH: ácido acético (1: 1, 20 mL) bajo atmósfera inerte fue polvo de zinc (2.2 g, 33.80 mmol) a TA; se calentó a 50 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite se lavó con MeOH (3 x 10 mL). El filtrado se removieron in vacuo, el residuo se diluyó con agua (20 mL), se basificó con amoniaco acuoso (15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo 454 (racémico) (700 mg, 92%) como un jarabe marrón. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.4, 0.6); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 6 8.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H). Síntesis de 11-oxo-A/-(1-(tiazol-5-il) etil)-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida (455 Racémico): usando el procedimiento A el compuesto del título se preparó con DBT-Acid (150 mg, 0.55 mmol) y el compuesto racémico (109 mg, 0.66) para proporcionar el compuesto (Racémico) (100 mg, 48%); TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); Rm N-1H (DMSO-de 400 MHz): 6 10.87 (br s, 1H), 9.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.707.58 (m, 3H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.41 (m, 1H), 1.60 (s, 3H); LC-MS: 98.31%; 381.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.03 min. 0.025% Aq. TFA 5% 20 ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); HPLC (pureza): 97.68%; (columna; Eclipse XDB C-18 (150 x 4.6 mm, 5.0 pm); RT 7.58 min. ACN : 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/min) (IP14012554); HPLC quiral: 35.10%, Rt = 9.01 min (Chiralpak-IA, 250 x 4.6 mm, 5 pm); fase móvil (A) 0.1% DEA en n-Hexano (B) CH2Ch: MeOH (50: 50) (A: B:: 63: 35); Velocidad de flujo: 1.0 mL/min).
El compuesto racémico 455 (100 mg) se separó por HPLC preparativa usando una columna CHIRALPAK-IC (250 x 20 mm x 5 pm) (10 mg cargando; fase móvil (A) 0.1% DEA en n-Hexano (B) CH2Ch: MeOH: DMF (65: 35: 05) (a . B:: 75: 25) para proporcionar 1651 (10 mg) y 1652 (15 mg) como un sólido blanquecino.
Datos analíticos de 1651:
TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 610.75 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCm S: 96.06%; 381.8 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.03 min. 0.025% Aq. TfA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); HPLC (pureza): 95.02%; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 pm); RT 7.79 min. ACN : 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/min) (IP15010530); HPLC quiral: 96.24%, Rt = 14.33 min (Chiralpak-lA, 250 x 4.6 mm, 5 pm); fase móvil (A) 0.1% DEA en n-Hexano (B) CH2Ch: MeOH: DMF (65: 35: 05) (A: B:: 75: 25); Velocidad de flujo: 1.0 mL/min). Nota: Alternativamente el compuesto racémico 454 se resolvió y una fracción había conducido a 1651.
Datos analíticos de 1652:
TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 610.75 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.47(m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LC MS: 96.65%; 381.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.68 min. 0.025% Aq. TfA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); HPLC (pureza): 98.53%; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 pm); RT 7.76 min. ACN : 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/min) (IP15010229). HPLC quiral: 99.87%, Rt = 16.90 min
(Chiralpak-IA, 250 x 4.6 mm, 5 |jm); fase móvil (A) 0.1% DEA en n-Hexano (B) CH2CI2: MeOH: DMF (65: 35: 05) (A: B:: 75: 25); Velocidad de flujo: 1.0 mL/min).
Ejemplo 31: Síntesis de Compuestos 1653 y 1633
Síntesis de 2-((11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido) metil) pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (457): usando el procedimiento A el compuesto del título se preparó con compuesto 6 (300 mg, 1.10 mmol), 2-(aminometil) pirrolidina1 -carboxilato de terc-butilo 456 (0.24 mL, 1.21 mmol) y se obtuvo en 50% rendimiento como un sólido blanquecino; TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.7); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 6 10.76 (br s, 1H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 4H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 3H), 1.86-1.71 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
Síntesis de clorhidrato de 11-oxo-A/-(p¡rrol¡d¡n-2¡lmetil)-10,11-d¡h¡drod¡benzo[b,f][1,4]t¡azep¡n-8carboxam¡da (1633): A una solución agitada del compuesto 457 (250 mg, 0.55 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 4 N HCl en 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto 1633 (150 mg, 77%; Sal de HCl) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.1); RMN-1H (DMSOde 400 MHz): 6 10.82 (br s, 1H), 8.88 (br s, 3H), 7.74-7.62 (m, 4H), 7.56-7.43 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H); LC-MS: 96.49%; 354.0 (M++1) (-HCl); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 jm ); RT 1.64 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); HPLC (pureza): 96.28%; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 jm ); RT 6.64 min. ACN : 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/min).
Síntesis de A/-((1-acetilpirrolidin-2-il) metil)-11oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida (1653): A una solución agitada del compuesto 1633 (100 mg, 0.25 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron trietilamina (0.12 mL, 0.77 mmol), cloruro de acetilo (0.02 mL, 0.30 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA, se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la reacción se removieron los volátiles in vacuo; el residuo se basificó con solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2Ch (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5% MeOH/ CH2Ch para proporcionar 1653 (20 mg, 20%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.6); RMN-1H (DMSOde 400 MHz): 6 10.84-10.73 (m, 1H), 8.87-8.55 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.60-7.43 (m, 4H), 4.17-3.94 (m, 1H), 3.53-3.33 (m, 3H), 3.32-3.30 (m, 0.5H), 3.20-3.09 (m, 0.5H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.88-1.70 (m, 4H); LC-MS: 99.36%; 396.4 (M++1); (columna; X-Select C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 jm); RT 3.34 min, 0.77 min. 5 mM Aq.N^O Ac: ACN 0.8 mL/min). HPLC (pureza): 98.67%; (columna; Eclipse XDB C-18 (150 x 4.6 mm, 5.0 jm); RT 7.28 min. ACN: 5 mM Aq. NH4OAc; 1.0 mL/min).
Ejemplo 32: Síntesis de Compuestos 1615 y 1608
Síntesis de 3-((11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido) metil) pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (459): usando el procedimiento A el compuesto del título se preparó con 6 (300 mg, 1.10 mmol), 3-(aminometil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo 458 (0.24 mL, 1.21 mmol) y se obtuvo en 60% rendimiento como un sólido blanquecino; TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf: 0.5); RMN-1H (D M S O d 400 MHz): 6 10.76 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.60-7.42 (m, 4H), 3.34-3.18 (m, 1H), 3.28-3.13 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
Síntesis de clorhidrato de 11-oxo-W-(pirrolidin-3ilmetN)-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida (1608): A una solución agitada del compuesto 459 (300 mg, 0.66 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 4 N HCl en 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto 1608 (200 mg, 78%; Sal de HCl) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.1); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.78 (s, 1H), 8.88 (br s, 2H), 8.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 5H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H); LC-MS: 98.04%; 353.9 (M++1) (-HCl); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 1.64 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); UPLC (pureza): 97.21%; (columna; Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 1.55 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min) (IP14120205).
Síntesis de /V-((1-acetilpirrolidin-3-il) metil)-11-oxo10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida (1615): A una solución agitada del compuesto 1608 (100 mg, 0.28 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron trietilamina (0.12 mL, 0.84 mmol), cloruro de acetilo (0.02 mL, 0.33 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA, se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la reacción se removieron los volátiles in vacuo; el residuo se basificó con solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2Ch (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5% MeOH/ CH2Ch para proporcionar 1615 (30 mg, 26%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.71 (m, 1H), 8.69 -8.58 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.61-7.41 (m, 4H), 3.55-3.34 (m, 3H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 0.5H), 3.00 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 0.5H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.73-1.49 (m, 1h ); l C-MS: 95.89%; 396.0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 1.87 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); HPLC (pureza): 97.29%; (columna; Eclipse XDB C-18 (150 x 4.6 mm, 5.0 pm); RT 7.05 min. ACN: 5 mM Aq. NH4OAc; 1.0 mL/min).
