KR20180053363A - B형 간염 코어 단백질 조정제 - Google Patents

B형 간염 코어 단백질 조정제 Download PDF

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KR20180053363A
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리 다니엘 아놀드
한스 매그
레핑 리
마크 버스
사이먼 하이다르
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어셈블리 바이오사이언시스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은, 부분적으로, B형 간염 바이러스 Cp에 대한 알로스테릭 이펙터 특성을 갖는 화합물을 제공한다. 또한, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

B형 간염 코어 단백질 조정제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 9월 15일에 출원한 미국 가출원 번호 62/218,815에 대한 우선권을 주장하고; 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
B형 간염 (HBV)은 만성 간 질환을 추가로 초래할 수 있으며, 간 경화증 및 간암 (간세포 암종)의 위험성을 증가시킬 수 있는 바이러스 간염을 야기한다. 세계적으로 약 20억명이 HBV에 감염되어 있으며, 약 3억 6천명은 만성 감염되어 있고, 매년 HBV 감염은 오십만명이 넘는 사망을 야기한다 (2009; WHO, 2009). HBV는 체액에 의해: 엄마에서 아기로, 성행위에 의해 및 혈액 제제에 의해 확산될 수 있다. 출생시 예방접종하지 않는다면 HBV-양성 엄마에게서 태어난 어린이도 또한 감염될 수 있다.
바이러스 입자는 바이러스 코어를 둘러싸는 표면 단백질 (HBsAg)이 박혀서 감싸여 있는 지질로 이루어진다. 코어는 차례로 이완형 환상 DNA (rcDNA) 바이러스 게놈뿐 아니라, 바이러스 및 숙주 단백질을 함유하는 120개의 코어 단백질 (Cp) 이량체로 생성된 단백질 외층, 또는 캡시드로 이루어진다. 감염된 세포에서, 게놈은 숙주 세포 핵에서 공유 폐환 DNA (cccDNA)로서 발견된다. cccDNA는 바이러스 RNA에 대한 주형 (template)이어서 바이러스 단백질이 된다. 세포질에서, Cp는 전장 바이러스 RNA (이른바 프리게놈 RNA 또는 pgRNA) 및 바이러스 폴리머라제 (P)의 복합체 주위에서 어셈블리된다. 어셈블리후, P는 DNA-충전된 바이러스 코어를 생성하기 위하여 캡시드의 구획 내에서 pgRNA를 rcDNA로 역전사시킨다. 편의상, 어셈블리 과정을 캡시드 어셈블리 및 pgRNA-패키징의 시점에서 나눈다. 이러한 이벤트에 선행하는 단계는 "상류"이며; RNA-패키징 후의 단계는 "하류"이다.
현재, 만성 HBV는 환자가 치료를 계속 진행하는 동안 바이러스를 억제하는 뉴클레오시(티)드 유사체 (예, 엔테카비르)로 주로 치료되지만 수년간의 치료후조차 감염을 제거하지는 못한다. 환자가 뉴클레오티드 유사체를 취하기 시작하면, 대부분은 이를 계속 취하여야만 하거나 또는 바이러스 반동에 대한 생명을 위협하는 면역 반응의 가능성으로 위태롭게 된다. 추가로, 뉴클레오시(티)드 요법은 항바이러스 약물 내성의 발생을 초래할 수 있으며 (Deres and Rubsamen-Waigmann, 1999; Tennant et al., 1998; Zhang et al., 2003), 드물게 일부 환자에서는 부작용이 보고되었다 (Ayoub and Keeffe, 2011).
뉴클레오시(티)드 유사체에 대하여 FDA가 유일하게 승인한 대안은 인터페론 α 또는 PEG화 인터페론 α를 사용한 치료이다. 불행하게도, 인터페론 α의 부작용 발생률 및 프로파일은 불량한 내약성을 초래할 수 있으며, 다수의 환자는 요법을 완료할 수 없었다. 게다가, 작은 하위세트의 환자만이 인터페론 요법의 과정에 대한 지속된 임상적 반응을 갖는 것으로 보이기 때문에, 작은 비율의 환자만이 인터페론 요법에 대하여 적절한 것으로 간주된다. 그 결과, 인터페론에 기초한 요법은 치료에 대하여 선택된 전체 진단받은 환자 중 작은 비율에게만 사용된다.
그래서, 현행 HBV 치료는 일시적인 처방으로부터 지켜보는 대기까지 다양할 수 있다. 뉴클레오시(티)드 유사체는 바이러스 생산을 억제하며, 증상을 치료하지만, 감염을 그대로 남긴다. 인터페론 α는 환자에서 심각한 부작용 및 적은 내약성을 가지며, 작은 소수의 환자에서만이 한정된 치료 전략으로서 성공적이다. HBV 감염에 대한 더욱 효과적인 치료를 위한 뚜렷한 지속중인 수요가 존재한다.
하기 기재된 것과 같은 특성을 가질 수 있는 화합물이 본원에 제공되며, 여기서 일부 실시양태에서의 화합물은 하기로 나타내어질 수 있다:
Figure pct00001
여기서
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rc, Rm, Rm', R77, R78, RZ 및 Y는 본원에 정의된다. 또한, 환자에게 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
예를 들어, 본 개시내용은 부분적으로는 이량체, 다량체로서 및 HBV 코어의 단백질 외층으로서 발견되는 단백질인 B형 간염 바이러스 Cp에 대한 알로스테릭 이펙터 성질을 갖는 화합물에 관한 것이다. 특정 이론에 의하여 얽매이지는 않지만, 개시된 화합물은 궁극적으로는 코어 단백질이 외층, 또는 캡시드로 다량체화하는 경우 HBV 감염의 중심이 되는 바이러스 코어 단백질의 다량체화를 표적화할 수 있고/거나, 개시된 화합물은 예를 들어 궁극적으로 바이러스 코어 단백질과 다른 거대분자, 예컨대 숙주 또는 바이러스 핵산, 숙주 단백질 또는 다른 바이러스 단백질의 상호작용을 표적화할 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 일부 실시양태에서 코어 단백질 알로스테릭 조절제인 CpAM으로 간주된다. 코어 단백질과의 CpAM 상호작용은 Cp 이량체의 어셈블리-활성 형태를 알로스테릭에 의하여 선호할 수 있으며, 부적절한 시점 또는 부위에서 바이러스 캡시드 어셈블리를 초래하거나 또는 비-표준 서브세트간 상호작용을 초래하며, 이들 모두는 결손 캡시드를 생성한다. CpAM은 캡시드 또는 다른 다량체 형태에 비하여 이량체로서 이용가능한 Cp의 농도 또는 성질을 변경시켜 캡시드 어셈블리의 "상류"의 단계에 추가로 또는 대안적으로 영향을 미칠 수 있다. 개시된 화합물 또는 CpAM은, 일부 실시양태에서, 바이러스 어셈블리의 상류의 작용, 예컨대 cccDNA 전사의 조정, RNA 안정성 및/또는 단백질-단백질 상호작용에 현저하게 영향을 미칠 수 있다.
본 개시내용의 특징 및 다른 세부사항이 이제 보다 상세하게 기재될 것이다. 본 발명의 추가의 설명 전에, 발명의 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 특정 용어를 여기에 정리하였다. 이러한 정의는 본 개시내용의 나머지에 비추어 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이해되는 바와 같이 읽혀야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 전문 과학 용어는 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
정의
본원에서 의도한 바와 같이, 단수형 용어는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 단수 뿐만 아니라 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "어셈블리 이펙터"은 1개 이상의 이러한 이펙터를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지 탄화수소를 나타낸다. 예시적인 알킬 기는 본원에서 각각 C1-6알킬, C1-4알킬 및 C1-3알킬이라 지칭되는, 1-6개, 1-4개 또는 1-3개 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시의 알케닐 기는 2-6개 또는 3-4개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 본원에서는 각각 C2-6알케닐 및 C3-4알케닐로서 지칭된다. 예시의 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 본원에서 각각 C1-6알콕시 및 C2-6알콕시라 지칭되는, 1-6개 또는 2-6개 탄소 원자의 알콕시 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시의 알키닐 기는 2-6개 또는 3-6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 본원에서는 각각 C2-6알키닐 및 C3-6알키닐로서 지칭된다. 예시의 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥세닐, 메틸프로피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 기"는 예를 들어, 본원에서 각각 C3-6시클로알킬 또는 C4-6시클로알킬로 지칭되는, 3-6개, 또는 4-6개의 탄소의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸 또는 시클로프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 기"는 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 함유하는 모노시클릭 방향족 5-6원 고리계를 지칭한다. 가능한 경우에, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘 또는 피리미딘 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 관련 기술분야에서 인식되며 고리 구조가 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4-7원 고리 구조를 지칭한다. 가능하다면, 헤테로시클릴 고리는 탄소 또는 질소를 통하여 이웃하는 라디칼에 결합될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로푸란 또는 디히드로푸란 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 "치료"는 바이러스 감염을 비롯한 병리학, 질환, 질병, 과정, 상태 또는 사례의 완화, 예방, 역전, 호전 또는 제어를 포함한다. 이러한 문맥에서, 용어 "치료"는 추가로 바이러스 감염의 진행을 억제, 차단, 역전, 제한 또는 제어하기 위한 약물의 용도를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 적어도 1종의 제약 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 물질의 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약 화합물" 또는 "약물"은 유리 화합물, 그의 치료상 적합한 염, 용매화물 예컨대 수화물, 화합물 또는 그의 염의 특정한 결정 형태 또는 화합물의 치료상 적합한 전구약물을 지칭한다.
"제약상 또는 약리학상 허용되는"은 적절할 경우 동물 또는 사람에게 투여시 부작용, 알레르기 또는 다른 바람직하지 않은 반응을 생성하지 않는 분자 실체 및 조성물을 포함한다. 인간 투여에 있어서, 제제는 FDA 사무국의 생물학 기준 (FDA Office of Biologics standard)에 의해 요구되는 무균성, 발열원성, 및 일반적 안전성 및 순도 기준을 충족해야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 상용성인, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충의, 추가의 또는 증진된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 탄소 원자 주변의 치환기 배위에 따라 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자라면 해당 구조가 키랄 중심을 함축적으로 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 내재적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 탄소-탄소 이중 결합 주변의 치환기 배열로 인해 생성되는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 기호 는 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위로 존재하는 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면들 상의 치환기를 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유할 수 있고, 따라서 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생긴 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주변의 치환기 배열은 "Z" 또는 "E" 배위인 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리가 도시된 구조는 "Z" 및 "E" 이성질체 둘 다를 포함한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주변의 치환기는 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 용어 "시스"는 고리면의 동일한 측면 상에 있는 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리면의 반대 측면들 상에 있는 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리면의 동일 및 반대 측면 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 발명의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조 후에 통상의 기술자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 합성적으로 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 거울상이성질체 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 분리, 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분해제를 사용한 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체 혼합물의 직접 분리, 또는 (4) 입체선택적인 화학 또는 효소적 시약을 사용한 동역학적 분해에 의해 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 키랄 용매 중 화합물의 결정화 또는 키랄-상 액체 크로마토그래피와 같은 널리 공지된 방법에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분할할 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 이미 존재하는 것의 전환 동안에 입체이성질체의 불균등한 혼합물을 형성하는 화학 또는 효소적 반응인 입체선택적 합성이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울상이성질체-선택적 및 부분입체이성질체-선택적 변환 둘 다를 포함하며, 키랄 보조제의 사용과 관련이 있을 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조한다.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 한 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중수소로 대체된 1개 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정 동위원소-표지된 개시된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원의 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
용어 "치료상 적합한 염"은 수용성 또는 유용성 또는 분산성이며, 질병의 치료에 적절하며, 그의 의도한 용도에 대하여 효과적인 제약 화합물의 염 또는 쯔비터이온을 지칭한다. 염은 예를 들어 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 또는 화합물의 아미노 기를 적절한 산과 반응시켜 별도로 생성될 수 있다. 예를 들어 화합물을 적절한 용매, 예컨대 비제한적으로 메탄올 및 물 중에 용해시키고, 적어도 1 당량의 산, 예를 들어 염산으로 처리할 수 있다. 생성된 염을 침전시키고, 여과에 의하여 분리하고, 감압 하에서 건조시킬 수 있다. 대안으로, 용매 및 과잉의 산을 감압 하에 제거하여 염을 제공할 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 카포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 펩타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 염산염, 브로민화수소산염, 황산염, 인산염 등을 포함한다. 화합물의 아미노 기는 또한 알킬 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등으로 4급화될 수 있다.
염기성 부가 염은 예를 들어 카르복실 기를 적절한 염기, 예컨대 금속 양이온, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 알루미늄의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 제약 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 생성될 수 있다. 4급 아민 염은 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유래될 수 있다.
용어 "치료상 적합한 전구약물"은 대상체의 조직과의 접촉에 사용하기에 적절하며, 그의 의도한 용도에 효과적인 전구약물 또는 쯔비터이온을 지칭한다. 용어 "전구약물"은 예를 들어 혈액 중의 가수분해에 의하여 생체내에서 제약 화합물로 변환되는 화합물을 지칭한다. 용어 "전구약물"은 "치료상 적합한 에스테르"로서 공지된 치환기를 함유하는 (이에 제한되지 않음) 화합물을 지칭한다. 용어 "치료상 적합한 에스테르"는 이용가능한 탄소 원자 상에서 모 분자에 결합된 알콕시카르보닐 기를 지칭한다. 보다 구체적으로, "치료상 적합한 에스테르"는 하나 이상의 이용가능한 아릴, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클 기 상에서 모 분자에 결합된 알콕시카르보닐 기를 지칭한다. 치료상 적합한 에스테르를 함유하는 화합물은 예가 되지만, 전구약물인 것으로 간주되는 화합물의 범주를 제한하고자 하지 않는다. 전구약물 에스테르 기의 예는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸뿐 아니라, 관련 기술분야에 공지된 다른 상기 기를 포함한다. 전구약물 에스테르 기의 다른 예는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 확인되고, 그의 둘 다는 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약 유효량" 및 "유효량"은 원하는 치료 요법에 따라 투여시 목적하는 치료 효과 또는 반응을 도출할 제약 제제의 양을 지칭한다. US2011/0144086에는 항-말라리아의 "말라리아원충 표면 음이온 채널의 억제제"로서 일부 디아벤조티아제핀 분자 (DBT)의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 항-바이러스제로서 DBT 분자에 대한 연구는 보고되지 않았다.
한 실시양태에서, 하기로 나타내어지는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 N-옥시드가 본원에 제공된다.
Figure pct00003
여기서
Y는 S(O)y, C=O, C(R11)2, NRY 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 y는 0, 1, 또는 2이고;
R11은, 각 경우에, H, 할로겐, 및 C1-6알킬 (1, 2, 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RY는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 부틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 RY가 H가 아닌 경우 히드록실로 임의로 치환될 수 있고;
RZ는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm' 및 Rm은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 (할로겐 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및 C2-6알케닐 (할로겐 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 H, C1-6알킬 및 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R77은 H, 할로겐, 시아노, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R78은 H, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 카르복시, -C(O)-O- C1-6알킬; C3-6시클로알킬, -NR'R"; 페닐 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨); 벤질 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 4-7원 헤테로사이클 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 4-6원 모노시클릭 헤테로아릴 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), X2-R79, 및 X2-C1-6알킬렌-R79로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임), O, -C(O)- 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R79는 H, 히드록실, 할로겐, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 헤테로사이클 (할로겐, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴, 페닐 (할로겐, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시, C1-6알콕시, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -NR'-C(O)-C1-6알킬, NR'-C(O)- O-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임))로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R73은 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 헤테로사이클 (할로겐, 히드록실, 옥소, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'-C1-6알킬, -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴, 페닐, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, 옥소, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, - C3-6시클로알킬, NR'-C(O)-C1-6알킬, NR'-C(O)- O-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서, w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), C(O)-NR'- C1-6알킬, C(O)-C1-3알킬렌-NR'- C(O)-O- C1-6알킬, X2- R79; 및 X2-C1-6알킬렌-R79로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R"는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로필 (히드록실로 임의로 치환됨), 부틸 (히드록실로 임의로 치환됨), -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 할로겐, 히드록실, NH2, -C(O)-O-C1-3알킬, -C(O)-C1-3알킬, 카르복시, 옥소, 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각 경우에, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), NR'-C(O)-C1-3알킬, NR'-C(O)- O-C1-3알킬, 및 S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-3알킬, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), 및 S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알킬렌은 C3-6시클로알킬, 히드록실, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, Y는 S(O)y, C=O, C(R11)2, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, Y는 S(O)y일 수 있다.
한 실시양태에서, y는 1 또는 2일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, y는 0일 수 있다. 추가 실시양태에서, y는 1일 수 있다. 또 다른 다른 실시양태에서, y는 2일 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, Y는 C=O일 수 있다. 일부 실시양태에서, Y는 NH일 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R78은 할로겐, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬; R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐; 및 X2-C1-6알킬렌-R79로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R78은 CF3, 시아노; 및 R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R78은 R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐; 벤질 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 피리디닐 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 피리미디닐 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 벤조이미다졸 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 퀴놀리닐 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 티아졸릴, 및 피라졸릴 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, R78은 -NR'R"일 수 있으며, 여기서 R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 할로겐, 히드록실, NH2, -C(O)-O-C1-3알킬, -C(O)-C1-3알킬, 카르복시, 옥소, 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, R77은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R7은 H 또는 할로겐일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R10은 H, 할로겐 또는 메틸일 수 있다.
특정 실시양태에서, Rm' 및 Rm은 각각의 H일 수 있다. 다른 실시양태에서, RZ는 H일 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 H일 수 있다.
또한 하기로 나타내어지는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 N-옥시드가 본원에 제공된다.
Figure pct00004
여기서
R73은 헤테로사이클 (할로겐, 히드록실, 옥소, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'-C1-6알킬, -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴 (할로겐, 히드록실, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐 (할로겐, 히드록실, 옥소, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, -C(O)-C1-6알킬, - C3-6시클로알킬, NR'-C(O)- C1-6알킬, NR'-C(O)- O-C1-6알킬 , -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), C(O)-NR'- C1-6알킬, C(O)-C1-3알킬렌-NR'- C(O)-O- C1-6알킬, X2- R79; 및 X2-C1-6알킬렌-R79로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R68은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임), O, -C(O)- 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R79는 H, 히드록실, 할로겐, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 헤테로사이클 (할로겐, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴, 페닐 (할로겐, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시, C1-6알콕시, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -NR'-C(O)- C1-6알킬, NR'-C(O)- O-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임))로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R"는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로필 (히드록실로 임의로 치환됨), 부틸 (히드록실로 임의로 치환됨), -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 할로겐, 히드록실, NH2, -C(O)-O-C1-3알킬, -C(O)-C1-3알킬, 카르복시, 옥소, 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각 경우에, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), NR'-C(O)-C1-3알킬, NR'-C(O)- O-C1-3알킬, 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-3알킬, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서 w는 0, 1 또는 2임), 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알킬렌은 C3-6시클로알킬, 히드록실, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
또한 하기로 나타내어지는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 N-옥시드가 본원에 제공된다.
Figure pct00005
여기서
Y는 S(O)y, C=O, C(R11)2, NRY 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 y는 0, 1, 또는 2이고;
RY는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 부틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RZ는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 H, C1-6알킬 및 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임), O, -C(O)- 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R58 및 R59는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 페닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (수소, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)를 형성하고, 이들이 부착되어 있는 고리에 융합되고;
R'는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 프로필로부터 선택되고;
R"는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로필 (히드록실로 임의로 치환됨), 부틸 (히드록실로 임의로 치환됨), -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 할로겐, NH2, -C(O)-O-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R11은, 각 경우에, H, 할로겐, 및 C1-6알킬 (1, 2, 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각 경우에, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), NR'-C(O)-C1-3알킬, NR'-C(O)- O-C1-3알킬, -NR'-S(O)w, 및 S(O)w-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-3알킬, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), 및 S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알킬렌은 C3-6시클로알킬, 히드록실, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, Y는 S(O)y, C=O, C(R11)2, NRY 및 O로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 y는 0, 1, 또는 2이다.
예를 들어, 또한 본 개시내용은, 부분적으로, 하기 실시예에서 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다.
예를 들어, 또한 본 개시내용은, 부분적으로, (S)-11-옥소-N-((2-(4-(2-(피롤리딘-2-일)에톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (S)-N-((2-(4-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (R)-N-((2-(4-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (E)-N-((2-(4-(3-히드록시프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 11-옥소-N-((2-(4-(4-(피페리딘-1-일)부트-1-인-1-일)페닐)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(4-(디에틸아미노)부트-1-인-1-일)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 11-옥소-N-((2-(5-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(5-(3-모르폴리노프로폭시)피리딘-2-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(5-(3-(디에틸아미노)프로폭시)피리딘-2-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 11-옥소-N-((2-(5-(4-(피페리딘-1-일)부틸)피리딘-2-일)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(5-(4-모르폴리노부틸)피리딘-2-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(5-(4-(디에틸아미노)부틸)피리딘-2-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (R)-4-(3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)모르폴린-3-카르복실산; (S)-4-(3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)모르폴린-3-카르복실산; (S)-N-((2-(4-(3-(3-메틸모르폴리노)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (R)-N-((2-(4-(3-(3-메틸모르폴리노)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (R)-N-((2-(4-(3-(2-메틸모르폴리노)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (S)-N-((2-(4-(3-(2-메틸모르폴리노)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)시클로헥실)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-((2S,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(5-(3-히드록시프로폭시)피리딘-2-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-(시클로부틸(메틸)아미노)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 11-옥소-N-((2-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 메틸 (3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-D-프롤리네이트; (3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-D-프롤린; 에틸 (3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-L-프롤리네이트; 이소프로필 (3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-L-프롤리네이트; 메틸 (S)-4-(3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)모르폴린-3-카르복실레이트; 메틸 (3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-L-알라니네이트; (3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-L-알라닌; 메틸 N-(3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-N-메틸-L-알라니네이트; N-(3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-N-메틸-L-알라닌; 메틸 (3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-L-발리네이트; (3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-L-발린; 메틸 (2-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)에틸)-L-프롤리네이트; (2-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)에틸)-L-프롤린; 메틸 (4-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페닐)부트-3-인-1-일)-L-프롤리네이트; (4-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페닐)부트-3-인-1-일)-L-프롤린; N-((2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-모르폴리노프로필)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 메틸 (3-(4-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-L-프롤리네이트; (3-(4-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)프로필)-L-프롤린; N-((2-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 9-메틸-N-((2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 9-메틸-11-옥소-N-((2-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (S)-N-((2-(4-(3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (S)-N-((2-(4-(3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (S)-N-((2-(4-(3-(2-시아노피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (S)-N-((2-(4-(3-(2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 9-메틸-N-((2-(4-(4-모르폴리노부트-1-인-1-일)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 9-메틸-N-((2-(4-(4-모르폴리노부틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-메톡시피페리딘-1-일)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 9-메틸-N-((2-(4-(3-모르폴리노프로필)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-((1-에틸아제티딘-3-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-((1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-((3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-((3-(디에틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-([1,3'-비아제티딘]-1'-일메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 메틸 (4-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)-L-프롤리네이트; (4-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)-L-프롤린; 메틸 (S)-4,4-디플루오로-1-(4-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트; (S)-4,4-디플루오로-1-(4-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)피롤리딘-2-카르복실산; 메틸 (S)-4-(4-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)모르폴린-3-카르복실레이트; (S)-4-(4-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)모르폴린-3-카르복실산; N-([2,2'-비티아졸]-5-일메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-([2,4'-비티아졸]-5-일메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-모르폴리노프로필)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; 9-메틸-11-옥소-N-((2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; 9-메틸-N-((2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; N-((2-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; 9-메틸-N-((2-(4-(3-모르폴리노프로필)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; 9-메틸-N-((2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; N-((2-(4-((1-에틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; N-((2-(4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; N-((2-(4-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; N-((2-(4-((1-에틸아제티딘-3-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; N-((2-(4-((1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; N-((2-(4-((3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; 메틸 (4-(5-((9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)-L-프롤리네이트; (4-(5-((9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)-L-프롤린; 메틸 (S)-4,4-디플루오로-1-(4-(5-((9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트; (S)-4,4-디플루오로-1-(4-(5-((9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)피롤리딘-2-카르복실산; N-([2,2'-비티아졸]-5-일메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; N-((2-(5-플루오로피리딘-2-일)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; N-((2-(5-시아노피리딘-2-일)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; 11-옥소-N-((2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 9-메틸-11-옥소-N-((2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(4-(아제티딘-1-일)부트-1-인-1-일)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(4-(아제티딘-1-일)부틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 9-메틸-N-((2-(4-(3-모르폴리노프로필)페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; (S)-N-((2-(4-(3-(2-시아노피롤리딘-1-일)프로필)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; N-((2-(4-(3-(아제티딘-1-일)프로필)페닐)티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 9-메틸-11-옥소-N-((2-(4-(3-(피페리딘-1-일)프로필)페닐)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드; 2-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)피리딘 1-옥시드; 9-클로로-N-((2-(5-시아노피리딘-2-일)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미드; 6-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)피콜린산; 메틸 (S)-4,4-디플루오로-1-(4-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트; 2-메틸-2-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)프로판산; (S)-4,4-디플루오로-1-(4-(5-((9-메틸-5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)벤질)피롤리딘-2-카르복실산; 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 대상체 또는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하고/거나 제1의 개시된 화합물 및 임의로 및 추가로, 상이한 개시된 화합물(들)을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 B형 간염 감염의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 또는 환자에게 개시된 화합물 또는 2종 이상의 개시된 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 B형 간염 감염의 치료 방법이 제공된다.
이러한 측면에 따른 사용의 경우, 적절한 투여량은 예를 들어 사용된 특정한 화합물, 투여 방식 및 치료되는 감염의 성질 및 경중도뿐 아니라, 치료되는 특정한 감염에 의존하여 변경되는 것으로 예상되며, 치료 의사의 권한에 포함된다. 일반적으로, 지시되는 투여량은 체중 1 ㎏당 약 0.1 내지 약 1,000 μg 사이의 범위내에 포함될 수 있다. 일부 경우에서, 화합물의 투여량은 체중 1 ㎏당 400 μg 미만일 수 있다. 다른 경우에서, 투여량은 체중 1 ㎏당 200 μg 미만일 수 있다. 다른 경우에서, 투여량은 체중 1 ㎏당 약 0.1 내지 약 100 μg 사이의 범위내일 수 있다. 투여량은 간편하게 1일 1회 또는 예를 들어 1일 4회까지의 분할된 투여량으로 또는 지속 방출 형태로 투여될 수 있다.
화합물은 임의의 통상의 경로에 의하여, 특히: 장, 국소, 경구, 비강, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 좌제에 의하여 또는 비경구, 예를 들어 주사 액제 또는 현탁제의 형태로, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 주사의 형태로 투여될 수 있다. 적합한 제제 및 제약 조성물은 통상의 방식으로 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 공지된 및 시판 중인 것 및 임상 셋팅에 통상적으로 사용되는 것을 사용하여 제제화된 것을 포함할 것이다. 그래서, 화합물은 경구, 협측, 국소, 비경구, 직장 또는 경피 투여를 위하여 또는 흡입 (inhalation) 또는 취입 (insufflation) (경구 또는 비강)에 적절한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트); 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트)를 사용하여 통상의 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절하게는 완충제 염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 또한 연장된 기간에 걸쳐 활성 화합물(들)의 제어 방출 또는 지속 방출을 제공하도록 적절하게 제제화될 수 있다. 협측 투여의 경우, 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
개시된 화합물은 또한 주사에 의하여, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-용량 용기의 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 상기 제제를 취할 수 있으며, 첨가제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안으로, 화합물은 사용전 적절한 비히클, 예를 들어 멸균 무-발열원 물을 사용한 재구성용 분말 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 예를 들어 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 보류 관장제로서 직장 투여를 위하여 제제화될 수 있다.
일부 경우에서, 개시된 화합물은 하나 이상의 항바이러스제와 함께 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 예시의 항바이러스제는 뉴클레오시드 유사체, 인터페론 α 및 다른 어셈블리 이펙터, 예를 들어 헤테로아릴디히드로피리미딘 (HAP) 예컨대 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (HAP-1)를 포함한다. 예를 들어, 대상체에게 제1의 양의 개시된 화합물 및 제2의 양의 항바이러스제, 또는 다른 항HBV제, 예를 들어 제2의 양의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다: 또 다른 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터 (예컨대 본원에 개시된 특정한 화합물 또는 예를 들어, GLS4, BAY 41-4109, AT-130, DVR-23 (예를 들어, 하기 도시된 바와 같음),
Figure pct00006
NVR 3-778, NVR1221 (코드에 의함); 및 N890 (하기 도시된 바와 같음):
Figure pct00007
;
다른 CpAM 예컨대 참조로 본원에 포함되는 하기 특허 출원에 개시된 것: WO2014037480, WO2014184328, WO2013006394, WO2014089296, WO2014106019, WO2013102655, WO2014184350, WO2014184365, WO2014161888, WO2014131847, WO2014033176, WO2014033167 및 WO2014033170; 바이러스 폴리머라제를 방해하는 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 엔테카비르 (바라클루드(Baraclude)), 라미부딘, (에피비르(Epivir)-HBV), 텔비부딘 (타이제카(Tyzeka), 세비보(Sebivo)), 아데포비르 디피복실 (헵세라(Hepsera)), 테노포비르 (비리어드(Viread)), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 (TAF), 테노파비르 (예를 들어 AGX-1009)의 전구약물, L-FMAU (클레부딘), LB80380 (베시포비르) 및:
Figure pct00008
;
바이러스 진입 억제제 예컨대 미르클루덱스(Myrcludex) B 및 관련 리포펩티드 유도체; 하기 도시된 바와 같은 HBsAg 분비 억제제 예컨대 REP 9AC' 및 관련 핵산-계 양친매성 중합체, HBF-0529 (PBHBV-001), PBHBV-2-15:
Figure pct00009
및 하기 도시된 바와 같은 BM601:
Figure pct00010
;
뉴클레오캡시드 형성 또는 통합성의 교란물질 예컨대 NZ-4/W28F:
Figure pct00011
;
cccDNA 형성 억제제: 예컨대 BSBI-25, CCC-0346, CCC-0975 (하기 도시된 바와 같음):
Figure pct00012
HBc 지정 트랜스바디 예컨대 문헌 [Wang Y, et al., Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. Immunopharmacol (2014), located at //dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028]에 기재된 것; 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체 (예컨대 WO/2013/010069, WO2014/074906에 기재된 Cp183-V124W 및 관련 돌연변이는 각각 참조로 포함됨); HBx-상호작용의 억제제 예컨대 RNAi, 안티센스 및 핵산 기재 중합체 표적화 HBV RNA; 예를 들어, RNAi (예를 들어 ALN-HBV, ARC-520, TKM-HBV, ddRNAi), 안티센스 (ISIS-HBV), 또는 핵산 기재 중합체: (REP 2139-Ca); 면역자극제 예컨대 인터페론 알파 2a (로페론(Roferon)), 인트론 A (인터페론 알파 2b), 페가시스 (페그인터페론 알파 2a), PEG화 IFN 2b, IFN 람다 1a 및 PEG IFN 람다 1a, 웰페론, 로페론, 인퍼젠, 림프독소 베타 효능제 예컨대 CBE11 및 BS1); 비-인터페론 면역 증강제 예컨대 티모신 알파-1 (자닥신(Zadaxin)) 및 인터류킨-7 (CYT107); TLR-7/9 효능제 예컨대 GS-9620, CYT003, 레시퀴모드; 시클로필린 억제제 예컨대 NVP018; OCB-030; SCY-635; 알리스포리비르; NIM811 및 관련 시클로스포린 유사체; 백신 예컨대 GS-4774, TG1050, 코어 항원 백신; SMAC 모방체 예컨대 비리나판트 및 다른 IAP-길항제; 후성적 조정제 예컨대 KMT 억제제 (EZH1/2, G9a, SETD7, Suv39 억제제), PRMT 억제제, HDAC 억제제, SIRT 효능제, HAT 억제제, WD 길항제 (예를 들어 OICR-9429), PARP 억제제, APE 억제제, DNMT 억제제, LSD1 억제제, JMJD HDM 억제제, 및 브로모도메인 길항제; 키나제 억제제 예컨대 TKB1 길항제, PLK1 억제제, SRPK 억제제, CDK2 억제제, ATM & ATR 키나제 억제제; STING 효능제; 리바비린; N-아세틸 시스테인 ; NOV-205 (BAM205); 니타족사니드 (알리니아(Alinia)), 티족사니드; SB 9200 소분자 핵산 하이브리드 (SMNH); DV-601; 아르비돌; FXR 효능제 (예컨대 GW 4064 및 펙사라민); 바이러스 성분 또는 상호작용 숙주 단백질에 대해 지정된 항체, 치료 단백질, 유전자 요법, 및 생물제제.
일부 실시양태에서, 개시내용은 개시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택된 제1 화합물 및, HBV 캡시드 어셈블리 프로모터, HBF 바이러스 폴리머라제 간섭 뉴클레오시드, 바이러스 진입 억제제, HBsAg 분비 억제제, 뉴클레오캡시드 형성의 교란물질, cccDNA 형성 억제제, 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체, HBc 지정 트랜스바디, RNAi 표적 HBV RNA, 면역자극제, TLR-7/9 효능제, 시클로필린 억제제, HBV 백신, SMAC 모방체, 후성적 조정제, 키나제 억제제 및 STING 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 HBV제 1종 이상을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서의 B형 간염 감염의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개시내용은 개시된 화합물의 양을 투여하고, 또 다른 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 것을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제1의 및 제2의 양은 함께 제약상 유효량을 포함한다. 제1의 양, 제2의 양 또는 둘 다는 단일요법으로서 투여된 각각의 화합물의 유효량과 동일하거나 또는 그보다 많거나 또는 그보다 적을 수 있다. 치료상 유효량의 개시된 화합물 및 항바이러스제는 대상체에게 동시투여될 수 있으며, 즉 대상체에게 동시에 또는 개별적으로, 임의의 제시된 순서로 및 투여의 동일하거나 또는 상이한 경로로 투여된다. 일부 경우에서, 예를 들어 항바이러스제의 투여 개시 전 1일 이상 또는 1주 이상 개시된 화합물의 투여를 우선 개시하는 것이 이로울 수 있다. 게다가, 추가의 약물은 상기 조합 요법과 함께 제시될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 개시된 화합물은 검출 모이어티, 예를 들어 형광단 모이어티 (이러한 모이어티는 예를 들어 바이러스에 결합시 및/또는 광자 여기시 특정 광 주파수를 재방출할 수 있음)와 접합될 수 있다 (예, 개시된 화합물의 유리 탄소, 질소 (예, 아미노 기) 또는 산소 (예, 활성 에스테르)에 직접 또는 분자 링커를 통하여 공유 결합됨). 고려된 형광단은 알렉사플루오르(AlexaFluor)® 488 (인비트로겐(Invitrogen)) 및 보디피(BODIPY) FL (인비트로겐), 뿐만 아니라 플루오레세인, 로다민, 시아닌, 인도카르보시아닌, 안트라퀴논, 형광 단백질, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 히드록시쿠마린, Cy2, Cy3 등을 포함한다. 검출 모이어티에 접합된 상기 개시된 화합물은 HBV 또는, HBV 감염의 생물학적 경로를 예를 들어 시험관내 또는 생체내 검출하는 방법; 및/또는 생물학적 활성을 위한 신규한 화합물의 평가 방법에 사용될 수 있다.
실시예
본원에 기재된 화합물은 본원에 포함된 개시내용 및 관련 기술분야에 공지된 합성 절차에 기초한 다수의 방법으로 생성될 수 있다. 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안되는 반응 조건은 달리 나타내지 않는 한 반응에 표준인 조건이 되도록 선택될 수 있음이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성이 아닌 치환기는 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 따라서 대안적 방법이 지시된다. 하기 실시예에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 본원에서 "중간체"로서 규명된 화합물 중 적어도 일부는 본 발명의 화합물로서 고려된다.
실시예 1: 화합물의 합성
11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (6)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00013
메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-3-니트로벤조에이트 (3)의 합성:
Figure pct00014
불활성 분위기 하에 DMF (300 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (30 g, 150.67 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (58.76 g, 180.8 mmol) 및 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (22.6 mL, 165.47 mmol)을 실온에서 첨가하고; 55-60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (1500 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 물 (500 mL), 헥산 (200 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 3 (48.8 g, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오) 벤조에이트 (4)의 합성:
Figure pct00015
불활성 분위기 하에 MeOH (1000 mL) 중 화합물 3 (48 g, 138.32 mmol)의 교반 용액에 오토클레이브 중 수소 분위기 (100 psi 압력) 하에 10% Pd/C (20 g, 습윤)를 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 50% MeOH/ CH2Cl2 (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (200 mL)로 연화처리하고, 헥산 (200 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 4 (40 g, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
3-아미노-4-((2-카르복시페닐) 티오) 벤조산 (5)의 합성:
Figure pct00016
THF: H2O (5: 1, 400 mL) 중 화합물 4 (40 g, 126.18 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (26 g, 619.0 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 5 (34.6 g, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H).
11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (6)의 합성:
Figure pct00017
불활성 분위기 하에 THF (600 mL) 중 화합물 5 (31 g, 107.26 mmol)의 교반 용액에 CDI (86.88 g, 536.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 톨루엔 (2 x 200 mL)을 사용하여 추가로 건조하여 화합물 6 (26 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.22 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 3H).
7-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (13)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00018
4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-2-메틸-5-니트로벤조산 (10)의 합성:
Figure pct00019
불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (514 mg, 3.08 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.81 g, 5.57 mmol), 화합물 8 (560 mg, 2.78 mmol)를 실온에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, pH를 1 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 10 (500 mg, 52%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.47 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-5-메틸벤조에이트 (11)의 합성:
Figure pct00020
THF: H2O (2:1, 15 mL) 중 화합물 10 (500 mg, 1.45 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (300 mg, 7.31 mmol)을 실온에서 첨가하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, pH를 1 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 11 (500 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.51 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
5-아미노-4-((2-카르복시페닐) 티오)-2-메틸벤조산 (12)의 합성:
Figure pct00021
불활성 분위기 하에 MeOH (15 mL) 중 화합물 11 (500 mg)의 교반 용액에 Pd/ C (250 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 화합물 12 (430 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS: 84.24%; 304.5 (M++1); (칼럼; X-셀렉트(X-select) CSH C-18, (50 x 3.0 mm, 3.5 μm); RT 3.75분. 0.05% TFA (수성): ACN; 0.8 mL/분).
7-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (13)의 합성:
Figure pct00022
불활성 분위기 하에 THF (20 mL) 중 화합물 12 (430 mg)의 교반 용액에 CDI (1.15 g, 7.09 mmol)를 실온에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 1 N HCl로 중성화하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 13 (290 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.67-7.44 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (20): 공통의 중간체
Figure pct00023
Figure pct00024
4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 (8) 및 4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조산 (9)의 혼합물의 합성:
Figure pct00025
불활성 분위기 하에 아세트산 (50 mL) 중 4-플루오로-2-메틸벤조산 7 (10 g, 64.51 mmol)의 교반 용액에 발연 질산 (50 mL)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 8 및 9의 혼합물 (5.3 g, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 70% EtOAc/ 헥산(Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 2H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9 5.9, Hz, 1H), 7.60 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.48 (s, 3H); (1H NMR은 화합물 8 및 9의 혼합물이 2: 1의 비로 나타났다).
메틸 4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (14) 및 메틸 4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (15)의 합성:
Figure pct00026
아르곤 분위기 하에 MeOH (100 mL) 중 화합물 8 및 9 (10 g)의 교반 용액에 진한 황산 (20 mL)을 0℃에서 첨가하고, 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 14 및 15의 혼합물 (6 g)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.51 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 0.5H), 7.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.1 Hz, 0.5H), 3.87 (s, 4.5H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 1.5H); (1H NMR은 화합물 14: 15의 혼합물을 2: 1의 비로 나타냈다).
메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (16) 및 메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (17)의 합성:
Figure pct00027
불활성 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 화합물 14 및 15 (11 g)의 교반 용액에 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (10.4 g, 61.97 mmol), 탄산세슘 (18.5 g, 56.81 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 80℃에서 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 16 및 17의 혼합물 (12 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
LC-MS: 12.57% + 81.14%; 370.8 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C18, (50 x 3.0 mm, 3.5 μm); RT 2.77분. 0.05% 수성 TFA: ACN; 0.8 mL/분); RT 4.05, 4.14분.
메틸 5-아미노-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-2-메틸벤조에이트 (18) 및 (메틸 3-아미노-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐 티오)-2-메틸벤조에이트 (18A)의 합성:
Figure pct00028
불활성 분위기 하에 MeOH (500 mL) 중 화합물 16 및 17 (14 g, 조 물질)의 교반 용액에 Pd/C (1.4 g, 50% 습윤)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에 오토클레이브 (6 kg/ cm2 압력) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOH (20 mL)로 재결정화하고, 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 화합물 18 (8 g, 63%%) 및 18A (3 g, 30)를 점착성 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (18): δ 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (18A): δ 7.94 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (td, J =7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
3-아미노-4-((2-카르복시페닐) 티오)-2-메틸벤조산 (19)의 합성:
Figure pct00029
THF: H2O (4: 1, 50 mL) 중 화합물 18A (2 g, 6.04 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (2.5 g, 10.0 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~1로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 19 (1.2 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 2v60% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.01 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.4, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).
9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (20)의 합성:
Figure pct00030
아르곤 분위기 하에 THF (30 mL) 중 화합물 19 (2.6 g, 4.30 mmol)의 교반 용액에 CDI (3.5 g, 21.50 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, pH를 4 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수득된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 20 (1.6 g, 67%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 15% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 2.47 (s, 3H).
6-브로모-9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (32)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00031
5-브로모-4-플루오로-2-메틸벤조산 (22) 및 3-브로모-4-플루오로-2-메틸벤조산 (23)의 합성:
Figure pct00032
아르곤 분위기 하에서 0℃에서 H2SO4 (200 mL) 중 4-플루오로-2-메틸벤조산 7 (10 g, 64.93 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (10.40 g, 58.44 mmol)를 15분 동안 조금씩 첨가하고, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 내지 하에 건조시켜 화합물 22 및 23의 혼합물 (14 g)을 2.5: 1의 비율로 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 0.4 H), 7.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 0.4H), 2.62 (s, 1.2H), 2.50 (s, 3H);
5-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 및 3-브로모-4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조산 (24 및 25)의 합성:
Figure pct00033
불활성 분위기 하에 황산 (70 mL) 중 화합물 22 및 23 (14 g, 60.34 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 발연 질산 (70 mL)을 30분 동안 적가하고, 0℃에서 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여 화합물 24 및 25의 혼합물 (10 g)를 2: 1의 비율로 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.86 (br s, 3H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.44 (s, 8H);
메틸 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (26) 및 메틸 3-브로모-4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (26 및 27)의 합성:
Figure pct00034
불활성 분위기 하에 MeOH (200 mL) 중 화합물 24 및 25 (10 g, 35.9 mmol)의 교반 용액에 진한 황산 (10 mL)을 0℃에서 15분 동안 적가하고; 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 26 및 27의 혼합물 (8 g)을 2: 1 비율로 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.48 (d, J = 7.7 Hz, 0.4H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1.2H), 3.88 (s, 3H), 2.69 (s, 1.2H), 2.42 (s, 3H);
메틸 5-브로모-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (28) 및 메틸 3-브로모-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (29)의 합성:
Figure pct00035
아르곤 분위기 하에 DMF (50 mL) 중 화합물 26 및 27 (8 g, 27.49 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (5.5 g, 32.98 mmol), 탄산세슘 (9.8 g, 30.24 mmol)을 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (150 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOH (10 mL) 및 디에틸에테르 (25 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 28 및 29의 혼합물 (6 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.38 (s, 3H);
LC-MS 이온화 없음.
