ES2905950T3 - Moduladores de la proteína del núcleo de la hepatitis B - Google Patents

Moduladores de la proteína del núcleo de la hepatitis B Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por: **(Ver fórmula)** en el que Y es S(O)y donde y es 2; RZ se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo; Rm' y Rm se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que consiste en H y alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre halógeno e hidroxilo); R21 se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo C1-6; q es 1, o 2; R22 se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en X2-fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63), fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63), heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros (sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63), heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63); R' se selecciona, independientemente para cada aparición, entre H, metilo, etilo y propilo; R" se selecciona, independientemente para cada aparición, entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, -C(O)-metilo y - C(O)-etilo, o R' y R" tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 4-7 miembros; cada uno de las fracciones R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano y NR'R"; R63 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1-6, heterociclo (opcionalmente sustituido por halógeno o NR'R'), - C(O)-NR'R", -C(=NH)-NR'R", heteroarilo, fenilo, bencilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", - C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), -S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2), -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), X2-R69; R69 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1-6, heterociclo (opcionalmente sustituido por halógeno o NR'R'),), -C(O)-NR'R", -C(=NH)-NR'R", heteroarilo, fenilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, - S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), -S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2), y -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), X2 se selecciona entre S(O)w (donde w es 0, 1 o 2), O, CH2 o NR'; en el que para cada aparición, el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NR'R", -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), y S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2); alcoxi C1- 6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, NR'R", -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), y S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2); y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de la proteína del núcleo de la hepatitis B
ANTECEDENTES
La hepatitis B (VHB) provoca una hepatitis viral que puede conducir además a una enfermedad hepática crónica y aumentar el riesgo de cirrosis hepática y cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular). En todo el mundo, aproximadamente 2.000 millones de personas han sido infectadas por el VHB, alrededor de 360 millones de personas están infectadas de forma crónica, y cada año la infección por el VHB causa más de medio millón de muertes (2009; OMS, 2009). El VHB puede contagiarse a través de los fluidos corporales: de madre a hijo, por vía sexual y a través de los productos sanguíneos. Los niños nacidos de madres seropositivas también pueden estar infectados, a menos que sean vacunados al nacer.
La partícula vírica está compuesta por una envoltura lipídica encastrada con proteína de superficie (HBsAg) que rodea el núcleo vírico. El núcleo se compone de una cubierta proteica, o cápside, formada por 120 dímeros de proteína del núcleo (Cp), que a su vez contiene el genoma viral de ADN circular relajado (ADNcr), así como proteínas virales y del huésped. En una célula infectada, el genoma se encuentra como ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc) en el núcleo de la célula huésped. El ADNccc es el molde para los ARN virales y, por tanto, para las proteínas virales. En el citoplasma, la Cp se ensambla alrededor de un complejo de ARN viral de longitud completa (el llamado ARN pregenómico o ARNpg y la polimerasa viral (P). Tras el ensamblaje, P transcribe de forma inversa el ARNpg a ADNrc dentro de los confines de la cápside para generar el núcleo viral lleno de ADN. Por comodidad, dividimos el proceso de ensamblaje en el punto de ensamblaje de la cápside y de empaquetado del ARNpg. Los pasos que preceden a este evento son "corriente arriba"; los pasos que siguen al empaquetamiento del ARN son "corriente abajo".
En la actualidad, el VHB crónico se trata principalmente con análogos de nucleós(t)idos (por ejemplo, entecavir) que suprimen el virus mientras el paciente permanece en tratamiento, pero no eliminan la infección, incluso después de muchos años de tratamiento. Una vez que un paciente comienza a tomar análogos de los nucleótidos, la mayoría debe seguir tomándolos o se arriesga a la posibilidad de una respuesta inmunitaria de rebote viral que ponga en peligro su vida. Además, el tratamiento con nucleós(t)idos puede provocar la aparición de resistencia a los fármacos antivirales (Deres y Rubsamen-Waigmann, 1999; Tennant et al., 1998; Zhang et al., 2003) y -en raros casos- se han notificado acontecimientos adversos (Ayoub y Keeffe , 2011).
La única alternativa aprobada por la FDA a los análogos de nucleós(t)idos es el tratamiento con interferón a o interferón a pegilado. Por desgracia, la incidencia y el perfil de los acontecimientos adversos del interferón a pueden dar lugar a una mala tolerabilidad, y muchos pacientes no pueden completar el tratamiento. Además, sólo un pequeño porcentaje de pacientes se considera apropiado para el tratamiento con interferón, ya que sólo un pequeño subgrupo de pacientes tiene probabilidades de obtener una respuesta clínica sostenida a un curso de tratamiento con interferón. Como resultado, las terapias basadas en el interferón se utilizan sólo en un pequeño porcentaje de todos los pacientes diagnosticados que eligen el tratamiento.
Así pues, los tratamientos actuales contra el VHB pueden ir desde los paliativos hasta la espera vigilante. Los análogos de nucleós(t)idos suprimen la producción de virus, tratando el síntoma, pero dejan intacta la infección. El interferón a tiene graves efectos secundarios y una menor tolerabilidad entre los pacientes, y sólo tiene éxito como estrategia de tratamiento definitivo en una pequeña minoría de pacientes. Es evidente que existe una necesidad continua de tratamientos más eficaces para las infecciones por el VHB.
El documento WO2013006394 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de sulfamoilbenzamida útiles como inhibidores de la encapsidación del ARN pregenómico, que pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones por el VHB.
El documento WO2015138895 proporciona compuestos que tienen propiedades efectoras alostéricas contra el virus de la hepatitis B Cp y procedimientos para tratar infecciones virales, como la hepatitis B.
SUMARIO
En el presente documento se proporcionan compuestos que pueden tener propiedades como las que se describen a continuación, donde los compuestos en algunas realizaciones pueden estar representados por:
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en la que
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rm, Rm', R21, R22, RZ, Y y q se definen en el presente documento. También se proporcionan aquí compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento de infecciones virales, como la hepatitis B, los procedimientos que comprenden la administración al paciente de un compuesto divulgado.
Por ejemplo, la presente divulgación se dirige en parte a compuestos que tienen propiedades efectoras alostéricas contra el virus de la hepatitis B Cp, una proteína que se encuentra como dímero, como multímero y como cubierta proteica del núcleo del VHB. Sin estar limitados por la teoría, los compuestos divulgados pueden dirigirse en última instancia a la multimerización de las proteínas del núcleo viral, que es fundamental para la infección por el VHB, donde la proteína del núcleo se multimeriza en forma de cubierta o cápside, y/o los compuestos divulgados pueden, por ejemplo, dirigirse en última instancia a la interacción de las proteínas del núcleo viral con otras macromoléculas, como el ácido nucleico del huésped o viral, las proteínas del huésped u otras proteínas virales. Por ejemplo, los compuestos divulgados pueden considerarse en algunas realizaciones CpAM - modificadores alostéricos de proteínas del núcleo. La interacción del CpAM con la proteína del núcleo puede favorecer alostéricamente una forma activa de ensamblaje del dímero de la Cp y conducir al ensamblaje de la cápside viral en un momento o lugar inadecuado o conducir a interacciones no estándar entre las subunidades, todo lo cual resulta en cápsides defectuosas. Los CpAMs pueden afectar adicionalmente o alternativamente a los pasos "previos" del ensamblaje de la cápside, alterando las concentraciones o la naturaleza de la Cp disponible como dímero en comparación con la cápside u otras formas multiméricas. Los compuestos o CpAMs divulgados pueden, en algunas realizaciones, afectar notablemente a las funciones previas al ensamblaje viral, como la modulación de la transcripción del ADNccc, la estabilidad del ARN y/o las interacciones proteína-proteína.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Las características y otros detalles de la divulgación se describirán ahora más particularmente. Antes de seguir describiendo la presente invención, se recogen aquí ciertos términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la divulgación y tal como las entiende un experto en la materia. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos normales en la materia.
Definiciones
Tal y como se pretende aquí, los términos "un" y "una, uno" incluyen referencias tanto singulares como plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, el término "un efector de montaje" puede incluir uno o más efectores de este tipo.
El término "alquilo", tal y como se utiliza aquí, se refiere a un hidrocarburo saturado recto o ramificado. Los grupos alquilos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos rectos o ramificados de 1-6, 1-4, o 1-3 átomos de carbono, denominados aquí como alquilo C1-6, alquilo C1-4 y alquilo C1-3, respectivamente. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-metil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
El término "alquenilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un hidrocarburo insaturado, recto o ramificado, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, un grupo recto o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominados aquí como alquenilo C2-6, y alquenilo C3-4, respectivamente. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.
El término "alcoxi", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado unido al oxígeno (alquil-O-). Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxi de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados aquí como alcoxi C1-6, y alcoxi C2-6, respectivamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
El término "alquinilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un hidrocarburo insaturado, recto o ramificado, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos rectos o ramificados de 2-6, o 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento como alquinilo C2-6, y alquinilo C3-6, respectivamente. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.
Los términos "cicloalquilo" o "grupo carbocíclico", tal como se utilizan aquí, se refieren a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-6, o 4-6 carbonos, denominados aquí como cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C4-6, respectivamente. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciclopropilo.
Los términos "halo" o "halógeno", tal como se utilizan aquí, se refieren a F, Cl, Br o I.
Los términos "heteroarilo" o "grupo heteroaromático", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5-6 miembros que contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo de uno a tres heteroátomos, como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, dicho anillo heteroarilo puede estar unido al radical adyacente a través del carbono o del nitrógeno. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen pero no se llimitan a , furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina o pirimidina, etc.
Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" están reconocidos en el arte y se refieren a estructuras de anillos saturados o parcialmente insaturados de 4 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillos incluyen de uno a tres heteroátomos, como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, los anillos heterocíclicos pueden estar unidos al radical adyacente a través del carbono o del nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano o dihidrofurano, etc
Los términos "hidroxi" e "hidroxilo", tal como se utilizan aquí, se refieren al radical -OH.
El "tratamiento", tal y como se utiliza aquí, incluye el alivio, la prevención, la reversión, la mejora o el control de una patología, enfermedad, trastorno, proceso, condición o evento, incluida la infección viral. En este contexto, el término "tratamiento" debe entenderse además que abraca el uso de un fármaco para inhibir, bloquear, revertir, restringir o controlar la progresión de la infección viral.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a las composiciones de materia que comprenden al menos un compuesto farmacéutico y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "compuesto farmacéutico" o "fármaco" se refiere a un compuesto libre, sus sales terapéuticamente adecuadas, solvatos como los hidratos, formas cristalinas específicas del compuesto o sus sales, o profármacos terapéuticamente adecuados del compuesto.
El término "farmacéutica o farmacológicamente aceptable" incluye entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o de otro tipo cuando se administran a un animal o a un ser humano, según el caso. Para la administración en humanos, las preparaciones deben cumplir con las normas de esterilidad, pirogenicidad y seguridad general y pureza, tal como lo exigen las normas de la Oficina de Biológicos de la FDA.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal y como se utiliza aquí, se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en el arte. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o mejoradas.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y, por tanto, existir como estereoisómeros. El término "estereoisómeros", cuando se utiliza aquí, consiste en todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden designarse con los símbolos "(+)", "(-)", "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el artesano experto reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente. La presente invención abarca varios estereoisómeros de estos compuestos y sus mezclas. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden designarse "(±)" en la nomenclatura, pero el artesano experto reconocerá que una estructura puede denotar un centro quiral implícitamente.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más dobles enlaces y, por lo tanto, existen como isómeros geométricos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono. El símbolo = denota un enlace que puede ser simple, doble o triple como se describe aquí. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como en la configuración,,Z ' o"£", donde los términos"Z' y"E' se utilizan de acuerdo con las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan tanto los isómeros"E" como los"Z'. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono pueden denominarse alternativamente "cis" o "trans", donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace.
Los compuestos de la divulgación pueden contener un anillo carbocíclico o heterocíclico y, por tanto, existir como isómeros geométricos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor del anillo. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico se designa como en la configuración"Z" o"E\ donde los términos"Z' y"E" se utilizan de acuerdo con las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan anillos carbocíclicos o heterocíclicos abarcan tanto los isómeros "Z"como los "E" Los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico también pueden denominarse "cis" o "trans", donde el término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en las que los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado como en lados opuestos del plano del anillo se designan como "cis/trans"
Los enantiómeros y diastereómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contengan centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas de procedimientos de resolución bien conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia. Estos procedimientos de resolución se ejemplifican con (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y la liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) la formación de sales empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas líquidas quirales o (4) la resolución cinética utilizando reactivos químicos o enzimáticos estereoselectivos. Las mezclas racémicas también pueden resolverse en los enantiómeros que las componen mediante procedimientos conocidos, como la cromatografía líquida en fase quiral o la cristalización del compuesto en un disolvente quiral. Las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en la que un único reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente, son bien conocidas en la técnica. Las síntesis estereoselectivas abarcan las transformaciones enantio y diastereoselectivas, y pueden implicar el uso de auxiliares quirales. Para ejemplos, véase Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. En una realización, el compuesto es amorfo. En una realización, el compuesto es un único polimorfo. En otra realización, el compuesto es una mezcla de polimorfos. En otra realización, el compuesto está en forma cristalina.
La invención también abarca los compuestos de la invención etiquetados isotópicamente que son idénticos a los aquí recitados, excepto que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener uno o más átomos de H sustituidos por deuterio.
Ciertos compuestos divulgados etiquetados isotópicamente (por ejemplo, los etiquetados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y su detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio (es decir, 2H), puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación) y, por tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los divulgados en los ejemplos del presente documento, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
El término "sal terapéuticamente adecuada" se refiere a las sales o zwitteriones de los compuestos farmacéuticos que son solubles en agua o aceite o dispersables, adecuados para el tratamiento de los trastornos y eficaces para su uso previsto. Las sales pueden prepararse, por ejemplo, durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos o por separado, haciendo reaccionar un grupo amino de los compuestos con un ácido adecuado. Por ejemplo, un compuesto puede disolverse en un disolvente adecuado, como, por ejemplo, metanol y agua, y tratarse con al menos un equivalente de un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico. La sal resultante puede precipitarse y aislarse por filtración y secarse bajo presión reducida. Alternativamente, el disolvente y el exceso de ácido pueden eliminarse bajo presión reducida para obtener la sal. Las sales representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, para-toluenosulfonato, undecanoato, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares. Los grupos amino de un compuesto también pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de alquilo como el metilo, el etilo, el propilo, el isopropilo, el butilo, el laurilo, el miristilo, el estearilo y similares.
Las sales básicas de adición pueden prepararse, por ejemplo, durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos farmacéuticos mediante la reacción de un grupo carboxilo con una base adecuada, como el hidróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico como el litio, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio o el aluminio, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales de aminas cuaternarias pueden derivar, por ejemplo, de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-bencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
El término "profármaco terapéuticamente adecuado" se refiere a aquellos profármacos o zwitteriones que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los sujetos y son eficaces para su uso previsto. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que se transforman in vivo en un compuesto farmacéutico, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que contienen, entre otros, los sustituyentes conocidos como "ésteres terapéuticos" El término "éster terapéutico" se refiere a los grupos alcoxicarbonilo añadidos a la molécula madre en un átomo de carbono disponible. Más específicamente, un "éster terapéuticamente adecuado" se refiere a los grupos alcoxicarbonilo añadidos a la molécula madre en uno o más grupos arilo, cicloalquilo y/o heterociclo disponibles. Los compuestos que contienen ésteres terapéuticos son un ejemplo, pero no se pretende limitar el alcance de los compuestos considerados profármacos. Los ejemplos de grupos ésteres de profármacos incluyen el pivoiloximetilo, el acetoximetilo, el ftalidilo, el indanilo y el metoximetilo, así como otros grupos de este tipo conocidos en la técnica. Otros ejemplos de grupos ésteres de profármacos se encuentran en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Serie de simposiosy en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Los términos "cantidad farmacéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a una cantidad de una formulación farmacéutica que provocará el efecto o la respuesta terapéutica deseada cuando se administre de acuerdo con el régimen de tratamiento deseado. El documento US2011/0144086 describe el uso de algunas moléculas de diabenzotiazepina (DBT) como "inhibidores del canal aniónico de la superficie plasmódica" Sin embargo, aún no se ha informado de ningún estudio sobre las moléculas DBT como antivirales. En una realización, se proporcionan aquí compuestos representados por:
Figure imgf000006_0001
en el que
Y es S(O)y donde y es 2;
RZ se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo;
Rm' y Rm se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que consiste en H y alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre halógeno e hidroxilo);
R21 se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo C1-6;
q es 1 o 2;
R22 se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en X2-fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63), fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63), heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros (sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63), heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63);
R' se selecciona, independientemente para cada aparición, entre H, metilo, etilo y propilo;
R" se selecciona, independientemente para cada aparición, entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, -C(O)-metilo y -C(O)-etilo, o R 'y R" tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 4-7 miembros;
cada uno de las fracciones R4, R5, R6, R7, R8, R9y R10 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2_6, alquenilo C2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano y NR'R";
R63 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1-6, heterociclo (opcionalmente sustituido por halógeno o NR'R'), -C(O)-NR'R", -C(=NH)-NR'R", heteroarilo, fenilo, bencilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), -S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2), -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), X2-R69;
R69 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1-6, heterociclo (opcionalmente sustituido por halógeno o NR'R'),), -C(O)-NR'R", -c (=NH)-NR'R", heteroarilo, fenilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), -S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2), y -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2);
X2 se selecciona entre S(O)w (donde w es 0, 1 o 2), O, CH2 o NR';
en el que para cada aparición, el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NR'R", -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), y S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2); alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, NR'R", -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), y S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2);
Por ejemplo, en algunas realizaciones un R22 es X2-fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63). En algunas realizaciones un R22 es fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63). En algunas realizaciones un R22 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros (sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63) o un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63). En algunas realizaciones R22 está representado por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0001
donde cada R22 está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63.
