CN111072551A - 催化氢化一步法制取哌啶胺的方法 - Google Patents
催化氢化一步法制取哌啶胺的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111072551A CN111072551A CN201911424337.4A CN201911424337A CN111072551A CN 111072551 A CN111072551 A CN 111072551A CN 201911424337 A CN201911424337 A CN 201911424337A CN 111072551 A CN111072551 A CN 111072551A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- catalytic hydrogenation
- piperidine
- benzyl
- percent
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Abstract
一种催化氢化一步法制取哌啶胺的方法，由雷尼镍(Raney Ni)为催化剂，将取代不饱和哌啶腈经催化氢化一步法还原制得；雷尼镍为Al和Ni合金，Al大于等于90％，Ni小于等于7％，不含Mo、Ti、Fe和Cr元素。本发明的方法，制取过程简化，对生产的要求低，生产过程可控，操作收率高(收率大于80％)，产品纯度达95％及以上，特定杂质含量均低于0.10％。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种催化氢化一步法还原哌啶不饱和腈获 得高纯度哌啶胺的方法。
背景技术
哌啶胺衍生物，比如：N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶系一类重要的医药中间体，其 制备方案较多。比如：专利CN105777614合成目标产物至少需要3步反应，且最后一 步反应需要使用水合联氨，反应过程及后处理过程存在不可控的爆炸危险。
再如：Hachiro Sugimoto等人报道了一项哌啶衍生物的制备方法，采用还原性极强的四氢铝锂实现腈的还原(J.Medi.Chem.，1990，33，1880～1887)，而Pei Cai 等人在其文献中报道的合成方案更为繁琐，且成本高(ACS Chemical Neuroscience， 2017，8，2496～2511)
如式I所示，以N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶(化学物3)的制备为例，目前已知 的制备方法至少需要通过2步反应实现，即由式I中的化合物2-(1-苄基-4-亚哌啶基) 乙腈反应生成化合物2后，再还原为N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶，综合收率约为60％。 此方法通常需要将双键进行氢化还原，此过程中不可避免的有部分苄基脱除，通过控 制催化剂的用量和缩短反应时间确实可以在一定程度上减少苄基脱除情形的发生，但 催化剂的型号以及活性高低都会对该步骤的转化率和纯度产生较大的影响。在获得化 合物2后，再对腈进行还原。该方案反应步骤繁琐，成本较高，得到的目标产品中含 有N-苄基-4-氨基哌啶(化学物4，参见式II)和4-(2-氨乙基)哌啶(化学物5，参见 式III)，与产物的沸点差异很小，在精馏过程中难处完全除去，不能将杂质的含量控制 在0.10％以下。
发明内容
本发明的一个目的在于提供了一种制备哌啶胺衍生物的方法，催化氢化一步法还原哌啶不饱和腈获得高纯度哌啶胺。
本发明的另一个目的在于提供了一种制备N取代的哌啶衍生物的方法，催化氢化一步法还原哌啶不饱和腈获得高纯度N取代的哌啶胺。
本发明的再一个目的在于提供了一种制备N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶的方法，催化 氢化一步法还原哌啶不饱和腈获得高纯度N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶，提高产物收率。
本发明的又一个目的在于提供了一种制备N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶的方法，催化 氢化一步法还原哌啶不饱和腈获得高纯度N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶，特征杂质低于0.10％。
一种制备哌啶胺衍生物的方法，由雷尼镍为催化剂，将式IV所示的化合物经催化氢化一步法还原制得。所用的雷尼镍为Al和Ni合金，Al大于等于90％，Ni小于等于 7％，不含Mo、Ti、Fe和Cr等元素。
其中，R1选自于苄基、2，3-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、甲基、乙基、三氟乙酰基、三苯甲基、4-甲苯磺酰基、甲氧羰基或乙氧 羰基。m、n和p独立选自于0、1或2；R2、R3和R4独立选自于氢、甲基、乙基、丙 基或异丙基。
另一种制备哌啶胺衍生物的方法，由雷尼镍为催化剂，将式IV所示的化合物经催化氢化一步法还原制得。所用的雷尼镍为Al和Ni合金，Al大于等于90％，Ni小于等 于7％，不含Mo、Ti、Fe和Cr等元素。