메틸 3-아미노-5-브로모-4-((2-(메톡시카르보닐)페닐)티오)-2-메틸벤조에이트 (30)의 합성:
Figure pct00036
아세트산 (100 mL) 중 화합물 28 및 29 (5 g, 11.39 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (6.37 g, 113.89 mmol)을 실온에서 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOH (25 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 30 (2.6 g, 55%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);
LC-MS: 97.59%; 412.1 (M + 2)+; (칼럼; 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.84분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-아미노-5-브로모-4-((2-카르복시페닐) 티오)-2-메틸벤조산 (31)의 합성:
Figure pct00037
THF: H2O (4: 1, 25 mL) 중 화합물 30 (2 g, 4.89 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (2.1 g, 50.00 mmol)을 0℃에서 10분 동안 조금씩 첨가하고, 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 층을 디에틸에테르 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~1로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 추가로 톨루엔 (10 mL)을 사용하여 조에트로프에 의해 건조시켜 화합물 31 (1.6 g 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.25 (br s, 2H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H);
LC-MS: 98.30%; 383.9 (M + 2)+; (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.08분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
6-브로모-9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (32)의 합성:
Figure pct00038
불활성 분위기 하에 THF (100 mL) 중 화합물 31 (2 g, 5.25 mmol)의 교반 용액에 CDI (4.4 g, 26.25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉-물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 세척하였다. 잔류물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 톨루엔을 사용하여 공비 증류에 의해 추가로 건조시켜 화합물 32 (1.2 g, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (br s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 2.40 (s, 3H);
LC-MS: 97.42%; 363.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.23분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (20)의 합성: (대안적 접근법)
Figure pct00039
불활성 분위기 하에 MeOH (20 mL) 중 6-브로모-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 32 (1 g, 2.75 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (1 g, 50% 습윤)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 50%MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 물 (20 mL)로 희석하고, 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 20 (300 mg, 38%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 3.31 (s, 3H);
LC-MS: 90.04%; 285.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.01분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
2-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (40)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00040
5-클로로-2-((4-메톡시벤질) 티오) 벤조니트릴 (35)의 합성:
Figure pct00041
불활성 분위기 하에 DMF 중 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 33 6.41 mmol)의 교반 용액 (10 mL)에 탄산세슘 (2.30 g, 7.05 mmol)을 실온에서 첨가하고; 40℃로 가열하고, 여기에 (4-메톡시페닐) 메탄티올 34 (1.08 g, 7.05 mmol)을 첨가하고; 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3-5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 35 (1 g, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
5-클로로-2-메르캅토벤조니트릴 (36)의 합성:
Figure pct00042
불활성 분위기 하에 트리플루오로 아세트산 (10 mL) 중 화합물 35 (1 g, 3.47 mmol)의 교반 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 화합물 36 (590 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H).
메틸 4-((4-클로로-2-시아노페닐) 티오)-3-니트로벤조에이트 (37)의 합성:
Figure pct00043
불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 36 (620 mg, 3.11 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.1 g, 3.42 mmol)를 실온에서 첨가하고; 40℃로 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (582 mg, 3.42 mmol)를 60℃에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 25% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 37 (600 mg, 55%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-((4-클로로-2-시아노페닐) 티오) 벤조에이트 (38)의 합성:
Figure pct00044
불활성 분위기 하에 아세트산 (15 mL) 중 화합물 37 (450 mg, 1.29 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (724 mg, 12.9 mmol)를 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 염기성화시키고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% EtOAc/ 헥산 (2 x 5 mL)으로 연화처리하여 화합물 38 (290 mg, 70%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.7);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
2-((2-아미노-4-카르복시페닐) 티오)-5-클로로벤조산 (39)의 합성:
Figure pct00045
MeOH (10 mL) 중 화합물 38 (450 mg, 1.41 mmol)의 교반 용액에 물 (3 mL) 중 수산화칼륨 (792 mg, 14.1 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 9시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1 N HCl을 사용하여 pH~4.0으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 39 (350 mg, 76%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.92 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (br s, 2H).
2-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (40)의 합성:
Figure pct00046
불활성 분위기 하에 THF (2 mL) 중 화합물 39 (30 mg, 0.09 mmol)의 교반 용액에 CDI (45 mg, 0.27 mmol)를 실온에서 첨가하고, 7시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 2 N HCl을 사용하여 pH~4.0으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 에테르 (2 x 3 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 40 (15 mg, 53%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 15% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.64 (s, 2H).
3-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (47)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00047
4-클로로-2-((4-메톡시벤질) 티오) 벤조니트릴 (42)의 합성:
Figure pct00048
불활성 분위기 하에 DMF (25 mL) 중 4-클로로-2-플루오로벤조니트릴 41 (1 g, 6.41 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.30 g, 7.05 mmol)을 실온에서 첨가하고; 40℃로 가열하고, 여기에 (4-메톡시페닐) 메탄티올 34 (1.08 g, 7.05 mmol)를 첨가하고; 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 42 (900 mg, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
4-클로로-2-메르캅토벤조니트릴 (43)의 합성:
Figure pct00049
불활성 분위기 하에 실온에서 트리플루오로 아세트산 (10 mL) 중 화합물 42 (900 mg, 3.11 mmol)의 교반 용액을 70℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 화합물 43 (527 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.13 (s, 1H).
메틸 4-((5-클로로-2-시아노페닐) 티오)-3-니트로벤조에이트 (44)의 합성:
Figure pct00050
불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 화합물 43 (550 mg, 2.76 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (988 mg, 3.04 mmol)를 실온에서 첨가하고; 40℃로 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (515 mg, 3.04 mmol)를 60℃에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 수득된 고체를 여과하고, 15% EtOAc/ 헥산 (2 x 5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 44 (700 mg, 73%)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-((5-클로로-2-시아노페닐) 티오) 벤조에이트 (45)의 합성:
Figure pct00051
불활성 분위기 하에 아세트산 (15 mL) 중 화합물 44 (700 mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (1.12 g, 20.11 mmol)를 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 10% NaHCO3 용액 (20 mL)으로 염기성화시키고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 45 (500 mg, 78%)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
2-((2-아미노-4-카르복시페닐) 티오)-4-클로로벤조산 (46)의 합성:
Figure pct00052
MeOH (6 mL) 중 화합물 45 (500 mg, 1.57 mmol)의 교반 용액에 물 (6 mL) 중 수산화칼륨 (1.32 mg, 23.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 pH~6.0으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 에테르 (2 x 7 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 46 (375 mg, 74%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H).
3-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (47)의 합성:
Figure pct00053
불활성 분위기 하에 THF (10 mL) 중 화합물 46 (375 mg, 1.16 mmol)의 교반 용액에 CDI (564 mg, 3.48 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 6 N HCl로 pH~1.0으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 47 (285 mg, 81%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.56 (br s, 2H), 10.90 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H).
1-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (54)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00054
메틸 2-플루오로-6-((4-메톡시벤질) 티오) 벤조에이트 (49)의 합성:
Figure pct00055
불활성 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 메틸 2, 6-디플루오로벤조에이트 48 (10 g, 58.13 mmol)의 교반 용액에 (4-메톡시페닐) 메탄티올 34 (8.96 g, 58.13 mmol), 탄산세슘 (20.8 g, 63.95 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 10℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-15% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 49 (7.5 g, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산(Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.53-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
메틸 2-플루오로-6-메르캅토벤조에이트 (50)의 합성:
Figure pct00056
불활성 분위기 하에 실온에서 트리플루오로 아세트산 (100 mL) 중 화합물 49 (7.5 g, 24.5 mmol)의 교반 용액을 60-65℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 50 (4.6 g)을 갈색 시럽으로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7).
메틸 2-플루오로-6-((4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐) 티오) 벤조에이트 (51)의 합성:
Figure pct00057
불활성 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (4.5 g, 22.61 mmol)의 교반 용액에 화합물 50 (4.6 g, 조 물질), 탄산세슘 (11 g, 33.91 mmol)을 실온에서 첨가하고; 60-65℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (600 mL)로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 10% EtOAc/ 헥산(2 x 20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 51 (7 g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
메틸 2-((2-아미노-4-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-6-플루오로벤조에이트 (52)의 합성:
Figure pct00058
불활성 분위기 하에 MeOH (200 mL) 중 화합물 51 (7.09 g, 19.17 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (3.5 g)를 실온에서 첨가하고, 오토클레이브 중 80 psi에서의 수소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 40% MeOH/ CH2Cl2 (3 x 500 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 20% EtOAc/ 헥산 (200 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 52 (5 g, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.45-7.36 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
2-((2-아미노-4-카르복시페닐) 티오)-6-플루오로벤조산 (53)의 합성:
Figure pct00059
THF: H2O (5: 1, 90 mL) 중 화합물 52 (5 g, 14.92 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (3.13 g, 74.62 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하고, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하고, 2 N HCl로 pH~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 53 (4 g, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.89 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (br s, 2H).
1-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (54)의 합성:
Figure pct00060
불활성 분위기 하에 THF (100 mL) 중 화합물 53 (4 g, 13.02 mmol)의 교반 용액에 CDI (10.56 g, 65.1 mmol)를 실온에서 첨가하고, 26시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (80 mL)로 희석하고, 2 N HCl로 pH~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 54 (3.3 g, 88%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 15% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.33 (br s, 2H), 11.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H).
2-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (61)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00061
메틸-5-플루오로-2-((4-메톡시벤질) 티오) 벤조에이트 (56)의 합성:
Figure pct00062
아르곤 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 메틸 2, 5-디플루오로벤조에이트 55 (1 g, 5.80 mmol)의 교반 용액에 (4-메톡시페닐) 메탄티올 34 (985 mg, 6.39 mmol), 탄산세슘 (2.07 g, 6.39 mmol)을 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-7% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 56 (700 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
메틸 5-플루오로-2-메르캅토벤조에이트 (57)의 합성:
Figure pct00063
아르곤 분위기 하에 실온에서 트리플루오로 아세트산 (7 mL) 중 화합물 56 (700 mg, 2.28 mmol)의 교반 용액을 60-65℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 제거하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 57 (380 mg, 89%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.70-7.58 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
메틸 5-플루오로-2-((4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐) 티오) 벤조에이트 (58)의 합성:
Figure pct00064
아르곤 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (350 mg, 1.75 mmol)의 교반 용액에 화합물 57 (360 mg, 1.93 mmol), 탄산세슘 (1.14 g, 3.51 mmol)을 실온에서 첨가하고; 60-65℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 7-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 58 (500 mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
메틸 2-((2-아미노-4-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-5-플루오로벤조에이트 (59)의 합성:
Figure pct00065
아르곤 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 화합물 58 (500 mg, 1.36 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (300 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 59 (300 mg, 66%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
2-((2-아미노-4-카르복시페닐) 티오)-5-플루오로벤조산 (60)의 합성:
Figure pct00066
아르곤 분위기 하에 THF: H2O (5: 1, 6 mL) 중 화합물 59 (300 mg, 0.89 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (188 mg, 4.47 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 6 N HCl로 pH~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 60 (180 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99-12.96 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 2H).
2-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (61)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00067
아르곤 분위기 하에 THF (10 mL) 중 화합물 60 (180 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 CDI (284 mg, 1.75 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (10 mL)로 희석하고, 6 N HCl로 pH~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 61 (80 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H).
3-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (68)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00068
메틸 4-플루오로-2-((4-메톡시벤질) 티오) 벤조에이트 (63)의 합성:
Figure pct00069
불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 (50 mL) 중 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 62 (2 g, 8.58 mmol)의 교반 용액에 (4-메톡시페닐) 메탄티올 34 (1.58 g, 10.25 mmol), 탄산세슘 (4.18 g, 12.80 mmol)을 실온에서 첨가하고 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)2Cl2 (306 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고; 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 7% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 63 (1.6 g, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
메틸 4-플루오로-2-메르캅토벤조에이트 (64)의 합성:
Figure pct00070
불활성 분위기 하에 실온에서 트리플루오로 아세트산 (30 mL) 중 화합물 63 (2.2 g, 7.18 mmol)의 교반 용액을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 64 (1.33 g, 조 물질)을 갈색 시럽으로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8).
메틸 4-플루오로-2-((4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐) 티오) 벤조에이트 (65)의 합성:
Figure pct00071
불활성 분위기 하에 DMF (50 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (1.29 g, 6.93 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.93 g, 9.01 mmol), 화합물 64 (1.2 g, 6.03 mmol)를 실온에서 첨가하고; 55-60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 펜탄 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 65 (1.5 g, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
2-((4-카르복시-2-니트로페닐) 티오)-4-플루오로벤조산 (66)의 합성:
Figure pct00072
THF: H2O (4: 1, 20 mL) 중 화합물 65 (1.5 g, 4.10 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (690 mg, 16.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 66 (1.2 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46 (br s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
2-((2-아미노-4-카르복시페닐) 티오)-4-플루오로벤조산 (67)의 합성:
Figure pct00073
불활성 분위기 하에 MeOH (50 mL) 중 화합물 66 (1.2 g, 3.56 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (300 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 10% EtOAc/ n-펜탄 (50 mL)으로 연화처리하고 진공 하에 조 물질을 제거하여 화합물 67 (1 g, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.96 (br s, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H).
3-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (68)의 합성:
Figure pct00074
불활성 분위기 하에 THF (30 mL) 중 화합물 67 (1 g, 3.25 mmol)의 교반 용액에 CDI (1.61 g, 9.77 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 물 (20 mL), 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 68 (760 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.24 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H).
4-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (76)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00075
메틸 2, 3-디플루오로벤조에이트 (70)의 합성:
Figure pct00076
불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 2, 3-디플루오로벤조산 69 (1 g, 6.28 mmol)의 교반 용액에 진한 H2SO4 (5 mL)를 0℃에서 첨가하고, 환류 하에 36시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (25 mL)로 희석하고, pH를 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)을 사용하여 ~8로 조정하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 70 (800 mg, 74%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.41-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
메틸 3-플루오로-2-((4-메톡시벤질) 티오) 벤조에이트 (71)의 합성:
Figure pct00077
불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 70 (800 mg, 4.65 mmol)의 교반 용액에 (4-메톡시페닐) 메탄티올 34 (282 mg, 5.11 mmol), 탄산세슘 (1.66 g, 5.11 mmol)을 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 희석 물 (25 mL) 및 에테르 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 71 (750 mg, 53%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.49-7.36 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H);
메틸 3-플루오로-2-메르캅토벤조에이트 (72)의 합성:
Figure pct00078
불활성 분위기 하에 실온에서 트리플루오로 아세트산 (7 mL) 중 화합물 71 (750 mg, 2.45 mmol)의 교반 용액을 70℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 72 (1.1 g, 조 물질)을 무색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8).
메틸 3-플루오로-2-((4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐) 티오) 벤조에이트 (73)의 합성:
Figure pct00079
불활성 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 화합물 72 (5.96 g, 3.20 mmol)의 교반 용액에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (5.8 g, 2.91 mmol), 탄산세슘 (10.41 g, 3.20 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (25 mL)로 희석하였다. 수득된 고체를 여과하고, 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 73 (7.8 g, 73%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.75 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 3H).
메틸 2-((2-아미노-4-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-3-플루오로벤조에이트 (74)의 합성:
Figure pct00080
불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 화합물 73 (670 mg, 1.83 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (150 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 74 (500 mg, 81%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.59 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
2-((2-아미노-4-카르복시페닐) 티오)-3-플루오로벤조산 (75)의 합성:
Figure pct00081
THF: H2O (4: 1, 20 mL) 중 화합물 74 (500 mg, 1.49 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (376 mg, 8.95 mmol)을 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (25 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 2 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화시키고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 75 (300 mg, 65%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.68 (br s, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H);
4-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (76)의 합성:
Figure pct00082
불활성 분위기 하에 THF (15 mL) 중 화합물 75 (300 mg, 0.97 mmol)의 교반 용액에 CDI (474 mg, 2.92 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 76 (150 mg, 53%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 15% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.38 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H).
7-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (81)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00083
메틸 2-플루오로-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-5-니트로벤조에이트 (78)의 합성:
Figure pct00084
불활성 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 메틸 2, 4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 77 (9.0 g, 41.45 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (6.97 g, 41.45 mmol), 탄산세슘 (14.82 g, 45.60 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 10℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (800 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 78 (11 g, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 6.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
메틸 5-아미노-2-플루오로-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오) 벤조에이트 (79)의 합성:
Figure pct00085
불활성 분위기 하에 MeOH (400 mL) 중 화합물 78 (11 g, 30.13 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (5 g)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 30% MeOH/ CH2Cl2 (3 x 60 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 제거하여 화합물 79 (6.5 g, 64%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.01-7.88 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
5-아미노-4-((2-카르복시페닐) 티오)-2-플루오로벤조산 (80)의 합성:
Figure pct00086
THF: H2O (4: 1, 90 mL) 중 화합물 79 (6.5 g, 19.4 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (4 g, 97.01 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 80 (4.5 g, 75.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.19 (br s, 2H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (br s, 2H).
7-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (81)의 합성:
Figure pct00087
불활성 분위기 하에 THF (100 mL) 중 화합물 80 (4.5 g, 14.65 mmol)의 교반 용액에 CDI (11.88 g, 73.28 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 2 N HCl 내지 pH~4로 켄칭하고; 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 81 (3.5 g, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 15% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.61 (br s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H).
7, 9-디플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (88)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00088
2, 4, 6-트리플루오로-3-니트로벤조산 (83)의 합성:
Figure pct00089
2, 4, 6-트리플루오로벤조산 82 (15 g, 85.22 mmol)에 0℃에서 발연 질산 (20 mL)을 10분 동안 적가하고; 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 83 (20 g)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 + 0.05 mL CH3COOH (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.12 (br s, 1H), 7.83 (td, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H).
메틸 2, 4, 6-트리플루오로-3-니트로벤조에이트 (84)의 합성:
Figure pct00090
아르곤 분위기 하에 MeOH (200 mL) 중 화합물 83 (20 g)의 교반 용액에 진한 황산 (20 mL)을 0℃에서 20분 동안 적가하고, 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (4 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-8% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 84 (2 단계 동안 14 g, 70%)를 연황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.88 (td, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
메틸 2, 6-디플루오로-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-3-니트로벤조에이트 (85)의 합성:
Figure pct00091
불활성 분위기 하에 DMF (300 mL) 중 화합물 84 (14 g, 59.57 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (11.1 g, 66.07 mmol), 탄산세슘 (38.77 g, 119.14 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 85 (14.5 g, 64%)를 황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.98 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
메틸 3-아미노-2, 6-디플루오로-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오) 벤조에이트 (86)의 합성:
Figure pct00092
불활성 분위기 하에 MeOH (400 mL) 중 화합물 85 (18 g, 46.99)의 교반 용액에 Pd/C (9 g, 50% 습윤)을 실온에서 첨가하고, 오토클레이브 중 수소 분위기 (5 kg/cm2 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 86 (15.1 g, 91%)을 무색 반고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.76-6.64 (m, 1H), 5.54-5.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
3-아미노-4-((2-카르복시페닐) 티오)-2, 6-디플루오로벤조산 (87)의 합성:
Figure pct00093
THF: H2O (4: 1, 250 mL) 중 화합물 86 (15.1 g, 39.42 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (8.3 g, 197.61 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (100 mL), 펜탄 (100 mL)으로 세척하였다. 수득된 고체를 톨루엔 (150 mL)을 사용하여 추가로 건조시켜 화합물 87 (11 g, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.24 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (br s, 2H).
7, 9-디플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (88)의 합성:
Figure pct00094
아르곤 분위기 하에 THF (200 mL) 중 화합물 87 (10 g, 30.76 mmol)의 교반 용액에 CDI (14.9 g, 81.97 mmol)를 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (300 mL)로 희석하고, pH를 2 N HCl을 사용하여 ~3으로 조정하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물 (100 mL), 펜탄 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (150 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 88 (2.83 g, 30%)을 적벽돌색 고체로서 수득하였다.
TLC: 15% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.19 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.58- 7.48 (m, 3H).
11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5-옥시드 (89)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00095
불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 6 (2.5 g, 9.21 mmol)의 교반 용액에 m-클로로 퍼벤조산 (1.59 g, 9.21 mmol)을 실온에서 첨가하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 5 mL), 이소프로판올 (10 mL)로 연화처리하여 화합물 89 (2.3 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 + 0.05 mL CH3COOH (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.36 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.85-7.66 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H);
11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (92)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00096
메틸 11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실레이트 (90)의 합성:
Figure pct00097
아르곤 분위기 하에 MeOH: CH2Cl2 (1: 1, 20 mL) 중 6 (500 mg, 1.84 mmol)의 교반 용액에 CH2N2 (계내는 N-니트로소메틸 우레아 (0.95 g, 9.2 mmol) + KOH (0.51 g, 9.22 mmol)를 사용하여 제조함)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 90 (450 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
메틸 11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실레이트 5, 5-디옥시드 (91)의 합성:
Figure pct00098
아세트산 (25 mL) 중 90 (5 g, 17.54 mmol)의 교반 용액에 30% 수성 과산화수소 (100 mL)를 0℃에서 첨가하고; 50℃로 가온하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 수득된 고체를 여과하고, 물 (100 mL), 10% EtOAc/ 헥산 (100 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 91 (3.5 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.93-7.83 (m, 3H), 3.88 (s, 3H);
11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (92)의 합성:
Figure pct00099
THF: MeOH: H2O의 혼합물 (2: 2: 1, 25 mL) 중 화합물 91 (3.5 g, 11.04 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.3 g, 33.12 mmol)을 0℃에서 10분 동안 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~2로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 이소프로필 알콜 (15 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 92 (2.8 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.65 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03-7.82 (m, 6H).
9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (95)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00100
메틸 9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실레이트 (93)의 합성:
Figure pct00101
아르곤 분위기 하에 MeOH (30 mL) 중 9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 20 (400 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 CH2N2 [계내는 디에틸 에테르 (200 mL) 중 N-니트로소메틸 우레아 (723 mg, 7.01 mmol) + 30% KOH 용액 (100 mL)을 사용하여 제조함]를 0℃에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 93 (300 mg, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.40 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);
LC-MS: 95.08%; 299.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.38분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
메틸 9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실레이트 5, 5-디옥시드 (94)의 합성:
Figure pct00102
아세트산 (4 mL) 중 93 (300 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 30% 과산화수소 (8 mL)를 0℃에서 첨가하고; 60℃로 가온하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 수득된 고체를 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 94 (210 mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 3H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
LC-MS: 94.24%; 331.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.22분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (95)의 합성:
Figure pct00103
THF: MeOH: H2O (2: 2: 1, 20 mL) 중 화합물 94 (230 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (87 mg, 2.08 mmol)을 0℃에서 10분 동안 조금씩 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 3 N HCl로 pH~3으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 95 (210 mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.62 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.97-7.84 (m, 4H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
LC-MS: 96.06%; 317.9 (M++1); (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 1.68분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
합성 9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (104): 공통의 중간체
Figure pct00104
1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠 (97)의 합성:
Figure pct00105
아르곤 분위기 하에서 0℃에서 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠 96 (5 g, 32.25 mmol)에 진한 황산: 트리플루오로아세트산 (1: 2, 45 mL)을 첨가하였다. 여기에 N-브로모숙신이미드 (8.61 g, 48.37 mmol)를 15분 동안 조금씩 첨가하고; 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)에 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-2% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 97 (5.1 g, 68%)을 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8); TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.96 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 22.35 (m, 3H);
메틸 2-((4-브로모-3-메틸-2-니트로페닐) 티오) 벤조에이트 (98)의 합성:
Figure pct00106
아르곤 분위기 하에 DMF (80 mL) 중 화합물 97 (5.1 g, 21.79 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (10.62 g, 32.67 mmol), 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (4.03 g, 23.97 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 헥산 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 98 (7.0 g, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.09-7.85 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.34 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
LC-MS: 98.98%; 383.2 (M+2)+; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (50 x 3.0mm, 2.5 um); RT 4.99분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN, 0.8 mL/분).
메틸 2-((2-아미노-4-브로모-3-메틸페닐) 티오) 벤조에이트 (99)의 합성:
Figure pct00107
아세트산 (100 mL) 중 화합물 98 (7 g, 18.32 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (10.2 g, 182.7 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 99 (5.8 g, 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
LC-MS: 98.31%; 353.9 (M++2); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 3.06분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
2-((2-아미노-4-브로모-3-메틸페닐) 티오) 벤조산 (100)의 합성:
Figure pct00108
THF: H2O (3: 1, 120 mL) 중 화합물 99 (4.8 g, 13.63 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.72 g, 40.95 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 2 N HCl로 pH ~4-5로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 100 (4 g, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
LC-MS: 98.82%; 339.9 (M++2); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.67분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
8-브로모-9-메틸디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-11(10H)-온 (101)의 합성:
Figure pct00109
불활성 분위기 하에 THF (100 mL) 중 화합물 100 (4.7 g, 13.90 mmol)의 교반 용액에 CDI (13.50 g, 83.32 mmol)를 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 101 (3 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.36 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 2.41 (s, 3H);
메틸 9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실레이트 (93)의 합성:
Figure pct00110
불활성 분위기 하에 강철 용기 중 MeOH (30 mL) 중 화합물 101 (1.5 g, 4.68 mmol)의 교반 용액에 CO 기체 분위기 (150 psi) 하에 dppf (259 mg, 0.46 mmol), 아세트산나트륨 (1.15 g, 14.02 mmol), Pd(OAc)2 (105 mg, 0.46 mmol)를 실온에서 첨가하고, 100℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 93 (1.1 g, 79%)을 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
LC-MS: 98.18%; 299.9 (M+1)+; (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.38분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
메틸 9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실레이트 5, 5-디옥시드 (94)의 합성:
Figure pct00111
1, 2 디클로로 에탄: CH3CN: H2O (1: 1: 2, 40 mL) 중 화합물 93 (1.1 g, 3.67 mmol)에 소듐 메타퍼아이오데이트 (2.35 g, 11.03 mmol), 루테늄 클로라이드 (38 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 94 (1 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.87 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 4H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);
LC-MS: 98.10%; 332.0 (M+1)+; (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.16분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (95)의 합성:
Figure pct00112
THF: H2O (3: 1, 18 mL) 중 화합물 94 (1.07 g, 3.23 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (407 mg, 9.69 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL), 헥산 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 95 (950 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.63 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.83 -7.78 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H);
LC-MS: 98.67%; 317.9 (M+1)+; (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.81분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
7-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (105)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00113
메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 술포닐)-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (102)의 합성:
Figure pct00114
아세트산 (25 mL) 중 메틸 5-아미노-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-2-메틸벤조에이트 16 및 17 (4 g, 12.08 mmol)의 교반 용액에 30% H2O2 (20 mL)를 0℃에서 첨가하고; 70℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, pH를 10% Na2CO3 용액 (50 mL)을 사용하여 ~7로 조정하고, EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 정제하여 화합물 102 (1.2 g)를 황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
LC-MS: 34.05%; 392.1 (M-1)+; (칼럼; X-셀렉트 C18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 4.26분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN: 0.8 mL/분).
메틸 5-아미노-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 술포닐)-2-메틸벤조에이트 (103)의 합성:
Figure pct00115
불활성 분위기 하에 MeOH (25 mL) 중 화합물 102 (500 mg, 1.27 mmol)의 교반 용액에 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 10% Pd/ C (200 mg, 50% 습윤)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 제거하여 조 화합물 103 (2 단계에 걸쳐, 300 mg, 60%)을 황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
LC-MS: 98.20%; 364.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.45분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (dd, J = 7.8,1.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
5-아미노-4-((2-카르복시페닐) 술포닐)-2-메틸벤조산 (104)의 합성:
Figure pct00116
THF: H2O (3: 1, 20 mL) 중 화합물 103 (1.2 g, 3.26 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (692 mg, 16.48 mmol)을 실온에서 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 32시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 104 (600 mg, 59%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
LC-MS: 81.82%; 335.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.78분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.12 (br s, 1H), 8.05-7.97 (m, 1H), 7.74 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.13 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H);
7-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (105)의 합성:
Figure pct00117
불활성 분위기 하에 THF (15 mL) 중 화합물 104 (650 mg, 1.94 mmol)의 교반 용액에 CDI (1.59 g, 9.70 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 6 N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 추가로 건조하고, 진공 하에 건조하여 화합물 105 (350 mg, 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
LC-MS: 71.53%; 317.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.45분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
7-에틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (117)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00118
메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 (62)의 합성:
Figure pct00119
불활성 분위기 하에 MeOH (200 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤조산 106 (20 g, 91.32 mmol)의 교반 용액에 진한 황산 (100 mL)을 0℃에서 20분 동안 조금씩 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 62 (16.5 g, 78%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8).
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.88 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
메틸 2-에틸-4-플루오로벤조에이트 (107)의 합성:
Figure pct00120
아르곤 분위기 하에 THF (200 mL) 중 아연(II) 브로마이드 (19.3 g, 85.77 mmol)의 교반 용액에 에틸 브로민화마그네슘 (28.6 mL, 85.83 mmol, Et2O 중 3 M 용액)을 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, Pd(ddpf)Cl2 (3.13 g, 4.27 mmol) 및 화합물 62 (10 g, 42.91 mmol)를 첨가하고, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-4% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 107 (6.5 g, 83%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.86 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.92 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
메틸 2-에틸-4-플루오로-5-니트로벤조에이트 (108)의 합성:
Figure pct00121
불활성 분위기 하에 진한 황산 (100 mL) 중 화합물 107 (6.5 g, 35.71 mmol)의 교반 용액에 발연 질산 (1.5 mL, 35.70 mmol)을 0℃에서 5분 동안 조금씩 첨가하고, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 정제하여 화합물 108 (1.8 g, 22%)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4).
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
메틸 2-에틸-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-5-니트로벤조에이트 (109)의 합성:
Figure pct00122
아르곤 분위기 하에 DMF (30 mL) 중 화합물 108 (1.8 g, 7.92 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-히드록시벤조에이트 1 (1.46 g, 8.72 mmol), 탄산세슘 (3.90 g, 11.90 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 2-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 정제하여 화합물 109 (2.4 g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4).
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
메틸 5-아미노-2-에틸-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오) 벤조에이트 (110)의 합성:
Figure pct00123
MeOH (50 mL) 중 화합물 109 (2.4 g, 6.40 mmol)의 교반 용액을 5분 동안 배기시키고, 불활성 분위기 하에 실온에서 10% Pd/C (1.2 g, 50% 습윤)를 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 5-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 정제하여 화합물 110 (1.4 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
LC-MS: 97.16%; 345.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.88분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-아미노-4-((2-카르복시페닐) 티오)-2-에틸벤조산 (111)의 합성:
Figure pct00124
THF: H2O (3: 1, 40 mL) 중 화합물 110 (1.4 g, 4.05 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (852 mg, 20.28 mmol) 실온에서 10분 동안 조금씩 첨가하고, 환류 하에 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 층의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL), n-헥산 (30 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 111 (1.0 g 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.38-12.60 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.24 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.33 (br s, 2H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
LC-MS: 99.36%; 317.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.09분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
7-에틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (112)의 합성:
Figure pct00125
불활성 분위기 하에 THF (20 mL) 중 화합물 111 (1 g, 3.15 mmol)의 교반 용액에 CDI (1.53 g, 9.46 mmol)를 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각하고, pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL), 헥산 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 112 (710 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.12 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 4H), 2.85 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
7-에틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (113)의 합성:
Figure pct00126
1, 2 디클로로 에탄: CH3CN: H2O (1: 1: 2, 40 mL) 중 화합물 112 (700 mg, 2.34 mmol)의 교반 용액에 소듐 메타퍼아이오데이트 (1.49 g, 6.99 mmol), 루테늄 클로라이드 (26.3 mg, 0.11 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL), 헥산 (20 mL) 및 디에틸에테르 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 113 (650 mg, 84%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.39 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 2.91 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC-MS: 86.02%; 331.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.06분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
7-메톡시-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (124)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00127
메틸 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤조에이트 (115)의 합성:
Figure pct00128
불활성 분위기 하에 황산 (14 mL) 중 메틸 4-플루오로-2-메톡시벤조에이트 114 (10 g, 27.17 mmol)의 교반 용액에 질산 (0.90 mL, 21.73 mmol) 및 황산 (1 mL)의 혼합물을 -5℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 115 (5 g, 40%)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
메틸 2-메톡시-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-5-니트로벤조에이트 (116)의 합성:
Figure pct00129
불활성 분위기 하에 DMF (50 mL) 중 화합물 115 (5 g, 21.8 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (4 g, 24.01 mmol), 탄산세슘 (8.5 g, 26.16 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (250 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 25% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 116 (6 g, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.80 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
메틸 5-아미노-2-메톡시-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오) 벤조에이트 (117)의 합성:
Figure pct00130
불활성 분위기 하에 MeOH (50 mL) 중 화합물 116 (6 g, 0.53 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (600 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 25% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 117 (2 g, 36%)을 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H);
LC-MS: 95.75%; 347.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.43분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-아미노-4-((2-카르복시페닐) 티오)-2-메톡시벤조산 (118)의 합성:
Figure pct00131
THF: H2O (4: 1, 25 mL) 중 화합물 117 (2 g, 5.76 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.69 g, 40.34 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 수성 층의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, EtOAc (10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 118 (1.4 g 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.19 (br s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.24 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 0.8, 8.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H);
LC-MS: 96.65%; 319.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.81분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
7-메톡시-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (119)의 합성:
Figure pct00132
불활성 분위기 하에 THF (25 mL) 중 화합물 118 (1.3 g, 4.07 mmol)의 교반 용액에 CDI (1.95 g, 12.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 6 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, 50% EtOAc/ 헥산 (5 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 119 (1 g, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.41 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.81 (s, 3H);
7-메톡시-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (120)의 합성:
Figure pct00133
1, 2 디클로로 에탄: CH3CN: H2O (1: 1: 2, 40 mL) 중 화합물 119 (1 g, 3.32 mmol)의 교반 용액에 소듐 메타퍼아이오데이트 (2.17 g, 9.96 mmol), 루테늄 클로라이드 (37.35 mg, 0.16 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 120 (700 mg, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1); TLC, 2회 용리됨; H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, DMSO-d6): δ 13.37 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.90 (s, 3H);
LC-MS: 95.49%; 333.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.79분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
7-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (130)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00134
2-클로로-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-5-니트로벤조산 (122)의 합성:
Figure pct00135
불활성 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산 121 (5 g, 22.76 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (4.2 g, 25.04 mmol), 탄산세슘 (3.1 g, 9.54 mmol)을 실온에서 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-2 MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 122 (4 g, 48%)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5).
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.97 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 3.75 (s, 3H);
LC-MS (애질런트 이온 트랩): 77.39%; 366.1 (M-1)+; (칼럼; X-셀렉트 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.5 um); RT 3.18분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
2-클로로-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 술포닐)-5-니트로벤조산 (123)의 합성:
Figure pct00136
1, 2 디클로로 에탄: CH3CN: H2O (1: 1: 2, 40 mL) 중 화합물 122 (4 g, 10.89 mmol)의 교반 용액에 소듐 메타퍼아이오데이트 (7 g, 32.72 mmol), 루테늄 클로라이드 (10 mg, 0.048 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 123 (3.1 g, 72%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.53 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99-7.85 (m, 3H), 3.76 (s, 3H);
LC-MS (애질런트 이온 트랩): 99.64%; 397.9 (M-1)+; (칼럼; X-셀렉트 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.5 um); RT 2.97분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
5-아미노-2-클로로-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 술포닐) 벤조산 (124)의 합성:
Figure pct00137
MeOH (30 mL) 중 화합물 123 (2.9 g, 7.26 mmol)의 교반 용액에 염화제1주석 (4.1 g, 21.80 mmol)를 실온에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 물 (100 mL)을 첨가하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 124 (1.2 g, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.66 (br s, 1H), 8.26 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.86 (s, 3H);
LC-MS: 92.25%; 369.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.09분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-아미노-4-((2-카르복시페닐) 술포닐)-2-클로로벤조산 (125)의 합성:
Figure pct00138
THF: H2O (3: 1, 20 mL) 중 화합물 124 (1 g, 2.71 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.1 g, 27.10 mmol)을 조금씩 실온에서 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 수성 층의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 125 (800 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3).
7-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (126)의 합성:
Figure pct00139
불활성 분위기 하에 THF (20 mL) 중 화합물 125 (800 mg, 2.25 mmol)의 교반 용액에 CDI (1.85 g, 11.26 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (2 x 20 mL), 헥산 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 126 (500 mg, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.08 (br s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.74 (s, 1H);
LC-MS (애질런트 이온 트랩): 86.33%; 336.0 (M-1)+; (칼럼; X-셀렉트 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.5 um); RT 6.57분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분).
9-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (135)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00140
1-브로모-2, 4-디클로로-3-니트로벤젠 (128)의 합성:
Figure pct00141
불활성 분위기 하에 진한 황산 (150 mL) 중 1,3-디클로로-2-니트로벤젠 127 (5 g, 26.04 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (4.6 g, 26.04 mmol)을 조금씩 실온에서 첨가하고, 60℃으로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉수 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2% EtOAc/ 헥산을 사용하여 화합물 128 (4.9 g, 70%)을 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
메틸 3-아미노-2, 4-디클로로벤조에이트 (129)의 합성:
Figure pct00142
강철 용기 중에서 불활성 분위기 하에 MeOH: CH3CN (4: 1, 100 mL) 중 화합물 128 (7.5 g, 27.77 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (12 mL, 83.33 mmol), dppf (1.53 g, 2.76 mmol), Pd(OAc)2 (500 mg, 2.27 mmol)를 실온에서 첨가하고; CO 기체 분위기 (150 psi) 하에 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 15% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 129 (5 g, 82%)를 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H);
메틸 2, 4-디클로로-3-니트로벤조에이트 (130)의 합성:
Figure pct00143
빙초산 (25 mL) 중 화합물 129 (5 g, 22.72 mmol)의 교반 용액에 30% H2O2 (25 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 130 (4.1 g, 73%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H);
메틸 2-클로로-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-3-니트로벤조에이트 (131)의 합성:
Figure pct00144
아르곤 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 화합물 130 (4.1 g, 16.40 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (2.75 g, 16.40 mmol), 탄산세슘 (16 g, 49.23 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 131 (1 g, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H);
메틸 3-아미노-2-클로로-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오) 벤조에이트 (132)의 합성:
Figure pct00145
아세트산 (10 mL) 중 화합물 131 (1 g, 2.62 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (734 mg, 13.12 mmol)를 실온에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 132 (700 mg, 76%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7).
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.97 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.26 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76-5.73 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H);
LC-MS: 90.61%; 351.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.82분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-아미노-4-((2-카르복시페닐) 티오)-2-클로로벤조산 (133)의 합성:
Figure pct00146
THF: H2O (1: 1, 20 mL) 중 화합물 132 (700 mg, 1.99 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (837 mg, 10분에 대해 19.94 mmol)을 조금씩 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 133 (500 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.29 (br s, 2H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (br s, 2H);
LC-MS: 94.65%; 323.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.98분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
9-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (134)의 합성:
Figure pct00147
불활성 분위기 하에 THF (10 mL) 중 화합물 133 (500 mg, 1.42 mmol)의 교반 용액에 CDI (2.30 g, 14.20 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 헥산 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 134 (300 mg, 69%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.62 ( br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H);
LC-MS: 93.51%; 305.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.02분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
9-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (135)의 합성:
Figure pct00148
1, 2 디클로로 에탄: CH3CN: H2O (1: 1: 2, 20 mL) 중 화합물 134 (290 mg, 0.95 mmol)의 교반 용액에 소듐 메타퍼아이오데이트 (622 mg, 2.85 mmol), 루테늄 클로라이드 (10.70 mg, 0.047 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 135 (230 mg, 72%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.08 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.85 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H);
LC-MS: 99.61%; 335.9 (M-1)+; (칼럼; 키네텍스(Kinetex) EVO C-18 (50 x 3.0 mm,2.6 um); RT 1.15분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
11-옥소-7-(트리플루오로메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (143)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00149
메틸 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (137)의 합성:
Figure pct00150
불활성 분위기 하에 MeOH (200 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 벤조산 136 (20 g, 96.10 mmol)의 교반 용액에 진한 황산 (18 .85 mL, 192.20 mmol)을 0℃에서 15분 동안 적가하고, 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (300 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 137의 혼합물 (10.8 g, 51%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H);
메틸 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (138)의 합성:
Figure pct00151
0℃에서의 불활성 분위기 하에 진한 황산 (30 mL) 중 화합물 137 (10.8 g, 48.64 mmol)의 교반 용액에 발연 질산 (15 mL)을 0℃에서 30분 동안 적가하고; 65℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (300 mL)로 천천히 켄칭하고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 138 (3.5 g, 27%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H);
메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (139)의 합성:
Figure pct00152
불활성 분위기 하에 DMF (80 mL) 중 메틸 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 138 (4.00 g, 14.98 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-메르캅토벤조에이트 1 (2.52 g, 14.98 mmol) 및 탄산세슘 (7.32 g, 22.47 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-7% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 139 (5 g, 81%)를 황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H);
메틸 5-아미노-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 티오)-2-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (140)의 합성:
Figure pct00153
불활성 분위기 하에 MeOH (100 mL) 중 화합물 139 (5 g, 12.04 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (2 g)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 50% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 150 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20-25% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 140 (3.5 g, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H);
5-아미노-4-((2-카르복시페닐) 티오)-2-(트리플루오로메틸) 벤조산 (141)의 합성:
Figure pct00154
THF: H2O (3: 1, 40 mL) 중 화합물 140 (3.5 g, 9.09 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.90 g, 45.45 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 6 N HCl을 사용하여 pH ~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 141 (2.8 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.32 (br s, 2H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (br s, 2H);
11-옥소-7-(트리플루오로메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 (142)의 합성:
Figure pct00155
불활성 분위기 하에 THF (50 mL) 중 화합물 141 (2.6 g, 7.28 mmol)의 교반 용액에 CDI (5.90 g, 36.41 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (100 mL)에 붓고, pH를 6 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 142 (710 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.64-7.45 (m, 4H);
11-옥소-7-(트리플루오로메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (143)의 합성:
Figure pct00156
1, 2 디클로로 에탄: CH3CN: H2O (1: 1: 2, 100 mL) 중 화합물 142 (1.9 g, 5.60 mmol)의 교반 용액에 소듐 메타퍼아이오데이트 (3.6 g, 16.81 mmol), 루테늄 클로라이드 (58 mg, 0.28 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 고체를 20% MeOH/ CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 n-헥산 (20 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 143 (1.6 g, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 15% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.85 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.78 (s, 2H);
LC-MS: 98.87%; 289.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.08분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (144)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00157
4-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 (144)의 합성:
Figure pct00158
1, 2 디클로로 에탄: CH3CN: H2O (1: 1: 2, 12 mL) 중 4-플루오로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 76 (300 mg, 1.03 mmol)의 교반 용액에 소듐 메타퍼아이오데이트 (663 mg, 3.11 mmol), 루테늄 클로라이드 (10.7 mg, 0.05 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 144 (220 mg, 67%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.91-13.44 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94-7.84 (m, 3H), 7.77-7.64 (m, 2H);
LC-MS: 97.70%; 320.0 (M-1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm,2.6 um); RT 1.27분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 (149)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00159
메틸 4-(2-(메톡시카르보닐) 페녹시)-3-니트로벤조에이트 (146)의 합성:
Figure pct00160
아르곤 분위기 하에 DMF (75 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (5 g, 25.12 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-히드록시벤조에이트 145 (4.2 g, 27.63 mmol), 탄산세슘 (8.98 g, 27.64 mmol)을 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (200 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, n-헥산 (100 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 146 (6.2 g, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-(2-(메톡시카르보닐) 페녹시) 벤조에이트 (147)의 합성:
Figure pct00161
아르곤 분위기 하에 MeOH (50 mL) 중 화합물 146 (2 g, 6.04 mmol)의 교반 용액에 5분 동안 배기시키고, 10% Pd/ C (1 g, 50% 습윤)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (200 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 정제하여 화합물 147 (1.4 g, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.84 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
3-아미노-4-(2-카르복시페녹시) 벤조산 (148)의 합성:
Figure pct00162
THF: H2O (3: 1, 40 mL) 중 화합물 147 (1.4 g, 4.65 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (976 mg, 23.23 mmol)을 실온에서 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (20 mL), n-펜탄 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 148 (700 mg, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.86 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 (149)의 합성:
Figure pct00163
아르곤 분위기 하에 THF (20 mL) 중 화합물 148 (700 mg, 2.56 mmol)의 교반 용액에 CDI (2.07 g, 12.77 mmol)를 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, n-펜탄 (50 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 149 (450 mg, 69%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.03 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H).