Un compuesto ejemplar puede estar representado por:
Figure imgf000007_0002
donde R21 se selecciona, para cada aparición, del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo C1-6.
Por ejemplo, en algunas realizaciones el compuesto está representado por:
Figure imgf000007_0003
donde R21 se selecciona, para cada aparición, del grupo que consiste en H, halógeno y CH3.
Por ejemplo, en algunas realizaciones el compuesto está representado por:
Figure imgf000007_0004
donde X2 se selecciona del grupo que consiste en O, CH2 y S, y R21 se selecciona, para cada aparición, del grupo que consiste en H, halógeno y CH3.
Por ejemplo, en algunas realizaciones R63 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -C(O)-O-alquilo C1-6, -C(O)-NR'R", -C(=NH)-NR'R", alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0,1 o 2), -S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2), -NR1-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2) y -NR'-S(O)w, (donde w es 0, 1 o 2) y X2-alquilo C1-6-R69.
Por ejemplo, en algunas realizaciones R63 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6-OH, alquilo C1-6-NR'R", -O-alquilo C1-6-NR'R", -alquilo C1-6-Oh, -C(O)-NR'R", alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", y bencilo.
Por ejemplo, la presente divulgación también proporciona, en parte, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de la Tabla 3 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto divulgado, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar una infección de hepatitis B en un paciente que lo necesita, comprendiendo el procedimiento la administración a un sujeto o paciente de una cantidad eficaz de un compuesto divulgado, y/o la administración de un primer compuesto divulgado y, opcionalmente, de otro(s) compuesto(s) divulgado(s). En otra realización, el procedimiento comprende administrar a un sujeto o paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado, o dos o más compuestos divulgados.
Para el uso de acuerdo con este aspecto, se espera que la dosificación apropiada varíe dependiendo, por ejemplo, del compuesto particular empleado, el modo de administración y la naturaleza y gravedad de la infección a tratar, así como la infección específica a tratar, y está dentro del ámbito del médico tratante. Por lo general, una dosis de administración indicada puede estar en el intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 pg/kg de peso corporal. En algunos casos, la dosis de administración del compuesto puede ser inferior a 400 pg/kg de peso corporal. En otros casos, la dosis de administración puede ser inferior a 200 pg/kg de peso corporal. En otros casos, la dosis de administración puede estar en el intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal. La dosis puede administrarse convenientemente una vez al día, o en dosis divididas hasta, por ejemplo, cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
Un compuesto puede administrarse por cualquier vía convencional, en particular: por vía enteral, tópica, oral, nasal, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas, mediante supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables, para inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas adecuadas incluirán aquellas formuladas de manera convencional utilizando uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables, y cualquiera de los conocidos y comercialmente disponibles y actualmente empleados en el ámbito clínico. Así, los compuestos pueden formularse para su administración oral, bucal, tópica, parenteral, rectal o transdérmica o en una forma adecuada para su administración por inhalación o insuflación (ya sea por vía oral o nasal).
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (por ejemplo,lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de la celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). las preparaciones también pueden contener sales tampón, aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según convenga.
Las preparaciones para la administración oral también pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada o sostenida del (de los) compuesto(s) activo(s) durante un período prolongado. Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional conocida por el artesano experto.
Un compuesto divulgado también puede ser formulado para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones inyectables pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener aditivos tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el compuesto puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos también pueden formularse para su administración rectal en forma de supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales para supositorios como la manteca de cacao u otros glicéridos.
En algunos casos, un compuesto divulgado puede ser administrado como parte de una terapia de combinación en conjunto con uno o más antivirales. Algunos ejemplos de antivirales son los análogos de nucleósidos, el interferón a y otros efectores de ensamblaje, por ejemplo las heteroarildihidropirimidinas (HAP), como el 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(piridin-2-il)-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de metilo (HAP-1). Por ejemplo, se proporciona en el presente documento un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de pacientes que sufren de hepatitis B, el procedimiento comprende administrar a un sujeto una primera cantidad de un compuesto divulgado y una segunda cantidad de un antiviral, u otro agente contra el VHB, por ejemplo una segunda cantidad de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en: otro promotor del ensamblaje de la caspide del VHB (como ciertos compuestos divulgados en el presente documento o por ejemplo, GLS4, BAY 41-4109, At -130, DVR-23 (por ejemplo, como se representa a continuación),
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nvs-;1
NVR 3-778, NVR1221 (por código); y N890 (como se representa a continuación):
Figure imgf000009_0002
otros CpAM como los divulgados en las siguientes solicitudes de patente: WO2014037480, WO2014184328, WO2013006394, WO2014089296, WO2014106019, WO2013102655, WO2014184350, WO2014184365, WO2014161888, WO2014131847, WO2014033176, WO2014033167y WO2014033170; análogos de nucleósidos que interfieren con la polimerasa viral, como entecavir (Baraclude), lamivudina (Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), adefovir dipivoxil (Hepsera), tenofovir (Viread), tenofovir alafenamida fumarato (TAF), profármacos de tenofavir (por ejemplo, AGX-1009), L-FmA u (Clevudina), LB80380 (Besifovir) y:
Figure imgf000009_0003
inhibidores de la entrada viral como Myrcludex B y derivados lipopéptidos relacionados; inhibidores de la secreción de HBsAg como REP 9AC' y polímeros anfipáticos relacionados basados en ácidos nucleicos, HBF-0529 (PBHBV-001), PBHBV-2-15 como se reppresenta a continuación: :
Figure imgf000009_0004
y BM601, como se representa
Figure imgf000009_0005
Figure imgf000009_0006
disruptores de la formación o la integridad de la nucleocápside, como NZ-4/W28F:
Figure imgf000010_0001
inhibidores de la formación de ADNccc: como BSBI-25, CCC-0346, CCC-0975 (como se representa a continuación):
Figure imgf000010_0002
Transcuerpos dirigidos a HBc como los descritos en Wang Y, et al, Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. Immunopharmacol (2014), ubicado en //dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028; mutante de la proteína del núcleo antiviral (como Cp183-V124W y mutaciones relacionadas como se describe en WO/2013/010069, WO2014/074906); inhibidores de las interacciones de HBx, como iARN, antisentido y polímeros basados en ácidos nucleicos dirigidos al ARN del VHB; por ejemplo, iARN (por ejemplo ALN-HBV, ARC-520, TKM-HBV, iARNdd), antisentido (ISIS-HBV), o polímero basado en ácidos nucleicos: (REP 2139-Ca); inmunoestimulantes como el interferón alfa 2a (Roferon), Intron A (interferón alfa 2b), Pegasys (peginterferón alfa 2a), IFN 2b pegilado, IFN lambda 1a y PEG IFN lambda 1a, Wellferon, Roferon, Infergen, agonistas de la linfotoxina beta como CBE11 y BS1); Potenciadores inmunitarios no interferónicos como la timosina alfa-1 (Zadaxin)y la interleucina-7 (CYT107); agonistas del TLR-7/9 como GS-9620, CYT003, Resiquimod; Inhibidores de la ciclofilina como NVP018; o Cb-030; ScY-635; Alisporivir; NIM811 y análogos de la ciclosporina relacionados; vacunas como GS-4774, TG1050, vacuna del antígeno del núcleo; miméticos de SMAC como birinapant y otros antagonistas de IAP; Moduladores epigenéticos como los inhibidores de KMT (EZH1/2, G9a, SETD7, inhibidores de Suv39), inhibidores de PRMT, inhibidores de HDAC, agonistas de SIRT, inhibidores de HAT, antagonistas de WD (por ejemplog. OICR-9429), inhibidores de la PARP, inhibidores de la APE, inhibidores de la DNMT, inhibidores de la LSD1, inhibidores de la HDM de la JMJD y antagonistas del bromodominio; inhibidores de las quinasas, como los antagonistas de la TKB1, los inhibidores de la PLK1, los inhibidores de la SRPK, los inhibidores de la CDK2 y los inhibidores de las quinasas ATM y ATR; agonistas de STING; ribavirina; N-acetil cisteína ; NOV-205 (BAM205); Nitazoxanida (Alinia), Tizoxanida; Sb 9200 Pequeña Molécula Híbrida de Ácido Nucleico (SMNH); DV-601; Arbidol; Agonistas del FXR (como GW 4064 y Fexaramin); anticuerpos, proteínas terapéuticas, terapia génica y productos biológicos dirigidos contra componentes virales o proteínas del huésped que interactúan.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección por hepatitis B en un paciente que lo necesita, comprendiendo el procedimiento la administración de un primer compuesto seleccionado de entre cualquiera de los compuestos divulgados, y uno o más agentes del VHB seleccionados cada uno del grupo que consiste en promotores del ensamblaje de la cápside del VHB, Nucleósidos interferentes de la polimerasa viral del VHB, inhibidores de la entrada viral, inhibidores de la secreción de1HBsAg, disruptores de la formación de la nucleocápside, inhibidores de la formación del ADNccc, mutantes de la proteína del núcleo antiviral, transcuerpos dirigidos al VHB, ARNi dirigido al ARN del VHB, inmunoestimulantes, agonistas del TLR-7/9, inhibidores de la ciclofilina, vacunas contra el VHB, miméticos del SMAC, moduladores epigenéticos, inhibidores de la quinasa y agonistas del STING. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la administración de una cantidad de un compuesto divulgado, y la administración de otro promotor del ensamblaje de la cápside del VHB.
En algunas realizaciones, las cantidades primera y segunda comprenden conjuntamente una cantidad farmacéuticamente eficaz. La primera cantidad, la segunda cantidad o ambas pueden ser iguales, mayores o menores que las cantidades efectivas de cada compuesto administrado como monoterapia. Cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto divulgado y de un antiviral pueden ser coadministradas al sujeto, es decir, administradas al sujeto simultáneamente o por separado, en cualquier orden y por la misma o diferentes vías de administración. En algunos casos, puede ser ventajoso iniciar primero la administración de un compuesto divulgado, por ejemplo uno o más días o semanas antes de iniciar la administración del antiviral. Además, pueden administrarse medicamentos adicionales junto con la terapia de combinación anterior.
En otra realización, un compuesto divulgado puede estar conjugado (por ejemplo, unido covalentemente de forma directa o a través de un enlazador molecular a un carbono libre, nitrógeno (por ejemplo, un grupo amino), u oxígeno (por ejemplo, un éster activo) de un compuesto divulgado), con una fracción de detección, por ejemplo, una fracción de fluoróforo (dicha fracción puede, por ejemplo, reemitir una determinada frecuencia de luz al unirse a un virus y/o a la excitación de fotones. Los fluoróforos contemplados incluyen AlexaFluor® 488 (Invitrogen) y BODIpY FL (Invitrogen), así como fluoresceína, rodamina, cianina, indocarbocianina, antraquinonas, proteínas fluorescentes, aminocumarina, metoxicumarina, hidroxicumarina, Cy2, Cy3 y similares. Dichos compuestos divulgados conjugados con una fracción de detección pueden utilizarse, por ejemplo, en un procedimiento de detección del VHB o de las vías biológicas de la infección por el VHB, por ejemplo, in vitro o in vivo; y/o en procedimientos de evaluación de la actividad biológica de nuevos compuestos.
EJEMPLOS
Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse de varias maneras basadas en las enseñanzas contenidas en el presente documento y en procedimientos sintéticos conocidos en la técnica. En la descripción de los procedimientos sintéticos descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de trabajo, pueden elegirse como las condiciones estándar para esa reacción, a menos que se indique lo contrario. Un experto en el arte de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la materia, por lo que se indican procedimientos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por procedimientos estándar a partir de materiales conocidos.
Ejemplo 1: Síntesis del ácido 11-oxo-10, 11-dihidrodibenzoAfo. fl [1, 41 tiazepin-8-carboxílico (9): Un intermedio común
Figure imgf000011_0002
Síntesis del 4-((metoxicarbonil) fenil) tio)-3-nitrobenzoato de metilo (3):
Figure imgf000011_0001
A una solución agitada de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (30 g, 150,67 mmol) en DMF (300 ml) bajo atmósfera inerte se añadió carbonato de cesio (58,76 g, 180,8 mmol) y 2-mercaptobenzoato de metilo 1 (22,6 ml, 165,47 mmol) a TA; se calentó a 55-60 °C y se agitó durante 2 h.) a TA; se calentó a 55-60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (1500 ml) y el sólido precipitado se filtró para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con agua (500 ml), hexano (200 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 3 (48,8 g, 93 %) como sólido de color amarillo. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 58,85 (s, 1H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,66-7,56 (m, 3H), 6,93 (d, J =8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Síntesis del 3-amino-4-((2-(metoxicarbonil) fenil) tio) benzoato de metilo (4):
Figure imgf000012_0001
A una solución agitada del compuesto 3 (48 g, 138,32 mmol) en MeOH (1000 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/C al 10 % (20 g, húmedo) a TA bajo atmósfera de hidrógeno en un autoclave (100 psi de presión) y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con MeOH/ CH2Cl2 al 50 % (500 ml). El filtrado se eliminó in vacuo para obtener el producto crudo, que se trituró con éter dietílico (200 ml), se lavó con hexano (200 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 4 (40 g, 91 %) como sólido de color amarillo. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,95 (dd, J =7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,23 (td, J =7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J =8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 5,67 (brs, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
Síntesis del ácido 3-amino-4-((2-carboxifenil) tio) benzoico (5):
Figure imgf000012_0002
A una solución agitada del compuesto 4 (40 g, 126,18 mmol) en THF: H2O (5: 1, 400 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (26 g, 619,0 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 48 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El pH del residuo se acidificó con HCl 2 N hasta ~2. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para obtener el compuesto 5 (34,6 g, 95 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30% EtOAc/hexanos (Rf. 0,1); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 513,00 (brs, 2H), 7,93 (dd, J =7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,18 (t, J =7,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H),6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,55 (brs, 2H).
Síntesis del ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f [1, 4] tiazepin-8-carboxílico (6):
Figure imgf000012_0003
6
A una solución agitada del compuesto 5 (31 g, 107,26 mmol) en THF (600 ml) bajo atmósfera inerte se añadió CDI (86,88 g, 536,29 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N hasta pH~4. El sólido obtenido se filtró y se volvió a secar con tolueno (2 x 200 ml) para obtener el compuesto 6 (26 g, 90 %) como sólido blanco. TLC: 10 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 13,22 (br s, 1H), 10,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72-7,64 (m, 3H), 7,57-7,44 (m, 3H).
Síntesis del 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f [1, 4] tiazepin-8-carboxilato de metilo (7):
Figure imgf000012_0004
A una solución agitada de 6 (500 mg, 1,84 mmol) en MeOH: CH2Cl2 (1: 1,20 ml) bajo atmósfera de argón se añadió CH2N2 (preparado in situ utilizando N-nitrosometilurea (0,95 g, 9,2 mmol) KOH (0,51 g, 9,22 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 20 % para obtener el compuesto 7 (450 mg, 86 %) como sólido blanco. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 5 10,82 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 3H), 3,82 (s, 3H).
Síntesis de 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f] [1, 4] tiazepin-8-carboxilato de metilo (8):
Figure imgf000013_0001
A una solución agitada de 7 (5 g, 17,54 mmol) en ácido acético (25 ml) se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 30 % (100 ml) a 0 °C; se calentó a 50 °Cy se agitó durante 72 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completar la reacción, el sólido obtenido se filtró, se lavó con agua (100 ml), 10 % EtOAc/ hexanos (100 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 8 (3,5 g, 64 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 511,58 (s, 1H), 8,09 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 3H), 7,93-7,83 (m, 3H), 3,88 (s, 3H);
Síntesis del ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f] [1, 4] tiazepin-8-carboxílico 5, 5-dióxido (9):
Figure imgf000013_0002
A una solución agitada del compuesto 8 (3,5 g, 11,04 mmol) en una mezcla de THF: MeOH: H2O (2: 2: 1, 25 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (1,3 g, 33,12 mmol) en porciones durante 10 min a 0 °C; se calentó a T A y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se acidificó con HCl 1 N hasta pH~2. El sólido obtenido se filtró, se lavó con alcohol isopropílico (15 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 9 (2,8 g, 84 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 513,65 (br s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,07 (d, J =8,3 Hz, 1H), 8,03-7,82 (m, 6H).
Ejemplo 2 (como referencia): Síntesis del ácido 11-oxo-10.11-dih¡drod¡benzo [b, f [1,4] oxazepin-8-carboxílico (14): Un intermedio común
Figure imgf000013_0004
Síntesis del 4-(2-(metoxicarbonil) fenoxi)-3-nitrobenzoato de metilo (11):
Figure imgf000013_0003
A una solución agitada de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (5 g, 25,12 mmol) en DMF (75 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron 2-hidroxibenzoato de metilo 10 (4,2 g, 27,63 mmol), carbonato de cesio (8,98 g, 27,64 mmol), a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agfua enfriada con hielo (200 ml). El sólido precipitado se filtró, se lavó con n-hexano (100 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 11 (6,2 g, 75 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 58,54 (s, 1H), 8,11 (dd, J =8,8, 2,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,64 (s, 3H).
