KR20180050405A - B형 간염 코어 단백질 조정제 - Google Patents

B형 간염 코어 단백질 조정제 Download PDF

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KR20180050405A
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thiazepine
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KR1020187010461A
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윌리엄 터너
한스 매그
삼손 프란시스
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어셈블리 바이오사이언시스, 인크.
인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코포레이션
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Abstract

본 개시내용은, 부분적으로, B형 간염 바이러스 Cp에 대한 알로스테릭 이펙터 특성을 갖는 화합물을 제공한다. 또한, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

B형 간염 코어 단백질 조정제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 9월 15일에 출원한 미국 가출원 62/218,815에 대한 우선권을 주장하고; 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
B형 간염 (HBV)은 만성 간 질환을 추가로 초래할 수 있으며, 간 경화증 및 간암 (간세포 암종)의 위험성을 증가시킬 수 있는 바이러스 간염을 야기한다. 세계적으로 약 20억명이 HBV에 감염되어 있으며, 약 360 백만명은 만성 감염되어 있고, 매년 HBV 감염은 오십만명이 넘는 사망을 야기한다 (2009; WHO, 2009). HBV는 체액에 의해: 엄마에서 아기로, 성행위에 의해 및 혈액 제제에 의해 확산될 수 있다. 출생시 예방접종하지 않는다면 HBV-양성 엄마에게서 태어난 어린이도 또한 감염될 수 있다.
바이러스 입자는 바이러스 코어를 둘러싸는 표면 단백질(HBsAg)이 박혀서 감싸여 있는 지질로 이루어진다. 코어는 차례로 이완형 환상 DNA (rcDNA) 바이러스 게놈뿐 아니라, 바이러스 및 숙주 단백질을 함유하는 120개의 코어 단백질 (Cp) 이량체로 생성된 단백질 외층, 또는 캡시드로 이루어진다. 감염된 세포에서, 게놈은 숙주 세포 핵에서 공유 폐환 DNA (cccDNA)로서 발견된다. cccDNA는 바이러스 RNA에 대한 주형 (template)이어서 바이러스 단백질이 된다. 세포질에서, Cp는 전장 바이러스 RNA (이른바 프리게놈 RNA 또는 pgRNA) 및 바이러스 폴리머라제 (P)의 복합체 주위에서 어셈블리된다. 어셈블리후, P는 DNA-충전된 바이러스 코어를 생성하기 위하여 캡시드의 구획 내에서 pgRNA를 rcDNA로 역전사시킨다. 편의상, 어셈블리 과정을 캡시드 어셈블리 및 pgRNA-패키징의 시점에서 나눈다. 이러한 이벤트에 선행하는 단계는 "상류"이며; RNA-패키징 후의 단계는 "하류"이다.
현재, 만성 HBV는 환자가 치료를 계속 진행하는 동안 바이러스를 억제하는 뉴클레오시(티)드 유사체 (예, 엔테카비르)로 주로 치료되지만 수년간의 치료후조차 감염을 제거하지는 못한다. 환자가 뉴클레오티드 유사체를 취하기 시작하면, 대부분은 이를 계속 취하여야만 하거나 또는 바이러스 반동에 대한 생명을 위협하는 면역 반응의 가능성으로 위태롭게 된다. 추가로, 뉴클레오시(티)드 요법은 항바이러스 약물 내성의 발생을 초래할 수 있으며 (Deres and Rubsamen-Waigmann, 1999; Tennant et al., 1998; Zhang et al., 2003), 드물게 일부 환자에서는 부작용이 보고되었다 (Ayoub and Keeffe, 2011).
뉴클레오시(티)드 유사체에 대하여 FDA가 유일하게 승인한 대안은 인터페론 α 또는 PEG화 인터페론 α를 사용한 치료이다. 불행하게도, 인터페론 α의 부작용 발생률 및 프로파일은 불량한 내약성을 초래할 수 있으며, 다수의 환자는 요법을 완료할 수 없었다. 게다가, 작은 하위세트의 환자만이 인터페론 요법의 과정에 대한 지속된 임상적 반응을 갖는 것으로 보이기 때문에, 작은 비율의 환자만이 인터페론 요법에 대하여 적절한 것으로 간주된다. 그 결과, 인터페론에 기초한 요법은 치료에 대하여 선택된 전체 진단받은 환자 중 작은 비율에게만 사용된다.
그래서, 현행 HBV 치료는 일시적인 처방으로부터 지켜보는 대기까지 다양할 수 있다. 뉴클레오시(티)드 유사체는 바이러스 생산을 억제하며, 증상을 치료하지만, 감염을 그대로 남긴다. 인터페론 α는 환자에서 심각한 부작용 및 적은 내약성을 가지며, 작은 소수의 환자에서만이 한정된 치료 전략으로서 성공적이다. HBV 감염에 대한 더욱 효과적인 치료를 위한 뚜렷한 지속중인 수요가 존재한다.
하기 기재된 것과 같은 특성을 가질 수 있는 화합물이 본원에 제공되며, 여기서 일부 실시양태에서의 화합물은 하기로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00001
여기서
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rm, Rm', R21, R22, RZ, Y 및 q는 본원에 정의된다. 또한, 환자에게 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
예를 들어, 본 개시내용은 부분적으로는 이량체, 다량체로서 및 HBV 코어의 단백질 외층으로서 발견되는 단백질인 B형 간염 바이러스 Cp에 대한 알로스테릭 이펙터 성질을 갖는 화합물에 관한 것이다. 특정 이론에 의하여 얽매이지는 않지만, 개시된 화합물은 궁극적으로는 코어 단백질이 외층, 또는 캡시드로 다량체화하는 경우 HBV 감염의 중심이 되는 바이러스 코어 단백질의 다량체화를 표적화할 수 있고/거나, 개시된 화합물은 예를 들어 궁극적으로 바이러스 코어 단백질과 다른 거대분자, 예컨대 숙주 또는 바이러스 핵산, 숙주 단백질 또는 다른 바이러스 단백질의 상호작용을 표적화할 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 일부 실시양태에서 코어 단백질 알로스테릭 조절제인 CpAM으로 간주된다. 코어 단백질과의 CpAM 상호작용은 Cp 이량체의 어셈블리-활성 형태를 알로스테릭에 의하여 선호할 수 있으며, 부적절한 시점 또는 부위에서 바이러스 캡시드 어셈블리를 초래하거나 또는 비-표준 서브세트간 상호작용을 초래하며, 이들 모두는 결손 캡시드를 생성한다. CpAM은 캡시드 또는 다른 다량체 형태에 비하여 이량체로서 이용가능한 Cp의 농도 또는 성질을 변경시켜 캡시드 어셈블리의 "상류"의 단계에 추가로 또는 대안적으로 영향을 미칠 수 있다. 개시된 화합물 또는 CpAM은, 일부 실시양태에서, 바이러스 어셈블리의 상류의 작용, 예컨대 cccDNA 전사의 조정, RNA 안정성 및/또는 단백질-단백질 상호작용에 현저하게 영향을 미칠 수 있다.
본 개시내용의 특징 및 다른 세부사항이 이제 보다 상세하게 기재될 것이다. 본 발명의 추가의 설명 전에, 발명의 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 특정 용어를 여기에 정리하였다. 이러한 정의는 본 개시내용의 나머지에 비추어 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이해되는 바와 같이 읽혀야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 전문 과학 용어는 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
정의
본원에서 의도한 바와 같이, 단수형 용어는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 단수 뿐만 아니라 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "어셈블리 이펙터"은 1개 이상의 이러한 이펙터를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지 탄화수소를 나타낸다. 예시적인 알킬 기는 본원에서 각각 C1-6알킬, C1-4알킬 및 C1-3알킬이라 지칭되는, 1-6개, 1-4개 또는 1-3개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시의 알케닐 기는 2-6개 또는 3-4개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 본원에서는 각각 C2-6알케닐 및 C3-4알케닐로서 지칭된다. 예시의 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 본원에서 각각 C1-6알콕시 및 C2-6알콕시라 지칭되는, 1-6개 또는 2-6개 탄소 원자의 알콕시 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시의 알키닐 기는 2-6개 또는 3-6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 본원에서는 각각 C2-6알키닐 및 C3-6알키닐로서 지칭된다. 예시의 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥세닐, 메틸프로피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 기"는 예를 들어, 본원에서 각각 C3-6시클로알킬 또는 C4-6시클로알킬로 지칭되는, 3-6개, 또는 4-6개의 탄소의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸 또는 시클로프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 기"는 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 함유하는 모노시클릭 방향족 5-6원 고리계를 지칭한다. 가능한 경우에, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘 또는 피리미딘 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 관련 기술분야에서 인식되며 고리 구조가 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4-7원 고리 구조를 지칭한다. 가능하다면, 헤테로시클릴 고리는 탄소 또는 질소를 통하여 이웃하는 라디칼에 결합될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로푸란 또는 디히드로푸란 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 "치료"는 바이러스 감염을 비롯한 병리학, 질환, 질병, 과정, 상태 또는 사례의 완화, 예방, 역전, 호전 또는 제어를 포함한다. 이러한 문맥에서, 용어 "치료"는 추가로 바이러스 감염의 진행을 억제, 차단, 역전, 제한 또는 제어하기 위한 약물의 용도를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 적어도 1종의 제약 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 물질의 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약 화합물" 또는 "약물"은 유리 화합물, 그의 치료상 적합한 염, 용매화물 예컨대 수화물, 화합물 또는 그의 염의 특정한 결정 형태 또는 화합물의 치료상 적합한 전구약물을 지칭한다.
"제약상 또는 약리학상 허용되는"은 적절할 경우 동물 또는 사람에게 투여시 부작용, 알레르기 또는 다른 바람직하지 않은 반응을 생성하지 않는 분자 실체 및 조성물을 포함한다. 인간 투여에 있어서, 제제는 FDA 사무국의 생물학 기준 (FDA Office of Biologics standard)에 의해 요구되는 무균성, 발열원성, 및 일반적 안전성 및 순도 기준을 충족해야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 상용성인, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충의, 추가의 또는 증진된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 탄소 원자 주변의 치환기 배위에 따라 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자라면 해당 구조가 키랄 중심을 함축적으로 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 내재적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환기 배열로 인해 생성되는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 기호
Figure pct00002
는 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위로 존재하는 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면들 상의 치환기를 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유할 수 있고, 따라서 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생긴 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주변의 치환기 배열은 "Z" 또는 "E" 배위인 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리가 도시된 구조는 "Z" 및 "E" 이성질체 둘 다를 포함한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주변의 치환기는 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 용어 "시스"는 고리면의 동일한 측면 상에 있는 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리면의 반대 측면들 상에 있는 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리면의 동일 및 반대 측면 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 발명의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조 후에 통상의 기술자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 합성적으로 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 거울상이성질체 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 분리, 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분해제를 사용한 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체 혼합물의 직접 분리, 또는 (4) 입체선택적인 화학 또는 효소적 시약을 사용한 동역학적 분해에 의해 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 키랄 용매 중 화합물의 결정화 또는 키랄-상 액체 크로마토그래피와 같은 널리 공지된 방법에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분할할 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 이미 존재하는 것의 전환 동안에 입체이성질체의 불균등한 혼합물을 형성하는 화학 또는 효소적 반응인 입체선택적 합성이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울상이성질체-선택적 및 부분입체이성질체-선택적 변환 둘 다를 포함하며, 키랄 보조제의 사용과 관련이 있을 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조한다.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 한 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중수소로 대체된 1개 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정 동위원소-표지된 개시된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원의 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
용어 "치료상 적합한 염"은 수용성 또는 유용성 또는 분산성이며, 질병의 치료에 적절하며, 그의 의도한 용도에 대하여 효과적인 제약 화합물의 염 또는 쯔비터이온을 지칭한다. 염은 예를 들어 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 또는 화합물의 아미노 기를 적절한 산과 반응시켜 별도로 생성될 수 있다. 예를 들어 화합물을 적절한 용매, 예컨대 비제한적으로 메탄올 및 물 중에 용해시키고, 적어도 1 당량의 산, 예를 들어 염산으로 처리할 수 있다. 생성된 염을 침전시키고, 여과에 의하여 분리하고, 감압 하에서 건조시킬 수 있다. 대안으로, 용매 및 과잉의 산을 감압 하에 제거하여 염을 제공할 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 카포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 펩타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 염산염, 브로민화수소산염, 황산염, 인산염 등을 포함한다. 화합물의 아미노 기는 또한 알킬 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등으로 4급화될 수 있다.
