BR112018005178B1 - Compostos moduladores de proteína base de hepatite b, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e seus usos - Google Patents

Abstract

MODULADORES DE PROTEÍNA BASE DE HEPATITE B. A presente divulgação proporciona, em parte, compostos contendo propriedades efetoras alostéricas contra o vírus Cp da hepatite B. Também são proporcionados aqui métodos de tratamento de infecções virais, tal como a hepatite b, que compreendem a administração a um paciente, que necessite do mesmo, de um composto divulgado.

Description

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório dos EUA Número 62/218,815, depositado em 15 setembro de 2015; aqui incorporado por referência na sua totalidade.

FUNDAMENTOS

[002] A hepatite B (VHB) provoca hepatite viral que pode ainda levar a doença hepática crônica e aumentar o risco de cirrose do fígado e câncer do fígado (carcinoma hepatocelular). No mundo todo, cerca de 2 bilhões de pessoas foram infectadas com VHB, cerca de 360 milhões de pessoas estão cronicamente infectadas, e a cada ano a infecção por VHB causa mais do que meio milhão de mortes (2009; OMS, 2009). VHB pode ser transmitida por fluidos corporais: de mãe para filho, por sexo e através de produtos sanguíneos. Crianças nascidas de mães positivas para VHB também podem estar infectadas, a não ser que sejam vacinadas no nascimento.

[003] A partícula de vírus é composta por um envelope lipídico cravejado com proteína de superfície (HBsAg) que rodeia o núcleo viral. O núcleo é composto por um invólucro de proteína, ou capsídeo, construída de 120 dímeros de proteínas nucleares (Cp), que por sua vez contêm o genoma viral de DNA circular relaxado (DNAcr), bem como proteínas virais e hospedeiras. Em uma célula infectada, o genoma é encontrado como um DNA circular covalentemente fechado (DNAccc) no núcleo da célula hospedeira. O DNAccc é o modelo de RNAs viral e, assim, proteínas virais. No citoplasma, Cp monta em torno de um complexo de RNA viral de comprimento completo (o chamado RNA pré-genômico ou RNApg) e polimerase viral (P). Depois da montagem, P inversa transcreve o RNApg para DNAcr dentro dos limites do capsídeo para gerar o núcleo viral cheio de DNA. Por conveniência, divide-se o processo de montagem no ponto de montagem do capsídeo e empacotamento de RNApg. Etapas anteriores deste evento são "a montante"; passos seguintes ao empacotamento de RNA são "a jusante".

[004] No momento, a VHB crônica é tratada, em primeiro lugar, com análogos de nucleos(t)ídeos (por exemplo, entecavir), que suprimir o vírus, enquanto o paciente permanece em tratamento, mas não elimina a infecção, mesmo depois de muitos anos de tratamento. Uma vez que um paciente começa a tomar análogos de nucleotídeos, a maioria deve continuar a tomá-los ou arriscariam a possibilidade de uma resposta imune para recuperação viral de ameaça à vida. Além disso, terapia de nucleos(t)ídeos pode levar ao aparecimento de resistência a fármacos antivirais (Deres e Rubsamen- Waigmann, 1999; Tennant et al., 1998; Zhang et al., 2003) e - em raros pacientes - eventos adversos têm sido relatados (Ayoub e Keeffe, 2011).

[005] A única alternativa aprovada pela FDA para análogos de nucleos(t)ídeos é o tratamento com interferon a ou interferon a peguilado. Infelizmente, a incidência de eventos adversos e perfil de interferon a pode resultar em baixa tolerabilidade, e muitos pacientes são incapazes de completar a terapia. Além disso, apenas uma pequena percentagem de pacientes é considerada adequada para a terapia com interferon, uma vez que apenas um pequeno subconjunto de pacientes é propenso a ter uma resposta clínica sustentada para um curso de terapia com interferon. Como resultado, as terapias à base de interferon são utilizadas em apenas uma pequena porcentagem de todos os pacientes diagnosticados eleitos para tratamento.

[006] Assim, os tratamentos atuais de VHB podem variar de paliativos para espera vigilante. Análogos de nucleos(t)ídeos suprimem a produção de vírus, tratam o sintoma, mas deixam a infecção intacta. Interferon a tem efeitos colaterais graves e menos tolerabilidade entre os pacientes e é bem-sucedido como uma estratégia de tratamento finito em apenas uma pequena minoria de pacientes. Há uma clara necessidade em curso para tratamentos mais eficazes para infecções por VHB.

RESUMO

[007] São aqui proporcionados compostos que podem ter propriedades, tais como as descritas abaixo, em que os compostos, em algumas formas de realização, podem ser representados por: R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rc, Rm, Rm', R77, R78, RZ e Y são como aqui definidos. Além disso, são fornecidos aqui métodos de tratamento de infecções virais, tal como hepatite B, compreendendo a administração ao paciente de um composto divulgado.

[008] Por exemplo, a presente descrição é direcionada, em parte, a compostos possuindo propriedades efetoras alostéricas contra o Cp do vírus da Hepatite B, uma proteína que se encontra como um dímero, um multímero e como o invólucro da proteína do núcleo do VHB. Sem estar limitado pela teoria, os compostos divulgados podem, em última análise, ter como alvo a multimerização de proteínas nucleares virais, o que é central para a infecção por VHB, em que as proteína nucleares multimerizam em concha, ou capsídeo, e/ou os compostos divulgados podem, por exemplo, em última análise, ter como alvo a interação de proteínas nucleares virais com outras macromoléculas, tais como ácido nucleico hospedeiro ou viral, proteínas hospedeiras ou outras proteínas virais. Por exemplo, os compostos divulgados podem ser considerados, em algumas formas de realização, CpAM - modificadores alostéricos da proteína nuclear. A interação de CpAM com a proteína nuclear pode alostericamente favorecer uma forma ativa de montagem de dímero de Cp e levar a montagem da capsídeo viral em um momento ou lugar inadequado ou levar a interações intersubunidades não-padrão, todas resultando em capsídeos defeituosos. CpAMs podem, adicionalmente ou alternativamente, afetar os passos de "a montante" da montagem da capsídeo, alterando as concentrações ou natureza de Cp disponível como dímero em relação ao capsídeo ou outras formas multiméricas. Os compostos ou CpAMs divulgados podem, em algumas formas de realização, afetar sensivelmente as funções a montante da montagem viral, tal como a modulação de transcrição de DNAccc, estabilidade do RNA e/ou interações proteína-proteína.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[009] As características e outros detalhes da presente descrição serão agora mais particularmente descritos. Antes de posterior descrição da presente invenção, certos termos empregados na especificação, exemplos e reivindicações apensas são aqui reunidos. Estas definições devem ser lidas à luz do restante da divulgação e conforme compreendido por uma pessoa com conhecimentos na técnica. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o vulgarmente entendido por uma pessoa com conhecimentos correntes na técnica.

Definições

[0010] Como pretendido aqui, os termos "um" e "uma" incluem as referências singulares, bem como no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Por exemplo, o termo "um efetor de montagem" pode incluir um ou mais de tais efetores.

[0011] O termo "alquil", como aqui utilizado, refere-se a um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado. Exemplos de grupos alquil incluem, mas não estão limitados a hidrocarbonetos lineares ou ramificados de 1-6, 1-4 ou 1-3 átomos de carbono, aqui referidos como alquil C1-6, alquil C1-4 e alquil C1-3, respectivamente. Exemplos de grupos alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, isopropil, 2-metil-1-butil, 3-metil-2-butil, 2-metil-1- pentil, 3 -metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2- pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1- butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, isobutil, t-butil, pentil, isopentil, neopentil, hexil, etc.

[0012] O termo "alquenil", tal como aqui utilizado, refere-se a um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado tendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono- carbono. Exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, um grupo linear ou ramificado de 2-6 ou 3-4 átomos de carbono, aqui referidos como alquenil C2-6 e alquenil C3-4, respectivamente. Exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, vinil, alil, butenil, pentenil, etc.

[0013] O termo "alcoxi", tal como aqui utilizado, refere- se a um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada ligado a oxigênio (alquil-O-). Exemplos de grupos alcoxi incluem, mas não estão limitados a, grupos alcoxi de 1-6 ou 2-6 átomos de carbono, aqui referidos como alcoxi C1-6 e alcoxi C2-6, respectivamente. Exemplos de grupos alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.

[0014] O termo "alquinil", tal como aqui utilizado, refere-se a um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado tendo, pelo menos, uma ligação uma tripla carbono- carbono. Os grupos alquinil exemplares incluem, mas não estão limitados a, grupos lineares ou ramificadas de 2-6 ou 3-6 átomos de carbono aqui referido, como alquinil C2-6, e alquinil C3-6, respectivamente. Os grupos alquinil ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, metilpropinil, etc.

[0015] Os termos "cicloalquil" ou um "grupo carbocíclico", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado de, por exemplo, 3-6 ou 4-6 átomos de carbono, aqui referidos como cicloalquil C3-6 ou cicloalquil C4-6, respectivamente. Os grupos cicloalquil exemplares incluem, mas não estão limitados a, ciclohexil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclobutil ou ciclopropil.

[0016] Os termos "halo" ou "halogênio", tal como aqui utilizados, referem-se a F, Cl, Br ou I.

[0017] Os termos "heteroaril" ou "grupo heteroaromático", tal como aqui utilizados, referem-se a um sistema de anel aromático monocíclico de 5-6 membros contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo um a três heteroátomos, tal como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Sempre que possível, o referido anel heteroaril pode ser ligado ao radical adjacente através do carbono ou nitrogênio. Exemplos de anéis heteroaril incluem, mas não estão limitados a furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina ou pirimidina, etc.

[0018] Os termos "heterociclil" ou "grupo heterocíclico" são reconhecidos na técnica e referem-se a estruturas de anéis saturados ou parcialmente insaturados com 4-7 membros, cujas estruturas de anel incluem um a três heteroátomos, tal como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Sempre que possível, os anéis heterocíclicos podem estar ligados ao radical adjacente através de carbono ou nitrogênio. Exemplos de grupos heterociclil incluem, mas não estão limitados a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetano, azetidina, tetraidrofurano ou di- hidrofurano, etc.

[0019] Os termos "hidroxi" e "hidroxila", tal como aqui utilizados, referem-se ao radical -OH.

[0020] "Tratamento", tal como aqui utilizado, inclui o alívio, prevenção, inversão, melhoria ou controle de uma patologia, doença, transtorno, processo, condição ou evento, incluindo a infecção viral. Neste contexto, o termo "tratamento"é ainda para ser entendido como abrangendo a utilização de um medicamento para inibir, bloquear, inverter, restringir ou controlar a progressão da infecção viral.

[0021] Conforme aqui utilizado, o termo "composição farmacêutica"refere-se a composições de matéria que compreendem, pelo menos, um composto farmacêutico e, opcionalmente, um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0022] Conforme aqui utilizado, o termo "composto farmacêutico"ou "fármaco"refere-se a um composto livre, os seus sais terapeuticamente adequados, solvatos, tal como hidratos, formas cristalinas específicas do composto ou os seus sais ou pró-fármacos terapeuticamente adequados do composto.

[0023] Farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitável incluem entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra desagradável quando administrada a um animal, ou um humano, conforme apropriado. Para administração humana, as preparações devem cumprir esterilidade, pirogenicidade e segurança geral e pureza conforme requerido pelo FDA Office of Biologics Standards (Departamento de Padrões Biológicos da FDA).

[0024] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável"ou "excipiente farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizados, referem-se a quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção, e semelhantes, que são compatíveis com administração farmacêutica. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecida na técnica. As composições podem também conter outros compostos ativos que proporcionam funções terapêuticas suplementares, adicionais ou melhoradas.

[0025] Os compostos da divulgação podem conter um ou mais centros quirais e, por conseguinte, existir como estereoisômeros. O termo "estereoisômeros", quando aqui utilizado consiste em todos os enantiômeros ou diastereoisômeros. Estes compostos podem ser designados pelos símbolos "(+)", "(-)", "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono estereogênico, mas o técnico no assunto irá reconhecer que uma estrutura pode, implicitamente, denotar um centro quiral. A presente invenção abrange vários estereoisômeros destes compostos e suas misturas. As misturas de enantiômeros ou diastereoisômeros pode ser designada "(±)" em nomenclatura, mas o técnico no assunto irá reconhecer que uma estrutura pode, implicitamente, denotar um centro quiral.

[0026] Os compostos da divulgação podem conter uma ou mais ligações duplas e, por conseguinte, existir como isômeros geométricos resultantes do arranjo de substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono. O símbolo representa uma ligação que pode ser uma ligação simples, dupla ou tripla, tal como aqui descrito. Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como estando na configuração "Z" ou "E" em que o termo "Z" e "E"são utilizados em conformidade com as normas da IUPAC. A menos que especificado de outra forma, as estruturas que descrevem ligações duplas abrangem ambos os isômeros "E" e "Z". Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono podem, alternativamente, ser referidos como "cis" ou "trans", onde "cis" representa substituintes do mesmo lado da ligação dupla e "trans" representa substituintes em lados opostos da ligação dupla.

[0027] Os compostos da divulgação podem conter um anel carbocíclico ou heterocíclico e, por conseguinte, existir como isômeros geométricos resultantes do arranjo de substituintes em torno do anel. O arranjo de substituintes em torno de um anel carbocíclico ou heterocíclico são designados como estando na configuração "Z" ou configuração "E", em que os termos "Z" e "E"são utilizados de acordo com as normas da IUPAC. A menos que especificado de outra forma, as estruturas que descrevem anéis carbocíclicos ou heterocíclicos abrangem ambos os isômeros "Z" e "E". Os substituintes em torno de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos também podem ser referidos como "cis" ou "trans", onde o termo "cis" representa substituintes do mesmo lado do plano do anel e o termo "trans" representa substituintes em lados opostos do plano do anel. As misturas de compostos onde os substituintes estão dispostos tanto do mesmo lado quanto em lados opostos do plano do anel são designadas como "cis/trans".

[0028] Os enantiômeros e diastereoisômeros individuais dos compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm centros assimétricos ou estereogênicos, ou por preparação de misturas racêmicas seguido por métodos de resolução bem conhecidos aos vulgares técnicos no assunto. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereoisômeros por recristalização ou cromatografia e liberação do produto opticamente puro a partir do auxiliar, (2) formação do sal utilizando um agente de resolução opticamente ativo, (3) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas para líquido de fase quiral ou (4) resolução cinética utilizando reagentes químicos estereoseletivos ou enzimáticos. As misturas racêmicas podem também ser resolvidas nos seus enantiômeros componentes por meio de métodos bem conhecidos, tal como a cromatografia líquida de fase quiral ou cristalização do composto em um solvente quiral. Sínteses estereoseletivas, uma reação química ou enzimática, em que um único reagente forma uma mistura de estereoisômeros desigual durante a criação de um novo estereocentro ou durante a transformação de um pré-existente, são bem conhecidas na técnica. Sínteses estereoseletivas englobam ambas as transformações enantio- e diastereo-seletivas, e podem envolver a utilização de auxiliares quirais. Para exemplos, ver Carreira e Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.

[0029] Os compostos aqui descritos podem existir em formas solvatadas, bem como em formas não solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como água, etanol e outros semelhantes, e pretende-se que a invenção englobe ambas as formas solvatadas e não solvatadas. Em uma forma de realização, o composto é amorfo. Em uma forma de realização, o composto é um polimorfo único. Dentro de outra forma de realização, o composto é uma mistura de polimorfos. Em outra forma de realização, o composto está em uma forma cristalina.

[0030] A invenção também inclui compostos isotopicamente marcados da presente invenção os quais são idênticos aos aqui citados, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente do número de massa ou da massa atômica normalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção pode ter um ou mais átomos de H substituídos por deutério.

[0031] Certos compostos divulgados marcados isotopicamente (por exemplo, os marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou de substrato. Os isótopos tritiados (ou seja, 3H) e com carbono-14 (ou seja, 14C) são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, 2H), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumento na meia vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados da invenção podem ser, geralmente, preparados seguindo procedimentos análogos aos descritos nos exemplos aqui por substituição de um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.

[0032] O termo "sal terapeuticamente adequado" refere-se a sais ou zwiteríons dos compostos farmacêuticos que são solúveis ou dispersáveis em água ou óleo, adequados para o tratamento de transtornos e eficazes para a sua utilização pretendida. Os sais podem ser preparados, por exemplo, durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou separadamente reagindo um grupo amino dos compostos com um ácido adequado. Por exemplo, um composto pode ser dissolvido em um solvente adequado, tal como, mas não limitado a, metanol e água, e tratado com, pelo menos, um equivalente de um ácido, por exemplo ácido clorídrico. O sal resultante pode precipitar e ser isolado por filtração e seco sob pressão reduzida. Alternativamente, o ácido e o excesso de solvente podem ser removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal. Os sais representativos incluem acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, formato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, para-toluenossulfonato, undecanoato, cloridrato, bromidrato, sulfúrico, fosfórico e semelhantes. Os grupos amino de um composto também podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de alquila, tais como metil, etil, propil, isopropil, butil, lauril, miristil, estearil e semelhantes.

[0033] Os sais de adição básicos podem ser preparados, por exemplo, durante o isolamento e purificação finais dos compostos farmacêuticos por reação de um grupo carboxila com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico tal como lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou alumínio, ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais de amina quaternária podem ser derivados, por exemplo, a partir de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N- dibenzilfenetilamina, 1-efenamina e N,N'- dibenziletilenodiamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e semelhantes.

[0034] O termo "pró-fármaco terapeuticamente adequado" refere-se àqueles pró-fármacos ou zwitteríons que são adequados para utilização em contato com os tecidos de pacientes e são eficazes para a sua utilização pretendida. O termo "pró-fármaco"refere-se a compostos que são transformados in vivo a um composto farmacêutico, por exemplo, por hidrólise no sangue. O termo "pró-fármaco"refere-se a compostos que contenham, mas não estão limitados a, substituintes conhecidos como "ésteres terapeuticamente adequados". O termo "éster terapeuticamente adequado" refere-se a grupos alcoxicarbonila anexos à molécula mãe em um átomo de carbono disponível. Mais especificamente, um "éster terapeuticamente adequado" refere-se a grupos alcoxicarbonila anexos à molécula mãe em um ou mais grupos aril, cicloalquil e/ou heterociclo disponíveis. Os compostos que contêm ésteres terapeuticamente adequados são um exemplo, mas não se destinam a limitar o âmbito de compostos considerados como pró-fármacos. Exemplos de grupos éster de pró-fármaco incluem pivaloiloximetil, acetoximetil, ftalidil, indanil e metoximetil, bem como outros tais grupos conhecidos na técnica. Outros exemplos de grupos ésteres de pró-fármacos encontram-se em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da ACS Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais são aqui incorporados por referência.

[0035] Os termos "quantidade farmaceuticamente eficaz" e "quantidade eficaz", tal como aqui utilizados, referem-se a uma quantidade de uma formulação farmacêutica que vai provocar o efeito terapêutico ou resposta desejados, quando administrada de acordo com o regime de tratamento desejado. US2011/0144086 descreve a utilização de algumas moléculas de diabenzotiazepina (DBTS) como "inibidores do canal de ânion da superfície do plasmódio" anti-malária. No entanto, nenhum estudo de DBT como moléculas antivirais foi ainda relatado.

[0036] Em uma forma de realização, são aqui proporcionados compostos representados por: em que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em S(O)y, C=O, C(R11)2, NRy e O, em que y é 0, 1 ou 2; R11, para cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio e alquil C1-6 (opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de halogênio); Ry é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, propenil, butil, fenil e benzil, em que Ry, quando não é H pode ser opcionalmente substituído por hidroxila; RZé selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, fenil e benzil; Rm e Rm'são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, alquil C1-6 (opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente a partir de halogênio e hidroxila) e alquenil C2-6 (opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente a partir de halogênio e hidroxila); Rcé selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquil C1-6 e alquenil C2-6; R77é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano e alquil C1-6; R78é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano, alquil C1-6, carboxi, -C(O)-O-alquil C1-6; cicloalquil C3-6, -NR'R", fenil (opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em R73); benzil (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em R73), heterociclo de 4-7 membros (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em R73); heteroaril monocíclico de 4-6 membros (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em R73); heteroaril bicíclico de 9-10 membros (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em R73), X2-R79 e X2-alquileno C1- 6-R79; X2é selecionado a partir do grupo que consiste em S(O)w (em que W é 0, 1 ou 2), O, -C(O)- e NR'; R79é selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, halogênio, alquil C1-6, -C(O)-O-alquil C1-6, heterociclo (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NR'R', -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila e alquil C1-6), -C(O)-NR'R", -C(=NH)-NR'R", heteroaril, fenil (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, NR'R", -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila, alcoxi C1-6 e alquil C1-6), alquenil C2-6, alquinil C2-6, alcoxi C1-6, carboxila, NR'R", -C(O) -alquil C1-6, C 3 - 6 cicloalquil, -NR-C(O)- alquil C1-6, NR'-C(O)-O-alquil C1-6, -S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2), -S(O)w -NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2) e - NR'S(O)w -alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2)); R73é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxila, oxo, alquil C1-6, -C(O)-O-alquil C1-6, heterociclo (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, oxo, NR'R", -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila e alquil C1-6), -C(O)- NR'-alquil C1-6, -C(=NH)-NR'R", heteroaril, fenil, alquenil C2-6, alquinil C2-6, alcoxi C1-6, carboxila, oxo, NR'R", -C(O) -alquil C1-6, cicloalquil C3-6, NR'-C(O)-alquil C1-6, NR'-C(O)- O-alquil C1-6, -S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2), - S(O)w -NR'R" (em que w é 1, 2 ou 3), -NR'S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2), C(O)-NR'-alquil C1-6, C(O)-alquileno C1- 3-NR'- C(O)-O-alquil C1-6, X2-R79; e X2-alquileno C1-6-R79; R'é selecionado, independentemente, para cada ocorrência, a partir de H, metil, etil, ciclopropil, ciclobutil e propil; R"é selecionado, independentemente, para cada ocorrência, a partir de H, metil, etil, propil, (opcionalmente substituído com hidroxila), butil (opcionalmente substituído com hidroxila), -C(O)-metil e - C(O)-etil, ou R' e R", tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclo com 4-7 membros, opcionalmente substituído com um, dois ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, NH2, -C(O)-O-alquil C1-3, -C(O)-alquil C1-3, carboxila, oxo e alquil C1-3; cada um dos radicais R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10é selecionado independentemente, para cada ocorrência, a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil C1-6, alcoxi C1-6, alquinil C2-6, alquenil C2-6, halogênio, hidroxila, nitro, ciano e NR'R"; em que, para cada ocorrência, alquil C1-6, alquenil C2-6 ou alquinil C2-6 podem estar opcionalmente substituídos com um, dois, três ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxila, cicloalquil C3-6, alquenil C2-4, alquinil C2-4, alcoxi C1-3, NR'R", -NR'S(O)w-alquil C1-2 (em que w é 0, 1 ou 2), NR'-C(O)-alquil C1-3, NR'-C(O)-O-alquil C1-3 e S(O)w-NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2); alcoxi C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um, dois, três ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxila, alquil C1-3, NR'R", - NR'S(O)w-alquil C1-2 (em que w é 0, 1 ou 2) e S(O)w-NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2); alquileno C1-6 pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquil C3-6, hidroxila, ciano e halogênio;

[0037] Em algumas formas de realização, Y pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em S(O)y, C=O, C(R11)2 e O. Por exemplo, Y pode ser S(O)y.

[0038] Em uma forma de realização, y pode ser 1 ou 2. Em uma outra forma de realização, y pode ser 0. Em outra forma de realização, Y pode ser 1. Em outra forma de realização, y pode ser dois.

[0039] Por exemplo, em algumas formas de realização, Y pode ser C=O. Em algumas formas de realização, Y pode ser NH.

[0040] Por exemplo, em algumas formas de realização R78 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em alquil C1-6 substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e ciano; fenil substituído com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em R73; e X2-alquileno C1-6-R79.

[0041] Por exemplo, em algumas formas de realização, R78 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em CF3, ciano e fenil substituído com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em R73.

[0042] Por exemplo, em algumas formas de realização, R78 pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em fenil substituído com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um, independentemente, selecionado a partir do grupo consistindo em R73; benzil (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em R73), piridinil (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado, independentemente, a partir do grupo consistindo em R73), pirimidinil (opcionalmente substituo com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em R73), Benzimidazole (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um selecionado, independentemente, a partir do grupo consistindo em R73), quinolinil (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado, independentemente, a partir do grupo consistindo em R73, tiazolil e pirazolil (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em R73).

[0043] Por exemplo, em algumas formas de realização, R78 podem ser -NR'R", em que R' e R", tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclo de 4-7 membros opcionalmente substituído com um, dois ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, NH2, -C(O)-O-alquil C13, -C(O)-alquil C1-3, carboxila, oxo e alquil C1-3;

[0044] Em uma forma de realização, R77 pode ser H. Em algumas formas de realização, R7 pode ser H ou halogênio. Em outra forma de realização, R10 pode ser H, halogênio ou metil.

[0045] Em certas formas de realização, Rm e Rm' podem ser, cada um, H. Em outras formas de realização, RZ pode ser H.

[0046] Por exemplo, em algumas formas de realização, cada um de R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 pode ser H.

[0047] São também fornecidos aqui aqui compostos representados por:em que R73 é selecionado a partir do grupo consistindo em heterociclo (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, oxo, NR'R", -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila e alquil C1-6), -C(O)-NR'-CO-alquil C1-6, -C(=NH)- NR'R", heteroaril (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, NR'R', -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila e alquil C1-6), fenil (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, oxo, NR'R', -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila e alquil C1-6), alquenil C2-6, alquinil C2-6, alcoxi C1-6, carboxila, -C(O)-alquil C1-6, cicloalquil C3-6, NR'-C(O)-alquil C1-6, NR'-C(O)- O-alquil C1-6, -S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2), -S(O)w-NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2), -NR'-S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2), C(O)-NR'- alquil C1-6, C(O)-alquileno C1-3-NR'-C(O)-O- alquil C1-6, X2- R79; e X2-alquileno C1-6-R79; R68 é selecionado independentemente, para cada ocorrência, a partir do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, alquil C1-6 e alcoxi C1-6; X2é selecionado a partir do grupo que consiste em S(O)w (em que W é 0, 1 ou 2), O, -C(O)- e NR'; R79é selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, halogênio, alquil C1-6, -C(O)-O-alquil C1-6, heterociclo (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NR'R', -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila e alquil C16), -C(O)-NR'R", -C(=NH)-NR'R", heteroaril, fenil (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, NR'R", -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila, alcoxi C1-6 e alquil C1-6), alquenil C2-6, alquinil C2-6, alcoxi C1-6, carboxi, NR'R", -C(O) -alquil C1-6, cicloalquil C3-6, -NR'-C(O)-alquil C1-6, NR'-C(O)-O-alquil C1-6, -S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2), -S(O)w-NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2), e -NR'S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2)); R'é selecionado, independentemente, para cada ocorrência, a partir de H, metil, etil, ciclopropil, ciclobutil e propil; R"é selecionado, independentemente, para cada ocorrência, a partir de H, metil, etil, propil, (opcionalmente substituído com hidroxila), butil (opcionalmente substituído com hidroxila), -C(O)-metil e - C(O)-etil, ou R' e R", tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclo com 4-7 membros, opcionalmente substituído com um, dois ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, NH2, -C(O)-O-alquil C1-3, -C(O)-alquil C1-3, carboxila, oxo e alquil C1-3; cada um dos radicais R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10é selecionado independentemente, para cada ocorrência, a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil C1-6, alcoxi C1-6, alquinil C2-6, alquenil C2-6, halogênio, hidroxila, nitro, ciano e NR'R"; em que, para cada ocorrência, alquil C1-6, alquenil C2-6 ou alquinil C2-6 podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxila, cicloalquil C3-6, alquenil C2-4, alquinil C2-4, alcoxi C1-3, NR'R", -NR'S(O)w-alquil C1-2 (em que w é 0, 1 ou 2), NR'- C(O)-alquil C1-3, NR'-C(O)-O-alquil C1-3 e S(O)w-NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2); alcoxi C1-6 pode estar opcionalmente substituído com um, dois, três ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxila, alquil C1-3, NR'R", - NR'S(O)w-alquil C1-2 (em que w é 0, 1 ou 2) e S(O)w -NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2); alquileno C1-6 pode estar opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquil C3-6, hidroxila, ciano e halogênio; e sais farmaceuticamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos.

[0048] Também aqui fornecidos são compostos representados por: em que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em S(O)y C=O, C(R11)2, NRy e O, em que y é 0, 1 ou 2; RY é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, propenil, butil, fenil e benzil; RZ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, fenil e benzil; Rc selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquil C1-6 e alquenil C2-6; X2é selecionado a partir do grupo que consiste em S(O)w (em que W é 0, 1 ou 2), O, -C(O)- e NR'; R58 e R59são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxila, alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, alcoxi C1-6, NR'R", -C(O)-alquil C1-6, -C(O)-alcoxi C1-6, fenil, heteroaril, cicloalquil C3-6, -S(O)w -alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2), -S(O)w -NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2), e -NR'S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2); ou formam um anel fenil, heterocíclico ou heteroaril (opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil C1-6, alquinil C2-6, alquenil C2-6, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, e NR'R") e fundidos com o anel ao qual eles estão ligados; R'é selecionado, independentemente, para cada ocorrência, a partir de H, metil, etil, ciclopropil, ciclobutil e propil; R"é selecionado, independentemente, para cada ocorrência, a partir de H, metil, etil, propil (opcionalmente substituído com hidroxila), butil (opcionalmente substituído com hidroxila), -C(O)-metil e -C(O)-etil, ou R' e R", tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclo com 4-6 membros, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, NH2, -C(O)-O-alquil C1-6, -C(O)-alquil C1-6, carboxila e alquil C1-6; R11, para cada ocorrência, é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, e alquil C1-6 (opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de halogênio); cada um dos radicais R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 é selecionado independentemente, para cada ocorrência, a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil C1-6, alquinil C2-6, alquenil C2-6, halogênio, hidroxila, nitro, ciano e NR'R"; em que, para cada ocorrência, alquil C1-6, alquenil C2-6 ou alquinil C2-6 podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxila, cicloalquil C3-6, alquenil C2-4, alquinil C2-4, alcoxi C1-3, NR'R", -NR'S(O)w-alquil C1-2 (em que w é 0, 1 ou 2), NR'-C(O)-alquil C1-3, NR'-C(O)-O-alquil C1-3, -NR'S(O)w e S(O)w-NR'R"; alcoxi C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um, dois, três ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxila, alquil C1-3, NR'R", -NR'S(O)w-alquil C1-2 (em que w é 0, 1 ou 2) e -S(O)w-NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2); alquileno C1-6 por ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquil C3-6, hidroxila, ciano e halogênio; e sais farmaceuticamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos.

[0049] Por exemplo, em algumas formas de realização, Y pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em S(O)y, C=O, C(R11)2, NRY e O, em que y é 0, 1 ou 2.

[0050] Por exemplo, a presente divulgação também proporciona, em parte, um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um composto divulgado nos Exemplos abaixo e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em uma forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto dovulgado e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0051] Por exemplo, a presente divulgação também proporciona, em parte, um composto selecionado a partir do grupo que consiste em 5,5-dióxido de (S)-11-oxo-N-((2-(4-(2- (pirrolidin-2-il)etoxi)fenil)tiazol-5-il) metil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de (S)-N-((2-(4-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]- tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de (R)-N-((2-(4-((1- metilpirrolidin-3-il)metoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol- 1-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de (E)-N-((2-(4-(3-hidroxi prop-1-en-1-il)-1H-pirazol-1- il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-(dimetil-amino)propil)-1H-pirazol-1- il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxamida; 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(4-(4- (piperidin-1-il)but-1-in-1-il-fenil)tiazol-5-il)metil)- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(4-(dietilamino)but-1-in-1- il)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)piridin-2- il)tiazol-5-il)metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]- tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(5-(3- morfolinopropoxi)piridin-2-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(5-(3-(dietilamino)propoxi)piridin-2- il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2- (5-(4-(piperidin-1-il)butil)piridin-2-il)tiazol-5-il) metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(5-(4-morfolino- butil)piridin-2-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(5-(4-(dietilamino)butil)piridin-2-il)tiazol-5-il) metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida; ácido (R)-4-(3-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)morfolina-3-carboxílico; ácido (S)-4-(3-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il) fenoxi)propil) morfolina-3-carboxílico; 5,5-dióxido de (S)-N-((2-(4-(3-(3-metilmorfolino)propoxi)fenil)tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxamida; 5,5-dióxido de (R)-N-((2-(4-(3-(3- metilmorfolino)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de (R) -N-((2-(4-(3-(2-metilmorfolino)propoxi) fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de (S)-N-((2-(4-(3-(2-metilmorfolino)propoxi)fenil)tiazol- 5-il) metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-(dimetilamino)propoxi)ciclohexil)tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)propoxi)fenil) tiazol-5-il) metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-((2S,6S)-2,6- dimetilmorfolino)propoxi)fenil)tiazol-5-il) metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino) propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(5-(3-hidroxipropoxi)piridin-2-il) tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina- 8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-(ciclobutil (metil) amino)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(4-(3-(pirrolidin-1- il)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; (3-(4-(5- ((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)fenoxi)propil)-D-prolinato de metila; (3-(4-(5-((5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi) propil)-D-prolina; (3-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenoxi)propil)-L-prolinato de etila; (3-(4-(5- ((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)-L- prolinato de isopropila; (S)-4-(3-(4-(5-((5,5-dióxido-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil) tiazol-2-il)fenoxi)propil)morfolina-3-carboxilato de metila; (3-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi) propil)-L-alaninato de metila; (3-(4-(5-((5,5-dióxido-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)-L-alanina; N-(3-(4-(5- ((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)-N- metil-L-alaninato de metila; N-(3-(4-(5-((5,5-dióxido-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)-N-metil-L-alanina; (3-(4- (5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)-L- valinato de metila; (3-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenoxi)propil)-L-valina; (2-(4-(5-((5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi)etil)-L-prolinato de metila; (2-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi) etil)-1-prolina; (4-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenil)but-3-in-1-il)-L-prolinato de metila; (4- (4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo- [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenil)but-3-in-1- il)-1-prolina; 5,5-dióxido de N-((2-(4-ciano-1H-pirazol-1- il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-((1- etilpiperidin-4-il)oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-morfolinopropil)fenil)tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxamida; (3-(4-(5-((9-metil-5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenoxi)propil)-L-prolinato de metila; (3-(4-(5 -((9-metil-5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi) propil)-1-prolina; 5,5-dióxido de N-((2-(4-ciano-1H- pirazol-1-il)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 9-metil-N-((2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)tiazol-5-il) metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida; 5,5-dióxido de 9-metil-11-oxo-N-((2-(4- (piperidin-4-il-oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-((1-etilpiperidin-4-il)oxi)fenil)tiazol-5-il) metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de (S)-N-((2-(4-(3-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)tiazol-5- il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de (S)-N-((2-(4-(3-(2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)tiazol-5-il) metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de (S)-N-((2-(4-(3-(2- cianopirrolidin-1-il)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-9- metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida; 5,5-dióxido de (S)-N-((2-(4-(3-(2-(1H- tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)tiazol-5- il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 9-metil-N-((2-(4- (4-morfolinobut- 1-in-1-il)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 9-metil-N-((2-(4-(4-morfolinobutil)fenil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4,4- difluorpiperidin-1-il)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-metoxipiperidin-1-il)tiazol-5-il) metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 9-metil-N-((2-(4- (3-morfolinopropil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5- dióxido de N-((2-(4-((1-isopropil-piperidin-4-il)oxi) fenil)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il) oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-((1-etilazetidin-3-il)oxi)fenil)tiazol-5-il) metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-((1- isopropil-azetidina-3-il)oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-9- metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-((3-(dimetilamino) azetidin-1-il)metil)fenil)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-((3-(dietilamino)azetidin-1-il) metil)fenil)tiazol-5-il) metil)-9-metil 1-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-( [1,3'-biazetidin]-1'-il-metil)fenil)tiazol-5- il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(azetidin- 1-il-metil)fenil)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; (4-(5- ((9-metil-5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di--hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)benzil)-L- prolinato de metila; (4-(5-((9-metil-5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)benzil-1-prolina; (S)-4,4-diflúor-1-(4- (5-((9-metil-5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il) enzil) pirrolidina-2-carboxilato de metila; ácido (S)- 4,4-diflúor-1-(4-(5-((9-metil-5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)benzil) pirrolidina-2-carboxílico; (S)-4-(4-(5-((9- metil-5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)benzil)morfolina- 3-carboxilato de metila; ácido (S)-4-(4-(5-((9-metil-5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)benzil)morfolina-3- carboxílico; 5,5-dióxido de N-( [2,2'-bitiazol]-5-ilmetil)- 9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida; 5,5-dióxido de N-( [2,4'-bitiazol]-5-il-metil)- 9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida; N-((2-(4-(3-morfolinopropil)fenil)tiazol-5-il) metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamida; 9-metil-11-oxo-N-((2-(4-(3-(piperidin-1-il) propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida; 9-metil-N-((2-(4-(3- morfolinopropoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-((2-(4-(3- (dietilamino)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida; 9-metil-N-((2-(4-(3-morfolinopropil)fenil)tiazol-5-il) metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamida; 9-metil-N-((2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida; N-((2-(4-((1-etilpiperidin-4-il) oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida; N-((2-(4- ((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-9- metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamida; N-((2-(4-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil) piperidin-4-il)oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida; N- ((2-(4-((1-etilazetidin-3-il)oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)- 9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamida; N-((2-(4-((1-isopropilazetidina-3-il)oxi) fenil)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida; N-((2-(4- ((3-(dimetilamino)azetidin-1-il)metil)fenil)tiazol-5-il) metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida; (4-(5-((9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)benzil)- L-prolinato de metila; (4-(5-((9-metil- 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)benzil)- L-prolina; (S)-4,4- diflúor-1-(4-(5-((9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)benzil) pirrolidina-2-carboxilato de metila; ácido (S)-4,4-diflúor- 1-(4-(5-((9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)benzil) pirrolidina-2-carboxílico; N-( [2,2'-bitiazol]-5-il-metil)- 9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamida; N-((2-(5-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-il) metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida; N-((2-(5-cianopiridin-2-il) tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(4-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-pirazol-1- il)tiazol-5-il)metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 9-metil-11-oxo-N- ((2-(4-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-5- il)metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-(azetidin-1- il)propil)-1H-pirazol-1-il)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(4-(azetidin-1-il)but-1-in-1- il)fenil)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(4-(azetidin-1-il)butil)fenil)tiazol-5- il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 9-metil-N-((2-(4-(3-morfolinopropil)fenil) tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina- 8-carboxamida; 5,5-dióxido de (S)-N-((2-(4-(3-(2- cianopirrolidin-1-il)propil)fenil)tiazol-5-il)metil)-9- metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida; 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-(azetidin-1- il)propil)fenil)tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida; 5,5-dióxido de 9-metil-11-oxo-N-((2-(4-(3-(piperidin-1-il)propil)fenil) tiazol-5-il)metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida; 1-óxido de 2-(5-((9-metil-5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)piridina; 9-cloro-N-((2-(5- cianopiridin-2-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida; ácido 6-(5- ((9-metil-5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)picolínico; (S)-4,4-diflúor-1-(4-(5-((9-metil-5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)benzil)pirrolidina-2-carboxilato de metila; ácido 2-metil-2-(5-((9-metil-5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)propanóico; ácido (S)-4,4-diflúor-1-(4-(5-((9- metil-5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)benzil) pirrolidina-2-carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em uma forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto divulgado e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0052] Em um aspecto adicional, um método para o tratamento de uma infecção por hepatite B em um paciente com necessidade do mesmo é fornecido, que compreende a administração a um indivíduo ou paciente uma quantidade eficaz de um composto divulgado, e/ou a administração de um primeiro composto divulgado e, opcionalmente, e, composto (s) divulgado diferente adicional. Em outra forma de realização, um método para o tratamento de uma infecção por hepatite B em um paciente com necessidade do mesmo é fornecido, que compreende a administração a um indivíduo ou paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto divulgado, ou dois ou mais compostos divulgados.

[0053] Para a utilização de acordo com este aspecto, a dosagem apropriada é esperada variar dependendo, por exemplo, do composto particular empregue, do modo de administração e da natureza e gravidade da infecção a ser tratada, bem como a infecção específica a ser tratada e se está dentro da competência do médico responsável. Normalmente, uma dose de administração indicada pode estar no intervalo entre cerca de 0,1 a cerca de 1000 µg/kg de peso corporal. Em alguns casos, a dose de administração do composto pode ser inferior a 400 µg/kg de peso corporal. Em outros casos, a dose de administração pode ser inferior a 200 µg/kg de peso corporal. Em ainda outros casos, a dose de administração pode estar no intervalo entre cerca de 0,1 a cerca de 100 µg/kg de peso corporal. A dose pode ser convenientemente administrada uma vez por dia, ou em doses divididas até, por exemplo, quatro vezes por dia ou na forma de liberação sustentada.

[0054] Um composto pode ser administrado por qualquer via convencional, em particular: entericamente, topicamente, por via oral, por via nasal, por exemplo na forma de comprimidos ou de cápsulas, através de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injetáveis, para injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal. As formulações e composições farmacêuticas adequadas irão incluir aquelas formuladas de uma maneira convencional utilizando um ou mais carreadores ou excipientes fisiologicamente aceitáveis, e qualquer um daqueles conhecidos e comercialmente disponíveis e atualmente empregados na prática clínica. Assim, os compostos podem ser formulados para administração oral, bucal, tópica, parentérica, retal ou transdérmica ou sob uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (quer por via oral ou por via nasal).

[0055] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes ligantes (por exemplo, amido de milho pré- gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil- metilcelulose); agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amido glicolato de sódio); ou agentes molhantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro carreador adequado, antes da utilização. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia); carreadores não-aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil- p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais tampão, agentes aromatizantes, corantes e edulcorantes, conforme apropriado.

[0056] As preparações para administração oral podem também ser adequadamente formuladas para proporcionar liberação controlada ou liberação sustentada do (s) composto (s) ativo (s) durante um período prolongado. Para administração bucal as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de uma forma convencional conhecida aos técnicos no assunto.

[0057] Um composto divulgado pode também ser formulado para administração parentérica por injeção, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em carreadores oleosos ou aquosos, e podem conter aditivos, tais como suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o composto pode estar na forma de pó para constituição com um carreador adequado, por exemplo, água estéril isenta de pirogênio, antes da utilização. Os compostos também podem ser formulados para administração retal como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[0058] Em alguns casos, um composto divulgado pode ser administrado como parte de uma terapia de combinação em conjunto com um ou mais agentes antivirais. Exemplo de antivirais incluem análogos de nucleosídeos, interferon a e outros efetores de montagem, por exemplo heteroarildihidropirimidinas (HAPs), tal como 4-(2-cloro-4- fluorofenil)-6-metil-2-(piridin-2-il)-1,4-dihidro- pirimidina-5-carboxilato de metila (HAP-1). Por exemplo, é aqui proporcionado um método de tratamento de paciente acometido da hepatite B, que compreende a administração a um indivíduo de uma primeira quantidade de um composto divulgado e uma segunda quantidade de um antiviral, ou outro agente anti-VHB, por exemplo, uma segunda quantidade de um segundo composto selecionado a partir do grupo consistindo em: outro promotor de montagem do capsídeo de VHB (por exemplo, certos compostos aqui divulgados ou, por exemplo, GLS4, BAY 414109, AT-130, DVR-23 (por exemplo, conforme representado abaixo), DVR-23 NVR 3-778, NVR1221 (por código); e N890 (conforme representado abaixo): outros CpAMs, tais como aqueles divulgados nos seguintes pedidos de patente aqui incorporados por referência: WO2014037480, WO2014184328, WO2013006394, WO2014089296, WO2014106019, WO2013102655, WO2014184350, WO2014184365, WO2014161888, WO2014131847, WO2014033176, WO2014033167 e WO2014033170; análogos de nucleosídeos que interferem com a polimerase viral, tal como entecavir (Baraclude), Lamivudina, (Epivir-HBV), Telbivudina (Tyzeka, Sebivo), Adefovir dipivoxil (Hepsera), Tenofovir (Viread), Tenofovir alafenamida fumarato (TAF), pró-fármacos de tenofavir (por exemplo, AGX-1009), L-FMAU (Clevudine), LB80380 (Besifovir) e: inibidores de entrada viral, tal como Myrcludex B e derivados de lipopeptídeos relacionados; inibidores da secreção de HBsAg, tal como REP 9AC' e polímeros anfipáticos à base de ácido nucleico relacionados, HBF-0529 (PBVHB-001), PBVHB-2-15, tal como representado a seguir: e BM601 como representado abaixo: disruptores de formação ou integridade de nucleocapsídeo, tal como NZ-4/W28F: inibidores de formação de DNAccc: tal como BSBI-25, CCC 0346, CCC-0975 (conforme representado abaixo): transcorpos direcionados a HBc, tal como os descritos em Wang Y, et al., Transbody against hepatitis virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro (Transcorpo contra a proteína de núcleo viral da hepatite B inibe a replicação do vírus da hepatite B in vitro), Int. Immunopharmacol (2014), localizado em //dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028; mutante de proteína nuclear antiviral (tal como, Cp 183-V124W e mutações relacionados conforme descrito em WO/2013/010069, WO2014/074906, cada uma incorporada por referência); inibidores de interações HBX, tal como polímeros à base de RNAi, anti-sentido e ácidos nucleicos de direcionamento ao RNA do VHB, por exemplo, polímero à base de RNAi (por exemplo, ALN-VHB, ARC-520, TKM-VHB, ddRNAi), anti-sentido (ISIS-VHB) ou ácido nucleico: (REP 2139-Ca); imunoestimulantes, tal como, Interferon alfa 2a (Roferon), Intron A (interferon alfa 2b), Pegasys (peginterferon alfa 2a), IFN 2b peguilado, IFN lambda 1a e PEG IFN lambda 1a, Wellferon, Roferon, Infergen, agonistas beta de linfotoxina, tal como, CBE11 e BS1); intensificadores de não-interferon imune, tal como, Timosina alfa-1 (Zadaxin) e interleucina-7 (CYT107); agonistas de TLR-7/9, tal como, GS-9620, CYT003, Resiquimod; inibidores de Ciclofilina, tal como, NVP018; OCB-030; SCY-635; Alisporivir; NIM811 e análogos de ciclosporina relacionados; vacinas, tais como, GS-4774, TG1050, vacina de antígeno nuclear; mímicos de SMAC, tais como, birinapant e outros antagonistas de IAP; moduladores epigenéticos, tais como, inibidores de KMT (inibidores de EZH1/2, G9a, SETD7, Suv39), inibidores de PRMT, inibidores de HDAC, agonistas de SIRT, inibidores de HAT, antagonistas de WD (por exemplo, OICR-9429), inibidores de PARP, inibidores de APE, inibidores de DNMT, inibidores de LSD1, inibidores de JMJD HDM e antagonistas de Bromodomínio; inibidores de quinase, tais como, antagonistas de TKB1, inibidores de PLK1, inibidores de SRPK, inibidores de CDK2, inibidores de quinase ATM & ATR; agonistas de STING; Ribavirina; N-acetil-cisteína; NOV-205 (BAM205); Nitazoxanida (Alinia), Tizoxanida; híbrido de ácido nucleico de molécula pequena SB 9200 (SMNH); DV-601; Arbidol; agonistas de FXR (tal como, GW 4064 e Fexaramin); anticorpos, proteínas terapêuticas, terapia genética e composto biológicos direcionados contra componentes virais ou proteínas hospedeiras de interação.

[0059] Em algumas formas de realização, a invenção proporciona um método de tratamento de uma infecção por hepatite B em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo a administração de um primeiro composto selecionado a partir de qualquer um dos compostos descritos, e um ou mais outros agentes de VHB, cada um selecionado a partir do grupo que consiste em promotores de montagem do capsídeo de VHB, polimerase viral de HBF de interferente em nucleosídeos, inibidores de entrada viral, inibidores da secreção de AgsHB, disruptores de formação do nucleocapsídeo, inibidores de formação de DNAccc, mutante de proteína nuclear antiviral, transcorpos direcionados à HBc, RNAi de direcionamento ao RNA do VHB, imunoestimulantes, agonistas de TLR-7/9, inibidores de ciclofilina, vacinas de VHB, miméticos de SMAC, moduladores epigenéticos, inibidores de quinase e os agonistas de STING. Em algumas formas de realização, a invenção proporciona um método de tratamento de uma infecção por hepatite B em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade de um composto divulgado e a administração de um outro promotor de montagem do capsídeo do VHB.

[0060] Em algumas formas de realização, a primeira e segunda quantidades em conjunto compreendem uma quantidade farmaceuticamente eficaz. A primeira quantidade, a segunda quantidade, ou ambas, podem ser a mesma, mais ou menos do que as quantidades eficazes de cada composto administrado como monoterapias. As quantidades terapeuticamente eficazes de um composto divulgado e antiviral podem ser co- administradas ao indivíduo, isto é, administradas ao indivíduo em simultâneo ou separadamente, em qualquer ordem e pelas mesmas ou diferentes vias de administração. Em alguns casos, pode ser vantajoso iniciar a administração de um composto divulgado primeiro, por exemplo, um ou mais dias ou semanas antes da iniciação da administração do antiviral. Além disso, os medicamentos adicionais podem ser administrados em conjunto com a terapia de combinação acima.

[0061] Em uma outra forma de realização, um composto divulgado pode ser conjugado (por exemplo, covalentemente ligado diretamente ou por meio de ligante molecular a um carbono livre, nitrogênio (por exemplo, um grupo amino) ou oxigênio (por exemplo, um éster ativo) de um composto divulgado), com uma unidade de detecção, por exemplo, uma porção fluorófora (tal porção pode, por exemplo, re-emitir uma determinada frequência da luz após a ligação a um vírus e/ou em consequência da excitação do fóton. Fluoróforos contemplados incluem AlexaFluor® 488 (Invitrogen) e BODIPY FL (Invitrogen), bem como fluoresceína, rodamina, cianina, indocarbocianina, antraquinonas, proteínas fluorescentes, aminocumarina, metoxicumarina, hidroxicumarina, Cy2, Cy3 e semelhantes. Tais compostos divulgados conjugados com uma unidade de detecção podem ser utilizados em, por exemplo, um método para a detecção de VHB ou vias biológicas de infecção por VHB, por exemplo, in vitro ou in vivo; e/ou métodos de avaliação de novos compostos para a atividade biológica.

EXEMPLOS

[0062] Os compostos aqui descritos podem ser preparados em uma variedade de maneiras, com base nos ensinamentos aqui contidos e procedimentos sintéticos conhecidos na técnica. Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, é para ser entendido que todas as condições reacionais propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração dos procedimentos experimentais e processamento, podem ser escolhidas para serem o padrão de condições para a reação, a menos que indicado de outra forma. É entendido por um técnico no assunto de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Os substituintes não compatíveis com as condições de reação serão evidentes para um técnico no assunto, e os métodos alternativos estão, portanto, indicados. Os materiais de partida para os exemplos encontram-se comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos convencionais a partir de materiais conhecidos. Pelo menos alguns dos compostos aqui identificados como "intermediários" estão contemplados como compostos da invenção. Exemplo 1: Síntese de Compostos Síntese de ácido 11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (6): Um intermediário comum Síntese de 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-3- nitrobenzoato de metila (3)

[0063] A uma solução em agitação de 4-flúor-3- nitrobenzoato de metila 2 (30 g, 150,67 mmol) em DMF (300 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se carbonato de césio (58,76 g, 180,8 mmol) e 2-mercaptobenzoato de metila 1 (22,6 mL, 165,47 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 5560°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (1500 mL) e o sólido precipitado foi filtrado para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com água (500 mL), hexano (200 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 3 (48,8 g, 93%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,85 (s, 1H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,66-7,56 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). Síntese de 3-amino-4-((2- (metoxicarbonil)fenil)tio)benzoato de metila (4):

[0064] A uma solução em agitação de composto 3 (48 g, 138,32 mmol) em MeOH (1000 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (20 g, úmido) à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogênio, em uma autoclave (100 psi de pressão) e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH 50%/CH2Cl2 (500 mL). O filtrado foi removido no vácuo para se obter o produto bruto que foi triturado com éter dietílico (200 mL), lavado com hexano (200 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 4 (40 g, 91%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,95 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,23 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 5,67 (s largo, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Síntese de ácido 3-amino-4-((2- carboxifenil)tio)benzóico (5) :

[0065] A uma solução em agitação de composto 4 (40 g, 126,18 mmol) em THF:H2O (5:1, 400 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (26 g, 619,0 mmol) a 0°C; aquecido até à temperatura ambiente e agitado durante 48 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 2N a ~ 2. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 5 (34,6 g, 95%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,00 (s largo, 2H), 7,93 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,55 (s largo, 2H). Síntese de ácido 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (6):

[0066] A uma solução em agitação de composto 5 (31 g, 107,26 mmol) em THF (600 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se CDI (86,88 g, 536,29 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi acidificada com HCl 2N até pH ~ 4. O sólido obtido foi filtrado e, ainda, seco utilizando tolueno (2 x 200 mL) para se obter o composto 6 (26 g, 90%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,22 (s largo,1H), 10,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72-7,64 (m, 3H), 7,57-7,44 (m, 3H). Síntese de ácido 7-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (13): Um intermediário comum Síntese de ácido 2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-2-metil- 5-nitrobenzóico (10):

[0067] A uma solução em agitação de 2-mercaptobenzoato de metila 1 (514 mg, 3,08 mmol) em DMF (10 mL), sob atmosfera inerte, adicionou-se carbonato de césio (1,81 g, 5,57 mmol), o composto 8 (560 mg, 2,78 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e o pH foi ajustado a ~ 2 com HCl 1N, filtrou-se o sólido precipitado e secou-se no vácuo para se obter o composto 10 (500 mg, 52%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 13,47 (s largo,1H), 8,59 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68-7,60 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Síntese de 3-amino-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-5- metilbenzoato de metila (11):

[0068] A uma solução em agitação de composto 10 (500 mg, 1,45 mmol) em THF:H2O (2:1, 15 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (300 mg, 7,31 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 8 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (15 mL), e o pH foi ajustado a ~ 2 com HCL 1N, filtrou-se o sólido precipitado e secou-se no vácuo para se obter o composto bruto 11 (500 mg) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,51 (s largo, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,647,58 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,41 (s, 3H). 5-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2- metilbenzóico (12):

[0069] A uma solução em agitação do composto 11 (500 mg) em MeOH (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C (250 mg) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto 12 em bruto (430 mg) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM: 84,24%; 304,5 (M+ + 1); (coluna: X-Select CSH C-18, (50 x 3,0 mm, 3,5 µm); tR. 3,75 min. 0,05% de TFA (aq.):ACN; 0,8 mL/min). Síntese de ácido 7-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (13):

[0070] A uma solução em agitação de composto 12 (430 mg) em THF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (1,15 g, 7,09 mmol) à temperatura ambiente e agitado durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo e neutralizada com HCl 1 N, filtrou-se o sólido precipitado e secou-se no vácuo para se obter o composto 13 em bruto (290 mg) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,15 (s largo,1H), 10,68 (s, 1H), 7,69-7,68 (m, 2H), 7,67-7,44 (m, 4H), 2,44 (s, 3H). Ácido 9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] nitrobenzóico (8) e ácido 4-flúor-2-metil-5-nitrobenzóico comum Síntese de mistura de ácido 4-flúor-2-metil-3- nitrobenzóico (8) e ácido 4-flúor-2-metil-5-nitrobenzóico (9):

[0071] A uma solução em agitação de ácido 4-flúor-2- metilbenzóico 7 (10 g, 64,51 mmol) em ácido acético (50 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado ácido nítrico fumegante (50 mL) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 80°C durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL). O precipitado foi filtrado e seco no vácuo para proporcionar uma mistura de compostos 8 e 9 (5,3 g, 40%) como sólido branco. CCF: 70% de EtOAc/hexanos (R/0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,30 (s largo, 2H), 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 8,9 5,9, Hz, 1H), 7,60 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,63 (s, 6H), 2,48 (s, 3H); (RMN de 1H mostrou uma mistura de compostos 8 e 9, na proporção de 2:1). Síntese de 4-flúor-2-metil-3-nitrobenzoato de metila (14) e 4-flúor-2-metil-5-nitrobenzoato de metila (15):

[0072] A uma solução em agitação dos compostos 8 e 9 (10 g) em MeOH (100 mL), sob atmosfera de argônio, ácido sulfúrico foi adicionado (20 mL) a 0°C e aqueceu-se a refluxo durante 48 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter uma mistura de compostos 14 e 15 (6 g) como xarope espesso incolor. CCF: EtOAc 30%/hexano (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 0,5H), 7,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 9,1 Hz, 0,5H), 3,87 (s, 4,5H), 2,62 (s, 3H), 2,45 (s, 1,5H); (RMN de 1H mostrou uma mistura de compostos 14:15 na proporção de 2:1). Síntese de 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-2-metil-3- nitrobenzoato de metila (16) e 4-((2-(metoxicarbonil) fenil)tio)-2-metil-5-nitrobenzoato de metila (17):

[0073] A uma solução em agitação dos compostos 14 e 15 (11 g) em DMF (100 mL), sob atmosfera inerte, foram adicionados cloridrato de 2-mercaptobenzoato 1 (10,4 g, 61,97 mmol), carbonato de césio (18,5 g, 56,81 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (200 mL), salmoura (200 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter uma mistura de compostos 16 e 17 (12 g) como sólido amarelo. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,2); CL-EM: 12,57% + 81,14%; 370,8 (M+ + 1); (coluna: X-Select CSH C18, (50 x 3,0 mm, 3,5 µm); tR. 2,77 min 0,05% TFA aq:ACN; 0,8 mL/min); tR. 4,05, 4,14 min. Síntese de 5-amino-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-2- metilbenzoato de metila (18) e síntese de 3-amino-4-((2- (metoxicarbonil)fenil)tio)-2-metilbenzoate de metila (18A):

[0074] A uma solução em agitação dos compostos 16 e 17 (14 g, bruto) em MeOH (500 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado Pd/C (1,4 g, 50% de umidade) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio em uma autoclave (6 kg/cm2 de pressão) durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi recristalizado com EtOH (20 mL) e, adicionalmente, purificado por meio de cromatografia de coluna em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 18 (8 g, 63 %%) e 18A (3 g, 30) como sólidos pegajosos esbranquiçados. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) (18): d 7,94 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,22 (dt, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) (18A): d 7,94 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,22 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). Síntese de ácido 3-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2- metilbenzóico (19):

[0075] A uma solução em agitação de composto 18A (2 g, 6,04 mmol) em THF:H2O (4:1, 50 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (2,5 g, 10,0 mmol) a 0°C; aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 48 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e lavado com éter dietílico (2 x 50 mL). O pH da camada aquosa foi acidificado com HCl 4 N para ~1. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 19 (1,2 g, 66%) como um sólido branco. CCF: 2v60% de MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,01 (s largo, 2H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,4, 6,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,25 (s largo, 2H), 2,27 (s, 3H). Síntese de ácido 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (20):

[0076] A uma solução em agitação de composto 19 (2,6 g, 4,30 mmol) em THF (30 mL), sob atmosfera de argônio, adicionou-se CDI (3,5 g, 21,50 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e o pH foi ajustado com HCl 4 N a ~2. O sólido obtido foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco no vácuo para se obter o composto 20 (1,6 g, 67%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 15%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 13,20 (s largo,1H), 10,23 (s, 1H), 7,74-7,60 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 3H), 2,47 (s, 3H). Síntese de ácido 6-bromo-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (32): Um intermediário comum Síntese de ácido 5-bromo-4-flúor-2-metilbenzóico 222) e ácido 3-bromo-4-flúor-2-metilbenzóico (23):

[0077] A uma solução em agitação de 4-flúor-2- metilbenzóico 7 (10 g, 64,93 mmol) em H2SO4 (200 mL) a 0°C, sob atmosfera de argônio, foi adicionada N-bromossuccinimida (10,40 g, 58,44 mmol), em porções, durante 15 minutos, aqueceu-se à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada, o sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter a mistura dos compostos 22 e 23 na proporção de 2,5:1 (14 g) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 0,4 H), 7,37 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 0,4H), 2,62 (s, 1,2H), 2,50 (s, 3H). Síntese de ácido 5-bromo-4-flúor-2-metil-3- nitrobenzóico e ácido 3-bromo-4-flúor-2-metil-5- nitrobenzóico (24 & 25):