Síntesis del 3-amino-4-(2-(metoxicarbonil) fenoxi) benzoato de metilo (12):
Figure imgf000014_0001
A una solución agitada del compuesto 11 (2 g, 6,04 mmol) en MeOH (50 ml) se evacuó durante 5 min y se añadió Pd/ C al 10 % (1 g, 50 % húmedo) bajo atmósfera de argón a TAy se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a TA durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con MeOH/ CH2Cl2 al 20 % (200 ml). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía combiflash utilizando EtOAc/ hexanos al 20 % para obtener el compuesto 12 (1,4 g, 77 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,84 (dd, J =7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,30 (br s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Síntesis del ácido 3-amino-4-(2-carboxifenoxi) benzoico (13):
Figure imgf000014_0002
A una solución agitada del compuesto 12 (1,4 g, 4,65 mmol) en THF: H2O (3: 1, 40 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (976 mg, 23,23 mmol) a TA; se calentó hasta reflujo y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El pH del residuo se acidificó a ~2 con HCl 2 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (20 ml), n-pentano (20 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 13 (700 mg, 56 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 7,86 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Síntesis del ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b, f] [1, 4] oxazepin-8-carboxílico (14):
Figure imgf000014_0003
A una solución agitada del compuesto 13 (700 mg, 2,56 mmol) en THF (20 ml) bajo atmósfera de argón se añadió CDI (2,07 g, 12,77 mmol) a TA y se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El pH del residuo se acidificó a ~2 utilizando HCl 2 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con n-pentano (50 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 14 (450 mg, 69 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 13,03 (br s, 1H), 10,65 (s, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H).
Ejemplo 3 (como referencia): Síntesis del ácido 11-oxo-10, 11-dihidro-5H-dibenzo/b, el [1, 41 diazepin-8-carboxílico (19): Un intermedio común
Figure imgf000015_0004
Síntesis del 4-((2-(metoxicarbonil) fenil) amino)-3-nitrobenzoato de metilo (16):
Figure imgf000015_0001
A una solución agitada de 2-aminobenzoato de metilo 15 (5 g, 33,07 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (13 ml) bajo atmósfera inerte se añadió diisopropiletilamina (18 ml, 103,46 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo 2 (9,87 g, 49,21 mmol) a TA; se calentó a 120 °C en un tubo sellado y se agitó durante 14 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 ml) y se agitó durante 1 h. El sólido obtenido se filtró, se lavó con EtOAc (100 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 16 (2,9 g, 26 %) como sólido de color amarillo. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos R 0,4); 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 511,13 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,11-7,94 (m, 2H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,58 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 3,87 (s, 6H).
Síntesis del 3-amino-4-((2-(metoxicarbonil) fenil) amino) benzoato de metilo (17):
Figure imgf000015_0002
A una solución agitada del compuesto 16 (5 g, 15,15 mmol) en MeOH (150 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/ C al 10 % (2,5 g, 50 % húmedo) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a TA durante 16 h. La reacción se monitorizó por t LC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con MeOH/ CH2Cl2 al 20 % (600 ml). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter dietílico: n-pentano (1: 2, 30 ml) se secó in vacuo para obtener el compuesto 17 (2,7 g, 60 %) como sólido de color amarillo. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos R 0,3); 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 8,92 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,95 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 6,83­ 6,77 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Síntesis del ácido 3-amino-4-((2-carboxifenil) amino) benzoico (18):
Figure imgf000015_0003
A una solución agitada del compuesto 17 (2,7 g, 9,00 mmol) en THF: H2O (2,5: 1, 210 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (3,4 g, 81,00 mmol) a TA; se calentó a 65 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El pH del residuo se acidificó a ~4 con HCl 2 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (20 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 18 (2,4 g, crudo) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,1); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 512,65 (br s, 2H), 9,20 (br s, 1H), 7,90 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 5,08 (br s, 2H).
Síntesis del ácido 11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzofb, e] [1, 4] diazepin-8-carboxílico (19):
Figure imgf000016_0001
A una solución agitada del compuesto 18 (2,4 g, 8,82 mmol) en THF (80 ml) bajo atmósfera inerte se añadió CDI (5,8 g, 35,29 mmol) a TAy se agitó durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El pH del residuo se ajustó a ~2 utilizando HCl 2 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con n-pentano (50 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 19 (1,9 g, 85 %) como sólido de color verde pálido. TLC: 10 % MeOH/ C ^C h (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,66 (br s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,70 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,36 (t, J =7,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 17,4, 8,2 Hz, 2H), 6,91 (t, J =7,4 Hz, 1H).
Ejemplo 4 (como referencia): Síntesis del ácido 5-metil-11-oxo-10. 11-dihidro-5H-d¡benzofb. e] [1, 4] diazepin-8-carboxílico (22): Un intermedio común
Figure imgf000016_0003
Síntesis del 4-((metoxicarbonil) fenil) (metil) amino)-3-nitrobenzoato de metilo (20):
Figure imgf000016_0002
A una solución agitada del compuesto 16 (3 g, 9,09 mmol) en DMF (30 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron carbonato de cesio (5,9 g, 18,15 mmol), yoduro de metilo (0,84 ml, 13,59 mmol) a TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agfua enfriada con hielo (60 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 20 % para obtener el compuesto 20 (2,73 g, 88 %) como sólido de color amarillo. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 58,07 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
Síntesis del 5-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzofb, e] [1, 4] diazepin-8-carboxilato de metilo (21):
Figure imgf000017_0001
A una solución agitada del compuesto 20 (2,73 g, 7,93 mmol) en ácido acético (36 ml) bajo atmósfera inerte se añadió polvo de hierro (7 g, 127,2 mmol) a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 ml), se agitó durante 2 h y se filtró a través de celita y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se disolvió en CH2Cl2 (200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), salmuera (100 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto 21 (2 g, 91 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 510,33 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,50 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,33 (s, 3H).
Síntesis del ácido 5-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo/fe, e] [1, 4] diazepin-8-carboxílico (22):
Figure imgf000017_0002
A una solución agitada del compuesto 21 (2 g, 7,09 mmol) en THF: H2O (1: 1, 80 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (900 mg, 21,42 mmol) a TA y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El pH del residuo se ajustó a ~2 con HCl 2 N. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para obtener el compuesto 22 (1,7 g, 89 %) como un sólido blanquecino. TLC:
40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,82 (br s, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,51 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H).
Ejemplo 5 (como referencia): Síntesis del ácido 5-etil-11-oxo-10. 11-dihidro-5H-d¡benzofb. e] [1, 4] diazepin-8-carboxílico (25): Un intermedio común
Figure imgf000017_0004
Síntesis del 4-(etil (2-(metoxicarbonil) fenil) amino)-3-nitrobenzoato de metilo (23):
Figure imgf000017_0003
A una solución agitada del compuesto 16 (2,9 g, 8,78 mmol) en DMF (40 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron carbonato de cesio (6 g, 18,46 mmol), yoduro de etilo (1,06 ml, 12,82 mmol) a Ta y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó porTLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agfua enfriada con hielo (60 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo, que se trituró con n-pentano (20 ml) para obtener el compuesto 23 (2,8 g, 89 %) como sólido de color amarillo pálido. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5); 1H RMN (DMSO-d6,500 MHz): 58,05 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,94 (q, J =7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Síntesis del 5-etil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo/b, e] [1, 4] diazepin-8-carboxilato de metilo (24):
Figure imgf000018_0001
A una solución agitada del compuesto 23 (2,8 g, 7,82 mmol) en ácido acético (40 ml) bajo atmósfera inerte se añadió polvo de hierro (6,8 g, 125,1 mmol) a TA; se calentó a 80 °Cy se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 ml), se agitó durante 2 h y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se diluyó con CH2Cl2 (200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto 24 (2,2 g, 96 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H r Mn (DMSO-d6, 500 MHz): 510,35 (br s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,31 (s, 5H), 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Síntesis del ácido 5-etil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo/b, e] [1, 4] diazepin-8-carboxílico (25):
Figure imgf000018_0002
A una solución agitada del compuesto 24 (2,1 g, 7,09 mmol) en THF: H2O (1: 1, 60 ml) se añadió hidróxido de litio monohidrato (890 mg, 21,26 mmol) a TA y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El pH del residuo se acidificó a ~2 con HCl 2 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (50 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 25 (1,6 g, 80 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 512,82 (brs, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,69-7,59 (m, 3H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,24 (dd, J =19,7, 8,2 Hz, 2H), 7,12 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 3,79 (brs, 2H), 1,12 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 6: Aminas comerciales disponibles:
Las siguientes aminas se obtuvieron de fuentes comerciales
Figure imgf000018_0003
Preparación de aminas para la reacción de acoplamiento:
Ejemplo 7 (como referencia): Síntesis del clorhidrato de 4-(2-aminoetil)-N. N-dimetilbencenosulfonamida(33):
Figure imgf000019_0001
Síntesis del cloruro de 4-(2-bromoetil) bencenosulfonilo (29):
A una solución agitada de (2-bromoetil) benceno 28 (5 g, 27,02 mmol) en CH2CI2 (15 ml) bajo atmósfera de argón se añadió ácido clorosulfónico (5,4 ml, 81,08 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) extraída con CH2Ch (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron por separado sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto 29 crudo (5 g) como jarabe espeso incoloro. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,6); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 m Hz): 88,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Síntesis de 4-(2-bromoetil)-N, N-dimetilbencenosulfonamida (31):
A una solución agitada del compuesto 29 (5 g, crudo) en THF (100 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron piridina (14,37 ml, 176,05 mmol), clorhidrato de dimetilamina 30 (7,1 g, 88,02 mmol) a 0 °C; se calentó a TAy se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se diluyó con CH2Ch (500 ml) y se lavó con HCl 1 N (15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con pentano (30 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 31 (3,5 g, 68 %) como un sólido blanquecino. TLC: 20 % EtOAc/ hexano (Rf. 0,5); 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 87,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,72 (s, 6H).
Síntesis de 4-(2-azidoetil)-N, N-dimetilbencenosulfonamida(32):
A una solución agitada del compuesto 31 (500 mg, 1,71 mmol) en DMF (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió azida sódica (335 mg, 5,15 mmol) a TA y se calentó a 80 °C durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron bajo sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto 32 (350 mg, 80 %) en forma de jarabe espeso. TLC: 20 % EtOAc/ hexano (Rf. 0,6); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 87,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,71 (s, 6H).
Síntesis del clorhidrato de 4-(2-aminoetil)-N, N-dimetilbencenosulfonamida (33):
A una solución agitada del compuesto 32 (350 mg, 1,37 mmol) en una mezcla de THF: H2O (4:1, 10 ml) se añadió fosfina detrifenilo (1,08 g, 4,13 mmol) a TAy se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó porTLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 3-5 % de MeOH/ CH2Cl2 para obtener la amina libre (200 mg) como jarabe espeso.
A una solución agitada de la amina libre (200 mg) en CH2CI2 (2 ml) bajo atmósfera de argón se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,5 ml) a 0 °C y se agitó durante 10 min. Los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo que se lavó con éter dietílico ( 2 x 5 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 33 (125 mg, 35 %) como sólido blanco. TLC: 10 % MeOH/ CH2Ch (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 88,04 (br s, 2H), 7,70 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,60 (s, 6H).
Ejemplo 8 (como referencia): Síntesis del clorhidrato de 2-(4-fluorofenoxi) etano-1-amina (37):
Figure imgf000020_0002
Síntesis del 2-(4-fluorofenoxi) acetonitrilo (36):
A una solución agitada de 4-fluorofenol 34 (1,74 ml, 18,96 mmol) en acetona (50 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron carbonato de potasio (6,5 g, 47,40 mmol), cloroacetonitrilo 35 (1 ml, 15,80 mmol) a TA; se calentó hasta reflujo y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se extrajo con éter dietílico (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaOH (30 ml), agua (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto 36 (2,4 g, 90 %) como jarabe de color marrón. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 87,06-7,01 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 4,73 (s, 2H).
Síntesis del clorhidrato de 2-(4-fluorofenoxi) etano-1-amina (37): A una solución agitada del compuesto 36 (200 mg, 1,32 mmol) en MeOH (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron HCl (0,3 ml), Pd/C (90 mg) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de tartrato potásico de sodio (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto 37 (130 mg, 65 %) como un sólido blanquecino. TLC:
10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 88,31-8,28 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 2H), 4,16 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
Figure imgf000020_0001
Síntesis de terc-but/7(4-hidroxifenilo)carbamato (39):
A una solución agitada de 4-(2-aminoetil) fenol 38 (1 g, 7,29 mmol) en 1, 4-dioxano: H2O (1: 1, 30 ml) se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (2 ml) y Boc-anhídrido (1,9 ml, 8,25 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, el pH de la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se acidificó con HCl 1 M a ~3 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto 39 (1,5 g, 87%) como un sólido blanquecino. TLC: 50% EtOAc/hexanos (Rf. 0,8); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 89,15 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,09-3,00 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Síntesis de bencil (4-hidroxibutil) carbamato (42):
A una solución agitada de 4-aminobutan-1-ol 40 (1,0 g, 11,23 mmol) en CH2CI2 (15 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron trietilamina (1,78 ml, 12,35 mmol) y clorofórmate de bencilo 41 (1,76 ml, 12,35 mmol, solución al 50 % en tolueno) a 0 °C; se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas.. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio saturado (50 ml) a 0 °C. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto 42 (2,1 g, 84 %) como líquido incoloro. TLC: 50 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 87,40-7,22 (m, 6H), 4,98 (s, 2H), 4,37 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,36 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 1,51­ 1,28 (m, 4H).
Síntesis de terc-but/7(4-(4-((benciloxi) carbonil) amino) butoxi) fenetil)carbamato (43):
A una solución agitada del compuesto 39 (1,5 g, 6,32 mmol) y el compuesto 42 (1,4 g, 6,32 mmol) en THF (50 ml) bajo atmósfera de argón a 0 °C se añadió fosfina detrifenilo (1,65 g, 6,32 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (1,4 ml, 6,96 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se disolvió en EtOAc/ hexanos al 10 % (5 ml) y el sólido precipitado se filtró, se lavó con hexano (20 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 43 (1,9 g, 68 %) como un sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2Ch (Rf. 0,7); 1H RMN (DMSO-d6,500 MHz): 88,89 (s, 1H), 7,68-7,51 (m, 5H), 7,40-7,24 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,78 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,80-4,73 (m, 2H), 3,91 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,60 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,18 (d, J= 6,1 Hz, 9H).
Síntesis del clorhidrato de de bencil (4-(2-aminoetil) fenoxi) butil)carbamato (44):
A una solución agitada del compuesto 43 (500 mg, 1,13 mmol) en CH2Ch (5 ml) se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (3 ml) bajo atmósfera de argón a 0-5 °C; se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con éter dietílico (10 ml), n-pentano (10 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 44 (200 mg, 47 %) como sólido blanco. TLC: 5% MeOH/CH2Ch (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6,500 MHz): 87,88 (brs, 3H), 7,39-7,28 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81-2,76 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,57-1,51 (m, 2H).
Ejemplo 10 (como referencia): Síntesis del clorhidrato de 2-fenilbutano-1-am¡na (47):
Figure imgf000021_0001
Síntesis del clorhidrato de 2-fenilbutanamida (46):
A una solución agitada de ácido 2-fenilbutanoico 45 (5 g, 30,48 mmol) en DMF (50 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron HOBt (4,44 g, 32,92 mmol), EDCI.HCl (6,90 g, 35,97 mmol) a 0 °C se añadió amoníaco acuoso (100 ml), se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto 46 (2,5 g, 50 %) como un sólido blanquecino. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,7). 1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 87,39-7,16 (m, 5H), 5,38 (br s, 2H), 3,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,86-1,73 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Síntesis del clorhidrato de 2-fenilbutan-1-amina (47):
A una solución agitada del compuesto 46 (2 g, 1,2 mmol) en THF (50 ml) bajo atmósfera inerte se añadió el complejo de dimetil sulfuro de borano (4,9 ml, 2,40 mmol, solución 5,0 M en THF) gota a gota durante 15 min a 0 °C y se calentó a TAy se agitó durante 15min. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante 12 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH (5 ml) y el pH se ajustó a ~2 utilizando HCl 1 N. El disolvente se eliminó in vacuo. El pH del residuo se basificó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo.
Al compuesto crudo anterior en CH2Cl2 (50 ml) bajo atmósfera inerte se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (20 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo que se lavó con MeOH ( 2 x 5 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 47 (600 mg, 26 %). TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2). 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 5 7,96 (brs, 3H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 3H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,81-2,74 (m, 1H), 1,82­ 1,71 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 1H), 0,67 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 11 (como referencia): Síntesis del clorhidrato de 2-fenil-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l) etano-1-amina (51):
Figure imgf000022_0002
Síntesis del 2-fenil-2-(pirrolidin-1-il) acetonitrilo (50):
A una solución agitada de pirrolidina 49 (0,78 ml, 9,42 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió benzaldehído 48 (1 g, 9,42 mmol), perclorato de litio (1 g, 9,42 mmol) a TA y se agitó durante 10 min; se añadió trimetilsililcianuro (1,4 ml, 11,3 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 20 % para obtener el compuesto 50 (900 mg, 51 %) como jarabe incoloro. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf.
0,5); 1H-RMN (CDCls, 400 MHz): 57,60-7,51 (m, 2H), 7,49-7,35 (m, 3H), 5,05 (s, 1H), 2,75-2,56 (m, 4H), 1,90-1,72 (m, 4H).
Síntesis del clorhidrato de 2-fenil-2-(pirrolidin-1-il) etano-1-amina (51):
A una solución agitada del compuesto 50 (1 g, 5,37 mmol) en THF (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió hidruro de aluminio y litio (306 mg, 8,05 mmol) a 0 °C; se calentó a TAy se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml), se filtró, se lavó con EtOAc (5 ml) y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se secó además con tolueno (2 x 5 ml) para obtener el compuesto 51 (700 mg, 70 %) como jarabe incoloro. TLC: 10 % MeOH/ EtOAc (Rf.0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 57,34-7,23 (m, 5H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,96 (dd, J =12,5, 4,5 Hz, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,45­ 2,44 (m, 2H), 2,31-2,30 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 4H).
Ejemplo 12 (como referencia): Síntesis de la 3-fen¡l-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l) propan-1-amina (54):
Figure imgf000022_0001
Síntesis del 3-fenil-3-(pirrolidin-1-il) propanenitrilo (53):
A una solución agitada de cinamitrilo 52 (500 mg, 3,87 mmol) en H2O (15 ml) se añadieron pirrolidina 49 (412 mg, 5,80 mmol), nitrato de amonio cérico (2,1 g, 3,87 mmol) a TA, se calentó a 60 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 25 % para obtener el compuesto 53 (300 mg, 39 %) como jarabe incoloro. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5); 1H-RMN (CDCls, 400 MHz): 5 7,39-7,31 (m, 5H), 3,50-3,35 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 4H), 1,89-1,72 (m, 4H).