9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 (153)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00164
메틸 2-(4-브로모-3-메틸-2-니트로페녹시) 벤조에이트 (150)의 합성
Figure pct00165
불활성 분위기 하에 DMF (30 mL) 중 화합물 97 (1.5 g, 6.41 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (3.1 g, 9.54 mmol), 메틸 2-히드록시벤조에이트 145 (974 mg, 6.41 mmol)를 실온에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 물 (20 mL), 헥산 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 150 (1.1 g, 48%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
LC-MS: 97.42%; 364.0 (M-1)+, 365.9 (M-2)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 3.78분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
8-브로모-9-메틸디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-11(10H)-온 (151)의 합성:
Figure pct00166
불활성 분위기 하에 아세트산 (30 mL) 중 화합물 150 (900 mg, 2.46 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (676 mg, 12.29 mmol)를 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 NaHCO3 용액 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 151 (750 mg, 91%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.17 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H);
LC-MS: 92.00%; 305.9 (M++2); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 3.10분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
메틸 9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실레이트 (152)의 합성:
Figure pct00167
강철 용기 내에 MeOH (80 mL) 중 화합물 151 (800 mg, 2.63 mmol)의 교반 용액에, dppf (145.7 mg, 0.26 mmol), 아세트산나트륨 (647 mg, 7.89 mmol), Pd(OAc)2 (59 mg, 0.26 mmol)를 실온에서 첨가하고; CO 기체 분위기 (80 psi) 하에 120℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 10-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 화합물 152 (500 mg, 68%)를 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.09 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.45 (s, 3H);
LC-MS: 97.37%; 283.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.68분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 (153)의 합성:
Figure pct00168
THF: H2O (4: 1, 24 mL) 중 화합물 152 (550 mg, 1.94 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (245 mg, 5.83 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 환류시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 2 N HCl로 pH ~3-4로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 물 (20 mL), n-헥산 (20 mL), 디에틸에테르 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 153 (310 mg, 60%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.03 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 2.47 (s, 3H);
LC-MS: 99.95%; 269.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 1.17분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
7-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 (155)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00169
2-클로로-4-(2-(메톡시카르보닐) 페녹시)-5-니트로벤조산 (154)의 합성:
Figure pct00170
아르곤 분위기 하에 DMF (50 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산 121 (5 g, 22.76 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-히드록시벤조에이트 145 (3.8 g, 25.04 mmol), 탄산세슘 (14.8 g, 45.53 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 154 (6 g, 75%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.79 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.52 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.69 (s, 3H);
LC-MS (애질런트 이온 트랩): 94.80%; 352.7 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (50 x 3 mm, 2.5 μm); RT 3.02분. 2.5% 수성 NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
7-클로로-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 (155)의 합성:
아세트산 (60 mL) 중 화합물 154 (6 g, 17.09 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (9.5 g, 170.94 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, pH를 6 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 155 (4 g, 81%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H);
LC-MS (애질런트 이온 트랩): 93.44%; 289.9 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (50 x 3 mm, 2.5 μm); RT 2.58분. 2.5% 수성 NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
11-옥소-7-(트리플루오로메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 (158)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00172
메틸 4-(2-(메톡시카르보닐) 페녹시)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (156)의 합성:
Figure pct00173
아르곤 분위기 하에 DMF (50 mL) 중 화합물 138 (3 g, 11.23 mmol)의 교반 용액에 메틸 2-히드록시벤조에이트 145 (1.7 g, 11.23 mmol), 탄산세슘 (5.49 g, 16.85 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 헥산 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 156 (3.5 g, 78%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H);
LC-MS: 99.37%; 399.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.80분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
메틸 11-옥소-7-(트리플루오로메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실레이트 (157)의 합성:
Figure pct00174
아세트산 (50 mL) 중 화합물 156 (3.3 g, 8.27 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (4.6 g, 82.70 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30-35% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 157 (1.9 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4).
LC-MS: 98.04%; 338.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.55분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
11-옥소-7-(트리플루오로메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 (158)의 합성:
Figure pct00175
THF: H2O (3: 1, 20 mL) 중 화합물 157 (2.2 g, 6.52 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.37 g, 32.64 mmol)을 0℃에서 10분 동안 조금씩 첨가하고, 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 6 N HCl 내지 pH ~4로 산성화시키고, 2시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 158 (1.8 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.70 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H);
LC-MS: 99.92%; 321.9 (M-1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 0.94분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분);
11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (163)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00176
메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 아미노)-3-니트로벤조에이트 (160)의 합성:
Figure pct00177
불활성 분위기 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (13 mL) 중 메틸 2-아미노벤조에이트 159 (5 g, 33.07 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (18 mL, 103.46 mmol), 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (9.87 g, 49.21 mmol)를 실온에서 첨가하고; 밀봉된 튜브 내에서 120℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 160 (2.9 g, 26%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.87 (s, 6H).
메틸 3-아미노-4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 아미노) 벤조에이트 (161)의 합성:
Figure pct00178
불활성 분위기 하에 MeOH (150 mL) 중 화합물 160 (5 g, 15.15 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (2.5 g, 50% 습윤)을 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (600 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르: n-펜탄 (1: 2, 30 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 161 (2.7 g, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
3-아미노-4-((2-카르복시페닐) 아미노) 벤조산 (162)의 합성:
Figure pct00179
THF: H2O (2.5: 1, 210 mL) 중 화합물 161 (2.7 g, 9.00 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (3.4 g, 81.00 mmol)를 실온에서 첨가하고; 65℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 162 (2.4 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.65 (br s, 2H), 9.20 (br s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 5.08 (br s, 2H).
11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (163)의 합성:
Figure pct00180
불활성 분위기 하에 THF (80 mL) 중 화합물 162 (2.4 g, 8.82 mmol)의 교반 용액에 CDI (5.8 g, 35.29 mmol)를 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, n-펜탄 (50 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 163 (1.9 g, 85%)을 연녹색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.66 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 17.4, 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H).
5-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (177)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00181
메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) (메틸) 아미노)-3-니트로벤조에이트 (164)의 합성:
Figure pct00182
불활성 분위기 하에 DMF (30 mL) 중 화합물 160 (3 g, 9.09 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (5.9 g, 18.15 mmol), 메틸 아이오다이드 (0.84 mL, 13.59 mmol)를 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 164 (2.73 g, 88%)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
메틸 5-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (165)의 합성:
Figure pct00183
불활성 분위기 하에 아세트산 (36 mL) 중 화합물 164 (2.73 g, 7.93 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (7 g, 127.2 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 165 (2 g, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
5-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (166)의 합성:
Figure pct00184
THF: H2O (1: 1, 80 mL) 중 화합물 165 (2 g, 7.09 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (900 mg, 21.42 mmol)을 실온에서 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 166 (1.7 g, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H).
5-에틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (169)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00185
메틸 4-(에틸 (2-(메톡시카르보닐) 페닐) 아미노)-3-니트로벤조에이트 (167)의 합성:
Figure pct00186
불활성 분위기 하에 DMF (40 mL) 중 화합물 160 (2.9 g, 8.78 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (6 g, 18.46 mmol), 에틸 아이오다이드 (1.06 mL, 12.82 mmol)를 실온에서 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 n-펜탄 (20 mL)으로 연화처리하여 화합물 167 (2.8 g, 89%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.05 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
메틸 5-에틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (168)의 합성:
Figure pct00187
불활성 분위기 하에 아세트산 (40 mL) 중 화합물 167 (2.8 g, 7.82 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (6.8 g, 125.1 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 168 (2.2 g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.35 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 5H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
5-에틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (169)의 합성:
Figure pct00188
THF: H2O (1: 1, 60 mL) 중 화합물 168 (2.1 g, 7.09 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (890 mg, 21.26 mmol)을 실온에서 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 169 (1.6 g, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 19.7, 8.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
11-옥소-5-프로필-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (172)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00189
메틸3-아미노-4-(2-(메톡시카르보닐) 페닐) (프로필) 아미노) 벤조에이트 (170)의 합성:
Figure pct00190
아르곤 분위기 하에 DMF (50 mL) 중 메틸 메틸 4-((2-(메톡시카르보닐) 페닐) 아미노)-3-니트로벤조에이트 160 (2 g, 6.06 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (5.9 g, 18.18 mmol), 아이오도 프로판 (1.17 mL, 12.12 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (75 mL), 염수 (75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 170 (1.2 g, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 1.73-1.63 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
메틸 11-옥소-5-프로필-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1,4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (171)의 합성:
Figure pct00191
아르곤 분위기 하에 AcOH (12 mL) 중 화합물 170 (1.2 g, 3.22 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (2.8 g, 51.6 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르: 펜탄 (1:1, 50 mL)으로 연화처리하고, 여과하고, 최종적으로 펜탄 (30 mL)으로 세척하여 화합물 171 (700 mg, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.34 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.65 (br s, 2H), 1.54-1.55 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
LC-MS: 93.58%; 310.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.45분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
11-옥소-5-프로필-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (172)의 합성:
Figure pct00192
THF: H2O (1: 1, 20 mL) 중 화합물 171 (700 mg, 2.25 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (284 mg, 6.76 mmol) 실온에서를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 172 (550 mg, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 12.81 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 9.0, 8.1 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (br d, J = 17.6 Hz, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
LC-MS: 96.38%; 296.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.14분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-부틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (176)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00193
메틸 5-부틸-10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (174)의 합성:
Figure pct00194
아르곤 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 메틸 10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 173 (500 mg, 1.28 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.25 g, 3.86 mmol), TBAI (cat 10 mg), 브로모 부탄 (1.4 mL, 12.8 mmol)을 밀봉된 튜브에 내에서 실온에서 첨가하고; 110℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1% EtOAc/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 174 (300 mg, 28%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
LC-MS: 91.60%; 445.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 3.04분; 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
메틸 5-부틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (175)의 합성:
Figure pct00195
트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 메틸 5-부틸-10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 174 (300 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 내지 하에 농축시켜 화합물 175 (200 mg 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.32 (br s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.58 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
LC-MS: 89.47%; 325.3 (M++1); (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 4.26분; 2.5 mM 수성 NH4OOCH : ACN, 0.8 mL/분).
5-부틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (176)의 합성:
Figure pct00196
THF: H2O (1: 1, 10 mL) 중 화합물 175 (200 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (78 mg, 1.85 mmol)를 실온에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화시키고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (30 mL), 에테르 (20 mL) 및 펜탄 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 176 (110 mg, 58%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86-3.64 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
LC-MS: 99.00%; 311.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.28분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-이소부틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (185)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00197
tert-부틸 2-니트로벤조에이트 (178)의 합성:
Figure pct00198
아르곤 분위기 하에 2-니트로벤조산 177 (20 g, 119.67 mmol) t-부탄올의 교반 용액 (540 mL)에 Boc-무수물 (78.35 g, 359.02 mmol), DMAP (2.90 g, 23.93 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 178 (19 g, 71%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 1.50 (s, 9H);
tert-부틸 2-아미노벤조에이트 (179)의 합성:
Figure pct00199
불활성 분위기 하에 MeOH (200 mL) 중 화합물 178 (19 g, 85.11 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (10 g, 50% 습윤)을 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 179 (17 g, 조 물질)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.56 (br s, 2H), 6.51-6.47 (m, 1H), 1.53 (s, 9H);
tert-부틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (181)의 합성:
Figure pct00200
아르곤 분위기 하에 4-플루오로-3-니트로벤조산 180 (10 g, 54.05 mmol) t-부탄올의 교반 용액 (270 mL)에 Boc-무수물 (35 g, 162.16 mmol), DMAP (1.3 g, 10.81 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물 (75 mL), 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100-200 메쉬) 화합물 181 (14 g, 조 물질)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H);
tert-부틸 4-((2-(tert-부톡시카르보닐) 페닐) 아미노)-3-니트로벤조에이트 (182)의 합성:
Figure pct00201
아르곤 분위기 하에 건조 THF (150 mL) 중 화합물 181 (8 g, 42.42 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert부톡시드 (82.9 mL, 82.90 mmol, THF 중 1.0 M 용액)을 0℃에서 첨가하고, 45분 동안 교반하고; 화합물 179 (15 g, 62.23 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100-200 메쉬) 화합물 182 (6 g 34%)를 황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.94 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 18H);
tert-부틸 4-((2-(tert-부톡시카르보닐) 페닐) (이소부틸)아미노)-3-니트로벤조에이트 (183)의 합성:
Figure pct00202
아르곤 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 화합물 182 (4 g, 9.65 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 탄산세슘 (6.28 g, 19.32 mmol), TBAI (713 mg, 1.93 mmol), 1-브로모-2-메틸프로판 (8.4 mL, 48.66 mmol)을 실온에서 첨가하고; 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 16시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 희석하고, 물 (150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100-200 메쉬) 화합물 183 (1 g, 22%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
tert-부틸 3-아미노-4-((2-(tert-부톡시카르보닐) 페닐) (이소부틸) 아미노) 벤조에이트 (184)의 합성:
Figure pct00203
불활성 분위기 하에 MeOH (100 mL) 중 화합물 183 (1.5 g, 3.19 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (1.5 g, 50% 습윤)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 184 (1.4 g, 정량적)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86-1.8-0 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
5-이소부틸-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (185)의 합성:
Figure pct00204
불활성 분위기 하에 1, 2-디클로로에탄 (25 mL) 중 화합물 184 (1 g, 2.27 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3.5 mL, 45.55 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 9시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, EtOAc (2 x 75 mL)를 사용하여 ~8로 조정하였다. 수성 층의 pH를 1 N HCl을 사용하여 ~1로 조정하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 185 (500 mg, 60%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (br s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H);
5-알릴-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (190)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00205
메틸 11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (186)의 합성:
Figure pct00206
아르곤 분위기 하에 50% MeOH/ CH2Cl2 중 11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 163 (4.5 g, 17.71 mmol)의 교반 용액에 디에틸 에테르 중 디아조메탄 (0℃에서 N-니트로소메틸 우레아 (9.1 g, 88.58 mmol)를 50% KOH 용액 (100 mL) 및 디에틸에테르 (200 mL)의 혼합물에 첨가하여 새로 제조함)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 화합물 186 (3 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH / CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H);
LC-MS: 87.13%; 269.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.05분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
메틸 10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (173)의 합성:
Figure pct00207
불활성 분위기 하에 DMF (30 mL) 중 메틸 11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 186 (3 g, 11.19 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (4.3 g, 13.43 mmol), PMBCl (2.1 g, 13.43 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 ml) 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% EtOAc/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 173 (1.7 g, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H);
LC-MS: 94.69%; 389.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.55분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
메틸 5-알릴-10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (188)의 합성:
Figure pct00208
아르곤 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 메틸 10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 173 (600 mg, 1.54 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.5 g, 4.63 mmol), TBAI (0.057 mg, 0.15 mmol), 3-브로모프로프-1-엔 (1.3 mL, 15.4 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 실온에서 첨가하고; 120℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 188 (555 mg, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.71-5.57 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H);
LC-MS: 96.23%; 429.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.81분; 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
메틸 5-알릴-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (189)의 합성:
Figure pct00209
트리플루오로아세트산 중 메틸 5-알릴-10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 188 (550 mg, 1.28 mmol)의 혼합물 (3 mL)을 실온에서 첨가하고, 60℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 내지 하에 농축시켜 화합물 189 (300 mg, 76%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.79-5.65 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 17.2, 1.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.81 (s, 3H);
LC-MS: 99.27%; 309.0 (M++1); 칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.36분; 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-알릴-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1,4] 디아제핀-8-카르복실산 (190)의 합성:
Figure pct00210
THF: H2O (1: 1, 15 mL) 중 화합물 189 (300 mg, 0.97 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (122 mg, 2.92 mmol)를 실온에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화시키고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (40 mL), 디에틸에테르 (20 mL) 및 펜탄 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 190 (200 mg, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80-5.66 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 2.4 Hz, 2H);
LC-MS: 96.58%; 294.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.06분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-(2-히드록시에틸)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (194)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00211
메틸 10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-5-(2-옥소에틸)-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (191)의 합성:
Figure pct00212
1, 4 디옥산: H2O (1: 1: 2, 40 mL) 중 메틸 5-알릴-10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 188 (500 mg, 1.16 mmol)의 교반 용액에 2, 6-루티딘 (0.27 mL, 2.30 mmol)을 25℃에서 첨가한 후, 이어서 사산화오스뮴 (3.75 mL, 0.058 mmol, t-부탄올 중 0.4% 용액), 소듐 메타퍼아이오데이트 (1 g, 4.67 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소듐 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 191 (600 mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
LC-MS: 40.34%; 431.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.53분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
메틸 5-(2-히드록시에틸)-10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (192)의 합성:
Figure pct00213
아르곤 분위기 하에 MeOH (30 mL) 중 메틸 10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-5-(2-옥소에틸)-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 191 (1.15 g, 조 물질)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (203 mg, 5.34 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40-50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬에 의해 정제하여 화합물 192 (2 단계에 걸쳐, 400 mg, 40%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.16- 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 2H);
LC-MS: 94.51%; 432.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.35분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
메틸 11-옥소-5-(2-(2, 2, 2-트리플루오로아세톡시) 에틸)-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 (193)의 합성:
Figure pct00214
불활성 분위기 하에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.11 mL, 1.51 mmol) 중 메틸 5-(2-히드록시에틸)-10-(4-메톡시벤질)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실레이트 192 (400 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 203 (450 mg, 193 (주) 및 193A (부)의 혼합물)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
LC-MS: 80.01%; 409.0 (M++1), 12.26%; 313.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.40분, 1.91분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
5-(2-히드록시에틸)-11-옥소-10, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] [1, 4] 디아제핀-8-카르복실산 (194)의 합성:
Figure pct00215
THF: H2O (1: 1, 14 mL) 중 화합물 193 및 193A (430 mg, 화합물의 혼합물)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (221 mg, 5.26 mmol)을 실온에서 10분 동안 조금씩 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 M HCl을 사용하여 ~1로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 194 (250 mg, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H);
LC-MS: 92.62%; 298.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.66분, 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
6-옥소-6, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] 아제핀-3-카르복실산 (210)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00216
에틸 4-(2-(메톡시카르보닐) 벤질)-3-니트로벤조에이트 (197)의 합성:
Figure pct00217
1, 2 디메톡시 에탄 (72 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸) 벤조에이트 195 (9 g, 39.30 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (1.81 g, 1.57 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 실온에서 1, 2 디메톡시 에탄: EtOH (2: 1, 108 mL) 및 2 M 탄산나트륨 용액 (72 mL) 중에 용해시킨 (4-(에톡시카르보닐)-2-니트로페닐) 보론산 196 (10.6 g, 44.41 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 실온에서 15분 동안 퍼징하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-6% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 197 (5.6 g, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4-(2-카르복시벤질)-3-니트로벤조산 (198)의 합성:
Figure pct00218
THF: H2O (4: 1, 615 mL) 중 화합물 197 (5.6 g, 16.23 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (6.82 g, 162.31 mmol)을 실온에서 10분 동안 조금씩 첨가하고, 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~1로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 198 (3.2 g, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (CD3OD-d4, 400 MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H).
3-아미노-4-(2-카르복시벤질) 벤조산 (199)의 합성:
Figure pct00219
불활성 분위기 하에 MeOH (20 mL) 중 화합물 198 (1 g, 3.32 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (200 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 199 (830 mg, 92%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.48 ( br s, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz,1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H);
LC-MS: 91.07%; 271.9 (M++1); (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18, (50 x 3.0 mm, 3.5 μm); RT 2.51분. 0.05% 수성 TFA: ACN, 0.8 mL/분).
6-옥소-6, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] 아제핀-3-카르복실산 (200)의 합성:
Figure pct00220
불활성 분위기 하에 THF (20 mL) 중 화합물 199 (830 mg, 3.06 mmol)의 교반 용액에 CDI (2.02 g, 12.25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 200 (515 mg, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.93 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.34 (td J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H);
LC-MS: 99.31%; 253.9 (M++1); (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18, (50 x 3.0 mm, 3.5 μm); RT 2.75분. 0.05% 수성 TFA: ACN, 0.8 mL/분).
11-메틸-6-옥소-6, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] 아제핀-3-카르복실산 (211)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00221
메틸 2-브로모벤조에이트 (202)의 합성:
Figure pct00222
불활성 분위기 하에 MeOH (150 mL) 중 2-브로모벤조산 201 (15 g, 74.62 mmol)의 교반 용액에 진한 황산 (4 mL, 75.04 mmol)을 0℃에서 5분 동안 첨가하고, 환류 하에 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 202 (14 g, 93%)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.81-7.77 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 3.94 (s, 3H).
메틸 2-((트리메틸실릴) 에티닐) 벤조에이트 (203)의 합성:
Figure pct00223
불활성 분위기 하에 THF (150 mL) 중 메틸 2-브로모벤조에이트 202 (14 g, 65.11 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (426 mg, 1.62 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4.57 g, 6.51 mmol), 에티닐트리메틸실란 (18.4 mL, 130.23 mmol), 트리에틸 아민 (18.7 mL, 130.2 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 아이오딘화구리 (1.23 g, 6.51 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 203 (11 g, 73%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92-7.88 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.44 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 0.27 (s, 9H).
메틸 2-에틸벤조에이트 (204)의 합성:
Figure pct00224
불활성 분위기 하에 MeOH (500 mL) 중 화합물 203 (45 g, 193.96 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (40 g, 290.94 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2 (2 x 500 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 204 (31 g, 33%)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97-7.91 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
메틸 2-(1-(트리부틸스탄닐) 비닐) 벤조에이트 (205)의 합성:
Figure pct00225
불활성 분위기 하에 THF (37 mL) 중 화합물 204 (10 g, 62.5 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (877 mg, 1.25 mmol)의 교반 용액에 트리부틸주석 히드라이드 (20.43 mL, 75 mmol)를 실온에서 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 205 (28 g, 54%)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.87 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 6H), 1.30-1.20 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 15H).
메틸 4-아이오도-3-니트로벤조에이트 (207)의 합성:
Figure pct00226
불활성 분위기 하에 MeOH (150 mL) 중 4-아이오도-3-니트로벤조산 206 (15 g, 51.36 mmol)의 교반 용액에 진한 황산 (15 mL)을 0℃에서 10분 동안 적가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 207 (13 g, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
메틸 4-(1-(2-(메톡시카르보닐) 페닐) 비닐)-3-니트로벤조에이트 (208)의 합성:
Figure pct00227
불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 1, 4-디옥산 (40 mL) 중 화합물 205 (25 g, 5.52 mmol)의 교반 용액에 메틸 4-아이오도-3-니트로벤조에이트 207 (1.86 g, 6.08 mmol), 염화리튬 (813 mg, 19.35 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (2 g, 2.76 mmol)를 실온에서 첨가하고; 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 208 (1.3 g, 70%) 무색 시럽을 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-(1-(2-(메톡시카르보닐) 페닐) 에틸) 벤조에이트 (209)의 합성:
Figure pct00228
불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 화합물 208 (100 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (40 mg, 건조)을 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 209 (70 mg, 77%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.68 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.85 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
3-아미노-4-(1-(2-카르복시페닐) 에틸) 벤조산 (210)의 합성:
Figure pct00229
THF: H2O (4: 1, 20 mL) 중 화합물 209 (1.4 g, 4.47 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.07 g, 22.3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 70℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 mL), n-펜탄 (30 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 210 (900 mg, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.50 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
11-메틸-6-옥소-6, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] 아제핀-3-카르복실산 (211)의 합성:
Figure pct00230
불활성 분위기 하에 THF (20 mL) 중 화합물 210 (900 mg, 3.15 mmol)의 교반 용액에 CDI (2.5 g, 15.7 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, pH를 2 N HCl을 사용하여 ~4로 조정하였다. 수득된 고체를 여과된 물 (30 mL), 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 211 (750 mg, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
LC-MS: 96.89%; 267.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.14분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
6, 11-디옥소-6, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] 아제핀-3-카르복실산 (216)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00231
메틸 4-(2-(메톡시카르보닐) 벤조일)-3-니트로벤조에이트 (213)의 합성:
Figure pct00232
CH2Cl2: H2O의 혼합물 (1: 1, 500 mL) 중 메틸 4-(1-(2-(메톡시카르보닐) 페닐) 비닐)-3-니트로벤조에이트 212 (8 g, 23.46 mmol)의 교반 용액에 KMNO4 (37 g, 234.6 mmol), 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 (7.9 g, 23.46 mmol), 중탄산나트륨 (9.8 g, 117.3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 아세트산 (20 mL) 및 10% 중황산나트륨 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 500 mL)로 추출하였다.
합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 213 (4 g, 50%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 18.0, 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.65 (m, 4H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-(2-(메톡시카르보닐) 벤조일) 벤조에이트 (214)의 합성:
Figure pct00233
EtOH: H2O의 혼합물 (1: 1, 60 mL) 중 화합물 213 (4 g, 11.66 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (6.5 g, 116.48 mmol) 및 염화암모늄 (6.1 g, 115.09 mmol)를 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1% MeOH/ CH2Cl2 (50 mL)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 214 (2 g, 56%)를 연녹색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.7);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4,1.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
3-아미노-4-(2-카르복시벤조일) 벤조산 (215)의 합성:
Figure pct00234
THF: H2O (4: 1, 30 mL) 중 화합물 214 (2 g, 6.38 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.34 g, 31.94 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과된 물 (50 mL), 연화처리된 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 215 (1.5 g 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.04 (br s, 2H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.4 ,1.4 Hz, 1H).
6, 11-디옥소-6, 11-디히드로-5H-디벤조 [b, e] 아제핀-3-카르복실산 (216)의 합성:
Figure pct00235
불활성 분위기 하에 THF (20 mL) 중 화합물 215 (750 mg, 2.63 mmol)의 교반 용액에 CDI (2.13 g, 13.15 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (15 mL)로 희석하고, pH를 2 N HCl을 사용하여 ~4로 조정하였다. 수득된 고체를 여과된 물 (30 mL), 디에틸에테르 (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 216 (600 mg, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.30 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
화합물을 위한 아민:
화합물의 제조에 사용된 상업용 아민:
Figure pct00236
아민의 제조:
4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 벤조니트릴 히드로클로라이드 (227)의 합성:
Figure pct00237
5-(아지도메틸)-2-클로로티아졸 (222)의 합성: 아르곤 분위기 하에 EtOH (150 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸) 티아졸 221 (10 g, 59.52 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (5.8 g, 89.23 mmol)을 실온에서 첨가하고, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 222 (10 g, 97%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
LC-MS: 99.33%; 174.7 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.28분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-클로로티아졸-5-일) 메탄아민 (223)의 합성: THF: H2O (15: 1, 160 mL) 중 화합물 222 (10 g, 57.47 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (15.05 g, 57.45 mmol)을 조금씩 실온에서 15분 동안 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 223 (10 g)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2).
LC-MS: 21.47% + 7.59%; 149.0 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 0.73분 및 0.82분. 2.5 mM NH4OOCH (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH4OOCH (수성); 0.8 mL/분).
tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (224)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (150 mL) 중 화합물 223 (10 g, 67.56 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (19.48 mL, 135.05 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 Boc-무수물 (17.67 g, 81.05 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 224 (2 단계에 걸쳐 8 g, 56%)를 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
tert-부틸 ((2-(4-시아노페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (226)의 합성: 1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 30 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (1 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (1.49 g, 14.08 mmol), (4-시아노페닐) 보론산 225 (710 mg, 4.82 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (464 mg, 0.40 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 226 (550 mg, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 97.93%; 315.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.52분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 벤조니트릴 히드로클로라이드 (227)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 226 (550 mg, 1.74 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 227 (400 mg, 92%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.68 (br s, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 5.4 Hz, 2H);
LC-MS: 98.49%; 215.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.43분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-(아미노메틸) 티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (230)의 합성:
Figure pct00238
tert-부틸 ((2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (229)의 합성: MeOH (50 mL) 중 2-아미노티아졸-5-카르보니트릴 228 (300 mg, 2.40 mmol)의 교반 용액에 Boc-무수물 (1.5 mL, 7.20 mmol), 염화니켈 (II) (571 mg, 2.40 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 여기에 수소화붕소나트륨 (638 mg, 16.80 mmol)을 10분 동안 0℃에서 조금씩 첨가하고; 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 229 (300 mg)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.24 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
아르곤 분위기 하에 5-(아미노메틸) 티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (230)의 합성: CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 229 (300 mg)의 교반 용액에 0-5℃에서 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 수득된 고체를 CH2Cl2 (5 mL), EtOAc (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 230 (120 mg, HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.31 (br s, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 4.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
(2-에틸티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (239)의 합성:
Figure pct00239
에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (233)의 합성: 아르곤 분위기 하에 디이소프로필 에테르 (100 mL) 중 에틸 2-클로로아세테이트 231 (5 g, 40.98 mmol) 및 232 (3.03 g, 40.98 mmol)의 교반 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (5.49 g, 45.08 mmol)을 0℃에서 10분 동안 조금씩 첨가하고, 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물의 pH를 5 N HCl을 사용하여 ~ 6으로 조정하였다. 수득된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (200 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 233 (6 g)을 연갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
LC-MS: 21.49% + 75.58%; 149.0 (M+-1); (칼럼; X-셀렉트 C-18, (50 x 3.0 mm, 3.5 μm); RT 0.56분, 0.77분. 5 Mm 수성 NH4OAc: ACN 0.8 mL/분).
에틸 2-에틸티아졸-5-카르복실레이트 (235)의 합성: 아르곤 분위기 하에 에탄올 (25 mL) 중 화합물 233 (1g)의 교반 용액에 프로판티오아미드 234 (594 mg, 6.67 mmol), 건조 황산마그네슘 (4 g)을 실온에서 첨가하고, 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 6% EtOAc/ 헥산을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 235 (330 mg, 27%)를 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(2-에틸티아졸-5-일) 메탄올 (236)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (15 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (205 mg, 5.40 mmol)의 교반 현탁액에 화합물 235 (500 mg, 2.70 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 20% 수성 수산화나트륨 용액 (3 mL)으로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 236 (310 mg, 80%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
5-(클로로메틸)-2-에틸티아졸 (237)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 236 (300 mg, 2.09 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.6 mL, 4.20 mmol), DMAP (25.6 mg, 0.21 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.19 mL, 2.51 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 237 (500 mg, 조 물질)을 연황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
LC-MS: 30.71%; 162.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.14분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-(아지도메틸)-2-에틸티아졸 (238)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 화합물 237 (500 mg, 2.26 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (294 mg, 4.52 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 15% EtOAc/ 헥산을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 238 (250 mg, 71%)을 연황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.56 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
(2-에틸티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (239)의 합성: THF: H2O (5:1, 12 mL) 중 화합물 238 (250 mg, 1.48 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (780 mg, 2.97 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 수득된 고체를 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 추가로 건조시켜 조 아민을 수득하였다.
상기 화합물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 0℃에서 1, 4-디옥산 (4 mL) 중 4 N HCl에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 mL), 디에틸 에테르 (2 mL) 및 펜탄 (5 mL)으로 연화처리하여 화합물 239 (180 mg, 68%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.48 (br s, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.25 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
4-(아미노메틸)-N-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드 (242)의 합성:
Figure pct00240
tert-부틸 ((2-(메틸아미노) 티아졸-4-일) 메틸) 카르바메이트 (241)의 합성: 아르곤 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 화합물 224 (100 mg, 0.41 mmol) 및 메틸 아민 240 (5 mL, EtOH 중 33% 용액)의 혼합물을 디이소프로필 에틸아민 (0.2 mL, 1.21 mmol)에 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 70% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 241 (90 mg, 92%)을 무색 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.05 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H).
4-(아미노메틸)-N-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드 (242)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 241 (90 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 242 (70 mg, HCl 염)을 갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.73-9.27 (m, 1H), 8.39 (br s, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H).
4-(아미노메틸)-N, N-디메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드 (245)의 합성:
Figure pct00241
tert-부틸 ((2-(디메틸아미노) 티아졸-4-일) 메틸) 카르바메이트 (244)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH3CN (3 mL) 중 화합물 224 (100 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 디메틸 아민 히드로클로라이드 243 (648 mg, 8.06 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.2 mL, 1.21 mmol)을 실온에서 첨가하고, 120℃에서 54시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 244 (80 mg, 77%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.08 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
4-(아미노메틸)-N, N-디메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드 (245)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 244 (100 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 245 (75 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (br s, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H).
(2-이소프로필티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (251)의 합성:
Figure pct00242
에틸 2-이소프로필티아졸-5-카르복실레이트 (247)의 합성: 아르곤 분위기 하에 에탄올 (60 mL) 중 화합물 233 (3.05 g)의 교반 용액에 2-메틸프로판티오아미드 246 (1.5 g, 14.56 mmol), 건조 황산마그네슘 (5 g)을 실온에서 첨가하고, 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% EtOAc/ 헥산을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 247 (550 mg, 17%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(2-이소프로필티아졸-5-일) 메탄올 (248)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (10 mL) 중 화합물 247 (550 mg, 2.76 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (210 mg, 5.52 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15% 수성 수산화나트륨 용액 (3 mL)으로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 248 (360 mg, 83%)을 연황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 5.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
5-(클로로메틸)-2-이소프로필티아졸 (249)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 248 (350 mg, 2.23 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.64 mL, 4.45 mmol), DMAP (27.2 mg, 0.22 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.2 mL, 2.67 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 249 (500 mg, 조 물질)을 연황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
LC-MS: 70.54%; 175.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.34분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-(아지도메틸)-2-이소프로필티아졸 (250)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 화합물 249 (500 mg, 2.26 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (445 mg, 6.85 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8% EtOAc/ 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 250 (255 mg, 63%)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 8H).
(2-이소프로필티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (251)의 합성: THF: H2O (5:1, 12 mL) 중 화합물 250 (250 mg, 1.37 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (720 mg, 2.74 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 수득된 고체를 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 추가로 건조시켜 조 아민을 수득하였다.
상기 조 화합물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 0℃에서 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (10 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 mL), 디에틸 에테르 (2 mL) 및 펜탄 (5 mL)으로 연화처리하여 화합물 251 (170 mg, 65%)을 저융점 흡습성 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
(2-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-일) 메탄아민 (255)의 합성:
Figure pct00243
(2-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-일) 메탄올 (253)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (25 mL) 중 에틸 2-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-카르복실레이트 252 (500 mg, 2.22 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (126 mg, 3.33 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (5 mL)에 의해 켄칭한 후, 이어서 10% 수성 수산화나트륨 용액 (3 mL)으로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, THF (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 253 (300 mg, 73%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 5.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
(2-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-일) 메틸 메탄술포네이트 (254)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 253 (200 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.47 mL, 3.27 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.16 mL, 2.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 10% NaHCO3 용액 (50 mL)으로 세척하였다.
유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 254 (200 mg)를 황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
LC-MS: 24.48%; 261.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.29분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-일) 메탄아민 (255)의 합성: EtOH (10 mL) 중 화합물 254 (200 mg, 조 물질)의 교반 용액에 수성 암모니아 (10 mL)를 0℃에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 밀봉된 튜브에서 16시간동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 255 (56 mg)를 연황색 점착성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 6.80 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H).
(4-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-일) 메탄아민 (263)의 합성:
Figure pct00244
에틸 2-클로로-4, 4, 4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (257)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (25 mL) 중 에틸 4, 4, 4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 256 (10 g, 54.2 mmol)의 교반 용액에 술푸릴 클로라이드 (5.2 mL, 65.0 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 실온에서 진공 하에 제거하여 화합물 257 (5 g)을 황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.62 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 2-아미노-4-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-카르복실레이트 (259)의 합성: 불활성 분위기 하에 에탄올 (25 mL) 중 화합물 257 (5 g, 조 물질)의 교반 용액에 티오우레아 258 (3.3 g, 45.8 mmol)을 실온에서 첨가하고, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-15% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 259 (2.7 g, 49%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.21 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 4-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-카르복실레이트 (260)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 259 (2.7 g, 11.25 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 니트레이트 (5.8 g, 56.25 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 260 (1.5 g, 60%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.41 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(4-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-일) 메탄올 (261)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (20 mL) 중 화합물 260 (500 mg, 2.22 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (169 mg, 4.44 mmol)을 조금씩 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (1 mL)로 켄칭한 후, 이어서 15% 수성 수산화나트륨 용액 (1.5 mL)으로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, THF (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 261 (205 mg, 50%)을 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.12 (s, 1H), 6.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 2H).
(4-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-일) 메틸 메탄술포네이트 (262)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 261 (200 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.47 mL, 3.27 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.23 mL, 2.73 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 262 (210 mg)를 황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
(4-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-일) 메탄아민 (263)의 합성: EtOH (10 mL) 중 화합물 262 (200 mg, 0.76 mmol)의 교반 용액에 수성 암모니아 (10 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 263 (85 mg, 61%)을 연황색 점착성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.21 (s, 1H), 7.27 (br s, 2H), 4.32 (s, 2H).
2-(티아졸-5-일) 프로판-2-아민 히드로클로라이드 (270)의 합성:
Figure pct00245
N-메톡시-N-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (266)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (40 mL) 중 티아졸-5-카르복실산 264 (2 g, 15.44 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (3.26 g, 17.04 mmol), HOBt (1 g, 7.74 mmol), N,O-디메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 265 (1.81 g, 18.59 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (13.4 mL, 77.45 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30-40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 266 (1.6 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
1-(티아졸-5-일) 에탄-1-온 (267)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (20 mL) 중 화합물 266 (1.6 g, 9.30 mmol)의 교반 용액에 메틸 브로민화마그네슘 (4.65 mL,13.95 mmol, Et2O 중 3 M 용액)을 -10℃에서 10분 동안 적가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 25-30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 267 (1 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
2-메틸-N-(1-(티아졸-5-일) 에틸리덴) 프로판-2-술핀아미드 (269)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (20 mL) 중 화합물 267 (500 mg, 3.93 mmol)의 교반 용액에 2-메틸프로판-2-술핀아미드 268 (570 mg, 4.70 mmol) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (2.23 g, 7.87 mmol)를 실온에서 첨가하고, 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (300 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 35-40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 269 (600 mg, 66%)를 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.15 (s, 9H).
2-메틸-N-(2-(티아졸-5-일) 프로판-2-일) 프로판-2-술핀아미드 (270)의 합성: 불활성 분위기 하에 톨루엔 (10 mL) 중 화합물 269 (300 mg, 1.30 mmol)의 교반 용액에 메틸 브로민화마그네슘 (2.6 mL,7.82 mmol, Et2O 중 3 M 용액)을 -70℃에서 10분 동안 적가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 60-70% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 270 (140 mg, 44%)을 황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
2-(티아졸-5-일) 프로판-2-아민 히드로클로라이드 (271)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (4 mL) 중 화합물 270 (100 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 디에틸 에테르 중 2 M HCl (4 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하여 화합물 271 (65 mg, 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.99 (br s, 3H), 8.04 (s, 1H), 1.78 (s, 6H).
(2-(tert-부틸) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (277)의 합성:
Figure pct00246
에틸 2-(tert-부틸) 티아졸-5-카르복실레이트 (273)의 합성: 아르곤 분위기 하에 에탄올 (100 mL) 중 화합물 233 (11.2 g, 74.66 mmol)의 교반 용액에 2, 2-디메틸프로판티오아미드 272 (8.73 g, 74.66 mmol) 및 건조 황산마그네슘 (20 g)을 실온에서 첨가하고, 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-15% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 273 (3.7 g, 23%)을 연황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(2-(tert-부틸) 티아졸-5-일) 메탄올 (274)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (50 mL) 중 화합물 273 (3.7 g, 20.10 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (1.5 g, 40.21 mmol)을 0℃에서 10분 동안 조금씩 첨가하고, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 274 (1.7 g, 50%)를 연황색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4).
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.46 (s, 1H), 5.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
2-(tert-부틸)-5-(클로로메틸) 티아졸 (275)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 274 (1.7 g, 13.17 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (2.3 mL, 19.76 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.30 mL, 15.81 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 275 (2.5 g, 조 물질)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
LC-MS: 61.93%; 190.2 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 C18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 4.43분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN: 0.8 mL/분).
5-(아지도메틸)-2-(tert-부틸) 티아졸 (276)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (25 mL) 중 화합물 275 (2.5 g, 조 물질)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (1.71 g, 26.45 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 276 (1 g, 38%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7.66 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
(2-(tert-부틸) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (277)의 합성: THF: H2O (4:1, 20 mL) 중 화합물 276 (1 g, 5.10 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (2.67 g, 10.20 mmol) 0℃에서 15분 동안 조금씩 첨가하고, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 수득된 고체를 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 추가로 건조시켜 조 아민을 수득하였다.
상기 화합물 (600 mg, 조 물질)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 불활성 분위기 하에 0℃에서 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (10 mL)에 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (10 mL), 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 277 (700 mg, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.49 (br s, 3H), 7.75 (s, 1H), 4.25 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
5-(아미노메틸) 티아졸-2-카르보니트릴 (282)의 합성:
Figure pct00247
5-메틸티아졸-2-카르보니트릴 (279)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH3CN (100 mL) 중 5-메틸티아졸-2-아민 278 (10 g, 87.71 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 니트라이트 (18 g, 17.54 mmol), 시안화구리(I) (23.6 g, 263.51 mmol) 실온에서 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 279 (2 g, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 2.59 (s, 3H).
5-(브로모메틸) 티아졸-2-카르보니트릴 (280)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CCl4 (50 mL) 중 화합물 279 (2.4 g, 19.35 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.4 g, 19.35 mmol), 아조비스이소부티로니트릴 (317 mg, 1.93 mmol) 실온에서 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 15% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 280 (2 g, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 5.14 (s, 2H).
5-(아지도메틸) 티아졸-2-카르보니트릴 (281)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (25 mL) 중 화합물 280 (2 g, 9.85 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (1.9 g, 29.55 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 281 (1 g, 62%)을 황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 4.95 (s, 2H).
5-(아미노메틸) 티아졸-2-카르보니트릴 (282)의 합성: THF: H2O (3: 1, 20 mL) 중 화합물 281 (1 g, 6.06 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (3.1 g, 12.12 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 282 (1 g, 62%)를 황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 80% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 4.04 (s, 2H).
(2-(4-플루오로페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (285)의 합성:
Figure pct00248
tert-부틸 ((2-(4-플루오로페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (284)의 합성: 아르곤 분위기 하에 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL) 중 화합물 224 (500 mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에 (4-플루오로페닐) 보론산 283 (309 mg, 2.25 mmol), 탄산나트륨 (535 mg, 5.05 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (73.5 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고; 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 284 (160 mg, 25%)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
아르곤 분위기 하에 (2-(4-플루오로페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (285)의 합성: CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 284 (160 mg, 0.51 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 285 (100 mg, 94%)를 분홍색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 5.7 Hz, 2H).
2-((5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 티오)-N, N-디메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드 (288)의 합성:
Figure pct00249
tert-부틸 ((2-((2-(디메틸아미노) 에틸) 티오) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (287)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (1 g, 4.03 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 2-(디메틸아미노) 에탄-1-티올 히드로클로라이드 286 (1.1 g, 8.06 mmol) 및 탄산세슘 (4 g, 12.09 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 287 (1.1 g, 87%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.46 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
2-((5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 티오)-N, N-디메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드 (288)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 287 (1.1 g, 3.47 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1, 4- 디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL), n-펜탄 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 288 (700 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.67 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 4.23 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.6 Hz, 6H).
(2-페닐티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (291)의 합성:
Figure pct00250
tert-부틸 ((2-페닐티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (290)의 합성: 아르곤 분위기 하에 2-메틸테트라히드로푸란 (10 mL) 중 화합물 224 (250 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 페닐보론산 289 (136 mg, 1.10 mmol), 탄산나트륨 (265 mg, 2.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (36.5 mg, 0.05 mmol)를 실온에서 첨가하고; 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 290 (110 mg, 37%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
(2-페닐티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (291)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (25 mL) 중 화합물 290 (1.6 g, 5.51 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 291 (1 g, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 3H), 4.35 (q, J = 6.0 Hz, 2H).
(2-메틸티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (297)의 합성:
Figure pct00251
에틸 2-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (293)의 합성: 아르곤 분위기 하에 에탄올 (200 mL) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 233 (26 g, 173.33 mmol)의 교반 용액에 에탄티오아미드 292 (10 g, 133.33 mmol), 건조 황산마그네슘 (10 g)을 실온에서 첨가하고, 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 하에 제거하고, 진공 하에 EtOAc (500 mL)로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 6% EtOAc/ 헥산을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 293 (8 g, 35%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 25% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(2-메틸티아졸-5-일) 메탄올 (294)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (10 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (3.1 g, 93.56 mmol)의 교반 현탁액에 건조 THF (50 mL) 중 화합물 293 (8 g, 46.78 mmol)을 0℃에서 15분 동안 적가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15% 수성 수산화나트륨 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 294 (5 g, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
LC-MS: 97.32%; 130.22 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 0.65분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN: 0.8 mL/분).