Ejemplo 33: Síntesis de Compuesto 1654
Síntesis de 3-((11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido) metil) azetidine-1-carboxilato de tercbutilo (461): A una solución agitada del compuesto 6 (600 mg, 2.21 mmol) en DMF (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI.HCl (634 mg, 3.32 mmol), HOBt (435 mg, 3.32 mmol), 3-(aminometil) azetidin-1-carboxilato de tercbutilo 460 (453 mg, 2.43 mmol) y diisopropiletilamina (1.14 mL, 6.64 mmol) a TA y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 461 (600 mg, 61%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf: 0.6); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 6 10.76 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.59-7.43 (m, 4H), 3.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66-3.50 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 2.64 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
Síntesis de 11-oxo-A/-((1-(2, 2, 2-trifluoroacetil)-1l4-azetidin-3-il) metil)-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida (1654): A una solución agitada de 461 (350 mg, 0.79 mmol) en CH2Ch (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron BF3.Et2O (0.18 mL, 1.59 mmol), tamices moleculares (20 mg) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con C ^ C h (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó usando purificación de HPLC preparativo para proporcionar el compuesto 1654 (20 mg, 7%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.79 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62-8.39 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H); LC-MS: 99.41%; 339.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 |jm); RT 1.70 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 205% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); HPLC (pureza): 98.60%; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 jm ); RT 6.54 min. ACN : 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/min).
Ejemplo 34: Síntesis de Compuestos 1601 y 1609
Síntesis de 4-((11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido) metil) piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (463): usando el procedimiento A el compuesto del título se preparó con compuesto 6 (200 mg, 0.73 mmol), 4-(aminometil) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 462 (0.17 mL, 0.81 mmol) y se obtuvo en 86% rendimiento como un sólido marrón pálido; TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.5); RMN-1H (D M S O d 400 MHz): 6 10.75 (br s, 1H), 8.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.60-7.42 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.92 (m, 2H)
Síntesis de clorhidrato de 11-oxo-A/-(piperidin-4ilmetil)-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8carboxamida (1609): A una solución agitada del compuesto 463 (300 mg, 0.64 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 4 N HCl en 1,4dioxano (1 mL) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto 1609 (200 mg, 85%; Sal de HCl) como un sólido marrón pálido. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.77 (s, 1H), 8.67-8.58 (m, 2H), 8.32 (br s, 1H), 7.71 -7.64 (m, 3H), 7.61-7.43 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.38-1.23 (m, 2H); LC-MS: 98.23%; 368.0 (M++1) (-HCl); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 1.67 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); UPLC (pureza): 97.67%; (columna; Acquity UPLC BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 1.59 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Síntesis de /V-((1 -acetilpiperidin-4-il) metil)11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8carboxamida (1601): A una solución agitada del compuesto 1609 (100 mg, 0.24 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron trietilamina (0.1 mL, 0.74 mmol), cloruro de acetilo (0.02 mL, 0.29 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA, se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la reacción se removieron los volátiles in vacuo; el residuo se basificó con solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2Ch (2 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 1% MeOH/ CH2Ch para proporcionar 1601 (20 mg, 20%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.75 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.61-7.43 (m, 4H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.81 3.73 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.82-1.58 (m, 3H), 1.14-0.89 (m, 2H); LC-MS: 99.33%; 410.0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 1.99 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); UPLC (pureza): 99.57%; (columna; Acquity UPLC BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 1.79 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 35: Síntesis de Compuestos 1357, 1655, y 1367
Síntesis de 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxilato de metilo (474): A una solución agitada del compuesto 6 (500 mg, 1.84 mmol) en MeOH: CH2Cl2 (1: 1, 20 mL) bajo atmósfera de argón se agregó CH2N2 (insitu preparado usando N-nitrosometilurea (0.95 g, 9.2 mmol) KOH (0.51 g, 9.22 mmol) ) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 474 (450 mg, 86%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 6 10.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.58 7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
Síntesis de 8-(hidroximetil) dibenzo[b,f][1,4] tiazepin-11(10H)-ona (474-A): A una solución agitada del compuesto 474 (500 mg, 1.75 mmol) en THF seco (3 mL) bajo atmósfera de argón se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1 M sol. en tolueno, 5 mL, 5.26 mmol) gota a gota para 5 min a -25 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con solución de tartrato de potasio de sodio saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo, el cual se trituró con MeOH: éter dietílico (1: 4, 5 mL) para proporcionar 474-A (300 mg, 66%) como un sólido blanquecino. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (D M S O d 400 MHz): 6 10.66 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.38 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS: 97.26%; 257.8 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); r T 1.94 min. 0.025% Aq. TfA 5% ACN: ACN ; 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); UPLC (pureza): 96.65%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 1.80 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Síntesis de 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carbaldehído (475): A una solución agitada del compuesto 474-A (60 mg, 0.23 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó Peryodinano Dess-Martin (300 mg, 0.70 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch (50 mL) y se lavó con solución hiposaturada (20 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 475 (41 mg, 68%) como un sólido blanquecino. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.8); RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 10.89 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.59-7.45 (m, 3H).
Síntesis de 8-((fenetilamino) metil) dibenzo[b,f][1,4] tiazepin-11(10H)-ona (1357): A una solución agitada del compuesto 475 (100 mg, 0.39 mmol) en MeOH (4 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron 2-feniletan-1-amina 211 (57 mg, 0.47 mmol) y ácido acético (1 mL) a TA y se agitó durante 1 h. A esto se le agregó cianoborohidruro de sodio (72 mg, 1.16 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua con EtOAc (100 mL), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y agua (20 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna en gel de sílice usando 2% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 1357 (25 mg, 18%) como un sólido blanquecino. TLC: 100% EtOAc (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 10.65 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (br s,
2H), 2.72 (br s, 4H); LC-MS: 95.70%; 361.0 (M++1); (columna; Xselect CSH C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 2.65 min.
0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 95.01%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 1.87 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Síntesis de W-((11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4] tiazepin-8-il) metil)-A/-fenet¡l acetamida (1367): A una solución agitada del compuesto 1357 (40 mg, 0.11 mmol) en CH2Ch (2 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron piridina (0.013 mL, 0.16 mmol), acético anhídrido (0.011 mL, 0.12 mmol) a 0-5 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch (20 mL) se lavó con HCl 1 N (5 mL) y salmuera (10 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexanos para proporcionar 1367 (25 mg, 57%) como un sólido blanquecino. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 50.8); RMN-1H (D M S O C 500 MHz): 6 10.62-10.60 (m, 1H), 7.677.64 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 7.29-6.94 (m, 7H), 4.45 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 1.971.87 (m, 3H); LC-MS: 92.67%; 403.5 (M++1); (columna; X-select CSH C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 4.37 min. 5 mM Aq.NH4OAc: ACN; 0.8 mL/min); UpLC (pureza): 93.63%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.41 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 36: Síntesis de Compuesto 1501
Síntesis de 8-(hidroximetil)-10-(4-metoxibencil) dibenzo[b,f][1,4] tiazepin-11(10H)-ona (476): A una solución agitada de 1655 (1 g, 3.89 mmol) en THF (50 mL) se agregaron Benziltrietilcloruro de amonio (88 mg, 0.38 mmol), 50% solución de hidróxido de sodio acuoso (4 mL) a 0-5 °C y se agitó durante 20 min. A esto se le agregó cloruro de 4metoxibencilo (0.52 mL, 3.89 mmol) a 0-5 °C y se calentó a reflujo por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna en gel de sílice usando 2% MeOH/ CH2Cl2 para proporcionar el compuesto 476 (800 mg, 57%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.6); RMN-1H (DMSO-cfe, 500 MHz): 67.64-7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.21 ( br s, 1H), 4.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
Síntesis de 8-(bromometil)-10-(4-metoxibencil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepin-11(10H)-ona (477): A una solución agitada del compuesto 476 (800 mg, 2.12 mmol) en CH2Ch (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron trifenilfosfina (1.1 g, 4.24 mmol), CBr4 (0.3 mL, 3.18 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 50% EtOAc/hexanos para proporcionar el 5 compuesto 477 (600 mg, 66%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.8); RMN-1H (DMSO-cfe, 500 MHz): 67.73 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
Síntesis de 10-(4-metoxibencil)-8-(fenetoximetil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepin-11(10H)-ona (479): A una solución agitada de 2-feniletan-1-ol 477 (100 mg, 0.81 mmol) en THF (10 mL) atmósfera inerte se agregó se agregó hidruro de sodio
(60%, 49 mg, 2.5 mmol) bajo en porciones por 5 min a 0°C; se calentó a TA y se agitó durante 2 h. A esto se le agregó compuesto 478 (359 mg, 0.81 mmol) a TA; se calentó a 65 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo 479 (150 mg) como un sólido amarillo. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); LC-MS: 58.75%; 482.0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 3.25 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN ; 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min).