[0078] A uma solução em agitação dos compostos 22 e 23 (14 g, 60,34 mmol) em ácido sulfúrico (70 mL), sob atmosfera inerte, a 0°C, foi adicionado ácido nítrico fumegante (70 mL), gota a gota, durante 30 min, a 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (100 mL). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (100 mL) e seco no vácuo para se obter mistura dos compostos 24 e 25, na proporção de 2:1 (10 g) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,86 (s largo,3H), 8,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,44 (s, 8H). Síntese de 5-bromo-4-flúor-2-metil-3-nitrobenzoato de metila (26) e 3-bromo4-flúor-2-metil-5-nitrobenzoato de metila 226 e 27) :

[0079] A uma solução em agitação dos compostos 24 e 25 (10 g, 35,9 mmol) em MeOH (200 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (10 mL), gota a gota, durante 15 min a 0°C; aqueceu-se para refluxo e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água gelada (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter mistura dos compostos 26 e 27 na relação de 2:1 (8 g) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,48 (d, J = 7,7 Hz, 0,4H), 8,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 1,2H), 3,88 (s, 3H), 2,69 (s, 1,2H), 2,42 (s, 3H). Síntese de 5-bromo-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-2- metil-3-nitrobenzoato de metila (28) e 3-bromo-4-((2- (metoxicarbonil)fenil)tio)-2-metil-5-nitrobenzoato de metila (29):

[0080] A uma solução em agitação dos compostos 26 e 27 (8 g, 27,49 mmol) em DMF (50 mL), sob atmosfera de argônio, foram adicionados cloridrato de 2-mercaptobenzoato 1 (5,5 g, 32,98 mmol), carbonato de césio (9,8 g, 30,24 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (150 mL). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (100 mL) e seco no vácuo para se obter o produto bruto que foi triturado com EtOH (10 mL) e éter dietílico (25 mL), ado e seco no vácuo para se obter mistura dos compostos 28 e 29 (6 g) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (R/0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,37 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 2,8 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H); CL-EM sem ionização. Síntese de 3-amino-5-bromo-4-((2- (metoxicarbonil)fenil)tio) -2-metilbenzoato de metila (30):

[0081] A uma solução em agitação dos compostos 28 e 29 (5 g, 11,39 mmol) em ácido acético (100 mL) foi adicionado pó de ferro (6,37 g, 113,89 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com EtOH (25 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 30 (2,6 g, 55%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,99 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); CL-EM: 97,59%; 412,1 (M + 2)+; (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,84 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 3-amino-5-bromo-4-((2- carboxifenil)tio)-2-metilbenzóico (31):

[0082] A uma solução em agitação do composto 30 (2 g, 4,89 mmol) em THF:H2O (4:1, 25 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (2,1 g, 50,00 mmol), em porções, durante 10 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 48 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo e a camada aquosa foi lavada com éter dietílico (2 x 5 mL), o pH da camada aquosa foi acidificado com HCl 2 N para «1. O sólido precipitado foi filtrado e seco, adicionalmente, por zootrópio utilizando tolueno (10 mL) para se obter o composto 31 (1,6 g 86%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexano (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6 500 MHz): d 13,25 (s largo, 2H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,67 (s largo, 2H), 2,23 (s, 3H); CL-EM:98,30%; 383,9 (M + 2)+; (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,08 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 6-bromo-9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (32):

[0083] A uma solução em agitação do composto 31 (2 g, 5,25 mmol) em THF (100 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado CDI (4,4 g, 26,25 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com gelo-água fria (50 mL) e lavou-se com EtOAc (2 x 75 mL). O pH do resíduo foi ajustado a ~2utilizando HCl 1 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL) e depois seco por destilação azeotrópica com tolueno para se obter o composto 32 (1,2 g, 63%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,44 (s largo,1H), 10,36 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 2,40 (s, 3H); CL-EM: 97,42%; 363,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,23 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (Abordagem alternativa)

[0084] A uma solução em agitação de ácido 6-bromo-9- metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxílico 32 (1 g, 2,75 mmol) em MeOH (20 mL), sob atmosfera inerte, adicionou-se Pd/C 10% (1 g, 50% de umidade) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e eluída com MeOH 50%/CH2Cl2 (2 x 50 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi diluído com água (20 mL) e o sólido obtido foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 20 (300 mg, 38%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H ((DMSO-d6, 400 MHz): d 13,15 (s largo,1H), 10,23 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 3H), 3,31 (s, 3H); CL-EM: 90,04%; 285,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,01 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). um intermediário comum Síntese de 5-cloro-2-((4-metoxibenzil)tio)benzonitrila (35):

[0085] A uma solução em agitação de 5-cloro-2- fluorobenzonitrila 33 (6,41 mmol) em DMF (10 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado carbonato de césio (2,30 g, 7,05 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 40°C e a esta foi adicionado (4-metoxifenil)metanotiol 34 (1,08 g, 7,05 mmol); aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 3-EtOAc 5%/hexanos para se obter o composto 35 (1 g, 54%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,6); RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz): d 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). Síntese de 5-cloro-2-mercaptobenzonitrila (36):

[0086] Uma solução agitada de composto 35 (1 g, 3,47 mmol) em ácido trifluoroacético (10 mL), sob atmosfera inerte, foi agitada a 70°C durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto 36 em bruto (590 mg) o qual foi levado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz): d 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H). Síntese de 4-((4-cloro-2-cianofenil)tio)-3- nitrobenzoato de metila (37):

[0087] A uma solução em agitação de composto 36 (620 mg, 3,11 mmol) em DMF (10 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado carbonato de césio (1,1 g, 3,42 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 40°C e agitou-se durante 10 min. À isto, foi adicionado 4-flúor-3-nitrobenzoato de metila 2 (582 mg, 3,42 mmol) a 60°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-5%/hexanos para se obter o composto 37 (600 mg, 55%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,66 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). Síntese de 3-amino-4-((4-cloro-2- cianofenil)tio)benzoato de metila (38):

[0088] A uma solução em agitação de composto 37 (450 mg, 1,29 mmol) em ácido acético (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se pó de ferro (724 mg, 12,9 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 90°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi basificado com solução saturada de NaHCO3 (15 mL) e extraído com CH2Cl2 (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com 3% de EtOAc/hexanos (2 x 5 mL) para se obter o composto 38 (290 mg, 70%) como sólido amarelo pálido. CCF: MeOH 20%/CH2Cl2 (Rf. 0,7); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,05 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Síntese de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-5- clorobenzóico (39):

[0089] A uma solução em agitação de composto 38 (450 mg, 1,41 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (792 mg, 14,1 mmol) em água (3 mL) a 0°C; aqueceu- se a 90°C e agitou-se durante 9 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi acidificado com HCL 1N até pH «4,0. O sólido obtido foi filtrado, lavado com éter (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 39 (350 mg, 76%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 20%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,92 (s largo, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,64 (s largo, 2H). Síntese de ácido 2-cloro-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (40):

[0090] A uma solução em agitação de composto 39 (30 mg, 0,09 mmol) em THF (2 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (45 mg, 0,27 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 7 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi acidificado com HCl 2 N até pH *4,0. O sólido obtido foi filtrado, lavado com éter (2 x 3 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 40 (15 mg, 53%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 15%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,05 (s largo,1H), 10,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,64 (s, 2H). Um intermediário comum Síntese de ácido 3-cloro-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (47): Um intermediário comumSíntese de 4-cloro-2-((4-metoxibenzil)tio)benzonitrila (42):

[0091] A uma solução em agitação de 4-cloro-2- fluorobenzonitrila 41 (1 g, 6,41 mmol) em DMF (25 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado carbonato de césio (2,30 g, 7,05 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 40°C e a esta foi adicionado (4-metoxifenil)metanotiol 34 (1,08 g, 7,05 mmol); aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 4% de EtOAc/hexanos para se obter o composto 42 (900 mg, 48%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,6); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23-7,20 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). Síntese de 4-cloro-2-mercaptobenzonitrila (43):

[0092] Uma solução agitada de composto 42 (900 mg, 3,11 mmol) em ácido trifluoroacético (10 mL) sob atmosfera inerte à temperatura ambiente, foi aquecida para 70°C e agitada durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto em bruto 43 (527 mg) como um sólido castanho. O produto bruto foi levado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 4,13 (s, 1H). nitrobenzoato de metila (44):

[0093] A uma solução em agitação de composto 43 (550 mg, 2,76 mmol) em DMF (15 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado carbonato de césio (988 mg, 3,04 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 40°C e agitou-se durante 10 min. A esta, foi adicionado 4-flúor-3-nitrobenzoato de metila 2 (515 mg, 3,04 mmol) a 60°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL). O sólido obtido foi filtrado, lavado com EtOAc 15%/hexanos (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 44 (700 mg, 73%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,69 (s, 1H), 8,18-8,15 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). Síntese de 3-amino-4-((5-cloro-2- cianofenil)tio)benzoato de metila (45):

[0094] A uma solução em agitação de composto 44 (700 mg, 2,01 mmol) em ácido acético (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se pó de ferro (1,12 g, 20,11 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 90°C e agitou-se durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi basificado com solução de NaHCO3 10% (20 mL) e extraído com CH2Cl2 (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 45 (500 mg, 78%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Síntese de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-4- clorobenzóico (46):

[0095] A uma solução em agitação de composto 45 (500 mg, 1,57 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (1,32 mg, 23,5 mmol) em água (6 mL) a 0°C; aqueceu- se a 90°C e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 25 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 1 N a pH *6,0. O sólido obtido foi filtrado, lavado com éter (2 x 7 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 46 (375 mg, 74%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 20%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,67 (s, 1H). Síntese de ácido 3-cloro-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (47):

[0096] A uma solução em agitação de composto 46 (375 mg, 1,16 mmol) em THF (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se CDI (564 mg, 3,48 mmol), à temperatura ambiente, e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (15 mL) e acidificado com HCl 6 N até pH *1,0. O sólido obtido foi filtrado, lavado com éter (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 47 (285 mg, 81%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 20%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 14,56 (s largo, 2H), 10,90 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,71-7,65 (m, 4H). Síntese de ácido 1-flúor-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (54): Um intermediário comum Síntese de 2-flúor-6-((4-metoxibenzil)tio)benzoato de metila (49) :

[0097] A uma solução agitada de 2,6-difluorobenzoato de metila 48 (10 g, 58,13 mmol) em DMF (100 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se (4-metoxifenil)metanotiol 34 (8,96 g, 58,13 mmol), carbonato de césio (20,8 g, 63,95 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 10°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 800 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-15%/hexanos para se obter o composto 49 (7,5 g, 42%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,53-7,44 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (s, 3H). Síntese de 2-flúor-6-mercaptobenzoato de metila 450):

[0098] Uma solução agitada de composto 49 (7,5 g, 24,5 mmol) em ácido trifluoroacético (100 mL), à temperatura ambiente, sob atmosfera inerte, foi aquecida a 60-65°C e agitada durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo e secos para se obter o composto 50 (4,6 g) como um xarope castanho. O produto bruto foi transferido para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,7). Síntese de 2-flúor-6-((4-(metoxicarbonil)-2-nitrofenil) tio)benzoato de metila (51):

[0099] A uma solução em agitação de 4-flúor-3- nitrobenzoato de metila 2 (4,5 g, 22,61 mmol) em DMF (100 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados composto 50 (4,6 g, em bruto), carbonato de césio (11 g, 33,91 mmol), à temperatura ambiente; aqueceu-se a 60-65°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (600 mL) e agitou-se durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, triturado com EtOAc 10%/hexanos (2 x 20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 51 (7 g, 85%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,65 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,797,72 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). Síntese de 2-((2-amino-4-(metoxicarbonil)fenil)tio)-6- fluorobenzoato de metila (52):

[00100] A uma solução em agitação de composto 51 (7,09 g, 19,17 mmol) em MeOH (200 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (3,5 g) à temperatura ambiente e agitou-se sob hidrogênio, a 80 psi, durante 16 h em autoclave. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com 40% de MeOH/CH2Cl2 (3 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O composto bruto foi triturado com EtOAc 20%/hexanos (200 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 52 (5 g, 78%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,45-7,36 (m, 3H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). Síntese de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-6- fluorobenzóico (53) :

[00101] A uma solução em agitação do composto 52 (5 g, 14,92 mmol) em THF:H2O (5:1, 90 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (3,13 g, 74,62 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se durante 16 h e aqueceu-se a 80°C durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (200 mL) e acidificado com HCl 2 N para pH «4. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 53 (4 g, 87%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,89 (s largo, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,14 -7,08 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75 (s largo, 2H). Síntese de ácido 1-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (54):

[00102] A uma solução em agitação de composto 53 (4 g, 13,02 mmol) em THF (100 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se CDI (10,56 g, 65,1 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se durante 26 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água gelada (80 mL) e acidificado com HCl 2 N até pH ~4. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 54 (3,3 g, 88%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 15%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,33 (s largo, 2H), 11,00 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H). de ácido 2-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (61): Um intermediário comum Síntese de metil-5-flúor-2 -((4- metoxibenzil)tio)benzoato de metila (56):

[00103] A uma solução agitada de 2,5-difluorobenzoato de metila 55 (1 g, 5,80 mmol) em DMF (20 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados (4-metoxifenil)metanotiol 34 (985 mg, 6,39 mmol), carbonato de césio (2,07 g, 6,39 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 57% de EtOAc/hexanos para se obter o composto 56 (700 mg, 40%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,64-7,61 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 3H), 7,17-7,09 (m, 1H), 6,86-6,82 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). Síntese de 5-flúor-2-mercaptobenzoato de metila (57):

[00104] Uma solução agitada de composto 56 (700 mg, 2,28 mmol) em ácido trifluoroacético (7 mL) à temperatura ambiente, sob atmosfera de argônio, foi aquecida a 60-65°C e agitada durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo e secos para se obter o composto 57 (380 mg, 89%) como um xarope castanho. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,7); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,70-7,58 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,86 (s, 3H). Síntese de 5-flúor-2-((4-(metoxicarbonil)2- nitrofenil)tio) benzoato de metila (58):

[00105] A uma solução em agitação de 4-flúor-3- nitrobenzoato de metila 2 (350 mg, 1,75 mmol) em DMF (10 mL), sob atmosfera de argônio, foram adicionados o composto 57 (360 mg, 1,93 mmol), carbonato de césio (1,14 g, 3,51 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 60-65°C e agitou- se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 7-EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 58 (500 mg, 78%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,64 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). Síntese de 2-((2-amino-4-(metoxicarbonil)fenil)tio)-5- fluorobenzoato de metila (59):

[00106] A uma solução em agitação de composto 58 (500 mg, 1,36 mmol) em MeOH (10 mL), sob atmosfera de argônio, foi adicionado Pd/C 10% (300 mg), à temperatura ambiente, e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH 20%/CH2Cl2 (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 8-EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 59 (300 mg, 66%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6.68- 6,65 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). Síntese de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-5- fluorobenzóico (60):

[00107] A uma solução em agitação de composto 59 (300 mg, 0,89 mmol) em THF:H2O (5:1, 6 mL), sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (188 mg, 4,47 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; depois de completada a reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (15 mL) e acidificado com HCl 6 N até pH ~4. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 60 (180 mg, 66%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,99-12,96 (m, 2H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64-6,61 (m, 1H), 5,64-5,61 (m, 2H). Síntese de ácido 2-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (61): Um intermediário comum

[00108] A uma solução em agitação de composto 60 (180 mg, 0,58 mmol) em THF (10 mL) sob atmosfera de argônio, adicionou-se CDI (284 mg, 1,75 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água gelada (10 mL) e acidificado com HCl 6 N até pH ~4. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 61 (80 mg, 47%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,30 (s largo,1H), 10,93 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H). Síntese de ácido 3-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (68): Um intermediário comum Síntese de 4-flúor-2-((4-metoxibenzil)tio)benzoato de metila 663) :

[00109] A uma solução em agitação de 2-bromo-4- fluorobenzoato de metila 62 (2 g, 8,58 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se (4- metoxifenil)metanotiol 34 (1,58 g, 10,25 mmol), carbonato de césio (4,18 g, 12,80 mmol) à temperatura ambiente e purgou- se sob atmosfera de argônio durante 30 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)2Cl2 (306 mg, 0,42 mmol); aqueceu-se a 120°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 7% de EtOAc/hexanos para se obter o composto 63 (1,6 g, 61%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,01 (dd, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). Síntese de 4-flúor-2-mercaptobenzoato de metila (64):

[00110] Uma solução agitada de composto 63 (2,2 g, 7,18 mmol) em ácido trifluoroacético (30 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte, foi aquecida a 90°C e agitada durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto 64 (1,33 g, em bruto) como um xarope castanho. O produto bruto foi transferido para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8). Síntese de 4-flúor-2-((4-(metoxicarbonil)-2- nitrofenil)tio)benzoato de metila (65):

[00111] A uma solução em agitação de 4-flúor-3- nitrobenzoato de metila 2 (1,29 g, 6,93 mmol) em DMF (50 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados carbonato de césio (2,93 g, 9,01 mmol) e composto 64 (1,2 g, 6,03 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 55-60°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL), o sólido precipitado foi filtrado para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com pentano (2 x 20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 65 (1,5 g, 68%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,63 (s, 1H), 8,13-8,04 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). Síntese de ácido 2-((4-carboxi-2-nitrofenil)tio)-4- fluorobenzóico (66):

[00112] A uma solução em agitação de composto 65 (1,5 g, 4,10 mmol) em THF:H2O (4:1, 20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (690 mg, 16,4 mmol) à temperatura ambiente, aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 2 N para «6. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 66 (1,2 g, 86%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,46 (s largo, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,08-8,01 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,38- 7,35 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Síntese de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-4- fluorobenzóico (67):

[00113] A uma solução em agitação de composto 66 (1,2 g, 3,56 mmol) em MeOH (50 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se Pd/C 10% (300 mg) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH (20 mL). O filtrado foi removido no vácuo para se obter o produto bruto que foi triturado com EtOAc 10%/n-pentano (50 mL) para se obter o composto 67 (1 g, 91%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,96 (s largo, 2H), 8,06-8,02 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,67 (s largo, 2H). Síntese de ácido 3-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (68):

[00114] A uma solução em agitação de composto 67 (1 g, 3,25 mmol) em THF (30 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (1,61 g, 9,77 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi acidificada com HCl 2N até pH ~4. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água (20 mL), éter (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 68 (760 mg, 80%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,24 (s largo,1H), 10,83 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,477,44 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H). Síntese de ácido 4-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (76): Um intermediário comum Síntese de 2,3-difluorobenzoato de metila (70):

[00115] A uma solução em agitação de ácido 2,3- difluorobenzóico 69 (1 g, 6,28 mmol) em MeOH (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se H2SO4 conc. (5 mL) a 0°C e aqueceu-se a refluxo durante 36 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (25 mL) e pH foi ajustado para ~8 com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 70 (800 mg, 74%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) ô 7,80-7,65 (m, 2H), 7,41-7,23 (m, 1H), 3,88 (s, 3H). Síntese de 3-flúor-2-((4-metoxibenzil)tio)benzoato de metila (71):

[00116] A uma solução em agitação de composto 70 (800 mg, 4,65 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se (4-metoxifenil)metanotiol 34 (282 mg, 5,11 mmol), carbonato de césio (1,66 g, 5,11 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída água (25 mL) e extraída com éter (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 71 (750 mg, 53%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,49-7,36 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H); Síntese de 3-flúor-2-mercaptobenzoato de metila (72):

[00117] Uma solução agitada de composto 71 (750 mg, 2,45 mmol) em ácido trifluoroacético (7 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte, foi aquecida a 70°C e agitada durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto 72 (1,1 g, em bruto) como um líquido incolor. O produto bruto foi transportado para o passo seguinte. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,8). Síntese de 3-flúor-2-((4-(metoxicarbonil)-2- nitrofenil)tio) benzoato de metila (73):

[00118] A uma solução em agitação de composto 72 (5,96 g, 3,20 mmol) em DMF (100 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se 4-flúor-3-nitrobenzoato de metila 2 (5,8 g, 2,91 mmol), carbonato de césio (10,41 g, 3,20 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (25 mL). O sólido obtido foi filtrado, lavado com hexano (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 73 (7,8 g, 73%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (R/0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,67 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,94-7,75 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,77-3,64 (m, 3H). Síntese de 2-((2-amino-4-(metoxicarbonil)fenil)tio)-3- fluorobenzoato de metila (74):

[00119] A uma solução em agitação de composto 73 (670 mg, 1,83 mmol) em MeOH (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se Pd/C 10% (150 mg) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 12 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto 74 (500 mg, 81%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,58-7,50 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,59 (s largo,2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). Síntese de ácido 2-((2-amino-4-carboxifenil)tio)-3- fluorobenzóico (75):

[00120] A uma solução em agitação de composto 74 (500 mg, 1,49 mmol) em THF:H2O (4:1, 20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (376 mg, 8,95 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (25 mL) e lavado com éter dietílico (2 x 25 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 2N até pH ~4 e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto que foi lavado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 75 (300 mg, 65%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 12,68 (s largo, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7.09 7,06 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 5,56 (s largo, 2H). Síntese de ácido 4-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (76):

[00121] A uma solução em agitação de composto 75 (300 mg, 0,97 mmol) em THF (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se CDI (474 mg, 2,92 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 4 N a ~2. O sólido obtido foi filtrado, lavado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 76 (150 mg, 53%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 15%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,38 (s largo,1H), 10,92 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 3H). Síntese de 7-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (81): Um intermediário comum (metoxicarbonil)fenil)tio)-5-nitrobenzoato de metila (78):

[00122] A uma solução em agitação de 2,4-difluoro-5- nitrobenzoato de metila 77 (9,0 g, 41,45 mmol) em DMF (100 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se 2-mercaptobenzoato de metila 1 (6,97 g, 41,45 mmol), carbonato de césio (14,82 g, 45,60 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 10°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (800 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 78 (11 g, 73%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,04-7,92 (m, 1H), 7,81-7,69 (m, 3H), 6,60 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (s, 3H). Síntese de 5-amino-2-flúor-4-((2-(metoxicarbonil) fenil)tio)benzoato de metila (79):

[00123] A uma solução em agitação de composto 78 (11 g, 30,13 mmol) em MeOH (400 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se Pd/C 10% (5 g) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com 30% de MeOH/CH2Cl2 (3 x 60 mL). O filtrado foi removido no vácuo para se obter o composto 79 (6,5 g, 64%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,01-7,88 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,34-7,24 (m, 3H), 6,72 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). Síntese de ácido 5-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2- fluorobenzóico (80):

[00124] A uma solução em agitação de composto 79 (6,5 g, 19,4 mmol) em THF:H2O (4:1, 90 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (4 g, 97,01 mmol), à temperatura ambiente, e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 2 N para «4. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 80 (4,5 g, 75,6%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexano (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,19 (s largo, 2H), 7,96 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 5,42 (s largo, 2H). Síntese de ácido 7-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (81):

[00125] A uma solução em agitação de composto 80 (4,5 g, 14,65 mmol) em THF (100 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se CDI (11,88 g, 73,28 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com HCl 2 N para pH «4; o sólido precipitado foi filtrado, seco no vácuo para se obter o composto 81 (3,5 g, 83%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 15%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,61 (s largo, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,597,45 (m, 4H). Síntese de ácido 7,9-difluoro-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (88): Um intermediário comum Síntese de ácido 2,4,6-trifluoro-3-nitrobenzóico (83):

[00126] Ao ácido 2,4,6-trifiuorobenzóico 82 (15 g, 85,22 mmol) a 0°C, ácido nítrico fumegante (20 mL) foi adicionado gota a gota durante 10 min; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 83 (20 g) como líquido amarelo pálido. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 + 0,05 mL de CH3COOH (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 14,12 (s largo,1H), 7,83 (td, J = 10,5, 2,1 Hz, 1H). Síntese de 2,4,6-trifluoro-3-nitrobenzoato de metila (84):

[00127] A uma solução em agitação de composto 83 (20 g) em MeOH (200 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (20 mL), gota a gota, durante 20 min a 0°C e aqueceu-se a refluxo durante 48 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (500 mL) e extraído com EtOAc (4 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 5-8% de EtOAc/hexanos para se obter o composto 84 (14 g, 70% para 2 passos) como um xarope amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexano (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,88 (td, J = 10,6, 2,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H). Síntese de 2,6-difluoro-4-((2- (metoxicarbonil)fenil)tio)-3-nitrobenzoato de metila (85):

[00128] A uma solução em agitação dos compostos 84 (14 g, 59,57 mmol) em DMF (300 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados 2-mercaptobenzoato de metila 1 (11,1 g, 66,07 mmol), carbonato de césio (38,77 g, 119,14 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (200 mL), salmoura (200 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o composto 85 (14,5 g, 64%) como um xarope amarelo. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 7,98 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Síntese de 3-amino-2,6-difluoro-4-((2-(metoxicarbonil) fenil)tio)benzoato de metila (86):

[00129] A uma solução em agitação de composto 85 (18 g, 46,99) em MeOH (400 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado Pd/C (9 g, 50% de umidade) à temperatura ambiente e agitou- se sob atmosfera de hidrogênio em uma autoclave (5 kg/cm2 de pressão) durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH (500 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto 86 (15,1 g, 91%) na forma de semissólido incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,00-7,93 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,31-7,21 (m, 2H), 6,76-6,64 (m, 1H), 5,54-5,47 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). Síntese de ácido 3-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2,6- difluorobenzóico (87):

[00130] A uma solução em agitação de composto 86 (15,1 g, 39,42 mmol) em THF:H2O (4:1, 250 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (8,3 g, 197,61 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo, diluídos com água (100 mL) e lavados com EtOAc (2 x 100 mL). O pH da camada aquosa foi acidificado com HCl 4 N para ~4. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (100 mL), pentano (100 mL). O sólido obtido foi, adicionalmente, seco utilizando tolueno (150 mL) para se obter o composto 87 (11 g, 79%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,24 (s largo,1H), 7,97 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,39 (s largo, 2H). Síntese de ácido 7,9-difluoro-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (88):

[00131] A uma solução em agitação de composto 87 (10 g, 30,76 mmol) em THF (200 mL) sob atmosfera de argônio, adicionou-se CDI (14,9 g, 81,97 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (300 mL) e o pH foi ajustado para -3 com HCl 2N. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água (100 mL), pentano (50 mL) e éter dietílico (150 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 88 (2,83 g, 30%) na forma de sólido vermelho tijolo. CCF: MeOH 15%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 14,19 (s largo,1H), 10,64 (s, 1H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,58-7,48 (m, 3H). Síntese de 5-óxido de ácido 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (89): Um intermediário comum

[00132] A uma solução em agitação de 6 (2,5 g, 9,21 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado ácido m-cloro perbenzóico (1,59 g, 9,21 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 48 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, da mistura de reação os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 5 mL), isopropanol (10 mL) para se obter o composto 89 (2,3 g, 87%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 + 0,05 mL de CH3COOH (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,36 (s largo,1H), 11,08 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,85-7,66 (m, 3H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H); Síntese de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (92): Um intermediário comum Síntese de 11-oxo-10,11-di hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxilato de metila8- metila (90):

[00133] A uma solução agitada de 6 (500 mg, 1,84 mmol) em MeOH:CH2Cl2 (1:1, 20 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado CH2N2 (preparado in situ utilizando N-nitrosometil ureia (0,95 g, 9,2 mmol) + KOH (0,51 g, 9,22 mmol)) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h, a reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 90 (450 mg, 86%) como um sólido branco CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,82 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 3H), 3,82 (s, 3H). Síntese de 5,5-dióxido de 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxilato de metila (91):

[00134] A uma solução em agitação de 90 (5 g, 17,54 mmol) em ácido acético (25 mL) foi adicionado 30% de peróxido de hidrogênio aquoso (100 mL) a 0°C; aqueceu-se a 50°C e agitou- se durante 72 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, o sólido obtido foi filtrado, lavado com água (100 mL), EtOAc 10%/hexanos (100 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 91 (3,5 g, 64%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,58 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,017,95 (m, 3H), 7,93-7,83 (m, 3H), 3,88 (s, 3H); Síntese de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (92):

[00135] A uma solução em agitação de composto 91 (3,5 g, 11,04 mmol) em uma mistura de THF:MeOH:H2O (2:2:1, 25 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (1,3 g, 33,12 mmol), em porções, durante 10 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e acidificado com HCL 1N até pH ~2. O sólido obtido foi filtrado, lavado com álcool isopropílico (15 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 92 (2,8 g, 84%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,65 (s largo,1H), 11,55 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03-7,82 (m, 6H). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (95): Um intermediário comum Síntese de 9-metil-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxilato de metila (93):

[00136] A uma solução em agitação de ácido 9-metil-11- oxo-10, 11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico 20 (400 mg, 1,40 mmol) em MeOH (30 mL), sob atmosfera de argônio, foi adicionado CH2N2 [preparado in situ utilizando N-nitrosometil ureia (723 mg, 7,01 mmol) + 30% de solução de KOH (100 mL) em éter dietílico (200 mL)] a 0°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 93 (300 mg, 71%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,40 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,64-7,56 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); CL-EM: 95,08%; 299,8 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,38 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxilato de metila (94):

[00137] A uma solução em agitação de 93 (300 mg, 1,00 mmol) em ácido acético (4 mL) foi adicionado 30% de peróxido de hidrogênio (8 mL) a 0°C; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 72 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL), agitada durante 15 min, o sólido obtido foi filtrado, lavado com água (100 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 94 (210 mg, 63%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 10,86 (s, 1H), 7,94-7,89 (m, 3H), 7,88-7,76 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). CL-EM: 94,24%; 331,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,22 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (95):

[00138] A uma solução em agitação de composto 94 (230 mg, 0,69 mmol) em THF:MeOH:H2O (2:2:1, 20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (87 mg, 2,08 mmol), em porções, durante 10 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e acidificado com HCl 3 N até pH ~3. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 95 (210 mg, 95%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,62 (s largo,1H), 10,85 (s, 1H), 7,97-7,84 (m, 4H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H). CL-EM: 96,06%; 317,9 (M+ + 1); (coluna; X Select CSH C-18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 1,68 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (104): Um intermediário comum Síntese de 1-bromo-4-flúor-2-metil-3-nitrobenzeno (97):

[00139] A 1-flúor-3-metil-2-nitrobenzeno 96 (5 g, 32,25 mmol) a 0°C sob atmosfera de argônio, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado:ácido trifluoroacético (1:2, 45 mL). A esta, N-bromossuccinimida foi adicionado (8,61 g, 48,37 mmol), em porções, durante 15 min; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (200 mL), o sólido foi filtrado, lavado com água (100 mL) e seco no vácuo para se obter o produto bruto precipitado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em sílica gel utilizando 1-EtOAc 2%/hexanos para se obter o composto 97 (5,1 g, 68%). CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,8); CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,96 (dd, J = 8,9, 5,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 22,35 (m, 3H); Síntese de 2-((4-bromo-3-metil-2- nitrofenil)tio)benzoato de metila (98):

[00140] A uma solução em agitação de composto 97 (5,1 g, 21,79 mmol) em DMF (80 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados carbonato de césio (10,62 g, 32,67 mmol), 2- mercaptobenzoato de metila 1 (4,03 g, 23,97 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL), o sólido precipitado foi filtrado, lavado com hexano (100 mL) e éter dietílico (100 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 98 (7,0 g, 84%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,097,85 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,34 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CL-EM: 98,98%; 383,2 (M + 2) +; (Coluna: X-select CSH C-18 (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 4,99 min. NH4OAC aq. 2,5 mM:ACN, 0,8 mL/min). Síntese de 2-((2-amino-4-bromo-3-metilfenl)tio)benzoato de metila (99):

[00141] A uma solução em agitação de composto 98 (7 g, 18,32 mmol) em ácido acético (100 mL) foi adicionado pó de ferro (10,2 g, 182,7 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL), lavado com água (2 x 100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 99 (5,8 g, 90%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 10%/hexanos (R/0,2); CL-EM: 98,31%; 353,9 (M+ + 2); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 3,06 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 2-((2-amino-4-bromo-3-metilfenil)tio) benzóico (100) :

[00142] A uma solução em agitação do composto 99 (4,8 g, 13,63 mmol) em THF:H2O (3:1, 120 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (1,72 g, 40,95 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e acidificado com HCl 2N a pH *4-5. O sólido obtido foi filtrado, lavado com (50 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 100 (4 g, 87%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,2); CL-EM: 98,82%; 339,9 (M+ + 2); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,67 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 8-bromo-9-metildibenzo [b,f] [1,4]tiazepin- 11(10H) -ona (101):

[00143] A uma solução em agitação de composto 100 (4,7 g, 13,90 mmol) em THF (100 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se CDI (13,50 g, 83,32 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado a ~2 utilizando HCl 2 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 101 (3 g, 68%) como branco sólido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4) RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,36 (s, 7,68-7,63 (m, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 4H), 2,41 (s, 3H). Síntese de 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxilato de metila (93):

[00144] A uma solução em agitação de composto 101 (1,5 g, 4,68 mmol) em MeOH (30 mL) em uma bomba de aço, sob atmosfera inerte, foram adicionados dppf (259 mg, 0,46 mmol), acetato de sódio (1,15 g, 14,02 mmol), Pd(OAc)2 (105 mg, 0,46 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 100°C sob atmosfera de gás de CO (150 psi) e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-20%/hexanos para se obter o composto 93 (1,1 g, 79%). CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,2); CL-EM: 98,18%; 299,9 (M + 1)+; (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,38 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxilato de metila (94) :

[00145] Para um composto 93 (1,1 g, 3,67 mmol) em 1,2 dicloroetano:CH3CN:H2O (1:1:2, 40 mL) foram adicionados metaperiodato de sódio (2,35 g, 11,03 mmol), cloreto de rutênio (38 mg, 0,18 mmol) à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 94 (1 g, 83%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,87 (s, 1H), 7,95-7,84 (m, 4H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CL-EM: 98,10%; 332,0 (M + 1)+; (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm), RT 2,16 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (95) :

[00146] A uma solução em agitação de composto 94 (1,07 g, 3,23 mmol) em THF:H2O (3:1, 18 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (407 mg, 9,69 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 2 N a ~2. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL), hexano (20 mL) e seco no vácuo para se obter 95 (950 mg, 93%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 3,63 (s largo,1H), 10,85 (s, 1H), 7,96-7,84 (m, 4H), 7,83 -7,78 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H); CLEM:98,67%; 317,9 (M + 1)+; (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,81 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 7-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (105): Um intermediário comum Síntese de 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)sulfonil)-2- metil-5-nitrobenzoato de metila (102):

[00147] A uma solução em agitação de 5-amino-4-((2- (metoxicarbonil)fenil)tio)-2-metilbenzoato de metila 16 e 17 (4 g, 12,08 mmol) em ácido acético (25 mL) foi adicionado H2O2 30% (20 mL) a 0°C; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e o pH foi ajustado para ~ 7 com solução de Na2CO3 10% (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (150 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 102 (1,2 g) como um xarope amarelo. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,4); CL-EM: 34,05%; 392,1 (M - 1)+; (coluna: X-select C18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 4,26 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN: 0,8 mL/min). Síntese de 5-amino-4-((2- (metoxicarbonil)fenil)sulfonil)-2-metilbenzoato de metila (103) :

[00148] A uma solução em agitação de composto 102 (500 mg, 1,27 mmol) em MeOH (25 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (200 mg, 50% de umidade) à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH (50 mL). O filtrado foi removido no vácuo para se obter o composto impuro 103 (300 mg, 60%, em 2 passos) como um xarope amarelo. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,4); CL-EM: 98,20%; 364,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,45 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,11 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,84-7,70 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). Síntese de ácido 5-amino-4-((2-carboxifenil)sulfonil)- 2-metilbenzóico (104):

[00149] A uma solução em agitação de composto 103 (1,2 g, 3,26 mmol) em THF:H2O (3:1, 20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (692 mg, 16,48 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 32 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 2 Na «2. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 104 (600 mg, 59%) como um sólido esbranquiçado. O produto bruto foi transferido para o próximo passo sem purificação adicional. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); CLEM: 81,82%; 335,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,78 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 13,12 (s largo,1H), 8,05-7,97 (m, 1H), 7,74 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,13 (s largo, 2H), 2,33 (s, 3H). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 7-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (105):

[00150] A uma solução em agitação de composto 104 (650 mg, 1,94 mmol) em THF (15 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (1,59 g, 9,70 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi acidificada com HCl 6 N até pH ~2. O sólido obtido foi filtrado e, adicionalmente, seco no vácuo para se obter o composto 105 (350 mg, 59%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); CL-EM: 71,53%; 317,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,45 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 7-etil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (117): Um intermediário comum Síntese de 2-bromo-4-fluorobenzoato de metila (62):

[00151] A uma solução em agitação de ácido 2-bromo-4- fluorobenzóico 106 (20 g, 91,32 mmol) em MeOH (200 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (100 mL), gota a gota, durante 20 min a 0°C; aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água gelada (100 mL) e extraído com EtOAc (300 mL). O extrato orgânico foi lavado com solução saturada de NaHCO3 (2 x 100 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 62 (16,5 g, 78%) como um óleo amarelo pálido. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8). RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 7,88 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H). Síntese de 2-etil-4-fluorobenzoato de metila (107):

[00152] A uma solução em agitação brometo de zinco (II) (19,3 g, 85,77 mmol) em THF (200 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado brometo de etilmagnésio (28,6 mL, 85,83 mmol, solução 3 M em Et2O), gota a gota, durante 10 min. A mistura de reação foi arrefecida para -78°C, adicionou-se Pd(ddpf)Cl2 (3,13 g, 4,27 mmol) e composto 62 (10 g, 42,91 mmol), aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com solução saturada de cloreto de amônio (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-4%/hexanos para se obter o composto 107 (6,5 g, 83%) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,86 (dd, J = 8,8, 6,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,92 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Síntese de 2-etil-4-flúor-5-nitrobenzoato de metila (108):

[00153] A uma solução em agitação de composto 107 (6,5 g, 35,71 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (100 mL) sob atmosfera inerte a 0°C adicionou-se ácido nítrico fumante (1,5 mL, 35,70 mmol), gota a gota, durante 5 min, aqueceu- se à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (300 mL), extraída com EtOAc (2 x 200 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combiflash utilizando EtOAc 5%/hexanos para se obter o composto 108 (1,8 g, 22%) como um líquido incolor. CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,4). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Síntese de 2-etil-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-5- nitrobenzoato de metila (109):

[00154] A uma solução em agitação de composto 108 (1,8 g, 7,92 mmol) em DMF (30 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados 2-hidroxibenzoato de metila 1 (1,46 g, 8,72 mmol), carbonato de césio (3,90 g, 11,90 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combiflash utilizando EtOAc 2- 10%/hexanos para se obter o composto 109 (2,4 g, 81%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,59 (s, 1H), 7,97-7,92 (m, 1H), 7,75-7,65 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Síntese de 5-amino-2-etil-4-((2- (metoxicarbonil)fenil)tio) benzoato de metila (110):

[00155] Uma solução em agitação de composto 109 (2,4 g, 6,40 mmol) em MeOH (50 mL) foi evacuada durante 5 minutos e, sob atmosfera inerte, foi adicionado Pd/C 10% (1,2 g, 50% de umidade) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH (100 mL). O produto bruto foi purificado por cromatografia combiflash utilizando EtOAc 5-20%/hexanos para se obter o composto 110 (1,4 g, 63%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 7,95 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 3H), 6,67 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H); CL-EM: 97,16%; 345,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,88 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 5-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2- etilbenzóico (111):

[00156] A uma solução em agitação de composto 110 (1,4 g, 4,05 mmol) em THF:H2O (3:1, 40 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (852 mg, 20,28 mmol), em porções, durante 10 min à temperatura ambiente, aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo e o pH da camada aquosa foi acidificado com HCl 2 N para ~ 3. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL), n-hexano (30 mL), seco no vácuo para se obter o composto 111 (1,0 g 78%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,38-12,60 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,24 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,19 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 5,33 (s largo, 2H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H); CL-EM: 99,36%; 317,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,09 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 7-etil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (112) :

[00157] A uma solução em agitação de composto 111 (1 g, 3,15 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (1,53 g, 9,46 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL), arrefecido para 0°C e o pH foi ajustado a ~2utilizando HCl 2 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL), hexano (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 112 (710 mg, 75%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 13,12 (s largo,1H), 10,69 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 4H), 2,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 7-etil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (113):

[00158] A uma solução em agitação do composto 112 (700 mg, 2,34 mmol) em 1,2-dicloroetano:CH3CN:H2O (1:1:2, 40 mL) adicionou-se metaperiodato de sódio (1,49 g, 6,99 mmol), cloreto de rutênio (26,3 mg, 0,11 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL), hexano (20 mL) e éter dietílico (20 mL), seco no vácuo para se obter o composto 113 (650 mg, 84%) como sólido castanho-pálido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,39 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,937,84 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 2,91 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H); CL-EM: 86,02%; 331,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,06 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 7-metoxi-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (124): Um intermediário comum Síntese de 4-flúor-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metila (115):

[00159] A uma solução em agitação de 4-flúor-2- metoxibenzoato de metila 114 (10 g, 27,17 mmol) em ácido sulfúrico (14 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se a mistura de ácido nítrico (0,90 mL, 21,73 mmol) e sulfúrico ácido (1 mL) a -5°C e agitou-se durante 5 min. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 30 mL). O combinado foi extinto com água gelada (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de NaHCO3 (100 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 115 (5 g, 40%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 (s, 3H). Síntese de 2-metoxi-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-5- nitrobenzoato de metila (116):

[00160] A uma solução em agitação de composto 115 (5 g, 21,8 mmol) em DMF (50 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados 2-mercaptobenzoato de metila 1 (4 g, 24,01 mmol), carbonato de césio (8,5 g, 26,16 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (250 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-5%/hexanos para se obter o composto 116 (6 g, 79%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,80 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,52 (s, 3H). Síntese de 5-amino-2-metoxi-4-((2- (metoxicarbonil)fenil) tio)benzoato de metila (117):

[00161] A uma solução em agitação de composto 116 (6 g, 0,53 mmol) em MeOH (50 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se Pd/C 10% (600 mg) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 20 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-5%/hexanos para se obter o composto 117 (2 g, 36%) como um sólido pegajoso. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,04 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); CL-EM: 95,75%; 347,9 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 2,43 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 5-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2- metoxibenzóico (118):

[00162] A uma solução em agitação de composto 117 (2 g, 5,76 mmol) em THF:H2O (4:1, 25 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (1,69 g, 40,34 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH da camada aquosa foi acidificado com HCl 2 N para ~2. O sólido precipitado foi filtrado, triturado com EtOAc (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 118 (1,4 g 77%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,19 (s largo,1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,24 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 0,8, 8,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H); CL-EM: 96,65%; 319,9 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,81 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 7-metoxi-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (119):

[00163] A uma solução em agitação de composto 118 (1,3 g, 4,07 mmol) em THF (25 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (1,95 g, 12,22 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado a «2 utilizando HCl 6N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (2 x 20 mL) seco no vácuo e triturado com EtOAc 50%/hexanos (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 119 (1 g, 82%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 14,41 (s largo,1H), 10,55 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,28 (s, 1H), 3,81 (s, 3H). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 7-metoxi-11-oxo-10,11- dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (120):

[00164] A uma solução em agitação de composto 119 (1 g, 3,32 mmol) em 1,2-dicloroetano:CH3CN:H2O (1:1:2, 40 mL) adicionou-se metaperiodato de sódio (2,17 g, 9,96 mmol), cloreto de rutênio (37,35 mg, 0,16 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com EtOAc (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 120 (700 mg, 64%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CCF eluída duas vezes; RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz, DMSO-d6): d 13,37 (s largo,1H), 11,25 (s, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,90 (s, 3H); CL-EM: 95,49%; 333,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,79 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 7-cloro-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (130): Um intermediário comum Síntese de ácido 2-cloro-4-((2- (metoxicarbonil)fenil)tio)-5-nitrobenzóico (122):

[00165] A uma solução em agitação de ácido 2-cloro-4- flúor-5-nitrobenzóico 121 (5 g, 22,76 mmol) em DMF (100 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados 2-mercaptobenzoato de metila 1 (4,2 g, 25,04 mmol), carbonato de césio (3,1 g, 9,54 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e lavada com EtOAc (2 x 250 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado a ~2 com HCl 2 N e extraiu-se com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 1-2%/CH2Cl2 para se obter o composto 122 (4 g, 48%) como um sólido amarelo. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,97 (s largo,1H), 8,62 (s, 1H), 7,997,94 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 3,75 (s, 3H); CL-EM (Ion Trap da Agilent): 77,39%; 366,1 (M - 1)+; (coluna: X-select C-18 (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 3,18 min. NH4OAC aq. 2,5 mM: ACN; 0,8 mL/min). Síntese de ácido 2-cloro-4-((2-(metoxicarbonil)fenil) sulfonil)-5-nitrobenzóico (123):

[00166] A uma solução em agitação de composto 122 (4 g, 10,89 mmol) em 1,2-dicloroetano:CH3CN:H2O (1:1:2, 40 mL) adicionou-se metaperiodato de sódio (7 g, 32,72 mmol), cloreto de rutênio (10 mg, 0,048 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e lavada com EtOAc (2 x 100 mL) . O pH da camada aquosa foi ajustado a ~2 com HCl 2N e extraiu-se com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 123 (3,1 g, 72%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 14,53 (s largo,1H), 8,47 (s, 1H), 8,18-8,15 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99-7,85 (m, 3H), 3,76 (s, 3H); CL-EM (Ion Trap da Agilent): 99,64%; 397,9 (M - 1)+; (coluna: X-select C-18 (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 2,97 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN; 0,8 mL/min). Síntese de ácido 5-amino-2-cloro-4-((2-(metoxicarbonil) fenil)sulfonil)benzóico (124):

[00167] A uma solução em agitação de composto 123 (2,9 g, 7,26 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado cloreto de estanho (4,1 g, 21,80 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se a 60°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. Ao resíduo foi adicionado a água (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 124 (1,2 g, 44%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 20%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,66 (s largo,1H), 8,26 (td, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,44 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); CL-EM: 92,25%; 369,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 2,09 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 5-amino-4-((2-carboxifenil)sulfonil)- 2-clorobenzóico (125):

[00168] A uma solução em agitação de composto 124 (1 g, 2,71 mmol) em THF:H2O (3:1, 20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (1,1 g, 27,10 mmol), em porções, à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH da camada aquosa foi acidificado com HCl 2 N a ~2. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto impuro 125 (800 mg, 83%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 20%/CH2Cl2 (Rf. 0,3). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 7-cloro-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxílico (126):

[00169] A uma solução em agitação de composto 125 (800 mg, 2,25 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (1,85 g, 11,26 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado a ~2 utilizando HCl 2 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (2 x 20 mL), hexanos (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 126 (500 mg, 65%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 20%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 14,08 (s largo,1H), 11,56 (s, 1H), 8,01-7,96 (m, 3H), 7,96-7,85 (m, 2H), 7,74 (s, 1H); CL-EM (Ion Trap da Agilent): 86,33%; 336,0 (M - 1)+; (coluna: X- select C-18 (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 6,57 min NH4OAC aq. 2,5 mM: ACN; 1,0 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 9-cloro-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (135): Um intermediário comum Síntese de 1-bromo-2,4-dicloro-3-nitrobenzeno (128):

[00170] A uma solução em agitação de 1,3-dicloro-2- nitrobenzeno 127 (5 g, 26,04 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (150 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se N- bromossuccinimida (4,6 g, 26,04 mmol), em porções, à temperatura ambiente e aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi vertida em água gelada (100 mL) e extraiu- se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2%/hexanos para se obter o composto 128 (4,9 g, 70%). CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H). Síntese de 3-amino-2,4-diclorobenzoato (129):

[00171] A uma solução em agitação de composto 128 (7,5 g, 27,77 mmol) em MeOH:CH3CN (4:1, 100 mL) sob atmosfera inerte, em uma bomba de aço, foram adicionados trietilamina (12 mL, 83,33 mmol), dppf (1,53 g, 2,76 mmol), Pd(OAc)2 (500 mg, 2,27 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C, sob atmosfera de gás de CO (150 psi) e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 15%/hexanos para se obter o composto 129 (5 g, 82%). CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Síntese de 2,4-dicloro-3-nitrobenzoato de metila (130):

[00172] A uma solução em agitação de composto 129 (5 g, 22,72 mmol) em ácido acético glacial (25 mL) foi adicionado H2O2 30% (25 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e EtOAc (200 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 130 (4,1 g, 73%) como um sólido castanho. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). Síntese de 2-cloro-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-3- nitrobenzoato de metila (131):

[00173] A uma solução em agitação de composto 130 (4,1 g, 16,40 mmol) em DMF (100 mL), sob atmosfera de argônio, foram adicionados 2-mercaptobenzoato de metila 1 (2,75 g, 16,40 mmol), carbonato de césio (16 g, 49,23 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para o composto 131 (1 g, 16%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,43 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,0, 0,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). Síntese de 3-amino-2-cloro-4-((2- (metoxicarbonil)fenil)tio) benzoato de metila (132):

[00174] A uma solução em agitação de composto 131 (1 g, 2,62 mmol) em ácido acético (10 mL) foi adicionado ferro em pó (734 mg, 13,12 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e secs sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o composto 132 (700 mg, 76%) como um xarope castanho. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,7). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,97 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,26 (t largo, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d largo, J = 8,1 Hz, 1H), 5,76-5,73 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); CL-EM: 90,61%; 351,8 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,82 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 3-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2- clorobenzóico (133):

[00175] A uma solução em agitação do composto 132 (700 mg, 1,99 mmol) em THF:H2O (1:1, 20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (837 mg, 19,94 mmol), em porções, durante 10 min à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado a ~2 com HCl 1 N e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o composto 133 (500 mg, 78%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,2.). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,29 (s largo, 2H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (s largo, 2H); CL-EM: 94,65%; 323,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,98 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 9-cloro-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (134):

[00176] A uma solução em agitação de composto 133 (500 mg, 1,42 mmol) em THF (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (2,30 g, 14,20 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado a ~2 utilizando HCl 1 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com hexano (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 134 (300 mg, 69%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,62 (s largo,1H), 10,41 (s, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H); CL-EM: 93,51%; 305,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,02 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 9-cloro-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (135):

[00177] A uma solução em agitação de composto 134 (290 mg, 0,95 mmol) em 1,2-dicloroetano:CH3CN:H2O (1:1:2, 20 mL) adicionou-se metaperiodato de sódio (622 mg, 2,85 mmol), cloreto de rutênio (10,70 mg, 0,047 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão, os voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo foi extraído com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter o composto 135 (230 mg, 72%) como um sólido castanho. CCF: 40% de MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 14,08 (s largo,1H), 11,13 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98-7,89 (m, 3H), 7,85 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H); CL-EM: 99,61%; 335,9 (M - 1)+; (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,15 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo-7- (trifluorometil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxílico (143): Um intermediário comum Síntese de 4-flúor-2-(trifluorometil)benzoato de metila (137):

[00178] A uma solução em agitação de ácido 4-flúor-2- (trifluorometil)benzóico 136 (20 g, 96,10 mmol) em MeOH (200 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (18,85 mL, 192,20 mmol), gota a gota, durante 15 min a 0°C; aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água gelada (300 mL) e extraído com éter dietílico (2 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter mistura de composto 137 (10,8 g, 51%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,96 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H). Síntese de 4-flúor-5-nitro-2-(trifluorometil)benzoato de metila (138):

[00179] A uma solução em agitação de composto 137 (10,8 g, 48,64 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (30 mL) sob atmosfera inerte a 0°C foi adicionado ácido nítrico fumegante (15 mL), gota a gota, durante 30 min a 0°C; aqueceu-se a 65°C e agiou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C e extinta, lentamente, com água gelada (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de NaHCO3 (300 mL) e salmoura (300 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5%/hexanos para se obter o composto 138 (3,5 g, 27%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,7), RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H); Síntese de 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-5-nitro-2- (trifluorometil)benzoato de metila (139):

[00180] A uma solução em agitação de 4-flúor-5-nitro-2- (trifluorometil)benzoato de metila 138 (4,00 g, 14,98 mmol) em DMF (80 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados 2- mercaptobenzoato de metila 1 (2,52 g, 14,98 mmol) e carbonato de césio (7,32 g, 22,47 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-7%/hexanos para se obter o composto 139 (5 g, 81%) como um xarope amarelo. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,68 (s, 1H), 8,03-7,96 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). Síntese de 5-amino-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)tio)-2- (trifluorometil)benzoato de metila (140):

[00181] A uma solução em agitação de composto 139 (5 g, 12,04 mmol) em MeOH (100 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se Pd/C 10% (2 g) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e eluída com MeOH 50%/CH2Cl2 (2 x 150 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20- 25%/hexanos para se obter o composto 140 (3,5 g, 75%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,96 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Síntese de ácido 5-amino-4-((2-carboxifenil)tio)-2- (trifluorometil)benzóico (141):

[00182] A uma solução em agitação de composto 140 (3,5 g, 9,09 mmol) em THF:H2O (3:1, 40 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (1,90 g, 45,45 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e lavado com éter dietílico (2 x 30 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 6 N até pH ~4. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 141 (2,8 g, 86%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 13,32 (s largo, 2H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,25 (s largo, 2H). Síntese de ácido 11-oxo-7-(trifluorometil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (142):

[00183] A uma solução em agitação de composto 141 (2,6 g, 7,28 mmol) em THF (50 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (5,90 g, 36,41 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi vertido em água gelada (100 mL) e o pH foi ajustado a ~2 utilizando HCl 6N. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 142 (710 mg, 75%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 13,82 (s largo,1H), 11,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,64-7,45 (m, 4H). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo-7- (trifluorometil)-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxílico (143):

[00184] A uma solução em agitação de composto 142 (1,9 g, 5,60 mmol) em 1,2-dicloroetano:CH3CN:H2O (1:1:2, 100 mL) foram adicionados metaperiodato de sódio (3,6 g, 16,81 mmol), cloreto de rutênio (58 mg, 0,28 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão, os voláteis foram removidos no vácuo. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água (2 x 20 mL). O sólido foi dissolvido em MeOH 20%/CH2Cl2 (100 mL) e filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com n-hexano (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 143 (1,6 g, 77%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 15%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,85 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,97-7,87 (m, 2H), 7,78 (s, 2H); CL-EM: 98,87%; 289,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,08 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de ácido 4-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (144): Um intermediário comum Síntese de 5,5-dióxido de ácido 4-flúor-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico (144):

[00185] A uma solução em agitação de ácido 4-flúor-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico 76 (300 mg, 1,03 mmol) em 1,2-dicloroetano:CH3CN:H2O (1:1:2, 12 mL) foram adicionados metaperiodato de sódio (663 mg, 3,11 mmol), cloreto de rutênio (10,7 mg, 0,05 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 144 (220 mg, 67%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,91-13,44 (m, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94-7,84 (m, 3H), 7,77-7,64 (m, 2H); CL-EM: 97,70%; 320,0 (Ml); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,27 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de ácido 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxílico (149): Um intermediário comum Síntese e 4-(2-(metoxicarbonil)fenoxi)-3-nitrobenzoato de metila (146):

[00186] A uma solução em agitação de 4-flúor-3- nitrobenzoato de metila 2 (5 g, 25,12 mmol) em DMF (75 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados 2- hidroxibenzoato de metila 145 (4,2 g, 27,63 mmol), carbonato de césio (8,98 g, 27,64 mmol), à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (200 mL). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com n-hexano (100 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 146 (6,2 g, 75%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,54 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,64 (s, 3H). Síntese de 3-amino-4-(2-(metoxicarbonil)fenoxi)benzoate de metila (147):

[00187] A uma solução em agitação de composto 146 (2 g, 6,04 mmol) em MeOH (50 mL) foi evacuado durante 5 minutos e adicionou-se Pd/C 10% (1 g, 50% hido) sob atmosfera de argônio, à temperatura ambiente, e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão), à temperatura ambiente, durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH 20%/CH2Cl2 (200 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia combifiash utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 147 (1,4 g, 77%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,84 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,30 (s largo, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). Síntese de ácido 3-amino-4-(2-carboxifenoxi)benzóico (148):

[00188] A uma solução em agitação de composto 147 (1,4 g, 4,65 mmol) em THF:H2O (3:1, 40 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (976 mg, 23,23 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado a ~2 com HCl 2N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (20 mL), n-pentano (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 148 (700 mg, 56%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,86 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,37 (d, J =7,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Síntese de ácido 11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxílico (149):

[00189] A uma solução em agitação de composto 148 (700 mg, 2,56 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera de argônio adicionou-se CDI (2,07 g, 12,77 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado a ~2 utilizando HCl 2 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com n-pentano (50 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 149 (450 mg, 69%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,03 (s largo,1H), 10,65 (s, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H). Síntese de ácido 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxílico (153): Um intermediário comum Síntese de 2-(4-bromo-3-metil-2-nitrofenoxi)benzoato de metila (150): [

00190] A uma solução em agitação de composto 97 (1,5 g, 6,41 mmol) em DMF (30 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados carbonato de césio (3,1 g, 9,54 mmol), 2- hidroxibenzoato de metila 145 (974 mg, 6,41 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (20 mL), hexano (20 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto 150 (1,1 g, 48%) como um sólido castanho-pálido. CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,94 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,45 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CL-EM: 97,42%; 364,0 (M - 1)+, 365,9 (M - 2)+; (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 3,78 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de 8-bromo-9-metildibenzo [b,f] [1,4]oxazepin-11 (10H)-ona (151):

[00191] A uma solução em agitação de composto 150 (900 mg, 2,46 mmol) em ácido acético (30 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se pó de ferro (676 mg, 12,29 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 90°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (60 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de NaHCO3 (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 151 (750 mg, 91%) como sólido castanho- pálido. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 10,17 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38- 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H); CL-EM: 92,00%; 305,9 (M+ + 2); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 3,10 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxilato de metila (152):

[00192] A uma solução em agitação de composto 151 (800 mg, 2,63 mmol) em MeOH (80 mL) em uma bomba de aço foram adicionados dppf (145,7 mg, 0,26 mmol), acetato de sódio (647 mg, 7,89 mmol), Pd(OAc)2 (59 mg, 0,26 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 120°C sob atmosfera de gás de CO (80 psi) e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-20%/hexanos para se obter o composto 152 (500 mg, 68%). CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,09 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CL-EM: 97,37%; 283,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,68 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de ácido 9-metil-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxílico (153):

[00193] A uma solução em agitação de composto 152 (550 mg, 1,94 mmol) em THF:H2O (4:1, 24 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (245 mg, 5,83 mmol) à temperatura ambiente e refluxo durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e acidificou-se com HCl 2N a pH *3-4. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água (20 mL), n-hexano (20 mL), éter dietílico (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 153 (310 mg, 60%) como sólido castanho-pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,03 (s largo,1H), 10,05 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,39-7,26 (m, 3H), 2,47 (s, 3H); CL-EM: 99,95%; 269,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,17 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de ácido 7-cloro-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxílico (155): Um intermediário comum Síntese de ácido 2-cloro-4-(2-(metoxicarbonil)fenoxi)- 5-nitrobenzóico (154):

[00194] A uma solução em agitação de ácido 2-cloro-4- flúor-5-nitrobenzóico 121 (5 g, 22,76 mmol) em DMF (50 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados 2- hidroxibenzoato de metila 145 (3,8 g, 25,04 mmol), carbonato de césio (14,8 g, 45,53 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e lavada com EtOAc (2 x 100 mL) . O pH da camada aquosa foi acidificado a «2 com HCl 2N e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel utilizando MeOH 2-10%/CH2Cl2 para se obter o composto 154 (6 g, 75%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3.). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,79 (s largo,1H), 8,55 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,52 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,69 (s, 3H); CL-EM (Ion Trap da Agilent): 94,80%; 352,7 (M+ + 1); (Coluna: X-select CSH C-18 (50 x 3 mm, 2,5 µm); tR. 3,02 min. NH4OAc aq. 2,5%: ACN; 0,8 mL/min). Síntese de ácido 7-cloro-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxílico (155):

