TWI838401B - 抗病毒性吡啶并吡𠯤二酮化合物 - Google Patents

抗病毒性吡啶并吡𠯤二酮化合物 Download PDF

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Abstract

本發明提供如本文所述之式(I)化合物

Description

抗病毒性吡啶并吡𠯤二酮化合物
本發明係關於新穎的雙環吡啶酮化合物，該等化合物為疱疹病毒複製抑制劑且從而適用於治療疱疹病毒感染。該等化合物抑制多種疱疹病毒(包括細胞巨大病毒(CMV)、單純性疱疹病毒和其他)的病毒DNA聚合酶。本發明提供如本文所揭示的新穎雙環吡啶酮化合物、含有此類化合物之醫藥組合物，以及使用此等化合物及組合物治療及預防疱疹病毒疾病的方法。
人類CMV，亦稱為人類疱疹病毒5 (HHV-5)，係β-疱疹病毒，其影響全世界所有群體，包括免疫系統正常或功能不全的成人及兒童。CMV雖然在健康個體中通常無症狀，但在免疫功能不全的個體中則會變得危及生命。在妊娠期間，CMV亦引發擔憂，原因在於其可自母親傳播至胎兒且引起重度出生缺陷。尚無療法獲准預防或治療先天CMV感染。在移植背景下，當前的抗CMV療法包括核苷類似物纈更昔洛韋(Valganciclovir)(valGCV)、更昔洛韋(Ganciclovir)(GCV)及西多福韋(Cidofovir)(CDV)，以及焦磷酸類似物膦甲酸(Foscarnet)(FOS)。此等治療劑中之每一者抑制CMV DNA聚合酶(一種由UL54基因編碼之蛋白質)，該聚合酶係病毒複製必需的酶(PNAS 2003, 100(24), 14223-14228；WO2013/152063；WO 2005/012545)。在實體器官移植接受者中，第一線療法由GCV之預防或先發療法或口服生物可用之前藥valGCV組成。GCV顯著降低疾病風險，且可有效地治療主動CMV感染。然而，藥物耐受性不佳。GCV及valGCV可導致重度骨髓抑制，在幹細胞移植接受者中，此使得患者面臨移植失敗之風險。第二線療法，諸如CDV及FOS，與重度腎毒性相關。另外，對當前抗CMV核苷類似物的抗性係治療失敗之重要原因。因此需要新穎類別之CMV治療劑，特定言之，非核苷化合物，以提供更安全的CMV療法及抗擊對已知類別之抗病毒劑具有抗性之疱疹病毒。
除了CMV之外，引起廣泛人類病毒感染之疱疹病毒包括埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus；EBV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)以及單純疱疹病毒HSV-1及HSV-2。引起人類疾病之其他疱疹病毒包括人類疱疹病毒6、人類疱疹病毒7，及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)相關疱疹病毒。
疱疹病毒感染不僅廣泛，而且其在宿主中的潛伏期終身保持。根據一項評估，逾90%成人被至少一種疱疹病毒潛伏地感染，該疱疹病毒可以在隨後數年再活化。舉例而言，當水痘帶狀疱疹病毒(varicella zoster virus；VZV)自潛伏期再活化時，典型地在初始感染(水痘)已控制之後的多年，產生帶狀疱疹(Shingles)。帶狀疱疹係一種疼痛性病狀，其主要影響老年人及免疫功能異常的個體。併發症包括後疱疹性神經痛、潛在虛弱及慢性疼痛症候群，抗VZV抑制劑(核苷)對其僅具有邊際影響。
免疫功能不全的個體(諸如移植患者)面臨著疱疹病毒再活化(諸如CMV、HSV或VZV)的高風險。因此，具有廣泛疱疹病毒活性的安全且強效病毒抑制劑將極具價值。本發明提供具有針對若干種疱疹病毒(包括CMV、HSV、VZV及EBV)之活性的新穎化合物。
本發明提供具有活體外強效抗病毒活性、抑制疱疹病毒DNA聚合酶的新穎非核苷化合物。化合物具有針對若干種疱疹病毒(包括CMV、HSV、VZV及EBV)的活性。強效非核苷聚合酶抑制劑具有優於當前抗CMV藥劑的顯著優勢。首先，不同於核苷類似物，化合物並非藉由人類聚合酶併入且因此預期具有比當前抗CMV藥物更佳之安全概況。其次，本文所述之化合物對GCV抗性病毒具有活性，因此在對核苷類似物具有交叉抗性之患者中具有急救療法之潛能。最後，該等化合物對若干種人類疱疹病毒具有活性，從而為廣泛的臨床使用提供機會。本發明亦提供含有新穎化合物的醫藥組合物，以及使用該等化合物及組合物抑制疱疹病毒複製或再活化以及治療與疱疹病毒相關或由疱疹病毒引起之疾病病狀的方法。本發明之其他目標描述於以下描述及實例中。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy為苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8員環烷基，且Cy視情況經多至三個選自以下之基團取代：鹵基、CN、羥基、-N(R')2 、C3 - 6 環烷基、C1 -3 烷氧基、C1 -3 鹵烷基，及經Z取代多至三(0-3)次的C1 - 3 烷基，其中經Z取代多至三次之該C1 -3 烷基中之兩者當與同一個碳原子直接連接時，可以與此兩者所連接的碳一起形成經Z取代多至三次的3-5員環烷基環；R1 選自H及C1 -3 烷基； R2 係選自H及C1 - 3 烷基； 或R1 及R2 與其所連接之碳一起可以形成3-6員環烷基環； R3 表示與-L-W直接連接之環上多至兩(0-2)個視情況取代基，其中之每一者獨立地選自鹵基、CN、C1 -3 烷氧基、C1 -3 烷基、COOR'及C(O)NR'R'； R4 為H、鹵基或C1 - 3 烷基； R5 選自H、鹵基、CN、C1 -3 烷氧基、-NR'R'、經Z5 取代多至三次之C1 -3 烷基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 烯基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 炔基，及選自以下之環：3-6員環烷基環、含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環，及含有多至四個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其中該3-6員環烷基環、4-6員雜環或5-6員雜芳基環視情況經1-2個Z5 取代； L為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團，或當W為視情況經取代之環時，L可為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團或一鍵； W為H、-OH、-OR、-C(O)NR'R'、-COOR'、-NR'R'、-NR'COOR、-NR'C(O)R、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-P(O)(OR')2 ，或選自以下之視情況經取代之環：3-6員環烷基、苯基、含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基，及含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員、視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中該視情況經取代之環中視情況存在之取代基為1至3個選自以下之基團：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 - 3 鹵烷基、-L2 -OH、-L2 -OR、-L2 -OC(O)-NR'R'、-L2 -SO2 R、-L2 -SO2 NR'R'、-L2 -SO2 NR'-C(O)R、-L2 -C(O)-NR'-SO2 R、-L2 -SOR、-L2 -S(=O)(=NR')R、-L2 -NR'SO2 NR'R'、-L2 -NR'SO2 R、-L2 -NR'R'、-L2 -NR'C(O)R'、-L2 -NR'COOR、-L2 -C(O)NR'R'及-L2 -COOR'； R在每次出現時選自C1 - 4 烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基， 其中各R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 - 4 烷基、C1 - 2 鹵烷基、側氧基、-L3 -CN、-L3 -鹵基、-L3 -C1 - 3 烷氧基、-L3 -OH、-L3 -OC(O)-NR'R'、-L3 -SO2 R'、-L3 -SO2 NR'R'、-L3 -SO2 NR'-C(O)R'、-L3 -C(O)-NR'-SO2 R'、-L3 -SOR'、-L3 -S(=O)(=NR')R'、-L3 -NR'SO2 NR'R'、-L3 -NR'SO2 R'、-L3 -NR'R'、-L3 -NR'C(O)R'、-L3 -NR'COOR'、-L3 -C(O)NR'R'及-L3 -COOR'、-L3 -(含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基)、-L3 -C3 - 5 環烷基，及具有多至四個雜原子、包含1-4個氮原子、0-1個氧原子及0-1個硫原子作為環成員的-L3 -(5-6員雜芳基環)，其中C1 - 4 烷基、5-6員雜環基、C3 - 5 環烷基及5-6員雜芳基環各自視情況進一步經多至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 - 3 烷基、C1 - 3 鹵烷基、-L4 -OR'、-L4 -CN及-L4 -N(R')2 ； R'在每次出現時獨立地選自H、視情況經鹵基、-OH、胺基或C1 - 2 烷氧基取代之C1 - 4 烷基，及視情況經鹵基、-OH、胺基或C1 - 2 烷氧基取代之C3 - 6 環烷基； 或兩個R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C1 - 2 烷基、C1 - 2 烷氧基、側氧基及羥基之基團取代； 各L2 及L3 及L4 獨立地為一鍵或直鏈或分支鏈C1 - 3 伸烷基； Z及Z5 在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 烷基及C3 - 5 環烷基， 且兩個Z基團或兩個Z5 基團與其所直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員的4-6員雜環，其視情況經多至兩個選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代。
出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義，且在適當時以單數使用之術語亦將包括複數。
除非上下文另外清楚地指示，否則本說明書中所用之術語具有以下含義。
如本文中所用，術語「個體」係指動物。在某些態樣中，動物為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為人類。如本文所用，「患者」係指人類個體。
如本文所使用，術語「抑制(inhibition)」或「抑制(inhibiting)」係指所指定病狀、症狀或病症或疾病的減輕或抑制，或生物活動或過程之基線活性顯著降低。
如本文所用，術語「治療」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即，減緩或遏制或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一種生理參數，包括患者可能無法辯別之生理參數。在又另一個實施例中，「治療」係指在身體上(例如可辯別的症狀穩定)、生理上(例如身體參數穩定)或兩方面上調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之起始或發展或進展。
如本文所用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數與複數。
除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合次序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且不對以其他方式所主張的本發明範疇構成限制。
「視情況經取代」意謂所提及之基團可在一或多個位置經其後所列之基團之任一者或任何組合取代。取代基之數目、位置及選擇理解為僅涵蓋熟練化學家將預期為相當穩定之彼等取代；因此，『側氧基』不為例如芳基或雜芳基環上的取代基，且單個碳原子不具有三個羥基或胺基取代基。除非另外說明，否則視情況存在之取代基典型地為多至四個選自以下之基團：鹵基、側氧基、CN、胺基、羥基、-C1 - 3 烷基、-OR*、-NR*2 、-SR*、-SO2 R*、-COOR*及-CONR*2 ，其中各R*獨立地為H或C1 - 3 烷基。
除非另外說明，否則如本文所用，「芳基」係指苯基或萘基。除非另外說明，否則芳基可視情況經多至四個選自以下之基團取代：鹵基、CN、胺基、羥基、C1 - 3 烷基、-OR*、-NR*2 、-SR*、-SO2 R*、-COOR*及-CONR*2 ，其中各R*獨立地為H或C1 - 3 烷基。
如本文所用，「鹵基」或「鹵素」可為氟、氯、溴或碘。
如本文所用，「C1 - 6 烷基」或「C1 -C6 烷基」表示具有1-6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。若指定不同碳原子數，諸如C4 或C3 ，則相應地修正定義，諸如「C1 - 4 烷基」表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
如本文所用，「C1-6 伸烷基」或「C1 -C6 伸烷基」表示具有1-6個碳原子及兩個開放價以便連接至兩個其他基團之直鏈或分支鏈烷基。若指定不同碳原子數，諸如C4 或C3 ，則相應地修正定義，諸如「C1 - 4 伸烷基」表示亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、直鏈或分支鏈伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -或-CH2 -CHMe-CH2 -)及其類似基團。
如本文所用，「C1 - 6 烷氧基」表示具有1-6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基(-O-烷基)。若指定不同碳原子數，諸如C4 或C3 ，則相應地修正定義，諸如「C1-4 烷氧基」表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
如本文所用，「C1-4 鹵烷基」或「C1 -C4 鹵烷基」表示具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中至少一個氫已經鹵素置換。鹵素置換數可為一至未取代之烷基上的氫原子數。若指定不同碳原子數，諸如C6 或C3 ，則相應地修正定義。因此，「C1 - 4 鹵烷基」表示其中至少一個氫經鹵素取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，諸如其中鹵素為氟：CF3 CF2 -、(CF3 )2 CH-、CH3 -CF2 -、CF3 CF2 -、CF3 、CF2 H-、CF3 CF2 CH(CF3 )-或CF3 CF2 CF2 CF2 -。
如本文所用，「C3 - 8 環烷基」係指具有3至8個碳原子之飽和單環烴環。此類基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。若指定不同碳原子數，諸如C3 -C6 ，則相應地修正定義。
「4至8員雜環基」、「5至6員雜環基」、「3至10員雜環基」、「3至14員雜環基」、「4至14員雜環基」及「5至14員雜環基」分別係指4至8員、5至6員、3至10員、3至14員、4至14員及5至14員雜環；除非另外說明，否則該等環含有1至7個、1至5個或1至3個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子作為環成員，且環可為飽和或部分飽和的，但不為芳族。雜環基可在氮或碳原子處連接至另一基團。術語「雜環基」包括單環基團、稠環基團及橋接基團。此類雜環基之實例包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、哌𠯤、吡咯啶酮、嗎啉、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫硫代哌喃、四氫哌喃、1,4-二噁烷、1,4-氧硫雜環己烷、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜環丁烷、伸乙二側氧基、氧雜環丁烷或噻唑。在某些實施例中，若未另外說明，則雜環基具有1-2個選自N、O及S之雜原子作為環成員以及4-7個環原子，且視情況經多至四個選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、CN、胺基、羥基、C1 - 3 烷基、-OR*、-NR*2 、-SR*、-SO2 R*、-COOR*及-CONR*2 ，其中各R*獨立地為H或C1 - 3 烷基。特定言之，含有硫原子之雜環基視情況在硫上經一或兩個側氧基取代。
「雜芳基」為完全不飽和的(芳族)環。術語「雜芳基」係指5至14員單環或雙環或三環芳環系統，其具有1至8個選自N、O或S之雜原子。典型地，雜芳基為5-10員環或環系統(例如5-7員單環基或8-10員雙環基)，通常為含有多至四個選自N、O及S之雜原子之5-6員環，但通常雜芳基環在環中含有不超過一個二價O或S。典型的雜芳基包括呋喃、異噻唑、噻二唑、噁二唑、吲唑、吲哚、喹啉、2-噻吩基或3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-(1,2,4-三唑基)或5-(1,2,4-三唑基)、4-(1,2,3-三唑基)或5-(1,2,3-三唑基)、四唑基、三𠯤、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、3-噠𠯤基或4-噠𠯤基、3-吡𠯤基、4-吡𠯤基或5-吡𠯤基、2-吡𠯤基、及2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。雜芳基經且視情況經多至四個選自以下之基團取代：鹵基、CN、胺基、羥基、C1 - 3 烷基、-OR*、-NR*2 、-SR*、-SO2 R*、-COOR*及-CONR*2 ，其中各R*獨立地為H或C1 -3 烷基。
術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
本文中描述本發明之各種實施例。應認識到各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。以下列舉之實施例代表本發明： 1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy為苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8員環烷基，且Cy視情況經多至三個選自以下之基團取代：鹵基、CN、羥基、-N(R')2 、C3 - 6 環烷基、C1 -3 烷氧基、C1 -3 鹵烷基，及經Z取代多至三(0-3)次的C1 - 3 烷基，其中經Z取代多至三次之該C1 -3 烷基中之兩者當與同一個碳原子直接連接時，可以與此兩者所連接的碳一起形成經Z取代多至三次的3-5員環烷基環；R1 選自H及C1 -3 烷基； R2 係選自H及C1 - 3 烷基； 或R1 及R2 與其所連接之碳一起可以形成3-6員環烷基環； R3 表示與-L-W直接連接之環上多至兩(0-2)個視情況取代基，其中之每一者獨立地選自鹵基、CN、C1 -3 烷氧基、C1 -3 烷基、COOR'及C(O)NR'R'； R4 為H、鹵基或C1 - 3 烷基； R5 選自H、鹵基、CN、C1 -3 烷氧基、-NR'R'、經Z5 取代多至三次之C1 -3 烷基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 烯基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 炔基，及選自以下之環：3-6員環烷基環、含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環，及含有多至四個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其中該3-6員環烷基環、4-6員雜環或5-6員雜芳基環視情況經1-2個Z5 取代； L為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團，或當W為視情況經取代之環時，L可為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團或一鍵； W為H、-OH、-OR、-C(O)NR'R'、-COOR'、-NR'R'、-NR'COOR、-NR'C(O)R、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-P(O)(OR')2 ，或選自以下之視情況經取代之環：3-6員環烷基、苯基、含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基，及含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員、視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中該視情況經取代之環中視情況存在之取代基為1至3個選自以下之基團：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 - 3 鹵烷基、-L2 -OH、-L2 -OR、-L2 -OC(O)-NR'R'、-L2 -SO2 R、-L2 -SO2 NR'R'、-L2 -SO2 NR'-C(O)R、-L2 -C(O)-NR'-SO2 R、-L2 -SOR、-L2 -S(=O)(=NR')R、-L2 -NR'SO2 NR'R'、-L2 -NR'SO2 R、-L2 -NR'R'、-L2 -NR'C(O)R'、-L2 -NR'COOR、-L2 -C(O)NR'R'及-L2 -COOR'； R在每次出現時選自C1 - 4 烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基， 其中各R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 - 4 烷基、C1 - 2 鹵烷基、側氧基、-L3 -CN、-L3 -鹵基、-L3 -C1 - 3 烷氧基、-L3 -OH、-L3 -OC(O)-NR'R'、-L3 -SO2 R'、-L3 -SO2 NR'R'、-L3 -SO2 NR'-C(O)R'、-L3 -C(O)-NR'-SO2 R'、-L3 -SOR'、-L3 -S(=O)(=NR')R'、-L3 -NR'SO2 NR'R'、-L3 -NR'SO2 R'、-L3 -NR'R'、-L3 -NR'C(O)R'、-L3 -NR'COOR'、-L3 -C(O)NR'R'及-L3 -COOR'、-L3 -(含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基)、-L3 -C3 - 5 環烷基，及具有多至四個雜原子、包含1-4個氮原子、0-1個氧原子及0-1個硫原子作為環成員的-L3 -(5-6員雜芳基環)，其中C1 - 4 烷基、5-6員雜環基、C3 - 5 環烷基及5-6員雜芳基環各自視情況進一步經多至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 - 3 烷基、C1 - 3 鹵烷基、-L4 -OR'、-L4 -CN及-L4 -N(R')2 ； R'在每次出現時獨立地選自H、視情況經鹵基、-OH、胺基或C1 - 2 烷氧基取代之C1 - 4 烷基，及視情況經鹵基、-OH、胺基或C1 - 2 烷氧基取代之C3 - 6 環烷基； 或兩個R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C1 - 2 烷基、C1 - 2 烷氧基、側氧基及羥基之基團取代； 各L2 及L3 及L4 獨立地為一鍵或直鏈或分支鏈C1 - 3 伸烷基； Z及Z5 在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 烷基及C3 - 5 環烷基， 且兩個Z基團或兩個Z5 基團與其所直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員的4-6員雜環，其視情況經多至兩個選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代。 2. 根據實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為H。 3. 根據實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H。在一個替代實施例中，R2 為甲基。 4. 根據實施例1至3中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy選自苯基、吡啶-3-基及環己基，其各自視情況經1至3個選自以下之基團取代：鹵基、CF3 及CN。在一些此等實施例中，Cy為具有1或2個選自Cl、F、Br及CN之取代基的苯基。在一些此等實施例中，苯環Cy上之取代基位於苯環的間位和/或對位。 5. 根據前述實施例中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為H。 6. 根據前述實施例中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為H、鹵基、甲基或鹵甲基。在一些此等實施例中，R5 為H。 7. 根據前述實施例中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 不存在或R3 表示一或兩個甲基。在一些此等實施例中，R3 不存在，亦即，其表示0個取代基。 8. 根據前述實施例中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH2 -或-(CH2 )2 -。在一些此等實施例中，L為-CH2 -。 9. 根據前述實施例中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為經選自以下之基團取代之環丙基：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-SOR、-S(=O)(=NR')R、-NR'SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NR'R'及COOR'。 10. 根據實施例1至8中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中部分W—L--選自由以下之群：、、、、、、、、、、及。在一些此等實施例中，L為CH2 。此等實施例中之R在每次出現時有時選自甲基、乙基、異丙基及環丙基。此等實施例中之R'在每次出現時有時選自H及甲基。 11. 根據前述實施例中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為苯基且視情況經1或2個選自以下之基團取代：鹵基、CN、OH、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基。 12. 根據實施例11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy選自、、、及。 13. 根據前述實施例中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物具有式(II)：， 其中： R1 為H或甲基； Z3 及Z4 獨立地選自H、鹵基、CN、Me及OMe； L為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團； W為-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 R或視情況經取代之C1 -C3 烷基，或視情況經取代之3-6員環烷基； 其中該視情況經取代之C1 -C3 烷基及視情況經取代之環烷基中視情況存在之取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NR'R'及COOR'， R在每次出現時獨立地選自C1 - 4 烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基， 其中各R視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1 - 3 烷基、側氧基、CN、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH及C3 - 5 環烷基； R'在每次出現時獨立地選自H及視情況經鹵基、-OH或C1 - 2 烷氧基取代之C1 - 4 烷基； 或兩個R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一或兩個選自C1 - 2 烷基、C1 - 2 烷氧基、側氧基及羥基之基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 14. 根據前述實施例中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物具有式(III)： 其中R11 及R12 各自獨立地為H或C1 -C3 烷基，或R11 及R12 與其所連接之碳原子一起形成C3 - 5 環烷基環； R10 選自C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基及-NR13 R14 ，其中R13 及R14 獨立地選自H及C1 - 3 烷基，或R13 及R14 與其所連接的N一起形成選自氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌𠯤及嗎啉之環，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌𠯤或嗎啉視情況經一至三個獨立地選自側氧基、C1 - 3 烷基、C1 - 3 烷氧基、CN及鹵基之基團取代； L為一鍵、CH2 或CH2 CH2 ； R1 為H或Me；且 Z3 及Z4 獨立地選自H、CN及鹵基。 15. 實施例14之化合物，其中Z 3 及Z4 不均為H。 16. 實施例14之化合物，其中R1 為H。 17. 實施例14之化合物，其中R10 為環丙基。 18. 實例1-212中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此實施例包括本文中之生物活性數據表中所表示的每個實例。 19. 一種醫藥組合物，其包含前述實施例中任一例之化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑的混合。 20. 一種治療疱疹病毒感染之方法，其包含向患有疱疹病毒感染之患者投與實施例1-17中任一例之化合物或包含實施例1-17中任一例之化合物的醫藥組合物。 21. 實施例20之方法，其中該疱疹病毒選自細胞巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、單純疱疹病毒(包括HSV-1及HSV-2)、疱疹病毒6、人類疱疹病毒7，及卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒。 22. 一種式(IV)化合物， 其中： R11 為H或視情況經Z取代多至三次之C1 -C6 烷基； R3 表示與-L-W直接連接之環上視情況存在之多至兩(0-2)個取代基，其中之每一者獨立地選自鹵基、CN、C1 -3 烷氧基、C1 -3 烷基、COOR'及C(O)NR'R'； R4 為H、鹵基或C1 - 3 烷基； R5 選自H、鹵基、CN、C1 -3 烷氧基、-NR'R'、經Z5 取代多至三次之C1 -3 烷基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 烯基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 炔基，及選自以下之環：3-6員環烷基環、含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環，及含有多至四個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其中該3-6員環烷基環、4-6員雜環或5-6員雜芳基環視情況經1-2個Z5 取代； L為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團或一鍵； W為H、-OH、-OR、-C(O)NR'R'、-COOR'、-NR'R'、-NR'COOR、-NR'C(O)R、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-P(O)(OR')2 ，或選自以下之視情況經取代之環：3-6員環烷基、苯基、含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基，及含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員、視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中該視情況經取代之環中視情況存在之取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 -3 鹵烷基、-L2 -OH、-L2 -OR、-L2 -OC(O)-NR'R'、-L2 -SO2 R、-L2 -SO2 NR'R'、-L2 -SO2 NR'-C(O)R、-L2 -C(O)-NR'-SO2 R、-L2 -SOR、-L2 -S(=O)(=NR')R、-L2 -NR'SO2 NR'R'、-L2 -NR'SO2 R、-L2 -NR'R'、-L2 -NR'C(O)R'、-L2 -NR'COOR、-L2 -C(O)NR'R'及-L2 -COOR'； R在每次出現時獨立地選自C1 - 4 烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基， 其中各R視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1 - 4 烷基、C1 - 2 鹵烷基、側氧基、-L3 -CN、-L3 -鹵基、-L3 -C1 - 3 烷氧基、-L3 -OH、-L3 -OC(O)-NR'R'、-L3 -SO2 R'、-L3 -SO2 NR'R'、-L3 -SO2 NR'-C(O)R'、-L3 -C(O)-NR'-SO2 R'、-L3 -SOR'、-L3 -S(=O)(=NR')R'、-L3 -NR'SO2 NR'R'、-L3 -NR'SO2 R'、-L3 -NR'R'、-L3 -NR'C(O)R'、-L3 -NR'COOR'、-L3 -C(O)NR'R'及-L3 -COOR'、-L3 -(含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基)、-L3 -C3 - 5 環烷基，及-L3 -(具有多至四個雜原子、包含1-4個氮原子、0-1個氧原子及0-1個硫原子作為環成員的5-6員雜芳基)，其中C1 - 4 烷基、5-6員雜環基、C3 - 5 環烷基及5-6員雜芳基環各自視情況進一步經多至三個獨立地選自以下的基團取代：鹵基、C1 - 3 烷基、C1 - 3 鹵烷基、-L4 -OR'、-L4 -CN及-L4 -N(R')2 ； R'在每次出現時獨立地選自H、視情況經鹵基、-OH、胺基或C1 - 2 烷氧基取代之C1 - 4 烷基，及視情況經鹵基、-OH、胺基或C1 - 2 烷氧基取代之C3 - 6 環烷基； 或兩個R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C1 - 2 烷基、C1 - 2 烷氧基、側氧基及羥基之基團取代； 各L2 及L3 及L4 獨立地為一鍵或直鏈或分支鏈C1 - 3 伸烷基； Z及Z5 在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 烷基及C3 - 5 環烷基， 且兩個Z基團或兩個Z5 基團與其所直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員的4-6員雜環，其視情況經多至兩個選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代；或其鹽。 23. 實施例22之化合物，其中R11 為H或C1 -C6 烷基。 24. 實施例22或實施例23之化合物，其中R3 不存在。 25. 實施例22至24中任一例之化合物，其中R4 及R5 各自表示H。 26. 根據實施例22之化合物，其中： L為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團； W為-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 R或視情況經取代之C1 -C3 烷基，或視情況經取代之3-6員環烷基； 其中該視情況經取代之C1 -C3 烷基及視情況經取代之環烷基中視情況存在之取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NR'R'及COOR'， R在每次出現時獨立地選自C1 - 4 烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基， 其中各R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 - 3 烷基、側氧基、CN、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH及C3 - 5 環烷基； R'在每次出現時獨立地選自H及視情況經鹵基、-OH或C1 - 2 烷氧基取代之C1 - 4 烷基； 或兩個R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一或兩個選自C1 - 2 烷基、C1 - 2 烷氧基、側氧基及羥基之基團取代。 