JP2021054872A - Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質モジュレーター - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質モジュレーター Download PDF

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Abstract

【課題】Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質モジュレーターを提供すること【解決手段】本開示は、部分的には、Ｂ型の肝炎ウイルスＣｐに対してアロステリックエフェクター特性を有している化合物を提供するところのものである。本明細書では、また、ウイルスの感染症、例えば、Ｂ型肝炎を処置するための方法であって、ここで、ウイルス感染症の処置を必要とする患者に、本明細書に開示されている化合物を投与するステップを含む方法が提供されるところのものである。１つの実施形態において、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質モジュレーターを提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の引用
本願は、２０１５年９月１５日に出願された米国仮出願第６２／２１８，８１５号に対
する優先権を主張する。この米国仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用され
る。
背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ウイルス性肝炎を引き起こし、この肝炎はさらに、慢
性肝疾患を招き得、肝硬変および肝臓がん（肝細胞癌）のリスクを高め得る。世界的に、
約２０億人がＨＢＶに感染しており、約３億６千万人が慢性的に感染しており、毎年、Ｈ
ＢＶ感染症による死亡者は５０万人を超える（２００９年；ＷＨＯ、２００９年）。ＨＢ
Ｖは、体液によって母親から子どもへ、性交によって、および血液製剤を介して伝播し得
る。また、ＨＢＶ陽性の母親から生まれた子どもは、誕生時にワクチン接種しない限り、
感染し得る。
ウイルス粒子は、ウイルスコアを取り囲む表面タンパク質（ＨＢｓＡｇ）が点在してい
る脂質エンベロープから構成されている。コアは、１２０種のコアタンパク質（Ｃｐ）二
量体から構成されたタンパク質シェルまたはカプシドから構成され、それによって、弛緩
型環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ウイルスゲノムならびにウイルスおよび宿主タンパクを含有
する。感染細胞において、ゲノムは、宿主細胞核内に、共有結合によって閉環した環状Ｄ
ＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）として見出される。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡのため、した
がってウイルスタンパク質のための鋳型である。細胞質において、Ｃｐは、全長ウイルス
ＲＮＡの複合体（いわゆるプレゲノムＲＮＡまたはｐｇＲＮＡおよびウイルスポリメラー
ゼ（Ｐ））の周囲に集合する。集合した後、Ｐは、カプシドの範囲内でｐｇＲＮＡをｒｃ
ＤＮＡに逆転写して、ＤＮＡが充填されたウイルスコアを作製する。便宜上、カプシド集
合およびｐｇＲＮＡパッケージングの時点で、集合プロセスを分類する。この事象に先行
するステップを「上流」とし、ＲＮＡパッケージング後のステップを「下流」とする。
現在のところ、慢性ＨＢＶは、主に、ウイルスを抑制するヌクレオシ（チ）ド類似体（
例えば、エンテカビル）で処置されるが、患者は、処置を受け続け、処置を長年受けても
感染症は排除されない。患者がヌクレオチド類似体を摂取し始めると、ほとんどの患者は
、ヌクレオチド類似体を摂取し続けなければならず、またはウイルスリバウンドに対して
生命に関わる免疫応答を生じる可能性があるというリスクに曝されなければならい。さら
に、ヌクレオシ（チ）ド治療は、抗ウイルス薬物耐性を発生させ得（DeresおよびRubsame
n-Waigmann、１９９９年；Tennantら、１９９８年；Zhangら、２００３年）、稀な患者で
は、有害事象が報告されている（AyoubおよびKeeffe、２０１１年）。
ヌクレオシ（チ）ド類似体に対してＦＤＡによって認可された唯一の代替は、インター
フェロンαまたはペグ化インターフェロンαを用いる処置である。残念ながら、有害事象
の発生率およびインターフェロンαのプロファイルによって、認容性が低下し得、多くの
患者は、治療を完了することができない。さらに、インターフェロン治療の過程に対して
持続的な臨床応答を有する可能性が高いのは、患者のわずかなサブセットだけであるため
、わずかなパーセンテージの患者だけが、インターフェロン治療に適しているとみなされ
る。その結果として、インターフェロンに基づく治療は、処置のために選択される、診断
を受けたすべての患者のうち、わずかなパーセンテージだけにおいて使用される。
したがって、現在のＨＢＶ処置は、対症的なものから経過観察まで様々であり得る。ヌ
クレオシ（チ）ド類似体は、ウイルス産生を抑制し、症候を処置するが、感染症は無処置
のままとなる。インターフェロンαは、重症の副作用を伴い、患者の認容性が低く、限ら
れた処置戦略としてごく一部の患者でしか成功していない。引き続き、ＨＢＶ感染症のた
めのより有効な処置が、明らかに必要である。
要旨
本明細書では、下記のものなどの特性を有することができる化合物が提供され、この化
合物は、一部の実施形態では、
Figure 2021054872
によって表すことができ、式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、Ｒｍ、Ｒｍ’、Ｒ７７、Ｒ７８、
ＲＺおよびＹは、本明細書で定義されている。本明細書ではまた、ウイルス感染症、例え
ばＢ型肝炎を処置する方法であって、開示される化合物を患者に投与するステップを含む
方法が提供される。
例えば、本開示は、部分的に、二量体、多量体、およびＨＢＶコアのタンパク質シェル
として見出されるタンパク質であるＢ型肝炎ウイルスＣｐに対してアロステリックエフェ
クター特性を有する化合物を対象とする。理論に拘泥するものではないが、開示される化
合物は、コアタンパク質がシェルまたはカプシドに多量体化する、ＨＢＶ感染症の中心と
なるウイルスコアタンパク質の多量体化を最終的に標的とすることができ、および／ある
いは開示される化合物は、例えばウイルスコアタンパク質と他の巨大分子、例えば宿主も
しくはウイルス核酸、宿主タンパク質、または他のウイルスタンパク質との相互作用を最
終的に標的とすることができる。例えば、開示される化合物は、一部の実施形態では、Ｃ
ｐＡＭ、つまりコアタンパク質アロステリック変性剤とみなすことができる。コアタンパ
ク質とのＣｐＡＭの相互作用は、Ｃｐ二量体の集合活性形態をアロステリックに好み、不
適切な時点もしくは場所においてウイルスカプシド集合をもたらすか、または非標準的な
サブユニット間の相互反応をもたらし得、これらすべてによって欠損カプシドが生じる。
ＣｐＡＭは、さらにまたは代替として、カプシドまたは他の多量体形態と比較して、二量
体として利用可能なＣｐの濃度または性質を変えることによって、カプシド集合の「上流
」ステップに影響を及ぼし得る。開示される化合物またはＣｐＡＭは、一部の実施形態で
は、ウイルス集合の上流の機能、例えばｃｃｃＤＮＡ転写、ＲＮＡ安定性および／または
タンパク質−タンパク質相互反応のモジュレーションに、著しく影響を及ぼし得る。
詳細な説明
ここで、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記載する。本発明をさらに記載
する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられているある特定の用
語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りを考慮し、当業者によって理解さ
れる通りに読み取られるべきである。別段定義されない限り、本明細書で使用されるあら
ゆる技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有す
る。
定義
本明細書で企図される通り、用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、文脈
によって別段明示されない限り、単数および複数の言及を含む。例えば、用語「１つの集
合エフェクター」は、１つまたは複数のこのようなエフェクターを含むことができる。
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分岐の炭化水素を
指す。例示的なアルキル基として、本明細書でそれぞれＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アル
キル、およびＣ１〜３アルキルと呼ばれる、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素
原子の直鎖または分岐の炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアル
キル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３
−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メ
チル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチ
ル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２
−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重
結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基として、
本明細書でそれぞれＣ２〜６アルケニルおよびＣ３〜４アルケニルと呼ばれる、２〜６個
または３〜４個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない
。例示的なアルケニル基として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる
が、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素に結合している直鎖または分
岐のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基として、本明細書でそ
れぞれＣ１〜６アルコキシおよびＣ２〜６アルコキシと呼ばれる、１〜６個または２〜６
個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキ
シ基として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定され
ない。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重
結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基として、
本明細書でそれぞれＣ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６アルキニルと呼ばれる、２〜６個
または３〜６個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない
。例示的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシ
ニル、メチルプロピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」または「炭素環式基」は、本明細書で使用される場合、本明細
書でそれぞれＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルと呼ばれる、例えば
３〜６個または４〜６個の炭素の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指す。例示的
なシクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シク
ロブチルまたはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ま
たはＩを指す。
用語「ヘテロアリール」または「複素芳香族基」は、本明細書で使用される場合、１つ
または複数のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄を
含有する、単環式芳香族の５〜６員の環系を指す。前記ヘテロアリール環は、可能な場合
、炭素または窒素を介して隣接する基に連結していてよい。ヘテロアリール環の例として
、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオ
キサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジン等が
挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、当該技術分野において認識されてお
り、環構造に１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄が含まれている、飽和
または部分的に不飽和の４〜７員の環構造を指す。ヘテロシクリル環は、可能な場合、炭
素または窒素を介して隣接する基に連結していてよい。ヘテロシクリル基の例として、ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチ
ジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されな
い。
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基
を指す。
「処置」は、本明細書で使用される場合、ウイルス感染症を含めた、病理、疾患、障害
、過程、状態または事象の軽減、防止、逆転、緩和または制御を含む。この文脈では、用
語「処置」はさらに、ウイルス感染症の進行を阻害、遮断、逆転、制限または制御するた
めの薬物の使用を包含すると理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの医薬化合物およ
び任意選択で薬学的に許容される担体を含む、物質の組成物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「医薬化合物」または「薬物」は、遊離化合物、その
治療上適切な塩、溶媒和物、例えば水和物、化合物もしくはその塩の特定の結晶形、また
は化合物の治療上適切なプロドラッグを指す。
「薬学的または薬理学的に許容される」は、適宜、動物またはヒトに投与された場合、
有害な、アレルギー性の、または他の厄介な反応を生じない分子実体および組成物を含む
。ヒトへの投与では、調製物は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ基準
によって求められる無菌性、発熱性、ならびに一般的安全性および純度基準を満たすべき
である。
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」は、本明細書で
使用される場合、薬学的投与と適合性がある任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング
、等張剤および吸収遅延剤等を指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および
薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補助的、追加的、または増強さ
れた治療機能を提供する他の活性化合物を含有することができる。
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得、したがって立体異性体と
して存在することができる。用語「立体異性体」は、本明細書で使用される場合、すべて
のエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェン
（stereogenic）炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「（＋）」、「（−
）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって指定することができるが、当業者は、構造がキラル中
心を暗示し得ることを認識されよう。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およ
びこれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名
法において「（±）」と示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを
認識されよう。
本開示の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有し得、したがって、炭素−炭素二
重結合の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。記号
Figure 2021054872
は、本明細書に記載される場合、単結合、二重結合または三重結合であってよい結合を示
す。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するもの
として指定され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される
。別段の指定がない限り、二重結合を図示している構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の
両方を包含する。あるいは、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「ｃｉｓ」または「
ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側にある置換基を
表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。
本開示の化合物は、炭素環式環または複素環式環を含有し得、したがって、環の周囲の
置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。炭素環式環または複
素環式環の周囲の置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指
定され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の
指定がない限り、炭素環式環または複素環式環を図示している構造は、「Ｚ」および「Ｅ
」異性体の両方を包含する。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基はまた、「ｃｉ
ｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで用語「ｃｉｓ」は、環の面の同じ側
にある置換基を表し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環の面の反対側にある置換基を表す。置換
基が、環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔ
ｒａｎｓ」と指定される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉中心もしくは
ステレオジェン中心を含有する市販の出発材料から合成により、またはラセミ混合物を調
製した後、当業者に周知の分割方法を行うことによって調製することができる。これらの
分割方法は、（１）エナンチオマー混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステ
レオマー混合物を、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な
生成物を補助基から遊離させること、（２）光学的に活性な分割剤を用いて塩を形成する
こと、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムで光学エナンチオマー混合物を直接的
に分離すること、または（４）立体選択的な化学的もしくは酵素的試薬を使用して、動力
学的に分割することによって例示される。ラセミ混合物はまた、周知の方法、例えばキラ
ル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化によって、それらの
構成成分であるエナンチオマーに分割することができる。新しい立体中心を作製する間、
または既存の立体中心を変換する間に、単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形
成する、化学反応または酵素反応である立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立
体選択的合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラ
ル補助基の使用を伴い得る。例えば、CarreiraおよびKvaerno、Classics in Stereosel
ective Synthesis、Wiley-VCH: Weinheim、２００９年参照。
本明細書で開示される化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等と
共に溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本発明は、溶媒和物形態と
非溶媒和物形態の両方を包含することが企図される。一実施形態では、化合物は、非晶質
である。一実施形態では、化合物は、単一の多形である。別の実施形態では、化合物は、
多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は、結晶形である。
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数
とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本
明細書に列挙されるものと同一である、同位体的に標識された本発明の化合物を包含する
。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、
リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、
１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられ
る。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数のＨ原子が重水素で置き換えられている
ことができる。
ある特定の同位体標識された、開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識さ
れた化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリ
チウム標識された（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、
調製および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素
（すなわち、２Ｈ）を用いる置換によって、より高い代謝安定性から得られる、ある特定
の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の低減）をもたらすこ
とができ、したがって、ある状況において好ましくあり得る。同位体標識された本発明の
化合物は、一般に、非同位体標識された試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いるこ
とによって、本明細書の実施例に開示されているものに類似の手順に従って調製すること
ができる。
用語「治療上適切な塩」は、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性で
あり、障害の処置に適しており、それらの所期の使用に有効な、医薬化合物の塩または双
性イオンを指す。塩は、例えば、化合物の最終的な単離および精製の間に、または別個に
、化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば
、化合物は、適切な溶媒、例えばそれに限定されるものではないが、メタノールおよび水
に溶解させ、少なくとも１当量の酸、例えば塩酸を用いて処理することができる。得られ
た塩は、沈殿させ得、濾過によって単離し得、減圧下で乾燥させることができる。あるい
は、溶媒および過剰の酸を減圧下で除去して、塩を提供することができる。代表的な塩と
して、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸
塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ
酸塩（form ate）、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩
、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。化合物のアミノ基は、塩化アルキル、臭
化アルキル、およびヨウ化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル等で四級化することもできる。
塩基付加塩は、例えば、医薬化合物の最終的な単離および精製の間に、カルボキシル基
を、適切な塩基、例えば金属カチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウムもしくはアルミニウムの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、または
有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって調製することができ
る。第四級アミン塩は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシル
アミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エ
フェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等から誘導することができる
。
用語「治療上適切なプロドラッグ」は、対象の組織と接触させて使用するのに適してお
り、それらの所期の使用に対して有効なプロドラッグまたは双性イオンを指す。用語「プ
ロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば血中での加水分解によって医薬化合物に変換
される化合物を指す。用語「プロドラッグ」は、それに限定されるものではないが、「治
療上適切なエステル」として公知の置換基を含有する化合物を指す。用語「治療上適切な
エステル」は、利用可能な炭素原子上で親分子に付加されているアルコキシカルボニル基
を指す。より具体的には、「治療上適切なエステル」は、１つまたは複数の利用可能なア
リール、シクロアルキルおよび／または複素環基上で親分子に付加されているアルコキシ
カルボニル基を指す。治療上適切なエステルを含有する化合物は、一例であり、プロドラ
ッグとみなされる化合物の範囲を限定することを企図しない。プロドラッグエステル基の
例として、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよび
メトキシメチル、ならびに当技術分野で公知の他のこのような基が挙げられる。プロドラ
ッグエステル基の他の例は、共に参照によって本明細書に組み込まれる、T. Higuchiお
よびV. Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、A.C.S. Symposium Seri
esの第１４巻、およびEdward B. Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Desi
gn、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、１９８７年に見
出すことができる。
用語「医薬有効量」および「有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の処置レジ
メンに従って投与された場合、所望の治療効果または応答を誘発する医薬製剤の量を指す
。米国特許出願２０１１／０１４４０８６号は、抗マラリア性の「マラリア原虫表面アニ
オンチャネルの阻害剤」として、いくつかのジアベンゾチアゼピン分子（ＤＢＴ）の使用
を記載している。しかし、抗ウイルス薬としてのＤＢＴ分子の研究は、まだ報告されてい
ない。
一実施形態において、本明細書では、以下によって表される化合物
Figure 2021054872
［式中、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲＹおよびＯからなる群から選択され
、ｙは、０、１、または２であり、
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜６アルキル（１つ、２つまた
は３つのハロゲンで任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、ブチル、フェニルおよびベンジ
ルからなる群から選択され、ＲＹは、Ｈでない場合、ヒドロキシルによって任意選択で置
換されていてよく、
ＲＺは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
Ｒｍ’およびＲｍは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲンおよびヒドロ
キシルからそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で
置換されている）、およびＣ２〜６アルケニル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞ
れ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ７７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７８は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ’Ｒ’’；フェニル（Ｒ７３からな
る群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で任意選択で置
換されている）；ベンジル（Ｒ７３からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは
複数の置換基で任意選択で置換されている）、４〜７員の複素環（Ｒ７３からなる群から
それぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている）；４〜
６員の単環式ヘテロアリール（Ｒ７３からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまた
は複数の置換基で任意選択で置換されている）；９〜１０員の二環式ヘテロアリール（Ｒ
７３からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換
されている）、Ｘ２−Ｒ７９、およびＸ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ７９からなる群から
選択され、
Ｘ２は、Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１または２である）、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−およびＮＲ’
からなる群から選択され、
Ｒ７９は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜
６アルキル、複素環（ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、カル
ボキシおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によっ
て任意選択で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ
’’、ヘテロアリール、フェニル（ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６ア
ルキル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択
される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル
、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、
０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）
、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）から
なる群から選択され、
Ｒ７３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１
〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、
オキソ、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、カルボキシおよびＣ１〜６ア
ルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されて
いる）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテ
ロアリール、フェニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ
、カルボキシ、オキソ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シク
ロアルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６ア
ルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）
ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６ア
ルキル（ｗは、０、１または２である）、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ
）−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｘ２−Ｒ７９；お
よびＸ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ７９からなる群から選択され、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル
、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル（ヒドロキシルによ
って任意選択で置換されている）、ブチル（ヒドロキシルによって任意選択で置換されて
いる）、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’お
よびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２
、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、カルボキシ、オ
キソ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１つ、２つまたはそれよりも多
い置換基によって任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現するごと
に独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜
６アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる
群から選択され、
ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アル
キニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ３〜６シクロアル
キル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、
−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜２アルキル（ｗは、０、１または２である）、ＮＲ’−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、およびＳ（Ｏ）
ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ
、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキ
シは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＮＲ
’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜２アルキル（ｗは、０、１または２である）、
およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択さ
れる１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ
１〜６アルキレンは、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、およびハロゲン
からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてよい］、
ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドが提供される。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１１）２、およびＯからなる
群から選択されることができ、例えば、Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙであってよい。
一実施形態では、ｙは、１または２であってよい。別の実施形態では、ｙは、０であっ
てよい。さらなる一実施形態では、ｙは、１であってよい。別の他の実施形態では、ｙは
、２であってよい。
例えば、一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｏであってよい。一部の実施形態では、Ｙは
、ＮＨであってよい。
例えば、一部の実施形態では、Ｒ７８は、ハロゲン、ヒドロキシル、およびシアノから
なる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ
１〜６アルキル；Ｒ７３からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つまた
は４つの置換基で置換されているフェニル；ならびにＸ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ７９
からなる群から選択され得る。
例えば、一部の実施形態では、Ｒ７８は、ＣＦ３、シアノ、およびそれぞれ独立にＲ７
３からなる群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されているフェ
ニルからなる群から選択され得る。
例えば、一部の実施形態では、Ｒ７８は、Ｒ７３からなる群からそれぞれ独立に選択さ
れる１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されているフェニル、ベンジル（Ｒ７３
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換され
ている）、ピリジニル（Ｒ７３からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数
の置換基で任意選択で置換されている）、ピリミジニル（Ｒ７３からなる群からそれぞれ
独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている）、ベンゾイミダ
ゾール（Ｒ７３からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意
選択で置換されている）、キノリニル（Ｒ７３からなる群からそれぞれ独立に選択される
１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている）、チアゾリル、およびピラゾリル
（Ｒ７３からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で
置換されている）からなる群から選択され得る。
例えば、一部の実施形態では、Ｒ７８は、−ＮＲ’Ｒ’’であってよく、Ｒ’およびＲ
’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、カルボキシ、オキソ、
およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１つ、２つまたはそれよりも多い置換
基によって任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成することができる。
一実施形態では、Ｒ７７は、Ｈであってよい。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたは
ハロゲンであってよい。別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはメチルであっ
てよい。
ある特定の実施形態では、Ｒｍ’およびＲｍは、それぞれＨであってよい。他の実施形
態では、ＲＺは、Ｈであってよい。
例えば、一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の
それぞれは、Ｈであってよい。
本明細書ではまた、以下によって表される化合物
Figure 2021054872
［式中、
Ｒ７３は、複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｃ１〜６アルキル、カルボキシおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１つま
たは複数の置換基によって任意選択で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｃ１〜６
アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシル、
ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、カルボキシおよびＣ１〜６アルキルか
らなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されている）、
フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６ア
ルキル、カルボキシおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の
置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル
、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロ
アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アル
キル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ
−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アル
キル（ｗは、０、１または２である）、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）
−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｘ２−Ｒ７９；およ
びＸ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ７９からなる群から選択され、
Ｒ６８は、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルお
よびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、
Ｘ２は、Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１または２である）、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−およびＮＲ’
からなる群から選択され、
Ｒ７９は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜
６アルキル、複素環（ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、カル
ボキシおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によっ
て任意選択で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ
’’、ヘテロアリール、フェニル（ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６ア
ルキル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択
される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル
、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、
０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）
、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１または２である）から
なる群から選択され、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル
、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル（ヒドロキシルによ
って任意選択で置換されている）、ブチル（ヒドロキシルによって任意選択で置換されて
いる）、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’お
よびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２
、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、カルボキシ、オ
キソ、およびＣ１〜３アルキルからなる群から選択される１つ、２つまたはそれよりも多
い置換基によって任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成することができ、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現するごと
に独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜
６アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる
群から選択され、
ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アル
キニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ３〜６シクロアル
キル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、
−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜２アルキル（ｗは、０、１または２である）、ＮＲ’−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、およびＳ（Ｏ）
ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ
、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキ
シは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＮＲ
’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜２アルキル（ｗは、０、１または２である）、
およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択さ
れる１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ
１〜６アルキレンは、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、およびハロゲン
からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてよい］、
ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドが提供される。
本明細書ではまた、以下によって表される化合物
Figure 2021054872
［式中、
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲＹおよびＯからなる群から選択され
、ｙは、０、１、または２であり、
ＲＹは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、ブチル、フェニルおよびベンジ
ルからなる群から選択され、
ＲＺは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルからなる群から選択され、
Ｘ２は、Ｓ（Ｏ）ｗ（ｗは、０、１または２である）、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−およびＮＲ’
からなる群から選択され、
Ｒ５８およびＲ５９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜
６アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ア
ルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜
６アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、
１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜６アルキル（ｗは、０、１ま
たは２である）からなる群から選択されるか、またはフェニル、複素環式環もしくはヘテ
ロアリール環（水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される
１つ、２つ、または３つの置換基によって任意選択で置換されている）を形成し、それら
が結合している環に縮合しており、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル
、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル（ヒドロキシルによ
って任意選択で置換されている）、ブチル（ヒドロキシルによって任意選択で置換されて
いる）、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’お
よびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、カルボキシおよびＣ１〜６アル
キルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてい
る４〜６員の複素環を形成することができ、
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１〜６アルキル（１つ、２つまた
は３つのハロゲンで任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０部分のそれぞれは、出現するごと
に独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
ここで、出現するごとに、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アル
キニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ３〜６シクロアル
キル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、
−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜２アルキル（ｗは、０、１または２である）、ＮＲ’−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ’−Ｓ（
Ｏ）ｗ、およびＳ（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１つ、２つ、３つま
たはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６アルコキシは、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜３アルキル、ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１〜２アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ
（Ｏ）ｗ−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ
、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ１〜６ア
ルキレンは、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、およびハロゲンからなる
群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてよい］、
ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドが提供される。
例えば、一部の実施形態では、Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲＹお
よびＯからなる群から選択されることができ、ｙは、０、１、または２である。
例えば、本開示はまた、部分的に、以下の実施例に記載される化合物からなる群から選
択される化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本開示
は、開示される化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される組
成物を提供する。
例えば、本開示はまた、部分的に、（Ｓ）−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（２−
（ピロリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５
−ジオキシド；（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）
エトキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシ
ド；（Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）フェ
ニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２
−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾ
ール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；（Ｅ）−Ｎ−（（２−（
４−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チ
アゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−
（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−
イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−
オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキ
サミド５，５−ジオキシド；１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（４−（ピペリジン−１
−イル）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５
−ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−１−イン−１−イル
）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；１１
−オキソ−Ｎ−（（２−（５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ピリジン−
２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（５−（
３−モルホリノプロポキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（５−（３−（ジエチルアミノ）プロポキ
シ）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオ
キシド；１１−オキソ−Ｎ−（（２−（５−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）ピ
リジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−
（５−（４−モルホリノブチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（５−（４−（ジエチルアミノ）ブチ
ル）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオ
キシド；（Ｒ）−４−（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチ
ル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）モルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ
）−４−（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾー
ル−２−イル）フェノキシ）プロピル）モルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−Ｎ−（（
２−（４−（３−（３−メチルモルホリノ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；（Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−（３−（
３−メチルモルホリノ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１
−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボ
キサミド５，５−ジオキシド；（Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−（３−（２−メチルモルホリ
ノ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジ
オキシド；（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（３−（２−メチルモルホリノ）プロポキシ）フ
ェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（
２−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）シクロヘキシル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−（３−（（２Ｒ，
６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）
メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−（３−（（２Ｓ，６Ｓ
）−２，６−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチ
ル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−
２，６−ジメチルモルホリノ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）
ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシ
ド；Ｎ−（（２−（４−（３−（シクロブチル（メチル）アミノ）プロポキシ）フェニル
）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；１１−オキソ−
Ｎ−（（２−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）チアゾール
−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；メチル（３−（４−（５−（（５，５−ジオ
キシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）−Ｄ−
プロリネート；（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チ
アゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）−Ｄ−プロリン；エチル（３−（４−（５
−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ
）プロピル）−Ｌ−プロリネート；イソプロピル（３−（４−（５−（（５，５−ジオキ
シド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）−Ｌ−プ
ロリネート；メチル（Ｓ）−４−（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサ
ミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）モルホリン−３−カルボ
キシレート；メチル（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル
）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）−Ｌ−アラニネート；（３−（４−（
５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキ
シ）プロピル）−Ｌ−アラニン；メチルＮ−（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニネート；Ｎ−（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−
１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）
メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン；
メチル（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール
−２−イル）フェノキシ）プロピル）−Ｌ−バリネート；（３−（４−（５−（（５，５
−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）
−Ｌ−バリン；メチル（２−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチ
ル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）エチル）−Ｌ−プロリネート；（２−（４−（
５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキ
シ）エチル）−Ｌ−プロリン；メチル（４−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１
−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボ
キサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェニル）ブタ−３−イン−１−イル）−Ｌ
−プロリネート；（４−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）
チアゾール−２−イル）フェニル）ブタ−３−イン−１−イル）−Ｌ−プロリン；Ｎ−（
（２−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−（（１−エチルピペリジン−４−
イル）オキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオ
キシド；Ｎ−（（２−（４−（３−モルホリノプロピル）フェニル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；メチル（３−（４−（５−（（９−メ
チル−５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）
プロピル）−Ｌ−プロリネート；（３−（４−（５−（（９−メチル−５，５−ジオキシ
ド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８
−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）−Ｌ−プロ
リン；Ｎ−（（２−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル
）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；９−メチル−Ｎ−（（２−
（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−
オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキ
サミド５，５−ジオキシド；９−メチル−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピペリジ
ン−４−イルオキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；
Ｎ−（（２−（４−（（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；（Ｓ）−Ｎ−
（（２−（４−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）
フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキ
シド；（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イ
ル）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキ
ソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミ
ド５，５−ジオキシド；（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（３−（２−シアノピロリジン−１
−イル）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−
オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキ
サミド５，５−ジオキシド；（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（３−（２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル
）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；９−メチル−Ｎ−（（２−
（４−（４−モルホリノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−イル）
メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；９−メチル−Ｎ−（（２−（４−（４−モ
ルホリノブチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジ
オキシド；Ｎ−（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）チアゾール−５−
イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−メ
トキシピペリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサ
ミド５，５−ジオキシド；９−メチル−Ｎ−（（２−（４−（３−モルホリノプロピル）
フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（
（２−（４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−
（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ
）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオ
キシド；Ｎ−（（２−（４−（（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）
チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−
（（２−（４−（（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）チアゾ
ール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２
−（４−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）チアゾ
ール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２
−（４−（（３−（ジエチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）チアゾ
ール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２
−（４−（［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イルメチル）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−
（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチ
ル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８
−カルボキサミド５，５−ジオキシド；メチル（４−（５−（（９−メチル−５，５−ジ
オキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｌ−プロリネー
ト；（４−（５−（（９−メチル−５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾ
ール−２−イル）ベンジル）−Ｌ−プロリン；メチル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−
（４−（５−（（９−メチル−５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール
−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート；（Ｓ）−４，４−ジフルオ
ロ−１−（４−（５−（（９−メチル−５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チ
アゾール−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸；メチル（Ｓ）−４−（４
−（５−（（９−メチル−５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２
−イル）ベンジル）モルホリン−３−カルボキシレート；（Ｓ）−４−（４−（５−（（
９−メチル−５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）ベン
ジル）モルホリン−３−カルボン酸；Ｎ−（［２，２’−ビチアゾール］−５−イルメチ
ル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（［２，４’−ビチアゾール
］−５−イルメチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（
４−（３−モルホリノプロピル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキ
サミド；９−メチル−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（３−（ピペリジン−１−イル
）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；９−メチル−Ｎ−（（２
−（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カ
ルボキサミド；Ｎ−（（２−（４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニル）チ
アゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；９−メチル−Ｎ−（（２
−（４−（３−モルホリノプロピル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１
−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カル
ボキサミド；９−メチル−Ｎ−（（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チ
アゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；Ｎ−（（２−（４−（（１−エチルピ
ペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８
−カルボキサミド；Ｎ−（（２−（４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オ
キシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；Ｎ−
（（２−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル
）オキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（４−（（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；Ｎ−（（２−（４−（（１−イ
ソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキ
サゼピン−８−カルボキサミド；Ｎ−（（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カ
ルボキサミド；メチル（４−（５−（（９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾー
ル−２−イル）ベンジル）−Ｌ−プロリネート；（４−（５−（（９−メチル−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキ
サミド）メチル）チアゾール−２−イル）ベンジル）−Ｌ−プロリン；メチル（Ｓ）−４
，４−ジフルオロ−１−（４−（５−（（９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾ
ール−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート；（Ｓ）−４，４−ジフ
ルオロ−１−（４−（５−（（９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−
イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸；Ｎ−（［２，２’−ビチアゾール］−５
−
イルメチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；Ｎ−（（２−（５−フルオロピリジン−２
−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；Ｎ−（（２−
（５−シアノピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１
−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カル
ボキサミド；１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシ
ド；９−メチル−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プ
ロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオ
キシド；Ｎ−（（２−（４−（３−（アゼチジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−
ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−（４−（アゼチジン−１−イル）ブタ−１−イン−１−
イル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−
ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−（４−（アゼチジン−１−イル）ブチル）フェニル）チ
アゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；９−メ
チル−Ｎ−（（２−（４−（３−モルホリノプロピル）フェニル）チアゾール−５−イル
）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（３−（２
−シアノピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド；Ｎ−（（２−（４−（３−（アゼチジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボキサミド５，５−ジオキシド；９−メチル−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（３−
（ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５
−ジオキシド；２−（５−（（９−メチル−５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル
）チアゾール−２−イル）ピリジン１−オキシド；９−クロロ−Ｎ−（（２−（５−シア
ノピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド；６−（５−
（（９−メチル−５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）
ピコリン酸；メチル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（４−（５−（（９−メチル−５
，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピロリジ
ン−２−カルボキシレート；２−メチル−２−（５−（（９−メチル−５，５−ジオキシ
ド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８
−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）プロパン酸；（Ｓ）−４，４−ジフ
ルオロ−１−（４−（５−（（９−メチル−５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル
）チアゾール−２−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸からなる群から選択さ
れる化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態では、本開示は、
開示される化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、薬学的に許容される組成物
を提供する。
さらなる一態様では、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置
する方法であって、有効量の開示される化合物を対象もしくは患者に投与から選択する、
ならびに／または開示される第１の化合物、および任意選択で、開示される追加の異なる
化合物（複数可）を投与するステップを含む方法が提供される。別の実施形態では、Ｂ型
肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、開示され
る化合物、または２つもしくはそれよりも多い開示される化合物を含む治療有効量の医薬
組成物を、対象または患者に投与するステップを含む方法が提供される。
この態様に従って使用するために、適切な投与量は、例えば、用いられる特定の化合物
、投与方法、ならびに処置される感染症の性質および重症度、ならびに処置される具体的
な感染症に応じて変わると予測され、担当医の管理権限内にある。通常、指定された投与
用量は、約０．１〜約１０００μｇ／体重ｋｇの間の範囲内であってよい。ある場合には
、化合物の投与用量は、４００μｇ／体重ｋｇ未満であってよい。他の場合には、投与用
量は、２００μｇ／体重ｋｇ未満であってよい。さらに他の場合には、投与用量は、約０
．１〜約１００μｇ／体重ｋｇの間の範囲内であってよい。この用量は、１日１回、また
は例えば１日４回までの分割用量で、または徐放形態で好都合に投与することができる。
化合物は、任意の従来の経路、特に経腸、局所、経口、経鼻により、例えば錠剤もしく
はカプセル剤の形態で、坐剤により、または非経口により、例えば静脈内、筋肉内、皮下
もしくは腹膜内注射のための注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができ
る。適切な製剤および医薬組成物には、１つまたは複数の生理的に許容される担体または
添加剤を使用して従来のやり方で製剤化されたもの、および公知であり市販されており、
臨床状況で現在用いられているもののいずれかが含まれる。したがって、化合物は、経口
、口腔内頬側、局所、非経口、直腸もしくは経皮投与のために、または吸入もしくは吹送
法（経口または経鼻のいずれか）によって投与するのに適した形態で、製剤化することが
できる。
経口投与では、医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤、例えば結合剤（例えば、ア
ルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチル
セルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カル
シウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤
（例えば、バレイショデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）、または湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された、例えば錠
剤またはカプセル剤の形態であってよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコー
ティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップも
しくは懸濁液の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルを用い
て構成するための乾燥生成物として提示することができる。このような液体調製物は、薬
学的に許容される添加物質、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロー
ス誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビ
ヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画された植物
油）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピル、またはソルビン酸）を用いて、従来の手段によって調製することができ
る。調製物はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有することができる
。
経口投与のための調製物はまた、長期間にわたって活性化合物（複数可）を制御放出ま
たは徐放するように適切に製剤化することができる。口腔内頬側投与のために、組成物は
、当業者に公知の従来のやり方で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態であってよい
。
開示される化合物は、注射によって、例えばボーラス注射または持続注入による非経口
投与のために製剤化することもできる。注射のための製剤は、保存剤が添加された単位剤
形、例えばアンプル、または多回用量容器で提示することができる。組成物は、油性また
は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態であってよく、添加物質、例え
ば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、化合物
は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水を用いて構成するための
粉末形態であってよい。化合物はまた、直腸投与のために、例えば従来の坐剤基剤、例え
ばカカオ脂または他のグリセリドを含有する坐剤または停留浣腸として製剤化することが
できる。
ある場合には、開示される化合物は、１つまたは複数の抗ウイルス薬と組み合わせて、
併用療法の一部として投与することができる。例示的な抗ウイルス薬として、ヌクレオシ
ド類似体、インターフェロンα、および他の集合エフェクター、例えばヘテロアリールジ
ヒドロピリミジン（ＨＡＰ）、例えばメチル４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）
−６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボ
キシレート（ＨＡＰ−１）が挙げられる。本明細書では、例えば、Ｂ型肝炎に罹患してい
る患者を処置する方法であって、第１の量の開示される化合物および第２の量の抗ウイル
ス薬または他の抗ＨＢＶ薬剤、例えば第２の量の、以下からなる群から選択される第２の
化合物を対象に投与するステップを含む方法が提供される。別のＨＢＶカプシド集合促進
剤（例えば本明細書で開示されるある特定の化合物、または例えばＧＬＳ４、ＢＡＹ ４
１−４１０９、ＡＴ−１３０、ＤＶＲ−２３（例えば、以下に図示されるような）：
Figure 2021054872
ＮＶＲ ３−７７８、ＮＶＲ１２２１（コードによる）；およびＮ８９０（以下に図示さ
れるような）：
Figure 2021054872
；他のＣｐＡＭ、例えば参照によって本明細書に組み込まれる以下の特許出願：ＷＯ２０
１４０３７４８０、ＷＯ２０１４１８４３２８、ＷＯ２０１３００６３９４、ＷＯ２０１
４０８９２９６、ＷＯ２０１４１０６０１９、ＷＯ２０１３１０２６５５、ＷＯ２０１４
１８４３５０、ＷＯ２０１４１８４３６５、ＷＯ２０１４１６１８８８、ＷＯ２０１４１
３１８４７、ＷＯ２０１４０３３１７６、ＷＯ２０１４０３３１６７、およびＷＯ２０１
４０３３１７０に開示されているもの；ウイルスポリメラーゼで干渉されたヌクレオシド
類似体、例えばエンテカビル（バラクルード）、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ）、テル
ビブジン（タイゼカ（Ｔｙｚｅｋａ）、セビボ（Ｓｅｂｉｖｏ）、アデホビルジピボキシ
ル（ヘプセラ）、テノホビル（ビリアード）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（Ｔ
ＡＦ）、テノホビル（tenofavir）のプロドラッグ（例えば、ＡＧＸ−１００９）、Ｌ−
ＦＭＡＵ（クレブジン）、ＬＢ８０３８０（ベシホビル）、および
Figure 2021054872
；ウイルス侵入阻害剤、例えばＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂおよび関係するリポペプチド誘導
体；ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、例えばＲＥＰ ９ＡＣ’および以下に図示されているような
、関係する核酸ベースの両親媒性ポリマー、ＨＢＦ−０５２９（ＰＢＨＢＶ−００１）、
ＰＢＨＢＶ−２−１５：
Figure 2021054872
；および以下に図示されているＢＭ６０１：
Figure 2021054872
；ヌクレオカプシド形成または統合の撹乱物質、例えばＮＺ−４／Ｗ２８Ｆ：
Figure 2021054872
ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、例えばＢＳＢＩ−２５、ＣＣＣ−０３４６、ＣＣＣ−０９７５
（以下に図示されているような）：
Figure 2021054872
；ＨＢｃを対象とするトランスボディ（transbody）、例えばWang Yら、Transbody aga
inst hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replica
tion in vitro, Int. Immunopharmacol（２０１４年）（//dx.doi.org/10.1016/j.in
timp.2015.01.028に掲載）に記載されているもの；抗ウイルスコアタンパク質変異体（例
えば、それぞれ参照によって組み込まれるＷＯ／２０１３／０１００６９、ＷＯ２０１４
／０７４９０６に記載されているＣｐ１８３−Ｖ１２４Ｗおよび関係する変異）；ＨＢｘ
−相互反応の阻害剤、例えばＨＢＶ ＲＮＡを標的とする、ＲＮＡｉ、アンチセンスおよ
び核酸をベースとするポリマー；例えば、ＲＮＡｉ（例えば、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＡＲＣ−
５２０、ＴＫＭ−ＨＢＶ、ｄｄＲＮＡｉ）、アンチセンス（ＩＳＩＳ−ＨＢＶ）、または
核酸をベースとするポリマー（ＲＥＰ２１３９−Ｃａ）；免疫賦活薬、例えばインターフ
ェロンアルファ２ａ（ロフェロン）、イントロンＡ（インターフェロンアルファ２ｂ）、
ペガシス（ペグインターフェロンアルファ２ａ）、ペグ化ＩＦＮ２ｂ、ＩＦＮラムダ１ａ
およびＰＥＧ ＩＦＮラムダ１ａ、ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、ロフェロン
、インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、リンホトキシンベータアゴニスト、例えばＣＢ
Ｅ１１およびＢＳ１）；非インターフェロン免疫増強剤、例えばチモシンアルファ−１（
ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））およびインターロイキン−７（ＣＹＴ１０７）；ＴＬＲ
−７／９アゴニスト、例えばＧＳ−９６２０、ＣＹＴ００３、レシキモド；シクロフィリ
ン阻害剤、例えばＮＶＰ０１８；ＯＣＢ−０３０；ＳＣＹ−６３５；アリスポリビル；Ｎ
ＩＭ８１１および関係するシクロスポリン類似体；ワクチン、例えばＧＳ−４７７４、Ｔ
Ｇ１０５０、コア抗原ワクチン；ＳＭＡＣ模倣薬、例えばビリナパントおよび他のＩＡＰ
−アンタゴニスト；エピジェネティックモジュレーター、例えばＫＭＴ阻害剤（ＥＺＨ１
／２、Ｇ９ａ、ＳＥＴＤ７、Ｓｕｖ３９阻害剤）、ＰＲＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｓ
ＩＲＴアゴニスト、ＨＡＴ阻害剤、ＷＤアンタゴニスト（例えば、ＯＩＣＲ−９４２９）
、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＰＥ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＪＭＪＤ ＨＤＭ
阻害剤、およびブロモドメインアンタゴニスト；キナーゼ阻害剤、例えばＴＫＢ１アンタ
ゴニスト、ＰＬＫ１阻害剤、ＳＲＰＫ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＡＴＭおよびＡＴＲキナ
ーゼ阻害剤；ＳＴＩＮＧアゴニスト；リバビリン；Ｎ−アセチルシステイン；ＮＯＶ−２
０５（ＢＡＭ２０５）；ニタゾキサニド（アリニア（Ａｌｉｎｉａ））、チゾキサニド；
ＳＢ９２００小分子核酸ハイブリッド（ＳＭＮＨ）；ＤＶ−６０１；アルビドール；ＦＸ
Ｒアゴニスト（例えばＧＷ４０６４およびフェキサラミン）；抗体、治療用タンパク質、
遺伝子治療、ならびにウイルス構成要素を対象とした、または宿主タンパク質と相互作用
する生物製剤（biologics）。
一部の実施形態では、本開示は、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感
染症を処置する方法であって、開示される化合物のいずれか１つから選択される第１の化
合物、ならびにＨＢＶカプシド集合促進剤、ＨＢＦウイルスポリメラーゼ干渉ヌクレオシ
ド、ウイルス侵入阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ヌクレオカプシド形成の撹乱物質、ｃ
ｃｃＤＮＡ形成阻害剤、抗ウイルスコアタンパク質変異体、ＨＢｃを対象とするトランス
ボディ、ＲＮＡｉ標的ＨＢＶ ＲＮＡ、免疫賦活薬、ＴＬＲ−７／９アゴニスト、シクロ
フィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＳＭＡＣ模倣薬、エピジェネティックモジュレーター
、キナーゼ阻害剤、およびＳＴＩＮＧアゴニストからなる群からそれぞれ選択される他の
１つまたは複数のＨＢＶ薬剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態
では、本開示は、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方
法であって、ある量の開示される化合物を投与するステップ、および別のＨＢＶカプシド
集合促進剤を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、第１および第２の量が一緒になって、医薬有効量を構成する。第
１の量、第２の量、またはその両方は、単剤療法として投与されるそれぞれの化合物の有
効量と同じか、それよりも多いか、またはそれよりも少なくてもよい。治療有効量の開示
される化合物および抗ウイルス薬は、対象に併用投与することができ、すなわち同時に、
または任意の所与の順序で別個に、同じまたは異なる投与経路によって対象に投与するこ
とができる。ある場合には、例えば抗ウイルス薬の投与開始の１日前または数日前または
数週間前に、開示される化合物の投与を最初に開始することが有利となり得る。さらに、
追加の薬物を、先の併用療法と共に与えることができる。
別の実施形態では、開示される化合物は、検出部分、例えばフルオロフォア部分（この
ような部分は、例えば、ウイルスへの結合および／または光子励起の際に、ある特定の光
周波数を再放出することができる）とコンジュゲートすることができる（例えば、直接的
に、または分子リンカーを介して、開示される化合物の遊離炭素、窒素（例えば、アミノ
基）、または酸素（例えば、活性エステル）に共有結合する）。意図されるフルオロフォ
アには、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＢＯ
ＤＩＰＹ ＦＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ならびにフルオレセイン、ローダミン、シア
ニン、インドカルボシアニン、アントラキノン、蛍光性タンパク質、アミノクマリン、メ
トキシクマリン、ヒドロキシクマリン、Ｃｙ２、Ｃｙ３等が含まれる。検出部分とコンジ
ュゲートした、開示されるこのような化合物は、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ
ｖｉｖｏで、例えばＨＢＶもしくはＨＢＶ感染症の生物学的経路を検出するための方法、
および／または新しい化合物を生物活性について評価する方法において使用することがで
きる。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含有されている教示および当技術分野で公
知の合成手順に基づいて、いくつかの方式で調製することができる。下記の合成法の説明
において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含めた、提
唱されるあらゆる反応条件は、別段指定されない限り、その反応に対して標準の条件とな
るように選択できることを理解されたい。分子の様々な部分上に存在する官能基は、提唱
された試薬および反応と適合すべきであることが、有機合成の当業者によって理解される
。反応条件と適合性がない置換基は、当業者に明らかであり、したがって代替方法が示さ
れる。実施例のための出発材料は、市販されているか、または標準の方法によって公知の
材料から容易に調製される。本明細書で「中間体」と識別された化合物の少なくとも一部
は、本発明の化合物として意図される。
（実施例１）
化合物の合成
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸（６）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−ニトロベンゾエート
（３）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエ
ート ２（３０ｇ、１５０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５８．７６ｇ
、１８０．８ｍｍｏｌ）およびメチル２−メルカプトベンゾエート １（２２．６ｍＬ、
１６５．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５５〜６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、
沈殿した固体を濾過して、粗製物を得た。粗製物を水（５００ｍＬ）、ヘキサン（２００
ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３（４８．８ｇ、９３％）を黄色固体とし
て得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (CDCl3, 40
0 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.93
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）ベンゾエート
（４）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の化合物３（４８ｇ、１３８．３２ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ、湿潤）をオートクレーブ（圧力１００ｐ
ｓｉ）内、水素雰囲気下、室温で添加し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチル
エーテル（２００ｍＬ）で摩砕し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ
て、化合物４（４０ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 (dd, J = 7.
8, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H),
7.15 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H),
5.67 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）安息香酸（５）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、４００ｍＬ）中の化合物４（４０ｇ、１２６．１８ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６ｇ、６１９．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加
し、室温に加温し、４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にした。沈
殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物５（３４．６ｇ、９５％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NM
R (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.0
Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1
H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.
55 (br s, 2H).
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸（６）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の化合物５（３１ｇ、１０７．２６ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（８６．８８ｇ、５３６．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温
に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性にした。得られた固体を濾過し、トルエン（２×２
００ｍＬ）を使用することによりさらに乾燥させて、化合物６（２６ｇ、９０％）を白色
固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (
DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.22 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)
, 7.72-7.64 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 3H).
７−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（１３）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−２−メチル−５−ニトロ安息香
酸（１０）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−メルカプトベンゾエート １（５
１４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５７ｍｍ
ｏｌ）、化合物８（５６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０℃に加熱し、
４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を減圧下で
除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約２に調整し、沈殿
した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物１０（５００ｍｇ、５２％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.47 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J
= 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.4
0 (s, 3H).
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−メチル
ベンゾエート（１１）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中の化合物１０（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３００ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真
空中で除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約２に調整し
、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗化合物１１（５００ｍｇ）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.51 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J
= 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89
(s, 1H), 2.41 (s, 3H).
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−メチル安息香酸（１２）の
合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１１（５００ｍｇ）の撹拌溶液に、
Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗化合物１２（４
３０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．１）；ＬＣ−ＭＳ：８４．２４％；３０４．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌ
ｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ３．７５分。０．
０５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
７−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（１３）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１２（４３０ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｃ
ＤＩ（１．１５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１８時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し、１Ｎ ＨＣｌで中和
し、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗化合物１３（２９０ｍｇ）をオフホ
ワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H
-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.69-7.
68 (m, 2H), 7.67-7.44 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（２０）：共通中間体
Figure 2021054872
Figure 2021054872
４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（８）と４−フルオロ−２−メチル−５
−ニトロ安息香酸（９）の混合物の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、酢酸（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル安息香酸 ７（１０
ｇ、６４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、発煙硝酸（５０ｍＬ）を室温で添加し、８０℃
に６時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水
（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物８と９の混合
物（５．３ｇ、４０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 2H), 8.52
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9 5.9, Hz, 1H), 7.60 (d, J
= 12.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.48 (s
, 3H);（１Ｈ ＮＭＲは、比が２：１の化合物８と９の混合物を示した）。
メチル４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１４）およびメチル４−フ
ルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゾエート（１５）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物８および９（１０ｇ）の撹拌溶
液に、０℃の濃硫酸（２０ｍＬ）、４８時間加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、化合物１４と１５の混合物（６ｇ）を無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ
：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ
8.51 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 0.5H), 7.63
(d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.1 Hz, 0.5H), 3.87 (s, 4.5H
), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 1.5H);（１Ｈ ＮＭＲは、比が２：１の化合物１４：
１５の混合物を示した）。
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−２−メチル−３−ニトロ
ベンゾエート（１６）およびメチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ
）−２−メチル−５−ニトロベンゾエート（１７）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１４および１５（１１ｇ）の撹拌溶
液に、メチル２−メルカプトベンゾエート １（１０．４ｇ、６１．９７ｍｍｏｌ）、炭
酸セシウム（１８．５ｇ、５６．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、８０℃に加熱し、４時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０
０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水
（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、化合物１６と１７の混合物（１２ｇ）を黄色固体として得た。ＴＬ
Ｃ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：１２．５７％＋８１．
１４％；３７０．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、（５
０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ２．７７分。０．０５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ；０
．８ｍＬ／分）；ＲＴ４．０５、４．１４分。
メチル５−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−２−メチル
ベンゾエート（１８）の合成およびメチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニ
ル）フェニル）チオ）−２−メチルベンゾエート（１８Ａ）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物１６および１７（１４ｇ、粗製）
の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ、５０％湿潤）を室温で添加し、オートクレーブ（圧
力６ｋｇ／ｃｍ２）内、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗
浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で再結
晶し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーカラ
ムクロマトグラフィーによってさらに精製して、化合物１８（８ｇ、６３％％）および１
８Ａ（３ｇ、３０）を粘着性のオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (18): δ 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40
(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 7.6, 1.1
Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3
H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (18A): δ 7.94 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H)
, 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (td, J =7.5,
1.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.88
(s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−メチル安息香酸（１９）の
合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５０ｍＬ）中の化合物１８Ａ（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
室温に加温し、４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発
性物質を真空中で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×
５０ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを４Ｎ ＨＣｌで約１まで酸性にした。沈殿した固体
を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物１９（１．２ｇ、６６％）を白色固体として得た
。ＴＬＣ：２ｖ６０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 13.01 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.4,
6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H
), 5.25 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（２０）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１９（２．６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３．５ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加
熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を
真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを４Ｎ ＨＣｌで約２に調整
した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物
２０（１．６ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20 (br s,
1H), 10.23 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.50-7.42
(m, 3H), 2.47 (s, 3H).