Síntesis de 8-(fenetoximetil) dibenzo[b,f][1,4] tiazepin-11(10H)-ona (1501): A mezcla de compuesto 479 (140 mg, crudo) y ácido trifluoroacético (2 mL) bajo atmósfera inerte a TA se calentó a 80 °C y se agitó durante 6 h en un tubo sellado. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo, el residuo se inactivó con 20% solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna en gel de sílice usando 70% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 1501 (35 mg, 33%) como un sólido blanco. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): 6 10.65 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.29-7.13 (m, 6H), 7.04 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H); LC-MS: 96.49%; 361.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18 , (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); Rt 2.79 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN ; 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); HPLC (pureza): 96.59%; (columna; Eclipse XDB-C-18 (150 x 4.6 mm, 5.0 pm); RT 10.25 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 1.0 mL/min).
Ejemplo 37: Síntesis de ácido 10-metil-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (486) - un intermediario común
A una solución agitada del compuesto 6 (500 mg, 1.84 mmol) en DMF (10 mL) se agregó hidruro de sodio (60%, 442 mg, 18.45 mmol) bajo atmósfera inerte a 0°C y se agitó durante 1 h. A esto yoduro de metilo (1.14 mL, 18.45 mmol) a 0-5 °C, se calentó hasta TA y se agitó durante 1.5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se lavó con EtOAc (2 x 20 mL). La capa acuosa se separó y el pH se ajustó a ~2 con 4 N HCl. El sólido precipitado se filtró, se lavó con nhexano (10 mL) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 486 (400 mg, 76%) un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ C ^ C h (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 6 13.31 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.44 7.39 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
Ejemplo 38: Síntesis de compuestos a partir del compuesto 486 y varias aminas comercialmente disponibles
El compuesto 486 se convirtió a productos finales usando aminas comercialmente disponibles o al emplear el Procedimiento A y los resultados se capturan en la Tabla 2:
Tabla 2: Síntesis de compuestos a partir del compuesto 486 y varias aminas comercialmente disponibles
Ejemplo 39: Síntesis de Compuestos 1342 y 1361
Síntesis de (Z)-2-((ferc-butoxicarbonilo) amino)-3-(pirimidin-5-il) acrilato de metilo (507): A una solución agitada de 2 ((ferc-butoxicarbonilo) amino)-2-(dietoxifosforil) acetato de metilo 506 (3.3 g, 11.11 mmol) en CH2Cl2 (15 mL) bajo atmósfera inerte se agregó t-butóxido de potasio (13.8 mL, 13.88 mmol, 1M solución en THF), en porciones por 15 min a -30 °C. A esto se le agregó pirimidina-5-carbaldehído 505 (1 g, 9.25 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) gota a gota por 10 min a -30 °C, se agitó durante 2 h; se calentó a 0 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 50% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 507 (1.8 g, 72%) como un sólido blanquecino. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.8); RMN-1H (500MHz, DMSO-de): 59.11 (s, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.98 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.42-1.38 (m, 9H).
Síntesis de 2-((terc-butoxicarbonilo) amino)-3-(pirimidin-5-il) propanoato de metilo (508): A una solución agitada del compuesto 507 (1.8 g, 6.45 mmol) en MeOH (25 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 5% Pd/C (500 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (a 7.03 kg/cm2 (100 psi)) por 16 h en una bomba de acero. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo 508 (1.3 g, 72%) como un jarabe incoloro. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 8 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.334.25 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 9H).
Síntesis de clorhidrato de 2-amino-3-(pirimidin-5-il) propanoato de metilo (509): A una solución agitada del compuesto 508 (1.3 g, 4.62 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó 4 N HCl en 1,4-dioxano (5 mL) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3.5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para proporcionar el compuesto 509 (850 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 89.15-9.08 (m, 1H), 8.75 (s, 4H), 4.45-4.44 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H).
Síntesis de 2-(2-fluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-3(pirimidin-5-il) propanoato de metilo (1342): usando el procedimiento B el compuesto del título se preparó con compuesto 35 (200 mg, 0.69 mmol), compuesto 509 (165 mg, 0.76 mmol) y se obtuvo en 67% rendimiento como un sólido blanquecino; TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf 0.5); RMN-1H (DMSOcfe, 500 MHz): 8 10.89 (s, 1H), 8.99 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 10.6 Hz, 1H); LC-MS: 98.59%; 453.4 (M++1); (columna; X-select CSH C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 3.45 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 99.40%; (columna; Acquity b Eh C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 1.89 min. Ac N: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Síntesis de 2-fluoro-A/-(1-h¡drox¡-3-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l) propan-2-il)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida (1361): A una solución agitada de 1342 (200 mg, 0.44 mmol) en MeOH (5 mL) bajo atmósfera inerte se agregó borohidruro de sodio (65 mg, 1.76 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (25 mL) y se extrajo con 5% MeOH/ CH2Ch (5 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 8% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 1361 (140 mg, 75%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 10.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.0, 10.1 Hz, 1H); LC-MS: 99.82%; 425.4 (M++1); (columna; X-select CSH C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); r T 3.68 min. 0.05% Aq. TfA: ACN; 0.8 mL/min); Up Lc (pureza): 99.77%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 1.65 min. ACN: 0.025% TFA (Aq.); 0.5 mL/min).
Ejemplo 40: Síntesis de Compuesto 1346
Síntesis de 2-(2-fluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-3-(pirimidin-5-il) propanoico acid (510): A una solución agitada del compuesto 1342 (150 mg, 0.33 mmol) en una mezcla de THF: H2O (4: 1, 5 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (35 mg, 0.82 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (3 mL) y el pH se ajustó a ~5 con HCl 1 N. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 510 (75 mg, 52%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO de 400 MHz): 8 10.90 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 10.3 Hz, 1H).
Síntesis de 2-(2-fluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-3-(pirimidin-5-il) propanoato de ferc-butilo (1346): A una solución agitada del compuesto 510 (70 mg, 0.15 mmol) en f-butanol (4 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron Boc-anhídrido (0.11 mL, 0.47 mmol) y DMAP (30 mg, 0.03 mmol) a 5 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con C ^ C h (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de TLC preparativa (50% EtOAc/hexanos) para proporcionar 1346 (25 mg, 32%) como un sólido blanquecino. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.91 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 9H); LC-MS: 98.60%; 495.6 (M++1); (columna; X-select CSH C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 3.91 min. 0.05% Aq. TFA: CAN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 98.29%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.15 min. CAN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 41: Síntesis de Compuestos 1420 y 1419
Síntesis de 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metilo (512): A una solución agitada de 4-bromobenzoato de metilo 511 (2.5 g, 14.97 mmol) y ácido (3-nitrofenil) borónico 382 (3.8 g, 17.96 mmol) en tolueno (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de sodio (3.17 g, 29.96 mmol en 25 mL of H2O) a TA y se purgó bajo atmósfera de argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(PPh3)4 (691 mg, 0.59 mmol) y se calentó a 80 °C por 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 512 (800 mg, 521%) como un líquido amarillo. TLC: 15% EtOAc/hexanos (Rf 0.5); RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 68.54-8.52 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
Síntesis de 3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metilo (513): A una solución agitada del compuesto 512 (800 mg, 3.11 mmol) en EtOH (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/C (500 mg, húmedo) bajo atmósfera de argón y se agitó bajo atmósfera de H2 (presión de globo) por 5 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con 50% MeOH/ CH2Ch (150 mL). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice en 5% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 513 (600 mg, 67%) como un sólido blanquecino. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.4).