27. 根據實施例22至26中任一例之化合物，其中基團W—L--係選自由以下組成之群：、、、、、、、、、、及。 28. 根據實施例22至27中任一例之化合物，其中L為CH2 。 29. 如實施例22至28中任一例之化合物，其中R在每次出現時獨立地選自甲基、乙基、異丙基及環丙基。 30. 根據實施例22至29中任一例之化合物，其中R'在每次出現時係選自H及甲基。 31. 一種製備根據實施例1之化合物的方法，其包含：使式(V)化合物，其中 X表示-OH或離去基； R3 表示含有兩個氮原子之環上視情況存在的多至兩(0-2)個取代基，其中各R3獨立地選自鹵基、CN、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 烷基、COOR'、C(O)NH2 及C(O)NRR'； R4 為H、鹵基或C1 - 3 烷基； R5 選自H、鹵基、CN、C1 - 3 烷氧基、-NH2 、-NRR'、經Z5 取代多至三次之C1 - 3 烷基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 烯基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 炔基，及選自以下之環：3-6員環烷基環、含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環，及含有多至四個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其中所述3-6員環烷基環、4-6員雜環或5-6員雜芳基環視情況經1-2個Z5 取代； L為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團； W為-OR'、-NH2 、-NRR'、-NR'COOR、-NR'C(O)R'、-SO2 R、-SO2 NH2 、-SO2 NRR'、-NR'SO2 R，或視情況經取代之C1 -C3 烷基，或視情況經取代之環，該環選自3-6員環烷基、含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基，及含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5員雜芳基， 其中該視情況經取代之C1 -C3 烷基及視情況經取代之環中視情況存在之取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-SOR、-S(=O)(=NR')R、-NR'SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-NH2 、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NH2 、-C(O)NRR'，及COOR'； R在每次出現時獨立地選自C1 - 4 烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基， 其中各R視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1 - 3 烷基、側氧基、CN、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH及C3 - 5 環烷基； R'在每次出現時獨立地選自H及視情況經鹵基、-OH或C1 - 2 烷氧基取代之C1 - 4 烷基； 或R及R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一或兩個選自C1 - 2 烷基、C1 - 2 烷氧基、側氧基及羥基之基團取代； Y在每次出現時獨立地選自鹵基、C1 - 2 烷基、C1 - 2 鹵烷基及C1 - 2 烷氧基； 各Z5 在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 烷基， 且兩個Z5 基團與其所直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員的4-6員雜環，其視情況經多至兩個選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代； 與式(VI)化合物接觸： 其中Cy為苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8員環烷基，且Cy視情況經多至三個選自以下之基團取代：鹵基、CN、羥基、-N(R')2 、C3 - 6 環烷基、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 鹵烷基，及經Z取代多至三(0-3)次的C1 - 3 烷基，其中經Z取代多至三次之該C1 - 3 烷基中之兩者當直接連接至同一碳原子時，可以與其所連接的碳一起形成經Z取代多至三次的3-5員環烷基環；R1 選自H及C1 - 3 烷基； R2 係選自H及C1 - 3 烷基； 或R1 及R2 與其所連接之碳一起可以形成3-6員環烷基環； Z在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 烷基及C3 - 5 環烷基， 且兩個Z基團與其所直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員的4-6員雜環，其視情況經多至兩個選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代。 32. 根據實施例31之方法，其中離去基選自由鹵基及醯基組成之群。 33. 根據實施例31或實施例32之方法，其中該醯基為-OC(O)-O-R* ，其中R* 表示視情況經多至三個鹵基或C1 - 3 烷氧基取代之C1 -C6 烷基。 34. 根據實施例31至33中任一例的方法，其中該式(V)化合物為式(VB)化合物： 其中R5 為H或鹵基；L為-CH2 -；且W為經-SO2 R取代之環丙基，其中R如針對式(V)所定義。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(II)：， 其中： R1 為H或甲基； Z3 及Z4 獨立地選自H、鹵基、CN、Me及OMe； L為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團； W為-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 R或視情況經取代之C1 -C3 烷基，或視情況經取代之3-6員環烷基； 其中該視情況經取代之C1 -C3 烷基及視情況經取代之環烷基中視情況存在之取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NR'R'及COOR'， R在每次出現時獨立地選自C1 - 4 烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基， 其中各R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 - 3烷基、側氧基、CN、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH及C3 - 5 環烷基； R'在每次出現時選自H及視情況經鹵基、-OH或C1 - 2 烷氧基取代之C1 - 4 烷基； 或兩個R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一或兩個選自C1 - 2 烷基、C1 - 2 烷氧基、側氧基及羥基之基團取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。
較佳的式(I)化合物包括式(III)化合物： 其中R11 及R12 各自表示H或C1 -C3 烷基，或R11 及R12 與其所連接之碳原子一起形成C3 - 5 環烷基環； R10 選自C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基及-NR13 R14 ，其中R13 及R14 獨立地選自H及C1 - 3 烷基，或R13 及R14 與其所連接的N一起形成選自氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌𠯤及嗎啉之環，該環視情況經一至三個選自側氧基、C1 - 3 烷基、C1 - 3 烷氧基、CN及鹵基之基團取代；L為一鍵或CH2 或CH2 CH2 ；R1 可為H或Me；且Z3 及Z4 選自H、CN及鹵基。較佳地，Z3 與Z4 不均為H。R1 常常為H。在式(III)化合物之某些實施例中，R10 為環丙基。
本發明之另一態樣提供式(IV)化合物： 其中： R11 為H或視情況經Z取代多至三次之C1 -C6 烷基； R3 表示與-L-W直接連接之環上視情況存在之多至兩(0-2)個取代基，其中之每一者獨立地選自鹵基、CN、C1 -3 烷氧基、C1 -3 烷基、COOR'及C(O)NR'R'； R4 為H、鹵基或C1 - 3 烷基； R5 選自H、鹵基、CN、C1 -3 烷氧基、-NR'R'、經Z5 取代多至三次之C1 -3 烷基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 烯基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 炔基，及選自以下之環：3-6員環烷基環、含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環，及含有多至四個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其中該3-6員環烷基環、4-6員雜環或5-6員雜芳基環視情況經1-2個Z5 取代； L為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團或一鍵； W為H、-OH、-OR、-C(O)NR'R'、-COOR'、-NR'R'、-NR'COOR、-NR'C(O)R、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-P(O)(OR')2 ，或選自以下之視情況經取代之環：3-6員環烷基、苯基、含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基，及含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員、視情況與苯基稠合員的5員雜芳基， 其中該視情況經取代之環中視情況存在之取代基為1至3個選自以下之基團：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 - 3 鹵烷基、-L2 -OH、-L2 -OR、-L2 -OC(O)-NR'R'、-L2 -SO2 R、-L2 -SO2 NR'R'、-L2 -SO2 NR'-C(O)R、-L2 -C(O)-NR'-SO2 R、-L2 -SOR、-L2 -S(=O)(=NR')R、-L2 -NR'SO2 NR'R'、-L2 -NR'SO2 R、-L2 -NR'R'、-L2 -NR'C(O)R'、-L2 -NR'COOR、-L2 -C(O)NR'R'及-L2 -COOR'； R在每次出現時選自C1 - 4 烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基， 其中各R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 - 4 烷基、C1 - 2 鹵烷基、側氧基、-L3 -CN、-L3 -鹵基、-L3 -C1 - 3 烷氧基、-L3 -OH、-L3 -OC(O)-NR'R'、-L3 -SO2 R'、-L3 -SO2 NR'R'、-L3 -SO2 NR'-C(O)R'、-L3 -C(O)-NR'-SO2 R'、-L3 -SOR'、-L3 -S(=O)(=NR')R'、-L3 -NR'SO2 NR'R'、-L3 -NR'SO2 R'、-L3 -NR'R'、-L3 -NR'C(O)R'、-L3 -NR'COOR'、-L3 -C(O)NR'R'及-L3 -COOR'、-L3 -(含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基)、-L3 -C3 - 5 環烷基，及-L3 -(具有多至四個雜原子、包含1-4個氮原子、0-1個氧原子及0-1個硫原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C1 - 4 烷基、5-6員雜環基、C3 - 5 環烷基及5-6員雜芳基環各自視情況進一步經多至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1 - 3 烷基、C1 - 3 鹵烷基、-L4 -OR'、-L4 -CN及-L4 -N(R')2 ； R'在每次出現時獨立地選自H、視情況經鹵基、-OH、胺基或C1 - 2 烷氧基取代之C1 - 4 烷基，及視情況經鹵基、-OH、胺基或C1 - 2 烷氧基取代之C3 - 6 環烷基； 或兩個R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C1 - 2 烷基、C1 - 2 烷氧基、側氧基及羥基之基團取代； 各L2 及L3 及L4 獨立地為一鍵或直鏈或分支鏈C1 - 3 伸烷基； Z及Z5 在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 烷基及C3 - 5 環烷基， 且兩個Z基團或兩個Z5 基團與其所直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員的4-6員雜環，其視情況經多至兩個選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代；或其鹽。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R11 為H或C1 -C6 烷基。在一些此等實施例中，R3 不存在。在一些此等實施例中，R4 及R5 各自表示H。
在式(IV)化合物之一些實施例中， L為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團； W為-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 R或視情況經取代之C1 -C3 烷基，或視情況經取代之3-6員環烷基； 其中該視情況經取代之C1 -C3 烷基及視情況經取代之環烷基中視情況存在之取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-NR'SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NR'R'及COOR'， R在每次出現時獨立地選自C1 - 4 烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基， 其中各R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 - 3 烷基、側氧基、CN、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH及C3 - 5 環烷基； R'在每次出現時選自H及視情況經鹵基、-OH或C1 - 2 烷氧基取代之C1 - 4 烷基； 或兩個R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一或兩個選自C1 - 2 烷基、C1 - 2 烷氧基、側氧基及羥基之基團取代。
在一些此等實施例中，基團W—L--選自由以下組成之群：、、、、、、、、、、及。在一些此等實施例中，L為CH2 。此等實施例中之R在每次出現時有時選自甲基、乙基、異丙基及環丙基。此等實施例中之R'在每次出現時有時選自H及甲基。
此等化合物為新穎的且適用作製備本文所述式(I)-(III)化合物的中間物。
本發明之另一實施例提供如上文所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，作為藥物。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療或預防人類之疱疹病毒疾病和/或感染(包括CMV)之藥劑的用途亦屬於本發明之範疇內。
本發明之範疇內包括醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
根據此實施例之另一態樣，根據本發明之醫藥組合物進一步包含治療有效量之至少一種其他抗病毒劑。
本發明亦提供如上文所述之醫藥組合物用於治療CMV感染或其他疱疹病毒於患有該感染或處於罹患該感染風險之人類的用途。疱疹病毒可選自細胞巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、單純疱疹病毒(包括HSV-1及HSV-2)、疱疹病毒6、人類疱疹病毒7，及卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒。
本發明亦提供如上文所述之醫藥組合物用於治療CMV疾病或其他疱疹病毒感染於患有該疾病或處於罹患該疾病風險之人類的用途。CMV疾病或其他疱疹病毒感染可包括例如免疫功能不全患者(諸如移植接受者)之CMV感染；先天CMV；生殖器疱疹；口腔疱疹或唇疱疹；疱疹性角膜炎；新生兒疱疹；疱疹腦炎；水痘(varicella)(chickenpox)；帶狀疱疹(shingles)；感染性單核白血球增多症；移植後淋巴增生疾病(PTLD)；卡斯特曼疾病(Castelman's disease)；及噬血球性淋巴組織細胞增生症。
本發明之另一態樣提供一種治療患者可由CMV疾病或其他疱疹病毒感染誘發、加重及/或加速之疾病或病症的方法。此等疾病及病症包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡症(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣涉及一種治療或預防人類疱疹病毒疾病及/或感染之方法，其藉由向人類投與抗病毒有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽，或如上文所述之組合物，單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合，一起或分別投與。
本發明之另一態樣係指一種製品，其包含可有效治療疱疹病毒疾病及/或感染之組合物；及包含標籤之包裝材料，該標籤指示該組合物可用於治療諸如CMV之疱疹病毒的疾病及/或感染；其中該組合物包含本發明之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於一種抑制CMV或另一種疱疹病毒複製的方法，其包含在抑制病毒複製之條件下將病毒暴露於有效量之式(I)化合物或其鹽。此方法可在活體外或活體內實施。
本發明之範疇中進一步包括式(I)化合物或其鹽用於抑制HBV複製之用途。
在一些實施例中，式(I)化合物與至少一種選自以下之其他藥劑共投與：疱疹病毒進入抑制劑、疱疹病毒早期轉錄事件抑制劑、疱疹病毒解螺旋酶-引物酶抑制劑、另一種疱疹病毒DNA聚合酶抑制劑、UL97激酶抑制劑、疱疹病毒蛋白酶抑制劑、疱疹病毒末端酶抑制劑、疱疹病毒成熟抑制劑、疱疹病毒壽命週期中之另一標靶之抑制劑、疱疹病毒疫苗及疱疹病毒生物藥劑。在較佳實施例中，疱疹病毒係CMV。
此等其他藥劑可與本發明化合物組合以產生單一醫藥劑型。或者，此等其他藥劑可作為多劑型之一部分(例如使用套組)分別投與患者。此類其他藥劑可在投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、同時或之後投與患者。
本發明之化合物每天可適用之劑量範圍通常為0.01至100 mg/kg體重，較佳0.1至50 mg/kg體重。各劑量單元宜可含有5%至95%活性化合物(w/w)。較佳地，此類製劑含有20%至80%活性化合物。
當然，實際的醫藥學有效量或治療劑量將視熟習此項技術者已知之因素而定，諸如患者之年齡及體重、投藥途徑及疾病嚴重程度。在任何情況下，組合應根據患者之特有病狀以能遞送醫藥學有效量之劑量及方式投與。
當本發明之組合物包含本發明化合物與一或多種其他治療劑或預防劑之組合時，化合物與其他藥劑均應以單一治療方案中正常投與之劑量之約10%至100%且更佳約10%與80%之間的劑量水準存在。
預期用於此類組合療法之抗病毒劑包括有效抑制人類之病毒形成及/或複製的藥劑(化合物或生物藥劑)，包括(但不限於)干擾病毒在人體中形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。此類藥劑可選自：疱疹病毒進入抑制劑；疱疹病毒早期轉錄事件抑制劑；疱疹病毒解螺旋酶-引物酶抑制劑；疱疹病毒DNA聚合酶抑制劑，諸如更昔洛韋(Cytovene®)、纈更昔洛韋(Valcyte®；Cymeval®)、西多福韋(Cidofovir)(Vistide®)、膦甲酸(Foscarnet)(Foscavir®)、CMX001、環丙帕韋(cyclopropavir)(MBX-400)及伐昔洛韋(Valaciclovir)(Valtrex®；Zelitrex®)；UL97激酶抑制劑，諸如馬立巴韋(Maribavir)；疱疹病毒蛋白酶抑制劑；疱疹病毒末端酶抑制劑，諸如AIC246 (萊特目韋(Letermovir))；疱疹病毒成熟抑制劑；其他抑制劑，諸如青蒿琥酯(Artesunate)；CMV疫苗，諸如TransVax，及疱疹病毒生物藥劑，諸如希妥甘(Cytogam)(Cytotect®)。
本發明之多種化合物含有一或多個對掌性中心。此等化合物可製成及用作單一異構體或異構體混合物。分離異構體(包括非對映異構體及對映異構體)之方法在此項技術中已知，且本文描述適合方法之實例。在某些實施例中，本發明化合物作為基本上純的單一異構體使用，意謂化合物樣品中至少90%為指定的異構體且樣品中小於10%為任何其他異構體或異構體混合物。較佳地，至少95%樣品為單一異構體。合適異構體之選擇係在普通技能水準範圍內，原因在於一種異構體在本文所述的疱疹病毒DNA聚合酶活體外分析中典型地具有更強活性且為較佳異構體。在異構體之間的活體外活性差異相對較小(例如小於約4倍)的情況下，可使用諸如本文所述之方法，基於針對細胞培養物中之病毒複製的活性水準來選擇較佳異構體：具有較低IC-50或EC-50之異構體為較佳的。
本發明化合物可藉由以下一般合成途徑合成，其特定實例更詳細描述於實例中。
本發明亦提供製備如本文所述之式I化合物的方法及適用於製備式(I)化合物的中間物。本發明因此亦包括一種製備式(I)化合物的方法，其包含使式(V)化合物 X表示-OH或離去基； R3 表示含有兩個氮原子之環上視情況存在的多至兩(0-2)個取代基，其中各R3獨立地選自鹵基、CN、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 烷基、COOR'、C(O)NH2 及C(O)NRR'； R4 為H、鹵基或C1 - 3 烷基； R5 選自H、鹵基、CN、C1 -3 烷氧基、-NH2 、-NRR'、經Z5 取代多至三次之C1 -3 烷基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 烯基、經Z5 取代多至三次之C2 -4 炔基，及選自以下之環：3-6員環烷基環、含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環，及含有多至四個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其中該3-6員環烷基環、4-6員雜環或5-6員雜芳基環視情況經1-2個Z5 取代； L為C1 -C4 直鏈或分支鏈伸烷基連接基團； W為-OR'、-NH2 、-NRR'、-NR'COOR、-NR'C(O)R'、-SO2 R、-SO2 NH2 、-SO2 NRR'、-NR'SO2 R，或視情況經取代之C1 -C3 烷基，或視情況經取代之環，該環選自3-6員環烷基、含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基，及含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5員雜芳基， 其中該視情況經取代之C1 -C3 烷基及視情況經取代之環中視情況存在之取代基為1至3個選自以下之基團：C1 - 3 烷基、側氧基、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH、-SO2 R、-SO2 NR'R'、-SOR、-S(=O)(=NR')R、-NR'SO2 NR'R'、-NR'SO2 R、-NH2 、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NH2 、-C(O)NRR'，及COOR'， R在每次出現時選自C1 - 4 烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基， 其中各R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 - 3 烷基、側氧基、CN、鹵基、C1 - 3 烷氧基、OH及C3 - 5 環烷基； R'在每次出現時選自H及視情況經鹵基、-OH或C1 - 2 烷氧基取代之C1 - 4 烷基； 或R及R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一或兩個選自C1 - 2 烷基、C1 - 2 烷氧基、側氧基及羥基之基團取代； Y在每次出現時獨立地選自鹵基、C1 - 2 烷基、C1 - 2 鹵烷基及C1 - 2 烷氧基； 各Z5 在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 烷基， 且兩個Z5 基團與其所直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員的4-6員雜環，其視情況經多至兩個選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代； 與式(VI)化合物接觸： 其中Cy為苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8員環烷基，且Cy視情況經多至三個選自以下之基團取代：鹵基、CN、羥基、-N(R')2 、C3 - 6 環烷基、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 鹵烷基，及經Z取代多至三(0-3)次的C1 - 3 烷基，其中經Z取代多至三次之該C1 - 3 烷基中之兩者當直接連接至同一碳原子時，可以與其所連接的碳一起形成經Z取代多至三次的3-5員環烷基環；R1 選自H及C1 - 3 烷基； R2 係選自H及C1 - 3 烷基； 或R1 及R2 與其所連接之碳一起可以形成3-6員環烷基環； Z在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1 - 3 烷氧基、C1 - 3 烷基及C3 - 5 環烷基， 且兩個Z基團與其所直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員的4-6員雜環，其視情況經多至兩個選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代。
典型地，對於此等方法而言，使式(V)及式(VI)化合物在惰性溶劑存在下、在適於形成醯胺鍵的條件(包括已知用於肽合成的方法)下合併或混合在一起。舉例而言，在X表示-OH之情況下，可使用已知適於胺及羧酸形成醯胺鍵之寬範圍脫水劑中之任一者。其中一些藉由本文中的實例說明，且包括碳化二亞胺(例如二環己基碳化二亞胺；二異丙基碳化二亞胺；EDC；及其類似物)。視情況，與碳化二亞胺之反應可藉由活化劑(諸如HOBt、HOAt、N-羥基丁二醯亞胺或其類似物)之存在來促進。或者，式(V)之酸或其鹽可藉由與活化劑(諸如HATU、HBTU、BOP、PyBOP、PyBrOP、TBTU、COMU或TFFH)反應(視情況在諸如三乙胺、DIPEA、DMAP、吡啶及其類似物之鹼存在下)來活化，隨後與式(VI)之胺化合物接觸。在X表示離去基的情況下，其可為鹵基(較佳Cl)或醯基，諸如-OC(O)-O-R* ，其中R* 表示C1 -C6 烷基，視情況經多至三個鹵基或C1 - 3 烷氧基取代。
在某些實施例中，式(V)化合物為式(VB)化合物： 其中R5 為H或鹵基；L為-CH2 -；且W為經-SO2 R取代之環丙基，其中R如針對式(V)所定義。
如上文所述之式(V)及(VB)化合物及使用其製備本發明化合物的方法亦為本發明之態樣。
本發明進一步包括本發明方法的任何變化形式，其中可在其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行其餘步驟，或其中在反應條件下原位形成起始物質，或其中反應組分以其鹽或光學純物質之形式使用。
本發明亦關於其中使用可在方法之任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始物質且進行剩餘方法步驟，或其中起始物質係在反應條件下形成或以衍生物形式使用(例如以經保護形式或以鹽形式使用)，或在方法條件下產生可藉由根據本發明之方法獲得的化合物且就地進一步處理之彼等形式之方法。
術語「光學異構體」或「立體異構體」係指可為本發明之給定化合物而存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應理解，取代基可連接在碳原子之對掌性中心處。術語「對掌性」係指對其鏡像搭配物具有不重疊性之特性之分子，而術語「非對掌性」係指可重疊其鏡像搭配物之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋物。「對映異構體」為彼此為不可重疊鏡像之一對立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在適當時指代外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構體。絕對立體化學構型係根據卡恩-英格德-普利洛R-S系統(Cahn- lngold-Prelog R-S system)指定。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學構型可用R或S指定。絕對構型未知之解析化合物可命名為(+)或(-)，此視其在鈉D線之波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之其他立體異構形式。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以可能異構體之一的形式或以其混合物形式存在，例如以純光學異構體形式或以異構體混合物形式存在，諸如外消旋物及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子之數目而定)。本發明意欲包括所有此類可能的立體異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)-及(S)-異構體可以使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
任何所得異構體混合物可基於成分之物理化學差異、藉由例如層析及/或分步結晶而分離成純的或基本上純的幾何或光學異構體或非對映異構體。
最終產物或中間物之任何所得外消旋物可藉由已知方法而解析成光學對映體，例如分離其非對映異構體鹽(用光學活性酸或鹼獲得)及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分因此可用於將本發明化合物解析為其光學對映體，例如使由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析解析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或經設計以與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。此等溶劑分子為通常用於醫藥技術中已知對接受者無害的彼等溶劑分子，例如水、乙醇及其類似者。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或經設計而形成多晶型物。
如本文所用，術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之的生物學效用及特性且通常在生物學上或其他方面所需要的鹽。在許多情況下，本發明之化合物能夠憑藉胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、 氯化物/氫氯酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽(hippurate)、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及元素週期表第I欄至第XII欄之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代胺，包括天然存在之經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂及類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤及緩血酸胺。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自鹼性或酸性部分合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。此類反應通常於水中或有機溶劑中，或於兩者之混合物中進行。通常，在可實行時，需要使用如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。其他適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第20版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」, Stahl及Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
本文給出之任何式意欲表示本發明化合物之未標記形式以及同位素標記形式，該等同位素標記形式有多至三個原子具有非天然同位素分佈，例如富含氘或13 C或15 N之位點。除一或多個原子經具有選定原子質量或質量數(天然豐度質量分佈除外)之原子置換以外，同位素標記化合物具有由本文所給出之式描繪的結構。可適用地過度併入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl、125 I。本發明包括各種同位素標記之本發明化合物，例如其中放射性同位素(諸如3 H及14 C)或非放射性同位素(諸如2 H及13 C)以實質上高於正常同位素分佈之水準存在的彼等物。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14 C)；反應動力學研究(使用例如2 H或3 H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之，經18 F標記之本發明化合物尤其可為PET或SPECT研究所需。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所述之方法類似的方法，使用適當的同位素標記試劑替代通用的未標記試劑來製備。標記之樣品可在非常低的同位素併入下使用，諸如當放射性標記用於偵測痕量化合物時。
此外，更廣泛地用較重同位素(尤其氘(亦即，2 H或D))取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求或治療指數改善。應理解，氘在此情形下被視為本發明化合物之取代基，且典型地，具有氘作為取代基之化合物樣品在標記位置具有至少50%氘併入。此類較重同位素(尤其氘)之濃度可藉由同位素增濃係數定義。如本文所用，術語「同位素增濃係數」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明之化合物中的取代基標示為氘，則該化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500 (在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等物，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。
含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化合物能夠與適合共結晶形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共結晶形成程序由本發明化合物製備。該等程序包括將本發明化合物與共晶形成劑在溶液中在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸，及分離由此形成之共晶體。適合之共晶形成劑包括描述於WO 2004/078163中之共晶形成劑。因此本發明進一步提供包含本發明化合物之共晶體。
除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合次序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且對以其他方式所主張的本發明範疇不構成限制。
本發明化合物可藉由已知方法投與，包括口服、非經腸、吸入及其類似者。在某些實施例中，本發明化合物以丸劑、口含錠、糖衣錠、膠囊、溶液或懸浮液之形式經口投與。在其他實施例中，本發明化合物藉由注射或輸注投與。輸注通常經靜脈內進行，通常歷經約15分鐘與4小時之間的時間段。在其他實施例中，本發明化合物經鼻內或藉由吸入投與；吸入方法尤其適用於治療呼吸道感染。本發明化合物展現口服生物可用性，因此經口投與有時係較佳的。