[00195] A uma solução em agitação de composto 154 (6 g, 17,09 mmol) em ácido acético (60 mL) foi adicionado pó de ferro (9,5 g, 170,94 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e o pH foi ajustado a ~2 com HCl 6N. O sólido precipitado foi filtrado e seco sob vácuo se obter o composto 155 (4 g, 81%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,46 (s largo,1H), 10,68 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,68-7,59 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 2H); CL-EM (Ion Trap da Agilent): 93,44%; 289,9 (M+ + 1); (Coluna: X-select CSH C-18 (50 x 3 mm, 2,5 µm); tR. 2,58 min. NH4OAc aq. 2,5%: ACN; 0,8 mL/min). Síntese de ácido 11-oxo-7-(trifluorometil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxílico (158): Um intermediário comum Síntese de 4-(2-(metoxicarbonil)fenoxi)-5-nitro-2- (trifluorometil)benzoato de metila (156):

[00196] A uma solução em agitação de composto 138 (3 g, 11,23 mmol) em DMF (50 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados 2-hidroxibenzoato de metila 145 (1,7 g, 11,23 mmol), carbonato de césio (5,49 g, 16,85 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e agitou- se durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com hexano (2 x 50 mL) e secou no vácuo para se obter o composto 156 (3,5 g, 78%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): d 8,63 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 -7,48 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (s, 3H); CL-EM: 99,37%; 399,9 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm), RT 2,80 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 11-oxo-7-(trifluorometil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxilato de metila 157)):

[00197] A uma solução em agitação de composto 156 (3,3 g, 8,27 mmol) em ácido acético (50 mL) foram adicionados ferro em pó (4,6 g, 82,70 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL) e filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30-35%/hexanos para se obter o composto 157 (1,9 g, 68%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,4). CL-EM: 98,04%; 338,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,55 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 11-oxo-7-(trifluorometil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxílico (158):

[00198] A uma solução em agitação de composto 157 (2,2 g, 6,52 mmol) em THF:H2O (3:1, 20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (1,37 g, 32,64 mmol), em porções, durante 10 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e acidificado com HCl 6 N até pH ~4 e agitou-se durante 2 h. O sólido obtido foi filtrado, e seco no vácuo para se obter o composto 158 (1,8 g, 86%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,70 (s largo,1H), 10,91 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H); CL-EM: 99,92%; 321,9 (M - 1)+; (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 0,94 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min); Síntese de ácido 11-oxo-10,ll-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxílico (163): Um intermediário comumr Síntese de 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)amino)-3- nitrobenzoato de metila (160):

[00199] A uma solução em agitação de 2-aminobenzoato de metila 159 (5 g, 33,07 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (13 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se diisopropiletilamina (18 mL, 103,46 mmol), 4-flúor-3-nitrobenzoato de metila 2 (9,87 g, 49,21 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 120°C em um tubo selado e agitou-se durante 14 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com éter dietílico (100 mL) e agitada durante 1 h. O sólido obtido foi filtrado, lavado com EtOAc (100 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 160 (2,9 g, 26%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,13 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,11-7,94 (m, 2H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 3,87 (s, 6H). Síntese de 3-amino-4-((2-(metoxicarbonil)fenil)amino) benzoato de metila (161):

[00200] A uma solução em agitação de composto 160 (5 g, 15,15 mmol) em MeOH (150 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se Pd/C 10% (2,5 g, 50% de umidade) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (balão pressão) à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH 20%/CH2Cl2 (600 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico:n-pentano (1:2, 30 mL), seco no vácuo para se obter o composto 161 (2,7 g, 60%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,92 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,95 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). Síntese de ácido 3-amino-4-((2- carboxifenil)amino)benzóico (162):

[00201] A uma solução em agitação de composto 161 (2,7 g, 9,00 mmol) em THF:H2O (2,5:1, 210 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (3,4 g, 81,00 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 65°C e agitou-se durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado a ~4 com HCl 2N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 162 (2,4 g, em bruto) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,65 (s largo, 2H), 9,20 (s largo, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,397,35 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,79 -6,75 (m, 1H), 5,08 (s largo, 2H). Síntese de ácido 11-oxo-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxílico (163):

[00202] A uma solução em agitação de composto 162 (2,4 g, 8,82 mmol) em THF (80 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (5,8 g, 35,29 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado a ~2 utilizando HCl 2 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com n-pentano (50 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 163 (1,9 g, 85%) como um sólido verde pálido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,66 (s largo,1H), 9,93 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7.587,50 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 17,4, 8,2 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H). Síntese de ácido 5-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (177): Um intermediário comum Síntese de metil 4-((2-(metoxicarbonil)fenil)(metil) amino) -3-nitrobenzoato de metila (164):

[00203] A uma solução em agitação de composto 160 (3 g, 9,09 mmol) em DMF (30 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados carbonato de césio (5,9 g, 18,15 mmol), iodeto de metila (0,84 mL, 13,59 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (60 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 164 (2,73 g, 88%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,07 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). Síntese de 5-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metila (165):

[00204] A uma solução em agitação de composto 164 (2,73 g, 7,93 mmol) em ácido acético (36 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se pó de ferro (7 g, 127,2 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (50 mL), agitou-se durante 2 h e filtrou-se através de celite e o filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em CH2Cl2 (200 mL), lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada (100 mL), salmoura (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 165 (2 g, 91%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,33 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,33 (s, 3H). Síntese de ácido 5-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (166):

[00205] A uma solução em agitação de composto 165 (2 g, 7,09 mmol) em THF:H2O (1:1, 80 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (900 mg, 21,42 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado a «2 com HCl 2N. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 166 (1,7 g, 89%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,82 (s largo,1H), 10,33 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H). Síntese de ácido 5-etil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (169): Um intermediário Comum Síntese do 4-(etil(2-(metoxicarbonil)fenil)amino)-3- nitrobenzoato de metila (167):

[00206] A uma solução em agitação de composto 160 (2,9 g, 8,78 mmol) em DMF (40 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se carbonato de césio (6 g, 18,46 mmol), iodeto de etila (1,06 mL, 12,82 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (60 mL), extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto que foi triturado com n-pentano (20 mL) para se obter o composto 167 (2,8 g, 89%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5.); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,05 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,627,57 (m, 2H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Síntese de 5-etil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxilato de metila (168):

[00207] A uma solução em agitação de composto 167 (2,8 g, 7,82 mmol) em ácido acético (40 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se pó de ferro (6,8 g, 125,1 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (50 mL), agitou-se durante 2 h e filtrou-se através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi diluído com CH2Cl2 (200 mL), lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (100 mL) e salmoura (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 168 (2,2 g, 96%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,35 (s largo,1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,31 (s, 5H), 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Síntese de ácido 5-etil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (169):

[00208] A uma solução em agitação de composto 168 (2,1 g, 7,09 mmol) em THF:H2O (1:1, 60 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (890 mg, 21,26 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado a -2 com HCl 2N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 169 (1,6 g, 80%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,82 (s largo,1H), 10,33 (s, 1H), 7,69-7,59 (m, 3H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 19,7, 8,2 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,79 (s largo, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Síntese de ácido 11-oxo-5-propil-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (172): Um intermediário comum Síntese de 3-amino-4-(2-(metoxicarbonil)fenil)(propil) amino)benzoato de metila (170):

[00209] A uma solução em agitação de 4-((2- (metoxicarbonil)fenil)amino)-3-nitrobenzoato de metila 160 (2 g, 6,06 mmol) em DMF (50 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados carbonato de césio (5,9 g, 18,18 mmol), iodopropano (1,17 mL, 12,12 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 14 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (75 mL), salmoura (75 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-10%/hexanos para se obter o composto 170 (1,2 g, 53%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,07 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 3,90-3,80 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 1,73-1,63 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Síntese de 11-oxo-5-propil-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metila (171):

[00210] A uma solução em agitação de composto 170 (1,2 g, 3,22 mmol) em AcOH (12 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado ferro em pó (2,8 g, 51,6 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, filtrada através de celite e lavada com CH2Cl2 (100 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (50 mL), solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico:pentano (1:1, 50 mL), filtrado, finalmente, lavado com pentano (30 mL) para se obter o composto 171 (700 mg, 70%) na forma de sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,34 (s, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75-3,65 (s largo, 2H), 1,54-1,55 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); CLEM: 93,58%; 310,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,45 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 11-oxo-5-propil-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (172):

[00211] A uma solução em agitação de composto 171 (700 mg, 2,25 mmol) em THF:H2O (1:1, 20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (284 mg, 6,76 mmol) à temperatura ambiente; e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado a -4 com HCl 1 N e agitou-se durante 30 min. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (30 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 172 (550 mg, 82%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 12,81 (s largo, 1H), 10,30 (s, 1H), 7,68-7,56 (m, 3H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 9,0, 8,1 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,71 (d largo, J = 17,6 Hz, 2H), 1,53-1,46 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); CL-EM: 96,38%; 296,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,14 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 5-butil-11-oxo-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (176): Um intermediário comum Síntese de 5-butil-10-(4-metoxibenzil)-11-oxo-10,11- dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxilato de metila (174):

[00212] A uma solução em agitação de 10-(4-metoxibenzil) -11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8- carboxilato de metila 173 (500 mg, 1,28 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados carbonato de césio (1,25 g, 3,86 mmol), TBAI (cat 10 mg), bromobutano (1,4 mL, 12,8 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente; aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (2x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 1%/CH2Cl2 para se obter o composto 174 (300 mg, 28%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,09 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71-3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,663,60 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,41-1,23 (m, 3H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H); CL-EM: 91,60%; 445,2 (M+ + 1); (Coluna, ascendente Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 3:04 min; TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5-butil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metila (175):

[00213] A uma solução em agitação de 5-butil-10-(4- metoxibenzil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metila 174 (300 mg, 0,67 mmol) em ácido trifluoroacético (2 mL) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e extraído com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para para se obter o composto 175 (200 mg em bruto) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,32 (s largo,1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77-3,58 (m, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H); CL-EM: 89,47%; 325,3 (M+ + 1); (coluna; X Select CSH C-18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 4,26 min; NH4OOCH aq. 2,5 mM: ACN, 0,8 mL/min). Síntese de ácido 5-butil-11-oxo-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxílico (176):

[00214] A uma solução em agitação de composto 175 (200 mg, 0,61 mmol) em THF:H2O (1:1, 10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (78 mg, 1,85 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 2,5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado a ~4 com HCl 1 N e agitou-se durante 10 min. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (30 mL), éter (20 mL) e pentano (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 176 (110 mg, 58%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,82 (s largo,1H), 10,30 (s, 1H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,86-3,64 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H); CL-EM: 99,00%; 311,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,28 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 5-isobutil-11-oxo-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico: Um intermediário Comum Síntese de 2-nitrobenzoato de terc-butila(178):

[00215] A uma solução em agitação de ácido 2- nitrobenzóico 177 (20 g, 119,67 mmol) em t-butanol (540 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados anidrido de Boc (78,35 g, 359,02 mmol), DMAP (2,90 g, 23,93 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL), lavado com água (100 mL), salmoura (150 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2- 5%/hexanos para se obter o composto 178 (19 g, 71%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (R/0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 1,50 (s, 9H). Síntese de 2-aminobenzoato de terc-butila (179):

[00216] A uma solução em agitação de composto 178 (19 g, 85,11 mmol) em MeOH (200 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se Pd/C 10% (10 g, 50% de umidade) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (balão pressão) à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto 179 (17 g, em bruto) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,64 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 6,56 (s largo, 2H), 6,51-6,47 (m, 1H), 1,53 (s, 9H). Síntese de 4-flúor-3-nitrobenzoato de terc-butila (181):

[00217] A uma solução em agitação de ácido 4-flúor-3- nitrobenzóico 180 (10 g, 54,05 mmol) em t-butanol (270 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados anidrido de Boc (35 g, 162,16 mmol), DMAP (1,3 g, 10,81 mmol) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL), lavado com água (75 mL), salmoura (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100-200) utilizando EtOAc 2- 5%/hexanos para se obter o composto 181 (14 g, em bruto) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,52 (dd, J = 7,3, 2,3 Hz, 1H), 8,30-8,26 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 11,0, 8,7 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). Síntese de 4-((2-terc-butoxicarbonil)fenil)amino)-3- nitrobenzoato de terc-butila (182):

[00218] A uma solução em agitação de composto 181 (8 g, 42,42 mmol) em THF seco (150 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado terc-butóxido de potássio (82,9 mL, 82,90 mmol, sol. 1,0 M em THF) a 0°C e agitou-se durante 45 min; composto 179 (15 g, 62,23 mmol) adicionado a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL) e secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100-200) utilizando EtOAc 100% para se obter o composto 182 (6 g, 34%) como um líquido amarelo. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 10,94 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,657,54 (m, 2H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 18H). Síntese de 4-((2-(terc-butoxicarbonil)fenil)(isobutil) amino)-3-nitrobenzoato de terc-butila (183):

[00219] A uma solução em agitação de composto 182 (4 g, 9,65 mmol) em DMF (100 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados carbonato de césio (6,28 g, 19,32 mmol), TBAI (713 mg, 1,93 mmol), 1-bromo-2-metilpropano (8,4 mL, 48,66 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente; aqueceu-se a 85°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após 16 h, a mistura de reação foi diluída em EtOAc (2 x 75 mL) e lavada com água (150 mL), salmoura (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100-200) utilizando EtOAc 2- 5%/hexanos para se obter o composto 183 (1 g, 22%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,98 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,14 (s, 9H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Síntese de 3-amino-4-((2-(terc-butoxicarbonil)fenil) (isobutil)amino)benzoato de terc-butila (184):

[00220] A uma solução em agitação de composto 183 (1,5 g, 3,19 mmol) em MeOH (100 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (1,5 g, 50% de umidade) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (balão pressão), à temperatura ambiente, durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5- 10%/hexanos para se obter o composto 184 (1,4 g, quantitativo) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,42 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 11,6, 8,1 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1.86-1.8-0 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 0,83 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Síntese de ácido 5-isobutil-11-oxo-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (185):

[00221] A uma solução em agitação de composto 184 (1 g, 2,27 mmol) em 1, 2-dicloroetano (25 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado ácido trifluoroacético (3,5 mL, 45,55 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 9 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado para ~ 8 utilizando uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), lavou-se com EtOAc (2 x 75 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado a «1 com HCL 1N e extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 185 (500 mg, 60%) como um sólido castanho. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 12,81 (s largo,1H), 10,31 (s, 1H), 7,697,59 (m, 3H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 3,63-3,46 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Síntese de ácido 5-alil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (190): Um intermediário Comum Síntese de 11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metila (186):

[00222] A uma solução em agitação de ácido 11-oxo-10,11- dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico 163 (4,5 g, 17,71 mmol) em 50% MeOH/CH2Cl2 sob atmosfera de argônio, foi adicionado diazometano em éter dietílico (preparado por adição de N-nitrosometil ureia (9,1 g, 88,58 mmol) a uma mistura de solução de KOH a 50% (100 mL) e éter dietílico (200 mL) a 0°C), a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 186 (3 g, 64%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9,94 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,607,53 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H); CL-EM: 87,13%; 269,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,05 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 10-(4-metoxibenzil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxilato de metila (173):

[00223] A uma solução em agitação de metil 11-oxo-10,11- dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxilato de etil 186 (3 g, 11,19 mmol) em DMF (30 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados Cs2CO3 (4,3 g, 13,43 mmol), PMBCl (2,1 g, 13,43 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL) e secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 173 (1,7 g, 40%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,32 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H); CL-EM: 94,69%; 389,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,55 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5-alil-10-(4-metoxibenzil)-11-oxo-10,11- dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxilato de metila (188):

[00224] A uma solução em agitação de 10-(4-metoxibenzil)- 11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8- carboxilato de metila 173 (600 mg, 1,54 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados carbonato de césio (1,5 g, 4,63 mmol), TBAI (0,057 mg, 0,15 mmol), 3- bromoprop-1-eno (1,3 mL, 15,4 mmol) em um tubo selado à temperatura ambiente; aqueceu-se a 120°C e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL) e secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2%/hexanos para se obter o composto 188 (555 mg, 84%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23- 7,10 (m, 4H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,71-5,57 (m, 2H), 5,30 (dd, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); CL-EM: 96,23%; 429,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,81 min; TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5-alil-11-oxo-10,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metila (189):

[00225] Uma mistura de 5-alil-10-(4-metoxibenzil)-11- oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8- carboxilato de metila 188 (550 mg, 1,28 mmol) em ácido trifluoroacético (3 mL) à temperatura ambiente foi aquecida a 60°C e agitada durante 1,5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e extraído com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para para se obter o composto 189 (300 mg, 76%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 10,38 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,79-5,65 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 17,2, 1,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,48-4,44 (m, 2H), 3,81 (s, 3H); CL-EM: 99,27%; 309,0 (M+ + 1); coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,36 min; TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 5-alil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (190):

[00226] A uma solução em agitação de composto 189 (300 mg, 0,97 mmol) em THF:H2O (1:1, 15 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (122 mg, 2,92 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado a ~4 com HCl 1 N e agitou-se durante 15 min. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (40 mL), éter dietílico (20 mL) e pentano (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 190 (200 mg, 70%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 12,85 (s largo,1H), 10,35 (s, 1H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,80-5,66 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 17,3, 1,6 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 2,4 Hz, 2H); CL-EM: 96,58%; 294,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,06 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 5-(2-hidroxietil)-11-oxo-10,11- dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxílico (194): Um intermediário comum Síntese de 10-(4-metoxibenzil)-11-oxo-5-(2-oxoetil)- 10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8-carboxilato de metila 1191) :

[00227] A uma solução em agitação de 5-alil-10-(4- metoxibenzil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metila 188 (500 mg, 1,16 mmol) em 1,4-dioxano:H2O (1:1:2, 40 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (0,27 mL, 2,30 mmol) a 25°C, seguido por adição de tetróxido de ósmio (3,75 mL, 0,058 mmol, solução 0,4% em t-butanol), metaperiodato de sódio (1 g, 4,67 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sódio e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 191 (600 mg) como um sólido castanho-pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); CL-EM: 40,34%; 431,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,53 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5-(2-hidroxietil)-10-(4-metoxibenzil)-11- oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepina-8- carboxilato de metila (192):

[00228] A uma solução em agitação de 10-(4-metoxibenzil) - 11-oxo-5-(2-oxoetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metila 191 (1,15 g, bruto) em MeOH (30 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado borohidreto de sódio (203 mg, 5,34 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100-200), utilizando EtOAc 40-50%/hexanos para se obter o composto 192 (400 mg, 40%, em 2 passos) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): d 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,16- 7,10 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,56-3,48 (m, 2H); CLEM: 94,51%; 432,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,35 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 11-oxo-5-(2-(2,2,2-trifluoroacetoxi)etil)- 10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazeína-8-carboxilato de metila (193):

[00229] Uma mistura de 5-(2-hidroxietil)-10-(4- metoxibenzil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxilato de metila 192 (400 mg, 0,92 mmol) em ácido trifluoroacético (0,11 mL, 1,51 mmol) sob atmosfera inerte à temperatura ambiente foi aquecida a 60°C e agitou- se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (100 mL) e lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo para proporcionar 203 (450 mg, mistura de 193 (principal) e 193A (secudário)) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,8); CL-EM: 80,01%; 409,0 (M+ + 1), 12,26%; 313,1 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 2,40 min, 1,91 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); Síntese de ácido 5-(2-hidroxietil)-11-oxo-10,11- dihidro-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepina-8-carboxílico (194):

[00230] A uma solução em agitação de composto 193 e 193A (430 mg, mistura de compostos) em THF:H2O (1:1, 14 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (221 mg, 5,26 mmol), em porções, durante 10 min à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 2 M para ~1. O sólido obtido foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 194 (250 mg, 80%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): d 12,84 (s largo,1H), 10,30 (s, 1H), 7,68-7,59 (m, 3H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,66 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,89-3,79 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 2H); CL-EM: 92,62%; 298,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,66 min, TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); Síntese de ácido 6-oxo-6,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e]azepina-3-carboxílico (210): Um intermediário Comum Síntese de 4-(2-(metoxicarbonil)benzil)-3-nitrobenzoato de etila (197):

[00231] A uma solução em agitação de 2-(bromometil) benzoato de metila 195 (9 g, 39,30 mmol) em 1,2-dimetoxi etano (72 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (1,81 g, 1,57 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 10 min. A esta, foram adicionados ácido (4-(etoxicarbonil)-2-nitrofenil) borônico 196 (10,6 g, 44,41 mmol) dissolvido em 1,2- dimetoxietano:EtOH (2:1, 108 mL) e solução de carbonato de sódio 2 M (72 mL) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 minutos, à temperatura ambiente, e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2- 6%/hexanos para se obter o composto 197 (5,6 g, 41%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,45 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Síntese de ácido 4-(2-carboxibenzil)-3-nitrobenzóico (198):

[00232] A uma solução em agitação de composto 197 (5,6 g, 16,23 mmol) em THF:H2O (4:1, 615 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (6,82 g, 162,31 mmol), em porções, durante 10 min à temperatura ambiente, aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 2 N para ~1. O sólido obtido foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 198 (3,2 g, 66%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (CD3OD-d4, 400 MHz): d 8,34 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65-7,64 (m, 1H), 7,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H). Síntese de ácido 3-amino-4-(2-carboxibenzil)benzóico (199):

[00233] A uma solução em agitação de composto 198 (1 g, 3,32 mmol) em MeOH (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se Pd/C 10% (200 mg) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (30 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 199 (830 mg, 92%) como sólido castanho-pálido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,48 (s largo,1H), 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,3 HZ, IH), 7,31 (t, J = 7,6 HZ, IH), 7,24 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 3,17 (s, 2H); CL-EM: 91,07%; 271,9 (M+ + 1); (coluna; X Select CSH C-18, (50 x 3,0 mm, 3,5 µm); tR. 2,51 min. TFA aq. 0,05%: ACN, 0,8 mL/min.). Síntese de ácido 6-oxo-6,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e] azepina-3-carboxílico (200):

[00234] A uma solução em agitação de composto 199 (830 mg, 3,06 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (2,02 g, 12,25 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado a ~2utilizando HCl 4 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com e seco no vácuo para se obter o composto 200 (515 mg, 66%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,93 (s largo,1H), 10,57 (s, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,34 (td J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H); CL-EM: 99,31%; 253,9 (M+ + 1); (coluna; X Select CSH C-18, (50 x 3,0 mm, 3,5 µm); tR. 2,75 min. TFA aq. 0,05%: ACN, 0,8 mL/min.). Síntese de ácido 11-metil-6-oxo-6,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e]azepina-3-carboxílico (211): Um intermediário comum Síntese de 2-bromobenzoato de metila (202):

[00235] A uma solução em agitação de ácido 2- bromobenzóico 201 (15 g, 74,62 mmol) em MeOH (150 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (4 mL, 75,04 mmol), gota a gota, durante 5 min a 0°C; aqueceu- se para refluxo e agitou-se durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água gelada (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 202 (14 g, 93%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,5). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,81-7,77 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 3,94 (s, 3H). Síntese de 2-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metila (203) :

[00236] A uma solução em agitação de 2-bromobenzoato de metila 202 (14 g, 65,11 mmol) em THF (150 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados trifenilfosfina (426 mg, 1,62 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4,57 g, 6,51 mmol), etiniltrimetilsilano (18,4 ml, 130,23 mmol), trietilamina (18,7 mL, 130,2 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado iodeto de cobre (1,23 g, 6,51 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc (200 mL). O filtrado foi lavado com água (150 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2%/hexanos para se obter o composto 203 (11 g, 73%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) ô 7,92-7,88 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,44 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 0,27 (s, 9H). Síntese de 2-etinilbenzoato de metila 0204):

[00237] A uma solução em agitação de composto 203 (45 g, 193,96 mmol) em MeOH (500 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado carbonato de potássio (40 g, 290,94 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com CH2Cl2 (2 x 500 mL). O filtrado foi removido no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2%/hexanos para se obter o composto 204 (31 g, 33%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,97-7,91 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,91 (s, 3H). Síntese de 2-(1-(tributilestanil)vinil)benzoato de metila 0205) :

[00238] A uma solução em agitação de composto 204 (10 g, 62,5 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (877 mg, 1,25 mmol) em THF (37 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado hidreto de tributil- estanho (20,43 mL, 75 mmol) à temperatura ambiente e agitou- se durante 2,5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2%/hexanos para se obter o composto 205 (28 g, 54%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,87 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,49-1,39 (m, 6H), 1,30-1,20 (m, 6H), 0,90-0,83 (m, 15H). Síntese de 4-iodo-3-nitrobenzoato de metila (207):

[00239] A uma solução em agitação de ácido 4-iodo-3- nitrobenzóico 206 (15 g, 51,36 mmol) em MeOH (150 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (15 mL), gota a gota, durante 10 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente a agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água gelada (500 mL) e extraiu-se com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 207 (13 g, 83%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) d 8,45 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H). Síntese de 4-(1-(2-(metoxicarbonil)fenil)vinil)-3- nitrobenzoato de metila (208):

[00240] A uma solução em agitação de composto 205 (25 g, 5,52 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL), sob atmosfera inerte, em um tubo selado, foram adicionados 4-iodo-3-nitrobenzoato de metila 207 (1,86 g, 6,08 mmol), cloreto de lítio (813 mg, 19,35 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 20 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (2 g, 2,76 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 120°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc (2 x 50 mL). O filtrado foi lavado com água (2 x 50 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 208 (1,3 g, 70%) de xarope incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,30 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,58 (s, 3H). Síntese de 3-amino-4-(1-(2-(metoxicarbonil)fenil)etil) benzoato de metila (209):

[00241] A uma solução em agitação de composto 208 (100 g, 0,29 mmol) em MeOH (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se Pd/C 10% (40 mg, seco) à temperatura ambiente e agitou- se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com CH2Cl2 (2 x 50 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto 209 (70 mg, 77%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf 0,7); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 7,68 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,85 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 6H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Síntese de ácido 3-amino-4-(1-(2- carboxifenil)etil)benzóico (210):

[00242] A uma solução em agitação de composto 209 (1,4 g, 4,47 mmol) em THF:H2O (4:1, 20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (1,07 g, 22,3 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 2 N para ~ 4. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL), n-pentano (30 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 210 (900 mg, 71%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 12,50 (s largo,1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,287,23 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,98 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Síntese de ácido 11-metil-6-oxo-6,11-dihidro-5H-dibenzo [b,e]azepina-3-carboxílico 2211):

[00243] A uma solução em agitação de composto 210 (900 mg, 3,15 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (2,5 g, 15,7 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (15 mL) e pH foi ajustado para ~ 4 com HCl 2N. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água (30 mL), éter dietílico (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 211 (750 mg, 89%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); CL-EM: 96,89%; 267,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,14 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido 6,ll-dioxo-6,ll-dihidro-5H- dibenzo [b,e] azepina-3-carboxílico (2:6): Um intermediário Comum Síntese do 4-(2-(metoxicarbonil)benzoil)-3- nitrobenzoato de metila (213):

[00244] A uma solução em agitação de 4-(1-(2- (metoxicarbonil)fenil)-vinil)-3-nitrobenzoato de metila 212 (8 g, 23,46 mmol) em uma mistura de CH2Cl2:H2O (1:1, 500 mL) foram adicionados KMnO4 (37 g, 234,6 mmol), hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (7,9 g, 23,46 mmol), bicarbonato de sódio (9,8 g, 117,3 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com ácido acético (20 mL) e uma solução de bissulfato de sódio a 10% (50 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos para se obter o composto 213 (4 g, 50%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,55 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 18,0, 1,6 Hz, 1H), 7,82-7,65 (m, 4H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). Síntese de 3-amino-4-(2- (metoxicarbonil)benzoil)benzoato de metila (214):

[00245] A uma solução em agitação de composto 213 (4 g 11,66 mmol) em uma mistura de EtOH:H2O (1:1, 60 mL) adicionou-se pó de ferro (6,5 g, 116,48 mmol) e cloreto de amônio (6,1 g, 115,09 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se a 90°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (200 mL), filtrada através de celite, lavada com MeOH 20%/CH2Cl2 (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 1%/CH2Cl2 (50 mL) para se obter o composto 214 (2 g, 56%) como um sólido verde pálido. CCF: MeOH 20%/CH2Cl2 (Rf. 0,7); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,477,41 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8.4,1.4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,31 (s, 3H). Síntese de ácido 3-amino-4-(2-carboxibenzoil)benzóico (215):

[00246] A uma solução em agitação de composto 214 (2 g, 6,38 mmol) em THF:H2O (4:1, 30 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (1,34 g, 31,94 mmol) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 2 N para ~ 4. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL), triturado com éter dietílico (2 x 20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 215 (1,5 g 84%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,04 (s largo, 2H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (s largo, 2H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H). Síntese de ácido 6,11-dioxo-6,11-dihidro-5H- dibenzo [b,e] azepina-3-carboxílico (216):

[00247] A uma solução em agitação de composto 215 (750 mg, 2,63 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado CDI (2,13 g, 13,15 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água gelada (15 mL) e o pH foi ajustado para ~ 4 com HCl 2N. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água (30 mL), éter dietílico (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 216 (600 mg, 86%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 13,30 d (S largo, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,79 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H). Aminas para compostos: Aminas comerciais utilizadas na preparação de compostos: Preparação das aminas: Síntese de cloridrato de 4-(5-(aminometil)tiazol-2-il) benzonitrila (227):

[00248] Síntese de 5-(azidometil)-2-clorotiazol (222): A uma solução em agitação de 2-cloro-5-(clorometil)tiazol 221 (10 g, 59,52 mmol) em EtOH (150 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado azida de sódio (5,8 g, 89,23 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a refluxo durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada, lavada com EtOAc (100 mL) e o filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5%/hexanos para se obter o composto 222 (10 g, 97%) como um óleo amarelo pálido. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,5); CLEM: 99,33%; 174,7 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,28 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00249] Síntese de (2-clorotiazol-5-il)metanamina (223): A uma solução em agitação de composto 222 (10 g, 57,47 mmol) em THF:H2O (15:1, 160 mL) foi adicionado trifenilfosfina (15,05 g, 57,45 mmol), em porções, durante 15 min à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 223 (10 g) como um sólido esbranquiçado; o qual foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,2). CL-EM: 21,47% + 7,59%; 149,0 (M+ + 1); (coluna: X-select CSH C-18 (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 0,73 min e 0,82 min. NH4OOCH (aq.) 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH (aq.) 2,5 mM; 0,8 mL/min).

[00250] Síntese de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (224): A uma solução em agitação de composto 223 (10 g, 67,56 mmol) em CH2Cl2 (150 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado trietilamina (19,48 mL, 135,05 mmol) a 0°C e agitou-se durante 10 min. A este, Boc-anidrido foi adicionado (17,67 g, 81,05 mmol), à mesma temperatura; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-20%/hexanos para se obter o composto 224 (8 g, 56% em 2 passos) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 7,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).

[00251] Síntese de ((2-(4-cianofenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila (226): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 224 (1 g, 4,02 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 30 mL) foram adicionados carbonato de sódio (1,49 g, 14,08 mmol), ácido (4-cianofenil)borico 225 (710 mg, 4,82 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 30 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (464 mg, 0,40 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 226 (550 mg, 43%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf: 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 97,93%; 315,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,52 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00252] Síntese de cloridrato de 4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)benzonitrila (227): A uma solução em agitação de composto 226 (550 mg, 1,74 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com EtOAc (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 227 (400 mg, 92%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,68 (s largo,3H), 8,12 (s, 1H), 8,10 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 5,4 Hz, 2H); CL-EM: 98,49%; 215,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,43 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de dicloridrato 5-(aminometil) de tiazol-2-amina (230):

[00253] Síntese de ((2-((terc-butoxicarbonil) amino) tiazol-5-il) metil) carbamato de terc-butila (229): A uma solução em agitação de 2-aminotiazol-5-carbonitrila 228 (300 mg, 2,40 mmol) em MeOH (50 mL) foram adicionados anidrido de Boc (1,5 mL, 7,20 mmol), cloreto de níquel (II) (571 mg, 2,40 mmol) a 0°C. A este, foi adicionado borohidreto de sódio (638 mg, 16,80 mmol) em porções, or 10 minutos, a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL) e água (75 mL), filtrado através de celite. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o composto 229 (300 mg) como um xarope incolor. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,24 (s largo,1H), 7,38 (s largo,1H), 7,11 (s, 1H), 4,17 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).

[00254] Síntese de dicloridrato de 5-(aminometil)tiazol- 2-amina (230): A uma solução em agitação de composto 229 (300 mg) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4- dioxano (5 mL) sob atmosfera de argônio à temperatura de 05°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com CH2Cl2 (5 mL), EtOAc (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 230 (120 mg, sal de HCl) como um sólido amarelo. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 9,31 (s largo,1H), 8,53 (s largo, 2H), 8,14 (s largo,1H), 7,37 (s largo,1H), 7,27 (s largo, 1H), 7,17 (s largo,1H), 4,07 (d, J = 5,5 Hz, 2H). Síntese de cloridrato de (2-etiltiazol-5-il)metanamina (239):

[00255] Síntese de 2-cloro-3-oxopropanoato de etila (233): A uma solução em agitação de 2-cloroacetato de etila 231 (5 g, 40,98 mmol) e 232 (3,03 g, 40,98 mmol) em éter di- isopropílico (100 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado terc-butóxido de potássio (5,49 g, 45,08 mmol), em porções, durante 10 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, o pH da mistura reacional foi ajustado a ~6 utilizando HCl 5 N. O sólido obtido foi filtrado, lavado com éter dietílico (200 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 233 (6 g) como um xarope castanho-pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); CL-EM: 21,49% + 75,58%; 149,0 (M+ - 1); (coluna: X-Select C18, (50 x 3,0 mm, 3,5 µm); tR. 0,56 min, 0,77 min. NH4OAc aq. 5 mM: ACN; 0,8 mL/min).

[00256] Síntese de 2-etiltiazol-5-carboxilato de etila (235): A uma solução em agitação de composto 233 (1 g) em etanol (25 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados propanotioamida 234 (594 mg, 6,67 mmol), sulfato de magnésio seco (4 g) à temperatura ambiente e aqueceu-se a refluxo durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo, diluídos com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL), salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash utilizando EtOAc 6%/hexanos para se obter o composto 235 (330 mg, 27%) como um xarope castanho. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 8,29 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,04 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[00257] Síntese de (2-etiltiazol-5-il)metanol (236): A uma suspensão em agitação de hidreto de alumínio e lítio (205 mg, 5,40 mmol) em THF seco (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 235 (500 mg, 2,70 mmol) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com solução aquosa a de hidróxido de sódio 20% (3 mL), filtrada através de celite e lavada com EtOAc (3 x 100 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 236 (310 mg, 80%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,4). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,51 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[00258] Síntese de 5-(clorometil)-2-etiltiazol (237): A uma solução em agitação de composto 236 (300 mg, 2,09 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,6 mL, 4,20 mmol), DMAP (25,6 mg, 0,21 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,19 mL, 2,51 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 237 (500 mg, bruto) como um xarope amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,8); CL-EM: 30,71%; 162,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,14 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00259] Síntese de 5-(azidometil)-2-etiltiazol (238): A uma solução em agitação de composto 237 (500 mg, 2,26 mmol) em DMF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado azida de sódio (294 mg, 4,52 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu- se a 80°C durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash utilizando EtOAc 15%/hexanos para se obter o composto 238 (250 mg, 71%) como um xarope amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,56 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,03 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[00260] Síntese de cloridrato de (2-etiltiazol-5-il) metanamina (239): A uma solução em agitação de composto 238 (250 mg, 1,48 mmol) em THF:H2O (5:1, 12 mL) foi adicionado trifenilfosfina (780 mg, 2,97 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O sólido obtido foi adicionalmente seco utilizando tolueno (2 x 5 mL) para se obter a amina em bruto.

[00261] O composto acima foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL) adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (4 mL) sob atmosfera inerte a 0°C e agitou-se durante 30 min. Os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 mL), éter dietílico (2 mL) e pentano (5 mL) para se obter o composto 239 (180 mg, 68%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,48 (s largo,3H), 7,74 (s, 1H), 4,25 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,98 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Síntese de cloridrato 4-(aminometil)-N-metiltiazol-2- amina (242):

[00262] Síntese de ((2-(metilamino)tiazol-4-il)metil) carbamato de terc-butila (241): Uma mistura de composto 224 (100 mg, 0,41 mmol) e metilamina 240 (5 mL, solução a 33% em EtOH), em um tubo selado sob atmosfera de argônio, foi adicionado diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,21 mmol) sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente e aqueceu-se a 120°C durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 70%/hexanos para se obter o composto 241 (90 mg, 92%) como um sólido pegajoso incolor. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 7,26 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,05 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H).

[00263] Síntese de cloridrato de 4-(aminometil)-N- metiltiazol-2-amina (242): A uma solução em agitação de composto 241 (90 mg, 0,37 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 242 (70 mg, sal de HCl) como um sólido castanho. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,73-9,27 (m, 1H), 8,39 (s largo,3H), 7,35 (s, 1H), 4,08 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H). Síntese de cloridrato de 4-(aminometil)-N,N- dimetiltiazol-2-amina (245):

[00264] Síntese de ((2-(dimetilamino)tiazol-4-il)metil) carbamato de terc-butila (244): A uma solução em agitação de composto 224 (100 mg, 0,41 mmol) em CH3CN (3 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados cloridrato de dimetilamina 243 (648 mg, 8,06 mmol) e diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,21 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente e aqueceu- se a 120°C durante 54 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (2 x 50 mL), lavada com água (20 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 244 (80 mg, 77%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4:08 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H), 1,38 (s, 9H).

[00265] Síntese de cloridrato de 4-(aminometil)-N,N- dimetiltiazol-2-amina (245): A uma solução em agitação de composto 244 (100 mg, 0,38 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) sob atmosfera de argônio adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 245 (75 mg, sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,44 (s largo,3H), 7,38 (s, 1H), 4,10 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,14 (s, 6H). Síntese de cloridrato e (2-isopropiltiazol-5- il)metanamina (251):

[00266] Síntese de 2-isopropiltiazol-5-carboxilato de etila (247): A uma solução em agitação do composto 233 (3,05 g) em etanol (60 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados 2-metilpropanotioamida 246 (1,5 g, 14,56 mmol), sulfato de magnésio anidro (5 g) à temperatura ambiente e aqueceu-se a refluxo durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), extraído com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash utilizando EtOAc 2%/hexanos para se obter o composto 247 (550 mg, 17%) como um xarope castanho. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8 31 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36-3,29 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00267] Síntese de (2-isopropiltiazol-5-il)metanol (248): A uma solução em agitação de composto 247 (550 mg, 2,76 mmol) em THF seco (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (210 mg, 5,52 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (3 mL), filtrada através de celite e lavada com EtOAc (100 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 248 (360 mg, 83%) como um xarope amarelo pálido. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,3). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7,47 (s, 1H), 5,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 5,6, 0,6 Hz, 2H), 3,263,19 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

[00268] Síntese de 5-(clorometil)-2-isopropiltiazol (249): A uma solução em agitação de composto 248 (350 mg, 2,23 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados trietilamina (0,64 mL, 4,45 mmol), DMAP (27,2 mg, 0,22 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,2 mL, 2,67 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 249 (500 mg, bruto) como um xarope amarelo pálido. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,8); CL-EM: 70,54%; 175,8 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 2,34 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00269] Síntese de 5-(azidometil)-2-isopropiltiazol (250): A uma solução em agitação de composto 249 (500 mg, 2,26 mmol) em DMF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado azida de sódio (445 mg, 6,85 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 80°C durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando EtOAc 8%/hexanos para se obter o composto 250 (255 mg, 63%) como um líquido incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d = 7,67 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,29-3,24 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 8H).

[00270] Síntese de cloridrato de(2-isopropiltiazol-5- il)metanamina (251): A uma solução em agitação de composto 250 (250 mg, 1,37 mmol) em THF:H2O (5:1, 12 mL) foi adicionado trifenilfosfina (720 mg, 2,74 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O sólido obtido foi adicionalmente seco utilizando tolueno (2 x 5 mL) para se obter a amina em bruto.

[00271] O composto em bruto acima foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL) adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) sob atmosfera inerte a 0°C e agitou-se durante 30 min. Os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 mL), éter dietílico (2 mL) e pentano (5 mL) para se obter o composto 251 (170 mg, 65%) na forma de sólido higroscópico de baixo ponto de fusão. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 8,29 (s largo, 2H), 7,72 (s, 1H), 4,25 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,29-3,24 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Síntese de (2-(trifluorometil)tiazol-5-il) metanamina (255):

[00272] Síntese de (2-(trifluorometil)tiazol-5- il)metanol (253): A uma solução em agitação de 2- (trifluorometil)-tiazol-5-carboxilato de etila 252 (500 mg, 2,22 mmol) em THF (25 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (126 mg, 3,33 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com água gelada (5 mL), seguido por solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (3 mL), filtrada através de celite e lavada com THF (10 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 253 (300 mg, 73%) como líquido amarelo pálido. RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 7,98 (s, 1H), 5,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 5,6 Hz, 3H).

[00273] Síntese de metanossulfonato de (2- (trifluorometil)tiazol-5-il)metila (254): A uma solução em agitação de composto 253 (200 mg, 1,09 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,47 mL, 3,27 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,16 mL, 2,18 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (100 mL), lavada com solução de NaHCO3 10% (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto impuro 254 (200 mg) como um líquido amarelo. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,2); CL-EM: 24,48%; 261,8 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,29 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00274] Síntese de (2-(trifluorometil)tiazol-5- il)metanamina (255): A uma solução em agitação de composto 254 (200 mg, bruto) em EtOH (10 mL) foi adicionado amônia aquosa (10 mL) a 0°C; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h em um tubo selado. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter o composto 255 (56 mg) como um sólido pegajoso amarelo pálido. RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 7,92 (s, 1H), 6,80 (s largo, 2H), 4,01 (s, 2H). Síntese de (4-(trifluorometil)tiazol-5-il)metanamina (263):

[00275] Síntese de 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3- oxobutanoato de etila (257): A uma solução em agitação de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila 256 (10 g, 54,2 mmol) em CH2Cl2 (25 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado cloreto de sulfurila (5,2 mL, 65,0 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo à temperatura ambiente para se obter o composto 257 (5 g) como líquido amarelo. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,5). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 5,62 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[00276] Síntese de 2-amino-4-(trifluorometil)-tiazol-5- carboxilato de etila (259): A uma solução em agitação de composto 257 (5 g, em bruto) em etanol (25 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado tioureia 258 (3,3 g, 45,8 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a refluxo durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com éter dietílico (200 mL) e lavado com água (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-15%/hexanos para se obter o composto 259 (2,7 g, 49%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,21 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00277] Síntese de 4-(trifluorometil)-tiazol-5- carboxilato de etila (260): A uma solução em agitação de composto 259 (2,7 g, 11,25 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado nitrato de terc-butila (5,8 g, 56,25 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com éter dietílico (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-10%/hexanos para se obter o composto 260 (1,5 g, 60%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,7); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 9,41 (s, 1H), 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00278] Síntese de (4-(trifluorometil)tiazol-5-il) metanol (261): A uma solução em agitação de composto 260 (500 mg, 2,22 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (169 mg, 4,44 mmol), em porções, a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com água gelada (1 mL), seguido de solução aquosa de hidróxido de sódio 15% (1,5 mL), filtrada através de celite e lavada com THF (10 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30% /hexanos, para se obter o composto 261 (205 mg, 50%) como um líquido incolor. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,12 (s, 1H), 6,15 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,85-4,83 (m, 2H).

[00279] Síntese de metanossulfonato de (4- (trifluorometil)tiazol-5-il)metila (262): A uma solução em agitação de composto 261 (200 mg, 1,09 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,47 mL, 3,27 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,23 mL, 2,73 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (2 x 50 mL), lavada com água (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 262 (210 mg) como um líquido amarelo. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 9,29 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,34 (s, 3H).

[00280] Síntese de (4-(trifluorometil)tiazol-5- il)metanamina (263): A uma solução em agitação de composto 262 (200 mg, 0,76 mmol) em EtOH (10 mL), foi adicionado amônia aquosa (10 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter o composto 263 (85 mg, 61%) como um sólido pegajoso amarelo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 9,21 (s, 1H), 7,27 (s largo, 2H), 4,32 (s, 2H). Síntese de cloridrato de 2-(tiazol-5-il)propan-2-amina (270):

[00281] Síntese de N-metoxi-N-metiltiazol-5-carboxamida (266): A uma solução agitada de ácido tiazol-5-carboxílico 264 (2 g, 15,44 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (3,26 g, 17,04 mmol), HOBt (1 g, 7,74 mmol), cloridrato de N,O-dimetil hidroxilamina 265 (1,81 g, 18,59 mmol) e diisopropiletilamina (13,4 mL, 77,45 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (70 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 70 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30-40%/hexanos para se obter o composto 266 (1,6 g, 60%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 9,32 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).

[00282] Síntese de 1-(tiazol-5-il)etan-1-ona (267): A uma solução em agitação de composto 266 (1,6 g, 9,30 mmol) em THF seco (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado brometo de metil magnésio (4,65 mL, 13,95 mmol, solução 3 M em Et2O), gota a gota, durante 10 min a -10°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com cloreto de amônio saturado (30 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 25-30%/hexanos para se obter o composto 267 (1 g, 85%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,40 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 2,60 (s, 3H).

[00283] Síntese de 2-metil-N-(1-(tiazol-5-il)etilideno) propano-2-sulfinamida (269): A uma solução em agitação de composto 267 (500 mg, 3,93 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado 2-metilpropano-2-sulfinamida 268 (570 mg, 4,70 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (2,23 g, 7,87 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída éter dietílico (300 mL) e água (10 mL) e agitou-se durante 10 min. O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 35-40%/hexanos para se obter o composto 269 (600 mg, 66%) como um xarope castanho. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,29 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,15 (s, 9H).

[00284] Síntese de 2-metil-N-(2-(tiazol-5-il)propan-2- il) propano-2-sulfinamida (270): A uma solução em agitação de composto 269 (300 mg, 1,30 mmol) em tolueno (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado brometo de metil magnésio (2,6 mL, 7,82 mmol, solução 3 M em Et2O), gota a gota, durante 10 min a -70°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com cloreto de amônio saturado (30 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 60-70%/hexanos para se obter o composto 270 (140 mg, 44%) como um xarope amarelo. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,99 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).

[00285] Síntese de cloridrato de 2-(tiazol-5-il)propan- 2-amina (271): A uma solução em agitação de composto 270 (100 mg, 0,40 mmol) em MeOH (4 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 2 M em éter dietílico (4 mL) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto que foi lavado com éter dietílico (2 x 10 mL) para se obter o composto 271 (65 mg, 90%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 9,11 (s, 1H), 8,99 (s largo,3H), 8,04 (s, 1H), 1,78 (s, 6H). Síntese de cloridrato de (2-(terc-butil)tiazol-5-il) metanamina (277):

[00286] Síntese de 2-(terc-butil)tiazol-5-carboxilato de etila (273): A uma solução em agitação do composto 233 (11,2 g, 74,66 mmol) em etanol (100 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados 2,2-dimetilpropanotioamida 272 (8,73 g, 74,66 mmol) e sulfato de magnésio anidro (20 g) à temperatura ambiente e aqueceu-se a refluxo durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo, diluídos com água (200 mL) e extraídos com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-15%/hexanos para se obter o composto 273 (3,7 g, 23%) como um xarope amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 8,29 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00287] Síntese de (2-(terc-butil)tiazol-5-il)metanol (274): A uma solução em agitação de composto 273 (3,7 g, 20,10 mmol) em THF seco (50 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (1,5 g, 40,21 mmol), em porções, durante 10 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com água gelada (100 mL), filtrada através de celite e lavada com EtOAc (2 x 100 mL). O filtrado foi removido no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5- 20%/hexanos para se obter o composto 274 (1,7 g, 50%) como um xarope espesso amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,46 (s, 1H), 5,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H).

[00288] Síntese de 2-(terc-butil)-5-(clorometil)tiazol (275): A uma solução em agitação de composto 274 (1,7 g, 13,17 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado trietilamina (2,3 mL, 19,76 mmol) e cloreto de metanossulfonila (1,30 mL, 15,81 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com carbonato de sódio saturado (100 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 275 (2,5 g, em bruto) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,8); CL-EM: 61,93%; 190,2 (M+ + 1); (coluna: X-select C18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 4,43 min. NH4 OAc aq. 2,5 mM: ACN: 0,8 mL/min).

[00289] Síntese de 5-(azidometil)-2-(terc-butil)tiazol (276): A uma solução em agitação de composto 275 (2,5 g, em bruto) em DMF (25 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado azida de sódio (1,71 g, 26,45 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 80°C durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-10%/hexanos para se obter o composto 276 (1 g, 38%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 7,66 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).

[00290] Síntese de cloridrato de (2-(terc-butil)tiazol- 5-il)metanamina (277): A uma solução em agitação de composto 276 (1 g, 5,10 mmol) em THF:H2O (4:1, 20 mL) foi adicionado trifenilfosfina (2,67 g, 10,20 mmol) a 0°C, em porções, durante 15 min; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O sólido obtido foi adicionalmente seco utilizando tolueno (2 x 5 mL) para se obter a amina em bruto.

[00291] O composto acima (600 mg, bruto) foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte; foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. Os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com CH2Cl2 (10 mL), éter dietílico (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 277 (700 mg, 96%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,49 (s largo,3H), 7,75 (s, 1H), 4,25 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H). Síntese de 5-(aminometil)-tiazol-2-carbonitrila (282):

[00292] Síntese de 5-metiltiazol-2-carbonitrila (279): A uma solução em agitação de 5-metiltiazol-2-amina 278 (10 g, 87,71 mmol) em CH3CN (100 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados nitrito de terc-butila (18 g, 17,54 mmol), cianeto de cobre (I) (23,6 g, 263,51 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 279 (2 g, 20%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,98 (s, 1H), 2,59 (s, 3H).

[00293] Síntese de 5-(bromometil)tiazol-2-carbonitrila (280): A uma solução em agitação de composto 279 (2,4 g, 19,35 mmol) em CCl4 (50 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado N-bromossuccinimida (3,4 g, 19,35 mmol), azobisisobutironitrila (317 mg, 1,93 mmol) à TAe; aqueceu- se para refluxo e agitou-se durante 8 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 15%/hexanos para se obter o composto 280 (2 g, 51%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,26 (s, 1H), 5,14 (s, 2H).

[00294] Síntese de 5-(azidometil)tiazol-2-carbonitrila (281): A uma solução em agitação de composto 280 (2 g, 9,85 mmol) em DMF (25 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se azida de sódio (1,9 g, 29,55 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 281 (1 g, 62%) como um xarope amarelo. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,95 (s, 1H), 4,95 (s, 2H).

[00295] Síntese de 5-(aminometil)-tiazol-2-carbonitrila (282): A uma solução em agitação de composto 281 (1 g, 6,06 mmol) em THF:H2O (3:1, 20 mL) adicionou-se trifenilfosfina (3,1 g, 12,12 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 282 (1 g, 62%) como um xarope amarelo. CCF: 80% de EtOAc/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,01 (s, 1H), 4,04 (s, 2H). Síntese de cloridrato de (2-(4-fluorfenil)tiazol-5-il) metanamina (285):

[00296] Síntese de ((2-(4-fluorfenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila (284): A uma solução em agitação de composto 224 (500 mg, 2,01 mmol) em 2-metiltetraidrofurano (50 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados ácido (4- fluorfenil)bórico 283 (309 mg, 2,25 mmol), carbonato de sódio (535 mg, 5,05 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 10 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (73,5 mg, 0,10 mmol); aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos para se obter o composto 284 (160 mg, 25%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,94 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).

[00297] Síntese de cloridrato de (2-(4- fluorfenil)tiazol-5-il)metanamina (285): A uma solução em agitação de composto 284 (160 mg, 0,51 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado (5 mL) HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto 285 (100 mg, 94%) como um sólido cor de rosa. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,55 (s largo,3H), 8,01-7,96 (m, 3H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 5,7 Hz, 2H). Síntese de cloridrato de 2-((5-(aminometil)tiazol-2- il)tio)-N,N-dimetiletan-1-amina (288):

[00298] Síntese de ((2-((2- (dimetilamino)etil)tio)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila (287): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila 224 (1 g, 4,03 mmol) em DMF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado cloridrato de 2-(dimetilamino)etano- 1-tiol 286 (1,1 g, 8,06 mmol) e carbonato de césio (4 g, 12,09 mmol) à temperatura ambiente em um tubo selado; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 287 (1,1 g, 87%) como um xarope castanho. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,46 (s, 1H), 4,22 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,38 (s, 9H).

[00299] Síntese de cloridrato de 2-((5-(aminometil) tiazol-2-il)tio)-N,N-dimetiletan-1-amina (288): A uma solução em agitação de composto 287 (1,1 g, 3,47 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 10 mL), n-pentano (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 288 (700 mg, sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: 30% a MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,67 (s largo,3H), 7,83 (s, 1H), 4,23 (q, J = 4,9 Hz, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,41- 3,34 (M, 2H), 2,77 (d, J = 4,6 Hz, 6H). Síntese de cloridrato de (2-feniltiazol-5-il)metanamina (291):

[00300] Síntese de ((2-feniltiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (290): A uma solução em agitação de composto 224 (250 mg, 1,00 mmol) em 2-metiltetraidrofurano (10 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados ácido fenilborônico 289 (136 mg, 1,10 mmol), carbonato de sódio (265 mg, 2,50 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 20 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (36,5 mg, 0,05 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 290 (110 mg, 37%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 3H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).

[00301] Síntese de cloridrato de (2-feniltiazol-5- il)metanamina (291): A uma solução em agitação de composto 290 (1,6 g, 5,51 mmol) em CH2Cl2 (25 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 291 (1 g, 83%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,25 (s largo, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 3H), 4,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H). Síntese de cloridrato de (2-metiltiazol-5-il)metanamina (297):

[00302] Síntese de 2-metiltiazol-5-carboxilato de etila (293): A uma solução em agitação de 2-cloro-3-oxopropanoato de etila 233 (26 g, 173,33 mmol) em etanol (200 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados etanotioamida 292 (10 g, 133,33 mmol), sulfato de magnésio seco (10 g) à temperatura ambiente e aqueceu-se a refluxo durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo, diluídos com EtOAc (500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 200 mL), salmoura (200 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash utilizando EtOAc 6%/hexanos para se obter o composto 293 (8 g, 35%) como um xarope castanho. CCF: EtOAc 2-5%/hexanos (Rf. 0,7); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,24 (s, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00303] Síntese de (2-metiltiazol-5-il)metanol (294): A uma suspensão em agitação de hidreto de alumínio e lítio (3,1 g, 93,56 mmol) em THF seco (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado o composto 293 (8 g, 46,78 mmol) em THF seco (50 mL), gota a gota, durante 15 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com solução aquosa de hidróxido de sódio 15% (10 mL), filtrada através de celite e lavada com EtOAc (3 x 100 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 294 (5 g, 83%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,3). CL-EM: 97,32%; 130,22 (M+ + 1); (coluna: X-select CSH C18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 0,65 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN: 0,8 mL/min).

[00304] Síntese de 5-(clorometil)-2-metiltiazol (295): A uma solução em agitação de composto 294 (5 g, 38,75 mmol) em CH2Cl2 (150 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados trietilamina (8,3 mL, 58,13 mmol), cloreto de metanossulfonila (4,6 mL, 46,51 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 295 (5 g, 87%) como um xarope amarelo pálido. CCF: 30% de EtOAc/hexanos (Rf. 0,8); CL-EM: 77,92%; 147,7 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,71 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00305] Síntese de 5-(azidometil)-2-metiltiazol (296): A uma solução em agitação de composto 295 (5 g, 34,01 mmol) em DMF (100 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado azida de sódio (2,21 g, 34,01 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu- se a 80°C durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 296 (2,3 g, 44%) na forma de xarope espesso branco. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,64 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).

[00306] Síntese do cloridrato de (2-metiltiazol-5- il)metanamina (297): A uma solução em agitação de composto 296 (2,3 g, 14,93 mmol) em THF:H2O (5:1, 80 mL) foi adicionado trifenilfosfina (7,8 g, 29,87 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (20 mL) para dar a amina (900 mg, 47%) como um xarope incolor. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2).

[00307] O composto acima foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL), adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3 h. Os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 mL), éter dietílico (2 mL) para se obter o composto 297 (1,1 g, 95%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,59 (s largo, 3H), 7,74 (s, 1H), 4,23 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H). Síntese de cloridrato de (4'-fluoro [1,1'-bifenil]-3-il) metanamina (301):

[00308] Síntese de (3-bromobenzil)carbamato de terc- butila (299): A uma solução em agitação de (3- bromofenil)metanamina 298 (5 g, 26,88 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados trietilamina (1,16 mL, 80,59 mmol), anidrido de Boc (5,8 mL, 26,88 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5%/hexanos para se obter o composto 299 (5 g, 65%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,45-7,37 (m, 3H), 7,32-7,20 (m, 2H), 4,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).

[00309] Síntese de ((4'-fluoro [1,1'-bifenil]-3-il) metil) carbamato de terc-butila (300): A uma solução em agitação de (3-bromobenzil)carbamato de terc-butila 299 (100 mg, 0,34 mmol) em uma mistura de tolueno:EtOH (4:1, 2,5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (0,5 mL) e ácido (4-fluorfenil)bórico 283 (58 mg, 0,41 mmol) e à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (7,6 mg, 0,01 mmol) e aqueceu-se a 80°C durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; depois de completada a reação, a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-8%/hexanos para se obter o composto 300 (100 mg, 95%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 7,67 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H).

[00310] Síntese de cloridrato de (4'-fluoro [1,1'- bifenil]-3-il) metanamina (301): A uma solução em agitação de composto 300 (130 mg, 0,43 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) sob uma atmosfera inerte foram adicionados HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto 301 (90 mg, 88%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); CL-EM: 98,27%; 201,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,76 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de (2-morfolinotiazol-5- il)metanamina (389):

[00311] Síntese de ((2-morfolinotiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila (303): Uma solução agitada de composto 224 (300 mg, 1,21 mmol) em morfolina 302 (3 mL) sob atmosfera de argônio foi aquecida a 100°C e agitada durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 303 (250 mg, 69%) como um semissólido incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 7,31 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,09 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70-3,62 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).

[00312] Síntese de cloridrato de (2-morfolinotiazol-5- il) metanamina (304): A uma solução em agitação de composto 303 (250 mg, 0,83 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 304 (200 mg, sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,36 (s largo,3H), 7,31 (s, 1H), 4,11 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,753,67 (m, 4H), 3,45-3,37 (m, 4H). Síntese de cloridrato de (2-(4-metilpiperazin-1- il)tiazol-5-il)metanamina (307):

[00313] Síntese de ((2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila (306): Uma solução agitada de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 224 (200 mg, 0,80 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (5 mL) foi adicionado 1-metilpiperazina 305 (5 mL) em um tubo selado sob atmosfera de argônio, foi aquecida a 100°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 306 (200 mg, 80%) como um xarope incolor. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 7,31 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,09 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,35-3,31 (m, 4H), 2,39 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).