Síntesis de 3'-(2-fluoro-11 -oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-[1,1'bifenil]-4-carboxilato de metilo (1420): usando el procedimiento A el compuesto del título se preparó con 35 (50 mg, 0.17 mmol), compuesto 513 (43 mg, 0.19 mmol) y se obtuvo en 58% rendimiento como un sólido blanco; t Lc : 5% MeOH/ CH2Ch (Re 0.5); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 6 10.99 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.85-7.72 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: 98.86%; 498.1
(M++1); (columna; X-select CSH C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 4.15 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 95.09%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.75 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Síntesis de ácido 3'-(2-fluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-[1,1'bifenil]-4-carboxílico (1419): A una solución agitada de 1420 (50 mg, 0.10 mmol) en MeOH: H2O (3:1, 8 mL) se agregó hidróxido de potasio (56 mg, 1.00 mmol) a TA en un tubo sellado y se calentó a 90 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, el pH de la mezcla de reacción se acidificó con 4 N HCl a pH ~2. El sólido obtenido se filtró, se trituró con 10% EtOAc/hexanos (10 mL) y se secó in vacuo y para proporcionar el compuesto 1419 (20 mg, 41%) como un sólido blanquecino. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 6 12.98 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87-7.70 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5,2.9 Hz, 1H); LC-MS: 91.15%; 485.0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.48 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); UPLC (pureza): 93.75%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.43 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 42: Síntesis de Compuestos 1422 y 1421
Síntesis de 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (515): A una solución agitada de 3-bromobenzoato de 514 (2.5 g, 14.99 mmol) y ácido (3nitrofenil) borónico 382 (3.8 g, 17.99 mmol) en tolueno (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de sodio (3.17 g, 29.99 mmol en 20 mL de H2O) a TA y se purgó bajo atmósfera de argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(PPh3)4 (693 mg, 0.59 mmol) y se calentó a 80 °C por 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 515 (1 g, 26%) como un líquido amarillo. TLC: 15% EtOAc/hexanos (Rf 0.5); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 68.48-8.46 (m, 1H), 8.308.25 (m, 2H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.04 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
Síntesis de 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (516): A una solución agitada del compuesto 515 (1 g, 3.89 mmol) en EtOH (100 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/C (600 mg, húmedo) bajo atmósfera de argón y se agitó bajo atmósfera de H2 (presión de globo) por 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y la almohadilla de célite se lavó con 50% MeOH/ CH2Ch (150 mL). El filtrado se evaporó in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice en 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 516 (600 mg, 67%) como un sólido blanquecino. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 68.15-8.08 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
Síntesis de 3'-(2-fluoro-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (1422): usando el procedimiento A el compuesto del título se preparó con compuesto 35 (70 mg, 0.24 mmol), compuesto 516 (55 mg, 0.24 mmol) y se obtuvo en 41% rendimiento como un sólido blanco; TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.5); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 810.99 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 2H), 7.85 (dt, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); LC-MS: 99.82%; 499.0 (M+1)+; (columna; X-select CSH C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 4.10 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 98.72%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.78 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Síntesis de ácido 3'-(2-fluoro-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-[1,1'bifenil]-3-carboxílico (1421): A una solución agitada de 1422 (35 mg, 0.07 mmol) en MeOH: H2O (3:1, 5 mL) bajo atmósfera inerte se agregó hidróxido de potasio (40 mg, 0.70 mmol) a TA en un tubo sellado y se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, el pH de la mezcla de reacción se acidificó con 4 N HCl a pH ~2 y se extrajo con EtoAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El sólido obtenido se filtró, se secó in vacuo y se trituró con 10% EtOAc/hexanos (10 mL) para proporcionar el compuesto 1421 (20 mg, 58%) como un sólido blanco. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 8 12.99 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 19.5, 7.3 Hz, 2H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.66 7.58 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H); LC-MS: 99.07%; 484.9 (M++1); (columna; X-select CSH C18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); Rt 3.73 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 mL/min); Up Lc (pureza): 96.90%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.46 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 43: Síntesis de Compuestos 1436 y 1435
Síntesis de 3'-nitro-[1,1 -bifenil]-2-carboxilato de metilo (518): A una solución agitada de 2-bromobenzoato de metilo 517 (2.5 g, 14.97 mmol) y ácido (3-nitrofenil) borónico 382 (3.8 g, 17.96 mmol) en tolueno (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron carbonato de sodio (3.17 g, 29.94 mmol en 20 mL de H2O) a TA y se purgó bajo atmósfera de argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(PPh3)4 (691 mg, 0.59 mmol) y se calentó a 80 °C por 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 518 (600 mg, 17%) como un sólido amarillo. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.6); r Mn -1H (400 MHz, DMSO-de): 88.27-8.23 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.59 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H).
Síntesis de 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo (519): A una solución agitada del compuesto 518 (600 mg, 2.33 mmol) en EtOH (50 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/C (300 mg, húmedo) bajo atmósfera de argón y se agitó bajo atmósfera de H2 (presión de globo) por 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y la almohadilla de célite se lavó con 50% MeOH/ CH2Ch (100 mL). El filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto 519 (500 mg, 87%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf.
0.6); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 87.63 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6,
1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14 (br s, 2H), 3.59 (s, 3H).
Síntesis de 3'-(2-fluoro-11-oxo-10,11 -dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-[1,1'bifenil]-2-carboxilato de metilo (1436): usando el procedimiento A el compuesto del título se preparó con compuesto 35 (100 mg, 0.34 mmol), compuesto 519 (78 mg, 0.34 mmol) y se obtuvo en 35% rendimiento como un sólido blanco; TLC: 5% MeOH/ CH2CÍ2 (Rf 0.5); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 6 10.97 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 6H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.54 7.48 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H); LC-MS: 93.05%; 499.0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.74 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); UPLC (pureza): 91.54%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.72 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Síntesis de ácido 3'-(2-fluoro-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamido)-[1,1'bifenil]-2-carboxílico (1435): A una solución agitada de 1436 (35 mg, 0.07 mmol) en MeOH: H2O (3:1, 8 mL) se agregó hidróxido de potasio (40 mg, 0.70 mmol) a TA en un tubo sellado y se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, el pH de la mezcla de reacción se acidificó con 4 N HCl a pH ~2 y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El sólido obtenido se filtró, se trituró con 10% EtOAc/hexanos (5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 1435 (20 mg, 58%) como un sólido blanco. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 611.00 (br s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 5H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.54 7.48 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H); LC-MS: 91.40%; 484.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.49 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); UPLC (pureza): 92.47%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.36 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 44: Síntesis de compuestos de 11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-sulfonamida
A una solución agitada del compuesto 491 (80 mg, 0.26 mmol) en DMSO (1.5 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron metabisulfito de potasio (116 mg, 0.52 mmol), bromuro de tetrametilamonio (60 mg, 0.28 mmol), paramiato de sodio (40 mg, 0.57 mmol), acetato de paladio (18 mg, 0.026 mmol) y 1, 10-fenantrolina (14 mg, 0.078 mmol) a TA en un vial de microondas y se purgó bajo atmósfera de argón por 10 min; se calentó a 90 °C por 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, el compuesto crudo se llevó a la siguiente etapa. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4).
El compuesto crudo anterior y aminas comercialmente disponibles se convirtieron a la sulfonamida correspondiente empleando el Procedimiento L y los resultados se capturan en la Tabla 3.
Procedimiento L:
A una solución agitada del compuesto crudo anterior (100 mg, crudo) en THF (2 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron piperidina 521 (0.05 mL, 0.54 mmol) en THF (1 mL), Wbromosuccinimida (96 mg, 0.54 mmol) en THF (1 mL) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado.