本發明化合物亦可與其他藥劑(組合搭配物)(例如式I或不為式I之其他抗病毒劑)組合使用，以便治療個體之病毒感染。
術語「組合」意謂一種單位劑型的固定組合，適於同時或依序使用之各別劑型，或組合投與之分裝部分之套組，其中本發明化合物及組合搭配物可獨立地同時投與或在尤其允許組合搭配物展示協作(例如協同)效應的時間間隔內分開投與，或其任何組合。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物與第二抗病毒劑(諸如本文提出之彼等物)組合使用。
第二抗病毒劑可與本發明化合物組合投與，其中第二抗病毒劑在本發明化合物之前、與其同時或在其之後投與。當需要同時投與本發明化合物與第二製劑且投與途徑相同時，則本發明化合物可用第二製劑調配成相同劑型。含有本發明化合物及第二製劑之劑型之實例為錠劑或膠囊。
在一些實施例中，本發明化合物與第二抗病毒劑之組合可提供協同活性。本發明化合物及第二抗病毒劑可一起、獨立但同時或依次投與。
化合物之「有效量」為必需或足以治療或防止病毒感染及/或本文所描述之疾病或病狀的量。在一實例中，式I之疱疹病毒或CMV DNA聚合酶抑制劑之有效量係足以治療個體之病毒感染之量。在另一實例中，DNA聚合酶抑制劑之有效量為足以治療需要此類治療之個體之病毒感染(諸如(但不限於) CMV、VZV或EBV)的量。有效量可視諸如個體之體型及體重、疾病類型或本發明之特定化合物之因素而變化。舉例而言，本發明化合物之選擇可影響構成「有效量」之要素。一般技術者能夠在不需過度實驗的情況下研究本文所含之因素且進行關於本發明化合物之有效量的測定。
投藥方案可影響構成有效量之要素。本發明化合物可在病毒感染發作之前或之後投與個體。此外，幾個分次劑量以及交錯劑量可每日或依次投與，或劑量可連續輸注，或可快速注射。此外，本發明化合物之劑量可如由治療或預防情況之緊急狀態所指示按比例增加或減少。
本發明化合物可用於治療如本文所述之狀態、病症或疾病，或用於製造供治療此等疾病之醫藥組合物。本發明提供使用本發明化合物治療此等疾病或製備用於治療此等疾病之具有本發明化合物的醫藥組合物之方法。
語言「醫藥組合物」包括適於投與哺乳動物(例如人類)之製劑。當本發明化合物作為醫藥投與哺乳動物(例如人類)時，其可原樣提供或作為醫藥組合物提供，該醫藥組合物含有例如0.1至99.5% (更佳0.5至90%)至少一種式(I)化合物或其任何子類作為活性成分，以及醫藥學上可接受之載劑，或視情況存在的兩種或更多種醫藥學上可接受之載劑。
片語「醫藥學上可接受之載劑」為本技術公認的且包括適於向哺乳動物投與本發明化合物之醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑。載劑包括涉及將本發明藥劑自身體之一個器官或部分攜帶或輸送至身體之另一器官或部分之液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中所用的其他無毒相容物質。通常，醫藥學上可接受之載劑為滅菌及/或實質上無熱原質的。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑實例包括(但不限於)：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明調配物包括適於口服、鼻、吸入、局部、經皮、經頰、舌下、直腸、陰道及/或非經腸投與之調配物。調配物宜可以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合以製造單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療作用之化合物的量。一般而言，在100%中，此量將在約1%至約99%、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%之活性成分範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與載劑及視情況存在之一或多種附屬成分結合之步驟。一般而言，藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均勻且緊密地結合且必要時接著使產物成形來製備調配物。
適於經口投與之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，例如通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒劑之形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水之液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或呈漱口劑形式及其類似形式，各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投與。
在本發明之口服固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似物)中，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下任一者混合：填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；溶液延遲劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如四級銨化合物；潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或成型來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑製備壓縮錠劑。成型錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物在適合機器中成型來製得。
本發明之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或經製備而具有包衣及殼層，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素(以提供所要釋放分佈)、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可具有使得其僅在或優先在胃腸道之某一部分中釋放活性成分、視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分在適當時亦可與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。
用於經口投與本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投與之本發明醫藥組合物之調配物可以栓劑形式呈遞，其可藉由將一或多種本發明化合物與一或多種適合無刺激性賦形劑或載劑(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此熔融於直腸或陰道腔中且釋放活性化合物。
適用於經陰道投與之本發明調配物亦包括含有諸如此項技術中已知為適當之載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑調配物。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明之活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅，或其混合物。
除本發明化合物之外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發的未取代烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有向身體提供本發明化合物之控制性遞送的另外優勢。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備該等劑型。亦可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚之通量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或將活性化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物。
適於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含一或多種本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液)或僅在臨用前可復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑之組合，該等組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與指定接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、二醇醚、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。適當流動性可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由包括各種抗細菌及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物)來確保。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物之效果，需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形態而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式的延遲吸收。
可注射積存形式藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物中形成本發明化合物之微膠囊基質來製備。視藥物與聚合物比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備可注射積存調配物。
本發明之製劑可經口、非經腸、局部或直腸給與。其當然以適於各投藥途徑之形式給與。舉例而言，其係以錠劑或膠囊形式投與，藉由注射、吸入投與，以眼部洗劑、軟膏、栓劑等形式投與，藉由注射、輸注或吸入投與，藉由洗劑或軟膏局部投與，及藉由栓劑經直腸投與。
如本文所使用，片語「非經腸投藥(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂除經腸及局部投藥之外的投藥模式，通常為注射，且包括(不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。靜脈內輸注有時為遞送本發明化合物之較佳方法。輸注可用於遞送單次日劑量或多次劑量。在一些實施例中，本發明化合物歷經在一些實施例中，本發明化合物以15分鐘與4小時之間、典型地在0.5與3小時之間的時間間隔、藉由輸注來投與。該輸注可每天一次、每天兩次或多至每天三次使用。
如本文所用，片語「全身性投與(systemic administration/ administered systemically)」、「周邊投與(peripheral administration/ administered peripherally)」意謂化合物、藥物或其他物質之除直接投與中樞神經系統之外的投與，使得其進入患者之系統且因此經歷代謝及其他類似過程，例如皮下投與。
此等化合物可藉由任何適合的投藥途徑投與人類及其他動物用於治療，包括經口、經鼻(如藉由例如噴霧劑)、經直腸、經陰道內、非經腸、經腦池內及局部，如藉由散劑、軟膏或滴劑，包括經頰及舌下。
不論所選擇之投藥途徑，可以適合水合形式使用之本發明化合物，及/或本發明之醫藥組合物係藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。
可改變本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量以獲得活性成分之量可對於特定患者、組合物及投藥模式有效地達成所需治療反應而對患者無毒。
所選劑量將視多種因素而定，包括所用本發明特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性，投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之排泄速率、治療期間，與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質，所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康及先前病史，及醫學技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可輕易決定及開立所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以醫藥組合物中所用之本發明化合物之劑量低於達成所要治療作用所需之量開始，且逐漸增加劑量直至達成所需作用。
一般而言，本發明化合物之適合每日劑量為化合物之量有效產生治療效果之最低劑量。此有效劑量一般將視上文所述之因素而定。一般而言，本發明化合物用於患者之靜脈內及皮下劑量當用於指定效果時，在每天每公斤體重約0.0001至約100 mg，更佳約0.01至約50 mg/kg/天且再更佳約0.1至約20 mg/kg/天範圍內。有效量為預防或治療諸如CMV或另一種疱疹病毒之病毒感染的量。
必要時，活性化合物之有效每日劑量可以單劑量/天投與，或在一天內以適當間隔，視情況以單位劑型，分別以2、3、4、5、6或更多子劑量投與。經口或藉由吸入遞送之化合物通常以每天一至四次劑量投與。藉由注射遞送之化合物典型地每天投與一次或每隔一天投與一次。藉由輸注遞送之化合物典型地以每天一至三次劑量投與。當一天內投與多次劑量時，該等劑量可以約4小時、約6小時、約8小時或約12小時間隔投與。
雖然本發明化合物可單獨投與，但較佳以醫藥組合物(諸如本文所述之醫藥組合物)形式投與該化合物。因此，使用本發明化合物之方法包括以醫藥組合物形式投與化合物，其中至少一種本發明化合物在投與之前與醫藥學上可接受之載劑摻合。
本發明化合物與免疫調節劑組合之用途 本文所述之化合物及組合物可與充當免疫調節劑(例如共刺激分子活化劑或免疫抑制分子抑制劑或疫苗)之一或多種治療劑組合使用或投與。程式化死亡1 (PD-1)蛋白為T細胞調節因子之擴展型CD28/CTLA4家族之抑制成員(Okazaki等人(2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82；Bennett等人(2003) J. Immunol. 170:711-8)。PD-1表現於活化B細胞、T細胞及單核球上。PD-1為負調節TCR信號之免疫抑制蛋白(Ishida, Y.等人(1992) EMBO J. 11:3887-3895；Blank, C.等人(Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745)，且在慢性感染時上調。PD-1與PD-L1之間的相互作用可充當免疫檢查點，其可引起例如浸潤淋巴球減少、T細胞受體介導之增殖減少，及/或癌變或感染細胞發生免疫逃避(Dong等人(2003) J. Mol. Med. 81:281-7；Blank等人(2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314；Konishi等人(2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制可以藉由抑制PD-1與PD-Ll或PD-L2之局部相互作用而逆轉，且當PD-1與PD-L2之相互作用亦被阻斷時，效果具相加性(Iwai等人(2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7；Brown等人(2003) J. Immunol. 170:1257-66). 免疫調節可藉由結合至免疫抑制蛋白(例如PD-1)或調節抑制蛋白之結合蛋白(例如PD-L1、PD-L2)來達成。
在一個實施例中，本發明之組合治療包括免疫調節劑，其為免疫檢查點分子之抑制性分子的抑制劑或拮抗劑。在另一實施例中，免疫調節劑結合至自然抑制免疫抑制性檢查點分子之蛋白質。當與抗病毒化合物組合使用時，此等免疫調節劑可增強抗病毒反應，且因此相對於用單獨抗病毒化合物治療而增強功效。
術語「免疫檢查點」係指CD4及CD8 T細胞之細胞表面上之一組分子。此等分子可有效充當「閘」以下調或抑制適應性免疫反應。免疫檢查點分子包括(但不限於)漸進式死亡1 (PD-1)、細胞毒性T-淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40及LAG3，其直接抑制免疫細胞。可充當適用於本發明方法之免疫檢查點抑制劑之免疫治療劑包括(但不限於)PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGFR β之抑制劑。抑制性分子之抑制作用可藉由在DNA、RNA或蛋白質層面的抑制作用來進行。在一些實施例中，可使用抑制性核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)抑制抑制性分子之表現。在其他實施例中，抑制信號之抑制劑為結合至抑制性分子之多肽，例如可溶配位體，或抗體或其抗原結合片段。
「與……組合」不欲意謂療法或治療劑必須同時投與及/或調配成一起遞送，但此等遞送方法屬於本文所述之範疇內。免疫調節劑可與一或多種本發明化合物及視情況一或多種另外治療劑(therapies/ therapeutic agents)同時、在其之前或之後投與。組合中之治療劑可以任何順序投與。一般而言，各藥劑將以針對該藥劑所確定之劑量及/或時間表來投與。另外應瞭解，此組合中所用之治療劑可在單一組合物中一起投與或在不同組合物中分開投與。通常，預期組合中所用之每一種治療劑的用量不超過其單獨使用時的量。在一些實施例中，組合用量將低於個別使用量。
在某些實施例中，本文所述之抗病毒化合物與一或多種免疫調節劑組合投與，該一或多種免疫調節劑係PD-1、PD-L1及/或PD-L2之抑制劑。各種此類抑制劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。此類免疫調節劑之實例在此項技術中已知。
在一些實施例中，免疫調節劑係選自MDX-1106、Merck 3475或CT-011之抗PD-1抗體。
在一些實施例中，免疫調節劑為免疫黏附素(例如包含與恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)融合之PD-Ll或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。
在一些實施例中，免疫調節劑係PD-1抑制劑，諸如AMP-224。
在一些實施例中，免疫調節劑係PD-Ll抑制劑，諸如抗PD-Ll抗體。
在一些實施例中，免疫調節劑為選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105之抗PD-Ll結合拮抗劑。MDX-1105 (亦稱為BMS-936559)為WO2007/005874中所述之抗PD-Ll抗體。抗體YW243.55.S70為WO 2010/077634中所述之抗PD-Ll。
在一些實施例中，免疫調節劑係尼沃單抗(nivolumab) (CAS登記號：946414-94-4)。尼沃單抗之替代名稱包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。尼沃單抗為特異性阻斷PD-1之完全人類IgG4單株抗體。尼沃單抗(純系5C4)及特異性結合至PD-1之其他人類單株抗體揭示於US 8,008,449、EP2161336及WO2006/121168中。
在一些實施例中，免疫調節劑為抗PD-1抗體派立珠單抗(Pembrolizumab)。派立珠單抗(Pembrolizumab)(亦稱為蘭利珠單抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或KEYTRUDA®；Merck)為結合至PD-1的人類化IgG4單株抗體。派立珠單抗及其他抗PD-1抗體揭示於Hamid, O.等人(2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、US 8,354,509、WO 2009/114335及WO2013/079174中。
在一些實施例中，免疫調節劑為皮立珠單抗(Pidilizumab) (CT-011；Cure Tech)，其為結合至PD1之人類化IgG1k單株抗體。皮立珠單抗及其他人類化抗PD-1單株抗體揭示於WO2009/101611中。
適用作用於本文所揭示之方法的免疫調節劑之其他抗PD1抗體包括AMP 514 (Amplimmune)及揭示於US 8,609,089、US 2010028330及/或US 20120114649中之抗PD1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MSB0010718C。MSB0010718C (亦稱為A09-246-2；Merck Serono)為結合至PD-L1的單株抗體。
在一些實施例中，免疫調節劑為MDPL3280A (Genentech/ Roche)，一種結合至PD-L1之人類Fc最佳化IgG1單株抗體。MDPL3280A及針對PD-L1之其他人類單株抗體揭示於美國專利第7,943,743號及美國公開案第20120039906號中。適用作本發明方法中之免疫調節劑之其他抗PD-L1結合劑包括YW243.55.S70 (參見WO2010/077634)、MDX-1105 (亦稱作BMS-936559)及WO2007/005874中所揭示之抗PD-L1結合劑。
在一些實施例中，免疫調節劑為AMP-224 (B7-DCIg；Amplimmune；例如揭示於WO2010/027827及WO2011/066342中)，其為阻斷PD1與B7-H1之間相互相用的PD-L2 Fc融合可溶性受體。
在一些實施例中，免疫調節劑為抗LAG-3抗體，諸如BMS-986016。BMS-986016 (亦稱為BMS986016)為結合至LAG-3之單株抗體。BMS-986016及其他人類化抗LAG-3抗體揭示於US 2011/0150892、WO2010/019570及WO2014/008218中。
在某些實施例中，本文所揭示之組合療法包括共刺激分子或抑制性分子(例如共抑制性配位體或受體)之調節劑。
在一個實施例中，共刺激分子之共刺激調節劑(例如促效劑)係選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如促效性抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合物)。
在另一實施例中，本文所揭示之組合療法包括作為共刺激分子的免疫調節劑，例如與包括CD28、CD27、ICOS及/或GITR之共刺激域之正信號結合的促效劑。
例示性GITR促效劑包括例如GITR融合蛋白及抗GITR抗體(例如二價抗GITR抗體)，諸如以下文獻中所述之抗GITR抗體：美國專利第6,111,090號、歐洲專利第090505B1號、美國專利第8,586,023號、PCT公開案第WO 2010/003118及2011/090754號中之GITR融合蛋白，或描述於例如美國專利第7,025,962號、歐洲專利第1947183B1號、美國專利第7,812,135號、美國專利第8,388,967號、美國專利第8,591,886號、歐洲專利第EP 1866339號、PCT公開案第WO 2011/028683號、PCT公開案第WO 2013/039954號、PCT公開案第WO2005/007190號、PCT公開案第WO 2007/133822號、PCT公開案第WO2005/055808號、PCT公開案第WO 99/40196號、PCT公開案第WO 2001/03720號、PCT公開案第WO99/20758號、PCT公開案第WO2006/083289號、PCT公開案第WO 2005/115451號、美國專利第7,618,632號及PCT公開案第WO 2011/051726號。
在一個實施例中，所用免疫調節劑為可溶性配位體(例如CTLA-4-Ig)，或結合至PD-L1、PD-L2或CTLA4之抗體或抗體片段。舉例而言，抗PD-1抗體分子可與抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗(ipilimumab))組合投與。例示性抗CTLA4抗體包括曲美單抗(Tremelimumab) (購自Pfizer的IgG2單株抗體，先前稱為替西單抗(ticilimumab)，CP-675,206)；及伊匹單抗(CTLA-4抗體，亦稱為MDX-010，CAS號477202-00-9)。
在一個實施例中，用如本文所述之本發明化合物治療後，投與抗PD-1抗體分子。
在另一個實施例中，抗PD-1或PD-L1抗體分子與抗LAG-3抗體或其抗原結合片段組合投與。在另一實施例中，抗PD-1或PD-L1抗體分子與抗TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。在又其他實施例中，抗PD-1或PD-L1抗體分子與抗LAG-3抗體及抗TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。本文所述之抗體組合可分開投與，例如以各別抗體形式投與，或連接成例如雙特異性或三特異性抗體分子。在一個實施例中，投與雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括抗PD-1或PD-L1抗體分子及抗TIM-3或抗LAG-3抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，本文所述之抗體組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如實體腫瘤)。可測試前述組合在此項技術中已知之動物模型中之功效。舉例而言，測試抗PD-1與抗LAG-3之協同效應的動物模型描述於例如Woo等人(2012) Cancer Res. 72(4):917-27中。
可以用於組合療法中之例示性免疫調節劑包括(但不限於)例如阿托珠單抗(afutuzumab) (購自Roche®)；派非格司亭(pegfilgrastim) (Neulasta®)；來那度胺(lenalidomide) (CC-5013，Revlimid®)；沙立度胺(thalidomide) (Thalomid®)、艾可米得(actimid) (CC4047)；及細胞介素，例如IL-21或IRX-2 (包括介白素1、介白素2及干擾素γ之人類細胞介素混合物，CAS 951209-71-5，購自IRX Therapeutics)。
可與本發明之抗病毒化合物組合使用之此類免疫調節劑之例示性劑量包括約1至10 mg/kg (例如3 mg/kg)之抗PD-1抗體分子的劑量，及約3 mg/kg之抗CTLA-4抗體(例如伊匹單抗)的劑量。
使用本發明之抗病毒化合物與免疫調節劑組合之方法之實施例的實例包括可與本文揭示之式I化合物或其任何子類或種類一起使用的此等實施例： i. 一種治療個體之病毒感染的方法，包含向個體投與如本文所述之式(I)化合物及免疫調節劑。 ii. 實施例i之方法，其中該免疫調節劑為共刺激分子之活化劑或免疫檢查點分子之抑制劑。 iii. 實施例i及ii中任一例之方法，其中該共刺激分子之活化劑為OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3及CD83配位體中之一或多者的促效劑。 iv. 上述實施例i至iii中任一例之方法，其中該免疫檢查點分子抑制劑選自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGFR β。 v. 實施例i至iii中任一例之方法，其中該免疫檢查點分子抑制劑選自PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4或其任何組合之抑制劑。 vi. 實施例i至v中任一例之方法，其中該免疫檢查點分子抑制劑為結合至免疫檢查點分子之可溶性配位體或抗體或其抗原結合片段。 vii. 實施例i至vi中任一例之方法，其中該抗體或其抗原結合片段來自IgG1或IgG4 (例如人類IgG1或IgG4)。 viii. 實施例i至vii中任一例之方法，其中使該抗體或其抗原結合片段改變，例如突變，使以下中之一或多者增加或減少：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數、效應細胞功能或補體功能。 ix. 實施例i至viii中任一例之方法，其中抗體分子為對PD-1或PD-L1具有第一結合特異性及對TIM-3、LAG-3或PD-L2具有第二結合特異性之雙特異性或多特異性抗體分子。 x. 實施例i至ix中任一例之方法，其中該免疫調節劑為選自尼沃單抗、派立珠單抗或皮立珠單抗之抗PD-1抗體。 xi. 實施例i至x中任一例之方法，其中該免疫調節劑為選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105之抗PD-L1抗體。 xii. 實施例i至x中任一例之方法，其中該免疫調節劑為抗LAG-3抗體分子。 xiii. 實施例xii之方法，其中抗LAG-3抗體分子為BMS-986016。 xiv. 實施例i至x中任一例之方法，其中該免疫調節劑為藉由注射(例如皮下或靜脈內)以約1至30 mg/kg之劑量(例如約5至25 mg/kg、約10至20 mg/kg、約1至5 mg/kg或約3 mg/kg)投與的抗PD-1抗體分子，例如一週一次至每2、3或4週一次。 xv. 實施例xiv之方法，其中該抗PD-1抗體分子以約10至20 mg/kg之劑量每隔一週投與。 xvi. 實施例xv之方法，其中該抗PD-1抗體分子(例如尼沃單抗)以約1 mg/kg至3 mg/kg之劑量(例如約1 mg/kg、2 mg/kg或3 mg/kg)每兩週靜脈內投與。 xvii. 實施例xv之方法，其中該抗PD-1抗體分子(例如尼沃單抗)以約2 mg/kg之劑量以3週間隔靜脈內投與。
通用合成程序 如本文所述之化合物可藉由以下一般合成途徑合成，其特定實例更詳細描述於實例中。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可在市面上購得或可藉由一般熟習此項技術者已知的有機合成方法產生(Houben-Weyl第4版 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)。
縮寫清單
Ac 乙醯基
ACN或MeCN 乙腈
AcOEt / EtOAc 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
aq 水溶液
Bn 苯甲基
Bu 丁基(nBu = 正丁基，tBu = 第三丁基)
CDI 羰基二咪唑
CH3 CN 乙腈
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯
Boc2 O 二碳酸二-第三丁酯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DiBAl-H 氫化二異丁基鋁
DIPEA或DIEA N-乙基二異丙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMAP 二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
EI 電噴霧電離
Et2 O 乙醚
Et3 N 三乙胺
Ether 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FC 急驟層析
h 小時
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲六氟磷酸鹽
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
HMPA 六甲基磷醯胺
HOBt 1-羥基苯并三唑
HPLC 高效液相層析
H2 O 水
IPA 異丙醇
L 公升
LC-MS 液相層析質譜
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
MgSO4 硫酸鎂
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分鐘
mL 毫升
MS 質譜
MsCl 甲磺醯氯
NaHCO3 碳酸氫鈉
Na2 SO4 硫酸鈉
NH2 OH 羥胺
Pd/C 鈀/炭
Pd(OH)2 氫氧化鈀
PG 保護基
Ph 苯基
Ph3 P 三苯膦
Prep 製備型
Rf 前峰比
RP 逆相
Rt 滯留時間
RT 室溫
SFC 超臨界流體層析
SiO2 矽膠
SOCl2 亞硫醯氯
T3P® 丙基膦酸酐
TBAF 氟化四丁銨
TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TsCl 甲苯磺醯氯
TsOH 甲苯磺酸
本發明化合物係鑒於本文所提供之實例及流程、使用熟習此項技術者已知之程序、由通常可獲得的化合物製備。
在此本文之範疇內，除非上下文另外指示，否則僅不為本發明化合物之特定所需最終產物之成分的可容易移除基團指定為「保護基」。官能基藉由此類保護基保護、保護基本身及其裂解反應描述於例如標準參考文獻著作中，諸如Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (電子版, 48卷))；J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, 於T. W. Greene及P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 第三版, Wiley, New York 1999, 於"The Peptides"；Volume 3 (編者: E. Gross及J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, 於"Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 第4版, 第15卷/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, 於H.-D. Jakubke及H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Pep-tides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, 及Basel 1982, 及於Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基之特徵為其可容易移除(亦即不發生非所需的二次反應)，例如藉由溶劑分解、還原、光解或者在生理條件下(例如藉由酶促裂解)移除。
具有至少一個成鹽基團之本發明化合物之鹽可以本身已知之方式製備。舉例而言，具有酸基之本發明化合物之鹽可例如藉由用金屬化合物(諸如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽)、有機鹼金屬或鹼土金屬化合物(諸如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、相應鈣化合物或氨或適合有機胺處理本發明化合物來形成，較佳使用化學計量之量或僅少量過量的成鹽試劑。本發明化合物之酸加成鹽以慣用方式獲得，例如藉由用酸或適合陰離子交換試劑處理化合物。含有酸及鹼式鹽形成基團(例如游離羧基及游離胺基)之本發明化合物之內鹽可例如藉由將鹽(諸如酸加成鹽)中和至等電點(例如用弱鹼來中和)，或藉由用離子交換劑處理來形成。
鹽可以慣用方式轉化成游離化合物；金屬及銨鹽可例如藉由用適合酸處理來轉化，且酸加成鹽例如藉由用適合鹼性劑處理來轉化。
可根據本發明獲得之異構體混合物可以本身已知之方式分離成個別異構體；非對映異構體可例如藉由在多相溶劑混合物之間分配、再結晶及/或層析分離(例如經由矽膠)或藉由例如逆相管柱中壓液相層析分離；且外消旋物可例如藉由用光學純成鹽試劑形成鹽且分離可如此獲得之非對映異構體混合物(例如藉助於分步結晶或藉由光學活性管柱材料層析)來分離。
中間物及最終產物可根據標準方法進行處理及/或純化，例如使用層析法、分佈法、(再)結晶及其類似方法。
實例 本發明進一步藉由以下實例說明，該等實例不應理解為具限制性。實例中所用的分析為此項技術中沿用已久的：此等分析中之功效證明一般被視為個體功效之預測。
本發明化合物可藉由一般技術者已知之有機合成方法、參照以下反應流程及實例製得。用於合成式(I)化合物之通用方法提供於以下流程I至III中。
流程I. 用於合成式(I)化合物之通用方法
流程I展示自本文所述之中間物合成許多式(I)化合物之通用方法。雙環中間物(例如中間物I-1)可在N上發生烷基化以連接所關注的W-L-部分，具體言之，其中L經由-CH2-連接。W-L-X表示適用於此類反應的烷基化劑，其中X為離去基，諸如鹵基(較佳為Br或I)或磺酸酯離去基，諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。W-L-部分當然可以含有可在式(I)之產物中進一步修飾之官能基，諸如羥基或胺基，較佳呈經保護之形式，其可使用此項技術中熟知之方法脫除保護基且進一步衍生。
R可為簡單烷基酯，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或正丁基；且若W-L-含有酯，則R可為不同酯，諸如可與W-L-中之苯甲基容易區分的苯甲基，因此R可以選擇性地水解以便在流程I中發生偶合反應。在一些實例中，R為在烷基化反應條件下水解之酯，可能歸因於外來水分或氫氧化物之存在；在其他實例中，使用獨立水解步驟，諸如添加氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀及水。所得游離羧酸酯化合物接著容易與含有所需Cy基團之合適胺偶合，該偶合使用此項技術中熟知的標準醯胺鍵形成條件及試劑。此可為羧酸酯直接醯胺化，或其可藉由將羧酸轉化成如此項技術中已知且由隨附實例說明之活化中間物(醯氯、醯酐等)來實現。
流程II. 式(I)化合物之替代製備.