5-(클로로메틸)-2-메틸티아졸 (295)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (150 mL) 중 화합물 294 (5 g, 38.75 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (8.3 mL, 58.13 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (4.6 mL, 46.51 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 295 (5 g, 87%)을 연황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
LC-MS: 77.92%; 147.7 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.71분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-(아지도메틸)-2-메틸티아졸 (296)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 화합물 295 (5 g, 34.01 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (2.21 g, 34.01 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10% 화합물 296 (2.3 g, 44%)을 회백색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
(2-메틸티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (297)의 합성: THF: H2O (5: 1, 80 mL) 중 화합물 296 (2.3 g, 14.93 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (7.8 g, 29.87 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (20 mL)로 연화처리하여 아민 (900 mg, 47%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
상기 화합물을 CH2Cl2 (10 mL) 중 용해시키고, 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 mL), 디에틸 에테르 (2 mL)로 연화처리하여 화합물 297 (1.1 g, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.59 (br. s, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.23 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H)
(4'-플루오로-[1, 1'-비페닐]-3-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (301)의 합성:
Figure pct00252
tert-부틸 (3-브로모벤질) 카르바메이트 (299)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 (3-브로모페닐) 메탄아민 298 (5 g, 26.88 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.16 mL, 80.59 mmol), Boc-무수물 (5.8 mL, 26.88 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 299 (5 g, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.45-7.37 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
tert-부틸 ((4'-플루오로-[1, 1'-비페닐]-3-일) 메틸) 카르바메이트 (300)의 합성: 불활성 분위기 하에 톨루엔: EtOH의 혼합물 (4: 1, 2.5 mL) 중 tert-부틸 (3-브로모벤질) 카르바메이트 299 (100 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (0.5 mL) 및 (4-플루오로페닐) 보론산 283 (58 mg, 0.41 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (7.6 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-8% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 300 (100 mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.67 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
(4'-플루오로-[1, 1'-비페닐]-3-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (301)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 300 (130 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 301 (90 mg, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
LC-MS: 98.27%; 201.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.76분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-모르폴리노티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (389)의 합성:
Figure pct00253
tert-부틸 ((2-모르폴리노티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (303)의 합성: 아르곤 분위기 하에 모르폴린 302 (3 mL) 중 화합물 224 (300 mg, 1.21 mmol)의 교반 용액을 100℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 303 (250 mg, 69%)을 무색 반고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.31 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
(2-모르폴리노티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (304)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 303 (250 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 304 (200 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.36 (br s, 3H), 7.31 (s, 1H), 4.11 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 4H).
(2-(4-메틸피페라진-1-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (307)의 합성:
Figure pct00254
tert-부틸 ((2-(4-메틸피페라진-1-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (306)의 합성: N-메틸-2-피롤리돈 (5 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (200 mg, 0.80 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 1-메틸피페라진 305 (5 mL)을 첨가하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 306 (200 mg, 80%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7.31 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 4H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
(2-(4-메틸피페라진-1-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (307)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 306 (200 mg, 0.64 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 307 (240 mg,, HCl 염으로서임)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.37 (br s, 1H), 8.37 (br s, 3H), 7.29 (s, 1H), 4.12 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 3.23- 3.02 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-N, N-디메틸아닐린 히드로클로라이드 (312)의 합성:
Figure pct00255
tert-부틸 ((2-(4-니트로페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (309)의 합성: 1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 20 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (1 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (1.5 g, 14.08 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (464 mg, 0.40 mmol) 및 (4-니트로페닐) 보론산 (308)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc / 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 309 (650 mg, 48%)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc / 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 92.61%; 335.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.66분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-아미노페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (310)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (20 mL) 중 화합물 309 (500 mg, 1.49 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (150 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc / 헥산 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 310 (350 mg, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc / 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.64 (br s, 2H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H);
LC-MS: 98.14%; 305.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.06분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(디메틸아미노) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (311)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 화합물 310 (200 mg, 0.65 mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드 (98 mg, 3.27 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (206 mg, 3.27 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 311 (120 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc / 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 98.93%; 334.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.06분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-N, N-디메틸아닐린 히드로클로라이드 (312)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 311 (120 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 312 (90 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.53 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H);
LC-MS: 98.98%; 233.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.51분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 히드로클로라이드 (316)의 합성:
Figure pct00256
3-플루오로-4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조니트릴 (314)의 합성: 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산 (200 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 313 (15 g, 75.0 mmol)의 교반 용액에 비스 피나콜레이토 디보론 (28.56 g, 112.5 mmol), 아세트산칼륨 (25.76 g, 262.5 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하고; 이에 Pd(dppf)2Cl2 (5.5 g, 7.51 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 H2O (500 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 700 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 15-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 314 (10.2 g, 55%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 12H).
tert-부틸 ((2-(4-시아노-2-플루오로페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (315)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2-디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 100 mL) 중 화합물 224 (8 g, 32.16 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 화합물 314 (10.4 g, 42.09 mmol), 탄산나트륨 (12 g, 113.20 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 (2.36 g, 3.22 mmol)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 25-30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 10% EtOAc/ 헥산으로 연화처리하여 화합물 315 (6.5 g, 61%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 11.3, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 94.47%; 333.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.61분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 히드로클로라이드 (316)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (70 mL) 중 화합물 315 (6.5 g, 19.51 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (70 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 316 (HCl 염으로서 4.7 g; 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.60 (br s, 3H), 8.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23-8.08 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H);
LC-MS: 98.68%; 234.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.40분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 인돌린-2-온 히드로클로라이드 (319)의 합성:
Figure pct00257
tert-부틸 ((2-(2-옥소인돌린-5-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (318)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산: H2O (4: 1, 30 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (1 g, 4.03 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 5-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 인돌린-2-온 317 (1.3 g, 5.02 mmol) 및 인산칼륨 (2.60 g, 12.26 mmol)을 실온에서 첨가하고, 불활성 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (465 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 화합물 318 (600 mg, 43%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.39 (s, 9H);
LC-MS: 91.80%; 346.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 X3.0mm,2.6um); RT 2.31분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
5-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 인돌린-2-온 히드로클로라이드 (319)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 318 (600 mg, 1.74 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 319 (600 mg; 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.69 (s, 1H), 8.58 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H);
(2-(4-메톡시벤질) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (326)의 합성:
Figure pct00258
(5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸-2-일) (4-메톡시페닐) 메탄올 (322)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (100 mL) 중 교반 용액 5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸 320 (6 g, 26.20 mmol)에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 24 mL, 39.30 mmol)을 -78℃에서 10분 동안 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 여기에 4-메톡시벤즈알데히드 321 (3.9 g, 28.80 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 322 (6 g, 63%)를 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 9H), 0.07 (s, 6H).
(2-(4-메톡시벤질) 티아졸-5-일) 메탄올 (323)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2-디클로로에탄 (30 mL) 중 화합물 322 (6 g, 16.43 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (2.65 mL, 82.19 mmol), 트리플루오로아세트산 (6.28 mL, 82.19 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 60% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 323 (2.8 g, 73%)을 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.72 (s, 3H);
LC-MS: 90.27%; 235.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.03분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH; 0.8 mL/분).
5-(클로로메틸)-2-(4-메톡시벤질) 티아졸 (324)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (30 mL) 중 화합물 323 (2.8 g, 11.90 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (5.0 mL, 35.70 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (1.16 mL, 14.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 켄칭하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 324 (2.1 g)를 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)
5-(아지도메틸)-2-(4-메톡시벤질) 티아졸 (325)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 화합물 324 (2.1 g, 조 물질)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (1.61 g, 24.90 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 325 (1.5 g)를 무색 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.73 (s, 3H);
LC-MS: 89.03%; 260.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.96분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH; 0.8 mL/분).
(2-(4-메톡시벤질) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (326)의 합성: THF: H2O (10: 1, 22 mL) 중 화합물 325 (1.5 g, 조 물질)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (1.5 g, 5.76 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 아민 (1.3 g 조 물질)을 수득하였다.
불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 상기 조 아민 (1.3 g)에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (5 mL)로 연화처리하고, CH2Cl2 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 326 (830 mg, 53% HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33-4.11 (m, 6H), 3.73 (s, 3H)
(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) (페닐) 메타논 (332)의 합성:
Figure pct00259
(5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸-2-일) (페닐) 메타논 (328)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (15 mL) 중 5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸 320 (200 mg, 0.87 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 0.82 mL, 1.30 mmol)을 -78℃에서 5분 동안 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 벤조니트릴 327 (180 mg, 1.74 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 1 N 수성 HCl (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 화합물 328 (300 mg)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 6H);
(5-(히드록시메틸) 티아졸-2-일) (페닐) 메타논 (329)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (5 mL) 중 화합물 328 (300 mg, 0.90 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF, 1.35 mL 중 1.0 M 용액, 1.35 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 화합물 329 (2 단계에 걸쳐 100 mg, 52%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
LC-MS: 99.90%; 219.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.02분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38-8.33 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 5.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 5.7, 0.9 Hz, 2H).
(2-벤조일티아졸-5-일) 메틸 메탄술포네이트 (330)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 329 (100 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (2.5 mL, 17.32 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 메탄술포닐 클로라이드 (0.13 mL, 0.08 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3 용액 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 330 (150 mg)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38-8.33 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
(5-(아지도메틸) 티아졸-2-일) (페닐) 메타논 (331)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (150 mL) 중 화합물 330 (150 mg, 0.50 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (49 mg, 0.75 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 빙냉수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 331 (2 단계에 걸쳐, 100 mg, 89%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40-8.38 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 4.94 (s, 2H).
LC-MS: 94.73%; 244.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.65분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) (페닐) 메타논 (332)의 합성: THF: H2O (5: 1, 12 mL) 중 화합물 331 (100 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (161 mg, 0.61 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 톨루엔 (2 x 5 mL)을 사용하여 추가로 공비 증류 하에 건조하여 조 물질을 수득하였다.
상기 조 화합물을 CH2Cl2 (1 mL)로 희석하고, 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 디에틸 에테르 (10 mL), 헥산 (10 mL)으로 세척하고, CH2Cl2: 헥산 (4: 1, 5 mL)로 연화처리하여 화합물 332 (100 mg, 96%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
LC-MS: 30.80%; 218.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.51분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-(2-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐)-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드 (338)의 합성:
Figure pct00260
메틸 2-(2-브로모페닐) 아세테이트 (334)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (100 mL) 중 2-(2-브로모페닐) 아세트산 333 (5 g, 23.25 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (2.00 mL, 27.90 mmol)를 0℃에서 15분 동안 적가하고, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (300 mL)로 희석하고, pH를 포화 NaHCO3 용액 (200 mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 334 (5 g, 94%)를 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.36 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (s, 3H);
메틸 2-(2-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 아세테이트 (335)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 (100 mL) 중 화합물 334 (4.5 g, 19.65 mmol)의 교반 용액에 비스피나콜레이토 디보론 (5.98 g, 23.58 mmol), 아세트산칼륨 (8.30 g, 84.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고; 이에 Pd(dppf)Cl2 (1.43 g, 1.96 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징하고, 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 50% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 80 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10-12% EtOAc/ 헥산을 사용하여 화합물 335 (3 g, 55%)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.21 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.34 (s, 12H);
메틸 2-(2-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 아세테이트 (336)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2-디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 30 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (1 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 화합물 335 (1.33 g, 4.82 mmol) 및 인산칼륨 (2.55 g, 12.06 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (294 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-15% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 336 (700 mg, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.71-7.64 (m, 2H), 7.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.40 (s, 9H);
tert-부틸 ((2-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (337)의 합성: 불활성 분위기 하에 무수 THF (20 mL) 중 화합물 336 (700 mg, 1.93 mmol)의 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (5.79 mL, 17.40 mmol, 디에틸에테르 중 3 M 용액) -10℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 수성 포화 염화암모늄 용액 (70 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30-40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 337 (200 mg, 29%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.00 (s, 6H);
1-(2-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐)-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드 (338)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 337 (200 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 338 (160 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (br s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 4.37 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 0.99 (s, 6H);
[2, 2'-비티아졸]-5-일메탄아민 히드로클로라이드 (345)의 합성:
Figure pct00261
불활성 분위기 하에 메틸 [2, 2'-비티아졸]-5-카르복실레이트 (341)의 합성: 톨루엔 (50 mL) 중 메틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 339 (3 g, 13.51 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 2-브로모티아졸 340 (5.9 g, 40.41 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.7 mL, 13.50 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (2.10 g, 6.52 mmol), Pd(OAc)2 (150 mg, 0.66 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 화합물 341 (1.5 g, 조 물질)을 수득하였으며, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
[2, 2'-비티아졸]-5-일메탄올 (342)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 화합물 341 (1.5 g, 6.63 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (1.5 g, 39.82 mmol)을 0℃에서 15분 동안 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 342 (2 단계에 걸쳐, 800 mg, 30%)를 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 2H);
LC-MS: 60.68%; 234.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.44분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
[2, 2'-비티아졸]-5-일메틸 메탄술포네이트 (343)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 342 (800 mg, 4.04 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (1.73 mL, 12.12 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.13 mL, 0.08 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 343 (1.1 g, 99%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.45 (s, 3H);
LC-MS 88.94%; 278.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.26분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-(아지도메틸)-2, 2'-비티아졸 (344)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 343 (1.1 g, 3.98 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (778 mg, 11.95 mmol)을 실온에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 344 (600 mg, 67%)를 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H);
LC-MS: 88.41%; 223.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.20분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
[2, 2'-비티아졸]-5-일메탄아민 히드로클로라이드 (345)의 합성: THF: H2O (4: 1, 5 mL) 중 화합물 344 (600 mg, 2.69 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (846 mg, 3.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔 (10 mL)을 사용하여 공비 증류 하에 추가로 건조하여 화합물 345 (600 mg, 조 물질)을 연황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2).
(2-(피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (354)의 합성:
Figure pct00262
피콜린아미드 (347)의 합성: DMSO (300 mL) 중 피콜리노니트릴 346 (30 g, 296.91 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (39.8 g, 288.35 mmol)을 첨가한 후, 이어서 30% H2O2 (300 mL, 10 vol)을 0℃에서 20분 동안 천천히 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 347 (45 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2).
피리딘-2-카르보티오아미드 (348)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (500 mL) 중 화합물 347 (45 g, 368.45 mmol)의 교반 용액에 P2S5 (81.97 g, 368.85 mmol)을 0℃에서 실온에서 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 16시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (2 x 80 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 348 (13 g, 26%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.50 (td J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H).
2-(피리딘-2-일) 티아졸-5-카르브알데히드 (350)의 합성: THF (120 mL) 중 화합물 348 (6 g, 43.41 mmol) 및 피리딘 (12 mL)의 혼합물을 50℃에서 15분 동안 가열하고, 2-브로모말론알데히드 349 (9.2 g, 60.92 mmol)를 첨가하고, 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 350을 갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73-8.70 (m, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H);
LC-MS: 94.69%; 190.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.93분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메탄올 (351)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (50 mL) 중 화합물 350 (1.5 g, 7.81 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (600 mg, 15.78 mmol)을 0℃에서 15분 동안 조금씩 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을10-40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 351 (2 단계에 걸쳐, 1 g, 30%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65-8.58 (m, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 5.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 99.64%; 192.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.47분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-(클로로메틸)-2-(피리딘-2-일) 티아졸 (352)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 351 (1.0 g, 5.20 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.46 mL, 10.41 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (712 mg, 6.25 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 352 (900 mg, 83%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.60 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 5.17 (d, J = 0.6 Hz, 2H);
LC-MS: 97.86%; 210.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.27분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-(아지도메틸)-2-(피리딘-2-일) 티아졸 (353)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 화합물 352 (900 mg, 4.28 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (557 mg, 8.56 mmol) 0℃에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 353 (850 mg, 91%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66-8.61 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 4.80 (s, 2H);
LC-MS: 96.94%; 217.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.21분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (354)의 합성: THF: H2O (15: 5, 25 mL) 중 화합물 353 (850 mg, 3.91 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (1.23 g, 4.69 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 아민 (1.02 g 조 물질)을 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 상기 조 아민 (1.02 g)에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL), CH2Cl2 (2 x 60 mL), EtOAc (2 x 50 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 354 (850 mg, 96%; HCl 염)을 흡습성 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (br s, 3H), 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.69-7.46 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H);
LC-MS: 86.55%; 191.8 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 1.09분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN: 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH; 0.8 mL/분).
4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페놀 히드로클로라이드 (357)의 합성:
Figure pct00263
tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (356)의 합성: 1, 2-디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 20 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (500 mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 탄산나트륨 (640 mg, 6.03 mmol) 및 (4-히드록시페닐) 보론산 355 (416 mg, 3.01 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (231 mg, 0.20 mmol)를 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 356 (250 mg, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 9.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
불활성 분위기 하에 4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페놀 히드로클로라이드 (357)의 합성: CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 356 (150 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 1, 4- 디옥산 중 4 N HCl (1.25 mL, 4.90 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 357 (110 mg, 93%; HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.07 (br s, 1H), 8.51 (br s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 5.4 Hz, 2H).
2-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드 (360)의 합성:
Figure pct00264
tert-부틸 ((2-(4-(2-(디메틸아미노) 에톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (359)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (5 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (100 mg, 0.32 mmol) 및 2-(디메틸아미노) 에탄-1-올 358 (43 mg, 0.49 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (198 mg, 0.98 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (256 mg, 0.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 359 (60 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.42 (br s, 6H), 1.40 (s, 9H).
2-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드 (360)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 359 (60 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 1, 4- 디옥산 중 4 N HCl (0.4 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 360 (45 mg, 90%; HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
LC-MS: 94.06%; 277.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 0.42분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(4-메톡시페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (363)의 합성:
Figure pct00265
Figure pct00266
tert-부틸 ((2-(4-메톡시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (362a)의 합성: DMF: H2O (4: 1, 20 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (1 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (464 mg, 0.40 mmol) 및 (4-메톡시페닐) 보론산 361 (734 mg, 4.82 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (464 mg, 0.40 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 362a (700 mg, 58%)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
(2-(4-메톡시페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (363)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 362a (700 mg, 2.18 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 363 (550 mg, 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.52 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
tert-부틸 ((2-(4-메톡시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (362b)의 합성: 불활성 분위기 하에 아세톤 (10 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (150 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (203 mg, 1.47 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.09 mL, 1.47 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 362b (105 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
(2-(4-메톡시페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (363)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 362b (100 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 1, 4- 디옥산 중 4 N HCl (0.78 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 363 (65 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.49 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 (367)의 합성:
Figure pct00267
3-클로로-N, N-디메틸프로판-1-아민 (365)의 합성: 불활성 분위기 하에 CHCl3 (50 mL) 중 3-(디메틸아미노) 프로판-1-올 364 (2.0 g, 1.94 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (4.22 mL, 58.23 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 세척하여 화합물 365 (2.5 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.97 (br s, 1H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.20-2.12 (m, 2H).
tert-부틸 ((2-(4-(3-(디메틸아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (366)의 합성: 불활성 분위기 하에 아세톤 (20 mL) 중 화합물 356 (400 mg, 1.30 mmol) 및 화합물 365 (411 mg, 2.61 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (541 mg, 3.91 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 366 (350 mg, 68%)을 회백색 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 (367)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 366 (350 mg, 0.89 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 367 (300 mg, 92%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (br s, 1H), 8.65 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 2H).
4-(5-((메틸아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페놀 (369)의 합성:
Figure pct00268
1-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸메탄아민 (368)의 합성: 불활성 분위기 하에 EtOH (15 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸) 티아졸 221 (2 g, 11.90 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 메틸 아민 240 (THF, 1.8 mL 중 2 M, 14.28 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 368 (600 mg, 31%)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).
4-(5-((메틸아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페놀 (369)의 합성: 1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 15 mL) 중 1-(2-클로로티아졸-5-일)-N-메틸메탄아민 368 (200 mg, 1.23 mmol)의 교반 용액에 (4-히드록시페닐) 보론산 355 (170 mg, 1.923 mmol), 탄산나트륨 (342 mg, 3.70 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (142 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 369 (70 mg, 25%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 9.96 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).
(2-(4-(2-모르폴리노에톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (372)의 합성:
Figure pct00269
tert-부틸 ((2-(4-(2-모르폴리노에톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (371a)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (250 mg, 0.81 mmol)의 혼합물 (5 mL)에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (495 mg, 2.45 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (642 mg, 2.45 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 2-모르폴리노에탄-1-올 370 (128 mg, 0.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 371a (170 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.29 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59-3.54 (m, 4H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
(2-(4-(2-모르폴리노에톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (372)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 371a (170 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 1, 4- 디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 372 (100 mg, 56%; HCl 염)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.56 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.00- 3.94 (m, 2H), 3.85 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.50 -3.47 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H).
(2-(4-(2-모르폴리노에톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (372)의 합성: 접근법-2
4-(2-클로로에틸) 모르폴린 히드로클로라이드 (370a)의 합성: 불활성 분위기 하에 CHCl3 (50 mL) 중 3-(디메틸아미노) 프로판-1-올 370 (3.0 g, 23.07 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (6.88 mL, 69.23 mmol) 0℃에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 세척하여 화합물 370a (3 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 11.65 (br s, 1H), 10.81 (br s, 1H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 3H), 3.22-3.03 (m, 2H).
tert-부틸 ((2-(4-(2-모르폴리노에톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (371b)의 합성: 불활성 분위기 하에 아세톤 (15 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (150 mg, 0.49 mmol) 및 4-(2-클로로에틸) 모르폴린 히드로클로라이드 370a (145 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (203 mg, 2.45 mmol)을 실온에서 첨가하고; 70-80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 371b (175 mg, 85%)를 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 3% MeOH/ CH2Cl2(Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.29 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59-3.54 (m, 4H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
(2-(4-(2-모르폴리노에톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (372)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 371b (175 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 1, 4- 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 372 (155 mg, 95%; HCl 염)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.56 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.00- 3.94 (m, 2H), 3.85 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.50 -3.47 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H).
(2-(4-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (375)의 합성:
Figure pct00270
tert-부틸 ((2-(4-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (374)의 합성: 아르곤 분위기 하에 디에틸 에테르 (10 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (200 mg, 0.65 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (256 mg, 0.98 mmol), DIAD (198 mg, 0.98 mmol) 및 3-(피페리딘-1-일) 프로판-1-올 373 (112 mg, 0.78 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2 + 5 mL 수성 암모니아를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 374 (280 mg, 80%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.19 (m, 6H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.25-1.11 (m, 2H);
LC-MS: 98.75%; 432.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.94분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(4-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (375)의 합성: CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 374 (270 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL), 펜탄 (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 375 (190 mg; 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (br s, 1H), 8.48 (br s, 3H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 6H);
LC-MS: 99.67%; 332.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.05분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(4-(3-모르폴리노프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (378)의 합성:
Figure pct00271
tert-부틸 ((2-(4-(3-모르폴리노프로폭시)페닐) 티아졸-5-일)메틸) 카르바메이트 (377)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (10 mL) 중 교반 용액 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (200 mg, 0.65 mmol)에 트리페닐 포스핀 (342 mg, 1.30 mmol), DIAD (258 mg, 1.30 mmol) 및 3-모르폴리노프로판-1-올 376 (0.13 mL, 0.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 377 (250 mg 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 100% EtOAc (Rf: 0.2).
LC-MS: 66.02%; 434.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.87분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(4-(3-모르폴리노프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (378)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 377 (250 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (20 mL), EtOAc (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 378 (125 mg; 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (br s, 1H), 8.98-8.89 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.11-3.99 (m, 4H), 3.60-3.53 (m, 8H), 1.94-1.86 (m, 2H);
LC-MS: 96.49%; 334 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0mm, 2.6 um); RT 1.51분. 2.5mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: CAN + 5% 2.5mM 수성 NH4OOCH; 1.2 mL/분).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N-메틸-N-(2, 2, 2-트리플루오로에틸) 프로판-1-아민 히드로클로라이드 (383)의 합성:
Figure pct00272
tert-부틸 ((2-(4-(3-(메틸아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (380)의 합성: 아르곤 분위기 하에 건조 디에틸 에테르 (50 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (1 g, 3.26 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (2.56 g, 9.80 mmol), 3-(메틸아미노) 프로판-1-올 379 (0.36 mL, 3.92 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.98 g, 9.80 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 15% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 380 (600 mg, 49%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
LC-MS: 93.67%; 378.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.84분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(3-(메틸(2, 2, 2-트리플루오로에틸) 아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (382)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (8 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-(3-(메틸아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 380 (400 mg, 1.06 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.18 mmol), 2, 2, 2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 381 (0.22 mL, 1.59 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 382 (200 mg, 41%)를 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8).
LC-MS: 88.52%; 181.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 0.37분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N-메틸-N-(2, 2, 2-트리플루오로에틸) 프로판-1-아민 히드로클로라이드 (383)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 382 (100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 383 (70 mg, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
LC-MS: 99.39%; 360.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.57분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디에틸프로판-1- 아민 히드로클로라이드 (389)의 합성:
Figure pct00273
tert-부틸 ((2-(4-(3-히드록시프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (385)의 합성: 불활성 분위기 하에 아세톤 (10 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (500 mg, 1.63 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (676 mg, 4.90 mmol), 3-브로모프로판-1-올 384 (0.22 mL, 2.45 mmol)를 실온에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc ( 2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 385 (400 mg, 67%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 60% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 ( t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 95.79%; 365.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.24분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필 메탄술포네이트 (386)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 385 (300 mg, 0.82 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.64 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.07 mL, 0.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 386 (350 mg, 96%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 60% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 97.12%; 443.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.50분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(3-(디에틸아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (388)의 합성: 불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 THF (5 mL) 중 화합물 386 (350 mg, 0.79 mmol)의 교반 용액에 디에틸아민 387 (0.41 mL, 3.96 mmol)를 실온에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 388 (220 mg, 66%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.78 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H);
LC-MS: 96.43%; 420.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.94분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디에틸프로판-1- 아민 디히드로클로라이드 (389)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 388 (300 mg, 0.71 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 389 (200 mg, 79%; HCl 염)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (br s, 1H), 8.58 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22-3.04 (m, 6H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H);
LC-MS: 98.14%; 320.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.03분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (394)의 합성:
Figure pct00274
tert-부틸 ((2-(4-(4-히드록시부톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (391)의 합성: 불활성 분위기 하에 아세톤 (5 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (60 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 환류 하에 탄산칼륨 (81 mg, 0.58 mmol), TBAI (7.2 mg, 0.019 mmol) 및 4-클로로부탄올 390 (0.49 mL, 4.90 mmol)을 실온에서 첨가하고; 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 391 (40 mg, 54%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
LC-MS: 99.31%; 379.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.29분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 부틸 메탄술포네이트 (392)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 391 (200 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (106 mg, 1.05 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (90 mg, 0.79 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 세척하고; 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 392 (220 mg, 91%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
LC-MS: 97.66%; 457.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.56분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
tert-부틸 ((2-(4-(4-(디메틸아미노) 부톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (393)의 합성: 밀봉된 튜브 내에서 THF (2 mL) 중 화합물 392 (220 mg, 조 0.48 mmol))의 교반 용액에 THF 중 2 M 디메틸아민 (3 mL)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 393 (180 mg, 84%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 98.90%; 406.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.92분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (394)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 393 (230 mg, 0.56 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (6 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 394 (135 mg; 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (br s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.95-7.84 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.32 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 4H);
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (402)의 합성:
Figure pct00275
벤질 (3-옥소부틸) 카르바메이트 (397)의 합성: 벤젠 (50 mL) 중 4-옥소펜탄산 395 (3.5 g, 30.15 mmol)의 교반 용액에 디페닐 포스폰산 아지드 (8.30 g, 30.17 mmol) 및 트리에틸아민 (4.4 mL, 30.17 mmol)을 실온에서 첨가하고; 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 여기에 벤질 알콜 396 (4.8 g, 45.26 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 5% 시트르산 용액 (50 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL), 물 (50 mL), 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 397 (3 g, 45%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.40-7.27 (m, 5H), 7.20 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H);
LC-MS: 80.94%; 222.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.98분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
벤질 (3-히드록시부틸) 카르바메이트 (398)의 합성: 아르곤 분위기 하에 MeOH (50 mL) 중 벤질 (3-옥소부틸) 카르바메이트 397 (2 g, 9.05)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (687 mg, 18.09 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 398 (1.8 g, 90%)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.41-7.27 (m, 5H), 7.15 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.04 (d, J = 5.8 Hz, 3H);
LC-MS: 96.96%; 223.7 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.99분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
tert-부틸 ((2-(4-((4-(((벤질옥시) 카르보닐) 아미노) 부탄-2-일) 옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (399)의 합성: 아르곤 분위기 하에 디에틸 에테르 (50 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 398 (2 g, 8.97 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (7.1 g, 26.91 mmol), DIAD (5.4 g, 26.91 mmol) 및 벤질 (3-히드록시부틸) 카르바메이트 356 (2.74 g, 8.97 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20-50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 399 (1.2 g, 조 물질)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
LC-MS: 67.64%; 512.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.87분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-((4-아미노부탄-2-일) 옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (400)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (50 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-((4-(((벤질옥시) 카르보닐) 아미노) 부탄-2-일) 옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 399 (600 mg, 1.17 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (50% 습윤, 600 mg), 포름산암모늄 (2.95 g, 46.96 mmol) 실온에서 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 400 (120 mg, 30%)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 15% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H);
LC-MS: 96.47%; 378.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.90분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-((4-(디메틸아미노) 부탄-2-일) 옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (401)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-((4-아미노부탄-2-일) 옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 400 (180 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드 (143 mg, 4.77 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (150 mg, 2.39 mmol)을 0℃에서 5분 동안 조금씩 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2 (5% 수성 암모니아)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 401 (90 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
LC-MS: 54.78%; 406.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.92분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (402)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-((4-(디메틸아미노) 부탄-2-일) 옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 401 (90 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 화합물 402 (70 mg; HCl 염)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
LC-MS: 79.21%; 306.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.03분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N-(2, 2, 2-트리플루오로에틸) 프로판-1-아민 히드로클로라이드 (406)의 합성:
Figure pct00276
tert-부틸 ((2-(4-(3-아지도프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (403)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 4 3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필 메탄술포네이트 386 (1 g, 2.26 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (441 mg, 6.70 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸에테르 (10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 403 (900 mg, 68%)을 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 3% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 96.94%; 390.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.82분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(3-아미노프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (404)의 합성: THF: H2O (4: 1, 12.5 mL) 중 화합물 403 (900 mg, 조 물질)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (606 mg, 2.31 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2 (10 mL 수성 암모니아)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 404 (530 mg, 63%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 99.67%; 364.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.84분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(3-((2, 2, 2-트리플루오로에틸) 아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (405)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 404 (400 mg, 1.10 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.30 mmol), 2, 2, 2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.47 mL, 3.30 mmol)를 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 405 (300 mg, 61%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.7).
LC-MS: 98.65%; 446.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.98분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N-(2, 2, 2-트리플루오로에틸) 프로판-1-아민 히드로클로라이드 (406)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 405 (300 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 406 (230 mg, 89%; HCl 염)을 갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (br, 2H), 8.56 (br s, 3H), 7.94-7.81 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.32 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H);
LC-MS: 98.51%; 346.0 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 1.97분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH : 5% ACN; 0.8 mL/분).
N-(3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필) 아세트아미드 히드로클로라이드 (408)의 합성:
Figure pct00277
tert-부틸 ((2-(4-(3-아세트아미도프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (407)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-(3-아미노프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 404 (250 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.70 mmol), 아세틸클로라이드 (0.053 mL, 0.75 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 10% EtOAc/ 헥산 (10 mL), 디에틸에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 407 (220 mg, 79%)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.11-8.02 (m, 0.6H), 7.90 (t, J = 4.6 Hz, 0.4H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 3.5H), 1.80 (s, 1.5H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 98.81%; 406.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.18분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
N-(3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필) 아세트아미드 히드로클로라이드 (408)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 407 (210 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 50 mL), n-헥산 (25 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 408 (160 mg, 91%; HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.52 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.14 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.80 (s, 3H);
2, 2'-((3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필) 아잔디일) 비스 (에탄-1-올) 히드로클로라이드 (411)의 합성:
Figure pct00278
tert-부틸 ((2-(4-(3-(비스(2-히드록시에틸) 아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (410)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (30 mL) 중 화합물 386 (1.7 g, 3.84 mmol)의 교반 용액에 2,2'-아잔디일비스(에탄-1-올) 409 (807 mg, 7.69 mmol) 및 탄산칼륨 (1.6 g, 11.52 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 10% MeOH/ CH2Cl2으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 410 (400 mg, 23%)을 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.39 (s, 9H);
LC-MS: 89.41%; 452.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.80분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
2, 2'-((3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필) 아잔디일) 비스 (에탄-1-올) 히드로클로라이드 (411)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 410 (400 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 이소프로판올 (3 mL), EtOAc (7 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 411 (350 mg 조 물질, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.92-8.83 (m, 1H), 8.75-8.63 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.92-7.80 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H);
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N-이소프로필-N-메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 (414)의 합성:
Figure pct00279
tert-부틸 ((2-(4-(3-(이소프로필 (메틸) 아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (413)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필 메탄술포네이트 356 (1.3 g, 2.94 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (1.22 g, 8.82 mmol), N-메틸프로판-2-아민 412 (430 mg, 5.89 mmol)를 실온에서 첨가하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 6% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 413 (300 mg, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4).
LC-MS: 96.38%; 420.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.92분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N-이소프로필-N-메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 (414)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 413 (300 mg, 0.71 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 414 (260 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.41 (br s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 질량: 320.1 (M++1);
N-(3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필)-N-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 (417)의 합성:
Figure pct00280
tert-부틸 ((2-(4-(3-(시클로프로필 (메틸) 아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (416)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필 메탄술포네이트 356 (1.0 g, 2.26 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (935 mg, 13.57 mmol), N-메틸시클로프로판아민 415 (963 mg, 13.57 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 416 (180 mg, 19%)을 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4).
LC-MS: 96.38%; 418.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.94분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.80 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.29-0.24 (m, 2H);
N-(3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필)-N-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 (417)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 416 (180 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 417 (160 mg, HCl 염)을 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 11.00 (br s, 1H), 8.65 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.35-2.19 (m, 2H), 1.25-1.04 (m, 2H), 0.94-0.73 (m, 2H);
LC-MS (애질런트 이온 트랩): 90.32%; 318.3 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.72분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-((4-(디에틸아미노) 부탄-2-일) 옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (419)의 합성:
Figure pct00281
tert-부틸 ((2-(4-((4-(디에틸아미노) 부탄-2-일) 옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (418)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-((4-아미노부탄-2-일) 옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 400 (200 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 아세트알데히드 (116 mg, 2.65 mmol), 아세트산 (0.05 mL) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (167 mg, 2.65 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 418 (200 mg, 87%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.74-4.50 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.14-2.93 (m, 6H), 1.41-1.38 (m, 11H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6H);
LC-MS: 87.75%; 434.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.03분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-N, N-디에틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (419)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-((4-(디에틸아미노) 부탄-2-일) 옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 418 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 화합물 419 (200 mg)를 황색 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS: 89.46%; 334.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.00분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-(((2-(4-(3-(아제티딘-1-일) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-l4-아자닐)-2, 2, 2-트리플루오로에탄-1-온 (422)의 합성:
Figure pct00282
tert-부틸 ((2-(4-(3-(아제티딘-1-일) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (421)의 합성: DMF (30 mL) 중 화합물 386 (1 g, 2.47 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 탄산칼륨 (1.7 g, 12.37 mmol) 및 아제티딘 420 (705 mg, 12.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 화합물 421 (130 mg)을 황색 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);
LC-MS: 70.31%; 404.1 (M++1) (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.89분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-(((2-(4-(3-(아제티딘-1-일) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-l4-아자닐)-2, 2, 2-트리플루오로에탄-1-온 (422)의 합성: CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 421 (130 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 트리플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.87 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 화합물 422 (100 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 70% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
LC-MS: 24.00%; 304.1 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 1.07분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
1-(1-((4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 시클로프로필)-N, N-디메틸메탄아민 히드로클로라이드 (431)의 합성:
Figure pct00283
에틸 1-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트 (425)의 합성: 아세톤 (100 mL) 중 에틸 2-시아노아세테이트 423 (5 g, 44.20 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 탄산칼륨 (18.3 g, 132.60 mmol) 및 1,2-디브로모 에탄 (8 mL, 88.4 mmol) 424를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세톤 (200 mL)으로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 425 (10 g, 조 물질)을 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
1-(히드록시메틸) 시클로프로판-1-카르보니트릴 (426)의 합성: 1, 2-디메톡시 에탄: MeOH (9: 1, 88 mL) 중 화합물 425 (4 g, 28.78 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 수소화붕소나트륨 (8.7 g, 228.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 10%MeOH/CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 426 (1.4 g, 54%)을 황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.25 (br s, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.02-0.92 (m, 2H)
1-(히드록시메틸) 시클로프로판-1-카르보니트릴 (427)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 426 (1 g, 10.31 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (4.5 mL, 30.93 mmol), 메탄 술포닐 클로라이드 (1.68 mL, 20.62 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온에서 2시간에 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 427 (1.5 g)을 갈색 액체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.19 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H)
tert-부틸 ((2-(4-((1-시아노시클로프로필) 메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (428)의 합성: DMF (10 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (500 mg, 1.64 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 화합물 427 (858 mg, 4.90 mmol) 및 탄산칼륨 (1.13 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 428 (500 mg, 79%)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.21-1.12 (m, 4H);
LC-MS: 85.37%; 386.1 (M++1) (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 0.58분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
tert-부틸 ((2-(4-((1-(아미노메틸) 시클로프로필) 메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (429)의 합성: 메탄올 및 암모니아의 혼합물 (9:1, 50 mL) 중 화합물 428 (400 mg, 1.04 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 라니 Ni (100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 10% MeOH/ CH2Cl2 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 429 (250 mg, 62%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01-7.91 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H);
LC-MS: 89.88%; 390.1 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.33분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-((1-((디메틸아미노) 메틸) 시클로프로필) 메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (430)의 합성: 메탄올 (25 mL) 중 화합물 429 (250 mg, 0.64 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 파라포름알데히드 (96 mg, 3.21 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (202 mg, 3.21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 430 (160 mg, 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
LC-MS: 84.53%; 418.1 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.55분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
1-(1-((4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 시클로프로필)-N, N-디메틸메탄아민 히드로클로라이드 (431): 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 430 (160 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 에테르 (20 mL)로 세척하여 화합물 431 (150 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ), 8.60 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 0.82 (s, 4H);
LC-MS: 94.00%; 318.3 (M++1) (des-Boc); (칼럼; 코르텍스(Cortecs) C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 3.05분. 2.5 mM 수성 NH4HCO3: ACN, 0.8 mL/분);
1-(1-((4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 시클로부틸)-N, N-디메틸메탄아민 히드로클로라이드 (439)의 합성:
Figure pct00284
에틸 1-시아노시클로부탄-1-카르복실레이트 (433)의 합성: 불활성 분위기 하에 아세톤 (300 mL) 중 에틸 2-시아노아세테이트 423 (7 g, 61.95 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,3-디브로모프로판 432 (9.47 mL, 92.92 mmol) 및 탄산칼륨 (25.6 g, 185.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70-80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 433 (10 g)을 연황색 액체로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5).
1-(히드록시메틸) 시클로부탄-1-카르보니트릴 (434)의 합성: DME/MeOH의 혼합물 (10:1, 110 mL) 중 화합물 433 (5 g, 조 물질)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 수소화붕소나트륨 (10 g, 261.44 mmol)를 조금씩 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 천천히 켄칭하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 434 (2 g)를 연황색 액체로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
(1-시아노시클로부틸) 메틸 메탄술포네이트 (435)의 합성: CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 434 (500 mg, 조 물질)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 메탄술포닐 클로라이드 (0.4 mL, 5.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.94 mL, 6.75 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 435 (600 mg)를 연황색 액체로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4).
tert-부틸 ((2-(4-((1-시아노시클로부틸) 메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (436)의 합성: DMF (40 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (1.5 g, 4.9 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 화합물 435 (3.24 g, 17.16 mmol) 및 탄산칼륨 (2.03 g, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 436 (1.2 g, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.7);
LC-MS: 87.97%; 400.1 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 3.38분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-((1-(아미노메틸) 시클로부틸) 메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (437)의 합성: 메탄올 및 암모니아의 혼합물 (10:1, 66 mL) 중 화합물 436 (900 mg, 2.25 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 라니 Ni (200 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 10% MeOH/ CH2Cl2 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 437 (800 mg)을 연황색 점착성 시럽으로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 4.30 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.08-1.79 (m, 6H), 1.39 (s, 9H);
LC-MS: 78.30%; 404.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.03분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-((1-((디메틸아미노) 메틸) 시클로부틸) 메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (438)의 합성: 불활성 분위기 하에 메탄올 (30 mL) 중 화합물 437 (800 mg, 조 물질)의 교반 용액에 파라포름알데히드 (297 mg, 9.92 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (615 mg, 9.92 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 438 (560 mg, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.33-2.07 (m, 4H), 2.05-1.77 (m, 8H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 97.54%; 432.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.00분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-(1-((4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 시클로부틸)-N, N-디메틸메탄아민 히드로클로라이드 (439)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (13 mL) 중 화합물 438 (560 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (20 mL), 디에틸에테르 (20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 439 (450 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (br s, 3H), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.14-1.88 (m, 6H);
LC-MS: 98.70%; 332.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.39분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-((4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 시클로부탄-1-카르보니트릴 히드로클로라이드 (440)의 합성:
Figure pct00285
1-((4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 시클로부탄-1-카르보니트릴 히드로클로라이드 (440)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 436 (300 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (10 mL), EtOAc (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 440 (150 mg; HCl 염)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.17- 2.07 (m, 2H);
LC-MS: 98.63%; 299.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.05분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
4-(1-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-N, N-디메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (448) 및 4-(1-(5-(아미노메틸)티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-N,N-디에틸 부탄-1-아민 히드로클로라이드 (448A)의 합성:
Figure pct00286
tert-부틸 ((2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (442)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (10 g, 40.32 mmol)의 교반 용액에 4-브로모-1H-피라졸 441 (5.92 g, 40.29 mmol), 탄산세슘 (39.4 g, 120.96 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 442 (4.1 g, 29%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 83.58%; 359.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.69분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(4-히드록시부트-1-인-1-일)-1H-피라졸-1-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (444)의 합성: 트리에틸아민 (50 mL) 중 화합물 442 (4.1 g, 11.45 mmol)의 교반 용액에 부트-3-인-1-올 443 (1.2 g, 17.18 mmol), 아이오딘화구리 (I) (22 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)2Cl2 (160 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고; 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하고, 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 444 (2.7 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
LC-MS: 62.79%; 349.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.25분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(4-히드록시부틸)-1H-피라졸-1-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (445)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (30 mL) 중 화합물 444 (2.7 g, 7.75 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (800 mg, 50% w/w)을 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (100 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 445 (1.8 g, 67%)를 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H),1.63-1.54(m,2H),1.49-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 99.7\5%; 353.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.19분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(1-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일) 부틸 메탄술포네이트 (446)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 445 (1.8 g, 5.11 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.22 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.62 mL, 7.67 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 화합물 446 (2 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 95.12%; 431.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.53분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(4-(디메틸아미노) 부틸)-1H-피라졸-1-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (447)의 합성: 불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 THF (10 mL) 중 화합물 446 (1.4 g, 3.25 mmol)의 교반 용액에 디메틸아민 (5 mL)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 447 (220 mg, 69%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.56 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 97.07%; 380.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.85분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(1-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-N, N-디메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (448)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 447 (1 g, 2.63 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 5 mL), 헥산 (5 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 448 (750 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS: 57.57%; 315.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 0.31분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(4-(디에틸아미노)부틸)-1H-피라졸-1-일)티아졸-5-일)메틸)카르바메이트 (447A)의 합성: 불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 THF (10 mL) 중 화합물 446 (2.0 g, 4.65 mmol)의 교반 용액에 디에틸아민 (5 mL)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 6% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 447A (1.6 g, 85%)를 연갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
LC-MS: 99.53 %; 408.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.00분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(1-(5-(아미노메틸)티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)-N,N-디에틸 부탄-1-아민 히드로클로라이드 (448A)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 447A (1.6 g, 3.93 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 5 mL), 헥산 (5 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 448A (750 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS: 57.57%; 315.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 0.31분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
에틸 (E)-3-(1-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일) 아크릴레이트 히드로클로라이드 (451)의 합성:
Figure pct00287
에틸 (E)-3-(1-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일) 아크릴레이트 (450)의 합성: 불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 DMF (50 mL) 중 메틸 tert-부틸 ((2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 442 (1.3 g, 3.61 mmol)의 교반 용액에 에틸 아크릴레이트 449 (1.81 g, 18.10 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.0 mL, 10.86 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 P(o-tol)3 (330 mg, 1.08 mmol), Pd(OAc)2 (243 mg, 0.36 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (150 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 450 (550 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
LC-MS: 89.66%; 379.0 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 1.97분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN: 5%2.5 mM 수성 NH4OOCH; 0.8 mL/분).