６−ブロモ−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボン酸（３２）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル安息香酸（２２）および３−ブロモ−４−フルオ
ロ−２−メチル安息香酸（２３）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、０℃のＨ２ＳＯ４（２００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル安
息香酸 ７（１０ｇ、６４．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（
１０．４０ｇ、５８．４４ｍｍｏｌ）を１５分間少量ずつ添加し、室温に加温し、２時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエン
チし、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、比が２．５：１の化合物２２と２３
の混合物（１４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.06 (d, J = 7.4 H
z, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 0.4 H), 7.37 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 0.4H), 2.62 (s, 1.2H), 2.50 (s, 3H);
５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸および３−ブロモ−４−フ
ルオロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸（２４および２５）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、０℃の硫酸（７０ｍＬ）中の化合物２２および２３（１４ｇ、６０．
３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、発煙硝酸（７０ｍＬ）を０℃で３０分間滴下添加し、室温
に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗
浄し、真空中で乾燥させて、比が２：１の化合物２４と２５の混合物（１０ｇ）を淡黄色
固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。1H NMR (DM
SO-d6, 400 MHz): δ 13.86 (br s, 3H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8
.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.44 (s, 8H);
メチル５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（２６）および
メチル３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゾエート（２６および２
７）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物２４および２５（１０ｇ、３５．
９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（１０ｍＬ）を０℃で１５分間滴下添加し、加熱還流
し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真
空中で除去した。残留物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、２：１比の化合物２６と２７の混合物（８ｇ）
をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.48 (d, J = 7.7 Hz, 0.4H), 8.33
(d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1.2H), 3.88 (s, 3H), 2.69 (s, 1.2H),
2.42 (s, 3H);
メチル５−ブロモ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−２−メチル
−３−ニトロベンゾエート（２８）およびメチル３−ブロモ−４−（（２−（メトキシカ
ルボニル）フェニル）チオ）−２−メチル−５−ニトロベンゾエート（２９）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物２６および２７（８ｇ、２７．４９
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２−メルカプトベンゾエート １（５．５ｇ、３２．９
８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．８ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃
に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
を氷冷水（１５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し
、真空中で乾燥させて、粗製物を得、これをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテ
ル（２５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、化合物２８と２９の混合物（６
ｇ）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.4
Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 H
z, 1H), 3.91 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.38 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳイオン化なし
。
メチル３−アミノ−５−ブロモ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）
−２−メチルベンゾエート（３０）の合成：
Figure 2021054872
酢酸（１００ｍＬ）中の化合物２８および２９（５ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、鉄粉（６．３７ｇ、１１３．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流し、１６時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００
ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物
３０（２．６ｇ、５５％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 7.8, 1
.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.2
, 0.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (s,
3H);ＬＣ−ＭＳ：９７．５９％；４１２．１（Ｍ＋２）＋；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉ
ｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．８４分。０
．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２
ｍＬ／分）。
３−アミノ−５−ブロモ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−メチル安息香
酸（３１）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２５ｍＬ）中の化合物３０（２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．１ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間
少量ずつ添加し、室温に加温し、４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し、水層をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗
浄した。水層のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約１まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、トル
エン（１０ｍＬ）を使用する共沸によりさらに乾燥させて、化合物３１（１．６ｇ、８６
％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.25 (br s, 2H), 7.98 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.54 (
d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９８．
３０％；３８３．９（Ｍ＋２）＋；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１
８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋
５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
６−ブロモ−９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボン酸（３２）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物３１（２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＣＤＩ（４．４ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で
クエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。残留物のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを
使用して約２に調整した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、トルエンを
使用する共沸蒸留によりさらに乾燥させて、化合物３２（１．２ｇ、６３％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (br s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.78 (s
, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 2.40
(s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９７．４２％；３６３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２３
分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）。
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（２０）の合成：（代替アプローチ）
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−９−メチル−１１−オキソ−
１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸 ３２
（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、５０％湿潤）を室温
で添加し、水素雰囲気下、室温で撹拌し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２×５０ｍＬ）で溶出した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を水
（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物２０（３０
０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.15 (br s, 1H),
10.23 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H
), 3.31 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９０．０４％；２８５．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ
２．０１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ
水溶液、１．２ｍＬ／分）。
２−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（４０）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
５−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾニトリル（３５）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル
３３ ６．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ
）を室温で添加し、４０℃に加熱し、これに（４−メトキシフェニル）メタンチオール
３４（１．０８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３５（１ｇ、
５４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）
；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
５−クロロ−２−メルカプトベンゾニトリル（３６）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の化合物３５（１ｇ、３．４７ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液を、７０℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗化合物３６（５９０ｍｇ）を得、これをさら
に精製することなく次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J
= 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H).
メチル４−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）−３−ニトロベンゾエート（３
７）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３６（６２０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０℃
に加熱し、１０分間撹拌した。これに、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート
２（５８２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を６０℃で添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（
２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３７（６００ｍｇ、５５％
）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H
-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05-8.03 (m
, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
メチル３−アミノ−４−（（４−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）ベンゾエート（３
８）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、酢酸（１５ｍＬ）中の化合物３７（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、鉄粉（７２４ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃に加熱し
、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中
で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（
２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５ｍＬ）で
摩砕して、化合物３８（２９０ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05
(s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s,
2H), 3.84 (s, 3H).
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−５−クロロ安息香酸（３９）の
合成：
Figure 2021054872
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３８（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、水（３ｍＬ）中の水酸化カリウム（７９２ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
９０℃に加熱し、９時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発
性物質を真空中で除去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４．０まで酸性にした。得ら
れた固体を濾過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３９
（３５０ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.92 (br s, 2
H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.6
0 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (br s, 2H).
２−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（４０）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３９（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＣＤＩ（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物
を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４．０まで酸性にした。得られた固体を濾過し、エーテル（２×
３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４０（１５ｍｇ、５３％）をオフホワイ
トの固体として得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.80 (s,
1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.64 (s, 2H).
３−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（４７）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
４−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾニトリル（４２）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル
４１（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０５ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加し、４０℃に加熱し、これに（４−メトキシフェニル）メタンチオ
ール ３４（１．０８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、２時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４２（９０
０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．６）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33
(s, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 2
H), 3.79 (s, 3H).
４−クロロ−２−メルカプトベンゾニトリル（４３）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、室温のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の化合物４２（９００ｍｇ、
３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を７０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗化合物４３（５２７ｍｇ
）を褐色固体として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.
13 (s, 1H).
メチル４−（（５−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）−３−ニトロベンゾエート（４
４）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物４３（５５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（９８８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０
℃に加熱し、１０分間撹拌した。これに、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート
２（５１５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を６０℃で添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた
固体を濾過し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ
て、化合物４４（７００ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.69 (s, 1H),
8.18-8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 H
z, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
メチル３−アミノ−４−（（５−クロロ−２−シアノフェニル）チオ）ベンゾエート（４
５）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、酢酸（１５ｍＬ）中の化合物４４（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、鉄粉（１．１２ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃に加熱
し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空
中で除去した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ
２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５（５００ｍｇ、７
８％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (
m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.8
6 (s, 3H).
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−４−クロロ安息香酸（４６）の
合成：
Figure 2021054872
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物４５（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
水（６ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．３２ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮
発性物質を真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５
ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約６．０まで酸性にした。得られた固体を
濾過し、エーテル（２×７ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４６（３７５ｍ
ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H
), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H).
３−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（４７）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４６（３７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（５６４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した
。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１．０まで酸性にした。得ら
れた固体を濾過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４７
（２８５ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.56 (br s, 2
H), 10.90 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H).
１−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（５４）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル２−フルオロ−６−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（４９）の合
成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル２，６−ジフルオロベンゾエート
４８（１０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチ
オール ３４（８．９６ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０．８ｇ、６３．
９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０℃に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×
８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４９（７．５ｇ、４２
％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.53-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
メチル２−フルオロ−６−メルカプトベンゾエート（５０）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、室温のトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中の化合物４９（７．５ｇ、
２４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６０〜６５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を除去し、真空中で乾燥させて、化合物
５０（４．６ｇ）を褐色シロップ状物として得た。粗製物をさらに精製することなく次の
ステップに持ち越した。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）。
メチル２−フルオロ−６−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ
）ベンゾエート（５１）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエ
ート ２（４．５ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物５０（４．６ｇ、粗製
）、炭酸セシウム（１１ｇ、３３．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０〜６５℃に加熱
し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（
６００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（２×２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物５１（７ｇ、８５％）を
黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz,
1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
, 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
メチル２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−６−フルオ
ロベンゾエート（５２）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物５１（７．０９ｇ、１９．１７ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を室温で添加し、オートクレーブ内
、８０ｐｓｉの水素下で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、反応混合物をセライトに通して濾過し、４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）で摩砕
し、真空中で乾燥させて、化合物５２（５ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た
。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 M
Hz): δ 7.45-7.36 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 5.71 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−６−フルオロ安息香酸（５３）
の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、９０ｍＬ）中の化合物５２（５ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．１３ｇ、７４．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加
し、１６時間撹拌し、８０℃に５時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ Ｈ
ＣｌでｐＨ約４まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物５
３（４ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.89 (br s, 1H),
7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 6.63 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 5.75 (br s, 2H).
１−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（５４）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物５３（４ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１０．５６ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した
。残留物を氷冷水（８０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性にした。沈殿
した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物５４（３．３ｇ、８８％）をオフホワイ
トの固体として得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NM
R (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.33 (br s, 2H), 11.00 (s, 1H), 7.77 (s,
1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7
.29 (m, 1H).
２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（６１）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル−５−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（５６）の
合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２，５−ジフルオロベンゾエート
５５（１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオー
ル ３４（９８５ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３９ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得
た。粗製物を、５〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物５６（７００ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。Ｔ
ＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.86-6.82
(m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
メチル５−フルオロ−２−メルカプトベンゾエート（５７）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、室温のトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）中の化合物５６（７００ｍｇ、
２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６０〜６５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を除去し、真空中で乾燥させて、化合物
５７（３８０ｍｇ、８９％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.70-7.58 (m, 2
H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
メチル５−フルオロ−２−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ
）ベンゾエート（５８）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエ
ート ２（３５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物５７（３６０ｍｇ、１
．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６
０〜６５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た
。粗製物を、７〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物５８（５００ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。Ｔ
ＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 8.64 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.64-7.59 (m
, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
メチル２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−フルオ
ロベンゾエート（５９）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５８（５００ｍｇ、１．３６ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バル
ーン圧）下で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物をセライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で洗浄
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗
製物を得た。粗製物を、８〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物５９（３００ｍｇ、６６％）を淡黄色固体と
して得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.
30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.70 (s,
2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−５−フルオロ安息香酸（６０）
の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中の化合物５９（３００ｍｇ、
０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８８ｍｇ、４．４７ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで
ｐＨ約４まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物６０（１
８０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99-12.96 (m, 2H), 7.69 (d,
J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 H
z, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.64-5.61 (m,
2H).
２−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（６１）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物６０（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２８４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し
た。残留物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性にした。沈
殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物６１（８０ｍｇ、４７％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.70 (s,
1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48
(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H).
３−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（６８）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル４−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（６３）の合
成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−４−フルオ
ロベンゾエート ６２（２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−メトキシフェニ
ル）メタンチオール ３４（１．５８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１
８ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パージした。
これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、１２０
℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製
物を、７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、化合物６３（１．６ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ
：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ
8.01 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (
dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (
s, 3H), 3.80 (s, 3H).
メチル４−フルオロ−２−メルカプトベンゾエート（６４）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、室温のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中の化合物６３（２．２ｇ、７
．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、化合物６４（１．３３ｇ、
粗製）を褐色シロップ状物として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに
持ち越した。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）。
メチル４−フルオロ−２−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ
）ベンゾエート（６５）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエー
ト ２（１．２９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．９３ｇ、９
．０１ｍｍｏｌ）および化合物６４（１．２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５
５〜６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過して、粗製物を得た。粗製物
をペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物６５（１．５ｇ、６
８％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.53-7
.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)
.
２−（（４−カルボキシ−２−ニトロフェニル）チオ）−４−フルオロ安息香酸（６６）
の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の化合物６５（１．５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（６９０ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を室温で添加
し、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約６まで酸性にした。沈
殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物６６（１．２ｇ、８６％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46 (br s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.08-8.01 (
m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz,
1H).
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−４−フルオロ安息香酸（６７）
の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物６６（１．２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン
圧）下で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で除去して
、粗製物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で摩砕して、化合物
６７（１ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.96 (br s, 2H)
, 8.06-8.02 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H
), 5.67 (br s, 2H).
３−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（６８）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物６７（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、ＣＤＩ（１．６１ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４
まで酸性にした。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、エーテル（２×５ｍＬ）で洗
浄し、真空中で乾燥させて、化合物６８（７６０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MH
z): δ 13.24 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.69-7.66
(m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H).
４−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（７６）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル２，３−ジフルオロベンゾエート（７０）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ安息香酸 ６９（１ｇ
、６．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を０℃で添加し、３６時間
加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除
去した。残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ
）で約８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物７０（８００ｍｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.80 -
7.65 (m, 2H), 7.41-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
メチル３−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）チオ）ベンゾエート（７１）の合
成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７０（８００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオール ３４（２８２ｍｇ、５．１
１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）
で希釈し、エーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７１
（７５０ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.49-7.36 (m, 3H
), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (s,
2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H);
メチル３−フルオロ−２−メルカプトベンゾエート（７２）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、室温のトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）中の化合物７１（７５０ｍｇ、２
．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、７０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、化合物７２（１．１ｇ、粗
製）を無色液体として得た。粗製物を次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）。
メチル３−フルオロ−２−（（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）チオ
）ベンゾエート（７３）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物７２（５．９６ｇ、３．２０ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート ２（５．８ｇ、２．
９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．４１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８
０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物を氷冷水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、ヘキサン（２×１０ｍＬ
）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物７３（７．８ｇ、７３％）を淡黄色固体として
得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 50
0 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.75
(m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3
H), 3.77-3.64 (m, 3H).
メチル２−（（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−フルオ
ロベンゾエート（７４）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物７３（６７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルー
ン圧）下で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、化合物７４（５００ｍｇ、８１
％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m,
1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.59 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H),
3.79 (s, 3H).
２−（（２−アミノ−４−カルボキシフェニル）チオ）−３−フルオロ安息香酸（７５）
の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の化合物７４（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３７６ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル
（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ
（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真
空中で乾燥させて、化合物７５（３００ｍｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た
。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 500
MHz): δ 12.68 (br s, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7
.28 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H);
４−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（７６）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物７５（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（４７４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した
。残留物のｐＨを４Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にした。得られた固体を濾過し、ジエチル
エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物７６（１５０ｍｇ、５３
％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.38 (br s, 1H), 10.92 (s,
1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H).
７−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（８１）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル２−フルオロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−ニト
ロベンゾエート（７８）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロベ
ンゾエート ７７（９．０ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２−メルカプ
トベンゾエート １（６．９７ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．８２ｇ
、４５．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０℃に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７８（１１ｇ、７３
％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.0
4-7.92 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 6.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.88
(s, 3H), 3.73 (s, 3H).
メチル５−アミノ−２−フルオロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ
）ベンゾエート（７９）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物７８（１１ｇ、３０．１３ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）
下で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセ
ライトに通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で洗浄した。濾
液を真空中で除去して、化合物７９（６．５ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得
た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 8.01-7.88 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6
.72 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (
s, 3H).
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（８０）
の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、９０ｍＬ）中の化合物７９（６．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４ｇ、９７．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、
１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中
で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約４まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し
、真空中で乾燥させて、化合物８０（４．５ｇ、７５．６％）をオフホワイトの固体とし
て得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 13.19 (br s, 2H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.
39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m,
2H), 6.68 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (br s, 2H).
７−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（８１）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物８０（４．５ｇ、１４．６５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１１．８８ｇ、７３．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温
に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４にクエンチし、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて
、化合物８１（３．５ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.61
(br s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H).
７，９−ジフルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボン酸（８８）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
２，４，６−トリフルオロ−３−ニトロ安息香酸（８３）の合成：
Figure 2021054872
０℃の２，４，６−トリフルオロ安息香酸 ８２（１５ｇ、８５．２２ｍｍｏｌ）に、
発煙硝酸（２０ｍＬ）を１０分間滴下添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物８３（２０ｇ）を淡黄色液体として得た。ＴＬ
Ｃ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．０５ｍＬのＣＨ３ＣＯＯＨ（Ｒｆ：０．２）；1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.12 (br s, 1H), 7.83 (td, J = 10.5,
2.1 Hz, 1H).
メチル２，４，６−トリフルオロ−３−ニトロベンゾエート（８４）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物８３（２０ｇ）の撹拌溶液に、
濃硫酸（２０ｍＬ）を０℃で２０分間滴下添加し、４８時間加熱還流した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（５００
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜８％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して
、化合物８４（１４ｇ、２ステップで７０％）を淡黄色シロップ状物として得た。ＴＬＣ
：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
7.88 (td, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
メチル２，６−ジフルオロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３
−ニトロベンゾエート（８５）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の化合物８４（１４ｇ、５９．５７ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、メチル２−メルカプトベンゾエート １（１１．１ｇ、６６．０７ｍｍ
ｏｌ）、炭酸セシウム（３８．７７ｇ、１１９．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に
加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、化合物８５（１４．５ｇ、６４％）を黄色シロップ状物とし
て得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6,
500 MHz): δ 7.98 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.
59-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.3 Hz,
1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル
）チオ）ベンゾエート（８６）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の化合物８５（１８ｇ、４６．９９）の撹
拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９ｇ、５０％湿潤）を室温で添加し、オートクレーブ（圧力５ｋｇ
／ｃｍ２）内、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。
濾液を真空中で濃縮して、化合物８６（１５．１ｇ、９１％）を無色半固体として得た。
ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz
): δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.76-6
.64 (m, 1H), 5.54-5.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２，６−ジフルオロ安息香酸（
８７）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２５０ｍＬ）中の化合物８６（１５．１ｇ、３９．４２ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（８．３ｇ、１９７．６１ｍｍｏｌ）を室
温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性
物質を真空中で除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗
浄した。水層のｐＨを４Ｎ ＨＣｌで約４まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水（
１００ｍＬ）、ペンタン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を、トルエン（１５０
ｍＬ）を使用してさらに乾燥させて、化合物８７（１１ｇ、７９％）をオフホワイトの固
体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 13.24 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H
), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
5.39 (br s, 2H).
７，９−ジフルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボン酸（８８）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物８７（１０ｇ、３０．７６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１４．９ｇ、８１．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去
した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約３に調整した。得ら
れた固体を濾過し、水（１００ｍＬ）、ペンタン（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（
１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物８８（２．８３ｇ、３０％）を赤レ
ンガ色固体として得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H
NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.19 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.73-7.6
6 (m, 2H), 7.58- 7.48 (m, 3H).
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸５−オキシド（８９）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の６（２．５ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．５９ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、
４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を、揮発
性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２
×５ｍＬ）、イソプロパノール（１０ｍＬ）で摩砕して、化合物８９（２．３ｇ、８７％
）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．０５ｍＬのＣＨ
３ＣＯＯＨ（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.36 (br s,
1H), 11.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7
.85-7.66 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz,
1H);
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸５，５−ジオキシド（９２）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキシレート（９０）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２０ｍＬ）中の６（５００ｍｇ
、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｎ２（Ｎ−ニトロソメチル尿素（０．９５ｇ
、９．２ｍｍｏｌ）＋ＫＯＨ（０．５１ｇ、９．２２ｍｍｏｌを使用してｉｎｓｉｔｕ調
製した）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物９０（４５０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 7
.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキシレート５，５−ジオキシド（９１）の合成：
Figure 2021054872
酢酸（２５ｍＬ）中の９０（５ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％過酸化
水素水溶液（１００ｍＬ）を０℃で添加し、５０℃に加温し、７２時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、得られた固体を濾過し、水（１００ｍＬ）、１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物９１（
３．５ｇ、６４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.58 (s, 1H), 8.09 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.93-7.83 (m, 3H), 3.88 (s, 3H);
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボン酸５，５−ジオキシド（９２）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（２：２：１、２５ｍＬ）中の化合物９１（３．５
ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３ｇ、３３．１
２ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間少量ずつ添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（
２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にした。得られた固体を濾過し、
イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物９２（２．
８ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.65 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H
), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03-7.82 (m, 6H).
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８カルボン酸５，５−ジオキシド（９５）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキシレート（９３）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の９−メチル−１１−オキソ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸 ２０（４００ｍ
ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｎ２［ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中
のＮ−ニトロソメチル尿素（７２３ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）＋３０％ＫＯＨ溶液（１０
０ｍＬ）を使用してｉｎｓｉｔｕ調製した］を０℃で添加し、３時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、こ
れをジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物９３（３
００ｍｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.40 (s, 1H), 7.83-
7.79 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.
58 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９５．０８％；２９９．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃ
ｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３
８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液
、１．２ｍＬ／分）。
メチル９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキシレート５，５−ジオキシド（９４）の合成：
Figure 2021054872
酢酸（４ｍＬ）中の９３（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％過酸
化水素（８ｍＬ）を０℃で添加し、６０℃に加温し、７２時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹
拌し、得られた固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物
９４（２１０ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.86 (s, 1H
), 7.94-7.89 (m, 3H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
3.83 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：９４．２４％；３３１．９（Ｍ＋＋１
）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．
７μｍ）；ＲＴ２．２２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．
０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（９５）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：２：１、２０ｍＬ）中の化合物９４（２３０ｍｇ、０
．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ
）を０℃で１０分間少量ずつ添加し、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ
）で希釈し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性にした。得られた固体を濾過し、水（２０
ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物９５（２１０ｍｇ、９５％）をオフホワイ
トの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NM
R (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.62 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.97-7.84
(m, 4H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3
H). ＬＣ−ＭＳ：９６．０６％；３１７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ Ｓｅｌｅｃ
ｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ１．６８分。２．５ｍ
Ｍ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶
液、０．８ｍＬ／分）。
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１０４）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（９７）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、０℃の１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン ９６（５
ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）に、濃硫酸：トリフルオロ酢酸（１：２、４５ｍＬ）を添加し
た。これに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．６１ｇ、４８．３７ｍｍｏｌ）を１５分間
少量ずつ添加し、室温に加温し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過し、水（
１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製物を得た。粗製物を、１〜２％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
して、化合物９７（５．１ｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．８）；ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 7.96 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9
.2 Hz, 1H), 22.35 (m, 3H);
メチル２−（（４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェニル）チオ）ベンゾエート（９
８）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の化合物９７（５．１ｇ、２１．７９ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１０．６２ｇ、３２．６７ｍｍｏｌ）、メチル２−メ
ルカプトベンゾエート １（４．０３ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００
ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）およびジエチルエーテ
ル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物９８（７．０ｇ、８４％）をオ
フホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.09-7.85 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H),
7.34 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H),
3.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９８．９８％；３８３．２（Ｍ＋２）＋
；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．５ｕｍ）；
ＲＴ４．９９分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）。
メチル２−（（２−アミノ−４−ブロモ−３−メチルフェニル）チオ）ベンゾエート（９
９）の合成：
Figure 2021054872
酢酸（１００ｍＬ）中の化合物９８（７ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉
（１０．２ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセラ
イトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希
釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮してオフホワイトの固体としての化合物９９（５．８ｇ、９０％）にし
た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９８．３１％
；３５３．９（Ｍ＋＋２）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（
５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ３．０６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％Ａ
ＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
２−（（２−アミノ−４−ブロモ−３−メチルフェニル）チオ）安息香酸（１００）の合
成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、１２０ｍＬ）中の化合物９９（４．８ｇ、１３．６３ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．７２ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ）を室温
で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４〜５
まで酸性にした。得られた固体を濾過し、（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、
化合物１００（４ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９８．８２％；３３９．９（Ｍ＋＋２）
；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７
μｍ）；ＲＴ２．６７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０
２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
８−ブロモ−９−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オ
ン（１０１）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１００（４．７ｇ、１３．９０ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１３．５０ｇ、８３．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２
４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で
除去した。残留物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌを使用して約２に調整した。沈殿した固体を濾
過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１０１（３ｇ、６８％）を
白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）1H NMR (
DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.36 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.49
(m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 2.41 (s, 3H);
メチル９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキシレート（９３）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、スチールボンベ内のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物１０１（１．５
ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｄｐｐｆ（２５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、酢
酸ナトリウム（１．１５ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０５ｍｇ、０
．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、ＣＯガス雰囲気（１５０ｐｓｉ）下で１００℃に加熱
し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセ
ライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜２
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、化合物９３（１．１ｇ、７９％）を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９８．１８％；２９９．９（Ｍ＋１）＋；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ２．３８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
メチル９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキシレート５，５−ジオキシド（９４）の合成：
Figure 2021054872
１，２ジクロロエタン：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１：２、４０ｍＬ）中の化合物９３
（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．３５ｇ、１１．０
３ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物９４（１ｇ、８３％）を白色固体とし
て得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 10.87 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 4H), 7.83 - 7.78 (m, 1H),
7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：
９８．１０％；３３２．０（Ｍ＋１）＋；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１６分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（９５）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、１８ｍＬ）中の化合物９４（１．０７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４０７ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添
加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にした。
沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥
させて、９５（９５０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.63 (br s, 1
H), 10.85 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.83 -7.78 (m, 1H), 7.67 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９８．６７％；３１７．９（Ｍ＋
１）＋；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、
２．７μｍ）；ＲＴ１．８１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
７−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１０５）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）−２−メチル−５−
ニトロベンゾエート（１０２）の合成：
Figure 2021054872
酢酸（２５ｍＬ）中のメチル５−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニ
ル）チオ）−２−メチルベンゾエート １６および１７（４ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（２０ｍＬ）を０℃で添加し、７０℃に加熱し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で
希釈し、ｐＨを、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を使用して約７に調整し、ＥｔＯ
Ａｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物１０２（１．２ｇ）を黄色シロップ状物と
して得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ：３４．
０５％；３９２．１（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、（５０×３．
０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ４．２６分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ：０
．８ｍＬ／分）。
メチル５−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）−２−
メチルベンゾエート（１０３）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物１０２（５００ｍｇ、１．２７ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、５０％湿潤）を水素雰囲気（バルー
ン圧）下、室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を
真空中で除去して、粗化合物１０３（３００ｍｇ、２ステップにわたって６０％）を黄色
シロップ状物として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ
−ＭＳ：９８．２０％；３６４．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐ
ｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４５分。０．０２５％
ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）
。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (dd, J = 7.8,1.1 Hz, 1H), 7.84
- 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7
.28 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H
);
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）スルホニル）−２−メチル安息香酸（１
０４）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中の化合物１０３（１．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（６９２ｍｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）を室温で
添加し、加熱還流し、３２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にした。
沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物１０４（６００ｍｇ、５９％）をオ
フホワイトの固体として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに持ち越し
た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；ＬＣ−ＭＳ：８１．８２％
；３３５．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（
５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％Ａ
ＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 13.12 (br s, 1H), 8.05-7.97 (m, 1H), 7.74 (td, J =
7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J =
7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.13 (br s, 2H), 2.3
3 (s, 3H);
７−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１０５）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物１０４（６５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１．５９ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加
温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２まで酸性にした。得られた固体を濾過し、さらに乾燥させ、真空
中で乾燥させて、化合物１０５（３５０ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た
。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：７１．５３％
；３１７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（
５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％Ａ
ＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
７−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１１７）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（６２）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸 １
０６（２０ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（１００ｍＬ）を０℃で２０
分間滴下添加し、加熱還流し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物６２（１
６．５ｇ、７８％）を淡黄色油状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．８）。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.88 (dd, J = 8.8, 6.2
Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.5, 2.6
Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
メチル２−エチル−４−フルオロベンゾエート（１０７）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の臭化亜鉛（ＩＩ）（１９．３ｇ、８５．
７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルマグネシウムブロミド（２８．６ｍＬ、８５．８３
ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液）を１０分間滴下添加した。反応混合物を−７８℃に冷却
し、Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２（３．１３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および化合物６２（１０
ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液
（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物
を、２〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物１０７（６．５ｇ、８３％）を淡黄色液体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
: δ 7.86 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz,
1H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.92 (q, J =
7.4 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
メチル２−エチル−４−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（１０８）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、０℃の濃硫酸（１００ｍＬ）中の化合物１０７（６．５ｇ、３５．７
１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、発煙硝酸（１．５ｍＬ、３５．７０ｍｍｏｌ）を５分間滴下
添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽
出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗
製物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、化合物１０８（１．８ｇ、２２％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.52 (
d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.0
1 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
メチル２−エチル−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−ニトロ
ベンゾエート（１０９）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１０８（１．８ｇ、７．９２ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、メチル２−ヒドロキシベンゾエート １（１．４６ｇ、８．７２ｍｍ
ｏｌ）、炭酸セシウム（３．９０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温
し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（
１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２
〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、化合物１０９（２．４ｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.59 (s,
1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 3.87 (s,
3H), 3.70 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz
, 3H).
メチル５−アミノ−２−エチル−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）
ベンゾエート（１１０）の合成：
Figure 2021054872
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１０９（２．４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を
５分間排気し、不活性雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、５０％湿潤）を室温で添加
し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で
洗浄した。粗製物を、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、化合物１１０（１．４ｇ、６３％）を白色固体として
得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 40
0 MHz): δ 7.95 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.27
-7.20 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.88
(s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J =
7.4 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９７．１６％；３４５．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃ
ｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．８
８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液
、１．２ｍＬ／分）。
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−エチル安息香酸（１１１）
の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）中の化合物１１０（１．４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（８５２ｍｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）を室温で
１０分間少量ずつ添加し、加熱還流し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−Ｍ
Ｓによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し、水層のｐＨを２Ｎ
ＨＣｌで約３まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（
３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１１１（１．０ｇ、７８％）をオフホ
ワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H-N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.38-12.60 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1
.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.24 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.19 (td
, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.33 (
br s, 2H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９９．３６％；３１７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０９分。０．０２５
％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分
）。
７−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（１１２）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１１１（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＣＤＩ（１．５３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残
留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、ｐＨを、２Ｎ ＨＣｌを使用して約２に
調整した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真
空中で乾燥させて、化合物１１２（７１０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ
：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
13.12 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 1H),
7.56-7.42 (m, 4H), 2.85 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 H
z, 3H).
７−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１１３）の合成：
Figure 2021054872
１，２ジクロロエタン：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１：２、４０ｍＬ）中の化合物１１
２（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．４
９ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（２６．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温
で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターし、完了後、
揮発性物質を真空中で除去した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）、ヘキサン（２
０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１
１３（６５０ｍｇ、８４％）を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.39 (s, 1H), 8.0
0-7.95 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 2.91
(q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ：８６．０
２％；３３１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８
、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
７−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１２４）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（１１５）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、硫酸（１４ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−２−メトキシベンゾエー
ト １１４（１０ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硝酸（０．９０ｍＬ、２１．
７３ｍｍｏｌ）と硫酸（１ｍＬ）の混合物を−５℃で添加し、５分間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたものを氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、
ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液
（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製
物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製して、化合物１１５（５ｇ、４０％）を無色シロップ状物として
得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.
01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
メチル２−メトキシ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−ニト
ロベンゾエート（１１６）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１１５（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、メチル２−メルカプトベンゾエート １（４ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）、炭
酸セシウム（８．５ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、４時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２５０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物１１６（６ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.80 (s, 1H),
7.94-7.92 (m, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 6
.30 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
メチル５−アミノ−２−メトキシ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ
）ベンゾエート（１１７）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１１６（６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧
）下で２０時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
セライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物１１７（２ｇ、３６％）を粘着性固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (dd, J = 7.
8, 1.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.14 (m,
1H), 7.13 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H),
3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９５．７５％；３４
７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×
３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：
ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−メトキシ安息香酸（１１８
）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２５ｍＬ）中の化合物１１７（２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．６９ｇ、４０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加
し、８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニター
し、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。水層のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２ま
で酸性にした。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥
させて、化合物１１８（１．４ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：
４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
13.19 (br s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H
), 7.24 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 0
.8, 8.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９６．６５％；３１９．９（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２
．７μｍ）；ＲＴ１．８１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０
．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
７−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸（１１９）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物１１８（１．３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１．９５ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加
温し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を
真空中で除去した。残留物のｐＨを、６Ｎ ＨＣｌを使用して約２に調整した。沈殿した
固体を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物１１９（１ｇ、８２％）をオフ
ホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.41 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.71
-7.67 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.81 (s, 3H);
７−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１２０）の合成：
Figure 2021054872
１，２ジクロロエタン：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１：２、４０ｍＬ）中の化合物１１
９（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．１７ｇ、
９．９６ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（３７．３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添
加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発
性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で摩砕し、
真空中で乾燥させて、化合物１２０（７００ｍｇ、６４％）をオフホワイトの固体として
得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；２回ＴＬＣ溶出した；
H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, DMSO-d6): δ 13.37 (br s, 1H), 11.25 (s, 1
H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H),
7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.90 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９５．４９％；３
３３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
７−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１３０）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
２−クロロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−ニトロ安息香
酸（１２２）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安
息香酸 １２１（５ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２−メルカプトベン
ゾエート １（４．２ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１ｇ、９．５４ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗
浄した。水層のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
粗製物を得た。粗製物を、１〜２ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物１２２（４ｇ、４８％）を黄色固体として得
た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）。1H-NMR (DMSO-d6, 500
MHz): δ 13.97 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.77-7
.69 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 3.75 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔイオン
トラップ）：７７．３９％；３６６．１（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ
−１８（５０×３．０ｍｍ、２．５ｕｍ）；ＲＴ３．１８分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
２−クロロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）−５−ニトロ
安息香酸（１２３）の合成：
Figure 2021054872
１，２ジクロロエタン：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１：２、４０ｍＬ）中の化合物１２
２（４ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（７ｇ、３２
．７２ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物
を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを
２Ｎ ＨＣｌで約２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１２３（３．１
ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.53 (br s, 1H), 8.47
(s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99-7.85 (m, 3H), 3.76
(s, 3H);ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔイオントラップ）：９９．６４％；３９７．９（
Ｍ−１）＋；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．５ｕｍ）
；ＲＴ２．９７分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
５−アミノ−２−クロロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホニル）
安息香酸（１２４）の合成：
Figure 2021054872
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物１２３（２．９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、塩化第一スズ（４．１ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０℃に加熱し、１
６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で
除去した。残留物に水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し
た。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１２４
（１．２ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.66 (br s, 1H)
, 8.26 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H)
, 7.77 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H)
, 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.86 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ
：９２．２５％；３６９．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓ
ｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０９分。０．０２５％ＴＦＡ
水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）スルホニル）−２−クロロ安息香酸（１
２５）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中の化合物１２４（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．１ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）を室温で少量ず
つ添加し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去した。水層のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にし
た。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗化合物１２５（８００ｍｇ、８３％
）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．３）。
７−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１２６）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１２５（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１．８５ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に
加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質
を真空中で除去した。残留物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌを使用して約２に調整した。沈殿し
た固体を濾過し、水（２×２０ｍＬ）、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥さ
せて、化合物１２６（５００ｍｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：
２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
14.08 (br s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.96-7.85 (m,
2H), 7.74 (s, 1H);ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔイオントラップ）：８６．３３％；
３３６．０（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、
２．５ｕｍ）；ＲＴ６．５７分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；１．０ｍＬ
／分）。
９−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１３５）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
１−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−ニトロベンゼン（１２８）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、濃硫酸（１５０ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−２−ニトロベンゼン
１２７（５ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．６
ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加し、６０℃に加熱し、１６時間撹拌した
。反応物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物
を得た。粗製物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物１２８（４．９ｇ、７０％）を得た。ＴＬＣ：５％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
メチル３−アミノ−２，４−ジクロロベンゾエート（１２９）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、スチールボンベ内のＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（４：１、１００ｍＬ）中
の化合物１２８（７．５ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１
２ｍＬ、８３．３３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．５３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）２（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、ＣＯガス雰囲気（１５０ｐ
ｓｉ）下で１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得
た。粗製物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、化合物１２９（５ｇ、８２％）を得た。ＴＬＣ：３０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.34
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3
.83 (s, 3H);
メチル２，４−ジクロロ−３−ニトロベンゾエート（１３０）の合成：
Figure 2021054872
氷酢酸（２５ｍＬ）中の化合物１２９（５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３
０％Ｈ２Ｏ２（２５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ
（２００ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して、化合物１３０（４．１ｇ、７３％）を褐色固体として得た。ＴＬＣ：３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (d
, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H);
メチル２−クロロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−３−ニトロ
ベンゾエート（１３１）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１３０（４．１ｇ、１６．４０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２−メルカプトベンゾエート １（２．７５ｇ、１６．４
０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６ｇ、４９．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加
温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して白色固体としての化合物１３１（１ｇ、
１６％）にした。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。1H NMR (DM
SO-d6, 400 MHz): δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8,
1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43 (
td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 3.92 (
s, 3H), 3.86 (s, 3H);
メチル３−アミノ−２−クロロ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）
ベンゾエート（１３２）の合成：
Figure 2021054872
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物１３１（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（
７３４ｍｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０℃に加熱し、４時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し、残留物を
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１３２（７
００ｍｇ、７６％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（Ｒｆ：０．７）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.97 (br d, J = 7.5
Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.26 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d
, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76-5.73 (m, 2H
), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９０．６１％；３５１．８（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２
．７μｍ）；ＲＴ２．８２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０
．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−クロロ安息香酸（１３３）
の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の化合物１３２（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（８３７ｍｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）を室温
で１０分間少量ずつ添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約２に調整し、
ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して白色固体としての化合物１３３（５００ｍｇ、７８％）にした。ＴＬＣ
：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.29 (br s, 2H), 7.97 (dd, J = 7.8,
1.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7
.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (br s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：
９４．６５％；３２３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９８分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
９−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸（１３４）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１３３（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．３０ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去
した。残留物のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを使用して約２に調整した。沈殿した固体を濾過し
、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１３４（３００ｍｇ、６
９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.62 ( br s, 1H), 10.41 (
s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H);ＬＣ−
ＭＳ：９３．５１％；３０５．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒ
ｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０２分。０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
９−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１３５）の合成：
Figure 2021054872
１，２ジクロロエタン：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１：２、２０ｍＬ）中の化合物１３
４（２９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（６２２
ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（１０．７０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を
室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質
を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して、化合物１３５（２３０ｍｇ、７２％）を褐色固体として得た。ＴＬＣ：４０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.0
8 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98-7.89
(m, 3H), 7.85 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H
);ＬＣ−ＭＳ：９９．６１％；３３５．９（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｅ
ＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ１．１５分。２．５ｍＭ ＮＨ
４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．
８ｍＬ／分）。
１１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１４３）の合成：共通中間
体
Figure 2021054872
メチル４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１３７）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
ル）安息香酸 １３６（２０ｇ、９６．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（１８．８
５ｍＬ、１９２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間滴下添加し、加熱還流し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した
。残留物を氷冷水（３００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化
合物１３７の混合物（１０．８ｇ、５１％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.
96 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.
68 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H);
メチル４−フルオロ−５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１３８）
の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、０℃の濃硫酸（３０ｍＬ）中の化合物１３７（１０．８ｇ、４８．６
４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、発煙硝酸（１５ｍＬ）を０℃で３０分間滴下添加し、６５℃
に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物を０℃に冷却し、氷冷水（３００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）およ
びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１３８（３．５ｇ、２７％）を
無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d,
J = 11.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H);
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−５−ニトロ−２−（トリ
フルオロメチル）ベンゾエート（１３９）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−５−ニトロ−２−（ト
リフルオロメチル）ベンゾエート １３８（４．００ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、メチル２−メルカプトベンゾエート １（２．５２ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）およ
び炭酸セシウム（７．３２ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２００
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜７％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して
、化合物１３９（５ｇ、８１％）を黄色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (s, 1
H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)
, 3.74 (s, 3H);
メチル５−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）チオ）−２−（トリ
フルオロメチル）ベンゾエート（１４０）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１３９（５ｇ、１２．０４ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）
下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物をセライトに通して濾過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で溶出
した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４０
（３．５ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (dd, J = 7.
8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H),
7.15 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.88
(s, 3H), 3.84 (s, 3H);
５−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−２−（トリフルオロメチル）安
息香酸（１４１）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）中の化合物１４０（３．５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．９０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で
添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテ
ル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性にした。沈殿し
た固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物１４１（２．８ｇ、８６％）をオフホワイ
トの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13.32 (br s, 2H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.4
Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.15 (s
, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (br s, 2H);
１１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（１４２）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１４１（２．６ｇ、７．２８ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（５．９０ｇ、３６．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、６０℃に
加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質
を真空中で除去した。残留物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨを、６Ｎ ＨＣｌ
を使用して約２に調整した。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物１４２
（７１０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
Ｒｆ：０．３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (br s, 1H), 11.04
(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.64-7.45 (m, 4H);
１１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１４３）の合成：
Figure 2021054872
１，２ジクロロエタン：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１：２、１００ｍＬ）中の化合物１
４２（１．９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．６
ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添
加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発
性物質を真空中で除去した。得られた固体を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固
体を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、セライトに通して濾過した
。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得、これをｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）で摩砕し、真
空中で乾燥させて、化合物１４３（１．６ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た
。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6): δ 11.85 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.97-7.87
(m, 2H), 7.78 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．８７％；２８９．９（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ２．０８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１４４）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
４−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド（１４４）の合成：
Figure 2021054872
１，２ジクロロエタン：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１：２、１２ｍＬ）中の４−フルオ
ロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８
−カルボン酸 ７６（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム（６６３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（１０．７ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後
、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、化合物１４４（２２０ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MH
z): δ 13.91-13.44 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H
), 7.94-7.84 (m, 3H), 7.77-7.64 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．７０％；３２０．
０（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２
．６ｕｍ）；ＲＴ１．２７分、２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ
＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−
カルボン酸（１４９）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−３−ニトロベンゾエート（１４
６）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエ
ート ２（５ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２−ヒドロキシベンゾエー
ト １４５（４．２ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．９８ｇ、２７．６４
ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体
を濾過し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１４６（
６．２ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.11
(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80
(td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s
, 3H).
メチル３−アミノ−４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ベンゾエート（１４
７）の合成：
Figure 2021054872
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１４６（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を５分
間排気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、５０％湿潤）をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、水
素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、
反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
化合物１４７（１．４ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.84 (d
d, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (t,
J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 3.80 (s
, 3H), 3.74 (s, 3H).
３−アミノ−４−（２−カルボキシフェノキシ）安息香酸（１４８）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）中の化合物１４７（１．４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９７６ｍｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を室温で
添加し、加熱還流し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にした。沈
殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾
燥させて、化合物１４８（７００ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬ
Ｃ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 7.86 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H)
, 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−
カルボン酸（１４９）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１４８（７００ｍｇ、２．５６ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．０７ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除
去した。残留物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌを使用して約２まで酸性にした。沈殿した固体を
濾過し、ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１４９（４５
０ｍｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.03 (br s, 1H),
10.65 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H),
7.67-7.61 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H).
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン−８−カルボン酸（１５３）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル２−（４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノキシ）ベンゾエート（１５０）
の合成
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物９７（１．５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、メチル２−ヒドロキシベ
ンゾエート １４５（９７４ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０℃に加熱し
、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水
（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ
）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１５０（１．１ｇ、４８％）を淡褐色固体とし
て得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 40
0 MHz): δ 7.94 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.45
(td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.
65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９７
．４２％；３６４．０（Ｍ−１）＋、３６５．９（Ｍ−２）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅ
ｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ３．７８分。２．５ｍＭ
ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液
、０．８ｍＬ／分）。
８−ブロモ−９−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−
オン（１５１）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、酢酸（３０ｍＬ）中の化合物１５０（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、鉄粉（６７６ｍｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃に加
熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
をＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して淡褐色固体として
の化合物１５１（７５０ｍｇ、９１％）にした。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.17 (s, 1H), 7.72 (dd,
J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1
H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H);ＬＣ
−ＭＳ：９２．００％；３０５．９（Ｍ＋＋２）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ
Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ３．１０分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯ
ＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ
／分）。
メチル９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
オキサゼピン−８−カルボキシレート（１５２）の合成：
Figure 2021054872
スチールボンベ内のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の化合物１５１（８００ｍｇ、２．６３ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｄｐｐｆ（１４５．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウ
ム（６４７ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ
）を室温で添加し、ＣＯガス雰囲気（８０ｐｓｉ）下で１２０℃に加熱し、２４時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾
過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化
合物１５２（５００ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.09 (s, 1H), 7.73 (dd, J
= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 3.81 (s,
3H), 2.45 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９７．３７％；２８３．９（Ｍ＋＋１）；（カラ
ム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．６
８分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ
４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
９−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン−８−カルボン酸（１５３）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２４ｍＬ）中の化合物１５２（５５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２４５ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を室温で
添加し、１６時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約３〜４
まで酸性にした。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）、
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１５３（３１０ｍ
ｇ、６０％）を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.03 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H
), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.39-7.26 (m,
3H), 2.47 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９９．９５％；２６９．９（Ｍ＋＋１）；（カラ
ム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ１．１
７分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ
４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
７−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン−８−カルボン酸（１５５）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
２−クロロ−４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−５−ニトロ安息香酸（１
５４）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安
息香酸 １２１（５ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２−ヒドロキシベン
ゾエート １４５（３．８ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．８ｇ、４５
．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２
×１００ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ
（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を
使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５４（６ｇ、７５％
）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．３）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.79 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H),
8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.52 (td, J =
7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H)
, 3.69 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔイオントラップ）：９４．８０％；３５
２．７（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（５０×３ｍｍ、
２．５μｍ）；ＲＴ３．０２分。２．５％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分
）。
７−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン−８−カルボン酸（１５５）の合成：
Figure 2021054872
酢酸（６０ｍＬ）中の化合物１５４（６ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉
（９．５ｇ、１７０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。
残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを６Ｎ ＨＣｌで約２に調整した。沈殿した固体
を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物１５５（４ｇ、８１％）をオフホワイトの固体と
して得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 13.46 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8
, 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉ
ｌｅｎｔイオントラップ）：９３．４４％；２８９．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓ
ｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（５０×３ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ２．５８分。２．５
％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
１１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸（１５８）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−５−ニトロ−２−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾエート（１５６）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１３８（３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、メチル２−ヒドロキシベンゾエート １４５（１．７ｇ、１１．２３ｍ
ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．４９ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加
温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水
（５００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサン（２×５０
ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１５６（３．５ｇ、７８％）を淡黄色固体
として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400 M
Hz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.8
0 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.90
(s, 3H), 3.68 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９９．３７％；３９９．９（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ
）；ＲＴ２．８０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５
％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
メチル１１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシレート（１５７）の合成：
Figure 2021054872
酢酸（５０ｍＬ）中の化合物１５６（３．３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄
粉（４．６ｇ、８２．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し、残留
物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃
縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５７（１．９ｇ、
６８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）
。ＬＣ−ＭＳ：９８．０４％；３３８．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５５分。０．０
２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ
／分）。
１１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸（１５８）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中の化合物１５７（２．２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３７ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で
１０分間少量ずつ添加し、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し
、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性にし、２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空
中で乾燥させて、化合物１５８（１．８ｇ、８６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13
.70 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1
.6 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.3
7 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９９．９２％；３２１．９（Ｍ−１
）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）
；ＲＴ０．９４分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．
５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）；
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
−８−カルボン酸（１６３）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−ニトロベンゾエー
ト（１６０）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１３ｍＬ）中のメチル２−アミノベン
ゾエート １５９（５ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルア
ミン（１８ｍＬ、１０３．４６ｍｍｏｌ）、メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエー
ト ２（９．８７ｇ、４９．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、密封管内で１２０℃に加熱
し、１４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をジ
エチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１６０（２．９ｇ、２６％
）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11-7.94
(m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m,
1H), 3.87 (s, 6H).
メチル３−アミノ−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ベンゾエー
ト（１６１）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物１６０（５ｇ、１５．１５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、５０％湿潤）を室温で添加し、水素雰囲
気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６００
ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル
：ｎ−ペンタン（１：２、３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１６１（２
．７ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 7.91 (dd, J =
8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.21 (s, 2
H), 6.95 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 5.18 (s, 2H
), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
３−アミノ−４−（（２−カルボキシフェニル）アミノ）安息香酸（１６２）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２．５：１、２１０ｍＬ）中の化合物１６１（２．７ｇ、９．００ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．４ｇ、８１．００ｍｍｏｌ）を室
温で添加し、６５℃に加熱し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約４まで酸性に
した。沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１
６２（２．４ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.65 (br s, 2H
), 9.20 (br s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m,
1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.5, 0.7
Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 5.08 (br s, 2H).
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
−８−カルボン酸（１６３）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物１６２（２．４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（５．８ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した
。残留物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌを使用して約２に調整した。沈殿した固体を濾過し、ｎ
−ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１６３（１．９ｇ、８５
％）を淡緑色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）
；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.66 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.2
6 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36 (t,
J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 17.4, 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J =
7.4 Hz, 1H).
５−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１７７）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）（メチル）アミノ）−３−ニトロ
ベンゾエート（１６４）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１６０（３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．９ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．８４
ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６４（２．７３ｇ、８８％）
を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NM
R (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.
26 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
メチル５−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［
１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１６５）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、酢酸（３６ｍＬ）中の化合物１６４（２．７３ｇ、７．９３ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、鉄粉（７ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、
４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃
縮して、粗製物を得た。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１６５（２ｇ、９１％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NM
R (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz,
1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
５−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１６６）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、８０ｍＬ）中の化合物１６５（２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９００ｍｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加
し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真
空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２に調整した。沈殿した固体を濾過し
、真空中で乾燥させて、化合物１６６（１．７ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として
得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 40
0 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.51
(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7
.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H).
５−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１６９）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル４−（エチル（２−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−ニトロベン
ゾエート（１６７）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物１６０（２．９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（６ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．０６
ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得、これをｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で摩砕して、化合物１６７
（２．８ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.05 (dd, J = 9.0, 2.0
Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1
H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (q,
J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1
Hz, 3H).
メチル５−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［
１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１６８）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、酢酸（４０ｍＬ）中の化合物１６７（２．８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、鉄粉（６．８ｇ、１２５．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し
、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２
Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中
で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１６８（２．２ｇ、９
６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.35 (br s, 1H), 7.70 (dd,
J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 5H), 1.11 (t,
J = 6.9 Hz, 3H).