流程II描繪由以下實例51說明之式I化合物之替代合成。此合成流程以如本文所述製得的中間物為起始物(參見例如下述I-17)，且使用胺、藉由打開內酯來引入所關注的W-L-部分。所示第一中間物含有游離一級羥基，其容易轉化成離去基(實例中為Cl，但可以改用烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)。在鹼性條件(例如NaH)下，容易置換離去基而形成連接有所需W-L-基團的新六員環。關於流程I，所引入的W-L-部分可以含有視情況呈保護形式的官能基，其在需要時可以隨後經修飾。舉例而言，實例51的W-L-基團中具有硫醚，且硫原子經氧化而得到所需碸。
流程III. 式I化合物之另一種合成途徑.
流程III提供製備式(I)化合物的又一種方法，其以羧基吡啶酮衍生物為起始物，該羧基吡啶酮衍生物的合成描述於本文中(例如實例91)。起始物質如本文所述製得(例如I-17C)，且藉由習知方法與經羥乙基取代之胺衍生物偶合，其中胺氮連接至所需W-L-部分。在進行偶合之後，游離羥基轉化為離去基，諸如Cl或甲磺酸酯等，且接著在鹼性條件下在吡啶酮環氮上環化；或者，可在典型光延條件(例如用三苯膦及DIAD處理)下實現偶合。在此同樣，W-L-部分可以含有視情況呈經保護形式的官能基，其隨後可以用於進一步修飾或衍生W-L-部分，得到所需目標化合物。
熟習此項技術者使用此等方法以及由以下實例說明的其他擴展、修飾及變化形式，可以容易地製備多種式I化合物。
製備關鍵中間物 中間物 1 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸丁酯
6 -( 二丁氧基甲基 )- 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲酸丁酯 ( I - 1B ). 向6-(二甲氧基甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(I - 1A )(5 g，23.45 mmol)於n - BuOH (100 mL)中之漿液中添加TsOHH2 O (0.446 g，2.345 mmol)。所得混合物在110℃下攪拌隔夜，隨後將其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。分離出呈深紅色油狀之I - 1B ，其為Bu/Bu與Me/Bu縮醛之混合物。LCMS m/z: 312 (M+1) OBu/OMe, 354 (M+1) OBu/OBu。
6 - 甲醯基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲酸丁酯 ( I - 1C ). 將I - 1B (8.29 g，23.45 mmol)溶解於TFA(200 mL)中。向酸性溶液中添加H2 O (10 mL)。在室溫下攪拌所得溶液5小時，隨後將其在減壓下濃縮。將深色殘餘物溶解於DCM中且用H2 O及飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈深棕色泡沫狀之I - 1C 。LCMS m/z: 224 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.95 - 1.03 (m, 3 H) 1.48 (dq,J =15.01, 7.43 Hz, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 4.42 (t,J =6.65 Hz, 2 H) 7.44 (br. s.,1 H) 8.35 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 9.90 (br. s., 1 H)。
5 -( 丁氧基羰基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲酸 ( I - 1D ). 向I - 1C (3.53 g，15.81 mmol)於t -BuOH (85 mL)/H2 O (85 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加2-甲基-2-丁烯(50.3 mL，474 mmol)，隨後添加NaH2 PO4 H2 O (3.27 g，23.72 mmol)及NaClO2 (2.145 g，23.72 mmol)。2.5小時之後，反應混合物用CHCl3 及2 M HCl稀釋。分離各相且用CHCl3 萃取水層。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。褐色固體用Et2 O及庚烷濕磨。所得沈澱物經由真空過濾收集且在玻璃料上乾燥。分離出呈褐色固體狀之I - 1D 。LCMS m/z: 240 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.91 (t,J =7.38 Hz, 3 H) 1.40 (dq,J =14.91, 7.40 Hz, 2 H) 1.59 - 1.68 (m, 2 H) 4.20 (t,J =6.50 Hz, 2 H) 7.00(br. s., 1 H) 8.06 (d,J =7.24 Hz, 1 H)。
6 -(( 2 - 氯乙基 ) 胺甲醯基 )- 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲酸丁酯 ( I - 1E ). 向I - 1D (1.47 g，6.14 mmol)於DCM (75 mL)中的溶液中添加DIEA (2.146 mL，12.29 mmol)，隨後添加TMSCl (1.571 mL，12.29 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。使反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加SOCl2 (0.942 mL，12.90 mmol)。所得混合物在2.5小時期間升溫至室溫。將反應物冷卻至0℃且添加2-氯乙胺鹽酸鹽(2.85 g，24.58 mmol)，隨後緩慢添加DIEA (5.37 mL，30.7 mmol)。在添加鹼後，黃色混合物變得極暗。攪拌隔夜之後，反應混合物用DCM稀釋，用2 M HCl及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。乾燥的有機層在減壓下濃縮。分離出呈深色油狀之I - 1E 。LCMS m/z: 301 (M+1)。
1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸丁酯 ( I - 1 ). 向I - 1E (0.767 g，2.55 mmol)於ACN (51.0 mL)中之溶液中添加DIEA (2.227 mL，12.75 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物。在起始物質耗盡後，將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，依序用2 M HCl及飽和碳酸氫鈉洗滌，且經硫酸鈉乾燥。乾燥的有機層在減壓下濃縮。分離出呈深色固體狀之標題化合物(I-1)。LCMS m/z: 265 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.96 (t,J =7.38 Hz, 3 H) 1.46 (dq,J =15.03, 7.43 Hz, 2 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 4.29 - 4.37 (m, 4 H) 6.46 (br. s., 1 H) 7.17 (d,J =7.39 Hz, 1 H) 8.15 (d,J =7.39 Hz, 1 H)。
中間物 2 甲烷磺酸 ( 1 -( 環丙磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯
2 -( 環丙磺醯基 ) 乙酸苯甲酯 ( I - 2B ). 向環丙烷亞磺酸鈉(5.79 g，45.2 mmol)於DMF (30 mL)中之漿液中添加2-溴乙酸苯甲酯(5.97 mL，37.7 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用H2 O及Et2 O稀釋。用Et2 O萃取水層。合併之Et2 O層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀之I - 2B (9.37 g，36.8 mmol，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H) 1.24 - 1.31 (m, 2 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 5 H)。
1 -( 環丙磺醯基 ) 環丙烷甲酸苯甲酯 ( I - 2C ). 向I - 2B (9.37 g，36.8 mmol)於DMF (350 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (10.18 g，73.7 mmol)，隨後添加1,2-二溴乙烷(3.81 mL，44.2 mmol)。所得混合物在60℃下攪拌12小時，隨後冷卻至室溫且用Et2 O稀釋。濾出所得不溶物。用水洗滌濾液。用Et2 O萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。油狀物藉由管柱層析純化(SiO2 ，0-100% DCM/庚烷)，得到呈無色油狀的I - 2C 。1 H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 2 H) 1.20 - 1.25 (m, 2 H) 1.63 - 1.68 (m, 2 H) 1.72 - 1.78 (m, 2 H) 3.00 (tt,J =8.09, 4.90 Hz, 1 H) 5.22 - 5.26 (m, 2 H) 7.32 - 7.41 (m, 5 H)。
( 1 -( 環丙磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 2D ). 向I - 2C (6.53 g，23.29 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiBH4 (2 M於THF中，11.65 mL，23.29 mmol)。所得黃色溶液在室溫下攪拌隔夜。藉由將反應混合物添加至2 M HCl/冰混合物中來淬滅反應。雙相混合物用DCM萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。無色油狀物藉由管柱層析純化(SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷)，得到呈無色油狀的I - 2D 。LCMS m/z: 177 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.01 - 1.10 (m, 4 H) 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.47 - 1.52 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 2 H) 3.92 (d,J =6.11 Hz, 2 H)。
甲烷磺酸 ( 1 -( 環丙磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 2 ). 向I - 2D (3.7 g，20.99 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加DIEA (7.33 mL，42.0 mmol)及MsCl (1.800 mL，23.09 mmol)。反應物的顏色自無色變成黃色。45分鐘之後，反應混合物用DCM稀釋，用2 M HCl洗滌且經硫酸鈉乾燥。濃縮經乾燥之有機層，得到呈琥珀色油狀之標題化合物(I - 2 )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 2 H) 1.18 - 1.23 (m, 2 H) 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.61 - 1.67 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H)。
中間物 3 甲烷磺酸 ( 1 -(( 4 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯
2 -(( 4 - 側氧基丁 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 3B ). 向I - 3A (0.909 mL，8.32 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加NEt3 (1.160 mL，8.32 mmol)，隨後添加順式及反式巴豆醛(0.689 mL，8.32 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物約1小時。反應物用DCM稀釋且用2 M HCl洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈無色油狀的I - 3B 。LCMS m/z: 191 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.29 (t,J =7.25 Hz, 3 H) 1.38 (d,J =6.94 Hz, 3 H) 2.63 (dt,J =7.25, 1.58 Hz, 1 H) 2.76 (dquin,J =6.46, 1.73, 1.73, 1.73, 1.73 Hz, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 (d,J =6.94 Hz, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 3 H) 9.75 - 9.78 (m, 1 H)。
2 -(( 4 - 羥基丁 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 3C ). 向I - 3B (1.47 g，7.73 mmol)於THF(25 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加NaBH4 (0.146 g，3.86 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌約1.5小時，隨後將其冷卻至0℃且用2 M HCl淬滅。水性混合物用DCM萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈無色油狀的I - 3C 。LCMS m/z: 193 (M+1)。
2 -(( 4 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 3D ). 向I - 3C (1.35 g，7.02 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中添加咪唑(0.956 g，14.04 mmol)，隨後添加TBSCl (1.164 g，7.72 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。反應完成後，其用DCM稀釋且用2 M HCl及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈無色油狀的I - 3D 。LCMS m/z: 307 (M+1)。
2 -(( 4 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 3E ). 向I - 3D (2 g，6.52 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加mCPBA (2.92 g，13.05 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物用DCM稀釋且經由矽藻土塞過濾。用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌濾液。在減壓下濃縮有機層。藉由管柱層析(SiO2 ，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀的I - 3E 。LCMS m/z: 339 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.07 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.33 (t,J =7.14 Hz, 3 H) 1.45 (d,J =6.90 Hz, 3 H) 1.70 (ddt,J =14.02, 9.38, 4.76, 4.76 Hz, 1 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 3.59 - 3.69 (m, 1 H) 3.73 (ddd,J =10.42, 8.66, 4.55 Hz, 1 H) 3.83 (dt,J =10.48, 5.30 Hz, 1 H) 3.98 (td,J =14.04, 5.92 Hz, 2 H) 4.28 (q,J =7.14 Hz, 2 H)。
1 -(( 4 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ( I - 3F ) 係由I - 3E 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈深橙色油狀之I - 3F 。LCMS m/z: 365 (M+1)。
( 1 -(( 4 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 3G ) 由I - 3F 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的I - 3G 。LCMS m/z: 323 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.05 (td,J =5.09, 1.47 Hz, 2 H) 1.42 (d,J =6.85 Hz, 3 H) 1.50 (td,J =5.28, 1.96 Hz, 2 H) 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 2.37 (dd,J =8.80, 5.04 Hz, 1 H) 2.63 (t,J =5.72 Hz, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H) 3.83 (dt,J =10.27, 5.09 Hz, 1 H) 3.88 (d,J =5.48 Hz, 2 H)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 4 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 3 ) 係由I - 3G 遵循I - 2 所述的類似程序製備。分離出呈橙色油狀之I - 3 。LCMS m/z: 401 (M+1)。
中間物 4 甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 1 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 磺酸丁酯 ( I - 4B ). 將I - 4A (4.28 mL，28.1 mmol)於THF (200 mL)中之溶液冷卻至78℃。添加nBuLi (13.46 mL，33.7 mmol)，同時保持溫度低於-75℃。添加完成後，攪拌黃色溶液約15分鐘。添加苯甲氧基甲基氯(4.68 mL，33.7 mmol)，且將反應混合物升溫至室溫隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且用H2 O淬滅。水性混合物用EtOAc稀釋且分離各相。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 0-50% EtOAc/庚烷)純化油性殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(I - 4B )。LCMS m/z: 299 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.86 - 0.92 (m, 3 H) 1.08 - 1.13 (m, 2 H) 1.37 (dq,J =15.00, 7.44 Hz, 2 H) 1.46 - 1.51 (m, 2 H) 1.61 - 1.71 (m,2 H) 3.79 (s, 2 H) 4.23 (t,J =6.60 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H)。
1 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 磺酸 ( I - 4C ). 向I - 4B (6.14 g，20.58 mmol)於DME (100 mL)/H2 O (100 mL)中之溶液中添加硫氰酸鉀(2.1 g，21.61 mmol)。所得混合物在回流下攪拌隔夜，隨後將其冷卻至室溫且用H2 O及EtOAc稀釋。分離各相，且在減壓下濃縮水層，得到呈黃色固體狀之I - 4C 。LCMS m/z: 243 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.57 - 0.61 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 7.21 - 7.36 (m, 5 H)。
1 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 磺醯氯 ( I - 4D ). 向I - 4C (5.7 g，20.26 mmol)於DMF (5.5 mL)中之混合物中添加SOCl2 (55 mL，754 mmol)。在回流下攪拌所得混合物。在約45分鐘之後，反應混合物變得均勻，且將其在減壓下濃縮。將黃色殘餘物溶解於EtOAc中且用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈橙色油狀之I - 4D 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.37 - 1.43 (m, 2 H) 1.76 - 1.82 (m, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H)。
((( 1 - 氫磺醯基環丙基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 苯鈉鹽 ( I - 4E ). 向亞硫酸鈉(3.48 g，27.6 mmol)於H2 O (15 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (4.64 g，55.2 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物約45分鐘，隨後添加I - 4D (7.2 g，27.6 mmol)。所得混合物在50℃下攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮。褐色殘餘物用MeOH濕磨。濾出不溶物且用MeOH洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。分離出呈褐色固體狀之I - 4E 。LCMS m/z: 277 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.22 (d,J =2.54 Hz, 2 H) 0.62 (d,J =2.49 Hz, 2 H) 3.62 (s, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 7.29 (d,J =1.91 Hz, 5 H)。
2 -(( 1 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 4F ). 向I - 4E (6.6 g，26.6 mmol)於DMF(25 mL)中之漿液中添加溴乙酸乙酯(2.96 mL，26.6 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜且接著用Et2 O稀釋。濾出不溶物且用鹽水洗滌濾液。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈橙色油狀之I - 4F 。LCMS m/z: 313 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H) 1.30 (t,J =1.00 Hz, 3 H) 1.57 - 1.63 (m, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 4.20 - 4.27 (m, 2 H) 4.28 (s, 2H) 4.57 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H)。
1 -(( 1 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ( I - 4G ) 係由I - 4F 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈淺黃色油狀之I - 4G 。LCMS m/z: 339 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.05 - 1.10 (m, 2 H) 1.23 (t,J =7.19 Hz, 3 H) 1.57 - 1.63 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H) 1.78 -1.84 (m, 2 H)3.71 (s, 2 H) 4.13 (q,J =7.11 Hz, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H)。
( 1 -(( 1 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 4H ) 係由I - 4G 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的I - 4H ，其在真空中凝固隔夜。LCMS m/z: 297 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 2 H) 1.05 - 1.11 (m, 2 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 3.47 (t,J =5.65 Hz, 1 H)3.75 (s, 2 H) 3.83 (d,J =5.67 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 7.29 - 7.43 (m, 5 H)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 4 ) 係由I - 4G 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈橙色油狀之I - 4 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 4 H) 1.57 -1.66 (m, 4 H) 3.00 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 5H)。
中間物 5 甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 -( 氟甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ((( 1 -(( 1 -( 氟甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 苯 ( I - 5B ). 向I - 4 (0.315 g，0.841 mmol)於THF (0.5 mL)/iPrOH (1 mL)中之溶液中添加CsF (0.192 g，1.262 mmol)。將所得混合物加熱至100℃。72小時後，將反應混合物冷卻至室溫且用Et2 O稀釋。不溶物經由矽藻土墊濾出，且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，0-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀的I - 5B 。LCMS m/z: 299 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.01 - 1.07 (m, 2 H) 1.07 - 1.12 (m, 2 H) 1.54 - 1.63 (m, 4 H) 3.79 (s, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 4.58 (d,J =48.86 Hz, 1H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H)。
( 1 -(( 1 -( 氟甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 5C ). 向I - 5B (0.166 g，0.556 mmol)於AcOH中之溶液中添加Pd/C (5.92 mg，5.56 µmol)。使氛圍與H2 交換。反應完成後，經由Acros濾盤過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色半固體狀之I - 5C 。LCMS m/z: 209 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 -( 氟甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 5 ) 係由I - 5C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈黃色油狀之I - 5 。LCMS m/z: 287 (M+1)。
中間物 6 甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 -( 甲氧基甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ((( 1 -(( 1 -( 甲氧基甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 苯 ( I - 6A ). 向I - 4H (0.25 g，0.844 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中依序添加NaH (60%於礦物油中之懸浮液，0.037 g，0.928 mmol)，隨後添加MeI (0.053 mL，0.852 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且用2 M HCl及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈黃色油狀之I - 6A 。LCMS m/z: 311 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.98 - 1.02 (m, 2 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 1.48 - 1.52 (m, 2 H) 1.53 - 1.57 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.30 - 7.40 (m, 5 H)。
( 1 -(( 1 -( 甲氧基甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 6B ) 係由I - 6A 遵循類似於I - 5C 所述的程序製備。分離出呈黃色油狀之I - 6B 。LCMS m/z: 211 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 -( 甲氧基甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 6 ) 係由I - 6B 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈棕色油狀之I - 6 。LCMS m/z: 299, (M+1)。
中間物 7 3 -(( 1 -((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯
氮雜環丁烷 - 1 , 3 - 二甲酸 1 - 第三丁酯 3 -( 2 - 硫酮基吡啶 - 1 ( 2H )- 基 ) 酯 ( I - 7B ). 將I - 7A (5 g，24.85 mmol)於DCM (50 mL)中的溶液冷卻至0℃。向經冷卻之溶液中添加乙二醯氯(3.26 mL，37.3 mmol)及一滴DMF，其立即引起劇烈鼓泡。使反應混合物緩慢升溫至室溫。反應完成後，將混合物冷卻至0℃且用鋁箔覆蓋。依序添加DMAP (0.304 g，2.485 mmol)，隨後添加2-硫酮基吡啶-1(2H)-醇鈉(5 g，33.5 mmol)。1小時45分鐘後，將反應物冷卻至0℃且用H2 O淬滅。分離各相且有機層經由矽藻土塞過濾且用DCM沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到呈深色黏油狀之標題化合物(I - 7B )。LCMS m/z: 311 (M+1)。
3 -( 吡啶 - 2 - 基磺醯基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( I - 7C ). 將I - 7B (7.71 g，24.84 mmol)溶解於EtOAc (50 mL)中，且在150 W燈照射下攪拌溶液。1小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且用水(50.0 mL)稀釋。將燒瓶冷卻至0℃，且添加三氯化釕(0.026 g，0.124 mmol)，隨後添加過碘酸鈉(31.9 g，149 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜且接著用EtOAc及H2 O稀釋。濾出不溶物且用EtOAc沖洗濾餅。分離雙相濾液，且有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物乾燥裝載至矽藻土上且藉由管柱層析(SiO2 ，0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(I - 7C )。LCMS m/z: 299 (M+1), 243 (M-55)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 4.16 - 4.23 (m, 2 H) 4.39 (br. s., 2 H) 4.41 - 4.53 (m, 1 H) 7.58 (ddd,J =7.65, 4.72, 1.12 Hz, 1 H)7.96 - 8.03 (m, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 1 H) 8.69 - 8.76 (m, 1 H)。
1 -( 第三丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 - 3 - 亞磺酸鈉 ( I - 7D ). 向I - 7C (2.84 g，9.52 mmol)於THF (45 mL)中之溶液中添加乙硫醇鈉(2.402 g，28.6 mmol)。攪拌24小時之後，在室溫下添加另外的乙硫醇鈉(2.402 g，28.6 mmol)。反應完成後，用庚烷稀釋混合物且過濾所得混合物。用Et2 O洗滌膠黏的濾餅。將半固體溶解於EtOH中且真空濃縮。分離出呈灰白色固體狀之標題化合物(I - 7D )且不經進一步純化即使用。LCMS m/z: 166 (M-55)。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 1.40 - 1.49 (m, 9 H) 3.12 - 3.23 (m, 1 H) 4.03 (d,J =4.55 Hz, 2 H) 4.05 - 4.14 (m, 2 H)。
3 -(( 2 - 乙氧基 - 2 - 側氧基乙基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( I - 7E ). 向I - 7D (4.54 g，18.68 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物中添加2-溴乙酸乙酯(1.723 mL，15.57 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，隨後用H2 O及Et2 O稀釋。分離各相且用Et2 O萃取水層。合併之乙醚萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，自庚烷至DCM至丙酮溶離)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(I - 7E )。LCMS m/z: 252 (M-55)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.34 (t,J =1.00 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 3.95 (s, 2 H) 4.13 (q,J =7.16 Hz, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 6 H)。
3 -(( 1 -( 乙氧基羰基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( I - 7F ) 係由I - 7E 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈黃色油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.29 (t,J =7.14 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.63 - 1.69 (m, 2 H) 1.78 - 1.84 (m, 2 H) 4.14 - 4.20 (m, 2 H) 4.20 -4.26(m, 2 H) 4.38 (dd,J =9.44, 6.16 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H)。
3 -(( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( I - 7G ) 係由I - 7F 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的I - 7G 。LCMS m/z: 236 (M-55)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.48 - 1.54 (m, 2 H) 2.43 (t,J =4.94 Hz, 1 H) 3.86 (d,J =4.94 Hz, 2 H) 4.08 -4.15 (m, 1 H) 4.17 (d,J =8.46 Hz, 1 H) 4.22 - 4.30 (m, 1 H) 4.30 - 4.36 (m, 2 H)。
3 -(( 1 -((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( I - 7 ) 係由I - 7G 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈黃色油狀之I - 7 。LCMS m/z: 392 (M+23), 314 (M-55)。
中間物8甲烷磺酸 ( 1 -( 環戊磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2-(環戊基硫基)乙酸乙酯( I - 8B ) 。向I - 8A (3.08 mL，28.1 mmol)於丙酮(80 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (5.29 g，38.3 mmol)及環戊基碘化物(2.95 mL，25.5 mmol)。所得混合物在60℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫且過濾以移除過量鹼。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物溶解於EtOAc及H2 O中。分離各相且用飽和硫代硫酸鈉洗滌有機層(3次)。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈無色油狀的標題化合物(I - 8B )。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.25 - 1.31 (m, 3 H) 1.46 - 1.63 (m, 4 H) 1.67 - 1.89 (m, 2 H) 1.96 - 2.09 (m, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 3 H) 4.15 -4.22 (m, 2 H)。
2 -( 環戊磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 8C ). 向I - 8B (3.97 g，21.08 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(25.9 g，42.2 mmol)及催化量之H2 O。在室溫下攪拌所得漿液隔夜，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CHCl3 及H2 O中。分離各相且用飽和硫代硫酸鈉洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。所得黃色殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，0-100% DCM/庚烷)純化，得到呈淺黃色油狀之I - 8C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.30 - 1.36 (m, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 2.02 - 2.17 (m, 4 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 4.24- 4.32 (m, 2 H)。
1 -( 環戊磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ( I - 8D ) 係由I - 8B 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。LCMS m/z: 247 (M+1)。
( 1 -( 環戊磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 8E ) 係由I - 8D 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.98 -1.04 (m, 2 H) 1.48 - 1.53 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.05 - 2.12 (m, 4 H) 2.55 (t,J =5.38 Hz, 1 H) 3.77 (quin,J =8.30 Hz, 1 H) 3.88 (d,J =4.84 Hz, 2 H)。
甲烷磺酸 ( 1 -( 環戊磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 8 ) 係由I - 8E 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 1.61 - 1.68 (m, 4 H) 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.05 - 2.11 (m, 4 H) 3.07 (s, 3 H) 3.68 quin,J =8.20 Hz, 1 H) 4.53 (s, 2 H)。