에틸 (E)-3-(1-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일) 아크릴레이트 히드로클로라이드 (451)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 450 (150 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 화합물 451 (110 mg, 89%; HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s, 1H), 8.45 (br s, 3H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.31-4.30 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
(2-(1H-피라졸-1-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (455)의 합성:
Figure pct00288
N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-1, 1, 1-트리페닐메탄아민 (452)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (40 mL) 중 (2-클로로티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 223 (1.0 g, 5.43 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (1.57 mL, 10.86 mmol), 트리틸 클로라이드 (1.57 mL, 6.46 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 452 (1.5 g, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.46-7.40 (m, 5H), 7.36-7.27 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 5H), 3.97 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H);
N-((2-(1H-피라졸-1-일) 티아졸-5-일) 메틸)-1, 1, 1-트리페닐메탄아민 (454)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 화합물 452 (2 g, 0.51 mmol)의 교반 용액에 1H-피라졸 453 (70 mg, 1.02 mmol), 탄산세슘 (333 mg, 1.02 mmol)을 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-7% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 454 (110 mg, 51%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 15% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (d, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 6H), 7.38-7.30 (m, 7H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.62 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H);
LC-MS (애질런트 6310 이온 트랩): 99.52%; 423.2 (M+1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 5.33분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH : ACN; 0.8 mL/분).
(2-(1H-피라졸-1-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (455)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 454 (200 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 455 (90 mg, 88%; HCl 염)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.56 (br s, 2H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.28 (br s, 2H);
LC-MS: 95.50%; 181.9 (M+1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm,2.6 um); RT 0.69분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
(2-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (458A)의 합성:
Figure pct00289
N-((2-(1H-1, 2, 3-트리아졸-1-일) 티아졸-5-일)메틸)-1, 1, 1-트리페닐메탄아민 (457A) 및 N-((2-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-1, 1, 1-트리페닐메탄아민 (457B)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-1, 1, 1-트리페닐메탄아민 452 (1 g, 2.56 mmol)의 교반 용액에 1H-1, 2, 3-트리아졸 456 (354 mg, 5.12 mmol), 탄산세슘 (2.5 g, 7.69 mmol)를 실온에서 첨가하고; 110℃로 가열하고, 32시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 중성 알루미나 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 457A (250 mg) 및 457B (230 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
457A의 분석 데이터: TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
457B의 분석 데이터: TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 6H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
(2-(1H-1, 2, 3-트리아졸-1-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 TFA 염 (458A)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 457A (200 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (0.15 mL, 0.94 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.36 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 n-헥산으로 세척하여 화합물 458A (85 mg, 71)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.46 (br s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.39 (br s, 2H);
LC-MS: 88.52%; 181.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 0.37분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (458B)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 N-((2-(2H-1, 2, 3-트리아졸-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-1, 1, 1-트리페닐메탄아민 457B (230 mg, 0.54 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 458B (90 mg, 76%; HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.56 (br s, 3H), 8.28 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 4.34 (s, 2H);
LC-MS (애질런트 6310 이온 트랩): 95.92%; 182.1 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18, (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.53분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분).
에틸 1-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 TFA 염 (461)의 합성:
Figure pct00290
에틸 1-(5-((트리틸아미노) 메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (460)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-1, 1, 1-트리페닐메탄아민 452 (500 mg, 1.28 mmol)의 교반 용액에 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 459 (180 mg, 1.28 mmol), 탄산세슘 (833 mg, 2.56 mmol)을 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20-25% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 460 (200 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (br d, J = 7.4 Hz, 6H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
에틸 1-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 TFA 염 (461)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 460 (200 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (0.12 mL, 0.80 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.16 mL, 2.02 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 461 (100 mg, 71)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (br s, 1H), 8.34 (br s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.34 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(4-(4-모르폴리노부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (468)의 합성:
Figure pct00291
tert-부틸 ((2-(4-브로모페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (463)의 합성: DME: H2O (4: 1, 100 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (10 g, 40.29)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 (4-브로모페닐) 보론산 462 (6.43 g, 32.16 mmol) 및 탄산나트륨 (14.91 g, 140.73 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2 (2.94 g, 4.02 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 463 (2.5 g, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 4.34 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)
tert-부틸 ((2-(4-(4- 히드록시부트-1-인-1-일) 페닐) 티아졸-5-일)메틸) 카르바메이트 (464)의 합성: 트리에틸 아민 (30 mL) 중 화합물 463 (2.5 g, 3.79 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 프로프-2-인-1-올 443 (456 mg, 8.15 mmol), 및 아이오딘화구리 (12 mg, 0.06 mmol)를 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)2Cl2 (95 mg, 1.13 mmol)를 실온에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40-50% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 화합물 464 (2.8 g, 조 물질)를 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
LC-MS: 92.51%; 359.50 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.37분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(4-히드록시부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (465)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (150 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-(4-히드록시부트-1-인-1-일) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 464 (1.3 g, 3.62 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (700 mg, 50% w/w)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (200 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (15 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 465 (800 mg, 61%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.40-4.27 (m, 3H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);
4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸 메탄술포네이트 (466)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 465 (250 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.19 mL, 1.38 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (94 mg, 0.82 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 466 (400 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
LC-MS: 93.89%; 441.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.63분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(4-모르폴리노부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (467)의 합성: 불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 THF (10 mL) 중 화합물 466 (330 mg, 조 물질)의 교반 용액에 모르폴린 302 (326 mg, 3.75 mmol)를 실온에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 467 (2 단계에 걸쳐, 210 mg, 70%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
LC-MS: 97.07%; 432.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.95분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(4-(4-모르폴리노부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (468)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 467 (210 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 x 5 mL), 디에틸 에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 468 (160 mg, 90%; HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (br s, 1H), 8.57 (br s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.16-2.91 (m, 4H), 2.71-2.62 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 4H);
4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐)-N-(tert-부틸) 부탄-1-아민 히드로클로라이드 (471)의 합성:
Figure pct00292
tert-부틸 ((2-(4-(4-(tert-부틸아미노) 부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (470)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸 메탄술포네이트 466 (400 mg, 0.90 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 2-메틸프로판-2-아민 469 (663 mg, 9.08 mmol) 및 탄산칼륨 (250 mg, 1.81 mmol)을 실온에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 화합물 470 (260 mg)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.01 (s, 9H);
LC-MS: 98.88%; 191.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.04분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐)-N-(tert-부틸) 부탄-1-아민 히드로클로라이드 (471)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 470 (260 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 471 (190 mg, 86%; HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.89-8.54 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.64 (br s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.27 (s, 13H);
LC-MS: 98.49%; 318.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.37분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(4-(4-(피페리딘-1-일) 부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (474)의 합성:
Figure pct00293
tert-부틸 ((2-(4-(4-(피페리딘-1-일) 부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (473)의 합성: 불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 THF (5 mL) 중 4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸 메탄술포네이트 466 (330 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 피페리딘 472 (2 mL)를 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 473 (220 mg, 69%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.37-1.32 (m, 4H);
LC-MS: 97.07%; 432.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.95분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(4-(4-(피페리딘-1-일) 부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (474)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 473 (210 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 x 50 mL), 헥산 (25 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 474 (170 mg, HCl 염)을 갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (br s, 1H), 8.63 (br s, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85-1.59 (m, 10H);
4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐)-N, N-디에틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (476)의 합성:
Figure pct00294
tert-부틸 ((2-(4-(4-(디에틸아미노) 부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (475)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (10 mL) 중 4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸 메탄술포네이트 466 (340 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 디에틸아민 387 (3 mL)을 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2 + 수성 암모니아 (0.5 mL)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 475 (250 mg, 78%)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.26 (m, 8H), 1.56 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H);
LC-MS: 99.61%; 418.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.04분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐)-N, N-디에틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (476)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 475 (250 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (5 mL), n-헥산 (5 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 476 (150 mg, 71%; HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51-10.23 (m, 1H), 8.63 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.12-2.99 (m, 6H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 6H);
LC-MS: 99.36%; 318.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.35분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-(4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸) 아세트아미드 히드로클로라이드 (480)의 합성:
Figure pct00295
tert-부틸 ((2-(4-(4-아지도부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (477)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸 메탄술포네이트 466 (510 mg, 1.15 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (113 mg, 1.70 mmol)을 실온에서 첨가하고, 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 477 (550 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
tert-부틸 ((2-(4-(4-아미노부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (478)의 합성: THF: H2O (4: 1, 30 mL) 중 화합물 477 (550 mg, 조 물질)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (446 mg, 1.70 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 478 (160 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
LC-MS: 97.99%; 362.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.95분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-(4-아세트아미도부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (479)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 478 (160 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.12 mL, 0.88 mmol), 아세틸 클로라이드 (52 mg, 0.66 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 479 (140 mg, 78%)를 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
LC-MS: 98.01%; 404.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.29분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
N-(4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸) 아세트아미드 히드로클로라이드 (480)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 479 (140 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 x 5 mL), 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 480 (100 mg, 89%; HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.64 (br s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.59 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (p, J = 7.2 Hz, 2H);
LC-MS: 98.49%; 304.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.48분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐)-N-이소프로필-N-메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (482)의 합성:
Figure pct00296
tert-부틸 ((2-(4-(4-(이소프로필(메틸) 아미노) 부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (481)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸 메탄술포네이트 466 (100 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 N-메틸프로판-2-아민 412 (50 mg, 0.68 mmol) 및 탄산칼륨 (62 mg, 0.45 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 481 (80 mg)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2).
LC-MS: 80.36%; 418.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.00분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐)-N-이소프로필-N-메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드 (482)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 481 (80 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 x 4 mL), 디에틸 에테르 (2 x 4 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 482 (60 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.02 (br s, 1H), 8.53 (br s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.68 (br t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.31 - 1.17 (m, 6H);
LC-MS: 83.54%; 318.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.33분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-(4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸)-N-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 (484)의 합성:
Figure pct00297
tert-부틸 ((2-(4-(4-(시클로프로필 (메틸) 아미노) 부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (483)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸 메탄술포네이트 466 (200 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 N-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 415 (98 mg, 0.90 mmol) 및 탄산칼륨 (125 mg, 0.90 mmol)을 실온에서 첨가하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 483 (80 mg, 43%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2).
LC-MS: 99.65%; 416.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.02분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-(4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부틸)-N-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 (484)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 483 (220 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 x 10 mL), 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 484 (125 mg, 72%; HCl 염)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.14 (br s, 1H), 8.45 (br s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 4H), 1.13 - 0.91 (m, 2H), 0.89 - 0.70 (m, 2H);
LC-MS: 94.90%; 316.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.34분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (488)의 합성:
Figure pct00298
tert-부틸 ((2-(4-히드록시피페리딘-1-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (486)의 합성: 불활성 분위기 하에 N-메틸 피롤리디논 (10 mL) 중 교반 용액 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (500 mg, 2.01 mmol)에 밀봉된 튜브 내에서 피페리딘-4-올 485 (408 mg, 4.03 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.8 mL, 10.08 mmol)을 첨가하고, 160℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 486 (350 mg, 55%)을 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.15-3.07 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);
LC-MS: 99.03%; 314.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.54분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-옥소피페리딘-1-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (487)의 합성: 불활성 분위기 하에 EtOAc (40 mL) 중 화합물 486 (1.7 g, 5.43 mmol)의 교반 용액에 아이오독시벤조산 (3.04 g, 10.86 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 487 (650 mg, 조 물질)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
LC-MS: 48.21%; 312.2 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (50 x 3 mm, 2.5 μm); RT 3.37분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.0 mL/분).
1-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (488)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 487 (750 mg, 조 물질)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 488 (450 mg, 76%, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.36 (br s, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H);
1-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-1, 4-디아제판-5-온 히드로클로라이드 (492)의 합성:
Figure pct00299
tert-부틸 ((2-(4-(히드록시이미노) 시클로헥실) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (488)의 합성: 아르곤 분위기 하에 EtOH (25 mL) 중 화합물 487 (900 mg, 2.89 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (402 mg, 5.78 mmol) 및 아세트산나트륨 (474 mg, 5.78 mmol)을 실온에서 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과된 EtOAc로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 488 (920 mg 조 물질)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 8.29 (br s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 5.8 Hz, 2H);
LC-MS: 65.42%; 327.0 (M++2); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.63분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 ((2-(5-옥소-1, 4-디아제판-1-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (491)의 합성: 아세톤 (5 mL) 중 화합물 488 (900 mg, 2.75 mmol)의 교반 용액에 물 (15 mL) 중 탄산나트륨 (875 mg, 15 mL 물 중 8.25 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 여기에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 490 (786 mg, 4.12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 491 (460 mg, 51%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 8.29 (br s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 5.8 Hz, 2H);
LC-MS: 87.76%; 327.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.56분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일)-1, 4-디아제판-5-온 히드로클로라이드 (492)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 491 (450 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (15 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (40 mL), 헥산 (30 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 492 (300 mg 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 8.29 (br s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 5.8 Hz, 2H);
LC-MS: 85.76%; 227 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18, (50 x 3.0 mm, 2.6 μm); RT 0.36분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
(2-(모르폴리노메틸) 티아졸-5-일) 메탄아민 (500)의 합성:
Figure pct00300
5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸 (494)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (100 mL) 중 티아졸-5-일메탄올 493 (10 g, 86.95 mmol)의 교반 용액에 이미다졸 (11.82 g, 173.9 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (15.72 g, 104.31 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 494 (19 g, 95%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H);
LC-MS: 99.03%; 229.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.91분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸-2-카르브알데히드 (495)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (20 mL) 중 5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸 화합물 494 (2 g, 8.71 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 8.16 mL, 13.07 mmol)을 -78℃에서 10분 동안 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 DMF (1.35 mL, 17.43 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 495 (2 g, 89%)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H);
LC-MS (애질런트 6310 이온 트랩): 98.45%; 258.2 (M++1); (칼럼; X 셀렉트 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.5 um); RT 5.02분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH : ACN, 0.8 mL/분).
4-((5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸-2-일) 메틸) 모르폴린 (496)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2-디클로로에탄 (20 mL) 중 화합물 495 (2 g, 7.78 mmol)의 교반 용액에 모르폴린 (812 mg, 9.33 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.3 g, 15.56 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 496 (1.3 g, 51%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc / 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.54 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H);
LC-MS: 94.28%; 329.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.06분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(모르폴리노메틸) 티아졸-5-일) 메탄올 (497)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (30 mL) 중 화합물 496 (1.3 g, 3.96 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF, 3.96 mL 중 1.0 M 용액, 5.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 497 (700 mg, 82%)을 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.51 (s, 1H), 5.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H);
LC-MS: 98.60%; 215.0 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 0.94분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분);
4-((5-(클로로메틸) 티아졸-2-일) 메틸) 모르폴린 (498)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 497 (700 mg, 3.25 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (1.38 mL, 9.74 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 메탄술포닐 클로라이드 (0.3 mL, 3.90 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 498 (700 mg, 93%)을 연갈색 액체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
LC-MS: 89.79%; 232.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 0.58분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-((5-(아지도메틸) 티아졸-2-일) 메틸) 모르폴린 (499)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 화합물 498 (700 mg, 3.01 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (580 mg, 9.05 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 499 (400 mg, 70%)를 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 4H);
(2-(모르폴리노메틸) 티아졸-5-일) 메탄아민 (500)의 합성: THF: H2O (4: 1, 10 mL) 중 화합물 499 (400 mg, 1.67 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (877 mg, 3.34 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4-5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 500 (200 mg, 56%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC:10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.48 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63-3.56 (m, 4H), 2.97-2.72 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 4H);
LC-MS: 99.68%; 213.9 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 1.31분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.0 mL/분).
아제판-3-올 히드로클로라이드 (503)의 합성:
Figure pct00301
tert-부틸 3-히드록시아제판-1-카르복실레이트 (502)의 합성: 아르곤 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제판-1-카르복실레이트 501 (500 mg, 2.34 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (134 mg, 3.52 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 502 (450 mg, 89%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.67 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.81-3.43 (m, 3H), 3.08-2.88 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.56-1.33 (m, 9H), 1.30-1.17 (m, 1H).
아제판-3-올 히드로클로라이드 (503)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 502 (450 mg, 2.09 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (5 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 503 (200 mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.27 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.15-2.94 (m, 4H), 1.85-1.44 (m, 6H).
(2-(옥사졸-5-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 (508)의 합성:
Figure pct00302
(2-(옥사졸-5-일)티아졸-5-일)메탄올 (505)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (20 mL) 중 5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸-2-카르브알데히드 495 (600 mg, 2.33 mmol)의 교반 용액에 1-((이소시아노메틸) 술포닐)-4-메틸벤젠 504 (455 mg, 2.33 mmol) 및 탄산칼륨 (322 mg, 2.33 mmol)을 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)에 붓고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 505 (200 mg, 53%)를 백색 반고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 5.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 5.6, 0.9 Hz, 2H);
LC-MS: 94.97%; 182.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm,2.6 um); RT 1.066분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
5-(5-(클로로메틸) 티아졸-2-일) 옥사졸 (506)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 505 (200 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.317 mL, 2.19 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.168 mL, 2.19 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 506 (200 mg)을 무색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8)
5-(5-(아지도메틸) 티아졸-2-일) 옥사졸 (507)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 506 (200 mg, 조 물질)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (130 mg, 2.00 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 507 (100 mg, 48%)을 농후한 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.6);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.60 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.83 (s, 2H);
LC-MS: 95.22%; 207.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm,2.6 um); RT 2.00분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
(2-(옥사졸-5-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (508)의 합성: THF: H2O (4: 1, 5 mL) 중 화합물 507 (100 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (253 mg, 0.96 mmol)을 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 아민 (200 mg 조 물질)을 수득하였다.
불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 상기 조 아민 (200 mg)에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 508 (85 mg, HCl 염, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
(2-(옥사졸-2-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (512)의 합성:
Figure pct00303
2-(트리부틸스탄닐) 옥사졸 (510)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (50 mL) 중 옥사졸 509 (2 g, 28.98 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (19.9 mL, 31.88 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 트리부틸주석 클로라이드 (7.85 mL, 28.98 mmol)를 -78℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 (100 mL)으로 희석하고, 수득된 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 510 (8 g)을 무색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
tert-부틸 ((2-(옥사졸-2-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (511)의 합성: 1, 4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (750 mg, 3.01 mmol)의 교반 용액에 2-(트리부틸스탄닐) 옥사졸 510 (4.32 g, 12.07 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (348 mg, 0.30 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하여 화합물 511 (100 mg, 12%)을 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.37 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 99.93%; 281.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.06분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(옥사졸-2-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (512)의 합성: CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 511 (100 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 512 (70 mg, 90%; HCl 염)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.40 (q, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 97.38%; 181.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 0.29분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
메틸 (3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필)-L-프롤리네이트 히드로클로라이드 (517)의 합성:
Figure pct00304
메틸 L-프롤리네이트 히드로클로라이드 (515)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (75 mL) 중 L-프롤린 514 (5 g, 43.47 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (3.15 mL, 65.21 mmol)를 0℃에서 15분 동안 적가하고, 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 화합물 515 (6 g 염, 정량적)을 무색 액체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85-10.21 (m, 1H), 9.33-8.59 (m, 1H), 4.40-4.18 (m, 1H), 4.05-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.06-1.82 (m, 2H);
3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (513)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 385 (100 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.82 mmol) 및 트리플산 무수물 (0.1 mL, 0.54 mmol)을 -40℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 513 (120 mg)을 점성 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
메틸 (3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필)-L-프롤리네이트 (516)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 513 (2.7 g, 5.44 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.88 mmol) 및 화합물 515 (1.4 g, 10.88 mmol)를 -40℃에서 5분 동안 첨가하고, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 516 (2 단계 동안 1.1 g, 42%)을 점성 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 ( d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 96.16%; 476.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.97분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN +; 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
메틸 (3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필)-L-프롤리네이트 히드로클로라이드 (517)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 516 (100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 517 (60 mg 염; 69%)을 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (br s, 3H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.35-3.18 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 4H);
LC-MS: 94.78%; 376.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.23분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN +; 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
2, 2, 2-트리플루오로-1-(((2-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일) 티아졸-5-일) 메틸)-l4-아자닐) 에탄-1-온 (519)의 합성:
Figure pct00305
2-(1-(5-((트리틸아미노) 메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일) 프로판-2-올 (518)의 합성: 불활성 분위기 하에 무수 THF (20 mL) 중 에틸 1-(5-((트리틸아미노) 메틸) 티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 452 (2.5 g, 5.06 mmol)의 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (13 mL, 25.30 mmol, 디에틸에테르 중 2 M 용액)를 -10℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (60 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20-25% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 518 (1 g, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 5H), 7.38-7.30 (m, 8H), 7.26-7.19 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
(2-(4-이소프로필-1H-피라졸-1-일) 티아졸-5-일) 메탄아민TFA 염 (519)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 518 (300 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.24 mL, 3.12 mmol), 트리에틸실란 (0.2 mL, 1.25 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 519 (150 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (br s, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC-MS: 82.87%; 223.1 (M+1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.62분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH : ACN; 0.8 mL/분).
1-(((2-(4-((3-(디메틸아미노) 아제티딘-1-일) 메틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-l4-아자닐)-2, 2, 2-트리플루오로에탄-1-온 (524A)의 합성:
Figure pct00306
tert-부틸 ((2-(4-포르밀페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (520)의 합성: DME: H2O (4:1, 15 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (1 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 (4-포르밀페닐) 보론산 (905 mg, 6.03 mmol) 및 탄산나트륨 (1.49 g, 14.08 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2 (294 mg, 0.40 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90-95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL), 물 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 520 (600 mg, 47%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 93.26%; 318.9 (M++1) (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.91분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
tert-부틸 3-(디메틸아미노) 아제티딘-1-카르복실레이트 (522)의 합성: 1, 2-디클로로 에탄 (25 mL) 중 화합물 521 (2.5 g, 14.53 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 포름알데히드 용액 (H2O 중 36%) (4.25 mL) 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (27.7 g, 13.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)을 사용하여 pH~8로 염기성화하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 522 (2.2 g, 75%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
LC-MS: 88.00%; 101.3 (M++1) (des-boc) (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 0.36분. 5 mM 수성 NH4OAc +ACN: 0.8 mL/분).
1-(3-(디메틸아미노)-1l4-아제티딘-1-일)-2, 2, 2-트리플루오로에탄-1-온 (523)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 522 (2.2 g, 11 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (6 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 세척하고, 에테르 (20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 523 (1.8 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS: 80.67%; 101.3 (M++1) (칼럼; 아틀란티스(Atlantis) T3, (150 x 4.6 mm, 3 μm); RT 2.41분. 2.5mM 수성 NH4OAc: ACN, 1.0 mL/분).
tert-부틸 ((2-(4-((3-(디메틸아미노) 아제티딘-1-일) 메틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (524)의 합성: 불활성 분위기 하에 실온에서 CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 520 (500 mg, 1.57 mmol) 및 화합물 523 (235 mg, 2.35 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (260 mg, 1.88 mmol), 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (666 mg, 3.14 mmol) 및 분자체 (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL)으로 pH~8로 염기성화시키고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 6-10% MeOH/CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 524 (400 mg, 63%)를 연황색 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 98.20%; 403.2 (M++1) (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.69분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-(((2-(4-((3-(디메틸아미노) 아제티딘-1-일) 메틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-l4-아자닐)-2, 2, 2-트리플루오로에탄-1-온 (524A)의 합성: CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 524 (500 mg, 1.24 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 트리플루오로아세트산 (2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 세척하고, 에테르 (10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 524A (390 mg, 75%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS: 94.59%; 303.2 (M++1); (칼럼; 아틀란티스 T3, (150 x 4.6 mm, 3 μm); RT 6.45분. 2.5mM 수성 NH4OAc: ACN, 1.0 mL/분).
(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 TFA 염 (528)의 합성:
Figure pct00307
1-메틸-3-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (526)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 (60 mL) 중 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸 525 (1 g, 6.25 mmol)의 교반 용액에 실온에서 비스피나콜레이토 디보론 (1.73 g, 6.83 mmol), 아세트산칼륨 (1.82 g, 18.63 mmol)을 첨가하고, 120℃로 가열하고, Pd(dppf)Cl2 (454 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 526 (2.4 g, 조 물질)을 갈색 농후한 시럽으로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
tert-부틸 ((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (527)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 75 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (500 mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에 1-메틸-3-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 526 (3.9 g, 조 물질), 탄산나트륨 (750 mg, 7.08 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (270 mg, 0.23 mmol)를 실온에서 첨가하고; 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 화합물 527 (160 mg, 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 70% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.30 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 96.60%; 294.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.04분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일) 티아졸-5-일) 메탄아민 TFA 염 (528)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (3 mL) 중 tert-부틸 ((2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 527 (50 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.06 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 528 (380 mg, 84%; HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29 (br s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H);
LC-MS (애질런트 6310 이온 트랩): 99.97%; 195.2 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 HSS T3 (150 x 3 mm, 2.5 μm); RT 0.62분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 0.6 mL/분).
tert-부틸 (1-((5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 메틸) 피페리딘-4-일) 카르바메이트 (534)의 합성:
Figure pct00308
tert-부틸 (1-((5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸-2-일) 메틸) 피페리딘-4-일) 카르바메이트 (530)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2-디클로로에탄 (50 mL) 중 5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 메틸) 티아졸-2-카르브알데히드 495 (1.2 g, 4.66 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 529 (1.12 g, 5.60 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.96 g, 14.00 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 530 (800 mg, 49%)을 연황색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc / 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.52 (s, 1H), 6.76 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.83- 2.79 (m, 2H), 2.14- 2.07 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 11H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H);
LC-MS: 93.12%; 442.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.18분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 (1-((5-(히드록시메틸) 티아졸-2-일) 메틸) 피페리딘-4-일) 카르바메이트 (531)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (15 mL) 중 화합물 530 (800 mg, 1.81 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF, 2.72 mL 중 1.0 M 용액, 2.72 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 531 (650 mg, 정량적)을 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.48 (s, 1H), 6.77 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.46 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 11H);
LC-MS: 94.85%; 328.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.40분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(2-((4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 피페리딘-1-일) 메틸) 티아졸-5-일) 메틸 메탄술포네이트 (532)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (30 mL) 중 화합물 531 (650 mg, 1.98 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (1.43 mL, 9.93 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 메탄술포닐 클로라이드 (453.2 mg, 3.97 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (2 x 50 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 532 (600 mg)를 연갈색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
tert-부틸 (1-((5-(아지도메틸) 티아졸-2-일) 메틸) 피페리딘-4-일) 카르바메이트 (533)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 532 (600 mg, 1.48 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (284 mg, 4.44 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 70% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 533 (400 mg, 76%)을 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 70% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 6.78 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.18- 2.11 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 11H);
LC-MS: 92.56%; 353.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.80분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
tert-부틸 (1-((5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 메틸) 피페리딘-4-일) 카르바메이트 (534)의 합성: THF: H2O (4: 1, 5 mL) 중 화합물 533 (300 mg, 0.85 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (446 mg, 1.70 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4-5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 534 (250 mg, 91%)를 반고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.43 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H);
LC-MS: 81.58%; 327.1 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 μm); RT 1.60분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
화합물 제조
화합물 6과 유사한 산 (화합물 13, 20, 32, 40, 47, 54, 61, 68, 76, 81, 88, 149, 153, 155, 158, 200, 211, 216, 89, 92, 95, 105, 113, 120, 126, 135, 143, 144, 163, 169, 172, 176, 185, 190, 194)을 상기 언급된 바와 같이 합성하고, 상업적으로 입수가능한 아민 또는 전형적 절차 A 및 B를 사용하여 제조된 아민을 사용하여 최종 생성물로 전환하고, 결과를 표 1에 제시한다:
Figure pct00309
전형적 절차 A:
불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 6 (100 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (105 mg, 0.55 mmol), HOBt (75 mg, 0.55 mmol), 화합물 255 (80 mg, 0.44 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.10 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 진공 하에 직접 건조하거나 또는 연화처리하거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
전형적 절차 B:
불활성 분위기 하에 DMF (6 mL) 중 산 105 (130 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 HATU (187 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 화합물 255 (83 mg, 0.49 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.23 mmol)을 0℃에서 를 첨가하고, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 물 (10 mL)로 희석하고, 5% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 진공 하에 직접 건조하거나 또는 연화처리하거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC 정제를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
표 1: 화합물 13, 20, 32, 40, 47, 54, 61, 68, 76, 81, 88, 149, 153, 155, 158, 200, 211, 216, 89, 92, 95, 105, 113, 120, 126, 135, 143, 144, 163, 169, 172, 176, 185, 190, 194 및 다양한 상업용 및 합성된 아민으로부터의 합성
Figure pct00310
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Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Aa: DIPEA (2 당량); Ab: EDCI (2 당량), HOBt (2 당량), DIPEA (5 당량); Ac: DIPEA (5 당량); Ad: 중성 알루미나에서 행해진 칼럼 정제 (용리액: 1: 1: 50, MeOH: NH4OH: CH2Cl2); Ba: HATU (1.5 당량), 아민 (1.1 당량), DIPEA (3 당량)
N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (535)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00383
N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (535)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 화합물 92 (600 mg, 1.65 mmol)의 교반 용액에 화합물 223 (362 mg, 1.98 mmol), EDCI.HCl (597 mg, 3.30 mmol), HOBt (445 mg, 3.30 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.5 mL, 8.25 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (10 mL), 디에틸 에테르 (10 mL), n-헥산 (20 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 535 (700 mg, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (536)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00384
N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (536)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 화합물 95 (1.5 g, 4.73 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (1.36 g, 7.09 mmol), HOBt (960 mg, 7.09 mmol), (2-클로로티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 223 (963 mg, 7.09 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4.1 mL, 23.65 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 536 (1.2 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H);
LC-MS: 99.42%; 448.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.08분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(4-브로모페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (538)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00385
(2-(4-브로모페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (537)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 463 (700 mg, 1.89 mmol)의 교반 용액에 1, 4- 디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3-4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 537 (680 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.64 (br s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 5.6 Hz, 2H);
N-((2-(4-브로모페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (538)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 92 (400 mg, 1.32 mmol)의 교반 용액에 HOBt (268 mg, 1.98 mmol), EDCI.HCl (380 mg, 1.98 mmol), ((2-(4-브로모페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 537 (402 mg, 1.32 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 6.60 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 538 (500 mg, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.12 (br s, 1H), 9.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m, 7H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 97.62%; 555.9 (M+2)+; (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.57분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (539)의 합성: 공통의 중간체
Figure pct00386
N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (539)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 149 (500 mg, 1.96 mmol)의 교반 용액에 화합물 223 (398 mg, 2.15 mmol), EDCI.HCl (561 mg, 2.94 mmol), HOBt (397 mg, 2.94 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.75 mL, 9.80 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉-물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 539 (390 mg, 52%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
공통의 중간체 535, 536, 538 및 539를 아민을 사용하여 치환 반응을 통해 최종 생성물로 전환하거나 또는 상업적으로 입수가능한 커플링 시약 또는 제조된 커플링 시약을 사용하여 커플링하였다.
치환 반응을 위한 상업적으로 입수가능한 아민:
Figure pct00387
치환 반응을 위한 아민의 제조:
(3S, 6S)-아제판-3, 6-디올 (550)의 합성:
Figure pct00388
(3S, 6S)-1-벤질아제판-3, 6-디올 (549)의 합성: 아르곤 분위기 하에 EtOH (40 mL) 중 1, 2-디(옥시란-2-일) 에탄 547 (1.5 g, 13.14 mmol)의 교반 용액에 벤질 아민 548 (1.53 mL, 14.46 mmol)을 실온에서 첨가하고, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 무색 액체로서의 정제된 정제용 HPLC 정제에 의해 화합물 549 (600 mg, 조 물질).
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.50 (m, 4H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.40- 2.37 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.48 -1.27 (m, 2H);
LC-MS: 89.13%; 222.2 (M+ +1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.28분. 2.5 mM (NH4)2CO3: ACN, 1.0 mL/분).
(3S, 6S)-아제판-3,6-디올 (550)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (25 mL) 중 화합물 549 (500 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (50 mg, 50% 습윤)을 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (10 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 550 (250 mg, 84%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.55-4.22 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 2H); 질량 (애질런트 6310 이온 트랩): 132.3 (M++1);
3, 3-디메틸피롤리딘 (554)의 합성:
Figure pct00389
1-벤질-3, 3-디메틸피롤리딘-2, 5-디온 (552)의 합성: 불활성 분위기 하에 크실렌 (50 mL) 중 2, 2-디메틸숙신산 551 (5 g, 34.21 mmol)의 교반 용액에 벤질 아민 548 (4.03 g, 37.63 mmol)를 실온에서 첨가하고; 120℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 -40℃에서 이소프로판올 (100 mL) 중에 침전시켰다. 용매를 가만히 따르고, 수득된 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 552 (3 g, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.35-7.20 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.22 (s, 6H);
LC-MS: 99.27%; 217.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.27분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-벤질-3, 3-디메틸피롤리딘 (553)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (50 mL) 중 화합물 552 (3.0 g, 13.82 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (1.57 g, 41.47 mmol)을 0℃에서 10분 동안 조금씩 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 황산나트륨으로 켄칭하고, 20분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 EtOAc (30 mL)로 용리시켰다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 553 (2.2 g, 85%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.32-7.27 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H);
LC-MS: 92.64%; 190.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.47분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
3, 3-디메틸피롤리딘 (554)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (20 mL) 중 화합물 553 (1.5 g, 7.98 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/ C (500 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (70 psi) 하에 실온에서 교반하고; 75℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20%MeOH/ CH2Cl2 (2 x 80 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 554 (500 mg, 64%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.04 (s, 6H).
화합물을 제조하는데 사용된 상업적으로 입수가능한 교차 커플링 시약:
Figure pct00390
화합물의 제조에서 사용된 교차 커플링 시약의 제조:
2, 6-디플루오로-4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페놀 (586)의 합성:
Figure pct00391
2, 6-디플루오로-4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페놀 (586)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 (25 mL) 중 4-브로모-2, 6-디플루오로페놀 585 (1 g, 4.80 mmol)의 교반 용액에 비스 피나콜레이토 디보론 (1.83 g, 7.21 mmol), 탄산칼륨 (1.98 g, 14.40 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (350 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2 (75 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 586 (620 mg, 50%)을 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5).
(6-(디메틸아미노) 피리딘-3-일) 보론산 히드로클로라이드 (588)의 합성:
Figure pct00392
(6-(디메틸아미노) 피리딘-3-일) 보론산 히드로클로라이드 (588)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (10 mL) 중 5-브로모-N, N-디메틸피리딘-2-아민 587 (250 mg, 1.24 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 0.93 mL, 1.49 mmol)을 -78℃에서 5분 동안 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 여기에 건조 THF (4 mL) 중 트리이소프로필 보레이트 (0.43 mL, 1.86 mmol)를 -78℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 2 N 수성 HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸에테르 (2 x 10 mL)로 세척하여 화합물 588 (250 mg, 조 물질)을 회백색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS: 74.20%; 166.7 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 0.48분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(6-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 피리딘-3-일) 보론산 (591)의 합성:
Figure pct00393
tert-부틸 (5-브로모피리딘-2-일) 카르바메이트 (590)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (20 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 589 (1 g, 5.78 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (2.5 mL, 17.32 mmol), Boc-무수물 (1.51 g, 6.92 mmol) 및 DMAP (70 mg, 0.57 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 590 (900 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
(6-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 피리딘-3-일) 보론산 (591)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (10 mL) 중 화합물 590 (250 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 1.72 mL, 2.74 mmol)을 -78℃에서 10분 동안 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 트리이소프로필 보레이트 (0.31 mL, 1.37 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질의 pH를 1 N HCl을 사용하여 ~5-6으로 조정하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 591 (300 mg, 조 물질)을 백색 반고체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
LC-MS: 30.85%; 239.0 (M++1); (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 2.54분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
2-메톡시-5-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 피리미딘 (594)의 합성:
Figure pct00394
5-브로모-2-메톡시피리미딘 (593)의 합성: 불활성 분위기 하에 나트륨 금속 (230 mg, 1.03 mmol)을 0℃에서 MeOH (25 mL) 중에 용해시키고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 5-브로모-2-클로로피리미딘 592 (1 g, 0.51 mmol)를 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 빙냉수 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 593 (900 mg, 92%)을 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.59 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
2-메톡시-5-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 피리미딘 (594)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 (25 mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리미딘 593 (500 mg, 2.65 mmol)의 교반 용액에 비스 피나콜레이토 디보론 (1.34 g, 5.29 mmol), 아세트산칼륨 (779 mg, 7.95 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (193 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 90-100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20-30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 594 (700 mg, 조 물질)를 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.81 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.21 (s, 12H).
N-(4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 시클로프로판카르복스아미드 (598)의 합성:
Figure pct00395
N-(4-브로모페닐) 시클로프로판카르복스아미드 (597)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 4-브로모아닐린 595 (1 g, 5.81 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필아민 (2.1 mL, 11.62 mmol), 시클로프로판카르보닐 클로라이드 596 (604 mg, 5.81 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 희석하고, CH2Cl2 (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 597 (1.15 g, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 4H);
LC-MS: 99.73%; 239.7 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18, (50 x 3.0 mm, 2.6 μm); RT 2.71분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
N-(4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 시클로프로판카르복스아미드 (598)의 합성: 아르곤 분위기 하에 1, 4-디옥산 (15 mL) 중 N-(4-브로모페닐) 시클로프로판카르복스아미드 597 (500 mg, 2.08 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 비스 피나콜레이토 디보론 (632 mg, 2.50 mmol), 아세트산칼륨 (510 mg, 5.20 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하고, 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 598 (520 mg, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.28 (s, 12H), 0.84-0.77 (m, 4H);
N-(4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 아세트아미드 (600)의 합성:
Figure pct00396
N-(4-브로모페닐) 아세트아미드 (599)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 4-브로모아닐린 595 (1 g, 5.81 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (1.6 mL, 11.62 mmol), 아세트산 무수물 (0.6 mL, 5.81 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 599 (1.1 g, 92%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.04 (br s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 2.04 (s, 3H);
LC-MS: 99.65%; 211.9 (M-1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18, (50 x 3.0 mm, 2.6 μm); RT 2.21분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
N-(4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 아세트아미드 (600)의 합성: 아르곤 분위기 하에 1, 4-디옥산 (15 mL) 중 N-(4-브로모페닐) 아세트아미드 599 (500 mg, 2.33 mmol)의 교반 용액에 비스 피나콜레이토 디보론 (709 mg, 2.80 mmol), 아세트산칼륨 (572 mg, 5.84 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 600 (510 mg, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.28 (s, 12H);
LC-MS: 96.10%; 262 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18, (50 x 3.0 mm, 2.6 μm); RT 2.63분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
1-(4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 피롤리딘-2-온 (602)의 합성:
Figure pct00397
1-(4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 피롤리딘-2-온 (602) 의 합성: 불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 1, 4-디옥산: H2O (10: 1, 22 mL) 중 1-(4-브로모페닐) 피롤리딘-2-온 601 (1 g, 4.16 mmol)의 교반 용액에 비스 피나콜레이토 디보론 (1.27 g, 4.99 mmol), 탄산세슘 (1.62 g, 4.99 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (304 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하고, 100℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 602 (800 mg,66%)을 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
LC-MS: 54.37%; 287.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.50분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
6-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일)-3, 4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (604)의 합성:
Figure pct00398
6-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일)-3, 4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (604)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMSO (25 mL) 중 6-브로모-3, 4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 603 (500 mg, 2.21 mmol)의 교반 용액에 비스 피나콜레이토 디보론 (671 mg, 2.65 mmol), 아세트산칼륨 (650 mg, 6.63 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)2Cl2 (161 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징하고; 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 빙냉수 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20-30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 604 (300 mg, 조 물질)를 반고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.21(s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
5-플루오로-2-리튬 트리 이소프로필 보레이트 염 (606)의 합성:
Figure pct00399
5-플루오로-2-리튬 트리 이소프로필 보레이트 염 (606)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 톨루엔 (10 mL), 건조 THF (2 mL) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 605 (500 mg, 2.84 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (0.8 mL, 3.4 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 2.3 mL, 5.68 mmol) 을 -78℃에서 1.5시간 동안 적가하고, 30분 동안 교반하고, 실온으로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하여 화합물 606 (800 mg 염, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이 조 염을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
5-플루오로-2-리튬 트리 이소프로필 보레이트 염 (608)의 합성:
Figure pct00400
5-시아노-2-리튬 트리이소프로필 보레이트 염 (608)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 톨루엔: 건조 THF (1:4; 25 mL) 중 2-브로모-5-시아노피리딘 607 (1 g, 5.46 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (1.52 mL, 6.55 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 3.4 mL, 5.46 mmol)을 -78℃에서 1.5시간 동안 적가하고, 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하여 화합물 608 (1.6 g 염, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2).
2-(트리부틸스탄닐) 티아졸 (610)의 합성:
Figure pct00401
2-(트리부틸스탄닐) 티아졸 (610)의 합성: 불활성 분위기 하에 디에틸 에테르 (50 mL) 중 2-브로모티아졸 609 (5 g, 30.48 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (12.2 mL, 33.53 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 -70℃에서 15분 동안 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 디에틸 에테르 (15 mL) 중 트리부틸주석 클로라이드 (10 mL, 30.48 mmol)의 용액을 -70℃에서 10분 동안 적가하고, 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 포화 플루오린화칼륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 디에틸에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 610 (11 g)을 갈색 시럽으로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.58-1.50 (m, 6H), 1.34-1.27 (m, 6H), 1.16-1.10 (m, 6H), 0.89-0.83 (m, 9H) (NMR은 지방족 영역 중 불순물로서 과량의 주석 시약을 나타냄)을 나타내었다.
5-(트리부틸스탄닐) 티아졸 (611)의 합성:
Figure pct00402
불활성 분위기 하에 디에틸 에테르 (35 mL) 중 2-브로모티아졸 609 (5 g, 30.48 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (12.2 mL, 33.53 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 -70℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 여기에 디에틸 에테르 (15 mL) 중 트리부틸주석 클로라이드 (10 mL, 30.48 mmol)의 용액을 -70℃에서 10분 동안 적가하고, 4시간 동안 교반하고; 실온으로 가온하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (3 x 50 mL)로 추출하고, 포화 플루오린화칼륨 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 25-30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 611 (3.5 g, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 1.58-1.47 (m, 6H), 1.34-1.24 (m, 6H), 1.13 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
5-메톡시-2-(트리부틸스탄닐) 피리딘 (613)의 합성:
Figure pct00403
5-메톡시-2-(트리부틸스탄닐) 피리딘 (613)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (25 mL) 중 2-브로모-5-메톡시피리딘 612 (2 g, 10.64 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (8.9 mL, 10.64 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 -78℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 여기에 트리부틸주석 클로라이드 (3.5 g, 10.64 mmol)를 -78℃에서 10분 동안 적가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 613 (3 g)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
LC-MS: 75.23%; 400.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.56분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐) 피리딘 (615)의 합성:
Figure pct00404
4-플루오로-2-(트리부틸스탄닐) 피리딘 (615)의 합성: 불활성 분위기 하에 톨루엔 (10 mL) 중 2-브로모-4-플루오로피리딘 614 (300 mg, 1.70 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (1.2 mL, 2.04 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 -78℃에서 첨가하고, 75분 동안 교반하였다. 여기에 트리부틸주석 클로라이드 (0.55 mL, 2.04 mmol)를 -78℃에서 10분 동안 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고; 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 615 (700 mg, 조 물질)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 1.58-1.47 (m, 6H), 1.34-1.24 (m, 6H), 1.13 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
2-(트리메틸스탄닐) 이소니코티노니트릴 (617)의 합성:
Figure pct00405
2-(트리메틸스탄닐) 이소니코티노니트릴 (617)의 합성: 아르곤 분위기 하에 톨루엔 (20 mL) 중 2-브로모이소니코티노니트릴 616 (1.3 g, 7.10 mmol)의 교반 용액에 헥사메틸 이주석 (1.7 mL, 8.52 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하고, Pd(PPh3)4 (410 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (50 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 617 (2 g)을 갈색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3).