염기성 부가 염은 예를 들어 카르복실 기를 적절한 염기, 예컨대 금속 양이온, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 알루미늄의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 제약 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 생성될 수 있다. 4급 아민 염은 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유래될 수 있다.
용어 "치료상 적합한 전구약물"은 대상체의 조직과의 접촉에 사용하기에 적절하며, 그의 의도한 용도에 효과적인 전구약물 또는 쯔비터이온을 지칭한다. 용어 "전구약물"은 예를 들어 혈액 중의 가수분해에 의하여 생체내에서 제약 화합물로 변환되는 화합물을 지칭한다. 용어 "전구약물"은 "치료상 적합한 에스테르"로서 공지된 치환기를 함유하는 (이에 제한되지 않음) 화합물을 지칭한다. 용어 "치료상 적합한 에스테르"는 이용가능한 탄소 원자 상에서 모 분자에 결합된 알콕시카르보닐 기를 지칭한다. 보다 구체적으로, "치료상 적합한 에스테르"는 하나 이상의 이용가능한 아릴, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클 기 상에서 모 분자에 결합된 알콕시카르보닐 기를 지칭한다. 치료상 적합한 에스테르를 함유하는 화합물은 예가 되지만, 전구약물인 것으로 간주되는 화합물의 범주를 제한하고자 하지 않는다. 전구약물 에스테르 기의 예는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸뿐 아니라, 관련 기술분야에 공지된 다른 상기 기를 포함한다. 전구약물 에스테르 기의 다른 예는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 확인되고, 그의 둘 다는 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약 유효량" 및 "유효량"은 원하는 치료 요법에 따라 투여시 목적하는 치료 효과 또는 반응을 도출할 제약 제제의 양을 지칭한다. US2011/0144086에는 항-말라리아의 "말라리아원충 표면 음이온 채널의 억제제"로서 일부 디아벤조티아제핀 분자 (DBT)의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 항-바이러스제로서 DBT 분자에 대한 연구는 보고되지 않았다.
한 실시양태에서, 하기로 나타내어지는 화합물이 본원에 제공되며:
Figure pct00003
여기서
Y는 S(O)y, C=O, C(R11)2, NRY 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 y는 0, 1 또는 2이고; R11은 H 또는 C1-6알킬이고, RY는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 부틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RY가 H가 아닌 경우, 히드록실로 임의로 치환될 수 있고;
RZ는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm' 및 Rm은 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬 (할로겐 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 각 경우에 H, 할로겐 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R22는 각 경우에 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", X2-페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 (R73으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'는 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고;
R"은 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 헤테로사이클 (할로겐 또는 NR'R'로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴, 페닐, 벤질, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), X2-R69로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R69는 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 헤테로사이클 (할로겐 또는 NR'R'로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴, 페닐, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임), O, CH2 또는 NR'로부터 선택되고;
여기서 각 경우에, C1-6알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있다,
예를 들어, 일부 실시양태에서 Y는 S(O)y이다. 일부 실시양태에서, Y는 NH이다. 일부 실시양태에서, y는 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, y는 0이다. 일부 실시양태에서, q는 0이다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 R22는 각 경우에 NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", X2-페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w, (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 R22는 X2-페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 (R73으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 1개의 R22는 X2-페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)이다. 일부 실시양태에서 1개의 R22는 페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)이다. 일부 실시양태에서 1개의 R22는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 (R73으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)이다. 일부 실시양태에서 R22는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 나타내어지며:
Figure pct00004
;
여기서 각각의 R22는 R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
예시적인 화합물은 하기로 나타내어질 수 있으며:
Figure pct00005
여기서 R21은 각 경우에 H, 할로겐 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 화합물은 하기로 나타내어지며:
Figure pct00006
,
여기서 R21은 각 경우에 H, 할로겐 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 화합물은 하기로 나타내어지며:
Figure pct00007
,
여기서 X2는 O, CH2 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21은 각 경우에 H, 할로겐 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 R63은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, -C(O)-O-C1-6알킬, -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임) 및 -NR'-S(O)w, (여기서 w는 0, 1 또는 2임) 및 X2-C1-6알킬-R69로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 R63은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬-OH, C1-6알킬-NR'R", -O-C1-6알킬-NR'R", -C1-6알킬-OH, -C(O)-NR'R", C1-6알콕시, 카르복시, NR'R" 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 본 개시내용은 또한 표 3의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 부분적으로 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 제약상 허용되는 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 대상체 또는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하고/거나 제1의 개시된 화합물 및 임의로 및 추가로, 상이한 개시된 화합물(들)을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 B형 간염 감염의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 또는 환자에게 개시된 화합물 또는 2종 이상의 개시된 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 B형 간염 감염의 치료 방법이 제공된다.
이러한 측면에 따른 사용의 경우, 적절한 투여량은 예를 들어 사용된 특정한 화합물, 투여 방식 및 치료되는 감염의 성질 및 경중도뿐 아니라, 치료되는 특정한 감염에 의존하여 변경되는 것으로 예상되며, 치료 의사의 권한에 포함된다. 일반적으로, 지시되는 투여량은 체중 1 ㎏당 약 0.1 내지 약 1,000 ㎍ 사이의 범위내에 포함될 수 있다. 일부 경우에서, 화합물의 투여량은 체중 1 ㎏당 400 ㎍ 미만일 수 있다. 다른 경우에서, 투여량은 체중 1 ㎏당 200 ㎍ 미만일 수 있다. 다른 경우에서, 투여량은 체중 1 ㎏당 약 0.1 내지 약 100 ㎍ 사이의 범위내일 수 있다. 투여량은 간편하게 1일 1회 또는 예를 들어 1일 4회까지의 분할된 투여량으로 또는 지속 방출 형태로 투여될 수 있다.
화합물은 임의의 통상의 경로에 의하여, 특히: 장, 국소, 경구, 비강, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 좌제에 의하여 또는 비경구, 예를 들어 주사 액제 또는 현탁제의 형태로, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 주사의 형태로 투여될 수 있다. 적합한 제제 및 제약 조성물은 통상의 방식으로 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 공지된 및 시판 중인 것 및 임상 셋팅에 통상적으로 사용되는 것을 사용하여 제제화된 것을 포함할 것이다. 그래서, 화합물은 경구, 협측, 국소, 비경구, 직장 또는 경피 투여를 위하여 또는 흡입 (inhalation) 또는 취입 (insufflation) (경구 또는 비강)에 적절한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트); 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트)를 사용하여 통상의 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절하게는 완충제 염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 또한 연장된 기간에 걸쳐 활성 화합물(들)의 제어 방출 또는 지속 방출을 제공하도록 적절하게 제제화될 수 있다. 협측 투여의 경우, 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
개시된 화합물은 또한 주사에 의하여, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-용량 용기의 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 상기 제제를 취할 수 있으며, 첨가제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안으로, 화합물은 사용전 적절한 비히클, 예를 들어 멸균 무-발열원 물을 사용한 재구성용 분말 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 예를 들어 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 보류 관장제로서 직장 투여를 위하여 제제화될 수 있다.
일부 경우에서, 개시된 화합물은 하나 이상의 항바이러스제와 함께 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 예시의 항바이러스제는 뉴클레오시드 유사체, 인터페론 α 및 다른 어셈블리 이펙터, 예를 들어 헤테로아릴디히드로피리미딘 (HAP) 예컨대 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (HAP-1)를 포함한다. 예를 들어, 대상체에게 제1의 양의 개시된 화합물 및 제2의 양의 항바이러스제, 또는 다른 항HBV제, 예를 들어 제2의 양의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다: 또 다른 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터 (예컨대 본원에 개시된 특정한 화합물 또는 예를 들어, GLS4, BAY 41-4109, AT-130, DVR-23 (예를 들어, 하기 도시된 바와 같음),
Figure pct00008
NVR 3-778, NVR1221 (코드에 의함); 및 N890 (하기 도시된 바와 같음):
Figure pct00009
;
다른 CpAM 예컨대 참조로 본원에 포함되는 하기 특허 출원에 개시된 것: WO2014037480, WO2014184328, WO2013006394, WO2014089296, WO2014106019, WO2013102655, WO2014184350, WO2014184365, WO2014161888, WO2014131847, WO2014033176, WO2014033167 및 WO2014033170; 바이러스 폴리머라제 간섭 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 엔테카비르 (바라클루드(Baraclude)), 라미부딘, (에피비르(Epivir)-HBV), 텔비부딘 (타이제카(Tyzeka), 세비보(Sebivo)), 아데포비르 디피복실 (헵세라(Hepsera)), 테노포비르 (비리어드(Viread)), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 (TAF), 테노파비르 (예를 들어 AGX-1009)의 전구약물, L-FMAU (클레부딘), LB80380 (베시포비르) 및:
Figure pct00010
;
바이러스 진입 억제제 예컨대 미르클루덱스(Myrcludex) B 및 관련 리포펩티드 유도체; 하기 도시된 바와 같은 HBsAg 분비 억제제 예컨대 REP 9AC' 및 관련 핵산-계 양친매성 중합체, HBF-0529 (PBHBV-001), PBHBV-2-15:
Figure pct00011
및 하기 도시된 바와 같은 BM601:
Figure pct00012
;
뉴클레오캡시드 형성 또는 통합성의 교란물질 예컨대 NZ-4/W28F:
Figure pct00013
;
cccDNA 형성 억제제: 예컨대 BSBI-25, CCC-0346, CCC-0975 (하기 도시된 바와 같음):
Figure pct00014
;
HBc 지정 트랜스바디 예컨대 문헌 [Wang Y, et al., Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. Immunopharmacol (2014), located at //dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028]에 기재된 것; 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체 (예컨대 WO/2013/010069, WO2014/074906에 기재된 Cp183-V124W 및 관련 돌연변이는 각각 참조로 포함됨); HBx-상호작용의 억제제 예컨대 RNAi, 안티센스 및 핵산 기재 중합체 표적화 HBV RNA; 예를 들어, RNAi (예를 들어 ALN-HBV, ARC-520, TKM-HBV, ddRNAi), 안티센스 (ISIS-HBV), 또는 핵산 기재 중합체: (REP 2139-Ca); 면역자극제 예컨대 인터페론 알파 2a (로페론(Roferon)), 인트론 A (인터페론 알파 2b), 페가시스 (페그인터페론 알파 2a), PEG화 IFN 2b, IFN 람다 1a 및 PEG IFN 람다 1a, 웰페론, 로페론, 인퍼젠, 림프독소 베타 효능제 예컨대 CBE11 및 BS1); 비-인터페론 면역 증강제 예컨대 티모신 알파-1 (자닥신(Zadaxin)) 및 인터류킨-7 (CYT107); TLR-7/9 효능제 예컨대 GS-9620, CYT003, 레시퀴모드; 시클로필린 억제제 예컨대 NVP018; OCB-030; SCY-635; 알리스포리비르; NIM811 및 관련 시클로스포린 유사체; 백신 예컨대 GS-4774, TG1050, 코어 항원 백신; SMAC 모방체 예컨대 비리나판트 및 다른 IAP-길항제; 후성적 조정제 예컨대 KMT 억제제 (EZH1/2, G9a, SETD7, Suv39 억제제), PRMT 억제제, HDAC 억제제, SIRT 효능제, HAT 억제제, WD 길항제 (예를 들어 OICR-9429), PARP 억제제, APE 억제제, DNMT 억제제, LSD1 억제제, JMJD HDM 억제제, 및 브로모도메인 길항제; 키나제 억제제 예컨대 TKB1 길항제, PLK1 억제제, SRPK 억제제, CDK2 억제제, ATM & ATR 키나제 억제제; STING 효능제; 리바비린; N-아세틸 시스테인 ; NOV-205 (BAM205); 니타족사니드 (알리니아(Alinia)), 티족사니드; SB 9200 소분자 핵산 하이브리드 (SMNH); DV-601; 아르비돌; FXR 효능제 (예컨대 GW 4064 및 펙사라민); 바이러스 성분 또는 상호작용 숙주 단백질에 대해 지정된 항체, 치료 단백질, 유전자 요법, 및 생물제제.
