CN108347942B - 乙型肝炎核心蛋白调节剂 - Google Patents

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Abstract

本公开在一些方面提供了针对乙型肝炎病毒Cp具有变构效应器性质的化合物。本文中还提供了治疗病毒感染如乙型肝炎的方法，其包括向需要的患者给药公开的化合物。

Description

乙型肝炎核心蛋白调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年9月15日提交的美国临时申请62/218,815的优先权，其全部内容通过引用并入本申请。
背景技术
乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并增加肝硬化和肝癌(肝细胞癌)的风险。在全世界范围内，大约20亿人已感染了HBV，约3.6亿人是慢性感染的，且每年HBV感染导致超过50万人的死亡(2009；WHO，2009)。HBV可通过体液传播：母婴传播、性传播和通过血液制品传播。HBV阳性母亲所生的孩子也可能被感染，除非在出生时注射疫苗。
所述病毒颗粒由布满表面蛋白(HBsAg)的脂质外膜组成，所述表面蛋白围绕该病毒核心。所述核心由120个核心蛋白(Cp)二聚体构成的蛋白质外壳(或衣壳)所组成，所述核心本身含有该松环DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在被感染的细胞中，所述基因组被发现为宿主细胞核中的共价闭环DNA(cccDNA)。所述cccDNA是病毒RNA的模板并因此是病毒蛋白的模板。在细胞质中，Cp聚集在全长病毒RNA的复合物(即所谓的前基因组RNA(或pgRNA))和病毒聚合酶(P)周围。组装后，P在该衣壳范围内将所述pgRNA反向转录成rcDNA，从而生成DNA-填充的病毒核心。为了方便起见，我们基于衣壳组装和pgRNA-包装划分该组装过程。该事件之前的步骤为“上游”；RNA-包装之后的步骤为“下游”。
目前，慢性HBV主要用核苷(酸)类似物(例如恩替卡韦)治疗，当患者保持治疗时，所述类似物抑制病毒，但无法消除感染，即使是经过许多年的治疗。一旦患者开始服用核苷酸类似物，大多数患者必须持续服用或面临病毒复发的致命性免疫响应的可能性的危险。此外，核苷(酸)疗法可能导致抗病毒药物耐受的出现(Deres和Rubsamen-Waigmann，1999；Tennant等人，1998；Zhang等人，2003)，且在罕见的患者中报道了不良事件(Ayoub和Keeffe，2011)。
FDA唯一批准的替代核苷(酸)类似物的是用干扰素α或聚乙二醇干扰素α的治疗。不幸的是，干扰素α的不良事件发生率和概况可能会导致耐受性差，且许多患者不能完成治疗。此外，仅有一小部分的患者被认为适合干扰素疗法，因为仅有一小部分患者可能对干扰素疗法的疗程具有持续的临床响应。因此，基于干扰素的疗法仅用于全部选出进行治疗的确诊患者中的一小部分。
因此，目前HBV治疗的范围从姑息疗法到观察等待(watchful waiting)。核苷(酸)类似物抑制病毒产生、治疗症状、但保留完整的感染。干扰素α具有严重的副作用且在患者中耐受性差，并且由于有限的治疗策略仅在一小部分的患者中成功。明确持续地需要针对HBV感染的更有效的治疗。
发明内容
本文提供了可具有例如下文所述的那些性质的化合物，其中所述化合物在一些实施方案中可表示为：
Figure GDA0002611882560000021
其中
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rm、Rm’、R21、R22、RZ、Y和q如本文所定义。本文还提供了治疗病毒感染(例如乙型肝炎)的方法，其包括向患者给药所公开的化合物。
例如，本公开部分涉及具有针对乙型肝炎病毒Cp的变构效应器性质的化合物，所述Cp被发现为二聚体、多聚体的蛋白以及作为所述HBV核心的蛋白质外壳。不受理论的束缚，所公开化合物可最终靶向病毒核心蛋白的多聚化，所述核心蛋白对HBV感染而言是关键的，其中所述核心蛋白多聚成壳或衣壳，和/或所公开化合物可例如，最终靶向病毒核心蛋白与其他大分子(例如宿主或病毒核酸、宿主蛋白或其它病毒蛋白)的相互作用。例如，所公开化合物可在一些实施方案中被认为是CpAM--核心蛋白变构调节剂。CpAM与核心蛋白的相互作用可变构地倾向于Cp二聚体的组装活性形式并导致病毒衣壳在不恰当的时间或地点组装或导致非标准的亚基间相互作用，所有这些都引起有缺陷的衣壳。相比于衣壳或其他多聚形式，CpAM可通过改变可作为二聚体的Cp的浓度或性质来额外地或替代地影响衣壳“上游”的组装步骤。所公开化合物或CpAM，在一些实施方案中，可显著影响病毒上游功能的组装，例如调控cccDNA转录、RNA稳定性和/或蛋白-蛋白相互作用。
具体实施方式
本发明的特征和其他细节现将更加具体地描述。在本发明进一步描述之前，说明书、实施例和所附权利要求中所用的具体术语汇总在此处。这些定义应在本公开其余部分和本领域技术人员所理解的基础上进行阅读。除非另外提及，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义。
定义
如本文所预期的，除非上下文中明确说明，否则术语“一”和“一个(种)”包括单数和复数指代。例如，术语“一个组装效应器”可包括一个或多个这种效应器。
本文所用术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。示例性的烷基包括，但不限于，1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，其在本文中分别被称为C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基。示例性的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
本文所用术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性的烯基包括，但不限于，2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称为C2-6烯基和C3-4烯基。示例性的烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
本文所用术语“烷氧基”是指连有氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括，但不限于，1-6或2-6个碳原子的烷氧基，其在本文中分别被称作C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文所用术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的不饱和直链或支链烃。示例性的炔基包括，但不限于，2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称作C2-6炔基和C3-6炔基。示例性的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
本文所用术语“环烷基”或“碳环基”是指饱和的或部分不饱和的烃，例如，含3-6或4-6个碳，其在本文中分别被称作C3-6环烷基或C4-6环烷基。示例性的环烷基包括，但不限于，环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。
本文所用术语“卤”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本文所用术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指含有一个或多个杂原子(例如一至三个杂原子，例如氮、氧和硫)的单环芳族5-6元环系统。如果可能，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。
术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的且是指饱和的或部分不饱和的4-7元环结构，其环结构包含一个或三个杂原子，例如氮、氧和硫。如果可能，杂环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。
本文所用术语“羟基(hydroxy和hydroxyl)是指基团–OH。
本文所用“治疗”包括减轻、预防、逆转、改善或控制病状、疾病、障碍、病程、病症或事件，包括病毒感染。在该上下文中，术语“治疗”进一步被理解为包括使用药物来抑制、阻断、逆转、限制或控制病毒感染的进程。
本文所用术语“药物组合物”是指包含至少一种药物化合物和任选的药学上可接受的载体的物质的组合物。
本文所用术语“药物化合物”或“药物”是指游离化合物、其治疗上合适的盐、溶剂合物例如水合物、所述化合物或其盐的特定晶型或所述化合物的治疗上合适的前药。
“药学上或药理学上可接受的”包括分子实体和组合物，适当时当将其给药至动物或人时不产生不良、过敏或其他不利反应。对于人给药，制剂应满足FDA的生物制品办公室标准(FDA Office of Biologics standards)要求的无菌、致热原性以及一般安全性和纯度标准。
本文所用术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用相容的任意和所有溶剂、分散介质、包衣剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上活性物质的这种介质和试剂的使用是本领域熟知的。该组合物还可含有其他活性化合物，所述其他活性化合物提供补充的、额外的或增强的治疗功能。
本公开化合物可含有一个或多个手性中心且因此，以立体异构体存在。当术语“立体异构体”在本文中使用时，其由所有的对映体或非对映体组成。这些化合物可用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，其取决于手性碳原子周围的取代基的构型，但是本领域技术人员将理解，结构可隐含地表示手性中心。本发明包括这些化合物及其混合物的各种立体异构体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可指定为“(±)”，但是本领域技术人员将理解，结构可隐含地表示手性中心。
本公开化合物可含有一个或多个双键并因此，由于碳-碳双键周围的取代基的排列而以几何异构体存在。符号
Figure GDA0002611882560000051
表示键，其可为本文所述的单键、双键或叁键。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外提及，否则描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体。碳-碳双键周围的取代基可替代地被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在该双键的同一侧而“反式”表示取代基在该双键的相对侧。
本公开的化合物可含有碳环或杂环并因此，由于该环周围的取代基的排列而以几何异构体存在。碳环或杂环周围取代基的排列被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外提及，否则描绘碳环或杂环的结构包括“Z”和“E”异构体。碳环或杂环周围的取代基也可被称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示取代基在该环平面的同一侧而术语“反式”表示取代基在该环平面的相对侧。其中取代基既在该环平面同一侧也在该环平面相对侧排列的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
本发明化合物的单一对映体和非对映体可由含有不对称或手性中心的市售可得的起始原料进行合成性制备或通过制备外消旋混合物然后用本领域技术人员熟知的拆分方法进行合成性制备。这些拆分方法通过以下举例说明：(1)对映体混合物与手性助剂的连接、通过重结晶或色谱法对所得非对映体混合物的分离以及光学纯的产物从助剂中的释放，(2)采用光学活性拆分剂的盐形成，(3)光学对映体混合物在手性液相色谱柱上的直接分离，或(4)使用立体选择性的化学或酶试剂的动力学拆分。外消旋混合物还可通过公知方法(例如手性液相色谱或将所述化合物在手性溶剂中结晶)被拆分成它们的组分对映体。立体选择性合成、其中单一反应物在形成新的立体中心的过程中或在预先存在的一个立体异构体的转化过程中形成立体异构体的不等混合物的化学或酶反应，是本领域熟知的。立体选择性合成既包括对映选择性转换也包括非对映选择性转换，且可能涉及手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno，Classics in Stereoselective Synthesis，Wiley-VCH：Weinheim，2009。
本文公开的化合物可以含药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂合物以及非溶剂合物形式存在，且其预期本发明包括溶剂合物和非溶剂合物形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所述化合物是单一多晶型物。在另一实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一实施方案中，所述化合物为结晶形式。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所提及的那些是相同的，除了一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本发明化合物可具有一个或多个被氘替代的H原子。
一些同位素标记的公开化合物(例如，用3H和14C标记的那些)被用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于它们易于制备和检测，因此是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘(即，2H)取代可由于较大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)而提供一些治疗益处并因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可通过以下与本文实施例所公开的那些类似的步骤进行制备，其用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
术语“治疗上合适的盐”是指药物化合物的盐或两性离子，所述药物化合物是水溶性或油溶性的或可分散的、适用于治疗障碍和对它们预期的用途有效。所述盐可例如，在化合物的最终分离和纯化过程中制备或单独地将该化合物的氨基与合适的酸反应来制备。例如，化合物可溶于合适的溶剂中，例如但不限于甲醇和水，并用至少一当量的酸，例如盐酸进行处理。所得的盐可通过过滤和减压干燥析出并分离。或者，所述溶剂和过量的酸可被减压除去以提供盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基也可被烷基氯化物、烷基溴化物和烷基碘化物(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂酰基等的氯化物、溴化物和碘化物)季胺化。
碱加成盐可，例如，在药物化合物最终的分离和纯化过程中，通过羧基与合适的碱(例如氢氧化物、金属离子(例如锂、钠、钾、钙、镁或铝)的碳酸盐或碳酸氢盐或有机伯胺、仲胺或叔胺)的反应进行制备。季胺盐可衍生自，例如，甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和N,N'-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
术语“治疗上合适的前药”是指适用于与受试者的组织接触且有效地用于它们所预期的用途的那些前药或两性离子。术语“前药”是指在体内转化成药物化合物(例如，通过在血液中的水解作用)的化合物。术语“前药”是指含有，但不限于，被称为“治疗上合适的酯”的取代基的化合物。术语“治疗上合适的酯”是指附于母体分子的可用碳原子上的烷氧基羰基。更具体地，“治疗上合适的酯”是指附于母体分子的一个或多个可用的芳基、环烷基和/或杂环基上的烷氧基羰基。含有治疗上合适的酯的化合物是一个举例，但不旨在限制称作前药的化合物的范围。前药酯基的实例包括特戊酰基氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其他这种基团。前药酯基的其他实例见于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷，和Edward B.Roche，编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，将二者并入本文作为参考。
本文所用术语“药学上有效量”和“有效量”是指当根据所需治疗方案进行给药时将产生所需治疗效果或响应的药物制剂的量。US2011/0144086描述了作为抗疟疾“疟原虫表面阴离子通道的抑制剂”的一些二苯并硫杂氮杂
Figure GDA0002611882560000082
类分子(DBT)的用途。但是，DBT分子作为抗病毒的研究尚未见报道。
在一个实施方案中，本文提供由下式表示的化合物：
Figure GDA0002611882560000081
其中
Y选自S(O)y、C＝O、C(R11)2、NRY和O，其中y为0、1，或者2；R11为H或者C1-6烷基，RY选自H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丁基、苯基和苄基，其中RY在不为H时可任选被羟基取代；
RZ选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
Rm’和Rm各自独立地选自H和C1-6烷基(任选被一个、两个或者三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素和羟基)；
R21在每次出现时选自H、卤素和C1-6烷基；
q为0、1，或者2；
R22在每次出现时选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、X2-苯基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)、苯基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)、5-6元单环杂芳基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)、9-10元二环杂芳基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)，和-NR’-S(O)w(其中w为0、1或者2)；
R’在每次出现时独立地选自H、甲基、乙基，和丙基；
R”在每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)-甲基和-C(O)-乙基，或者R’和R”与它们所连接的氮可一起形成4-7元杂环；
基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每个在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基，和NR’R”；
R63在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、杂环(任选被卤素或者NR’R’取代)、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基、苯基、苄基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、X2-R69；
R69选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、杂环(任选被卤素或者NR’R’取代)、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基、苯基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)，和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)；
X2选自S(O)w(其中w为0、1，或者2)、O、CH2，或者NR’；
其中在每次出现时，C1-6烷基可任选取代有一个、两个、三个或者更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)，和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)；C1-6烷氧基可任选取代有一个、两个、三个或者更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)，和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)；
例如，在一些实施方案中，Y为S(O)y。在一些实施方案中，Y为NH。在一些实施方案中，y为1或者2。在一些实施方案中，y为0。在一些实施方案中，q为0。
例如，在一些实施方案中，R22在每次出现时选自NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、X2-苯基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)、苯基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)，和-NR’-S(O)w(其中w为0、1或者2)。
例如，在一些实施方案中，R22选自X2-苯基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)、苯基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)、5-6元单环杂芳基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)，和9-10元二环杂芳基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)。
例如，在一些实施方案中，一个R22为X2-苯基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)。在一些实施方案中，一个R22为苯基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)。在一些实施方案中，一个R22为5-6元单环杂芳基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)或者9-10元二环杂芳基(任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代)。在一些实施方案中，R22由选自以下的取代基表示：
Figure GDA0002611882560000101
其中每一R22任选被一个、两个或者三个由R63表示的取代基取代。
示例性化合物可由下式表示：
Figure GDA0002611882560000102
或者
Figure GDA0002611882560000103
其中R21在每次出现时选自H、卤素和C1-6烷基。
例如，在一些实施方案中，所述化合物由下式表示：
Figure GDA0002611882560000104
其中R21在每次出现时选自H、卤素和CH3。
例如，在一些实施方案中，所述化合物由下式表示：
Figure GDA0002611882560000111
其中X2选自O、CH2，和S，以及R21在每次出现时选自H、卤素和CH3。
例如，在一些实施方案中，R63在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或者2)、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或者2)和-NR’-S(O)w(其中w为0、1或者2)和X2-C1-6烷基-R69。
例如，在一些实施方案中，R63在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-OH、C1-6烷基-NR’R”、-O-C1-6烷基-NR’R”、-C1-6烷基-OH、-C(O)-NR’R”、C1-6烷氧基、羧基、NR’R”，和苄基。
例如，本公开在一些方面还提供了选自表3化合物的化合物及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本公开提供了药学上可接受的组合物，其包含公开的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括向受试者或患者给药有效量的所公开化合物，和/或给药第一公开化合物和任选地和额外的另一种公开化合物。在另一实施方案中，提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括向所述受试者或患者给药治疗上有效量的药物组合物，其包含一种所公开化合物或两种或多种公开化合物。
对于依照这方面的使用，预期适当的剂量根据例如，所采用的具体化合物、给药方式和待治疗感染的性质和严重性以及待治疗的具体感染而变化，且在治疗医生的权限范围内。通常，指定的给药剂量可在约0.1至约1000μg/kg体重的范围内。在一些情况下，所述化合物的给药剂量可小于400μg/kg体重。在其他情况下，所述给药剂量可小于200μg/kg体重。还在其他情况下，所述给药剂量可在约0.1至约100μg/kg体重的范围内。所述剂量可以每日一次或以多达例如每日四次的分开剂量或以持续释放的形式进行方便地施用。
化合物可通过任意常规途径进行给药，具体地：经肠、局部、口服、经鼻，例如以片剂或胶囊的形式，通过栓剂或胃肠外，例如以可注射溶剂或混悬液的形式，用于静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射。合适的制剂和药物组合物将包含使用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂以及任意已知和市售可得的和目前临床情况所采用的那些，以常规方式进行配制的那些。因此，所述化合物可被配制用于口服、含服、局部、胃肠外、直肠或经皮给药或被配制成适用于吸入或吹入(经口或经鼻)的形式。
对于口服给药，药物组合物可以采取例如，片剂或胶囊的形式，其通过常规方式，用药学上可接受的赋形剂进行制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可通过本领域熟知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可采用，例如，溶液、糖浆或混悬液的形式，或它们可作为干燥产物的形式呈现，使用前用水或其他合适的媒介物进行重构。这种液体制剂可通过常规方式，用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲基酯或对羟基苯甲酸丙基酯或山梨酸)进行制备。制剂也可含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂，视情况而定。
用于口服给药的制剂也可被适当地配制，以在延长的时间内提供控制释放或持续释放活性化合物。对于含服给药，所述组合物可采用以本领域技术人员已知的常规方式配制的片剂或锭剂形式。
所公开化合物也可被配制用于通过注射进行胃肠外给药，例如推注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型(例如安瓿或多剂量容器)提供，其添加有防腐剂。所述组合物可采用如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式且可含有添加剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述化合物可为粉末形式，其用于在使用前与合适的媒介物(例如无菌无热原水)进行重构。化合物还可被配制用于作为栓剂或保留灌肠剂进行直肠给药，例如含有常规栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
在一些情况下，所公开化合物可作为与一种或多种抗病毒药物联合的组合疗法的一部分进行给药。所述抗病毒药物的实例包括核苷类似物、干扰素α和其他组装效应器，例如杂芳基二氢嘧啶(HAP)，例如4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(HAP-1)。例如，本文提供了治疗患有乙型肝炎的患者的方法，其包括向受试者给药第一量的所公开化合物和第二量的抗病毒药物或其他抗HBV试剂，例如第二量的选自以下的第二化合物：另一HBV衣壳组装启动子(例如本文所公开的一些化合物或例如，GLS4、BAY 41-4109、AT-130、DVR-23(例如，如下所描绘)，
Figure GDA0002611882560000131
NVR 3-778、NVR1221(通过代码示出)；和N890(如下所描绘)：
Figure GDA0002611882560000132
其他CpAM，例如在以下引入本文作为参考的专利申请中所公开的那些：WO2014037480、WO2014184328、WO2013006394、WO2014089296、WO2014106019、WO2013102655、WO2014184350、WO2014184365、WO2014161888、WO2014131847、WO2014033176、WO2014033167和WO2014033170；干扰病毒聚合酶的核苷类似物，例如恩替卡韦(博路定)、拉米夫定(Epivir-HBV)、替比夫定(Tyzeka，Sebivo)、阿德福韦酯(贺维力)、替诺福韦(Viread)、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF，Tenofovir alafenamide fumarate)、替诺福韦的前药(例如AGX-1009)、L-FMAU(克来夫定)、LB80380(Besifovir)和：
Figure GDA0002611882560000133
病毒进入抑制剂，例如Myrcludex B及相关的脂肽衍生物；HBsAg分泌抑制剂，例如REP 9AC’及相关的基于核酸的两亲聚合物，如下所描绘的HBF-0529(PBHBV-001)、PBHBV-2-15：