[00314] Síntese de cloridrato de (2-(4-metilpiperazin-1- il)tiazol-5-il)metanamina (307): A uma solução em agitação de composto 306 (200 mg, 0,64 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 307 (240 mg, como sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,37 (s largo,1H), 8,37 (s largo,3H), 7,29 (s, 1H), 4,12 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 4,00-3,98 (m, 2H), 3,50-3,41 (m, 4H), 3,23-3,02 (m, 2H), 2,80 (s, 3H). Síntese de cloridrato de 4-(5-(aminometil)tiazol-2-il)- N,N-dimetilanilina (312):

[00315] Síntese de ((2-(4-nitrofenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila (309): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il) metil)carbamato de terc-butila 224 (1 g, 4,02 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 20 mL) foi adicionado carbonato de sódio (1,5 g, 14,08 mmol) e purgou- se sob atmosfera de argônio durante 30 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (464 mg, 0,40 mmol) e ácido (4- nitrofenil)bórico (308) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 309 (650 mg, 48%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 92,61%; 335,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,66 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00316] Síntese de ((2-(4-aminofenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila (310): A uma solução em agitação de composto 309 (500 mg, 1,49 mmol) em MeOH (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (150 mg) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH (50 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com EtOAc 10%/hexanos (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 310 (350 mg, 77%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,64 (s largo, 2H), 4,26 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H); CL-EM: 98,14%; 305,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,06 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00317] Síntese de ((2-(4-(dimetilamino)fenil)tiazol-5- il) metil) carbamato de terc-butila (311): A uma solução em agitação de composto 310 (200 mg, 0,65 mmol) em MeOH (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se paraformaldeído (98 mg, 3,27 mmol) e cianoborohidreto de sódio (206 mg, 3,27 mmol) à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 311 (120 mg, 55%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 98,93%; 334,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,06 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00318] Síntese de cloridrato de 4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)-N,N-dimetilanilina (312): A uma solução em agitação de composto 311 (120 mg, 0,36 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 312 (90 mg, 93%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,53 (s largo,3H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 2,99 (s, 6H); CL-EM: 98,98%; 233,8 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,51 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de 4-(5-(aminometil)tiazol-2-il)- 3-fluorobenzonitrila (316):

[00319] Síntese de 3-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila (314): A uma solução em agitação de 4-bromo-3-fluorobenzonitrila 313 (15 g, 75,0 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados bis(pinacolato)diboro (28,56 g, 112,5 mmol), acetato de potássio (25,76 g, 262,5 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 20 min; a este, foi adicionado Pd(dppf)2Cl2 (5,5 g, 7,51 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 20 min, aqueceu- se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc (2 x 500 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo e o resíduo foi diluído com H2O (500 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 700 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 15-20%/hexanos para se obter o composto 314 (10,2 g, 55%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,82-7,75 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 1,30 (s, 12H).

[00320] Síntese de ((2-(4-ciano-2-fluorofenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila (315): A uma solução em agitação de composto 224 (8 g, 32,16 mmol) em 1,2- dimetoxietano:H2O (4:1, 100 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados composto 314 (10,4 g, 42,09 mmol), carbonato de sódio (12 g, 113,20 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min, adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (2,36 g, 3,22 mmol) e aqueceu- se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 800 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 25-30%/hexanos e triturou-se utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 315 (6,5 g, 61%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 11,3, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (t largo, J = 5,5 Hz, 1H), 4,40 (d largo, J = 5,9 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 94,47%; 333,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,61 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00321] Síntese de cloridrato de 4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)-3-fluorobenzonitrila (316): A uma solução em agitação de composto 315 (6,5 g, 19,51 mmol) em CH2Cl2 (70 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (70 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc (2 x 100 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 316 (4,7 g; 89% como sal de HCl) como um sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,60 (s largo,3H), 8,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,23-8,08 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 4,42 (s largo, 2H); CL-EM: 98,68%; 234,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,40 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de 5-(5-aminoetil)tiazol-2- il)indolin-2-ona (319):

[00322] Síntese de ((2-(2-oxoindolin-5-il)tiazol-5-il) metil)carbamato de terc-butila (318): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila 224 (1 g, 4,03 mmol) em 1,4-dioxano:H2O (4:1, 30 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona 317 (1,3 g, 5,02 mmol) e fosfato de potássio (2,60 g, 12,26 mmol) em tubo selado, à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera inerte durante 20 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (465 mg, 0,40 mmol) e aqueceu-se a 110°C e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2-4%/CH2Cl2 para se obter o composto 318 (600 mg, 43%) como um sólido amarelo pálido. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,58 (s, 1H), 7,71 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,39 (s, 9H); CL-EM: 91,80%; 346,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 X 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,31 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00323] Síntese de cloridrato de 5-(5- (aminometil)tiazol-2-il)indolin-2-ona (319): A uma solução em agitação de composto 318 (600 mg, 1,74 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte, foi adicionado HCl 4 N em 1,4- dioxano (10 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto que foi triturado com EtOAc (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 319 (600 mg; em bruto) como um sólido amarelo. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,69 (s, 1H), 8,58 (s largo,3H), 7,90 (s, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H). Síntese de cloridrato de (2-(4-metoxibenzil)tiazol-5- il)metanamina (326):

[00324] Síntese de (5-(((terc-butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol-2-il)(4-metoxifenil)metanol (322): A uma solução em agitação de 5-(((terc-butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol 320 (6 g, 26,20 mmol) em THF seco (100 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 24 mL, 39,30 mmol), gota a gota, durante 10 min a -78°C e agitou-se durante 30 min. A esta, foi adicionado 4-metoxibenzaldeído 321 (3,9 g, 28,80 mmol) a -78°C e agitou- se à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 322 (6 g, 63%) na forma de líquido incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6): d 7,51 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 0,88-0,85 (m, 9H), 0,07 (s, 6H).

[00325] Síntese de (2-(4-metoxibenzil)tiazol-5- il)metanol (323): A uma solução em agitação de composto 322 (6 g, 16,43 mmol) em 1, 2-dicloroetano (30 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados trietilsilano (2,65 mL, 82,19 mmol), ácido trifluoroacético (6,28 mL, 82,19 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 8 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 60%/hexanos para se obter o composto 323 (2,8 g, 73%) como um sólido pegajoso. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6): d 7,48 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,41 (s largo,1H), 4,57 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); CL-EM: 90,27%; 235,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,03 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM; 0,8 mL/min).

[00326] Síntese de 5-(clorometil)-2-(4-metoxibenzil) tiazol (324): A uma solução em agitação de composto 323 (2,8 g, 11,90 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados trietilamina (5,0 mL, 35,70 mmol), cloreto de metanossulfonila (1,16 mL, 14,29 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com CH2Cl2 (100 mL) e lavada com água (75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 324 (2,1 g) como líquido incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6): d 7,70 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).

[00327] Síntese de 5-(azidometil)-2-(4-metoxibenzil) tiazol (325): A uma solução em agitação de composto 324 (2,1 g, em bruto) em DMF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado azida de sódio (1,61 g, 24,90 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 325 (1,5 g) como um sólido pegajoso incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,68 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); CL-EM: 89,03%; 260,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,96 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM; 0,8 mL/min).

[00328] Síntese de cloridrato de (2-(4-metoxibenzil)- tiazol-5-il)metanamina (326): A uma solução em agitação de composto 325 (1,5 g, bruto) em THF:H2O (10:1, 22 mL) foi adicionado trifenilfosfina (1,5 g, 5,76 mmol) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; depois de se completar a reação; os voláteis foram removidos no vácuo para se obter a amina em bruto (1,3 g em bruto).

[00329] À amina em bruto acima (1,3 g) em CH2Cl2 (10 mL), foram adicionados HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) sob atmosfera inerte a 0°C e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto lavado com triturado com EtOAc (5 mL), CH2Cl2 (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 326 (830 mg, 53% de Sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,33 (s largo, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,33-4,11 (m, 6H), 3,73 (s, 3H). Síntese de (5-(aminometil)tiazol-2-il)(fenil)metanona (332):

[00330] Síntese de (5-(((terc-butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol-2-il)(fenil)metanona (328): A uma solução em agitação de 5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol 320 (200 mg, 0,87 mmol) em THF seco (15 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 0,82 mL, 1,30 mmol), gota a gota, durante 5 min a -78°C e agitou-se durante 1 h. A esta, foi adicionado benzonitrila 327 (180 mg, 1,74 mmol) a -78°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com HCl aquoso 1 N (10 mL) a -78°C e extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-10%/hexanos para se obter o composto em bruto 328 (300 mg) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,76-7,69 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).

[00331] Síntese de (5-(hidroximetil)tiazol-2-il)(fenil) metanona (329): A uma solução em agitação de composto 328 (300 mg, 0,90 mmol) em THF (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1,0 M em THF, 1,35 mL, 1,35 mmol) a 0°C e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto em bruto 329 (100 mg, 52% nos 2 passos) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,1); CLEM: 99,90%; 219,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,02 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 8,38-8,33 (m, 2H), 8,09-8,02 (m, 1H), 7,757,70 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 5,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 5,7, 0,9 Hz, 2H).

[00332] Síntese de metanossulfonato de (2-benzoiltiazol- 5-il)metil a(330): A uma solução em agitação de composto 329 (100 mg, 0,45 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado trietilamina (2,5 mL, 17,32 mmol) a 0°C e agitou- se durante 10 min. A esta, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,13 mL, 0,08 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (30 mL) e salmoura (20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 330 (150 mg) como um líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,38-8,33 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).

[00333] Síntese de (5-(azidometil)tiazol-2-il)(fenil) metanona (331): A uma solução em agitação de composto 330 (150 mg, 0,50 mmol) em DMF (150 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado azida de sódio (49 mg, 0,75 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavou-se com água gelada (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-10%/hexanos para se obter o composto 331 (100 mg, 89%, em 2 passos) como sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 8,40-8,38 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 4,94 (s, 2H). CL-EM: 94,73%; 244,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,65 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00334] Síntese de (5-(aminometil)tiazol-2-il)(fenil) metanona (332): A uma solução em agitação de composto 331 (100 mg, 0,41 mmol) em THF:H2O (5:1, 12 mL) adicionou-se trifenilfosfina (161 mg, 0,61 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo, adicionalmente secos por destilação azeotrópica com tolueno (2 x 5 mL) para se obter o produto bruto.

[00335] O composto em bruto acima foi diluído com CH2Cl2 (1 mL) e, sob atmosfera inerte, adicionou-se HCl 4 N em 1,4- dioxano (1 mL) a 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. Os voláteis foram removidos no vácuo e o produto bruto foi lavado com éter dietílico (10 mL), hexano (10 mL) e triturou-se com CH2Cl2:hexanos (4:1, 5 mL) para se obter o composto 332 (100 mg, 96%) como sólido amarelo pálido. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); CL-EM: 30,80%; 218,8 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,51 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de 1-(2-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenil)-2-metilpropan-2-ol (338):

[00336] Síntese de 2-(2-bromofenil)acetato de metila (334): A uma solução em agitação de ácido 2-(2- bromofenil)acético 333 (5 g, 23,25 mmol) em MeOH (100 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado cloreto de tionila (2,00 mL, 27,90 mmol), gota a gota, a 0°C durante 15 min; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (300 mL) e o pH foi neutralizado com solução saturada de NaHCO3 (200 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o composto 334 (5 g, 94%) como um xarope espesso incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 7,62 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,36 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).

[00337] Síntese de 2-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metila (335): A uma solução em agitação de composto 334 (4,5 g, 19,65 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados bis(pinacolato)diboro (5,98 g, 23,58 mmol), acetato de potássio (8,30 g, 84,50 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min; a este, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (1,43 g, 1,96 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio, durante 5 min, aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH 50%/CH2Cl2 (2 x 80 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-12%/hexanos para se obter o composto 335 (3 g, 55%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,85 (d largo, J = 7,2 Hz, 1H), 7,427,38 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,21 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).

[00338] Síntese de 2-(2-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino) metil)tiazol-2-il)fenil)acetato de metila (336): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 224 (1 g, 4,02 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 30 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 335 (1,33 g, 4,82 mmol) e fosfato de potássio (2,55 g, 12,06 mmol) em tubo selado, à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (294 mg, 0,40 mmol) e aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-15%/hexanos para se obter o composto 336 (700 mg, 48%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,71-7,64 (m, 2H), 7,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,457,37 (m, 3H), 4,33 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

[00339] Síntese de ((2-(2-(2-hidroxi-2-metilpropil) fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (337): A uma solução em agitação de composto 336 (700 mg, 1,93 mmol) em THF anidro (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado brometo de metilmagnésio (5,79 mL, 17,40 mmol, solução 3 M em éter dietílico) a -10°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio saturado (70 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 70 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100-200), utilizando EtOAc 30- 40%/hexanos para se obter o composto 337 (200 mg, 29%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,72 (s, 1H), 7,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,00 (s, 6H).

[00340] Síntese de cloridrato e 1-(2-(5-(aminometil)- tiazol-2-il) fenil)-2-metilpropan-2-ol (338): A uma solução em agitação de composto 337 (200 mg, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4- dioxano (2 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 338 (160 mg, sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,45 (s largo,3H), 8,00 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 4,37 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 0,99 (s, 6H). Síntese de cloridrato de [2,2'-bitiazol]-5-ilmetanamina (345):

[00341] Síntese de [2,2'-bitiazol]-5-carboxilato de metila (341): A uma solução em agitação de 2-bromotiazol-5- carboxilato de metila 339 (3 g, 13,51 mmol) em tolueno (50 mL) sob atmosfera inerte, em um tubo selado, foram adicionados 2-bromotiazol 340 (5,9 g, 40,41 mmol), diisopropiletilamina (1,7 mL, 13,50 mmol), brometo de tetrabutilamônio (2,10 g, 6,52 mmol), Pd(OAc)2 (150 mg, 0,66 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou- se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto em bruto 341 (1,5 g, em bruto) o qual foi levado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,5).

[00342] Síntese de [2,2'-bitiazol]-5-il-metanol (342): A uma solução em agitação de composto 341 (1,5 g, 6,63 mmol) em MeOH (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado borohidreto de sódio (1,5 g, 39,82 mmol), em porções, durante 15 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi diluído com EtOAc (100 mL) e lavado com água (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 342 (800 mg, 30%, em 2 passos) como um líquido incolor. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,72 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 5,8, 0,9 Hz, 2H); CL-EM: 60,68%; 234,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,44 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00343] Síntese de metanossulfonato de [2,2'-bitiazol]- 5-il-metila (343): A uma solução em agitação de composto 342 (800 mg, 4,04 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados trietilamina (1,73 mL, 12,12 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,13 mL, 0,08 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), extraiu- se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 343 (1,1 g, 99%) como um líquido castanho. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,02-7,99 (m, 2H), 7,96 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,45 (s, 3H); CL-EM 88,94%; 278,9 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,26 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00344] Síntese de 5-(azidometil)-2, 2'-bitiazol (344): A uma solução em agitação de composto 343 (1,1 g, 3,98 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado azida de sódio (778 mg, 11,95 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se a 60°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 344 (600 mg, 67%) como um líquido incolor. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,00 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H); CL-EM: 88,41%; 223,8 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,20 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00345] Síntese de cloridrato de [2,2'-bitiazol]-5-il- metanamina (345): A uma solução em agitação de composto 344 (600 mg, 2,69 mmol) em THF:H2O (4:1, 5 mL) foi adicionado trifenilfosfina (846 mg, 3,22 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado a «2 com HCl 1 N. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 25 mL). A camada aquosa foi concentrada no vácuo e, adicionalmente, seca por destilação azeotrópica com tolueno (10 mL) para se obter o composto 345 (600 mg, bruto) como um sólido amarelo pálido. O produto bruto foi transferido para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2). Síntese de cloridrato de (2-(piridin-2-il)tiazol-5- il)metanamina (354):

[00346] Síntese de picolinamida (347): A uma solução em agitação de picolinonitrila 346 (30 g, 296,91 mmol) em DMSO (300 mL) foi adicionado carbonato de potássio (39,8 g, 288,35 mmmol) seguido por adição lenta de H2O2 30% (300 mL, 10 vol) durante 20 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavou-se com água (2 x 100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 347 (45 g) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,2).

[00347] Síntese de piridina-2-carbotioamida (348): A uma solução em agitação de composto 347 (45 g, 368,45 mmol) em THF (500 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado P2S5 (81,97 g, 368,85 mmol) a 0°C, TA; aqueceu-se para refluxo e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF, após 16 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (2 x 80 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 348 (13 g, 26%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,8). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,17 (s largo, 1H), 9,91 (s largo, 1H), 8,648,57 (m, 1H), 8,50 (td J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,97 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H).

[00348] Síntese de 2-(piridin-2-il)tiazol-5-carbaldeído (350): Uma mistura de composto 348 (6 g, 43,41 mmol) e piridina (12 mL) em THF (120 mL) foi aquecida a 50°C durante 15 min, adicionou-se 2-bromomalonaldeído 349 (9,2 g, 60,92 mmol), aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-20%/hexanos para se obter o composto 350 como sólido castanho. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,3). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,11 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,73-8,70 (m, 1H), 8,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H), 7. 63-7,60 (m, 1H); CL-EM: 94,69%; 190,8 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,93 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00349] Síntese de (2-(piridin-2-il)tiazol-5-il)metanol (351): A uma solução em agitação de composto 350 (1,5 g, 7,81 mmol) em MeOH (50 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado borohidreto de sódio (600 mg, 15,78 mmol), em porções, durante 15 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi diluído com EtOAc (100 mL) e lavado com água (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-40%/hexanos para se obter o composto 351 (1 g, 30%, em 2 passos) como um sólido castanho- pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,65-8,58 (m, 1H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 5,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM: 99,64%; 192,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,47 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00350] Síntese de 5-(clorometil)-2-(piridin-2-il)tiazol (352): A uma solução em agitação de composto 351 (1,0 g, 5,20 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se trietilamina (1,46 mL, 10,41 mmol), cloreto de metanossulfonila (712 mg, 6,25 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (100 mL), lavou-se com solução saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL), salmoura (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 352 (900 mg, 83%) como sólido castanho- pálido. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,70-8,60 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 5,17 (d, J = 0,6 Hz, 2H); CL-EM: 97,86%; 210,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,27 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00351] Síntese de 5-(azidometil)-2-(piridin-2-il)tiazol (353): A uma solução em agitação de composto 352 (900 mg, 4,28 mmol) em DMF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionada azida de sódio (557 mg, 8,56 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (2 x 75 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 353 (850 mg, 91%) como sólido castanho-pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,66-8,61 (m, 1H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,53-7,51 (m, 1H), 4,80 (s, 2H); CL-EM: 96,94%; 217,8 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,21 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min.

[00352] Síntese de cloridrato de (2-(piridin-2- il)tiazol-5-il)metanamina (354): A uma solução em agitação de composto 353 (850 mg, 3,91 mmol) em THF:H2O (15:5, 25 mL) foi adicionada trifenilfosfina (1,23 g, 4,69 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; depois de se completar a reação; os voláteis foram removidos no vácuo para se obter a amina em bruto (1,02 g em bruto). CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,1).

[00353] À amina em bruto anterior (1,02 g) em CH2Cl2 (50 mL) foram adicionados HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera inerte a 0°C e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 50 mL), CH2Cl2 (2 x 60 mL), EtOAc (2 x 50 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 354 (850 mg, 96%; sal de HCl) como um sólido higroscópico esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,65 (s largo,3H), 8,12 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 1H), 7,69 -7,46 (m, 2H), 4,36-4,32 (m, 2H); CL-EM: 86,55%; 191,8 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,09 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN: 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM; 0,8 mL/min). Síntese de cloridrato de 4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenol (357):

[00354] Síntese de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila (356): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila 224 (500 mg, 2,01 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 20 mL) foram adicionados carbonato de sódio (640 mg, 6,03 mmol) e ácido (4-hidroxifenil)bórico 355 (416 mg, 3,01 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 30 min em um tubo selado. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (231 mg, 0,20 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 90°C e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL), lavado com água (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos para se obter o composto 356 (250 mg, 41%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 9,92 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).

[00355] Síntese de cloridrato de 4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)fenol (357): A uma solução em agitação de composto 356 (150 mg, 0,49 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1,25 mL, 4,90 mmol) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 357 (110 mg, 93%; sal de HCl) na forma de sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,07 (s largo,1H), 8,51 (s largo,3H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 5,4 Hz, 2H). Síntese de cloridrato de 2-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenoxi)-N,N-dimetiletan-1-amina (360):

[00356] Síntese de ((2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (359): A uma mistura de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 356 (100 mg, 0,32 mmol) e 2-(dimetilamino) etan-1-ol 358 (43 mg, 0,49 mmol) em THF (5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados azodicarboxilato de diisopropila (198 mg, 0,98 mmol) e trifenilfosfina (256 mg, 0,98 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (100 mL) e lavado com água (2 x 50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 359 (60 mg, 49%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,91 (s largo, 2H), 2,42 (s largo, 6H), 1,40 (s, 9H).

[00357] Síntese de cloridrato de 2-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)-N,N-dimetiletan-1-amina (360): A uma solução em agitação de composto 359 (60 mg, 0,15 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (0,4 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 360 (45 mg, 90%; sal de HCl) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); CL-EM: 94,06%; 277,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 0,42 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de (2-(4-metoxifenil)tiazol-5-il) metanamina (363):

[00358] Síntese de ((2-(4-metoxifenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila (362a): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 224 (1 g, 4,02 mmol) em DMF:H2O (4:1, 20 mL) foram adicionados carbonato de sódio (464 mg, 0,40 mmol) e ácido (4- metoxifenil)bórico 361 (734 mg, 4,82 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 20 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (464 mg, 0,40 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL), lavado com água (75 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos para se obter o composto 362a (700 mg, 58%) como sólido amarelo. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 7,81 d (D, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).

[00359] Síntese de cloridrato de (2-(4- metoxifenil)tiazol-5-il) metanamina (363): A uma solução em agitação do composto 362a (700 mg, 2,18 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado HCl 4 N em 1,4- dioxano (2 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto 363 (550 mg, 99%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,52 (s largo,3H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).

[00360] Síntese de ((2-(4-metoxifenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila (362b): A uma solução em agitação de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila 356 (150 mg, 0,49 mmol) em acetona (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados carbonato de potássio (203 mg, 1,47 mmol) e iodeto de metila (0,09 mL, 1,47 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 362b (105 mg, 67%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

[00361] Síntese de cloridrato de (2-(4- metoxifenil)tiazol-5-il) metanamina (363): A uma solução em agitação de composto 362b (100 mg, 0,31 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4- dioxano (0,78 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 363 (65 mg, 81%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,49 (s largo,3H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H). Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il) fenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (367):

[00362] Síntese de 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina (365): A uma solução em agitação de 3-(dimetilamino)propan- 1-ol 364 (2,0 g, 1,94 mmol) em CHCl3 (50 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado cloreto de tionila (4,22 mL, 58,23 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 30 mL) para se obter o composto 365 (2,5 g, 83%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,97 (s largo,1H), 3,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,20-2,12 (m, 2H).

[00363] Síntese de ((2-(4-(3- (dimetilamino)propoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (366): A uma solução em agitação de composto 356 (400 mg, 1,30 mmol) e composto 365 (411 mg, 2,61 mmol) em acetona (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado carbonato de potássio (541 mg, 3,91 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 8 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 366 (350 mg, 68%) na forma de sólido branco pegajoso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,52-2,48 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

[00364] Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina (367): A uma solução em agitação de composto 366 (350 mg, 0,89 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com EtOAc (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 367 (300 mg, 92%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,86 (s largo,1H), 8,65 (s largo,3H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,28-3,15 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,23-2,14 (m, 2H). Síntese de 4-(5-((metilamino)metil)tiazol-2-il)fenol (369):

[00365] Síntese de 1-(2-clorotiazol-5-il)-N- metilmetanamina (368): A uma solução em agitação de 2-cloro- 5-(clorometil)tiazol 221 (2 g, 11,90 mmol) em EtOH (15 mL), em um tubo selado, sob uma atmosfera inerte, foi adicionado metilamina 240 (2 M em THF, 1,8 mL, 14,28 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 368 (600 mg, 31%) como um líquido incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,7); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,57 (s, 1H), 4,08 (s largo,1H), 3,91 (s, 2H), 3,17 (s, 3H).

[00366] Síntese de 4-(5-((metilamino)metil)tiazol-2- il)fenol (369): A uma solução em agitação de 1-(2- clorotiazol-5-il)-N-metilmetanamina 368 (200 mg, 1,23 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 15 mL) foram adicionados ácido (4-hidroxifenil)bórico 355 (170 mg, 1,923 mmol), carbonato de sódio (342 mg, 3,70 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 30 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (142 mg, 0,12 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 369 (70 mg, 25%) como um sólido esbranquiçado. CCF: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 9,96 (s largo, 1H), 7,72 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,08 (s largo, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,17 (s, 3H). Síntese de cloridrato de (2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil) tiazol-5-il)metanamina (372):

[00367] Síntese de ((2-(4-(2- morfolinoetoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila (371a): A uma mistura de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila 356 (250 mg, 0,81 mmol) em THF (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (495 mg, 2,45 mmol) e trifenilfosfina (642 mg, 2,45 mmol) a 0°C e agitou-se durante 10 min. A esta, foi adicionado 2-morfolinoetan-1-ol 370 (128 mg, 0,98 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (100 mL) e lavado com água (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2, para se obter o composto 371a (170 mg, 50%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,29 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,59-3,54 (m, 4H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,52-2,42 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).

[00368] Síntese de cloridrato de (2-(4-(2- morfolinoetoxi) fenil)tiazol-5-il)metanamina (372): A uma solução em agitação de composto 371a (170 mg, 0,40 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 372 (100 mg, 56%; sal de HCl) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,56 (s largo,3H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,35-4,30 (m, 2H), 4.00- 3.94 (m, 2H), 3,85 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,50 -3,47 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H). Síntese de cloridrato de (2-(4-(2-morfolinoetoxi) fenil)tiazol-5-il)metanamina (372): Abordagem-2

[00369] Síntese de cloridrato de 4-(2- cloroetil)morfolina (370a): A uma solução em agitação de 3- (dimetilamino)propan-1-ol 370 (3,0 g, 23,07 mmol) em CHCl3 (50 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se cloreto de tionila (6,88 mL, 69,23 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 30 mL), para se obter o composto 370a (3 g, 88%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 11,65 (s largo, 1H), 10,81 (s largo, 1H), 4,06 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 3,86-3,77 (m, 2H), 3,54-3,36 (m, 3H), 3,22-3,03 (m, 2H).

[00370] Síntese de ((2-(4-(2- morfolinoetoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila (371b): A uma solução em agitação de ((2-(4- hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 356 (150 mg, 0,49 mmol) e cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina 370a (145 mg, 0,98 mmol) em acetona (15 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado carbonato de potássio (203 mg, 2,45 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 70-80°C e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2, para se obter o composto 371b (175 mg, 85%) como um xarope incolor espesso. CCF: MeOH 3%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,29 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,59-3,54 (m, 4H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,52-2,42 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).

[00371] Síntese de cloridrato de (2-(4-(2- morfolinoetoxi) fenil)tiazol-5-il)metanamina (372): A uma solução em agitação do composto 371b (175 mg, 0,40 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 372 (155 mg, 95%; sal de HCl) na forma de sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,56 (s largo,3H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,354,30 (m, 2H), 4.00- 3.94 (m, 2H), 3,85 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,50 -3,47 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H). Síntese de cloridrato de (2-(4-(3-(piperidin-1- il)propoxi) fenil)tiazol-5-il)metanamina (375):

[00372] Síntese de ((2-(4-(3-(piperidin-1-il)propoxi) fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (374): A uma solução em agitação de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila 356 (200 mg, 0,65 mmol) em éter dietílico (10 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados trifenilfosfina (256 mg, 0,98 mmol), DIAD (198 mg, 0,98 mmol) e 3-(piperidin-1-il)propan-1-ol 373 (112 mg, 0,78 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 + 5 mL de amônia aquosa para se obter o composto 374 (280 mg, 80%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,45-2,19 (m, 6H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,57 -1,45 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,25-1,11 (m, 2H); CL-EM: 98,75%; 432,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,94 min TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00373] Síntese de cloridrato de (2-(4-(3-(piperidin-1- il)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metanamina (375): A uma solução em agitação de composto 374 (270 mg, 0,62 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (5 mL), pentano (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 375 (190 mg; 83%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,20 (s largo,1H), 8,48 (s largo,3H), 7,927,84 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,22-3,13 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 1,85-1,67 (m, 6H); CL-EM: 99,67%; 332,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,05 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de (2-(4-(3- morfolinopropoxi)fenil) tiazol-5-il)metanamina (378):

[00374] Síntese de ((2-(4-(3-morfolinopropoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (377): A uma solução em agitação ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila 356 (200 mg, 0,65 mmol) em THF (10 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados trifenilfosfina (342 mg, 1,30 mmol), DIAD (258 mg, 1,30 mmol) e 3-morfolinopropan-1-ol 376 (0,13 mL, 0,98 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para se obter em bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 100% de EtOAc para se obter o composto 377 (250 mg em bruto) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc a 100% (Rf. 0,2). CL-EM: 66,02%; 434,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,87 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00375] Síntese de cloridrato de (2-(4-(3- morfolinopropoxi)fenil)tiazol-5-il) metanamina (378): A uma solução em agitação de composto 377 (250 mg, 0,57 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera de argônio adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (4 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (20 mL), EtOAc (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 378 (125 mg; 83%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9,29 (s largo,1H), 8,98-8,89 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,34-4,30 (m, 2H), 4,11-3,99 (m, 4H), 3,60-3,53 (m, 8H), 1,94-1,86 (m, 2H); CL-EM: 96,49%; 334 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 milímetros, 2,6 µm); tR. 1,51 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: CAN + 5% NH4OOCH aq. 2,5 mM; 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenoxi)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1-amina (383):

[00376] Síntese de ((2-(4-(3-(metilamino)propoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (380): A uma solução em agitação ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila 356 (1 g, 3,26 mmol) em éter dietílico seco (50 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados trifenilfosfina (2,56 g, 9,80 mmol), 3- (metilamino)propan-1-ol 379 (0,36 mL, 3,92 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (1,98 g, 9,80 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 15%/CH2Cl2 para se obter o composto 380 (600 mg, 49%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); CL-EM: 93,67%; 378,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,84 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00377] Síntese de ((2-(4-(3-(metil(2,2,2-trifluoroetil) amino)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila (382): A uma solução agitada de ((2-(4-(3- (metilamino)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 380 (400 mg, 1,06 mmol) em DMF (8 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado trietilamina (0,44 mL, 3,18 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila 381 (0,22 mL, 1,59 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com com EtOAc (2 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5-10%/CH2Cl2 para se obter o composto 382 (200 mg, 41%) na forma de líquido amarelo pálido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,8). CL-EM: 88,52%; 181,9 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 0,37 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00378] Síntese de 3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2-il) fenoxi)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1-amina (383): A uma solução em agitação de composto 382 (100 mg, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 383 (70 mg, sal de HCl) na forma de sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); CL-EM: 99,39%; 360,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,57 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il) fenoxi)-N,N-dietilpropan-1-amina (389):

[00379] Síntese de ((2-(4-(3-hidroxipropoxi) fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (385): A uma solução em agitação de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de de terc-butila 356 (500 mg, 1,63 mmol) em acetona (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se carbonato de potássio (676 mg, 4,90 mmol), 3-bromopropan-1- ol 384 (0,22 mL, 2,45 mmol) e à temperatura ambiente; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 8 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 385 (400 mg, 67%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 60%/hexanos (Rf. 0,2). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61-3,52 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 95,79%; 365,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,24 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00380] Síntese de metanossulfonato de 3-(4-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil (386): A uma solução em agitação de composto 385 (300 mg, 0,82 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,23 mL, 1,64 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,07 mL, 0,98 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 386 (350 mg, 96%) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 60%/hexanos (Rf. 0,6); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,16 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 97,12%; 443,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,50 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00381] Síntese de ((2-(4-(3-(dietilamino)propoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (388): A uma solução em agitação de composto 386 (350 mg, 0,79 mmol) em THF (5 mL), em um tubo selado, sob atmosfera inerte, foi adicionado dietilamina 387 (0,41 mL, 3,96 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5- 10%/CH2Cl2 para se obter o composto 388 (220 mg, 66%) como líquido amarelo pálido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,78 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 6H); CL-EM: 96,43%; 420,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,94 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00382] Síntese de dicloridrato de 3-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)-N,N-dietilpropan-1-amina (389): A uma solução em agitação de composto 388 (300 mg, 0,71 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 389 (200 mg, 79%; sal de HCl) como sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,53 (s largo,1H), 8,58 (s largo,3H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,223,04 (m, 6H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 6H); CL-EM: 98,14%; 320,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,03 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de 4-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il) fenoxi)-N,N-dimetilbutan-1-amina (394):

[00383] Síntese de ((2-(4-(4-hidroxibutoxi)fenil)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila (391): A uma solução em agitação de ((2-(4-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila 356 (60 mg, 0,19 mmol) em acetona (5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados carbonato de potássio (81 mg, 0,58 mmol), TBAI (7,2 mg, 0,019 mmol) e 4- clorobutanol 390 (0,49 mL, 4,90 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com CH2Cl2 (40 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 391 (40 mg, 54%) como um xarope castanho. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,5); CL-EM: 99,31%; 379,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,29 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00384] Síntese da metanossulfonato de 4-(4-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi)butila (392): A uma solução em agitação de composto 391 (200 mg, 0,52 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (106 mg, 1,05 mmol), cloreto de metanossulfonila (90 mg, 0,79 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e água (30 mL); secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 392 (220 mg, 91%) como um xarope castanho. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); CLEM: 97,66%; 457,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,56 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min);

[00385] Síntese de ((2-(4-(4-(dimetilamino)butoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (393): A uma solução em agitação de composto 392 (220 mg, bruto 0,48 mmol)) em THF (2 mL) em um tubo selado, adicionou-se dimetilamina 2 M em THF (3 mL) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 60°C durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2, para se obter 393 (180 mg, 84%) como um xarope castanho. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,78- 1,68 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 98,90%; 406,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,92 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00386] Síntese da cloridrato de 4-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)-N,N-dimetilbutan-1-amina (394): A uma solução em agitação de composto 393 (230 mg, 0,56 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (6 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter 394 (135 mg; 70%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,41 (s largo,1H), 8,54 (s largo,3H), 7,95-7,84 (m, 3H), 7,11-7,05 (m, 2H), 4,32 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 4,17-4,09 (m, 2H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,89-1,74 (m, 4H). Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenoxi)-N,N-dimetilbutan-1-amina (402):

[00387] Síntese de (3-oxobutil)carbamato de benzila (397): A uma solução em agitação de ácido 4-oxopentanóico 395 (3,5 g, 30,15 mmol) em benzeno (50 mL) foram adicionados azida difenil fosfônica (8,30 g, 30,17 mmol) e trietilamina (4,4 mL, 30,17 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 50°C durante 30 min. A esta, foi adicionado álcool benzílico 396 (4,8 g, 45,26 mmol) e aqueceu-se para refluxo e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL), lavado com solução de ácido cítrico a 5% (50 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL), água (50 mL), salmoura (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 397 (3 g, 45%) como um sólido amarelo pálido. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,40-7,27 (m, 5H), 7,20 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,23-3,17 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H); CL-EM: 80,94%; 222,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,98 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00388] Síntese de (3-hidroxibutil)carbamato de benzila (398): A uma solução em agitação de (3-oxobutil)carbamato de benzila 397 (2 g, 9,05) em MeOH (50 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado borohidreto de sódio (687 mg, 18,09 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 398 (1,8 g, 90%) como um líquido incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,41-7,27 (m, 5H), 7,15 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,41 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,66-3,56 (m, 1H), 3,11-3,00 (m, 2H), 1,49-1,42 (m, 2H), 1,04 (d, J = 5,8 Hz, 3H); CL-EM: 96,96%; 223,7 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,99 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min);

[00389] Síntese de ((2-(4-((4-(((benziloxi)carbonil) amino)-butan-2-il)oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (399): A uma solução em agitação de ((2-(4- hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 398 (2 g, 8,97 mmol) em éter dietílico (50 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados trifenilfosfina (7,1 g, 26,91 mmol), DIAD (5,4 g, 26,91 mmol) e (3-hidroxibutil)carbamato de benzila 356 (2,74 g, 8,97 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 20-EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 399 (1,2 g, em bruto) como sólido castanho pegajoso. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,4); CL-EM: 67,64%; 512,1 (M+ + 1); (Coluna, Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,87 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00390] Síntese de ((2-(4-((4-aminobutan-2-il)oxi)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (400): A uma solução em agitação de ((2-(4-((4-(((benziloxi)carbonil) amino)-butan-2-il)oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 399 (600 mg, 1,17 mmol) em MeOH (50 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (50% molhado, 600 mg), formato de amônio (2,95 g, 46,96 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH 20%/CH2Cl2 (20 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi diluído com EtOAc (100 mL), lavado com água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (100-200 mesh) utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter o composto 400 (120 mg, 30%) como um líquido incolor. CCF: MeOH 15%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,76-2,64 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 3H); CL-EM: 96,47%; 378,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,90 min TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00391] Síntese de ((2-(4-((4-(dimetilamino)-butano-2- il) oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (401): A uma solução em agitação de ((2-(4-((4-aminobutan- 2-il) oxi)fenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila 400 (180 mg, 0,47 mmol) em MeOH (25 mL) sob atmosfera inerte terc-butil foram adicionados paraformaldeído (143 mg, 4,77 mmol) e cianoborohidreto de sódio (150 mg, 2,39 mmol), em porções, durante 5 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (50 mL), lavou- se com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 (amônia aquosa a 5%) para se obter o composto 401 (90 mg, bruto) como um sólido amarelo. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); CLEM: 54,78%; 406,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,92 min TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00392] Síntese de cloridrato de 3-(4-(5- (aminometil)tiazol-2-il) fenoxi)-N,N-dimetilbutan-1-amina (402): A uma solução em agitação de ((2-(4-((4- (dimetilamino)-butano-2-il)oxi)fenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila 401 (90 mg, 0,22 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado 4 N HCl em 1,4-dioxano (0,5 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se à temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto em bruto 402 (70 mg; sal de HCl) como um sólido pegajoso amarelo. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,1); CL-EM: 79,21%; 306,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,03 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propano-1-amina (406):

[00393] Síntese de ((2-(4-(3-azidopropoxi)fenil)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila (403): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 4 3-(4-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi)propila 386 (1 g, 2,26 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se azida de sódio (441 mg, 6,70 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto que foi triturado com éter dietílico (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 403 (900 mg, 68%) como um sólido pegajoso. CCF: MeOH 3%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 96,94%; 390,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,82 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00394] Síntese de ((2-(4-(3-aminopropoxi)fenil)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila (404): A uma solução em agitação de composto 403 (900 mg, bruto) em THF:H2O (4:1, 12,5 mL) foi adicionado trifenilfosfina (606 mg, 2,31 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 (amônia aquosa a 10 mL) para se obter o composto 404 (530 mg, 63%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,42 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 99,67%; 364,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,84 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00395] Síntese de ((2-(4-(3-((2,2,2-trifluoroetil) amino)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila (405): A uma solução em agitação de composto 404 (400 mg, 1,10 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se trietilamina (0,46 mL, 3,30 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (0,47 mL, 3,30 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 405 (300 mg, 61%) como um sólido esbranquiçado. CCF: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,7). CL-EM: 98,65%; 446,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,98 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00396] Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1-amina (406): A uma solução em agitação de composto 405 (300 mg, 0,67 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 406 (230 mg, 89%; sal de HCl) como um sólido castanho. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,15 (br, 2H), 8,56 (s largo, 3H), 7,94-7,81 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,32 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 4,21-4,08 (m, 2H), 3,21 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27-2,18 (m, 2H); CL-EM: 98,51%; 346,0 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,97 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM: ACN 5%; 0,8 mL/min). Síntese de cloridrato de N-(3-(4-(5-(aminometil)tiazol- 2-il) fenoxi)propil)acetamida (408):

[00397] Síntese de ((2-(4-(3-acetamidopropoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (407): A uma solução em agitação de ((2-(4-(3-aminopropoxi)fenil)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila 404 (250 mg, 0,68 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,25 mL, 1,70 mmol), cloreto de acetila (0,053 mL, 0,75 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (100 mL), lavada com água (75 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para dar o produto bruto que foi triturado com EtOAc 10%/hexanos (10 mL), éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 407 (220 mg, 79%) como um líquido incolor. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,11-8,02 (m, 0,6H), 7,90 (t, J = 4,6 Hz, 0,4H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,28-3,16 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 3,5H), 1,80 (s, 1,5H), 1,40 (s, 9H); CLEM: 98,81%; 406,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,18 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min);

[00398] Síntese de cloridrato de N-(3-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il) fenoxi) propil) acetamida (408): A uma solução em agitação de composto 407 (210 mg, 0,48 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 50 mL), n-hexano (25 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 408 (160 mg, 91 %; sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,52 (s largo,3H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,293,14 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,80 (s, 3H). Síntese de cloridrato de 2,2'-((3-(4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)azanodi-il)bis(etan- 1-ol) (411):

[00399] Síntese de ((2-(4-(3-(bis(2-hidroxietil) amino)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila (410): A uma solução em agitação de composto 386 (1,7 g, 3,84 mmol) em DMF (30 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se 2,2'-azanediil-bis(etan-1-ol) 409 (807 mg, 7,69 mmol) e carbonato de potássio (1,6 g, 11,52 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com MeOH 10%/CH2Cl2 e lavada com água. O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter o composto 410 (400 mg, 23%) como um sólido pegajoso. CCF: MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (t largo, J = 5,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); CL-EM: 89,41%; 452,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,80 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00400] Síntese de cloridrato de 2,2'-((3-(4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)azanodi-il)bis(etan- 1-ol) (411): A uma solução em agitação de composto 410 (400 mg, 0,88 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com isopropanol (3 mL), EtOAc (7 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 411 (350 mg em bruto, sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,53 (s, 1H), 9,49 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,92-8,83 (m, 1H), 8,75-8,63 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,92-7,80 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,04-3,89 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,85-2,71 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,41-1,28 (m, 1H). Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenoxi)-N-isopropil-N-metilpropan-1-amina (414):

[00401] Síntese de ((2-(4-(3-(isopropil(metil)amino) propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (413): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 3- (4-(5(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi) propila 356 (1,3 g, 2,94 mmol) em DMF (20 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados carbonato de potássio (1,22 g, 8,82 mmol), N-metilpropan-2-amina 412 (430 mg, 5,89 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 48 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (2 x 75 mL), lavada com água (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 6%/hexanos para se obter o composto 413 (300 mg, 32%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4). CLEM: 96,38%; 420,1 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,92 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00402] Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)-N-isopropil-N-metil-1-amina (414): A uma solução em agitação de composto 413 (300 mg, 0,71 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 414 (260 mg, sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 10,41 (s largo, 1H), 8,54 (s largo, 3H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,583,54 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,292,14 (m, 2H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H); Massa: 320,1 (M+ + 1). Síntese de cloridrato de N-(3-(4-(5-(aminometil)tiazol- 2-il)fenoxi)propil)-N-metilciclopropanamina (417):

[00403] Síntese de ((2-(4-(3-(ciclopropil(metil)amino) propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (416): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 3- (4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il) fenoxi)propila 356 (1,0 g, 2,26 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se carbonato de potássio (935 mg, 13,57 mmol), N-metilciclopropanamina 415 (963 mg, 13,57 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (2 x 75 mL), lavada com água (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 416 (180 mg, 19%) como um sólido pegajoso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4). CL-EM: 96,38%; 418,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,94 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). l H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,88 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,45-0,38 (m, 2H), 0,29-0,24 (m, 2H).

[00404] Síntese de cloridrato de N-(3-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)propil)-N-metilciclopropanamina (417): A uma solução em agitação de composto 416 (180 mg, 0,43 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (0,5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 417 (160 mg, sal de HCl) na forma de um sólido pegajoso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 11,00 (s largo, 1H), 8,65 (s largo, 3H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,40-3,26 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,35-2,19 (m, 2H), 1,25-1,04 (m, 2H), 0,94-0,73 (m, 2H); CL-EM (Ion Trap da Agilent): 90,32%; 318,3 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,72 min NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN; 0,8 mL/min). Síntese de Terc-butil ((2-(4-((4-(dietilamino) butan-2-il) oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato (419):

[00405] Síntese de ((2-(4-((4-(dietilamino) butan-2-il) oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (418): A uma solução em agitação de ((2-(4-((4-aminobutan-2-il) oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 400 (200 mg, 0,53 mmol) em MeOH (20 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados acetaldeído (116 mg, 2,65 mmol), ácido acético (0,05 mL) e cianoborohidreto de sódio (167 mg, 2,65 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 418 (200 mg, 87%) como um xarope incolor. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,74-4,50 (m, 1H), 4,31 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,14-2,93 (m, 6H), 1,41-1,38 (m, 11H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 6H); CL-EM: 87,75%; 434,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,03 min TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00406] Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)-N,N-dietilbutan-1-amina (419): A uma solução em agitação de ((2-(4-((4-(dietilamino)butan-2-il) oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 418 (200 mg, 0,46 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) adicionou-se de HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto impuro 419 (200 mg) como um sólido pegajoso amarelo. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM: 89,46%; 334,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,00 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 1-(((2-(4-(3-(azetidin-1-il)propoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)-14-azanil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (422):

[00407] Síntese de ((2-(4-(3-(azetidin-1-il- propoxi))fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (421): A uma solução em agitação de composto 386 (1 g, 2,47 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados carbonato de potássio (1,7 g, 12,37 mmol) e azetidina 420 (705 mg, 12,37 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter o composto impuro 421 (130 mg) como um xarope amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,08-3,05 (m, 4H), 2,47-2,42 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,69-1,67 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); CL-EM: 70,31%; 404,1 (M+ + 1) (coluna; Subida Express-C 18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,89 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00408] Síntese de 1-(((2-(4-(3-(azetidin-1-il) propoxi) fenil)tiazol-5-il)metil)-14-azanil)-2,2,2-trifluoroetan-1- ona (422): A uma solução em agitação de composto 421 (130 mg, 0,29 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,06 mL, 0,87 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto impuro 422 (100 mg) como um sólido esbranquiçado. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 70%/hexano (Rf. 0,1); CL-EM: 24,00%; 304,1 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,07 min. NH4OOCH em água 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH em água 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de cloridrato de 1-(1-((4-(5-(aminometil)tiazol- 2-il)fenoxi)metil)ciclopropil)-N,N-dimetilmetanamina (431):

[00409] Síntese de 1-cianociclopropan-1-carboxilato de etila (425): A uma solução em agitação de 2-cianoacetato de etila 423 (5 g, 44,20 mmol) em acetona (100 mL) foram adicionados carbonato de potássio (18,3 g, 132,60 mmol) e 1,2-dibromoetano 424 (8 mL, 88,4 mmol) à temperatura ambiente, sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com acetona (200 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 425 (10 g, em bruto) como um líquido castanho. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): d 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[00410] Síntese de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1- carbonitrila (426): A uma solução em agitação de composto 425 (4 g, 28,78 mmol) em 1,2-dimetoxietano:MeOH (9:1, 88 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (8,7 g, 228,90 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 426 (1,4 g, 54%) como um líquido de cor amarela. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): d 4,25 (s largo,1H), 3,63 (s, 2H), 1,32-1,24 (m, 2H), 1,02-0,92 (m, 2H).

[00411] Síntese de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1- carbonitrila (427): A uma solução em agitação de composto 426 (1 g, 10,31 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (4,5 mL, 30,93 mmol), cloreto de metano sulfonila (1,68 mL, 20,62 mmol) a 0°C; agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio (20 mL), salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 427 (1,5 g) como um líquido castanho. CCF: 30% EtOAc/Hexano (Rf. 0,5); RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3): d 4,19 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,49-1,44 (m, 2H), 1,21-1,16 (m, 2H)

[00412] Síntese de ((2-(4-((1-cianociclopropil)metoxi) fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (428): A uma solução em agitação de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila 356 (500 mg, 1,64 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados o composto 427 (858 mg, 4,90 mmol) e carbonato de potássio (1,13 g, 5,0 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi mistura foi diluída com água gelada (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna, utilizando MeOH 2-5%/CH2Cl2 para se obter o composto 428 (500 mg, 79%) como um líquido incolor. (Rf. 0,6); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,21-1,12 (m, 4H); CL-EM: 85,37%; 386,1 (M+ + 1) (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 0,58 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min);

[00413] Síntese de ((2-(4-((1-(aminometil)ciclopropil) metoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (429): A uma solução em agitação de composto 428 (400 mg, 1,04 mmol) em uma mistura de metanol e amônia (9:1, 50 mL) foi adicionado Ni de Raney (100 mg) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o leito de celite foi lavado com MeOH 10%/CH2Cl2 (50 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumina neutra utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter o composto 429 (250 mg, 62%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 8,01-7,91 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,114,03 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,790,72 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H); CL-EM: 89,88%; 390,1 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,33 min. NH4OOCH 2,5 mM em água + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH 2,5 mM em água, 0,8 mL/min).

[00414] Síntese de ((2-(4-((1-((dimetilamino)metil) ciclopropil)metoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (430): A uma solução em agitação de composto 429 (250 mg, 0,64 mmol) em metanol (25 mL) foram adicionados paraformaldeído (96 mg, 3,21 mmol) e cianoborohidreto de sódio (202 mg, 3,21 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando MeOH 2-5%/CH2Cl2 para se obter o composto 430 (160 mg, 59%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); CL-EM: 84,53%; 418,1 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,55 min. NH4OOCH 2,5 mM em água + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH 2,5 mM em água, 0,8 mL/min).

[00415] Cloridrato de 1-(1-((4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenoxi)metil)ciclopropil)-N,N-dimetilmetanamina (431): A uma solução em agitação de composto 430 (160 mg, 0,38 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foram adicionados HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter (20 mL) para se obter o composto 431 (150 mg, sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: 40% EtOAc/Hexano (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,60 (s largo, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,35-4,29 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,26-3,18 (m, 2H), 2,82 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 0,82 (s, 4H); CL-EM: 94,00%; 318,3 (M+ + 1) (des-Boc); (coluna; Cortecs C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 3,05 min. NH4HCO3 aq. 2,5 mM: ACN, 0,8 mL/min). Síntese de cloridrato de 1-(1-((4-(5-(aminometil)tiazol- 2-il)fenoxi)metil)ciclobutil)-N,N-dimetilmetanamina (439):

[00416] Síntese de 1-cianociclobutano-1-carboxilato de etila (433): A uma solução em agitação de 2-cianoacetato de etila 423 (7 g, 61,95 mmol) em acetona (300 mL) foram adicionados 1,3-dibromopropano 432 (9,47 mL, 92,92 mmol) e carbonato de potássio (25,6 g, 185,84 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 70-80°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o leito de celite foi lavado com EtOAc (100 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto 433 (10 g) como líquido amarelo pálido. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5).

[00417] Síntese de 1-(hidroximetil)ciclobutano-1- carbonitrila (434): A uma solução em agitação de composto 433 (5 g, em bruto) em uma mistura de DME/MeOH (10:1, 110 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (10 g, 261,44 mmol), em porções, a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta lentamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 434 (2 g) como líquido amarelo pálido. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3).

[00418] Síntese de metanossulfonato de (1- cianociclobutil) metila (435): A uma solução em agitação de composto 434 (500 mg, bruto) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados cloreto de metanossulfonila (0,4 mL, 5,4 mmol) e trietilamina (0,94 mL, 6,75 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em solução aquosa de bicarbonato de sódio (30 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 435 (600 mg) como líquido amarelo pálido. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4).

[00419] Síntese de ((2-(4-((1-cianociclobutil)metoxi) fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (436): A uma solução em agitação de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila 356 (1,5 g, 4,9 mmol) em DMF (40 mL) foram adicionados composto 435 (3,24 g, 17,16 mmol) e carbonato de potássio (2,03 g, 14,7 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (30 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 436 (1,2 g, 61%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,7); CLEM: 87,97%; 400,1 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 3,3 8 min. NH4OOCH em água 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH em água 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00420] Síntese de ((2-(4-((1-(aminometil)ciclobutil) metoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (437): A uma solução em agitação de composto 436 (900 mg, 2,25 mmol) em uma mistura de metanol e amônia (10:1, 66 mL) foi adicionado Ni de Raney (200 mg) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o leito de celite foi lavado com MeOH 10%/CH2Cl2 (50 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto 437 (800 mg) como um xarope pegajoso amarelo pálido. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,96 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,53 (s largo,1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 4,30 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 2H), 2,08-1,79 (m, 6H), 1,39 (s, 9H); CL-EM: 78,30%; 404,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,03 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00421] Síntese de ((2-(4-((1-((dimetilamino)metil) ciclobutil)metoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (438): A uma solução em agitação de composto 437 (800 mg, bruto) em metanol (30 mL) foram adicionados paraformaldeído (297 mg, 9,92 mmol) e cianoborohidreto de sódio (615 mg, 9,92 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando MeOH 8%/CH2Cl2 para se obter o composto 438 (560 mg, 65%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,33-2,07 (m, 4H), 2,05-1,77 (m, 8H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 97,54%; 432,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,00 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00422] Síntese de cloridrato de 1-(1-((4-(5- (aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)metil)ciclobutil)-N,N- dimetilmetanamina (439): A uma solução em agitação do composto 438 (560 mg, 1,3 mmol) em CH2Cl2 (13 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com EtOAc (20 mL), éter dietílico (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 439 (450 mg, sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 8,65 (s largo,3H), 7,94-7,86 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,14-1,88 (m, 6H); CL-EM: 98,70%; 332,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,39 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de 1-((4-(5-(aminometil)tiazol-2-il) fenoxi)metil)ciclobutano-1-carbonitrila (440):

[00423] Síntese de cloridrato de 1-((4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)metil)ciclobutano-1-carbonitrila (440): A uma solução em agitação de composto 436 (300 mg, 0,75 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (10 mL), EtOAc (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 440 (150 mg; sal de HCl) como um sólido amarelo pálido. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,60 (s largo,3H), 7,92 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,33-2,19 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 2H); CL-EM: 98,63%; 299,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,05 min. NH4OOCH em água 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH em água 2,5 mM, 0,8 mL/min. Síntese de cloridrato de 4-(1-(5-(aminometil)tiazol-2- il)-1H-pirazol-4-il)-N,N-dimetilbutan-1-amina (448) e cloridrato de 4-(1-(5-(aminometil)tiazol-2-il)-1H-pirazol- 4-il)-N,N-dietil biitaii-1-amina (448A):

[00424] Síntese de ((2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila (442): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila 224 (10 g, 40,32 mmol) em DMF (100 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se 4-bromo-1H-pirazol 441 (5,92 g, 40,29 mmol), carbonato de césio (39,4 g; 120,96 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (500 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 442 (4,1 g, 29%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3). CL-EM: 83,58%; 359,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,69 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00425] Síntese de ((2-(4-(4-hidroxibut-1-in-1-il)-1H- pirazol-1-il)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (444): A uma solução em agitação de composto 442 (4,1 g, 11,45 mmol) em trietilamina (50 mL) foram adicionados but- 3-in-1-ol 443 (1,2 g, 17,18 mmol), iodeto de cobre (I) (22 mg, 0,11 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 20 min. A esta foi adicionada Pd(PPh3)2Cl2 (160 mg, 0,22 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 10 min; aqueceu- se a 80°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão a mistura de reação foi diluída com água (75 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos para se obter o composto 444 (2,7 g, em bruto) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,4); CL-EM: 62,79%; 349,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,25 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00426] Síntese de ((2-(4-(4-hidroxibutil)-1H-pirazol-1- il)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (445): A uma solução em agitação de composto 444 (2,7 g, 7,75 mmol) em MeOH (30 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (800 mg, 50% p/p), à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e eluida com MeOH 10%/CH2Cl2 (100 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 445 (1,8 g, 67%) como um xarope incolor espesso. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 8,22 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,36 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,49-2,46 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 99,7\5%; 353,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,19 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00427] Síntese de metanossulfonato de 4-(1-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-4- il)butila (446): A uma solução em agitação de composto 445 (1,8 g, 5,11 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (1,5 mL, 10,22 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,62 mL, 7,67 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (75 mL) extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto em bruto 446 (2 g) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,27 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,27-4,20 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 2,56-2,51 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); CLEM: 95,12%; 431,1 (M+ + 1); (Coluna, Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 2:53 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00428] Síntese de ((2-(4-(4-(dimetilamino) butil)-1H- pirazol-1-il)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (447): A uma solução em agitação de composto 446 (1,4 g, 3,25 mmol) em THF (10 mL), em um tubo selado, sob atmosfera inerte adicionou-se dimetilamina (5 mL) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 447 (220 mg, 69%) como um xarope castanho. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,23 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,25 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2.76- 2,71 (m, 2H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,56 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 97,07%; 380,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,85 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00429] Síntese de cloridrato de 4-(1-(5-(aminometil) tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-N,N-dimetilbutan-1-amina (448): A uma solução em agitação de composto 447 (1 g, 2,63 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; depois de conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 5 mL), hexano (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto impuro 448 (750 mg, Sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM: 57,57%; 315,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 0,31 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00430] Síntese de ((2-(4-(4-(dietilamino)butil)-1H- pirazol-1-il)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (447A): A uma solução em agitação de composto 446 (2,0 g, 4,65 mmol) em THF (10 mL), em um tubo selado, sob atmosfera inerte foi adicionado dietilamina (5 mL) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 6%/CH2Cl2, para se obter o composto 447A (1,6 g, 85%) como um xarope castanho-pálido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); CL-EM: 99,53%; 408,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,00 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00431] Síntese de cloridrato de 4-(1-(5-(aminometil) tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)-N,N-dietil-butan-1-amina (448 A): A uma solução em agitação de composto 447A (1,6 g, 3,93 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 5 mL), hexano (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto em bruto 448A (750 mg, Sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM: 57,57%; 315,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 0,31 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de (E)-3-(1-(5-(aminometil)tiazol- 2-il)-1H-pirazol-4-il)acrilato (451):

[00432] Síntese de (E)-3-(1-(5-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)acrilato de etila (450): A uma solução em agitação de ((2-(4-bromo-1H-pirazol- 1-il)tiazol-5-il)metil)carbamato de metila 442 (1,3 g, 3,61 mmol) em DMF (50 mL) sob atmosfera inerte em um tubo selado adicionaram-se acrilato de etila 449 (1,81 g, 18,10 mmol), diisopropiletilamina (2,0 mL, 10,86 mmol), purgou-se sob atmosfera de argônio durante 30 min. A esta, foram adicionados P(o-tol)3 (330 mg, 1,08 mmol), Pd(OAc)2 (243 mg, 0,36 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (150 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 450 (550 mg, 40%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,90 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,58 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CL-EM: 89,66%; 379,0 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,97 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN: 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM; 0,8 mL/min).

[00433] Síntese de cloridrato de etil(E)-3-(1-(5- (aminometil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)acrilato (451): A uma solução em agitação de composto 450 (150 mg, 0,39 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 5 mL), seco no vácuo para se obter o composto 451 (110 mg, 89%; sal de HCl) como sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 8,93 (s, 1H), 8,45 (s largo,3H), 8,37 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,31-4,30 (m, 2H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Síntese de cloridrato de (2-(1H-pirazol-1-il)tiazol-5- il) metanamina (455):

[00434] Síntese de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-1,1,1- trifenilmetanamina (452): A uma solução em agitação de (2- clorotiazol-5-il)metanamina 223 (1,0 g, 5,43 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (1,57 mL, 10,86 mmol), cloreto de tritila (1,57 mL, 6,46 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 452 (1,5 g, 71%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 10%/ (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 7,46-7,40 (m, 5H), 7,36-7,27 (m, 5H), 7,267,17 (m, 5H), 3,97 (t largo, J = 8,4 Hz, 1H), 3,34-3,27 (m, 2H).

[00435] Síntese de N-((2-(1H-pirazol-1-il)tiazol-5-il) metil)-1,1,1-trifenilmetanamina (454): A uma solução em agitação de composto 452 (2 g, foram adicionados 0,51 mmol) em DMF (15 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado 1H-pirazol 453 (70 mg, 1,02 mmol), carbonato de césio (333 mg, 1,02 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-7%/hexanos para se obter o composto 454 (110 mg, 51%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 15%/hexanos (Rf. 0,4). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,46 (d, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 6H), 7,38 -7,30 (m, 7H), 7,24-7,19 (m, 3H), 6,62 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H); CL-EM: (Agilent 6310 ion trap): 99,52%; 423,2 (M + 1)+; (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 5,33 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM: ACN; 0,8 mL/min).

[00436] Síntese de cloridrato de (2-(1H-pirazol-1-il)- tiazol-5-il)metanamina (455): A uma solução em agitação de composto 454 (200 mg, 0,47 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 455 (90 mg, 88%; sal de HCl) como um fora sólido -branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,56 (s largo, 2H), 8,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,66-6,64 (m, 1H), 4,28 (s largo, 2H); CL-EM: 95,50%; 181,9 (M + 1)+; (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 0,69 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de cloridrato de (2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)tiazol-5-il)metanamina (458A):

[00437] Síntese de N-((2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)tiazol- 5-il)metil)-1,1,1-trifenilmetanamina (457A) e N-((2-(2H- 1,2,3 -triazol-2-il)tiazol-5-il)metil)-1,1,1- trifenilmetanamina (457B): A uma solução em agitação de N- ((2-clorotiazol-5-il) metil)-1,1,1-trifenilmetanamina 452 (1 g, 2,56 mmol) em DMF (15 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados 1H-1,2,3-triazol 456 (354 mg, 5,12 mmol), carbonato de césio (2,5 g, 7,69 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 32 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto.