제조
화합물 535, 536, 538 및 539를 상기 언급된 바와 같이 합성하고 치환 반응 또는 또는 전형적 절차 D, E, F, G, H, I, J 및 K를 사용하는 교차 커플링 반응을 통해 최종 생성물로 전환되며, 결과는 표 2에 제시한다:
Figure pct00406
전형적 절차 D:
1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 8 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 536 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (124 mg, 1.17 mmol), (3-클로로-4-히드록시페닐) 보론산 556 (80.4 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0.039 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100-110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 진공 하에 직접 건조하거나 또는 연화처리하거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
전형적 절차 E:
1, 4 디옥산: H2O (3: 1, 10 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 536 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (341 mg, 1.04 mmol), (3-플루오로-4-히드록시페닐) 보론산 555 (54 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.034 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 진공 하에 직접 건조하거나 또는 연화처리하거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
전형적 절차 F:
밀봉된 튜브 내에서 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 536 (100 mg, 0.23 mmol) 및 피페리딘 472의 혼합물 (2 mL)을 120℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 진공 하에 직접 건조하거나 또는 연화처리하거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
전형적 절차 G:
밀봉된 튜브 내에서 N-메틸 피롤리디논 (5 mL) 중 혼합물 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 536 (150 mg, 0.34 mmol)에 아제판-3-올 히드로클로라이드 503 (57.7 mg, 0.39 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.73 mmol)의 용액을 첨가하고, 160℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 진공 하에 직접 건조하거나 또는 연화처리하거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
전형적 절차 H:
아르곤 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 1,4-디옥산 (20 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 536 (250 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 5-(트리부틸스탄닐) 티아졸 611 (324 mg, 0.86 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고; 이에 Pd(dppf)Cl2 (42.2 mg, 0.057 mmol)를 실온에서 첨가하고; 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 80 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-12% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
전형적 절차 I:
아르곤 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 DMF (10 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 536 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 4-플루오로-1H-피라졸 541 (40 mg, 0.46 mmol), 탄산세슘 (150 mg, 0.46 mmol)을 실온에서 첨가하고, 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 진공 하에 직접 건조하거나 또는 연화처리하거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피/플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
전형적 절차 J:
아르곤 분위기 하에 1, 4-디옥산 (20 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 536 (200 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 탄산세슘 (450 mg, 1.38 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd2(dba)3 (23 mg, 0.023 mmol), t-BuXphos (14 mg, 0.032 mmol), 3,3-디메틸피롤리딘 554 (137 mg, 1.38 mmol)를 실온에서 첨가하고; 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 진공 하에 직접 건조하거나 또는 연화처리하거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
전형적 절차 K:
아르곤 분위기 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (1 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 536 (150 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 N, N-디메틸피페리딘-4-아민 544 (46 mg, 0.46 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, CH3CN (5 mL), 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
표 2: 화합물 535, 536, 538, 539 공통의 중간체로부터의 합성
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Da: Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 반응 온도 90-100℃; Db: Pd(PPh3)4 (0.1 당량), Na2CO3 (3.0 당량); Dc: Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 보론산 (2 당량), Na2CO3 (5 당량), 반응 시간 4 h; D d : Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 반응 온도 110℃; De: 1, 4-디옥산: H2O (4: 1); Df: Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 반응은 밀봉된 튜브에서 수행하였음; Dg: 반응은 80℃에서 수행하였음; Di: 보로네이트 에스테르 (2 당량); Dj: Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 보론산 (2.5 당량), Na2CO3 (5 당량), 80-90℃; Dl: Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 보론산 (2 당량), Na2CO3 (5 당량), 반응 시간 16 h; DO: 반응은 밀봉된 튜브에서 수행하였음; Dp: DME: H2O (3: 1), Na2CO3 (3 당량), 보론산/에스테르 (1.2 당량), 반응은 밀봉된 튜브에서 수행하였음, 반응 온도 120℃, 16 h; Dq: 반응 시간 24 h; Dr: Cs2CO3 (3 당량), 반응은 밀봉된 튜브에서 120℃에서 수행하였음, 반응 시간 16 h; Ds: Na2CO3 (3.5 당량), 보론산 (3 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량), DME, 밀봉된 튜브, 120℃, 16 h; E b : 보로네이트 에스테르 (2.5 당량), 반응 시간 16 h, 120℃에서, 밀봉된 튜브; E c : Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 100℃, 반응 시간 24 h; E d : Pd(PPh3)4 (0.1 당량), 120℃, 반응 시간 48 h; F a : 아민 (3 당량), 160℃, 16 h;
Ga: 아민 (3 당량), DIPEA (3 당량), 100℃, 20시간; G b : 아민 (1.5 당량), 110℃, 16 h; G C : 아민 (2 당량), 160℃, 20 h; Gd 아민 (2 당량), DIPEA (3 당량), 160℃, 16 h; Ha: 700 mg의 조 주석 시약을 200 mg 배치를 위해 취하였음; Hb: 2 g의 조 주석 시약을 200 mg 배치를 위해 취하였음, Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량), 100℃, 반응 시간 16 h; Hd: 주석 시약 (1 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량), 1,4-디옥산, 110℃, 16 h; Hd: 주석 시약 (5 당량), 120℃;
Ia: 아민 (1.2 당량), Cs2CO3 (3 당량); Ib: Cs2CO3 (2 당량); J a : 아민 (1.5 당량), Xantphos (0.05 당량), Pd2(dba)3 (0.025 당량), Cs2CO3 (3.5 당량) 통상적인 가열, 100-110℃; 16시간; J b : Cs2CO3 (3 당량), t-BuXphos (0.07 당량), Pd2(dba)3 (0.05 당량), 1,4-디옥산, 밀봉된 튜브, 100℃, 16 h ; K a : 아민 (2 당량), Cs2CO3 (5 당량); NMP, 밀봉된 튜브 120℃, 16 h;
1432 및 1433의 합성:
Figure pct00452
1-(티아졸-5-일) 에탄-1-온 옥심 (618)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (20 mL) 중 화합물 267 (800 mg, 6.29 mmol)의 교반 용액에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (875 mg, 12.59 mmol) 및 피리딘 (2 mL)을 0℃에서 5분 동안 적가하고, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 화합물 618 (800 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4, 0.6);
1H NMR (E/Z 이성질체의 DMSO-d6, 400 MHz) (혼합물): δ 11.86 (s, 1H), 11.41 (s, 0.6 H), 9.19 (s, 1H), 9.01 (s, 0.56 H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 0.65 H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 2H).
1-(티아졸-5-일) 에탄-1-아민 (619)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH: 아세트산 (1: 1, 20 mL) 중 화합물 618 (800 mg, 5.63 mmol)의 교반 용액에 아연 분말 (2.2 g, 33.80 mmol)을 실온에서 첨가하고; 50℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 암모니아 (15 mL)를 사용하여 염기성화시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 619 (라세미) (700 mg, 92%)를 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4, 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H).
11-옥소-N-(1-(티아졸-5-일) 에틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 (620 라세미)의 합성: 전형적 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 DBT-산 (150 mg, 0.55 mmol) 및 화합물 619 라세미 (109 mg, 0.66)에 의해 제조하여 화합물 620 (라세미) (100 mg, 48%)를 수득하였다;
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.87 (br s, 1H), 9.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.41 (m, 1H), 1.60 (s, 3H);
LC-MS: 98.31%; 381.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.03분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.68%; (칼럼; 이클립스(Eclipse) XDB C-18 (150 x 4.6 mm, 5.0 μm); RT 7.58분.
n-헥산 (B) CH2Cl2: MeOH (50: 50) 중 ACN: 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분) (IP14012554); 키랄 HPLC: 35.10%, Rt = 9.01분 (키랄팩-IA, 250 x 4.6 mm, 5 μm); 이동상 (A) 0.1% DEA (A: B:: 63: 35); 유량: 1.0 mL/분).
라세미 화합물 620 (100 mg)을 키랄팩-IC 칼럼 (250 x 20 mm x 5 μm) (10 mg 로딩; 이동상 (A) n-헥산 중 0.1% DEA (B) CH2Cl2: MeOH: DMF (65: 35: 05) (A: B:: 75: 25)을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 분리하여 1432 (10 mg) 및 1433 (15 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1432의 분석 데이터:
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H);
LC-MS: 96.06%; 381.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.03분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 95.02%; (칼럼; 조르박스(Zorbax) SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.79분.
ACN: 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분) (IP15010530); 키랄 HPLC: 96.24%, Rt = 14.33분 (키랄팩-IA, 250 x 4.6 mm, 5 μm); 이동상 (A) n-헥산 중 0.1% DEA (B) CH2Cl2: MeOH:DMF (65: 35: 05) (A: B:: 75: 25); 유량: 1.0 mL/분).
1433의 분석 데이터:
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.47(m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H);
LC-MS: 96.65%; 381.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.68분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 98.53%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.76분. ACN: 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분) (IP15010229).
키랄 HPLC: 99.87%, Rt = 16.90분 (키랄팩-IA, 250 x 4.6 mm, 5 μm); 이동상 (A) n-헥산 중 0.1% DEA (B) CH2Cl2: MeOH: DMF (65: 35: 05) (A: B:: 75: 25); 유량: 1.0 mL/분).
1602의 합성:
Figure pct00453
메틸 (5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 글리시네이트 (622)의 합성: DMF (10 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (500 mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 621 (506 mg, 4.03 mmol), 아이오딘화칼륨 (334 mg, 2.01 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 탄산세슘 (1.97 g, 6.04 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징한 다음, 이어서 Pd2(dba)3 (92.3 mg, 0.10 mmol) 및 tBu-Me4Xphos (96.9 mg, 0.20 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃으로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 추가의 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 화합물 622 (210 mg, 9%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.04 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
메틸 (5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 글리시네이트 히드로클로라이드 (623)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 622 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 1, 4- 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 623 (190 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.69 (br s, 1H), 8.23 (br s, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 4.05 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H).
메틸 (5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 글리시네이트 (624)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 6 (100 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 화합물 623 (90 mg, 0.37 mmol), EDCI.HCl (137 mg, 0.75 mmol), HOBt (102 mg, 0.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 1.89 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하였다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4-10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 624 (95 mg, 57%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.59-7.42 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H).
(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 글리신 (1 602)의 합성: THF: H2O (1: 1, 10 mL) 중 화합물 624 (90 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (46 mg, 0.99 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, CH3CN (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 1602 (60 mg, 69%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.60-7.43 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 4.3 Hz, 2H);
LC-MS: 93.40%; 440.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.77분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 94.16%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.80분. 0.05% TFA (수성): ACN; 1.0 mL/분).
1603의 합성:
Figure pct00454
메틸 2-((5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 티오) 아세테이트 (626)의 합성: 1, 4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (1 g, 4.03 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 메틸 티오글리콜레이트 625 (1.3 mL, 12.09 mmol), 아이오딘화칼륨 (1.34 g, 8.06 mmol) 및 탄산세슘 (2.62 g, 8.06 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd2(dba)3 (184 mg, 0.20 mmol), Xantphos (163 mg, 0.28 mmol)를 실온에서 첨가하고; 120℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 20-30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 화합물 626 (620 mg, 48%)을 연황색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.49 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
메틸 2-((5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 티오) 아세테이트 히드로클로라이드 (627)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 626 (500 mg, 1.57 mmol)의 교반 용액에 1, 4- 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 627 (400 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.47 (br s, 3H), 7.75 (s, 1H), 4.24 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
메틸 2-((5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 티오) 아세테이트 (628)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 6 (150 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 화합물 627 (139 mg, 0.64 mmol), EDCI.HCl (224 mg, 1.17 mmol), HOBt (158 mg, 1.17 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.76 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 628 (180 mg, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 10.75 (br s, 1H), 9.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.59-7.40 (m, 5H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
2-((5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 티오) 아세트산 (1603)의 합성: THF: H2O (5: 1, 6 mL) 중 화합물 628 (100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (15 mg, 0.31 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1603 (42 mg, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.61-7.42 (m, 5H), 4.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H);
LC-MS: 95.88%; 457.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.11분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 92.76%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.99분. ACN + 0.5% TFA (수성) + 0.5% TFA (수성)+ 5% ACN; 1.0 mL/분).
1735의 합성:
Figure pct00455
디-tert-부틸 ([2, 2'-비티아졸]-5, 5'-디일비스 (메틸렌)) 디카르바메이트 (631)의 합성: 불활성 분위기 하에 톨루엔: EtOH: H2O (2: 2:1, 25 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (2 g, 8.06 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (1.70 g, 16.12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하고; Pd(dppf)Cl2 (589 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 회백색 고체로서의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 25% EtOAc/ 헥산을 사용하여 화합물 631 (650 mg).
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.74 (s, 2H), 7.60 (br s, 2H), 4.34 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.40 (s, 18H);
LC-MS: 80.62%; 427.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.56분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
[2, 2'-비티아졸]-5, 5'-디일디메탄아민 디히드로클로라이드 (632)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 631 (650 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 632 (380 mg, 84%; HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
LC-MS: 99.31%; 227.2 (M++1); (칼럼; 아틀란티스 T3 (150 x 4.6 mm, 3 μm); RT 5.96분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분).
2, 5-디옥소피롤리딘-1-일 11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실레이트 (630)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (20 mL) 중 6 (1 g, 3.69 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.98 mL, 11.07 mmol), CDI (910 mg, 4.42 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 629 (509 mg, 4.42 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 10% 디에틸에테르/ 펜탄 (10 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 630 (1 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 2.88 (s, 4H);
LC-MS: 96.35%; 368.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.25분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((5'-(아미노메틸)-[2, 2'-비티아졸]-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 (633)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 화합물 630 (365 mg, 1.22 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.43 mL, 2.43 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하고; 화합물 632 (300 mg, 0.81 mmol)를 첨가하고, 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, CH2Cl2 (20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 633 (250 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
LC-MS: 40.20%; 480.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.80분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((5'-(아미노메틸)-[2, 2'-비티아졸]-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1735)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 633 (250 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (0.4 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (10 mL), MeOH (5 mL)로 연화처리하고, 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하고, 1735 (28 mg, 4%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (2회 용리됨) (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.79 (s, 1H), 9.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (br s, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 4.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H);
LC-MS: 99.23%; 480.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.77분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.62%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.52분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.5% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1599-A 및 1599의 합성:
Figure pct00456
메틸 4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 벤조에이트 (635)의 합성: 아르곤 분위기 하에 2-메틸테트라히드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 224 (500 mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에 (4-(메톡시카르보닐) 페닐) 보론산 634 (435 mg, 2.41 mmol), 탄산나트륨 (427 mg, 4.02 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (73.7 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 이동상 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 635 (280 mg, 40%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.05-8.02 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
메틸 4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 벤조에이트 히드로클로라이드 (636)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 635 (280 mg, 0.80 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 636 (200 mg, 88%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.57 (br s, 3H), 8.10-8.09 (m, 4H), 8.06 (s, 1H), 4.38 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
메틸 4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤조에이트 (1599-A)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (8 mL) 중 화합물 636 (200 mg, 0.74 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (211 mg, 1.10 mmol), HOBt (149 mg, 1.10 mmol), 화합물 248 (250 mg, 0.88 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.70 mL, 3.69 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL), n-펜탄 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1599-A (140 mg, 38%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.78 (s, 1H), 9.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57-7.41 (m, 3H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H);
LC-MS: 94.78%; 502.3 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 3.95분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
HPLC (순도): 91.89%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.46분. ACN: 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤조산 (1599)의 합성: THF: H2O (4: 1, 5 mL) 중 1 599-A (100 mg, 0.419 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (21 mg, 0.49 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 희석하고, pH를 2 N HCl을 사용하여 ~4로 조정하였다. 침전된 고체를 여과된 물 (50 mL) 20% EtOAc/ 헥산 (5 mL), 디에틸 에테르 (5 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1599 (70 mg, 72%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.10 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 3H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
LC-MS: 92.86%; 488.3 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 2.93분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 0.8 mL/분).
HPLC (순도): 95.00%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.21분. ACN + 5% 5 mM 수성 NH4OAc: 5 mM 수성 NH4OAc + 5% ACN; 0.8 mL/분), 희석제: ACN: 물).
1607의 합성:
Figure pct00457
에틸 2-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 아세테이트 (638)의 합성: 불활성 분위기 하에 아세톤 (15 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (250 mg, 0.81 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 637 (204 mg,1.22 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (338 mg, 2.45 mmol)를 실온에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 638 (250 mg, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 2-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 아세테이트 히드로클로라이드 (639)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 638 (250 mg, 0.63 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 639 (190 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.30 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 2-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 아세테이트 (640)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 6 (75 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 화합물 639 (100 mg, 0.30 mmol), EDCI.HCl (80 mg, 0.41 mmol), HOBt (56 mg, 0.41 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.47 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 640 (80 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 9.25 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
2-(4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 아세트산 (1607)의 합성: THF: H2O (4: 1, 10 mL) 중 화합물 640 (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (32 mg, 0.77 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, pH를 2 N HCl을 사용하여 ~6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1607 (70 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.06 (br s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72-7.65 (m, 4H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
LC-MS: 96.16%; 517.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.17분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.19%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.98분; 0.05% TFA (수성): 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1909의 합성
Figure pct00458
11-옥소-N-((2-(3-옥소아제판-1-일) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1909)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMSO (10 mL) 중 1908 (100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 아이오독시벤조산 (218 mg, 0.97 mmol)을 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1909 (60 mg, 60%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 4H);
LC-MS: 91.22%; 511.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.93분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 91.03%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.10분. 5 mM NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1822의 합성
Figure pct00459
N-((2-(3-메톡시벤질) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1822)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (15 mL) 중 교반 용액 N-((2-(3-메톡시벤질) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1822-A) (150 mg, 0.28 mmol)에 BBr3 (0.082 mL, 0.86 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 침전된 고체를 여과하고, 10% NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 8% 이소프로판올/ CH2Cl2을 사용하여 제2 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 1822 (50 mg, 34%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.47 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (br t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.69 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H);
LC-MS: 93.47%; 506.1 (M+1)+ 칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.01분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 93.81%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.53분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1823의 합성
Figure pct00460
N-((2-(4-히드록시벤질) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1823)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (6 mL) 중 N-((2-(4-메톡시벤질) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1823-A) (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.029 mL, 0.30 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 침전된 고체를 여과하고, 10% NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 이를 30% 이소프로판올/ EtOAc (30 mL)로 연화처리하여 1823 (68 mg, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.47 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (br t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.69 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H);
LC-MS: 93.47%; 506.1 (M+1)+ 칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.01분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 93.81%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.53분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1653의 합성
Figure pct00461
N-((2-(4-카르밤이미도일페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (1653)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (5 mL) 중 N-((2-(4-시아노페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 1654-A (175 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 LiHMDS (THF 중 1 M 용액, 3.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 1653 (30 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.37 (s, 2H), 9.00 (br s, 2H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 5H), 7.84 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 94.34%; 518.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.75분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 90.29%; (칼럼; 조르박스 SB-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.56분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1677-B의 합성
Figure pct00462
N-((2-(3-카르바모일페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1677-B)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (8 mL) 중 N-((2-(3-시아노페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 1677-A (226 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 LiHMDS (THF 중 1 M 용액, 4.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1677-B (30 mg, 13%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.40 (br s, 1H), 9.50 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.04 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.00-7.78 (m, 8H), 7.56 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 4.71 (br d, J = 5.3 Hz, 2H);
LC-MS: 98.51%; 518.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.97분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.86%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.12분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1901-B의 합성
Figure pct00463
N-((2-(4-시아노페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-7-히드록시-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1901-B)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 N-((2-(4-시아노페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-7-메톡시-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1901-A) (150 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.13 mL, 1.41 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOAc (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 1901-B (120 mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.82 (br s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97-7.85 (m, 6H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H);
LC-MS: 97.63%; 517.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.32분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.29%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.48분. ACN + 5% 0.05% TFA 0.05% TFA + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물)
1970의 합성
Figure pct00464
N-((2-(4-카르바모일-2-플루오로페닐) 티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1970)의 합성: DMSO (5 mL) 중 1814 (100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 30% H2O2 (2 mL, 20 vol) 및 탄산칼륨 (267 mg, 1.93 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 x 20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 1970 (80 mg, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 9.51 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.06 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 3H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.61 (br s, 1H), 4.74 (br d, J = 5.1 Hz, 2H);
LC-MS: 98.08%; 537.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.98분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.22%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.37분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 0.05% TFA + 5%; 1.0 mL/분; 희석제: DMSO: ACN: 물).
1952의 합성
Figure pct00465
N-((2-(4-(1H-피라졸-1-일) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1952)의 합성: 불활성 분위기 하에 N-메틸-2-피롤리돈 (4 mL) 중 N-((2-(4-브로모페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 538 (100 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 1H-피라졸 441 (24 mg, 0.35 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (115 mg, 0.54 mmol), 아이오딘화구리 (I) (17 mg, 0.09 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고; 150℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3-5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디에틸에테르 (5 mL)로 연화처리하여 1952 (30 mg, 31%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10-7.94 (m, 7H), 7.93-7.76 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H);
LC-MS: 95.99%; 542.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.31분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 92.85%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 10.00분. 5 mM NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1806의 합성
Figure pct00466
N-((2-(4-히드록시-3, 5-디메틸페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1806)의 합성: CH2Cl2 (10 mL) 중 N-((2-(4-메톡시-3, 5-디메틸페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (1806-A) (60 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.03 mL, 0.33 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 MeOH (2 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 1806 (30 mg, 52%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.79 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H);
LC-MS: 97.68%; 520.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.24분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.67%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.43분. 5% 0.05% TFA +5% ACN: ACN+5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1804의 합성:
Figure pct00467
N-((2-(4-히드록시-3-메틸페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1804)의 합성: CH2Cl2 (10 mL) 중 N-((2-(4-메톡시-3-메틸페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1804-A) (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.07 mL, 0.77 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 염기성화시키고, 침전된 고체를 여과된 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1804 (40 mg, 52%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.92-7.79 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H);
LC-MS: 99.14%; 506.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.15분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.24%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.13분. 5% 0.05% TFA +5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1879의 합성
Figure pct00468
N-((2-(5-히드록시피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1879)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 1879-A (50 mg, 0.098 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (1 mL)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 120시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물의 pH를 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 사용하여 ~7.0으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3-5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1879 (20 mg, 42%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H);
LC-MS: 95.08%; 457.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.19분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.99%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.56분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1671의 합성
Figure pct00469
N-((2-(2-히드록시피리미딘-5-일) 티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1671)의 합성: CH2Cl2 (10 mL) 중 N-((2-(2-메톡시피리미딘-5-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1671-A) (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.14 mL, 0.78 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (2 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. pH를 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 ~7로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1671 (45 mg, 58%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.43 (br s, 1H), 11.55 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.77-8.58 (m, 1H), 8.11-7.72 (m, 9H), 4.68-4.63 (m, 2H);
LC-MS: 96.68%; 494.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.78분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 93.58%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.70분. ACN + 5% 0.05% TFA: 0.05% TFA + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1878의 합성
Figure pct00470
N-((2-(4-카르바모일페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-9-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1878)의 합성: DMSO (2 mL) 중 1877 (100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (134 mg, 0.97 mmol) 및 30% H2O2 (0.22 mL, 1.95 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1878 (75 mg, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (br s, 1H), 9.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.98-7.87 (m, 4H), 7.94 - 7.75 (m, 6H), 7.46 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H);
LC-MS: 98.06%; 533.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.87분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.87%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.99분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO:ACN: 물).
11106의 합성
Figure pct00471
(3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)프로필)-L-프롤린 (5) (11106)의 합성: THF: MeOH: H2O (2:1:1, 8 mL) 중 11106-A (90 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (17 mg, 0.40 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 pH ~5-6으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 물 (20 mL), 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 11106 (50 mg, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H);
LC-MS: 95.82%; 647.1 (M+1)+; (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.84분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 95.18%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.28분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O).
11032-A의 합성
Figure pct00472
tert-부틸 (3-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 술포닐) 프로필) 카르바메이트 (11032-A)의 합성: 1, 2 디클로로 에탄: CH3CN: H2O (1: 1: 2, 4 mL) 중 11007-A (110 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 소듐 메타퍼아이오데이트 (106 mg, 0.49 mmol), 루테늄 클로라이드 (1.7 mg, 0.05 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11032-A (15 mg, 13%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.52 (s, 1H), 9.52 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01-7.94 (m, 4H), 7.93-7.81 (m, 5H), 7.65 (br s, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.96 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.33 (s, 9H);
LC-MS: 97.78%; 695.1 (M-1)+, (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.91분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
HPLC (순도): 94.67%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.28분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.5% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1583의 합성
Figure pct00473
메틸 (5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 글리시네이트 (641)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 623 (150 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (179 mg, 0.99 mmol), HOBt (133 mg, 0.99 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.45 mL, 5.00 mmol) 및 메틸 (5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 글리시네이트 히드로클로라이드 92 (109 mg, 0.55 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르: CH3CN (4: 1, 10 mL)로 연화처리하고, 수득된 고체를 진공 하에 건조시켜 641 (85 mg, 35%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 2H), 7.93-7.81 (m, 4H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H).
(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 글리신 (1583)의 합성: THF: H2O (3: 1, 8 mL) 중 화합물 641 (70 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (13.8 mg, 0.28 mmol)을 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1583 (37 mg, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.50 (br s, 1H), 11.49 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H);
LC-MS: 95.64%; 472.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.75분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.00%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 4.87분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분).
1580의 합성
Figure pct00474
2-((5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 옥시) 아세트산 (1580)의 합성 : 아르곤 분위기 하에 THF (15 mL) 중 수소화나트륨 (60%, 27.7 mg, 1.15 mmol)의 교반 현탁액에 에틸 2-히드록시아세테이트 642 (48 mg, 0.46 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 화합물 535 (100 mg, 0.23 mmol) 0℃에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 추출하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 희석하였다. 수성 층의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~4로 조정하고, 5% MeOH/ CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 1580 (10 mg, 9%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 + 0.1 mL CH3COOH (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.32 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.82 (m, 4H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.45 (d, J = 4.7 Hz, 2H);
LC-MS: 95.67%; 473.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.96분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 94.09%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.17분. ACN: 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분).
1586의 합성
Figure pct00475
N-((2-(2-(디메틸아미노) 에톡시) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1586)의 합성: 아르곤 분위기 하에 건조 THF (10 mL) 중 2-(디메틸아미노) 에탄-1-올 643 (62 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 25 mg, 0.69 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 535 (150 mg, 0.34 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1586 (40 mg, 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.28 (s, 6H);
LC-MS: 95.67%; 487.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.58분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.75%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.23분. ACN: 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분).
1680의 합성
Figure pct00476
N-((2-(3-(디메틸아미노) 프로폭시) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1680)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (20 mL) 중 3-(디메틸아미노) 프로판-1-올 644 (57 mg, 0.55 mmol)의 교반 현탁액에 수소화나트륨 (60%, 55 mg, 1.38 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 여기에 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 535 (200 mg, 0.46 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 50-60℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 시트르산 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 10% n-부탄올/ EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 염기성 알루미나 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 20% CH2Cl2/ n-펜탄 (10 mL)에 의해 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 1680 (80 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 9.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.87-1.79 (m, 2H);
LC-MS: 95.84%; 501.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.70분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 94.58%; (칼럼; 조르박스 SBC C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.73분. ACN: 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1660의 합성
Figure pct00477
N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-N-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (645)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 92 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (190 mg, 0.99 mmol), HOBt (133 mg, 0.99 mmol), 화합물 368 (117 mg, 0.72 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 1.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 645 (100 mg, 33%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.44 (br s, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.85 (s, 3H);
LC-MS: 96.84%; 448.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.19분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(2-(디메틸아미노) 에톡시) 티아졸-5-일) 메틸)-N-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1660)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (20 mL) 중 2-(디메틸아미노) 에탄-1-올 643 (176 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 47 mg, 1.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 여기에 화합물 645 (300 mg, 0.99 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (1 mL)로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 기준 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1660 (20 mg, 4%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) (회전이성질체): δ 11.43 (br s, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.19, 7.01 (s, 1H), 4.63 (s, 1.5 H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 2.5 H), 2.91, 2.81 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.19 (s, 6H);
LC-MS: 95.12%; 501.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.71분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.19%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.09분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1589의 합성
Figure pct00478
메틸 2-((5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 티오) 아세테이트 (647)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 92 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (179 mg, 0.99 mmol), HOBt (133 mg, 0.99 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 1.76 mmol) 및 메틸 2-((5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 티오) 아세테이트 히드로클로라이드 646 (183 mg, 0.73 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 647 (160 mg, 48%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.64 (s, 3H).
2-((5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 티오) 아세트산 (1589)의 합성: THF: H2O (1: 1, 10 mL) 중 화합물 647 (100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (10 mg, 0.28 mmol)을 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1589 (60 mg, 51%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.89 (br s, 1H), 11.50 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H);
LC-MS: 98.73%; 490.0 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 2.10분. 2.5mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH; .0.8 mL/분);
HPLC (순도): 99.17%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.59분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분).
1585의 합성
Figure pct00479
메틸 4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤조에이트 (648)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 92 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (189.1 mg, 0.99 mmol), HOBt (133.6 mg, 0.99 mmol)를 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 여기에 메틸 4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 벤조에이트 히드로클로라이드 636 (196.4 mg, 0.79 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.59 mL, 3.29 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 648 (130 mg, 37%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 5H), 7.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92-7.80 (m, 5H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤조산 (1585)의 합성: THF: H2O (5: 1, 6 mL) 중 화합물 648 (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (19 mg, 0.45 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 물 (20 mL) 중에 용해시키고, pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (20 mL), n-펜탄 (50 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1585 (60 mg, 77%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.18 (br s, 1H), 11.52 (s, 1H), 9.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09-7.95 (m, 7H), 7.93-7.80 (m, 5H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H);
LC-MS: 92.54%; 519.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.22분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 93.48%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.41분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분).
1645-B의 합성
Figure pct00480
(2-(4-니트로페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (649)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-니트로페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 309 (150 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 649 (110 mg, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.52 (br s, 3H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 4.41 (br s, 2H).
N-((2-(4-니트로페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (650)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 92 (100 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (95 mg, 0.49 mmol), HOBt (67 mg, 0.49 mmol), 화합물 649 (108 mg, 0.39 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 0.99 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 650 (80 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.92-7.79 (m, 4H), 4.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
LC-MS: 93.76%; 520.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.46분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(4-아미노페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1645-B)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 화합물 650 (75 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (30 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르: n-펜탄 (1:1, 20 mL)로 연화처리한 다음, 이어서 2-3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1645-B (22 mg, 32%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.48 (br s, 1H), 9.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 2H), 7.94-7.78 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
LC-MS: 97.21%; 491.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.97분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.45%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.06분. ACN + 5 mM NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1764의 합성
Figure pct00481
N-((2-(4-시아노페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (651)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 92 (300 mg, 0.99 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (283 mg, 1.48 mmol), HOBt (200 mg, 1.48 mmol), 화합물 227 (274 mg, 1.08 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 2.95 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 651 (250 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.08-7.79 (m, 11H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 99.46%; 501.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.30분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(4-카르바모일페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11 디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1764)의 합성: EtOH (5 mL) 중 화합물 651 (100 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 30% H2O2 (5 mL)를 첨가하고, 30% 수성 암모니아 (5 mL)를 0℃에서 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1764 (55 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 7% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.48 (br s, 1H), 9.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 6H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 4H), 7.44 (br s, 1H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 98.11%; 519.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.98분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 98.61%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.87분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1666 및 1669의 합성
Figure pct00482
N-((2-(6-메톡시피리딘-3-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1666)의 합성: 1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 10 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 535 (300 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 (6-메톡시피리딘-3-일) 보론산 582 (127 mg, 0.84 mmol), 탄산나트륨 (220 mg, 2.07 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.069 mmol)를 실온에서 첨가하고; 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 5% MeOH/ CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-8% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1666 (140 mg, 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93-7.78 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H);
LC-MS: 96.23%; 507.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.23분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분) HPLC (순도): 94.46%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.40분. ACN + 5% 0.5% TFA (수성): 0.5% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
N-((2-(6-히드록시피리딘-3-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1669)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 1666 (100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 염화리튬 (43 mg, 0.99 mmol), p-톨루엔 술폰산 (4 mg, 0.019 mmol)를 실온에서 첨가하고; 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 침전된을 여과하고, CH2Cl2 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1669 (60 mg, 62%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.96 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H), 9.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94-7.83 (m, 5H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
LC-MS: 97.01%; 492.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.83분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 93.66%; (칼럼; 조르박스 SBC C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.81분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제:DMSO: ACN: 물).
1880 및 1880-A의 합성
Figure pct00483
4-메톡시-2-(트리부틸스탄닐) 피리딘 (653)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 톨루엔 (40 mL) 중 2-브로모-4-메톡시피리딘 652 (1 g, 5.39 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (3.98 mL, 6.38 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 트리부틸주석 클로라이드 (7.85 mL, 28.98 mmol)를 -78℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 653 (1.5 g, 71%)을 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
N-((2-(4-메톡시피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1880-A)의 합성: 아르곤 분위기 하에 1, 4-디옥산 (30 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 535 (500 mg, 1.15 mmol)의 교반 용액에 화합물 653 (1.37 g, 3.46 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1880-A (125 mg, 21%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H);
LC-MS: 97.10%; 507.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.05분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.24%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.21분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
N-((2-(4-히드록시피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1880)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 1880-A (120 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 염화리튬 (206 mg, 4.74 mmol), p-톨루엔술폰산 (20 mg, 0.11 mmol)을 실온에서 첨가하고; 120-130℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 1880 (15 mg, 13%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 10.96 (br s, 1H), 9.48-9.43 (m, 1H), 8.26 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.06 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.93-7.78 (m, 5H), 7.46 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.68 (br d, J = 4.1 Hz, 2H);
LC-MS: 99.60%; 492.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.76분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분); ); HPLC (순도): 99.70%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.94분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1889의 합성:
Figure pct00484
2-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (654)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 1880 (200 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (1.67 mL, 1.21 mmol), 트리플산 무수물 (0.1 mL, 0.60 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (30 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 654 (210 mg 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.7);
LC-MS: 41%; 624.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.56분, 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
N-((2-(4-(디메틸아미노) 피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (1889)의 합성: 밀봉된 튜브 내에서 THF (5 mL) 중 화합물 654 (210 mg 조 물질, 0.33 mmol)의 교반 용액에 THF 중 2 M 디메틸아민 (0.36 mL, 0.67 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제하여 3-4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하여 1889 (10 mg, 6%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.10 (dd, J = 16.7, 7.6 Hz, 2H), 7.98 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 3H), 7.93 - 7.81 (m, 4H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.74 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.17 (br s, 6H);
LC-MS: 95.94%; 520.0 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.47분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
HPLC (순도): 99.48%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.73분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1886의 합성
Figure pct00485
tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일) 카르바메이트 (656)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 6-브로모피리딘-3-아민 655 (5 g, 28.90 mmol)의 교반 용액에 Boc-무수물 (7.6 g, 34.86 mmol) 및 트리에틸아민 (6.17 mL, 43.35 mmol)을 0 내지 10℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2 (3 x 80 mL)로 용리시켰다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-7% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 656 (5 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.72 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H);
LC-MS: 91.60%; 272.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.48분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 (6-(트리부틸스탄닐) 피리딘-3-일) 카르바메이트 (657)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (50 mL) 중 화합물 656 (5 g, 18.31 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (23 mL, 36.63 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 -78℃에서 40분 동안 적가하고, -10℃로 가온하고, 40분 동안 교반하였다. 여기에 THF (10 mL) 중 트리부틸클로로스탄난 (8.92 g, 27.47 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 플루오린화칼륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-7% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 657 (3 g, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.64-1.54 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.22 (m, 6H), 1.14-1.08 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 9H); 지방족 영역은 주석 시약을 불순물로서 제시함;
LC-MS: 68.59%; 485.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.78분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 (6-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 피리딘-3-일) 카르바메이트 (658)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 (10 mL) 중 화합물 535 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 화합물 657 (670 mg, 1.38 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.046 mmol)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 화합물을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 침전시켜 화합물 658 (50 mg, 18%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07-7.76 (m, 10H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H);
LC-MS: 96.84%; 592.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.43분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(5-아미노피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1886)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 658 (50 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 화합물을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, n-헥산 (10 mL)를 사용하여 침전시켜 반-정제 물질 35 mg을 수득하였다. 이를 N-메틸 피롤리디논: H2O (1: 20, 21 mL) 중에 침전시켜 추가로 정제하고, 16시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1886 (25 mg, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 94.26%; 492.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.26분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 93.39%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.69분. 5mM NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1888의 합성:
Figure pct00486
tert-부틸 (2-브로모피리딘-4-일) 카르바메이트 (660)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2-디클로로 에탄 (80 mL) 중 2-브로모피리딘-4-아민 659 (5 g, 28.90 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (9.53 mL, 86.70 mmol) Boc-무수물 (7.56 g, 34.67 mmol) 0℃에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응물을 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 660 (3.5 g, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7);
LC-MS: 99.62%; 274.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.40분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 (2-(트리이소프로폭시-l4-보라닐) 피리딘-4-일) 카르바메이트, 리튬 염 (661)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 톨루엔: THF (4: 1; 100 mL) 중 tert-부틸 (2-브로모피리딘-4-일) 카르바메이트 660 (5 g, 18.31 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (1.52 mL, 6.55 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (헥산, 24.92 mL 중 2.5 M 용액, 5.46 mmol)을 -78℃에서 1.5시간 동안 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 여기에 트리이소프로필 보레이트 (4.13 g, 21.97 mmol)를 첨가하고, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 661 (7.2 g 조 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
tert-부틸 (2-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 피리딘-4-일) 카르바메이트 (662)의 합성: 1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 80 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 535 (2 g, 4.61 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (1.46 g, 13.85 mmol), 화합물 661 (7.37 g 조 물질)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 20분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (337 mg, 0.46 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 662 (380 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: 67.12%; 542 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.20분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
N-((2-(4-아미노피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드, TFA 염 (1888)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 662 (380 mg 조 물질)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 연화처리하고, 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하여 1888 (45 mg, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.68 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 9.65-9.56 (m, 1H), 8.10 -8.02 (m, 3H), 7.98 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.91 (td, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75 (br d, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 99.93%; 492.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.62분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.71%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.27분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
11019 및 11019-A의 합성
Figure pct00487
tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (665)의 합성: 불활성 분위기 하에 밀봉된 튜브 내에서 N-메틸 피롤리디논 (2 mL) 중 교반 용액 2, 5-디브로모피리딘 663 (500 mg, 2.11 mmol)에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 664 (786 mg, 4.2 mmol)를 첨가하고, 140℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 665 (400 mg, 56%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.42-3.37 (m, 4H), 1.42 (s, 9H);
LC-MS: 99.81%; 341.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 3.62분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
tert-부틸 4-(5-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (666)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 (25 mL) 중 화합물 665 (400 mg, 1.16 mmol)의 교반 용액에 비스피나콜레이토 디보론 (594 mg, 2.33 mmol), 아세트산칼륨 343 mg, 3.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고; Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징하고, 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 666 (420 mg, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
LC-MS: 98.83%; 307.9 (M++1) (보론산); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.60분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 4-(5-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 피리딘-2-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (11019-A)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산: H2O (4: 1, 12 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 535 (300 mg, 0.73 mmol)의 교반 용액에, 밀봉된 튜브 내에서 화합물 666 (410 mg, 1.46 mmol), 탄산세슘 (714 mg, 2.19 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 (54 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-50% EtOAc/ 헥산 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH2Cl2: 헥산 (10 mL)를 사용하여 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 11019-A (150 mg, 33%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H);
LC-MS: 96.01%; 661.1 (M++1) (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.34분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 95.67%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.38분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
11-옥소-N-((2-(6-(피페라진-1-일) 피리딘-3-일) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (11019)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 11019-A (50 mg, 0.075 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 CH2Cl2: n-헥산 (1: 1, 10 mL)로 세척하고, 12시간 동안 동결건조시켜 화합물 11019 (40 mg; HCl 염)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.09 (br s, 2H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 4H);
LC-MS: 95.23%; 561.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.74분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 96.14%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.46분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
11016 및 11016-A의 합성
Figure pct00488
tert-부틸 4-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤조일) 피페라진-1-카르복실레이트 (11016-A)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 1585 (300 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (166 mg, 0.86 mmol), HOBt (117 mg, 0.86 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 664 (119 mg, 0.63 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3-4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11016-A (150 mg, 37%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 4H), 7.91-7.80 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66-3.30 (m, 8H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 97.25%; 686.1 (M-1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.88분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분);
HPLC (순도): 97.43%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 10.12분. 5 mM NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
11-옥소-N-((2-(4-(피페라진-1-카르보닐) 페닐)티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (11016)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 11016-A (100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 11016 (80 mg; 66% HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.94 (br s, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 4H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85-3.49 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 4H);
LC-MS: 98.26%; 588.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.73분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 98.88%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.61분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1585의 합성
Figure pct00489
4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤조산 (1585)의 합성: THF: H2O (5: 1, 6 mL) 중 화합물 648 (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (19 mg, 0.45 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 물 (20 mL) 중에 용해시키고, pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (20 mL), n-펜탄 (50 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1585 (60 mg, 77%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.18 (br s, 1H), 11.52 (s, 1H), 9.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09-7.95 (m, 7H), 7.93-7.80 (m, 5H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H);
LC-MS: 92.54%; 519.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.22분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 93.48%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.41분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분).
제조
1585를 상기에 언급된 바와 같이 합성하고, 전형적 절차 C를 사용하여 상업적으로 입수가능한 아민을 사용함으로써 최종 생성물로 전환하고, 결과를 표 3에 제시한다:
Figure pct00490
전형적 절차 C:
불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 1585 (200 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (110 mg, 0.57 mmol), HOBt (77 mg, 0.57 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.15 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하고; 동일한 온도에서 화합물 240 (THF 중 2 M 용액, 0.1 mL, 1.15 mmol)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 진공 하에 직접 건조하거나 또는 연화처리하거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
제조에 사용된 상업적 아민:
Figure pct00491
표 3: 다양한 아민을 사용하여 1585로부터의 합성
Figure pct00492
Figure pct00493
Ca: 반응 시간 18 h
11017 및 11017-A의 합성
Figure pct00494
tert-부틸 (2-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤즈아미도) 에틸)카르바메이트 (11017-A)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 1585 (300 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (166 mg, 0.86 mmol), HOBt (117 mg, 0.86 mmol), tert-부틸 (2-아미노에틸) 카르바메이트 669 (102 mg, 0.63 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3-4% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 5% MeOH/ CH2Cl2 (2 mL) 및 n-펜탄 (5 mL)으로 연화처리하고, N-메틸 피롤리디논: H2O (10 mL)를 사용하여 결정화하여 11017-A (150 mg, 39%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.50 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (br t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.80 (m, 11H), 6.90 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H);
LC-MS: 99.83%; 660.1 (M-1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.67분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분);
HPLC (순도): 99.17%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.58분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN).
N-((2-(4-((2-아미노에틸) 카르바모일) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (11017)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 11017-A (100 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 11017 (80 mg; 88% HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 6H), 7.93-7.81 (m, 8H), 4.71 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H);
LC-MS: 98.39%; 562.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.74분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.17%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.58분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: DMSO: MeOH).
11018 및 11018-A의 합성
Figure pct00495
11-옥소-N-((2-(4-(피페라진-1-일) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (11018)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 11018-A (100 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1 1018 (75 mg, 88%; HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.18 (br s, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.81 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H);
LC-MS: 98.17%; 560.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.77분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 97.26%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.21분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 0.05% TFA + 5%; 1.0 mL/분; 희석제: ACN: 물).