Figure GDA0002611882560000141
和如下所描绘的BM601：
Figure GDA0002611882560000142
核衣壳形成或完整性的干扰剂，例如NZ-4/W28F：
Figure GDA0002611882560000143
cccDNA形成抑制剂：例如BSBI-25、CCC-0346、CCC-0975(如下所描绘)：
Figure GDA0002611882560000144
HBc定向transbodies，例如在Wang Y等人，Transbody against hepatitis Bvirus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro,Int.Immunopharmacol(2014)中所述的那些,位于//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028；抗病毒核心蛋白突变体(例如Cp183-V124W及相关的突变体，如在WO/2013/010069、WO2014/074906中所述的那些，其各自引入本文作为参考)；HBx-相互作用抑制剂，例如靶向HBV RNA的RNAi、反义和基于核酸的聚合物，例如，RNAi(例如ALN-HBV、ARC-520、TKM-HBV、ddRNAi)、反义基因(ISIS-HBV)或基于核酸的聚合物：(REP 2139-Ca)；免疫刺激剂，例如干扰素α2a(罗扰素)、Intron A(干扰素α2b)、派罗欣(聚乙烯乙二醇α2a)、聚乙二醇IFN 2b、IFNλ1a和PEG IFNλ1a、Wellferon、罗扰素、干复津、淋巴毒素β受体激动剂，例如CBE11和BS1；非干扰素免疫增强剂，例如胸腺素α-1(日达仙)和白细胞介素-7(CYT107)；TLR-7/9激动剂如GS-9620、CYT003、瑞喹莫德(Resiquimod)；亲环素抑制剂，例如NVP018；OCB-030；SCY-635；Alisporivir；NIM811及相关的环孢菌素类似物；疫苗，例如GS-4774、TG1050、核心抗原疫苗；SMAC模拟物，例如birinapant和其他IAP-拮抗剂；外遗传调节剂(Epigenetic modulator)，例如KMT抑制剂(EZH1/2、G9a、SETD7、Suv39抑制剂)、PRMT抑制剂、HDAC抑制剂、SIRT激动剂、HAT抑制剂、WD拮抗剂(例如OICR-9429)、PARP抑制剂、APE抑制剂、DNMT抑制剂、LSD1抑制剂、JMJD HDM抑制剂和溴结构域拮抗剂；激酶抑制剂，例如TKB1拮抗剂、PLK1抑制剂、SRPK抑制剂、CDK2抑制剂、ATM&ATR激酶抑制剂；STING激动剂；利巴韦林；N-乙酰基半胱氨酸；NOV-205(BAM205)；硝唑尼特(Alinia)、Tizoxanide；SB 9200小分子核酸杂交物(SMNH)；DV-601；Arbidol；FXR激动剂(例如GW 4064和Fexaramin)；抗体、治疗性蛋白、基因治疗和针对病毒成分或与宿主蛋白相互作用的生物制品。
在一些实施方案中，所述公开提供了在需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括给药选自所公开的化合物中的任一个的第一化合物，和一种或者多种其它HBV药剂，所述其它HBV药剂各自选自HBV衣壳组装启动子、HBF病毒聚合酶干扰核苷、病毒进入抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、核衣壳形成的破坏剂、cccDNA形成抑制剂、抗病毒核心蛋白突变体、HBc定向transbody、靶向HBV RNA的RNAi、免疫刺激剂、TLR-7/9激动剂、亲环素抑制剂、HBV疫苗、SMAC模拟剂、外遗传调节剂、激酶抑制剂，和STING激动剂。在一些实施方案中，所述公开提供了在需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括给药一定量的公开的化合物，并给药另一HBV衣壳组装启动子。
在一些实施方案中，所述第一剂量和第二剂量一起包含药学上有效量。所述第一剂量、第二剂量或这二者可以与作为单一疗法所给药的各化合物的有效量相同、可以比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更多或比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更少。治疗上有效量的所公开化合物和抗病毒药物可共同给药至所述受试者，即，以任意给定顺序且通过相同或不同的给药途径，同时或分开地给药至所述受试者。在一些情况下，在开始给药所述抗病毒药物前例如一天或数天或数周开始首次给药所公开化合物可能是有利的。此外，额外的药物可与上述组合疗法联合给药。
在另一实施方案中，所公开化合物可与检测部分(例如荧光基团，该基团可例如一旦结合至病毒和/或一旦光子激发，便会再次发射一定的光频率)缀合(例如，直接或通过分子连接物共价连接至所公开化合物的游离碳、氮(例如氨基基团)或氧(例如活性酯))。预期的荧光基团包括
Figure GDA0002611882560000161
488(Invitrogen)和BODIPY FL(Invitrogen)，以及荧光素、若丹明、花菁、indocarbocyanine、蒽醌、荧光蛋白、氨基香豆素、甲氧基香豆素、羟基香豆素、Cy2、Cy3等。这种公开的缀合至检测基团的化合物可用于例如检测HBV或HBV感染的生物学途径的方法，例如，体外或体内的方法；和/或评估新的化合物的生物学活性的方法。
实施例
本文所述化合物可基于本文所含教导和本领域已知的合成性步骤，以各种方式进行制备。在下文所述的合成性方法的描述中，应理解，除非另外提及，所有建议的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和后处理步骤的选择，可被选择为用于该反应的标准条件。有机合成领域技术人员应理解，该分子各部分中所存在的官能度应与所建议的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员将是明显的并因此指明了替代方法。用于实施例的起始原料是市售可得的或通过标准方法从已知的材料容易地制备。本文中鉴定为“中间体”的化合物中的至少一些被认为是本发明的化合物。
实施例1：合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酸(9)： 一种共同中间体
Figure GDA0002611882560000171
合成4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(3):
Figure GDA0002611882560000172
在室温向4-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯2(30g,150.67mmol)在DMF(300mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加碳酸铯(58.76g,180.8mmol)和2-巯基苯甲酸甲基酯1(22.6mL,165.47mmol)；加热至55-60℃并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(1500mL)稀释并将析出的固体过滤，得到粗品。将粗品用水(500mL)、己烷(200mL)洗涤并真空干燥，得到化合物3(48.8g,93％)，其为黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.85(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.66-7.56(m,3H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.79(s,3H)。
合成3-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲基酯(4):
Figure GDA0002611882560000173
在室温在氢气气氛下在高压釜(100psi压力)中向化合物3(48g,138.32mmol)在MeOH(1000mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(20g,湿)并搅拌24小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，用50％MeOH/CH2Cl2(500mL)洗涤。将滤液真空除去，得到粗品，将其用乙醚(200mL)研磨，用己烷(200mL)洗涤并真空干燥，得到化合物4(40g,91％)，其为黄色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.95(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.48-7.35(m,3H),7.23(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.66(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),5.67(br s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H)。
合成3-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)苯甲酸(5):
Figure GDA0002611882560000181
在0℃向化合物4(40g,126.18mmol)在THF:H2O(5:1,400mL)中的搅拌的溶液添加氢氧化锂一水合物(26g,619.0mmol)；温热至室温并搅拌48小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将残留物的pH用2N HCl酸化至～2。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物5(34.6g,95％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ13.00(br s,2H),7.93(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.40-7.31(m,2H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),5.55(br s,2H)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酸(6):
Figure GDA0002611882560000182
在0℃向化合物5(31g,107.26mmol)在THF(600mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加CDI(86.88g,536.29mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用2N HCl酸化至pH～4。将得到的固体过滤并进一步通过使用甲苯(2x200mL)干燥，得到化合物6(26g,90％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ13.22(br s,1H),10.81(s,1H),7.78(s,1H),7.72-7.64(m,3H),7.57-7.44(m,3H)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酸甲基酯(7):
Figure GDA0002611882560000191
向6(500mg,1.84mmol)在MeOH:CH2Cl2(1:1,20mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加CH2N2(使用N-亚硝基甲基脲(0.95g,9.2mmol)+KOH(0.51g,9.22mmol)在0℃原位制备)；温热至室温并搅拌1小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化，得到化合物7(450mg,86％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ10.82(s,1H),7.82(s,1H),7.75-7.69(m,3H),7.58-7.63(m,3H),3.82(s,3H)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酸甲基酯5,5-二氧化物(8):
Figure GDA0002611882560000192
在0℃向7(5g,17.54mmol)在乙酸(25mL)中的搅拌的溶液添加30％过氧化氢水溶液(100mL)；温热至50℃并搅拌72小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将得到的固体过滤，用水(100mL)、10％EtOAc/己烷(100mL)洗涤并真空干燥，得到化合物8(3.5g,64％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ11.58(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.95(m,3H),7.93-7.83(m,3H),3.88(s,3H)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酸5,5-二氧化物(9)：
Figure GDA0002611882560000193
在0℃向化合物8(3.5g,11.04mmol)在THF:MeOH:H2O(2:2:1,25mL)混合物中的搅拌的溶液逐份添加氢氧化锂一水合物(1.3g,33.12mmol)，历时10分钟；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。残留物用水(20mL)稀释并用1NHCl酸化至pH～2。将得到的固体过滤，用异丙醇(15mL)洗涤并真空干燥，得到化合物9(2.8g,84％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ13.65(br s,1H),11.55(s,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),8.03-7.82(m,6H)。
实施例2：合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酸 (14)：一种共同中间体
Figure GDA0002611882560000201
合成4-(2-(甲氧基羰基)苯氧基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(11):
Figure GDA0002611882560000202
在室温向4-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯2(5g,25.12mmol)在DMF(75mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加2-羟基苯甲酸甲基酯10(4.2g,27.63mmol)、碳酸铯(8.98g,27.64mmol)；加热至100℃并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(200mL)稀释。将析出的固体过滤，用正己烷(100mL)洗涤并真空干燥，得到化合物11(6.2g,75％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.54(s,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.02(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.80(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.64(s,3H)。
合成3-氨基-4-(2-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸甲基酯(12):
Figure GDA0002611882560000211
将化合物11(2g,6.04mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌的溶液抽气5分钟并在氩气气氛下在室温添加10％Pd/C(1g,50％湿)，并在氢气气氛下(气球压力)在室温搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用20％MeOH/CH2Cl2(200mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到粗品。将粗品通过combiflash色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化，得到化合物12(1.4g,77％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.84(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),5.30(br s,2H),3.80(s,3H),3.74(s,3H)。
合成3-氨基-4-(2-羧基苯氧基)苯甲酸(13):
Figure GDA0002611882560000212
在室温向化合物12(1.4g,4.65mmol)在THF:H2O(3:1,40mL)中的搅拌的溶液添加氢氧化锂一水合物(976mg,23.23mmol)；加热至回流并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将残留物的pH用2N HCl酸化至～2。将析出的固体过滤，用水(20mL)、正戊烷(20mL)洗涤并真空干燥，得到化合物13(700mg,56％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.86(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酸(14):
Figure GDA0002611882560000221
在室温向化合物13(700mg,2.56mmol)在THF(20mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加CDI(2.07g,12.77mmol)并搅拌24小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将残留物的pH使用2N HCl酸化至～2。将析出的固体过滤，用正戊烷(50mL)洗涤并真空干燥，得到化合物14(450mg,69％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ13.03(br s,1H),10.65(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.70(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.31(m,2H)。
实施例3：合成11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-8-甲酸 (19)：一种共同中间体
Figure GDA0002611882560000222
合成4-((2-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(16):
Figure GDA0002611882560000223
在室温向2-氨基苯甲酸甲基酯15(5g,33.07mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(13mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加二异丙基乙基胺(18mL,103.46mmol)、4-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯2(9.87g,49.21mmol)；在密封的管中加热至120℃并搅拌14小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用乙醚(100mL)稀释并搅拌1小时。将得到的固体过滤，用EtOAc(100mL)洗涤并真空干燥，得到化合物16(2.9g,26％)，其为黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.13(s,1H),8.67(s,1H),8.11-7.94(m,2H),7.70-7.62(m,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),3.87(s,6H)。
合成3-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)氨基)苯甲酸甲基酯(17)：
Figure GDA0002611882560000231
在室温向化合物16(5g,15.15mmol)在MeOH(150mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(2.5g,50％湿)并在氢气气氛下(气球压力)在室温搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用20％MeOH/CH2Cl2(600mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到粗品。将粗品用乙醚:正戊烷(1:2,30mL)洗涤，真空干燥，得到化合物17(2.7g,60％)，其为黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.92(s,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46-7.45(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.21(s,2H),6.95(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),6.83-6.77(m,1H),5.18(s,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H)。
合成3-氨基-4-((2-羧基苯基)氨基)苯甲酸(18)：
Figure GDA0002611882560000232
在室温向化合物17(2.7g,9.00mmol)在THF:H2O(2.5：1,210mL)中的搅拌的溶液添加氢氧化锂一水合物(3.4g,81.00mmol)；加热至65℃并搅拌5小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将残留物的pH用2N HCl酸化至～4。将析出的固体过滤，用水(20mL)洗涤并真空干燥，得到化合物18(2.4g,粗品)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ12.65(br s,2H),9.20(br s,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.20-7.18(m,2H),6.92(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.79-6.75(m,1H),5.08(br s,2H)。
合成11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-8-甲酸(19):
Figure GDA0002611882560000241
在室温向化合物18(2.4g,8.82mmol)在THF(80mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加CDI(5.8g,35.29mmol)并搅拌24小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将残留物的pH使用2N HCl调节至～2。将析出的固体过滤，用正戊烷(50mL)洗涤并真空干燥，得到化合物19(1.9g,85％)，其为浅绿色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ12.66(br s,1H),9.93(s,1H),8.26(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.36(t,J＝7.0Hz,1H),7.02(dd,J＝17.4,8.2Hz,2H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H)。
实施例4：合成5-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚 烯-8-甲酸(22)：一种共同中间体
Figure GDA0002611882560000242
合成4-((2-(甲氧基羰基)苯基)(甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(20)：
Figure GDA0002611882560000251
在室温向化合物16(3g,9.09mmol)在DMF(30mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加碳酸铯(5.9g,18.15mmol)、碘甲烷(0.84mL,13.59mmol)并搅拌6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(60mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化，得到化合物20(2.73g,88％)，其为黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.07(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.40-7.26(m,3H),3.84(s,3H),3.53(s,3H),3.38(s,3H)。
合成5-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-8-甲酸甲基酯(21):
Figure GDA0002611882560000252
在室温向化合物20(2.73g,7.93mmol)在乙酸(36mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加铁粉(7g,127.2mmol)；加热至80℃并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，搅拌2小时，通过硅藻土过滤并真空浓缩滤液，得到粗品。将粗品溶解在CH2Cl2(200mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物21(2g,91％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ10.33(s,1H),7.68(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.33(s,3H)。
合成5-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-8-甲酸(22):
Figure GDA0002611882560000261
在室温向化合物21(2g,7.09mmol)在THF:H2O(1:1,80mL)中的搅拌的溶液添加氢氧化锂一水合物(900mg,21.42mmol)并搅拌12小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将残留物的pH用2N HCl调节至～2。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物22(1.7g,89％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ12.82(br s,1H),10.33(s,1H),7.70-7.60(m,3H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),3.32(s,3H)。
实施例5：合成5-乙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚 烯-8-甲酸(25)：共同中间体
Figure GDA0002611882560000262
合成4-(乙基(2-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(23):
Figure GDA0002611882560000263
在室温向化合物16(2.9g,8.78mmol)在DMF(40mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加碳酸铯(6g,18.46mmol)、乙基碘(1.06mL,12.82mmol)并搅拌5小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(60mL)稀释，用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品，将其用正戊烷(20mL)研磨，得到化合物23(2.8g,89％)，其为浅黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.05(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.44(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
合成5-乙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-8-甲酸甲基酯(24):
Figure GDA0002611882560000271