Síntesis de la 3-fenil-3-(pirrolidin-1 -il) propan-1-amina (54):
A una solución agitada del compuesto 53 (150 mg, 0,75 mmol) en THF (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron hidruro de aluminio y litio (57 mg, 1,50 mmol), H2SO4 (0,04 ml, 0,75 mmol) a 0 °C; se calentó a TAy se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con sulfato sódico saturado y la mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con EtOAc ( 2 x 5 ml) y los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el compuesto 54 (100 mg, 65 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ EtOAc (Rf. 0,3); 1H-RMN (CDCls, 400 MHz): 57,31-7,30 (m, 5H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,59-2,40 (m, 4H), 2,39-2,37 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 1H), 2 ,10-2,04 (m, 1H), 1,98-1,72 (m, 6H).
Ejemplo 13 (como referencia): Síntesis del clorhidrato de (3-(2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil) metanamina (58):
Figure imgf000023_0002
Síntesis del 3-(2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzonitrilo (57):
A una solución agitada de Pd2(dba)3 (126 mg, 0,13 mmol) en tolueno (50 ml) bajo atmósfera inerte se añadió t-BuMe^Xphos(132 mg, 0,27 mmol) a T A y se agitó durante 10 min; se calentó a 120 °C durante 3 min. Esto se añadió a una solución de 3-bromobenzonitrilo 55 (1 g, 5,49 mmol), 1H-1, 2, 3-triazol 56 (454 mg, 6,59 mmol) y fosfato de potasio (2,3 g, 10,98 mmol) en un tubo sellado a TAy se purgó bajo argón durante 30 min y se calentó a 110-120 °C y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada la reacción, la masa de reacción se filtró a través de celita, se lavó con EtOAc (3 x 35 ml) y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 10 % para obtener el compuesto 57 (400 mg, 43 %) como sólido blanco. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (CDCls, 400 MHz): 58,43-8,41 (m, 1H), 8,35 (dt, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H).
Síntesis del clorhidrato de (3-(2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil) metanamina (58):
A una solución agitada del compuesto 57 (100 mg, 0,58 mmol) en EtOH (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/ C al 10 % (15 mg, húmedo) y HCl concentrado (0,298 ml, 5,02 mmol) a TA bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita. El filtrado se eliminó in vacuo para obtener el producto crudo, que se lavó con éter dietílico (20 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 58 (75 mg, 61 %) como sólido blanco. TLC: 10 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 58,48 (br s, 3H), 8,22-8,19 (m, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 4,15 (brs, 2H).
Ejemplo 14 (como referencia): Síntesis de la (4-(2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil) metanamina (62):
Figure imgf000023_0001
Síntesis de 4-(2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzaldehído y 4-(1H-1, 2, 3-triazol-1-il) benzaldehído (60 y 60A):
A una solución agitada de 4-fluorobenzaldehído 58 (5 g, 40,32 mmol) en DMF (150 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron 1H-1, 2, 3-triazol 56 (3,3 g, 48,38 mmol), carbonato de potasio (8,3 g,60,48 mmol) a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agfua enfriada con hielo (35 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20 % EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 60 (800 mg, 29 %) y utilizando 40 % EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 60A (1 g, 36 %) como sólidos de color amarillo.
Datos analíticos del compuesto 60 .
TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,8); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 510,05 (s, 1H), 8,25 (d, J = 10,0 Hz, 4H), 8,11 (d, J =8,8 Hz, 2H).
Datos analíticos del compuesto 60A :
TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 510,07 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H).
Síntesis de la oxima de 4-(2H-1, 2, 3-triazol-2-il) benzaldehído (61):
A una solución agitada del compuesto 60 (200 mg, 1,15 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió hidróxido de amonio acuoso al 50 % (0,38 ml, 5,78 mmol) a TA; se calentó a 90 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo y se diluyeron con agua (100 ml) y se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo, que se trituró con EtOAc/ hexanos al 10 % (2 x 10 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 61 (175 mg, 81 %) como sólido blanco. TLC: 30 % EtoAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 511,37 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H). Síntesis de la (4-(2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil) metanamina (62):
A una solución agitada del compuesto 61 (175 mg, 0,93 mmol) en MeOH (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/C al 10 % (50 mg), a temperatura ambiente, y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/ CH2Cl2 al 10 % para obtener el compuesto 62 (45 mg, 28 %) como sólido blanco. TLC: 10 % MeOH/ C ^ C h (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 58,12 (s, 2H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,64 (br s, 2H), 3,93 (s, 2H).
Ejemplo 15: Síntesis de la (4-(1-bencil-1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenil) metanamina (70):
Figure imgf000024_0001
Síntesis de terc-butil(4-bromobencil)carbamato (64):
A una solución agitada de (4-bromofenil) metanamina 63 (5 g, 27,17 mmol) en CH2Cl2 (75 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron trietilamina (11,32 ml, 80,59 mmol), anhídrido de Boc (6,44 g, 29,54 mmol) a 0 °C; se calentó a temperatura ambiente y se agitó 16 h.54 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 5-8 % para obtener el compuesto 64 (7 g, 91 %) como sólido blanco. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
Síntesis de terc-butil (4-((trimetilsilil) etil) bencil)carbamato (65):
A una solución agitada del compuesto 64 (3 g, 10,48 mmol) en DMF (60 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron etiniltrimetilsilano (14,88 ml, 104,79 mmol), yoduro de cobre (207 mg, 1,04 mmol) y trietilamina (15,14 ml, 104,95 mmol) en un tubo sellado y se purgó bajo argón durante 10 min. A esto se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (742 mg, 1,04 mmol) y se purgó bajo argón durante 10 min; se calentó a 70 °Cy se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agfua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10-15% de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 65 (2,6 g, 82 %) como sólido de color marrón oscuro.
TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 57,41-7,37 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,21 (s, 9H).
Síntesis de terc-butil (4-etil-bencil)carbamato (66):
A una solución agitada del compuesto 65 (2,6 g, 8,58 mmol) en THF (50 ml) bajo atmósfera de argón se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (10,3 ml, 2,08 mmol, solución 1 M en THF) gota a gota durante 10 min a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con solución saturada de cloruro amónico (50 ml) y salmuera (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10-15 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 66 (1,5 g, 76 %) como sólido de color amarillo pálido. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 57,44-7,37 (m, 3H), 7,22 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 4,15-4,06 (m, 3H), 1,38 (s, 9H).
Síntesis de (azidometil) benceno (68):
A una solución agitada de (bromometil) benceno 67 (5 g, 29,24 mmol) en DMF (20 ml) bajo atmósfera inerte se añadió azida sódica (2,85 g, 43,84 mmol) a TA y se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con hexano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto 68 (4 g) como aceite incoloro. TLC: 100 % hexano (Rf. 0,4); 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 57,43-7,29 (m, 5H), 4,34 (s, 2H).
Síntesis del carbamato de terc-butil (4-(1-bencil-1H-1, 2, 3-triazol-5-il) bencil) (69):
A una solución agitada del compuesto 66 (1 g, 4,32 mmol) en MeOH: DMF (1: 1, 30 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron el compuesto 68 (1,74 g, 12,98 mmol) y el yoduro de cobre (857 mg, 4,32 mmol) en tubo sellado a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró y el residuo se lavó con EtOAc (100 ml). El filtrado se eliminó in vacuo para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20-30 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 69 (1,1 g, 70 %) como sólido blanco. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-de, 500 MHz): 58,57 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41-7,31 (m, 6H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
Síntesis de la (4-(1-bencil-1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenil) metanamina (70):
A una solución agitada del compuesto 69 (500 mg, 1,37 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadió ácido trifluoroacético (2 ml), gota a gota, durante 10 min a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El producto crudo se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 70 (400 mg) como un sólido blanquecino.
TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-de, 500 MHz): 58,67 (s, 1H), 8,24 (br s, 3H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 4,06 (q, J=5,4 Hz, 2H).
Ejemplo 16 (como referencia): Síntesis de la sal TFA de (4-(1H-1.2.3-tr¡azol-5-il)fen¡l)metanam¡na (72):
Figure imgf000025_0001
Síntesis de terc-butil (4-(1H-1, 2, 3-triazol-5-il) bencil)carbamato (71):
A una solución agitada del compuesto 66 (500 mg, 2,16 mmol) en una mezcla de DMF : H2O (4: 1,26 ml) se añadieron azidotrimetilsilano (1,42 ml, 10,82 mmol), sulfato de cobre (II) pentahidratado (80,5 mg, 0,32 mmol) y ascorbato de sodio (171,4 mg, 0,86 mmol) en tubo sellado a TA; se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash utilizando EtOAc/ hexanos al 50 % para obtener el compuesto 71 (350 mg, 99 %) como un sólido blanquecino. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 514,93 (brs, 1H), 8,22 (brs, 1H), 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 2H), 4,15 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Síntesis de la sal TFA de (4-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)metanamina (72):
A una solución agitada del compuesto 71 (350 mg, 1,27 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) gota a gota durante 10 min a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El producto crudo se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 72 (250 mg, crudo) como un sólido blanquecino.
TLC: 30 % EtOAc/hexanos (Rf 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): ó 8,37 (brs, 1H), 8,17 (brs, 3H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 5,8 Hz, 2H).
Ejemplo 17 (como referencia): Síntesis de la (3-(1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenil) metanamina (78):
Figure imgf000026_0001
Síntesis de terc-but/7(3-bromobencil)carbamato (74):
A una solución agitada de (3-bromofenil) metanamina 73 (5 g, 26,88 mmol) en CH2Ch (50 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron trietilamina (1,16 ml, 80,59 mmol), anhídrido de Boc (5,8 ml, 26,88 mmol) a 0 °C; se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas.88 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 5 % para obtener el compuesto 74 (5 g, 65 %) como sólido blanco. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf 0,6); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): ó 7,45-7,37 (m, 3H), 7,32­ 7,20 (m, 2H), 4,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).
Síntesis de terc-but/7 f3-((trimetilsilil) etil) bencil)carbamato (75):
A una solución agitada de terc-butil (3-bromobencil)carbamato 74 (4 g, 13,98 mmol) en DMF (80 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron etiniltrimetilsilano (9,79 ml, 69,93 mmol), yoduro de cobre (276 mg, 1,39 mmol) y trietilamina (20 ml, 139,86 mmol) en un tubo sellado y purgado bajo argón durante 30 min. A esto se añadió Pd(Pph3)2Ch (990 mg, 69,93 mmol) a TA y se calentó a 100 °C y se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita. El filtrado se concentró in vacuo; el residuo se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 5 % para obtener el compuesto 75 (2,5 g, 59 %) como líquido incoloro.
TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): ó 7,40 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,10 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,23 (s, 9H).
Síntesis de terc-but/7 f3-etil-bencil)carbamato (76):
A una solución agitada del compuesto 75 (2,5 g, 8,25 mmol) en THF (50 ml) bajo atmósfera de argón se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (9 ml, 9,07 mmol, solución 1 M en THF) gota a gota durante 10 min a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 8 % para obtener el compuesto 76 (1,4 g, 73 %) como líquido incoloro. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): ó 7,45-7,39 (m, 1H), 7,35-7,32 (m 3H), 7,29-7,25 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,11 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H)
Síntesis de terc-but/7 (3-(1H-1, 2, 3-triazol-5-il) bencil)carbamato (77):
A una solución agitada del compuesto 76 (700 mg, 3,03 mmol) en una mezcla de DMF: H2O (4: 1, 20 ml) se añadió azidotrimetilsilano (2,17 ml, 15,15 mmol), sulfato de cobre (II) pentahidratado (11 mg, 0,045 mmol) y ascorbato de sodio (240 mg, 1,21 mmol) en tubo sellado a TA; se calentó a 90 °C y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/ CH2Ch al 5 % para obtener el compuesto 77 (500 mg, 60 %) como un sólido blanquecino.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 14,95 (s. br., 1H), 8,19 (s. br., 1H), 7,75 (s. br., 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48-7,36 (m, 2H), 7,22 (s. br., 1H), 4,18 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Síntesis de la (3-(1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenil) metanamina (78):
A una solución agitada del compuesto 77 (500 mg, 1,82 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) gota a gota durante 10 min a 0 °C; se calentó a TAy se agitó durante 5 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El producto crudo se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 78 (700 mg, crudo) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ C ^ C h (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 5 15,07 (br s, 1H), 8,25 (br s, 3H), 8,01 (br s, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 3,2 Hz, 2H). Ejemplo 18 (como referencia): Síntesis de la (4-(pir¡m¡din-5-¡l) fenil) metanamina (83):
Figure imgf000027_0001
Síntesis del (4-(pirimidin-5-il) fenil) metanol (80):
A una solución agitada de 4-(pirimidin-5-il) benzaldehído 79 (500 mg, 2,71 mmol) en MeOH (20 ml) bajo atmósfera de argón y borohidruro de sodio (155 mg, 39,99 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se diluyó con solución de salmuera (100 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/ CH2Cl2 al 5 % para obtener el compuesto 80 (260 mg, 51 %) como sólido blanco. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H-RMN (CDCls, 500 MHz): 59,20 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H).
Síntesis del metanosulfonato de 4-(pirimidin-5-il) bencilo (81):
A una solución agitada del compuesto 80 (260 mg, 1,39 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron trietil amina (0,3 ml, 2,09 mmol), cloruro de metano sulfonilo (0,16 ml, 2,09 mmol) a 0 °C; se calentó a T A y se agitó durante 14 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se lavó con solución de NaHCO3 al 10 % (30 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el compuesto 81 crudo (300 mg) como jarabe espeso. El producto crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,4).
Síntesis de la 5-(4-(azidometil) fenil) pirimidina (82):
A una solución agitada del compuesto 81 (300 mg, crudo) en DMF (6 ml) bajo atmósfera de argón se añadió azida sódica (74 mg, 1,13 mmol) a TA; se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agfua enfriada con hielo (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 20 % para obtener el compuesto 82 (45 mg) como jarabe espeso incoloro. TLC. 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,6); 1H-RMN (CDCls, 400 MHz). 59,22 (s, 1H), 8,96 (s, 2H), 7,61 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H).
Síntesis de la (4-(pirimidin-5-il) fenil) metanamina (83):
A una solución agitada del compuesto 82 (40 mg, 0,18 mmol) en THF. H2O (9.1,2 ml) se añadió fosfina de trifenilo (74 mg, 0,28 mmol) a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/ CH2Cl2 al 10 % para obtener el compuesto 83 (23 mg, 66 %) como un sólido blanquecino. TLC. 10 % MeOH/ CH2Ch (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz).59,21 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 8,27 (br s, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H).
Ejemplo 19: Síntesis del clorhidrato de T1.1'-b¡fen¡l1-3-¡lmetanam¡na (86):
Figure imgf000028_0002
Síntesis de terc-butil ([1, 1'-bifenil]-3-ilmetil)carbamato (85):
A una solución agitada de terc-butil (3-bromobencil)carbamato 74 (1 g, 3,49 mmol) en tolueno: EtOH (4: 1,25 ml) bajo atmósfera inerte se añadió ácido fenilborónico 84 (512 mg, 4,19 mmol) y solución de carbonato sódico 2 M (5 ml) a TA y se purgó bajo atmósfera de argón durante 20 min. A esto se añadió Pd(dppf)Cl2 (77 mg, 0,10 mmol) y se calentó a 100 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se secaron in vacuo. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (50 ml), se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 2-8 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 85 (600 mg, 60 %) como jarabe incoloro. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 4H), 7,43-7,34 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Síntesis del clorhidrato de [1,1'-bifenil]-3-ilmetanamina (86):
A una solución agitada del compuesto 85 (600 mg, 2,12 mmol) en CH2Ch (10 ml) se añadió HCl 4 N en 1,4-Dioxano (10 ml) bajo atmósfera de argón a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el compuesto 86 (300 mg, 64 %) como sólido de color amarillo pálido. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 88,50 (br s, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,74-7,64 (m, 3H), 7,55-7,45 (m, 4H), 7,43-7,36 (m, 1H), 4,09 (br s, 2H).
Ejemplo 20: Síntesis del clorhidrato de 4'-(aminomet¡l)-N. N-dimetil-[1,1'-bifenil1-4-amina (91):
Figure imgf000028_0001
Síntesis de terc-butil ((4'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-il) metil)carbamato (88):
A una solución agitada de terc-butil (4-bromobencil)carbamato 64 (500 mg, 1,75 mmol) en 1, 2 dimetoxi etano: H2O (10: 1, 22 ml) se añadió ácido (4-nitrofenil) borónico 87 (321 mg, 1,92 mmol), carbonato sódico (557 mg, 5,25 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 15 min. A esto se añadió Pd(PPh3)4 (202 mg, 0,17 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón a TA; se calentó hasta reflujo y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20-40 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 88 (410 mg, 72 %) como sólido de color amarillo pálido. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 88,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H). LC-MS: 94,36%; 327,3 (M-1)+; (columna; X-select CSH C-18 (150 x 3 mm, 2,5 pm); TA4,38 min. 2,5 mM Ac. NH4OAC ACN; 0,8 ml/min).