Aminas comercialmente disponibles usadas para la preparación de los compuestos:
Tabla 3: Síntesis de compuestos a partir del compuesto 520 y varias aminas comercialmente disponibles
Síntesis de cloruro de 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-sulfonilo (520):
Síntesis de 8-(benziltio) dibenzo[b,f][1,4] tiazepin11(10H)-ona (527): A una solución agitada del compuesto 491 (1 g, 3.26 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron fenilmetanotiol 526 (0.4 mL, 3.59 mmol), CS2CO3 (921 mg, 3.92 mmol) a TA, se purgó bajo atmósfera de argón por 20 min. A esto se agregaron Pd2(dba)3 (75 mg, 0.081 mmol), Xantphos (94 mg, 1.06 mmol) a TA y se calentó a 110120 °C y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se removió in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5-40% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 527 (700 mg, 61%) como un sólido amarillo pálido. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 510.63 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.537.41 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H).
Síntesis de cloruro de 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-sulfonil (520): A una solución agitada de 527 (700 mg, 2.00 mmol) en ácido acético: H2O (3: 1, 16 mL) bajo N-clorosuccinimida (668 mg, 5.61 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto crudo 520 (700 mg) como un sólido amarillo. El compuesto crudo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: 20% EtOAc/hexanos (Rf. 0.6); LC-MS: 68.55%; 325.9 (M++1); columna; Ascentis Express C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 ^m); RT 2.51 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN ; 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min).
Ejemplo 45: Síntesis de compuestos a partir del compuesto 520 y varias aminas comercialmente disponibles
El Compuesto 520 y aminas comercialmente disponibles se conviertieron a sulfonamidas correspondientes empleando el Procedimiento M y los resultados se capturan en la Tabla 4.
Procedimiento M:
A una solución agitada de 2, 4-difluoroanilina 228 (100 mg, 0.77 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron el compuesto 520 (252 mg, crudo), piridina (3.87 mL, 5.26 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado.
Aminas comercialmente disponibles usadas para la síntesis de compuestos
Tabla 4: Síntesis de compuestos a partir del compuesto 520 y varias aminas comercialmente disponibles
Ejemplo 46: Síntesis de Compuesto 1228
Síntesis de 4-d oro-W-(2-c¡d ohex¡letil)-3-mtrobencensulfonam¡da (529): A una solución agitada de 2d clohexiletan-1-amina 261 (500 mg, 3.93 mmol) en CH2Ch (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron piridina (0.9 mL), 4cloro-3-nitrobencensulfonil cloruro 528 (1 g, 3.93 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 529 (1.36 g, 52%) como un sólido amarillo. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf: 0.6); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 88.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.03 (q, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.28-1.08 (m, 5H), 0.89-0.83 (m, 2H).
Síntesis de 2-((4-(W-(2-ddohex¡let¡l) sulfamoil^-nitrofenil^io) benzoato de metilo (530): A una solución agitada del compuesto 529 (200 mg, 0.57 mmol) en DMF (4 mL) bajo atmósfera inerte se agregó carbonato de cesio (281 mg, 0.86 mmol) a TA; se calentó a 40 °C, luego se agregó tiosalicilato de metilo (106 mg, 0.63 mmol) y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 530 (210 mg, 76%) como jarabe amarillo. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.4); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 88.67 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 5H), 1.42-1.33 (m, 3H), 1.29-1.09 (m, 3H), 0.91-0.87 (m, 2H).
Síntesis de 2-((2-am¡no-4-(A/-(2-ddohex¡let¡l) sulfamoil)fenil)tio) benzoato de metilo (531): A una solución agitada del compuesto 530 (200 mg, 0.41 mmol) en MeOH (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/ C (60 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) por 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 531 (120 mg, 64%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 88.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.68-1.61 (m, 5H), 1.39-1.35 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 2H).
Síntesis de ácido 2-((2-am¡no-4-(A/-(2-ddohex¡let¡l) sulfamoil)fenil)tio) benzoico (532): A una solución agitada del compuesto 531 (110 mg, 0.24 mmol) en THF: H2O (2: 1, 6 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (20 mg, 0.49 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (15 mL), se acidificó con HCl diluído. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con éter (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 532 (85 mg, 80%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 813.19 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (br s, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 5H), 1.27-1.23 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H).
Síntesis de W-(2-c¡clohex¡letil)-11-oxo-10,11d¡h¡drod¡benzo[b,f][1,4]t¡azep¡n-8-sulfonam¡da (1228): A una solución agitada del compuesto 532 (80 mg, 0.18 mmol) en THF (5 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (89 mg, 0.55 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 mL), se acidificó con HCl dil. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con éter (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar 1228 (35 mg, 46%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 5H), 1.19-1.07 (m, 6H), 0.71-0.66 (m, 2H); LC-MS: 98.00%; 417.6 (M++1); (columna; X-Select CSH C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 4.76 min. 0.05% t Fa (Aq) : ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 95.34%; (columna : Acquity BEH C-18 (50 * 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.74 min. ACN : 0.025% TFA (Aq.); 0.5 mL/min).
Ejemplo 47: Síntesis de Compuesto 1289
Síntesis de 4-cloro-3-n¡tro-A/-fenetilbencensulfonam¡da (533): A una solución agitada de 2-feniletan-1-amina 211 (250 mg, 2.06 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron cloruro de 4-cloro-3-nitrobencensulfonil 528 (528 mg, 2.06 mmol), piridina (0.5 mL) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 533 (410 mg, 58%) como un jarabe incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.6); RMN-1H (CDCh, 400 MHz): 68.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32 (q, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
Síntesis de 2-((2-n¡tro-4-(A/-fenet¡lsulfamo¡l)fen¡l)tio) benzoato de metilo (534): A una solución agitada del compuesto 533 (100 mg, 0.29 mmol) en DMF (3 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron tiosalicilato de metilo (54 mg, 0.32 mmol), carbonato de cesio (143 mg, 0.44 mmol) a TA; se calentó a 40 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 20% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 534 (90 mg, 65%) como un sólido amarillo. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 68.56 (s, 1H), 7.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
Síntesis de 2-((2-amino-4-(A/-fenet¡lsulfamo¡l)fen¡l)t¡o) benzoato de metilo (535): A una solución agitada del compuesto 534 (330 mg, 0.69 mmol) en MeOH (15 mL) bajo atmósfera inerte se agregó 10% Pd/ C (100 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) para 12 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con CH2Ch (2 x 5 mL) y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de
sílice usando 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 535 (210 mg, 2068%) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf 0.3); RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 88.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 5H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (q, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (q, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H).
Síntesis de ácido 2-((2-amino-4-(W-fenetilsulfamoil)fenil)tio) benzoico (536): A una solución agitada del compuesto 535 (200 mg, 0.45 mmol) en THF: H2O (2: 1, 6 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (38 mg, 0.90 mmol) a TA y se agitó durante 16 h; se calentó a 40 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (15 mL), se acidificó con HCl diluido. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con éter (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 536 (130 mg, 67%) como un sólido blanco. TLC: 40% EtOAc/hexanos (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 87.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H), 3.03 (q, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
Síntesis de 11-oxo-A/-fenetil-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-sulfonamida (1289): A una solución agitada del compuesto 536 (100 mg, 0.23 mmol) en THF (5 mL) bajo atmósfera inerte se agregó CDI (113 mg, 0.70 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 mL), se acidificó con 1N HCl. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con éter (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 3-5% MeOH/ CH2Ch para proporcionar 1289 (35 mg, 37%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 810.86 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 2.97 (q, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H); LC-MS: 97.83%; 411.5 (M++1); (columna; X-Select CSH C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 4.33 min. 0.05% TFA (Aq): ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 98.00%; (column: Acquity BEH C-18 (50 * 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.43 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 48: Síntesis de Compuestos 1277 y 1282
Síntesis de ácido 3-(metoxicarbonil)-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxílico (537): A una solución agitada de 2-((2-amino-4-(terc-butoxicarbonilo)fenil)tio) tereftalato de dimetilo 130 (200 mg, 0.47 mmol) en 1, 2-dicloroetano (10 mL) bajo atmósfera inerte se agregó ácido trifluoroacético (1.09 g, 9.59 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 6% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 537 (60 mg, 38%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 813.17 (br s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
Síntesis de 8-((2-ciclohexiletil) carbamoil)-11-oxo10,11-dihidrodibenzo de metilo[b,f][1,4]tiazepin-3carboxilato (538): A una solución agitada del compuesto 537 (60 mg, 0.18 mmol) en DMF (2.4 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron 2-ciclohexiletan-1-amina 261 (28 mg, 0.21 mmol), HOBt (37 mg, 0.27 mmol), EDCI. HCl (52 mg, 0.27 mmol),
diisopropiletilamina (0.08 mL, 0.36 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL). El sólido obtenido se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 538 (45 mg, 56%) como un sólido blanquecino. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.94 (s, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H).