在室温向化合物23(2.8g,7.82mmol)在乙酸(40mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加铁粉(6.8g,125.1mmol)；加热至80℃并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，搅拌2小时并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到粗品。将粗品用CH2Cl2(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物24(2.2g,96％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ10.35(br s,1H),7.70(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),3.31(s,5H),1.11(t,J＝6.9Hz,3H)。
合成5-乙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚烯-8-甲酸(25):
Figure GDA0002611882560000272
在室温向化合物24(2.1g,7.09mmol)在THF:H2O(1:1,60mL)中的搅拌的溶液添加氢氧化锂一水合物(890mg,21.26mmol)并搅拌12小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将残留物的pH用2N HCl酸化至～2。将析出的固体过滤，用水(50mL)洗涤并真空干燥，得到化合物25(1.6g,80％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ12.82(br s,1H),10.33(s,1H),7.69-7.59(m,3H),7.53-7.48(m,1H),7.24(dd,J＝19.7,8.2Hz,2H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),3.79(br s,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例6：可商购的胺:
以下胺得自商业来源：
Figure GDA0002611882560000281
制备用于偶联反应的胺:
实施例7：合成4-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(33):
Figure GDA0002611882560000282
合成4-(2-溴乙基)苯磺酰氯(29)：
在0℃向(2-溴乙基)苯28(5g,27.02mmol)在CH2Cl2(15mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加氯磺酸(5.4mL,81.08mmol)；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物倒入冰冷的水(100mL)中并用CH2Cl2(2x 150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物29(5g)，其为无色粘稠糖浆状物。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),3.62(t,J＝7.2Hz,2H),3.30(t,J＝7.2Hz,2H)。
合成4-(2-溴乙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(31)：
在0℃向化合物29(5g,粗品)在THF(100mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加吡啶(14.37mL,176.05mmol)、二甲基胺盐酸盐30(7.1g,88.02mmol)；温热至室温并搅拌1小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。残留物用CH2Cl2(500mL)稀释并用1N HCl(15mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品用戊烷(30mL)研磨并真空干燥，得到化合物31(3.5g,68％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),3.60(t,J＝7.2Hz,2H),3.25(t,J＝7.3Hz,2H),2.72(s,6H)。
合成4-(2-叠氮基乙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(32)：
在室温向化合物31(500mg,1.71mmol)在DMF(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加叠氮化钠(335mg,5.15mmol)并加热至80℃保持2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物32(350mg,80％)，其为粘稠糖浆状物。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝6.8Hz,2H),3.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),2.71(s,6H)。
合成4-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(33)：
在室温向化合物32(350mg,1.37mmol)在THF:H2O(4:1,10mL)混合物中的搅拌的溶液添加三苯基膦(1.08g,4.13mmol)并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用3-5％MeOH/CH2Cl2纯化，得到游离胺(200mg)，其为粘稠糖浆状物。
在0℃向游离胺(200mg)在CH2Cl2(2mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(0.5mL)并搅拌10分钟。真空除去挥发物，得到粗品，将其用乙醚(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物33(125mg,35％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.04(br s,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),3.15-3.05(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.60(s,6H)。
实施例8：合成2-(4-氟苯氧基)乙-1-胺盐酸盐(37)：
Figure GDA0002611882560000301
合成2-(4-氟苯氧基)乙腈(36)：
在室温向4-氟苯酚34(1.74mL,18.96mmol)在丙酮(50mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加碳酸钾(6.5g,47.40mmol)、氯乙腈35(1mL,15.80mmol)；加热至回流并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残留物用乙醚(3x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用NaOH溶液(30mL)、水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物36(2.4g,90％)，其为棕色糖浆状物。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.06-7.01(m,2H),6.98-6.89(m,2H),4.73(s,2H)。
合成2-(4-氟苯氧基)乙-1-胺盐酸盐(37)：向化合物36(200mg,1.32mmol)在MeOH(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加HCl(0.3mL)、Pd/C(90mg)并在氢气气氛下(气球压力)在室温搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用饱和酒石酸钠钾溶液(20mL)稀释并用乙醚(2x 20mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物37(130mg,65％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.31-8.28(m,2H),7.17-7.12(m,2H),7.02-6.98(m,2H),4.16(t,J＝5.2Hz,2H),3.17(t,J＝5.2Hz,2H)。
实施例9：合成(4-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)丁基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐(44):
Figure GDA0002611882560000311
合成(4-羟基苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(39)：
在0℃向4-(2-氨基乙基)苯酚38(1g,7.29mmol)在1,4-二噁烷:H2O(1:1,30mL)中的搅拌的溶液添加2M氢氧化钠水溶液(2mL)和Boc-酸酐(1.9mL,8.25mmol)；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物冷却至0℃，用1M HCl酸化至～3并用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物39(1.5g,87％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ9.15(s,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(t,J＝5.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,2H),3.09-3.00(m,2H),2.56-2.51(m,2H),1.35(s,9H)。
合成(4-羟基丁基)氨基甲酸苄基酯(42)：
在0℃向4-氨基丁-1-醇40(1.0g,11.23mmol)在CH2Cl2(15mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加三乙胺(1.78mL,12.35mmol)和氯甲酸苄基酯41(1.76mL,12.35mmol,在甲苯中的50％溶液)；温热至室温并搅拌6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，在0℃将反应混合物用饱和氯化铵(50mL)稀释。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物42(2.1g,84％)，其为无色液体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.40-7.22(m,6H),4.98(s,2H),4.37(t,J＝5.1Hz,1H),3.36(q,J＝5.8Hz,2H),2.97(q,J＝6.3Hz,2H),1.51-1.28(m,4H)。
合成(4-(4-(((苄基氧基)羰基)氨基)丁氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(43)：
在0℃向化合物39(1.5g,6.32mmol)和化合物42(1.4g,6.32mmol)在THF(50mL)中的在氩气气氛下在0℃搅拌的溶液添加三苯基膦(1.65g,6.32mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(1.4mL,6.96mmol)；温热至室温并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品溶解在10％EtOAc/己烷(5mL)中并将析出的固体过滤，用己烷(20mL)洗涤，真空干燥，得到化合物43(1.9g,68％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.89(s,1H),7.68-7.51(m,5H),7.40-7.24(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.88-6.78(m,2H),5.00(s,2H),4.80-4.73(m,2H),3.91(t,J＝6.4Hz,2H),3.11-3.02(m,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),1.72-1.64(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.18(d,J＝6.1Hz,9H)。
合成(4-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)丁基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐(44)：
在氩气气氛下在0-5℃向化合物43(500mg,1.13mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(3mL)；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，在减压下除去挥发物。将得到的固体用乙醚(10mL)、正戊烷(10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物44(200mg,47％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.88(br s,3H),7.39-7.28(m,5H),7.15(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),5.00(s,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.04(q,J＝6.7Hz,2H),2.97(d,J＝6.4Hz,2H),2.81-2.76(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.57-1.51(m,2H)。
实施例10：合成2-苯基丁-1-胺盐酸盐(47)：
Figure GDA0002611882560000321
合成2-苯基丁酰胺盐酸盐(46)：
在0℃向2-苯基丁酸45(5g,30.48mmol)在DMF(50mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加HOBt(4.44g,32.92mmol)、EDCI.HCl(6.90g,35.97mmol)和氨水(100mL)，温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所述化合物46(2.5g,50％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.7)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.39-7.16(m,5H),5.38(br s,2H),3.29(t,J＝7.6Hz,1H),2.24-2.12(m,1H),1.86-1.73(m,1H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
合成2-苯基丁-1-胺盐酸盐(47)：
在0℃向化合物46(2g,1.2mmol)在THF(50mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液滴加甲硼烷二甲硫醚复合物(4.9mL,2.40mmol,5.0M THF溶液)，历时15分钟，并温热至室温并搅拌15分钟。将反应混合物加热至回流并搅拌12小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用MeOH(5mL)淬灭并将pH使用1N HCl调节至～2。真空除去溶剂。将残留物的pH使用饱和NaHCO3溶液碱化并用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。
在0℃在惰性气氛下向在CH2Cl2(50mL)中的上面的粗化合物添加4N HCl/1,4-二噁烷(20mL)；温热至室温并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品，将其用MeOH(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物47(600mg,26％)。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.96(br s,3H),7.36-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,3H),3.07-3.00(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.81-2.74(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.55-1.43(m,1H),0.67(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例11：合成2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺盐酸盐(51)：
Figure GDA0002611882560000331
合成2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙腈(50)：
在室温向吡咯烷49(0.78mL,9.42mmol)在CH2Cl2(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加苯甲醛48(1g,9.42mmol)、高氯酸锂(1g,9.42mmol)并搅拌10分钟；添加在CH2Cl2(5mL)中的氰基三甲基硅烷(1.4mL,11.3mmol)并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化，得到化合物50(900mg,51％)，其为无色糖浆状物。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.60-7.51(m,2H),7.49-7.35(m,3H),5.05(s,1H),2.75-2.56(m,4H),1.90-1.72(m,4H)。
合成2-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺盐酸盐(51)：
在0℃向化合物50(1g,5.37mmol)在THF(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加氢化铝锂(306mg,8.05mmol)；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(5mL)淬灭，过滤，用EtOAc(5mL)洗涤并真空浓缩滤液，得到粗品。将粗品通过使用甲苯(2x 5mL)进一步干燥，得到化合物51(700mg,70％)，其为无色糖浆状物。TLC:10％MeOH/EtOAc(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.34-7.23(m,5H),3.10-3.08(m,1H),2.96(dd,J＝12.5,4.5Hz,1H),2.79-2.75(m,1H),2.45-2.44(m,2H),2.31-2.30(m,2H),1.75-1.64(m,4H)。
实施例12：合成3-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺(54)：
Figure GDA0002611882560000341
合成3-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙腈(53)：
在室温向肉桂腈52(500mg,3.87mmol)在H2O(15mL)中的搅拌的溶液添加吡咯烷49(412mg,5.80mmol)、硝酸高铈铵(2.1g,3.87mmol)，加热至60℃并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用25％EtOAc/己烷纯化，得到化合物53(300mg,39％)，其为无色糖浆状物。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.39-7.31(m,5H),3.50-3.35(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.60-2.45(m,4H),1.89-1.72(m,4H)。
合成3-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺(54)：
在0℃向化合物53(150mg,0.75mmol)在THF(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加氢化铝锂(57mg,1.50mmol)、H2SO4(0.04mL,0.75mmol)；温热至室温并搅拌5小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用饱和硫酸钠淬灭并将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x 5mL)洗涤。真空除去挥发物，得到化合物54(100mg,65％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/EtOAc(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.31-7.30(m,5H),3.26-3.22(m,1H),2.59-2.40(m,4H),2.39-2.37(m,2H),2.14-2.10(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.98-1.72(m,6H)。
实施例13：合成(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(58)：
Figure GDA0002611882560000351
合成3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲腈(57)：
在室温向Pd2(dba)3(126mg,0.13mmol)在甲苯(50mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加t-BuMe4Xphos(132mg,0.27mmol)并搅拌10分钟；加热至120℃保持3分钟。在室温将该混合物添加至3-溴苯甲腈55(1g,5.49mmol)、1H-1,2,3-三唑56(454mg,6.59mmol)和磷酸钾(2.3g,10.98mmol)在密封的管中的溶液并在氩气下吹扫30分钟并加热至110-120℃并搅拌6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应物质通过硅藻土过滤，用EtOAc(3x35mL)洗涤并真空浓缩滤液，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物57(400mg,43％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.43-8.41(m,1H),8.35(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.86(s,2H),7.66-7.58(m,2H)。
合成(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(58):
在室温在氢气气氛下(气球压力)向化合物57(100mg,0.58mmol)在EtOH(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(15mg,湿)和浓HCl(0.298mL,5.02mmol)并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空除去，得到粗品，将其用乙醚(20mL)洗涤并真空干燥，得到化合物58(75mg,61％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.48(br s,3H),8.22-8.19(m,1H),8.16(s,2H),8.05-8.01(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.57-7.53(m,1H),4.15(br s,2H)。
实施例14：合成(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲胺(62)：
Figure GDA0002611882560000361
合成4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醛和4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛(60和60A)：
在室温向4-氟苯甲醛58(5g,40.32mmol)在DMF(150mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加1H-1,2,3-三唑56(3.3g,48.38mmol)、碳酸钾(8.3g,60.48mmol)；加热至100℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(35mL)稀释并用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化，得到化合物60(800mg,29％)，并使用40％EtOAc/己烷纯化，得到化合物60A(1g,36％)，其为黄色固体。
化合物60分析数据:
TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.05(s,1H),8.25(d,J＝10.0Hz,4H),8.11(d,J＝8.8Hz,2H)。
化合物60A分析数据:
TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.07(s,1H),8.98(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,2H),8.04(s,1H)。
合成4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醛肟(61)：
在室温向化合物60(200mg,1.15mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌的溶液添加50％氢氧化铵水溶液(0.38mL,5.78mmol)；加热至90℃并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物并用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品，将其用10％EtOAc/己烷(2x 10mL)研磨并真空干燥，得到化合物61(175mg,81％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.37(s,1H),8.21(s,1H),8.15(s,2H),8.06(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H)。
合成(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲胺(62)：
在室温向化合物61(175mg,0.93mmol)在MeOH(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(50mg)并在氢气气氛下(气球压力)搅拌6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩滤液，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用10％MeOH/CH2Cl2纯化，得到化合物62(45mg,28％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.12(s,2H),8.01(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),5.64(br s,2H),3.93(s,2H)。
实施例15：合成(4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)甲胺(70):
Figure GDA0002611882560000371
合成(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯(64)：
在0℃向(4-溴苯基)甲胺63(5g,27.17mmol)在CH2Cl2(75mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加三乙胺(11.32mL,80.59mmol)、Boc-酸酐(6.44g,29.54mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(3x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用5-8％EtOAc/己烷纯化，得到化合物64(7g,91％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(t,J＝5.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),4.08(d,J＝6.3Hz,2H),1.38(s,9H)。