其中，R1选自于苄基、2，3-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、甲基、乙基、三氟乙酰基、三苯甲基、4-甲苯磺酰基、甲氧羰基或乙氧 羰基。m选自于0、1或2，n选自于1或2，p为0；R2和R4独立选自于氢、甲基、 乙基、丙基或异丙基，R3选自于氢、甲基或异丙基。
另一种制备哌啶胺衍生物的方法，由雷尼镍为催化剂，将式IV所示的化合物经催化氢化一步法还原制得。所用的雷尼镍为Al和Ni合金，Al大于等于90％，Ni小于等 于7％，不含Mo、Ti、Fe和Cr等元素。
其中，R1选自于苄基、2，3-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、甲基、乙基、三氟乙酰基、三苯甲基、4-甲苯磺酰基、甲氧羰基或乙氧 羰基。m选自于0、1或2，n为0，p为0；R2选自于氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
另一种制备哌啶胺衍生物的方法，由雷尼镍为催化剂，将式IV所示的化合物经催化氢化一步法还原制得。所用的雷尼镍为Al和Ni合金，Al大于等于90％，Ni小于等 于7％，不含Mo、Ti、Fe和Cr等元素。
其中，R1选自于苄基、2，3-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、甲基、乙基、三氟乙酰基、三苯甲基、4-甲苯磺酰基、甲氧羰基或乙氧 羰基。m选自于0、1或2，n为0，p选自于1或2；R2选自于氢、甲基、乙基、丙基 或异丙基，R4选自于氢、甲基、乙基或异丙基。
另一种制备哌啶胺衍生物的方法，由雷尼镍为催化剂，将2-(1-苄基-4-亚哌啶基)乙腈经催化氢化一步法还原制得N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶。所用的雷尼镍为Al和Ni 合金，Al大于等于90％，Ni小于等于7％，不含Mo、Ti、Fe和Cr等元素，用量与 2-(1-苄基-4-亚哌啶基)乙腈之比为0.5～2∶1，尤其是1∶1。
本发明制备哌啶胺衍生物的方法，溶剂为R5-OH单元醇和R6-(OH)n多元醇，其 中，R5选自于C1～C5的饱和烷烃，如：但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇等。 R6选自于C2～C5的饱和烷烃，n为1～3的正整数(如：1、2和3)，如：但不限于乙 二醇、丙二醇、丁二醇和戊二醇等。
在反应体系内加入氨气溶液(即NH3)，如：但不限于氨甲醇、氨乙醇和氨丙醇 等，以使反应溶剂中氨气气体的溶解质量百分比为5％～25％。
催化氢化一步法的反应温度为35℃～50℃，尤其是35℃～40℃，如：但不限于35℃、 36℃、37℃、38℃、39℃和40℃。
催化氢化一步法的反应在高压下进行，压力按通常化学反应的常见压力范围即可实施，比如：在高压反应釜中反应。为了降低特征杂质的含量，优先选择1Mpa～2Mpa。
催化氢化一步法的反应在高压下进行，还需充换氮气和氢气各三次，以达到特征杂质的含量要求。
另一种制备哌啶胺衍生物的方法，由雷尼镍为催化剂，以甲醇为溶剂，将2-(1- 苄基-4-亚哌啶基)乙腈于1Mpa～2Mpa高压下经催化氢化一步法还原制得N-苄基-4-(2- 氨乙基)哌啶，期间充换氮气和氢气各三次。所用的雷尼镍为Al和Ni合金，Al大于 等于90％，Ni小于等于7％，不含Mo、Ti、Fe和Cr等元素。
反应完全后过滤，并用少量甲醇漂洗滤饼，过滤期间保持雷尼镍处于在液面以下，同时氮气保护。
经检测，制得的哌啶胺衍生物(如：N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶)其特征杂质(如：式II和式III)含量均低于0.10％。
本发明提供的方法以雷尼镍为催化剂，对哌啶不饱和腈进行一步法氢化催化还原反应，制取过程简化，对生产的要求低，生产过程可控，操作收率高(总收率大于80％)， 产品纯度达95％及以上，特定杂质含量均低于0.10％。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当 理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精 神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
实施例1
由雷尼镍(型号为211，Al大于等于90％，Ni小于等于7％，不含Mo、Ti、Fe 和Cr等元素)为催化剂，以甲醇为溶剂，将2-(1-苄基-4-亚哌啶基)乙腈和氨甲醇于高 压反应釜中经催化氢化一步法还原制得N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶，期间充换氮气和氢 气各三次，反应温度35℃～40℃。
反应完全后过滤，并用少量甲醇漂洗滤饼，过滤期间保持雷尼镍处于在液面以下，同时氮气保护。
经检测，制得了N-苄基-4-(2-氨乙基)哌啶。其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.35-7.13(m，5H)，3.45(s，2H)，2.83(d，J＝11.7Hz， 2H)，2.76-2.61(m，2H)，1.90(t，J＝11.4Hz，2H)，1.60(d，J＝11.9Hz，2H)，1.35(dt，J＝10.8，4.8 Hz，2H)，1.31-1.16(m，3H)，1.07(s，2H).