Síntesis de ácido 8-((2-ciclohexiletil) carbamoil)-11oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-3-carboxílico (1282): A una solución agitada del compuesto 538 (125 mg, 0.28 mmol) en THF: H2O (4: 1, 5 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (59.9 mg, 1.42 mmol) a TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se diluyó con agua (20 mL), se neutralizó con HCl, el sólido obtenido se filtró y se secó in vacuo para proporcionar 1282 (90 mg, 74%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 13.44 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H). LC-MS: 99.29%; 425.9 (M++1); (columna; XSelect CSH C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 4.40 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 98.94%; (columna: Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.32 min. A c N : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Síntesis de W8-(2-ciclohexiletil)-W3-metil-11-oxo-,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-3, 8-dicarboxamida (1277): A una solución agitada de 1282 (30 mg, 0.07 mmol) en DMF (1.2 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron metilo amina 306 (2 M en THF, 0.07 mL, 0.14 mmol), HATU (54.7 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.05 mL, 0.28 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (10 mL). El sólido obtenido se filtró, se lavó con EtOAc (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar 1277 (11 mg, 35%) como un sólido blanco. TLC: 7% MeOH/ CH2Ch (Rf. 150.8); Rm N-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.86 (s, 1H), 8.638.62 (m, 1H), 8.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H); LC-MS: 94.12%; 438.8 (M++1); (columna; X-Select CSH C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 4.05 min. 0.05% t Fa (Aq) : ACN; 0.8 mL/min); Up Lc (pureza): 98.69%; (columna : Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.28 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 49: Síntesis de Compuesto 1278
Síntesis de W8-(2-ciclohexiletil)-W3, W3-dimetil-11-oxo10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-3, 8-dicarboxamida (1278): A una solución agitada de 1282 (40 mg, 0.09 mmol) en DMF (2 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron clorhidrato de dimetilamina (23 mg, 0.28 mmol), HATU (73 mg, 0.18 mmol), diisopropiletilamina (0.09 mL, 0.47 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL). El sólido obtenido se filtró, se trituró con EtOAc (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar 1278 (19 mg, 48%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ C ^ C h (Rf. 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.84 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.58 7.47 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.701.58 (m, 5H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 3H), 0.91-0.83 (m, 2H); LC-MS: 98.41%; 452.7 (M++1); (columna; X-Select CSH C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 4.11 min. 0.05% t Fa (Aq) : ACN; 0.8 mL/min); Up Lc (pureza): 99.60%; (columna : Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.33 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 50: Síntesis de Compuestos 1280 y 1281
Síntesis de metilo 11-oxo-8-(fenetilcarbamoil)-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-3-carboxilato (539): A una solución agitada del compuesto 537 (75 mg, 0.22 mmol) en DMF (3 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron 2-feniletan-1-amina 211 (30 mg, 0.25 mmol), HOBt (46 mg, 0.34 mmol), Ed C i. HCl (65 mg, 0.34 mmol), diisopropiletilamina (0.08 mL, 0.45 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL). El sólido obtenido se filtró, se lavó con 20% EtOAc/hexanos (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 539 (80 mg, 81%) como un sólido blanco. TLC: 7% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.8); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.96 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.29 7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.42 5 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Síntesis de ácido 11-oxo-8-(fenetilcarbamoil)-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-3-carboxílico (540): A una solución agitada del compuesto 539 (80 mg, 0.18 mmol) en THF: H2O (4: 1,3 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (39 mg, 0.92 mmol) a TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (15 mL), se acidificó con HCl, el sólido obtenido se filtró, se lavó con 20% EtOAc/hexanos (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 540 (65 mg, 84%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSOde, 400 MHz): 6 13.44 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Síntesis de N3-metil-11-oxo-N8-fenetil-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-3, 8-dicarboxamida (1280): A una solución agitada del compuesto 540 (35 mg, 0.08 mmol) en DMF (2 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron metilo amina (2 M en THF, 0.24 mL, 0.50 mmol), HATU (130 mg, 0.32 mmol), diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.50 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 44 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (15 mL). El sólido obtenido se filtró, se lavó con EtOAc (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar 1280 (12 mg, 28%) como un sólido blanco. TLC: 10% MeOH/ C ^ C h (Rf. 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.89 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 10 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.567.54 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 5H); LC-MS: 95.22%; 432.6 (M++1); (columna; X-Select CSH C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 3.61 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 94.66%; (columna : Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 pm); RT 1.97 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Síntesis de N3, N3-dimetil-11-oxo-N8-fenetil-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-3, 8-dicarboxamida (1281): A una solución agitada de 540 (30 mg, 0.07 mmol) en DMF (2 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron clorhidrato de dimetilamina 310 (17.5 mg, 0.21 mmol), HATU (55.5 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.07 mL, 0.35 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL). El sólido obtenido se filtró, se lavó con EtOAc (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar 1281 (17 mg, 53%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 10.86 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H); LC-MS: 97.11%; 446.7 (M++1); (columna; X-Select CSH C-18, (50 * 3.0 mm, 3.5 pm); RT 3.68 min.
0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 98.02%; (columna : Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 p); RT 2.03 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 51: Síntesis de Compuestos 1225 y 1224
Síntesis de (11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4] tiazepin-8-il) carbamato de fenilo (542): A una solución agitada del compuesto 145 (40 mg, 0.16 mmol) en C ^ C h (3 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron diisopropiletilamina (0.06 mL, 0.33 mmol), carbonocloridato de fenilo 541 (28 mg, 0.18 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con 15% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 542 (50 mg, 83%) como un sólido blanquecino. TLC: 70% EtOAc/hexanos (Rf. 0.8); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 610.73 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 7H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
Síntesis de 1-(2-ciclohexiletil)-3-(11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4] tiazepin-8-il) urea (1225): A una solución agitada del compuesto 542 (50 mg, 0.13 mmol) en DMSO (3 mL) bajo atmósfera inerte se agregaron 2-ciclohexiletan-1-amina 161 (21 mg, 0.16 mmol), trietilamina (0.04 mL, 0.27 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL). El sólido obtenido se filtró, se lavó con EtOAc (2 x 5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar 1225 (17 mg, 31%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch(R f.0.5); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 6 10.58 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.10-6.07 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 5H), 1.31-1.11 (m, 6H), 0.86-0.84 (m, 2H); LC-MS: 95.28%; 396.4 (M++1); (columna; X-Bridge C-18, (50 x 3.0 mm, 3.5 |jm); RT 3.76 min. 0.05% TFA 5 (Aq) : A c N; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 96.65%; (columna : Acquity UPLC BEH C-18 (2.1 x 50 mm, 1.7 j) ; RT 2.65 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
De una manera similar 1224 (1-(11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-il)-3-fenetilurea) se preparó. Rendimiento: 27% LC-MS: 390.3 (M++1); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 610.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
Ejemplo 52: Síntesis de Compuestos 1535 y 1536
El compuesto racémico de 1388 (18 mg) se separó usando una columna CHIRALPAK-IC (250 x 20 mm x 5 |jm) (10 mg carga; 0.1% DEA en n-Hexano: CH2CI2: MeOH (50: 50) (A: B = 25: 75) como fase móvil) HPLC para proporcionar 1535 (2.5 mg) y 1536 (2.5 mg) como sólidos blanquecinos.