中間物 9 甲烷磺酸 ( 1 -(( 3 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -(( 3 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 9B ). 向I - 9A (1.429 mL，13.03 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.456 g，17.77 mmol)、(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.74 mL，11.85 mmol)及NaI (0.355 g，2.369 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶物。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc及H2 O中。分離各相，且有機層用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。分離出呈無色油狀的I - 9B 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.29 (t,J =7.14 Hz, 3 H) 1.82 (quin,J =1.00 Hz, 2 H) 2.72 (t,J =7.24 Hz, 2 H) 3.22(s, 2 H) 3.70 (t,J =6.04 Hz, 2 H) 4.20 (t,J =7.10 Hz, 2 H)。
2 -(( 3 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 9C ). 向I - 9B (3.68 g，12.58 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加mCPBA (5.64 g，25.2 mmol)。攪拌隔夜之後，反應混合物用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，且經硫酸鈉乾燥。乾燥之有機層在減壓下濃縮，得到呈無色油狀的標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.07 (s, 1 H) 0.91 (s, 9 H) 1.34 (t,J =7.14 Hz, 3 H) 2.08 (dd,J =10.10, 5.75 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.76(t,J =5.80 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.29 (q,J =7.14 Hz, 2 H)。
1 -(( 3 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 ) 磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ( I - 9D ) 係由I - 9C 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.31 (t,J =6.87 Hz, 3 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.11 (m, 2H) 3.47 - 3.56 (m, 2 H) 3.73 (t,J =5.80 Hz, 2 H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H)。
( 1 -(( 3 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 9E ) 係由I - 9D 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 0.99 - 1.05 (m, 2 H) 1.46 - 1.52 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 2.48 (t,J =5.77 Hz, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.73 (t,J =5.84 Hz, 2 H) 3.89 (d,J =5.77 Hz, 2 H)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 3 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 9 ) 係由I - 9E 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈橙色油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.04 - 0.10 (m, 6 H) 0.88 - 0.92 (m, 9 H) 1.18 - 1.24 (m, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 3.08 (s,3 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.75 (t,J =5.82 Hz, 2 H) 4.54 (s, 2 H)。
中間物 10 甲烷磺酸 ( 1 -( 第三丁基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 1 -( 第三丁基磺醯基 ) 環丙烷甲酸甲酯 ( I - 10B ) 係由I - 10A 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈蠟質固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.60 - 1.65 (m, 2 H) 1.78 -1.83 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H)。
( 1 -( 第三丁基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 10C ) 係由I - 10B 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈白色固體狀之I - 10C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.03 - 1.07 (m, 2 H) 1.49 - 1.51 (m, 9 H) 1.55 - 1.60 (m, 2 H) 2.82 - 2.87 (m, 1 H) 3.88 (d,J =5.97 Hz, 2 H)。
甲烷磺酸 ( 1 -( 第三丁基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 10 ) 係由I - 10C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈琥珀色蠟質固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.23 - 1.28 (m, 2 H) 1.50 (s, 9 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H)。
中間物 11 甲烷磺酸 ( 1 -( 氧雜環丁 - 3 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 11B ) . 向3-碘氧雜環丁烷(0.957 mL，10.87 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.254 g，16.31 mmol)及2-巰基乙酸乙酯(1.311 mL，11.96 mmol)。所得漿料在60℃下攪拌隔夜，隨後冷卻至室溫且過濾以移除不溶物。用丙酮沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液，且將所得殘餘物溶解於EtOH中且用過硫酸氫鉀(13.37 g，21.74 mmol)及約0.3 mL水處理。5小時之後，過濾混合物以移除不溶物且在減壓下濃縮濾液。將油狀殘餘物溶解於DCM中且用硫代硫酸鈉水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈無色油狀的標題化合物。LCMS m/z: 209 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.33 (t,J =7.14 Hz, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 4.26 (q,J =7.16 Hz, 2 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 4.91 (t,J =7.68 Hz, 2 H) 4.98 - 5.06 (m, 2 H)。
1 -( 氧雜環丁 - 3 - 基磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ( I - 11C ) 係由I - 11B 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈淺黃色油狀之I - 11C 。LCMS m/z: 235, (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.28 (t,J =7.16 Hz, 3 H) 1.62 - 1.69 (m, 2 H) 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 4.22 (q, =7.14 Hz, 2 H) 4.83 - 4.91 (m, 3 H)5.07 - 5.15 (m, 2 H)。
( 1 -( 氧雜環丁 - 3 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 11D ) 係由I - 11C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的I - 11D 。LCMS m/z: 193 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 2.02 (t,J =4.92 Hz, 1 H) 3.86 (d,J =4.89 Hz, 2 H) 4.68 - 4.80 (m, 1 H) 4.86 (t,J =7.60 Hz, 2 H) 5.01 - 5.10 (m, 2 H)。
( 1 -( 氧雜環丁 - 3 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲烷磺酸甲酯 ( I - 11 ) 係由I - 11D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈淺黃色油狀之標題化合物。LCMS m/z: 271 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.20 - 1.26 (m, 2 H) 1.63 - 1.69 (m, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 4.89 (t,J =7.73 Hz, 2H) 5.00 - 5.06 (m, 2 H)。
中間物 12 甲烷磺酸 ( 1 -( 異丙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 1-(異丙基磺醯基)環丙烷甲酸甲酯(I - 12B )係由I - 12A 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。LCMS m/z: 207 (M+1)。
( 1 -( 異丙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 12C ) 係由I - 12B 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈灰白色固體狀之I - 12C 。LCMS m/z: 179 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.99 - 1.04 (m, 2 H) 1.40 (d, .7=6.90 Hz, 6 H) 1.47 - 1.52 (m, 2 H) 2.47 (t,J =5.62 Hz, 1 H) 3.56 (dt,J =13.73,6.85 Hz, 1 H) 3.87 (d,J =5.62 Hz, 2 H)。
甲烷磺酸 ( 1 -( 異丙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 12 ) 係由I - 12C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈深色黏油狀的標題化合物。LCMS m/z: 257 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.17 - 1.23 (m, 2 H) 1.42 (d,J =6.80 Hz, 6 H) 1.63 - 1.68 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.46 (dt,J =13.63, 6.80 Hz, 1H) 4.53 (s, 2 H)。
中間物 13 甲烷磺酸 ( 1 -( 乙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -( 乙基磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 13B ). 向I - 13A (3.00 mL，29.1 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加濃H2 SO4 (1滴)。使所得溶液回流隔夜。接著將反應混合物冷卻至0℃，且添加過硫酸氫鉀(35.7 g，58.1 mmol)。反應完成後，過濾混合物。濾餅用EtOH沖洗，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中且用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈無色油狀的I - 13B 。LCMS m/z: 181 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.33 (t,J =7.14 Hz, 3 H) 1.45 (t,J =7.48 Hz, 3 H) 3.29 (q,J =7.45 Hz, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.28 (q,J =7.14 Hz, 2H)。
1-(乙基磺醯基)環丙烷甲酸乙酯(I - 13C )係由I - 13B 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的I - 13C 。LCMS m/z: 207 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.29 - 1.34 (m, 3 H) 1.41 (t,J =7.53 Hz, 3 H) 1.63 - 1.68 (m, 2 H) 1.76 - 1.81 (m, 2 H) 3.47 (q,J =7.53 Hz, 2 H) 4.22 - 4.30 (m, 2 H)。
( 1 -( 乙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 13D ) 係由I - 13C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的I - 13D 。LCMS m/z: 165 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.00 - 1.05 (m, 2 H) 1.42 (t,J =7.51 Hz, 3 H) 1.48 - 1.53 (m, 2 H) 2.45 (t,J =5.65 Hz, 1 H) 3.22 (q,J =7.50 Hz,2 H) 3.90 (d,J =5.67 Hz, 2 H)。
甲烷磺酸(1-(乙基磺醯基)環丙基)甲酯(I - 13 )係由I - 13D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈深色油狀的標題化合物。LCMS m/z: 243 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.18 - 1.23 (m, 2 H) 1.43 (t,J =7.48 Hz, 3 H) 1.63 - 1.67 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.19 (q,J =7.48 Hz, 2 H) 4.53(s, 2 H)。
中間物 14 甲烷磺酸 ( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 1-(甲基磺醯基)環丙烷甲酸甲酯(I - 14B )係由I - 14A 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈淺黃色油狀之I - 14B 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.65 - 1.70 (m, 2 H) 1.79 - 1.84 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H)。
( 1 -( 甲基磺醯基) 環丙基 ) 甲醇( I - 14C ) 係由I - 14B 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的I - 14C 。LCMS m/z: 151 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.01 - 1.08 (m, 2 H) 1.48 - 1.54 (m, 2 H) 2.48 (t,J =5.45 Hz, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.92 (d,J =5.53 Hz, 2 H)。
甲烷磺酸 ( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 14 ) 係由I - 14C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS m/z: 229 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.22 (td,J =5.97, 1.52 Hz, 2 H) 1.65 (ddd,J =5.92, 5.28, 1.47 Hz, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 3.06 - 3.11 (m, 3 H) 4.54(s, 2 H)。
中間物 15 甲烷磺酸 ( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丁基 ) 甲酯 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丁烷甲酸乙酯 ( I - 15B ). 向I - 15A (0.794 mL，6.02 mmol)及K2 CO3 (1.663 g，12.03 mmol)於DMF (20 mL)中之漿液中添加1,3-二溴丙烷(0.736 mL，7.22 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物。反應完成後，混合物用Et2 O稀釋且經由矽藻土塞過濾。濾液用Et2 O稀釋且用鹽水洗滌。用Et2 O萃取水層。合併之醚性萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，0-50% DCM/庚烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀的I - 15B 。LCMS: m/z: 207 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.35 (t,J =7.14 Hz, 3 H) 1.98 - 2.21 (m, 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 2.77 - 2.90 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 4.32 (q,J =7.14 Hz, 2 H)。
( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丁基 ) 甲醇 ( I - 15C ) 係由I - 15B 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的I - 15C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 2.01 - 2.18 (m, 4 H) 2.51 (br. s., 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 2 H) 2.86 (s, 3 H) 4.10 (s, 2 H)。
甲烷磺酸 ( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丁基 ) 甲酯 ( I - 15 ) 係由I -1 5C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈褐色固體狀之I - 15 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 2.05 - 2.24 (m, 4 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 4.66 (s, 2 H)。
中間物 16 甲烷磺酸 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基四氫噻吩 - 2 - 基 ) 乙酯 2 -( 2 -( 苯甲氧基 ) 乙基 ) 四氫噻吩 1 , 1 - 二氧化物 ( I - 16B ). 將I - 16A (2.362 mL，24.96 mmol)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至-78℃。向冷卻的溶液中逐滴添加nBuLi (10.98 mL，27.5 mmol)，隨後逐滴添加苯甲基-2-溴乙基醚(3.99 mL，25.2 mmol)。允許所得溶液緩慢升溫至室溫。反應完成後，將混合物冷卻至0℃且用H2 O淬滅。用EtOAc稀釋水性混合物。分離各相且有機層用2 M HCl及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，0-50% EtOAc/庚烷)純化油性殘餘物，得到呈無色油狀之I - 16B 。LCMS m/z: 255 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.39 (m, 3 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 4.46 - 4.59 (m, 2 H) 7.27 - 7.41 (m,5 H)。
2 -( 2 - 羥乙基 ) 四氫噻吩 1 , 1 - 二氧化物 ( I - 16C ). 向I - 16B (2.1 g，8.26 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.05 g，0.047 mmol)。所得混合物在H2 氛圍下劇烈攪拌隔夜。反應混合物使用MeOH、經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀的I - 16C 。LCMS m/z: 165 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 1.97 - 2.27 (m, 3 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.72 - 3.91 (m, 2 H)。
甲烷磺酸 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基四氫噻吩 - 2 - 基 ) 乙酯 ( I - 16 ) 係由I - 16C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈金色油狀之標題化合物。LCMS m/z: 243 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.80 (dd, .7=13.30, 6.26 Hz, 1 H) 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 2.22 (d, .7=6.26 Hz, 1 H) 2.27 - 2.47 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H)。
中間物 17 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫吡啶并 [ 2 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 噁 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 6 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲醯胺 ( I - 17B ). 向6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(5 g，32.7 mmol)、HOBt (6.00 g，39.2 mmol)及EDC.HCl (7.51 g，39.2 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加4-氯苯甲胺(5.96 mL，49.0 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液。72小時之後，添加另外的4-氯苯甲胺(3 mL)，從而引起進一步轉化。將反應混合物冷卻至0℃且將冰直接添加至混合物中。用2 M HCl將混濁混合物調節至pH 1。所得白色沈澱物經由真空過濾收集。濾餅用H2 O及庚烷洗滌且在玻璃料上乾燥隔夜。分離出呈白色固體狀的I - 17B 。LCMS m/z: 277 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 4.50 (d,J =6.26 Hz, 2 H) 6.31 (dd,J =7.43, 0.78 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2H) 8.23 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 10.11 (t,J =5.87 Hz, 1 H) 12.48 (br. s., 1 H)。
5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲酸 ( I - 17C ). 向裝有SeO2 (20 g，180 mmol)的密封管中添加I - 17B (3 g，10.84 mmol)及二噁烷(120 mL)。所得混合物在120℃下攪拌72小時，隨後冷卻至室溫且經由矽藻土及Na2 SO4 之柱塞過濾。濃縮濾液成黃色固體。將固體溶解於150 mL DMF中且用過硫酸氫鉀(13.33 g，21.68 mmol)處理。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後冷卻至0℃且將冰直接添加至混合物中。內容物用H2 O稀釋且用2 M HCl調節至pH 1。所得沈澱物經由真空過濾收集。分離出呈黃色固體狀的I - 17C 。LCMS m/z: 307 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.49 - 4.57 (m, 2 H) 7.09 (d,J =7.25 Hz, 1 H) 7.35 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 7.41 (d,J =8.20 Hz, 2 H) 8.43 (d,J =7.25 Hz, 1 H) 10.18 (br. s., 1 H) 12.40 (br. s., 1 H)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫吡啶并 [ 2 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 噁 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( I - 17 ) . 向I - 17C (1 g，3.26 mmol)及Cs2 CO3 (1.594 g，4.89 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(0.309 mL，3.59 mmol)。所得混合物在60℃下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土塞過濾。用鹽水洗滌濾液(4次)。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈褐色固體狀之I - 17 。LCMS m/z: 333 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 4.37 (t,J =4.73 Hz, 2 H) 4.62 (d,J =5.99 Hz, 3 H) 4.69 - 4.74 (m, 2 H) 7.36 (s, 4 H) 7.43 (dd,J =7.57,0.95 Hz, 1 H) 8.55 - 8.58 (m, 1 H) 10.40 (br. s., 1 H)。
中間物 18 2 -( 2 - 胺基乙基 ) 異噻唑啶 1 , 1 - 二氧化物 ( 2 -( 3 - 氯丙基磺醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 18B ). 向冷卻至0℃之I - 18A (1.815 mL，12.48 mmol)及DIEA (2.398 mL，13.73 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(1.670 mL，13.73 mmol)。使反應物升溫至室溫。反應完成後，用EtOAc及H2 O稀釋混合物。分離各相且用H2 O及鹽水洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈橙色固體之I - 18B 。LCMS m/z: 245 (M-55)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.40 (m, 9 H) 2.02 - 2.11 (m, 2 H) 2.94 (t,J =5.67 Hz, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 3.05 - 3.13 (m, 2 H)3.70 - 3.75 (m, 2 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H) 7.20 (t,J =5.28 Hz, 1 H)。
( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 18C ). 向冷卻至0℃之I - 18B (2 g，6.65 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之懸浮液，0.293 g，7.31 mmol)。使所得混合物升溫至室溫。4天後，將反應混合物冷卻至0℃且用H2 O及EtOAc稀釋。分離各相且用EtOAc萃取水層(4次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。分離出淺橙色油狀之I - 18C 且不經進一步純化即使用。LCMS m/z: 265 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.20 (quin,J =7.09 Hz, 2 H) 3.08 (q,J =6.52 Hz, 2 H) 3.12 - 3.18 (m, 2 H) 3.20 (t,J =6.62 Hz, 2H) 6.84 (br. s., 1 H)。
2 -( 2 - 胺基乙基 ) 異噻唑啶 1 , 1 - 二氧化物 ( I - 18 ). 向I - 18C (1.4 g，5.30 mmol)於二噁烷(5.30 mL)中之溶液中添加含有4 M HCl之二噁烷(3 mL，12.00 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應混合物在減壓下濃縮且用Et2 O及庚烷濕磨，得到I - 18 。LCMS m/z: 165 (M+1)。
中間物 19 ( 1 -( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲胺 (( 1 -( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 19B ). 向I - 19A (0.3 g，1.611 mmol)及DIEA (0.844 mL，4.83 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加MsCl (0.138 mL，1.772 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用DCM及2 M HCl稀釋。分離各相，且用2 M HCl洗滌有機層(2次)。水性萃取物用CHCl3 萃取(2次)。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈栗色固體狀之I - 19B 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.42 - 1.48 (m, 9 H) 2.78 (dt,J =13.11, 6.75 Hz, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 3.36 (t,J =6.46 Hz, 2 H) 3.67 (dd,J =8.02,5.67 Hz, 2 H) 3.99 (t,J =8.22 Hz, 2 H)。
( 1 -( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲胺 ( I - 19 ). 向I - 19B (0.417 g，1.578 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL，26.0 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈栗色油狀之I - 19 。LCMS m/z: 165 (M+1)。
中間物 20 ( 1 -( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 - 2 - 基 ) 甲胺 (( 1 -( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 - 2 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 20B ) 係由I - 20A 遵循類似於I - 19B 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.46 (s, 8 H) 1.54 - 1.60 (m, 1 H) 1.83 - 1.98 (m, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.82 - 2.91 (m, 3 H) 3.24 - 3.41 (m,2 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 4.26 (br. s., 1 H) 4.69 (br. s., 1 H)。
( 1 -( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 - 2 - 基 ) 甲胺 ( I - 20 ) 係由I - 20B 遵循類似於I - 19C 所述的程序製備。LCMS m/z: 165 (M+1)。
中間物 21 甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 1 - 氟環丙烷甲酸 2 - 硫酮基吡啶 - 1 ( 2H )- 基酯 ( I - 21A ) 係由1-氟環丙烷甲酸遵循類似於I - 7B 所述的程序製備。獲得呈深色殘餘物形式之I - 21A 。MS m/z 214.2 (M+1)。
2 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 吡啶 ( I - 21B ) 係由I - 21A 遵循類似於I - 7C 所述的程序製備。分離出呈白色固體狀之I - 21B 。MS m/z 202.2 (M+1)。
1 - 氟環丙烷 - 1 - 亞磺酸鈉 ( I - 21C ). 在0℃下，在氬氣下，將乙硫醇(3.97 ml，53.7 mmol)緩慢添加至氫化鈉(60%懸浮液於礦物油中，1.073 g，26.8 mmol)於THF (29.8 mL)中之攪拌懸浮液中。5分鐘之後，添加I - 21B (1.8 g，8.95 mmol)於THF (14.9 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且接著升溫至50℃。
2小時之後，反應混合物用去離子水稀釋且用2 N HCl及飽和NaHCO3 水溶液達成pH 6。真空濃縮雙相混合物。將粗產物懸浮於MeOH中且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之I - 21C 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 0.85 - 1.17 (m, 4 H)。
2 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 乙酸苯甲酯 ( I - 21D ). 在室溫下將2-溴乙酸苯甲酯(1.084 mL，6.84 mmol)添加至I - 21C (1.0 g，6.84 mmol)於DMF (6.84 mL)中之攪拌混合物中。3小時之後，反應內容物用去離子水及DCM稀釋，且分離各層。用DCM萃取水相(2次)，且合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。在SiO2 (0-50% EtOAc/庚烷)上純化粗殘餘物，得到呈透明油狀之I - 21D 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.33 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 - 1.66 (m, 3 H) 4.24 (d,J =0.64 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 7.27 - 7.50 (m, 5 H)。MS m/z 295.1 (M+1)。
1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙烷甲酸苯甲酯 ( I - 21E ) 係由I - 21D 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈透明油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.19 - 1.45 (m, 2 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.31 - 7.55 (m, 5 H)。MS m/z 299.1 (M+1)。
( 1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 21F ) 係由I - 21E 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。獲得呈透明油狀之I - 21F 。MS m/z 195.1 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 21 ) 係由I - 21F 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。獲得呈透明油狀之I - 21 。MS m/z 273.1 (M+1)。
中間物 22 甲烷磺酸 ( 1 -( 環丁磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -( 環丁基硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 22A ). 將DMF (14.8 mL)、2-巰基乙酸乙酯(890 mg，7.41 mmol)、K2 CO3 (1075 mg，7.78 mmol)、18-冠-6 (196 mg，0.741 mmol)及溴環丁烷(500 mg，3.70 mmol)裝入微波小瓶中。密封小瓶且混合物在90℃下攪拌3天且接著在微波照射下在100℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水中且用DCM萃取(3次)。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，產生呈橙色油狀之I - 22A 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.26 (td,J =7.13, 2.62 Hz, 2 H) 1.84 - 2.10 (m, 4 H) 2.25 - 2.42 (m, 3 H) 3.16 (d,J =2.59 Hz, 2 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 4.15 (qd,J =7.13, 2.57 Hz, 1 H)。MS m/z 175.1 (M+1)。
2 -( 環丁基磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 22B ). 在室溫下，將過硫酸氫鉀(3.41 g，5.55 mmol)添加至I - 22A (0.645 g，3.7 mmol)於DMF (14.8 mL)中之攪拌溶液中。攪拌混合物隔夜，在此期間，其自橙色懸浮液變為淺黃色懸浮液。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取(3次)。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(I - 22B )，其含有殘餘DMF且不經進一步純化即使用。MS m/z 207.1 (M+1)。
1 -( 環丁磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ( I - 22C ) 係由I - 22B 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 3 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.87 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 -2.37 (m, 2 H) 2.48 - 2.71 (m, 2 H) 4.23 (q,J =7.14 Hz, 2 H) 4.39 - 4.59 (m, 1 H)。MS m/z 233.2 (M+1)。