合成(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯(65)：
在密封的管中向化合物64(3g,10.48mmol)在DMF(60mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加乙炔基三甲基硅烷(14.88mL,104.79mmol)、碘化亚铜(207mg,1.04mmol)和三乙胺(15.14mL,104.95mmol)并在氩气下吹扫10分钟。向该混合物添加Pd(PPh3)2Cl2(742mg,1.04mmol)并在氩气下吹扫10分钟；加热至70℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物倒入冰冷的水中并用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用10-15％EtOAc/己烷纯化，得到化合物65(2.6g,82％)，其为深棕色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.41-7.37(m,3H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),4.11(d,J＝6.1Hz,2H),1.37(s,9H),0.21(s,9H)。
合成(4-乙炔基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(66)：
在0℃向化合物65(2.6g,8.58mmol)在THF(50mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液滴加四正丁基氟化铵(10.3mL,2.08mmol,1M THF溶液)，历时10分钟；温热至室温并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用10-15％EtOAc/己烷纯化，得到化合物66(1.5g,76％)，其为浅黄色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.44-7.37(m,3H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),4.15-4.06(m,3H),1.38(s,9H)。
合成(叠氮基甲基)苯(68)：
在室温向(溴甲基)苯67(5g,29.24mmol)在DMF(20mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加叠氮化钠(2.85g,43.84mmol)并加热至70℃保持16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用己烷(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物68(4g)，其为无色油状物。TLC：100％己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.43-7.29(m,5H),4.34(s,2H)。
合成(4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯(69)：
在密封的管中在室温向化合物66(1g,4.32mmol)在MeOH:DMF(1:1,30mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加化合物68(1.74g,12.98mmol)和碘化亚铜(857mg,4.32mmol)；加热至80℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温并过滤，将残留物用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液真空除去，得到粗品，将其通过硅胶柱色谱法使用20-30％EtOAc/己烷纯化，得到化合物69(1.1g,70％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.57(s,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.41-7.31(m,6H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),5.62(s,2H),4.12(d,J＝6.1Hz,2H),1.38(s,9H)。
合成(4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)甲胺(70)：
在0℃向化合物69(500mg,1.37mmol)在CH2Cl2(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液滴加三氟乙酸(2mL)，历时10分钟；温热至室温并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将粗品用乙醚(2x 10mL)研磨并真空干燥，得到化合物70(400mg)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.67(s,1H),8.24(br s,3H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.43-7.33(m,4H),5.65(s,2H),4.06(q,J＝5.4Hz,2H)。
实施例16：合成(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)甲胺TFA盐(72)：
Figure GDA0002611882560000391
合成(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯(71)：
在密封的管中在室温向化合物66(500mg,2.16mmol)在DMF:H2O(4:1,26mL)混合物中的搅拌的溶液添加叠氮基三甲基硅烷(1.42mL,10.82mmol)、硫酸铜(II)五水合物(80.5mg,0.32mmol)和抗坏血酸钠(171.4mg,0.86mmol)；加热至80℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过combiflash色谱法使用50％EtOAc/己烷纯化，得到化合物71(350mg,99％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ14.93(br s,1H),8.22(br s,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝5.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),4.15(d,J＝5.8Hz,2H),1.40(s,9H)。
合成(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)甲胺TFA盐(72)：
在0℃向化合物71(350mg,1.27mmol)在CH2Cl2(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液滴加三氟乙酸(3mL)，历时10分钟；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将粗品用乙醚(2x 10mL)研磨并真空干燥，得到化合物72(250mg,粗品)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.37(br s,1H),8.17(br s,3H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),4.07(q,J＝5.8Hz,2H)。
实施例17：合成(3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)甲胺(78):
Figure GDA0002611882560000401
合成(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯(74)：
在0℃向(3-溴苯基)甲胺73(5g,26.88mmol)在CH2Cl2(50mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加三乙胺(1.16mL,80.59mmol)、Boc-酸酐(5.8mL,26.88mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用5％EtOAc/己烷纯化，得到化合物74(5g,65％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.45-7.37(m,3H),7.32-7.20(m,2H),4.12(d,J＝6.1Hz,2H),1.39(s,9H)。
合成(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯(75)：
在密封的管中向(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯74(4g,13.98mmol)在DMF(80mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加乙炔基三甲基硅烷(9.79mL,69.93mmol)、碘化亚铜(276mg,1.39mmol)和三乙胺(20mL,139.86mmol)并在氩气下吹扫30分钟。在室温向该混合物添加Pd(PPh3)2Cl2(990mg,69.93mmol)并加热至100℃并搅拌5小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液；将残留物用EtOAc(200mL)稀释并用水(2x 100mL)洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用5％EtOAc/己烷纯化，得到化合物75(2.5g,59％)，其为无色液体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.40(t,J＝6.1Hz,1H),7.33-7.29(m,3H),7.28-7.23(m,1H),4.10(d,J＝6.1Hz,2H),1.39(s,9H),0.23(s,9H)。
合成(3-乙炔基苄基)氨基甲酸叔丁基酯(76)：
在0℃向化合物75(2.5g,8.25mmol)在THF(50mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液滴加四正丁基氟化铵(9mL,9.07mmol,1M THF溶液)，历时10分钟；温热至室温并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用8％EtOAc/己烷纯化，得到化合物76(1.4g,73％)，其为无色液体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.45-7.39(m,1H),7.35-7.32(m3H),7.29-7.25(m,1H),4.16(s,1H),4.11(d,J＝6.1Hz,2H),1.39(s,9H)
合成(3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯(77)：
在密封的管中在室温向化合物76(700mg,3.03mmol)在DMF:H2O(4:1,20mL)混合物中的搅拌的溶液添加叠氮基三甲基硅烷(2.17mL,15.15mmol)、硫酸铜(II)五水合物(11mg,0.045mmol)和抗坏血酸钠(240mg,1.21mmol)；加热至90℃并搅拌6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x 75mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用5％MeOH/CH2Cl2纯化，得到化合物77(500mg,60％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：14.95(br s,1H),8.19(br s,1H),7.75(br s,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.22(br s,1H),4.18(d,J＝6.1Hz,2H),1.40(s,9H)。
合成(3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)甲胺(78):
在0℃向化合物77(500mg,1.82mmol)在CH2Cl2(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液滴加三氟乙酸(3mL)，历时10分钟；温热至室温并搅拌5小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将粗品用乙醚(2x 10mL)研磨并真空干燥，得到化合物78(700mg,粗品)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ15.07(br s,1H),8.25(br s,3H),8.01(br s,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝6.9Hz,1H),4.10(d,J＝3.2Hz,2H)。
实施例18：合成(4-(嘧啶-5-基)苯基)甲胺(83):
Figure GDA0002611882560000421
合成(4-(嘧啶-5-基)苯基)甲醇(80)：
在0℃向4-(嘧啶-5-基)苯甲醛79(500mg,2.71mmol)在MeOH(20mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加硼氢化钠(155mg,39.99mmol)；温热至室温并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。残留物用盐水溶液(100mL)稀释，用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用5％MeOH/CH2Cl2纯化，得到化合物80(260mg,51％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ9.20(s,1H),8.93(s,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),4.79(s,2H)。
合成甲烷磺酸4-(嘧啶-5-基)苄基酯(81)：
在0℃向化合物80(260mg,1.39mmol)在CH2Cl2(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加三乙胺(0.3mL,2.09mmol)、甲烷磺酰氯(0.16mL,2.09mmol)；温热至室温并搅拌14小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(20mL)稀释，用10％NaHCO3溶液(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物81(300mg)，其为粘稠糖浆状物。将粗品不经进一步纯化就用于后续步骤。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)。
合成5-(4-(叠氮基甲基)苯基)嘧啶(82)：
在室温向化合物81(300mg,粗品)在DMF(6mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加叠氮化钠(74mg,1.13mmol)；加热至60℃并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化，得到化合物82(45mg)，其为无色粘稠糖浆状物。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ9.22(s,1H),8.96(s,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.43(s,2H)。
合成(4-(嘧啶-5-基)苯基)甲胺(83):
在室温向化合物82(40mg,0.18mmol)在THF:H2O(9:1,2mL)中的搅拌的溶液添加三苯基膦(74mg,0.28mmol)并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用10％MeOH/CH2Cl2纯化，得到化合物83(23mg,66％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.21(s,1H),9.17(s,2H),8.27(br s,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),4.07(s,2H)。
实施例19：合成[1,1’-联苯]-3-基甲胺盐酸盐(86)：
Figure GDA0002611882560000431
合成([1,1’-联苯]-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(85)：
在室温向(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯74(1g,3.49mmol)在甲苯:EtOH(4:1,25mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加苯基硼酸84(512mg,4.19mmol)和2M碳酸钠溶液(5mL)并在氩气气氛下吹扫20分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(77mg,0.10mmol)并加热至100℃保持16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空干燥挥发物。残留物用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释，通过硅藻土过滤并用EtOAc(20mL)洗涤。滤液经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用2-8％EtOAc/己烷纯化，得到化合物85(600mg,60％)，其为无色糖浆状物。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：7.63(d,J＝7.3Hz,2H),7.55-7.45(m,4H),7.43-7.34(m,3H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),4.20(d,J＝5.9Hz,2H),1.40(s,9H)。
合成[1,1’-联苯]-3-基甲胺盐酸盐(86)：
在氩气气氛下在0℃向化合物85(600mg,2.12mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(10mL)；温热至室温并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到化合物86(300mg,64％)，其为浅黄色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.50(br s,3H),7.86(s,1H),7.74-7.64(m,3H),7.55-7.45(m,4H),7.43-7.36(m,1H),4.09(br s,2H)。
实施例20：合成4'-(氨基甲基)-N,N-二甲基-[1,1’-联苯]-4-胺盐酸盐(91):
Figure GDA0002611882560000441
合成((4'-硝基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(88)：
向(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯64(500mg,1.75mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(10:1,22mL)中的搅拌的溶液添加(4-硝基苯基)硼酸87(321mg,1.92mmol)、碳酸钠(557mg,5.25mmol)并在氩气气氛下吹扫15分钟。向其添加Pd(PPh3)4(202mg,0.17mmol)并在氩气气氛下在室温吹扫；加热至回流并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用20-40％EtOAc/己烷纯化，得到化合物88(410mg,72％)，其为浅黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.30(d,J＝8.9Hz,2H),7.96(d,J＝8.9Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(t,J＝5.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),4.19(d,J＝6.2Hz,2H),1.40(s,9H)。LC-MS：94.36％；327.3(M-1)+；(柱：X-select CSH C-18(150×3mm,2.5μm)；RT 4.38分钟。2.5mM NH4OAc水溶液:ACN；0.8mL/min)。
合成((4'-氨基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(89)：
在室温向化合物88(400mg,1.22mmol)在EtOAc:MeOH(4:1,25mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(100mg)并在氢气气氛下(气球压力)在室温搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc:MeOH(1:1,100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到化合物89(300mg,83％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,3H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),6.62(d,J＝8.6Hz,2H),5.18(s,2H),4.11(d,J＝6.2Hz,2H),1.40(s,9H)；LC-MS：98.73％；298.9(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.00分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
合成((4'-(二甲基氨基)-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(90)：
在室温向化合物89(300mg,1.00mmol)在MeOH(20mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加多聚甲醛(604mg,20.13mmol)和氰基硼氢化钠(1.27g,20.13mmol)并搅拌6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。残留物用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用5-10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物90(300mg,91％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.50(dd,J＝13.2,8.5Hz,4H),7.37(t,J＝5.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),4.12(d,J＝6.1Hz,2H),2.93(s,6H),1.40(s,9H)；LC-MS：98.91％；327.1(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.32分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
合成4'-(氨基甲基)-N,N-二甲基-[1,1’-联苯]-4-胺盐酸盐(91)：
在0℃向化合物90(300mg,0.92mmol)在CH2Cl2(5mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(3mL)；温热至室温并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品用EtOAc(2x 5mL)研磨并真空干燥，得到化合物91(300mg)，其为浅黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.51(br s,3H),7.70(d,J＝8.1Hz,4H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.42-7.19(m,2H),4.04(q,J＝5.7Hz,2H),3.05(s,6H)；LC-MS：85.63％；226.6(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.25分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例21：合成(4'-氟-[1,1’-联苯]-4-基)甲胺盐酸盐(94):
Figure GDA0002611882560000461
合成((4'-氟-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(93)：
在密封的管中在室温向(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯64(500mg,1.74mmol)在甲苯:EtOH(4:1,12.5mL)混合物中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加(4-氟苯基)硼酸92(257mg,1.83mmol)和2M碳酸钠溶液(2.5mL)并在氩气气氛下吹扫15分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(38.4mg,0.05mmol)并加热至90℃保持16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(50mL)和EtOAc(2x 50mL)稀释。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过combiflash色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物93(400mg,76％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：7.67(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(t,J＝6.1Hz,1H),7.31-7.24(m,4H),4.14(d,J＝6.4Hz,2H),1.39(s,9H)
合成(4'-氟-[1,1’-联苯]-4-基)甲胺盐酸盐(94)：
在0℃向化合物93(500mg,2.06mmol)在CH2Cl2(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(2.5mL)；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品用乙醚(2x 5mL)、正戊烷(2x 5mL)洗涤，得到化合物94(200mg,68％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.40(br s,3H),7.78-7.67(m,4H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝8.8Hz,2H),4.06(br s,2H)。
实施例22：合成(4'-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲胺盐酸盐(96):
Figure GDA0002611882560000471
合成((4'-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(95)：
在室温向(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯74(100mg,0.34mmol)在甲苯:EtOH(4:1,2.5mL)混合物中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加2M碳酸钠水溶液(0.5mL)和(4-氟苯基)硼酸92(58mg,0.41mmol)并在氩气气氛下吹扫15分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(7.6mg,0.01mmol)并加热至80℃保持6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用2-8％EtOAc/己烷纯化，得到化合物95(100mg,95％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：7.67(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.52-7.48(m,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,2H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),4.19(d,J＝6.0Hz,2H),1.40(s,9H)。