Síntesis de terc-butil ((4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-il) metil)carbamato (89):
A una solución agitada del compuesto 88 (400 mg, 1,22 mmol) en EtOAc: MeOH (4: 1, 25 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/C al 10 % (100 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a TA durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc: MeOH (1: 1, 100 ml). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto 89 (300 mg, 83 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc / hexanos (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 87,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,11 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); LC-MS: 98,73 %; 298,9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 |jm); TA2,00 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Síntesis de terc-butil ((4'-(dimet¡lammo)-[1,1'-b¡feml]-4-M) metil)carbamato (90):
A una solución agitada del compuesto 89 (300 mg, 1,00 mmol) en MeOH (20 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron paraformaldehído (604 mg, 20,13 mmol) y cianoborohidruro de sodio (1,27 g, 20,13 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5-10 % de EtOAc / hexanos para obtener el compuesto 90 (300 mg, 91 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc / hexanos (Rf. 0,8); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 8 7,50 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 4H), 7,37 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 4,12 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 1,40 (s, 9H); LC-MS: 98,91 %; 327,1 (M+ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 jm ); TA 2,32 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Síntesis del clorhidrato de 4'-(aminometil)-N, W-d/met/f-[1,1'-bifeml]-4-amma (91):
A una solución agitada del compuesto 90 (300 mg, 0,92 mmol) en CH2Ch (5 ml) bajo atmósfera inerte se añadió HCl 4 N en 1, 4-dioxano (3 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con EtOAc ( 2 x 5 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 91 (300 mg) como sólido de color amarillo pálido. TLC: 30 % EtOAc/ hexano (Rf. 0,1); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 88,51 (br s, 3H), 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 4H), 7,57 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,42-7,19 (m, 2H), 4,04 (q, J= 5,7 Hz, 2H), 3,05 (s, 6H); LC-MS: 85,63 %; 226,6 (M+ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 jm ); TA 1,25 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 %Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 21: Síntesis del clorhidrato de (4'-fluoro-^1■1'-b¡fen¡l1-4-¡l)metanam¡na (94):
Figure imgf000029_0001
A una solución agitada de terc-butil (4-bromobencil)carbamato 64 (500 mg, 1,74 mmol) en una mezcla de tolueno: EtOH (4: 1, 12,5 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron el ácido (4-fluorofenil) borónico 92 (257 mg, 1,83 mmol) y una solución de carbonato sódico 2 M (2,5 ml) a TA en un tubo sellado y purgado bajo atmósfera de argón durante 15 min. A esto se le añadió Pd(dppf)Cl2 (38,4 mg, 0,05 mmol) y se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía combiflash usando 10 % EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 93 (400 mg, 76 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-Rm N (DMSO-d6, 400 MHz): 7,67 (dd, J = 8,4, 5,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 4H), 4,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H)
Síntesis del clorhidrato de (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il) metanamina (94):
A una solución agitada del compuesto 93 (500 mg, 2,06 mmol) en CH2Ch (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadió HCl 4 N en 1, 4-Dioxano (2,5 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter dietílico ( 2 x 5 ml), n-pentano ( 2 x 5 ml) para obtener el compuesto 94 (200 mg, 68 %) como sólido blanco. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 88,40 (br s, 3H), 7,78-7,67 (m, 4H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,06 (br s, 2H).
Ejemplo 22: Síntesis del clorhidrato de (4'-fluoro-^1■1'-b¡fen¡l1-3-¡l) metanamina (96):
Figure imgf000030_0002
Síntesis de terc-butil f(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-M) metil)carbamato (95):
A una solución agitada de terc-butil (3-bromobencil)carbamato 74 (100 mg, 0,34 mmol) en una mezcla de tolueno: EtOH (4: 1, 2,5 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron solución acuosa de carbonato sódico 2 M (0,5 ml) y ácido (4-fluorofenil) borónico 92 (58 mg, 0,41 mmol) y a TA y se purgó bajo atmósfera de argón durante 15 min. A esto se añadió Pd(dppf)Cl2 (7,6 mg, 0,01 mmol) y se calentó a 80 °C durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras la finalización de la reacción, la capa orgánica se separó secándose sobre sulfato sódico, filtrándose y concentrándose in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 2-8 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 95 (100 mg, 95 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 7,67 (dd, J= 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,40 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 7,29 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Síntesis del clorhidrato de (4'-fluoro-[1, 1'-bifenil]-3-il) metanamina (96):
A una solución agitada del compuesto 95 (130 mg, 0,43 mmol) en CH2Ch (2 ml) bajo atmósfera inerte se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el compuesto 96 (90 mg, 88 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,1); LC-Ms : 98,27 %; 201,9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); TA 1,76 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 23: Síntesis del clorhidrato de 4'-(aminomet¡l)-[1.1'-bifenil]-3-ol (99):
Figure imgf000030_0001
Síntesis de terc-butil f(3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il) metil)carbamato (98):
A una solución agitada del compuesto 86 (500 mg, 1,74 mmol) en 1, 2 dimetoxi etano: H2O (4: 1,72,5 ml) se añadieron ácido (3-hidroxifenil) borónico 97 (290 mg, 2,10 mmol), carbonato sódico (505 mg, 4,76 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 5 min. A esto se añadió Pd(PPh3)4 (202 mg, 0,17 mmol) a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras su finalización, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10-20 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 98 (400 mg, 77 %) como aceite de color amarillo pálido. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 89,48 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,75 (dd, J =8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Síntesis del clorhidrato de 4'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-3-ol (99):
A una solución agitada de terc-butil((3'-hidroxi-[1, 1'-bifenil]-4-il) metil)carbamato 98 (800 mg, 2,67 mmol) en CH2Ch (15 ml) bajo atmósfera inerte se añadió HCl 4 N en 1, 4-dioxano (10 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con éter dietílico (20 ml), n-pentano (20 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 99 (550 mg, 88 %) como un sólido blanquecino. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H-Rm N (DMSO-d6, 500 MHz): 89,55 (s, 1H), 8,30 (br s, 3H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,24 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,77 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H).
Ejemplo 24: Síntesis del clorhidrato de 4'-(am¡nomet¡l)-[1■ 1'-bifenil]-4-ol (102):
Figure imgf000031_0001
Síntesis de terc-butil ((4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il) metil)carbamato (101):
A una solución agitada del compuesto 64 (1 g, 3,49 mmol) en 1,2 dimetoxi etano: H2O (4: 1, 10 ml) se añadieron ácido (4-hidroxifenil) borónico 100 (580 mg, 4,19 mmol), carbonato sódico (741 mg, 6,99 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 15 min. A esto se añadió Pd(PPh3)4 (404 mg, 0,34 mmol) a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras su finalización, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 2-10 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 101 (400 mg, 33 %) como sólido de color marrón pálido. TLC: 10 % EtOAc/hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 59,48 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Síntesis del clorhidrato de 4'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-4-ol (102):
A una solución agitada del compuesto 101 (200 mg, 0,66 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) bajo atmósfera inerte se añadió HCl 4 N en 1, 4-dioxano (5 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 102 (135 mg, 86 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,1); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 59,60 (s, 1H), 8,25 (br s, 3H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53-7,47 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H).
Ejemplo 25: Síntesis del clorhidrato de 4'-((metilam¡no) metil)-[1. T-bifenill-4-ol (105):
Figure imgf000031_0002
Síntesis de terc-butil (4-bromobencil) (metil)carbamato (103):
A una solución agitada de terc-butil (4-bromobencil)carbamato 64 (300 mg, 1,04 mmol) en DMF (6 ml) bajo atmósfera inerte se añadió hidruro de sodio (60 %, 50 mg, 2,09 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min. A esto se añadió yoduro de metilo (0,19 ml, 3,14 mmol) a 0 °C; se calentó a TAy se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 5 % para obtener el compuesto 103 (250 mg, 80 %) como jarabe incoloro. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 57,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,38 (brs, 9H).
Síntesis de terc-butil ((4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il) (metil)carbamato (104):
A una solución agitada del compuesto 103 (250 mg, 0,83 mmol) en 1,2 dimetoxi etano: H2O (4: 1,20 ml) se añadió el ácido (4-hidroxifenil) borónico 100 (115 mg, 0,83 mmol), carbonato sódico (265 mg, 2,50 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 15 min. A esto se añadió Pd(PPh3)4 (94 mg, 0,083 mmol) a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras su finalización, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 30 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 104 (150 mg, 57 %) como un sólido blanquecino. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 9,51 (s, 1H), 7,55 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,42 (brs, 9H).
Síntesis del clorhidrato de 4'-((metilamino) metil)-[1, 1'-bifenil]-4-ol (105):
A una solución agitada del compuesto 104 (150 mg, 0,47 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) bajo atmósfera inerte se añadió HCl 4 N en 1, 4-dioxano (3 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con EtOAc ( 2 x 5 ml), éter dietílico ( 2 x 5 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 105 (100 mg, 84 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ C ^ C h (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 59,63 (s, 1H), 9,13 (brs, 2H), 7,64 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,53 (dd, J= 11,1, 8,2 Hz, 4H), 6,86 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
Ejemplo 26: Síntesis del 4'-(aminomet¡l)-2-cloro-f1. T-bifenill-4-ol (109):
Figure imgf000032_0001
Síntesis del 2'-cloro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (108):
A una solución agitada de 4-bromo-3-clorofenol 106 (500 mg, 2,41 mmol) en 1, 2 dimetoxi etano: H2O (4: 1, 20 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron el ácido (4-cianofenil) borónico 107 (389 mg, 2,65 mmol), carbonato sódico (766 mg, 7,23 mmol) en tubo sellado y se purgó bajo atmósfera de argón durante 10 min. A esto se añadió Pd(PPh3)4 (278 mg, 0,24 mmol) a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras su finalización, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). El filtrado se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20 % de EtOAc/ hexanos. El compuesto se diluyó en solución de hidróxido de sodio al 10 % (20 ml), se lavó con éter dietílico (2 x 10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto 108 (340 mg, 62 %) como un sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,4); 1H-Rm N (DMSO-d6, 400 MHz): 510,15 (brs, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J =8,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (dd, J =8,5, 2,4 Hz, 1H).
Síntesis del 4'-(aminometil)-2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-ol (109):
A una solución agitada del compuesto 108 (300 mg, 1,31 mmol) en MeOH (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron borohidruro de sodio (247 mg, 6,55 mmol) y dicloruro de níquel hexahidratado (31 mg, 0,13 mmol) a 0 °C; se calentó a TAy se agitó durante 2,5 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (30 ml), se filtró a través de celita, se lavó con 10 %MeOH/ CH2Cl2 (2 x 10 ml) y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/ CH2Cl2 al 2 %. El compuesto obtenido se lavó con éter dietílico (15 ml), n-pentano (10 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 109 (200 mg, 66 %) como un sólido blanco. TLC: 10 % MeOH/ C ^ C h (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 57,37 (d, J =7,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,81 (dd, J =2,5, 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H). LC-MS: 95,17 %; 233,9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 ^m); TA 1,61 min. 0,025 % Ac. TfA 5 % a Cn . ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 27: Síntesis del 4'-(am¡nomet¡l)-2'-cloro-H. 1'-bifen¡l1-4-ol (112):
Figure imgf000033_0001
Síntesis del 2-cloro-4'-hidroxi-[1, T-bifenil]-4-carbonitrilo (111):
A una solución agitada de 4-bromo-3-clorobenzonitrilo 110 (200 mg, 0,93 mmol) en 1, 2 dimetoxi etano: H2O (3: 1, 10 ml) se añadieron ácido (4-hidroxifenil) borónico 100 (141 mg, 1,02 mmol), carbonato sódico (295 mg, 2,79 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 20 min. A esto se añadió Pd(Pph3)4 (107 mg, 0,09 mmol) a TA; se calentó a 80 °Cy se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras su finalización, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 30 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 111 (100 mg, 47 %) como un sólido blanquecino. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 59,79 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Síntesis del 4'-(aminometil)-2'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-ol (112):
A una solución agitada del compuesto 111 (400 mg, 1,74 mmol) en MeOH (25 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron borohidruro de sodio (331 mg, 8,77 mmol) y dicloruro de níquel hexahidratado (41 mg, 0,17 mmol) a 0 °C; se calentó a TAy se agitó durante 2,5 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (30 ml), se filtró a través de celita y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto 112 (300 mg, 73 %) como un sólido blanco. TLC: 40 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 57,45 (s, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,70 (brs, 2H).
Ejemplo 28: Síntesis de ffl)-4'-(1-aminoetil)-[1. 1'-bifenil1-4-ol (114):
Figure imgf000033_0002
Síntesis de (R)-4'-(1-aminoetil)-[1,1'-bifenil]-4-ol (114):
A una solución agitada de (R)-1-(4-bromofenil) etano-1-amina 113 (500 mg, 2,50 mmol) en 1, 2 dimetoxi etano: H2O (4: 1, 15 ml) se añadieron ácido (4-hidroxifenil) borónico 100 (414 mg, 3,00 mmol), carbonato sódico (927 mg, 8,75 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 30 min. A esto se añadió Pd(PPh3)4 (288 mg, 0,25 mmol) a TA; se calentó a 80-90 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras su finalización, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/ CH2Cl2 al 10 % para obtener el compuesto 114 (350 mg, crudo) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,3); lC-MS: 47,11 %; 451,1 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 ^m); TA 1,64 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min);
Ejemplo 29: Síntesis de ÍSM'-d-am inoetiD-M .1'-b¡fen¡l1-4-ol (116):
Figure imgf000034_0002
Síntesis de (S)-4'-(1-aminoetil)-[1,1'-bifenil]-4-ol (116):
A una solución agitada de (S)-1-(4-bromofenil) etano-1-amina 115 (150 mg, 0,75 mmol) en 1, 2 dimetoxi etano: H2O (4: 1,6 ml) se añadieron ácido (4-hidroxifenil) borónico 100 (124 mg, 0,90 mmol), carbonato sódico (278 mg, 2,62 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 30 min. A esto se añadió Pd(Pph3)4 (86 mg, 0,075 mmol) a TA; se calentó a 80-90 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras su finalización, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/ CH2Cl2 al 10 % para obtener el compuesto 116 (70 mg, 44 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ CH2Cl2 (R f. 0,3); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 9,56 (br s, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 4H), 6,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,37 (br s, 2H), 4,25 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 1,42 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 30: Síntesis de clorhidrato de 2-((4'-(aminomet¡l)-f1. 1'-bifenil]-4-il) oxi)-N. N-dimetiletano-1-amina (120):
Figure imgf000034_0001
Síntesis de terc-butil ((4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-il) metil) carbamato (117):
A una solución en agitación de carbamato de terc-butilo (4-bromobencilo) 86 (2 g, 6,99 mmol) en 1,2 dimetoxietano: H2O (4: 1, 20 mL) se añadieron ácido (4-hidroxifenil)borónico 100 (1,15 g, 8,39 mmol), carbonato de sodio (1,48 g, 13,98 mmol) y se purgaron bajo atmósfera de argón durante 15 min. A esto se le añadió Pd(PPh3)4 (808 mg, 0,70 mmol) a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc al 2-10 %/hexanos para proporcionar el compuesto 117 (800 mg, 33 %) como un sólido de color marrón pálido. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf 0,3); 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 59,48 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Síntesis de terc-butil ((4'-(2-(dimetilamino) etoxi)-[1. 1'-bifenil]-4-il) metil) carbamato (119):
A un compuesto 117 (400 mg, 1,33 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera inerte se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (811 mg, 4,01 mmol) y trifenilfosfina (1 g, 4,01 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 m in .. A esto se le añadió 2-(dimetilamino) etan-1-ol 118 (180 mg, 2,00 mmol) a 0 °C; se calentó a T A y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC y LC-MS; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El crudo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/CH2Cl2 al 3 % para proporcionar el compuesto 119 (300 mg, 60 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,56 (t, J= 7,9 Hz, 5H), 7,40 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J =8,2 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,40 (s, 9H); LC-MS: 93,71 %; 371,0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 |jm); TA 2,03 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 mL/min).
Síntesis de clorhidrato de 2-((4'-(aminometil)-[1, 1'-bifenil]-4-M) oxi)-N,N-dimetiletano-1-amina (120):
A una solución en agitación del compuesto 119 (300 mg, 0,81 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se añadió HCl 4 N en 1, 4-dioxano (5 ml) en atmósfera inerte a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se lavó con CH2Ch (5 ml), éter dietílico (5 ml) y se secó in vacuo para producir el compuesto 120 (250 mg, sal de HCl) como un sólido blanquecino. TLC: 50 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 8 10,49 (br s, 1H), 8,39 (br s, 3H), 7,67 (dd, J= 5,9, 8,5 Hz, 4H), 7,54 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,41 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,52 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H); LC-MS: 99,61 %; 271,3 (M+ 1); (column; X-select CSH C-18 (150 * 3 mm, 2,5 pm); TA2,28 min.
2,5 mM Ac. NH4OAC ACN; 0,8 mL/min).
Ejemplo 31: Síntesis de terc-butil((3'-h¡drox¡-[1.1'-bifenil]-4-il) metil) carbamato (122):
Figure imgf000035_0001
Síntesis de terc-butil ((3'-(2-(dimetilamino) etoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il) metil) carbamato (121):
A una solución agitada de trifenilfosfina (1,75 g, 6,68 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,35 g, 6,68 mmol) en THF (5 ml) bajo atmósfera inerte, se añadió el compuesto 98 (400 mg, 1,33 mmol) y 2-(dimetilamino) etan-1-ol 118 (178 mg, 2,00 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se mpnitorizó por TLC; una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío para obtener el producto crudo. El producto bruto se purificó a través de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 50 %/hexanos-MeOH al 10 %/CH2Ch para proporcionar el compuesto 121 (300 mg, crudo) como un líquido incoloro. TLC: 10 % MeOH/ CH2Ch (Rf 0,4); LC-MS: 60,86 %; 371,1 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 pm); TA 1,75 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 mL/min).
Síntesis de clorhidrato de 2-((4'-(aminometil)-[1, 1'-bifenil]-3-il) oxi)-N, N-dimetiletano-1-amina (122):
A una solución agitada del compuesto 121 (300 mg, 0,81 mmol) en CH2Ch (10 ml) bajo atmósfera inerte, se añadió HCl 4 N en 1, 4-dioxano (3 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con EtOAc (2 x 5 ml), éter dietílico (2 x 5 ml) y se secó in vacuo para producir el compuesto 122 (300 mg, 92 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ CH2Ch (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 88,46 (br s, 3H), 7,74 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,43 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,03 (dd, J= 8,1,1,7 Hz, 1H), 4,46 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,57 (s, 6H), 2,82 (t, J= 4,8 Hz, 2H).