( 1 -( 環丁磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 22D ) 係由I - 22C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 191.1 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -( 環丁基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 22 ) 係由I - 22D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 269.2 (M+1)。
中間物 23 3 -(( 1 -((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 3 -(( 2 - 乙氧基 - 2 - 側氧基乙基 ) 硫基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( I - 23A ). 兩個微波小瓶中各裝入DMF (14.8 mL)、2-巰基乙酸乙酯(1.763 mL，15.99 mmol)、K2 CO3 (0.553 g，4.00 mmol)及18-冠-6 (1.057 g，4.00 mmol)。向一個小瓶中添加(S)-3-溴吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，4.00 mmol)，且向另一個小瓶中添加(R)-3-溴吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，4.00 mmol)。密封小瓶且在微波中在100℃攪拌60分鐘。合併反應混合物，傾入水中且用DCM萃取(3次)。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，產生I - 23A ，其不經進一步純化即使用。MS m/z 290.3 (M+1)。
3 -(( 2 - 乙氧基 - 2 - 側氧基乙基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( I - 23B ) 係由I - 23A 遵循類似於I - 22B 所述的程序製備。MS m/z 323.3 (M+1)。
3 -(( 1 -( 乙氧基羰基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( I - 23C ) 係由I - 23B 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。MS m/z 292.1 (M-tBu+1)。
3 -(( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( I - 23D ) 係由I - 23C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 250.1 (M-tBu+1)。
3 -(( 1 -((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( I - 23 ) 係由I - 23D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 384.2 (M+1), 328.1 (M-tBu+1)。
中間物 24 甲烷磺酸 ( 1 -(( 3 , 3 - 二氟環丁基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -(( 3 , 3 - 二氟環丁基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 24A ). 向微波小瓶中裝入DMF (14.8 mL)、2-巰基乙酸乙酯(0.645 mL，5.85 mmol)、K2 CO3 (849 mg，6.14 mmol)、18-冠-6 (155 mg，0.585 mmol)及3-溴-1,1-二氟環丁烷(500 mg，2.92 mmol)。密封小瓶且在微波中在100℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水中且用DCM萃取(3次)。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，產生I - 24A ，其不經進一步純化即使用。
2 -(( 3 , 3 - 二氟環丁基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 24B ) 係由I - 24A 遵循類似於I - 22B 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 3 H) 2.83 - 3.04 (m, 2 H) 3.04 - 3.22 (m, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 3.95 - 4.09 (m, 1 H) 4.17 - 4.39 (m, 3 H)。根據LCMS，未電離。
1 -(( 3 , 3 - 二氟環丁基 ) 磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 (I - 24C )係由I - 24B 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.14 - 1.39 (m, 5 H) 1.54 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.78 - 2.99 (m, 2 H) 3.01 - 3.27 (m, 2 H) 4.11 - 4.32 (m, 3 H)。MS m/z 269.1 (M+1)。
( 1 -(( 3 , 3 - 二氟環丁基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 24D ) 係由I - 24C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 227.1 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 3 , 3 - 二氟環丁基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 24 ) 係由I - 24D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 305.1 (M+1)。
中間物 25 甲烷磺酸 ( 1 -(( 3 , 3 - 二氟氮雜環丁 - 1 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -(( 3 , 3 - 二氟氮雜環丁- 1 - 基 ) 磺醯基) 乙酸甲酯( I - 25A ) 係根據Northup, A.等人,J . Med . Chem . 2013 ,56 , 2294中的通用程序製備。在0℃下且在N2 下，將惠尼格氏鹼(Huenig's Base)(4.25 mL，24.32 mmol)添加至3,3-二氟氮雜環丁-1-鎓氯化物(900 mg，6.95 mmol)於DCM (34.7 mL)中之懸浮液中。5分鐘之後，將2-(氯磺醯基)乙酸甲酯(1799 mg，10.42 mmol)逐滴添加至反應瓶中。允許反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌4天。將反應混合物分配於DCM與水之間。水相用DCM萃取(2次)，且合併之有機層用1 N HCl及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到I - 25A 。根據LCMS，未電離。
1 -(( 3 , 3 - 二氟氮雜環丁 - 1 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙烷甲酸甲酯 ( I - 25B ) 係由I - 25A 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.25 (t,J =7.14 Hz, 2 H) 1.61 - 1.68 (m, 2 H) 1.70 - 1.84 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.42 (t,J =12.23 Hz, 4 H)。MS m/z 256.1 (M+1)。
( 1 -(( 3 , 3 - 二氟氮雜環丁 - 1 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 25C ) 係由I - 25B 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 228.2 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 3 , 3 - 二氟氮雜環丁 - 1 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 25 ) 係由I - 25C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 306.1 (M+1)。
中間物 26 甲烷磺酸 ( 1 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 乙酸甲酯 ( I - 26A ). 在0℃下向氮雜環丁烷(2.343 mL，34.8 mmol)於DCM (26.1 mL)中之溶液中逐滴添加2-(氯磺醯基)乙酸甲酯(3 g，17.38 mmol)於DCM (8.7 mL)中之溶液。允許反應混合物逐漸達到室溫。添加鹽水，且用DCM萃取內含物(3次)。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之I - 26A 。此物質不經進一步純化即使用。MS m/z 194.0 (M+1)。
1 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 環丙烷甲酸甲酯 ( I - 26B ) 係由I-26A 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.64 - 1.77 (m, 2 H) 2.12 - 2.35 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.22 (m, 4 H)。MS m/z 220.1 (M+1)。
( 1 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 26C ) 係由I - 26B 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 192.1 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 26 ) 係由I - 26C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 269.3 (M+1)。
中間物 27 甲烷磺酸 ( 1 -( 2 - 側氧基噁唑啶 - 3 - 基 ) 環丙基 ) 甲酯 1 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環丙烷甲酸苯甲酯 ( I - 27A ). 在室溫下將溴甲苯(1.688 mL，14.19 mmol)逐滴添加至1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷甲酸(1.19 g，5.91 mmol)及NEt3 (2.0 mL，14.19 mmol)於DMF (23.6 mL)中之攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物5天，隨後添加去離子水(80 mL)。所得懸浮液在室溫下攪拌10分鐘且藉由真空過濾收集到標題化合物(I - 27A )，白色固體。MS m/z 292.3 (M+1)。
1 -((( 2 - 溴乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 環丙烷甲酸苯甲酯 ( I - 27B ). 在0℃下且在N2 下歷經2分鐘向I - 27A (800 mg，2.75 mmol)於DCM (10.3 mL)中之溶液中添加TFA (10.3 mL)。將反應物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由旋轉蒸發來移除TFA及DCM，且所得透明油狀物自庚烷中濃縮兩次。
將殘餘物溶解於DCM (15 mL)中且在N2 下冷卻至0℃。添加DMAP (67.1 mg，0.549 mmol)及NEt3 (1.148 mL，8.24 mmol)，隨後逐滴添加氯甲酸2-溴乙酯(0.295 mL，2.75 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。3小時後，混合物用DCM稀釋且用1 N Na2 CO3 洗滌。用DCM萃取水層(2次)。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之I - 27B 。MS m/z 344.2 (M+1)。
1 -( 2 - 側氧基噁唑啶 - 3 - 基 ) 環丙烷甲酸苯甲酯 ( I - 27C ). 在0℃下且在N2 下，將氫化鈉(60%懸浮液於礦物油中，165 mg，4.13 mmol)添加至I - 27B (941 mg，2.75 mmol)於THF (27.5 mL)中之溶液中。允許反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時，隨後分配於EtOAc與去離子水之間。用DCM萃取水層(2次)，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈混濁淺黃色油狀之I - 27C 。MS m/z 262.2 (M+1)。
3 -( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 噁唑啶 - 2 - 酮 ( I - 27D ) 係由I - 27C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 158.0 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -( 2 - 側氧基噁唑啶 - 3 - 基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 27 ) 係由I - 27D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 236.1 (M+1)。
中間物 28 甲烷磺酸 ( 1 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 乙酸甲酯 (I - 28A ) 係根據Northup, A.等人,J . Med . Chem . 2013 ,56 , 2294製備。在0℃下，向2 M二甲胺於THF (19.47 mL，38.9 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加2-(氯磺醯基)乙酸甲酯(3.36 g，19.47 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。允許反應混合物逐漸達到室溫。添加鹽水，且用DCM萃取內含物(3次)。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈橙黃色油狀之I - 28A 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 2.89 - 3.00 (m, 6 H) 3.83 (s, 3 H) 3.95 - 4.02 (m, 2 H). MS m/z 182.2 (M+1)。
1 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 環丙烷甲酸甲酯 ( I - 28B ) 係由I - 28A 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.61 - 1.67 (m, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 3.00 (s, 6 H) 3.80 (s, 3 H)。MS m/z 208.1 (M+1)。
1 -( 羥甲基 )- N , N - 二甲基環丙烷 - 1 - 磺醯胺 ( I - 28C ) 係由I - 28B 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 180.2 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 28 ) 係由I - 28C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.09 - 1.24 (m, 2 H) 1.50 - 1.68 (m, 2 H) 2.97 (s, 6 H) 3.10 (s, 3 H) 4.46 (s, 2 H)。MS m/z 258.2 (M+1)。
中間物 29 甲烷磺酸 ( 1 , 1 - 二氧離子基四氫噻吩 - 2 - 基 ) 甲酯 四氫噻吩 - 2 - 甲酸 1 , 1 - 二氧化物 ( I - 29A ). 在-78℃下及在N2下，將2 M LDA於THF中之溶液(66.6 mL，133 mmol)逐滴添加至四氫噻吩1,1-二氧化物(6.30 mL，66.6 mmol)於THF (333 mL)中之攪拌溶液中。30分鐘之後，使黃色懸浮液歷時10分鐘達成室溫，且接著冷卻至-50℃。移除氮氣入口，且使CO2 鼓泡通過懸浮液1小時。反應混合物變成白色懸浮液，且允許其逐漸升溫至室溫且攪拌3天。反應物用去離子水淬滅，且將混合物分配於水與EtOAc之間。用EtOAc洗滌水層(2次)。水層用1 N及6 N HCl酸化且接著用氯仿萃取(3次)。將NaCl添加至水相中，且再次用氯仿萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之I - 29A 。粗產物亦含有未反應的起始物質及殘餘溶劑且不經進一步純化即使用。MS m/z 165.0 (M+1)。
2 -( 羥甲基 ) 四氫噻吩 1 , 1 - 二氧化物 ( I - 29B ). 在0℃下且在N2 下，將1 M硼烷四氫呋喃複合物於THF (10.4 mL，10.40 mmol)中之溶液添加至I - 29A (680 mg，4.14 mmol)於THF (41.4 mL)中之經攪拌溶液中。使反應物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由添加去離子水來淬滅反應物且分配於DCM與水之間。用氯仿(2次)及3:1氯仿:異丙醇(3次)萃取水層。合併之有機層用1 N HCl洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，產生呈透明油狀之I - 29B 。此物質不經進一步純化即使用。MS m/z 150.9 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 , 1 - 二氧離子基四氫噻吩 - 2 - 基 ) 甲酯 ( I - 29 ) 係由I - 28C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。在SiO2 (0-100% EtOAc/庚烷)上純化粗產物，得到呈透明油狀之I - 29 。MS m/z 229.1 (M+1)。
中間物 30 1 -( 胺基甲基 )- N -( 第三丁基 ) 環丙烷 - 1 - 磺醯胺 N -( 第三丁基 ) 環丙烷磺醯胺 ( I - 30A ) 係根據WO 2008137779製備。在-20℃(乾冰/丙酮)下及在N2 下，歷經5分鐘將純淨的環丙烷磺醯氯(11.55 g，82 mmol)逐滴添加至第三丁胺(17.34 mL，164 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中。允許所得橙色溶液逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。所得懸浮液經由矽藻土過濾，且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中且用1 N HCl、水及鹽水洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使橙色固體自5:1庚烷:EtOAc再結晶，得到呈白色晶體狀之I - 30A 。
N -( 第三丁基 )- 1 - 甲醯基環丙烷 - 1 - 磺醯胺 ( I - 30B ) 係根據WO 2012151195製備。在-78℃下，在N2 下，歷經10分鐘將含有1.6 M正丁基鋰之己烷(28.9 mL，46.3 mmol)逐滴添加至I - 30A (4.0 g，22.57 mmol)於THF (90 mL)中之攪拌溶液中。反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘且接著在室溫下攪拌30分鐘。將燒瓶冷卻至-78℃且逐滴添加DMF (5.24 mL，67.7 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物用去離子水淬滅且用EtOAc萃取(2次)。水層用1 N HCl酸化至pH 2，引起氣體產生，且用EtOAc萃取(2次)。合併有機層且用1 N HCl及鹽水洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀的I - 30B 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.56 - 1.69 (m, 2 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 9.53 (s, 1 H)。MS m/z 206.3 (M+1)。
N -( 第三丁基 )- 1 -( 羥基甲基 ) 環丙烷 - 1 - 磺醯胺 ( I - 30C ) 係根據WO 2012151195製備。在0℃下，將硼氫化鈉(0.854 g，22.57 mmol)分3份添加至I - 30B (4.63 g，22.57 mmol)於THF (56 mL)中之攪拌溶液中。1.5小時之後，在0℃下逐滴添加MeOH (5.60 mL)，引起氣體快速產生。10分鐘之後，將鹽水添加至燒瓶中且用EtOAc (2次)及3:1氯仿:異丙醇(1次)萃取內含物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀的I - 30C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.94 -1.07 (m, 2 H) 1.31 - 1.42 (m, 9 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 2.62 - 2.84 (m, 1 H) 3.85 (s, 2 H) 4.27 - 4.49 (m, 1 H)。MS m/z 208.3 (M+1)。
( 1 -( N -( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲烷磺酸甲酯 ( I - 30D ) 係由I - 30C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.31 - 1.42 (m, 10 H) 1.54 - 1.63 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H)。MS m/z 286.1 (M+1)。
1 -( 疊氮基甲基 )- N -( 第三丁基 ) 環丙烷 - 1 - 磺醯胺 ( I - 30E ) . 在室溫下，將疊氮化鈉(1.025 g，15.77 mmol)添加至I - 30D (1.5 g，5.26 mmol)於DMF (15.0 mL)中之溶液中。將燒瓶浸沒於60℃油浴中且在N2 下攪拌。1小時之後，使溫度增加至90℃。5小時後，將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至碎冰上且用EtOAc萃取(3次)。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到I - 30E 。MS m/z 233.3 (M+1)。
1 -( 胺基甲基 )- N -( 第三丁基 ) 環丙烷 - 1 - 磺醯胺 ( I - 30 ). 在N2 下，向10% Pd-C (0.280 g，0.263 mmol)於THF (3.37 mL)中之漿液中添加I - 30E (1.222 g，5.26 mmol)於MeOH (84 mL)中之溶液。經由真空/H2 之3個循環使氛圍交換。反應混合物在1 atm H2 下攪拌16小時且接著經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，且殘餘物與甲苯共沸乾燥兩次，得到呈白色固體狀之I - 30 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.80 -0.90 (m, 2 H) 1.37 (s, 9 H) 1.40 - 1.47 (m, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 4.86 - 5.05 (m, 1 H)。MS m/z 207.1 (M+1)。
中間物 31 1 -( 胺基甲基 )- N -( 第三丁基 )- N - 甲基環丙烷 - 1 - 磺醯胺 2 -( N -( 第三丁基 )- N - 甲基胺磺醯基 ) 乙酸甲酯 ( I - 31A ) 係由2-(氯磺醯基)乙酸甲酯及N,2-二甲基丙-2-胺遵循類似於I - 26A 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.92 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.00 (s, 2 H)。MS m/z 224.3 (M+1)。
1 -( N -( 第三丁基 )- N - 甲基胺磺醯基 ) 環丙烷甲酸甲酯 ( I - 31B ) 係由I - 31A 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H)。MS m/z 250.3 (M+1), 194.2 (M-tBu+1)。
N -( 第三丁基 )- 1 -( 羥基甲基 )- N - 甲基環丙烷 - 1 - 磺醯胺 ( I - 31C ) 係由I - 31B 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 222.3 (M+1), 194.2 (M-tBu+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -( N -( 第三丁基 )- N - 甲基胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 31D ) 係由I - 31C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 244.1 (M-tBu+1)。
1 -( 疊氮基甲基 )- N -( 第三丁基 )- N - 甲基環丙烷 - 1 - 磺醯胺 ( I - 31E ) 係由I - 31D 遵循類似於I - 30E 所述的程序製備。MS m/z 191.1 (M-tBu+1)。
1 -( 胺基甲基 )- N -( 第三丁基 )- N - 甲基環丙烷 - 1 - 磺醯胺 ( I - 31 ) 係由I - 31E 遵循類似於I - 30 所述的程序製備。MS m/z 221.3 (M+1)。
中間物 32 2 - 胺基 - N , N - 二甲基乙磺醯胺 2 -( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- N , N - 二甲基乙磺醯胺 ( I - 32A ) 係根據WO2012115256製備。向2-鄰苯二甲醯亞胺基乙烷磺醯氯(3.04 g，11.11 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加二甲胺(40%，水溶液)(3.09 mL，24.44 mmol)。將燒瓶加蓋且在室溫下攪拌反應物30分鐘。真空濃縮混合物，且將所得白色糊狀物分配於NaHCO3 飽和水溶液與10:1 EtOAc:DCM之間。用DCM萃取水層兩次以上。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀的I - 32A 。MS m/z 283.7 (M+1)。
2 - 胺基 - N , N - 二甲基乙磺醯胺 ( I - 32 ) 係根據WO2012115256製備。在室溫下，向I - 32A (1.3 g，4.60 mmol)於EtOH (46.0 mL)中之攪拌懸浮液中添加65%水合肼(0.704 mL，9.44 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，在此期間形成白色沈澱物，且接著在回流(80℃)下攪拌2小時。在回流下攪拌後，溶液首先變成均勻的且白色沈澱物析出。將燒瓶冷卻至室溫且經由真空過濾移除固體，用另外的EtOH沖洗燒瓶及濾餅。真空濃縮濾液，且將所得殘餘物溶解於DCM中。殘餘沈澱物再次經由真空過濾移除，且濃縮濾液，產生呈淡黃色油狀之2-胺基-N,N-二甲基乙磺醯胺I - 32 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.56 - 1.97 (m, 2 H) 2.86 - 2.96 (m, 6 H) 3.02 - 3.13 (m, 2 H) 3.24 (t, .7=6.15 Hz, 2 H)。MS m/z 153.1 (M+1)。
中間物 33 ( 2 -(( 2 - 羥基丙基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 2 -(( 2 - 羥基丙基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 33 ) 係根據PCT國際申請案2007092435之通用程序製備。在氮氣下，向10% Pd-C (0.614 g，0.577 mmol)於EtOAc (2 mL)中之懸浮液中添加MeOH (80 mL)。向經攪拌懸浮液中添加甲基(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2 g，11.55 mmol)及1-胺基丙-2-醇(1.337 mL，17.32 mmol)。藉由3個循環之真空/H2 使氛圍與H2 交換。在室溫下在H2 下攪拌反應混合物3天，隨後經由矽藻土過濾，用另外甲醇沖洗。將粗殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間。有機層用NaHCO3 飽和水溶液洗滌兩次以上，用DCM稀釋，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈透明油狀之I - 33 。MS m/z 233.2 (M+1)。
中間物 34 ( 2 -(( 1 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 2 -(( 1 - 羥基丙 - 2 - 基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 34 ) 係由甲基(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯及2-胺基丙-1-醇遵循類似於I - 33 所述的程序製備。MS m/z 233.3 (M+1)。
中間物 35 9 - 甲基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸丁酯 5 , 6 - 二甲基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲酸丁酯 ( I - 35A ). 向5,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(5 g，29.9 mmol)於丁-1-醇(120 mL)中之懸浮液中添加37%鹽酸(3 mL)。所得懸浮液在115℃下攪拌6天。反應物冷卻至室溫之後，藉由真空過濾將未反應的酸與產物分離。真空濃縮濾液，使用庚烷共沸移除丁-1-醇。將所得殘餘物懸浮於DCM中，且再次過濾內含物。橙色濾液用DCM稀釋且用NaHCO3 飽和水溶液洗滌一次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，產生橙色油狀物。添加庚烷，且再濃縮內含物，產生呈橙黃色粉末狀之標題化合物(I - 35A )。MS m/z 224.2 (M+1)。
6 - 甲醯基 - 5 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲酸丁酯 ( I - 35B ). 將二氧化硒(1.908 g，17.20 mmol)添加至I - 35A (1.92 g，8.60 mmol)於二噁烷(86 mL)中之攪拌溶液中。在回流下攪拌反應混合物5小時，隨後冷卻至室溫且經由矽藻土墊及Na2 SO4 過濾。真空濃縮濾液。將橙紅色固體懸浮於DCM中，且經由矽藻土墊真空過濾內含物。濾液用去離子水洗滌一次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈橙黃色固體狀之I - 35B 。MS m/z 238.2 (M+1)。
5 -( 丁氧基羰基 )- 3 - 甲基 - 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲酸 ( I - 35C ). 在0℃下，向I - 35B (1.91 g，8.05 mmol)於tBuOH (33.3 mL)、水(33.3 mL)、2-甲基-2-丁烯(17.06 mL)及丙酮(13.88 mL)中之懸浮液中依序添加磷酸二氫鈉(1.449 g，12.08 mmol)及亞氯酸鈉(1.365 g，12.08 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用1 N HCl酸化至pH 2且用DCM萃取(3次)。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，產生I - 35C 。MS m/z 254.2 (M+1)。
6 -(( 2 - 氯乙基 ) 胺甲醯基 )- 5 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲酸丁酯 ( I - 35D ) 係由I - 35C 遵循I - 1E 所述的類似程序製備。獲得呈深棕色固體狀之標題化合物。MS m/z 315.3 (M+1)。
9 - 甲基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸丁酯 ( I - 35 ). I - 35D (433 mg，1.376 mmol)與K2 CO3 (951 mg，6.88 mmol)於DMF (6.9 mL)中之混合物於微波中在100℃攪拌10分鐘。反應混合物用去離子水稀釋且用DCM萃取(3次)。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物在SiO2 上純化，產生呈棕色固體狀之I - 35 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.99 (t, .7=7.41 Hz, 3 H) 1.41 - 1.53 (m, 2 H) 1.53 -1.65 (m, 9 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 3.52 - 3.70 (m, 2 H) 4.24 - 4.45 (m, 4 H)。MS m/z 279.2 (M+1)。
中間物 36 甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 - 甲基環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 1 - 甲基環丙烷 - 1 - 磺酸丁酯 ( I - 36A ). 在-78℃下，向含有環丙烷磺酸丁酯(112 g，62.8 mmol)的THF (200 mL)中逐滴添加丁基鋰(47.1 mL，75 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時且接著添加碘甲烷(7.82 mL，126 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時且升溫至室溫。用水(5 mL)淬滅反應物且濃縮所得混合物。將EtOAc (200 mL)及水(50 mL)添加至殘餘物中。有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。在SiO2 上純化(0-50% EtOAc/庚烷)，得到呈白色固體狀的I - 36A 。MS m/z 193.2 (M+1)。
1 - 甲基環丙烷 - 1 - 磺酸鉀 ( I - 36B ). 向含I - 36A (10.4 g，54.1 mmol)之水/DME (150 mL/150 mL)中添加硫氰酸鉀(5.52 g，56.8 mmol)。加熱反應物至回流且攪拌18小時。在減壓下移除溶劑且所得固體在高真空下在50℃下乾燥5小時。粗產物(I - 36B )不經進一步純化即使用。
甲基環丙烷 - 1 - 磺醯氯 ( I - 36C ). 向含有I - 36B (9.43 g，54.1 mmol)之二氯亞碸(150 mL，54.1 mmol)中添加DMF (1 mL)。加熱反應物至回流維持16小時。在減壓下移除揮發物，且用DCM (200 mL)稀釋殘餘物。有機相用水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到粗產物(I - 36C )，其不經進一步純化即使用。
1 - 甲基環丙烷 - 1 - 亞磺酸鈉 ( I - 36D ) 係由I - 36C 遵循類似於I - 4E 所述的程序製備。根據LCMS，未電離。
2 -(( 1 - 甲基環丙基) 磺醯基) 乙酸苯甲酯( I - 36E ) 係由I - 36D 遵循類似於I - 21D 所述的程序製備。MS m/z 269.2 (M+1)。
1 -(( 1 - 甲基環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙烷甲酸苯甲酯 (I - 36F )係由I - 36E 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。MS m/z 295.3 (M+1)。
( 1 -(( 1 - 甲基環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 36G ) . 向I - 36F (5.7 g，19.36 mmol)於Et2 O (100 mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(0.633 g，29.0 mmol)，隨後逐滴添加甲醇(1.178 ml，29.0 mmol)。反應物變成乳白色且在40℃下回流1小時。接著使反應混合物冷卻至0℃且用MeOH (10 mL)淬滅，隨後用HCl (4 M，15 mL)達到pH 2。在減壓下濃縮混合物。在SiO2 (0-100% EtOAc/庚烷)上純化粗產物，得到呈透明油狀之I - 36G 。MS m/z 191.2 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 - 甲基環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 36 ) 係由I - 36G 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。獲得呈白色固體狀之I - 36 。MS m/z 269.2。
中間物 37 甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 -( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 1 - 甲基環丙烷 - 1 - 磺酸鉀 ( I - 37B ). 使乙二醯氯(1.305 mL，14.91 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液冷卻至78℃。向冷卻溶液中添加DMSO (1.630 mL，22.94 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。所得混合物在-78℃下攪拌20分鐘，隨後添加I - 4H (3.40 g，11.47 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。所得混合物在-78℃下攪拌1小時。向反應物中添加NEt3 (7.99 ml，57.4 mmol)。使反應物升溫至0℃且攪拌2小時，隨後用飽和氯化銨淬滅。雙相混合物用DCM萃取。有機萃取物用氯化銨及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之標題產物(I - 37B )。MS m/z 295.2 (M+1)。
((( 1 -(( 1 -( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 苯 ( I - 37C ) . 向含有I - 37B (3.38 g，11.48 mmol)的氯仿(20 mL)中添加DAST (4.55 mL，34.4 mmol)。在60℃下攪拌反應物3小時，隨後冷卻至室溫且添加水(10 mL)。分離各相且水層用DCM (2×20 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。殘餘物在SiO2 (0-100% EtOAc/庚烷)上純化，得到I - 37C 。MS m/z 317.3 (M+1)。
( 1 -(( 1 -( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 37D ). 含有I - 37C (700 mg，2.21 mmol)及10% Pd/C (706 mg，0.66 mmol)於HOAc (10 mL)中的燒瓶用N2 淨化且填充H2 (氣囊)。攪拌反應物3小時，隨後添加水(15 mL)且用DCM (2×30 mL)萃取混合物。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，得到I - 37D 。MS m/z 227.1 (M+1)。
1 -( 環丁基磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ( I - 37 ). 在0℃下，向含有I - 37D (480 mg，2.122 mmol)及三乙胺(325 µL，2.334 mmol)的DCM (10 mL)中逐滴添加甲磺醯氯(174 µL，2.228 mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時且歷時30分鐘升溫至室溫。藉由添加冷水來淬滅混合物。分離各相且乾燥(MgSO4 )有機層且濃縮，得到呈白色固體狀之I - 37 。MS m/z 305.1 (M+1)。
中間物 38 甲烷磺酸 ( 1 -((( 3 - 甲基氧雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -((( 3 - 甲基氧雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 38A ) . 向2-巰基乙酸乙酯(1.827 ml，16.66 mmol)於丙酮(100 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (4.19 g，30.3 mmol)及3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(2.5 g，15.15 mmol)。向反應物中添加NaI (0.454 g，3.03 mmol)。在60℃下攪拌所得混合物3天。將反應物冷卻至室溫且過濾以移除不溶物。濃縮濾液，得到I - 38A ，其不經進一步純化即使用。MS m/z 205.2 (M+1)。
2 -((( 3 - 甲基氧雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 38B ) 由I - 38A 遵循類似於I - 9C 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的I - 38B ，其凝固成蠟質固體。MS m/z 237.1 (M+1)。