５−エチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１６９）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６０ｍＬ）中の化合物１６８（２．１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（８９０ｍｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）を室温で
添加し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質
を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にした。沈殿した固体
を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１６９（１．６ｇ、８
０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s,
1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 19.7, 8.2
Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 1.12 (t, J =
7.0 Hz, 3H).
１１−オキソ−５−プロピル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１７２）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル３−アミノ−４−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）（プロピル）アミノ）
ベンゾエート（１７０）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチルメチル４−（（２−（メトキシカル
ボニル）フェニル）アミノ）−３−ニトロベンゾエート １６０（２ｇ、６．０６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．９ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（
１．１７ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１４時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜１０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化
合物１７０（１．２ｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (dd, J = 8.
9, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.48
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (td,
J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 1.73-1.63
(m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
メチル１１−オキソ−５−プロピル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１７１）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）中の化合物１７０（１．２ｇ、３．２２ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（２．８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加
熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で希釈し、セライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した
。濾液を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル：ペンタン（
１：１、５０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、最後にペンタン（３０ｍＬ）で洗浄して、化合物
１７１（７００ｍｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.34 (s,
1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (
m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15
-7.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.65 (br s, 2H), 1.54-1.55 (m, 2H)
, 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９３．５８％；３１０．９（Ｍ＋＋１
）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．
７μｍ）；ＲＴ２．４５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．
０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１１−オキソ−５−プロピル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１７２）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の化合物１７１（７００ｍｇ、２．２５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２８４ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を室温で
添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質
を真空中で除去した。残留物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約４まで酸性にし、３０分間撹拌し
た。沈殿した固体を濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１７
２（５５０ｍｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 12.81 (br s, 1H),
10.30 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.23 (dd, J =
9.0, 8.1 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (br d, J = 17
.6 Hz, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ：
９６．３８％；２９６．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１４分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−ブチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１７６）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル５−ブチル−１０−（４−メトキシベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１７４
）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル１０−（４−メトキシベンジル）−
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
−８−カルボキシレート １７３（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸
セシウム（１．２５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（触媒１０ｍｇ）、ブロモブタン
（１．４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、１１０℃に加熱し、２４
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１％ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物
１７４（３００ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡ
ｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d,
J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =
7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7
.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 5.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.80
(s, 3H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 1.56-1
.49 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ
：９１．６０％；４４５．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓ
ｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ３．０４分；０．０２５％ＴＦＡ
水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
メチル５−ブチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［
１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１７５）の合成：
Figure 2021054872
室温のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のメチル５−ブチル−１０−（４−メトキシベン
ジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジ
アゼピン−８−カルボキシレート １７４（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
を、６０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
揮発性物質を真空中で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１７５（２００ｍｇ、粗製）をオフ
ホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.32 (br s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H),
7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8
.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 3.81
(s, 3H), 3.77-3.58 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.8
2 (t, J = 7.3 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ：８９．４７％；３２５．３（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；Ｒ
Ｔ４．２６分；２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）。
５−ブチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１７６）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の化合物１７５（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、６０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約４まで酸性にし
、１０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（３０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）お
よびペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１７６（１１０ｍｇ、
５８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.30 (s,
1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.11
(t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86-3.64 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.40-1.29
(m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ＬＣ−ＭＳ：９９．００％；３１１．
０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．
０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−イソブチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１
，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１８５）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロベンゾエート（１７８）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下の２−ニトロ安息香酸 １７７（２０ｇ、１１９．６７ｍｍｏｌ）、
ｔ−ブタノール（５４０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（７８．３５ｇ、３５９．０
２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．９０ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加
温し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を
真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブ
ライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１７８（１９ｇ、７１％）
を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）
；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85-7.75
(m, 3H), 1.50 (s, 9H);
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノベンゾエート（１７９）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物１７８（１９ｇ、８５．１１ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、５０％湿潤）を室温で添加し、水素雰囲
気（バルーン圧）下、室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾
液を真空中で濃縮して、化合物１７９（１７ｇ、粗製）を無色シロップ状物として得た。
ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 7.64 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.73 (dd,
J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.56 (br s, 2H), 6.51-6.47 (m, 1H), 1.53 (
s, 9H);
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１８１）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸 １８０（１０ｇ、５４．０５
ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（２７０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（３５ｇ、１６
２．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温
に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、
ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、化
合物１８１（１４ｇ、粗製）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 8.30
-8.26 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H);
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−
３−ニトロベンゾエート（１８２）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物１８１（８ｇ、４２．４２ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（８２．９ｍＬ、８２．９０ｍｍｏ
ｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を０℃で添加し、４５分間撹拌し、化合物１７９（１５ｇ、
６２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン
（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製
物を得た。粗製物を、１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、化合物１８２（６ｇ、３４％）を黄色
液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (50
0 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00-
7.92 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.2
5 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 18H);
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）（イソブチ
ル）アミノ）−３−ニトロベンゾエート（１８３）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１８２（４ｇ、９．６５ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．２８ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（７１３
ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（８．４ｍＬ、４８．６６
ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で希釈し、
水（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）に
よって精製して、化合物１８３（１ｇ、２２％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ
：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
7.98 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59-
7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.6 H
z, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.5, 1.0 H
z, 1H), 3.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.49 (s, 9H),
1.14 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル
）（イソブチル）アミノ）ベンゾエート（１８４）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１８３（１．５ｇ、３．１９ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、５０％湿潤）を室温で添加し、水素雰
囲気（バルーン圧）下、室温で５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾
液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８４（１．４ｇ
、定量的）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．５）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz,
1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J =
8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 11.6,
8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86-1.8-0
(m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
５−イソブチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１
，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１８５）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の化合物１８４（１ｇ、２．
２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ、４５．５５ｍｍｏｌ）を
０℃で添加し、８０℃に加熱し、９時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（１０ｍＬ）を使用して約８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。水層の
ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約１に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１８５（５
００ｍｇ、６０％）を褐色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (br s, 1H), 10.31 (s,
1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m,
2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H);
５−アリル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１９０）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−８−カルボキシレート（１８６）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸 １６３（４
．５ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル中のジアゾメタン（Ｎ−
ニトロソメチル尿素（９．１ｇ、８８．５８ｍｍｏｌ）を５０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ
）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）の混合物に０℃で添加することにより新たに調製し
た）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、
反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合
物１８６（３ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H),
8.32 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H),
7.38-7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6
.95-6.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：８７．１３％；２６９．０（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２
．７μｍ）；ＲＴ２．０５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０
．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
メチル１０−（４−メトキシベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１７３）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート １８６（３
ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ
）、ＰＭＢＣｌ（２．１ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍｌ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製
物を、２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、化合物１７３（１．７ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.
8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H),
7.20-7.18 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6
.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)
;ＬＣ−ＭＳ：９４．６９％；３８９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５５分。０．０
２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ
／分）。
メチル５−アリル−１０−（４−メトキシベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１８８
）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル１０−（４−メトキシベンジル）−
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
−８−カルボキシレート １７３（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸
セシウム（１．５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（０．０５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）、３−ブロモプロパ−１−エン（１．３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を密封管内、室温
で添加し、１２０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８８（５５５ｍｇ
、８４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
7.67 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H),
7.48-7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6
.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.71-5.57 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 17.3, 1
.5 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.6 H
z, 1H), 4.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H);ＬＣ
−ＭＳ：９６．２３％；４２９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐ
ｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．８１分；０．０２５％
ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）
。
メチル５−アリル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［
１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート（１８９）の合成：
Figure 2021054872
室温のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のメチル５−アリル−１０−（４−メトキシベン
ジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジ
アゼピン−８−カルボキシレート １８８（５５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を
、６０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１８９（３００ｍｇ、７６％）を
オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．
３）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H),
7.62 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.29 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H
), 5.79-5.65 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 17.2, 1.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J
= 9.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.81 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９９．２７
％；３０９．０（Ｍ＋＋１）；カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（
５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３６分；０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％Ａ
ＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−アリル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４
］ジアゼピン−８−カルボン酸（１９０）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１５ｍＬ）中の化合物１８９（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で
添加し、７０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約４まで酸性にし、
１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（４０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍ
Ｌ）およびペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１９０（２００
ｍｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (br s, 1H), 10.3
5 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.8
0-5.66 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10
.4, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 2.4 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．５８％；２
９４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−（２−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１９４）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル１０−（４−メトキシベンジル）−１１−オキソ−５−（２−オキソエチル）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシ
レート（１９１）の合成：
Figure 2021054872
１，４ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１：２、４０ｍＬ）中のメチル５−アリル−１０−（
４−メトキシベンジル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート １８８（５００ｍｇ、１．１６ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、２，６−ルチジン（０．２７ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を２５℃で
添加し、続いて四酸化オスミウム（３．７５ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、ｔ−ブタノール
中０．４％溶液）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、室
温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を氷冷水（
１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物をナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物１９１（６００ｍｇ）を淡褐色
固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ：
４０．３４％；４３１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５３分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
メチル５−（２−ヒドロキシエチル）−１０−（４−メトキシベンジル）−１１−オキソ
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボ
キシレート（１９２）の合成：
Figure 2021054872
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル１０−（４−メトキシベンジル）
−１１−オキソ−５−（２−オキソエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシレート １９１（１．１５ｇ、粗製）の
撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０３ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し
、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応
混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を
、４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
１００〜２００メッシュ）によって精製して、化合物１９２（４００ｍｇ、２ステップに
わたって４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, J = 1.8 Hz
, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz
, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m,
3H), 7.16- 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.64 (d, J =
15.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H
), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 2H);
ＬＣ−ＭＳ：９４．５１％；４３２．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３５分。０．
０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍ
Ｌ／分）；
メチル１１−オキソ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）エチル）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシ
レート（１９３）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、室温のトリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）中のメ
チル５−（２−ヒドロキシエチル）−１０−（４−メトキシベンジル）−１１−オキソ−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキ
シレート １９２（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に加熱し、３時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去
して、粗製物を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃
縮して、２０３（４５０ｍｇ、１９３（主）と１９３Ａ（副）の混合物）をオフホワイト
の固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ
：８０．０１％；４０９．０（Ｍ＋＋１）、１２．２６％；３１３．１（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ
）；ＲＴ２．４０分、１．９１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５
％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
５−（２−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボン酸（１９４）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１４ｍＬ）中の化合物１９３および１９３Ａ（４３０ｍｇ、
化合物の混合物）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２２１ｍｇ、５．２６ｍｍｏ
ｌ）を室温で１０分間少量ずつ添加し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで約１
まで酸性にした。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物１９４（２５０ｍ
ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (br s, 1H), 10.30
(s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7
.14-7.08 (m, 1H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.54
-3.48 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９２．６２％；２９８．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓ
ｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．
６６分、０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶
液、１．２ｍＬ／分）；
６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸
（２１０）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
エチル４−（２−（メトキシカルボニル）ベンジル）−３−ニトロベンゾエート（１９７
）の合成：
Figure 2021054872
１，２ジメトキシエタン（７２ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）ベンゾエート
１９５（９ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８１ｇ、
１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１０分間パージした。これに、１，２
ジメトキシエタン：ＥｔＯＨ（２：１、１０８ｍＬ）に溶解した（４−（エトキシカルボ
ニル）−２−ニトロフェニル）ボロン酸 １９６（１０．６ｇ、４４．４１ｍｍｏｌ）お
よび２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（７２ｍＬ）を添加し、アルゴン雰囲気下、室温で１５分間
パージし、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質
を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、２〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１９７（５．６ｇ、４
１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.11 (dd, J =
8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (td, J =
7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7
.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
４−（２−カルボキシベンジル）−３−ニトロ安息香酸（１９８）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、６１５ｍＬ）中の化合物１９７（５．６ｇ、１６．２３ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（６．８２ｇ、１６２．３１ｍｍｏｌ）を
室温で１０分間少量ずつ添加し、６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣ
ｌで約１まで酸性にした。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物１９８（
３．２ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．１）；1H-NMR (CD3OD-d4, 400 MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (
t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 4.70 (s, 2H).
３−アミノ−４−（２−カルボキシベンジル）安息香酸（１９９）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１９８（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧
）下、室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃
縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥
させて、化合物１９９（８３０ｍｇ、９２％）を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ：１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.4
8 ( br s, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz,1H
), 7.31 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1
H), 7.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９１．０
７％；２７１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、（５
０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ２．５１分。０．０５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ、０
．８ｍＬ／分）。
６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸
（２００）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１９９（８３０ｍｇ、３．０６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．０２ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１８時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去
した。残留物のｐＨを、４Ｎ ＨＣｌを使用して約２に調整した。沈殿した固体を濾過し
、洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２００（５１５ｍｇ、６６％）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (
DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.93 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.74-7.67 (m,
2H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.42-7.38
(m, 1H), 7.34 (td J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：
９９．３１％；２５３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１
８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ２．７５分。０．０５％ＴＦＡ水溶液：Ａ
ＣＮ、０．８ｍＬ／分）。
１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−
３−カルボン酸（２１１）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル２−ブロモベンゾエート（２０２）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ安息香酸 ２０１（１５ｇ、
７４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（４ｍＬ、７５．０４ｍｍｏｌ）を０℃で５
分間滴下添加し、加熱還流し、１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２０２（１４ｇ、９３％）を無色シロップ状物と
して得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）。1H NMR (CDCl3,
400 MHz): δ 7.81-7.77 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H),
3.94 (s, 3H).
メチル２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（２０３）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル２−ブロモベンゾエート ２０２（
１４ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４２６ｍｇ、１
．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．５７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、エチ
ニルトリメチルシラン（１８．４ｍＬ、１３０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１
８．７ｍＬ、１３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で１５分間パージした。これに
、ヨウ化銅（１．２３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、Ｅｔ
ＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０３（
１１ｇ、７３％）の無色シロップ状物を得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．５）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92-7.88 (m, 1H), 7.60-7.55 (m
, 1H), 7.44 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.6, 1.3 Hz
, 1H), 3.92 (s, 3H), 0.27 (s, 9H).
メチル２−エチニルベンゾエート（２０４）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物２０３（４５ｇ、１９３．９６ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４０ｇ、２９０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し
、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライ
トに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で除去し
て、粗製物を得た。粗製物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物２０４（３１ｇ、３３％）を無色シロップ状
物として得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (CDCl3,
400 MHz): δ 7.97-7.91 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H),
7.47 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H),
3.38 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
メチル２−（１−（トリブチルスタンニル）ビニル）ベンゾエート（２０５）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の化合物２０４（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）
およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素
化トリブチルスズ（２０．４３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２．５時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗
製物を得た。粗製物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製して、化合物２０５（２８ｇ、５４％）を無色シロップ状物とし
て得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 7.87 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.4
Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.7, 0.9
Hz, 1H), 5.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3
.82 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 6H), 1.30-1.20 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 15H)
.
メチル４−ヨード−３−ニトロベンゾエート（２０７）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−ヨード−３−ニトロ安息香酸 ２０
６（１５ｇ、５１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（１５ｍＬ）を０℃で１０分間
滴下添加し、１６時間撹拌しながら室温に加温した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、化合物２０７（１３ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.45 (s,
1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H),
3.97 (s, 3H).
メチル４−（１−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）ビニル）−３−ニトロベンゾ
エート（２０８）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、密封管内の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物２０５（２５
ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル４−ヨード−３−ニトロベンゾエート ２
０７（１．８６ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８１３ｍｇ、１９．３５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、アルゴン下で２０分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２
ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２０８（１．３ｇ、７０％）無色シロッ
プ状物を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3
, 400 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69
-7.65 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5
.58 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
メチル３−アミノ−４−（１−（２−（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）ベンゾ
エート（２０９）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２０８（１００ｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、乾燥）を室温で添加し、水素雰囲気（バ
ルーン圧）下で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応
混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真
空中で濃縮して、化合物２０９（７０ｍｇ、７７％）を無色シロップ状物として得た。Ｔ
ＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):
δ 7.68 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.4 Hz,
1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2
H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.85 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.7
9 (s, 6H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
３−アミノ−４−（１−（２−カルボキシフェニル）エチル）安息香酸（２１０）の合成
：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の化合物２０９（１．４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．０７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、７０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約４まで酸性にした。
沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で
乾燥させて、化合物２１０（９００ｍｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。Ｔ
ＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz)
: δ 12.50 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (td,
J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.09
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.9
Hz, 3H).
１１−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−
３−カルボン酸（２１１）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２１０（９００ｍｇ、３．１５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した
。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約４に調整した。得られた固
体を濾過し、水（３０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥さ
せて、化合物２１１（７５０ｍｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；ＬＣ−ＭＳ：９６．８９％；２６７．
９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．
０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
６，１１−ジオキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カ
ルボン酸（２１６）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
メチル４−（２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）−３−ニトロベンゾエート（２１
３）の合成：
Figure 2021054872
ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏの混合物（１：１、５００ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−（
メトキシカルボニル）フェニル）ビニル）−３−ニトロベンゾエート ２１２（８ｇ、２
３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＭＮＯ４（３７ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）、硫酸水
素テトラブチルアンモニウム（７．９ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（９
．８ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を酢酸（２０ｍＬ）および１０％重硫酸ナトリウ
ム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、４０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、化合物２１３（４ｇ、５０％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.55 (s,
1H), 8.34 (dd, J = 18.0, 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.65 (m, 4H), 7.56 (d,
J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
メチル３−アミノ−４−（２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）ベンゾエート（２１
４）の合成：
Figure 2021054872
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（１：１、６０ｍＬ）中の化合物２１３（４ｇ、１１．６６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（６．５ｇ、１１６．４８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニ
ウム（６．１ｇ、１１５．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃に加熱し、４時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０
０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ
）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１４（２ｇ、５６％）を
淡緑色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）；1H-N
MR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =
7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H),
7.47-7.41 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4,1
.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
３−アミノ−４−（２−カルボキシベンゾイル）安息香酸（２１５）の合成：
Figure 2021054872
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、３０ｍＬ）中の化合物２１４（２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３４ｇ、３１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加
し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約４まで酸性にした。沈
殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で摩
砕し、真空中で乾燥させて、化合物２１５（１．５ｇ、８４％）をオフホワイトの固体と
して得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6
, 500 MHz): δ 13.04 (br s, 2H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7
.67 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.35
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J =
8.4 ,1.4 Hz, 1H).
６，１１−ジオキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カ
ルボン酸（２１６）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２１５（７５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２．１３ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に
加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質
を真空中で除去した。残留物を氷冷水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約４
に調整した。得られた固体を濾過し、水（３０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で
洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２１６（６００ｍｇ、８６％）をオフホワイトの固
体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMS
O-d6, 500 MHz): δ 13.30 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.19 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz,
1H).
化合物用アミン：
化合物の調製において使用される市販のアミン：
Figure 2021054872
アミンの調製：
４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（２２７）の
合成：
Figure 2021054872
５−（アジドメチル）−２−クロロチアゾール（２２２）の合成：アルゴン雰囲気下、
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール ２２１（１
０ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（５．８ｇ、８９．２３ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加し、４時間加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２２２（１０ｇ、９７％）を淡
黄色油状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ−
ＭＳ：９９．３３％；１７４．７（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒ
ｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２８分。０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−クロロチアゾール−５−イル）メタンアミン（２２３）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ
（１５：１、１６０ｍＬ）中の化合物２２２（１０ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、トリフェニルホスフィン（１５．０５ｇ、５７．４５ｍｍｏｌ）を室温で１５分間少
量ずつ添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性
物質を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で希釈した。合わせた
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物２２３（
１０ｇ）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに
持ち越した。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。ＬＣ−ＭＳ：２１
．４７％＋７．５９％；１４９．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ
Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ０．７３分および０．８２分。２．
５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯ
ＣＨ（水溶液）；０．８ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（２２
４）の合成：アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の化合物２２３（１０ｇ
、６７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１９．４８ｍＬ、１３５．０
５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。これに、Ｂｏｃ無水物（１７．６７ｇ
、８１．０５ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ
２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化
合物２２４（８ｇ、２ステップにわたって５６％）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：２
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.5
7 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H),
1.39 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−シアノフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カ
ルバメート（２２６）の合成：１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、３０ｍＬ）中
のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２２
４（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１．４９ｇ、１４．０８
ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸 ２２５（７１０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ
）を添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４
６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注
ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２
２６（５５０ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.08 (d, J
= 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (t,
J = 5.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ
：９７．９３％；３１５．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓ
ｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５２分。０．０２５％ＴＦＡ
水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（２２７）
の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２２６（５５０ｍｇ、１
．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で
添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）
で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２２７（４００ｍｇ、９２％）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (D
MSO-d6, 500 MHz): δ 8.68 (br s, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, J =
4.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 5.4 Hz, 2H);
ＬＣ−ＭＳ：９８．４９％；２１５．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅ
ｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．４３分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／
分）。
５−（アミノメチル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩（２３０）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート（２２９）の合成：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−アミ
ノチアゾール−５−カルボニトリル ２２８（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、Ｂｏｃ無水物（１．５ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）（５７１
ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これに、水素化ホウ素ナトリウム（６３８
ｍｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間少量ずつ添加し、室温に加温し、１８時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し
た。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈し、セライトに通し
て濾過した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２
２９（３００ｍｇ）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.24 (br s, 1H),
7.38 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.39 (s,
9H), 1.37 (s, 9H).
５−（アミノメチル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩（２３０）の合成：ＣＨ２Ｃｌ
２（１０ｍＬ）中の化合物２２９（３００ｍｇ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４
Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０〜５℃で添加し、室温に加温し、４時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去した
。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾
燥させて、化合物２３０（１２０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.
31 (br s, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H),
7.27 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 4.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
（２−エチルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２３９）の合成：
Figure 2021054872
エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（２３３）の合成：アルゴン雰囲気下、
ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）中のエチル２−クロロアセテート ２３１（５ｇ
、４０．９８ｍｍｏｌ）および２３２（３．０３ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４９ｇ、４５．０８ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間
少量ずつ添加し、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、反応混合物のｐＨを、５Ｎ ＨＣｌを使用して約６に調整した。得られた固
体を濾過し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２
３３（６ｇ）を淡褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：２１．４９％＋７５．５８％；１４９．０（Ｍ＋−１）；
（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ０．
５６分、０．７７分。５Ｍｍ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ０．８ｍＬ／分）。
エチル２−エチルチアゾール−５−カルボキシレート（２３５）の合成：アルゴン雰囲
気下、エタノール（２５ｍＬ）中の化合物２３３（１ｇ）の撹拌溶液に、プロパンチオア
ミド ２３４（５９４ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、乾燥硫酸マグネシウム（４ｇ）を室温
で添加し、２４時間加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発
性物質を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、６％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物２３５（３３０ｍｇ、２７％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29 (s,
1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31
(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（２−エチルチアゾール−５−イル）メタノール（２３６）の合成：不活性雰囲気下、
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２０５ｍｇ、５．４０ｍｍｏ
ｌ）の撹拌懸濁液に、化合物２３５（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応
混合物を０℃に冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、セライ
トに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２３６（３１０ｍｇ、８０％）を淡黄色固
体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）。1H-NMR (CDCl3
, 400 MHz): δ 7.51 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz,
2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
５−（クロロメチル）−２−エチルチアゾール（２３７）の合成：不活性雰囲気下、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物２３６（３００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５．６ｍｇ、０
．２１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）
を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
化合物２３７（５００ｍｇ、粗製）を淡黄色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：３０．７１％；１６２．０（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２
．７μｍ）；ＲＴ２．１４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０
．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−（アジドメチル）−２−エチルチアゾール（２３８）の合成：不活性雰囲気下、Ｄ
ＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２３７（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ア
ジ化ナトリウム（２９４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に１６時間加
熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合
物２３８（２５０ｍｇ、７１％）を淡黄色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.56 (s, 1H
), 4.49 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz,
3H);
（２−エチルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２３９）の合成：ＴＨＦ：
Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中の化合物２３８（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、トリフェニルホスフィン（７８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除
去して、粗製物を得た。得られた固体を、トルエン（２×５ｍＬ）を使用してさらに乾燥
させて、粗アミンを得た。
上記化合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（
４ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除
去して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）および
ペンタン（５ｍＬ）で摩砕して、化合物２３９（１８０ｍｇ、６８％）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DM
SO-d6, 500 MHz): δ 8.48 (br s, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.25 (q, J = 5
.5 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（２４２）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）カルバメ
ート（２４１）の合成：アルゴン雰囲気下、密封管内の化合物２２４（１００ｍｇ、０．
４１ｍｍｏｌ）とメチルアミン ２４０（５ｍＬ、ＥｔＯＨ中３３％溶液）の混合物に、
ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室
温で添加し、１２０℃に１６時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２４１（９０ｍｇ、９２
％）を無色粘着性固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２
）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.77 (
s, 1H), 4.05 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.38
(s, 9H).
４−（アミノメチル）−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（２４２）の合成：
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物２４１（９０ｍｇ、０．３７ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、室
温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥さ
せて、化合物２４２（７０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を褐色固体として得た。ＴＬＣ：３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.73-9.27
(m, 1H), 8.39 (br s, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 2H
), 2.95 (s, 3H).
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（２４５）の合
成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）カルバ
メート（２４４）の合成：アルゴン雰囲気下、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の化合物２２４（
１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩 ２４３（６４８
ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２１ｍ
ｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、１２０℃に５４時間加熱した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で希釈し、水（２
０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物２４４（８０ｍｇ、７７％）をオフホワイ
トの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4
.08 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（２４５）の
合成：アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物２４４（１００ｍｇ、０．
３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添
加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、真空中
で乾燥させて、化合物２４５（７５ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz
): δ 8.44 (br s, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3
.14 (s, 6H).
（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２５１）の合成：
Figure 2021054872
エチル２−イソプロピルチアゾール−５−カルボキシレート（２４７）の合成：アルゴ
ン雰囲気下、エタノール（６０ｍＬ）中の化合物２３３（３．０５ｇ）の撹拌溶液に、２
−メチルプロパンチオアミド ２４６（１．５ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）、乾燥硫酸マグ
ネシウム（５ｇ）を室温で添加し、２４時間加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液
（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、
２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
して、化合物２４７（５５０ｍｇ、１７％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.3
1 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.34 (d,
J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）メタノール（２４８）の合成：不活性雰囲
気下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２４７（５５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２１０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加
し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を０℃に冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、セ
ライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２４８（３６０ｍｇ、８３％）を淡黄色シ
ロップ状物として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。1H NM
R (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 5.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.6
1 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9
Hz, 6H).
５−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール（２４９）の合成：不活性雰囲気
下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物２４８（３５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７．２
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、２．６７ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、化合物２４９（５００ｍｇ、粗製）を淡黄色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：４
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：７０．５４％；１７５．８（
Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍ
ｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋
５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−（アジドメチル）−２−イソプロピルチアゾール（２５０）の合成：不活性雰囲気
下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２４９（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、アジ化ナトリウム（４４５ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に１６
時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１
００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、８％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２
５０（２５５ｍｇ、６３％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67 (s, 1H), 4.69
(s, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 8H).
（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２５１）の合成：Ｔ
ＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中の化合物２５０（２５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（７２０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加
し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空
中で除去して、粗製物を得た。得られた固体を、トルエン（２×５ｍＬ）を使用してさら
に乾燥させて、粗アミンを得た。
上記粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ
（１０ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中
で除去して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）お
よびペンタン（５ｍＬ）で摩砕して、化合物２５１（１７０ｍｇ、６５％）を低融点吸湿
性固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (
500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.25 (d, J =
5.8 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタンアミン（２５５）の合成：
Figure 2021054872
（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタノール（２５３）の合成：
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル２−（トリフルオロメチル）チアゾール
−５−カルボキシレート ２５２（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素
化アルミニウムリチウム（１２６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温
し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃
に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でクエン
チし、セライトに通して濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２５３（３００ｍｇ、７３％）を淡黄色
液体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 5.90 (t,
J = 5.7 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（２
５４）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２５３（２００ｍ
ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．２７ｍｍ
ｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し
、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反
応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）
で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化
合物２５４（２００ｍｇ）を黄色液体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：２４．４８％；２６１．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａ
ｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２
．２９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水
溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタンアミン（２５５）の合成
：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２５４（２００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、アンモニ
ア水溶液（１０ｍＬ）を０℃で添加し、１００℃に加熱し、密封管内で１６時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製
物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、化合物２５５（５６ｍｇ）を淡黄色粘着性固体として得
た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 6.80 (br s, 2H), 4.
01 (s, 2H).
（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタンアミン（２６３）の合成：
Figure 2021054872
エチル２−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（２５７）の
合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のエチル４，４，４−トリフルオロ
−３−オキソブタノエート ２５６（１０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ス
ルフリル（５．２ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中、室温で除
去して、化合物２５７（５ｇ）を黄色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．５）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.62 (s, 1H), 4.29 (
q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
エチル２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（
２５９）の合成：不活性雰囲気下、エタノール（２５ｍＬ）中の化合物２５７（５ｇ、粗
製）の撹拌溶液に、チオ尿素 ２５８（３．３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、
１６時間加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真
空中で除去した。残留物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）
で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製
物を得た。粗製物を、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物２５９（２．７ｇ、４９％）を淡黄色固体と
して得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 8.21 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J
= 7.1 Hz, 3H).
エチル４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（２６０）の合
成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２５９（２．７ｇ、１１．２５ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ、５６．２５ｍｍｏｌ）を０℃で
添加し、１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、
５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、化合物２６０（１．５ｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.41 (s
, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタノール（２６１）の合成：
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２６０（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１６９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を０℃
で少量ずつ添加し、室温に加温し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）
で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得
た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、化合物２６１（２０５ｍｇ、５０％）を無色液体として得た。1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.12 (s, 1H), 6.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H
), 4.85-4.83 (m, 2H).
（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（２
６２）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２６１（２００ｍ
ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．２７ｍｍ
ｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し
、室温に加温し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応
混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２６２（２１０ｍ
ｇ）を黄色液体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.34 (s, 3
H).
（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メタンアミン（２６３）の合成
：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２６２（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、アンモニア水溶液（１０ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物
を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製して、化合物２６３（８５ｍｇ、６１％）を淡黄色粘着性固体と
して得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.21 (s, 1H), 7.27 (br s, 2H),
4.32 (s, 2H).
２−（チアゾール−５−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（２７０）の合成：
Figure 2021054872
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（２６６）の合成：不活性
雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のチアゾール−５−カルボン酸 ２６４（２ｇ、
１５．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３．２６ｇ、１７．０４ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢｔ（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩 ２６５（１．８１ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１
３．４ｍＬ、７７．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、
ＣＨ２Ｃｌ２（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物２６６（１．６ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.32 (s, 1H), 8.52
(s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
１−（チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（２６７）の合成：不活性雰囲気下、
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２６６（１．６ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、メチルマグネシウムブロミド（４．６５ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶
液）を−１０℃で１０分間滴下添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でク
エンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２５〜３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製して、化合物２６７（１ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.40 (s, 1H)
, 8.71 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
２−メチル−Ｎ−（１−（チアゾール−５−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフ
ィンアミド（２６９）の合成：不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２６７（
５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンア
ミド ２６８（５７０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド
（２．２３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流し、１６時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍ
Ｌ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３５〜４０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、化合物２６９（６００ｍｇ、６６％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：４０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.29
(s, 1H), 8.58 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.15 (s, 9H).
２−メチル−Ｎ−（２−（チアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）プロパン−２
−スルフィンアミド（２７０）の合成：不活性雰囲気下、トルエン（１０ｍＬ）中の化合
物２６９（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド
（２．６ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液）を−７０℃で１０分間滴下添加
し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、粗製物を得た。粗製物を、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２７０（１４０ｍｇ
、４４％）を黄色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),
5.54 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
２−（チアゾール−５−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（２７１）の合成：不活性
雰囲気下、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物２７０（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、ジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、
２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で
除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、化合物２
７１（６５ｍｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H),
8.99 (br s, 3H), 8.04 (s, 1H), 1.78 (s, 6H).
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２７７）の合
成：
Figure 2021054872
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−カルボキシレート（２７３）の合成
：アルゴン雰囲気下、エタノール（１００ｍＬ）中の化合物２３３（１１．２ｇ、７４．
６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２−ジメチルプロパンチオアミド ２７２（８．７３
ｇ、７４．６６ｍｍｏｌ）および乾燥硫酸マグネシウム（２０ｇ）を室温で添加し、２４
時間加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中
で除去し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た
。粗製物を、２〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物２７３（３．７ｇ、２３％）を淡黄色シロップ状物とし
て得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 5
00 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H),
1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）メタノール（２７４）の合成：不
活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２７３（３．７ｇ、２０．１０ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．５ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）を０
℃で１０分間少量ずつ添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチ
し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中
で除去して、粗製物を得た。粗製物を、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２７４（１．７ｇ、５０％）
を淡黄色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．４）。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.46 (s, 1H), 5.42 (t, J = 5.6
Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（クロロメチル）チアゾール（２７５）の合成：不活
性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物２７４（１．７ｇ、１３．１７ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１９．７６ｍｍｏｌ）およびメタン
スルホニルクロリド（１．３０ｍＬ、１５．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温
し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和
炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合
物２７５（２．５ｇ、粗製）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：６１．９３％；１９０．２（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ４．４３
分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ：０．８ｍＬ／分）。
５−（アジドメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール（２７６）の合成：不活
性雰囲気下、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物２７５（２．５ｇ、粗製）の撹拌溶液に、ア
ジ化ナトリウム（１．７１ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に１６時間
加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜１０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して
、化合物２７６（１ｇ、３８％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7.66 (s, 1H),
4.69 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２７７）の
合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の化合物２７６（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６７ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で
１５分間少量ずつ添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。得られた固体を、ト
ルエン（２×５ｍＬ）を使用してさらに乾燥させて、粗アミンを得た。
上記化合物（６００ｍｇ、粗製）を、不活性雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解
し、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３
時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（
１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物２７
７（７００ｍｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.49 (br s, 3
H), 7.75 (s, 1H), 4.25 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
５−（アミノメチル）チアゾール−２−カルボニトリル（２８２）の合成：
Figure 2021054872
５−メチルチアゾール−２−カルボニトリル（２７９）の合成：アルゴン雰囲気下、Ｃ
Ｈ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の５−メチルチアゾール−２−アミン ２７８（１０ｇ、８７
．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ
）、シアン化銅（Ｉ）（２３．６ｇ、２６３．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流
し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空
中で除去して、粗製物を得、これを、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２７９（２ｇ、２０％）を白色固体
として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 2.59 (s, 3H).
５−（ブロモメチル）チアゾール−２−カルボニトリル（２８０）の合成：アルゴン雰
囲気下、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の化合物２７９（２．４ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．４ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）、アゾビスイソ
ブチロニトリル（３１７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流し、８時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し
て、粗製物を得た。粗製物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物２８０（２ｇ、５１％）を黄色固体として
得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 8.26 (s, 1H), 5.14 (s, 2H).
５−（アジドメチル）チアゾール−２−カルボニトリル（２８１）の合成：不活性雰囲
気下、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物２８０（２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
アジ化ナトリウム（１．９ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５
０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して
、化合物２８１（１ｇ、６２％）を黄色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.95 (s, 1H
), 4.95 (s, 2H).
５−（アミノメチル）チアゾール−２−カルボニトリル（２８２）の合成：ＴＨＦ：Ｈ
２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中の化合物２８１（１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
トリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温
し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真
空中で除去して、粗製物を得、粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２８２（１ｇ、６２％）を黄色
シロップ状物として得た。ＴＬＣ：８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 4.04 (s, 2H).
（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２８５）
の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
カルバメート（２８４）の合成：アルゴン雰囲気下、２−メチルテトラヒドロフラン（５
０ｍＬ）中の化合物２２４（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−フル
オロフェニル）ボロン酸 ２８３（３０９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（
５３５ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１０分間パージし
た。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、１
１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮
発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２８４（１６０
ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H)
, 7.68 (s, 1H), 7.56 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz,
2H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２８５
）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物２８４（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃
で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去して、化合物２８５（１００ｍｇ、９４％）を桃色固体と
して得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.36 (t, J = 8.
8 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 5.7 Hz, 2H).
２−（（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン
−１−アミン塩酸塩（２８８）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ）チアゾール−５
−イル）メチル）カルバメート（２８７）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）
中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２
２４（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（ジメチルアミノ）エタン−１−チ
オール塩酸塩 ２８６（１．１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４ｇ、１２
．０９ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ入
れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２８７（１．１ｇ、８７％）を褐色シロップ
状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (D
MSO-d6, 500 MHz): δ 7.46 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28
(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1
.38 (s, 9H).
２−（（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）チオ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタ
ン−１−アミン塩酸塩（２８８）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物２８７（１
．１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍ
Ｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエー
テル（２×１０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、
化合物２８８（７００ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０
％１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):
δ 8.67 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 4.23 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.63-
3.57 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.6 Hz, 6H).
（２−フェニルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２９１）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−フェニルチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（２
９０）の合成：アルゴン雰囲気下、２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合
物２２４（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸 ２８９（
１３６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を
室温で添加し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ
２（３６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１１０℃に加熱し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して
、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物２９０（１１０ｍｇ、３７％）をオフホワイ
トの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.5
6 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2
H), 1.40 (s, 9H).
（２−フェニルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２９１）の合成：不活性
雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の化合物２９０（１．６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、室温に
加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を
真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、
真空中で乾燥させて、化合物２９１（１ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)
: δ 8.25 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.54-7.51 (m
, 3H), 4.35 (q, J = 6.0 Hz, 2H).
（２−メチルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２９７）の合成：
Figure 2021054872
エチル２−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（２９３）の合成：アルゴン雰囲
気下、エタノール（２００ｍＬ）中のエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート ２
３３（２６ｇ、１７３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタンチオアミド ２９２（１０
ｇ、１３３．３３ｍｍｏｌ）、乾燥硫酸マグネシウム（１０ｇ）を室温で添加し、２４時
間加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で
除去し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２９３（８ｇ
、３５％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．７）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 4.27 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（２−メチルチアゾール−５−イル）メタノール（２９４）の合成：不活性雰囲気下、
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３．１ｇ、９３．５６ｍｍｏ
ｌ）の撹拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２９３（８ｇ、４６．７８ｍｍ
ｏｌ）を０℃で１５分間滴下添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、１５％水酸化ナトリウム水
溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ
）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２
９４（５ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．３）。ＬＣ−ＭＳ：９７．３２％；１３０．２２（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ０
．６５分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ：０．８ｍＬ／分）。
５−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（２９５）の合成：不活性雰囲気下、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の化合物２９４（５ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、５８．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（
４．６ｍＬ、４６．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２９５（５ｇ、８７％）を淡黄色シロップ状物
として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：７７
．９２％；１４７．７（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−（アジドメチル）−２−メチルチアゾール（２９６）の合成：不活性雰囲気下、Ｄ
ＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物２９５（５ｇ、３４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ
化ナトリウム（２．２１ｇ、３４．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に６時間加熱
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物
２９６（２．３ｇ、４４％）をオフホワイトの濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.6
4 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
（２−メチルチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（２９７）の合成：ＴＨＦ：
Ｈ２Ｏ（５：１、８０ｍＬ）中の化合物２９６（２．３ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、トリフェニルホスフィン（７．８ｇ、２９．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室
温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性
物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で摩砕して
、アミン（９００ｍｇ、４７％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；
上記化合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ
（５ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。揮発性物
質を真空中で除去して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（
２ｍＬ）で摩砕して、化合物２９７（１．１ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得
た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 50
0 MHz): δ 8.59 (br. s, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.23 (q, J = 5.6 Hz,
2H), 2.66 (s, 3H)
（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンアミン塩酸塩（３０１
）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）カルバメート（２９９）の合成：アルゴン雰
囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）メタンアミン ２９８（
５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８０．５
９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（５．８ｍＬ、２６．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温
に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２９９（５ｇ、６５％）を白色固体とし
て得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz): δ 7.45-7.37 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.12 (d, J = 6.1
Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル
）カルバメート（３００）の合成：不活性雰囲気下、トルエン：ＥｔＯＨの混合物（４：
１、２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）カルバメート ２９９（
１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ
）および（４−フルオロフェニル）ボロン酸 ２８３（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を
室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ
２（７．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に６時間加熱した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３００（１００ｍｇ、
９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.67 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H)
, 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.8
Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.4
0 (s, 9H).
（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンアミン塩酸塩（３０
１）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物３００（１３０ｍｇ、
０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃
で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去して、化合物３０１（９０ｍｇ、８８％）をオフホワイト
の固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ
：９８．２７％；２０１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓ
ｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７６分。０．０２５％ＴＦＡ
水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−モルホリノチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３８９）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−モルホリノチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（
３０３）の合成：アルゴン雰囲気下、モルホリン ３０２（３ｍＬ）中の化合物２２４（
３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１００℃に加熱し、６時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）およびブ
ライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
化合物３０３（２５０ｍｇ、６９％）を無色半固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.31 (t, J = 5.
1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m,
4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
（２−モルホリノチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３０４）の合成：不活
性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物３０３（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、室
温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄
し、真空中で乾燥させて、化合物３０４（２００ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体
として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6
, 500 MHz): δ 8.36 (br s, 3H), 7.31 (s, 1H), 4.11 (q, J = 5.4 H
z, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 4H).
（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩
（３０７）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル
）メチル）カルバメート（３０６）の合成：Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）中の
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２２４
（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチルピペラジン ３０５（５ｍ
Ｌ）をアルゴン雰囲気下、密封管内で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３０６（２０
０ｍｇ、８０％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7.31 (t, J = 6.1 Hz, 1
H), 6.92 (s, 1H), 4.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 4H), 2.3
9 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸
塩（３０７）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３０６（２０
０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ
）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル
（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３０７（２４０ｍｇ、ＨＣｌ塩と
して）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.37 (br s, 1H), 8.37 (br s,
3H), 7.29 (s, 1H), 4.12 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H),
3.50 - 3.41 (m, 4H), 3.23- 3.02 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩
（３１２）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カ
ルバメート（３０９）の合成：１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中
のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２２
４（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．０８ｍ
ｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４（４６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および（４−ニトロフェニル）ボロン酸（３０８）
を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反
応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。
粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製して、化合物３０９（６５０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ
：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
8.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.84 (s, 1
H), 7.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s,
9H);ＬＣ−ＭＳ：９２．６１％；３３５．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉ
ｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．６６分。０
．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２
ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カ
ルバメート（３１０）の合成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３０９
（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を室温
で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ
）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３１０（３５０ｍｇ、７７％
）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48
(s, 2H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.64 (br s, 2H), 4.26 (d, J
= 5.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９８．１４％；３０５．９（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２
．７μｍ）；ＲＴ２．０６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０
．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−５−イル
）メチル）カルバメート（３１１）の合成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の
化合物３１０（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（
９８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ、３．
２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３１１（１２０ｍ
ｇ、５５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
８）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52
(s, 1H), 7.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4
.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９８
．９３％；３３４．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸
塩（３１２）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３１１（１２
０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ
）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル
（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３１２（９０ｍｇ、９３％）を白
色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.53 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 5.4 Hz, 2H
), 2.99 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９８．９８％；２３３．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ
１．５１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ
水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル塩酸
塩（３１６）の合成：
Figure 2021054872
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンゾニトリル（３１４）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン（
２００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル ３１３（１５ｇ、７５．０
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（２８．５６ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ
）、酢酸カリウム（２５．７６ｇ、２６２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲
気下で２０分間パージし、これにＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５．５ｇ、７．５１ｍｍｏ
ｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージし、１００℃に加熱し、１６時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾
過し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＨ２
Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を
、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、化合物３１４（１０．２ｇ、５５％）をオフホワイトの固体
として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H),
1.30 (s, 12H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）カルバメート（３１５）の合成：不活性雰囲気下、１，２−ジメトキシエタ
ン：Ｈ２Ｏ（４：１、１００ｍＬ）中の化合物２２４（８ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、化合物３１４（１０．４ｇ、４２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２ｇ
、１１３．２０ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パー
ジし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に
加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物
を、２５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して摩砕して、化合物３
１５（６．５ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.36 (t, J =
7.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 11.3, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 H
z, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (br t, J = 5.5 Hz,
1H), 4.40 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９４．４
７％；３３３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８
、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．６１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル塩
酸塩（３１６）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の化合物３１５（６．５ｇ、１９．
５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）をアルゴ
ン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×１００
ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３１６（ＨＣｌ塩として４．７ｇ；８９％
）を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.60 (br s, 3H), 8.39 (t, J = 7.9 Hz, 1
H), 8.23-8.08 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (br s,
2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．６８％；２３４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉ
ｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．４０分。０
．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２
ｍＬ／分）。
５−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）インドリン−２−オン塩酸塩（３１
９）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾール−５−イル
）メチル）カルバメート（３１８）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン：Ｈ２
Ｏ（４：１、３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メ
チル）カルバメート ２２４（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オ
ン ３１７（１．３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．６０ｇ、１２．
２６ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、不活性雰囲気下で２０分間パージした。これ
に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し
、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空
中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３１８（６００
ｍｇ、４３％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．２）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 7.71 (d, J =
5.1 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.39 (s,
9H);ＬＣ−ＭＳ：９１．８０％；３４６．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ
ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．３１分。２．５ｍＭ Ｎ
Ｈ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０
．８ｍＬ／分）。
５−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）インドリン−２−オン塩酸塩（３
１９）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３１８（６００ｍ
ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）
を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ
）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物３１９（６００ｍｇ；粗製）を黄色固体として
得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz): δ 10.69 (s, 1H), 8.58 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.73
(m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3
.57 (s, 2H);
（２−（４−メトキシベンジル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３２６）
の合成：
Figure 2021054872
（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イ
ル）（４メトキシフェニル）メタノール（３２２）の合成：不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ
（１００ｍＬ）中の５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チア
ゾール ３２０（６ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中１．６Ｍ溶液、２４ｍＬ、３９．３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間滴下添加し
、３０分間撹拌した。これに、４−メトキシベンズアルデヒド ３２１（３．９ｇ、２８
．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で３時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３
２２（６ｇ、６３％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．２）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 4.6 Hz,
1H), 5.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 0.88
- 0.85 (m, 9H), 0.07 (s, 6H).
（２−（４−メトキシベンジル）チアゾール−５−イル）メタノール（３２３）の合成
：不活性雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の化合物３２２（６ｇ、１６
．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（trieythlsilane）（２．６５ｍＬ、
８２．１９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６．２８ｍＬ、８２．１９ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、６０℃に加熱し、８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３２３
（２．８ｇ、７３％）を粘着性固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．２）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (s, 1H), 7.22 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (br s, 1H), 4.57
(s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.72 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９０．２７％；２３５．
９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２
．６ｕｍ）；ＲＴ２．０３分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ
＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液；０．８ｍＬ／分）。
５−（クロロメチル）−２−（４−メトキシベンジル）チアゾール（３２４）の合成：
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物３２３（２．８ｇ、１１．９０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．７０ｍｍｏｌ）、メタン
スルホニルクロリド（１．１６ｍＬ、１４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温
し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ
２Ｃｌ２（１００ｍＬ）でクエンチし、水（７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物３２４（２．１ｇ）
を無色液体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NM
R (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.73 (s, 3H
)
５−（アジドメチル）−２−（４−メトキシベンジル）チアゾール（３２５）の合成：
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物３２４（２．１ｇ、粗製）の撹拌溶液に
、アジ化ナトリウム（１．６１ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し
、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１
００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物３２５（１．５ｇ）を無
色粘着性固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.73 (s,
3H);ＬＣ−ＭＳ：８９．０３％；２６０．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ
ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．９６分。２．５ｍＭ Ｎ
Ｈ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液；０
．８ｍＬ／分）。
（２−（４−メトキシベンジル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３２６
）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１、２２ｍＬ）中の化合物３２５（１．５ｇ、粗製）
の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し
、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮
発性物質を真空中で除去して、粗アミン（１．３ｇ、粗製）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記粗アミン（１．３ｇ）に、１，４−ジオキサン中４
Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を洗浄し、Ｅ
ｔＯＡｃ（５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物３
２６（８３０ｍｇ、５３％ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33
(br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 4.33-4.11 (m, 6H), 3.73 (s, 3H)
（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）（フェニル）メタノン（３３２）の合成
：
Figure 2021054872
（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール−２−イ
ル）（フェニル）メタノン（３２８）の合成：不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）
中の５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール ３２０
（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
６Ｍ溶液、０．８２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分間滴下添加し、１時間撹
拌した。これに、ベンゾニトリル ３２７（１８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を−７８℃
で添加し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
を−７８℃にて１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗化合物３２８（３００ｍｇ
）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H
-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H)
, 7.86-7.82 (m, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 0.91 (s, 9H),
0.12 (s, 6H);
（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）（フェニル）メタノン（３２９）
の合成：不活性雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３２８（３００ｍｇ、０．９０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、
１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（
２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗化合物３２９（１０
０ｍｇ、２ステップにわたって５２％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ：９９．９０％；２１９．９（Ｍ＋＋１）
；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７
μｍ）；ＲＴ２．０２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０
２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38-8.
33 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H),
5.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 5.7, 0.9 Hz, 2H).
（２−ベンゾイルチアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（３３０）の合成
：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３２９（１００ｍｇ、０．４５ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で
添加し、１０分間撹拌した。これに、メタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ、０．０
８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５
０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗
浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
粗化合物３３０（１５０ｍｇ）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38-8.33 (m, 2H),
8.25 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 5.22 (s, 2H),
2.42 (s, 3H).
（５−（アジドメチル）チアゾール−２−イル）（フェニル）メタノン（３３１）の合
成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物３３０（１５０ｍｇ、０．５０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加
し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反応の完了後
、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄した
。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物
を得た。粗製物を、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３３１（１００ｍｇ、２ステップにわ
たって８９％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40-8.38 (m, 2H), 8.23 (s, 1H
), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 4.94 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：９４
．７３％；２４４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．６５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）（フェニル）メタノン（３３２）の合
成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中の化合物３３１（１００ｍｇ、０．４１ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、室温に加温し、２０時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、揮発性物質を真空中で除去し、トルエン（２×５ｍＬ）を使用する共沸蒸留により
さらに乾燥させて、粗製物を得た。
上記粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で希釈し、不活性雰囲気下、１，４−ジオキサ
ン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。揮発性物
質を真空中で除去し、粗製物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）、ヘキサン（１０ｍＬ）で
洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（４：１、５ｍＬ）で摩砕して、化合物３３２（１００
ｍｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．２）；ＬＣ−ＭＳ：３０．８０％；２１８．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎ
ｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．５１分
。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１
．２ｍＬ／分）。
１−（２−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルプロ
パン−２−オール塩酸塩（３３８）の合成：
Figure 2021054872
メチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート（３３４）の合成：不活性雰囲気下、Ｍ
ｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェニル）酢酸 ３３３（５ｇ、２３．２５
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（２．００ｍＬ、２７．９０ｍｍｏｌ）を０℃で
１５分間滴下添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）
で希釈し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で中和した。有機層を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物３３４（５ｇ、９４％）を
無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7
.43-7.39 (m, 1H), 7.36 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7
.6, 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (s, 3H);
メチル２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル）アセテート（３３５）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサ
ン（１００ｍＬ）中の化合物３３４（４．５ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビ
スピナコラトジボロン（５．９８ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．３０ｇ
、８４．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージし、これに
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下
で５分間パージし、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（２×８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０
〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、化合物３３５（３ｇ、５５％）を無色シロップ状物として得た。Ｔ
ＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 7.85 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1
H), 7.21 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.34
(s, 12H);
メチル２−（２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チア
ゾール−２−イル）フェニル）アセテート（３３６）の合成：不活性雰囲気下、１，２−
ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチ
アゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２２４（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、化合物３３５（１．３３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．５
５ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パ
ージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し
、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物３３６（７００ｍｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.71-7.
