CN113321609A - 一种合成4-羟基吲哚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成4‑羟基吲哚的新方法，属于医药中间体合成领域。利用1,3‑环己二酮与2‑氨基乙醇反应制备相应的烯胺化合物，烯胺化合物接着在负载型或骨架型金属催化剂存在下转化为4‑羟基吲哚。本发明合成路线步骤短，避免了压力容器的高温反应，提高了4‑羟基吲哚合成效率和安全性；采用2‑氨基乙醇为合成原料，避免了价格较高2‑氯乙醛的使用，其与1,3‑环己二酮反应副产物为水，所生成烯胺在催化剂作用下反应副产物为H2，有利于降低4‑羟基吲哚的生产成本。
Description
技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体得说是涉及一种合成4-羟基吲哚的方法。
背景技术：
4-羟基吲哚，淡黄色或类白色结晶粉末，熔点97～102℃。其是合成β-受体阻滞药吲哚洛尔的重要中间体，也可用于合成香料及其它细化学品。
典型合成方法为：以1,3-环己二酮为原料，经与2-氯乙醛反应合成4-氧代四氢苯并呋喃(化合物A)，该化合物在密闭体系中与氨水在高温和压力下反应，合成相应的取代吡咯(化合物B)，再在Pd/C催化剂存在下脱氢生成4-羟基吲哚。合成方法采用反应方程式表示如下：
该方法存在如下问题：1)路线长，操作繁琐，且涉及压力反应，尤其在压力反应容器中，由于氨对多种金属络合能力强，易导致设备腐蚀严重；2)2-氯乙醛本身价格较高，且与1,3-环己二酮反应收率较低(60-70％)，导致生产成本偏高。
因而，有必要对合成4-羟基吲哚的方法进行改进，以满足市场需求，提高产品竞争力。
发明内容：
为了克服上述技术缺陷，本发明提供一种合成4-羟基吲哚的新方法。具体而言，首先将1,3-环己二酮1与2-氨基乙醇2反应合成烯胺化合物3，然后化合物3在催化剂作用下发生环化、芳构化等反应生成4-羟基吲哚4。本发明合成路线步骤短，避免了压力容器的高温反应，提高了4-羟基吲哚合成效率和安全性；采用2-氨基乙醇为合成原料，避免了价格较高2-氯乙醛的使用，其与1,3-环己二酮反应副产物为水，所生成烯胺在催化剂作用下反应副产物为H2，有利于降低4-羟基吲哚的生产成本。
本发明所述一种合成4-羟基吲哚的方法，，包括以下步骤：以1,3-环己二酮和2-氨基乙醇为原料，反应得到烯胺；接着在催化剂存在下转化为4-羟基吲哚。
反应方程式如下：
进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂为具有脱氢活性金属催化剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述金属催化剂为负载型金属催化剂或骨架型金属催化剂。
进一步地，在上述技术方案中，催化剂载体为活性炭或氧化铝，金属为Pd、Pt、Rh、Ir或Ru中的一种或几种。典型的负载型催化剂包括Pd/C、Pt/C、Ru/C、Rh/C、Ir/C及Pd/Al2O3等。当然，本领域的技术人员可以很容易的在上述催化剂基础上，通过掺杂其他成分调控催化剂的活性，这些催化剂应当包括在本发明提供的催化剂中。
进一步地，在上述技术方案中，所述金属为Ni。
进一步地，在上述技术方案中，1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应温度为50-150℃；反应时间为2-6小时。
进一步地，在上述技术方案中，1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应在无溶剂或有机溶剂中进行。
进一步地，在上述技术方案中，所述1,3-环己二酮与2-氨基乙醇摩尔比1：1-3。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自甲苯、苯、环己烷、乙醇、二甲苯、乙腈或乙酸乙酯。
进一步地，在上述技术方案中，烯胺与催化剂反应温度为80-200℃；反应时间为8-20小时。
本发明有益效果：
1)采用本发明提供方法合成4-羟基吲哚，合成路线更短，并且避免了压力容器的高温反应，提高了4-羟基吲哚合成效率和安全性；
2)本发明采用2-氨基乙醇为合成原料，避免了价格较高2-氯乙醛的使用，有利于降低4-羟基吲哚的生产成本；
3)采用2-氨基乙醇为合成原料，其与1,3-环己二酮反应副产物为水，所生成的烯胺在催化剂作用下生成4-羟基吲哚副产物为H2，与传统工艺相比原子经济性具有明显的提高。
具体实施方式：
以下结合具体实施方式对本发明做进一步说明。实施例对本发明提供的方法作进一步说明，但不是对本发明的限制，本发明包括但不限于实施例。
实施例1：