Compuesto 1535 datos analíticos (Fr-I):
LC-MS: 99.81%; 383.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C-18, (50 * 3.0 mm, 2.7 jm ); RT 1.69 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min). UPLC (pureza): 96.76%; (columna; Acquity UPLC BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 j) ; RT 1.49 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min). HPLC quiral: 99.16%, Rt = 99.16 min (Chiralpak-IC, 250 x 4.6 mm, 5 jm ); fase móvil (A) 0.1% DEA en n-Hexano (B) CH2Ch: MeOH (50: 50) (A: B:: 25: 75); Velocidad de flujo: 1.0 mL/min).
Compuesto 1536 datos analíticos (Fr-II):
LC-MS: 99.39%; 383.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C-18, (50 * 3.0 mm, 2.7 jm ); RT 1.70 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min). UPLC (pureza): 99.56%; (columna; Acquity UPLC BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 j) ; RT 1.49 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min). HPLC quiral: 98.30%, Rt = 13.33 min (Chiralpak-IC, 250 x 4.6 mm, 5 jm ); fase móvil (A) 0.1% DEA en n-Hexano (B) CH2Ch: MeOH (50: 50) (A: B:: 25: 75); Velocidad de flujo: 1.0 mL/min).
Ejemplo 53: Síntesis de Compuesto 1206
Síntesis de A/-(2-ciclohexiletil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida (545): A una solución agitada de 6 (100 mg, 0.36 mmol) en DMF (6 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI.HCl (105 mg, 0.54 mmol), HOBt (74 mg, 0.54 mmol), 2-ciclohexiletan-1-amina 261 (56 mg, 0.44 mmol), y diisopropiletilamina (95 mg, 0.73 mmol) a 0-5 °C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 mL), se filtró y se lavó con agua (2 x 5 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con EtOAc (2 x 5 mL) para proporcionar 545 (70 mg, 50%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSOcfó, 400 MHz): 8 10.75 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H).
Síntesis de W-(2-ciclohexiletil)-11-oxo-10,11dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida 5, 5dióxido (1206): A una solución agitada de 545 (40 mg, 0.10 mmol) en cloroformo (20 mL) bajo atmósfera inerte se agregó ácido m-cloro perbenzoico (36.3 mg, 0.21 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (15 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexanos para proporcionar 1206 (16 mg, 37%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 811.49 (s, 1H), 8.63 (t, J = 4.8 Hz,
1H), 8.047.96 (m, 3H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25-3.24 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 5H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H); LC-MS: 97.31%; 413.2 (M++1); (columna; X-bridge C-18, (50 x 3.0 mm, 3.5 |jm); RT 3.78 min. 0.05% TFA en agua: ACN; 0.8 mL/min); UPLC (pureza): 96.73%; (columna : Acquity UPLC BEH C-18 (2.1 x 50 mm, 1.7 j) ; RT 2.52 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 54: Síntesis de Compuesto 1656
Síntesis de (4-bromofenetil) carbamato de ferc-butilo (547): A una solución agitada de 2-(4-bromofenil) etan-1amina 546 (500 mg, 2.50 mmol) en CH2Ch (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron Boc-anhídrido (594 mg, 2.75 mmol), diisopropiletilamina (1 mL, 7.50 mmol) a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con CH2Ch (2 x 35 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5-8% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 547 (500 mg, 65%) como un sólido blanco. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 6.82 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 52.68-2.64 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
Síntesis de (4-((trimetilsilil) etinil) fenetil) carbamato de ferc-butilo (548): A una solución agitada del compuesto 547 (500 mg, 1.66 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron etiniltrimetilsilano (1.8 mL, 16.66 mmol), trietilamina (2.32 mL, 16.66 mmol) y se purgó bajo argón por 15 min. A esto se agregaron Pd(PPh3)2Ch (118 mg, 0.16 mmol), yoduro de cobre (33 mg, 0.16 mmol) y se purgó bajo argón por 15 min; se calentó a 70 °C y se agitó durante h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 548 (500 mg, 95%) como un jarabe marrón. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.6); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 67.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.23 (s, 9H).
Síntesis de (4-etinilfenil) carbamato de ferc-butilo (549): A una solución agitada del compuesto 548 (500 mg, 1.70 mmol) en THF (5 mL) bajo atmósfera de argón se agregó TBAF (2.08 mL, 2.08 mmol) en THF (3 mL) a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 5-10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 549 (450 mg, 95%) como un jarabe marrón. TLC: 10% EtOAc/hexanos (Rf 0.4); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 67.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
Síntesis de (4-(1-bencil-1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenetil) carbamato de ferc-butilo (551): A una solución agitada del compuesto 549 (200 mg, 0.82 mmol) en MeOH: DMF (1: 1,20 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron (azidometil) benceno 550 (410 mg, 3.06 mmol), yoduro de cobre (202 mg, 1.02 mmol) a TA; se calentó a reflujo y se agitó durante 18 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto 551 (200 mg, 68%) como un sólido blanco. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0.3); RMN-1H (DMSO-de, 500 MHz): 68.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
Síntesis de 2-(4-(1-bencil-1H-1, 2, 3-triazol-5il)fenil) etan-1-amina (552): A una solución agitada del compuesto 551 (190 mg, 0.50 mmol) en CH2Ch (4 mL) bajo atmósfera de argón se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a t A y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, se removieron los volátiles in vacuo para obtener el producto crudo para obtener el compuesto 552 (180 mg, crudo) como un jarabe marrón obscuro que se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación. TLC: 100% EtOAc (Rf. 0.2); RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): 6 8.61 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.787.76 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 6H), 5.64 (s, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
Síntesis de N-(4-(1-bencil-1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenetil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8carboxamida 5, 5-dióxido (553): A una solución agitada compuesto 552 (200 mg, 0.66 mmol) en DMF (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregaron EDCI. HCl (189 mg, 0.98 mmol), HOBt (189 mg, 0.98 mmol), compuesto 6 (297 mg, 0.79 mmol), diisopropiletilamina (0.35 mL, 1.98 mmol) a 0°C; se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 50 mL) se lavó con agua (50 mL), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó a través de cromatografía de columna usando 2% MeOH/ CH2Ch para proporcionar el compuesto 553 (180 mg, 49%) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf. 0.5); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 6 11.46 (br s, 1H), 8.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.007.95 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Síntesis de N-(4-(1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenetil)11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8carboxamida 5, 5-dióxido (1656): A una solución agitada del compuesto 553 (180 mg, 0.31 mmol) en DMSO (10 mL) bajo atmósfera de argón se agregó butóxido terciario de potasio (1 M en THF, 2.5 mL, 2.55 mmol) a TA. La mezcla de reacción ase agitó bajo atmósfera de oxígeno (presión de globo) por 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó a través de cromatografía de columna usando 2% MeOH/ CH2Ch, se liofilizó y lavó EtOAc (5 mL), se filtró, se lavó con n-pentano (5 mL) y se secó in vacuo para proporcionar 1656 (20 mg, 13%) como un sólido blanco. TLC: 5% MeOH/ CH2Ch (Rf: 0.3); RMN-1H (DMSO-de 400 MHz): 6 14.91 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H), 8.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.927.85 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H); LC-MS: 96.04%; 473.9 (M++1); (columna; Ascentis Express C-18, (50 * 3.0 mm, 2.7 pm); RT 2.01 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min). HPLC (pureza): 95.54%; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 pm); RT 7.59 min. ACN: 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/min).
Ejemplo 55: Síntesis de compuestos a partir del compuesto 575 usando varias aminas comercialmente disponibles
Ácidos fácilmente disponibles similares a 575, 576 y 577 se convirtieron en los compuestos deseados usando aminas comercialmente disponibles empleando los Procedimientos A y B y los resultados se capturan en las Tablas 5 y 6.