64 (m, 2H), 7.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 4.33 (d,
J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.40 (s, 9H);
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）
チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（３３７）の合成：不活性雰囲気下、無水
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３３６（７００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
メチルマグネシウムブロミド（５．７９ｍＬ、１７．４０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中
３Ｍ溶液）を−１０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）でク
エンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０〜４０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物３３７（２００ｍｇ、２９％）をオフホワイトの固体と
して得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (dd,
J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.5, 1.9 H
z, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.4
0 (s, 9H), 1.00 (s, 6H);
１−（２−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルプ
ロパン−２−オール塩酸塩（３３８）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ
）中の化合物３３７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサ
ン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチ
ルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物３３８（１６０ｍｇ
、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (br s, 3H), 8.00 (s
, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.39-7.34
(m, 1H), 4.37 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 0.99 (s, 6H);
［２，２’−ビチアゾール］−５−イルメタンアミン塩酸塩（３４５）の合成：
Figure 2021054872
メチル［２，２’−ビチアゾール］−５−カルボキシレート（３４１）の合成：不活性
雰囲気下、密封管内のトルエン（Toulene）（５０ｍＬ）中のメチル２−ブロモチアゾー
ル−５−カルボキシレート ３３９（３ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブ
ロモチアゾール ３４０（５．９ｇ、４０．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（１．７ｍＬ、１３．５０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．１０
ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で
添加し、１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た
。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、粗化合物３４１（１．５ｇ、粗製）を得、これをさらに
精製することなく次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．５）；
［２，２’−ビチアゾール］−５−イルメタノール（３４２）の合成：不活性雰囲気下
、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３４１（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間少量ずつ
添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（
２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で
濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル
カラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物３４２（８００ｍｇ、２
ステップにわたって３０％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97 (d, J = 3.2 Hz,
1H), 7.90 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.72 (t, J = 5.8
Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：６０．６８％；２
３４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．４４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
［２，２’−ビチアゾール］−５−イルメチルメタンスルホネート（３４３）の合成：
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３４２（８００ｍｇ、４．０４ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．７３ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）および
メタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に
加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物３４３（１．１ｇ
、９９％）を褐色液体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.96 (d, J = 3.
2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.45 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ ８８．９４％；２７８．
９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．
０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−（アジドメチル）−２，２’−ビチアゾール（３４４）の合成：不活性雰囲気下、
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３４３（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ア
ジ化ナトリウム（７７８ｍｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０℃に加熱し、
４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物３４４（６００ｍｇ、６７％）を
無色液体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.9
5 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：８８．４１％；２２３．
８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．
０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
［２，２’−ビチアゾール］−５−イルメタンアミン塩酸塩（３４５）の合成：ＴＨＦ
：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）中の化合物３４４（６００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、トリフェニルホスフィン（８４６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室
温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去した。残留物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約２に調整した。水層をＥｔＯＡ
ｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を真空中で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）を使用す
る共沸蒸留によりさらに乾燥させて、化合物３４５（６００ｍｇ、粗製）を淡黄色固体と
して得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに進めた。ＴＬＣ：５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）。
（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３５４）の
合成：
Figure 2021054872
ピコリンアミド（３４７）の合成：ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中のピコリノニトリル ３
４６（３０ｇ、２９６．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３９．８ｇ、２８
８．３５ｍｍｍｏｌ）を添加し、続いて３０％Ｈ２Ｏ２（３００ｍＬ、１０容量）を０℃
で２０分間ゆっくりと添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０
０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物３４７（４５ｇ
）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
２）。
ピリジン−２−カルボチオアミド（３４８）の合成：不活性雰囲気下、ＴＨＦ（５００
ｍＬ）中の化合物３４７（４５ｇ、３６８．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐ２Ｓ５（８
１．９７ｇ、３６８．８５ｍｍｏｌ）を０℃、室温で添加し、加熱還流し、１６時間撹拌
した。１６時間後、反応をＴＬＣによりモニターし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（
３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３４８（１３ｇ、２６％
）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.6
4-8.57 (m, 1H), 8.50 (td J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.8,
1.8 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H).
２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド（３５０）の合成：ＴＨ
Ｆ（１２０ｍＬ）中の化合物３４８（６ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）とピリジン（１２ｍＬ
）の混合物を、５０℃に１５分間加熱し、２−ブロモマロンアルデヒド ３４９（９．２
ｇ、６０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３
０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物３５０を褐色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
３）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.7
3-8.70 (m, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7
.60 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９４．６９％；１９０．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃ
ｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９
３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液
、１．２ｍＬ／分）。
（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メタノール（３５１）の合成：
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物３５０（１．５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で
１５分間少量ずつ添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３
５１（１ｇ、２ステップにわたって３０％）を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ：３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65-8.5
8 (m, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.80 (s,
1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 5.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.
6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．６４％；１９２．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．４７
分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）。
５−（クロロメチル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール（３５２）の合成：不
活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物３５１（１．０ｇ、５．２０ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．４６ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）、メタンス
ルホニルクロリド（７１２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１
６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して、粗化合物３５２（９００ｍｇ、８３％）を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ：５
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.
70-8.60 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01-7.97
(m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 5.17 (d, J = 0.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９
７．８６％；２１０．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２７分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
５−（アジドメチル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール（３５３）の合成：不
活性雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物３５２（９００ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（５５７ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、７
０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応
混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）
で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗化合物３５３（８５０ｍｇ、９１％）を淡褐色固体として得た。ＴＬＣ：２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66-8.6
1 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.53-7.51
(m, 1H), 4.80 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．９４％；２１７．８（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ２．２１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３５４）
の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５：５、２５ｍＬ）中の化合物３５３（８５０ｍｇ、３．９
１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）
を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗アミン（１．０２ｇ、粗製）を得た。ＴＬ
Ｃ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の上記粗アミン（１．０２ｇ）に、１，４−ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、１時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗
製物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ
（２×５０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物３５４（８５０ｍｇ、９６％；
ＨＣｌ塩）を吸湿性のオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (br s, 3H), 8
.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.69-7.46
(m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：８６．５５％；１９１．８（Ｍ＋＋１
）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；
ＲＴ１．０９分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ：５％２．５
ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液；０．８ｍＬ／分）。
４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノール塩酸塩（３５７）の合成
：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル
）カルバメート（３５６）の合成：１，２−ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍ
Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート
２２４（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（６４０ｍｇ
、６．０３ｍｍｏｌ）および（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸 ３５５（４１６ｍｇ
、３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、密封管内で３０分間パージした。こ
れに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃に
加熱し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を
真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗
浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を
得た。粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物３５６（２５０ｍｇ、４１％）をオフホワイトの固体と
して得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6,
500 MHz): 9.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H),
7.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.28 (d, J
= 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノール塩酸塩（３５７）の合
成：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物３５６（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．２５ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を不活
性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（２×
１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３５７（１１０ｍｇ、９３％；ＨＣｌ
塩）を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H
-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.07 (br s, 1H), 8.51 (br s, 3H), 7.84
(s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4
.28 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
２−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルエタン−１−アミン塩酸塩（３６０）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）チア
ゾール−５−イル）メチル）カルバメート（３５９）の合成：不活性雰囲気下、ＴＨＦ（
５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）カルバメート ３５６（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と２−（ジメチル
アミノ）エタン−１−オール ３５８（４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾ
ジカルボン酸ジイソプロピル（１９８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホス
フィン（２５６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。
残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を
、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して、化合物３５９（６０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.83 (d
, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06
(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5
.4 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.42 (br s, 6H), 1.40 (s, 9H).
２−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエタン−１−アミン塩酸塩（３６０）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物
３５９（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣ
ｌ（０．４ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を
ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３６０（４５ｍ
ｇ、９０％；ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９４．０６％；２７７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａ
ｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ０
．４２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水
溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３６３）
の合成：
Figure 2021054872
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
カルバメート（３６２ａ）の合成：ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−
ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２２４（１ｇ、４
．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（４６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およ
び（４−メトキシフェニル）ボロン酸 ３６１（７３４ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加
し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６４ｍｇ
、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡ
ｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３６２
ａ（７００ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz
, 2H), 4.29 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
（２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３６３
）の合成：アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物３６２ａ（７００ｍ
ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を
０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去して、化合物３６３（５５０ｍｇ、９９％）をオフホ
ワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H-N
MR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.52 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d,
J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.7 Hz,
2H), 3.83 (s, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
カルバメート（３６２ｂ）の合成：不活性雰囲気下、アセトン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ
−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメ
ート ３５６（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２０３ｍ
ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、７０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３６２ｂ（１０５ｍｇ、６７％）
を白色固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NM
R (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H),
7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J
= 5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
（２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（３６３
）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３６２ｂ（１００ｍｇ、
０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．７８ｍＬ）
を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（
１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３６３（６５ｍｇ、８１％）を白色固
体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-
d6, 500 MHz): δ 8.49 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3
.83 (s, 3H).
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルプロパン−１−アミン塩酸塩（３６７）の合成：
Figure 2021054872
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（３６５）の合成：不活性雰囲気
下、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール ３６４
（２．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（４．２２ｍＬ、５８．２
３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、７０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエ
チルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄して、化合物３６５（２．５ｇ、８３％）を白色固
体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-
d6, 500 MHz): δ 10.97 (br s, 1H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12
(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.20-2.12 (m, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）チ
アゾール−５−イル）メチル）カルバメート（３６６）の合成：不活性雰囲気下、アセト
ン（２０ｍＬ）中の化合物３５６（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および化合物３６５
（４１１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５４１ｍｇ、３．９１
ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３６
６（３５０ｍｇ、６８％）をオフホワイトの粘着性固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.81 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.3
Hz, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.40
(s, 9H).
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（３６７）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（
５ｍＬ）中の化合物３６６（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジ
オキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を
得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３６７
（３００ｍｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (br s, 1
H), 8.65 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6
.1 Hz, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.23-2.14
(m, 2H).
４−（５−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェノール（３６９）の
合成：
Figure 2021054872
１−（２−クロロチアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（３６８）の合成
：不活性雰囲気下、密封管内のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（クロロメチ
ル）チアゾール ２２１（２ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン ２
４０（ＴＨＦ中２Ｍ、１．８ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し
、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（
１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して
、化合物３６８（６００ｍｇ、３１％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.57 (s, 1H)
, 4.08 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).
４−（５−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェノール（３６９）
の合成：１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、１５ｍＬ）中の１−（２−クロロチ
アゾール−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ３６８（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸 ３５５（１７０ｍｇ、１．９
２３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン
雰囲気下で３０分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４２ｍｇ、０．１２ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３６９（７０ｍｇ、２５％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-N
MR (DMSO-d6, 500 MHz): 9.96 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.63 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.91 (
s, 2H), 3.17 (s, 3H).
（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミ
ン塩酸塩（３７２）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート（３７１ａ）の合成：不活性雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ
）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メ
チル）カルバメート ３５６（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカル
ボン酸ジイソプロピル（４９５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン
（６４２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。これに、２−モ
ルホリノエタン−１−オール ３７０（１２８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し
、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮
発性物質を真空中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×
５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３７１ａ（１７０ｍｇ、５０％
）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H),
7.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 1
H), 4.29 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59-3.54
(m, 4H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9
H).
（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メタンア
ミン塩酸塩（３７２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３７１ａ（１７０ｍ
ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を
不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ
）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３７２（１００ｍｇ、５６％；ＨＣｌ塩）を白
色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.56 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H
), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.00- 3.94 (m, 2H), 3.85 (t, J = 11.3 Hz, 2H
), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.50 -3.47 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H).
（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミ
ン塩酸塩（３７２）の合成：アプローチ−２
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３７０ａ）の合成：不活性雰囲気下、Ｃ
ＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール ３７０（３．
０ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（６．８８ｍＬ、６９．２３ｍ
ｍｏｌ）を０℃で添加し、７０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチル
エーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄して、化合物３７０ａ（３ｇ、８８％）を白色固体とし
て得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 5
00 MHz): 11.65 (br s, 1H), 10.81 (br s, 1H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz,
1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 3H), 3.22-3
.03 (m, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート（３７１ｂ）の合成：不活性雰囲気下、アセトン（１５
ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル
）メチル）カルバメート ３５６（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４−（２−ク
ロロエチル）モルホリン塩酸塩 ３７０ａ（１４５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、炭酸カリウム（２０３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０〜８０℃に加
熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を
真空中で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物３７１ｂ（１７５ｍｇ、８５％）を無色濃
厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H
), 7.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (s,
1H), 4.29 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59-3
.54 (m, 4H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 4H), 1.38 (s,
9H).
（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メタンア
ミン塩酸塩（３７２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３７１ｂ（１７５ｍｇ
、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を不
活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（５
ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３７２（１５５ｍｇ、９５％；ＨＣｌ塩）
を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-N
MR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.56 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 4.8 Hz,
2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.00- 3.94 (m, 2H), 3.85 (t, J = 11.3 Hz,
2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.50 -3.47 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H).
（２−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−
イル）メタンアミン塩酸塩（３７５）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（３７４）の合成：アルゴン雰囲気下
、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ３５６（２００ｍｇ、０．６５ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２５６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＡＤ（１９８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−
１−オール ３７３（１１２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、
６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で
除去して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋５ｍＬのアンモニ
ア水溶液（aqeous ammnia）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製して、化合物３７４（２８０ｍｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ
：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ
7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.0 Hz, 1
H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t,
J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.19 (m, 6H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.57-1.45 (
m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.25-1.11 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．７５％；４３２
．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５
−イル）メタンアミン塩酸塩（３７５）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３７
４（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ
（５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエ
チルエーテル（５ｍＬ）、ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３
７５（１９０ｍｇ；８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (br
s, 1H), 8.48 (br s, 3H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz,
2H), 4.32 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48-3.4
3 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H),
1.85-1.67 (m, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９９．６７％；３３２．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ
１．０５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ
水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メタンア
ミン塩酸塩（３７８）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）チアゾール
−５−イル）メチル）カルバメート（３７７）の合成：アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１０
ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル
）メチル）カルバメート ３５６（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリ
フェニルホスフィン（３４２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（２５８ｍｇ、１．３
０ｍｍｏｌ）および３−モルホリノプロパン−１−オール ３７６（０．１３ｍＬ、０．
９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１００％ＥｔＯＡｃを使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３７７（２５０ｍｇ、
粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１００％ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．２）
。ＬＣ−ＭＳ：６６．０２％；４３４．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８７分。０．０
２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ
／分）。
（２−（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メタン
アミン塩酸塩（３７８）の合成：アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物
３７７（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ Ｈ
Ｃｌ（４ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（
２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物３７８（１
２５ｍｇ；８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (br s, 1H),
8.98-8.89 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.02
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.11-3.99 (m, 4H), 3.60-3.53
(m, 8H), 1.94-1.86 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．４９％；３３４（Ｍ＋＋１）；
（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ
１．５１分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＣＡＮ＋５％２．５ｍＭ
ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液；１．２ｍＬ／分）。
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（３８３）の合成
：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）チア
ゾール−５−イル）メチル）カルバメート（３８０）の合成：アルゴン雰囲気下、乾燥ジ
エチルエーテル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）
チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ３５６（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、３−（メチルア
ミノ）プロパン−１−オール ３７９（０．３６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）およびアゾジ
カルボン酸ジイソプロピル（１．９８ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加
温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製して、化合物３８０（６００ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ
：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９３．６７％；３７８
．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）
アミノ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（３８２
）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３
−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメー
ト ３８０（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４
４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスル
ホネート ３８１（０．２２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３
８２（２００ｍｇ、４１％）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）。ＬＣ−ＭＳ：８８．５２％；１８１．９（Ｍ＋＋１）；（カラ
ム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；
ＲＴ０．３７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（３８３）の合
成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物３８２（１００ｍｇ、０．２１
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し
、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発
性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で摩砕
し、真空中で乾燥させて、化合物３８３（７０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９９．３９％；３
６０．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．５７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルプロパン−１−アミン塩酸塩（３８９）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）チアゾール
−５−イル）メチル）カルバメート（３８５）の合成：不活性雰囲気下、アセトン（１０
ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル
）メチル）カルバメート ３５６（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸
カリウム（６７６ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール ３８４
（０．２２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０℃に加熱し、８時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物
３８５（４００ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：６０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 ( t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (
d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.8
Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 1.90-1.85 (
m, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９５．７９％；３６５．０（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ２．２４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール
−２−イル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート（３８６）の合成：不活性雰囲気
下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３８５（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルク
ロリド（０．０７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希
釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物３８６（３５０ｍｇ、９６％）を淡黄
色液体として得た。ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.55
-7.46 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H
), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (s,
3H), 2.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９７．１２％
；４４３．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、
（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％
ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニル）チ
アゾール−５−イル）メチル）カルバメート（３８８）の合成：不活性雰囲気下、密封管
内のＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３８６（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ジエチルアミン ３８７（０．４１ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０℃
に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗製物を得た。粗製物を、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３８８（２２０ｍｇ、６６％）を淡
黄色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NM
R (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.
02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H),
2.88-2.85 (m, 2H), 2.78 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1
.46 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９６．４３％；４２０
．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルプロパン−１−アミン二塩酸塩（３８９）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２
（５ｍＬ）中の化合物３８８（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物
を得、これをジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物
３８９（２００ｍｇ、７９％；ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (br
s, 1H), 8.58 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H)
, 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 4.16 (t,
J = 6.1 Hz, 2H), 3.22-3.04 (m, 6H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.24 (t, J
= 7.2 Hz, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９８．１４％；３２０．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａ
ｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１
．０３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水
溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルブタン−１−アミン塩酸塩（３９４）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル）チアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート（３９１）の合成：不活性雰囲気下、アセトン（５ｍＬ
）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メ
チル）カルバメート ３５６（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウ
ム（８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（７．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およ
び４クロロブタノール ３９０（０．４９ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加
熱還流し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃
縮して、粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３９１（４０ｍｇ、５４％
）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５
）；ＬＣ−ＭＳ：９９．３１％；３７９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２９分。０．
０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍ
Ｌ／分）。
４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール
−２−イル）フェノキシ）ブチルメタンスルホネート（３９２）の合成：不活性雰囲気下
、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３９１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、トリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド
（９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ
２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液
（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗化合物３９２（２２０ｍｇ、９１％）を褐色シロップ状物として得た。
ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；ＬＣ−ＭＳ：９７．６６％；４
５７．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５
０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）フェニル）チア
ゾール−５−イル）メチル）カルバメート（３９３）の合成：密封管内のＴＨＦ（２ｍＬ
）中の化合物３９２（２２０ｍｇ、粗製で０．４８ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、ＴＨＦ中
２Ｍジメチルアミン（３ｍＬ）を室温で添加し、６０℃に６時間加熱した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
のいずれかを行って、３９３（１８０ｍｇ、８４％）を褐色シロップ状物として得た。Ｔ
ＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (t, J = 5.2 Hz
, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04
(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1
.78-1.68 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９８．９０
％；４０６．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、
（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％
ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルブタン−１−アミン塩酸塩（３９４）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物
３９３（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ Ｈ
Ｃｌ（６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を
ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、３９４（１３５ｍｇ；７０
％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (br s, 1H), 8.54 (br s,
3H), 7.95-7.84 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.32 (q, J = 5.5 Hz, 2
H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3
H), 1.89-1.74 (m, 4H);
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルブタン−１−アミン塩酸塩（４０２）の合成：
Figure 2021054872
ベンジル（３−オキソブチル）カルバメート（３９７）の合成：ベンゼン（５０ｍＬ）
中の４−オキソペンタン酸 ３９５（３．５ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ
フェニルホスホン酸アジド（８．３０ｇ、３０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（４．４ｍＬ、３０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃に３０分間加熱した。これ
に、ベンジルアルコール ３９６（４．８ｇ、４５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流
し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真
空中で除去して、粗製物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエ
ン酸溶液（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブラ
イン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３９７（３ｇ、４５％）を淡黄
色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (D
MSO-d6, 400 MHz): δ 7.40-7.27 (m, 5H), 7.20 (t, J = 5.3 Hz, 1H),
5.00 (s, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (s
, 3H);ＬＣ−ＭＳ：８０．９４％；２２２．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔ
ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９８分。
０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．
２ｍＬ／分）；
ベンジル（３−ヒドロキシブチル）カルバメート（３９８）の合成：アルゴン雰囲気下
、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のベンジル（３−オキソブチル）カルバメート ３９７（２ｇ
、９．０５）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６８７ｍｇ、１８．０９ｍｍｏｌ
）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して無色液体
としての粗化合物３９８（１．８ｇ、９０％）にした。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.41-7.27 (m, 5H),
7.15 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H)
, 3.66-3.56 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.04 (d,
J = 5.8 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９６．９６％；２２３．７（Ｍ＋＋１）；（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ１．９９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ
）ブタン−２−イル）オキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート
（３９９）の合成：アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブ
チル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート
３９８（２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（７．１ｇ
、２６．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（５．４ｇ、２６．９１ｍｍｏｌ）およびベンジル（
３−ヒドロキシブチル）カルバメート ３５６（２．７４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を室温
で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３９９（１．２
ｇ、粗製）を褐色粘着性固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．４）；ＬＣ−ＭＳ：６７．６４％；５１２．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎ
ｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．８７分
。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１
．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（４−アミノブタン−２−イル）オキシ）フェニル
）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４００）の合成：不活性雰囲気下、Ｍ
ｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（４−（（（ベンジルオキシ
）カルボニル）アミノ）ブタン−２−イル）オキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）
メチル）カルバメート ３９９（６００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％
Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、６００ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２．９５ｇ、４６．９６ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加し、加熱還流し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗
製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲル（１００〜
２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４００（１２０ｍ
ｇ、３０％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.5
3 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.70-4.60 (m, 1
H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 1H),
1.72-1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H);ＬＣ−Ｍ
Ｓ：９６．４７％；３７８．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅ
ｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９０分。０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−イル）オキ
シ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４０１）の合成：不活性
雰囲気下、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（４−アミノブ
タン−２−イル）オキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ４
００（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１４３ｍ
ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、２．３９ｍ
ｍｏｌ）を０℃で５分間少量ずつ添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、
水（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％アンモニア水溶液）を使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物４０１（９０ｍｇ、粗製）を黄色固体として
得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；ＬＣ−ＭＳ：５４．７
８％；４０６．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１
８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルブタン−１−アミン塩酸塩（４０２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒ
ｔ−ブチル（（２−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ブタン−２−イル）オキシ）フェ
ニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ４０１（９０ｍｇ、０．２２ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を不活性雰囲気
下、０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗化合物４０２（７０ｍｇ；ＨＣｌ塩）を
黄色粘着性固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；Ｌ
Ｃ−ＭＳ：７９．２１％；３０６．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．０３分。０．０２５
％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分
）。
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２
，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（４０６）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−アジドプロポキシ）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）カルバメート（４０３）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）
中の４ ３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チア
ゾール−２−イル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート ３８６（１ｇ、２．２６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（４４１ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を０℃で
添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得
、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物４０３（
９００ｍｇ、６８％）を粘着性固体として得た。ＴＬＣ：３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.3
Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.5
2 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：
９６．９４％；３９０．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．８２分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）カルバメート（４０４）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１２．５ｍ
Ｌ）中の化合物４０３（９００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（６
０６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬのアンモニア水溶液）を使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４０４（５３０ｍｇ、６３％）をオフ
ホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2
H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88
(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ
−ＭＳ：９９．６７％；３６４．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐ
ｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８４分。０．０２５％
ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）
。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ
）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４０５）の合
成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４０４（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、２，２，２
−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．４７ｍＬ、３．３０ｍｍｏ
ｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た
。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、化合物４０５（３００ｍｇ、６１％）をオフホワイトの固体として
得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）。ＬＣ−ＭＳ：９８．６
５％；４４６．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８
、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，
２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（４０６）の合成：不活性雰
囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物４０５（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温
し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空
中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中
で乾燥させて、化合物４０６（２３０ｍｇ、８９％；ＨＣｌ塩）を褐色固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6): δ 10.15 (br, 2H), 8.56 (br s, 3H), 7.94-7.81 (m, 3H), 7.07 (d
, J = 8.9 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.32 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 4.21-
4.08 (m, 2H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ
：９８．５１％；３４６．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１
８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ１．９７分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水
溶液：５％ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
Ｎ−（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル
）アセトアミド塩酸塩（４０８）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−アセトアミドプロポキシ）フェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）カルバメート（４０７）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２
（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）
チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ４０４（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル
（０．０５３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）
、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物４０７（２２０ｍ
ｇ、７９％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.11-8.02 (m, 0.6H), 7.90 (t, J
= 4.6 Hz, 0.4H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (
t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J
= 5.8 Hz, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 3
.5H), 1.80 (s, 1.5H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９８．８１％；４０６．１（
Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０
ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ
＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
Ｎ−（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピ
ル）アセトアミド塩酸塩（４０８）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中
の化合物４０７（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これを
ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥
させて、化合物４０８（１６０ｍｇ、９１％；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得
た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500
MHz): δ 8.52 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H
), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.0
6 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.14 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.80
(s, 3H);
２，２’−（（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）
プロピル）アザンジイル）ビス（エタン−１−オール）塩酸塩（４１１）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロ
ポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４１０）の合成：不
活性雰囲気下、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物３８６（１．７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、２，２’−アザンジイルビス（エタン−１−オール） ４０９（８０７ｍｇ
、７．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製して、化合物４１０（４００ｍｇ、２３％）を粘着性固体として得た。ＴＬＣ：ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.
02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J =
5.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 5.8 Hz, 2H
), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.39 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：８９．４１％；４５２．１（
Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍ
ｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋
５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
２，２’−（（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ
）プロピル）アザンジイル）ビス（エタン−１−オール）塩酸塩（４１１）の合成：ＣＨ
２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４１０（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室
温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去した。粗製物をイソプロパノール（３ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で
摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物４１１（３５０ｍｇの粗製物、ＨＣｌ塩）をオフホ
ワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.7 Hz, 1
H), 8.92-8.83 (m, 1H), 8.75-8.63 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
8.01-7.96 (m, 2H), 7.92-7.80 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.03 (d, J =
8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.38-3.32
(m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1
.89-1.79 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H);
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（４１４）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロポキシ
）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４１３）の合成：不活性雰
囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート
３５６（１．３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．
８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン ４１２（４３０ｍｇ、５．８９ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加し、４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製
物を、６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、化合物４１３（３００ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固体とし
て得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）。ＬＣ−ＭＳ：９６．３
８％；４２０．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８
、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（４１４）の合成：不活性雰囲気下、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４１３（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去
して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥さ
せて、化合物４１４（２６０ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ
：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.
41 (br s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8
.7 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H),
3.58-3.54 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.29-2.14 (
m, 2H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H);質量：
３２０．１（Ｍ＋＋１）；
Ｎ−（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル
）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（４１７）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）プロポキ
シ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４１６）の合成：不活性
雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート
３５６（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（９３５ｍｇ、１
３．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン ４１５（９６３ｍｇ、１３．５
７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、７０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で希釈し、水（５
０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４１６（１８０ｍｇ、１９％）
を粘着性固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）。ＬＣ
−ＭＳ：９６．３８％；４１８．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐ
ｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９４分。０．０２５％
ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）
。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.80 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s
, 1H), 7.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31
(d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7
.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65-1.60 (m,
1H), 1.40 (s, 9H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.29-0.24 (m, 2H);
Ｎ−（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピ
ル）−Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（４１７）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ
２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物４１６（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去
して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥さ
せて、化合物４１７（１６０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を粘着性固体として得た。ＴＬＣ：５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 11.00 (br
s, 1H), 8.65 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
, 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.16 (t,
J = 6.1 Hz, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.82 (d, J
= 4.6 Hz, 3H), 2.35-2.19 (m, 2H), 1.25-1.04 (m, 2H), 0.94-0.73 (m, 2
H);ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔイオントラップ）：９０．３２％；３１８．３（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）
；ＲＴ２．７２分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（４−（ジエチルアミノ）ブタン−２−イル）オキシ
）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４１９）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（４−（ジエチルアミノ）ブタン−２−イル）オキ
シ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４１８）の合成：不活性
雰囲気下、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（４−アミノブ
タン−２−イル）オキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ４
００（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトアルデヒド（１１６ｍｇ、
２．６５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６
７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（
１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４１
８（２００ｍｇ、８７％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.82 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J
= 8.9 Hz, 2H), 4.74-4.50 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.14
-2.93 (m, 6H), 1.41-1.38 (m, 11H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.17
(t, J = 7.1 Hz, 6H);ＬＣ−ＭＳ：８７．７５％；４３４．１（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ２．０３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルブタン−１−アミン塩酸塩（４１９）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅ
ｒｔ−ブチル（（２−（４−（（４−（ジエチルアミノ）ブタン−２−イル）オキシ）フ
ェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ４１８（２００ｍｇ、０．４６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を不活性雰囲気
下、０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗化合物４１９（２００ｍｇ）を黄色粘着
性固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−Ｍ
Ｓ：８９．４６％；３３４．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅ
ｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．００分。０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１−（（（２−（４−（３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）−ｌ４−アザニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オ
ン（４２２）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４２１）の合成：ＤＭＦ（３０ｍＬ
）中の化合物３８６（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．７ｇ
、１２．３７ｍｍｏｌ）およびアゼチジン ４２０（７０５ｍｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）
を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗化合物４２１（
１３０ｍｇ）を黄色シロップ状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.
79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.00 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3
.08-3.05 (m, 4H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.69-1.67 (m,
2H), 1.38 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：７０．３１％；４０４．１（Ｍ＋＋１）（カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；
ＲＴ１．８９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１−（（（２−（４−（３−（アゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）チアゾ
ール−５−イル）メチル）−ｌ４−アザニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−
オン（４２２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４２１（１３０ｍｇ、０．
２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を
不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗化
合物４２２（１００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。この粗物質をさらに精製す
ることなく次のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．１）；ＬＣ−ＭＳ：２４．００％；３０４．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅ
ｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ１．０７分。水中２．５
ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ、
０．８ｍＬ／分）。
１−（１−（（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル
）シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩（４３１）の合成：
Figure 2021054872
エチル１−シアノシクロプロパン−１−カルボキシレート（４２５）の合成：アセトン
（１００ｍＬ）中の２−シアノ酢酸エチル ４２３（５ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、炭酸カリウム（１８．３ｇ、１３２．６０ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエ
タン（８ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ）４２４を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合
物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、反応混合物をセライトに通して濾過し、アセトン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４２５（１０ｇ、粗製）を
褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.27 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 1.68 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 1.34
(t, J = 7.2 Hz, 3H)
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（４２６）の合成：１
，２−ジメトキシエタン：ＭｅＯＨ（９：１、８８ｍＬ）中の化合物４２５（４ｇ、２８
．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８．７ｇ、２２８．９０ｍｍ
ｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５
０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４２
６（１．４ｇ、５４％）を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.
25 (br s, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.02-0.92 (m, 2H)
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（４２７）の合成：不
活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４２６（１ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．５ｍＬ、３０．９３ｍｍｏｌ）、メタンスルホ
ニルクロリド（１．６８ｍＬ、２０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でク
エンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナト
リウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物４２７（１．５ｇ）を褐色液体として得た。ＴＬＣ
：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
4.19 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H)
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（１−シアノシクロプロピル）メトキシ）フェニル
）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４２８）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）
中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチ
ル）カルバメート ３５６（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物４２
７（８５８ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ
）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を、混合物を氷冷水（２０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４
２８（５００ｍｇ、７９％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz
, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.21-1.12
(m, 4H);ＬＣ−ＭＳ：８５．３７％；３８６．１（Ｍ＋＋１）（カラム；Ａｓｃｅｎｔ
ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ０．５８分
。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１
．２ｍＬ／分）；
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ
）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４２９）の合成：メタノー
ルとアンモニアの混合物（９：１、５０ｍＬ）中の化合物４２８（４００ｍｇ、１．０４
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）を不活性雰囲気下、室温で添加した
。反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライ
トベッドを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する中性アルミナ
カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４２９（２５０ｍｇ、６２％）をオ
フホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）
；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01-7.91 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2
H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.9
1 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H);ＬＣ−
ＭＳ：８９．８８％；３９０．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ
−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．３３分、水中２．５ｍＭ ＮＨ４Ｏ
ＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／分
）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピ
ル）メトキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４３０）の合
成：メタノール（２５ｍＬ）中の化合物４２９（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、パラホルムアルデヒド（９６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（２０２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反
応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４
３０（１６０ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ−ＭＳ：８４．５３％；４１８．１（Ｍ＋＋１）
；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；Ｒ
Ｔ２．５５分。水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．
５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／分）。
１−（１−（（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチ
ル）シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩（４３１）：ＣＨ２Ｃｌ２
（２０ｍＬ）中の化合物４３０（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４
−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温
し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空
中で除去した。粗製物をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、化合物４３１（１５０ｍｇ、
ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ), 8.60 (br s, 3H), 7.90 (
s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.35
-4.29 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.9 H
z, 6H), 0.82 (s, 4H);ＬＣ−ＭＳ：９４．００％；３１８．３（Ｍ＋＋１）（ｄｅ
ｓ−Ｂｏｃ）；（カラム；Ｃｏｒｔｅｃｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ３．０５分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）；
１−（１−（（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル
）シクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩（４３９）の合成：
Figure 2021054872
エチル１−シアノシクロブタン−１−カルボキシレート（４３３）の合成：アセトン（
３００ｍＬ）中の２−シアノ酢酸エチル ４２３（７ｇ、６１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、１，３−ジブロモプロパン ４３２（９．４７ｍＬ、９２．９２ｍｍｏｌ）および
炭酸カリウム（２５．６ｇ、１８５．８４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した
。反応混合物を７０〜８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトベッドをＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、化合物４３３（１０ｇ）
を淡黄色液体として得た。この粗物質をさらに精製することなく次のステップに持ち込ん
だ。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）。
１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（４３４）の合成：ＤＭ
Ｅ／ＭｅＯＨの混合物（１０：１、１１０ｍＬ）中の化合物４３３（５ｇ、粗製）の撹拌
溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ、２６１．４４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、
０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍ
Ｌ）でゆっくりとクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合
物４３４（２ｇ）を淡黄色液体として得た。この粗物質をさらに精製することなく次のス
テップに持ち込んだ。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。
（１−シアノシクロブチル）メチルメタンスルホネート（４３５）の合成：ＣＨ２Ｃｌ
２（１０ｍＬ）中の化合物４３４（５００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、メタンスルホニル
クロリド（０．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．
７５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、
３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を重炭酸ナ
トリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４３５
（６００ｍｇ）を淡黄色液体として得た。この粗物質をさらに精製することなく次のステ
ップに持ち込んだ。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（１−シアノシクロブチル）メトキシ）フェニル）
チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４３６）の合成：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中
のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル
）カルバメート ３５６（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物４３５（３
．２４ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）
を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を、混合物を氷冷水（３０ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４３６（
１．２ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．７）；ＬＣ−ＭＳ：８７．９７％；４００．１（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ３．３８
分。水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５ｍＭ Ｎ
Ｈ４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（１−（アミノメチル）シクロブチル）メトキシ）
フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４３７）の合成：メタノール
とアンモニアの混合物（１０：１、６６ｍＬ）中の化合物４３６（９００ｍｇ、２．２５
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（２００ｍｇ）を不活性雰囲気下、室温で添加した
。反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライ
トベッドを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮
して、化合物４３７（８００ｍｇ）を淡黄色粘着性シロップ状物として得た。この粗物質
をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.84-7.
81 (m, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 4.30 (d, J = 4.6
Hz, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.08-1.79 (m, 6H), 1.3
9 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：７８．３０％；４０４．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０３
分、０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブチル
）メトキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４３８）の合成
：メタノール（３０ｍＬ）中の化合物４３７（８００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、パラホ
ルムアルデヒド（２９７ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（６１５ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐
々に室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物４３８（５６０ｍｇ、６５％）をオフホワイ
トの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR
(500MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.5
3 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J =
5.8 Hz, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.33-2.07
(m, 4H), 2.05-1.77 (m, 8H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９７．５４％；４３
２．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×
３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．００分、０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：
ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１−（１−（（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチ
ル）シクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩（４３９）の合成：ＣＨ２Ｃ
ｌ２（１３ｍＬ）中の化合物４３８（５６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，
４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合
物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物４３９（４５０ｍ
ｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (br s, 3H), 7.94-7.
86 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 5.2 Hz, 2H),
4.27 (s, 2H), 3.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s,
3H), 2.14-1.88 (m, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９８．７０％；３３２．１（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ１．３９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１−（（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）シク
ロブタン−１−カルボニトリル塩酸塩（４４０）の合成：
Figure 2021054872
１−（（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）シ
クロブタン−１−カルボニトリル塩酸塩（４４０）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中
の化合物４３６（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。
粗製物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾
燥させて、化合物４４０（１５０ｍｇ；ＨＣｌ塩）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.
60 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.14 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56-2.5
0 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.17- 2.07 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．６３
％；２９９．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３
．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．０５分。水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／分）。
４−（１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン塩酸塩（４４８）および４−（１−（５−（
アミノメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルブタン−１−アミン塩酸塩（４４８Ａ）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート（４４２）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍ
Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート
２２４（１０ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール
４４１（５．９２ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９．４ｇ、１２０．９
６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（
２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４４２（４．１ｇ、２９
％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．３）。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.5
7 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H),
1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：８３．５８％；３５９．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓ
ｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．
６９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶
液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４４４）の合
成：トリエチルアミン（５０ｍＬ）中の化合物４４２（４．１ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、ブタ−３−イン−１−オール ４４３（１．２ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）
、ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で２０分
間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を
添加し、アルゴン雰囲気下で１０分間パージし、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ
（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４４４（２．７ｇ、粗
製）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．４）；ＬＣ−ＭＳ：６２．７９％；３４９．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔ
ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２５分。
０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．
２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４４５）の合成：不活性雰囲気下
、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物４４４（２．７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン
圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応
混合物をセライトに通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で溶出
した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４４５（１．
８ｇ、６７％）を無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 7.69 (
s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H),
4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H),1.6
3-1.54(m,2H),1.49-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９９．７／５％；３
５３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール
−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブチルメタンスルホネート（４４６）の合
成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４４５（１．８ｇ、５．１１
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）、メタ
ンスルホニルクロリド（０．６２ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温
し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（
７５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、粗化合物４４６（２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.27 (s, 1H)
, 7.71 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 4H),
3.15 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９５．１２％；４３１．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５３分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／
分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４４７）の合成：不活性
雰囲気下、密封管内のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４４６（１．４ｇ、３．２５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（５ｍＬ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去
した。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物４４７（２２０ｍｇ、６９％）を褐色シロップ状物とし
て得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6,
500 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.39
(s, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.51-2.44 (
m, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.56 (p, J = 7.5
Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９７．０７％；３８０．１（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ
）；ＲＴ１．８５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５
％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン塩酸塩（４４８）の合成：不活性雰囲気下
、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４４７（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し
て、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）で摩砕し
、真空中で乾燥させて、粗化合物４４８（７５０ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体
として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ：５
７．５７％；３１５．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ０．３１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶
液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−（ジエチルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４４７Ａ）の合成：不活
性雰囲気下、密封管内のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４４６（２．０ｇ、４．６５ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（５ｍＬ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１６
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除
去した。粗製物を、６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、化合物４４７Ａ（１．６ｇ、８５％）を淡褐色シロップ状物
として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９
９．５３％；４０８．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．００分。０．０２５％ＴＦＡ水溶
液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン塩酸塩（４４８Ａ）の合成：不活性雰囲気
下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４４７Ａ（１．６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し
、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中
で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）
で摩砕し、真空中で乾燥させて、粗化合物４４８Ａ（７５０ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ
−ＭＳ：５７．５７％；３１５．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐ
ｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ０．３１分。０．０２５％
ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）
。
エチル（Ｅ）−３−（１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）アクリレート塩酸塩（４５１）の合成：
Figure 2021054872
エチル（Ｅ）−３−（１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチ
ル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（４５０）の
合成：不活性雰囲気下、密封管内のＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチルｔｅｒｔ−ブチル（（
２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）カル
バメート ４４２（１．３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アクリル酸エチル ４
４９（１．８１ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、
１０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パージした。これに、Ｐ（
ｏ−ｔｏｌ）３（３３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４３ｍｇ、０
．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ
ＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５０（５５０
ｍｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.32 (s,
1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H),
4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9
H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ：８９．６６％；３７９．０（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）
；ＲＴ１．９７分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ：５％２．
５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液；０．８ｍＬ／分）。
エチル（Ｅ）−３−（１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アクリレート塩酸塩（４５１）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（５ｍＬ）中の化合物４５０（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，
４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗
製物を得、これをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合
物４５１（１１０ｍｇ、８９％；ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s,
1H), 8.45 (br s, 3H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.31-4.30 (m, 2H), 4.17 (
q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（４
５５）の合成：
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１，１，１−トリフェニルメタ
ンアミン（４５２）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（２−クロ
ロチアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩 ２２３（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ、１０．８６ｍｍｏｌ）、塩化トリチル
（１．５７ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物
を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、化合物４５２（１．５ｇ、７１％）を白色固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7
.46-7.40 (m, 5H), 7.36-7.27 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 5H), 3.97 (br t,
J = 8.4 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H);
Ｎ−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１，
１，１−トリフェニルメタンアミン（４５４）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍ
Ｌ）中の化合物４５２（２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−ピラゾール ４
５３（７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）
を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
、粗製物を得た。粗製物を、５〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５４（１１０ｍｇ、５１％）
をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４
）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (d, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.
86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 6H), 7.38-7.30 (m, 7H), 7.24-
7.19 (m, 3H), 6.62 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 8.4 H
z, 1H), 3.31 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ６３１０イオントラップ）：９
９．５２％；４２３．２（Ｍ＋１）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（
５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ５．３３分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液
：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（
４５５）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物４５４（２００ｍｇ、０．４７ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を不活性雰囲気下、
０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×１
０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物４５５（９０ｍｇ、８８％；ＨＣｌ塩）
をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.56 (br s, 2H), 8.50 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1
H), 4.28 (br s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９５．５０％；１８１．９（Ｍ＋１）＋；（カラ
ム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ０．６
９分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ
４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）メタンア
ミン塩酸塩（４５８Ａ）の合成：
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）
メチル）−１，１，１−トリフェニルメタンアミン（４５７Ａ）およびＮ−（（２−（２
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１，１，
１−トリフェニルメタンアミン（４５７Ｂ）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ
）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１，１，１−トリフェニル
メタンアミン ４５２（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール ４５６（３５４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．
６９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１１０℃に加熱し、３２時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（
２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
る中性アルミナフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４５７Ａ
（２５０ｍｇ）および４５７Ｂ（２３０ｍｇ）を白色固体として得た。
４５７Ａの分析データ：ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J =
1.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7
.26-7.19 (m, 3H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 8.4 Hz,
2H);
４５７Ｂの分析データ：ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。1H-N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.44 (m,
6H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.02 (t, J =
8.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メタン
アミンＴＦＡ塩（４５８Ａ）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化
合物４５７Ａ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（trie
ythlsilane）（０．１５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２
．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをｎ−ヘ
キサンで洗浄して、化合物４５８Ａ（８５ｍｇ、７１）を白色固体として得た。ＴＬＣ：
３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8
.92 (s, 1H), 8.46 (br s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.39 (br
s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：８８．５２％；１８１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎ
ｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ０．３７分
。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１
．２ｍＬ／分）。
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）メタン
アミン塩酸塩（４５８Ｂ）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１，１，１−トリフェニルメタンアミン ４５７Ｂ（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加
温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真
空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空
中で乾燥させて、化合物４５８Ｂ（９０ｍｇ、７６％；ＨＣｌ塩）を白色固体として得た
。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MH
z): δ 8.56 (br s, 3H), 8.28 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 4.34 (s, 2H);
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ６３１０イオントラップ）：９５．９２％；１８２．１（Ｍ
＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、（１５０×４．６ｍｍ、３
．５μｍ）；ＲＴ５．５３分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／
分）。
エチル１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボキシレートＴＦＡ塩（４６１）の合成：
Figure 2021054872
エチル１−（５−（（トリチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボキシレート（４６０）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）
中のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１，１，１−トリフェニルメ
タンアミン ４５２（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボキシレート ４５９（１８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウ
ム（８３３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃に加熱し、１０時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０〜２５％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して
、化合物４６０（２００ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H),
8.25 (s, 1H), 7.45 (br d, J = 7.4 Hz, 6H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz
, 6H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96
(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7
.1 Hz, 3H);
エチル１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボキシレートＴＦＡ塩（４６１）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ
）中の化合物４６０（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン
（０．１２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、２．０２ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル
（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４６１（１００ｍｇ、７１）を
白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (br s, 1H), 8.34 (br s, 2H), 8.28 (s,
1H), 7.78 (s, 1H), 4.34 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz
, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
２−（４−（４−モルホリノブチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩
酸塩（４６８）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カ
ルバメート（４６３）の合成：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（４：１、１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブ
チル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２２４（１０ｇ、４
０．２９）の撹拌溶液に、（４−ブロモフェニル）ボロン酸 ４６２（６．４３ｇ、３２
．１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４．９１ｇ、１４０．７３ｍｍｏｌ）を密封
管内、室温で添加し、アルゴン下で３０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ
２（２．９４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し
、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（
２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物４６３（２．５ｇ、１７％）を白色固体と
して得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）。1H NMR (500 MHz
, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H
), 7.67 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 4.34 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 1
.39 (s, 9H)
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４６４）の合成：トリエチルアミン
（３０ｍＬ）中の化合物４６３（２．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロパ−
２−イン−１−オール ４４３（４５６ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１２
ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パー
ジした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２
×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４０〜５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、粗化合物４６４（２．８ｇ、粗製）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；ＬＣ−ＭＳ：９２．５１％；３５９．５０（Ｍ＋＋１
）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．
７μｍ）；ＲＴ２．３７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．
０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）カルバメート（４６５）の合成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５０ｍ
Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）
フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ４６４（１．３ｇ、３．６２
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）を室温で添加し
、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（２００ｍＬ）で溶出した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチ
ルエーテル（１５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物４６５（８００ｍｇ、６
１％）を無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.65 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.40-4
.27 (m, 3H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
1.68-1.53 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);
４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール
−２−イル）フェニル）ブチルメタンスルホネート（４６６）の合成：不活性雰囲気下、
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物４６５（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルク
ロリド（９４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物４６６（４００ｍｇ）をオフホワイトの固体
として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：９３
．８９％；４４１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．６３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−モルホリノブチル）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）カルバメート（４６７）の合成：不活性雰囲気下、密封管内のＴＨＦ（
１０ｍＬ）中の化合物４６６（３３０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、モルホリン ３０２（
３２６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０℃に加熱し、８時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物
４６７（２１０ｍｇ、２ステップにわたって７０％）を無色濃厚シロップ状物として得た
。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９７．０７％；
４３２．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５
０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（４−（４−モルホリノブチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミ
ン塩酸塩（４６８）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４６７（２１０ｍｇ、
０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を不活
性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（
２×５ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物４６
８（１６０ｍｇ、９０％；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.0
6 (br s, 1H), 8.57 (br s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz
, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.97-
3.88 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.16-2.91 (m, 4H)
, 2.71-2.62 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 4H);
４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブチル）ブタン−１−アミン塩酸塩（４７１）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブチル）フェニル
）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４７０）の合成：不活性雰囲気下、Ｄ
ＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
メチル）チアゾール−２−イル）フェニル）ブチルメタンスルホネート ４６６（４００
ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン ４６９（６
６３ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を
密封管内、室温で添加し、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、粗化合物４７０（２６０ｍｇ）を無色シロ
ップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）。1H NM
R (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.65 (s, 1H), 7.54 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H)
, 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.01 (s
, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９８．８８％；１９１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔ
ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０４分。
０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．
２ｍＬ／分）。
４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）ブタン−１−アミン塩酸塩（４７１）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ
２（１０ｍＬ）中の化合物４７０（２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，
４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗
製物を得、これをジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物４
７１（１９０ｍｇ、８６％；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.
89-8.54 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d,
J = 8.1 Hz, 2H), 4.64 (br s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 2.89-2.79 (m
, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.27 (s, 13H);ＬＣ−ＭＳ：９８．４９％；３１８
．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．３７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）フェニル）チアゾール−５−イル
）メタンアミン塩酸塩（４７４）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）フェニル）
チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４７３）の合成：不活性雰囲気下、密封
管内のＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェニル）ブチルメタンスルホネート ４６６（
３３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン ４７２（２ｍＬ）を室温で
添加し、９０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４７３（２２０ｍｇ、６
９％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7
.65 (s, 1H), 7.54 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.15 (
m, 4H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.37-
1.32 (m, 4H);ＬＣ−ＭＳ：９７．０７％；４３２．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓ
ｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．
９５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶
液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）フェニル）チアゾール−５−イ
ル）メタンアミン塩酸塩（４７４）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中
の化合物４７３（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これを
ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）、ヘキサン（２５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させ
て、化合物４７４（１７０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を褐色固体として得た。ＴＬＣ：１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (
br s, 1H), 8.63 (br s, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2
H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.30
(m, 2H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 H
z, 2H), 1.85-1.59 (m, 10H);
４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルブタン−１−アミン塩酸塩（４７６）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−（ジエチルアミノ）ブチル）フェニル）チアゾ
ール−５−イル）メチル）カルバメート（４７５）の合成：不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１
０ｍＬ）中の４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）
チアゾール−２−イル）フェニル）ブチルメタンスルホネート ４６６（３４０ｍｇ、０
．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミン ３８７（３ｍＬ）を密封管内、室温で
添加し、９０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２＋アンモニア水溶液（０．５ｍＬ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製して、化合物４７５（２５０ｍｇ、７８％）を無色シロップ状物として得た
。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）。1H-NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (t, J = 5.
5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H),
2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.26 (m, 8H), 1.56 (p, J = 7.5 Hz,
2H), 1.37 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９９．６１％
；４１８．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（
５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％Ａ
ＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルブタン−１−アミン塩酸塩（４７６）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍ
Ｌ）中の化合物４７５（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキ
サン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、
これをジエチルエーテル（５ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥さ
せて、化合物４７６（１５０ｍｇ、７１％；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た
。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 10.51-10.23 (m, 1H), 8.63 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (
d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 5.5
Hz, 2H), 3.12-2.99 (m, 6H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1
.20 (t, J = 7.2 Hz, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９９．３６％；３１８．１（Ｍ＋＋１）；
（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μ
ｍ）；ＲＴ１．３５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２
５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）ブチル）ア
セトアミド塩酸塩（４８０）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−アジドブチル）フェニル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）カルバメート（４７７）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の
４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−
２−イル）フェニル）ブチルメタンスルホネート ４６６（５１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１１３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し
、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物４７７
（５５０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．８）；
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−アミノブチル）フェニル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）カルバメート（４７８）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、３０ｍＬ）中の
化合物４７７（５５０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４４６ｍｇ
、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製して、化合物４７８（１６０ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ
：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９７．９９％；３６２
．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−アセトアミドブチル）フェニル）チアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート（４７９）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１
０ｍＬ）中の化合物４７８（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチル
アミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、
反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４７９（１４０ｍｇ、７８％）を濃厚
シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９８．０１％；４０４．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２９分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／
分）；
Ｎ−（４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）ブチル）
アセトアミド塩酸塩（４８０）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の
化合物４７９（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４
Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをＥ
ｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させ
て、化合物４８０（１００ｍｇ、８９％；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz
) δ = 8.64 (br s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H),
7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.09 - 3.0
0 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.59 (p, J =
7.4 Hz, 2H), 1.41 (p, J = 7.2 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．４９％；３０
４．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×
３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．４８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：
ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピ
ル−Ｎ−メチルブタン−１−アミン塩酸塩（４８２）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブチル）フ
ェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４８１）の合成：不活性雰囲気
下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェニル）ブチルメタンスルホネート ４６６（１
００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン ４１２
（５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を
密封管内、室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を
得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物４８１（８０ｍｇ）を無色シロップ状物として得た。Ｔ
ＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）。ＬＣ−ＭＳ：８０．３６％；４１
８．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×
３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．００分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：
ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−メチルブタン−１−アミン塩酸塩（４８２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）
中の化合物４８１（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中
４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗
製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×４ｍＬ）で摩砕し
、真空中で乾燥させて、化合物４８２（６０ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体とし
て得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 10.02 (br s, 1H), 8.53 (br s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.