일부 실시양태에서, 개시내용은 개시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택된 제1 화합물 및, HBV 캡시드 어셈블리 프로모터, HBF 바이러스 폴리머라제 간섭 뉴클레오시드, 바이러스 진입 억제제, HBsAg 분비 억제제, 뉴클레오캡시드 형성의 교란물질, cccDNA 형성 억제제, 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체, HBc 지정 트랜스바디, RNAi 표적 HBV RNA, 면역자극제, TLR-7/9 효능제, 시클로필린 억제제, HBV 백신, SMAC 모방체, 후성적 조정제, 키나제 억제제 및 STING 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 HBV제 1종 이상을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서의 B형 간염 감염의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개시내용은 개시된 화합물의 양을 투여하고, 또 다른 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 것을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제1의 및 제2의 양은 함께 제약상 유효량을 포함한다. 제1의 양, 제2의 양 또는 둘 다는 단일요법으로서 투여된 각각의 화합물의 유효량과 동일하거나 또는 그보다 많거나 또는 그보다 적을 수 있다. 치료상 유효량의 개시된 화합물 및 항바이러스제는 대상체에게 동시투여될 수 있으며, 즉 대상체에게 동시에 또는 개별적으로, 임의의 제시된 순서로 및 투여의 동일하거나 또는 상이한 경로로 투여된다. 일부 경우에서, 예를 들어 항바이러스제의 투여 개시 전 1일 이상 또는 1주 이상 개시된 화합물의 투여를 우선 개시하는 것이 이로울 수 있다. 게다가, 추가의 약물은 상기 조합 요법과 함께 제시될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 개시된 화합물은 검출 모이어티, 예를 들어 형광단 모이어티 (이러한 모이어티는 예를 들어 바이러스에 결합시 및/또는 광자 여기시 특정 광 주파수를 재방출할 수 있음)와 접합될 수 있다 (예, 개시된 화합물의 유리 탄소, 질소 (예, 아미노 기) 또는 산소 (예, 활성 에스테르)에 직접 또는 분자 링커를 통하여 공유 결합됨). 고려된 형광단은 알렉사플루오르(AlexaFluor)® 488 (인비트로겐(Invitrogen)) 및 보디피(BODIPY) FL (인비트로겐), 뿐만 아니라 플루오레세인, 로다민, 시아닌, 인도카르보시아닌, 안트라퀴논, 형광 단백질, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 히드록시쿠마린, Cy2, Cy3 등을 포함한다. 검출 모이어티에 접합된 상기 개시된 화합물은 HBV 또는, HBV 감염의 생물학적 경로를 예를 들어 시험관내 또는 생체내 검출하는 방법; 및/또는 생물학적 활성을 위한 신규한 화합물의 평가 방법에 사용될 수 있다.
실시예
본원에 기재된 화합물은 본원에 포함된 개시내용 및 관련 기술분야에 공지된 합성 절차에 기초한 다수의 방법으로 생성될 수 있다. 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안되는 반응 조건은 달리 나타내지 않는 한 반응에 표준인 조건이 되도록 선택될 수 있음이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성이 아닌 치환기는 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 따라서 대안적 방법이 지시된다. 하기 실시예에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 본원에서 "중간체"로서 규명된 화합물 중 적어도 일부는 본 발명의 화합물로서 고려된다.
실시예 1: 11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (9)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00015
메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-3-니트로벤조에이트 (3)의 합성:
Figure pct00016
불활성 분위기 하에 DMF (300 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (30 g, 150.67 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (58.76 g, 180.8 mmol) 및 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (22.6 mL, 165.47 mmol)을 실온에서 첨가하고; 55-60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (1500 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 물 (500 mL), 헥산 (200 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3 (48.8 g, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오) 벤조에이트 (4)의 합성:
Figure pct00017
불활성 분위기 하에 MeOH (1000 mL) 중 화합물 3 (48 g, 138.32 mmol)의 교반 용액에 오토클레이브에서 수소 분위기 (100 psi 압력) 하에 10% Pd/C (20 g, 습윤)를 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 50% MeOH/ CH2Cl2 (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하고, 이를 디에틸 에테르 (200 mL)로 연화처리하고, 헥산 (200 mL)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 화합물 4 (40 g, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
3-아미노-4-((2-카르복시페닐) 티오) 벤조산 (5)의 합성:
Figure pct00018
THF: H2O (5: 1, 400 mL) 중 화합물 4 (40 g, 126.18 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (26 g, 619.0 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물을 pH ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 5 (34.6 g, 95%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H).
11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (6)의 합성:
Figure pct00019
불활성 분위기 하에 THF (600 mL) 중 화합물 5 (31 g, 107.26 mmol)의 교반 용액에 CDI (86.88 g, 536.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고 톨루엔 (2 x 200 mL)을 사용하여 추가로 건조시켜 화합물 6 (26 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.22 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 3H).
메틸 11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실레이트 (7)의 합성:
Figure pct00020
MeOH: CH2Cl2 (1: 1, 20 mL) 중 6 (500 mg, 1.84 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 CH2N2 (계내에서 N-니트로소메틸 우레아 (0.95 g, 9.2 mmol) + KOH (0.51 g, 9.22 mmol)를 사용하여 제조함)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 7 (450 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
메틸 11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실레이트 5,5-디옥시드 (8)의 합성:
Figure pct00021
아세트산 (25 mL) 중 7 (5 g, 17.54 mmol)의 교반 용액에 30% 수성 과산화수소 (100 mL)를 0℃에서 첨가하고; 50℃로 가온하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 수득된 고체를 여과하고, 물 (100 mL), 10% EtOAc/ 헥산 (100 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 8 (3.5 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.93-7.83 (m, 3H), 3.88 (s, 3H);
11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5,5-디옥시드 (9)의 합성:
Figure pct00022
THF: MeOH: H2O의 혼합물 (2: 2: 1, 25 mL) 중 화합물 8 (3.5 g, 11.04 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.3 g, 33.12 mmol)을 10분 동안 0℃에서 조금씩 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH~2로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 이소프로필 알콜 (15 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 9 (2.8 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.65 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03-7.82 (m, 6H).
실시예 2
11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 (14)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00023
메틸 4-(2-(메톡시카르보닐) 페녹시)-3-니트로벤조에이트 (11)의 합성:
Figure pct00024
DMF (75 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (5 g, 25.12 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 메틸 2-히드록시벤조에이트 10 (4.2 g, 27.63 mmol), 탄산세슘 (8.98 g, 27.64 mmol)을 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, n-헥산 (100 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 11 (6.2 g, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-(2-(메톡시카르보닐) 페녹시) 벤조에이트 (12)의 합성:
Figure pct00025
MeOH (50 mL) 중 화합물 11 (2 g, 6.04 mmol)의 교반 용액을 5분 동안 배기시키고 10% Pd/ C (1 g, 50% 습윤)를 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (200 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 정제하여 화합물 12 (1.4 g, 77%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.84 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
3-아미노-4-(2-카르복시페녹시) 벤조산 (13)의 합성:
Figure pct00026
THF: H2O (3: 1, 40 mL) 중 화합물 12 (1.4 g, 4.65 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (976 mg, 23.23 mmol)을 실온에서 첨가하고; 환류 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물을 pH ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (20 mL), n-펜탄 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 13 (700 mg, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.86 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 (14)의 합성:
Figure pct00027
THF (20 mL) 중 화합물 13 (700 mg, 2.56 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 CDI (2.07 g, 12.77 mmol)를 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물을 pH ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, n-펜탄 (50 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 14 (450 mg, 69%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.03 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H).
실시예 3
11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (19)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00028
메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 아미노)-3-니트로벤조에이트 (16)의 합성:
Figure pct00029
N-메틸-2-피롤리돈 (13 mL) 중 메틸 2-아미노벤조에이트 15 (5 g, 33.07 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 디이소프로필에틸아민 (18 mL, 103.46 mmol), 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (9.87 g, 49.21 mmol)를 실온에서 첨가하고; 120℃로 가열하고, 밀봉된 튜브 내에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 16 (2.9 g, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.87 (s, 6H).
메틸 3-아미노-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 아미노) 벤조에이트 (17)의 합성:
Figure pct00030
불활성 분위기 하에 MeOH (150 mL) 중 화합물 16 (5 g, 15.15 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (2.5 g, 50% 습윤)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (600 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르: n-펜탄 (1: 2, 30 mL)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 화합물 17 (2.7 g, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
3-아미노-4-((2-카르복시페닐) 아미노) 벤조산 (18)의 합성:
Figure pct00031
THF: H2O (2.5: 1, 210 mL) 중 화합물 17 (2.7 g, 9.00 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (3.4 g, 81.00 mmol)을 실온에서 첨가하고; 65℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물을 pH ~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 18 (2.4 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.65 (br s, 2H), 9.20 (br s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 5.08 (br s, 2H).
11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (19)의 합성:
Figure pct00032
THF (80 mL) 중 화합물 18 (2.4 g, 8.82 mmol)의 교반 용액에 CDI (5.8 g, 35.29 mmol)를 불활성 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물을 pH ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, n-펜탄 (50 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 19 (1.9 g, 85%)를 연녹색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.66 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 17.4, 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H).
실시예 4
5-메틸-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (22)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00033
메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) (메틸) 아미노)-3-니트로벤조에이트 (20)의 합성:
Figure pct00034
DMF (30 mL) 중 화합물 16 (3 g, 9.09 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 탄산세슘 (5.9 g, 18.15 mmol), 메틸 아이오다이드 (0.84 mL, 13.59 mmol)를 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 20 (2.73 g, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
메틸 5-메틸-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (21)의 합성:
Figure pct00035
아세트산 (36 mL) 중 화합물 20 (2.73 g, 7.93 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 철 분말 (7 g, 127.2 mmol)을 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 21 (2 g, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
5-메틸-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (22)의 합성:
Figure pct00036
THF: H2O (1: 1, 80 mL) 중 화합물 21 (2 g, 7.09 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (900 mg, 21.42 mmol)을 실온에서 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물을 pH ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 22 (1.7 g, 89%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H).
실시예 5
5-에틸-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (25)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00037
메틸 4-(에틸 (2-(메톡시카르보닐) 페닐) 아미노)-3-니트로벤조에이트 (23)의 합성:
Figure pct00038
DMF (40 mL) 중 화합물 16 (2.9 g, 8.78 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 탄산세슘 (6 g, 18.46 mmol), 에틸 아이오다이드 (1.06 mL, 12.82 mmol)를 실온에서 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 n-펜탄 (20 mL)으로 연화처리하여 화합물 23 (2.8 g, 89%)을 연황색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.05 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
메틸 5-에틸-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (24)의 합성:
Figure pct00039
아세트산 (40 mL) 중 화합물 23 (2.8 g, 7.82 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 철 분말 (6.8 g, 125.1 mmol)을 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 24 (2.2 g, 96%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.35 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 5H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
5-에틸-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (25)의 합성:
Figure pct00040
THF: H2O (1: 1, 60 mL) 중 화합물 24 (2.1 g, 7.09 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (890 mg, 21.26 mmol)을 실온에서 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물을 pH ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 25 (1.6 g, 80%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 19.7, 8.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 6
상업적으로 입수가능한 아민:
하기 아민을 상업적 공급원으로부터 수득하였다.
Figure pct00041
커플링 반응을 위한 아민의 제조:
실시예 7
4-(2-아미노에틸)-N, N-디메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (33)의 합성:
Figure pct00042
4-(2-브로모에틸) 벤젠술포닐 클로라이드 (29)의 합성:
CH2Cl2 (15 mL) 중 (2-브로모에틸) 벤젠 28 (5 g, 27.02 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 클로로술폰산 (5.4 mL, 81.08 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)에 붓고 CH2Cl2 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 29 (5 g)를 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
4-(2-브로모에틸)-N, N-디메틸벤젠술폰아미드 (31)의 합성:
THF (100 mL) 중 화합물 29 (5 g, 조 물질)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 피리딘 (14.37 mL, 176.05 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 30 (7.1 g, 88.02 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (500 mL)로 희석하고, 1 N HCl (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 펜탄 (30 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 31 (3.5 g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H).
4-(2-아지도에틸)-N, N-디메틸벤젠술폰아미드 (32)의 합성:
DMF (10 mL) 중 화합물 31 (500 mg, 1.71 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 아지드화나트륨 (335 mg, 5.15 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 하에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 화합물 32 (350 mg, 80%)를 농후한 시럽으로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H).
4-(2-아미노에틸)-N, N-디메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (33)의 합성:
THF: H2O의 혼합물 (4:1, 10 mL) 중 화합물 32 (350 mg, 1.37 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (1.08 g, 4.13 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3-5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 유리 아민 (200 mg)을 농후한 시럽으로서 수득하였다.
CH2Cl2 (2 mL) 중 유리 아민 (200 mg)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 33 (125 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.04 (br s, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.60 (s, 6H).