合成(4'-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲胺盐酸盐(96)：
在0℃向化合物95(130mg,0.43mmol)在CH2Cl2(2mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(2mL)；温热至室温并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到化合物96(90mg,88％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；LC-MS：98.27％；201.9(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.76分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例23：合成4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-3-醇盐酸盐(99):
Figure GDA0002611882560000472
合成((3'-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(98)：
向化合物86(500mg,1.74mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(4:1,72.5mL)中的搅拌的溶液添加(3-羟基苯基)硼酸97(290mg,2.10mmol)、碳酸钠(505mg,4.76mmol)并在氩气气氛下吹扫5分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(202mg,0.17mmol)；加热至100℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用10-20％EtOAc/己烷纯化，得到化合物98(400mg,77％)，其为浅黄色油状物。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.48(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(t,J＝5.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.75(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.15(d,J＝6.1Hz,2H),1.40(s,9H)。
合成4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-3-醇盐酸盐(99)：
在0℃向((3'-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯98(800mg,2.67mmol)在CH2Cl2(15mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(10mL)；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品用乙醚(20mL)、正戊烷(20mL)研磨并真空干燥，得到化合物99(550mg,88％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ9.55(s,1H),8.30(brs,3H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.08-6.99(m,2H),6.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.04(s,2H)。
实施例24：合成4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-4-醇盐酸盐(102)：
Figure GDA0002611882560000481
合成((4'-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(101)：
向化合物64(1g,3.49mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(4:1,10mL)中的搅拌的溶液添加(4-羟基苯基)硼酸100(580mg,4.19mmol)、碳酸钠(741mg,6.99mmol)并在氩气气氛下吹扫15分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(404mg,0.34mmol)；加热至100℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用2-10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物101(400mg,33％)，其为浅棕色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.48(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(t,J＝5.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),4.13(d,J＝6.1Hz,2H),1.40(s,9H)。
合成4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-4-醇盐酸盐(102)：
在0℃向化合物101(200mg,0.66mmol)在CH2Cl2(5mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(5mL)；温热至室温并搅拌6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品用乙醚(2x 10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物102(135mg,86％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.60(s,1H),8.25(br s,3H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.53-7.47(m,4H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.04(s,2H)。
实施例25：合成4'-((甲基氨基)甲基)-[1,1’-联苯]-4-醇盐酸盐(105)：
Figure GDA0002611882560000491
合成(4-溴苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(103)：
在0℃向(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯64(300mg,1.04mmol)在DMF(6mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加氢化钠(60％,50mg,2.09mmol)并搅拌15分钟。在0℃向其添加碘甲烷(0.19mL,3.14mmol)；温热至室温并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(100mL)淬灭并用乙醚(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗化合物通过硅胶柱色谱法使用5％EtOAc/己烷纯化，得到化合物103(250mg,80％)，其为无色糖浆状物。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),4.33(s,2H),2.75(s,3H),1.38(br s,9H)。
合成((4'-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(104)：
向化合物103(250mg,0.83mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(4:1,20mL)中的搅拌的溶液添加(4-羟基苯基)硼酸100(115mg,0.83mmol)、碳酸钠(265mg,2.50mmol)并在氩气气氛下吹扫15分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(94mg,0.083mmol)；加热至100℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 75mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用30％EtOAc/己烷纯化，得到化合物104(150mg,57％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：9.51(s,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),4.38(s,2H),2.76(s,3H),1.42(br s,9H)。
合成4'-((甲基氨基)甲基)-[1,1’-联苯]-4-醇盐酸盐(105)：
在0℃向化合物104(150mg,0.47mmol)在CH2Cl2(5mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(3mL)；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品用EtOAc(2x 5mL)、乙醚(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物105(100mg,84％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ9.63(s,1H),9.13(br s,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(dd,J＝11.1,8.2Hz,4H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),4.11(s,2H),2.54(s,3H)。
实施例26：合成4'-(氨基甲基)-2-氯-[1,1’-联苯]-4-醇(109)：
Figure GDA0002611882560000511
合成2'-氯-4'-羟基-[1,1’-联苯]-4-甲腈(108)：
在密封的管中向4-溴-3-氯苯酚106(500mg,2.41mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(4:1,20mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加(4-氰基苯基)硼酸107(389mg,2.65mmol)、碳酸钠(766mg,7.23mmol)并在氩气气氛下吹扫10分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(278mg,0.24mmol)；加热至100℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x 20mL)洗涤。滤液经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶快速柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化。将所述化合物稀释在10％氢氧化钠溶液(20mL)中，用乙醚(2x 10mL)洗涤并用EtOAc(2x 30mL)萃取水层。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物108(340mg,62％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.15(br s,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.84(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H)。
合成4'-(氨基甲基)-2-氯-[1,1’-联苯]-4-醇(109)：
在0℃向化合物108(300mg,1.31mmol)在MeOH(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加硼氢化钠(247mg,6.55mmol)和二氯化镍六水合物(31mg,0.13mmol)；温热至室温并搅拌2.5小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(30mL)淬灭，通过硅藻土过滤，用10％MeOH/CH2Cl2(2x 10mL)洗涤并将滤液真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用2％MeOH/CH2Cl2纯化。将得到的化合物用乙醚(15mL)、正戊烷(10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物109(200mg,66％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.81(dd,J＝2.5,8.4,2.4Hz,1H),3.76(s,2H)。LC-MS：95.17％；233.9(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.61分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例27：合成4'-(氨基甲基)-2'-氯-[1,1’-联苯]-4-醇(112)：
Figure GDA0002611882560000521
合成2-氯-4'-羟基-[1,1’-联苯]-4-甲腈(111)：
向4-溴-3-氯苯甲腈110(200mg,0.93mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(3:1,10mL)中的搅拌的溶液添加(4-羟基苯基)硼酸100(141mg,1.02mmol)、碳酸钠(295mg,2.79mmol)并在氩气气氛下吹扫20分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(107mg,0.09mmol)；加热至80℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用30％EtOAc/己烷纯化，得到化合物111(100mg,47％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ9.79(s,1H),8.12(s,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H)。
合成4'-(氨基甲基)-2'-氯-[1,1’-联苯]-4-醇(112)：
在0℃向化合物111(400mg,1.74mmol)在MeOH(25mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加硼氢化钠(331mg,8.77mmol)和二氯化镍六水合物(41mg,0.17mmol)；温热至室温并搅拌2.5小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(30mL)淬灭，通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩，得到化合物112(300mg,73％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.45(s,1H),7.27-7.24(m,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,2H),3.70(br s,2H)。
实施例28：合成(R)-4'-(1-氨基乙基)-[1,1’-联苯]-4-醇(114)：
Figure GDA0002611882560000522
合成(R)-4'-(1-氨基乙基)-[1,1’-联苯]-4-醇(114)：
向(R)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺113(500mg,2.50mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(4:1,15mL)中的搅拌的溶液添加(4-羟基苯基)硼酸100(414mg,3.00mmol)、碳酸钠(927mg,8.75mmol)并在氩气气氛下吹扫30分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(288mg,0.25mmol)；加热至80-90℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用10％MeOH/CH2Cl2纯化，得到化合物114(350mg,粗品)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；LC-MS：47.11％；451.1(M++1)；(柱：AscentisExpress C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.64分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；
实施例29：合成(S)-4'-(1-氨基乙基)-[1,1’-联苯]-4-醇(116)：
Figure GDA0002611882560000531
合成(S)-4'-(1-氨基乙基)-[1,1'-联苯]-4-醇(116)：
向(S)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺115(150mg,0.75mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(4:1,6mL)中的搅拌的溶液添加(4-羟基苯基)硼酸100(124mg,0.90mmol)、碳酸钠(278mg,2.62mmol)并在氩气气氛下吹扫30分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(86mg,0.075mmol)；加热至80-90℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用10％MeOH/CH2Cl2纯化，得到化合物116(70mg,44％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：9.56(br s,1H),7.59-7.56(m,2H),7.50-7.45(m,4H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),6.37(br s,2H),4.25(q,J＝6.4Hz,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例30：合成2-((4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1- 胺盐酸盐(120):
Figure GDA0002611882560000541
合成((4'-羟基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(117)：
向(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯86(2g,6.99mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(4:1,20mL)中的搅拌的溶液添加(4-羟基苯基)硼酸100(1.15g,8.39mmol)、碳酸钠(1.48g,13.98mmol)并在氩气气氛下吹扫15分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(808mg,0.70mmol)；加热至100℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用2-10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物117(800mg,33％)，其为浅棕色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.48(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(t,J＝5.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),4.13(d,J＝6.1Hz,2H),1.40(s,9H)。
合成((4'-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(119)：
在0℃向在THF(10mL)中的化合物117(400mg,1.33mmol)在惰性气氛下添加偶氮二甲酸二叔丁酯(811mg,4.01mmol)和三苯基膦(1g,4.01mmol)并搅拌10分钟。在0℃向其添加2-(二甲基氨基)乙-1-醇118(180mg,2.00mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC和LC-MS监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用3％MeOH/CH2Cl2纯化，得到化合物119(300mg,60％)，其为灰白色固体。TLC：10MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.56(t,J＝7.9Hz,5H),7.40(t,J＝6.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),4.14(d,J＝6.1Hz,2H),4.10(t,J＝5.8Hz,2H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.27(s,6H),1.40(s,9H)；LC-MS：93.71％；371.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.03分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
合成2-((4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(120)：
在惰性气氛下在0℃向化合物119(300mg,0.81mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(5mL)；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将粗品用CH2Cl2(5mL)、乙醚(5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物120(250mg,盐酸盐)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.49(br s,1H),8.39(br s,3H),7.67(dd,J＝5.9,8.5Hz,4H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),4.41(t,J＝5.0Hz,2H),4.08-4.02(m,2H),3.52(t,J＝4.5Hz,2H),2.85(s,6H)；LC-MS：99.61％；271.3(M++1)；(柱：X-select CSH C-18(150×3mm,2.5μm)；RT 2.28分钟。2.5mM NH4OAc水溶液:ACN；0.8mL/min)。
实施例31：合成2-((4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1- 胺盐酸盐(122)：
Figure GDA0002611882560000551
合成((3'-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(121)：
在0℃向三苯基膦(1.75g,6.68mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(1.35g,6.68mmol)在THF(5mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加化合物98(400mg,1.33mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇118(178mg,2.00mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。粗品通过硅胶快速柱色谱法使用50％EtOAc/己烷-10％MeOH/CH2Cl2纯化，得到化合物121(300mg,粗品)，其为无色液体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；LC-MS：60.86％；371.1(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.75分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
合成2-((4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(122)：
在0℃向化合物121(300mg,0.81mmol)在CH2Cl2(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(3mL)；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品用EtOAc(2x 5mL)、乙醚(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物122(300mg,92％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.46(br s,3H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.03(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),4.46(t,J＝5.1Hz,2H),4.09-4.03(m,2H),3.57(s,6H),2.82(t,J＝4.8Hz,2H)。
实施例32：合成3-(3-(氨基甲基)苄基)苯酚盐酸盐(125):
Figure GDA0002611882560000561
合成3-(3-羟基苄基)苯甲腈(124)：
向3-(溴甲基)苯甲腈123(250mg,1.27mmol)在THF:H2O(4:1,6mL)中的搅拌的溶液添加(3-羟基苯基)硼酸97(211mg,1.53mmol)和碳酸钾(704mg,5.10mmol)并在氩气气氛下吹扫30分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(147mg,0.12mmol)，加热至80-90℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc/己烷(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物124(135mg,51％)，其为粘稠糖浆状物。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.29(s,1H),7.70(s,1H),7.66(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.66(d,J＝7.7Hz,1H),6.61-6.57(m,2H),3.91(s,2H)。
合成3-(3-(氨基甲基)苄基)苯酚盐酸盐(125)：
在室温向化合物124(125mg,0.59mmol)在乙酸(5mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(30mg)并在氢气气氛下(气球压力)在室温搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用MeOH(50mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到粗化合物。
在0℃在惰性气氛下向上面的粗化合物添加4N HCl/1,4-二噁烷(1.5mL)；温热至室温并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品用EtOAc(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物125(115mg)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.33(br s,1H),8.39(br s,2H),7.44-7.15(m,5H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.55(m,2H),3.97(q,J＝5.6Hz,1H),3.84(s,1H),3.57(s,3H)；LC-MS：85.51％；213.9(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.57分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例33：合成(3-(3-甲氧基苄基)苯基)甲胺盐酸盐(129)：
Figure GDA0002611882560000571
合成3-(3-甲氧基苄基)苯甲腈(128)：