Compuestos con puentes de carbono:
Tabla 5: Síntesis de compuestos a partir del compuesto 575 usando varias aminas comercialmente disponibles
Compuestos con puentes de oxígeno:
Tabla 6 : Síntesis de compuestos a partir del compuesto 576 y varias aminas comercialmente disponibles
Compuestos con puentes de nitrógeno:
Síntesis de 11-oxo-N-(tiazol-5-ilmetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepina-8-carboxamida (1602): usando el Procedimiento A el compuesto del título se preparó usando compuesto 577 (35 mg, 0.13 mmol) y clorhidrato de tiazol-5-ilmetanamina 213 (20 mg, 0.13 mmol) y diisopropiletilamina (0.05 mL, 0.27 mmol) y se obtuvo en 31% rendimiento como un sólido blanquecino; TLC: 5% MeOH/ Ch2CI2 (Rf. 0.5); RMN-1H (D M S O d 400 MHz): 59.89 (s, 1H), 8.99-8.94 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 -7.42 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS: 93.15%; 351.0 (M++1); column; Ascentis Express C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 |jm); RT 1.76 min. 0.025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 mL/min); UPLC (pureza): 93.21%; (columna; Acquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 |j); RT 1.57 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 mL/min).
Ejemplo 56: Ensayo que Mide la Actividad de los Compuestos en la Producción Vírica y en la Viabilidad de Células AD38
Las células AD38 que se hacen crecer en un matraz de 175 cm con “Medio de Crecimiento” (DMEM/F12 (1:1) (cat# SH30023.01, Hyclone, 1X Pen/step (cat#: 30-002-CL, Mediatech, Inc), FBS al 10% (cat#: 101, Tissue Culture Biologics), 250 pg/mL G418 (cat#: 30-234-CR, Mediatech, Inc), 1 pg/mL Tetraciclina (cat#: T3325, Teknova)) se separaron con tripsina al 0.25%. Un “medio de tratamiento” libre de tetraciclina (15 mL DMEM/F12 (1:1) (cat# SH30023.01, Hyclone, 1x Pen/step (cat#: 30-002-CL, Mediatech, Inc), con FBS al 2%, aprobado por el sistema Tet (cat#: 631106, Clontech) se agregaron entonces a la mezcla y se revuelve a 1300 rpm por 5 min. Las células peletizadas se volvieron a suspender/lavar entonces con 50 mL de 1X PBS 2 veces y 10 mL de Medio de Tratamiento una vez. Se volvieron a suspender entonces las células AD38 con 10 mL de Medio de Tratamiento y se cuentan. Los pozos de una placa de microtitulación NUNC de 96 pozos recubiertoa con colágeno se sembraron a 50,000/pozo en 180 pL de Medio de Tratamiento, y 20 pL de medio de tratamiento con ya sea DMSO al 10% (Control) o se agregó una solución 10X del compuesto en DMSO al 10%. Las placas se incubaron por 6 días a 37°C.
Se evaluó la producción de carga viral por PCR cuantitativa de la secuencia núcleo. Brevemente, se agregó 5 pL de sobrenadante clarificado a una mezcla de reacción PCR que contiene cebadores delanteros HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3', cebadores inversos HBV-r 5'AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3' y Sondas Florescentes TaqMan™ HBV-sonda 5'-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ -3' en Quanta Biosciences PerfeCTa® qPCR Toughmix®, y posteriormente en un Applied Biosystems VIIA7 en un volumen final de 20 pL. La mezcla PCR se incubó a 45°C por 5 minutos, luego a 95°C por 10 min, seguido por 40 ciclos de 10 segundos a 95°C y 20 segundos a 60°C. Se cuantificó la carga viral contra los estándares conocidos usando el software ViiA™ 7. La carga viral en el sobrenadante de los pozos con las células tratadas se comparó contra la carga viral en el sobrenadante de los pozos DMSO de control (> 3 por placa).
Al final del periodo de tratamiento con el compuesto, se evaluó la viabilidad celular usando un protocolo Promega CellTiter-Glo. Se removió todo el sobrenadante de la placa de microtitulación de 96 pozos previamente tratada, y se agregó 50 pL de medio de tratamiento libre de tetraciclina (DMEM/F12 (1:1), 1x Pen/step (cat#: 30-002-CL, Mediatech, Inc), con FBS al 2%, aprobado por el sistema Tet (cat#: 631106, Clontech), y DMSO al 1% de nuevo a cada pozo. Se agregaron entonces otros 50 pL de solución de reactivo CellTiter-Glo (Promega, G7573) a temperatura ambiente y los contenidos se mezclan por 2 minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular. Esto se siguió por la incubación a temperatura ambiente por 10 minutos para estabilizar la señal luminiscente. Se registró la luminiscencia por 0.2 segundos por pozo en un lector de placa multimodo Tecan (Infinite M1000 pro). La señal luminiscente de cada pozo se normalizó contra la de pozos de control no tratados (DMSO). Todos los resultados fueron porcentaje de viabilidad reportado (con controles siendo del 100%).
Tabla 7
Claims (9)
1. Un compuesto representado por:
en donde
Y es S(O)y, en donde y es 2;
Ry se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo;
Rm' y Rm son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquiloCi-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), alqueniloC2-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno e hidroxilo), NR’R” , e hidroxilo;
Rc es H;
R78 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)alcoxiCi-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquiloC3-6, -S(O)walquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), -S(O)w-NR’R’’ (donde w es i, 2 o 3), y -NR’-S(O)w, (donde w es i, 2 o 3));
R79 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)alcoxiCi-6, fenilo, heteroarilo, cicloalquiloC3-6, -S(O)walquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), -S(O)w-NR’R’’ (donde w es i5 i , 2 o 3), y -NR’-S(O)w, (donde w es i , 2 o 3));
R’ se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, y propilo;
R’’ se selecciona, independientemente cada que se presenta, de H, metilo, etilo, propilo, butilo, -C(O)-metilo y -C(O)-etilo, o R’ y R’’ tomados junto con el nitrógeno al cual se enlazan pueden formar un heterociclo de 4-6 miembros; cada una de las porciones R4, R5, R6, R7, R8, R9, y Ri0 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-6, alquiniloC2-6, alqueniloC2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, y NR’R’’; en donde cada que se presenta, alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, -NR’-S(O)w, y S(O)w-NR’R’’; alcoxiCi-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, NR’R’’, -NR’-S(O)w, y S(O)w-NR’R’’; cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquiloCi-6, alcoxiCi-6, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, y NR’R’’; fenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, n R’R’’, C(O)- NR’R’’, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, -S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), NR’-S(O)w, y -S(O)w-NR’R’’(donde w es i, 2 o 3), y heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6,cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, NR’R’’, C(O)- NR’R’’, -C(O)-alquiloCi-6, -C(O)-alcoxiCi-6, -S(O)w-alquiloCi-6 (donde w es i, 2 o 3), NR’-S(O)w, y -S(O)wNR’R’’(donde w es i , 2 o 3), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación i, en donde R5, R6y R7 se seleccionan de H y F.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones i-2, en donde Ri0 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y F.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones i-3 en donde cada uno de R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ri0, y R11 son H.
5. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones i-4, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en el tratamiento de una infección por hepatitis B.
7. Un primer compuesto seleccionado de un compuesto de las reivindicaciones 1-4, y opcionalmente uno o más compuestos adicionales seleccionados cada uno de un compuesto de las reivindicaciones 1-4 para uso en el tratamiento de una infección por hepatitis B.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y otro promotor del ensamblaje de cápside del VHB para uso en el tratamiento de una infección por hepatitis B.
9. Un primer compuesto seleccionado de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y uno o más agentes del VHB seleccionados cada uno del grupo que consiste en promotores de ensamblaje de cápside de VHB, nucleósidos que interfieren con la polimerasa viral de HBF, inhibidores de entrada viral, inhibidores de secreción de HBsAg, disruptores de formación de nucleocápsides, inhibidores de la formación de ADNccc, mutantes de proteína núcleo antivírico, transcuerpos dirigidos por HBc, ARNi dirigido al ARN del VHB, inmunoestimulantes, agonistas TLR-7/9, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el VHB, miméticos SMAC, moduladores epigenéticos, inhibidores de quinasas y agonistas STING para uso en el tratamiento de una infección por hepatitis B.
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