실시예 8
2-(4-플루오로페녹시) 에탄-1-아민 히드로클로라이드 (37)의 합성:
Figure pct00043
2-(4-플루오로페녹시) 아세토니트릴 (36)의 합성:
아세톤 (50 mL) 중 4-플루오로페놀 34 (1.74 mL, 18.96 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 탄산칼륨 (6.5 g, 47.40 mmol), 클로로아세토니트릴 35 (1 mL, 15.80 mmol)를 실온에서 첨가하고; 환류 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaOH 용액 (30 mL), 물 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 36 (2.4 g, 90%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.06-7.01 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.73 (s, 2H).
2-(4-플루오로페녹시) 에탄-1-아민 히드로클로라이드 (37)의 합성: MeOH (10 mL) 중 화합물 36 (200 mg, 1.32 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 HCl (0.3 mL), Pd/C (90 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 교반하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 타르타르산칼륨나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 37 (130 mg, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31-8.28 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 9
벤질 (4-(4-(2-아미노에틸) 페녹시) 부틸) 카르바메이트 히드로클로라이드 (44)의 합성:
Figure pct00044
tert-부틸 (4-히드록시페네틸) 카르바메이트 (39)의 합성:
1,4-디옥산: H2O (1: 1, 30 mL) 중 4-(2-아미노에틸) 페놀 38 (1 g, 7.29 mmol)의 교반 용액에 2 M 수성 수산화나트륨 용액 (2 mL) 및 Boc-무수물 (1.9 mL, 8.25 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M HCl을 사용하여 pH ~3으로 산성화시키고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 39 (1.5 g, 87%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
벤질 (4-히드록시부틸) 카르바메이트 (42)의 합성:
CH2Cl2 (15 mL) 중 4-아미노부탄-1-올 40 (1.0 g, 11.23 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 트리에틸 아민 (1.78 mL, 12.35 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 41 (1.76 mL, 12.35 mmol, 톨루엔 중 50% 용액)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 42 (2.1 g, 84%)를 무색 액체로서 수득하였다. TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.40-7.22 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.51-1.28 (m, 4H).
tert-부틸 (4-(4-(((벤질옥시) 카르보닐) 아미노) 부톡시) 페네틸) 카르바메이트 (43)의 합성:
THF (50 mL) 중 화합물 39 (1.5 g, 6.32 mmol) 및 화합물 42 (1.4 g, 6.32 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 트리페닐 포스핀 (1.65 g, 6.32 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.4 mL, 6.96 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 침전된 고체를 여과하고, 헥산 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 43 (1.9 g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.7); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 7.68-7.51 (m, 5H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.80-4.73 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 9H).
벤질 (4-(4-(2-아미노에틸) 페녹시) 부틸) 카르바메이트 히드로클로라이드 (44)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 43 (500 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 0-5℃에서 1,4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르 (10 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 44 (200 mg, 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.88 (br s, 3H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H).
실시예 10
2-페닐부탄-1-아민 히드로클로라이드 (47)의 합성:
Figure pct00045
2-페닐부탄아미드 히드로클로라이드 (46)의 합성:
DMF (50 mL) 중 2-페닐부탄산 45 (5 g, 30.48 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 HOBt (4.44 g, 32.92 mmol), EDCI.HCl (6.90 g, 35.97 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 수성 암모니아 (100 mL)를 첨가하고, 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 46 (2.5 g, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.16 (m, 5H), 5.38 (br s, 2H), 3.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2-페닐부탄-1-아민 히드로클로라이드 (47)의 합성:
THF (50 mL) 중 화합물 46 (2 g, 1.2 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 보란 디메틸 술피드 착물 (4.9 mL, 2.40 mmol, THF 중 5.0 M 용액)을 15분 동안 0℃에서 적가하고, 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 1 N HCl을 사용하여 pH ~2로 조정하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 잔류물의 pH를 염기성화시키고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다.
CH2Cl2 중 상기 조 화합물 (50 mL)에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (20 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 MeOH (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 47 (600 mg, 26%)을 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.96 (br s, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 11
2-페닐-2-(피롤리딘-1-일) 에탄-1-아민 히드로클로라이드 (51)의 합성:
Figure pct00046
2-페닐-2-(피롤리딘-1-일) 아세토니트릴 (50)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 피롤리딘 49 (0.78 mL, 9.42 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 벤즈알데히드 48 (1 g, 9.42 mmol), 과염소산리튬 (1 g, 9.42 mmol)을 실온에서 첨가하고 10분 동안 교반하고; CH2Cl2 (5 mL) 중 트리메틸실릴시아나이드 (1.4 mL, 11.3 mmol)를 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 50 (900 mg, 51%)을 무색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.60-7.51 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 5.05 (s, 1H), 2.75-2.56 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 4H).
2-페닐-2-(피롤리딘-1-일) 에탄-1-아민 히드로클로라이드 (51)의 합성:
THF (10 mL) 중 화합물 50 (1 g, 5.37 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 수소화알루미늄리튬 (306 mg, 8.05 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 여과하고, EtOAc (5 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 추가로 건조시켜 화합물 51 (700 mg, 70%)을 무색 시럽으로서 수득하였다. TLC:10% MeOH/ EtOAc (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.34-7.23 (m, 5H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.96 (dd, J =12.5, 4.5 Hz, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.31-2.30 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 4H).
실시예 12
3-페닐-3-(피롤리딘-1-일) 프로판-1-아민 (54)의 합성:
Figure pct00047
3-페닐-3-(피롤리딘-1-일) 프로판니트릴 (53)의 합성:
H2O (15 mL) 중 신나모니트릴 52 (500 mg, 3.87 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘 49 (412 mg, 5.80 mmol), 질산세륨암모늄 (2.1 g, 3.87 mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 25% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 53 (300 mg, 39%)을 무색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.31 (m, 5H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.89-1.72 (m, 4H).
3-페닐-3-(피롤리딘-1-일) 프로판-1-아민 (54)의 합성:
THF (10 mL) 중 화합물 53 (150 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 수소화알루미늄리튬 (57 mg, 1.50 mmol), H2SO4 (0.04 mL, 0.75 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 황산나트륨으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 54 (100 mg, 65%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ EtOAc (Rf: 0.3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.31-7.30 (m, 5H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.59-2.40 (m, 4H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.10 -2.04 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 6H).
실시예 13
(3-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (58)의 합성:
Figure pct00048
3-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 벤조니트릴 (57)의 합성:
톨루엔 (50 mL) 중 Pd2(dba)3 (126 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 t-BuMe4Xphos (132 mg, 0.27 mmol)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반하고; 120℃로 3분 동안 가열하였다. 이를 밀봉된 튜브 내에서 3-브로모벤조니트릴 55 (1 g, 5.49 mmol), 1H-1, 2, 3-트리아졸 56 (454 mg, 6.59 mmol) 및 인산칼륨 (2.3 g, 10.98 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 아르곤 하에 30분 동안 퍼징하고, 110-120℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 35 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 57 (400 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43-8.41 (m, 1H), 8.35 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H).
(3-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (58)의 합성:
EtOH (10 mL) 중 화합물 57 (100 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 10% Pd/ C (15 mg, 습윤) 및 진한 HCl (0.298 mL, 5.02 mmol)을 실온에서 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 58 (75 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.48 (br s, 3H), 8.22-8.19 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.15 (br s, 2H).
실시예 14
(4-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 페닐) 메탄아민 (62)의 합성:
Figure pct00049
4-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 벤즈알데히드 & 4-(1H-1, 2, 3-트리아졸-1-일) 벤즈알데히드 (60 & 60A)의 합성:
DMF (150 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 58 (5 g, 40.32 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 1H-1, 2, 3-트리아졸 56 (3.3 g, 48.38 mmol), 탄산칼륨 (8.3 g,60.48 mmol)을 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (35 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 60 (800 mg, 29%)을, 및 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 정제하여 화합물 60A (1 g, 36%)를 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 60 분석 데이터:
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.05 (s, 1H), 8.25 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
화합물 60A 분석 데이터:
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H).
4-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 벤즈알데히드 옥심 (61)의 합성:
EtOH (5 mL) 중 화합물 60 (200 mg, 1.15 mmol)의 교반 용액에 50% 수성 수산화암모늄 (0.38 mL, 5.78 mmol)을 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 10% EtOAc/ 헥산 (2 x 10 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 61 (175 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
(4-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 페닐) 메탄아민 (62)의 합성:
MeOH (10 mL) 중 화합물 61 (175 mg, 0.93 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 10% Pd/C (50 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 62 (45 mg, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.12 (s, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.64 (br s, 2H), 3.93 (s, 2H).
실시예 15
(4-(1-벤질-1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 페닐) 메탄아민 (70)의 합성:
Figure pct00050
tert-부틸 (4-브로모벤질) 카르바메이트 (64)의 합성:
CH2Cl2 (75 mL) 중 (4-브로모페닐) 메탄아민 63 (5 g, 27.17 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 (11.32 mL, 80.59 mmol), Boc-무수물 (6.44 g, 29.54 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-8% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 64 (7 g, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
tert-부틸 (4-((트리메틸실릴) 에티닐) 벤질) 카르바메이트 (65)의 합성:
DMF (60 mL) 중 화합물 64 (3 g, 10.48 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 에티닐트리메틸실란 (14.88 mL, 104.79 mmol), 아이오딘화구리 (207 mg, 1.04 mmol) 및 트리에틸 아민 (15.14 mL, 104.95 mmol)을 첨가하고 아르곤 하에 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)2Cl2 (742 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고 아르곤 하에 10분 동안 퍼징하고; 70℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-15% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 65 (2.6 g, 82%)를 암갈색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.41-7.37 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.21 (s, 9H).
tert-부틸 (4-에티닐벤질) 카르바메이트 (66)의 합성:
THF (50 mL) 중 화합물 65 (2.6 g, 8.58 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (10.3 mL, 2.08 mmol, THF 중 1 M 용액)를 10분 동안 0℃에서 적가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-15% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 66 (1.5 g, 76%)을 연황색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.44-7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.15-4.06 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).
(아지도메틸) 벤젠 (68)의 합성:
DMF (20 mL) 중 (브로모메틸) 벤젠 67 (5 g, 29.24 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 아지드화나트륨 (2.85 g, 43.84 mmol)을 실온에서 첨가하고, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 헥산 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 68 (4 g)을 무색 오일로서 수득하였다. TLC: 100% 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43-7.29 (m, 5H), 4.34 (s, 2H).
tert-부틸 (4-(1-벤질-1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 벤질) 카르바메이트 (69)의 합성:
MeOH: DMF (1: 1, 30 mL) 중 화합물 66 (1 g, 4.32 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 화합물 68 (1.74 g, 12.98 mmol) 및 아이오딘화구리 (857 mg, 4.32 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 20-30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 69 (1.1 g, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.57 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
(4-(1-벤질-1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 페닐) 메탄아민 (70)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 69 (500 mg, 1.37 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 트리플루오로 아세트산 (2 mL)을 10분 동안 0℃에서 적가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 70 (400 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.24 (br s, 3H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 4.06 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 16
(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)메탄아민 TFA 염 (72)의 합성:
Figure pct00051
tert-부틸 (4-(1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 벤질) 카르바메이트 (71)의 합성:
DMF: H2O (4: 1, 26 mL)의 혼합물 중 화합물 66 (500 mg, 2.16 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 아지도트리메틸실란 (1.42 mL, 10.82 mmol), 황산구리 (II) 5수화물 (80.5 mg, 0.32 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (171.4 mg, 0.86 mmol)을 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 콤비플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 71 (350 mg, 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.93 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)메탄아민 TFA 염 (72)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 71 (350 mg, 1.27 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 트리플루오로 아세트산 (3 mL)을 10분 동안 0℃에서 적가하고; 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 72 (250 mg, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.37 (br s, 1H), 8.17 (br s, 3H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 5.8 Hz, 2H).