86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (q, J =
5.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2
.88 (m, 1H), 2.68 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz,
3H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.31 - 1.17 (m, 6H);ＬＣ−ＭＳ：８３．５４％
；３１８．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（
５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．３３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％Ａ
ＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）ブチル）−
Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（４８４）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブチル）
フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（４８３）の合成：不活性雰囲
気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェニル）ブチルメタンスルホネート ４６６（
２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩
４１５（９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０ｍ
ｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物４８３（８０ｍｇ、４３％）を無色濃厚シ
ロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）。ＬＣ
−ＭＳ：９９．６５％；４１６．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐ
ｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０２分。０．０２５％
ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）
。
Ｎ−（４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）ブチル）
−Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（４８４）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）
中の化合物４８３（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン
中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、
粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で
摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物４８４（１２５ｍｇ、７２％；ＨＣｌ塩）を無色濃
厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.14 (br s, 1H), 8.45 (br s, 3H), 7
.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
4.34 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.
8 Hz, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 4H), 1.13 - 0.91
(m, 2H), 0.89 - 0.70 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．９０％；３１６．１（Ｍ＋
＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、
２．７μｍ）；ＲＴ１．３４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オン塩酸塩（４８
８）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）チアゾール−５−
イル）メチル）カルバメート（４８６）の合成：不活性雰囲気下、Ｎ−メチルピロリジノ
ン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カ
ルバメート ２２４（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン−４−
オール ４８５（４０８ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（
１．８ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を密封管内で添加し、１６０℃に加熱し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、完了後、反応混合物を水（５
０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物４８６（３５０ｍｇ、５５％）を粘着性固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.29 (t, J =
5.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J
= 5.8 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.15-3.07 (m,
2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：
９９．０３％；３１４．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．５４分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−イル
）メチル）カルバメート（４８７）の合成：不活性雰囲気下、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中
の化合物４８６（１．７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードキシ安息香酸（３
．０４ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過した
。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４８７（６５０ｍ
ｇ、粗製）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．６）；ＬＣ−ＭＳ：４８．２１％；３１２．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅ
ｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（５０×３ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ３．３７分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．０ｍＬ／
分）。
１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オン塩酸塩（４
８８）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４８７（７５０ｍ
ｇ、粗製）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加し
、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発
性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ
て、化合物４８８（４５０ｍｇ、７６％、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz)
: δ 8.36 (br s, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.
83-3.78 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H);
１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン−５−オン塩
酸塩（４９２）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル）チアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート（４８８）の合成：アルゴン雰囲気下、ＥｔＯＨ（２５
ｍＬ）中の化合物４８７（９００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（４０２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４７４ｍｇ、５
．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で
濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、化合物４８８（９２０ｍｇ、粗製）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15
(br s, 1H), 8.29 (br s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d,
J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m,
1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 5.8 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ
：６５．４２％；３２７．０（Ｍ＋＋２）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓ
ｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．６３分。０．０２５％ＴＦＡ
水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）チアゾール
−５−イル）メチル）カルバメート（４９１）の合成：アセトン（５ｍＬ）中の化合物４
８８（９００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウ
ム（水１５ｍＬ中８７５ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。これに、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド ４９０（７８６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を
真空中で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
、粗製物を得た。粗製物を、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物４９１（４６０ｍｇ、５１％）をオフホワイ
トの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 8.29 (br s, 3H), 8.14 (s,
1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.4,
1.7 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (
q, J = 5.8 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：８７．７６％；３２７．０（Ｍ＋＋１）；（カラ
ム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；
ＲＴ１．５６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン−５−オン
塩酸塩（４９２）の合成：アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４９
１（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ
（１５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（４
０ｍＬ）、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４９２（３００
ｍｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 8.29
(br s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H
), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 5.8 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：８５．７６％；２２
７（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、
２．６μｍ）；ＲＴ０．３６分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
（２−（モルホリノメチル）チアゾール−５−イル）メタンアミン（５００）の合成：
Figure 2021054872
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール（４９４）
の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のチアゾール−５−イルメタノ
ール ４９３（１０ｇ、８６．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（１１．８２
ｇ、１７３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１５．７２
ｇ、１０４．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２
Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４９４（１９ｇ、９５％）を淡黄色液体として得た
。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MH
z): δ 9.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.0
7 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９９．０３％；２２９．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．９１
分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）。
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール−２−カル
バルデヒド（４９５）の合成：不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（（（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール化合物４９４（２ｇ、８
．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、８．１
６ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間滴下添加し、１時間撹拌した。これ
に、ＤＭＦ（１．３５ｍＬ、１７．４３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で２時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アン
モニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４９
５（２ｇ、８９％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),
5.02 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ６
３１０イオントラップ）：９８．４５％；２５８．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ Ｓｅ
ｌｅｃｔ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．５ｕｍ）；ＲＴ５．０２分、２．５ｍＭ
ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）。
４−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール−
２−イル）メチル）モルホリン（４９６）の合成：不活性雰囲気下、１，２−ジクロロエ
タン（２０ｍＬ）中の化合物４９５（２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリ
ン（８１２ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３
．３ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエン
チし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化
合物４９６（１．３ｇ、５１％）を無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.54 (s
, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.49-2.45 (m,
4H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９４．２８％；３２９．０（Ｍ
＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ
、２．７μｍ）；ＲＴ２．０６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５
％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（モルホリノメチル）チアゾール−５−イル）メタノール（４９７）の合成：不
活性雰囲気下、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物４９６（１．３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３．９６ｍ
Ｌ、５．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物
４９７（７００ｍｇ、８２％）を濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.51 (s, 1H),
5.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 2H), 3.76
(s, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H);ＬＣ−ＭＳ：９８．６０％
；２１５．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．
０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ０．９４分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）；
４−（（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）メチル）モルホリン（４９８）
の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４９７（７００ｍｇ、３
．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）
を０℃で添加し、１０分間撹拌した。これに、メタンスルホニルクロリド（０．３ｍＬ、
３．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエン
チし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物４９８（７００ｍｇ、９３％）を淡褐
色液体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ
：８９．７９％；２３２．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓ
ｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ０．５８分。０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
４−（（５−（アジドメチル）チアゾール−２−イル）メチル）モルホリン（４９９）
の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物４９８（７００ｍｇ、３．０１
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（５８０ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を０℃で
添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４９９（４０
０ｍｇ、７０％）を無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 4.70
(s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 4H);
（２−（モルホリノメチル）チアゾール−５−イル）メタンアミン（５００）の合成：
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中の化合物４９９（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（８７７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反応の完了
後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗
製物を得た。粗製物を、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５００（２００ｍｇ、５６％）を
無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．
２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.48 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.74
(s, 2H), 3.63-3.56 (m, 4H), 2.97-2.72 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 4H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９９．６８％；２１３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳ
Ｈ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ１．３１分。０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．０ｍＬ／分）。
アゼパン−３−オール塩酸塩（５０３）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（５０２）の合成：
アルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼパン−１
−カルボキシレート ５０１（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２０
ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物５０２（４５０ｍｇ、８９％）を
無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.67 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.81-3.4
3 (m, 3H), 3.08-2.88 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 4H),
1.56-1.33 (m, 9H), 1.30-1.17 (m, 1H).
アゼパン−３−オール塩酸塩（５０３）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物
５０２（４５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ Ｈ
Ｃｌ（２ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合
物５０３（２００ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.27 (br
s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.15-
2.94 (m, 4H), 1.85-1.44 (m, 6H).
（２−（オキサゾール−５−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミン（５０８）の合
成：
Figure 2021054872
（２−（オキサゾール−５−イル）チアゾール−５−イル）メタノール（５０５）の合
成：不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ）メチル）チアゾール−２−カルバルデヒド ４９５（６００ｍｇ、２．
３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベ
ンゼン ５０４（４５５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２
．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ
２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５０５（２００ｍｇ
、５３％）を白色半固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H),
5.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 5.6, 0.9 Hz, 2H);ＬＣ−Ｍ
Ｓ：９４．９７％；１８２．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−
１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ１．０６６分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣ
Ｈ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／
分）。
５−（５−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）オキサゾール（５０６）の合成：
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物５０５（２００ｍｇ、１．０９ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３１７ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、メタン
スルホニルクロリド（０．１６８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温
し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷
水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物５０６（２００
ｍｇ）を無色シロップ状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに進め
た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；
５−（５−（アジドメチル）チアゾール−２−イル）オキサゾール（５０７）の合成：
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物５０６（２００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に
、アジ化ナトリウム（１３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、
１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水
（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、
２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製して、化合物５０７（１００ｍｇ、４８％）を濃厚褐色シロップ状物として得た。ＴＬ
Ｃ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 8.60 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.83 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ
：９５．２２％；２０７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１
８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．００分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）
。
（２−（オキサゾール−５−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（５０
８）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）中の化合物５０７（１００ｍｇ、０．４
８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２５３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）
を室温で添加し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反
応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗アミン（２００ｍｇ、粗製）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上記粗アミン（２００ｍｇ）に、１，４−ジオキサン中４
Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製
物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物５０８（８５ｍｇ、Ｈ
Ｃｌ塩、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．１）；
（２−（オキサゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（５１２
）の合成：
Figure 2021054872
２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（５１０）の合成：不活性雰囲気下、乾燥
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のオキサゾール ５０９（２ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（１９．９ｍＬ、３１．８８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液
）を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。これに、塩化トリブチルスズ（７．８５ｍＬ、
２８．９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をヘキサン
（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮
して、粗化合物５１０（８ｇ）を無色液体として得、これをさらに精製することなく次の
ステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（オキサゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル
）カルバメート（５１１）の合成：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチ
ル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２２４（７５０ｍｇ、
３．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール ５１０
（４．３２ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パージした
。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０
０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発
性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣ精製によって
さらに精製して、化合物５１１（１００ｍｇ、１２％）を濃厚シロップ状物として得た。
ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz)
: δ 8.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.46
(s, 1H), 4.37 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９９
．９３％；２８１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（オキサゾール−２−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（５１
２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物５１１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を不活性雰囲気下、
０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で
洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物５１２（７０ｍｇ、９０％；ＨＣｌ塩）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H
), 7.51 (d, 1H), 4.40 (q, J = 5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．３８％；１
８１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ０．２９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
メチル（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピ
ル）−Ｌ−プロリネート塩酸塩（５１７）の合成：
Figure 2021054872
メチルＬ−プロリネート塩酸塩（５１５）の合成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（７５ｍ
Ｌ）中のＬ−プロリン ５１４（５ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニ
ル（３．１５ｍＬ、６５．２１ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間滴下添加し、３時間加熱還流
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、
粗化合物５１５（６ｇの塩、定量的）を無色液体として得た。この物質をさらに精製する
ことなく次のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85-10.21 (m, 1H), 9.33-8.59 (
m, 1H), 4.40-4.18 (m, 1H), 4.05-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29-3.16
(m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.06-1.82 (m, 2H);
３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール
−２−イル）フェノキシ）プロピルトリフルオロメタンスルホネート（５１３）の合成：
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３８５（１００ｍｇ、０．２７
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）および
トリフル酸無水物（０．１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、２時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈
し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物５１３（１２０ｍｇ）を粘性シロップ状
物として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；
メチル（３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チ
アゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）−Ｌ−プロリネート（５１６）の合成：ア
ルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物５１３（２．７ｇ、５．４４ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）および化合
物５１５（１．４ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、５分間撹拌し、室温に
加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を
、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、化合物５１６（１．１ｇ、２ステップにわたって４２％）を粘性シ
ロップ状物として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NM
R (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H),
7.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 ( d, J
= 5.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.23-3.14
(m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2
.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.40 (s, 9H);
ＬＣ−ＭＳ：９６．１６％；４７６．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅ
ｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９７分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋；５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ
／分）。
メチル（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロ
ピル）−Ｌ−プロリネート塩酸塩（５１７）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物
５１６（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ Ｈ
Ｃｌ（１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を
ジエチルエーテル（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて
、化合物５１７（６０ｍｇの塩；６９％）を濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.
54 (br s, 3H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51
(q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.8
Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.35-3
.18 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 4H);ＬＣ−ＭＳ：９４．７８
％；３７６．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、
（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．２３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％
ＡＣＮ：ＡＣＮ＋；５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
２，２，２−トリフルオロ−１−（（（２−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−ｌ４−アザニル）エタン−１−オン（５１９
）の合成：
Figure 2021054872
２−（１−（５−（（トリチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）プロパン−２−オール（５１８）の合成：不活性雰囲気下、無水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）中のエチル１−（５−（（トリチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート ４５２（２．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１３ｍＬ、２５．３０ｍｍｏｌ、ジエチ
ルエーテル中２Ｍ溶液）を−１０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（６０
ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０
〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、化合物５１８（１ｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz
): δ 8.23 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 5H), 7.38-7.30 (m,
8H), 7.26-7.19 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 1.46 (s, 6H
);
（２−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−５−イル）メ
タンアミンＴＦＡ塩（５１９）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の
化合物５１８（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．
２４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を
０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエチルエーテル（２×１
０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗化合物５１９（１５０ｍｇ、６８％）を白色
固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DM
SO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (br s, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7
.66 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz,
6H);ＬＣ−ＭＳ：８２．８７％；２２３．１（Ｍ＋１）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ
ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．６２分、２．５ｍＭ
ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。
１−（（（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）フェ
ニル）チアゾール−５−イル）メチル）−ｌ４−アザニル）−２，２，２−トリフルオロ
エタン−１−オン（５２４Ａ）の合成の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ホルミルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
カルバメート（５２０）の合成：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（４：１、１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブ
チル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２２４（１ｇ、４．
０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（９０５ｍｇ、６．０
３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．４９ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）を密封管内、室
温で添加し、アルゴン下で３０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９
４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０〜９５℃に加熱し、１
６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（３０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライ
ン（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５２０（６００ｍｇ、４７％）を
淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）。1H NM
R (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 4.37 (
d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９３．２６％；３１８．９（
Ｍ＋＋１）（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕ
ｍ）；ＲＴ２．９１分。水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５２２
）の合成：１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の化合物５２１（２．５ｇ、１４．５
３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド溶液（Ｈ２Ｏ中３６％）（４．２５ｍＬ）
およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７．７ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を不
活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（２０ｍＬ）でｐＨ約８まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化
合物５２２（２．２ｇ、７５％）を淡黄色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：８８．００％；
１０１．３（Ｍ＋＋１）（ｄｅｓ−ｂｏｃ）（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１
８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ０．３６分。５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液＋
ＡＣＮ：０．８ｍＬ／分）。
１−（３−（ジメチルアミノ）−１ｌ４−アゼチジン−１−イル）−２，２，２−トリ
フルオロエタン−１−オン（５２３）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物５２
２（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を不活性雰囲
気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、８時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を洗浄し、
エーテル（２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、粗化合物５２３（１．８ｇ、７６
％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；
ＬＣ−ＭＳ：８０．６７％；１０１．３（Ｍ＋＋１）（カラム；Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３
、（１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）；ＲＴ２．４１分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液
：ＡＣＮ、１．０ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）
メチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（５２４）の合成：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物５２０（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および化合
物５２３（２３５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、
１．８８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６６ｍｇ、３．１４ｍ
ｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。
反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でｐＨ約
８まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、６〜１０
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
して、化合物５２４（４００ｍｇ、６３％）を淡黄色シロップ状物として得た。1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7
.58-7.53 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.2 Hz,
2H), 3.63 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 3H), 2.03 (s,
6H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９８．２０％；４０３．２（Ｍ＋＋１）（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ１．６９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１−（（（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）フ
ェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−ｌ４−アザニル）−２，２，２−トリフルオ
ロエタン−１−オン（５２４Ａ）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物５２４（５
００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を不活性雰囲
気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、８時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を洗浄し、
エーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、粗化合物５２４Ａ（３９０ｍｇ、
７５％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．
１）；ＬＣ−ＭＳ：９４．５９％；３０３．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｔｌａｎｔｉ
ｓ Ｔ３、（１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）；ＲＴ６．４５分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡ
ｃ水溶液：ＡＣＮ、１．０ｍＬ／分）。
（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）メタンアミ
ンＴＦＡ塩（５２８）の合成：
Figure 2021054872
１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２６）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン
（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール ５２５（１ｇ、６．２５
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（１．７３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、
酢酸カリウム（１．８２ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で
２０分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し
、１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製
物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、化合物５２６（２．４ｇ、粗製）を褐色濃厚シロップ状物として得た。粗
製物をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート（５２７）の合成：不活性雰囲気下、１，２ジメトキシ
エタン：Ｈ２Ｏ（４：１、７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート ２２４（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール ５２６（３．９ｇ、粗製）、炭酸ナトリウム（７５０
ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージした。これに、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１１０℃に加熱
し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で
除去して、粗製物を得た。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗
製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、化合物５２７（１６０ｍｇ、
２７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.59 (s, 1H), 7.52 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 4.30 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.40 (s, 9H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９６．６０％；２９４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０４分。０．０２５
％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分
）。
（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）メタンア
ミンＴＦＡ塩（５２８）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ
−ブチル（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）
メチル）カルバメート ５２７（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフル
オロ酢酸（０．０６ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、８時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗
製物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物５２８（
３８０ｍｇ、８４％；ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29 (br s, 3H),
7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H)
, 4.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ６３１０イオントラ
ップ）：９９．９７％；１９５．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＨＳＳ
Ｔ３（１５０×３ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ０．６２分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水
溶液：ＡＣＮ；０．６ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）メチル）ピペ
リジン−４−イル）カルバメート（５３４）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メ
チル）チアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（５３０）
の合成：不活性雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の５−（（（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チアゾール−２−カルバルデヒド ４９５（
１．２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカ
ルバメート ５２９（１．１２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム（２．９６ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ
２（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した
。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。
粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製して、化合物５３０（８００ｍｇ、４９％）を淡黄色濃厚シロップ状物とし
て得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6,
500 MHz): δ 7.52 (s, 1H), 6.76 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 (s,
2H), 3.72 (s, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.83- 2.79 (m, 2H), 2.14- 2.
07 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 11H), 0.86 (s, 9H), 0
.07 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９３．１２％；４４２．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃ
ｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１
８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液
、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）メチル
）ピペリジン−４−イル）カルバメート（５３１）の合成：不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１
５ｍＬ）中の化合物５３０（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２．７２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）
を０℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
、粗製物を得た。粗製物を、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物５３１（６５０ｍｇ、定量的）を濃厚シロッ
プ状物として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (D
MSO-d6, 500 MHz): δ 7.48 (s, 1H), 6.77 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 5
.46 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (
br s, 2H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H),
1.75-1.54 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 11H);ＬＣ−ＭＳ：９４．８５％；３２８．０
（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０
ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．４０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ
＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）
メチル）チアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（５３２）の合成：不活性雰
囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物５３１（６５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．４３ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
１０分間撹拌した。これに、メタンスルホニルクロリド（４５３．２ｍｇ、３．９７ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２×５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２
×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、粗化合物５３２（６００ｍｇ）を淡褐色液体として得た。粗製物をさ
らに精製することなく次のステップに進めた。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
Ｒｆ：０．４）；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（アジドメチル）チアゾール−２−イル）メチル）ピ
ペリジン−４−イル）カルバメート（５３３）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）中の化合物５３２（６００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウ
ム（２８４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ
およびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、７０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して
、化合物５３３（４００ｍｇ、７６％）を濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：７０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.67 (
s, 1H), 6.78 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.76 (s, 2H),
3.28-3.19 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.18- 2.11 (m, 2H), 1.71-1.67
(m, 2H), 1.48-1.32 (m, 11H);ＬＣ−ＭＳ：９２．５６％；３５３．０（Ｍ＋＋１
）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２
．７μｍ）；ＲＴ１．８０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０
．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）メチル）ピ
ペリジン−４−イル）カルバメート（５３４）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ
）中の化合物５３３（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホス
フィン（４４６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して
、粗製物を得た。粗製物を、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５３４（２５０ｍｇ、９１％）を半固体
として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ = 7.43 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.30 -
3.12 (m, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.70-1.67 (m
, 2H), 1.37 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：８１．５８％；３２７．１（Ｍ＋＋１）；（カラ
ム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ１．６
０分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ
４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
化合物調製
化合物６と同様の酸（化合物１３、２０、３２、４０、４７、５４、６１、６８、７６
、８１、８８、１４９、１５３、１５５、１５８、２００、２１１、２１６、８９、９２
、９５、１０５、１１３、１２０、１２６、１３５、１４３、１４４、１６３、１６９、
１７２、１７６、１８５、１９０、１９４）を上述の通りに合成し、典型的手順Ａおよび
Ｂを用いて市販のアミンまたは調製したアミンのいずれかを使用して最終生成物に変換し
た。結果は表１に記録する：
Figure 2021054872
典型的手順Ａ：
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ
、０．５５ｍｍｏｌ）、化合物２５５（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、
１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中
で除去して、粗製物を得た。粗製物を真空中で直接乾燥させるか、または摩砕するか、ま
たはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するかのいずれかを行って、所望
の化合物を得た。
典型的手順Ｂ：
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の酸 １０５（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した
。これに、化合物２５５（８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルア
ミン（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を真空中で直接乾燥さ
せるか、または摩砕するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーもしくは分取Ｈ
ＰＬＣ精製によって精製するかのいずれかを行って、所望の化合物を得た。
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
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Figure 2021054872
Figure 2021054872
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Figure 2021054872
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Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Ａａ：ＤＩＰＥＡ（２当量）；Ａｂ：ＥＤＣＩ（２当量）、ＨＯＢｔ（２当量）、ＤＩＰ
ＥＡ（５当量）；Ａｃ：ＤＩＰＥＡ（５当量）；Ａｄ：カラム精製を中性アルミナで行っ
た（溶離液：１：１：５０、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｂａ：ＨＡＴＵ（
１．５当量）、アミン（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド
（５３５）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシ
ド（５３５）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物９２（６００ｍｇ
、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物２２３（３６２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５９７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４５ｍｇ、３．３０
ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製
物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、ｎ−ヘキ
サン（２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物５３５（７００ｍｇ、８２％）
をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．
４）；1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.48 (t, J = 5
.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.4, 1.1 Hz,
2H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s,
1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５
−ジオキシド（５３６）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−９−メチル−１１−オキソ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，
５−ジオキシド（５３６）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物９５
（１．５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．３６ｇ、７．０
９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、（２−クロロチアゾール−
５−イル）メタンアミン塩酸塩 ２２３（９６３ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温
し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷
冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し、真空中で乾燥さ
せて、化合物５３６（１．２ｇ、５７％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s,
1H), 9.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 2H)
, 7.82-7.77 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56
(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９９．４２％；４４８．０
（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０
ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ
＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−
１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５
，５−ジオキシド（５３８）の合成：共通中間体
Figure 2021054872
（２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（５３７）
の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物４６３（７００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添
加し、室温に加温し、３〜４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で摩砕し
、真空中で乾燥させて、化合物５３７（６８０ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体と
して得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): δ 8.64 (br s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 5.6 Hz, 2H);
Ｎ−（（２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
５，５−ジオキシド（５３８）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の９２（
４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（２６８ｍｇ、１．９８ｍｍｏ
ｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（（２−（４−ブロモフェ
ニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン ５３７（４０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）
およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応
混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、これを
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物５３８（５００ｍｇ、６
８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.12 (br s, 1H), 9.48 (t, J
= 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.4, 1.
1 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m, 7H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69 (d,
J = 5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．６２％；５５５．９（Ｍ＋２）＋；（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ
２．５７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ
水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（５３９）の合成
：共通中間体
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（５３９）の合
成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１４９（５００ｍｇ、１．９６ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、化合物２２３（３９８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣ
ｌ（５６１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室
温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。
粗製物を、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製して、化合物５３９（３９０ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得
た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6 500
MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J =
7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.43 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
共通中間体５３５、５３６、５３８および５３９を、アミンを使用する置換反応によっ
て最終生成物に変換するか、または市販のカップリング試薬もしくは調製したカップリン
グ試薬のいずれかとカップリングさせた。
置換反応用の市販のアミン：
Figure 2021054872
置換反応用のアミンの調製：
（３Ｓ，６Ｓ）−アゼパン−３，６−ジオール（５５０）の合成：
Figure 2021054872
（３Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジルアゼパン−３，６−ジオール（５４９）の合成：アルゴ
ン雰囲気下、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１，２−ジ（オキシラン−２−イル）エタン ５
４７（１．５ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルアミン ５４８（１．５
３ｍＬ、１４．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間加熱還流した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物
を、分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、化合物５４９（６００ｍｇ、粗製）を無色液体
として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.38
(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.50 (m, 4H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.4
0- 2.37 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.48 -1.27 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ
：８９．１３％；２２２．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−
１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．２８分。２．５ｍＭ （ＮＨ４）２
ＣＯ３：ＡＣＮ、１．０ｍＬ／分）。
（３Ｓ，６Ｓ）−アゼパン−３，６−ジオール（５５０）の合成：不活性雰囲気下、Ｍ
ｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物５４９（５００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５０％湿潤）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下
で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセラ
イトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶出した。濾液を真空中で濃縮して、化合
物５５０（２５０ｍｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.55-4.22 (m, 2
H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.80-1.71
(m, 2H), 1.40-1.27 (m, 2H);質量（Ａｇｉｌｅｎｔ６３１０イオントラップ）：
１３２．３（Ｍ＋＋１）；
３，３−ジメチルピロリジン（５５４）の合成：
Figure 2021054872
１−ベンジル−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン（５５２）の合成：不活
性雰囲気下、キシレン（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチルコハク酸 ５５１（５ｇ、３４
．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルアミン ５４８（４．０３ｇ、３７．６３ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加し、１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を−４０℃でイソプロパノー
ル（１００ｍＬ）中に沈殿させた。溶媒をデカントし、得られた固体を真空中で乾燥させ
て、化合物５５２（３ｇ、４０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.35-7.20 (m, 5H)
, 4.55 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.22 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９９．２７％；２
１７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１−ベンジル−３，３−ジメチルピロリジン（５５３）の合成：アルゴン雰囲気下、Ｔ
ＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物５５２（３．０ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水
素化アルミニウムリチウム（１．５７ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間少量ず
つ添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウムでクエンチし、２０分間撹拌し、
セライトに通して濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶出した。濾液
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物５５３（２．２ｇ、８
５％）を無色濃厚シロップ状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.32
-7.27 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2
.21 (s, 2H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９２
．６４％；１９０．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．４７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
３，３−ジメチルピロリジン（５５４）の合成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ
）中の化合物５５３（１．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５
００ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（７０ｐｓｉ）下、室温で撹拌し、７５℃に２４
時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに
通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍＬ）で溶出した。濾液を真空
中で濃縮して、化合物５５４（５００ｍｇ、６４％）を無色濃厚シロップ状物として得た
。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 M
Hz): δ 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.55 (t, J = 7.3
Hz, 2H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.04 (s, 6H).
化合物を調製するために使用される市販のクロスカップリング試薬：
Figure 2021054872
化合物の調製に使用されるクロスカップリング試薬の調製：
２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェノール（５８６）の合成：
Figure 2021054872
２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェノール（５８６）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン
（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール ５８５（１ｇ、４．８０
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（１．８３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（１．９８ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１０分
間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で溶出した。
濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５８６（６２０ｍ
ｇ、５０％）にした。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）。
（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸塩酸塩（５８８）の合成：
Figure 2021054872
（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸塩酸塩（５８８）の合成：不
活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２
−アミン ５８７（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．９３ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分間滴下
添加し、３０分間撹拌した。これに、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル
（０．４３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液
（１０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをジエ
チルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、化合物５８８（２５０ｍｇ、粗製）をオフホ
ワイトの濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．１）；ＬＣ−ＭＳ：７４．２０％；１６６．７（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎ
ｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ０．４８分
。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１
．２ｍＬ／分）。
（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（５
９１）の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（５９０）の合成：
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン ５８９（
１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．３２ｍ
ｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（１．５１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７０ｍｇ、
０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、加熱還流し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を
、２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、化合物５９０（９００ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。Ｔ
ＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ
8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz
, 1H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（
５９１）の合成：不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５９０（２５０ｍ
ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、
１．７２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間滴下添加し、１時間撹拌した。
これに、ホウ酸トリイソプロピル（０．３１ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加
し、１時間撹拌し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、
反応の完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、揮発性物質を真空中で除去して
、粗製物を得た。粗製物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約５〜６に調整した。揮発性物質を真空
中で除去して、化合物５９１（３００ｍｇ、粗製）を白色半固体として得た。ＴＬＣ：５
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ：３０．８５％；２３９．０（Ｍ
＋＋１）；（カラム；Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．
５μｍ）；ＲＴ２．５４分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋
５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ピリミジン（５９４）の合成：
Figure 2021054872
５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（５９３）の合成：ナトリウム金属（２３０ｍｇ
、１．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に不活性雰囲気下、０℃で溶解し、室温に
加温し、１時間撹拌した。これに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン ５９２（１ｇ、
０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、
完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を氷冷水（３０ｍＬ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物５９３（９００ｍｇ、９２％）を得た。
ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz):
δ 8.59 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ピリミジン（５９４）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン（２５
ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリミジン ５９３（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（１．３４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、酢酸カ
リウム（７７９ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間
撹拌した。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し
、９０〜１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄した
。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５９４（７
００ｍｇ、粗製）を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H
NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.81 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.21 (s, 12H).
Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５９８）の合成：
Figure 2021054872
Ｎ−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５９７）の合成：アルゴ
ン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン ５９５（１ｇ、５．８
１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアミン（２．１ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）
、シクロプロパンカルボニルクロリド ５９６（６０４ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、室温に加温し、２．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（
２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５９７（１．１５
ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 7.58-7.54
(m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 4H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９９．７３％；２３９．７（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ
Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ２．７１分。２．５ｍＭ ＮＨ４
ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８
ｍＬ／分）。
Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５９８）の合成：アルゴン雰囲気下、１
，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキ
サミド ５９７（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロ
ン（６３２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５１０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）
を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１０分間
パージし、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製
物を得た。粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製して、化合物５９８（５２０ｍｇ、８７％）をオフホワイトの固
体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 1H
), 1.28 (s, 12H), 0.84-0.77 (m, 4H);
Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル）アセトアミド（６００）の合成：
Figure 2021054872
Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（５９９）の合成：アルゴン雰囲気下、ＣＨ
２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン ５９５（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．６ｍ
Ｌ、５．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２
（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）
、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５９９（１．１ｇ、９２％）を
オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）
；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.04 (br s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H),
7.48-7.44 (m, 2H), 2.04 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９９．６５％；２１１．９（Ｍ
−１）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．６
μｍ）；ＲＴ２．２１分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５
％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル）アセトアミド（６００）の合成：アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサン
（１５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド ５９９（５００ｍｇ、２．
３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（７０９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ
）、酢酸カリウム（５７２ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下
で１５分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ
）を添加し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージし、１００℃に加熱し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗
製物を得た。粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、化合物６００（５１０ｍｇ、８４％）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DM
SO-d6, 500 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 4H), 2.05 (s, 3H),
1.28 (s, 12H);ＬＣ−ＭＳ：９６．１０％；２６２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎ
ｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．６μｍ）；ＲＴ２．６３分。２
．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣ
Ｈ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル）ピロリジン−２−オン（６０２）の合成：
Figure 2021054872
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６０２）の合成：不活性雰囲気下、密封管内の１
，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１、２２ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）ピロ
リジン−２−オン ６０１（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジ
ボロン（１．２７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９９ｍｍｏ
ｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下
で３０分間パージし、１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して
、化合物６０２（８００ｍｇ、６６％）を得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．３）；ＬＣ−ＭＳ：５４．３７％；２８７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓ
ｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．
５０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶
液、１．２ｍＬ／分）；
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３
，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６０４）の合成：
Figure 2021054872
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６０４）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭ
ＳＯ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン ６０
３（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（６７１ｍ
ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６５０ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加
し、アルゴン雰囲気下で１０分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１６
１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で５分間パージし、９０℃に加
熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で
洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物
を得た。粗製物を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６０４（３００ｍｇ、粗製）を半固
体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 10.21(s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
５−フルオロ−２−リチウムトリイソプロピルホウ酸塩（６０６）の合成：
Figure 2021054872
５−フルオロ−２−リチウムトリイソプロピルホウ酸塩（６０６）の合成：不活性雰囲
気下、乾燥トルエン（１０ｍＬ）、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ
ピリジン ６０５（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（０
．８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶
液、２．３ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を−７８℃で１．５時間滴下添加し、３０分間撹拌
し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得、これをヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し
て、化合物６０６（８００ｍｇの塩、粗製）を褐色固体として得た。この粗塩を精製する
ことなく次の反応に持ち込んだ。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）
；
５−フルオロ−２−リチウムトリイソプロピルホウ酸塩（６０８）の合成：
Figure 2021054872
５−シアノ−２−リチウムトリイソプロピルホウ酸塩（６０８）の合成：不活性雰囲気
下、乾燥トルエン：乾燥ＴＨＦ（１：４；２５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−シアノピリジ
ン ６０７（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．５２ｍＬ、
６．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３．
４ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で１．５時間滴下添加し、３０分間撹拌し、室温
に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去して、粗製物を得、これをヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、化合
物６０８（１．６ｇの塩、粗製）を黄色固体として得た。粗製物をさらに精製することな
く次の反応に進めた。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）。
２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（６１０）の合成：
Figure 2021054872
２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（６１０）の合成：不活性雰囲気下、ジエチ
ルエーテル（５０ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール ６０９（５ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２．２ｍＬ、３３．５３ｍｍｏｌ、ヘキサン中
２．５Ｍ溶液）を−７０℃で１５分間滴下添加し、３０分間撹拌した。これに、ジエチル
エーテル（１５ｍＬ）中の塩化トリブチルスズ（１０ｍＬ、３０．４８ｍｍｏｌ）の溶液
を−７０℃で１０分間滴下添加し、同じ温度で４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×
５０ｍＬ）で抽出し、飽和フッ化カリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物６１０（１１ｇ
）を褐色シロップ状物として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに持ち
越した。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (CDCl3, 40
0 MHz): δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H),
1.58-1.50 (m, 6H), 1.34-1.27 (m, 6H), 1.16-1.10 (m, 6H), 0.89-0.83 (m,
9H)（ＮＭＲは、不純物として過剰のスズ試薬を脂肪族領域に示す）。
５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（６１１）の合成：
Figure 2021054872
不活性雰囲気下、ジエチルエーテル（３５ｍＬ）中の２−ブロモチアゾール ６０９（
５ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２．２ｍＬ、３３．
５３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を−７０℃で添加し、３０分間撹拌した。これ
に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の塩化トリブチルスズ（１０ｍＬ、３０．４８ｍｍ
ｏｌ）の溶液を−７０℃で１０分間滴下添加し、同じ温度で４時間撹拌し、室温に加温し
、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１
００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和フッ化カリウム
溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６１１（３．５ｇ、３１％）
を白色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NM
R (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 1.58-1.47 (m,
6H), 1.34-1.24 (m, 6H), 1.13 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.
3 Hz, 9H).
５−メトキシ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（６１３）の合成：
Figure 2021054872
５−メトキシ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（６１３）の合成：不活性雰囲
気下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシピリジン ６１２（２ｇ、１０
．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８．９ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ
、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を−７８℃で添加し、３０分間撹拌した。これに、塩化トリ
ブチルスズ（３．５ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間滴下添加し、室温に
加温し、２時間撹拌し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６１３（３ｇ）
を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ
−ＭＳ：７５．２３％；４００．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐ
ｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５６分。０．０２５％
ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）
。
４−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（６１５）の合成：
Figure 2021054872
４−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（６１５）の合成：不活性雰囲
気下、トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロピリジン ６１４（３００ｍ
ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．２ｍＬ、２．０４ｍｍ
ｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を−７８℃で添加し、７５分間撹拌した。これに、塩化
トリブチルスズ（０．５５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間滴下添加し、
同じ温度で３０分間撹拌し、室温に加温し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエン
チし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物６１５（７００ｍｇ、粗製）を無色シロッ
プ状物として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (
DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 1.58-1.47 (m, 6H),
1.34-1.24 (m, 6H), 1.13 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.3 H
z, 9H).
２−（トリメチルスタンニル）イソニコチノニトリル（６１７）の合成：
Figure 2021054872
２−（トリメチルスタンニル）イソニコチノニトリル（６１７）の合成：アルゴン雰囲
気下、トルエン（２０ｍＬ）中の２−ブロモイソニコチノニトリル ６１６（１．３ｇ、
７．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサメチル二スズ（１．７ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ
）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１０
ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージし、１００℃に
加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶出した。濾液を真空中で濃縮し
て、粗化合物６１７（２ｇ）を褐色シロップ状物として得、これをさらに精製することな
く次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）。
調製
化合物５３５、５３６、５３８および５３９を上述の通りに合成し、典型的手順Ｄ、Ｅ
、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫを用いて置換反応またはクロスカップリング反応によって
最終生成物に変換した。結果を表２に記録する：
Figure 2021054872
典型的手順Ｄ：
１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、８ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾー
ル−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３６（１５０ｍｇ、０．
３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（３
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸 ５５６（８０．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ
２（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００〜１１０℃に加熱し、１６
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して
、粗製物を得た。粗製物を真空中で直接乾燥させるか、または摩砕するか、またはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するかのいずれかを行って、所望の化合物を
得た。
典型的手順Ｅ：
１，４ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：１、１０ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−
５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３６（１５０ｍｇ、０．３４
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、（３−フル
オロ−４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸 ５５５（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添
加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７
ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。
粗製物を真空中で直接乾燥させるか、または摩砕するか、またはシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製するかのいずれかを行って、所望の化合物を得た。
典型的手順Ｆ：
密封管内のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５
−ジオキシド ５３６（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とピペリジン ４７２（２ｍＬ
）の混合物を、１２０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完
了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を真空中で直接乾燥させる
か、または摩砕するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか
のいずれかを行って、所望の化合物を得た。
典型的手順Ｇ：
Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中の混合物Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イ
ル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３６（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、アゼパン−３−オール塩酸塩 ５０３（５７．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ
）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を密封管内で
添加し、１６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモ
ニターし、完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を真空中で直接乾燥させるか、または摩砕
するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するかのいずれかを行
って、所望の化合物を得た。
典型的手順Ｈ：
アルゴン雰囲気下、密封管内の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−（（２−クロ
ロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３６（２５０
ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−（トリブチルスタンニル）チアゾール ６
１１（３２４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パ
ージし、これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を室温
で添加し、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×
８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜１２
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製して、所望の化合物を得た。
典型的手順Ｉ：
アルゴン雰囲気下、密封管内のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール
−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３６（１００ｍｇ、０．２
３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール ５４１（４０ｍｇ、０．
４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添
加し、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
粗製物を得た。粗製物を真空中で直接乾燥させるか、または摩砕するか、またはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー／フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製するか
のいずれかを行って、所望の化合物を得た。
典型的手順Ｊ：
アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾー
ル−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３６（２００ｍｇ、０．
３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を密封管
内、室温で添加し、アルゴン下で２０分間パージした。これに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２
３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）
、３，３−ジメチルピロリジン ５５４（１３７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加
し、アルゴン下で５分間パージし、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（
２×３０ｍＬ）で溶出した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を真空中で
直接乾燥させるか、または摩砕するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製するかのいずれかを行って、所望の化合物を得た。
典型的手順Ｋ：
アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチ
アゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド ５３６（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン ５４４（４６ｍｇ、０．
４６ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、沈殿
した固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真
空中で乾燥させて、所望の化合物を得た。
Figure 2021054872
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Ｄａ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、反応温度９０〜１００℃；Ｄｂ：Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）；Ｄｃ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０
．１当量）、ボロン酸（２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５当量）、反応時間４時間；Ｄｄ：Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、反応温度１１０℃；Ｄｅ：１，４−ジオキサン：Ｈ２
Ｏ（４：１）；Ｄｆ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、反応を密封管内で実施した；
Ｄｇ：反応を８０℃で実施した；Ｄｉ：ボロン酸エステル（２当量）；Ｄｊ：Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（０．１当量）、ボロン酸（２．５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５当量）、８０〜９
０℃；Ｄｌ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、ボロン酸（２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（
５当量）、反応時間１６時間；ＤＯ：反応を密封管内で実施した；Ｄｐ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ
（３：１）、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）、ボロン酸／エステル（１．２当量）、反応を密封
管内で実施した、反応温度１２０℃、１６時間；Ｄｑ：反応時間２４時間；Ｄｒ：Ｃｓ２
ＣＯ３（３当量）、反応を密封管内、１２０℃で実施し、反応時間１６時間；Ｄｓ：Ｎａ
２ＣＯ３（３．５当量）、ボロン酸（３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）
、ＤＭＥ、密封管、１２０℃、１６時間；Ｅｂ：ボロン酸エステル（２．５当量）、１２
０℃で反応時間１６時間、密封管；Ｅｃ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、１００℃
、反応時間２４時間；Ｅｄ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、１２０℃、反応時間４
８時間；Ｆａ：アミン（３当量）、１６０℃、１６時間；
Ｇａ：アミン（３当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、１００℃、２０時間；Ｇｂ：アミン（
１．５当量）、１１０℃、１６時間；ＧＣ：アミン（２当量）、１６０℃、２０時間；Ｇ
ｄアミン（２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、１６０℃、１６時間；Ｈａ：７００ｍｇの
粗製スズ試薬を２００ｍｇのバッチ用に採取した；Ｈｂ：２ｇの粗製スズ試薬を２００ｍ
ｇのバッチ用に採取し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、１００℃、反応時間１
６時間；Ｈｄ：スズ試薬（１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、１，４−
ジオキサン、１１０℃、１６時間；Ｈｄ：スズ試薬（５当量）、１２０℃；
Ｉａ：アミン（１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）；Ｉｂ：Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）
；Ｊａ：アミン（１．５当量）、キサントホス（０．０５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（
０．０２５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５当量）従来の加熱、１００〜１１０℃；１６時
間；Ｊｂ：Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（０．０７当量）、Ｐｄ２（ｄ
ｂａ）３（０．０５当量）、１，４−ジオキサン、密封管、１００℃、１６時間；Ｋａ：
アミン（２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５当量）；ＮＭＰ、密封管１２０℃、１６時間；
１４３２および１４３３の合成：
Figure 2021054872
１−（チアゾール−５−イル）エタン−１−オンオキシム（６１８）の合成：不活性雰
囲気下、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２６７（８００ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７５ｍｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）およびピリジ
ン（２ｍＬ）を０℃で５分間滴下添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し、水（５０ｍＬ）で希
釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、化合物６１８（
８００ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．４、０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (E/Z異性体の混合物): δ 1
1.86 (s, 1H), 11.41 (s, 0.6 H), 9.19 (s, 1H), 9.01 (s, 0.56 H), 8.
35 (s, 1H), 8.15 (s, 0.65 H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 2H).
１−（チアゾール−５−イル）エタン−１−アミン（６１９）の合成：不活性雰囲気下
、ＭｅＯＨ：酢酸（１：１、２０ｍＬ）中の化合物６１８（８００ｍｇ、５．６３ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、亜鉛粉末（２．２ｇ、３３．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃
で加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で除去
し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、アンモニア水溶液（１５ｍＬ）で塩基性にし、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物６１９（ラセミ体）（７００ｍｇ、９２％）を褐
色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４、０．
６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.33
-4.28 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H).
１１−オキソ−Ｎ−（１−（チアゾール−５−イル）エチル）−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド（６２０ラセミ体）の合
成：典型的手順Ａを使用して、表題化合物をＤＢＴ酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）
および化合物６１９のラセミ体（１０９ｍｇ、０．６６）で調製して、化合物６２０（ラ
セミ体）（１００ｍｇ、４８％）を得た；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.87 (br s, 1H), 9.14 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.70-7.58
(m, 3H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.41 (m, 1H), 1.60 (s, 3H);ＬＣ−Ｍ
Ｓ：９８．３１％；３８１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅ
ｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０３分。０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；Ｈ
ＰＬＣ（純度）：９７．６８％；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ−１８（１５０
×４．６ｍｍ、５．０μｍ）；ＲＴ７．５８分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；
１．０ｍＬ／分）（ＩＰ１４０１２５５４）；キラルＨＰＬＣ：３５．１０％、Ｒｔ＝９
．０１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ
−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：：
６３：３５）；流速：１．０ｍＬ／分）。
ラセミ化合物６２０（１００ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＣカラム（２５０×２
０ｍｍ×５μｍ）（１０ｍｇの装填；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＤＭＦ（６５：３５：０５）（Ａ：Ｂ：：７５：２５）を使用
する分取ＨＰＬＣによって分離して、１４３２（１０ｍｇ）および１４３３（１５ｍｇ）
をオフホワイトの固体として得た。
１４３２の分析データ：
ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 M
Hz): δ 10.75 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.
79 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H),
5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９
６．０６％；３８１．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶
液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ
（純度）：９５．０２％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍ
ｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．７９分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ
／分）（ＩＰ１５０１０５３０）；キラルＨＰＬＣ：９６．２４％、Ｒｔ＝１４．３３分
（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサ
ン中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＤＭＦ（６５：３５：０５）（Ａ：
Ｂ：：７５：２５）；流速：１．０ｍＬ／分）。
１４３３の分析データ：
ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 M
Hz): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.
79 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H),
5.48-5.47(m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９６．６５％；
３８１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５
０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．６８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９
８．５３％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μ
ｍ）；ＲＴ７．７６分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分）（ＩＰ
１５０１０２２９）。キラルＨＰＬＣ：９９．８７％、Ｒｔ＝１６．９０分（Ｃｈｉｒａ
ｌｐａｋ−ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％
ＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＤＭＦ（６５：３５：０５）（Ａ：Ｂ：：７５：
２５）；流速：１．０ｍＬ／分）。
１６０２の合成：
Figure 2021054872
メチル（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−２
−イル）グリシネート（６２２）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（
２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２２４（５００ｍｇ、２．０
１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルグリシネート塩酸塩 ６２１（５０６ｍｇ、４．０３
ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３３４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲
気下、密封管内で１５分間パージした。これに、炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．０４ｍ
ｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で５分間パージし、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（９
２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕ−Ｍｅ４Ｘｐｈｏｓ（９６．９ｍｇ、０．２０
ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×
１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た
。粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製して、化合物６２２（２１０ｍ
ｇ、９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒ
ｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.
28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.04 (d, J = 5.5 Hz, 2H),
3.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
メチル（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）グリシネート塩酸塩（６２３）
の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物６２２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添
加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で摩砕し、
真空中で乾燥させて、化合物６２３（１９０ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体とし
て得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 4
00 MHz): δ 8.69 (br s, 1H), 8.23 (br s, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.14-4
.11 (m, 2H), 4.05 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H).
メチル（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）グリシネート（６２
４）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、０．４９ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物６２３（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣ
ｌ（１３７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室
温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗
製物を得た。粗製物を、４〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物６２４（９５ｍｇ、５７％）を淡黄色固体
として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-
d6 500 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (t,
J = 6.2 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.59-7.42 (m, 4H), 6.86 (s, 1
H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61 (s,
3H).
（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）グリシン（１６０２）の合
成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の化合物６２４（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水
（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを４Ｎ Ｈ
Ｃｌで約２まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ３Ｃ
Ｎ（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１６０２（６０ｍｇ、６９％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-N
MR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H),
7.71-7.62 (m, 3H), 7.60-7.43 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.37 (d, J =
5.5 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 4.3 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９３．４０％；４４０
．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７７分、０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．１
６％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μ
ｍ）；ＲＴ５．８０分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分）。
１６０３の合成：
Figure 2021054872
メチル２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾー
ル−２−イル）チオ）アセテート（６２６）の合成：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中
のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ２２
４（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チオグリコール酸メチル ６２５（１．３
ｍＬ、１２．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．３４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）および
炭酸セシウム（２．６２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰
囲気下で１５分間パージした。これに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８４ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）、キサントホス（１６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１２０℃に加
熱し、１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を
真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およ
びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６２６（６２０ｍｇ
、４８％）を淡黄色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.49 (t, J = 6.1 Hz,
1H), 7.47 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.65 (
s, 3H), 1.38 (s, 9H).
メチル２−（（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）チオ）アセテート塩酸塩
（６２７）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物６２６（５００ｍｇ、１．５７ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を不活性雰囲気下
、０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で
摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物６２７（４００ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMS
O-d6, 500 MHz): δ 8.47 (br s, 3H), 7.75 (s, 1H), 4.24 (q, J = 5.
7 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
メチル２−（（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）チオ）アセテ
ート（６２８）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６（１５０ｍｇ、
０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物６２７（１３９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣＩ．ＨＣｌ（２２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５８ｍｇ、１．１７ｍ
ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させ
て、化合物６２８（１８０ｍｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 10
.75 (br s, 1H), 9.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.59-
7.40 (m, 5H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.62 (s, 3H
).
２−（（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）チオ）酢酸（１６０
３）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中の化合物６２８（１００ｍｇ、０．２
１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を
０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物を、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を水（２０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを４Ｎ ＨＣｌで約２に調整し
た。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、１６０３（４２ｍｇ、４３％）をオフ
ホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.8 Hz,
1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.61-7.42 (m, 5H), 4.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H)
, 3.99 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９５．８８％；４５７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａ
ｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２
．１１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水
溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９２．７６％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃ
ｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．９９分。ＡＣＮ＋
０．５％ＴＦＡ（水溶液）＋０．５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分）
。
１７３５の合成：
Figure 2021054872
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（［２，２’−ビチアゾール］−５，５’−ジイルビス（メチレ
ン））ジカルバメート（６３１）の合成：不活性雰囲気下、トルエン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ
（２：２：１、２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）
メチル）カルバメート ２２４（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウ
ム（１．７０ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パ
ージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃
に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物をセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２
５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
して、化合物６３１（６５０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.74 (s,
2H), 7.60 (br s, 2H), 4.34 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.40 (s, 18H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：８０．６２％；４２７．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５６分。０．０２５
％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分
）。
［２，２’−ビチアゾール］−５，５’−ジイルジメタンアミン二塩酸塩（６３２）の
合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物６３１（６５０ｍｇ、０．
５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添
加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）
で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物６３２（３８０ｍｇ、８４％；ＨＣｌ塩）を白色
固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ：
９９．３１％；２２７．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（１５０×
４．６ｍｍ、３μｍ）；ＲＴ５．９６分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；１
．０ｍＬ／分）。
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキシレート（６３０）の合成：不活性雰囲
気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロ
ピルエチルアミン（１．９８ｍＬ、１１．０７ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（９１０ｍｇ、４．４
２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド ６２９（５０９ｍｇ、４．４２ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５
０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、これを１０％ジエチルエーテル／ペンタン（
１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物６３０（１ｇ、７４％）を白色固体と
して得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d
6, 500 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.7
1 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 2.88 (s, 4H);ＬＣ−
ＭＳ：９６．３５％；３６８．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒ
ｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２５分。０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（５’−（アミノメチル）−［２，２’−ビチアゾール］−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド（６３３）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物６３
０（３６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．
４３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌し、化合物６３２（３００
ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で
摩砕し、真空中で乾燥させて、粗化合物６３３（２５０ｍｇ）をオフホワイトの固体とし
て得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：４０．
２０％；４８０．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１
８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋
５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（５’−（アミノメチル）−［２，２’−ビチアゾール］−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド塩酸塩（１７３５）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）
中の化合物６３３（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン
中４Ｎ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た
。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で摩砕し、分取ＨＰＬＣ精製
によってさらに精製して、１７３５（２８ｍｇ、４％）をオフホワイトの固体として得た
。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２回溶出した）（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.79 (s, 1H), 9.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.