[00438] Dados Analíticos de 457A: CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,3). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 6H), 7,37-7,30 (m, 6H), 7,26-7,19 (m, 3H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

[00439] Dados Analíticos de 457B: CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,3). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,25 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 6H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 6H), 7,25 -7,20 (m, 3H), 4,02 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H).

[00440] Síntese de sal de TFA de (2-(1H-1,2,3-triazol-1- il)tiazol-5-il)metanamina (458A): A uma solução em agitação de composto 457A (200 mg, 0,47 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob uma atmosfera inerte foram adicionados trietilsilano (0,15 mL, 0,94 mmol), ácido trifluoroacético (0,2 mL, 2,36 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi lavado com n-hexano para se obter o composto 458A (85 mg, 71) como um sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,92 (s, 1H), 8,46 (s largo, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,39 (s largo, 2H); CL-EM: 88,52%; 181,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 0:37 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00441] Síntese de cloridrato de (2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)tiazol-5-il)metanamina (458B): A uma solução em agitação de N-((2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)tiazol-5-il)metil)-1,1,1- trifenilmetanamina 457B (230 mg, 0,54 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado 4 N HCl em 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 458B (90 mg, 76%; sal de HCl) como sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,56 (s largo,3H), 8,28 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 4,34 (s, 2H); CLEM (Agilent 6310 Ion trap): 95,92%; 182,1 (M+ + 1); (coluna: X-Select CSH C-18, (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,53 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN; 1,0 mL/min). Síntese de sal de TFA de 1-(5-(aminometil)tiazol-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxilato de etila (461):

[00442] Síntese de 1-(5-((tritilamino)metil)tiazol-2-il) -1H-pirazol-4-carboxilato de etila (460): A uma solução em agitação de N-((2-clorotiazol-5-il) metil)-1,1,1- trifenilmetanamina 452 (500 mg, 1,28 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados 1H-pirazol-4- carboxilato de etila 459 (180 mg, 1,28 mmol), carbonato de césio (833 mg, 2,56 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se a 90°C e agitou-se durante 10 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20-25%/hexanos para se obter o composto 460 (200 mg, 32%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,3). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,85 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,45 (d largo, J = 7,4 Hz, 6H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 6H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00443] Síntese de sal de TFA de 1-(5-(aminometil)tiazol- 2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (461): A uma solução em agitação de composto 460 (200 mg, 0,40 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob uma atmosfera inerte foram adicionados trietilsilano (0,12 mL, 0,80 mmol), ácido trifluoroacético (0,16 mL, 2,02 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi lavado éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 461 (100 mg, 71) como um sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,91 (s largo,IH), 8,34 (s largo, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,34 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Síntese de cloridrato de 2-(4-(4-morfolinobutil)fenil) tiazol-5-il)metanamina (468):

[00444] Síntese de ((2-(4-bromofenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila (463): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 224 (10 g, 40,29) em DME:H2O (4:1, 100 mL) foram adicionados ácido (4-bromofenil)bórico 462 (6,43 g, 32,16 mmol) e carbonato de sódio (14,91 g, 140,73 mmol), em um tubo selado, à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 30 min. Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (2,94 g, 4,02 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 100°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (200 mL), e extraiu-se com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5%/Hexano para se obter o composto 463 (2,5 g, 17%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,5). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (s lg, lH), 4,34 (d largo, J = 5,8 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).

[00445] Síntese de ((2-(4-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (464): A uma solução em agitação do composto 463 (2,5 g, 3,79 mmol) em trietilamina (30 mL) foram adicionados prop-2-in-1-ol 443 (456 mg, 8,15 mmol) e iodeto de cobre (12 mg, 0,06 mmol) à temperatura ambiente, em um tubo selado, e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (95 mg, 1,13 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40-50%/hexano para se obter o composto em bruto 464 (2,8 g, em bruto) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,3); CLEM: 92,51%; 359,50 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,37 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00446] Síntese de ((2-(4-(4-hidroxibutil)fenil)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila (465): A uma solução em agitação de ((2-(4-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila 464 (1,3 g, 3,62 mmol) em MeOH (150 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (700 mg, 50% p/p), à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e eluída com MeOH 20%/CH2Cl2 (200 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (15 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 465 (800 mg, 61%) como um xarope incolor espesso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,40-4,27 (m, 3H), 3,41 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68-1,53 (m, 2H), 1,51-1,41 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

[00447] Síntese de metanossulfonato de 4-(4-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino) metil)tiazol-2-il)fenil)butila (466): A uma solução em agitação de composto 465 (250 mg, 0,69 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,19 mL, 1,38 mmol) e cloreto de metanossulfonila (94 mg, 0,82 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 466 (400 mg) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); CL-EM: 93,89%; 441,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,63 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00448] Síntese de ((2-(4-(4- morfolinobutil)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila (467): A uma solução em agitação de composto 466 (330 mg, bruto) em THF (10 mL), em um tubo selado, sob atmosfera inerte, adicionou-se morfolina 302 (326 mg, 3,75 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 8 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL), lavado com água (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 467 (210 mg, 70%, em 2 passos) como um xarope incolor espesso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); CL-EM: 97,07%; 432,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,95 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00449] Síntese de cloridrato de (2-(4-(4- morfolinobutil) fenil)tiazol-5-il)metanamina (468): A uma solução em agitação de composto 467 (210 mg, 0,48 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 x 5 mL), éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 468 (160 mg, 90%; sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,06 (s largo,1H), 8,57 (s largo,3H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,97-3,88 (m, 2H), 3,86-3,74 (m, 2H), 3,42-3,32 (m, 2H), 3,16-2,91 (m, 4H), 2,71-2,62 (m, 2H), 1,80-1,57 (m, 4H). Síntese de cloridrato de 4-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenil)-N-(terc-butil)butan-1-amina (471):

[00450] Síntese de ((2-(4-(4-(terc-butilamino)butil) fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (470): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 4-(4-(5 - (((tot-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenil)butila 466 (400 mg, 0,90 mmol) em DMF (10 mL), sob atmosfera inerte, foram adicionados 2-metilpropan-2-amina 469 (663 mg, 9,08 mmol) e carbonato de potássio (250 mg, 1,81 mmol), em um tubo selado, à temperatura ambiente; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 8%/CH2Cl2 para se obter o composto em bruto 470 (260 mg) como um xarope incolor. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,54 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,22-3,10 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,34-1,24 (m, 2H), 1,01 (s, 9H); CL-EM: 98,88%; 191,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,04 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00451] Síntese da cloridrato de 4-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenil)-N-(terc-butil)butan-1-amina (471): A uma solução em agitação de composto 470 (260 mg, 0,62 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 471 (190 mg, 86%; sal de HCl) como um esbranquido sólido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 8,89-8,54 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,64 (s largo, 2H), 4,37-4,31 (m, 2H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 1,27 (s, 13H); CL-EM: 98,49%; 318,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,37 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de (2-(4-(4-(piperidin-1-il)butil) fenil)tiazol-5-il)metanamina (474):

[00452] Síntese de ((2-(4-(4-(piperidin-1-il) butil) fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (473): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 4-(4-(5- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenil)butila 466 (330 mg, 0,75 mmol) em THF (5 mL), em um tubo selado, sob atmosfera inerte foi adicionado piperidina 472 (2 mL) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 90°C e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 473 (220 mg, 69%) como um xarope castanho. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,54 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,31-2,15 (m, 4H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,50 - 1,42 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,37-1,32 (m, 4H); CL-EM: 97,07%; 432,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,95 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00453] Síntese de cloridrato de (2-(4-(4-(piperidin-1- il) butil)fenil)tiazol-5-il)metanamina (474): A uma solução em agitação de composto 473 (210 mg, 0,48 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), sob atmosfera inerte, adicionou-se HCl 4 N em 1,4- dioxano (3 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (2 x 50 mL), hexano (25 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 474 (170 mg, Sal de HCl) como um sólido castanho. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,34 (s largo,1H), 8,63 (s largo,3H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,42-3,30 (m, 2H), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,86-2,75 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,851,59 (m, 10H). Síntese de cloridrato de 4-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il) fenil)-N,N-dietilbutan-1-amina (476):

[00454] Síntese de ((2-(4-(4-(dietilamino)butil)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (475): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 4-(4-(5-(((terc- butoxicarbonil)aminometil)tiazol-2-il)fenil)butila 466 (340 mg, 0,77 mmol) em THF (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado dietilamina 387 (3 mL), em um tubo selado, à temperatura ambiente; aqueceu-se a 90°C e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 + amônia aquosa (0,5 mL) para se obter o composto 475 (250 mg, 78%) como um xarope incolor. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42-2,26 (m, 8H), 1,56 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H); CL-EM: 99,61%; 418,2 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 2,04 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00455] Síntese de cloridrato de 4-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenil)-N,N-dietilbutan-1-amina (476): A uma solução em agitação de composto 475 (250 mg, 0,59 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico (5 mL), n-hexano (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 476 (150 mg, 71%; sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,5110,23 (m, 1H), 8,63 (s largo, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,12-2,99 (m, 6H), 2,71-2,65 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 4H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 6H); CL-EM: 99,36%; 318,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,35 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de N-(4-(4-(5-(aminometil)tiazol- 2-il)fenil)butil)acetamida (480):

[00456] Síntese de ((2-(4-(4-azidobutil)fenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila (477): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 4-(4-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenil)butila 466 (510 mg, 1,15 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se azida de sódio (113 mg, 1,70 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 477 (550 mg) como óleo amarelo pálido. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,8).

[00457] Síntese de ((2-(4-(4-aminobutil)fenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila (478): A uma solução em agitação de composto 477 (550 mg, bruto) em THF:H2O (4:1, 30 mL) foi adicionado trifenilfosfina (446 mg, 1,70 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído água (50 mL) e extraído com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter o composto 478 (160 mg, 31%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); CLEM: 97,99%; 362,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,95 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00458] Síntese de ((2-(4-(4- acetamidobutil)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila (479): A uma solução em agitação de composto 478 (160 mg, 0,44 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,12 mL, 0,88 mmol), cloreto de acetila (52 mg, 0,66 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 479 (140 mg, 78%) como um xarope espesso. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); CL-EM: 98,01%; 404,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,29 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min);

[00459] Síntese de cloridrato de N-(4-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenil) butil)acetamida (480): A uma solução em agitação de composto 479 (140 mg, 0,34 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 x 5 mL), éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 480 (100 mg, 89 %; sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) d = 8,64 (s largo,3H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,09-3,00 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,59 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,41 (p, J = 7,2 Hz, 2H); CL-EM: 98,49%; 304,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,48 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de 4-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenil)-N-isopropil-N-metilbutan-1-amina (482):

[00460] Síntese de ((2-(4-(4-(isopropil(metil)amino) butil)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (481): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 4- (4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenil) butila 466 (100 mg, 0,22 mmol) em DMF (5 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado N-metilpropan-2-amina 412 (50 mg, 0,68 mmol) e carbonato de potássio (62 mg, 0,45 mmol), em um tubo selado, à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 481 (80 mg) como um xarope incolor. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2). CL-EM: 80,36%; 418,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,00 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00461] Síntese da cloridrato de 4-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenil)-N-isopropil-N-metilbutan-1-amina (482): A uma solução em agitação de composto 481 (80 mg, 0,19 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 x 4 mL), éter dietílico (2 x 4 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 482 (60 mg, Sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,02 (s largo,1H), 8,53 (s largo,3H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,533,45 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,68 (t largo, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,79-1,54 (m, 4H), 1,31-1,17 (m, 6H); CL-EM: 83,54%; 318,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,33 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de N-(4-(4-(5-(aminometil)tiazol- 2-il)fenil)butil)-N-metilciclopropanamina (484):

[00462] Síntese de ((2-(4-(4-(ciclopropil(metil)amino) butil)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (483): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 4- (4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenil) butila 466 (200 mg, 0,45 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se cloridrato de N-metilciclopropanamina 415 (98 mg, 0,90 mmol) e carbonato de potássio (125 mg, 0,90 mmol) ,em um tubo selado, à temperatura ambiente e agitou- se durante 48 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 483 (80 mg, 43%) como um xarope incolor espesso. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2). CLEM: 99,65%; 416,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,02 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00463] Síntese de cloridrato de N-(4-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenil)butil)-N-metilciclopropanamina (484): A uma solução em agitação de composto 483 (220 mg, 0,53 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 x 10 mL), éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 484 (125 mg, 72 %; sal de HCl) como xarope espesso incolor. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,14 (s largo,1H), 8,45 (s largo,3H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,243,14 (m, 2H), 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,72-2,65 (m, 2H), 1,86-1,57 (m, 4H), 1,13-0,91 (m, 2H), 0,89 -0,70 (m, 2H); CL-EM: 94,90%; 316,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 1:34 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de 1-(5-(aminometil)tiazol-2- il)piperidin-4-ona (488):

[00464] Síntese de ((2-(4-hidroxipiperidin-1-il)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila (486): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila 224 (500 mg, 2,01 mmol) em N-metilpirrolidinona (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se piperidin-4-ol 485 (408 mg, 4,03 mmol) e diisopropiletilamina (1,8 mL, 10,08 mmol) em um tubo selado e aqueceu-se a 160°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após a conclusão a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 4%/CH2Cl2 para se obter o composto 486 (350 mg, 55%) na forma de um sólido pegajoso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,723,60 (m, 3H), 3,15-3,07 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,451,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); CL-EM: 99,03%; 314,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,54 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00465] Síntese de ((2-(4-oxopiperidin-1-il)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila (487): A uma solução em agitação de composto 486 (1,7 g, 5,43 mmol) em EtOAc (40 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado ácido iodoxibenzóico (3,04 g, 10,86 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 487 (650 mg, bruto) como um xarope incolor. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); CL-EM: 48,21%; 312,2 (M+ + 1); (Coluna: X-select CSH C-18 (50 x3 mm, 2,5 µm); tR. 3,37 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,0 mL/min).

[00466] Síntese de cloridrato de 1-(5- (aminometil)tiazol-2-il)piperidin-4-ona (488): A uma solução em agitação de composto 487 (750 mg, bruto) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 488 (450 mg, 76%, sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,36 (s largo,3H), 7,30 (s, 1H), 4,10 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,83-3,78 (m, 4H), 2,52 -2,49 (m, 4H). Síntese de cloridrato de 1-(5-(aminometil)tiazol-2-il)- 1,4-diazepan-5-ona (492):

[00467] Síntese de ((2-(4-(hidroxiimino)ciclo-hexil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (488): A uma solução em agitação de composto 487 (900 mg, 2,89 mmol) em EtOH (25 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (402 mg, 5,78 mmol) e acetato de sódio (474 mg, 5,78 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se para refluxo e agitou-se durante 12 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada, lavada com EtOAc e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (2x20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 488 (920 mg em bruto) como xarope castanho. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,15 (s largo,IH), 8,29 (s largo,3H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 5,8 Hz, 2H); CL-EM: 65,42%; 327,0 (M + 2); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,63 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00468] Síntese de ((2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila (491): A uma solução em agitação de composto 488 (900 mg, 2,75 mmol) em acetona (5 mL) foi adicionado carbonato de sódio (875 mg, 8,25 mmol em 15 mL de água) em água (15 mL) e agitou-se durante 5 min. A esta, foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila 490 (786 mg, 4,12 mmol) à temperatura ambiente; e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com CH2Cl2 (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 8%/CH2Cl2 para se obter o composto 491 (460 mg, 51%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,15 (s largo,1H), 8,29 (s largo,3H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 5,8 Hz, 2H); CL-EM: 87,76%; 327,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,56 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00469] Síntese de cloridrato de 1-(5- (aminometil)tiazol-2-il)-1,4-diazepan-5-ona (492): A uma solução em agitação de composto 491 (450 mg, 1,38 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera de argônio adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (15 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (40 mL), hexano (30 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 492 (300 mg em bruto) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,15 (s largo,1H), 8,29 (s largo,3H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 5,8 Hz, 2H); CL-EM: 85,76%; 227 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18, (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 0,36 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de (2-(morfolinometil)tiazol-5-il)metanamina (500):

[00470] Síntese de 5-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil) tiazol (494): A uma solução em agitação de tiazol-5-il-metanol 493 (10 g, 86,95 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados imidazol (11,82 g, 173,9 mmol) e cloreto de terc- butildimetilsililo (15,72 g, 104,31 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 494 (19 g, 95%) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 9,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 6H); CL-EM: 99,03%; 229,9 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,91 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00471] Síntese de 5-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil) tiazol-2-carbaldeído (495): A uma solução em agitação de 5 -(((terc-butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol composto 494 (2 g, 8,71 mmol) em THF seco (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 8,16 mL, 13,07 mmol), gota a gota, durante 10 min a -78°C e agitou-se durante 1 h. A esta, foi adicionado DMF (1,35 mL, 17,43 mmol) a -78°C e agitou-se à mesma temperatura durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 495 (2 g, 89%) como um líquido incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,89 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,10 (s, 6H); CL-EM (Agilent 6310 Ion trap): 98,45%; 258,2 (M+ + 1); (coluna; X Select C18 (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 5,02 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM: ACN, 0,8 mL/min).

[00472] Síntese de 4-((5-(((terc-butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol-2-il)metil)morfolina (496): A uma solução em agitação de composto 495 (2 g, 7,78 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado morfolina (812 mg, 9,33 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (3,3 g, 15,56 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (100 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10- 50%/hexanos para se obter o composto 496 (1,3 g, 51%) como um xarope incolor espesso. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,54 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,62-3,53 (m, 4H), 2,49-2,45 (m, 4H), 0,86 (s, 9H), 0,07 (s, 6H); CL-EM: 94,28%; 329,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,06 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00473] Síntese de (2-(morfolinometil)tiazol-5- il)metanol (497): A uma solução em agitação de composto 496 (1,3 g, 3,96 mmol) em THF (30 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1,0 M em THF, 3,96 mL, 5,94 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-50%/hexanos para se obter o composto 497 (700 mg, 82%) como um xarope espesso. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,51 (s, 1H), 5,48 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,61-3,57 (m, 4H), 2,49-2,45 (m, 4H); CL-EM: 98,60%; 215,0 (M + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 0,94 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00474] Síntese de 4-((5-(clorometil)tiazol-2-il)metil) morfolina (498): A uma solução em agitação de composto 497 (700 mg, 3,25 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados trietil amina (1,38 mL, 9,74 mmol) a 0°C e agitou-se durante 10 min. À isto, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,3 mL, 3,90 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 498 (700 mg, 93%) como um líquido castanho-pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); CL-EM: 89,79%; 232,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 0:58 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00475] Síntese de 4-((5-(azidometil)tiazol-2-il)metil) morfolina (499): A uma solução em agitação de composto 498 (700 mg, 3,01 mmol) em DMF (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado azida de sódio (580 mg, 9,05 mmol) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-30%/hexanos para se obter o composto 499 (400 mg, 70%) como um xarope incolor espesso. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 7,70 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,62-3,58 (m, 4H), 2,51-2,49 (m, 4H).

[00476] Síntese de (2-(morfolinometil)tiazol-5-il) metanamina (500): A uma solução em agitação de composto 499 (400 mg, 1,67 mmol) em THF:H2O (4:1, 10 mL) foi adicionado trifenilfosfina (877 mg, 3,34 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando MeOH 4-5%/CH2Cl2 para se obter o composto 500 (200 mg, 56%) como um xarope incolor espesso. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,48 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,63-3,56 (m, 4H), 2,97-2,72 (m, 2H), 2,48-2,45 (m, 4H); CL-EM: 99,68%; 213,9 (M+ + 1); (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 1,31 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,0 mL/min). Síntese de cloridrato de azepan-3-ol (503):

[00477] Síntese de 3-hidroxiazepano-1-carboxilato de terc-butila (502): A uma solução em agitação de 3-oxoazepano- 1-carboxilato de terc-butila 501 (500 mg, 2,34 mmol) em MeOH (10 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado borohidreto de sódio (134 mg, 3,52 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (20 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo para se obter o composto 502 (450 mg, 89%) como um xarope incolor espesso. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 4,67 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,81-3,43 (m, 3H), 3,08-2,88 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 4H), 1,56-1,33 (m, 9H), 1,30-1,17 (m, 1H).

[00478] Síntese de cloridrato de azepan-3-ol (503): A uma solução em agitação de composto 502 (450 mg, 2,09 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com CH2Cl2 (5 mL), n-pentano (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 503 (200 mg, 63%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,27 (s largo,1H), 8,52 (s largo, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,15-2,94 (m, 4H), 1,85-1,44 (m, 6H). Síntese de (2-oxazol-5-il)tiazol-5-il)metanamina (508):

[00479] Síntese de (2-(oxazol-5-il)tiazol-5-il)metanol (505): A uma solução em agitação de 5-(((terc- butildimetilsilil oxi) metil)tiazol-2-carbaldeído 495 (600 mg, 2,33 mmol) em THF seco (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se 1-((isocianometil)sulfonil)-4-metil-benzeno 504 (455 mg, 2,33 mmol) e carbonato de potássio (322 mg, 2,33 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 505 (200 mg, 53%) na forma de semissólido branco. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,56 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 5,70 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 5,6, 0,9 Hz, 2H); CL-EM: 94,97%; 182,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,06 6 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00480] Síntese de 5-(5-(clorometil)tiazol-2-il)oxazol (506): A uma solução em agitação de composto 505 (200 mg, 1,09 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados trietilamina (0,317 mL, 2,19 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,168 mL, 2,19 mmol) a 0°C; aqueceu-se à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 506 (200 mg) como um xarope incolor. O qual foi levado adiante para o próximo passo sem purificação adicional. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,8).

[00481] Síntese de 5-(5-(azidometil)tiazol-2-il)oxazol (507): A uma solução em agitação de composto 506 (200 mg, bruto) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se azida de sódio (130 mg, 2,00 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 507 (100 mg, 48%) como um xarope castanho espesso. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,60 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,83 (s, 2H); CL-EM: 95,22%; 207,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,00 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00482] Síntese de cloridrato de (2-(oxazol-5-il)tiazol- 5-il) metanamina (508): A uma solução em agitação de composto 507 (100 mg, 0,48 mmol) em THF:H2O (4:1, 5 mL) foi adicionado trifenilfosfina (253 mg, 0,96 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; depois de se completar a reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter a amina em bruto (200 mg em bruto).

[00483] À amina em bruto acima (200 mg) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 508 (85 mg, sal de HCl, em bruto) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1). Síntese de clorirato de (2-(oxazol-2-il)tiazol-5-il) metanamina (512):

[00484] Síntese de 2-(tributilestanil)oxazol (510): A uma solução em agitação de oxazol 509 (2 g, 28,98 mmol) em THF seco (50 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil- lítio (19,9 mL, 31,88 mmol, solução 1,6 M em hexano) a -78°C e agitou-se durante 1 h. A esta, foi adicionado cloreto de tributil-estanho (7,85 mL, 28,98 mmol) a -78°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com hexano (100 mL), o sólido obtido foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto em bruto 510 (8 g) como líquido incolor, o qual foi levado para o próximo passo sem purificação adicional. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8).

[00485] Síntese de ((2-(oxazol-2-il)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila (511): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 224 (750 mg, 3,01 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado 2- (tributilestanil)oxazol 510 (4,32 g, 12,07 mmol) e purgou- se sob atmosfera de argônio durante 30 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (348 mg, 0,30 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos e, adicionalmente, purificado através de purificação por CLAE preparativa para se obter o composto 511 (100 mg, 12%) como xarope espesso. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,32 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,37 (d largo, J = 5,8 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 99,93%; 281,9 (M + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,06 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00486] Síntese de cloridrato de (2-(oxazol-2-il)tiazol- 5-il) metanamina (512): A uma solução em agitação de composto 511 (100 mg, 0,35 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (0,5 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto que foi lavado com EtOAc (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 512 (70 mg, 90%; sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,55 (s largo,3H), 8,37 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,40 (q, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM: 97,38%; 181,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 0,29 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de cloridrato de metil (3-(4-(5- (aminometil)tiazol-2-il) fenoxi)propil)-L-prolinato (517):

[00487] Síntese de cloridrato de metil L-prolinato (515): A uma solução em agitação de L-prolina 514 (5 g, 43,47 mmol) em MeOH (75 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado cloreto de tionila (3,15 mL, 65,21 mmol), gota a gota, a 0°C durante 15 min; e aqueceu-se a refluxo durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto em bruto 515 (6 g de sal, quantitativo) como um líquido incolor. Este material foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,85-10,21 (m, 1H), 9,33-8,59 (m, 1H), 4,40-4,18 (m, 1H), 4,05-3,82 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,293,16 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,06-1,82 (m, 2H).

[00488] Síntese de trifluorometanossulfonato de 3-(4-(5 -(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi) propil (513): A uma solução em agitação de composto 385 (100 mg, 0,27 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados trietilamina (0,11 mL, 0,82 mmol) e anidrido tríflico (0,1 mL, 0,54 mmol), à -40°C e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 513 (120 mg) como um xarope viscoso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6);

[00489] Síntese de (3-(4-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino) metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)-L- prolinato de metila (516): A uma solução em agitação de composto 513 (2,7 g, 5,44 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados trietilamina (1,5 mL, 10,88 mmol) e composto 515 (1,4 g, 10,88 mmol), à -40°C e agitou-se durante 5 min. aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 516 (1,1 g, 42% para 2 passos) como um xarope viscoso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,03-3,00 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,07-1,89 (m, 1H), 1,90-1,73 (m, 5H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 96,16%; 476,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,97 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN +; 5% 0,025% TFA aq, 1,2 mL/min).

[00490] Síntese de cloridrato de metil(3-(4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)fenoxi) propil)-L-prolinato (517): A uma solução em agitação de composto 516 (100 mg, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (5 mL) e EtOAc (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 517 (60 mg de sal; 69%) como xarope espesso. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 8,54 (s largo,3H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,51 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75-3,64 (m, 2H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,35-3,18 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,21-2,04 (m, 4H); CL-EM: 94,78%; 376,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,23 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN +; 5% TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); Síntese de 2,2,2-trifluoro-1-(((2-(4-isopropil-1H- pirazol-1-il)tiazol-5-il)metil)azanil)etan-1-ona (519):

[00491] Síntese de 2-(1-(5-((tritilamino)metil)tiazol-2- il)-1H-pirazol-4-il)propan-2-ol (518): A uma solução em agitação de 1-(5-((tritilamino)metil)tiazol-2-il)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila 452 (2,5 g, 5,06 mmol) em THF anidro (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado brometo de metilmagnésio (13 mL, 25,30 mmol, solução 2 M em éter dietílico) à -10°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (60 mL) e extraiu- se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20-25%/hexanos para se obter o composto 518 (1 g; 42%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,23 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,47-7,45 (m, 5H), 7,38-7,30 (m, 8H), 7,26-7,19 (m, 4H), 3,34- 3,31 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 1,46 (s, 6H).

[00492] Síntese de sal de (2-(4-isopropil-1H-pirazol-1- il)tiazol-5-il)metanamina TFA (519): A uma solução em agitação de composto 518 (300 mg, 0,62 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se ácido trifluoroacético (0,24 mL, 3,12 mmol), trietilsilano (0,2 mL, 1,25 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi lavado éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto impuro 519 (150 mg, 68%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,37 (s largo,3H), 8,26 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,91-2,84 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H); CL-EM: 82,87%; 223,1 (M + l) ; (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,62 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM: ACN; 0,8 mL/min). (dimetilamino)azetidin-1-il)metil)fenil)tiazol-5-il)metil)- 14-azanil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (524a):

[00493] Síntese de ((2-(4-formilfenil)tiazol-5-il)metil) carbamato de terc-butila (520): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 224 (1 g; 4,02 mmol) em DME:H2O (4:1, 15 mL) foram adicionados ácido (4-formilfenil)borônico (905 mg, 6,03 mmol) e carbonato de sódio (1,49 g, 14,08 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 30 min. Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (294 mg, 0,40 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 90-95°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), água (10 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 15% EtOAc/Hexano para se obter o composto 520 (600 mg, 47%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,4). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 10,05 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (s largo, 1H), 4,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 93,26%; 318,9 (M+ + 1) (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,91 min. 2,5 mM de NH4OOCH em água + ACN 5%: ACN + 5% 2,5 mM NH4OOCH em água, 0,8 mL/min).

[00494] Síntese de 3-(dimetilamino)azetidin-1- carboxilato de terc-butila (522): A uma solução em agitação de composto 521 (2,5 g, 14,53 mmol) em 1,2-dicloroetano (25 mL) foi adicionado solução de formaldeído (36% em H2O) (4,25 mL) e triacetoxi borohidreto de sódio (27,7 g, 13,08 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL), basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) até pH ~8, e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 522 (2,2 g, 75%) como líquido amarelo pálido. CL-EM: 88,00%; 101,3 (M+ + 1) (des-Boc) (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 0,36 min. NH4OAc aq. 5 mM + ACN: 0,8 mL/min).

[00495] Síntese de 1-(3-(dimetilamino)-114-azetidin-1- il) -2,2,2-trifluoroetan-1-ona (523): A uma solução em agitação de composto 522 (2,2 g, 11 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (6 mL) a 0°C, sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 8 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto lavado com triturado com éter (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto em bruto 523 (1,8 g, 76%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM: 80,67%; 101,3 (M+ + 1) (coluna; Atlantis T3, (150 x 4,6 mm, 3 µm); tR. 2,41 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN, 1,0 mL/min).

[00496] Síntese de ((2-(4-((3-(dimetilamino)azetidin-1- il)metil)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (524): A uma solução em agitação de composto 520 (500 mg, 1,57 mmol) e composto 523 (235 mg, 2,35 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionado carbonato de potássio (260 mg, 1,88 mmol), triacetoxi borohidreto de sódio (666 mg, 3,14 mmol) e peneiras moleculares (500 mg) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (15 mL), basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) até pH «8, e extraiu-se com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 6-10%/CH2Cl2 para se obter o composto 524 (400 mg, 63%) como um xarope amarelo pálido. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,66-3,59 (m, 2H), 2,93-2,81 (m, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 98,20%; 403,2 (M+ + 1) (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,69 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00497] Síntese de 1-(((2-(4-((3-(dimetilamino)azetidin- 1-il)metil)fenil)tiazol-5-il)metil)-14-azanil)-2,2,2- trifluoroetan-1-ona (524a): A uma solução em agitação de composto 524 (500 mg, 1,24 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 8 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto lavado com triturado com éter (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto em bruto 524a (390 mg, 75%) como sólido amarelo pálido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM: 94,59%; 303,2 (M+ + 1); (coluna; Atlantis T3, (150 x 4,6 mm, 3 µm); tR. 6,45 min 2,5 mM Aq NH4 OAc: ACN, 1,0 mL/min). Síntese de sal de TFA de (2-(1-metil-1H-pirazol-3- il)tiazol-5-il)metanamina (528):

[00498] Síntese de 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (526): A uma solução em agitação de 3-bromo-1-metil-1H-pirazol 525 (1 g, 6,25 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado bis(pinacolato)diboro (1,73 g, 6,83 mmol), acetato de potássio (1,82 g, 18,63 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 20 min, adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (454 mg, 0,62 mmol) e aqueceu-se a 120°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 526 (2,4 g, em bruto) como xarope espesso castanho. O produto bruto foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,3).

[00499] Síntese de ((2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila (527): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila 224 (500 mg, 2,01 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 75 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados 1-metil-3-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol 526 (3,9 g, em bruto), carbonato de sódio (750 mg, 7,08 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 20 min. A esta foi adicionado Pd(PPh3)4 (270 mg, 0,23 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por purificação em CLAE preparativa para se obter o composto 527 (160 mg, 27%) como um sólido esbranquiçado. CCF: 70% de EtOAc/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (t largo, J = 5,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,30 (d largo, J = 5,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 96,60%; 294,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,04 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00500] Síntese de sal de TFA de (2-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)tiazol-5-il)metanamina (528): A uma solução em agitação de ((2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 527 (50 mg, 0,17 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se ácido trifluoroacético (0,06 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 8 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 528 (380 mg, 84%; sal de HCl) na forma de sólido branco. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 8,29 (s largo,3H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,89 (s, 3H); CL-EM (Agilent 6310 Ion Trap): 99,97%; 195,2 (M+ + 1); (coluna: X-Select HSS T3 (150 x 3 mm, 2,5 µm); tR. 0,62 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN; 0,6 mL/min). Síntese de (1-((5-(aminometil)tiazol-2- il)metil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (534):

[00501] Síntese de (1-((5-(((terc-butildimetilsilil)oxi) metil)tiazol-2-il)metil)piperidin-4-il)carbamato de terc- butila (530): A uma solução agitada de 5-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-carbaldeído 495 (1,2 g, 4,66 mmol) em 1,2-dicloroetano (50 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado piperidin-4-il-carbamato de terc- butila 529 (1,12 g, 5,60 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (2,96 g, 14,00 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (200 mL), lavou-se com água (100 mL) e salmoura (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 530 (800 mg, 49%) como um xarope espesso amarelo pálido. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,52 (s, 1H), 6,76 (d largo, J = 7,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,24- 3,21 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2.14- 2.07 (m, 2H), 1,701,66 (m, 2H), 1,47-1,39 (m, 11H), 0,86 (s, 9H), 0,07 (s, 6H); CL-EM: 93,12%; 442,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,18 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00502] Síntese de (1-((5-(hidroximetil)tiazol-2-il) metil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (531): A uma solução em agitação de composto 530 (800 mg, 1,81 mmol) em THF (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1,0 M em THF, 2,72 mL, 2,72 mmol) a 0°C e agitou-se à mesma temperatura durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 4%/CH2Cl2 para se obter o composto 531 (650 mg, quantitativo) como xarope espesso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,48 (s, 1H), 6,77 (d largo, J = 6,7 Hz, 1H), 5,46 (t largo, J = 5,5 Hz, 1H), 4,62 (d largo, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 (s largo, 2H), 3,033,01 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,751,54 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 11H); CL-EM: 94,85%; 328,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 1:40 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00503] Síntese de (2-((4-((terc-butoxicarbonil)amino) piperidin-1-il)metil)tiazol-5-il)metil (532): A uma solução em agitação de composto 531 (650 mg, 1,98 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (1,43 mL, 9,93 mmol) a 0°C e agitou-se durante 10 min. A esta, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (453,2 mg, 3,97 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (2 x 50 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 532 (600 mg) como um líquido castanho-pálido. O produto bruto tomado para a frente para o próximo passo com purificação adicional para fora. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4).

[00504] Síntese de (1-((5-(azidometil)tiazol-2-il)metil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (533): A uma solução em agitação de composto 532 (600 mg, 1,48 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado azida de sódio (284 mg, 4,44 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando 70% de EtOAc/hexanos para se obter o composto 533 (400 mg, 76%) como um xarope espesso. CCF: 70% de EtOAc/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,67 (s, 1H), 6,78 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,28 -3,19 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,48-1,32 (m, 11H); CL-EM: 92,56%; 353,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,80 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00505] Síntese de (1-((5-(aminometil)tiazol-2-il)metil) piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (534): A uma solução em agitação de composto 533 (300 mg, 0,85 mmol) em THF:H2O (4:1, 5 mL) foi adicionado trifenilfosfina (446 mg, 1,70 mmol) à temperatura ambiente e agitaou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 4- 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 534 (250 mg, 91%) na forma de semissólido. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d = 7,43 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,30 - 3,12 (m, 3H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,17-2,03 (m, 2H), 1,70-1,67 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); CL-EM: 81,58%; 327,1 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVOC-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,60 min NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

Preparação de Composto

[00506] Ácidos semelhante ao composto 6 (compostos 13, 20, 32, 40, 47, 54, 61, 68, 76, 81, 88, 149, 153, 155, 158, 200, 211, 216, 89, 92, 95, 105, 113, 120, 126, 135, 143, 144, 163, 169, 172, 176, 185, 190, 194) foram sintetizados tal como mencionado acima e convertidos em produtos finais, quer da utilização de aminas comercialmente disponíveis ou aminas preparadas empregando procedimentos típico A e B, e os resultados são capturados na Tabela 1: Procedimento Típico A:

[00507] A uma solução em agitação de composto 6 (100 mg, 0,36 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (105 mg, 0,55 mmol), HOBt (75 mg, 0,55 mmol), composto 255 (80 mg, 0,44 mmol) e diisopropiletilamina (0,19 mL, 1,10 mmol) a 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi quer diretamente seco sob vácuo ou triturado ou purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o composto desejado. Procedimento Típico B:

[00508] A uma solução em agitação de ácido 105 (130 mg, 0,41 mmol) em DMF (6 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados HATU (187 mg, 0,49 mmol) e agitou-se durante 10 min. A esta foram adicionados e o composto 255 (83 mg, 0,49 mmol) e diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,23 mmol) a 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a diluiu-se com água (10 mL) e extraiu-se com MeOH 5%/CH2Cl2 (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi quer diretamente seco sob vácuo quanto triturado ou purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel ou purificação por CLAE preparativa para se obter o composto desejado. Tabela 1: Sínteses a partir dos compostos 13, 20, 32, 40, 47, 54, 61, 68, 76, 81, 88, 149, 153, 155, 158, 200, 211, 216, 89, 92, 95, 105, 113, 120, 126, 135, 143, 144, 163, 169, 172, 176, 185, 190, 194 e várias aminas comerciais e sintetizadas. Aa: DIPEA (2 equiv.); Ab: EDCI (2 equiv.), HOBt (2 equiv.), foram adicionados DIPEA (5 equiv.); Ac: DIPEA (5 equiv.); Ad: Purificação em coluna feito em alumina neutra (eluente:1:1:50, MeOH:NH4OH:CH2Cl2); Ba: HATU (1,5 equiv.), amina (1,1 equiv.), foram adicionados DIPEA (3 equiv.) Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5-il) metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepin-8- carboxamida (535): Um intermediário comum

[00509] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5- il) metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxamida (535): A uma solução em agitação de composto 92 (600 mg, 1,65 mmol) em DMF (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 223 (362 mg, 1,98 mmol), EDCI.HCl (597 mg, 3,30 mmol), HOBt (445 mg, 3,30 mmol) e di- isopropiletilamina (1,5 mL, 8,25 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com EtOAc (10 mL), éter dietílico (10 mL), n-hexano (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 535 (700 mg, 82%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s largo,1H), 9,48 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 2H), 7,93-7,83 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H). Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)- 9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida (536): Um intermediário comum

[00510] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5- il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (536): A uma solução em agitação de composto 95 (1,5 g, 4,73 mmol) em DMF (15 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (1,36 g, 7,09 mmol), HOBt (960 mg, 7,09 mmol), (2-clorotiazol-5-il)-metanamina 223 (963 mg, 7,09 mmol) e diisopropiletilamina (4,1 mL, 23,65 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 60 mL) e secouse no vácuo para se obter o composto 536 (1,2 g, 57%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 10,86 (s, 1H), 9,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H); CL-EM: 99,42%; 448,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,08 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-bromofenil)tiazol-5- il) metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxamida (538):

[00511] Síntese de cloridrato de (2-(4- bromofenil)tiazol-5-il) metanamina (537): A uma solução em agitação de composto 463 (700 mg, 1,89 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3-4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 537 (680 mg, sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,64 (s largo,3H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,34 (q, J = 5,6 Hz, 2H);

[00512] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-bromofenil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,j] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (538): A uma solução em agitação de 92 (400 mg, 1,32 mmol) em DMF (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HOBt (268 mg, 1,98 mmol), EDCI.HCl(380 mg, 1,98 mmol), ((2-(4-bromofenil)tiazol-5-il)metanamina 537 (402 mg, 1,32 mmol) e diisopropiletilamina (1,2 mL, 6,60 mmol) à 0°C; aqueceu-se à temperatura ambiente e agitou-se durante 16h. A reação foim monitorada por CCF; após a reação estar completa, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (20 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 538 (500 mg, 68%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,12 (s largo,1H), 9,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 2H), 7,93-7,79 (m, 7H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H); CLEM: 97,62%; 555,9 (M + 2) +; (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,57 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida (539): Um intermediário comum

[00513] Síntese de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida (539): A uma solução em agitação de composto 149 (500 mg, 1,96 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 223 (398 mg, 2,15 mmol), EDCI.HCl (561 mg, 2,94 mmol), HOBt (397 mg, 2,94 mmol) e di-isopropiletilamina (1,75 mL, 9,80 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com gelo-água fria (50 mL), extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 8%/CH2Cl2 para se obter o composto 539 (390 mg, 52%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6 500 MHz): d 10,63 (s, 1H), 9,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H).

[00514] Os compostos intermediários comuns 535, 536, 538 e 539 foram convertidos em produtos finais através da reação de deslocamento utilizando aminas ou foram acoplados tanto com reagentes de acoplamento comercialmente disponíveis quanto reagentes de acoplamento preparados. Aminas comercialmente disponíveis para a reação de deslocamento: Preparação de aminas para a reação de deslocamento: Síntese de (3S,6S)-azepan-3,6-diol (550):

[00515] Síntese de (3S,6S)-1-benzilazepan-3,6-diol (549): A uma solução em agitação de 1,2-di(oxiran-2-il)etano 547 (1,5 g, 13,14 mmol) em EtOH (40 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionada benzilamina 548 (1,53 mL, 14,46 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a refluxo durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por purificação em CLAE preparativa para se obter o composto 549 (600 mg, bruto) como líquido incolor. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,36-7,28 (m, 4H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 4,38 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,72 - 3,50 (m, 4H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2.40- 2.37 (m, 2H), 1,88-1,67 (m, 2H), 1,48 -1,27 (m, 2H); CL-EM: 89,13%; 222,2 (M+ + 1); (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,28 min. (NH4)2CO3 2,5 mM de: ACN, 1,0 mL/min).

[00516] Síntese de (3S,6S)-azepan-3,6-diol (550): A uma solução em agitação de composto 549 (500 mg, 0,22 mmol) em MeOH (25 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (50 mg, 50% de umidade) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, e eluiu- se com MeOH (10 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto 550 (250 mg, 84%) como um sólido amarelo pálido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 4,55-4,22 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 1,80 -1,71 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 2H); Massa (Agilent 6310 ion trap): 132,3 (M+ + 1). Síntese de 3,3-dimetilpirrolidina (554):

[00517] Síntese de 1-benzil-3,3-dimetilpirrolidina-2,5- diona (552): A uma solução em agitação de ácido 2,2- dimetilsuccínico 551 (5 g, 34,21 mmol) em xileno (50 mL), sob atmosfera inerte, adicionou-se benzilamina 548 (4,03 g, 37,63 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 120°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL), lavou-se com solução a 5% de bicarbonato de sódio. O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O composto em bruto foi precipitado em isopropanol (100 mL) a -40°C. O solvente foi decantado e o sólido obtido foi seco no vácuo para se obter o composto 552 (3 g, 40%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,357,20 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,22 (s, 6H); CLEM: 99,27%; 217,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,27 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00518] Síntese de 1-benzil-3,3-dimetilpirrolidina (553): A uma solução em agitação de composto 552 (3,0 g, 13,82 mmol) em THF (50 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (1,57 g, 41,47 mmol), em porções, durante 10 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com sulfato de sódio saturado e agitada durante 20 min, filtrou-se através de celite. A almofada de celite foi eluída com EtOAc (30 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 553 (2,2 g, 85%) como um xarope incolor espesso. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,32-7,27 (m, 4H), 7,25-7,19 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,56-2,47 (m, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,03 (s, 6H); CL-EM: 92,64%; 190,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,47 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00519] Síntese de 3,3-dimetilpirrolidina (554): A uma solução em agitação de composto 553 (1,5 g, 7,98 mmol) em MeOH (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (500 mg) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (70 psi) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 75°C durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e eluída com MeOH 20%/CH2Cl2 (2 x 80 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto 554 (500 mg, 64%) como um xarope incolor espesso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 3,03 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,04 (s, 6H). Reagentes de acoplamento cruzado comercialmente disponíveis utilizados para a preparação de compostos: Preparação de reagentes de acoplamento cruzado utilizados na preparação de compostos: Síntese de 2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenol (586):

[00520] Síntese de 2,6-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (586): A uma solução em agitação de 4-bromo- 2,6-diflúorfenol 585 (1 g, 4,80 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados bis(pinacolato)diboro (1,83 g, 7,21 mmol), carbonato de potássio (1,98 g, 14,40 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 10 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (350 mg, 0,48 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, eluiu-se com CH2Cl2 (75 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-5%/hexanos para se obter o composto 586 (620 mg, 50%) CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,5). Síntese de cloridrato de ácido(6-(dimetilamino)piridin- 3-il)borônico (588):

[00521] Síntese de cloridrato de ácido (6-(dimetilamino) piridin-3-il)borônico (588): A uma solução em agitação de 5- bromo-N, N-dimetilpiridin-2-amina 587 (250 mg, 1,24 mmol) em THF seco (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil- lítio (solução 1,6 M em hexano, 0,93 mL, 1,49 mmol), gota a gota, durante 5 min a -78°C e agitou-se durante 30 min. A este, borato de tri-isopropila foi adicionado (0,43 mL, 1,86 mmol) em THF seco (4 mL) a -78°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com HCl 2 N aquoso (10 mL). Os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, que foi lavado com éter dietílico (2 x 10 mL) para se obter o composto 588 (250 mg, bruto) como um xarope espesso esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM: 74,20%; 166,7 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 0,48 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de ácido (6-((terc- butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)borônico (591):

[00522] Síntese de (5-bromopiridin-2-il)carbamato de terc-butila (590): A uma solução em agitação de 5-bromo- piridin-2-amina 589 (1 g, 5,78 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera de argônio adicionou-se trietilamina (2,5 mL, 17,32 mmol), Boc-anidrido (1,51 g, 6,92 mmol) e DMAP (70 mg, 0,57 mmol) a 0°C; aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-5%/hexanos para se obter o composto 590 (900 mg, 57%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (s largo, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H).

[00523] Síntese de ácido (6-((terc-butoxicarbonil)amino) piridin-3-il)borônico (591): A uma solução em agitação de composto 590 (250 mg, 0,91 mmol) e em THF seco (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 1,72 mL, 2,74 mmol), gota a gota, durante 10 min a -78°C e agitou-se durante 1 h. A este, borato de tri- isopropila foi adicionado (0,31 mL, 1,37 mmol) a -78°C e agitou-se durante 1 h; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água (5 mL) e os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O pH do produto bruto foi ajustado para 5-6 com HCl 1 N. Os voláteis foram removidos no vácuo para proporcionar composto 591 (300 mg, bruto) na forma de semissólido branco. CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,1); CL-EM: 30,85%; 239,0 (M+ + 1); (coluna; X Select CSH C-18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 2,54 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il enoxi)pirimidina (594):

[00524] Síntese de 5-bromo-2-metoxipirimidina (593): Sódio metálico (230 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em MeOH (25 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A este, foi adicionado 5-bromo-2-cloropirimidina 592 (1 g, 0,51 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi diluído com água gelada (30 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 593 (900 mg, 92%). CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz): d 8,59 (s, 2H), 4,01 (s, 3H).

[00525] Síntese de 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidina (594): A uma solução em agitação de 5-bromo-2-metoxipirimidina 593 (500 mg, 2,65 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado bis(pinacolato)diboro (1,34 g, 5,29 mmol), acetato de potássio (779 mg, 7,95 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (193 mg, 0,26 mmol) e aqueceu-se a 90-100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc (2 x 75 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20-30%/hexanos para se obter o composto 594 (700 mg, bruto). CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,81 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,21 (s, 12H). Síntese de N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (598):

[00526] Síntese de N-(4-bromofenil)ciclopropano- carboxamida (597): A uma solução em agitação de 4- bromoanilina 595 (1 g, 5,81 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado di-isopropilamina (2,1 mL, 11,62 mmol), cloreto de ciclopropanocarbonila 596 (604 mg, 5,81 mmol) a 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2,5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (25 mL). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos para se obter o composto 597 (1,15 g, 83%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,29 (s, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 1H), 0,82-0,78 (m, 4H); CL-EM: 99,73%; 239,7 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18, (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,71 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00527] Síntese de N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (598): A uma solução em agitação de N-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxamida 597 (500 mg, 2,08 mmol) em 1,4- dioxano (15 mL) sob atmosfera de argônio adicionou-se bis(pinacolato)diboro (632 mg, 2,50 mmol), acetato de potássio (510 mg, 5,20 mmol) à temperatura ambiente, em um tubo selado, e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 10 min e aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos para se obter o composto 598 (520 mg, 87%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,28 (s, 1H), 7,617,58 (m, 4H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,28 (s, 12H), 0,84-0,77 (m, 4H); Síntese de N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)acetamida (600):

[00528] Síntese de N-(4-bromofenil)acetamida (599): A uma solução em agitação de 4-bromoanilina 595 (1 g, 5,81 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados ácido trifluoroacético (1,6 mL, 1 1,62 mmol), anidrido acético (0,6 mL, 5,81 mmol) a 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (50 mL), salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos para se obter o composto 599 (1,1 g, 92%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,04 (s largo,1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 2,04 (s, 3H); CL-EM: 99,65%; 211,9 (Ml); (coluna; Kinetex EVO C-18, (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,21 min NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00529] Síntese de N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida (600): A uma solução em agitação de N-(4-bromofenil)acetamida 599 (500 mg, 2,33 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados bis(pinacolato)diboro (709 mg, 2,80 mmol), acetato de potássio (572 mg, 5,84 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0,02 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 20 min e aqueceu- se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos para se obter o composto 600 (510 mg, 84%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,02 (s, 1H), 7,60-7,58 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,28 (s, 12H); CL-EM: 96,10%; 262 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18, (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,63 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). Síntese de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (602):

[00530] Síntese de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (602): A uma solução em agitação de 1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona 601 (1 g, 4,16 mmol) em 1,4-dioxano:H2O (10:1, 22 mL), em um tubo selado, sob atmosfera inerte, foi adicionado bis(pinacolato)diboro (1,27 g, 4,99 mmol), carbonato de césio (1,62 g, 4,99 mmol) à temperatura ambiente e purgou- se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (304 mg, 0,41 mmol) e purgou- se sob atmosfera de argônio durante 30 min, aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 602 (800 mg, 66%). CCF: 30% de EtOAc/hexanos (Rf. 0,3); CL-EM: 54,37%; 287,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,50 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); Síntese de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) -3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (604):

[00531] Síntese de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (604): A uma solução em agitação de 6-bromo-3,4-di-hidroquinolin-2 (1H)-ona 603 (500 mg, 2,21 mmol) em DMSO (25 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados bis(pinacolato)diboro (671 mg, 2,65 mmol), acetato de potássio (650 mg, 6,63 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 10 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (161 mg, 0,22 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio, durante 5 min; aqueceu-se a 90°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água gelada (2 x 30 mL), salmoura (30 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando 20-30% de EtOAc/hexanos para se obter o composto 604 (300 mg, bruto) como semissólido. CCF: 30% de EtOAc/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,21 (s, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 2H), 1,27 (s, 12H). Síntese de sal de tri-isopropil-borato de 5-flúor-2- lítio (606):

[00532] Síntese de sal de tri isopropil borato de 5- flúor-2-lítio (606): A uma solução em agitação de 2-bromo- 5-fluoropiridina 605 (500 mg, 2,84 mmol) e borato de triisopropila (0,8 mL, 3,4 mmol) em tolueno seco (10 mL), THF seco (2 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil lítio (solução 2,5 M em hexano, 2,3 mL, 5,68 mmol), gota a gota, durante 1,5 h a -78°C e agitou-se durante 30 min e aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi lavado com hexano (2 x 10 mL) para se obter o composto 606 (800 mg de sal em bruto) como um sólido castanho. Este sal em bruto foi tomado para a reação seguinte sem purificação. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,1); Síntese de sal de tri-isopropil borato de 5-flúor-2- lítio (608):

[00533] Síntese de sal de 5-ciano-2-lítio triisopropil borato (608): A uma solução em agitação de 2-bromo-5- cianopiridina 607 (1 g, 5,46 mmol) e borato de triisopropila (1,52 mL, 6,55 mmol) em tolueno seco:THF seco (1:4; 25 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (solução 2,5 M em hexano, 3,4 mL, 5,46 mmol), gota a gota, durante 1,5 h a -78°C e agitou-se durante 30 min e aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi lavado com hexano (2 x 10 mL) para se obter o composto 608 (1,6 g de sal, em bruto) como um sólido amarelo. O produto bruto foi tomado para a reação seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2). Síntese de 2-(tributilestanil)tiazol (610):

[00534] Síntese de 2-(tributilestanil)tiazol (610): A uma solução em agitação de 2-bromotiazol 609 (5 g, 30,48 mmol) em éter dietílico (50 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (12,2 ml, 33,53 mmol, solução 2,5 M em hexano), gota a gota, durante 15 min a -70°C e agitou- se durante 30 min. A isso, uma solução de cloreto de tributil-estanho (10 mL, 30,48 mmol) em éter dietílico (15 mL) foi adicionada, gota a gota, durante 10 min a -70°C e agitou-se à mesma temperatura durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 50 mL), lavou-se com uma solução saturada de fluoreto de potássio (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 610 (11 g) como xarope de cor marrom. O produto bruto foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 1,58-1,50 (m, 6H), 1,34-1,27 (m, 6H), 1,16 - 1,10 (m, 6H), 0,89-0,83 (m, 9H) (RMN mostra excesso de reagente de estanho como impureza na região alifática). Síntese de 5-(tributilestanil)tiazol (611):

[00535] A uma solução em agitação de 2-bromotiazol 609 (5 g, 30,48 mmol) em éter dietílico (35 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (12,2 mL, 33,53 mmol, solução 2,5 M em hexano) a - 70°C e agitou-se durante 30 min. A esta foi adicionada uma solução de cloreto de tributil-estanho (10 mL, 30,48 mmol) em éter dietílico (15 mL), gota a gota, durante 10 min a -70°C e agitou-se à mesma temperatura durante 4 horas; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 50 mL) e lavou-se com solução saturada de fluoreto de potássio (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando EtOAc 25-30%/hexanos para se obter o composto 611 (3,5 g, 31%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,35 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 1,58-1,47 (m, 6H), 1,34-1,24 (m, 6H), 1,13 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 9H). Síntese de 5-metoxi-2-(tributilestanil) piridina (613):

[00536] Síntese de 5-metoxi-2-(tributilestanil)piridina (613): A uma solução em agitação de 2-bromo-5-metoxipiridina 612 (2 g, 10,64 mmol) em THF (25 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (8,9 mL, 10,64 mmol, solução 1,6 M em hexano) a -78°C e agitou-se durante 30 min. A isso, cloreto de tributilestanho foi adicionado (3,5 g, 10,64 mmol), gota a gota, durante 10 min a -78°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com cloreto de amônio saturado (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (3 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumina neutra utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 613 (3 g) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,5); CL-EM: 75,23%; 400,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 2,56 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). Síntese de 4-flúor-2-(tributilestanil)piridina (615):

[00537] Síntese de 4-flúor-2-(tributilestanil)piridina (615): A uma solução em agitação de 2-bromo-4-flúuorpiridina 614 (300 mg, 1,70 mmol) em tolueno (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (1,2 mL, 2,04 mmol, 1,6 M solução em hexano) à temperatura de -78°C e agitou-se durante 75 min. A isso, cloreto de tributilestanho foi adicionado (0,55 mL, 2,04 mmol), gota a gota, durante 10 min a -78°C e agitou-se à mesma temperatura durante 30 min; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 min. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 615 (700 mg, bruto) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,35 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 1,58-1,47 (m, 6H), 1,341,24 (m, 6H), 1,13 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 9H). Síntese de 2-(trimetilestanil)isonicotinonitrila (617):

[00538] Síntese de 2-(trimetilestanil)isonicotinonitrila (617): A uma solução em agitação de 2- bromoisonicotinonitrila 616 (1,3 g, 7,10 mmol) em tolueno (20 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado hexametil di-estanho (1,7 mL, 8,52 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 20 min, adicionou-se Pd(PPh3)4 (410 mg, 0,35 mmol) purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, eluída com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto em bruto 617 (2 g) como um xarope castanho o qual foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3).

Preparação:

[00539] Compostos 535, 536, 538 e 539 foram sintetizados tal como mencionado acima e convertidos em produtos finais passando por reação de deslocamento ou reação de acoplamento cruzado que empregam procedimentos típicos D, E, F, G, H, I, J e K e os resultados são capturado na Tabela 2:

Procedimento Típico D:

[00540] A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 536 (150 mg, 0,34 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 8 mL) foram adicionados carbonato de sódio (124 mg, 1,17 mmol), ácido (4-hidroxifenil 3-cloro)borônico 556 (80,4 mg, 0,46 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 20 min. A este, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0,039 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100-110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi tanto diretamente seco sob vácuo quanto triturado ou purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o composto desejado.

Procedimento Típico E:

[00541] A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N- ((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 536 (150 mg, 0,34 mmol) em 1,4-dioxano:H2O (3:1, 10 mL) foram adicionados carbonato de césio (341 mg, 1,04 mmol), ácido (3-flúor-4-hidroxifenil) borônico 555 (54 mg, 0,34 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0,034 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi tanto diretamente seco sob vácuo quanto triturado ou purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o composto desejado.

Procedimento Típico F:

[00542] Uma mistura de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol- 5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida 536 (100 mg, 0,23 mmol) e piperidina 472 (2 mL), em um tubo selado, foi aquecida a 120°C e agitada durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi tanto diretamente seco sob vácuo quanto triturado ou purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o composto desejado.

Procedimento típico G:

[00543] A uma solução de mistura de 5,5-dióxido de N- ((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 536 (150 mg, 0,34 mmol) em N-metilpirrolidinona (5 mL) foram adicionados azepan-3-ol 503 (57,7 mg, 0,39 mmol) e diisopropiletilamina (0,23 mL, 1,73 mmol) em um tubo selado e aqueceu-se a 160°C e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi tanto diretamente seco sob vácuo quanto triturado ou purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o composto desejado.

Procedimento típico H:

[00544] A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N- ((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 536 (250 mg, 0,57 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) sob atmosfera de argônio, em um tubo selado, foram adicionados 5- (tributilestanil)tiazol 611 (324 mg, 0,86 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio, durante 15 min; a este foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (42,2 mg, 0,057 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH 20%/CH2Cl2 (2 x 80 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-12%/hexanos e adicionalmente purificado através de purificação por CLAE preparativa para se obter o composto desejado.

Procedimento típico I:

[00545] A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N- ((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 536 (100 mg, 0,23 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera de argônio, em um tubo selado, adicionou-se 4-flúor-1H-pirazol 541 (40 mg, 0,46 mmol), carbonato de césio (150 mg, 0,46 mmol) à temperatura ambiente, em um tubo selado e aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, após conclusão da reação a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi tanto diretamente seco sob vácuo quanto triturado ou purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel de coluna/cromatografia em coluna flash para se obter o composto desejado.

Procedimento típico J:

[00546] A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N- ((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 536 (200 mg, 0,36 mmol) em 1, 4-dioxano (20 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado carbonato de césio (450 mg, 1,38 mmol) em um tubo selado à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 20 min. A esta, foram adicionados Pd2(dba)3 (23 mg, 0,023 mmol), i-BuXphos (14 mg, 0,032 mmol), 3,3-dimetilpirrolidina 554 (137 mg, 1,38 mmol), à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 5 min; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e eluída com EtOAc (2 x 30 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi tanto diretamente seco sob vácuo quanto triturado ou purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o composto desejado.

