CN113321609B - 一种合成4-羟基吲哚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成4‑羟基吲哚的新方法，属于医药中间体合成领域。利用1,3‑环己二酮与2‑氨基乙醇反应制备相应的烯胺化合物，烯胺化合物接着在负载型或骨架型金属催化剂存在下转化为4‑羟基吲哚。本发明合成路线步骤短，避免了压力容器的高温反应，提高了4‑羟基吲哚合成效率和安全性；采用2‑氨基乙醇为合成原料，避免了价格较高2‑氯乙醛的使用，其与1,3‑环己二酮反应副产物为水，所生成烯胺在催化剂作用下反应副产物为H2，有利于降低4‑羟基吲哚的生产成本。
Description
技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体得说是涉及一种合成4-羟基吲哚的方法。
背景技术：
4-羟基吲哚，淡黄色或类白色结晶粉末，熔点97～102℃。其是合成β-受体阻滞药吲哚洛尔的重要中间体，也可用于合成香料及其它细化学品。
典型合成方法为：以1,3-环己二酮为原料，经与2-氯乙醛反应合成4-氧代四氢苯并呋喃(化合物A)，该化合物在密闭体系中与氨水在高温和压力下反应，合成相应的取代吡咯(化合物B)，再在Pd/C催化剂存在下脱氢生成4-羟基吲哚。合成方法采用反应方程式表示如下：
该方法存在如下问题：1)路线长，操作繁琐，且涉及压力反应，尤其在压力反应容器中，由于氨对多种金属络合能力强，易导致设备腐蚀严重；2)2-氯乙醛本身价格较高，且与1,3-环己二酮反应收率较低(60-70％)，导致生产成本偏高。
因而，有必要对合成4-羟基吲哚的方法进行改进，以满足市场需求，提高产品竞争力。
发明内容：
为了克服上述技术缺陷，本发明提供一种合成4-羟基吲哚的新方法。具体而言，首先将1,3-环己二酮1与2-氨基乙醇2反应合成烯胺化合物3，然后化合物3在催化剂作用下发生环化、芳构化等反应生成4-羟基吲哚4。本发明合成路线步骤短，避免了压力容器的高温反应，提高了4-羟基吲哚合成效率和安全性；采用2-氨基乙醇为合成原料，避免了价格较高2-氯乙醛的使用，其与1,3-环己二酮反应副产物为水，所生成烯胺在催化剂作用下反应副产物为H2，有利于降低4-羟基吲哚的生产成本。
本发明所述一种合成4-羟基吲哚的方法，，包括以下步骤：以1,3-环己二酮和2-氨基乙醇为原料，反应得到烯胺；接着在催化剂存在下转化为4-羟基吲哚。
反应方程式如下：
进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂为具有脱氢活性金属催化剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述金属催化剂为负载型金属催化剂或骨架型金属催化剂。
进一步地，在上述技术方案中，催化剂载体为活性炭或氧化铝，金属为Pd、Pt、Rh、Ir或Ru中的一种或几种。典型的负载型催化剂包括Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、Ir/C及Pd/Al2O3等。当然，本领域的技术人员可以很容易的在上述催化剂基础上，通过掺杂其他成分调控催化剂的活性，这些催化剂应当包括在本发明提供的催化剂中。
进一步地，在上述技术方案中，所述金属为Ni。
进一步地，在上述技术方案中，1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应温度为50-150℃；反应时间为2-6小时。
进一步地，在上述技术方案中，1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应在无溶剂或有机溶剂中进行。
进一步地，在上述技术方案中，所述1,3-环己二酮与2-氨基乙醇摩尔比1：1-3。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自甲苯、苯、环己烷、乙醇、二甲苯、乙腈或乙酸乙酯。
进一步地，在上述技术方案中，烯胺与催化剂反应温度为80-200℃；反应时间为8-20小时。
本发明有益效果：
1)采用本发明提供方法合成4-羟基吲哚，合成路线更短，并且避免了压力容器的高温反应，提高了4-羟基吲哚合成效率和安全性；
2)本发明采用2-氨基乙醇为合成原料，避免了价格较高2-氯乙醛的使用，有利于降低4-羟基吲哚的生产成本；
3)采用2-氨基乙醇为合成原料，其与1,3-环己二酮反应副产物为水，所生成的烯胺在催化剂作用下生成4-羟基吲哚副产物为H2，与传统工艺相比原子经济性具有明显的提高。
具体实施方式：
以下结合具体实施方式对本发明做进一步说明。实施例对本发明提供的方法作进一步说明，但不是对本发明的限制，本发明包括但不限于实施例。
实施例1：
第一步：1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应合成烯胺
在1L反应瓶内，加入112g 1,3-环己二酮1、90g 2-氨基乙醇2、500mL甲苯和1g对甲苯磺酸，升温回流反应反应2h，并通过分水器分出生成的水。反应结束，停止加热，冷却，析出黄色固体。过滤，烘干，以定量收率得到烯胺化合物3。
第二步：烯胺在Pd/C存在下转化为4-羟基吲哚
在500mL反应瓶内，加入300mL三甲苯、100g烯胺化合物3和5g 5％Pd/C,氮气保护下升温回流15小时。降温，过滤除去Pd/C(回收待用)，滤液减压除去三甲苯，收集150-155度(4torr)馏分。所得馏分用正己烷重结晶，得到4-羟基吲哚。收率56％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.31(d,1H),6.43(m,1H),6.81(m,1H),6.82(m,1H),7.10(d,1H),9.21(s,1H),10.86(br,1H)。
实施例2：
第一步：1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应合成烯胺
在1L反应瓶内，加入112g 1,3-环己二酮1、90g 2-氨基乙醇2、500mL甲苯和1g对甲苯磺酸，升温回流反应反应2h，并通过分水器分出生成的水。反应结束，停止加热，冷却，析出黄色固体。过滤，烘干，以定量收率得到烯胺化合物3。
第二步：烯胺在雷尼镍存在下转化为4-羟基吲哚
在500mL反应瓶内加入300mL三甲苯、100g烯胺3和10g雷尼镍(W-2),氮气保护下升温回流20小时。降温，过滤除去雷尼镍，滤液减压除去三甲苯，收集150-155度(4torr)馏分。所得馏分用正己烷重结晶，得到4-羟基吲哚。收率42％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (5)
1.一种合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于，包括以下步骤：以1,3-环己二酮和2-氨基乙醇为原料，反应得到烯胺；接着在催化剂存在下三甲苯中回流反应，转化为4-羟基吲哚;所述催化剂为具有脱氢活性的负载型金属催化剂或骨架型金属催化剂；负载型金属催化剂为Pd/C；骨架型金属催化剂为雷尼镍。
2.根据权利要求1所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应温度为50-150℃。
3.根据权利要求1所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应在无溶剂或有机溶剂中进行。
4.根据权利要求3所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、苯、环己烷、乙醇、二甲苯、乙腈或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：烯胺与催化剂反应温度为80-200℃。
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