1581의 합성
Figure pct00496
에틸 2-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 아세테이트 (670)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 92 (150 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (142 mg, 0.29 mmol), HOBt (100 mg, 0.74 mmol), 에틸 2-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 아세테이트 히드로클로라이드 639 (195 mg, 0.59 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.45 mL, 2.47 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 670 (110 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 7% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.84-7.79 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 아세트산 (1581)의 합성: THF: H2O (4: 1, 10 mL) 중 화합물 670 (80 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (18 mg, 0.42 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 20% EtOAc/ 헥산 (10 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 1581 (60 mg, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
LC-MS: 100%; 549.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.06분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.71%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.22분.
ACN: 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1995 및 1995-A의 합성
Figure pct00497
tert-부틸 3-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 (1595)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 671 (500 mg, 2.67 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.77 mL, 5.34 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.24 mL, 2.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (75 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 672 (580 mg)를 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 60% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 1H), 1.37 (s, 9H);
tert-부틸 3-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 (1995-A)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (100 mL) 중 N-((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 1595 (600 mg, 1.22 mmol)의 교반 용액에 4-브로모-1H-피라졸 672 (5.92 g, 40.29 mmol), 탄산세슘 (39.4 g, 120.96 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1995-A (4.1 g, 29%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 1H);
LC-MS: 97.70%; 659.1 (M-1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm,2.6 um); RT 1.27분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분);
HPLC (순도): 99.67%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 10.33분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
N-((2-(4-(아제티딘-3-일메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 TFA 염 (1995)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl 중 tert-부틸 3-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 (1995-A) (200 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.11 mL, 1.51 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 1995 (90 mg, 43%, TFA 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 1H);
LC-MS: 96.93%; 491.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.80분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 95.81%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.23분. ACN + 5 mM NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1997의 합성
Figure pct00498
tert-부틸 3-(히드록시메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (674)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 피페리딘-3-일메탄올 673 (1 g, 8.69 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (3.66 mL, 26.08 mmol), Boc-무수물 (2.39 mL, 10.43 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고; 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 674 (1.6 g, 86%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.30- 3.25 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.18 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 1H);
tert-부틸 3-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (675)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 674 (500 mg, 2.487 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.04 mL, 7.46 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.24 mL, 3.73 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고; 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 675 (600 mg 조 물질)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.92-2.78 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.12 (m, 2H);
tert-부틸 3-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b,f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (676)의 합성: 아르곤 분위기 하에 DMF (8 mL) 중 N-((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 1 595 (400 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 탄산세슘 (796 mg, 2.44 mmol), 화합물 675 (272 mg, 0.97 mmol)를 실온에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2X 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고; 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 676 (50 mg, 9%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.42-1.29 (m, 12H);
LC-MS: 92.11%; 589.1 (M++1) des BOC; (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.74분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
11-옥소-N-((2-(4-(피페리딘-3-일메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (1997)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 675 (38 mg, 0.055 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1997 (20 mg; 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.92-8.83 (m, 1H), 8.75-8.63 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.92-7.80 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H);
LC-MS: 99.93%; 589.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.86분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.78%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.74분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
11137 및 11138의 합성:
Figure pct00499
벤질 4-(히드록시메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (678)의 합성: CH2Cl2 (100 mL) 중 피페리딘-4-일메탄올 677 (4 g, 34.72 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 트리에틸아민 (15 mL, 104.17 mmol)에 이어서 벤질 클로로포르메이트 (톨루엔 중 50%, 13 mL, 38.19 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 678 (5 g, 58%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.27 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H);
LC-MS: 89.34%; 250.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.06분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 4-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (679)의 합성: CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 678 (1.25 g, 5.02 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 메탄술포닐 클로라이드 (0.5 mL, 6.02 mmol) 및 트리에틸아민 (1.08 mL, 7.53 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)에 천천히 붓고, EtOAc (2 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 세척하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 679 (1.5 g)를 연황색 액체로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.45-7.26 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.11-3.99 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.89-2.72 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H);
LC-MS: 91.59%; 328.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.37분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 4-((4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (680)의 합성: DMF (15 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (1 g, 3.27 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 화합물 679 (1.17 g, 조 물질) 및 탄산세슘 (2.66 g, 8.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 680 (1.3 g, 74%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.15 (m, 2H);
LC-MS: 90.14%; 538.3 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 3.06분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 4-((4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (681)의 합성: CH2Cl2 (15 mL) 중 화합물 680 (1.3 g, 2.42 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (4 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (30 mL), 디에틸에테르 (30 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 681 (1.1 g, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.31 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H);
LC-MS: 99.39%; 438.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.07분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 4-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (682)의 합성: DMF (15 mL) 중 11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 92 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 화합물 681 (312 mg, 0.66 mmol), EDCI.HCl (189 mg, 0.99 mmol), HOBt (135 mg, 0.99 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 0.33 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 682 (310 mg, 65%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 6% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H);
LC-MS: 93.17%; 723.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.83분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
11-옥소-N-((2-(4-(피페리딘-4-일메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11137)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 682 (200 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드 (0.04 mL, 0.28 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11137 (83 mg, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.77 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H);
LC-MS: 98.61%; 589.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.84분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(4-((1-메틸피페리딘-4-일) 메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (11138)의 합성: 불활성 분위기 하에 메탄올 (5 mL) 중 11-옥소-N-((2-(4-(피페리딘-4-일메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 11137 (75 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드 (19 mg, 0.64 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (39 mg, 0.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-메틸화 화합물 (50 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.7).
이를 후속 단계에 사용하였다.
CH2Cl2 (2 mL) 중 상기 N-메틸화 화합물 (50 mg)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (10 mL), 디에틸에테르 (10 mL)에 이어서 정제용 HPLC 정제로 연화처리하여 11138 (두 단계 동안, 38 mg, 46%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.92-7.79 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.29-3.12 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H);
LC-MS: 99.63%; 603.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.85분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.37%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.14분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O).
11104-A 및 11104의 합성
Figure pct00500
tert-부틸 (R)-2-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (684)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 683 (1 g, 9.88 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.57 mL, 10.89 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, Boc-무수물 (2.5 mL, 10.89 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 1 N HCl (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 684 (1.9 g)를 무색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.74 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.50 (s, 9H);
tert-부틸 (R)-2-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (685)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 684 (1 g, 조 물질)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.40 mL, 9.95 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.68 mL, 8.45 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 685 (2 단계에 걸쳐, 1.05 g, 38%)를 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.39-4.22 (m, 1.6H), 4.16-3.98 (m, 1.4H), 3.53-3.29 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.12-1.81 (m, 4H), 1.60 (s, 9H);
tert-부틸 (R)-2-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (11104-A)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (3 mL) 중 N-((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 1595 (1 g, 2.03 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (R)-2-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 685 (568 mg, 2.03 mmol), 탄산세슘 (1.99 g, 6.10 mmol)을 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11104-A (460 mg, 35%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14-3.91 (m, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 94.40%; 619.1 (M-tBu)+ (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.70분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.0 mL/분);
HPLC (순도): 96.20%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 10.64분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O).
(R)-11-옥소-N-((2-(4-(피롤리딘-2-일메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (11104)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 11104-A (450 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL), EtOAc (5 mL), n-펜탄 (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1 1104 (280 mg, 69%; HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.38 - 9.28 (m, 1H), 8.91 - 8.76 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 3.5, 10.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.5, 10.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H);
LC-MS: 94.56%; 575.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.82분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 95.85%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.86분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O).
11131의 합성
Figure pct00501
(R)-N-((2-(4-((1-메틸피롤리딘-2-일) 메톡시) 페닐) 티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (11131)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 11104 (120 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드 (29 mg, 0.98 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (62 mg, 0.98 mmol)를 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% MeOH/ CH2Cl2 및 2 mL 수성 암모니아를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 반고체를 수득하였으며, 디에틸 에테르 및 헥산으로 추가로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 11131 (100 mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 7.93-7.76 (m, 6H), 7.72 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 5.3, 9.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 6.0, 9.6 Hz, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H);
LC-MS: 97.99%; 589.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.67분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 98.46%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.90분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O).
11029의 합성
Figure pct00502
tert-부틸 (S)-2-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (687)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 686 (1 g, 9.88 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.57 mL, 10.89 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 동일한 온도에서 Boc-무수물 (2.5 mL, 10.89 mmol)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 1 N HCl (20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 687 (1.9 g)을 무색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 4.74-4.70 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
tert-부틸 (S)-2-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (688)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 687 (1 g, 조 물질)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.40 mL, 9.95 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.68 mL, 8.45 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 688 (570 mg, 조 물질)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5); 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 (S)-2-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (689)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 N-((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 1 595 (1 g, 2.03 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (S)-2-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 688 (568 mg, 조 물질), 탄산세슘 (1.99 g, 6.10 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 689 (210 mg, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
LC-MS: 94.40%; 619.1 (M++1) (-tBu) (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.70분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.0 mL/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.16-3.88 (m, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 93.14%; 675.2 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 3.43분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
(S)-11-옥소-N-((2-(4-(피롤리딘-2-일메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (11029)의 합성: CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 689 (200 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 1, 4- 디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL), EtOAc (5 mL), 헥산 (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 11029 (130 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.42-9.28 (m, 1H), 8.94-8.73 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H);
LC-MS: 93.84%; 575.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.82분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 93.14%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.83분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
11135의 합성
Figure pct00503
(S)-N-((2-(4-((1-메틸피롤리딘-2-일) 메톡시) 페닐) 티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (11135)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (5 mL) 중 11029 (90 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드 (22 mg, 0.73 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (46 mg, 0.73 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2 및 2 mL 수성 암모니아를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11135 (73 mg, 83%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.92-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.38 (br s, 3H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 3H);
LC-MS: 96.81%; 589.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.83분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.00%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.98분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
11139의 합성
Figure pct00504
(S)-피롤리딘-3-일메탄올 TFA 염 (691)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (30 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 690 (2 g, 14.90 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (30 mL)을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 691 (2 g)을 황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2).
벤질 (S)-3-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (692)의 합성: THF: H2O (4: 1, 60 mL) 중 화합물 691 (2 g, 19.77 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (5.4 g; 31.67 mmol)을 0℃에서 10분 동안 조금씩 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 692 (1.1 g, 조 물질)를 황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
LC-MS: 67.76%; 236.0 (M++1); (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 2.12분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
벤질 (S)-3-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (693)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 692 (1.2 g, 조 물질)의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.11 mL, 15.31 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.67 mL, 7.65 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 693 (2 g)을 갈색 액체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
LC-MS: 80.20%; 313.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 1.27분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
벤질 (S)-3-((4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (694)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (3 mL) 중 화합물 693 (230 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (200 mg, 0.65 mmol), 탄산세슘 (424 mg, 1.36 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 694 (300 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
LC-MS: 63.70%; 524.5 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm,2.6 um); RT 1.27분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN, 0.8 mL/분).
벤질 (S)-3-((4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (695)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 694 (1.4 g, 조 물질)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (10 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL), EtOAc (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 695 (1 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS: 69.41%; 424.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.08분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 (S)-3-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (696)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 92 (400 mg, 1.32 mmol)의 교반 용액에 HOBt (356 mg, 2.64 mmol), EDCI.HCl (506 mg, 2.64 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.68 mL, 3.96 mmol) 및 화합물 695 (722 mg, 조 물질)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 696 (400 mg, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13-3.93 (m, 2H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 1H);
LC-MS: 84.44%; 709.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.98분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(S)-11-옥소-N-((2-(4-(피롤리딘-3-일메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (11139)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 696 (200 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드 (0.03 mL, 0.211mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 아민을 수득하였다. 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 상기 조 아민 (150 mg)에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (10 mL)로 세척하고 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 HCl (140 mg)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 11139 (89 mg, HCl 염, 36%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.67 (br s, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.92-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13-3.90 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.06- 2.98 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 1H);
LC-MS: 98.88%; 575.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.98분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.73%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.61분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O: DMSO).
11140의 합성
Figure pct00505
(R)-피롤리딘-3-일메탄올.TFA 염 (698)의 합성: CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 697 (2 g, 9.95 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 트리플루오로아세트산 (20 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (20 mL), n-헥산 (30 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 698 (1.8 g)을 연황색 점착성 시럽으로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS (애질런트 6310 이온 트랩): 32.89%; 102.3 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 um); RT 1.95분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분).
벤질 (R)-3-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (699)의 합성: THF: H2O의 혼합물 (1: 1, 60 mL) 중 화합물 698 (1.8 g, 조 물질)의 교반 용액에 탄산칼륨 (4.92 g, 35.64 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (톨루엔, 10.22 mL 중 50%, 35.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 699 (1.3 g)를 연황색 액체로서 수득하였다. 부차 불순물을 갖는 이 물질을 후속 단계에 사용하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.25 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.66 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H);
LC-MS: 76.88%; 236.0 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.13분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
벤질 (R)-3-(((메틸술포닐) 옥시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (700)의 합성: CH2Cl2 (30 mL) 중 화합물 699 (1.3 g, 5.53 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 트리에틸아민 (2.32 mL, 16.59 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.51 mL, 6.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 700 (1.5 g)을 연황색 점성 시럽으로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
LC-MS: 81.89%; 313.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.64분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
벤질 (R)-3-((4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (701)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (800 mg, 2.61 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 화합물 700 (1.53 g, 조 물질) 및 탄산세슘 (1.7 g, 5.23 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 701 (800 mg)을 연황색 점성 시럽으로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
LC-MS: 53.55%; 524.2 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 3.73분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
벤질 (R)-3-((4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (702)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 701 (500 mg, 조 물질)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (10 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 702 (450 mg)를 무색 점착성 고체로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS (애질런트 6310 이온 트랩): 66.70%; 424.3 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 3.53분. 5mM 수성 NH4OAc: ACN, 0.8 mL/분).
벤질 (R)-3-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸)티아졸-2-일) 페녹시) 메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (703)의 합성: DMF (10 mL) 중 11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 92 (250 mg, 0.82 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 화합물 702 (419 mg, 조 물질) 및 HOBt (167 mg, 1.24 mmol), EDCI.HCl (238 mg, 1.24 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.72 mL, 4.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (20 mL), CH2Cl2 (20 mL), n-펜탄 (20 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 703 (230 mg)을 무색 점착성 고체로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (br s, 1H), 9.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.03 (J = 8.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.72-4.64 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H);
LC-MS: 68.55%; 709.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.71분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(R)-11-옥소-N-((2-(4-(피롤리딘-3-일메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11140)의 합성: CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 703 (230 mg, 조 물질)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 트리메틸실릴 아이오다이드 (0.06 mL, 0.45 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 염기성 Al2O3 중 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11140 (18 mg, 8%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H);
LC-MS: 96.04%; 575.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.82분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 95.84%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.64분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O).
11103의 합성:
Figure pct00506
벤질 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (705)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 (S)-피롤리딘-3-올 704 (1.5 g, 17.22 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (7.4 mL, 51.72 mmol), 벤질 클로로포르메이트 (톨루엔 중 50%, 7.05 mL, 20.66 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 빙냉수에 붓고, CH2Cl2 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 705 (2 g, 53%)를 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 60% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H);
LC-MS: 98.78%; 222.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.85분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 (R)-3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (706)의 합성: 아르곤 분위기 하에 디에틸 에테르 (30 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (700 mg, 2.28 mmol)의 교반 용액에 벤질 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 705 (758 mg, 3.42 mmol), 트리페닐포스핀 (1.19 g, 4.54 mmol), DIAD (0.906 mL, 4.57 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 빙냉수에 붓고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 회백색 고체로서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 using 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 화합물 706 (1.6 g, 조 물질).
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
LC-MS: 33.04%; 510.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.85분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
LC-MS는 RT 2.25에서 주요 불순물로서 65.46%, TPPO을 나타내었다.
벤질 (R)-3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (707)의 합성: CH2Cl2 (30 mL) 중 벤질 (R)-3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 706 (1.6 g, 조 물질)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 707 (550 mg; HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.54 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 - 4.97 (m, 1H), 4.32 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.31 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 1H);
LC-MS: 99.37%; 432.0 (M++Na); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.93분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 (R)-3-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (708)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 92 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (190 mg, 0.99 mmol), HOBt (135 mg, 0.99 mmol), 벤질 (R)-3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 707 (299 mg, 0.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.63 mL, 3.30 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 708 (300 mg, 67%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 4% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 - 5.01 (m, 3H), 4.66 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 3H), 2.27 - 2.04 (m, 2H);
LC-MS: 91.64%; 695.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.61분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(R)-11-옥소-N-((2-(4-(피롤리딘-3-일옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (11103)의 합성: 불활성 분위기 하에 t-부탄올 (10 mL) 중 벤질 (R)-3-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 708 (100 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (50% 습윤, 200 mg), 포름산암모늄 (180 mg, 2.88 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 12% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 아민 (30 mg)을 수득하였다. 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 상기 조 아민 (30 mg)에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 11103 (22 mg, 68.9%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.41- 9.24 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 7.93-7.81 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40-3.22 (m, 4H), 2.29-2.09 (m, 2H);
LC-MS: 92.21%; 561.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.81분. 0.025% 수성 TFA+ 5% ACN: ACN +5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.17%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.66 mm, 3.5 μm); RT 5.28분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물)
11028 및 11134의 합성:
Figure pct00507
벤질 (R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (710)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 (R)-피롤리딘-3-올 709 (1.5 g, 17.24 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (7.4 mL, 51.72 mmol), 벤질 클로로포르메이트 (톨루엔, 7.05 mL 중 50%, 20.66 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 빙냉수에 붓고, CH2Cl2 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 710 (1.5 g, 39%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 60% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.40-7.34 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H);
LC-MS: 99.47%; 222.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.86분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 (S)-3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (711)의 합성: 아르곤 분위기 하에 디에틸 에테르 (30 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (700 mg, 2.28 mmol)의 교반 용액에 벤질 (R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 710 (758 mg, 3.43 mmol), 트리페닐포스핀 (1.19 g, 4.57 mmol), DIAD (0.906 mL, 4.57 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 빙냉수에 붓고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과된으로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 711 (1.6 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
LC-MS: 42.16%; 510.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.86분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
LC-MS는 RT 2.25에서 주 불순물로서 53.36% TPPO를 나타내었다.
벤질 (S)-3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (712)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (30 mL) 중 벤질 (S)-3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 711 (1.6 g, 조 물질)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (10 mL) 및 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 712 (510 mg; HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.50 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.25 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.17 - 4.93 (m, 3H), 4.32 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 3H), 2.29 - 2.05 (m, 2H);
LC-MS: 93.90%; 432.0 (M++Na); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.94분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 (S)-3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (713)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (15 mL) 중 92 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (190 mg, 0.99 mmol), HOBt (135 mg, 0.99 mmol), 벤질 (S)-3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 712 (294 mg, 0.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.63 mL, 3.30 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 713 (220 mg, 49%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 4% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
LC-MS: 82.34%; 695.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.56분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
(S)-11-옥소-N-((2-(4-(피롤리딘-3-일옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 TFA 염 (11028)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 벤질 (S)-3-(4-(5-((5,5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 713 (100 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드 (0.02 mL, 0.014 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 이어서 정제용 HPLC 정제에 의해 11028 (38 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H);
LC-MS: 98.35%; 561.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.83분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 99.08%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.73분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물: DMSO).
(S)-N-((2-(4-((1-메틸피롤리딘-3-일) 옥시) 페닐)티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (11134)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 11028 (100 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드 (55 mg, 0.89 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (26 mg, 0.89 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11134 (35 mg, 34%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC:10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H);
LC-MS: 98.35%; 593.1 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 1.89분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.0 mL/분);
HPLC (순도): 97.97%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.45분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.5% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
11026의 합성
Figure pct00508
벤질 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (714)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 피페리딘-4-올 485 (1 g, 9.90 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.08 mL, 14.85 mmol), Cbz-Cl (톨루엔) (3.4 mL 중 50%, 11.88 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL); 황산나트륨 상에서 건조하고로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 714 (1.3 g, 56%)를 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 70% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H);
LC-MS: 98.38%; 236.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.96분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
벤질 4-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (715)의 합성: 아르곤 분위기 하에 디에틸 에테르 (30 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (356) (1 g, 3.26 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (2.56 g, 9.80 mmol), DIAD (1.98 g, 9.80 mmol) 및 벤질 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 714 (921 mg, 3.92 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20-30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 715 (2.2 g, 불순)을 연황색 액체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
LC-MS: 19.62%; 524.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 3.00분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (716)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 715 (2.2 g, 조 물질. 4.20 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 첨가하고 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (5 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 716 (420 mg, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (br s, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H);
LC-MS: 75.11%; 424 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.04분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
벤질 4-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (717)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (6 mL) 중 92 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (189 mg, 0.99 mmol), HOBt (135 mg, 0.99 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.60 mL, 3.30 mmol) 및 화합물 716 (333 mg, 0.72 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL); 황산나트륨 상에서 건조하고로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 717 (160 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (br s, 1H), 9.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.69-4.64 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H);LC-MS: 96.50%; 709.2 (M++1) (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.61분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
11-옥소-N-((2-(4-(피페리딘-4-일옥시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (11026)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 717 (140 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드 (0.02 mL, 0.19 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH ~8로 염기성화하였다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10% MeOH/ CH2Cl2 및 0.05 mL 수성 암모니아를 사용하여 화합물 11026 (25 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H);
LC-MS: 97.84%; 589.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.85분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);HPLC (순도): 94.94%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.74분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물: DMSO.
1996의 합성
Figure pct00509
(tert-부톡시카르보닐) 프롤린 (719)의 합성: CH2Cl2 (100 mL) 중 프롤린 718 (10 g, 86.96 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 0℃에서 중 트리에틸 아민 (15.75 mL, 113.04 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (29.93 mL, 130.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 시트르산 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 719 (13 g)를 무색 액체로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 12.47 (br s, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
tert-부틸 2-(2-메톡시-2-옥소에틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (720)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (100 mL) 중 화합물 719 (5 g, 조 물질)의 교반 용액에 4-메틸모르폴린 (3.06 mL, 27.91 mmol)에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (4.56 mL, 34.88 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물이 -30℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 새로이 제조된 CH2N2 용액 (~75 mL)을 -30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 과량의 CH2N2, 아세트산 (2 mL)으로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 메탄올 (75 mL) 중에 용해시키고, Ag2O (6.45 g, 27.91 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 (30 mL)를 첨가하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 720 (2 g, 37%)을 무색 유성 액체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.25-4.03 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43-3.30 (m, 2H), 2.98-2.75 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
tert-부틸 2-(2-히드록시에틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (721)의 합성: THF (50 mL) 중 화합물 720 (200 mg, 0.82 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 수소화알루미늄리튬 (38 mg, 0.99 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 수산화나트륨 (2 mL)으로 켄칭하고, 20분 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc (30 mL)로 용리시켰다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 721 (180 mg, 97%)을 무색 유성 액체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 4.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 6H), 1.39 (s, 9H);
LC-MS (애질런트 6310 이온 트랩): 89.07%; 216.2 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.95분. 2.5mM 수성 NH4OAc: ACN, 0.8 mL/분).
tert-부틸 2-(2-((메틸술포닐) 옥시) 에틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (722)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 721 (150 mg, 0.7 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.09 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.11 mL, 1.39 mmol)를 0℃에서 10분의 기간에 걸쳐 적가하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 722 (120 mg) 무색 유성 액체를 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3).
tert-부틸 2-(2-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 에틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (723)의 합성: DMF (5 mL) 중 N-((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 595 (500 mg, 1.02 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 화합물 722 (900 mg, 조 물질) 및 탄산세슘 (1 g, 3.05 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 723 (90 mg, 13%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.35 (s, 9H);
LC-MS: 93.56%; 589.2 (M+-Boc+1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 3.47분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
11-옥소-N-((2-(4-(2-(피롤리딘-2-일) 에톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (1 996)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 723 (80 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (0.2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (15 mL), n-헥산 (15 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1996 (50 mg, 73%, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H);
LC-MS: 99.79%; 589.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.84분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.60%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.68분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O: DMSO).
11107 및 11107-A의 합성
Figure pct00510
메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (725)의 합성: 불활성 분위기 하에 메탄올 (60 mL) 중 피롤리딘-3-카르복실산 724 (4 g, 34.78 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (3.8 mL, 52.17 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 하에 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 화합물 725 (4 g, HCl 염)를 무색 시럽으로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.72-9.52 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H).
메틸 1-(3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필) 피롤리딘-3-카르복실레이트 (726)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (25 mL) 중 3-(4-(5-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필 메탄술포네이트 386 (3 g, 조 물질)의 교반 용액에 화합물 725 (1.67 g, 조 물질), 탄산칼륨 (2.8 g, 20.31 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 726 (1.1 g, 34%)을 무색의 점성 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 3H), 2.07-1.84 (m, 5H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 78.25%; 476.2 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.69분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
메틸 1-(3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필) 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (727)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (2.5 mL) 중 화합물 726 (1.1 g, 2.31 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (8 mL)을 0℃에서 적가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL), 디에틸에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 727 (700 mg, HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS: 67.23%; 376.3 (M++1); (칼럼; 코르텍스 C18 (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 3.04분. 2.5mM 수성 NH4HCO3: ACN, 0.8 mL/분).
메틸 1-(3-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필) 피롤리딘-3-카르복실레이트 (11107-A)의 합성: DMF (20 mL) 중 11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 92 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 화합물 727 (325 mg, 0.79 mmol), EDCI.HCl (190 mg, 0.99 mmol), HOBt (136 mg, 0.99 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.98 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11107-A (180 mg, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.7);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 9.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.17-1.84 (m, 4H);
LC-MS: 97.88%; 661.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.89분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-(3-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필) 피롤리딘-3-카르복실산 (11107)의 합성: THF: MeOH: H2O의 혼합물 (2: 1: 1, 8 mL) 중 메틸 1-(3-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필) 피롤리딘-3-카르복실레이트 11107-A (90 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (17 mg, 0.41 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 2 N HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시키고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 11107 (30 mg, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (br s, 1H), 9.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.92-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 4H);
LC-MS: 96.27%; 647.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.84분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 94.30%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.63분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O: DMSO).
1988의 합성
Figure pct00511
tert-부틸 ((2-(4-(3-(2, 2, 2-트리플루오로아세트아미도) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (728)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-(3-아미노프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 404 (250 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.06 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.11 mL, 0.82 mmol)을 0℃에서 5분 동안 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 10% H2O/ MeOH (10 mL)로 희석하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 728 (230 mg, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 97.62%; 460.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.64분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-(3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필)-2, 2, 2-트리플루오로아세트아미드 히드로클로라이드 (729)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 728 (230 mg, 0.50 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 729 (180 mg, HCl 염)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 1.97 (p, J = 6.5 Hz, 2H);
11-옥소-N-((2-(4-(3-(2, 2, 2-트리플루오로아세트아미도) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (730)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 92 (150 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (142 mg, 0.74 mmol), HOBt (100 mg, 0.74 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.72 mL, 2.47 mmol) 및 화합물 729 (195 mg, 0.54 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 730 (180 mg, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.51 (br s, 1H), 9.68-9.29 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 1.95 (p, J = 6.4 Hz, 2H);
LC-MS: 94.34%; 654.1 (M++1) (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.46분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(4-(3-아미노프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (1988)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 화합물 730 (140 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (90 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2 (수성 암모니아)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 아민 (200 mg)을 수득하였다.
불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 상기 조 아민 (200 mg)에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켜 1988 (85 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.98 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.05 (p, J = 6.7Hz, 2H);
LC-MS: 96.04%; 549.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.80분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 95.01%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.85분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO:ACN: 물).
1989의 합성:
Figure pct00512
tert-부틸 ((2-(4-(3-(2, 2, 2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (731)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 380 (250 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.99 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 무수물의 적가 (0.14 mL, 0.99 mmol)을 0℃에서 5분 동안 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 731 (150 mg, 47%)을 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
LC-MS: 81.19%; 474.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.72분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-(3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필)-2, 2, 2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드 (732)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 731 (150 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (2 x 5 mL), 디에틸 에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 732 (100 mg, 77%; HCl 염)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.40 (q, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 88.64%; 374.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.72분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
11-옥소-N-((2-(4-(3-(2, 2, 2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (733)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (8 mL) 중 92 (70 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (66 mg, 0.34 mmol), HOBt (47 mg, 0.34 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.69 mmol) 및 화합물 732 (103 mg, 0.25 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 733 (50 mg, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.49 (br s, 1H), 9.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.90-7.76 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H);LC-MS: 95.56%; 659.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.48분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(4-(3-(메틸아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1989)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (5 mL) 중 화합물 733 (50 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 탄산칼륨 (52 mg, 0.37 mmol)을 실온에서 첨가하고; 70℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 수성 암모니아: MeOH: CH2Cl2 (1: 1: 8)를 사용하여 1989 (25 mg, 59%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.21H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H);
LC-MS: 98.03%; 563.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.81분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.45%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.00분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO:ACN: 물).
1990의 합성
Figure pct00513
3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로판-1-올 히드로클로라이드 (734)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-(3-히드록시프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 385 (1.2 g, 3.29 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 734 (1.2 g; HCl 염)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
LC-MS: 97.67%; 264.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.35분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(4-(3-히드록시프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (735)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (25 mL) 중 92 (1 g, 3.30 mmol)의 교반 용액에 HATU (1.87 g, 4.95 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.4 mL, 13.20 mmol)을 첨가하고, 3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로판-1-올 히드로클로라이드 734 (1.09 g, 3.62 mmol)를 0℃에서 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 735 (1 g, 56%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 1.87 (p, J = 6.3 Hz, 2H);
3-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필 메탄술포네이트 (736)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 735 (1.0 g, 1.82 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.62 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.15 mL, 1.82 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 n-펜탄 (10 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 화합물 736 (1 g, 조 물질, 모노 및 디메실화 화합물의 혼합물)을 무색 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
LC-MS: 41.67%; 628.0 (M++1) (모노메실화 화합물), 39.31%; 706.0 (M++1) (디메실화 화합물); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.28분 (모노메실화 화합물), 2.44분 (디메실화 화합물); 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(4-(3-(tert-부틸아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1990)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 화합물 736 (500 mg, 조 물질)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 탄산칼륨 (330 mg, 2.39 mmol), 2-메틸프로판-2-아민 (0.42 mL, 3.98 mmol)을 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 휘발성 물질을 수득하였으며, 이를 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1990 (2 단계에 걸쳐, 50 mg, 9%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1, 2회 용리됨);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.14 (s, 9H);
LC-MS: 90.26%; 605.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.93분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 91.83%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.37분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
11108의 합성
Figure pct00514
tert-부틸 ((2-(4-(3-브로모프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (737)의 합성: 아세톤 (50 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (1 g, 3.27 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 1,3-디브로모프로판 432 (1.7 mL, 16.35 mmol) 및 탄산칼륨 (2.3 g, 16.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 물 (40 mL)에 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 737 (1.1 g, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
(2-(4-(3-브로모프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메탄아민 히드로브로마이드 (738)의 합성: CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 737 (200 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 아세트산 중 브로민화수소산 (0.6 mL, 2.34 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 738 (200 mg, HBr 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 40% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.1);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (br s, 3H), 7.90-7.83 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H).
N-((2-(4-(3-브로모프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (739)의 합성: 아세토니트릴 (10 mL) 중 11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 92 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 화합물 738 (216 mg, 0.66 mmol), 프로필포스폰산 무수물 (0.98 mL, 3.3 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.37 mL, 3.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)에 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 739 (181 mg, 45%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (s, 1H), 9.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.92-7.79 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29-2.24 (m, 2H).
1-(3-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필) 퀴누클리딘-1-윰 브로마이드 (11108)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF/아세토니트릴의 혼합물 (1:1, 10 mL) 중 화합물 739 (50 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 퀴누클리딘 (9.5 mg, 0.08 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (2 x 10 mL), CH3CN/MeOH (10%, 5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켰다. 수득된 고체를 CH3CN/MeOH/H2O (1:1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 16시간 동안 동결건조시켜 11108 (30 mg, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.89 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 6H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 6H);
LC-MS: 92.59%; 643.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.90분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 90.14%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.31분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O).
11108-B의 합성
Figure pct00515
N-((2-(4-(3-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)프로폭시) 페닐)티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f] [1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 (11108-B)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (2 mL) 중 11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복실산 5, 5-디옥시드 92 (200 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 HATU (376 mg, 0.99 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 1.98 mmol) 및 화합물 738 (215 mg, 0.66 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11108-B (50 mg, 12%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.66 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (p, J = 6.3 Hz, 2H);
LC-MS: 94.98%; 668.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.37분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 94.02%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 10.06분. 5mM 수성 NH4HCO3: ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
N-((2-(4-(3-클로로-2-히드록시프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (743):- A 공통의 중간체의 합성
Figure pct00516
tert-부틸 ((2-(4-(옥시란-2-일메톡시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 (741)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (50 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-히드록시페닐) 티아졸-5-일) 메틸) 카르바메이트 356 (2.5 g, 8.16 mmol)의 교반 용액에 에피클로로히드린 740 (1.89 g, 20.42 mmol) 및 탄산칼륨 (2.8 g, 20.42 mmol)을 실온에서 첨가하고; 70-80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)에 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 15% EtOAc/헥산으로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 화합물 741 (1.9 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.31 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H);
LC-MS: 83.49%; 363.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.42분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
1-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시)-3-클로로프로판-2-올 히드로클로라이드 (742)의 합성: CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 741 (1.9 g, 5.24 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (15 mL)을 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 50% EtOAc/ 헥산 (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 742 (1.5 g, 86%; HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.67 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.56 (s, 2H);
LC-MS: 90.32%; 298.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.50분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(4-(3-클로로-2-히드록시프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (743)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (40 mL) 중 화합물 742 (1.2 g, 3.96 mmol) 및 92 (1.0 g, 3.30 mmol)의 교반 용액에 HOBt (801 mg, 5.94 mmol), EDCI.HCl (945 mg, 5.95 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (2.1 mL, 11.88 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (30 mL)에 붓고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 743 (1.1 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 7% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (br t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.66 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.79-3.64 (m, 2H);
LC-MS: 89.09%; 584.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.22분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
제조
화합물 743을 상기에 언급된 바와 같이 합성하고, 상업적으로 입수가능한 아민을 사용하여 전형적 절차 L을 사용하여 HCl 염/ TFA 염/ 유리 아민으로서 최종 생성물로 전환하고, 결과는 표 4에 제시하였다:
Figure pct00517
전형적 절차 L:
밀봉된 튜브 내에서 EtOH (10 mL) 중 화합물 743 (250 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 33% 에탄올성 암모니아 (10 mL)를 0℃에서 첨가하고; 50℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 20% EtOAc/ 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC 정제에 의해 정제/ 연화처리하여 목적 생성물을 수득하였다.
제조에 사용된 상업적 아민
Figure pct00518
표 4: 다양한 아민을 사용하는 화합물 743으로부터의 합성
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
La: 디메틸 아민 (THF 중 2 M 용액, 4 mL), 80℃, 24 h.
Lb: 화합물: 743 (100 mg), 디에틸 아민 (37 mg, 3 당량), EtOH (5 mL), 80℃, 24 h.
Lc: 화합물: 743 (200 mg), N-메틸프로판-2-아민 (75 mg, 3 당량), EtOH (10 mL), 밀봉된 튜브 내에서 80℃, 48 h
11011의 합성:
Figure pct00524
3-((6-브로모피리딘-3-일) 옥시) 프로판-1-올 (746)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 6-브로모피리딘-3-올 (744) 1 g, 5.74 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (5.5 g, 17.22 mmol)을 실온에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모-1-프로판올 745 (0.86 g, 6.32 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 40% EtOAc/ 헥산을 사용하여 화합물 746 (700 mg, 53%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 1.86 (p, J = 6.3 Hz, 2H);
LC-MS: 56.62%; 231.8 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.73분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
2-브로모-5-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시) 프로폭시) 피리딘 (747)의 합성: 불활성 분위기 하에 DCM (10 mL) 중 화합물 746 (700 mg, 3.03 mmol)의 교반 용액에 디히드로피란 (305 mg, 3.63 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (5 mg)을 0-5℃에서 첨가하고; 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 747 (700 mg, 73%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.48 (td, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 1.97 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.34 (m, 4H);
5-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시) 프로폭시)-2-트리부틸 스탄닐) 피리딘 (748)의 합성: 불활성 분위기 하에 건조 THF (20 mL) 중 화합물 747 (1 g, 3.17 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (1.9 mL, 3.17 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트리부틸주석 클로라이드 (3 g, 9.52 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 748 (1.8 g, 조 물질)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7);
LC-MS: 39.52%; 528.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.60분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
11-옥소-N-((2-(5-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시) 프로폭시) 피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (749)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 (25 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (535) (500 mg, 1.16 mmol)의 교반 용액에 화합물 748 (1.8 g, 3.48 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0.116 mmol)를 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하고; 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 749 (75 mg, 10%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 30% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
LC-MS: 94.65%; 635.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.51분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(5-(3-히드록시프로폭시) 피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (750)의 합성: 아르곤 분위기 하에 MeOH (5 mL) 중 화합물 749 (30 mg, 0.047 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 (4 mg, 0.023 mmol)을 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석하고, pH를 수성 포화 Na2CO3 용액으로 중화시키고, 5% MeOH/ EtOAc (2 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 화합물 750 (20 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ EtOAc (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (br s, 1H), 9.52-9.44 (m, 1H), 8.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 3H), 7.95-7.77 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18-7.07 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H);
3-((6-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1 ,4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 피리딘-3-일) 옥시) 프로필 메탄 술포네이트 (751)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 750 (220 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.80 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.60 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL)로 희석하고, 물 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 751 (200 mg, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
LC-MS: 27.24%; 629.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.21분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(5-(3-(디메틸아미노) 프로폭시) 피리딘-2-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11011)의 합성: 아르곤 분위기 하에 화합물 751의 교반 용액 (200 mg, 0.31 mmol)에 밀봉된 튜브 내에서 디메틸 아민 (7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 염기성 알루미니아 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11011 (20 mg, 11%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.49 (br s, 1H), 9.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.93-7.85 (m, 3H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H);
LC-MS: 98.18%; 578.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.78분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.44%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.39분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
11006, 11007, 11007-A 및 11067의 합성
Figure pct00525
tert-부틸 (3-브로모프로필) 카르바메이트 (753)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (200 mL) 중 3-브로모프로판-1-아민 히드로브로마이드 752 (20 g, 91.35 mmol)의 교반 용액에 Boc-무수물 (39.80 g, 182.15 mmol), 디이소프로필에틸아민 (75 mL, 135.05 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 753 (15 g, 68%)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.88 (br s, 1H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 1.91 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H);
LC-MS (애질런트 6310 이온 트랩): 91.42%; 138.4 (M++1) (Des Boc) (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 3.78분. 2.5 mM 수성 NH4OAc: ACN, 0.8 mL/분).
S-(3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 프로필) 에탄티오에이트 (755)의 합성: 불활성 분위기 하에 아세톤 (250 mL) 중 화합물 753 (15 g, 63.29 mmol)의 교반 용액에 티오아세트산칼륨 754 (7.2 g, 63.29 mmol)를 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 755 (10 g, 조 물질)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.82 (br s, 1H), 2.94 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H);
tert-부틸 (3-메르캅토프로필) 카르바메이트 (756)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (100 mL) 중 화합물 755 (10 g, 조 물질)의 교반 용액에 탄산칼륨 (17.76 g, 128.57 mmol)을 0℃에서 15분 동안 조금씩 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 756 (7 g)을 연갈색 시럽으로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.7);
tert-부틸 (3-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 티오) 프로필) 카르바메이트 (11007-A)의 합성: 1, 4-디옥산 (40 mL) 중 화합물 538 (4 g, 7.21 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (3-메르캅토프로필) 카르바메이트 756 (4.14 g, 21.64 mmol) 탄산세슘 (7.05 g, 21.66 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (1.19 g, 7.22 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd2(dba)3 (661 mg, 0.72 mmol), Xantphos (292 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고; 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징하고, 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 수득하였다. 수득된 화합물을 5% MeOH/ CH2Cl2 (2 mL), n-펜탄 (5 mL)으로 연화처리하고, 정제용 HPLC 정제로 추가로 정제하여 11007-A (130 mg, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H), 1.70 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H);
LC-MS: 95.07%; 663.1 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0mm, 2.6um); RT 3.28분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분);
HPLC (순도): 95.22%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 10.62분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN: + 5% 0.05% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
N-((2-(4-((3-아미노프로필) 티오) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (11007)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 11007-A (200 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 11007 (160 mg, 88%; HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.94-7.74 (m, 10H), 7.45-7.38 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 1.88 (p, J = 7.3 Hz, 2H);
LC-MS: 95.89%; 566.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.88분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.17%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.95분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.5% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
N-((2-(4-((3-(디메틸아미노) 프로필) 티오) 페닐)티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11006)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (10 mL) 중 11007 (130 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드 (32 mg, 1.08 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (68 mg, 1.08 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-4% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 화합물을 5% MeOH/ CH2Cl2 (5 mL)로 연화처리하여 11006 (20 mg, 15%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC:10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.73 (p, J = 6.9 Hz, 2H);
LC-MS: 98.35%; 593.1 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 1.89분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.0 mL/분);
HPLC (순도): 97.97%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.45분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.5% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
N-((2-(4-((3-아세트아미도프로필) 티오) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11067)의 합성: THF: H2O (4: 2, 2 mL) 중 11007 (35 mg, 0.058 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 (30 mg, 0.29 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.012 mL, 0.17 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11067 (15 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.85 (m, 4H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.71 (p, J = 6.9 Hz, 2H);
LC-MS: 97.37%; 607.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.14분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 98.83%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.14분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.5% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
11063의 합성:
Figure pct00526
3-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 티오) 프로필 메탄술포네이트 (757)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF: CH2Cl2 (1: 1, 20 mL) 중 1 1063-A (500 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.84 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.36 mL, 4.40 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 10% 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 모노 및 디-화합물 757의 혼합물 (1.4 g)을 갈색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.7, 0.8);
LC-MS: 39.97%; 644.0 (M++1) (모노메실화 질량), 42.82%; 722.0 (M++1) (디메실화 질량); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT: 2.49, 0.58분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
N-((2-(4-((3-(디에틸아미노) 프로필) 티오) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11063)의 합성: 밀봉된 튜브 내에서 THF (1 mL) 중 3-(화합물의 (4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 티오) 프로필 메탄술포네이트 1 (120 mg, 혼합물)의 교반 용액에 디에틸아민 387 (1 mL, 8 vol)을 실온에서 첨가하고, 75℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4-5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11063 (15 mg, 13%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.74 (m, 7H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.52-2.40 (m, 6H), 1.70 (quin, J = 7.0 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 6H);
LC-MS: 97.40%; 621.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.80분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 98.67%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.14분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: 물: DMSO: ACN).
11064의 합성:
Figure pct00527
N-((2-(4-((3-(tert-부틸아미노) 프로필) 티오) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 TFA 염 (11064)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (8 mL) 중 화합물 757 (300 mg, 혼합물)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 탄산칼륨 (128 mg, 0.93 mmol), 2-메틸프로판-2-아민 469 (0.46 mL, 4.65 mmol)를 실온에서 첨가하고; 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하여 11064 (25 mg, 9%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29-8.16 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.89 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.24 (s, 9H);
LC-MS: 98.77%; 621.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.97분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.27%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.29분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: DMSO).
11065의 합성:
Figure pct00528
11-옥소-N-((2-(4-((3-(피페리딘-1-일) 프로필) 티오) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11065)의 합성: 밀봉된 튜브 내에서 THF (5 mL) 중 3-(화합물의 (4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 티오) 프로필 메탄술포네이트 757 (300 mg, 혼합물)의 교반 용액에 피페리딘 472 (2 mL, 6.6 vol)를 실온에서 첨가하고, 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc (5 mL)로 연화처리하여 11065 (20 mg, 7%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 1.3, 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 6H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.21 (m, 6H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 2H);
LC-MS: 98.99%; 633.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.98분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 96.51%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.17분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: 물: DMSO: ACN).