실시예 17
(3-(1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 페닐) 메탄아민 (78)의 합성:
Figure pct00052
tert-부틸 (3-브로모벤질) 카르바메이트 (74)의 합성:
CH2Cl2 (50 mL) 중 (3-브로모페닐) 메탄아민 73 (5 g, 26.88 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 트리에틸아민 (1.16 mL, 80.59 mmol), Boc-무수물 (5.8 mL, 26.88 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 74 (5 g, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.45-7.37 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
tert-부틸 (3-((트리메틸실릴) 에티닐) 벤질) 카르바메이트 (75)의 합성:
아르곤 분위기 하에 DMF (80 mL) 중 tert-부틸 (3-브로모벤질) 카르바메이트 74 (4 g, 13.98 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 에티닐트리메틸실란 (9.79 mL, 69.93 mmol), 아이오딘화구리 (276 mg, 1.39 mmol) 및 트리에틸 아민 (20 mL, 139.86 mmol)을 첨가하고 아르곤 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)2Cl2 (990 mg, 69.93 mmol)를 실온에서 첨가하고, 100℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 75 (2.5 g, 59%)를 무색 액체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.40 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.23 (s, 9H).
tert-부틸 (3-에티닐벤질) 카르바메이트 (76)의 합성:
THF (50 mL) 중 화합물 75 (2.5 g, 8.25 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (9 mL, 9.07 mmol, THF 중 1 M 용액)를 10분 동안 0℃에서 적가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 76 (1.4 g, 73%)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.45-7.39 (m, 1H), 7.35-7.32 (m 3H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.11 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)
tert-부틸 (3-(1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 벤질) 카르바메이트 (77)의 합성:
DMF: H2O (4: 1, 20 mL)의 혼합물 중 화합물 76 (700 mg, 3.03 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 아지도트리메틸실란 (2.17 mL, 15.15 mmol), 황산구리 (II) 5수화물 (11 mg, 0.045 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (240 mg, 1.21 mmol)을 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 77 (500 mg, 60%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 14.95 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.22 (br s, 1H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
(3-(1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 페닐) 메탄아민 (78)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 77 (500 mg, 1.82 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 트리플루오로 아세트산 (3 mL)을 10분 동안 0℃에서 적가하고; 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 78 (700 mg, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 15.07 (br s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 8.01 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 3.2 Hz, 2H).
실시예 18
(4-(피리미딘-5-일) 페닐) 메탄아민 (83)의 합성:
Figure pct00053
(4-(피리미딘-5-일) 페닐) 메탄올 (80)의 합성:
MeOH (20 mL) 중 4-(피리미딘-5-일) 벤즈알데히드 79 (500 mg, 2.71 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 수소화붕소나트륨 (155 mg, 39.99 mmol)을 0℃에서; 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 염수 용액 (100 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 80 (260 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H).
4-(피리미딘-5-일) 벤질 메탄술포네이트 (81)의 합성:
아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 80 (260 mg, 1.39 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.3 mL, 2.09 mmol), 메탄 술포닐 클로라이드 (0.16 mL, 2.09 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 10% NaHCO3 용액 (30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 81 (300 mg)을 농후한 시럽으로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4).
5-(4-(아지도메틸) 페닐) 피리미딘 (82)의 합성:
DMF (6 mL) 중 화합물 81 (300 mg, 조 물질)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 아지드화나트륨 (74 mg, 1.13 mmol)을 실온에서 교반하고; 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 82 (45 mg)를 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H).
(4-(피리미딘-5-일) 페닐) 메탄아민 (83)의 합성:
THF: H2O (9:1, 2 mL) 중 화합물 82 (40 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (74 mg, 0.28 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 83 (23 mg, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.27 (br s, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H).
실시예 19
[1, 1'-비페닐]-3-일메탄아민 히드로클로라이드 (86)의 합성:
Figure pct00054
tert-부틸 ([1, 1'-비페닐]-3-일메틸) 카르바메이트 (85)의 합성:
톨루엔: EtOH (4: 1, 25 mL) 중 tert-부틸 (3-브로모벤질) 카르바메이트 74 (1 g, 3.49 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 페닐보론산 84 (512 mg, 4.19 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 용액 (5 mL)을 실온에서 첨가하고 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (77 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-8% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 85 (600 mg, 60%)를 무색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
[1, 1'-비페닐]-3-일메탄아민 히드로클로라이드 (86)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 85 (600 mg, 2.12 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 86 (300 mg, 64%)을 연황색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.50 (br s, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 1H), 4.09 (br s, 2H).
실시예 20
4'-(아미노메틸)-N, N-디메틸-[1, 1'-비페닐]-4-아민 히드로클로라이드 (91)의 합성:
Figure pct00055
tert-부틸 ((4'-니트로-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (88)의 합성:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (10: 1, 22 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모벤질) 카르바메이트 64 (500 mg, 1.75 mmol)의 교반 용액에 (4-니트로페닐) 보론산 87 (321 mg, 1.92 mmol), 탄산나트륨 (557 mg, 5.25 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (202 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 실온에서 퍼징하고; 환류 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20-40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 88 (410 mg, 72%)을 연황색 고체로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H). LC-MS: 94.36%; 327.3 (M-1)+; (칼럼; X-셀렉트(X-select) CSH C-18 (150 x 3 mm, 2.5 μm); RT 4.38분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
tert-부틸 ((4'-아미노-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (89)의 합성:
EtOAc: MeOH (4: 1, 25 mL) 중 화합물 88 (400 mg, 1.22 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 10% Pd/C (100 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc: MeOH (1: 1, 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 89 (300 mg, 83%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc / 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); LC-MS: 98.73%; 298.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.00분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((4'-(디메틸아미노)-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (90)의 합성:
MeOH (20 mL) 중 화합물 89 (300 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 파라포름알데히드 (604 mg, 20.13 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (1.27 g, 20.13 mmol)를 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% EtOAc / 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 90 (300 mg, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc / 헥산 (Rf: 0.8); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.50 (dd, J = 13.2, 8.5 Hz, 4H), 7.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.40 (s, 9H); LC-MS: 98.91%; 327.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.32분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4'-(아미노메틸)-N, N-디메틸-[1, 1'-비페닐]-4-아민 히드로클로라이드 (91)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 90 (300 mg, 0.92 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 91 (300 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.51 (br s, 3H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42-7.19 (m, 2H), 4.04 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H); LC-MS: 85.63%; 226.6 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.25분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 21
(4'-플루오로-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (94)의 합성:
Figure pct00056
tert-부틸 ((4'-플루오로-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (93)의 합성:
톨루엔: EtOH의 혼합물 (4: 1, 12.5 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모벤질) 카르바메이트 64 (500 mg, 1.74 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 (4-플루오로페닐) 보론산 92 (257 mg, 1.83 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 용액 (2.5 mL)을 실온에서 첨가하고 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (38.4 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (2 x 50 mL)로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 정제하여 화합물 93 (400 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.67 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 4.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)
(4'-플루오로-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (94)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 93 (500 mg, 2.06 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (2.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL), n-펜탄 (2 x 5 mL)으로 세척하여 화합물 94 (200 mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (br s, 3H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (br s, 2H).
실시예 22
(4'-플루오로-[1, 1'-비페닐]-3-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (96)의 합성:
Figure pct00057
tert-부틸 ((4'-플루오로-[1, 1'-비페닐]-3-일) 메틸) 카르바메이트 (95)의 합성:
톨루엔: EtOH의 혼합물 (4: 1, 2.5 mL) 중 tert-부틸 (3-브로모벤질) 카르바메이트 74 (100 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (0.5 mL) 및 (4-플루오로페닐) 보론산 92 (58 mg, 0.41 mmol)를 실온에서 첨가하고 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (7.6 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-8% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 95 (100 mg, 95%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.67 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
(4'-플루오로-[1, 1'-비페닐]-3-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (96)의 합성:
CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 95 (130 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 96 (90 mg, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1); LC-MS: 98.27%; 201.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.76분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 23
4'-(아미노메틸)-[1, 1'-비페닐]-3-올 히드로클로라이드 (99)의 합성:
Figure pct00058
tert-부틸 ((3'-히드록시-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (98)의 합성:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 72.5 mL) 중 화합물 86 (500 mg, 1.74 mmol)의 교반 용액에 (3-히드록시페닐) 보론산 97 (290 mg, 2.10 mmol), 탄산나트륨 (505 mg, 4.76 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (202 mg, 0.17 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 98 (400 mg, 77%)을 연황색 오일로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.48 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
4'-(아미노메틸)-[1, 1'-비페닐]-3-올 히드로클로라이드 (99)의 합성:
CH2Cl2 (15 mL) 중 tert-부틸 ((3'-히드록시-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 98 (800 mg, 2.67 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (20 mL), n-펜탄 (20 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 99 (550 mg, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.55 (s, 1H), 8.30 (br s, 3H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H).
실시예 24
4'-(아미노메틸)-[1, 1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드 (102)의 합성:
Figure pct00059
tert-부틸 ((4'-히드록시-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (101)의 합성:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 10 mL) 중 화합물 64 (1 g, 3.49 mmol)의 교반 용액에 (4-히드록시페닐) 보론산 100 (580 mg, 4.19 mmol), 탄산나트륨 (741 mg, 6.99 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (404 mg, 0.34 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 101 (400 mg, 33%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.48 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
4'-(아미노메틸)-[1, 1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드 (102)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 101 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 102 (135 mg, 86%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.60 (s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H).
실시예 25
4'-((메틸아미노) 메틸)-[1, 1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드 (105)의 합성:
Figure pct00060
tert-부틸 (4-브로모벤질) (메틸) 카르바메이트 (103)의 합성:
DMF (6 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모벤질) 카르바메이트 64 (300 mg, 1.04 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 수소화나트륨 (60%, 50 mg, 2.09 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 여기에 메틸 아이오다이드 (0.19 mL, 3.14 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 103 (250 mg, 80%)을 무색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.38 (br s, 9H).
tert-부틸 ((4'-히드록시-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) (메틸) 카르바메이트 (104)의 합성:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 20 mL) 중 화합물 103 (250 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에 (4-히드록시페닐) 보론산 100 (115 mg, 0.83 mmol), 탄산나트륨 (265 mg, 2.50 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (94 mg, 0.083 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 104 (150 mg, 57%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 9.51 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.42 (br s, 9H).
4'-((메틸아미노) 메틸)-[1, 1'-비페닐]-4-올 히드로클로라이드 (105)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 104 (150 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL), 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 105 (100 mg, 84%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.63 (s, 1H), 9.13 (br s, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 26
4'-(아미노메틸)-2-클로로-[1, 1'-비페닐]-4-올 (109)의 합성:
Figure pct00061
2'-클로로-4'-히드록시-[1, 1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (108)의 합성:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 20 mL) 중 4-브로모-3-클로로페놀 106 (500 mg, 2.41 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 (4-시아노페닐) 보론산 107 (389 mg, 2.65 mmol), 탄산나트륨 (766 mg, 7.23 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (278 mg, 0.24 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 화합물을 10% 수산화나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 108 (340 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.15 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H).
4'-(아미노메틸)-2-클로로-[1, 1'-비페닐]-4-올 (109)의 합성:
MeOH (10 mL) 중 화합물 108 (300 mg, 1.31 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 수소화붕소나트륨 (247 mg, 6.55 mmol) 및 니켈 디클로라이드 6수화물 (31 mg, 0.13 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (30 mL)로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 10%MeOH/ CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수득된 화합물을 디에틸 에테르 (15 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 109 (200 mg, 66%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 2.5, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H). LC-MS: 95.17%; 233.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.61분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 27
4'-(아미노메틸)-2'-클로로-[1, 1'-비페닐]-4-올 (112)의 합성:
Figure pct00062
2-클로로-4'-히드록시-[1, 1'-비페닐]-4-카르보니트릴 (111)의 합성:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (3: 1, 10 mL) 중 4-브로모-3-클로로벤조니트릴 110 (200 mg, 0.93 mmol)의 교반 용액에 (4-히드록시페닐) 보론산 100 (141 mg, 1.02 mmol), 탄산나트륨 (295 mg, 2.79 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (107 mg, 0.09 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 111 (100 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
4'-(아미노메틸)-2'-클로로-[1, 1'-비페닐]-4-올 (112)의 합성:
MeOH (25 mL) 중 화합물 111 (400 mg, 1.74 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 수소화붕소나트륨 (331 mg, 8.77 mmol) 및 니켈 디클로라이드 6수화물 (41 mg, 0.17 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (30 mL)로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 112 (300 mg, 73%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.45 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.70 (br s, 2H).