25 (br s, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.60
(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 4.67 (d, J = 5.8
Hz, 2H), 4.37 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．２３％；４８０．０（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ
）；ＲＴ１．７７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５
％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．６２％；（カラム；Ｘ−
ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．５２分
。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；
１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１５９９−Ａおよび１５９９の合成：
Figure 2021054872
メチル４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール
−２−イル）ベンゾエート（６３５）の合成：アルゴン雰囲気下、２−メチルテトラヒド
ロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチ
ル）カルバメート ２２４（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−（メ
トキシカルボニル）フェニル）ボロン酸 ６３４（４３５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、炭
酸ナトリウム（４２７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰
囲気下で１０分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．７ｍｇ、０．１
０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ
）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗
製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する移動相液体クロマトグラ
フィーによって精製して、化合物６３５（２８０ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た
。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MH
z): δ 8.05-8.02 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H),
4.35 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
メチル４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）ベンゾエート塩酸塩（６３
６）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６３５（２８０ｍｇ
、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を
０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２
×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物６３６（２００ｍｇ、８８％）を淡
褐色固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.57 (br s, 3H), 8.10-8.09 (m, 4H), 8.06 (s,
1H), 4.38 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
メチル４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）ベンゾエート（
１５９９−Ａ）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物６３６（２００ｍ
ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢｔ（１４９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、化合物２４８（２５０ｍｇ、０．８
８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を
０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。沈殿した固
体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２×１０
ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１５９９
−Ａ（１４０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.78 (s,
1H), 9.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.
66 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57-7.41 (m, 3H), 4.68 (d, J = 5.5
Hz, 2H), 3.87 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９４．７８％；５０２．３（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ
３．９５分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（
純度）：９１．８９％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ
、３．５μｍ）；ＲＴ９．４６分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／
分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）安息香酸（１５９９）
の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）中の１５９９−Ａ（１００ｍｇ、０．４１９
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室
温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約４に調整した。沈殿した固
体を濾過し、水（５０ｍＬ）、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５ｍＬ）、ジエチルエーテ
ル（５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１５９９（７
０ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.10 (br s, 1H),
10.79 (s, 1H), 9.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 4H), 7.86 (
s, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.4
2 (m, 3H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H).ＬＣ−ＭＳ：９２．８６％；４８８．
３（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、
２．５μｍ）；ＲＴ２．９３分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍＬ
／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９５．００％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（
１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．２１分。ＡＣＮ＋５％５ｍＭ ＮＨ４ＯＡ
ｃ水溶液：５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液＋５％ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）、希釈剤：ＡＣ
Ｎ：水）。
１６０７の合成：
Figure 2021054872
エチル２−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チア
ゾール−２−イル）フェノキシ）アセテート（６３８）の合成：不活性雰囲気下、アセト
ン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−
５−イル）メチル）カルバメート ３５６（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−
ブロモ酢酸エチル ６３７（２０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウ
ム（３３８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０℃に加熱し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残
留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗
製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、化合物６３８（２５０ｍｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た
。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 M
Hz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.5
Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.31 (d, J =
5.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, J
= 7.1 Hz, 3H).
エチル２−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）アセテ
ート塩酸塩（６３９）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６
３８（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣ
ｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエ
チルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物６３９（１９０ｍｇ、
９０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２
）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.8
4 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H),
4.30 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J
= 7.1 Hz, 3H).
エチル２−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール
−２−イル）フェノキシ）アセテート（６４０）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）中の化合物６（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物６３９（１００
ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
ｔ（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、
１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡ
ｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６４０（８０ｍｇ、
５３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）
；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 9.25 (t, J = 4.9 Hz
, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.60 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.84 (
s, 2H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21
(t, J = 6.9 Hz, 3H).
２−（４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）酢
酸（１６０７）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中の化合物６４０（８０ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７７ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２Ｎ Ｈ
Ｃｌで約６まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、１６０７（７
０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.06 (br s, 1H), 10.77 (s,
1H), 9.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72-7
.65 (m, 4H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．
１６％；５１７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１
８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋
５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純
度）：９７．１９％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、
３．５μｍ）；ＲＴ７．９８分；０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ
／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１９０９の合成
Figure 2021054872
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（３−オキソアゼパン−１−イル）チアゾール−５−イル
）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボキサミド５，５−ジオキシド（１９０９）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ（１０ｍ
Ｌ）中の１９０８（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードキシ安息香酸
（２１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１９０９（
６０ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.2
9 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2
H), 7.93-7.77 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.1
5 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 4H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９１．２２％；５１１．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９３分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／
分）；ＨＰＬＣ（純度）：９１．０３％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ１８
（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．１０分。５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ
；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１８２２の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（３−メトキシベンジル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキ
ソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミ
ド５，５−ジオキシド（１８２２）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）
中のＮ−（（２−（３−メトキシベンジル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサ
ミド５，５−ジオキシド（１８２２−Ａ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ＢＢｒ３（０．０８２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、８
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１
０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。沈殿し
た固体を濾過し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２を使用するシリカゲル（siicagel）カラムクロマトグラフィーによって精製し、
８％イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する２回目のカラムクロマトグラフィーによ
ってさらに精製して、１８２２（５０ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MH
z): δ 11.47 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.97 (br t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.81 (s
, 1H), 7.76 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (br d, J
= 8.1 Hz, 2H), 6.69 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.2
Hz, 2H), 4.10 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９３．４７％；５０６．１（Ｍ＋１）＋カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ２．０１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９３．８１％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌ
ｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．５３分。０．
０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：
ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１８２３の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサ
ミド５，５−ジオキシド（１８２３）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）
中のＮ−（（２−（４−メトキシベンジル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサ
ミド５，５−ジオキシド（１８２３−Ａ）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＢＢｒ３（０．０２９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２４
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１
０ｍＬ）でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で
洗浄した。これを３０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で摩砕して、１８２
３（６８ｍｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.47 (s, 1H),
9.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (br t
, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (br d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.69
(br d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H)
;ＬＣ−ＭＳ：９３．４７％；５０６．１（Ｍ＋１）＋カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０１分。０．０２５
％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分
）；ＨＰＬＣ（純度）：９３．８１％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８
（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．５３分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１６５３の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−カルバムイミドイルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１６５３）の合成：不活性雰囲気下、乾燥ＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）中のＮ−（（２−（４−シアノフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド １６５４−Ａ（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加
温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を
濾過し、真空中で乾燥させて、粗製物を得た。粗製物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製し
て、１６５３（３０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H),
9.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.37 (s, 2H), 9.00 (br s, 2H), 8.12 (
d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H),
7.93-7.86 (m, 5H), 7.84 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 2H), 4.72 (d, J =
5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．３４％；５１８．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓ
ｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．
７５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶
液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９０．２９％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ Ｓ
Ｂ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．５６分。ＡＣＮ＋５％０．
０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、
希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１６７７−Ｂの合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（３−カルバモイルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−
オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキ
サミド５，５−ジオキシド（１６７７−Ｂ）の合成：不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（８ｍ
Ｌ）中のＮ−（（２−（３−シアノフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−
オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキ
サミド５，５−ジオキシド １６７７−Ａ（２２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、１
８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（
１０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空
中で乾燥させて、１６７７−Ｂ（３０ｍｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MH
z): δ 11.40 (br s, 1H), 9.50 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1
H), 8.16 (br s, 1H), 8.04 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.00-7.78 (m, 8
H), 7.56 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 4.71 (br d, J
= 5.3 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．５１％；５１８．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ
１．９７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ
水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．８６％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅ
ｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．１２分。ＡＣＮ
＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０
ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１９０１−Ｂの合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−シアノフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−７−ヒドロキ
シ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８
−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１９０１−Ｂ）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２
Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２−（４−シアノフェニル）チアゾール−５−イル）メ
チル）−７−メトキシ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１９０１−Ａ）（１５０ｍｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１３ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を０
℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で摩砕し、
真空中で乾燥させて、１９０１−Ｂ（１２０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＴＬ
Ｃ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 11.82 (br s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.06 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.97-7.85 (m, 6H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 4
.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．６３％；５１７．０（Ｍ＋＋１）；
（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μ
ｍ）；ＲＴ２．３２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２
５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．２９％；（カラム；Ｘ
−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．４８
分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ ０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、
希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）
１９７０の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メ
チル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１９７０）の合成：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の
１８１４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ、２
０容量）および炭酸カリウム（２６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に
加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
を水（３０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させ
て、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１
９７０（８０ｍｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (br s,
1H), 9.51 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (br t, J = 8.0 Hz, 1H),
8.13 (br s, 1H), 8.06 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 3H),
7.93-7.79 (m, 6H), 7.61 (br s, 1H), 4.74 (br d, J = 5.1 Hz, 2H);
ＬＣ−ＭＳ：９８．０８％；５３７．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅ
ｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９８分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／
分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．２２％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１
８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．３７分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＋５％；１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水
）。
１９５２の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）チアゾール−５−イル
）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１９５２）の合成：不活性雰囲気下、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）中のＮ−（（２−（４−ブロモフェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３８（１００ｍｇ、０．
１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−ピラゾール ４４１（２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ
）およびリン酸三カリウム（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍ
ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージ
し、１５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。
粗製物を、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕して、１９５２（３０ｍｇ、３
１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.49 (t, J
= 5.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10-7.94 (m, 7H), 7.93
-7.76 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９
５．９９％；５４２．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶
液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ
（純度）：９２．８５％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４
．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ１０．００分。５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍ
Ｌ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１８０６の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）チアゾール−５−イル）
メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１８０６）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍ
Ｌ）中のＮ−（（２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１８０６−Ａ）（６０ｍｇ、０．１１
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し
、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反
応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させ
て、粗製物を得、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１８０６（
３０ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.43
(t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
, 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.79 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 2H),
4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９７．６８％；５２
０．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×
３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：
ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．
６７％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５
μｍ）；ＲＴ８．４３分。５％０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％
ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１８０４の合成：
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル
）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８
−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１８０４）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中
のＮ−（（２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド（１８０４−Ａ）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温
し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷
冷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で塩基
性にし、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で
乾燥させて、１８０４（４０ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
11.51 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.92-7.79 (m, 4H), 7.66 (s, 1H),
7.59 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９９．
１４％；５０６．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１
８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋
５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純
度）：９９．２４％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６
ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．１３分。５％０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５
％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１８７９の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド（１８７９）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２
（５ｍＬ）中の１８７９−Ａ（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３
（１ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、１２０時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質
を真空中で濃縮した。残留物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で約７．０に調
整した。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗製物を得た。粗製物を、３〜５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
して、化合物１８７９（２０ｍｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 1
0.64 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J
= 6.9 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H
), 4.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９５．０８％；４
５７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７
．９９％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ
）；ＲＴ７．５６分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水
溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１６７１の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）チアゾール−５−イル）メチル
）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８
−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１６７１）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中
のＮ−（（２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド（１６７１−Ａ）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温
し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷
冷水（２ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム（soadiu
m bicarbonate）溶液で約７に調整した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で
乾燥させて、１６７１（４５ｍｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
12.43 (br s, 1H), 11.55 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.77-8.58 (m
, 1H), 8.11-7.72 (m, 9H), 4.68-4.63 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．６８％；４
９４．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９３
．５８％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．
５μｍ）；ＲＴ５．７０分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ：０．０５％ＴＦＡ＋５％Ａ
ＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１８７８の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−カルバモイルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−９−メ
チル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１８７８）の合成：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１
８７７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０
．９７ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（０．２２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添
加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、
１８７８（７５ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (br
s, 1H), 9.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.98-7.87 (m,
4H), 7.94 - 7.75 (m, 6H), 7.46 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz,
1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９８．０６％
；５３３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（
５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％Ａ
ＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：
９７．８７％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、
３．５μｍ）；ＲＴ６．９９分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５
％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１１１０６の合成
Figure 2021054872
（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２
−イル）フェノキシ）プロピル）−Ｌ−プロリン（５）（１１１０６）の合成：ＴＨＦ：
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１：１、８ｍＬ）中の１１１０６−Ａ（９０ｍｇ、０．１３ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で
添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、揮発性物質を真空中で除去し、残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５〜６まで酸性に
した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し
、真空中で乾燥させて、１１１０６（５０ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得
た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7
.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J =
6.1 Hz, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H
), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.97-1.83
(m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９５．８２％；６４７．１（Ｍ＋１）
＋；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．
７μｍ）；ＲＴ１．８４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．
０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９５．１８％；（カラム
；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．
２８分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／
分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）。
１１０３２−Ａの合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチ
ル）チアゾール−２−イル）フェニル）スルホニル）プロピル）カルバメート（１１０３
２−Ａ）の合成：１，２ジクロロエタン：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１：２、４ｍＬ）中
の１１００７−Ａ（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ過ヨウ素酸ナト
リウム（１０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（１．７ｍｇ、０．０５ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮
発性物質を真空中で除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１０３２−Ａ（１５ｍｇ、１３％）
を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): 11.52 (s, 1H), 9.52 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.15
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01-7.94 (m, 4H), 7.93-7.81 (m, 5H), 7.65 (
br s, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37-3.30
(m, 2H), 2.96 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)
;ＬＣ−ＭＳ：９７．７８％；６９５．１（Ｍ−１）＋、（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｅ
ＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．９１分。２．５ｍＭ ＮＨ
４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．
８ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９４．６７％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ
Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．２８分。０．０５％ＴＦＡ（
水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈
剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１５８３の合成
Figure 2021054872
メチル（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル
）グリシネート（６４１）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６２
３（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１７９ｍｇ、０
．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエ
チルアミン（０．４５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびメチル（５−（アミノメチル）チ
アゾール−２−イル）グリシネート塩酸塩 ９２（１０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０
℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル
：ＣＨ３ＣＮ（４：１、１０ｍＬ）で摩砕し、得られた固体を真空中で乾燥させて、６４
１（８５ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H),
9.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J
= 9.3, 1.8 Hz, 2H), 7.93-7.81 (m, 4H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz
, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 6.2
Hz, 2H), 3.61 (s, 3H).
（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）グリ
シン（１５８３）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、８ｍＬ）中の化合物６４１（７０ｍ
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３．８ｍｇ、０．２
８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した
。水層のｐＨを４Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾
燥させて、１５８３（３７ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 1
2.50 (br s, 1H), 11.49 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d
, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 2H), 7.90 (td, J
= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz,
1H), 7.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.5
Hz, 2H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９５．６４％；４７２．９（
Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍ
ｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋
５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．００％；
（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ４
．８７分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５
％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分）。
１５８０の合成
Figure 2021054872
２−（（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル
）オキシ）酢酸（１５８０）の合成：アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の添加し
た水素化ナトリウム（６０％、２７．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−
ヒドロキシ酢酸エチル ６４２（４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間
撹拌した。これに、化合物５３５（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、６
０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反
応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出
した。水層のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌを使用して約４に調整し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、
１５８０（１０ｍｇ、９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２＋０．１ｍＬのＣＨ３ＣＯＯＨ（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 9.32 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J
= 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.82 (m, 4H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz
, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.45 (d, J = 4.7 Hz, 2H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９５．６７％；４７３．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９６分。０．０２５
％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分
）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．０９％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８
（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．１７分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水
溶液）；１．０ｍＬ／分）。
１５８６の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）チアゾール−５−イル）メチル）−
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボキサミド５，５−ジオキシド（１５８６）の合成：乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−
（ジメチルアミノ）エタン−１−オール ６４３（６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下
、０℃で添加し、１０分間撹拌した。これに、Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル
）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３５（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ
）を０℃で添加し、６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１５８６（４０ｍｇ、２４％）をオフ
ホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.36 (t, J = 5.6 H
z, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.83 (m,
3H), 7.78 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.47 (d, J =
5.8 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.28 (
s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９５．６７％；４８７．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔ
ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．５８分。
０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．
２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．７５％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−
１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．２３分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ
（水溶液）；１．０ｍＬ／分）。
１６８０の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド（１６８０）の合成：アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２
０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール ６４４（５７ｍｇ、０．５
５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％、５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ
）を０℃で添加し、２０分間撹拌した。これに、Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イ
ル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３５（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加し、５０〜６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和クエン酸溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１
０％ｎ−ブタノール／ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する塩基性アルミナフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥
させて、１６８０（８０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (br s
, 1H), 9.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-
7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5,
1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.07
(s, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2
.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.87-1.79 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ
：９５．８４％；５０１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓ
ｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７０分。０．０２５％ＴＦＡ
水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰ
ＬＣ（純度）：９４．５８％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢＣ Ｃ−１８（１５０×４
．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．７３分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．
０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１６６０の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，
５−ジオキシド（６４５）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９２（２０
０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９０ｍｇ、０．９９ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、化合物３６８（１１７ｍｇ、０
．７２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ
）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、
反応の完了後、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、化合物６４５（１００ｍｇ、３３％）をオフホワイト
の固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.44 (br s, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.93-7.
83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.85 (s,
3H);ＬＣ−ＭＳ：９６．８４％；４４８．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉ
ｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１９分。０
．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２
ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）チアゾール−５−イル）メチル）−
Ｎ−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１６６０）の合成：アルゴン雰囲気下、
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール ６４３（１７６ｍ
ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４７ｍｇ、１．９８
ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０分間撹拌した。これに、化合物６４５（３００ｍｇ、０
．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、６０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１ｍＬ）でクエンチした。揮発性物
質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用
する基礎アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６６０（２０ｍｇ、４
％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) (回転異性体): δ 11.43 (br s, 1H),
8.04-7.96 (m, 3H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.19, 7.01
(s, 1H), 4.63 (s, 1.5 H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 2.5 H), 2.91, 2.
81 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.19 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９５．１２％；５
０１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７
．１９％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．
５μｍ）；ＲＴ５．０９分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦ
Ａ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１５８９の合成
Figure 2021054872
メチル２−（（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２
−イル）チオ）アセテート（６４７）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化
合物９２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１７９ｍ
ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０．４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）およびメチル２−（（５−（アミノ
メチル）チアゾール−２−イル）チオ）アセテート塩酸塩 ６４６（１８３ｍｇ、０．７
３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し
、真空中で乾燥させて、化合物６４７（１６０ｍｇ、４８％）を淡褐色固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz
): δ 11.50 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7
.88-7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.57 (d,
J = 5.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.64 (s, 3H).
２−（（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル
）チオ）酢酸（１５８９）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の化合物６４
７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを４Ｎ ＨＣｌで約４ま
で酸性にした。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、１５８９（６０ｍｇ、５１
％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.89 (br s, 1H), 11.50 (s, 1
H), 9.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95
(m, 2H), 7.93-7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1
H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．７３％；
４９０．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、（５０×３．
０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ２．１０分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣ
Ｎ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液；．０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：
９９．１７％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５
μｍ）；ＲＴ６．５９分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ
（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分）。
１５８５の合成
Figure 2021054872
メチル４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−
イル）ベンゾエート（６４８）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物
９２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１８９．１ｍ
ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３３．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加
し、５分間撹拌した。これに、メチル４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル
）ベンゾエート塩酸塩 ６３６（１９６．４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（０．５９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、化合物６４８（１３０ｍｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.
52 (br s, 1H), 9.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 5H), 7.98
(t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92-7.80 (m, 5H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H),
3.87 (s, 3H).
４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）
安息香酸（１５８５）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中の化合物６４８（８
０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ、０．４
５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×１
０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を水（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを、２Ｎ ＨＣｌを
使用して約２に調整した。沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（５０
ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１５８５（６０ｍｇ、７７％）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMS
O-d6, 500 MHz): δ 13.18 (br s, 1H), 11.52 (s, 1H), 9.51 (t, J =
5.6 Hz, 1H), 8.09-7.95 (m, 7H), 7.93-7.80 (m, 5H), 4.71 (d, J = 5.8
Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９２．５４％；５１９．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２２
分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９３．４８％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ
Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．４１分、ＡＣＮ＋５％０．０５
％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分）。
１６４５−Ｂの合成
Figure 2021054872
（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（６４９）
の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−
ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ３０９（１５０ｍｇ、
０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を
０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２
×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物６４９（１１０ｍｇ、９１％）を黄色
固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMS
O-d6, 500 MHz): δ 8.52 (br s, 3H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.2
1 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 4.41 (br s, 2H).
Ｎ−（（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
５，５−ジオキシド（６５０）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９２（１
００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９５ｍｇ、０．４９ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、化合物６４９（１０８ｍｇ、０．
３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）
を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、化合物６５０（８０ｍｇ、４７％）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DM
SO-d6, 500 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8
.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.92-7.79 (m, 4H), 4.73 (d, J = 5
.5 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９３．７６％；５２０．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃ
ｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４
６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液
、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
５，５−ジオキシド（１６４５−Ｂ）の合成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中
の化合物６５０（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍ
ｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ
（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得、これをジエチルエー
テル：ｎ−ペンタン（１：１、２０ｍＬ）で摩砕し、続いて２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、１６４５−Ｂ（２２ｍｇ
、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.48 (br s, 1H), 9.40
(t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.
5, 0.9 Hz, 2H), 7.94-7.78 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.62 (d, J =
5.5 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．２１％；４９１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃ
ｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９
７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液
、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．４５％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ
ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．０６分。ＡＣＮ＋５ｍ
Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１７６４の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−シアノフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
５，５−ジオキシド（６５１）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の９２（
３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２８３ｍｇ、１．４
８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、化合物２２７（２７４ｍｇ
、１．０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、２．９５ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６５１（２５０ｍｇ、５０％）を
白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H),
8.08-7.79 (m, 11H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．４６％；
５０１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５
０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−カルバモイルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−
オキソ−１０，１１ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサ
ミド５，５−ジオキシド（１７６４）の合成：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物６５１（１
００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ）および３０％ア
ンモニア水溶液（５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し
、真空中で乾燥させて、１７６４（５５ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：
７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1
1.48 (br s, 1H), 9.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 8.00
-7.94 (m, 6H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 4H),
7.44 (br s, 1H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．１１％；５
１９．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８
．６１％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．
５μｍ）；ＲＴ６．８７分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦ
Ａ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１６６６および１６６９の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボキサミド５，５−ジオキシド（１６６６）の合成：１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ
（４：１、１０ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−
オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキ
サミド５，５−ジオキシド ５３５（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（
６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸 ５８２（１２７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）
、炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を密封管内で添加し、アルゴン雰囲
気下で１５分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏ
ｌ）を室温で添加し、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６６６（１４０ｍｇ、２
７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t, J =
6.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.3
Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.9
3-7.78 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2
H), 3.90 (s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９６．２３％；５０７．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ
２．２３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ
水溶液、１．２ｍＬ／分）ＨＰＬＣ（純度）：９４．４６％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃ
ｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．４０分。ＡＣＮ＋
５％０．５％ＴＦＡ（水溶液）：０．５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／
分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド（１６６９）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）中の１６６６（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化リチウム（４３
ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（p-toulene sulfonic acid）（
４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、１１０℃に加熱し、１６時間
撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、完了後、反応混合物を水（
５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥
させて、１６６９（６０ｍｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.96
(br s, 1H), 11.52 (br s, 1H), 9.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d
, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94-7.83 (m, 5H),
7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H)
, 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．０１％；４９２．９（Ｍ＋＋１
）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．
７μｍ）；ＲＴ１．８３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．
０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９３．６６％；（カラム
；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢＣ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．８１
分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣ
Ｎ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１８８０および１８８０−Ａの合成
Figure 2021054872
４−メトキシ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（６５３）の合成：不活性雰囲
気下、乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシピリジン ６５２（１ｇ
、５．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．９８ｍＬ、６．３８ｍｍ
ｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。これに、塩化ト
リブチルスズ（７．８５ｍＬ、２８．９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室温に加温し
、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷
水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物６５３（１．５
ｇ、７１％）を黄色液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込
んだ。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；
Ｎ−（（２−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボキサミド５，５−ジオキシド（１８８０−Ａ）の合成：アルゴン雰囲気下、１，４−
ジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１
−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボ
キサミド５，５−ジオキシド ５３５（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
化合物６５３（１．３７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間
パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃
に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１８８０−Ａ（１２５ｍｇ、
２１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.47 (t, J =
5.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H
), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m,
3H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90
(s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９７．１０％；５０７．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０５
分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．２４％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ
ＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．２１分。０．０５％ＴＦ
Ａ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：
ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド（１８８０）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０
ｍＬ）中の１８８０−Ａ（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化リチウム
（２０６ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加し、１２０〜１３０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣお
よびＬＣ−ＭＳによりモニターし、完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ
、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、１８８０（
１５ｍｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 1
0.96 (br s, 1H), 9.48-9.43 (m, 1H), 8.26 (br d, J = 3.5 Hz, 1H),
8.06 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.93-7
.78 (m, 5H), 7.46 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.68 (br d, J = 4.1
Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．６０％；４９２．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎ
ｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７６分
。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１
．２ｍＬ／分）；）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．７０％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ
ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．９４分。０．０５％Ｔ
ＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤
：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１８８９の合成：
Figure 2021054872
２−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）
ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（６５４）の合成：不活性雰囲気下
、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１８８０（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリフル酸無水物（０．１
ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×
４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、化合物６５４（２１０ｍｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。粗
製物をさらに精製することなく次の反応に進めた。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．７）；ＬＣ−ＭＳ：４１％；６２４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５
６分、０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液
、１．２ｍＬ／分）；
Ｎ−（（２−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）
メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１８８９）の合成：密封管内のＴＨＦ（５
ｍＬ）中の化合物６５４（２１０ｍｇの粗製物、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨ
Ｆ中２Ｍジメチルアミン（０．３６ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗
製物を得た。粗製物を、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製して、１８８９
（１０ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.5
6 (br s, 1H), 8.10 (dd, J = 16.7, 7.6 Hz, 2H), 7.98 (td, J = 7.4
, 1.1 Hz, 3H), 7.93 - 7.81 (m, 4H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.
88 (br s, 1H), 4.74 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.17 (br s, 6H);ＬＣ
−ＭＳ：９５．９４％；５２０．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ
Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．４７分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯ
ＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ
／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９９．４８％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−
１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．７３分。０．０５％ＴＦＡ＋５％Ａ
ＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水
）。
１８８６の合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（６５６）の合成：
アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−アミン ６
５５（５ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（７．６ｇ、３４．８６
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１７ｍＬ、４３．３５ｍｍｏｌ）を０〜１０℃
で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２
（３×８０ｍＬ）で溶出した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、５〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６５６（５ｇ、６４％）を
白色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.72 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.82 (dd, J
= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H);ＬＣ−
ＭＳ：９１．６０％；２７２．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒ
ｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４８分。０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（トリブチルスタンニル）ピリジン−３−イル）カルバメート
（６５７）の合成：アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物６５６（５ｇ、１
８．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２３ｍＬ、３６．６３ｍｍｏｌ
、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を−７８℃で４０分間滴下添加し、−１０℃に加温し、４０
分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリブチルクロロスタンナン（８．９２
ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ
）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和
フッ化カリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６５７（３ｇ、３
４％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.73 (dd,
J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.64-1.54 (m, 6
H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.22 (m, 6H), 1.14-1.08 (m, 6H), 0.87 (t, J
= 7.3 Hz, 9H);脂肪族領域は、不純物としてスズ試薬を示す；ＬＣ−ＭＳ：６８．５
９％；４８５．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８
、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．７８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チア
ゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（６５８）の合成：不活性雰囲気
下、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物５３５（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、化合物６５７（６７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰
囲気下で１５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）
を添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製
物を得た。粗製物を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用して沈殿させて、化合物６５８（５０ｍｇ、１８％）をオフホワイトの固体
として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.59 (s, 1H), 8.07-7.76 (m, 10H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 2H),
1.48 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９６．８４％；５９２．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａ
ｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２
．４３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水
溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（５−アミノピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボキサミド５，５−ジオキシド（１８８６）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物
６５８（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣ
ｌ（１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得
た。化合物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）を使用して沈
殿させて、３５ｍｇの半精製物質を得た。これを、Ｎ−メチルピロリジノン：Ｈ２Ｏ（１
：２０、２１ｍＬ）中での沈殿によってさらに精製し、１６時間撹拌した。得られた固体
を濾過し、真空中で乾燥させて、１８８６（２５ｍｇ、６１％）をオフホワイトの固体と
して得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m, 5H
), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.
6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．２６％；４９２．
０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．
０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９３．３９
％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
；ＲＴ８．６９分。５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ
：ＡＣＮ：水）。
１８８８の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモピリジン−４−イル）カルバメート（６６０）の合成：
不活性雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン−４−ア
ミン ６５９（５ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９．５３
ｍＬ、８６．７０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（７．５６ｇ、３４．６７ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応物、揮発性物質を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で
希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６６０（
３．５ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．７）；ＬＣ−ＭＳ：９９．６２％；２７４．８（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ２．４０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（トリイソプロポキシ−ｌ４−ボラニル）ピリジン−４−イル
）カルバメート、リチウム塩（６６１）の合成：不活性雰囲気下、乾燥トルエン：ＴＨＦ
（４：１；１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモピリジン−４−イル）カルバ
メート ６６０（５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．５２
ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液
、２４．９２ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で１．５時間滴下添加し、３０分間撹
拌した。これに、ホウ酸トリイソプロピル（４．１３ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）を添加し
、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮
発性物質を真空中で除去して、化合物６６１（７．２ｇの粗塩）を黄色固体として得た。
粗製物を精製することなく次の反応に持ち越した。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．１）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チア
ゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）カルバメート（６６２）の合成：１，２ジメト
キシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、８０ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イル
）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３５（２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、炭酸ナトリウム（１．４６ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）、化合物６６１（７．３
７ｇ、粗製）を添加し、アルゴン雰囲気下で２０分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２（３３７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに
通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真
空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６６２（３８０ｍ
ｇ）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：６７．１２％；５４２（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ２．２０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
Ｎ−（（２−（４−アミノピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボキサミド５，５−ジオキシド、ＴＦＡ塩（１８８８）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２
Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物６６２（３８０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、１，４−ジオ
キサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジ
エチルエーテル（５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で摩砕し、分取ＨＰＬＣ精製によ
ってさらに精製して、１８８８（４５ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.68 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 9.6
5-9.56 (m, 1H), 8.10 -8.02 (m, 3H), 7.98 (br t, J = 7.3 Hz, 2H),
7.91 (td, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.29 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 6.78 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75 (br d, J = 5.6
Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．９３％；４９２．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．６２
分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．７１％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ
ＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．２７分。０．０５％ＴＦ
Ａ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：
ＡＣＮ：水）。
１１０１９および１１０１９−Ａの合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシ
レート（６６５）の合成：不活性雰囲気下、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中の２，
５−ジブロモピリジン ６６３（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒ
ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート ６６４（７８６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）
を密封管内で添加し、１４０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−
ＭＳによりモニターし、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（
５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６６５（４００ｍｇ、５６％）をオフホ
ワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H-N
MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J =
9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3
.42-3.37 (m, 4H), 1.42 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９９．８１％；３４１．９（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）
；ＲＴ３．６２分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．
５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６６
）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の化合物６６５（４００
ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（５９４ｍｇ、２．３
３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム３４３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン
雰囲気下で１５分間パージし、これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．１１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で５分間パージし、加熱還流し、１６時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で濃縮して、粗製
物を得た。粗製物を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物６６６（４２０ｍｇ、４３％）をオフホワイ
トの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−Ｍ
Ｓ：９８．８３％；３０７．９（Ｍ＋＋１）（ボロン酸）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．６０分。０．
０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍ
Ｌ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）
チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１
０１９−Ａ）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１、１２ｍＬ
）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオ
キシド ５３５（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物６６６（４１０
ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を密封管内
、室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４
ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
揮発性物質を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：
ヘキサン（１０ｍＬ）を使用して摩砕し、真空中で乾燥させて、１１０１９−Ａ（１５０
ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.44 (
t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-
7.83 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.90
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H),
3.45-3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９６．０１％；６６１．１（Ｍ
＋＋１）（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、
２．７μｍ）；ＲＴ２．３４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９５．６７％；（カ
ラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８
．３８分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（
水溶液）：１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）チ
アゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１０１９）の合成：ＣＨ２
Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１１０１９−Ａ（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温
に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質
を真空中で除去した。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２：ｎ−ヘキサン（１：１、１０ｍＬ）で洗浄
し、１２時間凍結乾燥して、化合物１１０１９（４０ｍｇ；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (D
MSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.09
(br s, 2H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 8.00-7.9
5 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.73
(s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3
.86-3.80 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 4H);ＬＣ−ＭＳ：９５．２３％；５６１．１（
Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍ
ｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７４分、０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋
５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９６．１４％；
（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；Ｒ
Ｔ５．４６分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦ
Ａ（水溶液）：１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１１０１６および１１０１６−Ａの合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）
チアゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０１６−
Ａ）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１５８５（３００ｍｇ、０．５７
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１６６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
ｔ（１１７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレ
ート ６６４（１１９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０
．２８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１０１６−
Ａ（１５０ｍｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (br s,
1H), 9.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02-7
.92 (m, 4H), 7.91-7.80 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (br
d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66-3.30 (m, 8H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９
７．２５％；６８６．１（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（
５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．８８分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）；Ｈ
ＰＬＣ（純度）：９７．４３％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５
０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ１０．１２分。５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１
．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾ
ール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１０１６）の合成：ＣＨ２Ｃｌ
２（１０ｍＬ）中の１１０１６−Ａ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１
，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温
に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質
を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ
て、１１０１６（８０ｍｇ；６６％ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ
：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 11.50 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.94 (br s, 2H), 8.04
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 4H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.54 (
d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85-3.49 (m, 4H),
3.18-3.10 (m, 4H);ＬＣ−ＭＳ：９８．２６％；５８８．１（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ１．７３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．８８％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌ
ｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．６１分。ＡＣ
Ｎ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．
０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１５８５の合成
Figure 2021054872
４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）
安息香酸（１５８５）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中の化合物６４８（８
０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ、０．４
５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×１
０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を水（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを、２Ｎ ＨＣｌを
使用して約２に調整した。沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（５０
ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１５８５（６０ｍｇ、７７％）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMS
O-d6, 500 MHz): δ 13.18 (br s, 1H), 11.52 (s, 1H), 9.51 (t, J =
5.6 Hz, 1H), 8.09-7.95 (m, 7H), 7.93-7.80 (m, 5H), 4.71 (d, J = 5.8
Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９２．５４％；５１９．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２２
分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９３．４８％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ
Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．４１分。ＡＣＮ＋５％０．０５
％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分）。
調製
１５８５を上述の通りに合成し、典型的手順Ｃを用いて市販のアミンを使用して最終生
成物に変換した。結果は表３に記録する：
Figure 2021054872
典型的手順Ｃ：
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１５８５（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ
、０．５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌し、化合物２４０（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．１ｍＬ
、１．１５ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。
粗製物を真空中で直接乾燥させるか、または摩砕するか、またはシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製するかのいずれかを行って、所望の化合物を得た。
調製において使用される市販のアミン：
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Ｃａ：反応時間１８時間
１１０１７および１１０１７−Ａの合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル
）チアゾール−２−イル）ベンズアミド）エチル）カルバメート（１１０１７−Ａ）の合
成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１５８５（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１６６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１
７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート ６
６９（１０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍ
Ｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２ｍＬ）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ）で摩砕し、Ｎ−メチルピロリジノン：Ｈ２
Ｏ（１０ｍＬ）を使用して結晶化させて、１１０１７−Ａ（１５０ｍｇ、３９％）をオフ
ホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.50 (br t, J = 5
.8 Hz, 1H), 8.54 (br t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 8.02-7.80 (m, 11H), 6.90 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71 (br d,
J = 5.5 Hz, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)
;ＬＣ−ＭＳ：９９．８３％；６６０．１（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｅ
ＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．６７分。２．５ｍＭ ＮＨ
４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．
８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．１７％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ
−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．５８分。０．０５％ＴＦＡ（
水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希
釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ）。
Ｎ−（（２−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１０１７）の合成：ＣＨ
２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１１０１７−Ａ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し
、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発
性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾
燥させて、１１０１７（８０ｍｇ；８８％ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MH
z): δ 11.53 (s, 1H), 9.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.5
Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 6H), 7.93-7.81 (
m, 8H), 4.71 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.02-2.96
(m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．３９％；５６２．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎ
ｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７４分
。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１
．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．１７％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳ
Ｈ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．５８分。０．０５％ＴＦＡ
（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、
希釈剤：ＡＣＮ：ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ）。
１１０１８および１１０１８−Ａの合成
Figure 2021054872
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）チアゾール−
５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１０１８）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１
０ｍＬ）中の１１０１８−Ａ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し
、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中
で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１１０
１８（７５ｍｇ、８８％；ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H),
9.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.18 (br s, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz
, 1H), 7.98 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.81 (m, 4H), 7.76 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65
(br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H);ＬＣ−
ＭＳ：９８．１７％；５６０．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒ
ｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７７分。０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ＨＰＬＣ（純度）：９７．２６％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１
５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．２１分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＋５％；１．０ｍＬ／分；希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１５８１の合成
Figure 2021054872
エチル２−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール
−２−イル）フェノキシ）アセテート（６７０）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０
ｍＬ）中の化合物９２（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣ
ｌ（１４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、エ
チル２−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）アセテート
塩酸塩 ６３９（１９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（
０．４５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ
入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６７
０（１１０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (t
, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H),
7.90 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.84-7.79 (m, 3H
), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.67 (d,
J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 H
z, 3H).
２−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−
イル）フェノキシ）酢酸（１５８１）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中の
化合物６７０（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（
１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモ
ニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌ
で約６まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ
）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１５８１（６０ｍｇ、７９％）をオフホワイトの固体
として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-
d6, 500 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d
, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 7.1
Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
, 4.73 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：１００％；５４９
．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．７
１％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；
ＲＴ７．２２分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣ
Ｎ：水）。
１９９５および１９９５−Ａの合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カ
ルボキシレート（１５９５）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔ
ｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート ６７１（
５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．
３４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．２４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物６７２（
５８０ｍｇ）を粘着性固体として得た。ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０
．４）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.9
5-3.87 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 1H),
1.37 (s, 9H);
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル
）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１
９９５−Ａ）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（（２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド
１５９５（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾ
ール ６７２（５．９２ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９．４ｇ、１２０
．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１９９５−Ａ（４．１ｇ、
２９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ
：０．３）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t, J =
5.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.
07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.18 (d, J =
5.3 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 1H
);ＬＣ−ＭＳ：９７．７０％；６５９．１（Ｍ−１）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｅ
ＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ１．２７分。２．５ｍＭ ＮＨ
４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．
８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．６７％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ
Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ１０．３３分。０．０５％ＴＦＡ
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）
。
Ｎ−（（２−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシドＴＦＡ塩（１９９５）の合成：不活性雰
囲気下、ＣＨ２Ｃｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カ
ルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−
カルボキシレート（１９９５−Ａ）（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ト
リフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２
４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で
除去して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させ
て、１９９５（９０ｍｇ、４３％、ＴＦＡ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ
：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.06
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m,
6H), 7.73 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz
, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.93-3.81 (m,
2H), 3.27-3.16 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９６．９３％；４９１．０（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ１．８０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９５．８１％；（カラム；Ｘ−ｓ
ｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．２３分。
ＡＣＮ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：
水）。
１９９７の合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７
４）の合成：アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のピペリジン−３−イルメ
タノール ６７３（１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．６
６ｍＬ、２６．０８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（２．３９ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を
０℃で添加し、室温に加温し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物６７４（１．６ｇ、８６％）を
淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 1H
), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.30- 3.25 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.77-2.6
1 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H),
1.39 (s, 9H), 1.36-1.18 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 1H);
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カ
ルボキシレート（６７５）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合
物６７４（５００ｍｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０
４ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．２４ｍＬ、３．７３ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物６７５（６００ｍｇ
、粗製）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.73-3.69 (m,
1H), 3.17 (s, 3H), 2.92-2.78 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.65-1.55
(m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.12 (m, 2H);
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル
）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６
７６）の合成：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド １５９５（４００ｍｇ、０
．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（７９６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、化合
物６７５（２７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加し、密封管
内で７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応
混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６７６（５
０ｍｇ、９％）を淡黄色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．６）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (t, J
= 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93-7
.84 (m, 3H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz,
2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 1
H), 2.98-2.82 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.66-1.59
(m, 1H), 1.42-1.29 (m, 12H);ＬＣ−ＭＳ：９２．１１％；５８９．１（Ｍ＋＋１
）ｄｅｓ ＢＯＣ；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×
３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．７４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：
ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル）チア
ゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１９９７）の合成：ＣＨ２Ｃｌ
２（２ｍＬ）中の化合物６７５（３８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４
−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温
し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空
中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１
９９７（２０ｍｇ；５８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.49
(t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.92-8.83 (m, 1H), 8.75-8.63 (m, 1H), 8.06 (
d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.92-7.80 (m, 6H), 7.73 (s,
1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.04-3
.89 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H),
2.28-2.18 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.41-1.28 (
m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９９．９３％；５８９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔ
ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８６分
。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１
．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．７８％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳ
Ｈ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．７４分。０．０５％ＴＦＡ
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）
。
１１１３７および１１１３８の合成：
Figure 2021054872
ベンジル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７８）の合
成：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のピペリジン−４−イルメタノール ６７７（４ｇ、
３４．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、１０４．１７ｍｍｏ
ｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（トルエン中５０％、１３ｍＬ、３８．１９ｍｍｏｌ）
を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得
た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、化合物６７８（５ｇ、５８％）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.27
(m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 2
H), 3.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H),
1.58-1.50 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：８９．３４％；２５０．１
（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０
ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．０６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ
＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ベンジル４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシ
レート（６７９）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物６７８（１．２５ｇ、５
．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ、６．０２ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、
０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に
ゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物６７９（１．５ｇ
）を淡黄色液体として得た。この粗物質をさらに精製することなく次のステップに持ち込
んだ。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (500MHz, DMS
O-d6): δ 7.45-7.26 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.11-3.99 (m, 4H), 3.17 (
s, 3H), 2.89-2.72 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.22
-1.05 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９１．５９％；３２８．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓ
ｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．
３７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶
液、１．２ｍＬ／分）。
ベンジル４−（（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）
チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８
０）の合成：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ３５６（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、化合物６７９（１．１７ｇ、粗製）および炭酸セシウム（２．６６ｇ、８
．１７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１
６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（
３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を
、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物６８０（１．３ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40-7
.29 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.31 (d, J
= 5.9 Hz, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85-2
.79 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.2
6-1.15 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９０．１４％；５３８．３（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａ
ｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ３
．０６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水
溶液、１．２ｍＬ／分）。
ベンジル４−（（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メ
チル）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（６８１）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１５
ｍＬ）中の化合物６８０（１．３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキ
サン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に
室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性
物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、ジエチルエ
ーテル（３０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物６８１（１．１ｇ、ＨＣｌ塩
）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
１）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.
85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 5.08 (s, 2H), 4.31 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.
91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.80-
1.76 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．３９％；４３８．１（Ｍ＋
＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、
２．７μｍ）；ＲＴ２．０７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ベンジル４−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾ
ール−２−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８２）の
合成：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド ９２（２００ｍｇ、０．６
６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物６８１（３１２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ
．ＨＣｌ（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ
）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気
下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用
するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６８２（３１０ｍｇ、６５％）
をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５
）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.5 Hz
, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.83 (m,
3H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.01 (d, J
= 9.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07-4.03
(m, 2H), 3.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.01-1.93 (
m, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９３．１７％；７
２３．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．８３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）チア
ゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１１３７）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（
５ｍＬ）中の化合物６８２（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化トリ
メチルシリル（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。
反応混合物を徐々に室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する
カラムクロマトグラフィーによって精製して、１１１３７（８３ｍｇ、５０％）をオフホ
ワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H
NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.77 (m, 6H),
7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H)
, 3.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H),
1.86-1.84 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８
．６１％；５８９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）チア
ゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１１３８）の
合成：メタノール（５ｍＬ）中の１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピペリジン−４−
イルメトキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド １１１
３７（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１９ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ
）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。
残留物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗製物を得た。粗製物を、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、Ｎ−メチル化化合物（５０ｍｇ）をオフホワイトの固体とし
て得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７）。これを次のステップ
に進めた。
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上記Ｎ−メチル化化合物（５０ｍｇ）の撹拌溶液に、１，
４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応
混合物を徐々に室温に加温し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ
）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、続いて分取ＨＰＬＣ精製を行って、１１１
３８（３８ｍｇ、２ステップにわたって４６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬ
Ｃ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6):
δ 11.53 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.06
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.92-7.79 (m, 6H), 7.73 (
s, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.92 (d
, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.29-3.12 (m, 1H), 3.02-2.91
(m, 2H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.56-1.43 (m,
2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．６３％；６０３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉ
ｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８５分。０
．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２
ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．３７％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−
Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．１４分。０．０５％ＴＦＡ＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）
。
１１１０４−Ａおよび１１１０４の合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（６８４）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジ
ン−２−イルメタノール ６８３（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチル
アミン（１．５７ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＢｏｃ無水物（２
．５ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、
１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を真空中で濃縮して、粗化合物６８４（１．
９ｇ）を無色シロップ状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち
越した。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (CDCl3, 40
0 MHz): δ 4.74 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.73-3.
56 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H),
1.89-1.84 (m, 2H), 1.50 (s, 9H);
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン
−１−カルボキシレート（６８５）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）
中の化合物６８４（１ｇ、粗製）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ、９．
９５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．６８ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を
得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物６８５（１．０５ｇ、２ステップにわたって３８％）を
無色液体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR
(CDCl3, 400 MHz): δ 4.39-4.22 (m, 1.6H), 4.16-3.98 (m, 1.4H), 3.53-
3.29 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.12-1.81 (m, 4H), 1.60 (s, 9H);
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート（１１１０４−Ａ）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（（２−（
４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオ
キシド １５９５（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−
２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート ６
８５（５６８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ
）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、１１１０４−Ａ（４６０ｍｇ、３５％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NM
R (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H),
8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 6H), 7
.72 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H),
4.14-3.91 (m, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.40 (s, 9
H);ＬＣ−ＭＳ：９４．４０％；６１９．１（Ｍ−ｔＢｕ）＋（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃ
ｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．７０分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．０ｍＬ／
分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．２０％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１
８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ１０．６４分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液
）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：
ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）。
（Ｒ）−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１１０４）の合成：
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１１１０４−Ａ（４５０ｍｇ、０．６６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で添加し
、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発
性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ
）、ｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１１１０４（２８０ｍｇ、
６９％；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.48
(t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.38 - 9.28 (m, 1H), 8.91 - 8.76 (m, 1H),
8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7
.74 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H),
4.32 (dd, J = 3.5, 10.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.5, 10.6 Hz, 1H
), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.
04 - 1.86 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９４．５６％；５７５．１
（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０
ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ
＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９５．８５％
；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
；ＲＴ５．８６分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％
ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）。
１１１３１の合成
Figure 2021054872
（Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１１３１）
の合成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１１１０４（１２０ｍｇ、０．１９
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍ
Ｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２および２ｍＬのアンモニア水溶液を使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、半固体を得、これをジエチルエーテルおよびヘキサン
でさらに洗浄し、真空中で乾燥させて、１１１３１（１００ｍｇ、６３％）をオフホワイ
トの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NM
R (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.44 (t, J = 5.7 Hz, 1
H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 7.9
3-7.76 (m, 6H), 7.72 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (br
d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 5.3, 9.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J
= 6.0, 9.6 Hz, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.62
- 2.54 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.73-1.64 (m,
2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９７．９９％；５８９．１（Ｍ＋＋１）
；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７
μｍ）；ＲＴ１．６７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０
２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９８．４６％；（カラム；
Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．９
０分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶
液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）。
１１０２９の合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（６８７）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ピロリジ
ン−２−イルメタノール ６８６（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチル
アミン（１．５７ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＢｏｃ無水物（２
．５ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、室温に加温し、６時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、
１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。水層を真空中で濃縮して、粗化合物６８７（１．
９ｇ）を無色シロップ状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち
越した。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3, 500
MHz): δ 4.74-4.70 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68-3.54 (
m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.90
-1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン
−１−カルボキシレート（６８８）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）
中の化合物６８７（１ｇ、粗製）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ、９．
９５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．６８ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物６
８８（５７０ｍｇ、粗製）を無色液体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（Ｒｆ：０．５）；粗製物をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート（６８９）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（（２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド
１５９５（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（
（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート ６８８（
５６８ｍｇ、粗製）、炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、
１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５
０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物６８９（２１０ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ：９４．４０％；６１９．１（Ｍ＋＋１）（−
ｔＢｕ）（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×３．０ｍｍ、２．７
μｍ）；ＲＴ２．７０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０
２５％ＴＦＡ水溶液、１．０ｍＬ／分）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51
(s, 1H), 9.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.0
1-7.95 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9
Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.16-3.88 (m, 3H), 3.29-3.25 (m,
2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９３．１４％；６７５．
２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２
．６ｕｍ）；ＲＴ３．４３分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ
＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
（Ｓ）−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１０２９）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６８９（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し
、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発
性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ
）、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１１０２９（１３０ｍｇ、ＨＣ
ｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.48 (t, J
= 5.8 Hz, 1H), 9.42-9.28 (m, 1H), 8.94-8.73 (m, 1H), 8.06 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 6H), 7.74 (s, 1
H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (dd
, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.97 -
3.89 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.05-1.95 (m
, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９３．８４％；５
７５．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９３
．１４％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５
μｍ）；ＲＴ５．８３分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．
０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１１１３５の合成
Figure 2021054872
（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１１３５）
の合成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１１０２９（９０ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ
）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２および２ｍＬのアンモニア水溶液を使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、１１１３５（７３ｍｇ、８３％）をオフホワイトの固体
として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (DMSO
-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.0
6 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.92-7.78 (m, 6H), 7.72
(s, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.0
2 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H),
2.65-2.56 (m, 1H), 2.38 (br s, 3H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.01-1.92 (m
, 1H), 1.76-1.55 (m, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９６．８１％；５８９．１（Ｍ＋＋１）；
（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μ
ｍ）；ＲＴ１．８３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２
５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．００％；（カラム；Ｘ
−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．９８分
。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）
；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１１１３９の合成
Figure 2021054872
（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノールＴＦＡ塩（６９１）の合成：不活性雰囲気下
、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピ
ロリジン−１−カルボキシレート ６９０（２ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２
×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して、粗化合物６９１（２ｇ）を黄色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。
ベンジル（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６９
２）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、６０ｍＬ）中の化合物６９１（２ｇ、１９．７７
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．４ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ）を０℃で１０
分間少量ずつ添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物６９２（１．１ｇ、粗製）を黄色シロップ
状物として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：
６７．７６％；２３６．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１
８、（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ２．１２分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ
水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分
）。
ベンジル（Ｓ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カ
ルボキシレート（６９３）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合
物６９２（１．２ｇ、粗製）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．１１ｍＬ、１５．３
１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．６７ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で
添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物６
９３（２ｇ）を褐色液体として得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
４）；ＬＣ−ＭＳ：８０．２０％；３１３．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ
ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ１．２７分。２．５ｍＭ
ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、
０．８ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｓ）−３−（（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（６９４）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物６９３（２３０ｍｇ
、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ３５６（２００ｍｇ、０．６５ｍｍ
ｏｌ）、炭酸セシウム（４２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物６９４（３００ｍｇ）を黄色固体として
得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ：６３．７０
％；５２４．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３
．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ１．２７分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ、
０．８ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｓ）−３−（（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノ
キシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（６９５）の合成：ＣＨ２Ｃｌ
２（１０ｍＬ）中の化合物６９４（１．４ｇ、粗製）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン
中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した
。粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥
させて、化合物６９５（１ｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ：６９．４１％；４２４．１（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ
）；ＲＴ２．０８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５
％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｓ）−３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル
）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６
９６）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９２（４００ｍｇ、１．３２ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（３５６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（
５０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９
６ｍｍｏｌ）および化合物６９５（７２２ｍｇ、粗製）を０℃で添加し、室温に加温し、
１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水
（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、化合物６９６（４００ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.