向1-(溴甲基)-3-甲氧基苯126(1g,4.97mmol)在THF:H2O(4:1,20mL)中的搅拌的溶液添加碳酸钾(2.74g,19.90mmol)、(3-氰基苯基)硼酸127(877mg,5.97mmol)并在氩气气氛下吹扫15分钟。在室温向其添加Pd(dppf)Cl2(363mg,0.49mmol)并在氩气气氛下吹扫10分钟；加热至100℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(60mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用7％EtOAc/己烷纯化，得到化合物128(610mg,55％)，其为无色糖浆状物。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.74-7.72(m,1H),7.66(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.59(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.91-6.74(m,3H),3.97(s,2H),3.32(s,3H)。
合成(3-(3-甲氧基苄基)苯基)甲胺盐酸盐(129)：
在室温向3-(3-甲氧基苄基)苯甲腈128(600mg,2.69mmol)在乙酸(15mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(200mg,干)并在氢气气氛下(气球压力)在室温搅拌6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，通过硅藻土过滤并用5％MeOH/CH2Cl2(100mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到粗品。
在氩气气氛下将上面的粗品溶解在CH2Cl2(5mL)中，在0℃添加4N HCl/1,4-二噁烷(5mL)；温热至室温并搅拌2小时。真空除去挥发物。将粗品用EtOAc(2x 20mL)、戊烷(20mL)洗涤并真空干燥，得到化合物129(520mg,74％)，其为无色糖浆状物。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.14(br s,3H),7.38-7.16(m,6H),6.91-6.69(m,3H),3.98(s,2H),3.91(s,2H),3.72(s,3H)；LC-MS：99.95％；227.9(M++1)(柱：AscentisExpress C-18(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.82分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例34：合成3-(4-甲氧基苄基)苯基)甲胺盐酸盐(132):
Figure GDA0002611882560000581
合成3-(4-甲氧基苄基)苯甲腈(131)：
向1-(氯化甲基)-4-甲氧基苯130(1g,6.41mmol)在THF:H2O(4:1,20mL)中的搅拌的溶液添加(3-氰基苯基)硼酸127(1.13g,7.69mmol)和碳酸钾(3.53g,25.64mmol)并在氩气气氛下吹扫30分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(740mg,0.64mmol)，加热至80-90℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc/己烷(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用7％EtOAc/己烷纯化，得到化合物131(650mg,46％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.63(s,1H),9.17(br t,J＝5.6Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝2.3,9.0,2.3Hz,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.70-7.59(m,4H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),4.62(br d,J＝5.5Hz,2H),3.08(s,6H)。
合成(3-(4-甲氧基苄基)苯基)甲胺盐酸盐(132)：
在室温向化合物131(150mg,0.67mmol)在乙酸(5mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(50mg)并在氢气气氛下(气球压力)在室温搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用MeOH(50mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到粗化合物。
在0℃在惰性气氛下向上面的粗化合物添加4N HCl/1,4-二噁烷(1.5mL)；温热至室温并搅拌30分钟。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品用EtOAc(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物132(100mg,56％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.00(br s,3H),7.35-7.28(m,3H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.97(s,2H),3.87(s,2H),3.71(s,3H)；LC-MS：79.31％；227.9(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.80分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例35：合成(3-(3-甲氧基苯氧基)苯基)甲胺盐酸盐(136)：
Figure GDA0002611882560000601
合成3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲腈(135)(SAP-MA1521-36)：
在室温向3-氟苯甲腈133(1g,8.25mmol)在DMF(20mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加3-甲氧基苯酚134(1.02g,8.25mmol)、碳酸铯(4.0g,12.38mmol)；加热至140℃并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x60mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶(100-200目)快速柱色谱法使用7-10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物135(850mg,46％)，其为无色糖浆状物。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.63-7.54(m,2H),7.48(dd,J＝2.7,1.1Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),6.81-6.78(m,1H),6.67(t,J＝2.3Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),3.75(s,3H)。
合成(3-(3-甲氧基苯氧基)苯基)甲胺盐酸盐(136)：
在室温向化合物135(1g,4.46mmol)在乙酸(15mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(300mg)并在氢气气氛下(气球压力)在室温搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用50％MeOH/CH2Cl2(3x 40mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到粗胺。
在惰性气氛下将上面的粗胺溶解在CH2Cl2(15mL)中，在0℃添加4N HCl/1,4-二噁烷(5mL)并搅拌1小时。真空除去挥发物，将得到的粗品用乙醚(20mL)洗涤并真空干燥，得到化合物136(600mg,51％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.71(br s,3H),7.45-7.37(m,1H),7.32-7.25(m,2H),7.23(s,1H),6.99(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.78-6.67(m,1H),6.59-6.52(m,2H),3.99(s,2H),3.73(s,3H)；LC-MS：96.34％；229.9(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.77分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例36：合成(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)甲胺(139):
Figure GDA0002611882560000611
合成3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲腈(138)：
在室温向3-氟苯甲腈133(1g,8.25mmol)在DMF(20mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加4-甲氧基苯酚137(1.02g,8.25mmol)、碳酸铯(4.0g,12.38mmol)并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 60mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶快速柱色谱法使用7-10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物138(850mg,46％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.56-7.49(m,2H),7.34(s,1H),7.23(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),3.76(s,3H)；LC-MS：83.43％；224.9(M+)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.70分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
合成(3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)甲胺盐酸盐(139)：
在室温向化合物138(700mg,3.12mmol)在乙酸(15mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(250mg)并在氢气气氛下(气球压力)在室温搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用50％MeOH/CH2Cl2(3x 30mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到粗胺。
在惰性气氛下将上面的粗胺溶解在CH2Cl2(10mL)中，在0℃添加4N HCl/1,4-二噁烷(3mL)并搅拌1小时。真空除去挥发物，将得到的粗品用EtOAc(10mL)研磨并真空干燥，得到化合物139(400mg,48％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.13(br s,3H),7.40-7.35(m,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.03-6.95(m,4H),6.90(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),3.98(s,2H),3.76(s,3H)；LC-MS：92.35％；230.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.77分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例37：合成(3-((3-甲氧基苯基)硫基)苯基)甲胺盐酸盐(143):
Figure GDA0002611882560000621
合成3-((3-甲氧基苯基)硫基)苯甲腈(142)：
在室温在密封的管中向3-溴苯甲腈140(1g,5.49mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的搅拌的溶液添加3-甲氧基苯硫酚141(1.2g,8.24mmol)和碳酸铯(5.4g,16.49mmol)，并在氩气气氛下吹扫15分钟。在室温向该混合物添加碘化钾(912mg,5.49mmol)、Pd2(dba)3(251mg,0.27mmol)、呫吨(222mg,0.38mmol)；加热至110℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(2x 30mL)洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用2-10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物142(1.1g,85％)，其为浅黄色粘稠糖浆状物。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.49-7.43(m,3H),7.38-7.25(m,2H),7.05-6.88(m,3H),3.80(s,3H)。
合成(3-((3-甲氧基苯基)硫基)苯基)甲胺盐酸盐(143)：
在0℃向化合物142(200mg,0.83mmol)在THF(5mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液滴加甲硼烷二甲硫醚复合物(0.33mL,1.66mmol)，历时15分钟；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用MeOH(5mL)淬灭并回流2小时。真空除去挥发物，得到粗化合物(200mg)。
在0℃在惰性气氛下向在CH2Cl2(10mL)中的上面的粗化合物(200mg)添加4N HCl/1,4-二噁烷(2mL)；温热至室温并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品，将其用乙醚(3x 25mL)研磨并真空干燥，得到化合物143(120mg)。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.44(br s,3H),7.57(br s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.36-7.26(m,2H),6.88(t,J＝6.5Hz,2H),6.84(br s,1H),4.01(br s,2H),3.73(s,3H)。
实施例38：合成(3-((4-甲氧基苯基)硫基)苯基)甲胺盐酸盐(146):
Figure GDA0002611882560000631
合成3-((4-甲氧基苯基)硫基)苯甲腈(145)：
在密封的管中在室温向3-溴苯甲腈140(1g,5.49mmol)在DMF(20mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加碳酸铯(5.40g,16.48mmol)、4-甲氧基苯硫酚144(769mg,5.49mmol)；加热至70℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶快速柱色谱法使用5％EtOAc/己烷纯化，得到化合物145(230mg,17％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.62(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.53-7.45(m,4H),7.39-7.35(m,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),3.81(s,3H)。
合成(3-((4-甲氧基苯基)硫基)苯基)甲胺盐酸盐(146)：
在0℃向化合物145(230mg,0.95mmol)在THF(5mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液滴加甲硼烷二甲硫醚复合物(0.4mL,1.90mmol,5.0M乙醚溶液)，历时5分钟；温热至室温并搅拌6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用MeOH(5mL)淬灭；加热至60℃并搅拌1小时。
在0℃在惰性气氛下向上面的反应混合物添加4N HCl/1,4-二噁烷(2mL)；温热至室温并搅拌1小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品，将其用乙醚(2x 5mL)研磨并真空干燥，得到化合物146(170mg,63％)。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.37(br s,3H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.38-7.30(m,3H),7.06(dt,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),3.96(q,J＝5.5Hz,2H),3.79(s,3H)；LC-MS：93.31％；245.8(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT1.85分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例39：化合物制备
类似于化合物6的酸(化合物9、14、19、22、25)如上所述合成，并使用可商购的胺或者利用典型操作A制备的胺转化成最终产物，结果列在表1中:
Figure GDA0002611882560000641
典型操作A:
在0℃向化合物6(100mg,0.37mmol)在DMF(5mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加EDCI.HCl(95mg,0.55mmol)、HOBt(71mg,0.55mmol)、胺27(81mg,0.44mmol)和二异丙基乙基胺(0.2mL,1.05mmol)，温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品直接真空干燥或者研磨或者通过硅胶柱色谱法纯化，得到希望的化合物。
表1
Figure GDA0002611882560000642
Figure GDA0002611882560000651
Figure GDA0002611882560000661
Figure GDA0002611882560000671
Figure GDA0002611882560000681
Figure GDA0002611882560000691
Figure GDA0002611882560000701
Figure GDA0002611882560000711
Figure GDA0002611882560000721
Figure GDA0002611882560000731
Figure GDA0002611882560000741
Figure GDA0002611882560000751
Figure GDA0002611882560000761
Figure GDA0002611882560000771
Figure GDA0002611882560000781
Figure GDA0002611882560000791
Figure GDA0002611882560000801
Figure GDA0002611882560000811
Aa：DIPEA(5当量)；Ab：EDCI(2当量),HOBt(2当量)。
实施例40：合成N-(4-溴苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环 庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(147):-一种共同中间体
Figure GDA0002611882560000812
合成N-(4-溴苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(147)：
在0℃向化合物9(4g,13.20mmol)在DMF(75mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加EDCI.HCl(4.8g,13.97mmol)、HOBt(3.6g,26.66mmol)、(4-溴苯基)甲胺85(2.6g,13.97mmol)和二异丙基乙基胺(7.3mL,39.60mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物倒入冰冷的水中(400mL)。将析出的固体过滤并真空干燥。将固体进一步使用甲苯(100mL)共沸，用20％EtOAc/己烷(150mL)洗涤并真空干燥，得到化合物147(5.8g,93％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.52(br s,1H),9.31(t,J＝5.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(dd,J＝7.5,1.1Hz,2H),7.93-7.80(m,4H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),4.43(d,J＝5.9Hz,2H)；LC-MS：83.37％；472.9(M++2)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.43分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例41：合成N-(3-溴苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环 庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(148)：一种共同中间体
Figure GDA0002611882560000821
合成N-(3-溴苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(148)：
在0℃向化合物9(300mg,0.99mmol)在DMF(8mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加EDCI.HCl(283mg,1.48mmol)、HOBt(200mg,1.48mmol)、(3-溴苯基)甲胺73(202mg,1.08mmol)和二异丙基乙基胺(0.36mL,1.98mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物倒入冰冷的水(50mL)中并搅拌15分钟。将析出的固体过滤，用水(50mL)、乙醚(20mL)、正戊烷(10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物148(350mg,76％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.33(br s,1H),9.27(t,J＝5.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.97-7.90(m,2H),7.87(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.44(dt,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H)；LC-MS：83.97％；470.8(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.43分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例42：合成N-(4-溴苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环 庚烯-8-甲酰胺(149)：一种共同中间体
Figure GDA0002611882560000822
合成N-(4-溴苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酰胺(149)：
在0℃向化合物14(2g,7.87mmol)在DMF(15mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加EDCI.HCl(2.85g,15.74mmol)、HOBt(2.12g,15.74mmol)、(4-溴苯基)甲胺85(1.47g,7.87mmol)和二异丙基乙基胺(4.4mL,23.61mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物倒入冰冷的水中(400mL)。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物149(3.2g,88％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.63(s,1H),9.04(t,J＝5.8Hz,1H),7.78(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),4.41(d,J＝5.8Hz,2H)；LC-MS：97.04％；423.4(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.48分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
实施例43：可商购的硼酸和硼酸衍生物:
以下硼酸得自商业来源。
Figure GDA0002611882560000831
实施例44：化合物制备
将共同中间体147、148和149使用可商购的偶联试剂或者利用典型操作B和C制备的偶联试剂转化成最终产物，结果列在表2中:
典型操作B:
向N-(4-溴苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物147(150mg,0.31mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(4:1,8mL)中的搅拌的溶液添加碳酸钠(124mg,1.17mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸150(63mg,0.42mmol)，并在氩气气氛下吹扫20分钟。在室温向其添加Pd(dppf)Cl2(45mg,0.039mmol)；加热至100-110℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品直接真空干燥或者研磨或者通过硅胶柱色谱法纯化，得到希望的化合物。
典型操作C:
向N-(4-溴苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物147(150mg,0.31mmol)在1,4-二噁烷:H2O(3:1,10mL)中的搅拌的溶液添加碳酸铯(341mg,1.05mmol)、(1H-吲唑-5-基)硼酸153(113mg,0.70mmol)，并在氩气气氛下吹扫15分钟。在室温向其添加Pd(dppf)Cl2(26mg,0.035mmol)；加热至100℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品直接真空干燥或者研磨或者通过硅胶柱色谱法纯化，得到希望的化合物。
表2：使用交叉偶联反应合成:
Figure GDA0002611882560000841
Figure GDA0002611882560000851
Figure GDA0002611882560000861
Figure GDA0002611882560000871
Figure GDA0002611882560000881
Ba：Pd(PPh3)4(0.1当量),反应温度90-100℃；Bb：Pd(PPh3)4(0.1当量),Na2CO3(3.0当量)。
Bc：Pd(PPh3)4(0.1当量),反应在密封的管中进行；Bd:Na2CO3(4当量)；Be：Pd(PPh3)4(0.1当量),硼酸(1当量),Na2CO3(2当量),12小时密封的管；Bf：反应在密封的管中进行；Bg：DME:H2O(3:1),Na2CO3(3当量),硼酸/乙醚(1.2当量),反应在密封的管中进行,反应温度120℃,16小时；
Ca：反应时间12小时
实施例45：合成482
Figure GDA0002611882560000882
合成11-氧代-N-(4-(4-((2,2,2-三氟乙酰基)-λ4-氮烷基)丁氧基)苯乙基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(482)：