实施例2
依据实施例1的制备方法，为了获得较佳的效果，如：产品纯度大于95.0％，总 收率大于80％，特征杂质含量低于0.10％，本实施例对催化剂种类和用量、反应物投 入量和反应压力对产物纯度和特征杂质含量进行考察，结果详见表1。
表1
表1中，催化剂311中含少量Mo元素。氨甲醇含量应理解为反应溶剂中氨气气 体的溶解质量百分比。催化剂用量应理解为催化剂质量与原料投入的比值。
由上述试验可见，虽然311型催化剂能制取纯度98％的产物，但是211型催化剂 能有效控制化合物4和化合物5等杂质的生成，提高催化剂用量则更有利于控制特定 杂质的含量。氨气气体的溶解质量百分比为5％～25％，以及反应压力可降低至1Mpa 均能适合本实施例方法制取产物。
实施例3
依据实施例2取得的试验结果，进一步扩大制备的规模，各个物质的用量关系， 以及产物的纯度和杂质详见表3。
表3
由表3的试验结果可见，3批次反应数据基本一致，表明本实施例的制备方法稳 定性较好。
Claims (10)
1.一种制备哌啶胺衍生物的方法，其特征在于由雷尼镍为催化剂，将式IV所示的化合物经催化氢化一步法还原制得；所述的雷尼镍为Al和Ni合金，Al大于等于90％，Ni小于等于7％，不含Mo、Ti、Fe和Cr元素；
R1选自于苄基、2，3-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、甲基、乙基、三氟乙酰基、三苯甲基、4-甲苯磺酰基、甲氧羰基或乙氧羰基。m、n和p独立选自于0、1或2；R2、R3和R4独立选自于氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的n为0，p为0。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的n为1或2，p为0，R3选自于氢、甲基或异丙基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的n为0，p为1或2，R4选自于氢、甲基或异丙基。
5.根据权利要求2～4之一所述的方法，其特征在于所述的m为1或2。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的取代不饱和哌啶腈为2-(1-苄基-4-亚哌啶基)乙腈。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制得产物所含的如下式II和式III所示化合物的含量均低于0.10％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的催化氢化反应在35℃～40℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的催化氢化反应压力为1Mpa～2Mpa。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于还加入氨，以使反应溶剂中氨气气体的溶解质量百分比为5％～25％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911424337.4A CN111072551A (zh) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | 催化氢化一步法制取哌啶胺的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911424337.4A CN111072551A (zh) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | 催化氢化一步法制取哌啶胺的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111072551A true CN111072551A (zh) | 2020-04-28 |
Family
ID=70321614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911424337.4A Pending CN111072551A (zh) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | 催化氢化一步法制取哌啶胺的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111072551A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113429303A (zh) * | 2021-07-26 | 2021-09-24 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种工业化生产盐酸文拉法辛的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1656070A (zh) * | 2002-04-30 | 2005-08-17 | 宝洁公司 | 黑皮素受体配体 |
| CN108349936A (zh) * | 2015-11-06 | 2018-07-31 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 作为毒蕈碱性受体4(m4)拮抗剂用于治疗神经学疾病的n-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-4-(吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生物及相关化合物 |
| CN108409738A (zh) * | 2017-02-10 | 2018-08-17 | 华东理工大学 | 3,4-亚甲二氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途 |
| CN110437153A (zh) * | 2014-03-13 | 2019-11-12 | 美国印第安纳大学研究和技术公司 | 乙型肝炎核心蛋白变构调节剂 |