Procedimento Típico K:

[00547] A uma solução em agitação de N-((2-clorotiazol- 5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina- 8-carboxamida 536 (150 mg, 0,38 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (1 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado N,N-dimetilpiperidina-4-amina 544 (46 mg, 0,46 mmol) em um tubo selado à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 mL), o sólido precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN (5 mL), éter dietílico (10 mL) e seco no vácuo para se obter para se obter o composto desejado. Tabela 2: Sínteses a partir dos compostos 535, 536, 538, 539 e intermediários comuns. Da: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), temperatura de reação de 90100°C; Db: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), Na2CO3 (3,0 equiv); Dc: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), ácido borônico (2 equiv.), Na2CO3 (5 equiv.), tempo de reação 4 h; Dd: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), temperatura de reação de 110°C; De: 1,4-dioxano:H2O (4:1); Df: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), reação realizada em um tubo selado; Dg: reação realizada a 80°C; Di: éster de boronato (2 equiv.); Dj: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), ácido borônico (2,5 equiv.), Na2CO3 (5 equiv.), 80-90°C; Dl: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), ácido borônico (2 equiv.), Na2CO3 (5 equiv.), tempo de reação 16 h; Do: reação realizada em um tubo selado; Dp: DME:H2O (3:1), Na2CO3 (3 equiv.), ácido borônico/éster (1,2 equiv.), reação realizada em tubo selado, temperatura de reação de 120°C, 16 h; Dq: tempo de reação 24 h; Dr: Cs2CO3 (3 equiv.), reação realizada em um tubo selado a 120°C, tempo de reação 16 h; Ds: Na2CO3 (3,5 equiv.), ácido borônico (3 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (0,1 equiv.), DME, tubo selado, 120°C, 16 h; Eb: éster de boronato (2,5 equiv.), tempo de reação de 16 h a 120°C, tubo selado; Ec: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), 100°C, tempo de reação 24 h; Ed: Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), 120°C, tempo de reação 48 h; Fa: amina (3 equiv.), 160°C, 16 h; Ga: amina (3 equiv.), DIPEA (3 equiv.), 100°C, 20 h; Gb: amina (1,5 equiv.), 110°C, 16 h; Gc: amina (2 equiv.), 160°C, 20 h; Gd: amina (2 equiv.), DIPEA (3 equiv.), 160°C, 16 h; Ha: 700 mg de reagente de estanho em bruto foi tomado para o lote de 200 mg; Hb: 2 g de reagente de estanho em bruto foi tomado para o lote de 200 mg, Pd(dppf)Cl2 (0,1 equiv.), 100°C, tempo de reação 16 h; Hc: reagente de estanho (1 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (0,1 equiv.), 1,4-dioxano, 110°C, 16 h; Hd: reagente de estanho (5 equiv.), 120°C; Ia: amina (1,2 equiv.), Cs2CO3 (3 equiv); Ib: Cs2CO3 (2 eq); Ja: amina (1,5 equiv.), Xantphos (0,05 equiv.), Pd2(dba)3 (0,025 equiv.), Cs2CO3 (3,5 equiv), aquecimento convencional, 100-110°C; 16 h; Jb: Cs2CO3 (3 equiv.), i-BuXphos (0,07 equiv.), Pd2(dba)3 (0,05 equiv.), 1,4-dioxano, tubo selado, 100°C, 16 h; Ka: amina (2 equiv.), Cs2CO3 (5 equiv); NMP, tubo selado 120°C, 16 h. Síntese de 1432 e 1433:

[00548] Síntese de oxima de 1-(tiazol-5-il)etan-1-ona (618): A uma solução em agitação de composto 267 (800 mg, 6,29 mmol) em MeOH (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (875 mg, 12,59 mmol) e piridina (2 mL), gota a gota, durante 5 min a 0°C, aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo, diluídos com água (50 mL) e agitou-se durante 30 min. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 618 (800 mg, 90%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 40%/hexanos; (Rf. 0,4, 0,6). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) (mistura de isômeros E/Z): d 11,86 (s, 1H), 11,41 (s, 0,6 H), 9,19 (s, 1H), 9,01 (s, 0,56 H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (s, 0,65 H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 2H).

[00549] Síntese de l-(tiazol-5-il)etan-1-amina (619): A uma solução em agitação de composto 618 (800 mg, 5,63 mmol) em MeOH:ácido acético (1: 1, 20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado pó de zinco (2,2 g, 33,80 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 50°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, foi lavada com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi removido no vácuo, o resíduo foi diluído com água (20 mL), basificado com amônia aquosa (15 mL) e extraiu-se com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 619 (racêmico) (700 mg, 92%) como um xarope castanho. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4, 0,6); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 8,90 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 3,38 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H).

[00550] Síntese de 11-oxo-N-(1-(tiazol-5-il)etil)-10,11- dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (620 racêmico): Utilizando o procedimento típico A, o composto do título foi preparado com DBT-ácido (150 mg, 0,55 mmol) e composto 619 racêmico (109 mg, 0,66) para se obter o composto 620 (racêmico) (100 mg, 48%); CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,87 (s largo,1H), 9,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,56-7,42 (m, 3H), 5,48-5,41 (m, 1H), 1,60 (s, 3H); CL-EM: 98,31%; 381,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,03 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,68%; (coluna; Eclipse XDB C-18 (150 x 4,6 mm, 5,0 µm); tR. 7,58 min. ACN: TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min) (IP 14012554); CLAE quiral: 35,10%, Rt = 9,01 min (Chiralpak- IA, 250 x 4,6 mm, 5 µm); fase móvel (A) 0,1% de DEA em n- hexano (B) CH2Cl2:MeOH (50:50) (A:B::63:35); Taxa de fluxo: 1,0 mL/min).

[00551] O composto racêmico 620 (100 mg) foi separado por CLAE preparativa utilizando uma coluna CHIRALPAK-CI (250 x 20 mm x 5 µm) (10 mg de carga; fase móvel (A) 0,1% de DEA em n-hexano (B) CH2Cl2:MeOH:DMF (65:35:05) (a:B::75:25) para se obter 1432 (10 mg) e 1433 (15 mg) como um sólido esbranquiçado.

Dados Analíticos de 1432:

[00552] CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 10,75 (s, 1H), 9,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7.72- 7,64 (m, 3H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,56-7,41 (m, 3H), 5,45 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM: 96,06%; 381,8 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,03 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 95,02%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,79 min. ACN: TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min) (IP15010530); CLAE quiral: 96,24%, Rt = 14,33 min. (Chiralpak-IA, 250 x 4,6 mm, 5 µm); fase móvel (A) 0,1% de DEA em n-hexano (B) CH2Cl2:MeOH:DMF (65:35:05) (A:B::75:25); Taxa de fluxo: 1,0 mL/min).

Dados Analíticos de 1433:

[00553] CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 10,75 (s, 1H), 9,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71-7,63 (m, 3H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,56-7,42 (m, 3H), 5,48-5,47 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM: 96,65%; 381,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,68 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 98,53%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,76 min. ACN: TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min) (IP15010229). CLAE quiral: 99,87%, Rt = 16,90 min (Chiralpak- IA, 250 x 4,6 mm, 5 µm); fase móvel (A) 0,1% de DEA em n- hexano (B) CH2Cl2:MeOH:DMF (65:35:05) (A:B::75:25); Taxa de fluxo: 1,0 mL/min). Síntese de 1602:

[00554] Síntese de metil (5-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)tiazol-2-il)glicinato de metila (622): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 224 (500 mg, 2,01 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados cloridrato de metil glicinato 621 (506 mg, 4,03 mmol), iodeto de potássio (334 mg, 2,01 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min em um selado tubo. A esta, foi adicionado carbonato de césio (1,97 g, 6,04 mmol) e purgou-se sob uma atmosfera de argônio, durante 5 min; seguido da adição de Pd2(dba)3 (92,3 mg, 0,10 mmol), tBu-Me 4Xphos (96,9 mg, 0,20 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se a 100°C e agitou-se durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL) e salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos adicionalmente purificado através de purificação por CLAE preparativa para se obter o composto 622 (210 mg, 9%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 7,81 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,04 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).

[00555] Síntese de cloridrato de (5-(aminometil)tiazol- 2-il)glicinato de metila (623): A uma solução em agitação de composto 622 (200 mg, 0,66 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado 4 N HCl em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 5 mL) e secos no vácuo para se obter o composto 623 (190 mg, sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,69 (s largo,1H), 8,23 (s largo,3H), 7,15 (s, 1H), 4,14-4,11 (m, 2H), 4,05 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H).

[00556] Síntese de (5-((11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)glicinato de metila (624): Para uma solução em agitação de composto 6 (100 mg, 0,49 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 623 (90 mg, 0,37 mmol), EDCI.HCl (137 mg, 0,75 mmol), HOBt (102 mg, 0,75 mmol) e di-isopropiletilamina (0,35 mL, 1,89 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL). O sólido obtido foi filtrado e seco no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 4-10%/CH2Cl2 para se obter o composto 624 (95 mg, 57%) como um sólido amarelo pálido. CCF: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6 500 MHz): d 10,75 (s, 1H), 9,03 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,59-7,42 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 4,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H).

[00557] Síntese de (5-((11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)glicina (1602): A uma solução em agitação de composto 624 (90 mg, 0,19 mmol) em THF:H2O (1:1, 10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (46 mg, 0,99 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), lavou-se com EtOAc (2 x 10 mL). O pH da camada aquosa foi acidificado com HCl 4 N a ~2. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (10 mL) e triturado com CH3CN (5 mL) e seco no vácuo para se obter 1602 (60 mg, 69%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,75 (s, 1H), 9,02 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,71-7,62 (m, 3H), 7,60-7,43 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 4,37 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 4,3 Hz, 2H); CL-EM: 93,40%; 440,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,77 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 94,16%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,80 min. TFA (aq.) 0,05%: ACN; 1,0 mL/min). Síntese de 1603:

[00558] Síntese de 2-((5-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)tiazol-2-il)tio)acetato de metila (626): A uma solução em agitação de ((2-chlorotiazol- 5- il)metil)carbamato de terc-butila 224 (1 g, 4,03 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado tioglicolato de metila 625 (1,3 mL, 12,09 mmol), iodeto de potássio (1,34 g, 8,06 mmol) e carbonato de césio (2,62 g, 8,06 mmol) à temperatura ambiente em um tubo selado e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foram adicionados Pd2(dba)3 (184 mg, 0,20 mmol), Xantphos (163 mg, 0,28 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 120°C e agitou-se durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL), lavado com água (100 mL) e salmoura (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20- 30%/hexanos para se obter o composto 626 (620 mg, 48%) como um xarope espesso amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,49 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,22 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).

[00559] Síntese de cloridrato de 2-((5- (aminometil)tiazol-2-il) tio)acetato de metila (627): A uma solução em agitação de composto 626 (500 mg, 1,57 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 627 (400 mg, sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,47 (s largo,3H), 7,75 (s, 1H), 4,24 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).

[00560] Síntese de 2-((5-((11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)tio) acetato de metila (628): A uma solução em agitação de composto 6 (150 mg, 0,58 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 627 (139 mg, 0,64 mmol), EDCI.HCl (224 mg, 1,17 mmol), HOBt (158 mg, 1,17 mmol) e di- isopropiletilamina (0,30 mL, 1,76 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), o sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 628 (180 mg, 65%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); * H-RMN (DMSO-rfi 500 MHz): d 10,75 (s largo,1H), 9,20 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,71-7,62 (m, 3H), 7,597,40 (m, 5H), 4,53 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).

[00561] Síntese de ácido 2-((5-((11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)tio) acético (1603): A uma solução em agitação de composto 628 (100 mg, 0,21 mmol) em THF:H2O (5:1, 6 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (15 mg, 0,31 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi diluído com água (20 mL) e lavado com EtOAc (2 x 10 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado com HCl 4 N a ~2. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter 1603 (42 mg, 43%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,76 (s, 1H), 9,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,71-7,64 (m, 3H), 7,61-7,42 (m, 5H), 4,54 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H); CL-EM: 95,88%; 457,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,11 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 92,76%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,99 min. ACN + TFA (aq.) 0,5% + TFA (aq.) 0,5% + ACN 5%; 1,0 mL/min). Síntese de 1735:

[00562] Síntese de ( [2,2'-bitiazol]-5,5'-di-il-bis (metileno))dicarbamato de di-terc-butila (631): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5 -il)metil)carbamato de terc-butila 224 (2 g, 8,06 mmol) em tolueno:EtOH:H2O (2:2:1, 25 mL) sob atmosfera inerte foi acidiconado carbonato de sódio (1,70 g, 16,12 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio, durante 30 min; adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (589 mg, 0,80 mmol) e aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-5%/hexanos para se obter o composto 631 (650 mg) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,74 (s, 2H), 7,60 (s largo, 2H), 4,34 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 1,40 (s, 18H); CLEM: 80,62%; 427,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,56 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00563] Síntese de di-cloridrato de [2,2'-bitiazol]- 5,5'- diildimetanamina (632): A uma solução em agitação de composto 631 (650 mg, 0,52 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com CH2Cl2 (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 632 (380 mg, 84%; sal de HCl) como um sólido branco. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,1); CL-EM: 99,31%; 227,2 (M+ + 1); (coluna; Atlantis T3 (150 x 4,6 mm, 3 µm); tR. 5,96 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN; 1,0 mL/min).

[00564] Síntese de 11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxilato de 2,5- dioxopirrolidin-1-ila (630): A uma solução em agitação de 6 (1 g, 3,69 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se diisopropiletilamina (1,98 mL, 11,07 mmol), CDI (910 mg, 4,42 mmol) e N-hidroxi-succinimida 629 (509 mg, 4,42 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com EtOAc (2 x 50 mL), lavado com água (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico 10%/pentano (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 630 (1 g, 74%) como um branco sólido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,89 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,60-7,47 (m, 3H), 2,88 (s, 4H); CL-EM: 96,35%; 368,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,25 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00565] Síntese de N-((5'-(aminometil)- [2,2'-bitiazol]- 5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (633): A uma solução em agitação de composto 630 (365 mg, 1,22 mmol) em DMF (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se diisopropiletilamina (0,43 mL, 2,43 mmol) a 0°C agitou-se durante 10 min; adicionou-se o composto 632 (300 mg, 0,81 mmol), aqueceu-se a 50°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto triturado com com CH2Cl2 (20 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto impuro 633 (250 mg) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); CL-EM: 40,20%; 480,0 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm), RT 1,80 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00566] Síntese de cloridrato de N-((5'-(aminometil)- [2,2'-bitiazol]-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1735): A uma solução em agitação de composto 633 (250 mg, 0,52 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4- dioxano (0,4 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com CH2Cl2 (10 mL), MeOH (5 mL) e, adicionalmente, purificado através de purificação por CLAE preparativa para se obter 1735 (28 mg, 4%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (eluído 2 vezes) (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 10,79 (s, 1H), 9,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 (s largo, 3H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 4,67 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H); CL-EM: 99,23%; 480,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,77 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,62%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,52 min. ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%: TFA (aq.) 0,5% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO:ACN:água). Síntese de 1599-A e 1599:

[00567] Síntese de 4-(5-(((terc-butoxicarbonil) amino) metil)tiazol-2-il)benzoato de metila (635): A uma solução em agitação de ((2-clorotiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila 224 (500 mg, 2,01 mmol) em 2-metiltetraidrofurano (10 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados ácido (4- (metoxicarbonil)fenil)borônico 634 (435 mg, 2,41 mmol), carbonato de sódio (427 mg, 4,02 mmol) à temperatura ambiente em um tubo selado e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 10 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (73,7 mg, 0,10 mmol); aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavou-se com água (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia líquida de fase móvel, utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 635 (280 mg, 40%) como um sólido amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,05-8,02 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).

[00568] Síntese de cloridrato de 4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)benzoato de metila (636): A uma solução em agitação de composto 635 (280 mg, 0,80 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 30 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 636 (200 mg, 88%) como sólido castanho-pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,57 (s largo,3H), 8,10-8,09 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 4,38 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H).

[00569] Síntese de 4-(5-((11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il) benzoato de metila (1599-A): A uma solução em agitação de composto 636 (200 mg, 0,74 mmol) em DMF (8 mL) sob uma atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (211 mg, 1,10 mmol), HOBt (149 mg, 1,10 mmol), composto 248 (250 mg, 0,88 mmol) e diisopropiletilamina (0,70 mL, 3,69 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e agitou-se durante 10 min. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 10 mL), n-pentano (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 1599-A (140 mg, 38%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,78 (s, 1H), 9,31 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 4H), 7,87 (s, 1H), 7,74-7,66 (m, 3H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,57-7,41 (m, 3H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H); CL-EM: 94,78%; 502,3 (M+ + 1); (coluna: X-select CSH C-18 (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 3,95 min NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN; 0,8 mL/min). CLAE (pureza): 91,89%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 9,46 min. ACN: TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN:água).

[00570] Síntese de ácido 4-(5-((11-oxo-10,11-di-metil [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il) benzóico (1599): A uma solução em agitação de 1599-A (100 mg, 0,419 mmol) em THF:H2O (4:1, 5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (21 mg, 0,49 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (10 mL) e o pH foi ajustado para com HCl 2 N para ~4. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL), EtOAc 20%/hexanos (5 mL), éter dietílico (5 mL), n-pentano (10 mL) e secou-se no vácuo para se obter 1599 (70 mg, 72%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,10 (s largo,1H), 10,79 (s, 1H), 9,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 4H), 7,86 (s, 1H), 7,75 -7,64 (m, 3H), 7,61 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7.57- 7.42 (m, 3H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H). CL-EM: 92,86%; 488,3 (M + 1); (coluna: X- select CSH C-18 (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 2,93 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN; 0,8 mL/min). CLAE (pureza): 95,00%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,21 min. ACN + 5% de NH4OAc aq. 5 mM: NH4OAc aq. 5 mM + ACN 5%; 0,8 mL/min), Diluente: ACN:água). Síntese de 1607:

[00571] Síntese de 2-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi)acetato de etila (638): A uma solução em agitação de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila 356 (250 mg, 0,81 mmol) e 2-bromoacetato de etila 637 (204 mg, 1,22 mmol) em acetona (15 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado carbonato de potássio (338 mg, 2,45 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se a 70°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 638 (250 mg, 78%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00572] Síntese de cloridrato de 2-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)acetato de etila (639): A uma solução em agitação de composto 638 (250 mg, 0,63 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 639 (190 mg, 90%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,55 (s largo,3H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,30 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00573] Síntese de 2-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol -2-il)fenoxi) acetato de etila (640): A uma solução em agitação de composto 6 (75 mg, 0,27 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 639 (100 mg, 0,30 mmol), EDCI.HCl (80 mg, 0,41 mmol), HOBt (56 mg, 0,41 mmol), e diisopropiletilamina (0,27 mL, 1,47 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 640 (80 mg, 53%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 10,77 (s, 1H), 9,25 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74-7,65 (m, 4H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56-7,43 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,64 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

[00574] Síntese de ácido 2-(4-(5-((11-oxo-10,11-di-metil [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi) acético (1607): A uma solução em agitação de composto 640 (80 mg, 0,15 mmol) em THF:H2O (4:1, 10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (32 mg, 0,77 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído água (50 mL) e o pH foi acidificado com HCl 2 N para ~6. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter 1607 (70 mg, 80%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,06 (s largo,1H), 10,77 (s, 1H), 9,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,72-7,65 (m, 4H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,63 (d, J = 5,5 Hz, 2H); CL-EM: 96,16%; 517,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,17 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,19%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,98 min; TFA (aq.) 0,05%: ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN:água). Síntese de 1909:

[00575] Síntese de 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(3- oxoazepan-1-il)tiazol-5-il)metil)-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1909): A uma solução em agitação de 1908 (100 mg, 0,19 mmol) em DMSO (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado ácido iodoxibenzóico (218 mg, 0,97 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água fria e gelo (50 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter 1909 (60 mg, 60%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,50 (s, 1H), 9,29 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,77 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,66-3,59 (m, 2H), 2.28- 2,23 (m, 2H), 1,86-1,64 (m, 4H); CL-EM: 91,22%; 511,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,93 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 91,03%; (coluna: X-select CSH-C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 9,10 min. NH4OAc 5 mM: ACN; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO:ACN:água). Síntese de 1822:

[00576] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(3-metoxibenzil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (1822): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(3-metoxibenzil)tiazol-5-il)metil)-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1822-A) (150 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado BBr3 (0,082 mL, 0,86 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 8 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (50 mL). O sólido precipitado foi filtrado, e lavado com solução de NaHCO3 10% (20 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel utilizando MeOH 4%/CH2Cl2 e, adicionalmente, purificado por segunda cromatografia em coluna utilizando isopropanol 8%/CH2Cl2 para se obter 1822 (50 mg, 34%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,47 (s, 1H), 9,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (t largo, J = 8,1 Hz, 2H), 7,92-7,82 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d largo, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,08 (d largo, J = 8,1 Hz, 2H), 6,69 (d largo, J = 8,1 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H); CL-EM: 93,47%; 506,1 (M + 1)+; coluna Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,01 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 93,81%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,53 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1823:

[00577] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4- hidroxibenzil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- dihidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (1823): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4- metoxibenzil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1823-A) (80 mg, 0,15 mmol) em CH2Cl2 (6 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado BBr3 (0,029 mL, 0,30 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com solução de NaHCO3 10% (20 mL). Este foi triturado com isopropanol 30%/EtOAc (30 mL) para se obter 1823 (68 mg, 87%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,47 (s, 1H), 9,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (t largo, J = 8,1 Hz, 2H), 7,92-7,82 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d largo, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,08 (d largo, J = 8,1 Hz, 2H), 6,69 (d largo, J = 8,1 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H); CL-EM: 93,47%; 506,1 (M + 1)+; coluna: Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,01 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 93,81%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,53 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05; 1,0 mL/min, Solvente: DMSO:ACN:água). Síntese de 1653:

[00578] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de N-((2- (4-carbamimidoilfenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1653): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4- cianofenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 1654-A (175 mg, 0,35 mmol) em THF seco (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se LiHMDS (solução 1 M em THF, 3,5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL), diluída com EtOAc (10 mL). O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado utilizando CLAE preparativa para se obter 1653 (30 mg, 16%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,54 (s, 1H), 9,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 9,37 (s, 2H), 9,00 (s largo, 2H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,937,86 (m, 5H), 7,84 (td, J = 7,9, 1,3 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM: 94,34%; 518,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,75 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 90,29%; (coluna; Zorbax SB-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,56 min. ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%: TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, diluente:ACN:água). Síntese de 1677-B:

[00579] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(3- carbamoilfenil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- dihidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (1677-B): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(3- cianofenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 1677-A (226 mg, 0,45 mmol) em THF seco (8 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado LiHMDS (solução 1 M em THF, 4,5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e agitou-se durante 30 min. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco no vácuo para se obter 1677-B (30 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,40 (s largo,1H), 9,50 (t largo, J = 4,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (s largo, 1H), 8,04 (t largo, J = 7,6 Hz, 2H), 8,00-7,78 (m, 8H), 7,56 (t largo, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (s largo,1H), 4,71 (d largo, J = 5,3 Hz, 2H); CL-EM: 98,51%; 518,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,97 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,86%; (coluna: X-Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,12 min. ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO:ACN:água). Síntese de 1901-B:

[00580] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-cianofenil) tiazol-5-il)metil)-7-hidroxi-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1901-B): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4-cianofenil)tiazol-5- il)metil)-7-metoxi-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (1901-A) (150 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se BBr3 (0,13 mL, 1,41 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 e triturou-se EtOAc (5 mL), secou-se no vácuo para se obter 1901-B (120 mg, 82%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,82 (s largo,1H), 11,09 (s, 1H), 9,56 (s largo, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,97 -7,85 (m, 6H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 4,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H); CL-EM: 97,63%; 517,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,32 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,29%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 9,48 min. ACN + 5% de TFA 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO:ACN:água) Síntese de 1970:

[00581] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-carbamoil-2- fluorofenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (1970): A uma solução em agitação de 1814 (100 mg, 0,19 mmol) em DMSO (5 mL) foram adicionados H2O2 30% (2 mL, 20 vol) e carbonato de potássio (267 mg, 1,93 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e agitou-se durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, seco no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 x 20 mL) e seco no vácuo para se obter 1970 (80 mg, 78%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 11,50 (s largo,1H), 9,51 (t largo, J = 5,4 Hz, 1H), 8,25 (t largo, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (s largo, 1H), 8,06 (d largo, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,94 (m, 3H), 7,93-7,79 (m, 6H), 7,61 (s largo, 1H), 4,74 (d largo, J = 5,1 Hz, 2H); CL-EM: 98,08%; 537,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,98 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,22%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,37 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 0,05% TFA + 5%; 1,0 mL/min; diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1952:

[00582] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(1H-pirazol- 1-il)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1952): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4-bromofenil)tiazol-5-il) metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida 538 (100 mg, 0,18 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (4 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados 1H-pirazol 441 (24 mg, 0,35 mmol) e fosfato de potássio tribásico (115 mg, 0,54 mmol), iodeto de cobre (I) (17 mg, 0,09 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min; aqueceu-se a 150°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3-5%/CH2Cl2 e triturou-se com éter dietílico (5 mL) para se obter 1952 (30 mg, 31%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,52 (s largo,1H), 9,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10-7,94 (m, 7H), 7,93-7,76 (m, 6H), 6,58 (s, 1H), 4,70 (d, J = 5,2 Hz, 2H); CL-EM: 95,99%; 542,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,31 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 92,85%; (Coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 10,00 min. NH4OAc 5 mM: ACN; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO:ACN:água). Síntese de 1806:

[00583] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-hidroxi-3,5- dimetilfenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1806): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (1806-A) (60 mg, 0,11 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado BBr3 (0,03 mL, 0,33 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL), o sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o produto bruto que foi triturado com MeOH (2 mL) e seco no vácuo para se obter 1806 (30 mg, 52%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,43 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,75 (s largo, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,79 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 4,64 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H); CL-EM: 97,68%; 520,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,24 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,67%; (Coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,43 min. 5% de TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, diluente: DMSO:ACN:água). Síntese de 1804:

[00584] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-hidroxi-3- metilfenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxamida (1804): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4-metoxi-3- metilfenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1804-A) (80 mg, 0,15 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado BBr3 (0,07 mL, 0,77 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL). A camada aquosa foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e o precipitado sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter 1804 (40 mg, 52%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,017,95 (m, 2H), 7,92-7,79 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H); CL-EM: 99,14%; 506,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,15 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,24%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,13 min. 5% de TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1879:

[00585] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(5- hidroxipiridin-2-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1879): A uma solução em agitação de 1879-A (50 mg, 0,098 mmol) em CH2Cl2 (5 mL), sob atmosfera inerte, foi adicionado BBr3 (1 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 120 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL). Os voláteis foram concentrados no vácuo. O pH do resíduo foi ajustado para ~7,0 com solução saturada de NaHCO3 (20 mL). O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3-5%/CH2Cl2 para se obter o composto 1879 (20 mg, 42%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,64 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,17 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,72-7,58 (m, 5H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H); CL-EM: 95,08%; 457,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,19 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,99%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,56 min. ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO:ACN:água). Síntese de 1671:

[00586] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(2- hidroxipirimidin-5-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1671): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(2- metoxipirimidin-5-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1671-A) (80 mg, 0,15 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) adicionou-se BBr3 (0,14 mL, 0,78 mmol) a 0°C; aquecieu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (2 mL) e agitou-se durante 10 min. O pH foi ajustado para ~ 7 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco no vácuo para se obter 1671 (45 mg, 58%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,43 (s largo,1H), 11,55 (s largo, 1H), 9,48 (s largo,1H), 8,77-8,58 (m, 1H), 8.11- 7,72 (m, 9H), 4,68-4,63 (m, 2H); CL-EM: 96,68%; 494,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,78 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 93,58%; (Coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,70 min. ACN + 5% de TFA 0,05%: TFA 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO:ACN: água). Síntese de 1878:

[00587] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4- carbamoilfenil) tiazol-5-il)metil)-9-metil-11-oxo-10,11- dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1878): A uma solução em agitação de 1877 (100 mg, 0,19 mmol) em DMSO (2 mL) foram adicionados carbonato de potássio (134 mg, 0,97 mmol) e H2O2 30% (0,22 mL, 1,95 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL), o sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter 1878 (75 mg, 73%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,86 (s largo,1H), 9,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (s largo, 1H), 7,98-7,87 (m, 4H), 7,94-7,75 (m, 6H), 7,46 (s largo,1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H); CL-EM: 98,06%; 533,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,87 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,87%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,99 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Solvente: DMSO: ACN: água). Síntese de 11106:

[00588] Síntese de (3-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f]/ [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenoxi)propil)-L-prolina (5) (11106): A uma solução em agitação de 11106-A (90 mg, 0,13 mmol) em THF:MeOH:H2O (2:1:1, 8 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (17 mg, 0,40 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente, e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo e o pH do resíduo foi acidificado com HCl 2 N para pH 5-6. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água (20 mL), éter dietílico (10 mL) e seco no vácuo para se obter 11106 (50 mg, 56%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,52 (s, 1H), 9,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,79 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H); CL-EM: 95,82%; 647,1 (M + 1)+; (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,84 min TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 95,18%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,28 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O). Síntese de 11032-A:

[00589] Síntese de (3-((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenil)sulfonil)propil)carbamato de terc-butila (11032-a): A uma solução em agitação de 11007-A (110 mg, 0,16 mmol) em 1,2-dicloroetano:CH3CN:H2O (1:1:2, 4 mL) adicionou-se metaperiodato de sódio (106 mg, 0,49 mmol), cloreto de rutênio (1,7 mg, 0,05 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter 11032-A (15 mg, 13%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 11,52 (s, 1H), 9,52 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01-7,94 (m, 4H), 7,93-7,81 (m, 5H), 7,65 (s largo, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 4,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,96 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 1,701,59 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); CL-EM: 97,78%; 695,1 (M - 1)+, (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm) ; . RT 2,91 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min). CLAE (pureza): 94,67%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 9,28 min. TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1583:

[00590] Síntese de (5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)glicinato de metila (641): A uma solução em agitação de composto 623 (150 mg, 0,49 mmol) em DMF (10 mL), sob atmosfera inerte, foram adicionados EDCI.HCl (179 mg, 0,99 mmol), HOBt (133 mg, 0,99 mmol) e diisopropiletilamina (0,45 mL, 5,00 mmol) e cloridrato de (5-(aminometil)tiazol-2-il) glicinato de metila 92 (109 mg, 0,55 mmol) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico:CH3CN (4:1, 10 mL) e o sólido obtido foi seco no vácuo para proporcionar 641 (85 mg, 35%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6 400 MHz): d 11,50 (s, 1H), 9,23 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 2H), 7,93-7,81 (m, 4H), 7,77 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H).

[00591] Síntese de (5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)glicina (1583): A uma solução em agitação de composto 641 (70 mg, 0,14 mmol) em THF:H2O (3:1, 8 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (13,8 mg, 0,28 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e lavou-se com EtOAc (2 x 50 mL). O pH da camada aquosa foi acidificado com HCl 4 N para «2. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter 1583 (37 mg, 54%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 12,50 (s largo,1H), 11,49 (s, 1H), 9,23 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,4, 0,9 Hz, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,40 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 6,0 Hz, 2H); CL-EM: 95,64%; 472,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,75 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,00%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 4,87 min. ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min). Síntese de 1580:

[00592] Síntese de ácido 2-((5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il) oxi)acético (1580): A uma suspensão em agitação de hidreto de sódio adicionado (60%, 27,7 mg, 1,15 mmol) em THF (15 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado 2-hidroxiaacetato de etil 642 (48 mg, 0,46 mmol) a 0°C e agitou-se durante 1 h. A esta, foi adicionado o composto 535 (100 mg, 0,23 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e a extraiu-se com EtOAc (2 x 10 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado a ~4 utilizando HCl 2 N e extraiu- se com MeOH 5%/CH2Cl2 (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O composto em bruto foi purificado por purificação por CLAE preparativa para se obter 1580 (10 mg, 9%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 + 0,1 mL de CH3COOH (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,32 (s largo,1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 2H), 7.937,82 (m, 4H), 7,78 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,49 (s largo, 2H), 4,45 (d, J = 4,7 Hz, 2H); CL-EM: 95,67%; 473,8 (M + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,96 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 94,09%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,17 min. ACN: TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min.). Síntese de 1586:

[00593] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(2- (dimetilamino) etoxi)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1586): A uma solução em agitação de 2-(dimetilamino)etan-1-ol 643 (62 mg, 0,69 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60%, 25 mg, 0,69 mmol) sob atmosfera de argônio, foi adicionadoa 0°C e agitou-se durante 10 min. A esta, foi adicionado 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 535 (150 mg, 0,34 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 60°C e agitou- se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (20 mL) e a extraiu-se com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter o composto 1586 (40 mg, 24%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s largo,1H), 9,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,83 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,28 (s, 6H); CL-EM: 95,67%; 487,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,58 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,75%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,23 min. ACN: TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min.). Síntese de 1680:

[00594] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(3- (dimetilamino) propoxi)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1680): A uma suspensão em agitação de 3-(dimetilamino)propan-1-ol 644 (57 mg, 0,55 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de sódio (60%, 55 mg, 1,38 mmol) a 0°C e agitou-se durante 20 min. A esta, foi adicionado 5,5- dióxido de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 535 (200 mg, 0,46 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 50-60°C e agitou-se durante 12 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de ácido cítrico (10 mL) e extraiu-se com n-butanol 10%/EtOAc (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de alumina básica utilizando MeOH 5%/CH2Cl2, triturado com CH2Cl2 20%/n-pentano (10 mL) e seco no vácuo para se obter 1680 (80 mg, 35%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf: 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,50 (s largo,1H), 9,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,46 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,87-1,79 (m, 2H); CL-EM: 95,84%; 501,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,70 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 94,58%; (coluna; Zorbax SBC C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,73 min. ACN: TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN:água). Síntese de 1660:

[00595] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5- il)metil)-N-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (645): A uma solução em agitação de 92 (200 mg, 0,66 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (190 mg, 0,99 mmol), HOBt (133 mg, 0,99 mmol), composto 368 (117 mg, 0,72 mmol) e diisopropiletilamina (0,36 mL, 1,98 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (70 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 645 (100 mg, 33%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,44 (s largo,1H), 8,03-7,96 (m, 3H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,46 -7,39 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,85 (s, 3H); CL-EM: 96,84%; 448,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,19 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00596] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(2- (dimetilamino) etoxi)tiazol-5-il)metil)-N-metil-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1660): A uma solução em agitação de 2-(dimetilamino)etan- 1-ol 643 (176 mg, 0,98 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de sódio (60%, 47 mg, 1,98 mmol) a 0°C e agitou-se durante 20 min. A esta, foi adicionado o composto 645 (300 mg, 0,99 mmol) a 0°C; aqueceu- se a 60°C e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (1 mL). Os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O composto em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumina básica utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter 1660 (20 mg, 4%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) (rotâmeros): d 11,43 (s largo,1H), 8,04-7,96 (m, 3H), 7,94-7,83 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,19, 7,01 (s, 1H), 4,63 (s, 1,5 H), 4,41 (t, J = 5,4 Hz, 2,5 H), 2,91, 2,81 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,19 (s, 6H); CL-EM: 95,12%; 501,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,71 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,19%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,09 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 1589:

[00597] Síntese de 2-((5-((5,5-dióxido- 11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2 -il)tio)acetato de metila (647): A uma solução em agitação de composto 92 (200 mg, 0,66 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se EDCI.HCl (179 mg, 0,99 mmol), HOBt (133 mg, 0,99 mmol) e diisopropiletilamina (0,4 mL, 1,76 mmol) e cloridrato de 2-((5-(aminometil)tiazol-2-il)tio)acetato de metila 646 (183 mg, 0,73 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), o sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o composto 647 (160 mg, 48%) como sólido castanho-pálido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6 500 MHz): d 11,50 (s, 1H), 9,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,887,82 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).

[00598] Síntese de ácido 2-((5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)tio)acético (1589): A uma solução em agitação de composto 647 (100 mg, 0,19 mmol) em THF:H2O (1:1, 10 mL), foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (10 mg, 0,28 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 4 N para ~ 4. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter 1589 (60 mg, 51%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 12,89 (s largo,1H), 11,50 (s, 1H), 9,41 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,81 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,57 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H); CL-EM: 98,73%; 490,0 (M+ + 1); (coluna: X-select CSH C18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 2,10 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + 5% de ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM;0.8 mL/min); CLAE (pureza): 99,17%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,59 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min). Síntese de 1585:

[00599] Síntese de 4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il) benzoato de metila (648): A uma solução em agitação de composto 92 (200 mg, 0,66 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (189,1 mg, 0,99 mmol), HOBt (133,6 mg, 0,99 mmol) à temperatura ambiente e agitou- se durante 5 min. A esta, foi adicionado cloridato de 4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)benzoato de metila 636 (196,4 mg, 0,79 mmol) e diisopropiletilamina (0,59 mL, 3,29 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando MeOH2%/CH2Cl2 para se obter o composto 648 (130 mg, 37%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,52 (s largo,1H), 9,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08-8,01 (m, 5H), 7,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,92-7,80 (m, 5H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H).

[00600] Síntese de ácido 4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10, 11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)benzóico (1585): A uma solução em agitação de composto 648 (80 mg, 0,15 mmol) em THF:H2O (5:1, 6 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (19 mg, 0,45 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc (2 x 10 mL). O sólido obtido foi dissolvido em água (20 mL) e o pH foi ajustado a -2 utilizando HCl 2 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (20 mL), N-pentano (50 mL) e seco no vácuo para se obter 1585 (60 mg, 77%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,18 (s largo,1H), 11,52 (s, 1H), 9,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09-7,95 (m, 7H), 7,93-7,80 (m, 5H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H); CL-EM: 92,54%; 519,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,22 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 93,48%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,41 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min). Síntese de 1645-B:

[00601] Síntese de cloridrato de (2-(4- nitrofenil)tiazol-5-il) metanamina (649): A uma solução em agitação de ((2-(4-nitrofenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 309 (150 mg, 0,44 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1,5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 649 (110 mg, 91%) como um sólido amarelo. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,52 (s largo,3H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 4,41 (s largo, 2H).

[00602] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4- nitrofenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (650): A uma solução em agitação de 92 (100 mg, 0,33 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (95 mg, 0,49 mmol), HOBt (67 mg, 0,49 mmol), composto 649 (108 mg, 0,39 mmol) e diisopropiletilamina (0,18 mL, 0,99 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 650 (80 mg, 47%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,52 (s largo,1H), 9,53 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 3H), 7,92-7,79 (m, 4H), 4,73 (d, J = 5,5 Hz, 2H); CL-EM: 93,76%; 520,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,46 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00603] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-aminofenil) - tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (1645-B): A uma solução em agitação de composto 650 (75 mg, 0,14 mmol) em MeOH (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (30 mg) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com éter dietílico:n- pentano (1:1, 20 mL) e seguida por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2-3%/CH2Cl2, para se obter 1645-B (22 mg, 32%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,48 (s largo,1H), 9,40 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 2H), 7,94-7,78 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H); CL-EM: 97,21%; 491,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,97 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,45%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 9,06 min. ACN + NH4OAc 5 mM: ACN; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 1764:

[00604] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4- cianofenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (651): A uma solução em agitação de 92 (300 mg, 0,99 mmol) em DMF (15 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (283 mg, 1,48 mmol), HOBt (200 mg, 1,48 mmol), composto 227 (274 mg, 1,08 mmol) e diisopropiletilamina (0,55 mL, 2,95 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 651 (250 mg, 50%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,08-7,79 (m, 11H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM: 99,46%; 501,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,30 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00605] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4- carbamoilfenil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (1764): A uma solução em agitação de composto 651 (100 mg, 0,20 mmol) em EtOH (5 mL) adicionou-se H2O2 30% (5 mL) e amônia aquosa a 30% (5 mL) a 0°C aquecida à temperatura ambiente e agitou- se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com EtOAc (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter 1764 (55 mg, 53%) como um sólido branco. CCF: 7% MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,48 (s largo,1H), 9,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 8,00-7,94 (m, 6H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 4H), 7,44 (s largo, 1H), 4,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM: 98,11%; 519,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,98 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 98,61%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,87 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, diluente: ACN: água). Síntese de 1666 e 1669:

[00606] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(6- metoxipiridin-3-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1666): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5- il)metil)- 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxamida 535 (300 mg, 0,69 mmol) em 1,2- dimetoxietano:H2O (4:1, 10 mL) foram adicionados ácido(6- metoxipiridin-3-il) borônico 582 (127 mg, 0,84 mmol), carbonato de sódio (220 mg, 2,07 mmol) em um tubo selado e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,069 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com MeOH 5%/CH2Cl2 (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2-8%/CH2Cl2 para se obter o composto 1666 (140 mg, 27%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,47 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,93-7,78 (m, 5H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H); CL-EM: 96,23%; 507,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,23 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min.) por CLAE (pureza): 94,46%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,40 min ACN + 5% de 0,5% de TFA (aq): 0,5% de TFA (aq) + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água).

[00607] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(6- hidroxipiridin-3-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1669): A uma solução em agitação de 1666 (100 mg, 0,19 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados cloreto de lítio (43 mg, 0,99 mmol), ácido p-toluenossulfônico (4 mg, 0,019 mmol) à temperatura ambiente em um tubo selado; aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação a mistura foi diluída com água (50 mL) e o precipitado foi filtrado, lavado com CH2Cl2 (5 mL) e seco no vácuo para se obter 1669 (60 mg, 62%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,96 (s largo,1H), 11,52 (s largo, 1H), 9,45 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,94-7,83 (m, 5H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,5 Hz, 2H); CL-EM: 97,01%; 492,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,83 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 93,66%; (coluna; Zorbax SBC C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,81 min. ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%: TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1880 & 1880-A:

[00608] Síntese de 4-metoxi-2-(tributilestanil)piridina (653): A uma solução em agitação de 2-bromo-4-metoxipiridina 652 (1 g, 5,39 mmol) em tolueno seco (40 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (3,98 mL, 6,38 mmol, solução 1,6 M em hexano) a -78°C e agitou-se durante 1 h. A esta, foi adicionado cloreto de tributilestanho (7,85 mL, 28,98 mmol) a -78°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 min. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 653 (1,5 g, 71%) como um líquido amarelo que foi tomado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,8).

[00609] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4- metoxipiridin-2-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1880-A): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol- 5-il)metil)- 11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 535 (500 mg, 1,15 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado o composto 653 (1,37 g, 3,46 mmol) e purgou- se sob atmosfera de argônio durante 30 min, adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 0,11 mmol) e aqueceu-se a 110°C e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter 1880-A (125 mg, 21%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,87-7,83 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 5,7, 2,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H); CL-EM: 97,10%; 507,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,05 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,24%; (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,21 min. TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de ACN 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água).

[00610] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4- hidroxipiridin-2-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1880): A uma solução em agitação de 1880-A (120 mg, 0,23 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados cloreto de lítio (206 mg, 4,74 mmol), ácido p-toluenossulfônico (20 mg, 0,11 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 120-130°C e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após a conclusão a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel duas vezes, utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter 1880 (15 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 11,51 (s largo,1H), 10,96 (s largo, 1H), 9,48-9,43 (m, 1H), 8,26 (d largo, J = 3,5 Hz, 1H), 8,06 (d largo, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (t largo, J = 7,3 Hz, 2H), 7,937,78 (m, 5H), 7,46 (s largo, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,68 (d largo, J = 4,1 Hz, 2H); CL-EM: 99,60%; 492,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,76 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min);); CLAE (pureza): 99,70%; (Coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,94 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% DE ACN 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1889:

[00611] Síntese de trifluorometanossulfonato de 2-(5- ((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)piridin-4-ila (654): A uma solução em agitação de 1880 (200 mg, 0,40 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina(1,67 mL, 1,21 mmol), anidrido tríflico (0,1 mL, 0,60 mmol) a 0°C; e agitou-se durante 30 min. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (30 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 654 (210 mg em bruto) como um sólido esbranquiçado. O produto bruto foi tomado para a frente na reação seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,7); CL-EM: 41%; 624,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,56 min, TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min);

[00612] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4- (dimetilamino) piridin-2-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1889): A uma solução em agitação de composto 654 (210 mg em bruto, 0,33 mmol) em THF (5 mL) em um tubo selado, adicionou- se dimetilamina 2 M em THF (0,36 mL, 0,67 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 3-4% MeOH/CH2Cl2 e, adicionalmente, purificado através de purificação por CLAE preparativa para se obter 1889 (10 mg, 6%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,54 (s, 1H), 9,56 (s largo,1H), 8,10 (dd, J = 16,7, 7,6 Hz, 2H), 7,98 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 3H), 7,93-7,81 (m, 4H), 7,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,88 (s largo, 1H), 4,74 (d largo, J = 5,5 Hz, 2H), 3,17 (s largo, 6H); CL-EM: 95,94%; 520,0 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,47 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: + ACN aq a 5% de 2,5 mM de NH4OOCH, 0,8 mL/min). CLAE (pureza): 99,48%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,73 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1886:

[00613] Síntese de (6-bromopiridin-3-il)carbamato de terc-butila (656): A uma solução em agitação de 6- bromopiridin-3-amina 655 (5 g, 28,90 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob atmosfera de argônio adicionou-se Boc-anidrido (7,6 g, 34,86 mmol) e trietilamina (6,17 mL, 43,35 mmol) a 0 a 10°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL), filtrada através de celite e eluída com CH2Cl2 (3 x 80 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando 5-7% de EtOAc/hexanos para se obter o composto 656 (5 g, 64%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 9,72 (s largo,1H), 8,45 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H); CL-EM: 91,60%; 272,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,48 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00614] Síntese de (6-(tributilestanil)piridina-3-il) carbamato de terc-butila (657): A uma solução em agitação de composto 656 (5 g, 18,31 mmol) em THF (50 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado n-butil lítio (23 mL, 36,63 mmol, solução 1,6 M em hexano), gota a gota, durante 40 min a - 78°C e aqueceu-se até -10°C e agitou-se durante 40 min. A esta, foi adicionado tributilcloroestanho (8,92 g, 27,47 mmol) em THF (10 mL) a -78°C e agitou-se durante 1 h à mesma temperatura. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de fluoreto de potássio (100 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica-gel utilizando 5-7% de EtOAc/hexanos para se obter o composto 657 (3 g, 34%) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,42 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,64-1,54 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,381,22 (m, 6H), 1,14-1,08 (m, 6H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 9H); A região alifático mostra reagente de estanho como impureza; CL-EM: 68,59%; 485,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,78 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00615] Síntese de (6-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)piridin-3-il)carbamato de terc-butila (658): A uma solução em agitação de composto 535 (200 mg, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 657 (670 mg, 1,38 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min, adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0,046 mmol) e aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2-5%/CH2Cl2. O composto obtido foi precipitado utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 658 (50 mg, 18%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,50 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,07-7,76 (m, 10H), 4,66 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H); CL-EM: 96,84%; 592,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 2:43 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00616] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(5-aminopiridin- 2-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1886): A uma solução em agitação de composto 658 (50 mg, 0,08 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O composto foi dissolvido em CH2Cl2 (1 mL) e precipitou-se utilizando n-hexano (10 mL) para proporcionar 35 mg do material semi-purificado. Este foi ainda purificado por precipitação em N- metilpirrolidinona:H2O (1:20, 21 mL) e agitou-se durante 16 h. O sólido obtido foi filtrado e seco no vácuo para se obter 1886 (25 mg, 61%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 7,93-7,79 (m, 5H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM: 94,26%; 492,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,26 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 93,39%; (Coluna: X- Select CSH-C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,69 min. NH4OAc 5 mM: ACN; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1888:

[00617] Síntese de (2-bromopiridin-4-il)carbamato de terc-butila (660): A uma solução em agitação de 2- bromopiridin-4-amina 659 (5 g, 28,90 mmol) em 1,2- dicloroetano (80 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (9,53 mL, 86,70 mmol) de Boc-anidrido (7,56 g, 34,67 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis da reação foram concentrados no vácuo. O resíduo foi diluído CH2Cl2 (20 mL), lavou-se com água (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-20%/hexanos para se obter o composto 660 (3,5 g, 44%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,7); CL-EM: 99,62%; 274,8 (M+ + 1); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 2:40 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00618] Síntese de (2-(triisopropoxi-14-boranyl) piridin-4-il) carbamato de terc-butila, sal de lítio (661): A uma solução em agitação de (2-bromopiridin-4-il)carbamato de terc-butila 660 (5 g, 18,31 mmol) e borato de triisopropila (1,52 mL, 6,55 mmol) em tolueno seco:THF (4:1; 100 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-butil-lítio (solução 2,5 M em hexano, 24,92 ml, 5,46 mmol), gota a gota, durante 1,5 h a -78°C e agitou-se durante 30 min. A esta, foi adicionado borato de triisopropila (4,13 g, 21,97 mmol) e aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para proporcionar o composto 661 (7,2 g de sal em bruto) como um sólido amarelo. O produto bruto foi transportado para a reação seguinte sem purificação. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1).

[00619] Síntese de (2-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il) piridin-4-il)carbamato de terc-butila (662): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxamida 535 (2 g, 4,61 mmol) em 1,2 dimetoxietano: H2O (4:1, 80 mL) foram adicionados carbonato de sódio (1,46 g, 13,85 mmol), composto 661 (7,37 g em bruto) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 20 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (337 mg, 0,46 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; depois de se completar a reação; a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 100 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 662 (380 mg) como um sólido castanho. CL-EM: 67,12%; 542 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,20 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00620] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-aminopiridin- 2-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida, sal de TFA (1888): A uma solução em agitação de composto 662 (380 mg em bruto) em CH2Cl2 (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (4 mL), a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (5 mL), n-pentano (10 mL) e, adicionalmente, purificado através de purificação por CLAE preparativa para se obter 1888 (45 mg, 14%) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,68 (s largo,1H), 11,55 (s, 1H), 9,65-9,56 (m, 1H), 8,10 -8,02 (m, 3H), 7,98 (br t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,91 (td, J = 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 3H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d largo, J = 5,3 Hz, 1H), 4,75 (d largo, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM: 99,93%; 492,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,62 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,71%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,27 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 11019 e 11019-A:

[00621] Síntese de 4-(5-bromopiridin-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (665): A uma solução em agitação de 2,5-dibromopiridina 663 (500 mg, 2,11 mmol) em N- metilpirrolidinona (2 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado piperazina-1-carboxilato de terc-butila 664 (786 mg, 4,2 mmol) em um tubo selado e aqueceu-se a 140°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após a conclusão a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 665 (400 mg, 56%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,49-3,44 (m, 4H), 3,42-3,37 (m, 4H), 1,42 (s, 9H); CL-EM: 99,81%; 341,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 3,62 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00622] Síntese de 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (666): A uma solução em agitação de composto 665 (400 mg, 1,16 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados bis(pinacolato)diboro (594 mg, 2,33 mmol), acetato de potássio 343 mg, 3,50 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min; a este foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0,11 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio, durante 5 min, aqueceu- se até o refluxo e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-50%/hexanos para se obter o composto 666 (420 mg, 43%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); CL-EM: 98,83%; 307,9 (M+ + 1) (ácido Borônico); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,60 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00623] Síntese de 4-(5-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)piridin-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (11019-A): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 535 (300 mg, 0,73 mmol) em 1,4-dioxano:H2O (4:1, 12 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 666 (410 mg, 1,46 mmol), carbonato de césio (714 mg, 2,19 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min, adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (54 mg, 0,073 mmol) e aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10- 50%/hexanos, triturou-se utilizando CH2Cl2:hexanos (10 mL) e secou-se no vácuo para se obter 11019-A (150 mg, 33%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 3H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,61-3,57 (m, 4H), 3,45-3,40 (m, 4H), 1,42 (s, 9H); CL-EM: 96,01%; 661,1 (M+ + 1) (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,34 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 95,67%; (coluna: X- select CSH-C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,38 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%: 1,0 mL/min, diluente: ACN: água).

[00624] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de 11-oxo- N-((2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)tiazol-5-il)metil)- 10, 11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11019): A uma solução em agitação de 11019-A (50 mg, 0,075 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto lavado com CH2Cl2:n-hexano (1:1, 10 mL) e liofilizado durante 12 h para se obter o composto 11019 (40 mg; sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,53 (s, 1H), 9,49 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 9,09 (s largo, 2H), 8,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,07-8,01 (m, 2H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,88-7,83 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,86-3,80 (m, 4H), 3,21-3,14 (m, 4H); CL-EM: 95,23%; 561,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,74 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 96,14%; (coluna: X-select CSH-C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,46 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%: 1,0 mL/min, diluente: ACN: água). Síntese de 11016 e 11016-A:

[00625] Síntese de 4-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)benzoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (11016-A): A uma solução em agitação de 1585 (300 mg, 0,57 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (166 mg, 0,86 mmol), HOBt (117 mg, 0,86 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila 664 (119 mg, 0,63 mmol) e diisopropiletilamina (0,28 mL, 1,98 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 3-4% de MeOH/CH2Cl2, para se obter 11016-A (150 mg, 37%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,52 (s largo,1H), 9,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02-7,92 (m, 4H), 7,917,80 (m, 5H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,70 (d largo, J = 5,6 Hz, 2H), 3,66-3,30 (m, 8H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 97,25%; 686,1 (M - 1)+;. (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 um); tR. 2,88 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min); CLAE (pureza): 97,43%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 10,12 min. NH4OAc 5 mM: ACN; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO:ACN:água).

[00626] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de 11-oxo- N-((2-(4-(piperazina-1-carbonil)fenil)tiazol-5-il)metil)- 10, 11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11016): A uma solução em agitação de 11016-A (100 mg, 0,19 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados HCl 4 N em 1,4- dioxano (0,5 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter 11016 (80 mg; 66% Sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,50 (s, 1H), 9,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,94 (s largo, 2H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98-7,92 (m, 4H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,85-3,49 (m, 4H), 3,18-3,10 (m, 4H); CL-EM: 98,26%; 588,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,73 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 98,88%; (coluna: X- Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,61 min. ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO:ACN:água). Síntese de 1585:

[00627] Síntese de ácido 4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil) tiazol-2-il)benzóico (1585): A uma solução em agitação de composto 648 (80 mg, 0,15 mmol) em THF:H2O (5:1, 6 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (19 mg, 0,45 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc (2 x 10 mL). O sólido obtido foi dissolvido em água (20 mL) e o pH foi ajustado a «2 utilizando HCl 2 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (20 mL), N-pentano (50 mL) e seco no vácuo para se obter 1585 (60 mg, 77%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,18 (s largo,1H), 11,52 (s, 1H), 9,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09-7,95 (m, 7H), 7,93 -7,80 (m, 5H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H); CL-EM: 92,54%; 519,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,22 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 93,48%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,41 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min).

Preparação

[00628] 1585 foi sintetizado, tal como mencionado acima, e convertido em produto final como utilizando aminas disponíveis comercialmente empregando procedimento típico C e os resultados são capturados na Tabela 3:

Procedimento Típico C:

[00629] A uma solução em agitação de 1585 (200 mg, 0,38 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (1 10 mg, 0,57 mmol), HOBt (77 mg, 0,57 mmol), e diisopropiletilamina (0,20 mL, 1,15 mmol) a 0°C e agitou-se durante 10 min; adicionado composto 240 (solução 2 M em THF, 0,1 mL, 1,15 mmol) à mesma temperatura; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi tanto diretamente seco sob vácuo quanto triturado ou purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o composto desejado. Aminas comerciais utilizadas na preparação:Tabela 3: Síntese de 1585 utilizando várias aminas Ca: Tempo de reação de 18 h Síntese de 11017 e 1017-A:

[00630] Síntese de (2-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)benzamido)etil)carbamato de terc-butila (11017- a): A uma solução em agitação de 1585 (300 mg, 0,57 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (166 mg, 0,86 mmol), HOBt (117 mg, 0,86 mmol), (2- aminoetil)carbamato de terc-butila 669 (102 mg, 0,63 mmol) e diisopropiletilamina (0,28 mL, 1,98 mmol) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 3-4% de MeOH/CH2Cl2 e triturado com MeOH 5%/CH2Cl2 (2 mL) e n-pentano (5 mL) e cristalizado utilizando N- metilpirrolidinona:H2O (10 mL) para se obter 11017-A (150 mg, 39%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,52 (s largo,1H), 9,50 (t largo, J = 5,8 Hz, 1H), 8,54 (t largo, J = 4,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02-7,80 (m, 11H), 6,90 (t largo, J = 5,3 Hz, 1H), 4,71 (d largo, J = 5,5 Hz, 2H), 3,313,27 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); CL-EM: 99,83%; 660,1 (Ml);. (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 um); tR. 2,67 min NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min); CLAE (pureza): 99,17%; (Coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,58 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN).

[00631] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de N-((2-(4 -((2-aminoetil)carbamoil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11017): A uma solução em agitação de 11017-A (100 mg, 0,15 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados HCl 4 N em 1, 4 - dioxano (0,5 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (5 mL) e secou-se no vácuo para se obter 11017 (80 mg; 88% Sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,53 (s, 1H), 9,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 -7,95 (m, 6H), 7,937,81 (m, 8H), 4,71 (d largo, J = 5,6 Hz, 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 2H); CL-EM: 98,39%; 562,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,74 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,17%; (coluna: X- Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,58 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: DMSO: MeOH). Síntese de 11018 e 11018-A:

[00632] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de 11-oxo- N-((2-(4-(piperazin-1-il)fenil)tiazol-5-il)metil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (11018): A uma solução em agitação de 11018-A (100 mg, 0,15 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter 11018 (75 mg, 88%; sal de HCl) como um sólido amarelo. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,53 (s, 1H), 9,49 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,18 (s largo, 2H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 2H), 7,93-7,81 (m, 4H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,65 (d largo, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51-3,44 (m, 4H), 3,24-3,17 (m, 4H); CL-EM: 98,17%; 560,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,77 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 97,26%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,21 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 0,05% TFA + 5%; 1,0 mL/min; Diluente: ACN: água). Síntese de 1581:

[00633] Síntese de 2-(4-(5-((11-di-5,5-dióxido-11-oxo- 10, [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il) fenoxi)acetato de etila (670): A uma solução em agitação de composto 92 (150 mg, 0,49 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (142 mg, 0,29 mmol), HOBt (100 mg, 0,74 mmol), cloridrato de 2-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)acetato de etila 639 (195 mg, 0,59 mmol) e diisopropiletilamina (0,45 mL, 2,47 mmol) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 670 (110 mg, 39%) como um sólido branco. CCF: 7% MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,90 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,84-7,79 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,67 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00634] Síntese de ácido 2-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol- 2-il)fenoxi)acético (1581): A uma solução em agitação de composto 670 (80 mg, 0,13 mmol) em THF:H2O (4:1, 10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (18 mg, 0,42 mmol) à temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O pH do resíduo foi acidificado com HCl 2 N para ~6. O sólido precipitado foi filtrado triturado com EtOAc 20%/hexanos (10 mL) e seco no vácuo para se obter 1581 (60 mg, 79%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,86-7,78 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,65 (d, J = 5,5 Hz, 2H); CL-EM: 100%; 549,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,06 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,71%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,22 min. ACN: TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN:água). Síntese de 1995 e 1995-A:

[00635] Síntese de 3- (((metilsulfonil)oxi)metil)azetidina -1-carboxilato de terc-butila (1595): A uma solução em agitação de 3- (hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 671 (500 mg, 2,67 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,77 mL, 5,34 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,24 mL, 2,94 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (75 mL), lavou-se com água (2 x 50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto impuro 672 (580 mg) como um sólido pegajoso. CCF: EtOAc 60%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 4,34 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,95-3,87 (m, 2H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,95-2,84 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).

[00636] Síntese de 3 -((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il) fenoxi)metil) azetidina-1-carboxilato de terc- butila (1995-A): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 1595 (600 mg, 1,22 mmol) em DMF (100 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se 4-bromo-1H-pirazol 672 (5,92 g, 40,29 mmol), carbonato de césio (39,4 g, 120,96 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (500 mL) e extraiu-se com com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter 1995-A (4,1 g, 29%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,93-1,79 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,12-4,04 (m, 2H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,273,16 (m, 1H); CL-EM: 97,70%; 659,1 (M - 1)+; (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,27 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min); CLAE (pureza): 99,67%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 10,33 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN:água).

[00637] Síntese de sal de TFA de 5,5-dióxido de N-((2- (4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1995): A uma solução agitada de 3-((4-(5-((5,5-dióxido-11- oxo-10, 11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenoxi)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (1995-A) (200 mg, 0,30 mmol) em CH2Cl2 sob atmosfera inerte, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,11 mL, 1,51 mmol) a 0°C; aqueceu-se à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter 1995 (90 mg, 43%, sal de TFA) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,60 (s largo, 2H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,93-7,79 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,12-4,04 (m, 2H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,27-3,16 (m, 1H); CL-EM: 96,93%; 491,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,80 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 95,81%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 9,23 min ACN + 5 mM de NH4OAc: ACN; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1997:

[00638] Síntese de 3-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (674): A uma solução agitada de piperidin-3-il-metanol 673 (1 g, 8,69 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado trietilamina (3,66 mL, 26,08 mmol), Boc-anidrido (2,39 mL, 10,43 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL) e salmoura (40 mL); secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para se obter o composto 674 (1 6 g, 86%) como líquido amarelo pálido. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 4,49 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,04-3,87 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3.30- 3.25 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,77-2,61 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,36-1,18 (m, 1H), 1,14-1,01 (m, 1H).