在室温向481(80mg,0.12)(实验记录早些时候已分享)在MeOH(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加Pd/C(50mg)并在氢气气氛下(气球压力)搅拌5小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(10mL)洗涤。真空浓缩滤液，将粗品用EtOAc(2x 5mL)、正戊烷(5mL)洗涤并真空干燥，得到482(30mg,40％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.78(t,J＝5.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),8.01-7.96(m,2H),7.94-7.73(m,6H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.93(t,J＝5.7Hz,2H),3.47-3.40(m,2H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.75(t,J＝7.1Hz,2H),1.82-1.63(m,5H)；LC-MS：94.31％；494.0(M++1)；(柱：Ascentis ExpressC18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.86分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.03％；(柱：Zorbax SB C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT6.69分钟。0.05％TFA(水溶液):5％ACN；1.0mL；稀释剂：ACN:H2O)。
实施例46：合成776
Figure GDA0002611882560000891
合成N-(4-(6-羟基吡啶-3-基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(776)：
在室温向N-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(775)(75mg,0.15mmol)在DMF(2mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加氯化锂(32mg,0.75mmol)、对-甲苯磺酸(2.5mg,0.14mmol)并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用7％MeOH/CH2Cl2纯化，得到776(30mg,41％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.80(br s,1H),11.51(s,1H),9.29(br t,J＝5.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),8.01-7.96(m,2H),7.93-7.77(m,5H),7.66(br s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.42(d,J＝9.5Hz,1H),4.47(brd,J＝5.6Hz,2H)；LC-MS：96.06％；486.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.95分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.53％；(柱：Zorbax SB C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 6.41分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液):0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)。
实施例47：合成652-A和652
Figure GDA0002611882560000901
合成((4'-氰基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(155)
向(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁基酯63(1g,3.49mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(4:1,20mL)中的搅拌的溶液添加(4-氰基苯基)硼酸107(616mg,4.19mmol)、碳酸钠(741mg,6.98mmol)并在氩气气氛下吹扫10分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(404mg,0.34mmol)；加热至100℃并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(2x 40mL)洗涤。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶快速柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化，得到化合物155(850mg,79％)，其为黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(t,J＝5.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),4.18(d,J＝6.1Hz,2H),1.40(s,9H)。
合成4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-4-甲腈盐酸盐(156)：
在0℃向化合物155(650mg,2.10mmol)在CH2Cl2(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加4N HCl/1,4-二噁烷(5mL)；温热至室温并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品。将粗品用乙醚(2x 15mL)洗涤并真空干燥，得到化合物156(450mg,87％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.52(br s,3H),7.98-7.89(m,4H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),4.08(br s,2H)。
合成N-((4'-氰基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(652-A)：
在0℃向化合物9(200mg,0.66mmol)在DMF(8mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加EDCI.HCl(190mg,0.99mmol)、HOBt(134mg,0.99mmol)和二异丙基乙基胺(0.34mL,1.98mmol)和化合物156(194mg,0.79mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用3％MeOH/CH2Cl2纯化，得到652-A(230mg,71％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.36(br s,1H),9.34(t,J＝5.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(dd,J＝8.7,1.1Hz,2H),7.93-7.83(m,8H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H)；LC-MS：98.68％；494.7(M++1)；(柱：Ascentis ExpressC18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.54分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.25％；(柱：Zorbax SB C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT9.28分钟。ACN:0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min,稀释剂：ACN:水)。
合成N-((4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(652)：
在室温向化合物652-A(100mg,0.20mmol)在乙酸(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(50mg)并在氢气气氛下(气球压力)搅拌6小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用40％MeOH/CH2Cl2(2x 20mL)洗涤。滤液经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品残留物的pH使用2N HCl调节至～2并搅拌20分钟。将水层用EtOAc(2x 20mL)洗涤。将水层真空浓缩，得到粗品，将其用乙醚(2x10mL)研磨，得到化合物652(70mg,65％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：11.54(s,1H),9.37(t,J＝5.7Hz,1H),8.35(br s,3H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(td,J＝7.9,1.0Hz,2H),7.93-7.83(m,4H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),4.05(q,J＝5.5Hz,2H)；LC-MS：97.74％；498.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.88分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.49％；(柱：Zorbax SB C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 6.31分钟。ACN:0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min,稀释剂：ACN:水)。
实施例48：合成765
Figure GDA0002611882560000921
合成N-((4'-氨基甲酰基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(765)：
在10℃向652-A(50mg,0.10mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌的溶液添加氨水(1mL,1.01mmol)和30％H2O2水溶液(1mL)；温热至室温并搅拌2小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物。将析出的固体过滤并真空干燥，得到765(40mg,77％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ11.47(br s,1H),9.32(t,J＝5.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.93(m,5H),7.93-7.83(m,4H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(br s,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H)；LC-MS：98.19％；512.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.12分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.43％；(柱：X-select CSH C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 7.64分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液):0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)。
实施例49：合成676
Figure GDA0002611882560000931
合成N-((3'-亚氨代氨基甲酰基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(676)(SAP-MA1521-32)：
在0℃向676-A(150mg,0.30mmol)在无水THF(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加LiHMDS(1M THF溶液,3.1mL)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭，将水层真空浓缩，得到粗品。
在惰性气氛下向上面的粗化合物添加4N HCl/1,4-二噁烷(2mL)并搅拌15分钟。真空除去挥发物，得到粗品。将粗品通过制备性HPLC纯化。将得到的固体用30％CH2Cl2/正戊烷(2mL)研磨，得到676(80mg,51％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.54(s,1H),9.42-9.32(m,3H),9.12(s,2H),8.09-8.05(m,2H),8.03-7.96(m,3H),7.94-7.84(m,4H),7.80-7.73(m,3H),7.72-7.67(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),4.53(d,J＝5.8Hz,2H)；LC-MS：98.82％；511.1(M++1)；(柱：Ascentis ExpressC18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.86分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.31％；(柱：Zorbax SB-C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT6.20分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液):0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)。
实施例50：合成808:
Figure GDA0002611882560000941
合成N-(3-(3-羟基苄基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(808)：
在0℃向N-(3-(3-甲氧基苄基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(808-A)(180mg,0.35mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌的溶液添加BBr3(0.16mL,1.75mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭，添加10％NaHCO3溶液并搅拌30分钟。将析出的固体过滤，用水(10mL)洗涤并真空干燥，得到粗品，将其用MeOH(10mL)、正戊烷(10mL)研磨并真空干燥，得到808(70mg,40％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.50(s,1H),9.26-9.21(m,2H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.93-7.78(m,4H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.15-7.06(m,3H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.62(dtJ＝7.8,1.4Hz,1H),6.58-6.52(m,2H),4.43(d,J＝5.9Hz,2H),3.81(s,2H)；LC-MS：94.64％；499.1(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT2.42分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.44％；(柱：X-select CSH C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 9.27分钟。5％0.05％TFA+5％ACN:ACN+5％0.05％ACN；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)。
实施例51：合成809
Figure GDA0002611882560000951
合成N-(3-(4-羟基苄基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(809)：
在0℃向N-(3-(4-甲氧基苄基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(809-A)(145mg,0.28mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌的溶液添加BBr3(0.13mL,1.41mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭并用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的有机萃取物用10％NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品用20％EtOAc/己烷(10mL)研磨并真空干燥，得到809(95mg,67％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.51(br s,1H),9.23(t,J＝5.7Hz,1H),9.16(br s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.94-7.78(m,4H),7.24-7.18(m,1H),7.15-7.03(m,3H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,2H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),3.78(s,2H)；LC-MS：95.63％；499.1(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.39分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.09％；(柱：X-select CSH C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 9.19分钟。ACN+5％0.05％TFA:0.05％TFA+5％ACN(水溶液)；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)。
实施例52：合成810
Figure GDA0002611882560000961
合成N-(3-(3-羟基苯氧基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(810)：
在0℃向N-(3-(3-甲氧基苯氧基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(810-A)(80mg,0.15mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌的溶液添加BBr3(0.08mL,0.77mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭并用EtOAc(2x 70mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱(100-200目)色谱法使用2％MeOH/CH2Cl2纯化，得到810(30mg,39％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ11.50(br s,1H),9.56(br s,1H),9.28(t,J＝5.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(td,J＝7.8,1.0Hz,2H),7.93-7.78(m,4H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(t,J＝8.1Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(s,1H),6.87(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.39(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.34(t,J＝2.2Hz,1H),4.45(d,J＝5.6Hz,2H)；LC-MS：95.93％；501.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.38分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.99％；(柱：X-select CSH C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 9.15分钟。5％0.05％TFA+5％ACN(水溶液):ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)
实施例53：合成811
Figure GDA0002611882560000962
合成N-(3-(4-羟基苯氧基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(811)：
在0℃向N-(3-(4-甲氧基苯氧基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(811-A)(100mg,0.19mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌的溶液添加BBr3(0.094mL,0.97mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭并用EtOAc(2x 80mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱(100-200目)色谱法使用2％MeOH/CH2Cl2纯化并通过用N-甲基吡咯烷酮:H2O(10:1,22mL)析出进一步纯化；将得到的固体过滤并真空干燥，得到811(70mg,72％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.50(br s,1H),9.40-9.28(m,1H),9.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.93-7.81(m,3H),7.78(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.88-6.83(m,3H),6.79-6.71(m,3H),4.41(d,J＝5.8Hz,2H)；LC-MS：98.91％；501.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.31分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.32％；(柱：X-select CSH C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 8.84分钟。ACN+5％0.05％TFA0.05％TFA+5％ACN；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)
实施例54：合成812
Figure GDA0002611882560000971
合成N-(3-((3-羟基苯基)硫基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(812)：
在0-5℃向N-(3-((3-甲氧基苯基)硫基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(812-A)(100mg,0.18mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌的溶液添加BBr3(0.03mL,0.37mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(5mL)淬灭并用饱和NaHCO3溶液调节pH至～7。将析出的固体过滤，真空干燥，得到粗品。将得到的固体通过用N-甲基吡咯烷:饱和NaHCO3(1:10,22mL)析出纯化并搅拌1小时。将析出的固体过滤，用水(10mL)洗涤，过滤并真空干燥，得到化合物812(50mg,52％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.50(br s,1H),9.59(br s,1H),9.27(br s,1H),8.08-7.76(m,7H),7.37-7.06(m,5H),6.76-6.58(m,3H),4.44(d,J＝5.0Hz,2H)；LC-MS：96.45％；517.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.48分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.82％；(柱：X-Select CSHC-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 9.60分钟。ACN:0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min,稀释剂：ACN:水)。
实施例55：合成726
Figure GDA0002611882560000981
合成N-((4'-(氨基甲基)-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酰胺(726)：
在室温向726-A(150mg,0.33mmol)在乙酸(10mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加10％Pd/C(50％湿,50mg)并在氢气气氛下(气球压力)在室温搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土过滤并用50％MeOH/CH2Cl2(3x 20mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到粗品。将粗品用MeOH(5mL)、EtOAc(2x 5mL)研磨，通过制备性HPLC进一步纯化，得到726(25mg,17％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.62(br s,1H),9.05(br s,1H),7.87-7.77(m,1.H),7.84-7.50(m,7H),7.48-7.27(m,7H),4.48(br d,J＝5.1Hz,2H),3.74(br s,2H)；LC-MS：99.71％；450.3(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 1.88分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。HPLC(纯度)：97.42％；(柱：X-selectCSH C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 6.42分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液):0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min,稀释剂：ACN:水)。
实施例56：合成741
Figure GDA0002611882560000991
合成N-(3-(4-羟基苄基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酰胺(741)：
在0℃向741-A(150mg,0.32mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌的溶液添加BBr3(405mg,1.61mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(50mL)淬灭并用EtOAc(2x 150mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品用20％EtOAc/己烷研磨，得到741(115mg,80％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.63(s,1H),9.16(s,1H),8.99(t,J＝5.9Hz,1H),7.78(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.44-7.31(m,3H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.15-7.02(m,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H),3.78(s,2H)；LC-MS：95.40％；451.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.40分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.12％；(柱：Zorbax SB-C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 8.82分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液):0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)。