Ejemplo 32: Síntesis de clorhidrato de 3-(3-(am¡nomet¡l)benc¡l)fenol (125):
Figure imgf000035_0002
Síntesis del 3-(3-hidroxibencil) benzonitrilo (124):
A una solución agitada de 3-(bromometil) benzonitrilo 123 (250 mg, 1,27 mmol) en THF H2O (4: 1,6 ml) se añadieron ácido (3-hidroxifenil) borónico 97 (211 mg, 1,53 mmol) y carbonato potásico (704 mg, 5,10 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 30 min. A esto se añadió Pd(PPh3)4 (147 mg, 0,12 mmol) a TA, se calentó a 80-90 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc/ hexanos (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc / hexanos al 10 % para obtener el compuesto 124 (135 mg, 51 %) como jarabe espeso. TLC: 20 % EtOAc / hexanos (Rf. 0,6); 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz): 69,29 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J =7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,61-6,57 (m, 2H), 3,91 (s, 2H).
Síntesis del clorhidrato de 3-(3-(aminometil) bencil) fenol (125):
A una solución agitada del compuesto 124 (125 mg, 0,59 mmol) en ácido acético (5 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/C al 10 % (30 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a Ta durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con MeOH (50 ml). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo.
Al compuesto crudo anterior, bajo atmósfera inerte, se añadió HCl 4 N en 1, 4-dioxano (1,5 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con EtOAc (2 x 5 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 125 (115 mg) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ CH2Ch (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 69,33 (br s, 1H), 8,39 (br s, 2H), 7,44-7,15 (m, 5H), 7,06 (t, J =7,8 Hz, 1H), 6,69-6,55 (m, 2H), 3,97 (q, J= 5,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,57 (s, 3H); LC-MS: 85,51 %; 213,9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); TA 1,57 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 33: Síntesis del clorhidrato de (3-(3-metoxibenc¡l) fenil) metanamina (129):
Figure imgf000036_0001
Síntesis del 3-(3-metoxibencil) benzonitrilo (128):
A una solución agitada de 1-(bromometil)-3-metoxibenceno 126 (1 g, 4,97 mmol) en THF: H2O (4: 1, 20 ml) se añadió carbonato de potasio (2,74 g, 19,90 mmol), ácido (3-cianofenil) borónico 127 (877 mg, 5,97 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 15 min. A esto se añadió Pd(dppf)Ch (363 mg, 0,49 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 10 min a temperatura ambiente; se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 7 % para obtener el compuesto 128 (610 mg, 55 %) como jarabe incoloro. TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 67,74-7,72 (m, 1H), 7,66 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,91-6,74 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,32 (s, 3H).
Síntesis del clorhidrato de (3-(3-metoxibencil) fenil) metanamina (129):
A una solución agitada de 3-(3-metoxibencil) benzonitrilo 128 (600 mg, 2,69 mmol) en ácido acético (15 ml) bajo atmósfera de argón se añadió Pd/ C al 10 % (200 mg, seco) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a TA durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se filtró a través de celita y se lavó con MeOH/ CH2Ch al 5 % (100 ml). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo.
El producto crudo anterior se disolvió en CH2Ch (5 ml) bajo atmósfera de argón y se añadió HCl 4 N en 1, 4-dioxano (5 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 2 h. Los volátiles se eliminaron in vacuo. El producto crudo se lavó con EtOAc (2 x 20 ml), pentano (20 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 129 (520 mg, 74 %) como jarabe sin color. TLC: 50 %EtOAc/ hexanos (Rf 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 68,14 (br s, 3H), 7,38-7,16 (m, 6H), 6,91-6,69 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); LC-MS: 99,95 %; 227,9 (M++1) (columna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); TA 1,82 min. 0,025 % Ac.TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Aq TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 34: Síntesis del clorhidrato de 3-(4-metoxibencM) fenil) metanamina (132):
Figure imgf000037_0001
Síntesis del 3-(4-metoxibencil) benzonitrilo (131):
A una solución agitada de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno 130 (1 g, 6,41 mmol)enTHF: H2O(4: 1,20ml) se añadieron el ácido (3-cianofenil) borónico 127 (1,13 g, 7,69 mmol) y carbonato potásico (3,53 g, 25,64 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 30 min. A esto se añadió Pd(PPh3)4 (740 mg, 0,64 mmol) a TA, se calentó a 80-90 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc/ hexanos (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc / hexanos al 7 % para obtener el compuesto 131 (650 mg, 46 %) como sólido blanco. TLC: 10 % EtOAc / hexanos (Rf. 0,5); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10,63 (s, 1H), 9,17 (brt, J= 5,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J= 2,3, 9,0, 2,3 Hz, 1H), 778 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,70­ 7,59 (m, 4H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,70 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,62 (br d, J= 5,5 Hz, 2H), 3,08 (s, 6H);
Síntesis del clorhidrato de (3-(4-metoxibencil)fenil) metanamina (132):
A una solución agitada del compuesto 131 (150 mg, 0,67 mmol) en ácido acético (5 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/C al 10 % (50 mg) a TAy se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a Ta durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con MeOH (50 ml). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto crudo.
Al compuesto crudo anterior, bajo atmósfera inerte, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (1,5 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 30 min. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con EtOAc (2 x 5 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 132 (100 mg, 56 %) como sólido blanco. TLC: 10 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 58,00 (br s, 3H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,22 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,71 (s, 3H); LC-MS: 79,31 %; 227,9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 |jm); TA 1,80 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 35: Síntesis del clorhidrato de (3-(3-metoxifenoxi) fenil) metanamina (136):
Figure imgf000037_0002
Síntesis del 3-(3-metoxifenoxi) benzonitrilo (135) (SAP-MA1521-36):
A una solución agitada de 3-fluorobenzonitrilo 133 (1 g, 8,25 mmol) en DMF (20 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron 3-metoxifenol 134 (1,02 g, 8,25 mmol), carbonato de cesio (4,0 g, 12,38 mmol) a TA; se calentó a 140 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (malla 100-200) utilizando EtOAc/ hexanos al 7-10 % para obtenerel compuesto 135 (850 mg, 46 %) como jarabe incoloro. TLC: 20 % EtOAc/hexanos (Rf. 0,5); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,63- 7,54 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 2,7, 1,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 6,81-6,78 (m, 1H), 6,67 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,63-6,60 (m, 1H), 3,75 (s, 3H);
Síntesis del clorhidrato de (3-(3-metoxifenoxi) fenil) metanamina (136): A una solución agitada del compuesto 135 (1 g, 4,46 mmol) en ácido acético (15 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/C al 10 % (300 mg) a TAy se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a TA durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con MeOH/ CH2Cl2 al 50 % (3 x 40 ml). El filtrado se concentró in vacuo para obtener la amina cruda.
La amina cruda anterior estaba en CH2Cl2 (15 ml) bajo atmósfera inerte y se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó durante 1 h. Los volátiles se eliminaron in vacuo y el producto crudo obtenido se lavó con dietiléter (20 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 136 (600 mg, 51 %) como un sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2CI2 (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 57,71 (br s, 3H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,99 (dd, J= 8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,78-6,67 (m, 1H), 6,59-6,52 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); LC-MS: 96,34 %; 229,9 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 ^m); Ta 1,77 min. 0,025 % Ac. TfA 5 % a Cn . a Cn 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 36: Síntesis de (3-(4-metoxifenox¡)fen¡l) metanamina (139):
Figure imgf000038_0001
Síntesis del 3-(4-metoxifenoxi) benzonitrilo (138):
A una solución agitada de 3-fluorobenzonitrilo 133 (1 g, 8,25 mmol) en DMF (20 ml) bajo atmósfera de argón se añadió 4-metoxifenol 137 (1,02 g, 8,25 mmol), carbonato de cesio (4,0 g, 12,38 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 7-10 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 138 (850 mg, 46 %) como sólido blanco. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 57,56-7,49 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (dd, J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H); LC-MS:
83,43 %; 224,9 (M+); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 ^m); TA2,70 min. 0,025 % Ac. t Fa 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Síntesis del clorhidrato de (3-(4-metoxifenoxi) fenil) metanamina (139):
A una solución agitada del compuesto 138 (700 mg, 3,12 mmol) en ácido acético (15 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/C al 10 % (250 mg) a TAy se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a TA durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con MeOH/ CH2Cl2 al 50 % (3 x 30 ml). El filtrado se concentró in vacuo para obtener la amina cruda.
La amina cruda anterior estaba en CH2Cl2 (10 ml) bajo atmósfera inerte y se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (3 ml) a 0 °C y se agitó durante 1 h. Los volátiles se eliminaron in vacuo y el producto crudo obtenido se trituró con EtOAc (10 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 139 (400 mg, 48 %) como un sólido blanquecino. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 58,13 (brs, 3H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,19 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,03-6,95 (m, 4H), 6,90 (dd, J= 8,2, 1,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); LC-MS: 92,35 %; 230,0 (M+ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 ^m); TA 1,77 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % Ac N: Ac N 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 37: Síntesis del clorhidrato de (3-((3-metoxifenil) tio) fenil) metanamina (143):
Figure imgf000038_0002
Síntesis de 3-((3-metoxifenil) tio) benzonitrilo (142): A una solución agitada de 3-bromobenzonitrilo 140 (1 g, 5,49 mmol) en 1, 4-dioxano (25 ml) se añadieron 3-metoxibencenotiol 141 (1,2 g, 8,24 mmol), y carbonato de cesio (5,4 g, 16,49 mmol) a TA en un tubo sellado y purgado bajo atmósfera de argón durante 15 min. A esto se añadió yoduro de potasio (912 mg, 5,49 mmol), Pd2(dba)3 (251 mg, 0,27 mmol), Xantphos (222 mg, 0,38 mmol) a TA; se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con CH2Cl2 (2 x 30 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 2-10 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 142 (1,1 g, 85 %) como jarabe espeso de color amarillo pálido. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 57,49-7,43 (m, 3H), 7,38-7,25 (m, 2H), 7,05 - 6,88 (m, 3H), 3,80 (s, 3H);
Síntesis del clorhidrato de (3-((3-metoxifenil) tio) fenil) metanamina (143): A una solución agitada del compuesto 142 (200 mg, 0,83 mmol) en THF (5 ml) bajo atmósfera inerte se añadió el complejo de dimetil sulfuro de borano (0,33 ml, 1,66 mmol) gota a gota durante 15 min a 0 °C; se calentó a TAy se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH (5 ml) y se sometió a reflujo durante 2 h. Los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el compuesto bruto (200 mg).
Al compuesto crudo anterior (200 mg) en CH2Cl2 (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió HCl 4 N en 1 ,4-dioxano (2 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo que se trituró con éter dietílico (3 x 25 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 143 (120 mg). TLC: 10 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,4). 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz).58,44 (br s, 3H), 7,57 (br s, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,36-7,26 (m, 2H), 6,88 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 6,84 (br s, 1H), 4,01 (br s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 38: Síntesis del clorhidrato de (3-((4-metoxifenil) tio) fenil) metanamina (146):
Figure imgf000039_0001
Síntesis del 3-((4-metoxifenil) tio) benzonitrilo (145):
A una solución agitada de 3-bromobenzonitrilo 140 (1 g, 5,49 mmol) en DMF (20 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron carbonato de cesio (5,40 g, 16,48 mmol), 4-metoxibencenotiol 144 (769 mg, 5,49 mmol) en un tubo sellado a TA; se calentó a 70 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 5 % para obtener el compuesto 145 (230 mg, 17 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz).57,62 (dt, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,07 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).
Síntesis del clorhidrato de (3-((4-metoxifenil) tio) fenil) metanamina (146):
A una solución agitada del compuesto 145 (230 mg, 0,95 mmol) en THF (5 ml) bajo atmósfera inerte se añadió el complejo de dimetilsulfuro de borano (0,4 ml, 1,90 mmol, solución 5,0 M en éter) gota a gota durante 5 min a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 6 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH (5 ml); se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 h.
A la mezcla de reacción anterior, bajo atmósfera inerte, se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo, que se trituró con dietiléter ( 2 x 5 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 146 (170 mg, 63 %). TLC: 5 % MeOH/ C ^ C h (Rf. 0,1). 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz).58,37 (br s, 3H), 7,42 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,06 (dt, J= 6,9, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,96 (q, J= 5,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); LC-MS: 93,31 %; 245,8 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 |jm); TA 1,85 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN. ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 39: Preparación del compuesto
Los ácidos similares al compuesto de referencia 6 (compuesto 9 y compuestos de referencia 14, 19, 22, 25) se sintetizaron como se ha mencionado anteriormente y se convirtieron en productos finales utilizando aminas disponibles en el mercado o aminas preparadas empleando el procedimiento típico A y los resultados se recogen en la Tabla 1
Figure imgf000039_0002
Procedimiento típico A:
A una solución agitada del compuesto de referencia 6 (100 mg, 0,37 mmol) en DMF (5 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron EDCI.HCl (95 mg, 0,55 mmol), HOBt (71 mg, 0,55 mmol), la amina 27 (81 mg, 0,44 mmol) y diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,05 mmol) a 0 °C, se calentó a TAy se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completar la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se secó directamente in vacuo , se trituró o se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado.
Tabla 1 (Los compuestos marcados con * se proporcionan como referencia)
Figure imgf000040_0001
continuación
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);
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(continuación)
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Aa: DIPEA (5 equiv); Ab: EDCI (2 equiv), HOBt (2 equiv);
Ejemplo 40: Síntesis de M-(4-bromobencil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzofb, f\ \1,4] tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (147):- Un intermedio común
Figure imgf000049_0003
Síntesis de W-(4-bromobencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo[b,/] \1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dióxido (147):
A una solución agitada del compuesto 9 (4 g, 13,20 mmol) en DMF (75 ml) bajo atmósfera inerte se añadió EDCI.HCl (4,8 g, 13,97 mmol), HOBt (3,6 g, 26,66 mmol), (4-bromofenil) metanamina 85 (2,6 g, 13,97 mmol) y diisopropiletilamina (7,3 ml, 39,60 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agfua enfriada con hielo (400 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo. El sólido se sometió a azeotropía adicional utilizando tolueno (100 ml), se lavó con EtOAc/ hexanos al 20 % (150 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 147 (5,8 g, 93 %) como un sólido blanquecino.
TLC: 10 % MeOH/ CH2Cb (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 511,52 (brs, 1H), 9,31 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J= 7,5, 1,1 Hz, 2H), 7,93-7,80 (m, 4H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 4,43 (d, J= 5,9 Hz, 2H); LC-MS: 83,37 %; 472,9 (M++2); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); TA2,43 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 41: Síntesis de N-(3-bromobenc¡l)-11-oxo-10,11-d¡h¡drod¡benzo fb.fl \1,4] tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (148): Un intermedio común
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Síntesis de W-(3-bromobencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo[b,/] \1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dióxido A una solución agitada del compuesto 9 (300 mg, 0,99 mmol) en DMF (8 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron EDCI.HCl (283 mg, 1,48 mmol), HOBt (200 mg, 1,48 mmol), (3-bromofenil) metanamina 73 (202 mg, 1,08 mmol) y diisopropiletilamina (0,36 ml, 1,98 mmol) a 0 °C; se calentó a T A y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agfua enfriada con hielo (50 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua (50 ml), dietiléter (20 ml), n-pentano (10 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 148 (350 mg, 76 %) como un sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf.
0,5); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 511,33 (br s, 1H), 9,27 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,87 (td, J= 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,44 (dt, J = 6,8, 2,1 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 4,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H); LC-MS: 83,97 %; 470,8 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); TA 2,43 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 42 (como referencia): Síntesis de M-(4-bromobencil)-11-oxo-10.11-dihidrodibenzofb. fl [1.41 oxazepin-8-carboxamida (149): Un intermedio común
Figure imgf000050_0002
Síntesis de W-(4-bromobencil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,/] [1, 4] oxazepin-8-carboxamida (149):
A una solución agitada del compuesto 14 (2 g, 7,87 mmol) en DMF (15 ml) bajo atmósfera inerte se añadió EDCI.HCl (2,85 g, 15,74 mmol), HOBt (2,12 g, 15,74 mmol), (4-bromofenil) metanamina 85 (1,47 g, 7,87 mmol) y diisopropiletilamina (4,4 ml, 23,61 mmol) a 0 °C; se calentó a T A y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó porTLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agfua enfriada con hielo (400 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para obtener el compuesto 149 (3,2 g, 88 %) como un sólido blanquecino. TLC:
10 % MeOH/ C ^ C h (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz): 510,63 (s, 1H), 9,04 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H); LC-MS: 97,04 %; 423,4 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); TA 2,48 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min).
Ejemplo 43: Ácidos borónicos y derivados del ácido borónico disponibles en el mercado:
Los siguientes ácidos borónicos se obtuvieron de fuentes comerciales
Figure imgf000050_0001
Ejemplo 44: Preparación del compuesto
Los intermedios comunes 147, 148 y 149 se convirtieron en productos finales utilizando reactivos de acoplamiento disponibles en el mercado o reactivos de acoplamiento preparados empleando el procedimiento típico B y C, y los resultados se recogen en la Tabla 2:
Procedimiento típico B:
A una solución agitada de N- (4-bromobencil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido 147 (150 mg, 0,31 mmol) en 1, 2 dimetoxi etano: H2O (4: 1,8 ml) se añadió carbonato sódico (124 mg, 1,17 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico 150 (63 mg, 0,42 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 20 min. A esto se añadió Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0,039 mmol) a TA; se calentó a 100-110 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras su finalización, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se secó directamente in vacuo , se trituró o se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado.