[00639] Síntese de 3-(((metilsulfonil)oxi)metil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (675): A uma solução em agitação de composto 674 (500 mg, 2,487 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (1,04 mL, 7,46 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,24 mL, 3,73 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL) e salmoura (20 mL); secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou- se e concentrou-se no vácuo para se obter o composto impuro 675 (600 mg em bruto) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 4,134,02 (m, 2H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,92-2,78 (m, 2H), 1,85- 1,67 (m, 3H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,36-1,12 (m, 2H).

[00640] Síntese de 3-((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il) fenoxi)metil piperidina-1-carboxilato de terc- butila (676): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N- ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 1595 (400 mg, 0,81 mmol) em DMF (8 mL) foram adicionados carbonato de césio (796 mg, 2,44 mmol), composto 675 (272 mg, 0,97 mmol) sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente; aqueceu-se a 70°C em um tubo selado e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 X 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL) e salmoura (40 mL); secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 676 (50 mg, 9%) de um sólido amarelo pálido. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,51 (s, 1H), 9,45 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,937,84 (m, 3H), 7,84-7,78 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,95-3,84 (m, 2H), 3,74-3,60 (m, 1H), 2,98-2,82 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1.66- 1,59 (m, 1H), 1,42-1,29 (m, 12H); CL-EM: 92,11%; 589,1 (M+ + 1) des-BOC; (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,74 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min);

[00641] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de 11-oxo- N-((2-(4-(piperidin-3-ilmetoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-10, 11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1997): A uma solução em agitação de composto 675 (38 mg, 0,055 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter 1997 (20 mg; 58%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,53 (s, 1H), 9,49 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,92-8,83 (m, 1H), 8,75-8,63 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,92-7,80 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,04-3,89 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,85-2,71 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,41-1,28 (m, 1H); CL-EM: 99,93%; 589,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,86 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,78%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,74 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 11137 e 11138:

[00642] Síntese de 4-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de benzila (678): A uma solução agitada de piperidin-4-il-metanol 677 (4 g, 34,72 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado trietilamina (15 ml, 104,17 mmol) seguido por cloroformato de benzila (50% em tolueno, 13 mL, 38,19 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 678 (5 g, 58%) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,3). RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6): d 7,44-7,27 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,46 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,79-2,75 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,05-0,96 (m, 2H); CL-EM: 89,34%; 250,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,06 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00643] Síntese de 4-(((metilsulfonil)oxi)metil) piperidina-1-carboxilato de benzila (679): A uma solução em agitação do composto 678 (1,25 g, 5,02 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foram adicionados cloreto de metanossulfonila (0,5 mL, 6,02 mmol) e trietilamina (1,08 mL, 7,53 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida lentamente em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraiu- se com EtOAc (2 x 35 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 679 (1,5 g) como líquido amarelo pálido. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,457,26 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,11-3,99 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,89-2,72 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,22-1,05 (m, 2H); CL-EM: 91,59%; 328,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,37 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00644] Síntese de 4-((4-(5-(((terc- butoxicarbonil)amino) metil)tiazol-2- il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de benzila (680): A uma solução agitada de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila 356 (1 g, 3,27 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados o composto 679 (1,17 g, em bruto) e carbonato de césio (2,66 g, 8,17 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (30 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 680 (1,3 g, 74%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,7); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,31 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,26-1,15 (m, 2H); CL-EM: 90,14%; 538,3 (M+ + 1); (coluna; Ascentis expresso C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 3,06 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00645] Síntese de cloridrato de 4-((4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de benzila (681): A uma solução em agitação de composto 680 (1,3 g, 2,42 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foram adicionados HCl 4 N em 1,4-dioxano (4 mL) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com EtOAc (30 mL), éter dietílico (30 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 681 (1,1 g, Sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 8,64 (s largo,3H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41-7,29 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,31 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 4,08-4,03 (m, 2H), 3,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96-2,78 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,27-1,15 (m, 2H); CL-EM: 99,39%; 438,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,07 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00646] Síntese de 4 -((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de benzila (682): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxílico 92 (200 mg, 0,66 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados o composto 681 (312 mg, 0,66 mmol), EDCI.HCl (189 mg, 0,99 mmol), HOBt (135 mg, 0,99 mmol) e diisopropiletilamina (0,6 mL, 0,33 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando MeOH 4%/CH2Cl2 para se obter o composto 682 (310 mg, 65%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 6%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 11,51 (s, 1H), 9,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,83 (m, 3H), 7,83-7,77 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,407,30 (m, 5H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,07-4,03 (m, 2H), 3,89 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,25-1,15 (m, 2H); CL-EM: 93,17%; 723,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,83 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00647] Síntese de 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(4- (piperidin-4-ilmetoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11137): A uma solução em agitação de composto 682 (200 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado iodeto de trimetilsilila (0,04 mL, 0,28 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando MeOH 8%/CH2Cl2 para se obter 11137 (83 mg, 50%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9,45 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 7,93 -7,77 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,03-2,98 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H), 1,86-1,84 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,27-1,14 (m, 2H); CL-EM: 98,61%; 589,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,84 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00648] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de N-((2- (4-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)- 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida (11138): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)- 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida 11137 (75 mg, 0,13 mmol) em metanol (5 mL) foram adicionados paraformaldeído (19 mg, 0,64 mmol) e cianoborohidreto de sódio (39 mg, 0,64 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água gelada (20 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando MeOH 8%/CH2Cl2 para se obter o composto N-metilado (50 mg) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,7). Este foi levado adiante para a próxima etapa.

[00649] A uma solução em agitação do composto N-metilado acima (50 mg) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado 4 N HCl em 1,4- dioxano (0,5 mL) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com EtOAc (10 mL), éter dietílico (10 mL), seguido por purificação por CLAE preparativa para se obter 11138 (38 mg, 46%, para dois passos) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,53 (s, 1H), 9,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,29 (s largo, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,92-7,79 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,29-3,12 (m, 1H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,76 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,56-1,43 (m, 2H); CL-EM: 99,63%; 603,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,85 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,37%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,14 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O). Síntese de 11104-A e 11104:

[00650] Síntese de (R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (684): A uma solução agitada de (R)-pirrolidin-2-il-metanol 683 (1 g, 9,88 mmol) em CH2Cl2 trietilamina (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado (1,57 mL, 10,89 mmol) a 0°C, seguido por adição de Boc- anidrido (2,5 mL, 10,89 mmol), à mesma temperatura; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL), diluiu-se com HCl 1 N (10 mL). A camada aquosa foi concentrada no vácuo para se obter o composto em bruto 684 (1,9 g) como um xarope incolor, o qual foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 4,74 (d largo, J = 5,5 Hz, 1H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,73-3,56 (m, 2H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,50 (s, 9H);

[00651] Síntese de (R)-2-(((metilsulfonil)oxi)metil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (685): A uma solução em agitação de composto 684 (1 g, em bruto) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (1,40 mL, 9,95 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,68 mL, 8,45 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 685 (1,05 g, 38%, em 2 passos) como um líquido incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 4,39-4,22 (m, 1,6H), 4,16-3,98 (m, 1,4H), 3,53-3,29 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,121,81 (m, 4H), 1,60 (s, 9H).

[00652] Síntese de (R)-2-((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (11104-A): A uma solução em agitação de 5,5- dióxido de N-((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 1595 (1 g, 2,03 mmol) em DMF (3 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados (R)-2-(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila 685 (568 mg, 2,03 mmol), carbonato de césio (1,99 g, 6,10 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu- se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2, para se obter 11104-A (460 mg, 35%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,93-7,77 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14-3,91 (m, 3H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 94,40%; 619,1 (M-T3u) + (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,70 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,0 mL/min); CLAE (pureza): 96,20%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 10,64 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O).

[00653] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de (R)- 11- oxo-N-((2-(4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)fenil)tiazol-5-il) metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida (11104): A uma solução em agitação de 11104-A (450 mg, 0,66 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (4 mL) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (5 mL), EtOAc (5 mL), n-pentano (5 mL) e secou-se no vácuo para se obter 11104 (280 mg, 69%; sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,53 (s, 1H), 9,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,38-9,28 (m, 1H), 8,91-8,76 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,93-7,80 (m, 6H), 7,74 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 3,5, 10,7 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 8,5, 10,6 Hz, 1H), 3,99-3,87 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 2H), 2,182,09 (m, 1H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 1H); CL-EM: 94,56%; 575,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,82 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 95,85%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,86 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O). Síntese de 11131:

[00654] Síntese de 5,5-dióxido de de (R)-N-((2-(4-((1- metilpirrolidin-2-il)metoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11131): A uma solução agitada de 11104 (120 mg, 0,19 mmol) em MeOH (10 mL), sob atmosfera inerte, foram adicionados paraformaldeído (29 mg, 0,98 mmol) e cianoborohidreto de sódio (62 mg, 0,98 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (3 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 4%/CH2Cl2 e 2 mL de amônia aquosa para de obter semissólido, que foi lavado, adicionalmente, com éter dietílico e hexano e secou-se no vácuo para se obter 11131 (100 mg, 63%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s largo, 1H), 9,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 2H), 7,93-7,76 (m, 6H), 7,72 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,66 (d largo, J = 5,6 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 5,3, 9,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 6,0, 9,6 Hz, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 1H); CL-EM: 97,99%; 589,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,67 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 98,46%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,90 min. TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O). Síntese de 11029:

[00655] Síntese de (S)-2-(hidroximetil) pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (687): A uma solução em agitação de (S)-pirrolidin-2-il-metanol 686 (1 g, 9,88 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (1,57 mL, 10,89 mmol) a 0°C, seguido pela adição de Boc-anidrido (2,5 mL, 10,89 mmol), à mesma temperatura; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL), diluiu-se com HCl 1 N (20 mL). A camada aquosa foi concentrada no vácuo para se obter o composto em bruto 687 (1,9 g) como um xarope incolor, o qual foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz): d 4,74-4,70 (m, 1H), 3,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,68-3,54 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H), 1,90-1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

[00656] Síntese de (S)-2-(((metilsulfonil)oxi)metil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (688): A uma solução em agitação de composto 687 (1 g, em bruto) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (1,40 mL, 9,95 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,68 mL, 8,45 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 688 (570 mg, bruto) como líquido incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,5); O produto bruto foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional.

[00657] Síntese de (S)-2-((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)metil)pirrolidina-carboxilato de terc-butila (689): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 1595 (1 g, 2,03 mmol) em DMF (20 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados (S)-2-(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila 688 (568 mg, bruto), carbonato de césio (1,99 g, 6,10 mmol) à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 689 (210 mg, 16%) como um sólido amarelo. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); CL-EM: 94,40%; 619,1 (M+ + 1) (-tBu) (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,70 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% 0,025 % de TFA aq., 1,0 mL/min). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,77 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,16-3,88 (m, 3H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 93,14%; 675,2 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm);. RT 3,43 min NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00658] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de (S)-11- oxo-N-((2-(4-(pirrolidin-2-il-metoxi)fenil)tiazol-5- il)metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida (11029): A uma solução em agitação de composto 689 (200 mg, 0,29 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (5 mL), EtOAc (5 mL), hexano (5 mL) e secou-se no vácuo para se obter 11029 (130 mg, sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,53 (s, 1H), 9,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,42-9,28 (m, 1H), 8,94-8,73 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,93-7,80 (m, 6H), 7,74 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 10,7, 3,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 10,5, 8,4 Hz, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H); CL-EM: 93,84%; 575,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,82 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 93,14%; (coluna: X-select CSH-C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,83 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 11135:

[00659] Síntese de 5,5-dióxido de (S)-N-((2-(4-((1- metilpirrolidin-2-il)metoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11135): A uma solução em agitação de 11029 (90 mg, 0,14 mmol) em MeOH (5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados paraformaldeído (22 mg, 0,73 mmol) e cianoborohidreto de sódio (46 mg, 0,73 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 e 2 mL de amônia aquosa para se obter 11135 (73 mg, 83%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s largo,1H), 9,45 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,027,95 (m, 2H), 7,92-7,78 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 9,6, 5,5 Hz, 1H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,38 (s largo, 3H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 3H); CL-EM: 96,81%; 589,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,83 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,00%; (coluna: X- select CSH-C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,98 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 11139:

[00660] Síntese de sal de TFA de (S)-pirrolidin-3-il- metanol (691): A uma solução em agitação de (S)-3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 690 (2 g, 14,90 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado ácido trifluoroacético (30 mL) a 0°C e agitou-se durante 30 min. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 691 (2 g) como um xarope amarelo. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,2).

[00661] Síntese de (S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato de benzila (692): A uma solução em agitação de composto 691 (2 g, 19,77 mmol) em THF:H2O (4:1, 60 mL) foi adicionado carbonato de potássio (5,4 g, 31,67 mmol), em porções, durante 10 min a 0°C; aqueceu-se à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura da reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para se obter o composto 692 (1,1 g, em bruto) como um xarope amarelo. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,2); CL-EM: 67,76%; 236,0 (M+ + 1); (coluna; X Select CSH C-18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 2,12 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: + ACN, 5% a 2,5 mM Aq. NH4OOCH, 0,8 mL/min).

[00662] Síntese de (S)-3-(((metilsulfonil)oxi)metil) pirrolidina-1-carboxilato de benzila (693): A uma solução em agitação de composto 692 (1,2 g, em bruto) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (2,11 mL, 15,31 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,67 mL, 7,65 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto em bruto 693 (2 g) como um líquido castanho. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,4); CL-EM: 80,20%; 313,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,27 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00663] Síntese de (S)-3-((4-(5-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de benzila (694): A uma solução em agitação de composto 693 (230 mg, 0,98 mmol) em DMF (3 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila 356 (200 mg, 0,65 mmol), carbonato de césio (424 mg, 1,36 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 694 (300 mg) como um sólido amarelo. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,4); CL-EM: 63,70%; 524,5 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,27 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN, 0,8 mL/min).

[00664] Síntese de cloridrato (S)-3-((4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (695): A uma solução em agitação do composto 694 (1,4 g, em bruto) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (5 mL), EtOAc (5 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto 695 (1 g, em bruto) como um sólido castanho. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM: 69,41%; 424,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,08 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00665] Síntese de (S)-3-((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (696): A uma solução em agitação de 92 (400 mg, 1,32 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HOBT (356 mg, 2,64 mmol), EDCI.HCl (506 mg, 2,64 mmol), diisopropiletilamina (0,68 mL, 3,96 mmol) e composto 695 (722 mg, bruto), a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 696 (400 mg, 43%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 2H), 7,93-7,84 (m, 3H), 7,84-7,77 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,07-6,98 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13-3,93 (m, 2H), 3,61-3,41 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,25-3,13 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,12-1,96 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 1H); CLEM: 84,44%; 709,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,98 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00666] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de (S) -11- oxo-N-((2-(4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenil)tiazol-5-il) metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida (11139): A uma solução em agitação de composto 696 (200 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado iodeto de trimetilsilila (0,03 mL, 0,21 lmmol) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc (10 mL) e seco no vácuo para dar a amina em bruto.

[00667] À amina em bruto acima (150 mg) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C e agitou-se durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com triturado com éter dietílico (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto em bruto de HCl (140 mg) que foi adicionalmente purificado através de purificação por CLAE preparativa para se obter 11139 (89 mg, sal de HCl, 36%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,67 (s largo, 2H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 2H), 7,92-7,78 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13-3,90 (m, 2H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,19-1,98 (m, 1H), 1,83-1,66 (m, 1H); CLEM: 98,88%; 575,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,98 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,73%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,61 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O: DMSO). Síntese de 11140:

[00668] Síntese de sal de TFA de (R)-pirrolidin-3-il- metanol (698): A uma solução em agitação de (R)-3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 697 (2 g, 9,95 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (20 mL) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (20 mL), n-hexano (30 mL) e secou-se sob vácuo para se obter o composto em bruto 698 (1,8 g) como um xarope pegajoso amarelo pálido. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM (Agilent 6310 Ion trap): 32,89%; 102,3 (M+ + 1); (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 1,95 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN; 1,0 mL/min).

[00669] Síntese de (R)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato de benzila (699): A uma solução em agitação de composto 698 (1,8 g, em bruto) em uma mistura de THF:H2O (1:1, 60 mL) foram adicionados carbonato de de potássio (4,92 g, 35,64 mmol) e cloroformato de benzila (50% em tolueno, 10,22 mL, 35,64 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 699 (1,3 g) como líquido amarelo pálido. Este material com menor impureza foi levado para o passo seguinte. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,44-7,25 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,66 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 3,52-3,34 (m, 4H), 3,30 -3,20 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H); CLEM: 76,88%; 236,0 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,13 min. NH4OOCH 2,5 mM em água + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH 2,5 mM em água, 0,8 mL/min).

[00670] Síntese de (R)-3-(((metilsulfonil)oxi)metil) pirrolidina-1-carboxilato de benzila (700): A uma solução em agitação de composto 699 (1,3 g, 5,53 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foram adicionados trietilamina (2,32 mL, 16,59 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,51 mL, 6,64 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e lavada com água (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o composto 700 (1,5 g) como um xarope viscoso amarelo pálido. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,3); CLEM: 81,89%; 313,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,64 min. NH4OOCH 2,5 mM em água + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH 2,5 mM em água, 0,8 mL/min).

[00671] Síntese de (R)-3-((4-(5-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de benzila (701): A uma solução em agitação de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila 356 (800 mg, 2,61 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados o composto 700 (1,53 g, em bruto) e carbonato de césio (1,7 g, 5,23 mmol), à temperatura ambiente, em um tubo selado sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 701 (800 mg) como um xarope viscoso amarelo pálido. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); CL-EM: 53,55%; 524,2 (M + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 3,73 min. NH4OOCH 2,5 mM em água + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH 2,5 mM em água, 0,8 mL/min).

[00672] Síntese de cloridrato de (R)-3-((4-(5- (aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de benzila (702): A uma solução em agitação do composto 701 (500 mg, bruto) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (10 mL), N-pentano (10 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto 702 (450 mg) como um sólido pegajoso incolor. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CLEM (Agilent 6310 ion trap): 66,70%; 424,3 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 3,53 min. NH4OAc aq. 5 mM: ACN, 0,8 mL/min).

[00673] Síntese de (R)-3-((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato benzila (703): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxílico 92 (250 mg, 0,82 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados composto 702 (419 mg, bruto) e HOBt (167 mg, 1,24 mmol), EDCI.HCl (238 mg, 1,24 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,72 mL, 4,12 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com EtOAc (20 mL), CH2Cl2 (20 mL), n-pentano (20 mL) e secou-se sob vácuo para se obter o composto 703 (230 mg) como um sólido incolor viscoso. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 11,51 (s largo,1H), 9,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 4H), 7,03 (J = 8,1 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,72-4,64 (m, 2H), 4,11-3,97 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3,24-3,16 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 1H); CL-EM: 68,55%; 709,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,71 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00674] Síntese de 5,5-dióxido de (R)-11-oxo-N-((2-(4- (pirrolidin-3-il-metoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11140): A uma solução em agitação de composto 703 (230 mg, bruto) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado iodeto de trimetilsilila (0,06 mL, 0,45 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte e agitada à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (30 mL) e lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel em Al2O3 básica utilizando MeOH 10%/CH2Cl2, para se obter 11140 (18 mg, 8%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,78 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,00-3,89 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,03-2,89 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,53-1,45 (m, 1H); CL-EM: 96,04%; 575,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,82 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 95,84%; (coluna: X- Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,64 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O). Síntese de 11103:

[00675] Síntese de (S)-3-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de benzila (705): A uma solução em agitação de (S)-pirrolidin-3-ol 704 (1,5 g, 17,22 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (7,4 mL, 51,72 mmol), cloroformato de benzila (50% em tolueno, 7,05 mL, 20,66 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h, a reação foi monitorada por CCF.; após a conclusão, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 60 mL) os extratos orgânicos combinados foram lavados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 705 (2 g, 53%) como um líquido amarelo pálido CCF: EtOAc 60%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,38-7,32 (m, 4H), 7,32-7,27 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,91 (s largo, 1H), 4,26-4,24 (m, 1H), 3,42 -3,27 (m, 3H), 3,24-3,13 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H); CL-EM: 98,78%; 222,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,85 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00676] Síntese de (R)-3-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (706): A uma solução em agitação ((2-(4- hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 356 (700 mg, 2,28 mmol) em éter dietílico (30 mL) sob atmosfera de argônio foram adicionados (S)-3-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de benzila 705 (758 mg, 3,42 mmol), trifenilfosfina (1,19 g, 4,54 mmol), DIAD (0,906 mL, 4,57 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 24 h, a reação foi monitorada por CCF.; após a conclusão, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraiu-se com EtOAc (2 x 75 mL) os extratos orgânicos combinados foram lavados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 706 (1,6 g, em bruto) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,5); CL-EM: 33,04%; 510,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,85 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CL-EM mostra 65,46%, TPPO como impureza principal no RT 2,25.

[00677] Síntese de cloridrato de (R)- 3-(4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (707): A uma solução em agitação de (R)-3-(4-(5- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi) pirrolidina-1-carboxilato de benzila 706 (1,6 g, em bruto) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado HCl 4N em 1,4-dioxano (3 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 707 (550 mg; sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 8,54 (s largo,1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,23 -4,97 (m, 1H), 4,32 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,80-3,31 (m, 1H), 2,29-2,05 (m, 1H); CL-EM: 99,37%; 432,0 (M + + Na); (coluna, Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,93 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00678] Síntese de (R)-3-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (708): A uma solução em agitação de 92 (200 mg, 0,66 mmol) em DMF (15 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (190 mg, 0,99 mmol), HOBt (135 mg, 0,99 mmol), benzil cloridrato de (R)-3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de benzila 707 (299 mg, 0,66 mmol) e diisopropiletilamina (0,63 mL, 3,30 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de uma cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100-200) utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 708 (300 mg, 67%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 4%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,87-7,79 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,42-7,26 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,15-5,01 (m, 3H), 4,66 (d largo, J = 5,8 Hz, 2H), 3,713,60 (m, 1H), 3,58-3,39 (m, 3H), 2,27-2,04 (m, 2H); CL-EM: 91,64%; 695,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,61 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00679] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de (R)-11- oxo-N-((2-(4-(pirrolidin-3-iloxi)fenil)tiazol-5-il)metil) - 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11103): A uma solução em agitação de (R)-3-(4-(5-((5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi)pirrolidina-1- carboxilato de benzila 708 (100 mg, 0,14 mmol) em t-butanol (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (50% molhado, 200 mg), formato de amônio (180 mg, 2,88 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100-200) utilizando MeOH 12%/CH2Cl2 para dar a amina em bruto (30 mg).

[00680] À amina em bruto anterior (30 mg) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) a 0°C e agitou-se durante 30 min. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com triturado com EtOAc (5 mL) e seco no vácuo para se obter 11103 (22 mg, 68,9%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,53 (s, 1H), 9,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9.41- 9.24 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 2H), 7,937,81 (m, 6H), 7,74 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,21 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,40-3,22 (m, 4H), 2,29-2,09 (m, 2H); CL-EM: 92,21%; 561,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,81 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,17%; (Coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,66 mm, 3,5 µm); tR. 5,28 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água) Síntese de 11028 e 11134:

[00681] Síntese de (R)-3-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de benzila (710): A uma solução agitada de (R)- pirrolidin-3-ol 709 (1,5 g, 17,24 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (7,4 mL, 51,72 mmol), cloroformato de benzila (50% em tolueno, 7,05 mL, 20,66 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 710 (1,5 g, 39%) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 60%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 7,40-7,34 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,93 (s largo, 1H), 4,26-4,24 (m, 1H), 3,42 -3,30 (m, 3H), 3,23-3,17 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H); CL-EM: 99,47%; 222,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,86 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00682] Síntese de (S) -3-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (711): A uma solução em agitação de ((2-(4- hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 356 (700 mg, 2,28 mmol) em éter dietílico (30 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados (R)-3-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de benzila 710 (758 mg, 3,43 mmol), trifenilfosfina (1,19 g, 4,57 mmol), DIAD (0,906 mL, 4,57 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 48 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraiu-se com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 711 (1,6 g, em bruto) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,4); CL-EM: 42,16%; 510,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,86 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CL-EM mostra 53,36% de TPPO como impureza principal em RT 2,25.

[00683] Síntese de cloridrato de (S)-3-(4-(5- (aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)-pirrolidina-1-carboxilato de benzila (712): A uma solução em agitação de (S)-3-(4-(5- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-2- il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de benzila 711 (1,6 g, em bruto) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4- dioxano (3 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (10 mL) e EtOAc (2 x 5 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto 712 (510 mg; sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,50 (s largo,3H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43-7,25 (m, 5H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,17-4,93 (m, 3H), 4,32 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,74-3,61 (m, 1H), 3,60-3,36 (m, 3H), 2,29-2,05 (m, 2H); CL-EM: 93,90%; 432,0 (M + + Na); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,94 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00684] Síntese de (S)-3-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)-pirrolidina-1-carboxilato benzil (713): A uma solução em agitação de 92 (200 mg, 0,66 mmol) em DMF (15 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (190 mg, 0,99 mmol), HOBt (135 mg, 0,99 mmol), cloridrato de (S)-3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de benzila 712 (294 mg, 0,66 mmol) e diisopropiletilamina (0,63 mL, 3,30 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100-200) utilizando MeOH 4%/CH2Cl2 para se obter o composto 713 (220 mg, 49%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 4%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); CL-EM: 82,34%; 695,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,56 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00685] Síntese de sal de TFA de 5,5-dióxido de (S)-11- oxo-N-((2-(4-(pirrolidin-3-iloxi)fenil)tiazol-5-il)metil)- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11028): A uma solução em agitação de (S) -3-(4-(5-((5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi)pirrolidina-1- carboxilato de benzila 713 (100 mg, 0,14 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado iodeto de trimetilsilila (0,02 mL, 0,014 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 min. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando MeOH 10%/CH2Cl2, seguido por purificação por CLAE preparativa para se obter 11028 (38 mg, 47%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,06 (s largo, 1H), 8,90 (s largo, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,93-7,80 (m, 6H), 7,74 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,21 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,39-3,26 (m, 2H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H); CL-EM: 98,35%; 561,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,83 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 99,08%; (coluna: X-select CSH-C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,73 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%: 1,0 mL/min, diluente: ACN: água: DMSO).

[00686] Síntese de 5,5-dióxido de (S)-N-((2-(4-((1- metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11134): A uma solução agitada de 11028 (100 mg, 0,17 mmol) em MeOH (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado paraformaldeído (55 mg, 0,89 mmol) e cianoborohidreto de sódio (26 mg, 0,89 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100200) utilizando MeOH 8%/CH2Cl2, para se obter 11134 (35 mg, 34%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,53 (s, 1H), 9,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,80 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,11-5,05 (m, 1H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,57-2,54 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H); CL-EM: 98,35%; 593,1 (M+ + 1); (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 1,89 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,0 mL/min); CLAE (pureza): 97,97%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,45 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq) 0,5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 11026:

[00687] Síntese de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (714): A uma solução em agitação de piperidin-4-ol 485 (1 g, 9,90 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados trietilamina (2,08 mL, 14,85 mmol), Cbz-Cl (50% em tolueno) (3,4 mL, 11,88 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (40 mL) e extraiu- se com CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL) e salmoura (50 mL); secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 50%/hexanos para se obter o composto 714 (1,3 g, 56%) como um líquido incolor. CCF: 70% de EtOAc/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,41-7,28 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,71 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,76-3,61 (m, 3H), 3,08-3,04 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 2H); CL-EM: 98,38%; 236,0 (M + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,96 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min);

[00688] Síntese de 4-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil) amino) metil)tiazol-2-il)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de benzila (715): A uma solução em agitação de ((2-(4- hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (356) (1 g, 3,26 mmol) em éter dietílico (30 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados trifenilfosfina (2,56 g, 9,80 mmol), DIAD (1,98 g, 9,80 mmol) e 4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila 714 (921 mg, 3,92 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 48 h. A reação foi monitorada por CL-EM; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20-30%/hexanos para se obter o composto 715 (2,2 g, impuro) como líquido amarelo pálido. Este material foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: 50% de EtOAc/hexanos (Rf. 0,5); CL-EM: 19,62%; 524,1 (M+ + 1); (Coluna, Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) 3:00 min RT TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00689] Síntese de 4-(4-(5-(aminometil)tiazol-2-il) fenoxi)piperidina-1-carboxilato de benzila (716): A uma solução em agitação de composto 715 (2,2 g, bruto, 4,20 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com éter dietílico (5 mL) e EtOAc (5 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto 716 (420 mg, sal de HCl) como um sólido branco. CCF: 50% de EtOAc/hexanos (Rf. 0,1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 8,44 (s largo,3H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39-7,29 (m, 5H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,34-3,24 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H); CL-EM: 75,11%; 424 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2:04 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00690] Síntese de 4-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol -2-il)fenoxi) piperidina-1- carboxilato de benzila (717): a uma solução em agitação de 92 (200 mg, 0,66 mmol) em DMF (6 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (189 mg, 0,99 mmol), HOBt (135 mg, 0,99 mmol), diisopropiletilamina (0,60 mL, 3,30 mmol) e composto 716 (333 mg, 0,72 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 mL) e salmoura (30 mL); secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 717 (160 mg, 34%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 11,51 (s largo,1H), 9,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,78 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4.69- 4,64 (m, 3H), 3,75-3,69 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 2H), 1,31-1,15 (m, 2H); CL-EM: 96,50%; 709,2 (M+ + 1) (coluna; Ascentis Express C-18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,61 min TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00691] Síntese de 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(4- (piperidin-4-iloxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11026): A uma solução em agitação de composto 717 (140 mg, 0,19 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado iodeto de trimetilsilila (0,02 mL, 0,19 mmol) sob atmosfera inerte a 0°C; e agitou- se durante 30 min. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com água e basificou-se a pH ~8 utilizando solução saturada de NaHCO3. O sólido obtido foi filtrado e seco no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 e 0,05 mL de amônia aquosa para se obter o composto 11026 (25 mg, 22%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 7,927,84 (m, 3H), 7,84-7,76 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,53-4,47 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H); CL-EM: 97,84%; 589,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,85 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 94,94%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,74 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água: DMSO. Síntese de 1996:

[00692] Síntese de (terc-butoxicarbonil)prolina (719): A uma solução em agitação de prolina 718 (10 g, 86,96 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) foram adicionados trietilamina (15,75 mL, 113,04 mmol) e dicarbonato de di-t-butila (29,93 mL, 130,43 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com uma solução saturada de ácido cítrico (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 mL) e concentrou-se no vácuo para se obter o composto 719 (13 g) como líquido incolor. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 12,47 (s largo,1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,36-3,21 (m, 2H), 2,22-2,07 (m, 1H), 1.87- 1,73 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).

[00693] Síntese de 2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidina-1- carboxilato terc-butila (720): A uma solução em agitação de composto 719 (5 g, em bruto) em THF (100 mL) foram adicionados 4-metilmorfolina (3,06 mL, 27,91 mmol) seguido por cloroformato de isobutila (4,56 mL, 34,88 mmol) a -30°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi deixada a agitar a -30°C durante 1 h. Em seguida, solução de CH2N2 recentemente preparada (~75 mL) foi adicionada a -30°C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, o excesso de CH2N2 foi extinto com ácido acético (2 mL) e os voláteis foram concentrados no vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em metanol (75 mL) e Ag2O (6,45 g, 27,91 mmol) foi adicionado em porções, a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida adicionou-se CH2Cl2 (30 mL) e filtrou-se através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo e purificado por meio de cromatografia em coluna flash utilizando EtOAc 5%/hexanos para se obter o composto 720 (2 g, 37%) como um líquido oleoso incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): d 4,25-4,03 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,43-3,30 (m, 2H), 2,98-2,75 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 15,1, 9,7 Hz, 1H), 2,13-1,98 (m, 1H), 1,89-1,71 (m, 3H), 1,46 (s, 9H).

[00694] Síntese de 2-(2-hidroxietil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (721): A uma solução em agitação de composto 720 (200 mg, 0,82 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (38 mg, 0,99 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou- se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com hidróxido de sódio aquoso a 10% (2 mL) e agitada durante 20 min, filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi eluída com EtOAc (30 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 721 (180 mg, 97%) como um líquido oleoso incolor. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 4,36 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,26-3,15 (m, 2H), 1,91-1,63 (m, 6H), 1,39 (s, 9H); CL-EM (Agilent 6310 ion trap): 89,07%; 216,2 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,95 min. NH4OAC aq. 2,5 mM: ACN, 0,8 mL/min).

[00695] Síntese de 2-(2-((metilsulfonil)oxi)etil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (722): A uma solução em agitação de composto 721 (150 mg, 0,7 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados trietilamina (0,29 mL, 2,09 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,11 mL, 1,39 mmol), gota a gota, ao longo de um período de 10 min., a 0°C, sob atmosfera inerte e deixou-se agitar à mesma temperatura durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (20 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 722 (120 mg) líquido oleoso incolor. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,3).

[00696] Síntese de 2-(2-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenoxi)etil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (723): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)- 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8- carboxamida 595 (500 mg, 1,02 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado composto 722 (900 mg, bruto) e carbonato de césio (1 g, 3,05 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 18 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash utilizando MeOH 2- 4%/CH2Cl2 para se obter o composto 723 (90 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 11,51 (s, 1H), 9,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,90 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88-7,78 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09-4,00 (m, 2H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,35 (s, 9H); CLEM: 93,56%; 589,2 (M + Boc + l); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 um); tR. 3,47 min. NH4OOCH 2,5 mM em água + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH 2,5 mM em água, 0,8 mL/min).

[00697] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de 11-oxo- N-((2-(4-(2-(pirrolidin-2-il)etoxi)fenil)tiazol-5- il)metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida (1996): A uma solução em agitação de composto 723 (80 mg, 0,12 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (0,2 mL) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com CH2Cl2 (15 mL), n-hexano (15 mL) e secouse no vácuo para se obter 1996 (50 mg, 73%, sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,53 (s, 1H), 9,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,04 (s largo,1H), 8,59 (s largo,1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,19-4,08 (m, 2H), 3,64-3,56 (m, 1H), 3,26-3,08 (m, 2H), 2,22- 2,06 (m, 3H), 1,98-1,82 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 1H); CL-EM: 99,79%; 589,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,84 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,60%; (coluna: X- Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,68 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O: DMSO). Síntese de 11107 e 11107-A:

[00698] Síntese de cloridrato de pirrolidina-3- carboxilato de metila (725): A uma solução agitada de ácido pirrolidina-3-carboxílico 724 (4 g, 34,78 mmol) em metanol (60 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado cloreto de tionila (3,8 mL, 52,17 mmol), gota a gota, a 0°C. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura de refluxo e agitada durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o composto 725 (4 g, sal de HCl) como um xarope incolor. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 9,72-9,52 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H).

[00699] Síntese de 1-(3-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)pirrolidina-3- carboxilato de metila (726): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 3-(4-(5-(((terc-butoxicarbonil)amino) metil)tiazol-2-il)fenoxi)propila 386 (3 g, em bruto) em DMF (25 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados composto 725 (1,67 g, em bruto), carbonato de potássio (2,8 g, 20,31 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 726 (1,1 g, 34%) como um xarope viscoso incolor. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (s largo,1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,57-2,54 (m, 3H), 2,07-1,84 (m, 5H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 78,25%; 476,2 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); NH4OOCH mM RT 2,69 min 2,5 em água + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH 2,5 mM em água, 0,8 mL/min.).

[00700] Síntese de 1-(3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2-il) fenoxi)propil)pirrolidina-3-carboxilato de metila (727): A uma solução em agitação de composto 726 (1,1 g, 2,31 mmol) em CH2Cl2 (2,5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (8 mL), gota a gota, a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com EtOAc (2 x 5 mL), éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 727 (700 mg, sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM: 67,23%; 376,3 (M+ + 1); (coluna; Cortecs C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 3,04 min. NH4HCO3 aq. 2,5 mM: ACN, 0,8 mL/min).

[00701] Síntese de 1-(3-(4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenoxi)propil)pirrolidina-3- carboxilato de metila (11107-A): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico 92 (200 mg, 0,66 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados composto 727 (325 mg, 0,79 mmol), EDCI.HCl (190 mg, 0,99 mmol), HOBt (136 mg, 0,99 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,34 mL, 1,98 mmol), a 0°C, sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). O combinado orgânico extratos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando 5% MeOH/CH2Cl2, para se obter 11107-A (180 mg, 41%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,7); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,52 (s, 1H), 9,45 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,93-7,84 (m, 3H), 7,83-7,77 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,113,01 (m, 1H), 2,92-2,71 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,452,39 (m, 2H), 2,17-1,84 (m, 4H); CL-EM: 97,88%; 661,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,89 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00702] Síntese de ácido 1-(3-(4-(5-((5,5-dióxido-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)-pirrolidina-3-carboxílico (11107): A uma solução em agitação de 1-(3-(4-(5-((5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)pirrolidina-3- carboxilato de metila 11107-A (90 mg, 0,13 mmol) em uma mistura de THF:MeOH:H2O (2:1:1, 8 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (17 mg, 0,41 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi acidificado com HCl 2 N até pH ~5 e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter 11107 (30 mg, 34%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,53 (s largo,1H), 9,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,92-7,78 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,77-2,63 (m, 4H), 2,03-1,92 (m, 4H); CL-EM: 96,27%; 647,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,84 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 94,30%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,63 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O: DMSO). Síntese de 1988:

[00703] Síntese de ((2-(4-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido) propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (728): A uma solução em agitação de ((2-(4-(3-aminopropoxi) fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de ter-butila 404 (250 mg, 0,68 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou- se trietilamina (0,29 mL, 2,06 mmol), seguido pela adição de anidrido trifluoroacético (0,11 mL, 0,82 mmol) durante 5 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com 10% de H 20/MeOH (10 mL) e os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 728 (230 mg, 73%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 9,50 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,37 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,96 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); CLEM: 97,62%; 460,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,64 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00704] Síntese de cloridrato de N-(3-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)propil)-2,2,2-trifluoroacetamida (729): A uma solução em agitação de composto 728 (230 mg, 0,50 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 729 (180 mg, Sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 9,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,54 (s largo,3H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,42-3,33 (m, 2H), 1,97 (p, J = 6,5 Hz, 2H);

[00705] Síntese de 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(4-(3- (2,2,2-trifluoroacetamido)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (730): A uma solução em agitação de 92 (150 mg, 0,49 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (142 mg, 0,74 mmol), HOBt (100 mg, 0,74 mmol), diisopropiletilamina (0,72 mL, 2,47 mmol) e composto 729 (195 mg, 0,54 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 730 (180 mg, 57%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 11,51 (s largo, 1H), 9,68-9,29 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,93-7,78 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 1,95 (p, J = 6,4 Hz, 2H); CL-EM: 94,34%; 654,1 (M+ + 1) (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,46 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00706] Síntese de cloridrato de 5, 5-dióxido de N-((2- (4-(3-aminopropoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1988): A uma solução em agitação de composto 730 (140 mg, 0,21 mmol) em MeOH (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado carbonato de potássio (90 mg, 0,65 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitada durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 10% MeOH/CH2Cl2 (amônia aquosa) para se obter amina impura (200 mg).

[00707] À amina bruta acima (200 mg) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (4 mL) a 0°C e agitou-se durante 30 min. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram concentrados no vácuo para se obter 1988 (85 mg, 63%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,54 (s, 1H), 9,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,14-8,07 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 2H), 7,93-7,80 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,05 (p, J = 6,7 Hz, 2H); CL-EM: 96,04%; 549,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,80 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 95,01%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,85 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente.:DMSO: ACN: água). Síntese de 1989:

[00708] Síntese de ((2-(4-(3-(2,2,2-trifluoro-N- metilacetamido)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (731): A uma solução em agitação de composto 380 (250 mg, 0,66 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,14 mL, 0,99 mmol), seguido por adição, gota a gota, de anidrido trifluoroacético (0,14 mL, 0,99 mmol) durante 5 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 731 (150 mg, 47%) como xarope espesso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); CL-EM: 81,19%; 474,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,72 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00709] Síntese de cloridrato de N-(3-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)propil)-2,2,2-trifluoro-N-metil- acetamida (732): A uma solução em agitação de composto 731 (150 mg, 0,31 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto, o qual foi triturado com EtOAc (2 x 5 mL), éter dietílico (5 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto 732 (100 mg, 77%; sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,55 (s largo,3H), 8,37 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,40 (q, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM: 88,64%; 374,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,72 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00710] Síntese de 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(4-(3- (2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)propoxi)fenil)tiazol-5- il)metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida (733): A uma solução em agitação de 92 (70 mg, 0,23 mmol) em DMF (8 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (66 mg, 0,34 mmol), HOBt (47 mg, 0,34 mmol), diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,69 mmol) e composto 732 (103 mg, 0,25 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 733 (50 mg, 32%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,49 (s largo,1H), 9,42 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,907,76 (m, 6H), 7,70 (s, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11-3,96 (m, 2H), 3,64-3,51 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,08-1,94 (m, 2H); CL-EM: 95,56%; 659,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,48 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00711] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3- (metilamino) propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1989): A uma solução em agitação de composto 733 (50 mg, 0,07 mmol) em MeOH (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se carbonato de potássio (52 mg, 0,37 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente; aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando amônia aquosa:MeOH:CH2Cl2 (1:1:8) para se obter 1989 (25 mg, 59%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 9,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,83-7,77 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 2H); CL-EM: 98,03%; 563,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,81 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,45%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,00 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente.:DMSO: ACN: água). Síntese de 1990:

[00712] Síntese de cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)propan-1-ol (734): A uma solução em agitação de ((2-(4-(3-hidroxipropoxi)fenil)tiazol-5-il) metil)carbamato de terc-butila 385 (1,2 g, 3,29 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (4 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 734 (1,2 g; sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,1); CL-EM: 97,67%; 264,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,35 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00713] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3- hidroxipropoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina -8-carboxamida (735): A uma solução em agitação de 92 (1 g, 3,30 mmol) em DMF (25 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados HATU (1,87 g, 4,95 mmol), diisopropiletilamina (2,4 mL, 13,20 mmol) e cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2-il)fenoxi) propan-1-ol 734 (1,09 g, 3,62 mmol) a 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 735 (1 g, 56%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 2H), 7,937,84 (m, 3H), 7,84-7,78 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 1,87 (p, J = 6,3 Hz, 2H).

[00714] Síntese de metanossulfonato de 3-(4-(5-((5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol- 2-il)fenoxi)propila (736): A uma solução em agitação de composto 735 (1,0 g, 1,82 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,5 mL, 3,62 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,15 mL, 1,82 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (100 mL), lavou-se com água (2 x 50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com n-pentano (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 736 (1 g, em bruto, mistura de compostos mono- e di-mesilados) como um sólido pegajoso incolor. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); CL-EM: 41,67%; 628,0 (M+ + 1) (composto mono-mesilado), 39,31%; 706,0 (M+ + 1) (composto di-mesilado); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,28 min (composto mono-mesilado), 2,44 min (composto di-mesilado); TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00715] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-(terc- butilamino)propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1990): A uma solução em agitação de composto 736 (500 mg, bruto) em MeOH (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados carbonato de potássio (330 mg, 2,39 mmol), 2-metilpropan-2-amina (0,42 mL, 3,98 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 75 mL). O extrato orgânico combinado foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. Os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumnia básica utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter 1990 (50 mg, 9%, em 2 passos) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1, eluído duas vezes); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 9,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,36 - 8,29 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,93-7,77 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,02 (d largo, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 (d largo, J = 5,3 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,14 (s, 9H); CL-EM: 90,26%; 605,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,93 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 91,83%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,37 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 11108:

[00716] Síntese de ((2-(4-(3-bromopropoxi)fenil)tiazol- 5-il)metil)carbamato de terc-butila (737): A uma solução em agitação de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila 356 (1 g, 3,27 mmol) em acetona (50 mL) foram adicionados 1,3-dibromopropano 432 (1,7 mL, 16,35 mmol) e carbonato de potássio (2,3 g, 16,35 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura de refluxo e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (60 mL), lavado com água (40 mL) seguido por salmoura (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando MeOH 1%/CH2Cl2 para se obter o composto 737 (1,1 g, 79%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,30-2,24 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

[00717] Síntese de bromidrato de (2-(4-(3-bromopropoxi) fenil)tiazol-5-il)metanamina (738): A uma solução em agitação de composto 737 (200 mg, 0,47 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado ácido bromídrico em ácido acético (0,6 mL, 2,34 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 738 (200 mg, sal de HBr) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 40%/hexanos (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8,26 (s largo,3H), 7,90-7,83 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,31-2,24 (m, 2H).

[00718] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3- bromopropoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (739): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico 92 (200 mg, 0,66 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados o composto 738 (216 mg, 0,66 mmol), anidrido propilfosfônico (0,98 mL, 3,3 mmol) e N-metilmorfolina (0,37 mL, 3,3 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (40 mL), lavado com água (20 mL) seguido por salmoura (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 739 (181 mg, 45%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 11,52 (s, 1H), 9,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,92-7,79 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29-2,24 (m, 2H).

[00719] Síntese de brometo de 1-(3-(4-(5-((5,5-dióxido- 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil)quinuclidin-1- io (11108): A uma solução em agitação de composto 739 (50 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de THF/acetonitrila (1:1, 10 mL) foi adicionado quinuclidina (9,5 mg, 0,08 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura de refluxo e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 10 mL), CH3CN/MeOH (10%, 5 mL) e secou-se no vácuo. O sólido obtido foi dissolvido em CH3CN/MeOH/H2O (1:1:1, 3 mL) e liofilizou-se durante 16 horas para se obter 11108 (30 mg, 57%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,55 (s largo,1H), 9,46 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,89 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,867,80 (m, 4H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,463,38 (m, 6H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 2,102,05 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 6H); CL-EM: 92,59%; 643,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,90 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 90,14%; (coluna: X- Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,31 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O). Síntese de 11108-B:

[00720] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3 -((3H- [l, 2,3] triazolo [4,5-b]piridin-3-il)oxi)propoxi)fenil)tiazol- 5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (11108-B): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de ácido 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxílico 92 (200 mg, 0,66 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados HATU (376 mg, 0,99 mmol), diisopropiletilamina (0,36 mL, 1,98 mmol) e composto 738 (215 mg, 0,66 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 4%/CH2Cl2 para se obter 11108-B (50 mg, 12%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,52 (s largo,1H), 9,45 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 1,4, 4,4 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 1,3, 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 7,93-7,79 (m, 6H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,66 (d largo, J = 5,5 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (p, J = 6,3 Hz, 2H); CL-EM: 94,98%; 668,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,37 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 94,02%; (coluna: X- select CSH-C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 10,06 min. NH4HCO3 aq. 5 mM: ACN; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água. Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-cloro-2- hidroxipropoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (743): Um intermediário comum

[00721] Síntese de ((2-(4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)carbamato de terc-butila (741): A uma solução em agitação de ((2-(4-hidroxifenil)tiazol-5- il)metil)carbamato de terc-butila 356 (2,5 g, 8,16 mmol) em DMF (50 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se epicloridrina 740 (1,89 g, 20,42 mmol) e carbonato de potássio (2,8 g, 20,42 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 70-80°C e agitada durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (100 mL) e o sólido precipitado foi filtrado e triturado com EtOAc 15%/hexanos e secou-se no vácuo para se obter o composto 741 (1,9 g, 64%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): 57,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,31 (d largo, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 11,4, 6,6 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,87-2,84 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 5,0, 2,6 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H); CL-EM: 83,49%; 363,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,42 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00722] Síntese de cloridrato de 1-(4-(5-(aminometil) tiazol-2-il)fenoxi)-3-cloropropan-2-ol (742): A uma solução em agitação de composto 741 (1,9 g, 5,24 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (15 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc 50%/hexanos (5 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto 742 (1,5 g, 86%; sal de HCl) na forma de sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,67 (s largo,3H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d largo, J = 9,0 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,79-3,66 (m, 3H), 3,56 (s, 2H); CL-EM: 90,32%; 298,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,50 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00723] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(3-cloro-2- hidroxipropoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (743): A uma solução em agitação de composto 742 (1,2 g, 3,96 mmol) e 92 (1,0 g, 3,30 mmol) em DMF (40 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HOBt (801 mg, 5,94 mmol), EDCI.HCl (945 mg, 5,95 mmol), diisopropiletilamina (2,1 mL, 11,88 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (30 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 4%/CH2Cl2 para se obter o composto 743 (1,1 g, 48%) como um sólido branco. CCF: 7% MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,45 (t largo, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,87-7,79 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,66 (d largo, J = 5,8 Hz, 2H), 4,07-4,01 (m, 3H), 3,79-3,64 (m, 2H); CL-EM: 89,09%; 584,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,22 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

Preparação

[00724] O composto 743 foi sintetizado como mencionado acima e convertido em produtos finais na forma de sal de HCl/sal de TFA/amina livre utilizando aminas comercialmente disponíveis que empregam procedimentos típicos L e os resultados são capturados na Tabela 4:

Procedimento típico L:

[00725] A uma solução em agitação de composto 743 (250 mg, 0,42 mmol) em EtOH (10 mL) em um tubo selado, foi adicionado amônia etanólica 33% (10 mL) a 0°C; aqueceu-se a 50°C e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo foi lavado com EtOAc 20%/hexanos e secou-se no vácuo para se obter o produto bruto que foi purificado através de purificação por CLAE preparativa/triturado para se obter o produto desejado. Aminas comerciais utilizadas para a preparação Tabela 4: Sínteses a partir do composto 743 utilizando várias aminas. La: Dimetilamina (solução 2 M em THF, 4 mL), a 80°C, 24 h. Lb: composto: 743 (100 mg). Dietilamina (37 mg, 3 equiv.). EtOH (5 mL), a 80°C. 24 h. Lc: composto: 743 (200 mg). N-metilpropan-2-amina (75 mg, 3 equiv.), EtOH (10 mL), 80°C, 48 h em tubo selado. Síntese de 11011:

[00726] Síntese de 3-((6-bromopiridin-3-il) oxi) propan- 1-ol (746): A uma solução em agitação de 6-bromopiridin-3- ol (744) 1 g, 5,74 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado Cs2CO3 (5,5 g, 17,22 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 min. Em seguida, foi adicionado 3-bromo-1-propanol 745 (0,86 g, 6,32 mmol) e continuou a agitação à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2x20 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 40%/hexanos para se obter o composto 746 (700 mg, 53%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 50%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,11 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 3,573,52 (m, 2H), 1,86 (p, J = 6,3 Hz, 2H); CL-EM: 56,62%; 231,8 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,73 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00727] Síntese de 2-bromo-5-(3-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)propoxi)piridina (747): A uma solução em agitação de composto 746 (700 mg, 3,03 mmol) em DCM (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se di-hidropirano (305 mg, 3,63 mmol) e ácido p-tolueno sulfônico (5 mg) a 0-5°C; agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão voláteis foram evaporados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 747 (700 mg, 73%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,12 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,813,65 (m, 2H), 3,48 (td, J = 9,9, 6,3 Hz, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 1,97 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,53 -1,34 (m, 4H);

[00728] Síntese de 5-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il) oxi) propoxi)-2-tributil-estanil)piridina (748): A uma solução em agitação de composto 747 (1 g, 3,17 mmol) em THF seco (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado n-BuLi (1,9 mL, 3,17 mmol) a -78°C e agitou-se durante 30 min. Em seguida, cloreto de tributilestanho (3 g, 9,52 mmol) foi adicionado a -78°C e continuou agitação durante 1 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução de cloreto de amônio (30 mL) e extraiu-se com EtOAc (2x30 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 748 (1,8 g, em bruto) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,7); CL-EM: 39,52%; 528,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,60 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00729] Síntese de 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(5-(3 - ((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)propoxi)piridin-2-il) tiazol-5-il)metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida (749): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (535) (500 mg, 1,16 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 748 (1,8 g, 3,48 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0,116 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio 30 min; aqueceu-se a 110°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna combiflash utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 749 (75 mg, 10%) como um sólido esbranquiçado. CCF: 30% de MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): CL-EM: 94,65%; 635,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,51 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00730] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(5-(3- hidroxipropoxi)piridin-2-il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (750): A uma solução em agitação de composto 749 (30 mg, 0,047 mmol) em MeOH (5 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado ácido p-tolueno sulfônico (4 mg, 0,023 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (1 mL) e o pH foi neutralizado com solução aquosa saturada de Na2CO3 e extraiu-se com MeOH 5%/EtOAc (2 x 1 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto 750 (20 mg, 76%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/EtOAc (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,54 (s largo,1H), 9,52-9,44 (m, 1H), 8,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,09-7,97 (m, 3H), 7,95-7,77 (m, 4H), 7,54 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18-7,07 (m, 2H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 2H).

[00731] Síntese de metanossulfonato de 3-((6-(5-((5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)piridin-3-il)oxi)propila (751): A uma solução em agitação de composto 750 (220 mg, 0,40 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados trietilamina (0,11 ml, 0,80 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,04 mL, 0,60 mmol) a 0-5°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (5 mL) e lavou-se com água (2 x 5 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto 751 (200 mg, bruto) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); CL-EM: 27,24%; 629,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,21 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00732] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(5-(3- (dimetilamino)propoxi)piridin-2-il)tiazol-5-il)metil)-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11011): A uma solução em agitação de composto 751 (200 mg, 0,31 mmol) sob atmosfera de argônio foi adicionado dimetilamina (7 mL) em um selado tubo. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumina básica utilizando 2% MeOH/CH2Cl2 para se obter 11011 (20 mg, 11%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,49 (s largo,1H), 9,45 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 3H), 7,93-7,85 (m, 3H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,92-1,85 (m, 2H); CL-EM: 98,18%; 578,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,78 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,44%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,39 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 11006, 11007, 11007-A & 11067:

[00733] Síntese de (3-bromopropil)carbamato de terc- butila (753): A uma solução em agitação de bromidrato de 3- bromopropan-1-amina 752 (20 g, 91,35 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados anidrido-Boc (39,80 g, 182,15 mmol), di-isopropiletilamina (75 ml, 135,05 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-20%/hexanos para se obter o composto 753 (15 g, 68%) como um líquido incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 6,88 (s largo,1H), 3,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09 - 2,98 (m, 2H), 1,91 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H); CL-EM: (Agilent 6310 Ion Trap): 91,42%; 138,4 (M+ + 1) (Des-BOC) (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 3,78 min. NH4OAc aq. 2,5 mM: ACN, 0,8 mL/min).

[00734] Síntese de S-(3-((terc-butoxicarbonil)amino) propil)etanotioato (755): A uma solução em agitação de composto 753 (15 g, 63,29 mmol) em acetona (250 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado tioacetato de potássio 754 (7,2 g, 63,29 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura da reação foi diluída com água (250 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 755 (10 g, em bruto) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 6,82 (s largo,1H), 2,94 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,60 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).

[00735] Síntese de (3-mercaptopropil) carbamato de terc- butila (756): A uma solução em agitação de composto 755 (10 g, bruto) em MeOH (100 mL) sob atmosfera inerte (17,76 g, 128,57 mmol), foi adicionado carbonato de potássio em porções, durante 15 min a 0°C; aqueceu-se à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura da reação foi diluída com filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto em bruto 756 (7 g) como um xarope castanho-pálido. O produto bruto foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,7).

[00736] Síntese de (3-((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil) tiazol-2-il)fenil)tio)propil)carbamato de terc-butila (11007-A): A uma solução em agitação de composto 538 (4 g, 7,21 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foram adicionados (3- mercaptopropil)carbamato de terc-butila 756 (4,14 g, 21,64 mmol), carbonato de césio (7,05 g, 21,66 mmol) e iodeto de potássio (1,19 g, 7,22 mmol) à temperatura ambiente e purgou- se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min. A esta foram adicionados Pd2(dba)3 (661 mg, 0,72 mmol), Xantphos (292 mg, 0,50 mmol) purgou-se sob uma atmosfera de argônio, durante 5 min; aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando MeOH 1-5%/CH2Cl2. O composto obtido foi triturado com MeOH 5%/CH2Cl2 (2 mL), n-pentano (5 mL) e, adicionalmente, purificado por purificação por CLAE preparativa para se obter 11007-A (130 mg, 3%) como sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,50 (s largo,1H), 9,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,84-7,77 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,07-2,96 (m, 4H), 1,70 (p, J = 6,9 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H); CL-EM: 95,07%; 663,1 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2.6um); tR. 3,28 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq 2,5 mM, 0,8 mL/min); CLAE (pureza): 95,22%; (coluna: X-select CSH- C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 10,62 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN: + 5% de ACN 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água).

[00737] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de N-((2- (4-((3-aminopropil)tio)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11007): A uma solução em agitação de 11007-A (200 mg, 0,30 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (2 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter 11007 (160 mg, 88%; sal de HCl) na forma de um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,53 (s, 1H), 9,50 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 7,94-7,74 (m, 10H), 7,45-7,38 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, 2H), 1,88 (p, J = 7,3 Hz, 2H); CL-EM: 95,89%; 566,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,88 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,17%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,95 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq) 0,5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água).

[00738] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4 -((3- (dimetilamino)propil)tio)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11006): A uma solução em agitação de 11007 (130 mg, 0,21 mmol) em MeOH (10 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados paraformaldeído (32 mg, 1,08 mmol) e cianoborohidreto de sódio (68 mg, 1,08 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 14% de MeOH/CH2Cl2. O composto obtido foi triturado com MeOH 5%/CH2Cl2 (5 mL) para se obter 11006 (20 mg, 15%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s largo,1H), 9,46 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01- 7,95 (m, 2H), 7,937,84 (m, 3H), 7,84-7,77 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,73 (p, J = 6,9 Hz, 2H); CLEM: 98,35%; 593,1 (M+ + 1); (Coluna: X-select CSH C-18 (150 X4,6 mm, 3,5 µm); tR. 1,89 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,0 mL/min); CLAE (pureza): 97,97%; (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,45 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq) 0,5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água).