实施例57：合成744
Figure GDA0002611882560001001
合成N-(3-(3-羟基苯氧基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酰胺(744)：
在0℃向N-(3-(3-甲氧基苯氧基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酰胺(744-A)(100mg,0.21mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌的溶液添加BBr3(0.1mL,1.07mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(20mL)淬灭并用10％MeOH/CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品用EtOAc(2x 5mL)研磨。将得到的固体通过用N-甲基吡咯烷:H2O(1:10,22mL)析出纯化，得到744(55mg,57％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ10.62(s,1H),9.56(s,1H),9.03(t,J＝5.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.30(m,3H),7.13(t,J＝8.1Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(br s,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(d,J＝6.9Hz,1H),6.39(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(br s,1H),4.43(d,J＝5.8Hz,2H)；LC-MS：96.19％；453.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.40分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.17％；(柱：X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 9.01分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液):0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)。
实施例58：合成745
Figure GDA0002611882560001011
合成N-(3-(4-羟基苯氧基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酰胺(745)：
在0℃向N-(3-(4-甲氧基苯氧基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酰胺(745-A)(100mg,0.21mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌的溶液添加BBr3(0.1mL,1.07mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水(20mL)淬灭并用10％MeOH/CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品用CH3CN(5mL)、MeOH(5mL)、EtOAc(2x 5mL)研磨，通过硅胶(100-200目)快速柱色谱法使用3％MeOH/CH2Cl2进一步纯化。将得到的固体通过用N-甲基吡咯烷:H2O(1:10,22mL)析出纯化，得到745(30mg,31％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ10.62(s,1H),9.31(s,1H),9.00(t,J＝5.9Hz,1H),7.78(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.71-7.59(m,3H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.88-6.84(m,3H),6.76(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),4.40(d,J＝6.1Hz,2H)；LC-MS：98.69％；453.1(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT2.36分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.22％；(柱：X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 8.79分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液):0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)。
实施例59：合成742
Figure GDA0002611882560001021
合成N-(3-((3-羟基苯基)硫基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酰胺(742)：
在0℃向N-(3-((3-甲氧基苯基)硫基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酰胺742-A(80mg,0.16mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌的溶液滴加BBr3(0.07mL,0.82mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物的pH用饱和NaHCO3溶液调节至～4。将得到的固体过滤，用水(5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物742(52mg,67％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.63(s,1H),9.60(s,1H),9.04(br t,J＝5.3Hz,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,1H),7.70-7.59(m,3H),7.46-7.06(m,8H),6.75-6.54(m,3H),4.43(br d,J＝5.4Hz,2H)；LC-MS：97.83％；469.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT2.49分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.35％；(柱：Zorbax SB C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 9.15分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液):0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min,稀释剂：ACN:水)。
实施例60：合成743
Figure GDA0002611882560001022
合成N-(3-((4-羟基苯基)硫基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烯-8-甲酰胺(743)：
在0℃向743-A(70mg,0.14mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌的溶液滴加BBr3(0.06mL,0.72mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭并在0℃搅拌10分钟。将得到的固体过滤，用10％NaHCO3溶液(10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物743(50mg,71％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.62(s,1H),9.83(br s,1H),8.99(t,J＝5.8Hz,1H),7.79(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.69-7.56(m,3H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.39-7.27(m,4H),7.24-7.19(m,1H),7.09-7.06(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H)；LC-MS：97.78％；469.0(M++1)；(柱：Ascentis ExpressC18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.47分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.06％；(柱：X-Select CSH C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT9.68分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液):0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min,稀释剂：DMSO:ACN:水)。
实施例61：合成813:
Figure GDA0002611882560001031
N-(3-((4-甲氧基苯基)硫基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(813-A)：
在0℃向化合物9(150mg,0.49mmol)在DMF(8mL)中的在惰性气氛下搅拌的溶液添加EDCI.HCl(190mg,0.99mmol)、HOBt(134mg,0.99mmol)和二异丙基乙基胺(0.34mL,1.98mmol)和化合物146(194mg,0.79mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用3％MeOH/CH2Cl2纯化，得到粗品813-A(100mg)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；LC-MS：74.72％；531.0(M++1)；(柱：Ascentis Express C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.66分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。
合成N-(3-((4-羟基苯基)硫基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(813)：
在0-5℃向N-(3-((4-甲氧基苯基)硫基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(813-A)(100mg,0.18mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌的溶液添加BBr3(0.09mL,0.94mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(10mL)淬灭并用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用5％MeOH/CH2Cl2纯化，得到化合物813(38mg,39％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.50(s,1H),9.83(s,1H),9.23(t,J＝5.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),8.01-7.96(m,2H),7.93-7.81(m,3H),7.76(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H)；LC-MS：99.37％；517.0(M++1)；(柱：AscentisExpress C18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.45分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.65％；(柱：X-Select CSH C-18(150x4.6mm,3.5μm)；RT 9.50分钟。5％0.05％TFA+5％ACN:ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min,稀释剂：ACN:水)。
实施例62：合成475:
Figure GDA0002611882560001051
合成(4-溴苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(158)：
在室温向2-(4-溴苯基)乙-1-胺157(500mg,2.50mmol)在CH2Cl2(5mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加Boc-酸酐(594mg,2.75mmol)、二异丙基乙基胺(1mL,7.50mmol)并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用CH2Cl2(2x35mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法使用5-8％EtOAc/己烷纯化，得到化合物158(500mg,65％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.86-6.82(m,1H),3.12-3.08(m,2H),2.68-2.64(m,2H),1.32(s,9H)。
合成(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(159)：
向化合物158(500mg,1.66mmol)在DMF(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加乙炔基三甲基硅烷(1.8mL,16.66mmol)、三乙胺(2.32mL,16.66mmol)并在氩气下吹扫15分钟。向该混合物添加Pd(PPh3)2Cl2(118mg,0.16mmol)、碘化亚铜(33mg,0.16mmol)并在氩气下吹扫15分钟；加热至70℃并搅拌48小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品，将其通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物159(500mg,95％)，其为棕色糖浆状物。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(t,J＝7.2Hz,1H),3.16-3.11(m,2H),2.70-2.66(m,2H),1.34(s,9H),0.23(s,9H)。
合成(4-乙炔基苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(160)：
在室温向化合物159(500mg,1.70mmol)在THF(5mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加在THF(3mL)中的TBAF(2.08mL,2.08mmol)并搅拌4小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品，将其通过硅胶柱色谱法使用5-10％EtOAc/己烷纯化，得到化合物160(450mg,95％)，其为棕色糖浆状物。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,2H),6.87-6.85(m,1H),4.10(s,1H),3.15-3.12(m,2H),2.71-2.69(m,2H),1.30(s,9H)。
合成(4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(161)：
在室温向化合物160(200mg,0.82mmol)在MeOH:DMF(1:1,20mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加(叠氮基甲基)苯68(410mg,3.06mmol)、碘化亚铜(202mg,1.02mmol)；加热至回流并搅拌18小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品，将其通过硅胶柱色谱法使用30％EtOAc/己烷纯化，得到化合物161(200mg,68％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ8.59(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.41-7.34(m,5H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.90-6.88(m,1H),5.64(s,2H),3.17-3.13(m,2H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),1.36(s,9H)。
合成2-(4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)乙-1-胺(162)：
在室温向化合物161(190mg,0.50mmol)在CH2Cl2(4mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加三氟乙酸(1mL)并搅拌3小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，真空除去挥发物，得到粗品，以得到化合物162(180mg,粗品)，其为深棕色糖浆状物，其不经任何纯化就用于后续步骤。TLC：100％EtOAc(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.61(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.78-7.76(m,3H),7.39-7.32(m,6H),5.64(s,2H),3.09-3.04(m,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H)。
合成N-(4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(163)：
在0℃向化合物162(200mg,0.66mmol)在DMF(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加EDCI.HCl(189mg,0.98mmol)、HOBt(189mg,0.98mmol)、化合物9(297mg,0.79mmol)、二异丙基乙基胺(0.35mL,1.98mmol)；温热至室温并搅拌16小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用EtOAc(2x 50mL)稀释，用水(50mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗化合物通过柱色谱法使用2％MeOH/CH2Cl2纯化，得到化合物163(180mg,49％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.46(br s,1H),8.80(t,J＝5.5Hz,1H),8.56(s,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.95(m,2H),7.92-7.83(m,2H),7.79(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,3H),7.42-7.31(m,5H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),5.63(s,2H),3.50(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H)。
合成N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(475)：
在室温向化合物163(180mg,0.31mmol)在DMSO(10mL)中的在氩气气氛下搅拌的溶液添加叔丁醇钾(1M THF溶液,2.5mL,2.55mmol)。将反应混合物在氧气气氛下(气球压力)搅拌24小时。反应通过TLC监测；在反应完成之后，将反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将粗化合物通过柱色谱法使用2％MeOH/CH2Cl2纯化，冻干并用EtOAc(5mL)洗涤，过滤，用正戊烷(5mL)洗涤并真空干燥，得到475(20mg,13％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ14.91(br s,1H),11.52(br s,1H),8.81(t,J＝5.5Hz,1H),8.21(brs,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.92-7.85(m,2H),7.82-7.73(m,4H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),3.51(q,J＝6.6Hz,2H),2.86(t,J＝7.1Hz,2H)；LC-MS：96.04％；473.9(M++1)；(柱：Ascentis Express C-18,(50×3.0mm,2.7μm)；RT 2.01分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液,1.2mL/min)。HPLC(纯度)：95.54％；(柱：Zorbax SB C-18(150x 4.6mm,3.5μm)；RT 7.59分钟。ACN:0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min)。
实施例63：测量化合物对病毒产生和AD38细胞的生存能力活性的测试
将生长于含“生长培养基”(DMEM/F12(1:1)(目录号SH30023.01，Hyclone，1X青霉素/链霉素(目录号：30-002-CL，Mediatech，Inc)、10％FBS(目录号:101，Tissue CultureBiologics)、250μg/mL G418(目录号：30-234-CR，Mediatech，Inc)、1μg/mL四环素(目录号:T3325，Teknova))的175cm烧瓶中的AD38细胞用0.25％胰蛋白酶分离。然后将含有Tet-系统批准的2％FBS(目录号:631106，Clontech)的不含四环素的“处理培养基”(15mL DMEM/F12(1:1)(目录号SH30023.01，Hyclone，1x青霉素/链霉素(目录号:30-002-CL，Mediatech，Inc)加入以混合并以1300rpm离心5min。然后将沉淀的细胞再混悬/用50mL of 1X PBS洗涤2次并用10mL处理培养基洗涤一次。然后将AD38细胞用10mL处理培养基进行再混悬并计数。以50,000/孔，将涂覆有胶原的96孔NUNC微孔滴定板的孔接种180μL的处理培养基并加入20μL在处理培养基中的10％DMSO(对照)或在10％DMSO中的10X化合物溶液。将板在37℃培养6天。
通过核心序列的定量PCR测量病毒载量的产生。简而言之，将5μL澄清上清液加至该PCR反应混合物中，其含有Quanta Biosciences
Figure GDA0002611882560001081
qPCR
Figure GDA0002611882560001082
中的正向引物HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3'、反向引物HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3'和荧光TaqManTM探针HBV-探针5′-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ-3′并随后在Applied Biosystems VIIA7上得到20μL的最终体积。将该PCR混合物在45℃培养5分钟，然后在95℃培养10min，然后进行40次在95℃持续10秒和在60℃持续20秒的循环。使用ViiATM 7软件，依靠已知标准定量病毒载量。比较在含处理过的细胞的孔中的上清液中的病毒载量和DMSO对照孔(每板≥3)的上清液中的病毒载量。
在化合物处理期结束时，使用Promega CellTiter-Glo方案评估细胞生存能力。从之前处理过的96孔微孔滴定板中除去所有的上清液并将50μL含有Tet-系统批准的2％FBS(目录号:631106，Clontech)的无四环素的处理培养基(DMEM/F12(1:1)、1x青霉素/链霉素(目录号:30-002-CL，Mediatech，Inc)和1％DMSO加回各孔。然后在室温将另外50μL的CellTiter-Glo试剂溶液(Promega，G7573)加入并在定轨振荡器上将该内容物混合2分钟以诱导细胞裂解。在此之后，在室温培养10分钟以稳定该发光信号。在Tecan多模式板读取器上(Infinite M1000 pro)记录0.2秒每孔的发光。将各孔的发光信号针对未处理的(DMSO)对照孔进行标准化。表3中的所有结果用生存能力的百分比记录(对照为100％)。
表3-化合物和生物活性
Figure GDA0002611882560001091
Figure GDA0002611882560001101
Figure GDA0002611882560001111
通过参考引入
本文提及的所有出版物和专利，包括下面列出的那些项目，出于所有目的全部引入本文作为参考，就如同每个单独的出版物或专利通过参考被明确和单独地并入本文。在冲突的情况下，以本申请，包括本文的任何定义为准。
等效内容
虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但是上述说明书是说明性的而非限制性的。本领域技术人员在阅读完本发明后将理解本发明的许多变化。本发明的全部范围应通过权利要求，连同它们等效内容的全部范围，以及说明书，连同这种变化，进行确定。
除非另外提及，在说明书和权利要求中所用的表示成分的量、反应条件等的所有数值应理解为在所有情况下用术语“约”进行修饰。因此，除非有相反地指示，在本说明书和所附权利要求中所提及的数值参数是近似值，其可根据本发明寻求获得的所需性质而变化。

Claims (9)

1.化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物由下式表示：
Figure FDA0002992069260000011
其中
Y为S(O)y，其中y为2；
RZ为H；
Rm’和Rm各自为H；
R22选自任选被一个或者两个取代基取代的X2-苯基，所述取代基在每次出现时独立地选自C1-6烷氧基和羟基；任选被一个或者两个取代基取代的苯基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、被NR’R”取代的C1-6烷基、被NR’R”取代的C1-6烷氧基、-C(O)-NR’R”和NR’R”；
Figure FDA0002992069260000012
和三唑基；
R’在每次出现时独立地选自H和甲基；
R”在每次出现时独立地选自H和甲基；
基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每个为氢；
X2为O或者CH2。
2.权利要求1的化合物，其中R22选自任选被一个或者两个取代基取代的X2-苯基，所述取代基在每次出现时独立地选自C1-6烷氧基或羟基；以及任选被一个或者两个取代基取代的苯基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、被NR’R”取代的C1-6烷基、被NR’R”取代的C1-6烷氧基、-C(O)-NR’R”和NR’R”。
3.权利要求1的化合物，其中R22为任选被一个或者两个取代基取代的-X2-苯基，所述取代基在每次出现时独立地选自C1-6烷氧基和羟基。
4.权利要求1的化合物，其中R22为任选被一个或者两个取代基取代的苯基，所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、被NR’R”取代的C1-6烷基、被NR’R”取代的C1-6烷氧基、-C(O)-NR’R”和NR’R”。
5.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0002992069260000021
或者
Figure FDA0002992069260000022
6.权利要求1的化合物，其中R22由选自以下的取代基表示：
Figure FDA0002992069260000023
7.药学上可接受的组合物，其包含权利要求1的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1的化合物在制备用于在需要的患者中治疗乙型肝炎感染的药物中的用途。
9.权利要求1的化合物，其中R22为三唑基。
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