52 (s, 1H), 9.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
7.98 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.84-7.77 (m,
3H), 7.72 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.07-6.98 (m
, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13-3.93 (m, 2H),
3.61-3.41 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.71-2.60 (
m, 1H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：８４．４４％；７
０９．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（Ｓ）−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１１３９）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６９６（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、ヨウ化トリメチルシリル（０．０３ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下
、０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、
真空中で乾燥させて、粗アミンを得た。
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上記粗アミン（１５０ｍｇ）に、１，４
−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を洗浄し、ジ
エチルエーテル（diethyether）（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、粗化合物
ＨＣｌ（１４０ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製して、１１１３
９（８９ｍｇ、ＨＣｌ塩、３６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s
, 1H), 9.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.67 (br s, 2H), 8.05 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.92-7.78 (m, 6H), 7.
72 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H),
4.13-3.90 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.06- 2.98
(m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 1H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９８．８８％；５７５．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９８分。０．０２５
％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分
）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．７３％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８
（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．６１分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋
５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣ
Ｎ：Ｈ２Ｏ：ＤＭＳＯ）。
１１１４０の合成
Figure 2021054872
（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメタノール．ＴＦＡ塩（６９８）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２
（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−
カルボキシレート ６９７（２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸
（２０ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、３
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除
去した。粗製物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で摩砕し、
真空下で乾燥させて、粗化合物６９８（１．８ｇ）を淡黄色粘着性シロップ状物として得
た。この粗物質をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ６３１０イオントラ
ップ）：３２．８９％；１０２．３（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ
Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５ｕｍ）；ＲＴ１．９５分。２．５ｍＭ ＮＨ４
ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６９
９）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの混合物（１：１、６０ｍＬ）中の化合物６９８（１．８ｇ
、粗製）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．９２ｇ、３５．６４ｍｍｏｌ）およびクロロ
ギ酸ベンジル（トルエン中５０％、１０．２２ｍＬ、３５．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加
した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）
で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、化合物６９９（１．３ｇ）を淡黄色液体として得た。
微量不純物を含むこの物質を次のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.25 (m, 5H),
5.05 (s, 2H), 4.66 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.30-3
.20 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H),
1.66-1.54 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：７６．８８％；２３６．０（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．１３
分。水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５ｍＭ Ｎ
Ｈ４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カ
ルボキシレート（７００）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物６９９（１．３
ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．３２ｍＬ、１６．５９ｍ
ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５１ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を不活性
雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、４時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈
し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、化合物７００（１．５ｇ）を淡黄色粘性シロップ状物として得た。こ
の粗物質をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）；ＬＣ−ＭＳ：８１．８９％；３１３．９（Ｍ＋＋１）；
（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ
２．６４分。水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５
ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｒ）−３−（（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（７０１）の合成：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキ
シフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ３５６（８００ｍｇ、２．
６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物７００（１．５３ｇ、粗製）および炭酸セシウム（
１．７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、密封管内にて室温で添加した。反応混
合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７
０１（８００ｍｇ）を淡黄色粘性シロップ状物として得た。この粗物質をさらに精製する
ことなく次のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．
６）；ＬＣ−ＭＳ：５３．５５％；５２４．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ
ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ３．７３分。水中２．５ｍ
Ｍ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ、０
．８ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｒ）−３−（（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノ
キシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（７０２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ
２（１０ｍＬ）中の化合物７０１（５００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサ
ン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室
温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍ
Ｌ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７０２（４５０ｍｇ）を無色粘着性固体とし
て得た。この粗物質をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ６３１０イオン
トラップ）：６６．７０％；４２４．３（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶ
Ｏ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ３．５３分。５ｍＭ ＮＨ４ＯＡ
ｃ水溶液：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｒ）−３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル
）チアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７
０３）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド ９２（２５０ｍｇ
、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物７０２（４１９ｍｇ、粗製）およびＨＯＢｔ
（１６７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ
）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を不活性雰
囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で摩砕し、真空下で乾燥させて、化合物７
０３（２３０ｍｇ）を無色粘着性固体として得た。この粗物質をさらに精製することなく
次のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H
NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (br s, 1H), 9.45 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90
(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.38-7.29 (m,
4H), 7.03 (J = 8.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.72-4.64 (m, 2H), 4.11
-3.97 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H
), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：６８．５５％；７０９．
１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．
０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．７１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（Ｒ）−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１１４０）の合成：ＣＨ２
Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物７０３（２３０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ヨウ化トリメチ
ルシリル（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、同じ温
度で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空
中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する塩基性
Ａｌ２Ｏ３中のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１１４０（１
８ｍｇ、８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 6
H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz,
2H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.83-2
.80 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H);
ＬＣ−ＭＳ：９６．０４％；５７５．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅ
ｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８２分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／
分）；ＨＰＬＣ（純度）：９５．８４％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１
８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．６４分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）。
１１１０３の合成：
Figure 2021054872
ベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（７０５）の合成
：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ピロリジン−３−オール ７
０４（１．５ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、
５１．７２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（トルエン中５０％、７．０５ｍＬ、２０．
６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、化合物７０５（２ｇ、５３％）を淡黄色液体として得
た。ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500
MHz): δ 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 5.05 (s, 2H
), 4.91 (br s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 3H), 3.24 - 3.
13 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９８．
７８％；２２２．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１
８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋
５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｒ）−３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メ
チル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７０６
）の合成：アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（
２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ３５６
（７００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシピロ
リジン−１−カルボキシレート ７０５（７５８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（１．１９ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．９０６ｍＬ、４．５７
ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、化合物７０６（１．６ｇ、粗製）をオフホワイトの固体とし
て得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ−ＭＳ：３３．０
４％；５１０．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８
、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．８５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＬＣ−ＭＳは、
ＲＴ２．２５で主な不純物として６５．４６％のＴＰＰＯを示す。
ベンジル（Ｒ）−３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキ
シ）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（７０７）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍ
Ｌ）中のベンジル（Ｒ）−３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
７０６（１．６ｇ、粗製）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）
をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテ
ル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物７０７（５５０ｍｇ；ＨＣｌ塩）
をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１
）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.54 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.
86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 5.23 - 4.97 (m, 1H), 4.32 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.31
(m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９９．３７％；４３２．０（Ｍ＋＋
Ｎａ）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、
２．７μｍ）；ＲＴ１．９３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｒ）−３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）
チアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７０８）の合
成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の９２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍ
ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ベンジル（Ｒ）−３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾー
ル−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩 ７０７（２９９
ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．３０
ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×
６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ
ゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７
０８（３００ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.51 (s, 1H)
, 9.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.
96 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 5H), 7.7
3 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 - 5.
01 (m, 3H), 4.66 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.
58 - 3.39 (m, 3H), 2.27 - 2.04 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９１．６４％；６９５
．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．６１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（Ｒ）−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル
）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１１０３）の合成：不
活性雰囲気下、ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−３−（４−（５−（（
５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロ
リジン−１−カルボキシレート ７０８（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、２００ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１８０ｍｇ、２．８
８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、
１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラム
クロマトグラフィーによって精製して、粗アミン（３０ｍｇ）を得た。
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上記粗アミン（３０ｍｇ）に、１，４−
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を洗浄し、Ｅ
ｔＯＡｃ（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１１１０３（２２ｍｇ、６８．９％
）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.50 (t, J = 5
.8 Hz, 1H), 9.41- 9.24 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (t
d, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 7.93-7.81 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.06 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 H
z, 2H), 3.40-3.22 (m, 4H), 2.29-2.09 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９２．２１％；５
６１．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０
×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７
．１７％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６６ｍｍ、３
．５μｍ）；ＲＴ５．２８分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％Ｔ
ＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）
１１０２８および１１１３４の合成：
Figure 2021054872
ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（７１０）の合成
：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−３−オール ７
０９（１．５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、
５１．７２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（トルエン中５０％、７．０５ｍＬ、２０．
６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
、粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、化合物７１０（１．５ｇ、３９％）を淡黄色液体として得た。
ＴＬＣ：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz
): δ 7.40-7.34 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.93 (br
s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H),
1.93-1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９９．４７％；２２２．
０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．
０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｓ）−３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メ
チル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７１１
）の合成：アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（
２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ３５６
（７００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロ
リジン−１−カルボキシレート ７１０（７５８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（１．１９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．９０６ｍＬ、４．５７
ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、化合物７１１（１．６ｇ、粗製）をオフホワイトの固体とし
て得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ：４２．１
６％；５１０．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８
、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．８６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＬＣ−ＭＳは、
ＲＴ２．２５で主な不純物として５３．３６％のＴＰＰＯを示す。
ベンジル（Ｓ）−３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキ
シ）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（７１２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍ
Ｌ）中のベンジル（Ｓ）−３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
７１１（１．６ｇ、粗製）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）
をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をジエチルエーテ
ル（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物
７１２（５１０ｍｇ；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.50 (br
s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.25 (m, 5H
), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.17 - 4.93 (m, 3H), 4.32 (q, J =
5.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 3H), 2.29 - 2.0
5 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９３．９０％；４３２．０（Ｍ＋＋Ｎａ）；（カラム；Ａｓｃ
ｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９
４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液
、１．２ｍＬ／分）。
ベンジル（Ｓ）−３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）
チアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７１３）の合
成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の９２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍ
ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ベンジル（Ｓ）−３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾー
ル−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩 ７１２（２９４
ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．３０
ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、粗製物を得た。粗製物を、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲル（
１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７１３（
２２０ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；ＬＣ−ＭＳ：８２．３４％；６９５．２（Ｍ＋＋１）；（カラ
ム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；
ＲＴ２．５６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
（Ｓ）−１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル
）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシドＴＦＡ塩（１１０２８）の合成：
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）−３−（４−（５−（（５
，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロリ
ジン−１−カルボキシレート ７１３（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ヨウ化トリメチルシリル（０．０２ｍＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に
加温し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質
を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用す
るカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて分取ＨＰＬＣ精製を行って、１１０
２８（３８ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H
), 9.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8
.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7.74
(s, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4
.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.27
-2.21 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９８．３５％；５６１．１（Ｍ＋
＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、
２．７μｍ）；ＲＴ１．８３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９９．０８％；（カ
ラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５
．７３分、０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（
水溶液）：１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水：ＤＭＳＯ）。
（Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル
）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１１３４）の
合成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１１０２８（１００ｍｇ、０．１７ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（５５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加
温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を
得た。粗製物を、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲル（１００〜２００メ
ッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、１１１３４（３５ｍｇ、３４％）
をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．
４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.48 (t, J = 5.8
Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.80 (
m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.11-5.05 (m, 1H),
4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2
.60 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H);
ＬＣ−ＭＳ：９８．３５％；５９３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ
ＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ１．８９分。０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．０ｍＬ／分）；
ＨＰＬＣ（純度）：９７．９７％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１
５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．４５分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％
ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水
）。
１１０２６の合成
Figure 2021054872
ベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７１４）の合成：アルゴ
ン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のピペリジン−４−オール ４８５（１ｇ、９
．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．０８ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ
）、Ｃｂｚ−Ｃｌ（トルエン中５０％）（３．４ｍＬ、１１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添
加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後
、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７
１４（１．３ｇ、５６％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.28 (m, 5H), 5.06
(s, 2H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.08-3.04 (
m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．３８％；２
３６．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５
０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
ベンジル４−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チ
アゾール−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７１５）の合成
：アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４
−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（３５６）（１ｇ
、３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ、９．８０ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１．９８ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）およびベンジル４−ヒドロキシピ
ペリジン−１−カルボキシレート ７１４（９２１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添
加し、室温に加温し、４８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７
１５（２．２ｇ、不純）を淡黄色液体として得た。この物質をさらに精製することなく次
のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ
−ＭＳ：１９．６２％；５２４．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐ
ｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ３．００分。０．０２５％
ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）
。
ベンジル４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）ピペ
リジン−１−カルボキシレート（７１６）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物
７１５（２．２ｇ、粗製、４．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ
ＨＣｌ（５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製
物をジエチルエーテル（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥さ
せて、化合物７１６（４２０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (b
r s, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 5
H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.3
3-4.27 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2
H), 1.63-1.53 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：７５．１１％；４２４（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ２．０４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ベンジル４−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾー
ル−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７１７）の合成：不活
性雰囲気下、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の９２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、０．９
９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）および
化合物７１６（３３３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍ
Ｌ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７１７（１６０ｍｇ、３４％）を
白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NM
R (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (br s, 1H), 9.44 (t, J = 5.5 Hz, 1
H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 6H),
7.72 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.09
(s, 2H), 4.69-4.64 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.6
3-1.52 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．５０％；７０９．２（Ｍ
＋＋１）（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、
２．７μｍ）；ＲＴ２．６１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）チアゾ
ール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１０２６）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５
ｍＬ）中の化合物７１７（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化トリメ
チルシリル（０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、３０
分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除
去した。残留物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用してｐＨ約８まで塩基性にし
た。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗製物を得た。粗製物を、１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２および０．０５ｍＬのアンモニア水溶液を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物１１０２６（２５ｍｇ、２２％）を白色固
体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 H
z, 1H), 7.98 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.84-7.7
6 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J =
5.6 Hz, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H
), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．８４％；５８９．
１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．９
４％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μ
ｍ）；ＲＴ５．７４分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ
；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水：ＤＭＳＯ。
１９９６の合成
Figure 2021054872
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（７１９）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍＬ）中のプロリン ７１８（１０ｇ、８６．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ
２（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１５．７５ｍＬ、１１３．０４ｍｍｏｌ）および
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２９．９３ｍＬ、１３０．４３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０
℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和クエン酸溶液（１００ｍＬ）でクエンチし
た。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、化合物７１９（１
３ｇ）を無色液体として得た。この粗物質をさらに精製することなく次のステップに持ち
込んだ。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (500MHz,
DMSO-d6): δ 12.47 (br s, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 2H)
, 2.22-2.07 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキ
シレート（７２０）の合成：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物７１９（５ｇ、粗製）の撹
拌溶液に、４−メチルモルホリン（３．０６ｍＬ、２７．９１ｍｍｏｌ）、続いてクロロ
ギ酸イソブチル（４．５６ｍＬ、３４．８８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、−３０℃で添
加した。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌した。次いで、新たに調製したＣＨ２Ｎ２溶
液（約７５ｍＬ）を−３０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、過剰のＣＨ２Ｎ２を酢酸（２ｍ
Ｌ）でクエンチし、揮発性物質を真空中で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をメタノール（７５ｍＬ）に
溶解し、Ａｇ２Ｏ（６．４５ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応
混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加し、セライト
のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
るフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７２０（２ｇ、３７％
）を無色油状液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.25-4.03 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43-3.30
(m, 2H), 2.98-2.75 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 1H), 2.13
-1.98 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（
７２１）の合成：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物７２０（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を不活性
雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、３時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、１０％水酸化ナト
リウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌し、セライトのパッドに通して濾過
した。セライトパッドをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶出した。濾液を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７２１（１８０ｍｇ、９７％）を無色油状液
体として得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (500M
Hz, DMSO-d6): δ 4.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.43-
3.39 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 6H), 1.39 (s, 9H);ＬＣ
−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ６３１０イオントラップ）：８９．０７％；２１６．２（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）
；ＲＴ２．９５分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピロリジン−１
−カルボキシレート（７２２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７２１（１
５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０９
ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を不
活性雰囲気下、０℃で１０分間かけて滴下添加し、同じ温度で３時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ
２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７２２（１２０ｍｇ）の無色油状液体を得た。この
粗物質をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メ
チル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（７２３）の合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チア
ゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５９５（５００ｍｇ、
１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物７２２（９００ｍｇ、粗製）および炭酸セシウ
ム（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を７０℃
に加熱し、１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を
、２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、化合物７２３（９０ｍｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得た。Ｔ
ＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6):
δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 5
H), 7.72 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz,
2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.17-2
.05 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.35 (s, 9H);ＬＣ
−ＭＳ：９３．５６％；５８９．２（Ｍ＋−Ｂｏｃ＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ
ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ３．４７分。水中２．５ｍＭ
ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ、０．
８ｍＬ／分）。
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）エトキシ）フェニ
ル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１９９６）の合成：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物７２３（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。
反応混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（１
５ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１９９６（５０ｍ
ｇ、７３％、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.
48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.06 (
d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.6 Hz,
1H), 7.87-7.80 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H),
4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.2
6-3.08 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1
H);ＬＣ−ＭＳ：９９．７９％；５８９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８４分。０．
０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍ
Ｌ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．６０％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ
−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．６８分。０．０５％ＴＦＡ＋５％
ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ：Ｄ
ＭＳＯ）。
１１１０７および１１１０７−Ａの合成
Figure 2021054872
メチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（７２５）の合成：不活性雰囲気下、
メタノール（６０ｍＬ）中のピロリジン−３−カルボン酸 ７２４（４ｇ、３４．７８ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（３．８ｍＬ、５２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下
添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、化合物７２５（４ｇ、ＨＣｌ塩）
を無色シロップ状物として得た。この粗物質をさらに精製することなく次のステップに持
ち込んだ。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (400MHz
, DMSO-d6): δ = 9.72-9.52 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 1H),
3.31-3.23 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.24-2.11 (
m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H).
メチル１−（３−（４−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル
）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−カルボキシレート（
７２６）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−（４−（５−（（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロ
ピルメタンスルホネート ３８６（３ｇ、粗製）の撹拌溶液に、化合物７２５（１．６７
ｇ、粗製）、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に
加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物
を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、化合物７２６（１．１ｇ、３４％）を無色粘性シロップ状物として得た。Ｔ
ＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6):
δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.02
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6
.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.57
-2.54 (m, 3H), 2.07-1.84 (m, 5H), 1.40 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：７８．２５％
；４７６．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．
０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．６９分。水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／分）。
メチル１−（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）
プロピル）ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（７２７）の合成：不活性雰囲気下
、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の化合物７２６（１．１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）を０℃で滴下添加し、室温に加温
し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空
中で除去して、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）、ジエチルエーテル（
２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物７２７（７００ｍｇ、ＨＣｌ塩）を
オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１
）；ＬＣ−ＭＳ：６７．２３％；３７６．３（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｃｏｒｔｅｃｓ
Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ３．０４分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ
３水溶液：ＡＣＮ、０．８ｍＬ／分）。
メチル１−（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チア
ゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１１１
０７−Ａ）の合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸５，５−ジオキシド ９２（２００
ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物７２７（３２５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ
）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３６ｍｇ、０．
９９ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ
）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１１０７−Ａ（１８０
ｍｇ、４１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．７）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 9.45 (t
, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H),
7.93-7.84 (m, 3H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.
9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H),
3.61 (s, 3H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H)
, 2.45-2.39 (m, 2H), 2.17-1.84 (m, 4H);ＬＣ−ＭＳ：９７．８８％；６６１．
１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．
０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１−（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール
−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピロリジン−３−カルボン酸（１１１０７）の合成
：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（２：１：１、８ｍＬ）中のメチル１−（３−（４
−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェ
ノキシ）プロピル）ピロリジン−３−カルボキシレート １１１０７−Ａ（９０ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ
）を０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を２Ｎ ＨＣ
ｌでｐＨ約５まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジ
エチルエーテル（２×５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１１１０７（３０ｍｇ、
３４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ
ｆ：０．１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (br s, 1H), 9.50 (t,
J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7
.92-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,
J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2
.85-2.78 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 4H);ＬＣ−ＭＳ：９６
．２７％；６４７．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（
純度）：９４．３０％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５０×４．
６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．６３分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＤＭＳＯ）。
１９８８の合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プ
ロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（７２８）の合成：
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−
アミノプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート ４０４（
２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．
０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水トリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏ
ｌ）を０℃で５分間添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物を１０％Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、揮発
性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）
で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７２８（２３０ｍｇ、７３％）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (
DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H),
3.37 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9
H);ＬＣ−ＭＳ：９７．６２％；４６０．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．６４分。０．
０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍ
Ｌ／分）。
Ｎ−（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピ
ル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド塩酸塩（７２９）の合成：不活性雰囲気下
、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７２８（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、
３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で
除去して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させ
て、化合物７２９（１８０ｍｇ、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ
9.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.86
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 5
.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 1.97 (p,
J = 6.5 Hz, 2H);
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）
プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７３０）
の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９２（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０
０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、２．４７ｍ
ｍｏｌ）および化合物７２９（１９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に
加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物
を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を
、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して、化合物７３０（１８０ｍｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬ
Ｃ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
11.51 (br s, 1H), 9.68-9.29 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8
.00-7.95 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9
Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3
.40-3.33 (m, 2H), 1.95 (p, J = 6.4 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．３４％；６
５４．１（Ｍ＋＋１）（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×
３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：
ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチ
ル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１９８８）の合成：不活性雰囲気下、Ｍ
ｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物７３０（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃に加熱し、４時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し
て、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（アンモニア水溶液）を使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗アミン（２００ｍｇ）
を得た。
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記粗アミン（２００ｍｇ）に、１，
４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で濃縮して、１９８８（８５
ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.54 (t, J =
5.8 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.98 (td
, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 H
z, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.05 (p, J = 6.7Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．
０４％；５４９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１
８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋
５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純
度）：９５．０１％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６
ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．８５分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０
．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１９８９の合成：
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセ
トアミド）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（７３
１）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３８０（２５０ｍｇ
、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏ
ｌ）を添加し、続いて無水トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃
で５分間滴下添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、
反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、化合物７３１（１５０ｍｇ、４７％）を濃厚シロップ
状物として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；ＬＣ−ＭＳ：
８１．１９％；４７４．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．７２分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロピ
ル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（７３２）の合成：不
活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７３１（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、室
温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物
質を真空中で除去して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）、ジエチルエーテ
ル（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７３２（１００ｍｇ、７７％；ＨＣ
ｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 8.37 (s, 1H)
, 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.40 (q, J = 5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：
８８．６４％；３７４．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．７２分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルア
セトアミド）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシ
ド（７３３）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の９２（７０ｍｇ、０．２３
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ
（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６
９ｍｍｏｌ）および化合物７３２（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室
温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物
を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、化合物７３３（５０ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬ
Ｃ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 11.49 (br s, 1H), 9.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.
2 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.90-7.76 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 6.98
(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11-3.96 (m, 2H
), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：
９５．５６％；６５９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４８分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−
イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１９８９）の合成：不活性雰囲気下
、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物７３３（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、７０℃に加熱
し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空
中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、アンモニア水溶液：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（
１：１：８）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１９８
９（２５ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.45 (t, J = 5.8
Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J
= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.72 (s,
1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07
(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.9
2-1.83 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．０３％；５６３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａ
ｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１
．８１分、０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水
溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．４５％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃ
ｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．００分。０．０５
％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭ
ＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１９９０の合成
Figure 2021054872
３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロパン−１
−オール塩酸塩（７３４）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅ
ｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−
イル）メチル）カルバメート ３８５（１．２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１
，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。
粗製物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７３４（
１．２ｇ；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ：９７．６７％；２６４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ１．３５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）
メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７３５）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ
（２５ｍＬ）中の９２（１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．８７ｇ
、４．９５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ
）および３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プロパ
ン−１−オール塩酸塩 ７３４（１．０９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温
に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、水（１０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化
合物７３５（１ｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H)
, 9.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.
95 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.72 (s, 1H
), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.55 (t,
J = 5.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H)
, 1.87 (p, J = 6.3 Hz, 2H);
３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−
イル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート（７３６）の合成：不活性雰囲気下、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物７３５（１．０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０
．１５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２４時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）
で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で摩砕し、
真空中で乾燥させて、化合物７３６（１ｇ、粗製、モノおよびジメシル化化合物の混合物
）を無色粘着性固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）
；ＬＣ−ＭＳ：４１．６７％；６２８．０（Ｍ＋＋１）（モノメシル化化合物）、３９．
３１％；７０６．０（Ｍ＋＋１）（ジメシル化化合物）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２８分（モノ
メシル化化合物）、２．４４分（ジメシル化化合物）；０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％
ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロポキシ）フェニル）チアゾ
ール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１９９０）の合成：不活
性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物７３６（５００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に
、炭酸カリウム（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（
０．４２ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、８０℃に加熱し、１６時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ
）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、揮発性物
質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用
する塩基性アルミナ（alumnia）カラムクロマトグラフィーによって精製して、１９９０
（５０ｍｇ、２ステップにわたって９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１、２回溶出した）；1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 9.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.05
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (m, 6H), 7.72
(s, 1H), 7.02 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (br d, J = 5.3 Hz,
2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00
- 1.88 (m, 2H), 1.14 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９０．２６％；６０５．１（Ｍ＋＋
１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２
．７μｍ）；ＲＴ１．９３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０
．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９１．８３％；（カラ
ム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６
．３７分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ
／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１１１０８の合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）カルバメート（７３７）の合成：アセトン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−
ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）カルバメー
ト ３５６（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，３−ジブロモプロパン ４３
２（１．７ｍＬ、１６．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．３５ｍｍ
ｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した
。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、粗製物を得た。粗製物を、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、化合物７３７（１．１ｇ、７９％）をオフホワイトの固体と
して得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (400MHz,
DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J
= 5.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz,
2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30-2
.24 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
（２−（４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミ
ン臭化水素酸塩（７３８）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物７３７（２００ｍ
ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸中の臭化水素酸（０．６ｍＬ、２．３４ｍｍ
ｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、４時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して
、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥さ
せて、化合物７３８（２００ｍｇ、ＨＢｒ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ
：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ
8.26 (br s, 3H), 7.90-7.83 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.35
(q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6
.5 Hz, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H).
Ｎ−（（２−（４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチ
ル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７３９）の合成：アセトニトリル（１０ｍＬ）
中の１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８
−カルボン酸５，５−ジオキシド ９２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、化合物７３８（２１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（０．９
８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ
）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。
残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ
）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥さ
せて、化合物７３９（１８１ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11
.52 (s, 1H), 9.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
8.01-7.96 (m, 2H), 7.92-7.79 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H),
3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29-2.24 (m, 2H).
１−（３−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール
−２−イル）フェノキシ）プロピル）キヌクリジン−１−イウムブロミド（１１１０８）
の合成：ＴＨＦ／アセトニトリルの混合物（１：１、１０ｍＬ）中の化合物７３９（５０
ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、キヌクリジン（９．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ
）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗
製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（１０
％、５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させた。得られた固体をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／Ｈ
２Ｏ（１：１：１、３ｍＬ）に溶解し、１６時間凍結乾燥して、１１１０８（３０ｍｇ、
５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ
ｆ：０．１）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (br s, 1H), 9.46 (t,
J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7
.89 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.79-7.71 (m, 2H)
, 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (t,
J = 5.8 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 6H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.22-2.12 (m,
2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９２．５９％；６４
３．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×
３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９０分、０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：
ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９０．
１４％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５
μｍ）；ＲＴ６．３１分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦ
Ａ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）。
１１１０８−Ｂの合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−（３−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１
−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボ
キサミド５，５−ジオキシド（１１１０８−Ｂ）の合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸
５，５−ジオキシド ９２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（
３７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、１．９
８ｍｍｏｌ）および化合物７３８（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、
０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×
５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１１０８−Ｂ（５０ｍｇ、１２％）を
オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４
）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.45 (t, J = 5
.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 1.3, 8
.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz,
2H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz,
1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.66
(br d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (p, J =
6.3 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．９８％；６６８．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓ
ｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．
３７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶
液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．０２％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ
ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ１０．０６分。５ｍＭ Ｎ
Ｈ４ＨＣＯ３水溶液：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（２−（４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）チアゾール−
５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７４３）の合成：−共通中間体
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）チアゾ
ール−５−イル）メチル）カルバメート（７４１）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５
０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）カルバメート ３５６（２．５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エピ
クロロヒドリン ７４０（１．８９ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．
８ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０〜８０℃に加熱し、３時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注
ぎ入れ、沈殿した固体を濾過し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕し、真空中で乾燥さ
せて、化合物７４１（１．９ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.8
2 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H),
7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.31
(br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.38-3.3
3 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 1.40
(s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：８３．４９％；３６３．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４２
分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）。
１−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）−３−クロロ
プロパン−２−オール塩酸塩（７４２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物７
４１（１．９ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ
（１５ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物７４２（１．
５ｇ、８６％；ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.67 (br s, 3H), 7.92
(s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (br d, J = 9.0 Hz, 2H),
4.30 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.56
(s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９０．３２％；２９８．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎ
ｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．５０分
。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１
．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）チアゾール
−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７４３）の合成：不活性雰囲
気下、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物７４２（１．２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および９２
（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（８０１ｍｇ、５．９４ｍｍｏ
ｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９４５ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（２．１ｍＬ、１１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）に
注ぎ入れ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物
を、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、化合物７４３（１．１ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：７％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.51
(s, 1H), 9.45 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
, 7.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.
87-7.79 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.58 (d,
J = 4.6 Hz, 1H), 4.66 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07-4.01 (m, 3H)
, 3.79-3.64 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：８９．０９％；５８４．０（Ｍ＋＋１）；（カラ
ム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；
ＲＴ２．２２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
調製
化合物７４３を上述の通りに合成し、典型的手順Ｌを用いて市販のアミンを使用してＨ
Ｃｌ塩／ＴＦＡ塩／遊離アミンとしての最終生成物に変換した。結果は表４に記録する：
Figure 2021054872
典型的手順Ｌ：
密封管内のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物７４３（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、３３％エタノール性アンモニア（１０ｍＬ）を０℃で添加し、５０℃に加
熱し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真
空中で除去し、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、粗
製物を得、これを分取ＨＰＬＣ精製によって精製して／摩砕して、所望の生成物を得た。
調製に使用される市販のアミン
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Ｌａ：ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、４ｍＬ）、８０℃、２４時間。Ｌｂ：化合物
：７４３（１００ｍｇ）、ジエチルアミン（３７ｍｇ、３当量）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、
８０℃、２４時間。Ｌｃ：化合物：７４３（２００ｍｇ）、Ｎ−メチルプロパン−２−ア
ミン（７５ｍｇ、３当量）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、密封管内で８０℃、４８時間
１１０１１の合成：
Figure 2021054872
３−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）プロパン−１−オール（７４６）の
合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（７４
４）１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、１７．２２ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。次いで、３−ブロモ−１−プロパノール ７４
５（０．８６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７４６（７００ｍｇ、５３％）
を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）
；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.56 (t, J =
5.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 1.8
6 (p, J = 6.3 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：５６．６２％；２３１．８（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ
）；ＲＴ１．７３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５
％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
２−ブロモ−５−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポ
キシ）ピリジン（７４７）の合成：不活性雰囲気下、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物７４
６（７００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジヒドロピラン（３０５ｍｇ、３．
６３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を０〜５℃で添加し、室温で１
６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、完了後、揮発性物質
を真空中で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７４７（７００ｍｇ、
７３％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7
.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 4.59-4.5
3 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.48 (td,
J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 1.97 (p, J = 6.3 Hz
, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.34 (m,
4H);
５−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）−２−
トリブチルスタンニル）ピリジン（７４８）の合成：不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２０
ｍＬ）中の化合物７４７（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．
９ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、塩化トリ
ブチルスズ（３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１時間撹拌を続けた。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（３０ｍ
Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７４８（１．８ｇ、粗製）を無色シロ
ップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；ＬＣ−Ｍ
Ｓ：３９．５２％；５２８．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅ
ｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．６０分。０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（５−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）オキシ）プロポキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−
ジオキシド（７４９）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のＮ
−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（
５３５）（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物７４８（１．８ｇ、３
．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を室
温で添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間パージし、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を
得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、化合物７４９（７５ｍｇ、１０％）をオフホワイトの固
体として得た。ＴＬＣ：３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DM
SO-d6, 400 MHz):ＬＣ−ＭＳ：９４．６５％；６３５．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａ
ｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２
．５１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水
溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）チアゾール−
５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７５０）の合成：アルゴン雰囲
気下、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物７４９（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１ｍＬ）で
希釈し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×１ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、化合
物７５０（２０ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (br
s, 1H), 9.52-9.44 (m, 1H), 8.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m,
3H), 7.95-7.77 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d,
J = 8.2 Hz, 2H), 7.18-7.07 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4
.63-4.59 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 1.94-1.86
(m, 2H);
３−（（６−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２
−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロピルメタンスルホネート（７５１）の合成：
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７５０（２２０ｍｇ、０．４０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびメ
タンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、室温
に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７５１（２００ｍｇ、粗製）
をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３
）；ＬＣ−ＭＳ：２７．２４％；６２９．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２１分。０．
０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍ
Ｌ／分）。
Ｎ−（（２−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−２−イル）チア
ゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１０１１）の合成：
アルゴン雰囲気下の化合物７５１（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメ
チルアミン（７ｍＬ）を密封管内で添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して
、粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する塩基性アルミニア（
aluminia）カラムクロマトグラフィーによって精製して、１１０１１（２０ｍｇ、１１％
）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.49 (br s, 1H), 9.45 (t, J
= 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.93-7.85 (m, 3H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.77 (s,
1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H),
4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6
H), 1.92-1.85 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．１８％；５７８．１（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ１．７８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．４４％；（カラム；Ｘ ｓ
ｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．３９分。
０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈
剤：ＡＣＮ：水）。
１１００６、１１００７、１１００７−Ａおよび１１０６７の合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（７５３）の合成：不活性雰囲
気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の３−ブロモプロパン−１−アミン臭化水素酸塩
７５２（２０ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（３９．８０ｇ、１
８２．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍＬ、１３５．０５ｍｍｏｌ
）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、
反応の完了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、粗製物を得た。粗製物を、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７５３（１５ｇ、６８％
）を無色液体として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.88 (br s, 1H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz,
2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 1.91 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H);
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ６３１０イオントラップ）：９１．４２％；１３８．４（Ｍ
＋＋１）（Ｄｅｓ Ｂｏｃ）（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．
０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ３．７８分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液：ＡＣＮ、０
．８ｍＬ／分）。
Ｓ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）エタンチオエート
（７５５）の合成：不活性雰囲気下、アセトン（２５０ｍＬ）中の化合物７５３（１５ｇ
、６３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム ７５４（７．２ｇ、６３．２
９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化
合物７５５（１０ｇ、粗製）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.82 (br s, 1
H), 2.94 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s,
3H), 1.60 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H);
ｔｅｒｔ−ブチル（３−メルカプトプロピル）カルバメート（７５６）の合成：不活性
雰囲気下、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物７５５（１０ｇ、粗製）の撹拌溶液に、炭
酸カリウム（１７．７６ｇ、１２８．５７ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間少量ずつ添加し、
室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物を希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗化合物７５６（
７ｇ）を淡褐色シロップ状物として得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップ
に持ち越した。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチ
ル）チアゾール−２−イル）フェニル）チオ）プロピル）カルバメート（１１００７−Ａ
）の合成：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物５３８（４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メルカプトプロピル）カルバメート ７５６（
４．１４ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．０５ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）
およびヨウ化カリウム（１．１９ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲
気下で１５分間パージした。これに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏ
ｌ）、キサントホス（２９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で５
分間パージし、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、
反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製
物を得た。粗製物を、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２ｍＬ）、ｎ−ペンタン（５ｍＬ）で摩砕し、分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精
製して、１１００７−Ａ（１３０ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50
(br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
7.98 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H),
7.87-7.84 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6
.89 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07-2.96 (m,
4H), 1.70 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９５．０７％
；６６３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．
０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ３．２８分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純
度）：９５．２２％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍ
ｍ、３．５μｍ）；ＲＴ１０．６２分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ：＋５％
０．０５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（２−（４−（（３−アミノプロピル）チオ）フェニル）チアゾール−５−イル
）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１００７）の合成：不活性雰囲
気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１１００７−Ａ（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加
温し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真
空中で除去して、１１００７（１６０ｍｇ、８８％；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体と
して得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.94-7.74 (m,
10H), 7.45-7.38 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7
.2 Hz, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 1.88 (p, J = 7.3 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：
９５．８９％；５６６．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８８分。０．０２５％ＴＦＡ水
溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬ
Ｃ（純度）：９６．１７％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×
４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．９５分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ
：ＡＣＮ＋５％０．５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）チオ）フェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１００６）の合成：不活
性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１１００７（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製
物を、１〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製した。得られた化合物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で摩砕して
、１１００６（２０ｍｇ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51
(br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.38 (d, J
= 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.73 (p, J = 6.9
Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．３５％；５９３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌ
ｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ１．８９分。０．
０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．０ｍ
Ｌ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．９７％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ
−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．４５分。０．０５％ＴＦＡ（水溶
液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：
ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（２−（４−（（３−アセトアミドプロピル）チオ）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１０６７）の合成：ＴＨＦ：Ｈ
２Ｏ（４：２、２ｍＬ）中の１１００７（３５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０１２ｍＬ、０
．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１０６７（１５ｍｇ、４３％）を白
色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H-NMR (D
MSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H),
8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.8
5 (m, 4H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d,
J = 5.5 Hz, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.7
9 (s, 3H), 1.71 (p, J = 6.9 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．３７％；６０７．
１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．８
３％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μ
ｍ）；ＲＴ８．１４分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．５
％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１１０６３の合成：
Figure 2021054872
３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２
−イル）フェニル）チオ）プロピルメタンスルホネート（７５７）の合成：不活性雰囲気
下、ＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２０ｍＬ）中の１１０６３−Ａ（５００ｍｇ、０．
８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）、メ
タンスルホニルクロリド（０．３６ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加
温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄
した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、モノおよび
ジ−化合物７５７の混合物（１．４ｇ）を褐色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．７、０．８）；ＬＣ−ＭＳ：３９．９７％；６４
４．０（Ｍ＋＋１）（モノメシル化質量）、４２．８２％；７２２．０（Ｍ＋＋１）（ジ
メシル化質量）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３
．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ：２．４９、０．５８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
Ｎ−（（２−（４−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）チオ）フェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１０６３）の合成：密封
管内のＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
）メチル）チアゾール−２−イル）フェニル）チオ）プロピルメタンスルホネート １（
１２０ｍｇ、化合物の混合物）の撹拌溶液に、ジエチルアミン ３８７（１ｍＬ、８容量
）を室温で添加し、７５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし
、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、４〜５％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、１１０６３（１５ｍｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得
た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400
MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.74 (m, 7H), 7.37 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H
), 2.52-2.40 (m, 6H), 1.70 (五重線, J = 7.0 Hz, 2H), 0.94 (t, J =
7.1 Hz, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９７．４０％；６２１．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓ
ｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．
８０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶
液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９８．６７％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ
ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．１４分。０．０５％
ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：水：Ｄ
ＭＳＯ：ＡＣＮ）。
１１０６４の合成：
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）チオ）フェニル）
チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシドＴＦＡ塩（１１０６
４）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物７５７（３００ｍｇ、混合物
）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン
−２−アミン ４６９（０．４６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、
８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反
応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を
、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製して、１１０６４（２５ｍｇ、９％）
をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３
）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.8 H
z, 1H), 8.29-8.16 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m,
2H), 7.89 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 5H), 7.42 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 H
z, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.24 (s, 9H);ＬＣ−
ＭＳ：９８．７７％；６２１．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒ
ｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９７分。０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
ＨＰＬＣ（純度）：９９．２７％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１
５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．２９分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：Ａ
ＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：ＤＭＳＯ）。
１１０６５の合成：
Figure 2021054872
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チオ
）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１０６５）の合成
：密封管内のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−
オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキ
サミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェニル）チオ）プロピルメタンスルホネート
７５７（３００ｍｇ、化合物の混合物）の撹拌溶液に、ピペリジン ４７２（２ｍＬ、
６．６容量）を室温で添加し、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、１〜２
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによる精
製のいずれかを行って、粗製物を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（
５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で摩砕して、１１０６５（２０ｍｇ、７％）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMS
O-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.
06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 1.3, 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.9
0 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 6H), 7.38 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2
.42-2.21 (m, 6H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.52-1.44 (m
, 4H), 1.42-1.29 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．９９％；６３３．１（Ｍ＋＋１）；
（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μ
ｍ）；ＲＴ１．９８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２
５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９６．５１％；（カラム；Ｘ
ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．１７
分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、
希釈剤：水：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ）。
１１０６６の合成：
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−（（３−モルホリノプロピル）チオ）フェニル）チアゾール−５−
イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１０６６）の合成：密封管内のＴ
ＨＦ（５ｍＬ）中の３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル
）チアゾール−２−イル）フェニル）チオ）プロピルメタンスルホネート ７５７（３０
０ｍｇ、化合物の混合物）の撹拌溶液に、モルホリン（２ｍＬ、６．６容量）を室温で添
加し、７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮
発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２を使用する塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製物を得た
。粗製物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタン（５ｍＬ）
で洗浄し、真空中で乾燥させて、１１０６６（７２ｍｇ、２４％）をオフホワイトの固体
として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.84 (m,
3H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.
5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.32 (d, J = 4.0 Hz, 5H), 1.75 (p, J = 7.0 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９
．０８％；６３５．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（
純度）：９９．０３％；（カラム；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．
６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．９１分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１１０３２、１１０６３−Ａ、１１０６３−Ｂの合成：
Figure 2021054872
３−（（４−ブロモフェニル）チオ）プロパン−１−オール（７５９）の合成：アルゴ
ン雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンチオール ７５８（５ｇ、２
６．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．９ｇ、７９．１６ｍ
ｍｏｌ）を０℃で１０分間少量ずつ添加し、室温に加温し、１時間撹拌した。これに、３
−ブロモプロパン−１−オール ３８４（４．３ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加
し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し
、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７５
９（４．５ｇ、６９％）を無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.48 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H),
3.51-3.45 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 (p, J = 6.7 H
z, 2H);
３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）フェニル）チオ）プロパン−１−オール（７６０）（ＳＡＰ−ＭＡ１６２３−７１
）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中の化合物７５９（３ｇ、
１２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（４．１７ｇ、１６．５１
ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６ｇ、３６．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン
雰囲気下で１５分間パージし、これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９９１
ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で５分間パージし、１００℃に加
熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を
真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７６０（４．７ｇ、
４３％）を無色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：
０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.45
(m, 2H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.27 (s, 1
2H);
Ｎ−（（２−（４−（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）フェニル）チアゾール−５−
イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１０６３−Ａ）の合成：１，４−
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１、１１３ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イ
ル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３５（２．５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、２ ３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニル）チオ）プロパン−１−オール ７６０（３．４ｇ、
１１．５４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．９４ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）を添加し
、アルゴン雰囲気下で３０分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６０ｍｇ、
０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、室温で５分間パージし、９０℃に加熱
し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反応の完了後
、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を
得た。粗製物を、１〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（
２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１１０６３−Ａ（３ｇ、４３％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NM
R (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H),
8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7
.84-7.76 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz,
2H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 2
H), 1.78-1.70 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．８１％；５６６．１（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ２．３０分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．７３％；（カラム；Ｘ−Ｓ
ｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．２５分。
０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；
１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：ＤＭＳＯ）。
Ｎ−（（２−（４−（（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル）フェニル）チアゾール
−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１０６３−Ｂ）の合成：ア
ルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１１０６３−Ａ（２００ｍｇ、０．３５
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、室温に加温し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完
了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）、アンモニア水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１〜５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で摩砕し、真空中で乾燥させて、１１０６３−Ｂ（６０ｍｇ
、２８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.65 (br s, 1H), 9.62
(t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 4H), 8.03-7.90 (m, 5H), 4.82 (d, J = 5.5 H
z, 2H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46
-3.42 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．２５％；５９６．１（Ｍ−
１）＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ
）；ＲＴ２．２８分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２
．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．９７％
；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
；ＲＴ８．２５分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％
ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＤＭＳＯ）。
３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２
−イル）フェニル）スルホニル）プロピルメタンスルホネート（７６１）の合成：不活性
雰囲気下、ＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１６ｍＬ）中のＮ−（（２−（４−（（３−
ヒドロキシプロピル）スルホニル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−
オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキ
サミド５，５−ジオキシド １１０６３−Ｂ（３５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、トリエチルアミン（６ｍＬ、４１．５８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（
１．２ｍＬ、１４．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ
）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、粗化合物７６１（４５０ｍｇ）を無色液体として得た。粗製物を
さらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（Ｒｆ：０．８）；
Ｎ−（（２−（４−（（３−アジドプロピル）スルホニル）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７６２）の合成：不活性雰囲気下
、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７６１（４５０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、アジ化ナトリ
ウム（１２９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、
水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物７６２（３２０ｍｇ）を無色粘着性固体と
して得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；
Ｎ−（（２−（４−（（３−アミノプロピル）スルホニル）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシドＴＦＡ塩（１１０３２）の合成：Ｔ
ＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中の化合物７６２（３２０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に
、トリフェニルホスフィン（１３４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去し
て、粗アミン（２５０ｍｇ、粗製）を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製して
、１１０３２（１５ｍｇ、４．６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53
(s, 1H), 9.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8
.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.89 (m, 6H), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.63
(br s, 3H), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.91-2.8
3 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．２９％；５９７．１（Ｍ＋＋１
）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．
７μｍ）；ＲＴ１．７９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．
０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９８．７６％；（カラム
；Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．
５０分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／
分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１１０３３の合成：
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）スルホニル）フェニル）チ
アゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシドＴＦＡ塩（１１０３３
）の合成：密封管内のＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（（４−（５−（（５，５−ジオキシド
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェニル）スルホニル）プロピルメタ
ンスルホネート ７６１（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ
ジメチルアミン（２０ｍＬ、３１．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０℃に加熱し、１
６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、揮発性物質を真空中で除去し
て、粗製物を得た。粗製物を、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製のいずれかを行い、分取ＨＰＬＣ精製によってさら
に精製した。得られた化合物を１６時間凍結乾燥して、１１０３３（２０ｍｇ、９％）を
オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）
；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.53 (t, J = 5.8 Hz
, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 4H), 7.93-7.80 (m, 5H), 4.72 (d, J = 5.6
Hz, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 6
H), 1.99-1.89 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．６５％；６２４．１（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ１．７９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９９．７０％；（カラム；Ｘ ｓ
ｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．５９分。
０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈
剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）
１６５４の合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ベンジル）カルバメート（７６３）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ
（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモベンジル）カルバメート ７６２（１ｇ
、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン（１．０６ｇ、４．１９ｍ
ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン
雰囲気下で３０分間撹拌し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ
）を添加し、９０〜１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７６３（５００ｍｇ、４３％）を得た
。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）；1H NMR (DMSO-d6, 400 M
Hz): δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24
(d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1
.28 (s, 12H).
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チア
ゾール−２−イル）ベンジル）カルバメート（７６４）の合成：１，２ジメトキシエタン
：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）中の化合物７６３（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸 ７６２（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ
）、炭酸ナトリウム（１２８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で３
０分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を室
温で添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完
了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７６４（７０ｍｇ、３３％）を
白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.
06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.90 (td
, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (t,
J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 H
z, 2H), 4.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
Ｎ−（（２−（４−（アミノメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１６５４）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ
２（２ｍＬ）中の化合物７６４（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。
反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物
を得た。粗製物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１６５４（
４０ｍｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.5
3 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (br s, 3H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H
), 8.01-7.88 (m, 5H), 7.87-7.82 (m, 4H) 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 5.8 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６
．０２％；５０５．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ
１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７８分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（
純度）：９６．２７％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．
６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．４３分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０
．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１８３９の合成
Figure 2021054872
（２−ブロモフェネトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７６６）の合成：
不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェニル）エタン−１
−オール ７６５（２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（１．３５ｇ
、１９．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌し、続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１
．７９ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反
応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７６６（３
ｇ、９６％）を無色液体として得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．
８）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7
.28 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェネトキシ）シラン（７６７）の合成：アルゴン雰囲気下、
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物７６６（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、ビスピナコラトジボロン（１．２０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．
３１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気を５分間パージし、Ｐｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して
濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、
化合物７６７（３００ｍｇ、２６％）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：２％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；ＬＣ−ＭＳ：９３．５９％；３６３．２（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ
５．１９分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５
ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ（水溶液）；０．８ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フ
ェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７６８）
の合成：不活性雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（３：１、２６ｍＬ）中の
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド
５３５（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物７６７（３３４ｍｇ、
０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を密封管内、室
温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．７
６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１０分間パージし、１００
℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、化合物７６８（１５０ｍｇ、粗製）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；
Ｎ−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチ
ル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１８３９）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（５ｍＬ）中の化合物７６８（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリ
フルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、４時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄し、
５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣ
精製によって精製して、１８３９（８０ｍｇ、２ステップにわたって３３％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H),
8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 2H), 7.93-
7.80 (m, 5H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.2
6 (m, 1H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.56 (t,
J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９５．１７％；
５２０．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５
０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣ
Ｎ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９
５．９７％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３
．５μｍ）；ＲＴ７．８２分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％
０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１８４２の合成
Figure 2021054872
２−（２−ブロモフェニル）エタン−１−アミン（７７０）の合成：不活性雰囲気下、
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェニル）アセトニトリル ７６９（１ｇ、５
．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（３．０６ｍＬ、１５．
３０ｍｍｏｌ、５．０Ｍ）を室温で５分間滴下添加し、８０℃に加熱し、１６時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で
クエンチした。これに、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、１時間還流させた。反応混
合物を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を使用して塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２
×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、化合物７７０（７５０ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。粗製物
をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．１）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモフェネチル）カルバメート（７７１）の合成：ＴＨＦ：
Ｈ２Ｏ（４：１．１０ｍＬ）中の化合物７７０（７５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、ＮａＨＣＯ３（７８８ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１．６３
ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ
）で抽出した。粗製物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、化合物７７１（６００ｍｇ、５３％）を濃厚シロップ
状物として得た。ＴＬＣ：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）。1H-NMR (DMS
O-d6, 500 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.