1 -((( 3 - 甲基氧雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸 乙 酯 ( I - 38C ) 係由I - 38B 遵循類似於I-2C所述的程序製備。MS m/z 263.2 (M+1)。
( 1 -((( 3 - 甲基氧雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 38D ) 係由I - 38C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 221.2 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -((( 3 - 甲基氧雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 38 ) 係由I - 38D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 299.2 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.66 (d,J =6.36 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 4.44 (d,J =6.36 Hz, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H) 1.62 - 1.66 (m, 2 H) 1.21 - 1.26 (m, 2 H)。
中間物 39 甲烷磺酸 ( 1 -((( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 甲烷磺酸 ( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 39A ) 係由(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈紅色油狀的標題化合物(I - 39A ) 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.31 (s, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 1.18 - 1.24 (m, 2 H) 0.93 - 0.99 (m, 2 H)。
2 -((( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 39B ). 向2-巰基乙酸乙酯(681 µl，6.21 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中依序添加K2 CO3 (945 mg，6.84 mmol)、NaI (93 mg，0.621 mmol)、18-冠-6 (164 mg，0.621 mmol)及I - 39A (678 mg，3.11 mmol)。所得混合物在油浴中在60℃下攪拌16小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離有機相且用鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物在高真空下乾燥，得到呈棕色油狀之I - 39B 。MS m/z 265.3 (M+23)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.19 - 4.22 (m, 2 H) 3.23 (s, 2 H) 3.00 (s, 2 H) 1.28 - 1.31 (m, 3 H) 1.04 - 1.11 (m, 2 H) 0.80 - 0.86 (m, 2 H)。
2 -((( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 (I - 39C )係由I - 39B 遵循類似於I - 9C 所述的程序製備。MS m/z 275.2 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.25 - 4.31 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 3.66 (s, 2 H) 1.31 - 1.34 (m, 3 H) 1.24 - 1.28 (m, 2 H) 1.18 - 1.23 (m, 2 H)。
1 -((( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( I - 39D ) 係由I - 39C 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.16 - 4.31 (m, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 1.79 - 1.85 (m, 2 H) 1.64 - 1.70 (m, 2 H) 1.27 - 1.34 (m, 4 H) 1.24 (s, 4 H)。
( 1 -((( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 39E ) 係由I - 39D 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 259.2 (M +1)。
甲烷磺酸 ( 1 -((( 1 -( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 39 ) 係由I - 39E 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 337.2 (M+1)。
中間物 40 甲烷磺酸 ( 1 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 40A ) 係由2-巰基乙酸乙酯及4-溴四氫-2H-哌喃遵循類似於I - 24A 所述的程序製備。分離出呈橙色油狀之標題產物(I - 40A )。MS m/z 205.2 (M+1)。
2 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 40B ) 係由I - 40A 遵循類似於I - 9C 所述的程序製備。分離出呈無色油狀殘餘物形式的I - 40B 。MS m/z 237 (M+1)。
1 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ( I - 40C ) 係由I - 40B 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈淺黃色固體狀之化合物I -40C 。MS m/z 263 (M+1)。
( 1 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 40D ) 係由I - 40C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈白色固體狀之I - 40D 。MS m/z 221 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 40 ) 係由I - 40D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈棕色油狀之I - 40 。MS m/z 299 (M+1)。
中間物 41 甲烷磺酸 ( 1 -( 第三丁基亞磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -( 第三丁基硫基 ) 乙酸苯甲酯 ( I - 41A ) . 向2-甲基丙烷-2-硫醇(5.9 mL，52.4 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液中依序添加K2 CO3 (11.7 g，85 mmol)、NaI (0.39 g，2.6 mmol)及2-溴乙酸苯甲酯(15 g，65.5 mmol)。所得混合物在25℃下攪拌2小時，隨後用乙酸乙酯及水稀釋。分離有機相且用鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物在高真空下乾燥，得到呈黃色油狀之I - 41A 。MS m/z 239 (M+1)。
2 -( 第三丁基亞磺醯基 ) 乙酸苯甲酯 ( I - 41B ) . 在25℃下向I - 41A (12.5 g，52.4 mmol)於甲醇(150 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(17.7 g，28.8 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物20分鐘。懸浮液經由矽藻土過濾且濃縮濾液。將所得殘餘物分配於去離子水與DCM之間。用DCM萃取水相(2次)，且合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。在SiO2 (0-50% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到呈無色油狀的I - 41B 。MS m/z 255 (M+1)。
1 -( 第三丁基亞磺醯基 ) 環丙烷甲酸苯甲酯 ( I - 41C ) . 向I - 41B (1.6 g，6.3 mmol)於DMA (20 mL)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中之懸浮液，0.45 g，11.3 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物30分鐘。向此懸浮液中添加1,2-二溴乙烷(1.4 g，7.5 mmol)，且在25℃下攪拌3小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(100 ml)與水(50 ml)之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在SiO2 (0-50% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到I - 41C 。MS m/z 281 (M+1)。
( 1 -( 第三丁基亞磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 41D ) 係由I - 41C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。獲得呈無色油狀的I - 41D 。MS m/z 177 (M+1)。
( 1 -( 第三丁基亞磺醯基 ) 環丙基 ) 甲烷磺酸甲酯 ( I - 41 ) 係由I - 41D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。獲得呈深棕色固體狀之標題化合物I - 41 。MS m/z 255 (M+1)。
中間物 42 甲烷磺酸 ( 1 -(( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -(( 環丙基甲基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 42A ) 係由2-巰基乙酸乙酯及(溴甲基)環丙烷遵循類似於I - 38A 所述的程序製備。MS m/z 175 (M+1)。
2 -(( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 42B ) 係由I - 42A 遵循類似於I - 9C 所述的程序製備。MS m/z 207 (M+1)。
1 -(( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ( I - 42C ) 係由I - 42B 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。分離出呈黃色固體狀的標題化合物I - 42C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.24 (q,J =7.14 Hz, 2H), 3.37 (d,J =7.29 Hz, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 3H), 1.05-1.20 (m, 1H), 0.64-0.74 (m, 2H), 0.32-0.45 (m, 2H)。MS m/z 233 (M+1)。
( 1 -(( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 42D ) 係由I - 42C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的標題化合物I - 42D 。MS m/z 191 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 42 ) 係由I - 42D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。分離出呈黃色固體狀的標題化合物I - 42 。MS m/z 269 (M+1)。
中間物 43 甲烷磺酸 ( 1 -((( 1 -( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -((( 1 -( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 43A ) 係由2-巰基乙酸乙酯及2-(1-(溴甲基)環丙基)乙腈遵循類似於I - 38A 所述的程序製備。MS m/z 214 (M+1)。
2 -((( 1 -( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 43B ) 係由I - 43A 遵循類似於I - 9C 所述的程序製備。分離出呈蠟質固體狀之標題化合物I - 43B 。MS m/z 246 (M+1)。
1 -((( 1 -( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙烷甲酸乙酯 ( I - 43C ) 係由I - 43B 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。MS m/z 272 (M+1)。
2 -( 1 -((( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 乙腈 ( I - 43D ) 係由I - 43C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。分離出呈無色油狀的標題化合物I - 43D 。MS m/z 230 (M+1)。
甲烷磺酸 ( 1 -((( 1 -( 氰基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 43 ) 係由I - 42A 遵循類似於I - 9C 所述的程序製備。分離出呈棕色固體狀之標題化合物I - 43 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.55 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H). MS m/z 308 (M+1)。
中間物 44 甲烷磺酸 ( 1 -((( 1 - 甲基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -((( 1 - 甲基環丙基 ) 甲基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 44A ) . 向2-巰基乙酸乙酯(3.39 mL，30.9 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加ZnI2 (3.29 g，10.3 mmol)及(1-甲基環丙基)甲醇(1.0 mL，10.3 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物8天。將NaHCO3 飽和水溶液緩慢添加至反應物中，在室溫下劇烈攪拌直至氣體停止產生。分離有機相且經MgSO4 乾燥。濃縮之後，粗I - 44A 不經進一步純化即用於下一步驟。MS m/z 189.3 (M+1)。
2 -((( 1 - 甲基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 44B ) 係由I - 44A 遵循類似於I - 9C 所述的程序製備。獲得呈白色固體之標題化合物I - 44B 。MS m/z 221.1 (M+1)。
1 -((( 1 - 甲基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( I - 44C ) 係由I - 44B 遵循I - 2C 類似於所述的程序製備。MS m/z 247.2 (M+1)。
( 1 -((( 1 - 甲基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 44D ) 係由I - 44C 遵循I - 2D 類似於所述的程序製備。MS m/z 205.1 (M+1)。
( 1 -((( 1 - 甲基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲烷磺酸甲酯 ( I - 44 ) 係由I - 44D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 283.2 (M+1)。
中間物 45 甲烷磺酸 ( 1 -((( 1 - 氰基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -((( 1 - 氰基環丙基 ) 甲基 ) 硫基 ) 乙酸乙酯 ( I - 45A ) 係由2-巰基乙酸乙酯及1-(溴甲基)環丙烷-1-甲腈遵循類似於I - 38A 所述的程序製備。分離出呈棕色油狀之標題化合物I - 45A 。MS m/z 200.1 (M+1)。
2 -((( 1 - 氰基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 45B ) 係由I - 45A 遵循類似於I - 9C 所述的程序製備。MS m/z 232.1 (M+1)。
1 -((( 1 - 氰基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( I - 45C ) 係由I - 45B 遵循I - 2C 類似於所述的程序製備。MS m/z 258.1 (M+1)。
1 -((( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲腈 ( I - 45D ) 係由I - 45C 遵循類似於I - 2D 所述的程序製備。MS m/z 216.1 (M +1)。
甲烷磺酸 ( 1 -((( 1 - 氰基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 45 ) 係由I - 45D 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。MS m/z 294.2 (M+1)。
中間物 46 甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 (( 1 -(( 1 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )( 第三丁基 ) 二甲基矽烷 ( I - 46A ) . 向I - 4H (3 g，10.12 mmol)及咪唑(2.067 g，30.4 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加TBSCl (2.288 g，15.18 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應混合物用Et2 O稀釋且用飽和檸檬酸、碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈白色固體狀之I - 46A 。LCMS m/z: 411 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.00 - 0.02 (m, 6 H) 0.84 (s, 9 H) 0.98 (td,J =4.73, 2.21 Hz, 2 H) 1.10 (td,J =4.73, 2.52 Hz, 2 H) 1.23 (td,J =4.41, 2.21 Hz, 2 H) 1.30 (td,J =4.73, 2.21 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H)。
( 1 -(( 1 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 46B ) . 向I - 46A 1 (1.24 g，3.02 mmol)於EtOH (10 mL)/AcOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.16 g，0.150 mmol)。使氛圍與H2 交換。在室溫下攪拌所得混合物。反應完成後，混合物經由矽藻土塞過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈無色油狀的I - 46B 。LCMS m/z: 321 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.04 - 0.07 (m, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.03 (ttt,J =5.36, 5.36, 3.78, 3.78, 2.52, 2.52 Hz, 4 H) 1.17 (td,J =4.73,2.52 Hz, 2 H) 1.24 (td,J =4.41, 2.52 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.95 (s, 2 H)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 46C ) 係由I - 46B 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。LCMS m/z: 399 (M+1)。
中間物 47 9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫吡啶并 [ 2 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 噁 𠯤 - 7 - 甲醯胺 5 - 溴 - 6 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲酸 ( I - 47A ). 將NaOH (118 g，295.0 mmol，3.0當量)溶解於水(150 mL)中且冷卻至0℃。添加溴(18.7 g，118.0 mmol，1.2當量)。在0℃下將6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(15 g，98.0 mmol，1.0當量)溶解於NaOH (11.7 g，292.5 mmol，2.98當量)[於水(45 mL)中]中。添加NaOBr (如上所製備)且使反應混合物在0℃下攪拌1小時。用1 N HCl將反應混合物酸化至pH 4-5。過濾所沈澱的固體，用水及己烷洗滌，且與甲苯共蒸餾，得到I - 47A 。LCMS (m/z): 233.9 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.45 (s, 1H), 13.72 (s, 1H), 8.58 - 8.13 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 3H)。
5 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 6 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲醯胺 ( I - 47B ) 係由I - 47A 遵循類似於I - 17B 所述的程序製備。LCMS (m/z): 356.0 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.51 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。
5 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 6 - 甲醯基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲醯胺 ( I - 47C ) . 將二氧化硒(70.7 g，637.0 mmol，15.0當量)添加至I - 47B (15 g，42.0 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(525 mL)中之混合物中。在130℃下攪拌反應混合物24小時，隨後經由矽藻土過濾。濾餅用二氯甲烷洗滌且濃縮濾液。粗殘餘物在SiO2 (100%二氯甲烷)上純化，得到I - 47C 。LCMS (m/z): 369.3 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.43 (d,J = 23.7 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 4.51 (t,J = 5.9 Hz, 2H)。
3 - 溴 - 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲酸 ( I - 47D ). 將I - 47C (6 g，16.2 mmol，1.0當量)溶解於DMF (50 mL)中。添加過硫酸氫鉀(10 g，32.5 mmol，2.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。用水淬滅反應混合物。過濾所沈澱的固體，用水及己烷洗滌，且用20%二氯甲烷/己烷濕磨。傾析溶劑，得到I - 47D 。LCMS (m/z): 387.0 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (d,J = 28.5 Hz, 1H), 8.37 - 6.31 (m, 4H), 4.52 (d,J = 5.9 Hz, 2H)。
9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫吡啶并 [ 2 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 噁 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( I - 47 ) 係由I - 47D 遵循類似於I - 17 所述的程序製備。LCMS (m/z): 411.0 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.77 - 4.63 (m, 2H), 4.55 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H)。
中間物 48 2 - 甲基 - 2 -(( 1 -((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 丙酸第三丁酯 2 -(( 2 - 甲氧基 - 2 - 側氧基乙基 ) 硫基 )- 2 - 甲基丙酸第三丁酯 ( I - 48A ). 將2-巰基乙酸甲酯(4.6 g，22.0 mmol，1.0當量)溶解於甲醇(50 mL)中，且添加NaOMe (1.2 g，22.0 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物2分鐘，隨後添加2-溴-2-甲基丙酸第三丁酯(5 g，22.0 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且接著用冷水淬滅且用乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(0-10% EtOAc/己烷)，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.63 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 6H)。
2 -(( 2 - 甲氧基 - 2 - 側氧基乙基 ) 磺醯基 )- 2 - 甲基丙酸第三丁酯 (I - 48B )係由I - 48A 遵循類似於I - 8C 所述的程序、用EtOAc置換EtOH來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.54 - 4.47 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 6H), 1.45 (d,J = 6.0 Hz, 9H)。
1 -(( 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸甲酯 ( I - 48C ). 使I - 48B (2.5 g，8.0 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液除氣10分鐘。添加1,2-二溴乙烷(2.5 g，13.3 mmol，1.5當量)、K2 CO3 (3.7 g，26.0 mmol，3.0當量)及TBAB (0.03 g，0.08 mmol，0.01當量)，且在90℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用冷水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(0-10% EtOAc/己烷)，得到I - 48C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.85 - 3.74 (m, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 8H), 1.52 (d,J = 6.5 Hz, 9H)。
2 -(( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 )- 2 - 甲基丙酸第三丁酯 ( I - 48D ) . 將I - 48C (0.98 g，3.2 mmol，1.0當量)溶解於THF (16 mL)中且逐滴添加LiAlH[OC(CH3 )3 ]3 (1 M於THF中)(16 mL)。在60℃下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用硫酸鈉水性漿液淬滅。混合物經由矽藻土床過濾且用過量EtOAc沖洗。濃縮濾液，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.58 (d,J = 14.1 Hz, 6H), 1.45 (d,J = 21.7 Hz, 9H), 1.21 (d,J = 11.5 Hz, 4H)。
2 - 甲基 - 2 -(( 1 -((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 丙酸第三丁酯 ( I - 48 ) . 添加含有I - 48D (0.2 g，0.72 mmol，1.0當量)的THF (4 mL)，添加TEA (0.22 g，2.2 mmol，3.0當量)且將反應混合物冷卻至0℃。添加MeSO2 Cl (0.098 g，0.86 mmol，1.2當量)且在60℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。
中間物 49 ( 1 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲胺鹽酸鹽 3 - 甲氧基 - 2 , 2 - 二甲基丙酸 2 - 硫酮基吡啶 - 1 ( 2H )- 基酯 ( I - 49A ) 係由3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸遵循類似於I - 7B 所述的程序製備。I - 49A 不經純化即使用。
2 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 硫基 ) 吡啶 ( I - 49B ). 將I - 49A (4 g，粗物質)溶解於EtOAc (40 mL)中，且用鎢燈(375 W)照射溶液2小時以產生I - 49B 。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
2 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 吡啶 ( I - 49C ). 添加含有I - 49B (4 g，20.3 mmol，1.0當量)的水(40 mL)且冷卻至10℃。添加過硫酸氫鉀(28.7 g，46.7 mmol，2.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(30% EtOAc/己烷)，得到I - 49C 。LCMS (m/z): 229.8 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (ddd,J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (td,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dt,J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd,J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。
1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙烷 - 2 - 亞磺酸鈉 ( I - 49D ). 將I - 49C (1.1 g，4.9 mmol，1.0當量)溶解於THF (12 mL)中且冷卻至0℃。添加MeSNa (0.85 g，12.2 mmol，2.5當量)且反應混合物在0℃下攪拌2小時及在室溫下攪拌24小時。濃縮反應混合物且殘餘物用乙醚濕磨以移除甲基硫吡啶。粗產物藉由矽膠管柱層析(20% MeOH/DCM)進一步純化，得到I - 49D 。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 3.47 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.19 (s, 6H)。
2 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 乙腈 ( I - 49E ). 向I - 49D (0.5 g，2.9 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(0.37 g，3.2 mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，隨後用冷水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用冷水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(20% EtOAc/己烷)，得到I - 49E 。
1 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙烷 - 1 - 甲腈 ( I - 49F ). 向I - 49E (0.21 g，1.1 mmol，1.0當量)於DMF (4 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.75 g，5.5 mmol，5.0當量)及1,2-二溴乙烷(0.62 g，3.3 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2小時，反應物隨後用冷水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用冷水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(15% EtOAc/己烷)，得到I - 49F 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.23 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.62 (s, 2H), 3.43 (d,J = 10.7 Hz, 3H), 1.91 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 1.71 (dd,J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H)。
(( 1 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 49G ). 將I - 49F (0.15 g，0.7 mmol，1.0當量)溶解於甲醇(3 mL)中且冷卻至0℃。添加NiCl2 .6H2 O (0.016 g，0.07 mmol，0.1當量)、(Boc)2 O (0.3 g，1.4 mmol，2.0當量)、NaBH4 (0.18 g，4.83 mmol，7.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物濃縮，用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(0-20% EtOAc/己烷)，得到I - 49G 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.87 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 0.93 (d,J = 2.1 Hz, 2H)。
( 1 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( I - 49 ). 向I - 49G (0.08 g，0.25 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加HCl (4 M於1,4-二噁烷中)(1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物且與二氯甲烷共蒸餾，得到I - 49 。LCMS (m/z): 222.2 [M+H, 游離胺]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.33 (d,J = 3.6 Hz, 5H), 1.91 (dd,J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 1.75 (dd,J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 2H)。
中間物 50 甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 2 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 50A ) 係由I - 49D 遵循類似於I - 7E 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 (s, 2H), 3.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 9H)。
1 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( I - 50B ) 係由I - 50A 遵循類似於I - 2C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.35 - 4.10 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 1.82 -1.09 (m, 12H)。
1 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 50C ). 將I - 50B (1 g，3.7 mmol，1.0當量)溶解於THF (10 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加LAH (1.0 M於THF中)(4.1 mL，4.1 mmol，1.1當量)且在0℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用硫酸鈉水性漿液淬滅，用EtOAc稀釋，經由矽藻土床過濾，且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.78 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 1.42 - 1.03 (m, 4H)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 - 甲氧基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 50 ) 係由I - 50C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.65 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.43 (d,J = 4.5 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 8H)。
中間物 51 甲烷磺酸 2 -( 環丙基磺醯基 ) 丙酯 2 -( 環丙基磺醯基 ) 丙酸乙酯 ( I - 51A ) 係由環丙烷亞磺酸鈉及2-溴丙酸乙酯遵循類似於I - 2B 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.33 - 4.28 (m, 2H), 2.68 (ddd,J = 9.7, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 1.69 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H)。
2 -( 環丙基磺醯基 ) 丙 - 1 - 醇 ( I - 51B ). 在0℃下將甲醇(15 mL)逐滴添加至含有I - 51A (3.2 g，12.9 mmol，1.0當量)及硼氫化鈉(1.96 g，51.9 mmol，4.0當量)之燒瓶中。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.83 (dd,J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 3.20 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.6 Hz, 4H)。
2 -( 環丙基磺醯基 ) 丙基甲烷磺酸酯 ( I - 51 ) 係由I - 51B 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.48 (dd,J = 13.3, 5.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 1.37 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 0.86 (m, 4H)。
中間物 52 甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 1 - 甲氧基環丙烷 - 1 - 甲酸甲酯 ( I - 52A ) . 將1-羥基環丙烷-1-甲酸(5 g，49.0 mmol，1.0當量)溶解於DMF (10 mL)中且冷卻至0℃。添加NaH (60%懸浮液於礦物油中，2.94 g，122.5 mmol，2.5當量)及碘甲烷(20.9 g，147.1 mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用冷水淬滅且用乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.66 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 3H)。