실시예 28
(R)-4'-(1-아미노에틸)-[1, 1'-비페닐]-4-올 (114)의 합성:
Figure pct00063
(R)-4'-(1-아미노에틸)-[1, 1'-비페닐]-4-올 (114)의 합성:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 15 mL) 중 (R)-1-(4-브로모페닐) 에탄-1-아민 113 (500 mg, 2.50 mmol)의 교반 용액에 (4-히드록시페닐) 보론산 100 (414 mg, 3.00 mmol), 탄산나트륨 (927 mg, 8.75 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (288 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80-90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 114 (350 mg, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3); LC-MS: 47.11%; 451.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.64분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
실시예 29
(S)-4'-(1-아미노에틸)-[1, 1'-비페닐]-4-올 (116)의 합성:
Figure pct00064
(S)-4'-(1-아미노에틸)-[1,1'-비페닐]-4-올 (116)의 합성:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 6 mL) 중 (S)-1-(4-브로모페닐) 에탄-1-아민 115 (150 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 (4-히드록시페닐) 보론산 100 (124 mg, 0.90 mmol), 탄산나트륨 (278 mg, 2.62 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (86 mg, 0.075 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80-90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 116 (70 mg, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 9.56 (br s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (br s, 2H), 4.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 30
2-((4'-(아미노메틸)-[1, 1'-비페닐]-4-일) 옥시)-N, N-디메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드 (120)의 합성:
Figure pct00065
tert-부틸 ((4'-히드록시-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (117)의 합성:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 20 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모벤질) 카르바메이트 86 (2 g, 6.99 mmol)의 교반 용액에 (4-히드록시페닐) 보론산 100 (1.15 g, 8.39 mmol), 탄산나트륨 (1.48 g, 13.98 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (808 mg, 0.70 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 117 (800 mg, 33%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.48 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
tert-부틸 ((4'-(2-(디메틸아미노) 에톡시)-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (119)의 합성:
THF (10 mL) 중 화합물 117 (400 mg, 1.33 mmol)에 불활성 분위기 하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (811 mg, 4.01 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (1 g, 4.01 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 2-(디메틸아미노) 에탄-1-올 118 (180 mg, 2.00 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 119 (300 mg, 60%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10 MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 5H), 7.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.40 (s, 9H); LC-MS: 93.71%; 371.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.03분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
2-((4'-(아미노메틸)-[1, 1'-비페닐]-4-일) 옥시)-N, N-디메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드 (120)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 119 (300 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (5 mL), 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 120 (250 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.49 (br s, 1H), 8.39 (br s, 3H), 7.67 (dd, J = 5.9, 8.5 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.52 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H); LC-MS: 99.61%; 271.3 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 3 mm, 2.5 μm); RT 2.28분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
실시예 31
tert-부틸 ((3'-히드록시-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (122)의 합성:
Figure pct00066
tert-부틸 ((3'-(2-(디메틸아미노) 에톡시)-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (121)의 합성:
THF (5 mL) 중 트리페닐 포스핀 (1.75 g, 6.68 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.35 g, 6.68 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 화합물 98 (400 mg, 1.33 mmol) 및 2-(디메틸아미노) 에탄-1-올 118 (178 mg, 2.00 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산-10% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 121 (300 mg, 조 물질)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); LC-MS: 60.86%; 371.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.75분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
2-((4'-(아미노메틸)-[1, 1'-비페닐]-3-일) 옥시)-N, N-디메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드 (122)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 121 (300 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL), 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 122 (300 mg, 92%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (br s, 3H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.1,1.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 2.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 32
3-(3-(아미노메틸) 벤질) 페놀 히드로클로라이드 (125)의 합성:
Figure pct00067
3-(3-히드록시벤질) 벤조니트릴 (124)의 합성:
THF: H2O (4: 1, 6 mL) 중 3-(브로모메틸) 벤조니트릴 123 (250 mg, 1.27 mmol)의 교반 용액에 (3-히드록시페닐) 보론산 97 (211 mg, 1.53 mmol) 및 탄산칼륨 (704 mg, 5.10 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (147 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80-90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc/ 헥산 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc / 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 124 (135 mg, 51%)를 농후한 시럽으로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc / 헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 3.91 (s, 2H).
3-(3-(아미노메틸) 벤질) 페놀 히드로클로라이드 (125)의 합성:
아세트산 (5 mL) 중 화합물 124 (125 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 10% Pd/C (30 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다.
상기 조 화합물에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (1.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 125 (115 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.33 (br s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.44-7.15 (m, 5H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.55 (m, 2H), 3.97 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.57 (s, 3H); LC-MS: 85.51%; 213.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.57분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 33
(3-(3-메톡시벤질) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (129)의 합성:
Figure pct00068
3-(3-메톡시벤질) 벤조니트릴 (128)의 합성:
THF: H2O (4: 1, 20 mL) 중 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 126 (1 g, 4.97 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.74 g, 19.90 mmol), (3-시아노페닐) 보론산 127 (877 mg, 5.97 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (363 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고 아르곤 분위기 하에 10분 동안 실온에서 퍼징하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 7% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 128 (610 mg, 55%)을 무색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.66 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91-6.74 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
(3-(3-메톡시벤질) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (129)의 합성:
아세트산 (15 mL) 중 3-(3-메톡시벤질) 벤조니트릴 128 (600 mg, 2.69 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 10% Pd/ C (200 mg, 건조)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 5% MeOH/ CH2Cl2 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다.
CH2Cl2 (5 mL) 중 용해된 상기 조 물질에 아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 20 mL), 펜탄 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 129 (520 mg, 74%)를 무색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.14 (br s, 3H), 7.38-7.16 (m, 6H), 6.91-6.69 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); LC-MS: 99.95%; 227.9 (M++1) (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.82분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 34
3-(4-메톡시벤질) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (132)의 합성:
Figure pct00069
3-(4-메톡시벤질) 벤조니트릴 (131)의 합성:
THF: H2O (4: 1, 20 mL) 중 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 130 (1 g, 6.41 mmol)의 교반 용액에 (3-시아노페닐) 보론산 127 (1.13 g, 7.69 mmol) 및 탄산칼륨 (3.53 g, 25.64 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (740 mg, 0.64 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80-90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc/ 헥산 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 7% EtOAc / 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 131 (650 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc / 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.17 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.3, 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 6H);
(3-(4-메톡시벤질) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (132)의 합성:
아세트산 (5 mL) 중 화합물 131 (150 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 10% Pd/C (50 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다.
불활성 분위기 하에 상기 조 화합물에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (1.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 132 (100 mg, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.00 (br s, 3H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); LC-MS: 79.31%; 227.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.80분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 35
(3-(3-메톡시페녹시) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (136)의 합성:
Figure pct00070
3-(3-메톡시페녹시) 벤조니트릴 (135) (SAP-MA1521-36)의 합성:
DMF (20 mL) 중 3-플루오로벤조니트릴 133 (1 g, 8.25 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 3-메톡시페놀 134 (1.02 g, 8.25 mmol), 탄산세슘 (4.0 g, 12.38 mmol)을 실온에서 첨가하고; 140℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 7-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 135 (850 mg, 46%)를 무색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.63- 7.54 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 2.7, 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.67 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 3.75 (s, 3H);
(3-(3-메톡시페녹시) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (136)의 합성: 아세트산 (15 mL) 중 화합물 135 (1 g, 4.46 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 10% Pd/C (300 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 50% MeOH/ CH2Cl2 (3 x 40 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 아민을 수득하였다.
CH2Cl2 (15 mL) 중 상기 조 아민에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수득된 조 물질을 디에틸에테르 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 136 (600 mg, 51%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.71 (br s, 3H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.78-6.67 (m, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); LC-MS: 96.34%; 229.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.77분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 36
(3-(4-메톡시페녹시)페닐) 메탄아민 (139)의 합성:
Figure pct00071
3-(4-메톡시페녹시) 벤조니트릴 (138)의 합성:
DMF (20 mL) 중 3-플루오로벤조니트릴 133 (1 g, 8.25 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 4-메톡시페놀 137 (1.02 g, 8.25 mmol), 탄산세슘 (4.0 g, 12.38 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 7-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 138 (850 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.56-7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H); LC-MS: 83.43%; 224.9 (M+); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.70분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(3-(4-메톡시페녹시) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (139)의 합성:
아세트산 (15 mL) 중 화합물 138 (700 mg, 3.12 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 10% Pd/C (250 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 50% MeOH/ CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 아민을 수득하였다.
CH2Cl2 (10 mL) 중 상기 조 아민에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수득된 조 물질을 EtOAc (10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 139 (400 mg, 48%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.13 (br s, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); LC-MS: 92.35%; 230.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.77분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 37
(3-((3-메톡시페닐) 티오) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (143)의 합성:
Figure pct00072
3-((3-메톡시페닐) 티오) 벤조니트릴 (142)의 합성: 1,4-디옥산 (25 mL) 중 3-브로모벤조니트릴 140 (1 g, 5.49 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 3-메톡시벤젠티올 141 (1.2 g, 8.24 mmol), 및 탄산세슘 (5.4 g, 16.49 mmol)을 실온에서 첨가하고 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 아이오딘화칼륨 (912 mg, 5.49 mmol), Pd2(dba)3 (251 mg, 0.27 mmol), Xantphos (222 mg, 0.38 mmol)를 실온에서 첨가하고; 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 142 (1.1 g, 85%)를 연황색 농후한 시럽으로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.49-7.43 (m, 3H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.05 - 6.88 (m, 3H), 3.80 (s, 3H);
(3-((3-메톡시페닐) 티오) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (143)의 합성: THF (5 mL) 중 화합물 142 (200 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 보란 디메틸 술피드 착물 (0.33 mL, 1.66 mmol)을 15분 동안 0℃에서 적가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 2시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
CH2Cl2 (10 mL) 중 상기 조 화합물 (200 mg)에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (3 x 25 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 143 (120 mg)을 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.44 (br s, 3H), 7.57 (br s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.84 (br s, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H).
실시예 38
(3-((4-메톡시페닐) 티오) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (146)의 합성:
Figure pct00073
3-((4-메톡시페닐) 티오) 벤조니트릴 (145)의 합성:
DMF (20 mL) 중 3-브로모벤조니트릴 140 (1 g, 5.49 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 탄산세슘 (5.40 g, 16.48 mmol), 4-메톡시벤젠티올 144 (769 mg, 5.49 mmol)를 실온에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 145 (230 mg, 17%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
(3-((4-메톡시페닐) 티오) 페닐) 메탄아민 히드로클로라이드 (146)의 합성:
THF (5 mL) 중 화합물 145 (230 mg, 0.95 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 보란 디메틸 술피드 착물 (0.4 mL, 1.90 mmol, 에테르 중 5.0 M 용액)을 5분 동안 0℃에서 적가하고; 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고; 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸에테르 (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 146 (170 mg, 63%)을 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.37 (br s, 3H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.06 (dt, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H); LC-MS: 93.31%; 245.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.85분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 39
화합물 제조
화합물 6과 유사한 산 (화합물 9, 14, 19, 22, 25)을 상기 언급한 바와 같이 합성하고, 상업적으로 입수가능한 아민, 또는 전형적 절차 A를 사용하여 제조된 아민을 사용하여 최종 생성물로 전환하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00074
전형적 절차 A:
DMF (5 mL) 중 화합물 6 (100 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 EDCI.HCl (95 mg, 0.55 mmol), HOBt (71 mg, 0.55 mmol), 아민 27 (81 mg, 0.44 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.05 mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 직접 진공 하에 건조시키거나 연화처리하거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
표 1
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Aa: DIPEA (5 당량); Ab: EDCI (2 당량), HOBt (2 당량);
실시예 40
N-(4-브로모벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (147): 공통의 중간체의 합성
Figure pct00094
N-(4-브로모벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (147)의 합성:
DMF (75 mL) 중 화합물 9 (4 g, 13.20 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 EDCI.HCl (4.8 g, 13.97 mmol), HOBt (3.6 g, 26.66 mmol), (4-브로모페닐) 메탄아민 85 (2.6 g, 13.97 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (7.3 mL, 39.60 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (400 mL)에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 톨루엔 (100 mL)을 사용하여 공비혼합하고, 20% EtOAc/ 헥산 (150 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 147 (5.8 g, 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.80 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H); LC-MS: 83.37%; 472.9 (M++2); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.43분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 41
N-(3-브로모벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b,f] [1,4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (148)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00095
N-(3-브로모벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (148)의 합성:
DMF (8 mL) 중 화합물 9 (300 mg, 0.99 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 EDCI.HCl (283 mg, 1.48 mmol), HOBt (200 mg, 1.48 mmol), (3-브로모페닐) 메탄아민 73 (202 mg, 1.08 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 1.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL), 디에틸에테르 (20 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 화합물 148 (350 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.33 (br s, 1H), 9.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.87 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H); LC-MS: 83.97%; 470.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.43분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 42
N-(4-브로모벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (149)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00096
N-(4-브로모벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (149)의 합성:
DMF (15 mL) 중 화합물 14 (2 g, 7.87 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 EDCI.HCl (2.85 g, 15.74 mmol), HOBt (2.12 g, 15.74 mmol), (4-브로모페닐) 메탄아민 85 (1.47 g, 7.87 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4.4 mL, 23.61 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (400 mL)에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 149 (3.2 g, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H); LC-MS: 97.04%; 423.4 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.48분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
실시예 43
상업적으로 입수가능한 보론산 및 보론산 유도체:
하기 보론산을 상업적 공급원으로부터 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 44
화합물 제조
공통의 중간체 147, 148 및 149를 상업적으로 입수가능한 커플링 시약, 또는 전형적 절차 B & C를 사용하여 제조된 커플링 시약을 사용하여 최종 생성물로 전환하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
전형적 절차 B:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 8 mL) 중 N-(4-브로모벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 147 (150 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (124 mg, 1.17 mmol), (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 150 (63 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0.039 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100-110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 직접 진공 하에 건조시키거나 연화처리하거나, 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
전형적 절차 C:
1, 4 디옥산: H2O (3: 1, 10 mL) 중 N-(4-브로모벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 147 (150 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (341 mg, 1.05 mmol), (1H-인다졸-5-일)보론산 153 (113 mg, 0.70 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 0.035 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 직접 진공 하에 건조시키거나 연화처리하거나, 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
표 2: 교차 커플링 반응을 사용한 합성:
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Ba: Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 반응 온도 90-100℃; Bb: Pd(PPh3)4 (0.1 당량), Na2CO3 (3.0 당량);
Bc: Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 반응을 밀봉된 튜브 내에서 수행함; Bd:Na2CO3 (4 당량); Be: Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 보론산 (1 당량), Na2CO3 (2 당량), 12 h 밀봉된 튜브; Bf: 반응을 밀봉된 튜브 내에서 수행함; Bg: DME: H2O (3: 1), Na2CO3 (3 당량), 보론산/에스테르 (1.2 당량), 반응을 밀봉된 튜브 내에서 수행함, 반응 온도 120℃, 16 h;
Ca: 반응 시간 12 h
실시예 45
482의 합성
Figure pct00104
11-옥소-N-(4-(4-((2, 2, 2-트리플루오로아세틸)-λ4-아자닐) 부톡시) 페네틸)-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (482)의 합성: MeOH (10 mL) 중 481 (80 mg, 0.12) (실험 기록은 이전에 공유함)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 Pd/ C (50 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL), n-펜탄 (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 482 (30 mg, 40%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.78 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.94-7.73 (m, 6H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82-1.63 (m, 5H); LC-MS: 94.31%; 494.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.86분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 95.03%; (칼럼; 조르박스(Zorbax) SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.69분. 0.05% TFA (Aq): 5% ACN; 1.0 mL; 희석제: ACN: H2O).