19-7.12 (m, 1H), 6.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 6.7 Hz,
2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェネチル）カルバメート（７７２）の合成：不活性雰囲気下、１，４
−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物７７１（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、ビスピナコラトジボロン（５５６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６８
６ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気を３０分間パージし、Ｐｄ
（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、６
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに
通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、化合
物７７２（６００ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）
；ＬＣ−ＭＳ：６６．７１％；２４８．１（Ｍ＋＋１）（Ｄｅｓ Ｂｏｃ）；（カラム；
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ
３．１７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ
水溶液、１．２ｍＬ／分）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チア
ゾール−２−イル）フェネチル）カルバメート（７７３）の合成：不活性雰囲気下、１，
２−ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール
−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３５（１５０ｍｇ、０．３
４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物７７２（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナト
リウム（１２８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で３０分間
パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、１１０
℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７７３
（６０ｍｇ、２８％）を褐色シロップ状物として得た。ＴＬＣ：２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.48
(t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H
), 7.93-7.80 (m, 5H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H),
7.35-7.28 (m, 2H), 6.83 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.8 H
z, 2H), 3.14 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 1.30 (s, 9H);
ＬＣ−ＭＳ：９７．４９％；６１９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅ
ｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．５５分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／
分）。
Ｎ−（（２−（２−（２−アミノエチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１８４２）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）
中の化合物７７３（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン
中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹
拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した
。粗製物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１８４２（３５
ｍｇ、６５％；ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.56 (t,
J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.4,
1.3 Hz, 2H), 7.94-7.82 (m, 8H), 7.61 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H),
7.50-7.35 (m, 3H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.1
2-3.02 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．２６％；５１９．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａ
ｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１
．８５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水
溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９８．２６％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃ
ｔ ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．２１分。０．０５％
ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ
／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１８４１の合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモベンジル）カルバメート（７７５）の合成：不活性雰囲
気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２−ブロモフェニル）メタンアミン ７７４（２
ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．２９ｍＬ、１６．１３
ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（２．８１ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１
６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０
ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。粗製物を、５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、化合物７７５（２．８ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．８）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58
(dd, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.43 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.
35 (m, 1H), 7.28 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.8
Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H);
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ベンジル）カルバメート（７７６）の合成：アルゴン雰囲気下、１，４
−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物７７５（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ビスピナコラトジボロン（１．０６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０３ｇ
、１０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気を１５分間パージし、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ２（２５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、１６時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通
して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜１０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、化合物７７６（７００ｍｇ、５６％）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：２％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (dd,
J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.27-7.19 (
m, 3H), 7.14 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J = 6.1 Hz, 2H
), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 12H);ＬＣ−ＭＳ：７４．０４％；３３２．３（Ｍ＋
＋１）；カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２
．７μｍ）；ＲＴ３．０９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０
．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チア
ゾール−２−イル）ベンジル）カルバメート（７７７）の合成：不活性雰囲気下、１，２
−ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、２５ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−
５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド ５３５（２００ｍｇ、０．４６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物７７６（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリ
ウム（１４７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を密封管内、室温で添加し、アルゴン雰囲気下で
１５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３．３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加
し、アルゴン雰囲気下で１０分間パージし、１２０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応を
ＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を
真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用す
るシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７７７（１
５０ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２（Ｒｆ：０．２）；ＬＣ−ＭＳ：９３．６８％；６０５．１（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ２．５７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（２−（アミノメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１８４１）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ
２（１０ｍＬ）中の化合物７７７（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，
４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗
製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１
８４１（６５ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.48 (br s, 1H), 9.56
(t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (br s, 2H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
8.02-7.96 (m, 2H), 7.94-7.78 (m, 6H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.58-7.52 (
m, 2H), 4.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．４７
％；５０５．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、
（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％
ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）
：９９．７１％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、
３．５μｍ）；ＲＴ６．１０分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５
％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１１００２−Ａ、１１００２および１１００４の合成
Figure 2021054872
４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）フェニル）ブタ−３−イン
−１−オール塩酸塩（７７８）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４６４（３
１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍ
Ｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物をＥｔＯＡｃ（
５ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７７８（
２８０ｍｇ、定量的；ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）；ＬＣ−ＭＳ：９４．７１％；２５８．９（Ｍ＋＋１
）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；
ＲＴ１．４８分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５
ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１００２−Ａ）の合成：
アルゴン雰囲気下、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物９２（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０
．８９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、４−（４−（５−（アミノメチル）チアゾール−２−
イル）フェニル）ブタ−３−イン−１−オール塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）
を０℃で添加し、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反
応の完了後、揮発性物質を真空中で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１
００２−Ａ（１３０ｍｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (
brs , 1H), 9.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.98 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H),
7.87-7.79 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.90 (t, J = 5.6 H
z, 1H), 4.69 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.57 (
t, J = 6.8 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．５９％；５４４．０（Ｍ＋＋１）；（カラ
ム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；
ＲＴ２．１７分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．７１％；（カラム；Ｘ−ｓｅ
ｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．４３分。０
．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１
．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
４−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−
イル）フェニル）ブタ−３−イン−１−イルメタンスルホネート（７７９）の合成：不活
性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１１００２−Ａ（６５０ｍｇ、１．１９ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、メタンスル
ホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、６
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５
０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物７７９（８００ｍｇ
）を無色濃厚シロップ状物として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．８）；ＬＣ−ＭＳ：５２．４７％；６２２．０（Ｍ＋＋１）；２８．７５％；７００．
０（Ｍ＋＋１）（ジメシル化化合物）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ
Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３８分、２．５３分。０．０２
５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／
分）；
Ｎ−（（２−（４−（４−アジドブタ−１−イン−１−イル）フェニル）チアゾール−
５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（７８０）の合成：不活性雰囲気
下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７７９（８００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、アジ化ナトリウム（１００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌
した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７８０
（４００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.51 (s, 1H), 9.48 (t, J
= 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H),
7.94 - 7.78 (m, 7H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.69 (br d, J =
5.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H);
Ｎ−（（２−（４−（４−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）チアゾール−
５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１００２）の合成：ＴＨＦ：
Ｈ２Ｏ（４：１、４５ｍＬ）中の化合物７８０（４３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、トリフェニルホスフィン（２３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室
温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：を使用する塩基性
アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製した。１１００２（８０ｍｇ、１９％）
をオフホワイトの固体として。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）
；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (
d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.3, 0.9 Hz, 2H), 7.94-7.75 (m,
7H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.47 - 5.04 (m, 2H), 4.69 (d, J
= 5.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 2.61 -2.50 (m, 1H), 2.4
9 - 2.41 (m, 1H);ＬＣ−ＭＳ：９６．４５％；５４３．０（Ｍ＋＋１）；（カラム
；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；Ｒ
Ｔ１．８５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．９９％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌ
ｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．１０分。０．
０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．
０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（２−（４−（４−アミノブチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボキサミド５，５−ジオキシド塩酸塩（１１００４）の合成：不活性雰囲気下、Ｍｅ
ＯＨ（１５ｍＬ）中の１１００２（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０
％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライトに通
して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で溶出した。濾液を真空中で
濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：８
）を使用する塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、アミン（２５
ｍｇ、粗製）を得た。
上記粗アミン（２５ｍｇ、粗製）を不活性雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅ
ｔ２Ｏ．ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。揮発性物質
を真空中で除去し、得られた粗製物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ
）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１１００４（８０ｍｇ、３ステップにわたって１０％
）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (br s, 1H), 9.47 (t, J
= 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90
(td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz
, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 6
H);ＬＣ−ＭＳ：９５．３９％；５４７．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８７分。０．
０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍ
Ｌ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９５．３０％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ
−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．３９分。０．０５％ＴＦＡ＋５％
ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ）
。
１１００３および１１００５の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）
チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１００３）の合
成：不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１１００２（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間
撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）
で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物
を、ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：８）を使用する塩基性アルミナカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、１１００３（１４０ｍｇ、６０％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H)
, 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.91-7.82
(m, 3H), 7.82-7.73 (m, 4H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 4.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.67- 2.56
(m, 2H), 1.67-1.44 (m, 4H);ＬＣ−ＭＳ：９６．６６％；５７１．１（Ｍ＋＋１）
；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ１．８６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．０ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．６０％；（カラム；Ｘ−ｓ
ｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．４７分。
０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈
剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ）。
Ｎ−（（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）フェニル）チアゾール−５−イ
ル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１００５）の合成：不活性雰囲気下
、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１１００３（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１
６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物をセライト
に通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で溶出した。濾液を真空
中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する塩基
性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１００５（１５ｍｇ、１０％
）を得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 M
Hz, DMSO-d6): δ 1150 (br s, 1H), 9.46 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.
06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7
.87 - 7.76 (m, 6H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (br d, J = 5
.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.09 (s, 5H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９
５．０２％；５７５．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８
（１５０×４．６ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５
％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．０ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度
）：９７．７１％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍ
ｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．０２分。５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、
希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１１０６１の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−（４−モルホリノブタ−１−イン−１−イル）フェニル）チアゾー
ル−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピン−８−カルボキサミド５，５−ジオキシド（１１０６１）の合成：ＴＨ
Ｆ（１５ｍＬ）中の４−（４−（５−（（５，５−ジオキシド−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チ
アゾール−２−イル）フェニル）ブタ−３−イン−１−イルメタンスルホネート ７７９
（３３０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、モルホリン ３０２（０．２３ｍＬ、２．６５ｍｍ
ｏｌ）を不活性雰囲気下、密封管内にて室温で添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、
１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターし、反応の完了後、反応
混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製
物を、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製し、続いてアセトニトリル（２×２ｍＬ）で摩砕して、１１０６１（３０ｍ
ｇ、９％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (br s, 1H), 9.48 (t
, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H),
7.93-7.79 (m, 7H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz,
2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.64-2.55 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 4H);ＬＣ−Ｍ
Ｓ：９３．３８％；６１３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅ
ｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８７分。０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；Ｈ
ＰＬＣ（純度）：９３．７１％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５
０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．８７分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＤＭＳＯ）。
１８３５の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキ
サミド（１８３５）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（（２
−（４−メトキシベンジル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（１８３
５−Ａ）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０６ｍＬ、０
．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによ
りモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた
固体を濾過し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空
中で乾燥させて、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥さ
せて、１８３５（１３０ｍｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.5
9 (s, 1H), 9.12-9.06 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65
-7.62 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7
.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (d, J =
5.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．８８％；４５８．１（Ｍ＋１）
＋；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；
ＲＴ２．３８分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５
ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．４７％；（
カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；Ｒ
Ｔ７．７７分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０
ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１７３６の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル
）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−
８−カルボキサミド（１７３６）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１７３６−Ａ（
１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．０４８ｍＬ、０．５０ｍ
ｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を
濾過し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１７３６（１１０ｍｇ、９５％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR
(DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.17 (t, J =
5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 5H), 7.53 (
d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H),
6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3
H);ＬＣ−ＭＳ：９５．０８％；４５７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１９分。０．
０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍ
Ｌ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．９９％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８
（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．５６分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ
（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭ
ＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１７３８の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）チアゾール−５−イル）
メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼ
ピン−８−カルボキサミド（１７３８）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１７３８
−Ａ（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（６２ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、沈殿
した固体を濾過し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で、粗製物を得た。粗
製物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１７３８（１００ｍｇ、８６
％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．１）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.18 (t, J = 5
.8 Hz, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.45 (s, 2H), 7.42 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.19
(s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９６．５０％；４７２．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２３
分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．２２％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ
ＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．７０分。ＡＣＮ＋５％０
．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分
、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１７０９の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）チアゾール−５−イル）メチル
）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−
８−カルボキサミド（１７０９）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＮ−（（２−（
２−メトキシピリミジン−５−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−
１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド
１７０９−Ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．１０ｍＬ
、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣ
によりモニターし、反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でク
エンチし、１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、飽和炭酸ナトリウム（soldium c
arbonate）溶液（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製物
を得た。粗製物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２ｍＬ）およびペンタン（５
ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１７０９（３５ｍｇ、７２％）をオフホワイトの
固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (
DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5
.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.6
8 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31
(m, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９７．７１％；４４５．９（
Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍ
ｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８４分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋
５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．０９％；
（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；
ＲＴ５．８７分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液
）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１６１５の合成
Figure 2021054872
メチル（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）グリシネート（７
８１）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１４９（１５０ｍｇ、０．
５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル（５−（アミノメチル）チアゾール−２−イル）グ
リシネート塩酸塩 ６２３（１３９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２１
２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し
、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水（
５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗製物を得た。粗製
物を、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、化合物７８１（７２ｍｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得
た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6 500
MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m,
1H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.49-7.25 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 4.38 (d, J
= 5.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H).
（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）グリシン（１６１５）の
合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の化合物７８１（７０ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３８．４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室
温で添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを４
Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）、Ｍｅ
ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（１：１、１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させ
て、１６１５（３０ｍｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.60
(s, 1H), 8.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H
), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 6.85 (s,
1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ
：９３．２３％；４２４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓ
ｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８６分。０．０２５％ＴＦＡ
水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰ
ＬＣ（純度）：９３．８６％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０
×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．５４分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ；
１．０ｍＬ／分）。
１６１６の合成
Figure 2021054872
メチル２−（（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）チオ）アセ
テート（７８２）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１４９（１５０
ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２４ｍｇ、１．１８ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（０．３０ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）およびメチル２−（（５−（アミノメチル）チアゾ
ール−２−イル）チオ）アセテート塩酸塩 ６２７（１３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を
０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応
の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（
２ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７８２（
１８０ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.
13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m,
4H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 4.52 (d, J = 5.
5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
２−（（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）チオ）酢酸（１６
１６）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中の化合物７８２（１５０ｍｇ、０．
３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３１．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏ
ｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層の
ｐＨを４Ｎ ＨＣｌで約２まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ
）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１６１６（９０ｍｇ、６２％）をオフホワイトの固体
として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H-NMR (DMSO-
d6, 500 MHz): δ 12.98 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.15 (t, J = 5.
6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.56
(s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.54 (d, J
= 5.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．４６％；４４０．２（Ｍ−１
）＋；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ
２．６４分。５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液＋ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度
）：９６．３４％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３
．５μ）；ＲＴ７．２７分。ＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分；希
釈剤：ＡＣＮ：水）。
１６９１の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（７８３）の合
成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１４９（５００ｍｇ、１．９６ｍｍ
ｏｌ）の撹拌溶液に、化合物２２３（３９８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣ
ｌ（５６１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室
温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混
合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。
粗製物を、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製して、化合物７８３（３９０ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固体として得
た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6 500
MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J =
7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.43 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
Ｎ−（（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８
−カルボキサミド（１６９１）の合成：アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−
（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール ３６４（０．１１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、３９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加
し、１５分間撹拌した。これに、化合物７８３（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の
完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製
物を得た。粗化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、１６９１（１５ｍｇ、１０％）をオフホワイトの固体と
して得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 10.62 (br s, 1H), 9.07 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78
(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz
, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H),
4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 6
H), 1.88-1.79 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９５．０８％；４５３．１（Ｍ＋＋１）；（カ
ラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）
；ＲＴ１．７３分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％
ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９３．７３％；（カラム；Ｚｏｒ
ｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．６４分。ＡＣＮ
：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）；１．０ｍＬ／分）。
１６８７の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）チアゾール−５−イル）メチル）
−Ｎ−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキ
サゼピン−８−カルボキサミド（１６８７）の合成：アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール ３６４（０．１４ｍＬ、１．１
２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）
を０℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌した。これに、化合物７８４（１５０ｍｇ、０．
３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、反応の完了後、反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、揮発性物質を
真空中で除去して、粗製物を得た。粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する
塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６８７（７５ｍｇ、４３
％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：
０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (br s, 1H), 7.79 (dd, J
= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.23-7.17
(m, 3H), 4.59 (br s, 2H), 4.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H
), 2.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.88-1.81 (m, 2H);ＬＣ−
ＭＳ：９７．５３％；４６７．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒ
ｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７５分。０．０２５％Ｔ
ＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；
ＨＰＬＣ（純度）：９６．５１％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１
５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．８０分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣ
Ｎ；１．０ｍＬ／分）。
１６１４の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）チアゾール−５−イル）メチル）−
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−
カルボキサミド（１６１４）の合成：アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（
ジメチルアミノ）エタン−１−オール ３５８（７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、水素化ナトリウム（６０％、２８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０
分間撹拌した。これに、Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキ
サミド ７８３（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、加熱還流し、１６時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５ｍ
Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
、分取ＨＰＬＣ精製によってさらに精製して、１６１４（３５ｍｇ、２０％）をオフホワ
イトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-N
MR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H),
7.78 (dd, J = 7.7. 1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H),
7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.44
(d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.5
Hz, 2H), 2.16 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９９．２４％；４３９．０（Ｍ＋＋１）；（
カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ
）；ＲＴ１．９５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５
％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．６０％；（カラム；Ｚｏ
ｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．６５分。０．
０５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分）。
１６８６の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（
７８４）の合成：アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１４９（４００ｍｇ、
１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５７０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）
、ＨＯＢｔ（４２５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を０℃、室温で添加し、１０分間撹拌した
。これに、化合物３６８（２８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル
アミン（０．８ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、得ら
れた固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ：ジエチルエーテル（１：４、１０ｍＬ）で摩砕し、真空
中で乾燥させて、化合物７８４（５２０ｍｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た
。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H-NMR (DMSO-d6, 500
MHz): δ 10.56 (br s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (
br s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H),
4.70 (br s, 2H), 2.89 (s, 3H).
Ｎ−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）チアゾール−５−イル）メチル）−
Ｎ−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン−８−カルボキサミド（１６８６）の合成：アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ
）中の２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール ３５８（０．１２ｍＬ、１．１２ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を０
℃で少量ずつ添加し、１０分間撹拌した。これに、化合物７８４（１５０ｍｇ、０．３７
ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニ
ターし、反応の完了後、反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、揮発性物質を真空
中で除去して、粗製物を得た。粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する塩基
性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６８６（８５ｍｇ、５０％）
をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．
４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.56 (br s, 1H), 7.79 (dd, J =
7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.24-7.16 (
m, 3H), 4.59 (br s, 2H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H),
2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９８．２５％；４５
３．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×
３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７２分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：
ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．
１５％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５
μｍ）；ＲＴ５．６７分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分）。
１６１３−Ａの合成
Figure 2021054872
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタン−１−オール（７８
７）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のエタン−１，２−ジオー
ル ７８５（２０ｇ、３２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３
ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン ７８６（１３．５ｇ、
０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ
）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗
製物を得た。粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、化合物７８７（６ｇ、１３％）を無色濃厚シロップ状物
として得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (CDCl3,
400 MHz): δ 4.74-4.53 (m, 1H), 3.98-3.61 (m, 5H), 3.59-3.48 (m, 1H
), 1.91-1.68 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 5H).
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキ
シ）エトキシ）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（１６１３−Ａ）の合成：アルゴン雰
囲気下、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物７８７（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、水素化ナトリウム（６０％、４．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０
分間撹拌した。これに、Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキ
サミド ７８３（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、６０℃に加熱し、１６
時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和クエン
酸溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物を１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、飽和クエン酸溶液（３ｍＬ）で希釈し、有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得、これをＣＨ３ＯＨ
（２×２ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１６１３−Ａ（１２ｍｇ、４５％）をオ
フホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 9.09 (t, J = 5.7 Hz,
1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.41 (d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.91 (t, J =
5.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H),
3.68 (q, J = 5.2 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．２８％；４１２．０（Ｍ＋＋１
）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ
）；ＲＴ２．４６分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２
．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．０２％
；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
；ＲＴ８．３９分。０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分）。
１７０５および１７０６の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−
１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−
カルボキサミド（１７０５）の合成：１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍ
Ｌ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド ７８３
（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（６−メトキシピリジン−３−イル）
ボロン酸 ５８２（１４３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４４ｍｇ、２
．３１ｍｍｏｌ）を密封管内で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これに
、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１１０℃に加熱
し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を水（５０
ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２〜８％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、１７０５（１６０ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.65
(s, 1H), 9.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.1
6 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.29 (
m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90
(s, 3H);ＬＣ−ＭＳ：９８．１５％；４５９．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅ
ｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２６
分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．４４％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ Ｃ
ＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ８．５２分。ＡＣＮ＋５％０
．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分
、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）メチル）
−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８
−カルボキサミド（１７０６）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１７０５
（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化リチウム（４６ｍｇ、１．０８ｍ
ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を密封管内、室温
で添加し、１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより
モニターし、完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過した。固体を
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、５時間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させて、１
７０６（４０ｍｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.72 (br s,
1H), 10.62 (br s, 1H), 9.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H
), 7.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d,
J = 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7
.37-7.30 (m, 2H), 6.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz,
2H);ＬＣ−ＭＳ：９４．１４％；４４５．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉ
ｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９０分。０
．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２
ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９３．６７％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ
Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．０６分。ＡＣＮ＋５％０．０５
％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈
剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１７０７の合成
Figure 2021054872
２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ピリジン（７８９）の合成：不活性雰囲気下、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ
）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン ７８８（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ビスピナコラトジボロン（１．９ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４５
ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージし、これ
に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲
気下で５分間パージし、１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタ
ーし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチル
エーテル（２０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、化合物７８９（９８０ｍｇ、粗製
）を褐色粘着性固体として得た。ＴＬＣ：２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２
）；
Ｎ−（（２−（６−ニトロピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カ
ルボキサミド（７９０）の合成：不活性雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（
４：１、２０ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オ
キソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキ
サミド ７８３（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ニトロ−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン ７
８９（６００ｍｇ、粗製）および炭酸ナトリウム（２４８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を室
温で添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２
（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応
をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得
た。粗製物を、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、化合物７９０（２００ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体とし
て得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）。ＬＣ−ＭＳ：４７．２
５％；４７４．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８
、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２４９分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋
５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カ
ルボキサミド（１７０７）の合成：不活性雰囲気下、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍ
Ｌ）中の化合物７９０（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（１１８ｍ
ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１１３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を室温で
添加し、９０℃に２時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応
混合物をセライトに通して濾過し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した
。濾液を真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で摩砕し、真空中で乾燥させて、１７０７（２０ｍｇ、２１％）を
オフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）
；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.8 Hz
, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.71-7.59 (m,
4H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.53-6.47 (m, 3H)
, 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．８６％；４４４．０（Ｍ＋＋１
）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．
７μｍ）；ＲＴ１．７６分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．
０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９６．３５％；（カラム
；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．
６１分。５％ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ
；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１７７０、１７７０−Ａの合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−シアノフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミ
ド（１７７０−Ａ）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の１４９（１５０
ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１６８ｍｇ、０．８８ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４−（５−（アミノメチル）チア
ゾール−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩 ２２７（１４８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）お
よびジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、
室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応
混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
、粗製物を得た。粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、１７７０−Ａ（１２０ｍｇ、４５％）を白色固体と
して得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 9.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.97-7.88 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H
), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39
-7.31 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９９．１６％；４５
３．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×
３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．３５分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：
ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）。ＨＰＬＣ（純度）：９８．
９４％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５
μｍ）；ＲＴ８．９２分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ
（水溶液）：５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
Ｎ−（（２−（４−カルバモイルフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１−
オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボ
キサミド（１７７０）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１７７０−Ａ（
８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍ
ｏｌ）、３０％過酸化水素（０．１６ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温に
加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を
氷冷水で希釈し、沈殿した固体を濾過し、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１、２０ｍＬ）で
洗浄した。得られた固体を５０％ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁
させ、１６時間撹拌し、溶媒をデカントし、固体を真空中で乾燥させて、１７７０（２５
ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０
．３）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.62 (br s, 1H), 9.29 (br s,
1H), 8.06 (br s, 1H), 7.96-7.94 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (dd,
J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.44 (br s,
1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 4.67 (s, 2H);Ｌ
Ｃ−ＭＳ：９９．２４％；４７１．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９６分。０．０２５
％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分
）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．４５％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８
（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．９６分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ
（水溶液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭ
ＳＯ：ＡＣＮ：水）。
１６１２−Ａおよび１６１２の合成
Figure 2021054872
メチル４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）ベンゾエート
（１６１２−Ａ）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物１４９（１５０
ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、メチル４−（５−（アミノメチル
）チアゾール−２−イル）ベンゾエート塩酸塩 ６３６（１８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ
）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加
し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、
反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し
、真空中で乾燥させて、粗製物を得た。粗製物を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１６１２−Ａ（１６０
ｍｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.25
(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7
.8, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3
H);ＬＣ−ＭＳ：９７．０６％；４８５．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ
Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．４５分。０．
０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍ
Ｌ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．２６％；（カラム；Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ
−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ９．５５分。ＡＣＮ＋０．５％ＴＦＡ
（水溶液）：０．５％ＴＦＡ（水溶液）＋ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水
）。
４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オ
キサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）安息香酸（１６１２
）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）中の１６１２−Ａ（６０ｍｇ、０．１２ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温
で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約４に調整した。沈殿した固体
を濾過し、水（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で
洗浄し、真空中で乾燥させて、１６１２（５０ｍｇ、８６％）をオフホワイトの固体とし
て得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 13.12 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.26 (t, J = 5.7
Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.7 H
z, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.39-7.31 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９６．３１％
；４７２．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（
５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．２１分。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％Ａ
ＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：
９６．４１％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５
μｍ）；ＲＴ６．８６分。ＡＣＮ＋５％０．５％ＴＦＡ（水溶液）：０．５％ＴＦＡ（水
溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水）。
１６２０の合成
Figure 2021054872
エチル２−（４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノ
キシ）アセテート（７９１）の合成：不活性雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１４
９（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２−（４−（５−（アミノメチ
ル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）アセテート塩酸塩 ６３９（９６ｍｇ、０．２
９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ
、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．４７ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニター
し、反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７９１（６０ｍｇ、３９％）を白
色固体として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；1H NMR (
DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.8
1 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.73-7.69
(m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.84
(s, 2H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1
.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
２−（４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）
酢酸（１６２０）の合成：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、６ｍＬ）中の化合物７９１（６０ｍ
ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２４ｍｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了
後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２Ｎ Ｈ
Ｃｌで約６まで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させて、１６２０（５
０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ
：０．２）；1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.63 (s,
1H), 9.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78
(dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.
42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m,
1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz
, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９８．０３％；５０１．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔ
ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ２．１１分。
０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．
２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．３９％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−
１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ７．７１分；ＡＣＮ＋０．５％ＴＦＡ（
水溶液）：０．５％ＴＦＡ（水溶液）：５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：
水）。
１１１６１の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）
メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼ
ピン−８−カルボキサミド（７９２）の合成：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１１−オキソ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸 １４
９（１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（４−（５−（アミノメチル）チアゾ
ール−２−イル）フェノキシ）プロパン−１−オール塩酸塩 ７３４（１．３ｇ、４．３
３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７９７ｍ
ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３．４３ｍＬ、１９．６８
ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１６
時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターし、反応の完了後、反応混合
物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。
粗製物を、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、続いて５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で摩砕して、化合物７９２
（８００ｍｇ、４１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．５）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H),
9.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.6
6-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.01
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 5.1
Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1
.91-1.82 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９５．３０％；５０２．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；
Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．４９分
。水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５ｍＭ ＮＨ
４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／分）。
３−（４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）
プロピルメタンスルホネート（７９３）の合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物７
９２（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、
２．３９ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）
を不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、４時間撹拌した
。反応をＴＬＣによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶
液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７９３（２５０
ｍｇ）を淡褐色粘性シロップ状物として得た。この粗物質をさらに精製することなく次の
ステップに持ち込んだ。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．６）；ＬＣ
−ＭＳ：４６．００％；５８０．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ
Ｃ−１８（５０×３．０ｍｍ、２．６ｕｍ）；ＲＴ２．８５分。水中２．５ｍＭ ＮＨ４
ＯＯＣＨ＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％ 水中２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ、０．８ｍＬ／
分）。
Ｎ−（（２−（４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）チアゾール−５−イル）
メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼ
ピン−８−カルボキサミド（１１１６１）の合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物７９３（
１８０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、モルホリン（０．１１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を不
活性雰囲気下、密封管内にて室温で添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹
拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターし、反応の完了後、反応混合物を水
（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、
２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で摩砕して、１１１６
１（８０ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H),
9.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.6
6-7.61 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.01
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.4
Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.44-2.33 (m, 6H), 1.91-1.85 (
m, 2H);ＬＣ−ＭＳ：９２．４０％；５７１．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔ
ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８５分。
０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．
２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．０４％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ
−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．７５分。０．０５％ＴＦＡ＋
５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ
：ＤＭＳＯ）。
１１１６０の合成
Figure 2021054872
１１−オキソ−Ｎ−（（２−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェ
ニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（１１１６０）の合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の
３−（４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）プ
ロピルメタンスルホネート ７９３（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピ
ペリジン ４７２（０．２１ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加し
た。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、
反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製
物を得た。粗製物を、１〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、これを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で
さらに摩砕して、１１１６０（９０ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。Ｔ
ＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．３）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 10.65 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H),
7.71-7.68 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7
.38-7.28 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz,
2H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92-2.62 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2
H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 4H), 1.46-1.44 (m, 2H);ＬＣ−ＭＳ
：９９．１６％；５６９．３（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓ
ｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．８７分。０．０２５％ＴＦ
Ａ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分）；Ｈ
ＰＬＣ（純度）：９９．０１％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ−Ｃ−１８（１５
０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ６．０３分。０．０５％ＴＦＡ＋５％ＡＣＮ：ＡＣ
Ｎ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＤＭＳＯ：ＡＣＮ）。
１１１６２の合成
Figure 2021054872
Ｎ−（（２−（４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニル）チアゾール−５
−イル）メチル）−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］
オキサゼピン−８−カルボキサミド塩酸塩（１１１６２）の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中
の３−（４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）フェノキシ）
プロピルメタンスルホネート ７９３（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ジエチルアミン塩酸塩 ３８７（１ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で
添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、密封管内で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣに
よりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗製物
を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、１１１６２（８０ｍｇ、４１％）をオフホワイトの固体として得た。ＴＬＣ
：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
10.65 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 9.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m
, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m,
2H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (t
, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 6H), 2.12 (br s, 2H), 1.21 (br s
, 6H);ＬＣ−ＭＳ：９５．６６％；５５７．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ａｓｃｅｎｔ
ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．９７分
。０．０２５％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１
．２ｍＬ／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９７．９５％；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳ
Ｈ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．９４分。０．０５％ＴＦＡ
＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：Ｈ２Ｏ：ＡＣ
Ｎ）。
１７１２の合成
Figure 2021054872
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド）メチル）チアゾール−２−イル）
ベンジル）カルバメート（７９５）の合成：１，２ジメトキシエタン：Ｈ２Ｏ（４：１、
６ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１１−オキソ−１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド ７
８３（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）カルバ
メート ７９４（２５９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４４ｍｇ、１．
３６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で１５分間パージした。これに、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃に加熱し、１６時
間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で
希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を
、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して、化合物７９５（１５０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．４）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77
(s, 1H), 9.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.9
4-7.89 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H),
7.52-7.43 (m, 4H), 4.79 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz,
2H), 1.53 (s, 9H);ＬＣ−ＭＳ：９４．２４％；５５７．１（Ｍ＋＋１）；（カラ
ム；Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、２．５μｍ）；ＲＴ３
．１９分。２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％２．５ｍＭ
ＮＨ４ＯＯＣＨ水溶液、０．８ｍＬ／分）。
Ｎ−（（２−（４−（アミノメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カ
ルボキサミド塩酸塩（１７１２）の合成：不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の
化合物７９５（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４
Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＴＬ
Ｃによりモニターし、反応の完了後、揮発性物質を真空中で除去して、粗製物を得た。粗
製物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、１７１２（９５ｍｇ
、７２％）を白色固体として得た。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．
２）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 9.30 (t, J = 5.8
Hz, 1H), 8.40 (br s, 3H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H
), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H)
, 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.30
(m, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 5.7 Hz, 2H);ＬＣ
−ＭＳ：９９．１１％；４５７．０（Ｍ＋＋１）；。（カラム；Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘ
ｐｒｅｓｓ Ｃ１８、（５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ）；ＲＴ１．７９分。０．０２５
％ＴＦＡ水溶液＋５％ＡＣＮ：ＡＣＮ＋５％０．０２５％ＴＦＡ水溶液、１．２ｍＬ／分
）。ＨＰＬＣ（純度）：９８．２８％；（カラム；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ−１８（１５
０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ５．６１分。ＡＣＮ＋５％０．０５％ＴＦＡ（水溶
液）：０．０５％ＴＦＡ（水溶液）＋５％ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水
）。
（実施例２）
ＡＤ３８細胞におけるウイルス産生およびＡＤ３８細胞の生存率に対する化合物の活性を
測定するアッセイ
「成長培地」（ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（カタログ番号ＳＨ３００２３．０１、Ｈ
ｙｃｌｏｎｅ、１Ｘ Ｐｅｎ／ｓｔｅｐ（カタログ番号：３０−００２−ＣＬ、Ｍｅｄｉ
ａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）、１０％ＦＢＳ（カタログ番号：１０１、Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔ
ｕｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８（カタログ番号：３０−２
３４−ＣＲ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリン（カタロ
グ番号：Ｔ３３２５、Ｔｅｋｎｏｖａ））を含む１７５ｃｍのフラスコ中で成長させたＡ
Ｄ３８細胞を、０．２５％トリプシンで分離した。次に、テトラサイクリンを含まない「
処理培地」（１５ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（カタログ番号ＳＨ３００２３．０
１、Ｈｙｃｌｏｎｅ、１ｘ Ｐｅｎ／ｓｔｅｐ（カタログ番号：３０−００２−ＣＬ、Ｍ
ｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）と２％ＦＢＳ，Ｔｅｔシステム承認（カタログ番号：６３１
１０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、ミックスに添加し、１３００ｒｐｍで５分間スピンした
。次に、ペレット状細胞を、５０ｍＬの１Ｘ ＰＢＳで２回、および１０ｍＬの処理培地
で１回、再懸濁／洗浄した。次に、ＡＤ３８細胞を１０ｍＬの処理培地で再懸濁させ、計
数した。コラーゲンでコーティングした９６ウェルのＮＵＮＣマイクロタイタープレート
のウェルに、処理培地１８０μＬ中５０，０００／ウェルで播種し、１０％ＤＭＳＯ（対
照）または１０％ＤＭＳＯ中化合物の１０Ｘ溶液のいずれかを含む処理培地中２０μＬを
添加した。プレートを、３７℃で６日間インキュベートした。
産生ウイルス量を、コア配列の定量的ＰＣＲによってアッセイした。簡潔には、清澄化
した上清５μＬを、Ｑｕａｎｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＰｅｒｆｅＣＴａ（登録商
標）ｑＰＣＲ Ｔｏｕｇｈｍｉｘ（登録商標）中、順方向プライマーＨＢＶ−ｆ ５’−
ＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧＧＴＧＧＣＴＴＴ−３’、逆方向プライマーＨＢＶ−ｒ ５’−
ＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＡＡＡ−３’および蛍光ＴａｑＭａｎ（商
標）プローブＨＢＶ−プローブ５’−ＦＡＭ／ＡＧＣＴＣＣＡＡＡ／ＺＥＮ／ＴＴＣＴＴ
ＴＡＴＡＡＧＧＧＴＣＧＡＴＧＴＣＣＡＴＧ／３ＩＡＢｋＦＱ−３’を含有するＰＣＲ反
応混合物に添加し、その後、最終体積２０μＬでＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
ＶＩＩＡ７にかけた。ＰＣＲ混合物を、４５℃で５分間、次に９５℃で１０分間インキ
ュベートした後、９５℃で１０秒間および６０℃で２０秒間の４０回のサイクルが続いた
。ウイルス量を、ＶｉｉＡ（商標）７ソフトウェアを使用して公知の基準に対して定量化
した。処理細胞を含むウェルからの上清のウイルス量を、ＤＭＳＯ対照のウェル（１プレ
ート当たり≧３）からの上清のウイルス量と比較した。
化合物の処理期間の最後に、細胞生存率を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇ
ｌｏプロトコールを使用して評価した。すべての上清を、既に処理した９６ウェルマイク
ロタイタープレートから除去し、テトラサイクリンを含まない処理培地５０μＬ（ＤＭＥ
Ｍ／Ｆ１２（１：１）、１x Ｐｅｎ／ｓｔｅｐ（カタログ番号：３０−００２−ＣＬ、
Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）と２％ＦＢＳ，Ｔｅｔシステム承認（カタログ番号：６３
１１０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、および１％ＤＭＳＯを、それぞれのウェルに戻した。次
に、別のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）５０μＬ
を室温で添加し、その内容物を、オービタルシェーカーで２分間混合して、細胞溶解を誘
導した。この後、室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化した。発光
を、Ｔｅｃａｎマルチモードプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００ ｐｒｏ
）で１ウェル当たり０．２秒間、記録した。それぞれのウェルからの発光シグナルを、未
処理（ＤＭＳＯ）対照ウェルの発光グナルに対して正規化した。すべての結果を、生存率
のパーセンテージで報告した（対照を１００％とした）。
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
Figure 2021054872
参考による援用
以下に列挙される項目を含めた、本明細書で言及されたあらゆる刊行物および特許文書
は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許文書が、参照によって具体的に個々に組
み込まれるかのように、それらの全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込ま
れる。矛盾が生じた場合、本明細書の任意の定義を含めて、本願が優先する。
均等論
本発明の具体的な実施形態を論じてきたが、先の明細書は、例示的であり、制限的なも
のではない。本発明の多くの変更形態が、本明細書を再考察する際に、当業者に明らかと
なろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の完全な範囲と共に
参照し、本明細書を、このような変更形態と共に参照することによって決定されるべきで
ある。
別段指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条
件等を表すあらゆる数値は、あらゆる場合において、用語「約」によって修飾されると理
解されるべきである。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パ
ラメータは、そうでないと示されない限り、本発明によって得られることが求められる所
望の特性に応じて変わり得る近似である。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
以下によって表される化合物
Figure 2021054872
［式中、
Ｙは、Ｓ（Ｏ） ｙ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ １１ ） ２ 、ＮＲ Ｙ およびＯからなる群から選択され
、ｙは、０、１、または２であり、
Ｒ １１ は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、およびＣ １〜６ アルキル（１つ、２つまた
は３つのハロゲンで任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ Ｙ は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、ブチル、フェニルおよびベンジ
ルからなる群から選択され、Ｒ Ｙ は、Ｈでない場合、ヒドロキシルによって任意選択で置
換されていてよく、
Ｒ Ｚ は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
Ｒ ｍ’ およびＲ ｍ は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル（ハロゲンおよびヒドロ
キシルからそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で
置換されている）、およびＣ ２〜６ アルケニル（ハロゲンおよびヒドロキシルからそれぞ
れ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ ｃ は、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ ２〜６ アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ ７７ は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、およびＣ １〜６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ７８ は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ １〜６ アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｃ １〜６ アルキル；−ＮＲ’Ｒ’’；フェニル（Ｒ ７３ からなる群からそれぞれ独立に選
択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で任意選択で置換されている）；ベンジル
（Ｒ ７３ からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で
置換されている）、４〜７員の複素環（Ｒ ７３ からなる群からそれぞれ独立に選択される
１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている）；４〜６員の単環式ヘテロアリー
ル（Ｒ ７３ からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択
で置換されている）；９〜１０員の二環式ヘテロアリール（Ｒ ７３ からなる群からそれぞ
れ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている）、Ｘ ２ −Ｒ ７
９ 、およびＸ ２ −Ｃ １〜６ アルキレン−Ｒ ７９ からなる群から選択され、
Ｘ ２ は、Ｓ（Ｏ） ｗ （ｗは、０、１または２である）、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−およびＮＲ’
からなる群から選択され、
Ｒ ７９ は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜
６ アルキル、複素環（ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、カル
ボキシおよびＣ １〜６ アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によっ
て任意選択で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ
’’、ヘテロアリール、フェニル（ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ ア
ルキル、カルボキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、およびＣ １〜６ アルキルからなる群から選択
される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ ２〜６ アルケニ
ル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル
、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜６ アルキル（ｗは、
０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ） ｗ −ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）
、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜６ アルキル（ｗは、０、１または２である）から
なる群から選択され、
Ｒ ７３ は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、オキソ、Ｃ １
〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、
オキソ、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、カルボキシおよびＣ １〜６ ア
ルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されて
いる）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテ
ロアリール、フェニル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ
、カルボキシ、オキソ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ３〜６ シク
ロアルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ ア
ルキル、−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜６ アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）
ｗ −ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、１、２または３である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜６ ア
ルキル（ｗは、０、１または２である）、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ（Ｏ
）−Ｃ １〜３ アルキレン−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、Ｘ ２ −Ｒ ７９ ；お
よびＸ ２ −Ｃ １〜６ アルキレン−Ｒ ７９ からなる群から選択され、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル
、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル（ヒドロキシルによ
って任意選択で置換されている）、ブチル（ヒドロキシルによって任意選択で置換されて
いる）、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’お
よびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ ２
、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜３ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜３ アルキル、カルボキシ、オ
キソ、およびＣ １〜３ アルキルからなる群から選択される１つ、２つまたはそれよりも多
い置換基によって任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成することができ、
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、およびＲ １０ 部分のそれぞれは、出現するごと
に独立に、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ２〜
６ アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる
群から選択され、
ここで、出現するごとに、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニルまたはＣ ２〜６ アル
キニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ ３〜６ シクロアル
キル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ２〜４ アルキニル、Ｃ １〜３ アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、
−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜２ アルキル（ｗは、０、１または２である）、ＮＲ’−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ １〜３ アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜３ アルキル、およびＳ（Ｏ）
ｗ −ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ
、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ １〜６ アルコキ
シは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ １〜３ アルキル、ＮＲ
’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜２ アルキル（ｗは、０、１または２である）、
およびＳ（Ｏ） ｗ −ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択さ
れる１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ
１〜６ アルキレンは、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、およびハロゲン
からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されてよい］、
ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド。
（項２）
Ｙが、Ｓ（Ｏ） ｙ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ １１ ） ２ およびＯからなる群から選択される、上記
項１に記載の化合物。
（項３）
Ｙが、Ｓ（Ｏ） ｙ である、上記項１または２に記載の化合物。
（項４）
ｙが、１または２である、上記項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項５）
ｙが、０である、上記項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項６）
ｙが、１である、上記項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項７）
ｙが、２である、上記項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項８）
Ｙが、Ｃ＝Ｏである、上記項１または２に記載の化合物。
（項９）
Ｙが、ＮＨである、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ ７８ が、ハロゲン、ヒドロキシル、およびシアノからなる群からそれぞれ独立に選択
される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ １〜６ アルキル；Ｒ ７３ からな
る群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されてい
るフェニル；ならびにＸ ２ −Ｃ １〜６ アルキレン−Ｒ ７９ からなる群から選択される、上記項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ ７８ が、ＣＦ ３ 、シアノ、およびそれぞれ独立にＲ ７３ からなる群から選択される１
つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される
、上記項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ ７８ が、Ｒ ７３ からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つ、３つまたは４
つの置換基で置換されているフェニル；ベンジル（Ｒ ７３ からなる群からそれぞれ独立に
選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている）、ピリジニル（Ｒ ７３
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換され
ている）、ピリミジニル（Ｒ ７３ からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複
数の置換基で任意選択で置換されている）、ベンゾイミダゾール（Ｒ ７３ からなる群から
それぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている）、キノ
リニル（Ｒ ７３ からなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意
選択で置換されている）、チアゾリル、およびピラゾリル（Ｒ ７３ からなる群からそれぞ
れ独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている）からなる群か
ら選択される、上記項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ ７８ が、−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’が、それらが結合する窒素と一緒
になって、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜３ アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ １〜３ アルキル、カルボキシ、オキソ、およびＣ １〜３ アルキルからなる群か
ら選択される１つ、２つまたはそれよりも多い置換基によって任意選択で置換されている
４〜７員の複素環を形成することができる、上記項１〜９のいずれか一項に記載の化合物
。
（項１４）
Ｒ ７７ が、Ｈ、ＣＨ ３ およびＣＦ ３ からなる群から選択される、上記項１〜１３のいず
れか一項に記載の化合物。
（項１５）
Ｒ ７ が、Ｈまたはハロゲンである、上記項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項１６）
Ｒ １０ が、Ｈ、ハロゲンまたはメチルである、上記項１〜１５のいずれか一項に記載の
化合物。
（項１７）
Ｒ ｍ’ およびＲ ｍ が、それぞれＨである、上記項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項１８）
Ｒ Ｚ が、Ｈである、上記項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項１９）
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、およびＲ １０ のそれぞれが、Ｈである、上記項
１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項２０）
Ｒ ７７ が、Ｈである、上記項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項２１）
以下によって表される化合物
Figure 2021054872
［式中、
Ｒ ７３ は、複素環（ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｃ １〜６ アルキル、カルボキシおよびＣ １〜６ アルキルからなる群から選択される１つま
たは複数の置換基によって任意選択で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｃ １〜６
アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ’’、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシル、
ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、カルボキシおよびＣ １〜６ アルキルか
らなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されている）、
フェニル（ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ ア
ルキル、カルボキシおよびＣ １〜６ アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の
置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル
、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ３〜６ シクロ
アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アル
キル、−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜６ アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ） ｗ
−ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜６ アル
キル（ｗは、０、１または２である）、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ（Ｏ）
−Ｃ １〜３ アルキレン−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、Ｘ ２ −Ｒ ７９ ；およ
びＸ ２ −Ｃ １〜６ アルキレン−Ｒ ７９ からなる群から選択され、
Ｒ ６８ は、出現するごとに独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １〜６ アルキルお
よびＣ １〜６ アルコキシからなる群から選択され、
Ｘ ２ は、Ｓ（Ｏ） ｗ （ｗは、０、１または２である）、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−およびＮＲ’
からなる群から選択され、
Ｒ ７９ は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜
６ アルキル、複素環（ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、カル
ボキシおよびＣ １〜６ アルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によっ
て任意選択で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ
’’、ヘテロアリール、フェニル（ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ ア
ルキル、カルボキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、およびＣ １〜６ アルキルからなる群から選択
される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されている）、Ｃ ２〜６ アルケニ
ル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、カルボキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）
−Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル
、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜６ アルキル（ｗは、
０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ） ｗ −ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）
、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜６ アルキル（ｗは、０、１または２である）から
なる群から選択され、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル
、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル（ヒドロキシルによ
って任意選択で置換されている）、ブチル（ヒドロキシルによって任意選択で置換されて
いる）、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’お
よびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ ２
、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜３ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜３ アルキル、カルボキシ、オ
キソ、およびＣ １〜３ アルキルからなる群から選択される１つ、２つまたはそれよりも多
い置換基によって任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成することができ、
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、およびＲ １０ 部分のそれぞれは、出現するごと
に独立に、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ２〜
６ アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる
群から選択され、
ここで、出現するごとに、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニルまたはＣ ２〜６ アル
キニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ ３〜６ シクロアル
キル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ２〜４ アルキニル、Ｃ １〜３ アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、
−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜２ アルキル（ｗは、０、１または２である）、ＮＲ’−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ １〜３ アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜３ アルキル、およびＳ（Ｏ）
ｗ −ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ、２つ
、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ １〜６ アルコキ
シは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ １〜３ アルキル、ＮＲ
’Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜２ アルキル（ｗは、０、１または２である）、
およびＳ（Ｏ） ｗ −ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択さ
れる１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ
１〜６ アルキレンは、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、およびハロゲン
からなる群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてよい］、
ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド。
（項２２）
以下によって表される化合物
Figure 2021054872
［式中、
Ｙは、Ｓ（Ｏ） ｙ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ １１ ） ２ 、ＮＲ Ｙ およびＯからなる群から選択され
、ｙは、０、１、または２であり、
Ｒ Ｙ は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、ブチル、フェニルおよびベンジ
ルからなる群から選択され、
Ｒ Ｚ は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択
され、
Ｒ ｃ は、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ ２〜６ アルケニルからなる群から選択され、
Ｘ ２ は、Ｓ（Ｏ） ｗ （ｗは、０、１または２である）、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−およびＮＲ’
からなる群から選択され、
Ｒ ５８ およびＲ ５９ は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜
６ アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ ア
ルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜
６ アルキル（ｗは、０、１または２である）、−Ｓ（Ｏ） ｗ −ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、
１または２である）、および−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜６ アルキル（ｗは、０、１ま
たは２である）からなる群から選択されるか、またはフェニル、複素環式環もしくはヘテ
ロアリール環（水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ２〜６ アルケニル、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される
１つ、２つまたは３つの置換基によって任意選択で置換されている）を形成し、それらが
結合している環に縮合しており、
Ｒ’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル
、およびプロピルから選択され、
Ｒ’’は、出現するごとに独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル（ヒドロキシルによ
って任意選択で置換されている）、ブチル（ヒドロキシルによって任意選択で置換されて
いる）、−Ｃ（Ｏ）−メチルおよび−Ｃ（Ｏ）−エチルから選択されるか、またはＲ’お
よびＲ’’は、それらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル、カルボキシおよびＣ １〜６ アル
キルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてい
る４〜６員の複素環を形成することができ、
Ｒ １１ は、出現するごとに、Ｈ、ハロゲン、およびＣ １〜６ アルキル（１つ、２つまた
は３つのハロゲンで任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、およびＲ １０ 部分のそれぞれは、出現するごと
に独立に、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ２〜６ アルケニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、およびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
ここで、出現するごとに、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニルまたはＣ ２〜６ アル
キニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ ３〜６ シクロアル
キル、Ｃ ２〜４ アルケニル、Ｃ ２〜４ アルキニル、Ｃ １〜３ アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’’、
−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜２ アルキル（ｗは、０、１または２である）、ＮＲ’−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ １〜３ アルキル、ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ １〜３ アルキル、−ＮＲ’−Ｓ（
Ｏ） ｗ 、およびＳ（Ｏ） ｗ −ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１つ、２つ、３つま
たはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ １〜６ アルコキシは、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ １〜３ アルキル、ＮＲ’Ｒ’’
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｗ −Ｃ １〜２ アルキル（ｗは、０、１または２である）、およびＳ
（Ｏ） ｗ −ＮＲ’Ｒ’’（ｗは、０、１または２である）からなる群から選択される１つ
、２つ、３つまたはそれよりも多い置換基で任意選択で置換されていてよく、Ｃ １〜６ ア
ルキレンは、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、およびハロゲンからなる
群から選択される置換基によって任意選択で置換されていてよい］、
ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド。
（項２３）
Ｙが、Ｓ（Ｏ） ｙ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ １１ ） ２ 、ＮＲ Ｙ およびＯからなる群から選択され
ることができ、ｙが、０、１、または２である、上記項２２に記載の化合物。
（項２４）
上記項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含
む、薬学的に許容される組成物。
（項２５）
Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、有
効量の上記項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項２６）
Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、上記項１〜２３に記載の化合物から選択される第１の化合物を投与するステップ、および任意選択で１つまたは複数のさらなる化合物を投与するステップを含む、方法。
（項２７）
Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、あ
る量の上記項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップ、および別のＨ
ＢＶカプシド集合促進剤を投与するステップを含む、方法。
（項２８）
Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、上記項１〜２３のいずれか一項から選択される第１の化合物、ならびにＨＢＶカプシド集合促進剤、ＨＢＦウイルスポリメラーゼ干渉ヌクレオシド、ウイルス侵入阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ヌクレオカプシド形成の撹乱物質、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、抗ウイルスコアタンパク質変異体、ＨＢｃを対象とするトランスボディ、ＲＮＡｉ標的ＨＢＶ ＲＮＡ、免疫賦活薬、ＴＬＲ−７／９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＳＭＡＣ模倣薬、エピジェネティックモジュレーター、キナーゼ阻害剤およびＳＴＩＮＧアゴニストからなる群からそれぞれ選択される他の１つまたは複数のＨＢＶ薬剤を投与するステップを含む、方法。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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