Procedimiento típico C:
A una solución agitada de N- (4-bromobencil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,f][1,4]tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido 147 (150 mg, 0,31 mmol) en 1, 4 dioxano: H2O (3: 1, 10 ml) se añadió carbonato de cesio (341 mg, 1,05 mmol), ácido (1H-indazol-5-il)borónico 153 (113 mg, 0,70 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 15 min. A esto se añadió Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0,035 mmol) a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TlC; una vez completada, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se secó directamente in vacuo , se trituró o se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto deseado.
Tabla 2: Síntesis utilizando reacción de acoplamiento cruzado (los compuestos marcados con * se proporcionan como referencia):
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continuación
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continuación
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Ba: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv), temperatura de reacción 90-100 °C; Bb: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv), Na2CO3 (3,0 equiv);
Bc: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv), reacción realizada en un tubo sellado; Bd:Na2CO3 (4 equiv); Be: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv), ácido borónico (1 equiv), Na2CO3 (2 equiv), tubo sellado 12 h; Bf: Reacción realizada en un tubo sellado; Bg: DME: H2O (3: 1), Na2CO3 (3 equiv), ácido borónico/éster (1,2 equiv), reacción realizada en tubo sellado, temperatura de reacción 120 °C, 16 h;
Ca: tiempo de reacción 12 h
Ejemplo 45 (como referencia): Síntesis de 482
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Síntesis de 11-oxo-N-(4-((2, 2, 2-trifluoroacetil)-A4-azanil) butoxi) fenetil)-10, 11-dihidrodibenzo [b ,f ] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dióxido (482): A una solución agitada de 481 (80 mg, 0,12) (escrito experimental compartido anteriormente) en MeOH (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/ C (50 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 5 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con MeOH (10 ml). El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se lavó con EtOAc (2 x 5 ml), n-pentano (5 ml) y se secó in vacuo para obtener 482 (30 mg, 40 %) como un sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ C ^ C h (R1. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 58,78 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J =8,3 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,94-7,73 (m, 6H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J =8,4 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (t, J =7,1 Hz, 2H), 1,82-1,63 (m, 5H); LC-MS:
94,31 %; 494,0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); t A 1,86 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 95,03 %; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA 6,69 min. 0,05 % TFA (Ac.): 5 % ACN; 1,0 ml; Diluyente: ACN: H2O).
Ejemplo 46: Síntesis de 776
Figure imgf000055_0003
Síntesis de N-(4-(6-hidroxipiridin-3-il)bencil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo/b,/] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dioxido (776):
A una solución agitada de /V-(4-(6-metoxipiridina-3-il) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/b, f ] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida (775) (75 mg, 0,15 mmol) en DMF (2 ml) bajo atmósfera inerte se añadió cloruro de litio (32 mg, 0,75 mmol), ácido p-Toluenosulfónico (2,5 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agfua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH/ CH2Ch al 7 % para obtener 776 (30 mg, 41 %) como sólido blanco. TLC:
10 % MeOH/CH2Cl2 (R. 0,5); 1H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz): 811,80 (br s, 1H), 11,51 (s, 1H), 9,29 (brt, J =5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J =8,2 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,93-7,77 (m, 5H), 7,66 (brs, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,47 (br d, J = 5,6 Hz, 2H); LC-MS: 96,06 %; 486,0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 pm); TA 1,95 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 94,53 %; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA 6,41 min. ACN 5 % 0,05 % TFA (Ac.): 0,05 % TFA (Ac.) 5 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente: DMSO: ACN: agua).
Ejemplo 47: Síntesis de 652-A y 652
Figure imgf000056_0001
Síntesis de terc-butil f(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il) metil)carbamato (155)
A una solución agitada de carbamato de terc-butil (4-bromobencil) 63 (1 g, 3,49 mmol) en 1, 2 dimetoxi etano: H2O (4: 1,20 ml) se añadieron el ácido (4-cianofenil) borónico 107 (616 mg, 4,19 mmol), carbonato sódico (741 mg, 6,98 mmol) y se purgó bajo atmósfera de argón durante 10 min. A esto se añadió Pd(PPh3)4 (404 mg, 0,34 mmol) a TA; se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras su finalización, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con CH2Ch (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 20 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 155 (850 mg, 79 %) como sólido de color amarillo. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (R. 0,5) ;1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 7,91 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,44 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 4,18 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).
Síntesis del clorhidrato de 4'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (156):
A una solución agitada del compuesto 155 (650 mg, 2,10 mmol) en CH2Ch (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió HCl 4 N en 1, 4-dioxano (5 ml) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavó con éter dietílico (2 x 15 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 156 (450 mg, 87 %) como un sólido blanquecino. TLC: 20 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 58,52 (br s, 3H), 7,98-7,89 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,08 (br s, 2H).
Síntesis de W-((4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo/b,/] [1,4]tiazepin-8-carboxamida 5,5-dioxido (652-A):
A una solución agitada del compuesto 9 (200 mg, 0,66 mmol) en DMF (8 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron EDCI.HCl (190 mg, 0,99 mmol), HoBt (134 mg, 0,99 mmol) y diisopropiletilamina (0,34 ml, 1,98 mmol) y el compuesto 156 (194 mg, 0,79 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agfua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 3 % de MeOH/ CH2Ch para obtener 652-A (230 mg, 71 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 511,36 (brs, 1H), 9,34 (t, J =5,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 2H), 7,93-7,83 (m, 8H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H); LC-MS: 98,68 %; 494,7 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 pm); TA 2,54 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 98,25 %; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA 9,28 min. ACN : 0,05 % TFA (Ac.); 1,0 ml/min, Diluyente: ACN: agua).
Síntesis de clorhidrato de W-((4'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo/b,/] [1,4] tiazepin-8-carboxamida (652):
A una solución agitada del compuesto 652-A (100 mg, 0,20 mmol) en ácido acético (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/C al 10 % (50 mg) a temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante 6 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con MeOH/CH2Ch al 40 % (2 x 20 ml). El filtrado se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El pH del residuo del producto crudo se ajustó a ~2 utilizando HCl 2 N y se agitó durante 20 min. La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). La capa acuosa se concentró in vacuo para obtener el producto crudo que se trituró con éter dietílico (2 x10 ml) para obtener el compuesto 652 (70 mg, 65 %) como un sólido blanquecino. TLC: 5% MeOH/CH2Ch (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz): 11,54 (s, 1H), 9,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,35 (br s, 3H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 2H), 7,93-7,83 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,05 (q, J= 5,5 Hz, 2H); LC-MS: 97,74 %; 498,0 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 pm); TA 1,88 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 97,49 %; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA 6,31 min. ACN : 0,05 % TFA (Ac.); 1,0 ml/min, Diluyente: ACN: agua).
Ejemplo 48: Síntesis de 765
Figure imgf000057_0001
Síntesis de W-((4'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/b,/] [1,4]tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (765):
A una solución agitada de 652-A (50 mg, 0,10 mmol) en EtOH (3 ml) se añadió amoníaco acuoso (1 ml, 1,01 mmol) y H2O2 acuoso al 30 % (1 ml) a 10 °C; se calentó a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para obtener 765 (40 mg, 77 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ CH2Ch (Rf. 0,4). 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 5 11,47 (br s, 1H), 9,32 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01-7,93 (m, 5H), 7,93-7,83 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (br s, 1H), 4,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H); LC-MS: 98,19 %; 512,0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); TA2,12 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 98,43 %; (columna; X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA 7,64 min. ACN 5 % 0,05 % TFA (Ac.): 0,05 % TFA (Ac.) 5 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente: DMSO: ACN: agua).
Ejemplo 49: Síntesis de 676
Figure imgf000058_0001
Síntesis del clorhidrato de W-((3'-carbamimidoil-[1,1'-bifenil]-4-il) metil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo[b,/]
[1,4]tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (676) (SAP-MA1521-32):
A una solución agitada de 676-A (150 mg, 0,30 mmol) en THF seco (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió LiHMDS (solución 1 M en THF, 3,1 ml) a 0 °C; se calentó a TAy se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (10 ml), la capa acuosa se concentró in vacuo para obtener el producto crudo.
Al compuesto crudo anterior, bajo atmósfera inerte, se añadió HCl 4 N en 1, 4-dioxano (2 ml) y se agitó durante 15 min. Los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El sólido obtenido se trituró con CH2Cl2/ n-pentano al 30 % (2 ml) para obtener 676 (80 mg, 51 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ C ^ C h (Rf. 0,2); 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 11,54 (s, 1H), 9,42-9,32 (m, 3H), 9,12 (s, 2H), 8,09-8,05 (m, 2H), 8,03-7,96 (m, 3H), 7,94-7,84 (m, 4H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,8 Hz, 2H); LC-MS: 98,82 %; 511,1 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); TA 1,86 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza):
98,31 %; (columna; Zorbax SB-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA 6,20 min. ACN 5 % 0,05 % TFA (Ac.): 0,05 % TFA (Ac.) 5 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente: DMSO: ACN: agua).
Ejemplo 50: Síntesis de 808:
Figure imgf000058_0002
Síntesis de M-(3-(3-hidroxibencil) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo[b,/] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dióxido (808):
A una solución agitada de N-(3-(3-metoxibencil) bencil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo/b, / ] [1,4]tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (808-A) (180 mg, 0,35 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se añadió BBr3 (0,16 ml, 1,75 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (10 ml), se añadió solución de NaHCO3 al 10 % y se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (10 ml) y se secó in vacuo para obtener el producto crudo que se trituró con MeOH (10 ml), n-pentano (10 ml) y se secó in vacuo para obtener 808 (70 mg, 40 %) como un sólido blanquecino.
TLC: 10 % MeOH/ C ^ C h (Rf. 0,4); 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 511,50 (s, 1H), 9,26-9,21 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,78 (m, 4H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,06 (m, 3H), 7,03 (t, J =7,8 Hz, 1H), 6,62 (dt J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,58-6,52 (m, 2H), 4,43 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H); LC-MS: 94,64 %; 499,1 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); t A 2,42 min. 0,025 % Ac. TfA 5 % a Cn : a Cn 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 94,44 %; (columna; X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA 9,27 min.
5 % 0,05 % TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,05 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente: DMSO: ACN : agua).
Ejemplo 51: Síntesis de 809
Figure imgf000059_0001
Síntesis de la N-(3-(4-hidroxibencil)bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo[b,/] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dioxido (809):
A una solución agitada de N-(3-(4-metoxibencil) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/b, f ] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (809-A) (145 mg, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió BBr3 (0,13 ml, 1,41 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 al 10 %, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con EtOAc/ hexanos al 20 % (10 ml) y se secó in vacuo para obtener 809 (95 mg, 67 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,5); 1H Rm N (DMSO-d6, 400 MHz): 511,51 (brs, 1H), 9,23 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 9,16 (brs, 1H), 8,05 (d, J =8,2 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,94­ 7,78 (m, 4H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,15-7,03 (m, 3H), 6,98 (d, J =8,3 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H); LC-MS: 95,63 %; 499,1 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 |jm); TA 2,39 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 96,09 %; (columna; X-select CSH C-18 (150x4,6 mm, 3,5 |jm); TA 9,19 min. ACN 5 % 0,05% TFA : 0,05 % TFA 5 % ACN (Ac.); 1,0 ml/min, Diluyente: DMSO: ACN : agua).
Ejemplo 52: Síntesis de 810
Figure imgf000059_0002
Síntesis de W-(3-(3-hidroxifenoxi) bencil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,/] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5­ dióxido (810):
A una solución agitada de N-(3-(3-metoxifenoxi) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/b, f ] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (810-A) (80 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió BBr3 (0,08 ml, 0,77 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando MeOH/ CH2Cl2 al 2 % para obtener 810 (30 mg, 39 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/CH2Ch (Rf.0,5); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 511,50 (br s, 1H), 9,56 (br s, 1H), 9,28 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 2H), 7,93-7,78 (m, 4H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J =8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H),6,95(s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H); l C-m S: 95,93 %; 501,0 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 ^m); t A 2,38 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 94,99 %; (columna; X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 |jm); TA 9,15 min. 5 % 0,05 % TFA 5 % ACN (Ac.): ACN 5 % 0,05 % TFA; 1,0 ml/min, Diluyente: Dm So : a Cn : agua)
Ejemplo 53: Síntesis de 811
Figure imgf000060_0001
Síntesis de W-(3-(4-hidroxifenoxi)bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo[b,/] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dióxido (811):
A una solución agitada de N-(3-(4-metoxifenoxi) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/6, f ] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (811-A) (100 mg, 0,19 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió BBr3 (0,094 ml, 0,97 mmol) a 0 °C; se calentó a TAy se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) utilizando MeOH/ CH2Cl2 al 2 % y se purificó aún más por precipitación con N-mefr/pirrolidinona. H2O (10: 1, 22 ml); el sólido obtenido se filtró y se secó in vacuo para obtener 811 (70 mg, 72 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,5); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz). 5 11,50 (br s, 1H), 9,40-9,28 (m, 1H), 9,24 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,81 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 3H), 6,79- 6,71 (m, 3H), 4,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H); LC-MS: 98,91 %; 501,0 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 |jm); TA 2,31 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN. ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 94,32 %; (columna; X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 ^m); TA 8,84 min. ACN 5 % 0,05 % TFA 0,05 % TFA 5 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente. DMSO. ACN . agua)
Ejemplo 54: Síntesis de 812
Figure imgf000060_0002
Síntesis de W-(3-((3-hidroxifenil) tio) bencil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo[b,/] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dióxido (812):
A una solución agitada de N-(3-((3-metoxifenil) tio) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/ó, f ] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (812-A) (100 mg, 0,18 mmol) en c H2CI2 (10 ml) se añadió BBr3 (0,03 ml, 0,37 mmol) a 0-5 °C; se calentó a T A y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (5 ml) y el pH se ajustó a ~7 con solución saturada de NaHCO3. El sólido precipitado se filtró y se secó in vacuo para obtener el producto crudo. El sólido obtenido se purificó por precipitación con N-meíi/pirro/idina. NaHCO3 saturado (1. 10, 22 ml) y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (10 ml), se filtró y se secó in vacuo para obtener el compuesto 812 (50 mg, 52 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ CH2CI2 (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz).5 11,50 (br s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 9,27 (br s, 1H), 8,08-7,76 (m, 7H), 7,37-7,06 (m, 5H), 6,76-6,58 (m, 3H), 4,44 (d, J= 5,0 Hz, 2H); LC-MS: 96,45 %; 517,0 (M++1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 ^m); t A 2,48 min. 0,025 % Ac. TfA 5 % a Cn . ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 96,82 %; (columna; X-Select CSH C-18 (150x4,6 mm, 3,5 ^m); TA 9,60 min. ACN. 0,05 % TFA (Ac.); 1,0 ml/min, Diluyente. ACN. agua).
Ejemplo 55 (como referencia): Síntesis de 726
Figure imgf000061_0001
Síntesis de W-((4'-(aminometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo[b,/] [1, 4] oxazepin-8-carboxamida (726):
A una solución agitada de 726-A (150 mg, 0,33 mmol) en ácido acético (10 ml) bajo atmósfera inerte se añadió Pd/C al 10 % (50 % húmedo, 50 mg) a TA y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a TA durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con MeOH/ CH2Cl2 al 50 % (3 x 20 ml). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con MeOH (5 ml), EtOAc (2 x 5 ml) y se purificó por HPLC preparativa para obtener 726 (25 mg, 17 %) como un sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cb (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): 510,62 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 7,87-7,77 (m, 1H), 7,84-7,50 (m, 7H), 7,48-7,27 (m, 7H), 4,48 (brd, J =5,1 Hz, 2H), 3,74 (brs, 2H); Lc -MS: 99,71 %; 450,3 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); Ta 1,88 min. 0,025 % Ac.TFA+ 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Aq TFA, 1,2 ml/min). HPLC (pureza): 97,42 %; (columna; X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA 6,42 min. ACN 5 % 0,05 % TFA (Ac.): 0,05 % TFA (Ac.) 5 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente: Ac N: agua).
Ejemplo 56 (como referencia): Síntesis de 741
Figure imgf000061_0002
Síntesis de M-(3-(4-hidroxibencil) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/b,/] [1, 4] oxazepin-8-carboxamida (741):
A una solución agitada de 741-A (150 mg, 0,32 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió BBr3 (405 mg, 1,61 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agfua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con 20 % EtOAc/ hexanos para obtener 741 (115 mg, 80 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cb (Rf. 0,5); 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz): 5 10,63 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,99 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,44-7,31 (m, 3H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,02 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H); LC-MS:
95,40 %; 451,0 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); t A 2,40 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 95,12 %; (columna; Zorbax SB-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA8,82 min. ACN 5 % 0,05 % TFA (Ac.): 0,05 % TFA (Ac.) 5 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente: DMSO: ACN: agua).
Ejemplo 57 (como referencia): Síntesis de 744
Figure imgf000062_0001
Síntesis de W-(3-(3-hidroxifenoxi)bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/b, f] [1, 4] oxazepin-8-carboxamida (744):
A una solución agitada de N-(3-(3-metoxifenoxi) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/b, f [1, 4] oxazepin-8-carboxamida (744-A) (100 mg, 0,2l mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió BBr3 (0,1 ml, 1,07 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agfua enfriada con hielo (20 ml) y se extrajo con MeOH/CH2Cl2 al 10 % (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con EtOAc ( 2 x 5 ml). El sólido obtenido se purificó por precipitación con N-metilpirrolidina: H2O (1: 10, 22 ml) para obtener 744 (55 mg, 57 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 510,62 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,03 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,42 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,13 (t, J =8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,95 (brs, 1H),6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H),6,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,34 (brs, 1H),4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H); LC-MS: 96,19 %; 453,0 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 |jm); TA2,40 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 95,17 %; (columna; X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 |jm); TA 9,01 min. ACN 5 % 0,05 % TFA (Ac.): 0,05 % TFA (Ac.) 5 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente: Dm So : a Cn : agua).