실시예 46
776의 합성
Figure pct00105
N-(4-(6-히드록시피리딘-3-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (776)의 합성:
DMF (2 mL) 중 N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (775) (75 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 염화리튬 (32 mg, 0.75 mmol), p-톨루엔술폰산 (2.5 mg, 0.14 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 7% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 776 (30 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.80 (br s, 1H), 11.51 (s, 1H), 9.29 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 5H), 7.66 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.47 (br d, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS: 96.06%; 486.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.95분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 94.53%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.41분. ACN + 5% 0.05% TFA (Aq): 0.05% TFA (Aq) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
실시예 47
652-A 및 652의 합성
Figure pct00106
tert-부틸 ((4'-시아노-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸) 카르바메이트 (155)의 합성
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 20 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모벤질) 카르바메이트 63 (1 g, 3.49 mmol)의 교반 용액에 (4-시아노페닐) 보론산 107 (616 mg, 4.19 mmol), 탄산나트륨 (741 mg, 6.98 mmol)을 첨가하고 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (404 mg, 0.34 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2 (2 x 40 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 155 (850 mg, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
4'-(아미노메틸)-[1, 1'-비페닐]-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (156)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 155 (650 mg, 2.10 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 15 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 156 (450 mg, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.52 (br s, 3H), 7.98-7.89 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.08 (br s, 2H).
N-((4'-시아노-[1, 1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (652-A)의 합성:
DMF (8 mL) 중 화합물 9 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 EDCI.HCl (190 mg, 0.99 mmol), HOBt (134 mg, 0.99 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.98 mmol) 및 화합물 156 (194 mg, 0.79 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 652-A (230 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.36 (br s, 1H), 9.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.83 (m, 8H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H); LC-MS: 98.68%; 494.7 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.54분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 98.25%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.28분. ACN: 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
N-((4'-(아미노메틸)-[1, 1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 히드로클로라이드 (652)의 합성:
아세트산 (10 mL) 중 화합물 652-A (100 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 10% Pd/C (50 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 40% MeOH/CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 2 N HCl을 사용하여 조 물질의 잔류물을 pH ~2로 조정하고, 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하여 화합물 652 (70 mg, 65%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.54 (s, 1H), 9.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (br s, 3H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 2H), 7.93-7.83 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 5.5 Hz, 2H); LC-MS: 97.74%; 498.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.88분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 97.49%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.31분. ACN: 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
실시예 48
765의 합성
Figure pct00107
N-((4'-카르바모일-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (765)의 합성:
EtOH (3 mL) 중 652-A (50 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 수성 암모니아 (1 mL, 1.01 mmol) 및 30% 수성 H2O2 (1 mL)를 10℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 765 (40 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.47 (br s, 1H), 9.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.93 (m, 5H), 7.93-7.83 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H); LC-MS: 98.19%; 512.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.12분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 98.43%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.64분. ACN + 5% 0.05% TFA (Aq): 0.05% TFA (Aq) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
실시예 49
676의 합성
Figure pct00108
N-((3'-카르밤이미도일-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 히드로클로라이드 (676) (SAP-MA1521-32)의 합성:
건조 THF (10 mL) 중 676-A (150 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 LiHMDS (THF 중 1 M 용액, 3.1 mL)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다.
상기 조 화합물에 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하였다. 수득된 고체를 30% CH2Cl2/ n-펜탄 (2 mL)으로 연화처리하여 676 (80 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.42-9.32 (m, 3H), 9.12 (s, 2H), 8.09-8.05 (m, 2H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.94-7.84 (m, 4H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H); LC-MS: 98.82%; 511.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.86분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 98.31%; (칼럼; 조르박스 SB-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.20분. ACN + 5% 0.05% TFA (Aq): 0.05% TFA (Aq) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
실시예 50
808의 합성:
Figure pct00109
N-(3-(3-히드록시벤질) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (808)의 합성:
CH2Cl2 (15 mL) 중 N-(3-(3-메톡시벤질) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (808-A) (180 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.16 mL, 1.75 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 10% NaHCO3 용액을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 MeOH (10 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 808 (70 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.26-9.21 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (dt J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H); LC-MS: 94.64%; 499.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.42분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 94.44%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.27분. 5% 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
실시예 51
809의 합성
Figure pct00110
N-(3-(4-히드록시벤질)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (809)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 N-(3-(4-메톡시벤질) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (809-A) (145 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.13 mL, 1.41 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% NaHCO3으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산 (10 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 809 (95 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.94-7.78 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H); LC-MS: 95.63%; 499.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.39분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 96.09%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.19분. ACN + 5% 0.05% TFA: 0.05% TFA + 5% ACN (Aq); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
실시예 52
810의 합성
Figure pct00111
N-(3-(3-히드록시페녹시) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (810)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 N-(3-(3-메톡시페녹시) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (810-A) (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.08 mL, 0.77 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 (100-200 메쉬) 크로마토그래피를 통해 정제하여 810 (30 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 9.28 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 2H), 7.93-7.78 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS: 95.93%; 501.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.38분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 94.99%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.15분. 5% 0.05% TFA + 5% ACN (Aq): ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물)
실시예 53
811의 합성
Figure pct00112
N-(3-(4-히드록시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (811)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 N-(3-(4-메톡시페녹시) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (811-A) (100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.094 mL, 0.97 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 (100-200 메쉬) 크로마토그래피를 통해 정제하고 N-메틸 피롤리디논: H2O (10: 1, 22 mL)을 사용한 침전에 의해 추가로 정제하고; 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 811 (70 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 9.40-9.28 (m, 1H), 9.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 3H), 6.79- 6.71 (m, 3H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H); LC-MS: 98.91%; 501.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.31분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 94.32%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.84분. ACN + 5% 0.05% TFA 0.05% TFA + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물)
실시예 54
812의 합성
Figure pct00113
N-(3-((3-히드록시페닐) 티오) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (812)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 N-(3-((3-메톡시페닐) 티오) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (812-A) (100 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.03 mL, 0.37 mmol)을 0-5℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (5 mL)로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 ~7로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 수득된 고체를 N-메틸 피롤리딘: 포화 NaHCO3 (1: 10, 22 mL)을 사용한 침전에 의해 정제하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 812 (50 mg, 52%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.08-7.76 (m, 7H), 7.37-7.06 (m, 5H), 6.76-6.58 (m, 3H), 4.44 (d, J = 5.0 Hz, 2H); LC-MS: 96.45%; 517.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.48분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 96.82%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.60분. ACN: 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
실시예 55
726의 합성
Figure pct00114
N-((4'-(아미노메틸)-[1, 1'-비페닐]-4-일) 메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (726)의 합성:
아세트산 (10 mL) 중 726-A (150 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 10% Pd/C (50% 습윤, 50 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 50% MeOH/ CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 MeOH (5 mL), EtOAc (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 726 (25 mg, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.62 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.87-7.77 (m, 1.H), 7.84-7.50 (m, 7H), 7.48-7.27 (m, 7H), 4.48 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.74 (br s, 2H); LC-MS: 99.71%; 450.3 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.88분. 0.025% 수성 TFA+ 5% ACN: ACN +5% 0.025% Aq TFA, 1.2 mL/분). HPLC (순도): 97.42%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.42분. ACN + 5% 0.05% TFA (Aq): 0.05% TFA (Aq) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
실시예 56
741의 합성
Figure pct00115
N-(3-(4-히드록시벤질) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (741)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 741-A (150 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (405 mg, 1.61 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산으로 연화처리하여 741 (115 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H); LC-MS: 95.40%; 451.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.40분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 95.12%; (칼럼; 조르박스 SB-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.82분. ACN + 5% 0.05% TFA (Aq): 0.05% TFA (Aq) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
실시예 57
744의 합성
Figure pct00116
N-(3-(3-히드록시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (744)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 N-(3-(3-메톡시페녹시) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (744-A) (100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.1 mL, 1.07 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL)로 연화처리하였다. 수득된 고체를 침전에 의해 N-메틸 피롤리딘: H2O (1: 10, 22 mL)를 사용하여 정제하여 744 (55 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H); LC-MS: 96.19%; 453.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.40분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 95.17%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.01분. ACN + 5% 0.05% TFA (Aq): 0.05% TFA (Aq) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
실시예 58
745의 합성
Figure pct00117
N-(3-(4-히드록시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (745)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 N-(3-(4-메톡시페녹시) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (745-A) (100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.1 mL, 1.07 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH3CN (5 mL), MeOH (5 mL), EtOAc (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 3% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다. 수득된 고체를 N-메틸 피롤리딘: H2O (1: 10, 22 mL)를 사용한 침전에 의해 정제하여 745 (30 mg, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2H); LC-MS: 98.69%; 453.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.36분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 98.22%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.79분. ACN + 5% 0.05% TFA (Aq): 0.05% TFA (Aq) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
실시예 59
742의 합성
Figure pct00118
N-(3-((3-히드록시페닐) 티오) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (742)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 N-(3-((3-메톡시페닐) 티오) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 742-A (80 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.07 mL, 0.82 mmol)을 0℃에서 적가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 ~4로 조정하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 742 (52 mg, 67%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.04 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m, 3H), 7.46-7.06 (m, 8H), 6.75-6.54 (m, 3H), 4.43 (br d, J = 5.4 Hz, 2H); LC-MS: 97.83%; 469.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.49분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 95.35%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.15분. ACN + 5% 0.05% TFA (Aq): 0.05% TFA (Aq) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
실시예 60
743의 합성
Figure pct00119
N-(3-((4-히드록시페닐) 티오) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (743)의 합성:
CH2Cl2 (15 mL) 중 743-A (70 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.06 mL, 0.72 mmol)을 0℃에서 적가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 10% NaHCO3 용액 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 743 (50 mg, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.99 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H); LC-MS: 97.78%; 469.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.47분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 97.06%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.68분. ACN + 5% 0.05% TFA (Aq): 0.05% TFA (Aq) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
실시예 61
813의 합성:
Figure pct00120
N-(3-((4-메톡시페닐)티오)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b,f] [1,4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (813-A):
DMF (8 mL) 중 화합물 9 (150 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 EDCI.HCl (190 mg, 0.99 mmol), HOBt (134 mg, 0.99 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.98 mmol) 및 화합물 146 (194 mg, 0.79 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 조 813-A (100 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4); LC-MS: 74.72%; 531.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.66분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
N-(3-((4-메톡시페닐) 티오) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (813)의 합성:
CH2Cl2 (10 mL) 중 N-(3-((4-메톡시페닐) 티오) 벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (813-A) (100 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.09 mL, 0.94 mmol)을 0-5℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 813 (38 mg, 39%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H); LC-MS: 99.37%; 517.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.45분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); HPLC (순도): 98.65%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.50분. 5% 0.05% TFA+ 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
실시예 62
475의 합성:
Figure pct00121
tert-부틸 (4-브로모페네틸) 카르바메이트 (158)의 합성:
CH2Cl2 (5 mL) 중 2-(4-브로모페닐) 에탄-1-아민 157 (500 mg, 2.50 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 Boc-무수물 (594 mg, 2.75 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (1 mL, 7.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-8% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 158 (500 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
tert-부틸 (4-((트리메틸실릴) 에티닐) 페네틸) 카르바메이트 (159)의 합성:
DMF (10 mL) 중 화합물 158 (500 mg, 1.66 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 에티닐트리메틸실란 (1.8 mL, 16.66 mmol), 트리에틸 아민 (2.32 mL, 16.66 mmol)을 첨가하고 아르곤 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)2Cl2 (118 mg, 0.16 mmol), 아이오딘화구리 (33 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고 아르곤 하에 15분 동안 퍼징하고; 70℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 159 (500 mg, 95%)를 갈색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.23 (s, 9H).