11066의 합성:
Figure pct00529
N-((2-(4-((3-모르폴리노프로필) 티오) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11066)의 합성: 밀봉된 튜브 내에서 THF (5 mL) 중 3-(화합물의 (4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 티오) 프로필 메탄술포네이트 757 (300 mg, 혼합물)의 교반 용액에 모르폴린 (2 mL, 6.6 vol)을 실온에서 첨가하고, 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 물 (10 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 16시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, n-펜탄 (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 11066 (72 mg, 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 4.0 Hz, 5H), 1.75 (p, J = 7.0 Hz, 2H);
LC-MS: 99.08%; 635.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.91분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 99.03%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.91분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
11032, 11063-A, 11063-B의 합성:
Figure pct00530
3-((4-브로모페닐) 티오) 프로판-1-올 (759)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (100 mL) 중 4-브로모벤젠티올 758 (5 g, 26.45 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 1.9 g, 79.16 mmol)을 0℃에서 10분 동안 조금씩 첨가하고; 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 여기에 3-브로모프로판-1-올 384 (4.3 g, 31.74 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 759 (4.5 g, 69%)를 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 (p, J = 6.7 Hz, 2H);
3-((4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 티오) 프로판-1-올 (760) (SAP-MA1623-71)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 (90 mL) 중 화합물 759 (3 g, 12.14 mmol)의 교반 용액에 비스피나콜레이토 디보론 (4.17 g, 16.51 mmol), 아세트산칼륨 (3.6 g, 36.43 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고; 이에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (991 mg, 1.21 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10-30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 760 (4.7 g, 43%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.27 (s, 12H);
N-((2-(4-((3-히드록시프로필) 티오) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11063-A)의 합성: 1, 4-디옥산: H2O (2: 1, 113 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 535 (2.5 g, 5.77 mmol)의 교반 용액에 2 3-((4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 티오) 프로판-1-올 760 (3.4 g, 11.54 mmol), 중탄산나트륨 (1.94 g, 23.09 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (560 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 첨가하고; 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징하고, 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-6% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 5% MeOH/CH2Cl2 (10 mL), n-펜탄 (20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 11063-A (3 g, 43%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H);
LC-MS: 94.81%; 566.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.30분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 98.73%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.25분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: DMSO).
N-((2-(4-((3-히드록시프로필) 술포닐) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11063-B)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 11063-A (200 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 m-클로로 퍼벤조산 (73 mg, 0.42 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL), 수성 암모니아 (20 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 10% MeOH/ CH2Cl2로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 11063-B (60 mg, 28%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.65 (br s, 1H), 9.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 4H), 8.03-7.90 (m, 5H), 4.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H);
LC-MS: 98.25%; 596.1 (M-1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm,2.6 um); RT 2.28분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분);
HPLC (순도): 98.97%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.25분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O: DMSO).
3-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 술포닐) 프로필 메탄술포네이트 (761)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF: CH2Cl2 (1: 1, 16 mL) 중 N-((2-(4-((3-히드록시프로필) 술포닐) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 11063-B (350 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (6 mL, 41.58 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (1.2 mL, 14.73 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 761 (450 mg)을 무색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
N-((2-(4-((3-아지도프로필) 술포닐) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (762)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 761 (450 mg, 조 물질)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (129 mg, 1.99 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 762 (320 mg)를 무색 점착성 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
N-((2-(4-((3-아미노프로필) 술포닐) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 TFA 염 (11032)의 합성: THF: H2O (4: 1, 10 mL) 중 화합물 762 (320 mg, 조 물질)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (134 mg, 0.51 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 아민 (250 mg 조 물질)을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 11032 (15 mg, 4.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.89 (m, 6H), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.63 (br s, 3H), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H);
LC-MS: 99.29%; 597.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.79분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 98.76%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.50분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
11033의 합성:
Figure pct00531
N-((2-(4-((3-(디메틸아미노) 프로필) 술포닐) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 TFA 염 (11033)의 합성: 밀봉된 튜브 내에서 DMF (1 mL) 중 3-((4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 술포닐) 프로필 메탄술포네이트 761 (250 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 THF 중 2 M 디메틸아민 (20 mL, 31.11 mmol)을 실온에서 첨가하고, 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하였다. 수득된 화합물을 16시간 동안 동결건조시켜 11033 (20 mg, 9%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 4H), 7.93-7.80 (m, 5H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 1.99-1.89 (m, 2H);
LC-MS: 97.65%; 624.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.79분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 99.70%; (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.59분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물)
1654의 합성
Figure pct00532
tert-부틸 (4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 벤질) 카르바메이트 (763)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMSO (20 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모벤질) 카르바메이트 762 (1 g, 3.49 mmol)의 교반 용액에 비스피나콜레이토 디보론 (1.06 g, 4.19 mmol), 아세트산칼륨 (1.02 g, 10.48 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 교반하고, Pd(dppf)2Cl2 (255 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 90-100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 763 (500 mg, 43%)을 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (s, 12H).
tert-부틸 (4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤질) 카르바메이트 (764)의 합성: 1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 5 mL) 중 화합물 763 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 (4-히드록시페닐) 보론산 762 (230 mg, 0.69 mmol), 탄산나트륨 (128 mg, 1.21 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.034 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 764 (70 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
N-((2-(4-(아미노메틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (1654)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 764 (65 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1654 (40 mg, 69%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (br s, 3H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.88 (m, 5H), 7.87-7.82 (m, 4H) 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 5.8 Hz, 2H);
LC-MS: 96.02%; 505.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.78분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.27%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.43분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1839의 합성
Figure pct00533
(2-브로모펜에톡시) (tert-부틸) 디메틸실란 (766)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 2-(2-브로모페닐) 에탄-1-올 765 (2 g, 9.95 mmol)의 교반 용액에 이미다졸 (1.35 g, 19.85 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 TBDMS-Cl (1.79 g, 11.93 mmol) 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 766 (3 g, 96%)을 무색 액체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
tert-부틸디메틸(2-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페네톡시) 실란 (767)의 합성: 아르곤 분위기 하에 1, 4-디옥산 (30 mL) 중 화합물 766 (1 g, 3.18 mmol)의 교반 용액에 비스피나콜레이토 디보론 (1.20 g, 4.74 mmol), 탄산칼륨 (1.31 g, 9.49 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 (232 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-20% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 767 (300 mg, 26%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 2% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
LC-MS: 93.59%; 363.2 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 5.19분. 2.5 mM NH4OOCH (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH4OOCH (수성); 0.8 mL/분).
N-((2-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 에틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (768)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2-디메톡시 에탄: H2O (3: 1, 26 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 535 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 화합물 767 (334 mg, 0.92 mmol), 탄산나트륨 (147 mg, 1.38 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 (33.76 mg, 0.046 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 768 (150 mg, 조 물질)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: % MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
N-((2-(2-(2-히드록시에틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (1839)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 768 (150 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하고, 5% MeOH/ CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 1839 (2 단계에 걸쳐 80 mg, 33%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.80 (m, 5H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H);
LC-MS: 95.17%; 520.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.14분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 95.97%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.82분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1842의 합성
Figure pct00534
2-(2-브로모페닐) 에탄-1-아민 (770)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (25 mL) 중 2-(2-브로모페닐) 아세토니트릴 769 (1 g, 5.10 mmol)의 교반 용액에 보란 디메틸 술피드 착물 (3.06 mL, 5분에 대해 15.30 mmol, 5.0 M)을 실온에서 적가하고, 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 여기에 2 N HCl (20 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액 (50 mL)을 사용하여 염기성화시키고, EtOAc (2 x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 770 (750 mg, 조 물질)을 무색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
tert-부틸 (2-브로모페네틸) 카르바메이트 (771)의 합성: THF: H2O (4: 1. 10 mL) 중 화합물 770 (750 mg, 3.75 mmol)의 교반 용액에 NaHCO3 (788 mg, 9.37 mmol) 및 Boc-무수물 (1.63 g, 7.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조 물질을 10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 771 (600 mg, 53%)을 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 30% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8).
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
tert-부틸 (2-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 페네틸) 카르바메이트 (772)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 (20 mL) 중 화합물 771 (600 mg, 2.00 mmol)의 교반 용액에 비스피나콜레이토 디보론 (556 mg, 2.20 mmol), 아세트산칼륨 (686 mg, 7.00 mmol)을 실온에서 첨가하고, purged 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 772 (600 mg)를 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8);
LC-MS: 66.71%; 248.1 (M++1) (Des Boc); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 3.17분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
tert-부틸 (2-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페네틸) 카르바메이트 (773)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2-디메톡시 에탄: H2O (4:1, 10 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 535 (150 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 화합물 772 (300 mg, 0.86 mmol), 탄산나트륨 (128 mg, 1.21 mmol)을 실온에서 첨가하고; 아르곤 분위기 하에 30분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.034 mmol)를 첨가하고, 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 773 (60 mg, 28%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 2% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 5H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.83 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 1.30 (s, 9H);
LC-MS: 97.49%; 619.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.55분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(2-(2-아미노에틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (1842)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 773 (60 mg, 0.097 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1842 (35 mg, 65%; HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 7.94-7.82 (m, 8H), 7.61 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H);
LC-MS: 99.26%; 519.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.85분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 98.26%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.21분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1841의 합성
Figure pct00535
tert-부틸 (2-브로모벤질) 카르바메이트 (775)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (20 mL) 중 (2-브로모페닐) 메탄아민 774 (2 g, 10.75 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.29 mL, 16.13 mmol) 및 Boc-무수물 (2.81 g, 12.89 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조 물질을 5% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 775 (2.8 g, 91%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.8).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (dd, J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.43 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.28 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H);
tert-부틸 (2-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 벤질) 카르바메이트 (776)의 합성: 아르곤 분위기 하에 1, 4-디옥산 (20 mL) 중 화합물 775 (1 g, 3.49 mmol)의 교반 용액에 비스피나콜레이토 디보론 (1.06 g, 4.18 mmol), 아세트산칼륨 (1.03 g, 10.51 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 (256 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 16시간 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-10% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 776 (700 mg, 56%)을 연황색 액체로서 수득하였다.
TLC: 2% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.5);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.14 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 12H);
LC-MS: 74.04%; 332.3 (M++1); 칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 3.09분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
tert-부틸 (2-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤질) 카르바메이트 (777)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2-디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 25 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 535 (200 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 화합물 776 (200 mg, 0.55 mmol), 탄산나트륨 (147 mg, 1.38 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고, Pd(PPh3)4 (53.30 mg, 0.046 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 10분 동안 퍼징하고, 120℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 777 (150 mg, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
LC-MS: 93.68%; 605.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.57분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(2-(아미노메틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 (1841)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 777 (150 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 1841 (65 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.48 (br s, 1H), 9.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (br s, 2H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.94-7.78 (m, 6H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H);
LC-MS: 99.47%; 505.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.84분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 99.71%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.10분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
11002-A, 11002 및 11004의 합성
Figure pct00536
4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부트-3-인-1-올 히드로클로라이드 (778)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 464 (310 mg, 0.86 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (5 mL), 디에틸에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 778 (280 mg, 정량적; HCl 염)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
LC-MS: 94.71%; 258.9 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 1.48분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
N-((2-(4-(4-히드록시부트-1-인-1-일) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11002-A)의 합성: 아르곤 분위기 하에 CH3CN (20 mL) 중 화합물 92 (150 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 1-프로필포스폰산 시클릭 무수물 (EtOAc 중 50% 용액, 0.89 mL, 1.48 mmol), 4-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부트-3-인-1-올 히드로클로라이드 (160 mg, 0.54 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11002-A (130 mg, 48%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (brs, 1H), 9.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H);
LC-MS: 99.59%; 544.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.17분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 98.71%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.43분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
4-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부트-3-인-1-일 메탄술포네이트 (779)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (50 mL) 중 1 1002-A (650 mg, 1.19 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (0.2 mL, 2.39 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.11 mL, 1.43 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 779 (800 mg)를 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.8);
LC-MS: 52.47%; 622.0 (M++1); 28.75%; 700.0 (M++1) (디메실화 화합물); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.38분, 2.53분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
N-((2-(4-(4-아지도부트-1-인-1-일) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (780)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 779 (800 mg, 1.27 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (100 mg, 1.54 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 780 (400 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.51 (s, 1H), 9.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.78 (m, 7H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.69 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H);
N-((2-(4-(4-아미노부트-1-인-1-일) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11002)의 합성: THF: H2O (4: 1, 45 mL) 중 화합물 780 (430 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (238 mg, 0.90 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 NH4OH: MeOH를 사용하여 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여: 11002 (80 mg, 19%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC:10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.3, 0.9 Hz, 2H), 7.94-7.75 (m, 7H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.47 - 5.04 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 2.61 -2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H);
LC-MS: 96.45%; 543.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.85분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.99%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.10분. 0.05% TFA (수성) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
N-((2-(4-(4-아미노부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 히드로클로라이드 염 (11004)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (15 mL) 중 11002 (200 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (150 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (250 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 NH4OH: MeOH: CH2Cl2 (1: 1: 8)를 사용하여 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아민 (25 mg, 조 물질)을 수득하였다.
불활성 분위기 하에 상기 조 아민 (25 mg, 조 물질)을 THF (10 mL) 중 용해시키고, Et2O.HCl (5 mL)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수득된 조 물질을 EtOAc (5 mL), 디에틸에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 11004 (3 단계에 걸쳐 80 mg, 10%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (br s, 1H), 9.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 6H);
LC-MS: 95.39%; 547.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.87분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 95.30%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.39분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN).
11003 및 11005의 합성
Figure pct00537
N-((2-(4-(4-(디메틸아미노) 부트-1-인-1-일) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11003)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (15 mL) 중 11002 (220 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드 (60 mg, 2.02 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (127 mg, 2.02 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 NH4OH: MeOH: CH2Cl2 (1: 1: 8)를 사용하여 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11003 (140 mg, 60%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC:10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.91-7.82 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 4H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.67- 2.56 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 4H);
LC-MS: 96.66%; 571.1 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 2.7 μm); RT 1.86분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.0 mL/분);
HPLC (순도): 98.60%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.47분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN).
N-((2-(4-(4-(디메틸아미노) 부틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11005)의 합성: 불활성 분위기 하에 MeOH (15 mL) 중 11003 (140 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (50 mg)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 20% MeOH/ CH2Cl2 (200 mL)로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11005 (15 mg, 10%)를 수득하였다.
TLC:10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1150 (br s, 1H), 9.46 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 6H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 5H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H);
LC-MS: 95.02%; 575.1 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 2.7 μm); RT 1.89분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.0 mL/분);
HPLC (순도): 97.71%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.02분. 5 mM NH4OAc: ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
11061의 합성
Figure pct00538
N-((2-(4-(4-모르폴리노부트-1-인-1-일) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미드 5, 5-디옥시드 (11061)의 합성: THF (15 mL) 중 4-(4-(5-((5, 5-디옥시도-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 b, f] [1, 4] 티아제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페닐) 부트-3-인-1-일 메탄술포네이트 779 (330 mg, 조 물질)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 밀봉된 튜브 내에서 모르폴린 302 (0.23 mL, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 아세토니트릴 (2 x 2 mL)로 연화처리하여 11061 (30 mg, 9%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (br s, 1H), 9.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.93-7.79 (m, 7H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.64-2.55 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 4H);
LC-MS: 93.38%; 613.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.87분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 93.71%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.87분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O: DMSO).
1835의 합성
Figure pct00539
N-((2-(4-히드록시벤질) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1835)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (10 mL) 중 N-((2-(4-메톡시벤질) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1835-A) (150 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.06 mL, 0.63 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 수득된 고체를 여과하고, 10% NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 EtOAc (10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 1835 (130 mg, 90%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 9.12-9.06 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H);
LC-MS: 94.88%; 458.1 (M+1)+; (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm,2.6 um); RT 2.38분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분);
HPLC (순도): 97.47%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.77분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1736의 합성
Figure pct00540
N-((2-(4-히드록시-3-메틸페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1736)의 합성: CH2Cl2 (10 mL) 중 1736-A (120 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.048 mL, 0.50 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하고, 10% NaHCO3 용액 (20 mL), 물 (10 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 1736 (110 mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H);
LC-MS: 95.08%; 457.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.19분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.99%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.56분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1738의 합성
Figure pct00541
N-((2-(4-히드록시-3, 5-디메틸페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1738)의 합성: CH2Cl2 (15 mL) 중 1738-A (120 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (62 mg, 0.24 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (5 mL)로 켄칭하고, 침전된 고체를 10% 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 진공 하에 여과하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 MeOH (2 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 1738 (100 mg, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.45 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H);
LC-MS: 96.50%; 472.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.23분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 98.22%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.70분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1709의 합성
Figure pct00542
N-((2-(2-히드록시피리미딘-5-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1709)의 합성: CH2Cl2 (15 mL) 중 N-((2-(2-메톡시피리미딘-5-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 1709-A (50 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.10 mL, 1.08 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 포화 탄산나트륨 용액 (5 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 MeOH (2 mL), 디에틸 에테르 (2 mL) 및 펜탄 (5 mL)으로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 1709 (35 mg, 72%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 97.71%; 445.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.84분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 94.09%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.87분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1615의 합성
Figure pct00543
메틸 (5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 글리시네이트 (781)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 149 (150 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 메틸 (5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 글리시네이트 히드로클로라이드 623 (139 mg, 0.58 mmol), EDCI.HCl (212 mg, 1.17 mmol), HOBt (158 mg, 1.17 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.94 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5-10% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 781 (72 mg, 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.49-7.25 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H).
(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 글리신 (1615)의 합성: THF: H2O (1: 1, 10 mL) 중 화합물 781 (70 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (38.4 mg, 0.80 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, CH3CN (2 mL), MeOH: CH3CN (1:1, 1 mL), MeOH (1 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 1615 (30 mg, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H);
LC-MS: 93.23%; 424.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.86분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 93.86%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.54분. 0.05% TFA (수성): ACN; 1.0 mL/분).
1616의 합성
Figure pct00544
메틸 2-((5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4]옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 티오) 아세테이트 (782)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 149 (150 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (224 mg, 1.18 mmol), HOBt (158 mg, 1.18 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.81 mmol) 및 메틸 2-((5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 티오) 아세테이트 히드로클로라이드 627 (139 mg, 0.65 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고; 수득된 고체를 여과하고, CH3CN (2 mL), 디에틸 에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 화합물 782 (180 mg, 67%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
2-((5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 티오) 아세트산 (1616)의 합성: THF: H2O (5: 1, 6 mL) 중 화합물 782 (150 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (31.6 mg, 0.66 mmol)을 실온에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과된 CH3CN (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1616 (90 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.98 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H);
LC-MS: 98.46%; 440.2 (M-1)+; (칼럼; X-셀렉트 C18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 2.64분. 5 mM 수성 NH4OAc + ACN; 0.8 mL/분);
HPLC (순도): 96.34%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μ); RT 7.27분. ACN: 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분; 희석제: ACN: 물).
1691의 합성
Figure pct00545
N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (783)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 화합물 149 (500 mg, 1.96 mmol)의 교반 용액에 화합물 223 (398 mg, 2.15 mmol), EDCI.HCl (561 mg, 2.94 mmol), HOBt (397 mg, 2.94 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.75 mL, 9.80 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉-물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 8% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 783 (390 mg, 52%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6 500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
N-((2-(3-(디메틸아미노) 프로폭시) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1691)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (15 mL) 중 3-(디메틸아미노) 프로판-1-올 364 (0.11 mL, 0.97 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 39 mg, 1.62 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 여기에 화합물 783 (125 mg, 0.32 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1691 (15 mg, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.62 (br s, 1H), 9.07 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.88-1.79 (m, 2H);
LC-MS: 95.08%; 453.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.73분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 93.73%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.64분. ACN: 0.05% TFA (수성); 1.0 mL/분).
1687의 합성
Figure pct00546
N-((2-(3-(디메틸아미노) 프로폭시) 티아졸-5-일) 메틸)-N-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1687)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (10 mL) 중 3-(디메틸아미노) 프로판-1-올 364 (0.14 mL, 1.12 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 41 mg, 1.69 mmol)을 조금씩 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 화합물 784 (150 mg, 0.37 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (0.5 mL)로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1687 (75 mg, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (br s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 3H), 4.59 (br s, 2H), 4.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.88-1.81 (m, 2H);
LC-MS: 97.53%; 467.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.75분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.51%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.80분. 0.05% TFA (수성): ACN; 1.0 mL/분).
1614의 합성
Figure pct00547
N-((2-(2-(디메틸아미노) 에톡시) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1614)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (10 mL) 중 2-(디메틸아미노) 에탄-1-올 358 (70 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 28 mg, 1.16 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 783 (150 mg, 0.38 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 10% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하여 1614 (35 mg, 20%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7. 1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H);
LC-MS: 99.24%; 439.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.95분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 98.60%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.65분. 0.05% TFA (수성): ACN; 1.0 mL/분).
1686의 합성
Figure pct00548
N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-N-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (784)의 합성: 아르곤 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 149 (400 mg, 1.57 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (570 mg, 3.15 mmol), HOBt (425 mg, 3.15 mmol) 0℃에서 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 화합물 368 (280 mg, 1.73 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.8 mL, 4.72 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)로 희석하고, 수득된 고체를 여과하고, CH3CN: 디에틸 에테르 (1: 4, 10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조 하여 화합물 784 (520 mg, 89%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.56 (br s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 4.70 (br s, 2H), 2.89 (s, 3H).
N-((2-(2-(디메틸아미노) 에톡시) 티아졸-5-일) 메틸)-N-메틸-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1686)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (10 mL) 중 2-(디메틸아미노) 에탄-1-올 358 (0.12 mL, 1.12 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 41 mg, 1.69 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 화합물 784 (150 mg, 0.37 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (0.5 mL)로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 염기성 알루미나 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1686 (85 mg, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.56 (br s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 3H), 4.59 (br s, 2H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H);
LC-MS: 98.25%; 453.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.72분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.15%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.67분. 0.05% TFA (수성): ACN; 1.0 mL/분).
1613-A의 합성
Figure pct00549
2-((테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시) 에탄-1-올 (787)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (250 mL) 중 에탄-1, 2-디올 785 (20 g, 322.5 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔 술폰산 (3 g, 0.16 mmol) 및 3, 4-디히드로-2H-피란 786 (13.5 g, 0.16 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 반응이 완료된 후, CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 30% EtOAc/ 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 787 (6 g, 13%)을 무색 농후한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/ 헥산 (Rf: 0.4);
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.74-4.53 (m, 1H), 3.98-3.61 (m, 5H), 3.59-3.48 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 5H).
11-옥소-N-((2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시) 에톡시) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1613-A)의 합성: 아르곤 분위기 하에 THF (4 mL) 중 화합물 787 (19 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 4.5 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 여기에 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 783 (25 mg, 0.06 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 시트르산 용액 (1 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 10% MeOH/ CH2Cl2 (20 mL), 포화 시트르산 용액 (3 mL)으로 희석하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 CH3OH (2 x 2 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 1613-A (12 mg, 45%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 9.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (q, J = 5.2 Hz, 2H);
LC-MS: 96.28%; 412.0 (M++1); (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 2.46분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.02%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.39분. 0.05% TFA (수성): ACN; 1.0 mL/분).
1705 및 1706의 합성
Figure pct00550
N-((2-(6-메톡시피리딘-3-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1705)의 합성: 1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 10 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 783 (300 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 (6-메톡시피리딘-3-일) 보론산 582 (143 mg, 0.93 mmol), 탄산나트륨 (244 mg, 2.31 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (88 mg, 0.07 mmol)를 실온에서 첨가하고; 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-8% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1705 (160 mg, 45%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H);
LC-MS: 98.15%; 459.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.26분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.44%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.52분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
N-((2-(6-히드록시피리딘-3-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1706)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 1705 (100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 염화리튬 (46 mg, 1.08 mmol) p-톨루엔술폰산 (215 mg, 1.08 mmol)를 실온에서 첨가하고; 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 EtOAc (10 mL)에 현탁시키고, 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1706 (40 mg, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.72 (br s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 9.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H);
LC-MS: 94.14%; 445.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.90분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 93.67%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.06분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1707의 합성
Figure pct00551
2-니트로-5-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 피리딘 (789)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 4-디옥산 (20 mL) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 788 (1 g, 4.95 mmol)의 교반 용액에 비스피나콜레이토 디보론 (1.9 g, 7.42 mmol), 아세트산칼륨 (1.45 g, 14.85 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하고; 이에 Pd(dppf)Cl2 (362 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 5분 동안 퍼징하고, 100℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸에테르 (20 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 789 (980 mg, 조 물질)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다.
TLC: 20% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
N-((2-(6-니트로피리딘-3-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (790)의 합성: 불활성 분위기 하에 1, 2-디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 20 mL) 중 교반 용액 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 783 (300 mg, 0.77 mmol)에 2-니트로-5-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 피리딘 789 (600 mg, 조 물질) 및 탄산나트륨 (248 mg, 2.33 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 790 (200 mg, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3).
LC-MS: 47.25 %; 474.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.249분. 0.025% 수성 TFA+ 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
N-((2-(6-아미노피리딘-3-일) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1707)의 합성: 불활성 분위기 하에 EtOH: H2O (1: 1, 10 mL) 중 화합물 790 (100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 철 분말 (118 mg, 2.11 mmol), 염화암모늄 (113 mg, 2.11 mmol)을 실온에서 첨가하고; 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 5% MeOH/ CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc (10 mL), MeOH (10 mL)로 연화처리하고, 진공 하에 건조하여 1707 (20 mg, 21%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.71-7.59 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.53-6.47 (m, 3H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
LC-MS: 98.86%; 444.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.76분. 0.025% 수성 TFA+ 5% ACN: ACN +5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 96.35%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.61분. 5% ACN + 5% 0.05% TFA (수성): ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1770, 1770-A의 합성
Figure pct00552
N-((2-(4-시아노페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1770-A)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (7.5 mL) 중 149 (150 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (168 mg, 0.88 mmol), HOBt (119 mg, 0.88 mmol), 4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 벤조니트릴 히드로클로라이드 227 (148 mg, 0.58 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.76 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1770-A (120 mg, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 9.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97-7.88 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H);
LC-MS: 99.16%; 453.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.35분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 98.94%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 8.92분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성): 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
N-((2-(4-카르바모일페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (1770)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMSO (3 mL) 중 1770-A (80 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (122 mg, 0.88 mmol), 30% 과산화수소 (0.16 mL, 1.41 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, MeOH: EtOAc (1: 1, 20 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 50% n-펜탄/ 디에틸에테르 (10 mL) 중에 현탁시키고, 16시간 동안 교반하고, 용매를 가만히 따르고, 고체를 진공 하에 건조시켜 1770 (25 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.62 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.96-7.94 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 4.67 (s, 2H);
LC-MS: 99.24%; 471.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.96분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.45%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.96분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN: 물).
1612-A 및 1612의 합성
Figure pct00553
메틸 4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤조에이트 (1612-A)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (6 mL) 중 화합물 149 (150 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 EDCI.HCl (167 mg, 0.88 mmol), HOBt (119 mg, 0.88 mmol), 메틸 4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 벤조에이트 히드로클로라이드 636 (183 mg, 0.64 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.94 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1612-A (160 mg, 56%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H);
LC-MS: 97.06%; 485.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.45분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.26%; (칼럼; X-셀렉트 CSH C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 9.55분. ACN + 0.5% TFA (수성): 0.5% TFA (수성) + ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤조산 (1612)의 합성: THF: H2O (4: 1, 5 mL) 중 1612-A (60 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (11 mg, 0.24 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 mL)로 희석하고, pH를 2 N HCl을 사용하여 ~4로 조정하였다. 침전된 고체를 여과된 물 (20 mL) 디에틸 에테르 (5 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1612 (50 mg, 86%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.12 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
LC-MS: 96.31%; 472.0 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.21분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 96.41%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.86분. ACN + 5% 0.5% TFA (수성): 0.5% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
1620의 합성
Figure pct00554
에틸 2-(4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조[b, f][1,4]옥사제핀-8-카르복스아미도)메틸)티아졸-2-일)페녹시)아세테이트 (791)의 합성: 불활성 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 화합물 149 (75 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 에틸 2-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 아세테이트 히드로클로라이드 639 (96 mg, 0.29 mmol), EDCI.HCl (84 mg, 0.44 mmol), HOBt (60 mg, 0.44 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.47 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 3% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 791 (60 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 아세트산 (1620)의 합성: THF: H2O (4: 1, 6 mL) 중 화합물 791 (60 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물 (24 mg, 0.56 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, pH를 2 N HCl을 사용하여 ~6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1620 (50 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
LC-MS: 98.03%; 501.9 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 2.11분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.39%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 7.71분; ACN + 0.5% TFA (수성): 0.5% TFA (수성): 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
11161의 합성
Figure pct00555
N-((2-(4-(3-히드록시프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (792)의 합성: DMF (30 mL) 중 11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복실산 149 (1 g, 3.94 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 3-(4-(5-(아미노메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로판-1-올 히드로클로라이드 734 (1.3 g, 4.33 mmol), EDCI.HCl (1.13 g, 5.9 mmol), HOBt (797 mg, 5.9 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민 (3.43 mL, 19.68 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 이어서 5% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 연화처리하여 화합물 792 (800 mg, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.5);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 9.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H);
LC-MS: 95.30%; 502.2 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.49분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
3-(4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필 메탄술포네이트 (793)의 합성: CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 792 (200 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.39 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.1 mL, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 793 (250 mg)을 연갈색 점성 시럽으로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.6);
LC-MS: 46.00%; 580.1 (M++1); (칼럼; 키네텍스 EVO C-18 (50 x 3.0 mm, 2.6 um); RT 2.85분. 물 중 2.5 mM NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 물 중 5% 2.5 mM NH4OOCH, 0.8 mL/분).
N-((2-(4-(3-모르폴리노프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (11161)의 합성: 불활성 분위기 하에 THF (5 mL) 중 화합물 793 (180 mg, 조 물질)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 모르폴린 (0.11 mL, 1.29 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 2-10% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 이어서 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 2 mL)로 연화처리하여 11161 (80 mg, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 9.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.44-2.33 (m, 6H), 1.91-1.85 (m, 2H);
LC-MS: 92.40%; 571.2 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.85분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 94.04%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.75분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: H2O: DMSO).
11160의 합성
Figure pct00556
11-옥소-N-((2-(4-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 (11160)의 합성: THF (5 mL) 중 3-(4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필 메탄술포네이트 793 (250 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 피페리딘 472 (0.21 mL, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 1-6% MeOH/ CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이를 10% MeOH/CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 추가로 연화처리하여 11160 (90 mg, 36%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92-2.62 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 4H), 1.46-1.44 (m, 2H);
LC-MS: 99.16%; 569.3 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.87분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 99.01%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 6.03분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: DMSO: ACN).
11162의 합성
Figure pct00557
N-((2-(4-(3-(디에틸아미노) 프로폭시) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 히드로클로라이드 (11162)의 합성: THF (10 mL) 중 3-(4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 페녹시) 프로필 메탄술포네이트 793 (200 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 실온에서 디에틸아민 히드로클로라이드 387 (1 mL, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 5% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11162 (80 mg, 41%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 9.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 6H), 2.12 (br s, 2H), 1.21 (br s, 6H);
LC-MS: 95.66%; 557.1 (M++1); (칼럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.97분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분);
HPLC (순도): 97.95%; (칼럼; X-셀렉트 CSH-C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.94분. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA; 1.0 mL/분, 희석제: H2O: ACN).
1712의 합성
Figure pct00558
tert-부틸 (4-(5-((11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미도) 메틸) 티아졸-2-일) 벤질) 카르바메이트 (795)의 합성: 1, 2 디메톡시 에탄: H2O (4: 1, 6 mL) 중 N-((2-클로로티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 783 (150 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 벤질) 카르바메이트 794 (259 mg, 0.77 mmol), 탄산나트륨 (144 mg, 1.36 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 15분 동안 퍼징하였다. 여기에 Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.039 mmol)를 실온에서 첨가하고; 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 10% MeOH/ CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 4% MeOH/ CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 795 (150 mg, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.4);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 9.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 4H), 4.79 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H);
LC-MS: 94.24%; 557.1 (M++1); (칼럼; X 셀렉트 CSH C-18, (50 x 3.0 mm, 2.5 μm); RT 3.19분. 2.5 mM 수성 NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM 수성 NH4OOCH, 0.8 mL/분).
N-((2-(4-(아미노메틸) 페닐) 티아졸-5-일) 메틸)-11-옥소-10, 11-디히드로디벤조 [b, f] [1, 4] 옥사제핀-8-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1712)의 합성: 불활성 분위기 하에 CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 795 (150 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 1, 4-디옥산 중 4 N HCl (1.5 mL)을 0℃에서 첨가하고; 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고; 반응이 완료된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1712 (95 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/ CH2Cl2 (Rf: 0.2);
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 9.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (br s, 3 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 5.7 Hz, 2H);
LC-MS: 99.11%; 457.0 (M++1);. (칼럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50 x 3.0 mm, 2.7 μm); RT 1.79분. 0.025% 수성 TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% 수성 TFA, 1.2 mL/분).
HPLC (순도): 98.28%; (칼럼; 조르박스 SB C-18 (150 x 4.6 mm, 3.5 μm); RT 5.61분. ACN + 5% 0.05% TFA (수성): 0.05% TFA (수성) + 5% ACN; 1.0 mL/분, 희석제: ACN: 물).
실시예 2: AD38 세포에서의 바이러스 생성 및 AD38 세포의 생존율에 대한 화합물의 활성을 측정하는 검정
"성장 배지" (DMEM/F12 (1:1) (cat# SH30023.01, 하이클론(Hyclone), 1X Pen/스텝 (cat#: 30-002-CL, 미디어테크, 인크(Mediatech, Inc)), 10% FBS (cat#: 101, 티슈 컬쳐 바이올로직스(Tissue Culture Biologics)), 250 μg/mL G418 (cat#: 30-234-CR, 미디어테크, 인크), 1 μg/mL 테트라시클린 (cat#: T3325, 테크노바(Teknova)))가 담긴 175 ㎝ 플라스크 중에서 성장한 AD38 세포는 0.25% 트립신을 사용하여 분리하였다. 그 후, 무-테트라시클린 "처리 배지" (15 mL DMEM/F12 (1:1) (cat# SH30023.01, 하이클론, 1x Pen/스텝 (cat#: 30-002-CL, 미디어테크, 인크)를 Tet-시스템 승인된, 2% FBS (cat#: 631106, 클론테크(Clontech))와 함께 첨가하여 혼합하고, 1300 rpm에서 5분 동안 회전시켰다. 그 후, 펠릿화한 세포를 50 mL의 1X PBS로 2회 및 10 mL 처리 배지로 1회 재현탁/세척하였다. 그 후, AD38 세포를 10 mL의 처리 배지로 재현탁시키고, 계수하였다. 콜라겐 코팅된 96-웰 NUNC 마이크로타이터 플레이트의 웰에 180 μL의 처리 배지 중 50,000/웰로 씨딩하고, 10% DMSO (대조용) 또는 10% DMSO 중의 화합물의 10X 용액을 갖는 20 μL의 처리 배지를 첨가하였다. 플레이트를 6 일 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
바이러스 로드 생산은 코어 서열의 정량적 PCR에 의하여 검정하였다. 간략하게, 5 μL의 정제된 상청액을 퀀타 바이오사이언시스(Quanta Biosciences) 퍼펙트라(PerfeCTa)® qPCR 터프믹스(Toughmix)® 중의 정방향 프라이머 HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3', 역방향 프라이머 HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3' 및 형광 타크맨(TaqMan)™ 프로브 HBV-프로브 5'-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ -3'를 함유한 PCR 반응 혼합물에 첨가하고, 후속적으로 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) VIIA7에 20 μL의 최종 부피로 첨가하였다. PCR 혼합물을 45℃에서 5분 동안 인큐베이션한 후, 95℃에서 10분 동안에 이어서 95℃에서 10초 및 60℃에서 20초의 40회 사이클로 인큐베이션하였다. 바이러스 로드는 비이아(ViiA)™ 7 소프트웨어를 사용하여 공지의 표준에 대하여 정량화하였다. 처리된 세포를 갖는 웰로부터 상청액 중의 바이러스 로드를 DMSO 대조군 웰로부터의 상청액 중의 바이러스 로드에 대하여 비교하였다 (플레이트 당 ≥ 3).
화합물 처리 기간의 종료시에 세포 생존율을 프로메가(Promega) 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 프로토콜을 사용하여 평가하였다. 모든 상청액을 앞서 처리한 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 제거하고, 50 μL 무-테트라시클린 처리 배지 (DMEM/F12 (1:1), 1x Pen/스텝 (cat#: 30-002-CL, 미디어테크, 인크)를 Tet-시스템 승인된, 2% FBS (cat#: 631106, 클론테크) 및 1% DMSO와 함께 다시 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 또 다른 50 μL의 셀타이터-글로 시약 용액 (프로메가, G7573)을 실온에서 첨가하고, 내용물을 2분 동안 궤도 진탕기에서 혼합하여 세포 용해를 유발하였다. 이어서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시켰다. 발광을 웰당 0.2초 동안 테칸(Tecan) 다중모드 플레이트리더 (인피니트(Infinite) M1000 프로) 상에서 기록하였다. 각각의 웰로부터 발광 신호를 그의 비처리 (DMSO) 대조군 웰에 대하여 정규화시켰다. 모든 결과를 퍼센트 생존율로 보고하였다 (대조군은 100%임).
표 5 - 화합물 및 생물학적 활성
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
참조로 포함
이하에 열거된 그러한 항목들을 포함한, 본원에서 언급된 모든 간행물 및 특허는, 마치 각각 개별적인 간행물 및 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 본원의 임의의 정의를 비롯하여 본원이 우선할 것이다.
등가물
본 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적인 것은 아니다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서의 검토 시에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께 참조하고, 본 명세서를 이러한 변형과 함께 참조함으로써 결정되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 발명의 설명 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.

Claims (28)

  1. 하기로 나타내어지는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 N-옥시드.
    Figure pct00572

    여기서
    Y는 S(O)y, C=O, C(R11)2, NRY 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 y는 0, 1, 또는 2이고;
    R11은, 각 경우에, H, 할로겐, 및 C1-6알킬 (1, 2, 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RY는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 부틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 RY가 H가 아닌 경우 히드록실로 임의로 치환될 수 있고;
    RZ는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rm' 및 Rm은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 (할로겐 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨), 및 C2-6알케닐 (할로겐 및 히드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc는 H, C1-6알킬 및 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R77은 H, 할로겐, 시아노, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R78은 H, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 카르복시, -C(O)-O- C1-6알킬; -NR'R"; 페닐 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨); 벤질 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 4-7원 헤테로사이클 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 4-6원 모노시클릭 헤테로아릴 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), X2-R79, 및 X2-C1-6알킬렌-R79로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임), O, -C(O)- 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R79는 H, 히드록실, 할로겐, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 헤테로사이클 (할로겐, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴, 페닐 (할로겐, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시, C1-6알콕시, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -NR'-C(O)-C1-6알킬, NR'-C(O)- O-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임))로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R73은 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, 옥소, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 헤테로사이클 (할로겐, 히드록실, 옥소, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'-C1-6알킬, -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴, 페닐, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, 옥소, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, - C3-6시클로알킬, NR'-C(O)-C1-6알킬, NR'-C(O)- O-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서, w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), C(O)-NR'- C1-6알킬, C(O)-C1-3알킬렌-NR'- C(O)-O- C1-6알킬, X2- R79; 및 X2-C1-6알킬렌-R79로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 프로필로부터 선택되고;
    R"는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로필 (히드록실로 임의로 치환됨), 부틸 (히드록실로 임의로 치환됨), -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 할로겐, 히드록실, NH2, -C(O)-O-C1-3알킬, -C(O)-C1-3알킬, 카르복시, 옥소, 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 각 경우에, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), NR'-C(O)-C1-3알킬, NR'-C(O)- O-C1-3알킬, 및 S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-3알킬, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), 및 S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알킬렌은 C3-6시클로알킬, 히드록실, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Y는 S(O)y, C=O, C(R11)2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 S(O)y인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, y는 1 또는 2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, y는 0인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, y는 1인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, y는 2인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 C=O인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Y는 NH인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R78은 할로겐, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬; R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐; 및 X2-C1-6알킬렌-R79로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R78은 CF3, 시아노; 및 R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R78은 R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐; 벤질 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 피리디닐 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 피리미디닐 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 벤조이미다졸 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 퀴놀리닐 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 티아졸릴, 및 피라졸릴 (R73으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R78은 -NR'R"이며, 여기서 R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 할로겐, 히드록실, NH2, -C(O)-O-C1-3알킬, -C(O)-C1-3알킬, 카르복시, 옥소, 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클을 형성할 수 있는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R77은 H, CH3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H 또는 할로겐인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 H, 할로겐 또는 메틸인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Rm' 및 Rm은 각각의 H인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, RZ는 H인 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 H인 화합물.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R77은 H인 화합물.
  21. 하기로 나타내어지는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 N-옥시드.
    Figure pct00573

    여기서
    R73은 헤테로사이클 (할로겐, 히드록실, 옥소, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'-C1-6알킬, -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴 (할로겐, 히드록실, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 페닐 (할로겐, 히드록실, 옥소, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, -C(O)-C1-6알킬, - C3-6시클로알킬, NR'-C(O)-C1-6알킬, NR'-C(O)- O-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임), -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), C(O)-NR'- C1-6알킬, C(O)-C1-3알킬렌-NR'- C(O)-O- C1-6알킬, X2- R79; 및 X2-C1-6알킬렌-R79로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R68은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임), O, -C(O)- 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R79는 H, 히드록실, 할로겐, C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, 헤테로사이클 (할로겐, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), -C(O)-NR'R", -C (=NH)-NR'R", 헤테로아릴, 페닐 (할로겐, NR'R', -C(O)-O-C1-6알킬, 카르복시, C1-6알콕시, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 카르복시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -NR'-C(O)-C1-6알킬, NR'-C(O)- O-C1-6알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임))로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 프로필로부터 선택되고;
    R"는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로필 (히드록실로 임의로 치환됨), 부틸 (히드록실로 임의로 치환됨), -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 할로겐, 히드록실, NH2, -C(O)-O-C1-3알킬, -C(O)-C1-3알킬, 카르복시, 옥소, 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환된 4-7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 각 경우에, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), NR'-C(O)-C1-3알킬, NR'-C(O)- O-C1-3알킬, 및 S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-3알킬, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), 및 S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알킬렌은 C3-6시클로알킬, 히드록실, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
  22. 하기로 나타내어지는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 N-옥시드.
    Figure pct00574

    여기서
    Y는 S(O)y, C=O, C(R11)2, NRY 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 y는 0, 1, 또는 2이고;
    RY는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 부틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RZ는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc는 H, C1-6알킬 및 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2는 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임), O, -C(O)- 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R58 및 R59는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), -S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임), 및 -NR'-S(O)w- C1-6알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 페닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 (수소, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)를 형성하고, 이들이 부착되어 있는 고리에 융합되고;
    R'는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 및 프로필로부터 선택되고;
    R"는, 각 경우에 독립적으로, H, 메틸, 에틸, 프로필 (히드록실로 임의로 치환됨), 부틸 (히드록실로 임의로 치환됨), -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 할로겐, NH2, -C(O)-O-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 카르복시 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R11은 각 경우에, H, 할로겐, 및 C1-6알킬 (1, 2, 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 각 경우에, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), NR'-C(O)-C1-3알킬, NR'-C(O)- O-C1-3알킬, -NR'-S(O)w, 및 S(O)w-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-3알킬, NR'R", -NR'-S(O)w- C1-2알킬 (여기서, w는 0, 1 또는 2임), 및 S(O)w-NR'R" (여기서, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; C1-6알킬렌은 C3-6시클로알킬, 히드록실, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
  23. 제22항에 있어서, Y는 S(O)y, C=O, C(R11)2, NRY 및 O로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 y는 0, 1, 또는 2인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 제약상 허용되는 조성물.
  25. 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물로부터 선택된 제1 화합물을 투여하고, 임의로 1종 이상의 추가의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물의 소정량을 투여하고, 또 다른 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항으로부터 선택된 제1 화합물, 및 각각 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터, HBF 바이러스 폴리머라제 간섭 뉴클레오시드, 바이러스 진입 억제제, HBsAg 분비 억제제, 뉴클레오캡시드 형성의 교란물질, cccDNA 형성 억제제, 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체, HBc 지정 트랜스바디, RNAi 표적 HBV RNA, 면역자극제, TLR-7/9 효능제, 시클로필린 억제제, HBV 백신, SMAC 모방체, 후성적 조정제, 키나제 억제제 및 STING 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 다른 HBV제를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법.
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