Ejemplo 58 (como referencia): Síntesis de 745
Figure imgf000062_0002
Síntesis de W-(3-(4-hidroxifenoxi)bencil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo/b, f] [1,4] oxazepin-8-carboxamida (745):
A una solución agitada de N-(3-(4-metoxifenoxi) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/b, f] [1, 4] oxazepin-8-carboxamida (745-A) (100 mg, 0,21 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió BBr3 (0,1 ml, 1,07 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agfua enfriada con hielo (20 ml) y se extrajo con MeOH/CH2Cl2 al 10 % (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con CH3CN (5 ml), MeOH (5 ml), EtOAc (2 x 5 ml), y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (malla 100-200) utilizando MeOH/ CH2Cl2 al 3 %. El sólido obtenido se purificó por precipitación con N-metilpirrolidina: H2O (1: 10, 22 ml) para obtener 745 (30 mg, 31 %) como sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ CH2Ch (Rf. 0,4); 1H RMN (DMSO-d6,500 MHz): 5 10,62 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,00 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,71-7,59 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88-6,84 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H); LC-MS: 98,69 %; 453,1 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); TA 2,36 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 98,22 %; (columna; X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA 8,79 min. ACN 5 % 0,05 % TFA (Ac.): 0,05 % TFA (Ac.) 5 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente: DMSO: ACN: agua).
Ejemplo 59 (como referencia): Síntesis de 742
Figure imgf000063_0001
Síntesis de W-(3-((3-hidroxifenil)tio) bencil)-11-0x0-10, 11-dihidrodibenzo[b, f] [1, 4] oxazepin-8-carboxamida (742):
A una solución agitada de N-(3-((3-metoxifenil) tio) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/£>, f] [1, 4] oxazepin-8-carboxamida 742-A (80 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió BBr3 (0,07 ml, 0,82 mmol) a 0 °C gota a gota; se calentó a TAy se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, se ajustó el pH de la mezcla de reacción ~4 con una solución saturada de NaHCO3. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua (5 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 742 (52 mg, 67 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeoH/ CH2Ch(R f 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 510,63 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,04 (brt, J = 5,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70-7,59 (m, 3H), 7,46-7,06 (m, 8H), 6,75-6,54 (m, 3H), 4,43 (br d, J = 5,4 Hz, 2H); LC-MS: 97,83 %; 469,0 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 ^m); TA2,49 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 95,35 %; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 |jm); TA 9,15 min. ACN 5 % 0,05 % TFA (Ac.): 0,05 % TFA (Ac.) 5 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente: ACN: agua).
Ejemplo 60 (como referencia): Síntesis de 743
Figure imgf000063_0002
Síntesis de W-(3-((4-hidroxifenil)tio)bencil)-11-0x0-10, 11-dihidrodibenzo[b, f [1, 4] oxazepin-8-carboxamida (743):
A una solución agitada de 743-A (70 mg, 0,14 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se añadió BBr3 (0,06 ml, 0,72 mmol) a 0 °C gota a gota; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (10 ml) y se agitó durante 10 min a 0 °C. El sólido obtenido se filtró, se lavó con solución de NaHCO3 al 10 % (10 ml) y se secó in vacuo para obtener el compuesto 743 (50 mg, 71 %) como un sólido blanquecino. TLC: 10 % MeOH/ C ^ C h (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10,62 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 8,99 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,69-7,56 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H); LC-MS: 97,78 %; 469,0 (M++l); (columna; Ascentis Express C18, (50 * 3,0 mm, 2,7 |jm); TA 2,47 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min); HPLC (pureza): 97,06 %; (columna; X-Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 |jm); TA 9,68 min. ACN 5 % 0,05 % TFA (Ac.): 0,05 % TFA (Ac.) 5 % ACN; 1,0 ml/min, Diluyente: DMSO: Ac N: agua).
Ejemplo 61: Síntesis de 813:
Figure imgf000064_0002
N-(3-((4-metoxifenil)tio)bencil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (813-A):
A una solución agitada del compuesto 9 (150 mg, 0,49 mmol) en DMF (8 ml) bajo atmósfera inerte se añadieron EDCI.HCI (190 mg, 0,99 mmol), HOBt (134 mg, 0,99 mmol) y diisopropiletilamina (0,34 ml, 1,98 mmol) y el compuesto 146 (194 mg, 0,79 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agfua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 3 % de MeOH/ CH2Cl2 para obtener el producto crudo 813-A (100 mg) como un sólido blanco. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cl2 (Rf. 0,4); LC-MS: 74,72 %; 531,0 (M++ 1); (columna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 pm); TA 2,66 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min);
Síntesis de W-(3-((4-metoxifenil)tio) bencil)-11-0x0-10,11-dihidrodibenzo[b, f [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5,5-dióxido (813):
A una solución agitada de N-(3-((4-metoxifenil) tio) bencil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/b, f [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dióxido (813-A) (100 mg, 0,18 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió BBr3 (0,09 ml, 0,94 mmol) a 0-5 °C; se calentó a TAy se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; después de completar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agfua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos
Figure imgf000064_0001
0,05 % TFA+ 5 % ACN : ACN 5 % 0,05 % TFA (Ac.); 1,0 ml/min, Diluyente: ACN: agua).
Ejemplo 62 (como referencia): Síntesis de 475:
Figure imgf000065_0001
Síntesis de terc-butil (4-bromofenetil)carbamato (158):
A una solución agitada de 2-(4-bromofenil) etano-1-amina 157 (500 mg, 2,50 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron Boc-anhídrido (594 mg, 2,75 mmol), diisopropil etil amina (1 ml, 7,50 mmol) a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/ hexanos al 5-8 % para obtener el compuesto 158 (500 mg, 65 %) como sólido blanco. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,5); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86-6,82 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,68-2,64 (m, 2H), 1,32 (s,9H).
Síntesis de terc-butil (4-((trimetilsilil) etil) fenil)carbamato (159):
A una solución agitada del compuesto 158 (500 mg, 1,66 mmol) en DMF (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron etiniltrimetilsilano (1,8 ml, 16,66 mmol), trietilamina (2,32 ml, 16,66 mmol) y se purgó bajo argón durante 15 min. A esto se añadió Pd(PPh3)2Cl2(118 mg, 0,16 mmol), yoduro de cobre (33 mg, 0,16 mmol) y se purgó bajo argón durante 15 min; se calentó a 70 °C y se agitó durante 48 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 10 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 159 (500 mg, 95 %) como jarabe de color marrón. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,6); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 0,23 (s, 9H).
Síntesis de terc-butil (4-etil-fenil)carbamato (160):
A una solución agitada del compuesto 159 (500 mg, 1,70 mmol) en THF (5 ml) bajo atmósfera de argón se añadió TBAF (2,08 ml, 2,08 mmol) en THF (3 ml) a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5-10 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 160 (450 mg, 95 %) como jarabe de color marrón. TLC: 10 % EtOAc/ hexanos (Rf.0,4); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 57,39 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J =7,5 Hz, 2H), 6,87-6,85 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,71-2,69 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).
Síntesis de terc-butil (4-(1-bencil-1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenetil)carbamato (161):
A una solución agitada del compuesto 160 (200 mg, 0,82 mmol) en MeOH: DMF (1: 1,20 ml) bajo atmósfera de argón se añadieron (azidometil) benceno 68 (410 mg, 3,06 mmol), yoduro de cobre (202 mg, 1,02 mmol) a TA; se calentó hasta reflujo y se agitó durante 18 h. La reacción se monitorizó mediante TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 30 % EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto 161 (200 mg, 68 %) como sólido blanco.
TLC: 30 % EtOAc/ hexanos (Rf. 0,3); 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 58,59 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41-7,34 (m, 5H), 7,25 (d, J =8,0 Hz, 2H), 6,90-6,88 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,17-3,13 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
Síntesis de 2-(4-(1-bencil-1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenil) etan-1-amina (162):
A una solución agitada del compuesto 161 (190 mg, 0,50 mmol) en CH2CI2 (4 ml) bajo atmósfera de argón se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras la finalización de la reacción, los volátiles se eliminaron in vacuo para obtener el producto crudo para obtener el compuesto 162 (180 mg, crudo) como jarabe de color marrón oscuro que se llevó al siguiente paso sin ninguna purificación. TLC: 100 % EtOAc (Rf. 0,2); 1H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz): 88,61 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78-7,76 (m, 3H), 7,39-7,32 (m, 6H), 5,64 (s, 2H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Síntesis de W-(4-(1-bencil-1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenetil)-11-oxo-10, 11-dihidrodibenzo/b, f] [1, 4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dióxido (163):
A una solución agitada del compuesto 162 (200 mg, 0,66 mmol) en DMF (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadió EDCI. HCl (189 mg, 0,98 mmol), HOBt (189 mg, 0,98 mmol), compuesto 9 (297 mg, 0,79 mmol), diisopropil etil amina (0,35 ml, 1,98 mmol) a 0 °C; se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se monitorizó por TLC; una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró in vacuo para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/ CH2Ch al 2 % para obtener el compuesto 163 (180 mg, 49 %) como un sólido blanquecino. TLC: 5 % MeOH/ CH2Cfe (Rf. 0,5); 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz): 8 11,46 (br s, 1H), 8,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Síntesis de W-(4-(1H-1, 2, 3-triazol-5-il) fenetil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo/b, f] [1,4] tiazepin-8-carboxamida 5, 5-dióxido (475):
A una solución agitada del compuesto 163 (180 mg, 0,31 mmol) en DMSO (10 ml) bajo atmósfera de argón se añadió butóxido terciario de potasio (1 M en THF, 2,5 ml, 2,55 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de oxígeno (presión de globo) durante 24 h. La reacción se monitorizó por TLC; tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando MeOH/ CH2Ch al 2 %, se liofilizó y se lavó con EtOAc (5 ml), se filtró, se lavó con n-pentano (5 ml) y se secó in vacuo para obtener 475 (20 mg, 13 %) como sólido blanco.
TLC: 5 % MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,3); 1H RMN (DMSO-d6,400 MHz): 814,91 (br s, 1H), 11,52 (br s, 1H), 8,81 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (br s, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,82-7,73 (m, 4H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H); LC-MS: 96,04 %; 473,9 (M++1); (columna; Ascentis Express C-18, (50 * 3,0 mm, 2,7 pm); TA 2,01 min. 0,025 % Ac. TFA 5 % ACN: ACN 5 % 0,025 % Ac. TFA, 1,2 ml/min). HPLC (pureza): 95,54 %; (columna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 pm); TA 7,59 min. ACN: 0,05 % TFA (Ac.); 1,0 ml/min).
Ejemplo 63: Ensayo de medición de la actividad de los compuestos sobre la producción viral y la viabilidad de las células AD38
Células AD38 cultivadas en un matraz de 175 cm con "Medio de Crecimiento" (DMEM/F12 (1:1) (cat# SH30023.01, Hyclone, 1X Pen/step (cat#: 30-002-CL, Mediatech, Inc), 10 % FBS (cat#: 101, Tissue Culture Biologics), 250 pg/ml G418 (cat#: 30-234-Cr , Mediatech, Inc), 1 pg/ml de tetraciclina (cat#: T3325, Teknova)) se separaron con tripsina al 0,25 %. Medio de tratamiento" sin tetraciclina (15 ml DMEM/F12 (1:1) (cat# SH30023.01, Hyclone, 1x Pen/step (cat#: 30-002-CL, Mediatech, Inc), con un 2 % de FBS, aprobado por el sistema Tet (cat#: 631106, Clontech) para mezclarlas y hacerlas girar a 1300 rpm durante 5 minutos. Las células granuladas se volvieron a suspender/lavar con 50 ml de PBS 1X 2 veces y 10 ml de medio de tratamiento una vez. Las células AD38 se volvieron a suspender con 10 ml de Medio de Tratamiento y se contaron. Los pocillos de una placa de microtitulación NUNC de 96 pocillos recubierta de colágeno se sembraron a 50.000/pocillo en 180 pl de medio de tratamiento, y se añadieron 20 pl de medio de tratamiento con DMSO al 10 % (control) o una solución 10X del compuesto en DMSO al 10 %. Las placas se incubaron durante 6 días a 37 °C.
La producción de carga viral se ensayó mediante la PCR cuantitativa de la secuencia del núcleo. En resumen, se añadieron 5 pl de sobrenadante clarificado a una mezcla de reacción de PCR que contenía los cebadores directos HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGCTTT-3', Cebadores inversos HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAAGGCAAAA-3' y sondas fluorescentes TaqMan™ HBV-probe 5'-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTAAGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ -3' en Quanta Biosciences PerfeCTa® qPCR Toughmix®, y posteriormente en un Applied Biosystems VIIA7 en un volumen final de 20 pl. La mezcla de PCR se incubó a 45 °C durante 5 minutos, luego a 95 °C durante 10 min, seguido de 40 ciclos de 10 segundos a 95 °C y 20 segundos a 60 °C. La carga viral se cuantificó frente a estándares conocidos utilizando el software ViiA™ 7. La carga viral en el sobrenadante de los pocillos con células tratadas se comparó con la carga viral en el sobrenadante de los pocillos de control con DMSO (> 3 por placa).
Al final del período de tratamiento con compuestos, se evaluó la viabilidad de las células utilizando un protocolo CellTiter-Glo de Promega. Se retiró todo el sobrenadante de la placa de microtitulación de 96 pocillos previamente tratada, y se añadieron 50 |jl de medio de tratamiento sin tetraciclina (DMEM/F12 (1:1), 1x Pen/step (cat#: 30-002-CL, Mediatech, Inc), con un 2 % de FBS, aprobado por el sistema Tet (cat#: 631106, Clontech), y se añadió un 1 % de DMSO a cada pocillo. A continuación se añadieron otros 50 jl de solución reactiva CellTiter-Glo (Promega, G7573) a temperatura ambiente y se mezcló el contenido durante 2 minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular. A continuación se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal luminiscente. La luminiscencia se registró durante 0,2 segundos por pocillo en un lector de placas multimodo Tecan (Infinite M1000 pro). La señal luminiscente de cada pocillo se normalizó con respecto a la de los pocillos de control no tratados (DMSO). Todos los resultados de la Tabla 3 se han comunicado con un porcentaje de viabilidad (siendo los controles del 100 %).
[000209] Tabla 3 - Compuestos y actividad biológica
Figure imgf000067_0001
continuación
Figure imgf000068_0001
continuación
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por:
Figure imgf000070_0001
en el que
Y es S(O)y donde y es 2;
RZ se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo;
Rm' y Rm se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que consiste en H y alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre halógeno e hidroxilo);
R21 se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo C1-6;
q es 1, o 2;
R22 se selecciona para cada aparición del grupo que consiste en X2-fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63), fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63), heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros (sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63), heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63);
R' se selecciona, independientemente para cada aparición, entre H, metilo, etilo y propilo;
R" se selecciona, independientemente para cada aparición, entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, -C(O)-metilo y -C(O)-etilo, o R 'y R" tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 4-7 miembros;
cada uno de las fracciones R34, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, halógeno, hidroxilo, nitro, cianoy NR'R"; R63 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1-6, heterociclo (opcionalmente sustituido por halógeno o NR'R'), -C(O)-NR'R", -C(=Nh )-NR'R", heteroarilo, fenilo, bencilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), -S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2), -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), X2-R69;
R69 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, -C(O)-O-alquilo C1-6, heterociclo (opcionalmente sustituido por halógeno o n R'R'),), -c (o )-n R'R", -C(=Nh)-NR'R", heteroarilo, fenilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), -S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2), y -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2),
X2 se selecciona entre S(O)w (donde w es 0, 1 o 2), O, CH2 o NR';
en el que para cada aparición, el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NR'R", -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), y S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2); alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, NR'R", -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2), y S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2);
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R22 es X2-fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63), .
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R22 es fenilo (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63).
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R22 es un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63).
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que q es 1.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, representado por:
Figure imgf000071_0001
donde R21 se selecciona, para cada aparición, del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo C 1-6.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el compuesto está representado por:
Figure imgf000071_0003
en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en O, CH2, y S, y R21 se selecciona, para cada aparición, del grupo que consiste en H, halógeno, y CH3.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R22 está representado por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000071_0002
en el que cada R22 está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes representados por R63.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que:
a) R63 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -C(O)-O-alquilo C1-6, -C(O)-NR'R", -C(=NH)-Nr 'R", alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0,1 o 2), -S(O)w-NR'R" (donde w es 0, 1 o 2), -NR'-S(O)w-alquilo C1-6 (donde w es 0, 1 o 2) y-NR'-S(O)w, (donde w es 0, 1 o 2) y X2-C1-6alquileno-R69; o
b) R63 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6-OH, alquilo C1-6-NR'R", -O-alquilo C1-6-NR'R", -alquilo C1-6-OH, -C(O)-n R'R", alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", y bencilo.
10. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección por hepatitis B.
12. El compuesto para su uso de la reivindicación 11, en el que el procedimiento comprende además administrar uno o más compuestos adicionales, opcionalmente en el que:
a) el compuesto adicional es un promotor del ensamblaje de la cápside del VHB; o
b) el uno o más compuestos adicionales son agentes del VHB seleccionados cada uno del grupo que consiste en promotores del ensamblaje de la cápside del VHB, nucleósidos interferentes de la polimerasa viral del VHB, inhibidores de la entrada viral, inhibidores de la secreción de1HBsAg, disruptores de la formación de la nucleocápside inhibidores de la formación de ADNccc, mutantes de la proteína del núcleo antiviral, transcuerpos dirigidos a HBc, ARNi dirigido al ARN del VHB, inmunoestimulantes, agonistas de TLR-7/9, inhibidores de la ciclofilina, vacunas contra el VHB, miméticos de SMAC, moduladores epigenéticos, inhibidores de la quinasa y agonistas de STING.
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