tert-부틸 (4-에티닐페네틸) 카르바메이트 (160)의 합성:
THF (5 mL) 중 화합물 159 (500 mg, 1.70 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 THF (3 mL) 중 TBAF (2.08 mL, 2.08 mmol)를 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 5-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 160 (450 mg, 95%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
tert-부틸 (4-(1-벤질-1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 페네틸) 카르바메이트 (161)의 합성:
MeOH: DMF (1: 1, 20 mL) 중 화합물 160 (200 mg, 0.82 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 (아지도메틸) 벤젠 68 (410 mg, 3.06 mmol), 아이오딘화구리 (202 mg, 1.02 mmol)를 실온에서 첨가하고; 환류 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 161 (200 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
2-(4-(1-벤질-1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 페닐) 에탄-1-아민 (162)의 합성:
CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 161 (190 mg, 0.50 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 트리플루오로 아세트산 (1 mL)을 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하고 화합물 162 (180 mg, 조 물질)를 암갈색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TLC: 100% EtOAc (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.76 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 6H), 5.64 (s, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
N-(4-(1-벤질-1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 페네틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (163)의 합성:
DMF (10 mL) 중 화합물 162 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 EDCI. HCl (189 mg, 0.98 mmol), HOBt (189 mg, 0.98 mmol), 화합물 9 (297 mg, 0.79 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.35 mL, 1.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 희석하고 물 (50 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 2% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 163 (180 mg, 49%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.46 (br s, 1H), 8.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
N-(4-(1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일) 페네틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (475)의 합성:
DMSO (10 mL) 중 화합물 163 (180 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 칼륨 3급 부톡시드 (THF 중 1 M, 2.5 mL, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소 분위기 (풍선 압력) 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 2% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 동결건조시키고 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 여과하고, n-펜탄 (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 475 (20 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.91 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H), 8.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H); LC-MS: 96.04%; 473.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.01분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분). HPLC (순도): 95.54%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.59분. ACN: 0.05% TFA (Aq); 1.0 mL/분).
실시예 63: AD38 세포에서의 바이러스 생성 및 AD38 세포의 생존율에 대한 화합물의 활성을 측정하는 검정
"성장 배지" (DMEM/F12 (1:1) (cat# SH30023.01, 하이클론(Hyclone), 1X Pen/스텝 (cat#: 30-002-CL, 미디어테크, 인크(Mediatech, Inc)), 10% FBS (cat#: 101, 티슈 컬쳐 바이올로직스(Tissue Culture Biologics)), 250 ㎍/mL G418 (cat#: 30-234-CR, 미디어테크, 인크), 1 ㎍/mL 테트라시클린 (cat#: T3325, 테크노바(Teknova)))가 담긴 175 ㎝ 플라스크 중에서 성장한 AD38 세포는 0.25% 트립신을 사용하여 분리하였다. 그 후, 무-테트라시클린 "처리 배지" (15 mL DMEM/F12 (1:1) (cat# SH30023.01, 하이클론, 1x Pen/스텝 (cat#: 30-002-CL, 미디어테크, 인크)를 Tet-시스템 승인된 2% FBS (cat#: 631106, 클론테크(Clontech))와 함께 첨가하여 혼합하고, 1300 rpm에서 5분 동안 회전시켰다. 그 후, 펠릿화한 세포를 50 mL의 1X PBS로 2회 및 10 mL 처리 배지로 1회 재현탁/세척하였다. 그 후, AD38 세포를 10 mL의 처리 배지로 재현탁시키고, 계수하였다. 콜라겐 코팅된 96-웰 NUNC 마이크로타이터 플레이트의 웰에 180 μL의 처리 배지 중 50,000/웰로 씨딩하고, 10% DMSO (대조용) 또는 10% DMSO 중의 화합물의 10X 용액을 갖는 20 μL의 처리 배지를 첨가하였다. 플레이트를 6 일 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
바이러스 로드 생산은 코어 서열의 정량적 PCR에 의하여 검정하였다. 간략하게, 5 μL의 정제된 상청액을 퀀타 바이오사이언시스(Quanta Biosciences) 퍼펙트라(PerfeCTa)® qPCR 터프믹스(Toughmix)® 중의 정방향 프라이머 HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3', 역방향 프라이머 HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3' 및 형광 타크맨(TaqMan)™ 프로브 HBV-프로브 5'-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ -3'를 함유한 PCR 반응 혼합물에 첨가하고, 후속적으로 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) VIIA7에 20 μL의 최종 부피로 첨가하였다. PCR 혼합물을 45℃에서 5분 동안 인큐베이션한 후, 95℃에서 10분 동안에 이어서 95℃에서 10초 및 60℃에서 20초의 40회 사이클로 인큐베이션하였다. 바이러스 로드는 비이아(ViiA)™ 7 소프트웨어를 사용하여 공지의 표준에 대하여 정량화하였다. 처리된 세포를 갖는 웰로부터 상청액 중의 바이러스 로드를 DMSO 대조군 웰로부터의 상청액 중의 바이러스 로드에 대하여 비교하였다 (플레이트 당 ≥ 3).
화합물 처리 기간의 종료시에 세포 생존율을 프로메가(Promega) 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 프로토콜을 사용하여 평가하였다. 모든 상청액을 앞서 처리한 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 제거하고, 50 μL 무-테트라시클린 처리 배지 (DMEM/F12 (1:1), 1x Pen/스텝 (cat#: 30-002-CL, 미디어테크, 인크)를 Tet-시스템 승인된 2% FBS (cat#: 631106, 클론테크) 및 1% DMSO와 함께 다시 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 또 다른 50 μL의 셀타이터-글로 시약 용액 (프로메가, G7573)을 실온에서 첨가하고, 내용물을 2분 동안 궤도 진탕기에서 혼합하여 세포 용해를 유발하였다. 이어서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시켰다. 발광을 웰당 0.2초 동안 테칸(Tecan) 다중모드 플레이트리더 (인피니트(Infinite) M1000 프로) 상에서 기록하였다. 각각의 웰로부터 발광 신호를 그의 비처리 (DMSO) 대조군 웰에 대하여 정규화시켰다. 표 3의 모든 결과를 퍼센트 생존율로 보고하였다 (대조군은 100%임).
표 3 - 화합물 및 생물학적 활성
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
참조로 포함
이하에 열거된 그러한 항목들을 포함한, 본원에서 언급된 모든 간행물 및 특허는, 마치 각각 개별적인 간행물 및 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 본원의 임의의 정의를 비롯하여 본원이 우선할 것이다.
등가물
본 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적인 것은 아니다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서의 검토 시에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께 참조하고, 본 명세서를 이러한 변형과 함께 참조함으로써 결정되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 발명의 설명 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.

Claims (23)

  1. 하기로 나타내어지는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00125

    여기서
    Y는 S(O)y, C=O, C(R11)2, NRY 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 y는 0, 1 또는 2이고; R11은 H 또는 C1-6알킬이고, RY는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 부틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RY가 H가 아닌 경우, 히드록실로 임의로 치환될 수 있고;
    RZ는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rm' 및 Rm은 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬 (할로겐 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21은 각 경우에 H, 할로겐 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    R22는 각 경우에 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", X2-페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 (R73으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'는 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고;
    R"은 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 4-7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R63은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 헤테로사이클 (할로겐 또는 NR'R'로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴, 페닐, 벤질, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), X2-R69로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R69는 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 헤테로사이클 (할로겐 또는 NR'R'로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴, 페닐, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임), O, CH2 또는 NR'로부터 선택되고;
    여기서 각 경우에, C1-6알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Y는 S(O)y인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, y는 1 또는 2인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, y는 0인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y는 NH인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 각 경우에 NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", X2-페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w, (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R22는 X2-페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 (R73으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 -X2-페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 페닐 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 (R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 (R73으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 나타내어지는 화합물.
    Figure pct00126

    여기서 R21은 각 경우에 H, 할로겐 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  13. 제11항에 있어서, 하기로 나타내어지는 화합물.
    Figure pct00127

    여기서 R21은 각 경우에 H, 할로겐 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  14. 제11항에 있어서, 하기로 나타내어지는 화합물.
    Figure pct00128

    여기서 X2는 O, CH2 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21은 각 경우에 H, 할로겐 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 나타내어지며,
    Figure pct00129

    여기서 각각의 R22는 R63으로 나타내어지는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R63은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -C1-6알킬-OH, -C(O)-O-C1-6알킬, -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임) 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임) 및 X2-C1-6알킬렌-R69로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R63은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬-OH, C1-6알킬-NR'R", -O-C1-6알킬-NR'R", -C1-6알킬-OH, -C(O)-NR'R", C1-6알콕시, 카르복시, NR'R" 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    11-옥소-N-(4-(피리미딘-5-일)벤질)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드,
    N-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    (R)-N-(1-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    (S)-N-(1-(4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-N-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-(3-메톡시벤질)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-(4-메톡시벤질)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-(3-메톡시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-(4-메톡시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-((3-메톡시페닐)티오)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((2'-클로로-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-((2-클로로-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-((3'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-(3-히드록시벤질)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-(4-메톡시벤질)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-(3-메톡시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-(4-메톡시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-((3-메톡시페닐)티오)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-((4-메톡시페닐)티오)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-((3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(4-(1H-인돌-5-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(4-(1H-인다졸-5-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((3'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-((4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-((3'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-((4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(4-(1H-인돌-5-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(4-(6-히드록시피리딘-3-일)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((4'-(아미노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 히드로클로라이드 염,
    N-((4'-카르바모일-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((3'-카르밤이미도일-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 히드로클로라이드 염,
    N-(3-(3-히드록시벤질)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-(4-히드록시벤질)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-(3-히드록시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-(4-히드록시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(3-((3-히드록시페닐)티오)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-((4'-(아미노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-(4-히드록시벤질)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-(3-히드록시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-(4-히드록시페녹시)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-((3-히드록시페닐)티오)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-((4-히드록시페닐)티오)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드,
    N-(3-((4-히드록시페닐)티오)벤질)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드,
    N-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페네틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 제약상 허용되는 조성물.
  20. 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물로부터 선택된 제1 화합물을 투여하고, 임의로 1종 이상의 추가의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물의 소정량을 투여하고, 또 다른 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항으로부터 선택된 제1 화합물, 및 각각 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터, HBF 바이러스 폴리머라제 간섭 뉴클레오시드, 바이러스 진입 억제제, HBsAg 분비 억제제, 뉴클레오캡시드 형성의 교란물질, cccDNA 형성 억제제, 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체, HBc 지정 트랜스바디, RNAi 표적 HBV RNA, 면역자극제, TLR-7/9 효능제, 시클로필린 억제제, HBV 백신, SMAC 모방체, 후성적 조정제, 키나제 억제제 및 STING 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 다른 HBV제를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법.
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