第一步：1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应合成烯胺
在1L反应瓶内，加入112g 1,3-环己二酮1、90g 2-氨基乙醇2、500mL甲苯和1g对甲苯磺酸，升温回流反应反应2h，并通过分水器分出生成的水。反应结束，停止加热，冷却，析出黄色固体。过滤，烘干，以定量收率得到烯胺化合物3。
第二步：烯胺在Pd/C存在下转化为4-羟基吲哚
在500mL反应瓶内，加入300mL三甲苯、100g烯胺化合物3和5g 5％Pd/C,氮气保护下升温回流15小时。降温，过滤除去Pd/C(回收待用)，滤液减压除去三甲苯，收集150-155度(4torr)馏分。所得馏分用正己烷重结晶，得到4-羟基吲哚。收率56％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.31(d,1H),6.43(m,1H),6.81(m,1H),6.82(m,1H),7.10(d,1H),9.21(s,1H),10.86(br,1H)。
实施例2：
第一步：1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应合成烯胺
在1L反应瓶内，加入112g 1,3-环己二酮1、90g 2-氨基乙醇2、500mL甲苯和1g对甲苯磺酸，升温回流反应反应2h，并通过分水器分出生成的水。反应结束，停止加热，冷却，析出黄色固体。过滤，烘干，以定量收率得到烯胺化合物3。
第二步：烯胺在雷尼镍存在下转化为4-羟基吲哚
在500mL反应瓶内加入300mL三甲苯、100g烯胺3和10g雷尼镍(W-2),氮气保护下升温回流20小时。降温，过滤除去雷尼镍，滤液减压除去三甲苯，收集150-155度(4torr)馏分。所得馏分用正己烷重结晶，得到4-羟基吲哚。收率42％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (9)
1.一种合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于，包括以下步骤：以1,3-环己二酮和2-氨基乙醇为原料，反应得到烯胺；接着在催化剂存在下转化为4-羟基吲哚。
2.根据权利要求1所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：所述催化剂为具有脱氢活性金属催化剂。
3.根据权利要求2所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：所述金属催化剂为负载型金属催化剂或骨架型金属催化剂。
4.根据权利要求3所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：催化剂载体为活性炭或氧化铝，金属为Pd、Pt、Rh、Ir或Ru中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：所述金属为Ni。
6.根据权利要求1所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应温度为50-150℃。
7.根据权利要求1所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：1,3-环己二酮与2-氨基乙醇反应在无溶剂或有机溶剂中进行。
8.根据权利要求1所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、苯、环己烷、乙醇、二甲苯、乙腈或乙酸乙酯。
9.根据权利要求1所述合成4-羟基吲哚的方法，其特征在于：烯胺与催化剂反应温度为80-200℃。
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| YUTAKA AOYAGI 等: "Efficient synthesis of pyrroles and 4,5,6,7-tetrahydroindoles via palladium-catalyzed oxidation of hydroxy-enamines", 《TETRAHEDRON》 * |
| YUTAKA AOYAGI 等: "Facile and Efficient Synthesis of Pyrroles and Indoles via Palladium-Catalyzed Oxidation of Hydroxy-Enamines and -Amines", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
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