-
2019
- 2019-12-30 CN CN201911424337.4A patent/CN111072551A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1656070A (zh) * | 2002-04-30 | 2005-08-17 | 宝洁公司 | 黑皮素受体配体 |
| CN110437153A (zh) * | 2014-03-13 | 2019-11-12 | 美国印第安纳大学研究和技术公司 | 乙型肝炎核心蛋白变构调节剂 |
| CN108349936A (zh) * | 2015-11-06 | 2018-07-31 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 作为毒蕈碱性受体4(m4)拮抗剂用于治疗神经学疾病的n-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-4-(吡嗪-2-基)-哌嗪-1-甲酰胺衍生物及相关化合物 |
| CN108409738A (zh) * | 2017-02-10 | 2018-08-17 | 华东理工大学 | 3,4-亚甲二氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HIROYOSHI TERAMOTO等: "Design and synthesis of a piperidinone scaffold as an analgesic through kappa-opioid receptor: Structure-activity relationship study of matrine alkaloids", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 * |
| JEAN-MARIE CONTRERAS等: "Aminopyridazines as acetylcholinesterase inhibitors", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113429303A (zh) * | 2021-07-26 | 2021-09-24 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种工业化生产盐酸文拉法辛的方法 |
| CN113429303B (zh) * | 2021-07-26 | 2023-07-14 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种工业化生产盐酸文拉法辛的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102803213B (zh) | 甲基取代的teta化合物 | |
| CN111217712B (zh) | 一种由苯胺制备邻苯二胺的方法 | |
| EP1630155B1 (en) | Hydrogenation of methylenedianiline | |
| JPH0337545B2 (zh) | ||
| CN107365257B (zh) | 一种2-甲基戊二腈加氢制备2-甲基戊二胺及3-甲基哌啶的方法 | |
| US20110060166A1 (en) | Method for producing n,n-substituted-1,3-propandiamines | |
| CN111072551A (zh) | 催化氢化一步法制取哌啶胺的方法 | |
| EP3290401B1 (en) | N-substituted acyclic ethylene diamines | |
| CN111056963B (zh) | 3-氨基丙醇的制备方法 | |
| JP2011507830A (ja) | Ｎ−メチルピロリドンの製造方法 | |
| CN112778158B (zh) | α-钠代甲酰基-β-甲酰氨基丙腈的制备方法及其应用 | |
| CN110642776B (zh) | 一种催化合成2,2,6,6-四甲基-4-氨基哌啶的工艺 | |
| CN108997356B (zh) | 一种催化乙撑亚胺与2-甲基哌嗪合成2-甲基三乙烯二胺的方法 | |
| CN111302962A (zh) | 一种将脂肪族硝基化合物中的硝基还原成氨基的快捷方法 | |
| WO2017169739A1 (ja) | 複素環を有するジアミン化合物の製造方法 | |
| CN111233788A (zh) | 一种n-羟乙基哌嗪的合成方法 | |
| CN112608244A (zh) | 一种新型制备一乙醇胺的方法 | |
| US4598159A (en) | Process for producing furfurylamine and/or tetrahydrofurfurylamine | |
| KR20000062670A (ko) | 비스트리플루오로메틸벤질아민의 제조 방법 | |
| CN114573503B (zh) | 一种制备奥特康唑中间体的方法 | |
| US2739159A (en) | Process for the preparation of tetrahydrofurfurylamine | |
| EP3415500B1 (en) | Method for preparing methylpyrrolidones | |
| WO2023079128A1 (en) | Catalytic hydrogenation of aromatic nitro compounds | |
| CN115232049B (zh) | 一种由环氧乙烷和2-吡咯烷酮一步合成n-羟乙基吡咯烷酮的方法 | |
| CN113321609B (zh) | 一种合成4-羟基吲哚的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200428 |