[00739] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-((3- acetamidopropil)tio)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11067): A uma solução em agitação de 11007 (35 mg, 0,058 mmol) em THF:H2O (4:2, 2 mL) foram adicionados carbonato de sódio (30 mg, 0,29 mmol), cloreto de acetila (0,012 mL, 0,17 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter 11067 (15 mg, 43%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s largo,1H), 9,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (td J = 7,5, 1,1 Hz, 2H), 7,93-7,85 (m, 4H), 7,84-7,77 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,19-3,10 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,71 (p, J = 6,9 Hz, 2H); CL-EM: 97,37%; 607,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,14 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 98,83%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,14 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq) 0,5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 11063:

[00740] Síntese de metanossulfonato de 3-((4-(5-((5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenil)tio)propil (757): A uma solução em agitação de 11063-A (500 mg, 0,88 mmol) em THF:CH2Cl2 (1:1, 20 mL), sob atmosfera inerte, foram adicionados trietilamina (1,2 mL, 8,84 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,36 mL, 4,40 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (100 mL) e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio a 10% (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter mistura de mono e di- composto 757 (1,4 g) como xarope espesso castanho. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,7, 0,8); CL-EM: 39,97%; 644,0 (M+ + 1) (massa de mono-mesilado), 42,82%; 722,0 (M+ + 1) (massa de di- mesilado); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,49, 0,58 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00741] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4 -((3- (dietilamino)propil)tio)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11063): A uma solução em agitação de metanosulfonato de 3 -((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenil)tio)propila 1 (120 mg, mistura de compostos) em THF (1 mL) em um tubo selado foi adicionado dietilamina 387 (1 mL, 8 vol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 75°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100-200) utilizando MeOH 4-5%/CH2Cl2, para se obter 11063 (15 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s largo,1H), 9,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,74 (m, 7H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,52 -2,40 (m, 6H), 1,70 (quin, J = 7,0 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 6H); CL-EM: 97,40%; 621,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,80 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 98,67%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,14 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: de água: DMSO: ACN). Síntese de 11064:

[00742] Síntese de sal de TFA de 5,5-dióxido de N-((2-(4 -((3-(terc-butilamino)propil)tio)fenil)tiazol-5-il)metil)- 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida (11064): A uma solução em agitação de composto 757 (300 mg, mistura) em DMF (8 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado carbonato de potássio (128 mg, 0,93 mmol), 2- metilpropan-2-amina 469 (0,46 mL, 4,65 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente; aqueceu-se a 80°C e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2-5%/CH2Cl2 e, adicionalmente, purificado através de purificação por CLAE preparativa para se obter 11064 (25 mg, 9%) como um sólido branco sujo. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,29-8,16 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,89 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,87-7,77 (m, 5H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04-2,94 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,24 (s, 9H); CL-EM: 98,77%; 621,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,97 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,27%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,29 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: DMSO). Síntese de 11065:

[00743] Síntese de 5,5-dióxido de 11-oxo-N-((2-(4 -((3- (piperidin-1-il) propil)tio)fenil)tiazol-5-il)metil)-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11065): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 3 -((4-(5- ((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenil)tio)propila 757 (300 mg, mistura de compostos) em THF (5 mL), em um tubo selado, foi adicionado piperidina 472 (2 mL, 6,6 vol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado também por cromatografia em coluna de alumina básica utilizando 1-2% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o produto bruto. O produto bruto foi diluído com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo e triturou-se com EtOAc (5 mL) para se obter 11065 (20 mg, 7%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s largo,1H), 9,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 1,3, 7,5, 1,3 Hz, 2H), 7,90 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87-7,76 (m, 6H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42-2,21 (m, 6H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,52 -1,44 (m, 4H), 1,42-1,29 (m, 2H); CL-EM: 98,99%; 633,1 (M + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,98 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 96,51%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,17 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: de água: DMSO: ACN). Síntese de 11066:

[00744] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4 -((3- morfolinopropil) tio)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11066): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 3 -((4-(5- ((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenil)tio)propila 757 (300 mg, mistura de compostos) em THF (5 mL) em um tubo selado, adicionou-se morfolina (2 mL, 6,6 vol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumina básica utilizando 1-2% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o produto bruto. O produto bruto foi diluído com água (10 mL), lavado com água (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio e agitou-se durante 16 h. O sólido obtido foi filtrado, lavado com n-pentano (5 mL) e seco no vácuo para se obter 11066 (72 mg, 24%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 2H), 7,937,84 (m, 3H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 4,0 Hz, 5H), 1,75 (p, J = 7,0 Hz, 2H); CL-EM: 99,08%; 635,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,91 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 99,03%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,91 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 11032, 11063-A, 11063-B:

[00745] Síntese de 3-((4-bromofenil)tio)propan-1-ol (759): A uma solução em agitação de 4-bromobenzenotiol 758 (5 g, 26,45 mmol) em THF (100 mL) sob atmosfera de argônio foi adicionado hidreto de sódio (60%, 1,9 g, 79,16 mmol), em porções, durante 10 min a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A esta, foi adicionado 3- bromopropan-1-ol 384 (4,3 g, 31,74 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 150 mL), lavou-se com água (100 mL), salmoura (100 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 20%/hexanos para dar composto 759 (4,5 g, 69%) como um xarope incolor espesso. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,51 -3,45 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,70 (p, J = 6,7 Hz, 2H).

[00746] Síntese de 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)tio) propan-1-ol (760) (SAP-MA1623 -71): A uma solução em agitação de composto 759 (3 g, 12,14 mmol) em 1,4-dioxano (90 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados bis(pinacolato)diboro (4,17 g, 16,51 mmol), acetato de potássio (3,6 g, 36,43 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min; a este, foi adicionado Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (991 mg, 1,21 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio, durante 5 min, aquecida a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10-30%/hexanos para se obter o composto 760 (4,7 g, 43%) como um xarope incolor. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,78-1,61 (m, 2H), 1,27 (s, 12H).

[00747] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-((3- hidroxipropil)tio)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11063-A): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol- 5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamida 535 (2,5 g, 5,77 mmol) em 1,4- dioxano:H2O (2:1, 113 mL) foram adicionados 2 3-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)tio)propan-1-ol 760 (3,4 g, 11,54 mmol), bicarbonato de sódio (1,94 g, 23,09 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 30 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (560 mg, 0,48 mmol) e purgou- se sob atmosfera de argônio, durante 5 min à temperatura ambiente; aqueceu-se a 90°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 1-6%/CH2Cl2, triturado com MeOH 5%/CH2Cl2 (10 mL), n-pentano (20 mL) e seco no vácuo para se obter 11063-A (3 g, 43%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H); CL-EM: 94,81%; 566,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,30 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 98,73%; (coluna: X- Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,25 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: DMSO).

[00748] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-((3- hidroxipropil)sulfonil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo- [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11063-B): A uma solução em agitação de 11063-A (200 mg, 0,35 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado (10 mL) sob atmosfera de argônio, ácido m-cloro perbenzóico (73 mg, 0,42 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 min. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL), amônia aquosa (20 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 1-5%/CH2Cl2, triturado com MeOH 10%/CH2Cl2 e seco no vácuo para se obter 11063-B (60 mg, 28%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,65 (s largo,1H), 9,62 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11-8,04 (m, 4H), 8,03-7,90 (m, 5H), 4,82 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,50 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H); CL-EM: 98,25%; 596,1 (M-1)+; (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 um); tR. 2,28 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min); CLAE (pureza): 98,97%; (coluna: X- Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,25 min. TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O: DMSO).

[00749] Síntese de metanossulfonato de 3 -((4-(5-((5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenil)sulfonil)propila (761): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-(4-((3- hidroxipropil)sulfonil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10, 11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 11063-B (350 mg, 0,58 mmol) em THF:CH2Cl2 (1:1, 16 mL) sob uma atmosfera inerte foram adicionados trietilamina, (6 mL, 41,58 mmol), cloreto de metanossulfonila (1,2 mL, 14,73 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (100 mL) e lavada com água (75 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto impuro 761 (450 mg) como um líquido incolor. O produto bruto foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,8).

[00750] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-((3- azidopropil)sulfonil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (762): a uma solução em agitação de composto 761 (450 mg, bruto) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se azida de sódio (129 mg, 1,99 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavou-se com água (100 mL), salmoura (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o composto impuro 762 (320 mg) como um sólido pegajoso incolor. O produto bruto foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,4).

[00751] Síntese de sal de TFA de 5,5-dióxido de N-((2- (4-((3-aminopropil)sulfonil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11032): A uma solução em agitação de composto 762 (320 mg, bruto) em THF:H2O (4:1, 10 mL) adicionou-se trifenilfosfina (134 mg, 0,51 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; depois de se completar a reação; os voláteis foram removidos no vácuo para se obter a amina em bruto (250 mg em bruto). O produto bruto foi purificado por purificação por CLAE preparativa para se obter 11032 (15 mg, 4,6%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 11,53 (s, 1H), 9,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 -7,89 (m, 6H), 7,88-7,79 (m, 3H), 7,63 (s largo, 3H), 4,72 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,91-2,83 (m, 2H), 1,871,80 (m, 2H); CL-EM: 99,29%; 597,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,79 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 98,76%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,50 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 11033:

[00752] Síntese de sal de TFA de 5,5-dióxido de N-((2- (4-((3-(dimetilamino)propil)sulfonil)fenil)tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina- 8-carboxamida (11033): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 3-((4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)fenil)sulfonil)propila 761 (250 mg, 0,37 mmol) em DMF (1 mL) em um selado tubo adicionou-se 2 M de dimetilamina em THF (20 mL, 31,11 mmol) à temperatura ambiente e aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado quer por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5-10%/CH2Cl2 e adicionalmente purificado através de purificação por CLAE preparativa. O composto obtido foi liofilizado durante 16 horas para se obter 11033 (20 mg, 9%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,53 (s, 1H), 9,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,29 (s largo, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,94 (m, 4H), 7,93-7,80 (m, 5H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 1,99-1,89 (m, 2H); CL-EM: 97,65%; 624,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,79 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 99,70%; (coluna; X Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,59 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água) Síntese de 1654:

[00753] Síntese de (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzil)carbamato de terc-butila (763): A uma solução em agitação de (4-bromobenzil) carbamato de terc- butila 762 (1 g, 3,49 mmol) em DMSO (20 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados bis(pinacolato)diboro (1,06 g, 4,19 mmol), acetato de potássio (1,02 g, 10,48 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de argônio durante 30 min, adicionou-se Pd(dppf)2Cl2 (255 mg, 0,35 mmol) e aqueceu- se a 90-100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 763 (500 mg, 43%). CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,28 (s, 12H).

[00754] Síntese de (4-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il) benzil)carbamato de terc-butila (764): A uma solução em agitação de composto 763 (150 mg, 0,34 mmol) em 1,2- dimetoxietano:H2O (4:1, 5 mL) foram adicionados áido (4- hidroxifenil)borônico 762 (230 mg, 0,69 mmol), carbonato de sódio (128 mg, 1,21 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 30 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,034 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 764 (70 mg, 33%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 7,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).

[00755] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de N-((2- (4-(aminometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8 -carboxamida (1654): A uma solução em agitação de composto 764 (65 mg, 0,10 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com EtOAc (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter 1654 (40 mg, 69%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,54 (s, 1H), 9,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,31 (s largo, 3H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01-7,88 (m, 5H), 7,87-7,82 (m, 4H) 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 5,8 Hz, 2H); CL-EM: 96,02%; 505,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,78 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,27%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,43 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 1839:

[00756] Síntese de (2-bromofenetoxi)(terc-butil) dimetilsilano (766): A uma solução em agitação de 2-(2- bromofenil)etan-1-ol 765 (2 g, 9,95 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado imidazole (1,35 g, 19,85 mmol) a 0°C e agitou-se durante 10 min, seguido por adição de TBDMS-Cl (1,79 g, 11,93 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-5%/hexanos para se obter o composto 766 (3 g, 96%) como um líquido incolor. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).

[00757] Síntese de terc-butildimetil(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetoxi)silano (767): A uma solução em agitação de composto 766 (1 g, 3,18 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados bis(pinacolato)diboro (1,20 g, 4,74 mmol), carbonato de potássio (1,31 g, 9,49 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se atmosfera de argônio, durante 5 min, adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (232 mg, 0,31 mmol) e aqueceu-se para refluxo e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5-20%/hexanos para se obter o composto 767 (300 mg, 26%) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 2%/hexanos (Rf. 0,5); CL-EM: 93,59%; 363,2 (M+ + 1); (coluna: X-select CSH C-18 (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 5,19 min. NH4OOCH (aq) 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH (aq) 2,5 mM; 0,8 mL/min).

[00758] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (768): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2- clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 535 (200 mg, 0,46 mmol) em 1,2- dimetoxietano:H2O (3:1, 26 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados o composto 767 (334 mg, 0,92 mmol), carbonato de sódio (147 mg, 1,38 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min, adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (33,76 mg, 0,046 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 10 min e aqueceu- se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 768 (150 mg, bruto) como líquido amarelo pálido. CCF: % MeOH/CH2Cl2 (Rf. 0,4).

[00759] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(2-(2- hidroxietil) fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1839): A uma solução em agitação de composto 768 (150 mg, 0,23 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com lavada com água (75 mL) e extraiu-se com MeOH 5%/CH2Cl2 (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por purificação por CLAE preparativa para se obter 1839 (80 mg, 33% em 2 passos) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,51 (s, 1H), 9,48 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 2H), 7,93-7,80 (m, 5H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 1H), 4,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,65-4,56 (m, 1H), 3,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,0 Hz, 2H); CL-EM: 95,17%; 520,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,14 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 95,97%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,82 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%: 1,0 mL/min., Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1842:

[00760] Síntese de 2-(2-bromofenil) etan-1-amina (770): A uma solução em agitação de 2-(2-bromofenil) acetonitrila 769 (1 g, 5,10 mmol) em THF (25 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se o complexo borano- dimetil sulfeto (3,06 mL, 15,30 mmol, 5,0 M), gota a gota, durante 5 min à temperatura ambiente e aqueceu-se a 80°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com MeOH (5 mL). A este, foi adicionado HCl 2 N (20 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 1 h. A mistura de reação foi basificada utilizando solução aquosa de NaHCO3 a 10% (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 xlOO mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 770 (750 mg, bruto) como um óleo incolor. O produto bruto foi transportado para o passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1).

[00761] Síntese de (2-bromofenetil)carbamato de terc- butila (771): A uma solução em agitação de composto 770 (750 mg, 3,75 mmol) em THF:H2O (4:1, 10 mL) foram adicionados NaHCO3 (788 mg, 9,37 mmol) e Boc-anidrido (1,63 g, 7,50 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 10%/hexanos para se obter o composto 771 (600 mg, 53%) como um xarope espesso. CCF: EtOAc 30%/hexanos (Rf. 0,8). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,91 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,16 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).

[00762] Síntese de (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenetil) carbamato de terc-butila (772): A uma solução em agitação de composto 771 (600 mg, 2,00 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados bis(pinacolato)diboro (556 mg, 2,20 mmol), acetato de potássio (686 mg, 7,00 mmol) à temperatura ambiente e purgou- se sob atmosfera de argônio durante 30 min, adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,20 mmol) e aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc (2 x 50 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o composto 772 (600 mg). CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,8); CL-EM: 66,71%; 248,1 (M+ + 1) (Des-BOC); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 3,17 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00763] Síntese de (2-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)fenetil)carbamato de terc-butila (773): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)- 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8- carboxamida 535 (150 mg, 0,34 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 772 (300 mg, 0,86 mmol), carbonato de sódio (128 mg, 1,21 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 30 min; adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,034 mmol) e aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 773 (60 mg, 28%) como um xarope castanho. CCF: MeOH 2%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 11,52 (s, 1H), 9,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,93-7,80 (m, 5H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,357,28 (m, 2H), 6,83 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,14 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,03-2,97 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); CL-EM: 97,49%; 619,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm) RT 2,55 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00764] Síntese de cloridrato de 5,5-dióxido de N-((2- (2-(2-aminoetil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina -8-carboxamida (1842): A uma solução em agitação de composto 773 (60 mg, 0,097 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc (5 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto 1842 (35 mg, 65%; sal de HCl) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,54 (s, 1H), 9,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 2H), 7,94-7,82 (m, 8H), 7,61 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,50-7,35 (m, 3H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,21-3,13 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H); CL-EM: 99,26%; 519,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,85 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 98,26%; (coluna: X-select CSH-C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,21 min. TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1841:

[00765] Síntese de (2-bromobenzil)carbamato de terc- butila (775): A uma solução em agitação de (2- bromofenil)metanamina 774 (2 g, 10,75 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados trietilamina (2,29 mL, 16,13 mmol) e Boc-anidrido (2,81 g, 12,89 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 5%/hexanos para se obter o composto 775 (2,8 g, 91%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 20%/hexanos (Rf. 0,8). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,58 (dd, J = 1,0, 7,9 Hz, 1H), 7,43 (t largo, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,28 (d largo, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).

[00766] Síntese de (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) benzil)carbamato de terc-butila (776): A uma solução em agitação de composto 775 (1 g, 3,49 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados bis(pinacolato)diboro (1,06 g, 4,18 mmol), acetato de potássio (1,03 g, 10,51 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se atmosfera de argônio durante 15 min, adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (256 mg, 0,35 mmol) e aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 2-10%/hexanos para se obter o composto 776 (700 mg, 56%) como líquido amarelo pálido. CCF: EtOAc 2%/hexanos (Rf. 0,5); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7,65 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,27-7,19 (m, 3H), 7,14 (t largo, J = 6,0 Hz, 1H), 4,38 (d largo, J = 6,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (s, 12H); CLEM: 74,04%; 332,3 (M+ + 1); coluna; Ascentis Express C18 (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 3:09 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min);

[00767] Síntese de (2-(5-((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)benzil)carbamato de terc-butila (777): A uma solução em agitação de 5,5-dióxido de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida 535 (200 mg, 0,46 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 25 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 776 (200 mg, 0,55 mmol), carbonato de sódio (147 mg, 1,38 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min, adicionou-se Pd(PPh3)4 (53,30 mg, 0,046 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 10 min e aqueceu-se a 120°C e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2-5%/CH2Cl2 para se obter o composto 777 (150 mg, 54%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); CLEM: 93,68%; 605,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,57 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00768] Síntese de cloridrato de 5, 5-dióxido de N-((2- (2-(aminometil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (1841): A uma solução em agitação de composto 777 (150 mg, 0,24 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte, foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (50 mL) e seco no vácuo para se obter 1841 (65 g, 48%) como um sólido branco. CCF: EtOAc 5%/hexanos (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 11,48 (s largo,1H), 9,56 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s largo, 2H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,94-7,78 (m, 6H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 4,73 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H); CL-EM: 99,47%; 505,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,84 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 99,71%; (Coluna: X- select CSH-C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,10 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 11002-A, 11002 e 11004:

[00769] Síntese da 4-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenil) but-3-in-1-ol (778): A uma solução em agitação de composto 464 (310 mg, 0,86 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) sob atmosfera inerte a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O produto bruto foi triturado com EtOAc (5 mL), éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 778 (280 mg, quantitativo; sal de HCl) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); CL-EM: 94,71%; 258,9 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 1,48 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 rnL/min).

[00770] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(4- hidroxibut-1-in-1-il)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11002-A): A uma solução em agitação de composto 92 (150 mg, 0,49 mmol) em CH3CN (20 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado, ácido 1-propilfosfônico cíclico anidrido (solução a 50% em EtOAc, 0,89 mL, 1,48 mmol), cloridrato de 4-(4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)fenil)but-3-in-1-ol (160 mg, 0,54 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou- se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram concentrados no vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo. O produto bruto purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para se obter 11002-A (130 mg, 48%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,47 (brs, 1H), 9,48 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,87-7,79 (m, 6H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,69 (d largo, J = 5,6 Hz, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H); CL-EM: 99,59%; 544,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,17 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 98,71%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,43 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água).

[00771] Síntese de metanossulfonato 4-(4-(5-((5,5- dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenil)but-3-in-1-ila (779): A uma solução em agitação de 11002-A (650 mg, 1,19 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se trietilamina (0,2 mL, 2,39 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,11 mL, 1,43 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (50 mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto impuro 779 (800 mg) como um xarope incolor espesso. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,8); CL-EM: 52,47%; 622,0 (M+ + 1); 28,75%; 700,0 (M+ + 1) (composto Dimesilado); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,38 min, 2,53 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00772] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(4-azidobut- 1-in-1-il)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (780): A uma solução em agitação de composto 779 (800 mg, 1,27 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se azida de sódio (100 mg, 1,54 mmol) à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter o composto 780 (400 mg) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,51 (s, 1H), 9,48 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,94-7,78 (m, 7H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,69 (d largo, J = 5,8 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H).

[00773] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(4-amino-but- 1-in-1-il)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11002): A uma solução em agitação de composto 780 (430 mg, 0,75 mmol) em THF:H2O (4:1, 45 mL) adicionou-se trifenilfosfina (238 mg, 0,90 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; depois de se completar a reação; a mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de alumina básica utilizando NH4OH:MeOH: 11002 (80 mg, 19%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9,48 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 7,3, 0,9 Hz, 2H), 7,94-7,75 (m, 7H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,47-5,04 (m, 2H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 2,61 -2,50 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H); CL-EM: 96,45%; 543,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,85 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,99%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,10 min TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água).

[00774] Síntese de sal de cloridrato de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(4-aminobutil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11004): A uma solução agitada de 11002 (200 mg, 0,35 mmol) em MeOH (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (150 mg) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e eluida com MeOH 20%/CH2Cl2 (250 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumina básica utilizando NH4OH:MeOH:CH2Cl2 (1:1:8) para se obter a amina (25 mg, bruto).

[00775] A amina em bruto acima (25 mg, bruto), foi dissolvida em THF (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Et2O.HCl (5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. Os voláteis foram removidos no vácuo e o produto bruto obtido foi triturado com EtOAc (5 mL), éter dietílico (5 mL) e secou-se no vácuo para se obter 11004 (80 mg, 10% em 3 passos) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,51 (s largo,1H), 9,47 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,90 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,87-7,81 (m, 6H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,64-2,49 (m, 4H), 2,22 (s, 6H); CL-EM: 95,39%; 547,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,87 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 95,30%; (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,39 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN). Síntese de 11003 e 11005:

[00776] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(4- (dimetilamino)but-1-ino-1-il)fenil)tiazol-5-il)metil)-11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11003): A uma solução em agitação de 11002 (220 mg, 0,40 mmol) em MeOH (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se paraformaldeído (60 mg, 2,02 mmol) e cianoborohidreto de sódio (127 mg, 2,02 mmol) à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumina básica utilizando NH4OH:MeOH:CH2Cl2 (1:1:8) para se obter 11003 (140 mg, 60%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,50 (s, 1H), 9,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,91-7,82 (m, 3H), 7,82-7,73 (m, 4H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2.67- 2.56 (m, 2H), 1,67-1,44 (m, 4H); CL-EM: 96,66%; 571,1 (M+ + 1); (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 2,7 µm); tR. 1,86 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,0 mL/min); CLAE (pureza): 98,60%; (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,47 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN).

[00777] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(4- (dimetilamino)butil)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11- di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11005): A uma solução em agitação de 11003 (140 mg, 0,24 mmol) em MeOH (15 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se Pd/C 10% (50 mg) à temperatura ambiente e agitou-se sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e eluida com MeOH 20%/CH2Cl2 (200 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumina básica, utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 para se obter 11005 (15 mg, 10%). CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 1150 (s largo,IH), 9,46 (t largo, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,87-7,76 (m, 6H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,68 (d largo, J = 5,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 (s, 5H), 1,65-1,51 (m, 2H), 1,44-1,36 (m, 2H); CL-EM: 95,02%; 575,1 (M+ + 1); (Coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 2,7 µm); tR. 1,89 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,0 mL/min); CLAE (pureza): 97,71%; (coluna: X-select CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 9,02 min 5 mM de NH4OAc: ACN; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 11061:

[00778] Síntese de 5,5-dióxido de N-((2-(4-(4-morfolino- but-1-in-1-il)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]tiazepina-8-carboxamida (11061): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 4-(4-(5- ((5,5-dióxido-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenil)but-3-in-1- ila 779 (330 mg, bruto) em THF (15 mL) foi adicionado morfolina 302 (0,23 mL, 2,65 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 1,5%/CH2Cl2, seguido por trituração com acetonitrila (2 x 2 mL) para se obter 11061 (30 mg, 9%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11,49 (s largo,1H), 9,48 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,93-7,79 (m, 7H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,61-3,55 (m, 4H), 2,64-2,55 (m, 4H), 2,45-2,39 (m, 4H); CL-EM: 93,38%; 613,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,87 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 93,71%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,87 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2 0: DMSO). Síntese de 1835:

[00779] Síntese de N-((2-(4-hidroxibenzil)tiazol-5-il) metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamida (1835): A uma solução em agitação de N-((2-(4- metoxibenzil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida (1835-A) (150 mg, 0,31 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado BBr3 (0,06 mL, 0,63 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e o sólido foi filtrado, lavado com uma solução de NaHCO3 10% (100 mL) obtido. O sólido obtido foi seco no vácuo para se obter o produto bruto que foi triturado com EtOAc (10 mL) e seco no vácuo para se obter 1,835 (130 mg, 90%) como um sólido esbranquiçado. CCF: EtOAc 10%/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 10,59 (s, 1H), 9,12-9,06 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H); CL-EM: 94,88%; 458,1 (M + 1)+; (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 um); tR. 2,38 min NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min); CLAE (pureza): 97,47%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,77 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1736:

[00780] Síntese de N-((2-(4-hidroxi-3-metilfenil)tiazol- 5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina -8-carboxamida (1736): A uma solução em agitação de 1736-A (120 mg, 0,25 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado BBr3 (0,048 mL, 0,50 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com solução e NaHCO3 10% (20 mL), água (10 mL), n-pentano (10 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 1736 (110 mg, 95%) como um esbranquido sólido. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,64 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,17 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,72-7,58 (m, 5H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H); CLEM: 95,08%; 457,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,19 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,99%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,56 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1738:

[00781] Síntese de N-((2-(4-hidroxi-3, 5-dimetil- fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida (1738): A uma solução em agitação de 1738-A (120 mg, 0,24 mmol) em CH2Cl2 (15 nil) foi adicionado BBr3 (62 mg, 0,24 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com água gelada (5 mL) e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com uma solução de carbonato de sódio aquoso a 10% e no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com MeOH (2 mL) e seco no vácuo para se obter 1738 (100 mg, 86%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,1); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,64 (s, 1H), 9,18 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,74 (s largo, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,45 (s, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H); CL-EM: 96,50%; 472,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,23 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 98,22%; (Coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,70 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1709:

[00782] Síntese de N-((2-(2-hidroxipirimidin-5- il)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida (1709): A uma solução em agitação de N-((2-(2-metoxipirimidin-5-il)tiazol- 5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida 1709-A (50 mg, 0,10 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionado BBr3 (0,10 mL, 1,08 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com água gelada (10 mL) e agitou-se durante 15 min. O sólido obtido foi filtrado, lavado com uma solução saturada de carbonato de sódio (5 mL) e água (10 mL) e seco no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com MeOH (2 mL), éter dietílico (2 mL) e pentano (5 mL) e seco no vácuo para se obter 1709 (35 mg, 72%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,42 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 9,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM: 97,71%; 445,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,84 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 94,09%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,87 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 1615:

[00783] Síntese de (5-((11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)glicinato de metila (781): A uma solução em agitação de composto 149 (150 mg, 0,58 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se cloridrato de (5-(aminometil)tiazol-2-il)glicinato de metila 623 (139 mg, 0,58 mmol), EDCI.HCl (212 mg, 1,17 mmol), HOBt (158 mg, 1,17 mmol) e diisopropiletilamina (0,5 mL, 2,94 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e o sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5- 10%/CH2Cl2 para se obter o composto 781 (72 mg, 27%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,61 (s, 1H), 8,97 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,70-7,57 (m, 3H), 7,49- 7,25 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 4,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H).

[00784] Síntese de (5-((11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)glicina (1615): A uma solução em agitação de composto 781 (70 mg, 0,16 mmol) em THF:H2O (1:1, 10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (38,4 mg, 0,80 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL), lavada com EtOAc (2 x 25 mL). O pH da camada aquosa foi acidificado com HCl 4 N a ~2. O sólido precipitado foi filtrado e triturado com CH3CN (2 mL), MeOH:CH3CN (1:1, 1 mL), MeOH (1 mL) e secou-se no vácuo para se obter 1615 (30 mg, 44%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,60 (s, 1H), 8,95 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,68- 7,55 (m, 3H), 7,51 (s largo,1H), 7,43-7,28 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H); CL-EM: 93,23%; 424,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,86 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 93,86%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,54 min TFA (aq.) 0,05%: ACN; 1,0 mL/min). Síntese de 1616:

[00785] Síntese de 2-((5-((11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)tio) acetato de metila (782): A uma solução em agitação de composto 149 (150 mg, 0,59 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (224 mg, 1,18 mmol), HOBt (158 mg, 1,18 mmol) e diisopropiletilamina (0,30 mL, 1,81 mmol) e cloridrato de 2-((5-(aminometil)tiazol-2-il)tio) acetato de metila 627 (139 mg, 0,65 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL). O sólido obtido foi filtrado, triturado com CH3CN (2 mL), éter dietílico (5 mL) e seco no vácuo para se obter o composto 782 (180 mg, 67%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,60 (s, 1H), 9,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,67-7,54 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 4,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).

[00786] Síntese de ácido 2-((5-((11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)tio)acético (1616): A uma solução em agitação de composto 782 (150 mg, 0,33 mmol) em THF:H2O (5:1, 6 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (31,6 mg, 0,66 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), lavou-se com EtOAc (2 x 50 mL). O pH da camada aquosa foi acidificado com HCl 4 N a -2. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN (5 mL) e seco no vácuo para se obter 1616 (90 mg, 62%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 12,98 (s largo,1H), 10,62 (s, 1H), 9,15 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,69-7,58 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H); CL-EM: 98,46%; 440,2 (M - 1)+; (coluna: X-select C18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 2,64 min 5 mM Aq NH4OAc + ACN; 0,8 mL/min); CLAE (pureza): 96,34%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µ); tR. 7,27 min. ACN: TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min; Diluente: ACN: água). Síntese de 1691:

[00787] Síntese de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)- 11- oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida (783): A uma solução em agitação de composto 149 (500 mg, 1,96 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se composto 223 (398 mg, 2,15 mmol), EDCI.HCl (561 mg, 2,94 mmol), HOBt (397 mg, 2,94 mmol) e di-isopropiletilamina (1,75 mL, 9,80 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com gelo-água fria (50 mL), extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 8%/CH2Cl2 para se obter o composto 783 (390 mg, 52%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6 500 MHz): d 10,63 (s, 1H), 9,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H).

[00788] Síntese de N-((2-(3- (dimetilamino)propoxi)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida (1691): A uma solução em agitação de 3-(dimetilamino)propan-1-ol 364 (0,11 mL, 0,97 mmol) em THF (15 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de sódio (60%, 39 mg, 1,62 mmol) a 0°C e agitou-se durante 15 min. A esta, foi adicionado o composto 783 (125 mg, 0,32 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 60°C e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água (5 mL) e a extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O composto em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter 1691 (15 mg, 10%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,62 (s largo,1H), 9,07 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,68 -7,56 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,88-1,79 (m, 2H); CL-EM: 95,08%; 453,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,73 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 93,73%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,64 min. ACN: TFA (aq.) 0,05%; 1,0 mL/min.). Síntese de 1687:

[00789] Síntese de N-((2-(3- (dimetilamino)propoxi)tiazol-5-il)metil)-N-metil-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida (1687): A uma solução em agitação de 3-(dimetilamino)propan- 1-ol 364 (0,14 mL, 1,12 mmol) em THF (10 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de sódio (60%, 41 mg, 1,69 mmol), em porções, a 0°C e agitou-se durante 10 min. A isto, foi adicionado o composto 784 (150 mg, 0,37 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL) e os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O composto em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumina básica utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter 1687 (75 mg, 43%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,56 (s largo,1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,23-7,17 (m, 3H), 4,59 (s largo, 2H), 4,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,88-1,81 (m, 2H); CL-EM: 97,53%; 467,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,75 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,51%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,80 min TFA (aq.) 0,05%: ACN; 1,0 mL/min). Síntese de 1614:

[00790] Síntese de N-((2-(2-(dimetilamino) etoxi)tiazol- 5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida (1614): A uma solução em agitação de 2-(dimetilamino)etan-1-ol 358 (70 mg, 0,77 mmol) em THF (10 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de sódio (60%, 28 mg, 1,16 mmol) a 0°C e agitou-se durante 10 min. A esta, foi adicionado N-((2-clorotiazol-5-il)metil)- 11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida 783 (150 mg, 0,38 mmol) a 0°C; aqueceu-se para refluxo e agitou- se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água gelada (5 mL) e a extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O composto em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 10%/CH2Cl2 e, adicionalmente, purificado através de purificação por CLAE preparativa para se obter 1614 (35 mg, 20%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,64 (s, 1H), 9,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7 1,6 Hz, 1H.), 7,69 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,44 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H); CLEM: 99,24%; 439,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,95 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 98,60%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,65 min TFA (aq.) 0,05%: ACN; 1,0 mL/min). Síntese de 1686:

[00791] Síntese de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-N- metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamida (784): A uma solução em agitação de composto 149 (400 mg, 1,57 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera de argônio, foram adicionados EDCI.HCl (570 mg, 3,15 mmol), HOBt (425 mg, 3,15 mmol) a 0°C RT e agitou-se durante 10 min. A esta, foram adicionados composto 368 (280 mg, 1,73 mmol) e diisopropiletilamina (0,8 mL, 4,72 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 mL) e o sólido obtido foi filtrado, triturado com CH3CN:éter dietílico (1:4, 10 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto 784 (520 mg, 89%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,56 (s largo,1H), 7,79 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (s largo, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,27-7,20 (m, 2H), 4,70 (s largo, 2H), 2,89 (s, 3H).

[00792] Síntese de N-((2-(2-(dimetilamino) etoxi)tiazol- 5-il)metil)-N-metil-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida (1686): A uma solução em agitação de 2-(dimetilamino)etan-1-ol 358 (0,12 mL, 1,12 mmol) em THF (10 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de sódio (60%, 41 mg, 1,69 mmol), em porções, a 0°C e agitou- se durante 10 min. A esta, foi adicionado o composto 784 (150 mg, 0,37 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água (0,5 mL) e os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O composto em bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de alumina básica utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter 1686 (85 mg, 50%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,56 (s largo,1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,24-7,16 (m, 3H), 4,59 (s largo, 2H), 4,40 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H); CL-EM: 98,25%; 453,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,72 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,15%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,67 min TFA (aq.) 0,05%: ACN; 1,0 mL/min). Síntese de 1613-A:

[00793] Síntese de 2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi) etan-1-ol (787): A uma solução em agitação de etano-1,2-diol 785 (20 g, 322,5 mmol) em CH2Cl2 (250 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado ácido p-tolueno sulfônico (3 g, 0,16 mmol) e 3,4-dihidro-2H-pirano 786 (13,5 g, 0,16 mmol) a 0°C; aqueceu- se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, diluiu-se com CH2Cl2 (200 mL) e lavou-se com água (100 mL). Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando EtOAc 30%/hexanos para se obter o composto 787 (6 g, 13%) como um xarope incolor espesso. CCF: 50% de EtOAc/hexanos (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 4,74-4,53 (m, 1H), 3,98-3,61 (m, 5H), 3,59-3,48 (m, 1H), 1,91-1,68 (m, 2H), 1,66-1,48 (m, 5H).

[00794] Síntese de 11-oxo-N-((2-(2-((tetra-hidro-2H- piran-2-il)oxi)etoxi)tiazol-5-il)metil)-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida (1613-A): A uma solução em agitação de composto 787 (19 mg, 0,12 mmol) em THF (4 mL) sob atmosfera de argônio, foi adicionado hidreto de sódio (60%, 4,5 mg, 0,18 mmol) a 0°C e agitou-se durante 30 min. A esta, foi adicionado N-((2-clorotiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina- 8-carboxamida 783 (25 mg, 0,06 mmol) a 0°C; aqueceu-se a 60°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de ácido cítrico (1 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. O produto bruto foi diluído com MeOH 10%/CH2Cl2 (20 mL), solução saturada de ácido cítrico (3 mL) e o extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no vácuo para se obter o produto bruto; que foi triturado com CH3OH (2 x 2 mL) e secou-se no vácuo para se obter 1613-A (12 mg, 45%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): d 10,62 (s, 1H), 9,09 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7.68- 7,57 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,91 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,68 (q, J = 5,2 Hz, 2H); CL-EM: 96,28%; 412,0 (M+ + 1); (coluna: X-Select CSH C-18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 2,46 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,02%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,39 min TFA (aq.) 0,05%: ACN; 1,0 mL/min). Síntese de 1705 e 1706:

[00795] Síntese de N-((2-(6-metoxipiridin-3-il)tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina- 8-carboxamida (1705): A uma solução em agitação de N-((2- clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida 783 (300 mg, 0,77 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 10 mL) foram adicionados ácido (6-metoxipiridin-3-il)borônico 582 (143 mg, 0,93 mmol), carbonato de sódio (244 mg, 2,31 mmol) em um tubo selado e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (88 mg, 0,07 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 110°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2-8%/CH2Cl2 para se obter 1705 (160 mg, 45%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,65 (s, 1H), 9,23 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H); CL-EM: 98,15%; 459,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,26 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,44%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,52 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água).

[00796] Síntese de N-((2-(6-hidroxipiridin-3-il)tiazol- 5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina- 8-carboxamida (1706): A uma solução em agitação de 1705 (100 mg, 0,21 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados cloreto de lítio (46 mg, 1,08 mmol) ácido p- toluenossulfônico (215 mg, 1,08 mmol), à temperatura ambiente, em um tubo selado; aqueceu-se a 120°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e o precipitado foi filtrado. O sólido foi suspenso em EtOAc (10 mL), agitou-se durante 5 h, filtrou-se e secou-se no vácuo para se obter 1706 (40 mg, 42%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO- d6, 500 MHz): d 11,72 (s largo,1H), 10,62 (s largo, 1H), 9,18 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92 (s largo, 1H), 7,88 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 -7,30 (m, 2H), 6,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 2H); CLEM: 94,14/o; 445 O (M + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,90 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 93,67%; (coluna: X-select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,06 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1707:

[00797] Síntese de 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (789): A uma solução em agitação de 5-bromo-2-nitropiridina 788 (1 g, 4,95 mmol) em 1,4- dioxano (20 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados bis(pinacolato)diboro (1,9 g, 7,42 mmol), acetato de potássio (1,45 g, 14,85 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min; a esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (362 mg, 0,49 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio, durante 5 min, aqueceu- se a 100°C e agitou-se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (20 mL) e secou-se no vácuo para se obter o composto 789 (980 mg, bruto) como um sólido castanho pegajoso. CCF: MeOH 20%/CH2Cl2 (Rf. 0,2);

[00798] Síntese de N-((2-(6-nitropiridin-3-il)tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina- 8-carboxamida (790): A uma solução em agitação de N-((2- clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida 783 (300 mg, 0,77 mmol) em 1,2- dimetoxietano:H2O (4:1, 20 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina 789 (600 mg, bruto) e carbonato de sódio (248 mg, 2,33 mmol) à temperatura ambiente e purgou- se sob uma atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0,07 mmol) e aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 4%/CH2Cl2 para se obter o composto 790 (200 mg, 54%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3). CL-EM: 47,25%; 474,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,249 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min).

[00799] Síntese de N-((2-(6-aminopiridin-3-il)tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina- 8-carboxamida (1707): A uma solução em agitação de composto 790 (100 mg, 0,21 mmol) em EtOH:H2O (1:1, 10 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se pó de ferro (118 mg, 2,11 mmol), cloreto de amônio (113 mg, 2,11 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 90°C durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com MeOH 5%/CH2Cl2 (30 mL). O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando 5% MeOH/CH2Cl2, triturou-se com EtOAc (10 mL), MeOH (10 mL) e secou-se no vácuo para se obter 1707 (20 mg, 21%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,63 (s, 1H), 9,17 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85-7,76 (m, 2H), 7,71-7,59 (m, 4H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 6,536,47 (m, 3H), 4,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H); CL-EM: 98,86%; 444,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,76 min TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 96,35%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,61 min 5% de ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, diluente: ACN: água). Síntese de 1770, 1770-A:

[00800] Síntese de N-((2-(4-cianofenil)tiazol-5-il) metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamida (1770-a): A uma solução em agitação de 149 (150 mg, 0,58 mmol) em DMF (7,5 mL) sob uma atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (168 mg, 0,88 mmol), HOBt (119 mg, 0,88 mmol), 4-(5-(aminometil)tiazol-2-il)benzonitrila 227 (148 mg, 0,58 mmol) e diisopropiletilamina (0,32 mL, 1,76 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter 1770-A (120 mg, 45%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,65 (s, 1H), 9,27 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97-7,88 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM: 99,16%; 453,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,35 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 98,94%; (Coluna: X-Select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 8,92 min ACN + 5% de TFA (aq.) 0,05%: TFA (aq.) 0,05%: 5% de ACN; 1,0 mL/min., Diluente: ACN: água).

[00801] Síntese de N-((2-(4-carbamoilfenil)tiazol-5- il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina- 8-carboxamida (1770): A uma solução em agitação de 1770-A (80 mg, 0,17 mmol) em DMSO (3 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados carbonato de potássio (122 mg, 0,88 mmol), peróxido de hidrogênio 30% (0,16 mL, 1,41 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com MeOH:EtOAc (1:1, 20 mL). O sólido obtido foi suspenso em n-pentano 50%/éter dietílico (10 mL) e agitou-se durante 16 h, o solvente foi decantado e o sólido foi seco no vácuo para se obter 1770 (25 mg, 30%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,62 (s largo,1H), 9,29 (s largo,1H), 8,06 (s largo,1H), 7,96-7,94 (m, 4H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,44 (s largo, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 4,67 (s, 2H); CL-EM: 99,24%; 471,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,96 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,45%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,96 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN: água). Síntese de 1612-A e 1612:

[00802] Síntese de 4-(5-((-oxo-10,11,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il) benzoato de metila (1612-A): A uma solução em agitação de composto 149 (150 mg, 0,58 mmol) em DMF (6 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados EDCI.HCl (167 mg, 0,88 mmol), HOBt (119 mg, 0,88 mmol), cloridrato de 4-(5-(aminometil)tiazol- 2-il)benzoato de metila 636 (183 mg, 0,64 mmol) e diisopropiletilamina (0,50 mL, 2,94 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e agitou-se durante 10 min. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2%/CH2Cl2 para se obter o composto 1612-A (160 mg, 56%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,64 (s, 1H), 9,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 4H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 4,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H); CL-EM: 97,06%; 485,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,45 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,26%; (coluna: X- select CSH C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 9,55 min ACN + 0,5% de TFA (aq): 0,5% de TFA (aq) + ACN; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água).

[00803] Síntese de ácido 4-(5-((11-oxo-10,11-di-metil [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il) benzóico (1612): A uma solução em agitação de 1612-A (60 mg, 0,12 mmol) em THF:H2O (4:1, 5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (11 mg, 0,24 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (10 mL) e o pH foi ajustado para com HCl 2 N para ~4. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (20 mL) éter dietílico (5 mL), N-pentano (10 mL) e secou-se no vácuo para se obter 1612 (50 mg, 86%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13,12 (s largo,1H), 10,64 (s, 1H), 9,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,02-7,99 (m, 4H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 2H); CL-EM: 96,31%; 472,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,21 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 96,41%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,86 min ACN + 5% 0,5% de TFA (aq): 0,5% de TFA (aq) + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 1620:

[00804] Síntese de acetato de 2-(4-(5-((11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamido)metil)tiazol- 2-il)fenoxi)etila (791): A uma solução em agitação de composto 149 (75 mg, 0,29 mmol) em DMF (5 mL) sob atmosfera inerte adicionou-se cloridrato de 2-(4-(5- (aminometil)tiazol-2-il)fenoxi)acetato de etila 639 (96 mg, 0,29 mmol), EDCI.HCl (84 mg, 0,44 mmol), HOBt (60 mg, 0,44 mmol) e diisopropiletilamina (0,27 mL, 1,47 mmol) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 3%/CH2Cl2 para se obter o composto 791 (60 mg, 39%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 10,63 (s, 1H), 9,19 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,64 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00805] Síntese de ácido 2-(4-(5-((11-oxo-10,11-di-metil [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi) acético (1620): A uma solução em agitação de composto 791 (60 mg, 0,11 mmol) em THF:H2O (4:1, 6 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monohidratado (24 mg, 0,56 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo. O resíduo foi diluído em água (50 mL) e o pH foi acidificado com HCl 2 N para ~ 6. O sólido precipitado foi filtrado e seco no vácuo para se obter 1620 (50 mg, 88%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d 13,05 (s largo,1H), 10,63 (s, 1H), 9,20 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,64 (d, J = 5,5 Hz, 2H); CL-EM: 98,03%; 501,9 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 2,11 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,39%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 7,71 min; ACN + 0,5% de TFA (aq): 0,5% de TFA (aq): 5% de ACN; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água). Síntese de 11161:

[00806] Síntese de N-((2-(4-(3-hidroxipropoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina -8-carboxamida (792): A uma solução em agitação de ácido 11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxílico 149 (1 g, 3,94 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados cloridrato de 3-(4-(5-(aminometil)tiazol-2- il)fenoxi)propan-1-ol 734 (1,3 g, 4,33 mmol), EDCI.HCl (1,13 g, 5,9 mmol), HOBt (797 mg, 5,9 mmol) seguido por diisopropiletilamina (3,43 mL, 19,68 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna, utilizando MeOH 1-5%/CH2Cl2 seguido por triturações com MeOH 5%/CH2Cl2 (2 x 5 mL) para se obter o composto 792 (800 mg, 41%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,5); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,64 (s, 1H), 9,20 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,83-7,76 (m, 3H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,66 -7,60 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H); CL-EM: 95,30%; 502,2 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,4 9 min. NH4OOCH em água 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH em água 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00807] Síntese de metanossulfonato de 3-(4-(5-((11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi)propila (793): A uma solução em agitação de composto 792 (200 mg, 0,4 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados trietilamina (0,33 mL, 2,39 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,1 mL, 1,2 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até à temperatura ambiente e agitou- se durante 4 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, a mistura reacional foi extinta com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e extraiu- se com CH2Cl2 (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o composto 793 (250 mg) como um xarope viscoso castanho-pálido. Este material bruto foi levado ao passo seguinte sem purificação adicional. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,6); CL-EM: 46,00%; 580,1 (M+ + 1); (coluna; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 µm); tR. 2,85 min. NH4OOCH 2,5 mM em água + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH 2,5 mM em água, 0,8 mL/min).

[00808] Síntese de N-((2-(4-(3-morfolinopropoxi)fenil) tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4] oxazepina-8-carboxamida (11161): A uma solução em agitação de composto 793 (180 mg, bruto) em THF (5 mL) foi adicionado morfolina (0,11 mL, 1,29 mmol) em um tubo selado, à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF e CL-EM; após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 nil). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 2-10%/CH2Cl2 seguido por trituração com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 2 mL) para se obter 11161 (80 mg, 32%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,64 (s, 1H), 9,19 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 3H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,66 -7,61 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,44-2,33 (m, 6H), 1,91-1,85 (m, 2H); CL-EM: 92,40%; 571,2 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,85 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 94,04%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,75 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: H2O: DMSO). Síntese de 11160:

[00809] Síntese de 11-oxo-N-((2-(4-(3-(piperidin-1-il) propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida (11160): A uma solução em agitação de 3-(4-(5-((11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1, 4]oxazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il)fenoxi)propil 793 (250 mg, 0,43 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se piperidina 472 (0,21 mL, 2,15 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; depois de completada a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), e extraiu-se com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. MeOH/CH2Cl2 (2 x 5 mL) para se obter 11160 (90 mg, 36%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,3); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,65 (s, 1H), 9,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,85-7,74 (m, 3H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,92-2,62 (m, 4H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,03-2,01 (m, 2H), 1,61-1,63 (m, 4H), 1,46-1,44 (m, 2H); CL-EM: 99,16%; 569,3 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,87 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 99,01%; (coluna: X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 6,03 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: DMSO: ACN). Síntese de 11162:

[00810] Síntese de cloridrato de N-((2-(4-(3- (dietilamino) propoxi)fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo- 10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida (11162): A uma solução em agitação de metanossulfonato de 3- (4-(5-((11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8- carboxamido) metil)tiazol-2-il)fenoxi)propila 793 (200 mg, 0,34 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado cloridrato de dietilamina 387 (1 mL, 1,04 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada durante 16 h em um tubo selado. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 5%/CH2Cl2 para se obter 11162 (80 mg, 41%) como um sólido esbranquiçado. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,65 (s, 1H), 9,86 (s largo, 1H), 9,23 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,717,69 (m, 2H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20-3,11 (m, 6H), 2,12 (s largo, 2H), 1,21 (s largo,6H); CL-EM: 95,66%; 557,1 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C-18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,97 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min); CLAE (pureza): 97,95%; (coluna: X- Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,94 min. TFA 0,05% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA 0,05%; 1,0 mL/min, Diluente: H2O:ACN). Síntese de 1712:

[00811] Síntese de (4-(5-((11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamido)metil)tiazol-2-il) benzil)carbamato de terc-butila (795): A uma solução em agitação de N-((2-clorotiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di- hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida 783 (150 mg, 0,38 mmol) em 1,2-dimetoxietano:H2O (4:1, 6 mL) foram adicionados (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzil)carbamato de terc-butila 794 (259 mg, 0,77 mmol), carbonato de sódio (144 mg, 1,36 mmol) e purgou-se sob atmosfera de argônio durante 15 min. A esta, foi adicionado Pd(PPh3)4 (45 mg, 0,039 mmol) à temperatura ambiente; aqueceu-se a 100°C e agitou-se durante 16 h. A reação foi monitorada por CCF; após a conclusão a mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com MeOH 10%/CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando MeOH 4%/CH2Cl2 para se obter o composto 795 (150 mg, 69%) como um sólido branco. CCF: MeOH 5%/CH2Cl2 (Rf. 0,4); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,77 (s, 1H), 9,35 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,52-7,43 (m, 4H), 4,79 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H); CL-EM: 94,24%; 557,1 (M+ + 1); (coluna; X Select CSH C-18, (50 x 3,0 mm, 2,5 µm); tR. 3,19 min. NH4OOCH aq. 2,5 mM + ACN 5%: ACN + 5% de NH4OOCH aq. 2,5 mM, 0,8 mL/min).

[00812] Síntese de cloridrato de N-((2-(4-(aminometil) fenil)tiazol-5-il)metil)-11-oxo-10,11-di-hidrodibenzo [b,f] [1,4]oxazepina-8-carboxamida (1712): A uma solução em agitação de composto 795 (150 mg, 0,26 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1,5 mL) a 0°C; aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A reação foi monitorada por CCF; após conclusão da reação, os voláteis foram removidos no vácuo para se obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com CH2Cl2 (2 x 5 mL) e seco no vácuo para se obter 1712 (95 mg, 72%) como um sólido branco. CCF: MeOH 10%/CH2Cl2 (Rf. 0,2); RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,67 (s, 1H), 9,30 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,40 (s largo,3 H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 4,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 5,7 Hz, 2H); CL-EM: 99,11%; 457,0 (M+ + 1); (coluna; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 µm); tR. 1,79 min. TFA aq. 0,025% + ACN 5%: ACN + 5% de TFA aq. 0,025%, 1,2 mL/min). CLAE (pureza): 98,28%; (coluna; Zorbax SB C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 µm); tR. 5,61 min ACN + 5% de TFA 0,05% (aq.): TFA (aq.) 0,05% + ACN 5%; 1,0 mL/min, Diluente: ACN: água).

Exemplo 2: Ensaio de Medição da Atividade de Compostos sobre a Produção Viral em e na Viabilidade das Células Ad38

[00813] Células Ad38 cultivadas em um balão de 175 cm com "Meio de Crescimento" (DMEM/F12 (1:1) (no de cat.: SH30023.01, Hyclone, 1x Pen/step (no de cat.: 30-002-CL, Mediatech, Inc), FBS 10% (no de cat.: 101, Tissue Culture Biologics), G418 250 µg/mL (no de cat.: 30-234-CR, Mediatech, Inc), tetraciclina 1 µg/mL (no de cat.: T3325, Teknova)) foram desprendidas com tripsina 0,25%. "Meio de tratamento"isento de tetraciclina (15 mL de DMEM/F12 (1:1). (no de cat. SH30023.01, Hyclone, 1x Pen/step (no de cat.: 30-002-CL, Mediatech, Inc) , com FBS 2%, aprovado pelo sistema Tet (no de cat.: 631106, Clontech) foram então adicionados à mistura e centrifugou-se a 1300 rpm durante 5 min. As células sedimentadas foram então re-suspensas/lavadas com 50 mL de 1X PBS 2 vezes e 10 mL de Meio Tratamento uma vez. As células Ad38 mL foram, então, re-suspensas com 10 mL de Meio de Tratamento e contadas. Poços de uma placa de microtitulação de 96 poços NUNC revestidos com colágeno foram semeados a 50.000/poço em 180 µL de meio de tratamento, e foi adicionado 20 µL dos em meios de tratamento quer com DMSO 10% (controle) quer com uma solução 10X de composto em DMSO 10%. As placas foram incubadas durante 6 dias a 37°C.

[00814] A produção de carga viral foi determinada por PCR quantitativa da sequência nuclear. Resumidamente, 5 µL de sobrenadante clarificado foi adicionado a uma mistura de reação de PCR que continha os iniciadores para a frente VHB- f5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3', iniciadores reversos de VHB-r5'- AAGGAAAGAAGTC GAAGGCAAAA-3' e sondas TaqMan™ fluorescente VHB-probe5'-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/ 3IABkFQ-3' noem Quanta Biosciences PerfeCTa® qPCR Toughmix®, e foi subsequentemente sobre um Applied Biosystems VIIA7 em um volume final de 20 µL. A mistura de PCR foi incubada a 45°C durante 5 minutos, em seguida 95°C durante 10 min, seguido por 40 ciclos de 10 segundos a 95°C e 20 segundos a 60°C. A carga viral foi quantificada em relação a padrões conhecidos utilizando o Software Viia™ 7. A carga viral no sobrenadante a partir de poços com células tratadas foi comparada contra a carga viral no sobrenadante a partir de poços de DMSO de controle (> 3 por placa).

[00815] No final do período de tratamento, a viabilidade celular do período foi avaliada utilizando um protocolo Promega CellTiter-Glo. Todos os sobrenadantes foram removidos da placa de microtitulação de 96 poços previamente tratada, e 50 µL meio de tratamento isento de tetraciclina (DMEM/F12 (1:1), 1x Pen/step (no de cat.: 30-002-CL, Mediatech, Inc), com FBS 2%, aprovado pelo Tet-system (no de cat.: 631106, Clontech), e DMSO a 1% foi adicionado de volta a cada poço. Outros 50 µL de solução de reagente CellTiter- Glo (Promega, G7573) foi então adicionado à temperatura ambiente e os conteúdos foram misturados durante 2 minutos em um agitador orbital para induzir a lise celular. Isto foi seguido por incubação à temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar o sinal luminescente. A luminescência foi registada durante 0,2 segundos por poço em um leitor de placas multimodo Tecan (Infinite M1000 pro). O sinal luminescente de cada poço foi normalizado contra o de poços (DMSO) de controle não tratados. Todos os resultados foram relatados em viabilidade percentual (com controles sendo 100%). Tabela 5 - Compostos e Atividade Biológica

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[00816] Todas as publicações e patentes mencionadas neste documento, incluindo os enumerados abaixo, são aqui incorporados por referência na sua totalidade para todos os fins como se cada publicação individual ou patente fosse especificamente e individualmente incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo as definições aqui, irá controlar. EQUIVALENTES

[00817] Embora formas de ralização específicas da presente invenção tenham sido discutidas, a especificação acima é ilustrativa e não restritiva. Muitas variações da invenção serão evidentes para os técnicos no assunto após revisão desta especificação. O âmbito total da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com o seu âmbito completo de equivalentes, e a especificação, juntamente com estas variações.

[00818] Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições reacionais, e assim por diante, utilizados na especificação e reivindicações são para ser compreendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". Por conseguinte, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos apresentados na presente memória descritiva e reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas procuradas serem obtidas pela presente invenção.

Claims (16)

1. Composto CARACTERIZADO por ser representado por: em que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em S(O)2; Rz é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, fenil e benzil; Rm' e Rm são ambos selecionados, independentemente, a partir do grupo que consiste em H, alquil C1-6 (opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado, independentemente, a partir de halogênio e hidroxila) e alcenil C2-6 (opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado, independentemente, a partir de halogênio e hidroxila); Rc selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquil C1-6 e alcenil C2-6; R77 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano, e alquil C1-6; R78 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano, alquil C1-6, carboxila, -C(O)-O-alquil C16; -NR'R", fenil (opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um, independentemente, selecionado a partir do grupo consistindo em R73); benzil (opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes cada um selecionado, independentemente, a partir do grupo consistindo em R73), heterociclo de 4-7 membros (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um selecionado, independentemente, a partir do grupo consistindo em R73); heteroaril monocíclico de 4-6 membros (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado, independentemente, a partir do grupo consistindo em R73); heteroaril bicíclico de 9-10 membros (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado, independentemente, a partir do grupo consistindo em R73), X2-R79 e X2-alquileno C1-6-R79; X2é selecionado a partir do grupo que consiste em S(O)w (em que W é 0, 1 ou 2), O, -C(O)- e NR'; R79é selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxila, halogênio, alquil C1-6, -C(O)-O-alquil C1-6, heterociclo (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, NR'R', -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila e alquil C16), -C(O)-NR'R", -C(=NH)-NR'R", heteroaril, fenil (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, NR'R", -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila, alcoxi C1-6 e alquil C1-6), alcenil C2-6, alcinil C2-6, alcoxi C1-6, carboxila, NR'R", -C(O)-alquil C1-6, cicloalquil C3-6, -NR'-C(O)-alquil C1-6, NR'-C(O)-O-alquil C1-6, -S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2), -S(O)w-NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2), e -NR'-S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2)); R73é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxila, oxo, alquil C1-6, -C(O)-O-alquil C1-6, heterociclo (opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, oxo, NR'R", -C(O)-O-alquil C1-6, carboxila e alquil C1-6), -C(O)- NR'-alquil C1-6, -C(=NH)-NR'R", heteroaril, fenil, alcenil C2-6, alcinil C2-6, alcoxi C1-6, carboxila, oxo, NR'R", -C(O)- alquil C1-6, cicloalquil C3-6, NR'-C(O)-alquil C1-6, NR'-C(O)- O-alquil C1-6, -S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2), - S(O)w -NR'R" (em que w é 1, 2 ou 3), -NR'-S(O)w-alquil C1-6 (em que w é 0, 1 ou 2), C(O)-NR'-alquil C1-6, C(O)-alquileno C1-3-NR'-C(O)-0-alquil C1-6, X2-R79; e X2- alquileno C1-6-R79; R'é selecionado, independentemente, para cada ocorrência, a partir de H, metil, etil, ciclopropil, ciclobutil e propil; R"é selecionado, independentemente, para cada ocorrência, a partir de H, metil, etil, propil, (opcionalmente substituído com hidroxila), butil (opcionalmente substituído com hidroxila), -C(O)-metil e - C(O)-etil, ou R' e R", tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um heterociclo com 4-7 membros, opcionalmente substituído com um, dois ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, NH2, -C(O)-O-alquil C1-3, -C(O)-alquil C1-3, carboxila, oxo e alquil C1-3; cada um dos radicais R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10é selecionado, independentemente, para cada ocorrência, a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquil C1-6, alcoxi C1-6, alcinil C2-6, alcenil C2-6, halogênio, hidroxila, nitro, ciano e NR'R"; em que, para cada ocorrência, alquil C1-6, alcenil C2-6 ou alcinil C2-6 podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxila, cicloalquil C3-6, alcenil C2-4, alcinil C2-4, alcoxi C1-3, NR'R", -NR'-S(O)w-alquil C1-2 (em que w é 0, 1 ou 2), NR'-C(O)-alquil C1-3, NR'-C(O)-O-alquil C1-3, e S(O)w -NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2); alcoxi C1-6 pode estar opcionalmente substituído com um, dois, três ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, nitro, ciano, carboxi, alquil C1-3, NR'R", -NR'- S(O)w - alquil C1-2 (em que w é 0, 1 ou 2) e S(O)w-NR'R" (em que w é 0, 1 ou 2); alquileno C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquil C3-6, hidroxila, ciano e halogênio; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOpor R78 ser selecionado a partir do grupo que consiste em alquil C1-6 substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila e ciano; fenil substituído com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um, independentemente, selecionado a partir do grupo consistindo em R73; e X2-alquileno C1-6-R79.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADOpor R78 ser selecionado a partir do grupo que consiste em CF3, ciano e fenil substituído com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um selecionado, independentemente, a partir do grupo consistindo em R73.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADOpor R77 ser selecionado a partir do grupo que consiste em H, CH3 e CF3.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADOpor R7 ser H ou halogênio.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADOpor R10 ser H, halogênio ou metil.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADOpor Rm'e Rm serem, cada um, H.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADOpor Rz ser H.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADOpor cada um de R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 ser H.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADOpor R77 ser H.

11. Composto CARACTERIZADOpor ser representado por: ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

12. . Composição farmaceuticamente aceitável CARACTERIZADA por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

13. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADOpor ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção por hepatite B em um paciente com necessidade do mesmo.

14. Uso de um primeiro composto selecionado a partir de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADOpor ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção por hepatite B em um paciente com necessidade do mesmo.

15. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADOpor ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção por hepatite B em um paciente com necessidade do mesmo, com um outro promotor de montagem da capsídeo de HBV.

16. Uso de um primeiro composto selecionado a partir de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADOpor ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção por hepatite B em um paciente com necessidade do mesmo, com um ou mais outros agentes de HBV, cada um selecionado a partir do grupo que consiste em promotores de montagem de capsídeo de HBV, nucleosídeos interferentes de polimerase viral de HBF, inibidores de entrada viral, inibidores da secreção de HBsAg, disruptores de formação da nucleocapsídeo, inibidores de formação de ADNccc, mutante de proteína de núcleo antiviral, transcorpos direcionados a HBc, HBV ARN de direcionamento a ARNi, imunoestimulantes, agonistas de TLR-7/9, inibidores de ciclofilina, vacinas contra HBV, mímicos de SMAC, moduladores epigenéticos, inibidores de cinase e agonistas de STING.