1 - 甲氧基環丙烷 - 1 - 甲酸 ( I - 52B ) . 向I - 52A (4.3 g，33.1 mmol，1.0當量)於THF (40 mL)、MeOH (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (2.8 g，66.2 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，隨後用水稀釋且用EtOAc萃取。水層用1.0 N HCl酸化至pH 2-3且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33 (s, 1H), 3.54 - 2.97 (m, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 0.44 (m, 4H)。
1 - 甲氧基環丙烷 - 1 - 甲酸 2 - 硫酮基吡啶 - 1 ( 2H )- 基 酯 ( I - 52C ) 係由I - 52B 遵循類似於I - 7B 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (dd,J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.44 (ddd,J = 7.2, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H)。
2 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 硫基 ) 吡啶 ( I - 52D ) 係由I - 52C 遵循類似於I - 49B 所述的程序製備。
2 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 磺醯基 ) 吡啶 ( I - 52E ) 係由I - 52D 遵循類似於I - 49C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 - 8.82 (m, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.79 (ddd,J = 7.3, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.58 (dd,J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 1.39 (dd,J = 8.5, 5.8 Hz, 2H)。
1 - 甲氧基環丙烷 - 1 - 亞磺酸鈉 ( I - 52F ) 係由I - 52E 遵循類似於I - 49D 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.37 (s, 4H), 0.77 (q,J = 4.2 Hz, 3H), 0.42 (q,J = 4.2 Hz, 3H)。
2 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( I - 52G ) 係由I - 52F 遵循類似於I - 7E 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.39 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.18 (dd,J = 9.3, 4.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.39 (d,J = 9.5 Hz, 4H), 1.23 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
1 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸 乙 酯 ( I - 52H ) 係由I - 52G 遵循類似於I - 48C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.24 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
( 1 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 52I ) 係由I - 52H 遵循類似於I - 50C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.03 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 4H), 1.23 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 2H)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 52 ) 係由I - 52I 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.54 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.48 (dd,J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 1.19 (t,J = 7.3 Hz, 2H)。
中間物 53 ( 1 -( 胺基甲基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 1 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸甲酯 ( I - 53A ). 向1-胺基環丙烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(5 g，43.0 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物中添加TEA (18.8 mL，130.0 mmol，3.0當量)及(Boc)2 O (14.2 g，65.0 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到I - 53A 。LCMS (m/z): 216.2 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.61 - 3.50 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 11H), 1.29 (dd,J = 7.7, 4.5 Hz, 4H), 1.00 (dd,J = 7.7, 4.4 Hz, 4H)。
( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 53B ) 係由I - 53A 遵循類似於I - 50C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 4.57 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 3.37 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 0.61 (t,J = 3.1 Hz, 2H), 0.52 (d,J = 2.1 Hz, 2H)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 53C ) 係由I - 52B 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。
( 1 -( 疊氮基甲基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 53D ). 添加含有I - 53C (1 g，3.7 mmol，10當量)及NaN3 (0.74 g，11.3 mmol，3.0當量)的DMF (10 mL)，且在90℃下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用冷水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 (s, 1H), 3.34 - 3.08 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.67 (s, 4H)。
( 1 -( 胺基甲基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 53 ). 將I - 53D (0.7 g，3.3 mmol，10當量)溶解於甲醇(10 mL)中。添加Pd/C (10%水分)(0.03 g)且在室溫下、在H2 (氣體)氛圍下攪拌反應混合物18小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且濃縮濾液，得到標題產物。
中間物 54 ( 1 -(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 1 -( 羥甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸 乙 酯 ( I - 54A ). 向環丙烷-1,1-二甲酸二乙酯(10 g，42.9 mmol，1.0當量)於THF (220 mL)中之溶液逐滴添加LiAlH[OC(CH3 )3 ]3 (1 M於THF中)(100 mL)。在66℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用10%亞硫酸氫鈉水溶液稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(40% EtOAc/己烷)來純化，得到標題產物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.17 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.66 (s, 1H), 1.28 (dt,J = 9.8, 5.8 Hz, 5H), 0.89 (q,J = 4.2 Hz, 2H)。
1 -((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸 乙 酯 ( I - 54B ) 係由I - 54A 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.18 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 5H), 1.07 (dd,J = 7.4, 4.5 Hz, 2H)。
1 -(( 甲基硫基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( I - 54C ) . 向I - 54B (7.5 g，34.0 mmol，1.0當量)於DMF (160 mL)中之溶液中添加CH3 SNa (4.7 g，68.0 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，隨後用水淬滅且用乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(5% EtOAc/己烷)，得到I - 54C 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.16 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (q,J = 4.2 Hz, 2H)。
1 -(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( I - 54D ) 係由I - 54C 遵循類似於I - 8C 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.18 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.54 (q,J = 4.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 5H)。
( 1 -(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲醇 ( I - 54E ). 將I - 54D (3.4 g，16.5 mmol，1.0當量)溶解於THF (34 mL)中，逐滴添加LiBH4 (2 M於THF中)(10 mL，19.8 mmol，1.2當量)且在66℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(55% EtOAc/己烷)，得到I - 54E 。LCMS (m/z): 165.2 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.63 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 0.80 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 0.74 (t,J = 5.7 Hz, 2H)。
甲烷磺酸 ( 1 -(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 54F ) 係由I - 54E 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.22 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 0.84 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 0.78 (dd,J = 11.3, 4.0 Hz, 2H)。
1 -( 疊氮基甲基 )- 1 -(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 環丙烷 ( I - 54G ) 係由I - 54F 遵循類似於I - 53D 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.45 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H)。
( 1 -(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲胺 ( I - 54 ) 係由I - 54G (1.2 g，6.3 mmol，1.0當量)遵循類似於I - 53 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.24 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (dt,J = 3.5, 1.7 Hz, 2H), 1.78 (d,J = 30.3 Hz, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 2H)。
中間物 55 1 -( 胺基甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 1 -( 疊氮基甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( I - 55A ) 係由I - 54B 遵循類似於I - 53D 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.20 - 4.02 (m, 1H), 3.68 - 3.35 (m, 1H), 1.31 - 1.09 (m, 3H), 1.06 - 0.89 (m, 1H)。
1 -( 胺基甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( I - 55 ). 向高壓釜中之I - 55A (4.5 g，26.6 mmol，1.0當量)於甲醇(45 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.45 g)。在室溫下，在H2 (氣體)壓力(20巴)下攪拌反應混合物24小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且濃縮濾液，得到標題產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.10 - 3.96 (m, 2H), 2.67(d, J = 19.9 Hz, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H)。中間物 56 2 -( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 乙腈 ( I - 56A ). 將NaCN (1.9 g，39.4 mmol，2.0當量)添加至I - 14D (4.5 g，19.7 mmol，1.0當量)於DMSO (45 mL)中之溶液中。在60℃下攪拌反應混合物3小時，隨後用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到I - 56A 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.11 (s, 2H), 2.51 (m, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 2H)。
2 -( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 乙酸乙酯 ( I - 56B ). 在密封管中，將I - 56A (2.5 g，15.7 mmol，1.0當量)及濃H2 SO4 (2.5 mL)添加至乙醇(20 mL)中。在120℃下攪拌反應混合物12小時。添加另外的濃H2 SO4 (2.5 mL)及乙醇(5 mL)且在120℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到I - 56B 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 1.34 (q,J = 4.6 Hz, 2H), 1.20 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.07 (m, 2H)。
2 -( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 乙 - 1 - 醇 ( I - 56C ) 係由I - 56AB 遵循類似於I - 51B 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.00 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.18 (t,J = 2.9 Hz, 2H), 1.01 (t,J = 3.1 Hz, 2H)。
甲烷磺酸 2 -( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 乙酯 ( I - 56D ) 係由I - 56C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 2.28 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 2H), 1.06 (m, 2H)。
1 -( 2 - 疊氮基乙基 )- 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙烷 ( I - 56E ) 係由I-56D遵循類似於I - 53D 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H)。
2 -( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 乙 - 1 - 胺 ( I - 56 ) 係由I-56E遵循類似於I - 53 所述的程序製備。LCMS (m/z): 164.1 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.34 (ddd,J = 51.0, 25.2, 8.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 0.95 (td,J = 5.5, 1.2 Hz, 2H)。
中間物 57 2 -( 1 -( 胺基甲基 ) 環丙基 ) 異噻唑啶 1 , 1 - 二氧化物 1 -(( 3 - 氯丙基 ) 磺醯胺基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸 甲 酯 ( I - 57A ) 係由1-胺基環丙烷-1-甲酸甲酯氫溴酸鹽及3-氯丙烷-1-磺醯氯遵循類似於I - 18B 所述的程序製備。LCMS (m/z): 256.3 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 3.75 (dd,J = 6.6, 4.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.14 (dt,J = 9.7, 6.7 Hz, 2H), 1.38 (p,J = 5.5 Hz, 2H), 1.27 (dd,J = 7.9, 4.7 Hz, 2H)。
1 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸甲酯 ( I - 57B ) 係由I - 57A 遵循類似於I - 18C 所述的程序製備。LCMS (m/z): 220.2 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.65 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 3.47 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.32 (d,J = 2.9 Hz, 2H)。
2 -( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 異噻唑啶 1 , 1 - 二氧化物 ( I - 57C ) 係由I - 57B 遵循類似於I - 2D 所述的程序。LCMS (m/z): 192.3 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.72 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 3.58 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (dt,J = 13.9, 6.9 Hz, 2H), 0.88 (dd,J = 6.7, 4.5 Hz, 2H), 0.71 (dd,J = 6.8, 4.5 Hz, 2H)。
甲烷磺酸 ( 1 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 57D ) 係由I - 57C 遵循類似於I - 2 所述的程序製備。LCMS (m/z): 287.3 [M+18]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.45 (dt,J = 18.6, 6.7 Hz, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.19 (dd,J = 14.4, 6.9 Hz, 2H), 1.13 (dd,J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 0.93 (dd,J = 7.2, 5.0 Hz, 2H)。
2 -( 1 -( 疊氮基甲基 ) 環丙基 ) 異噻唑啶 1 , 1 - 二氧化物 ( I - 57E ) 係由I - 57D 遵循類似於I - 53D 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.52 (s, 1H), 3.42 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 2.19 (dd,J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.06 (q,J = 4.9 Hz, 1H), 0.80 (dd,J = 7.0, 5.0 Hz, 1H)。
2 -( 1 -( 胺基甲基 ) 環丙基 ) 異噻唑啶 1 , 1 - 二氧化物 ( I - 57 ) 係由I - 57E 遵循類似於I - 53 所述的程序製備。LCMS (m/z): 191.2 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.37 (dd,J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 3.15 (dd,J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.17 (dd,J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 1.68 (s, 2H), 0.86 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 0.70 (d,J = 4.4 Hz, 2H)。
中間物 58 二甲基胺基甲酸 1 -( 胺基甲基 ) 環丙酯 1 -(( 二苯甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙 - 1 - 醇 ( I - 58A ). 將二苯甲基甘胺酸乙酯(1 g，3.5 mmol，1.0當量)溶解於乙醚(10 mL)中且冷卻至0℃。添加Ti(OiPr)4 (0.25 g，0.88 mmol，0.25當量)及EtMgBr (3.0 M於乙醚中)(4.7 mL，14.1 mmol，4.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(5% EtOAc/己烷)，得到I - 58A 。LCMS (m/z): 268.3 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 (d,J = 7.0 Hz, 4H), 7.32 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 7.23 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.64 (d,J = 20.7 Hz, 4H), 2.53 (s, 2H), 0.57 - 0.54 (m, 2H), 0.33 (dd,J = 6.7, 4.6 Hz, 2H)。
二甲基胺基甲酸 1 -(( 二苯甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙酯 ( I - 58B ). 將I - 58A (5 g，18.7 mmol，1.0當量)溶解於THF (50 mL)中且冷卻至0℃。添加NaH (60%懸浮液於礦物油中，0.93 g，24.3 mmol，1.3當量)及二甲基胺甲醯氯(3 g，28.1 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(10% EtOAc/己烷)，得到I - 58B 。產物不經進一步純化即使用。LCMS (m/z): 339.4 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 - 7.25 (m, 10H), 3.64 (d,J = 15.8 Hz, 4H), 2.83 (d,J = 28.9 Hz, 6H), 2.71 (d,J = 22.3 Hz, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H), 0.63 (dd,J = 7.6, 5.7 Hz, 2H)。
二甲基胺基甲酸 1 -( 胺基甲基 ) 環丙酯 ( I - 58 ). 將I - 58B (0.9 g，3.78 mmol，10當量)溶解於甲醇(10 mL)中，添加Pd(OH)2 (0.1 g)且在室溫下在H2 (氣體)氛圍下攪拌反應混合物24小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且濃縮濾液，得到I - 58 。LCMS (m/z): 159.1 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.82 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 0.76 - 0.67 (m, 2H)。
中間物 59 ( 1 - 甲氧基環丙基 ) 甲胺 N , N - 二苯甲基 - 1 -( 1 - 甲氧基環丙基 ) 甲胺 ( I - 59A ). 將I - 58A (2 g，7.5 mmol，10當量)溶解於THF (20 mL)且冷卻至0℃。添加NaH (60%懸浮液於礦物油中，0.34 g，8.98 mmol，1.2當量)及碘甲烷(1.6 g，11.2 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(3% EtOAc/己烷)，得到標題化合物。LCMS (m/z): 282.2 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 (ddd,J = 37.8, 14.1, 7.0 Hz, 10H), 3.63 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 0.68 (s, 2H), 0.39 (q,J = 5.1 Hz, 2H)。
( 1 - 甲氧基環丙基 ) 甲胺 ( I - 59 ) 係由I - 59A 遵循類似於I - 58 所述的程序製備。LCMS (m/z): 102.0 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 0.79 (dd,J = 7.0, 5.2 Hz, 2H), 0.65 (dd,J = 7.2, 5.1 Hz, 2H)。中間物 60 N -( 2 - 胺基乙基 )- N - 甲基甲磺醯胺 ( 2 -( N - 甲基甲磺醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 60A ). 向冷卻至0℃之(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.9 mL，4.95 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加DIEA (2.59 mL，14.84 mmol)，隨後添加MsCl (0.424 mL，5.44 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用2 M HCl洗滌(5次)。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z): 197.1 [M-tBu+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.76 (s, 3 H) 2.85 (s, 3 H) 3.08 (d,J =2.35 Hz, 4 H) 6.89 (br. s., 1 H)。
N -( 2 - 胺基乙基 )- N - 甲基甲磺醯胺 ( I - 60 ). 向I - 60A (1.17 g，4.64 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(6 mL，24.00 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液。反應完成後，在減壓下濃縮混合物。分離出呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z): 153.1。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 2.91 (s, 6 H) 3.14 (t,J =5.67 Hz, 2 H) 3.39 - 3.44 (m, 2 H)。
中間物 61 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫吡啶并 [ 2 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 噁 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 6 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲醯胺 ( I - 61A ). 向6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(10 g，65.4 mmol，1.0當量)於THF (250 mL)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(19.8 g，196.1 mmol，3.0當量)、EDC.HCl (15 g，78.4 mmol，1.2當量)、HOBT (10.6 g，78.4 mmol，1.2當量)及4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(16.6 g，98.0 mmol，1.5當量)。反應混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物用水淬滅，且藉由過濾分離所得固體。濾餅用水及己烷洗滌且乾燥，得到標題化合物。LCMS (m/z): 268.5 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.54 (s, 1H), 10.20 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 7 .4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)。
N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 6 - 甲醯基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 - 二氫吡啶 - 3 - 甲醯胺 ( I - 61B ) 係由I - 61A 遵循類似於I - 47C 所述的程序製備。LCMS (m/z): 282.1 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17(d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 6.1 Hz, 2H)。
5 -(( 4 - 氰基苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲酸 ( I - 61C ) 係由I - 61B 遵循類似於I-47D所述的程序製備。LCMS (m/z): 297.9 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.41 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 6.1 Hz, 2H)。
N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫吡啶并 [ 2 , 1 - c ][ 1 , 4 ] 噁 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( I - 61 ). 將I - 61C (3.8 g，12.8 mmol，1.0當量)及1,2-二溴乙烷(4.8 g，25.6 mmol，2.0當量)溶解於DMF (80 mL)中。添加TEA (3.9 g，38.4 mmol，3.0當量)，且在80℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用冷水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到I - 61 。LCMS (m/z): 324.4 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.64 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H)。
中間物 62 2 -( 環丙基磺醯基 ) 乙 - 1 - 胺鹽酸鹽 環丙烷亞磺酸鈉 ( I - 62A ) . 添加Na2 SO3 (22.6 g，178.0 mmol，1.0當量)於水(250 mL)中且在室溫下攪拌10分鐘。添加Na2 CO3 (37.7 g，356.0 mmol，2.0當量)且在60℃下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加環丙烷磺醯氯(25 g，178.0 mmol，1.0當量)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。將粗殘餘物溶解於乙醇(250 mL)中且在室溫下攪拌20分鐘。過濾固體且用乙醇洗滌。濃縮濾液，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.64 - 1.50 (m, 1H), 0.69 - 0.32 (m, 4H)。
2 -( 環丙基磺醯基 ) 乙腈 ( I - 62B ) 係由I - 62A 遵循類似於I - 49E 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.11 - 3.92 (m, 2H), 2.73 (tt,J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 2H)。
( 2 -( 環丙基磺醯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( I - 62C ). 添加I - 62B (5 g，34.4 mmol，1.0當量)於甲醇(50 mL)中且冷卻至0℃。添加NiCl2 .6H2 O (0.82 g，3.44 mmol，0.1當量)且在0℃下攪拌反應混合物5分鐘。添加NaBH4 (5.2 g，138.0 mmol，4.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物經由矽藻土床過濾；濃縮濾液，用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(30% EtOAc/己烷)，得到I - 62C 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.04 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 3.36 (d,J = 10.1 Hz, 2H), 3.25 (dd,J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 2.75 (dd,J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 1.38 (d,J = 6.2 Hz, 9H), 0.99 (dd,J = 6.0, 1.8 Hz, 4H)。
2 -( 環丙基磺醯基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽 ( I - 62 ) 由I - 62C 遵循類似於I - 49 所述的程序製備。LCMS (m/z): 150.1 [M+H, 游離胺]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 3.31 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (ddd,J = 12.6, 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.18 - 0.90 (m, 4H)。
中間物 63 N -( 1 -( 胺基甲基 ) 環丙基 )- N - 甲基甲磺醯胺 甲烷磺酸 ( 1 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 環丙基 ) 甲酯 ( I - 63A ) 係由N-(1-(羥甲基)環丙基)-N-甲基甲磺醯胺遵循類似於I - 2 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 2.88 (d,J = 8.3 Hz, 3H), 1.13 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 0.97 (t,J = 6.2 Hz, 2H)。
N -( 1 -( 疊氮基甲基 ) 環丙基 )- N - 甲基甲磺醯胺 ( I - 63B ) 係由I - 63A 遵循類似於I - 53D 所述的程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.46 (s, 2H), 2.95(d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 1.03 (q,J = 5.3 Hz, 2H), 0.86 (q,J = 5.3 Hz, 2H)。
N -( 1 -( 胺基甲基 ) 環丙基 )- N - 甲基甲烷磺醯胺 ( I - 63 ) 係由I - 63B 遵循類似於I - 53 所述的程序製備。LCMS (m/z): 179.2 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.00 - 2.94 (m, 3H), 2.86 (d,J = 5.5 Hz, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.68 - 1.27 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H)。
式 ( I ) 化合物之製備 實例 1 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 環丙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -( 環丙磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 1A) . 使I - 1 (5 g，18.92 mmol)於DMF (140 mL)中之溶液冷卻至0℃。向經冷卻之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之懸浮液，1.135 g，28.4 mmol)。所得混合物在0℃下攪拌直至鼓泡停止。向鹼性混合物中添加含I - 2 (6.26 g，24.60 mmol)之DMF (40 mL)。使所得混合物升溫至室溫。72小時後，添加NaH (60%於礦物油中之懸浮液，0.378 g，9.46 mmol)。2小時之後，用H2 O稀釋反應物。在室溫下攪拌反應物1小時。所得沈澱物經由真空過濾分離，得到呈淺褐色泡沫狀之Ex - 1A 鈉鹽。用EtOAc洗滌濾液。用2 M HCl將水層調節至pH 1。用EtOAc萃取酸性水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到第二批Ex - 1A ， 深褐色固體。LCMS m/z: 367 (M+1)。
N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 環丙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 1 ). 向Ex - 1A (2.26 g，6.17 mmol)於DCM (60 mL)中之漿液中添加乙二醯氯(0.594 mL，6.79 mmol)，隨後添加一滴DMF。反應立即釋放氣體且變得均勻。在室溫下攪拌反應混合物約1小時，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (60 mL)中且添加4-(胺基甲基)苯甲腈HCl (1.248 g，7.40 mmol)。向漿液中添加DIEA (2.155 mL，12.34 mmol)。使所得混合物在室溫下攪拌約1小時。反應物用DCM稀釋且用2 M HCl及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將黃色泡沫溶解於DCM中且在SiO2 (庚烷至丙酮)上純化，得到產物。藉由在2L錐形瓶中在EtOH (890 mL)中在回流下加熱直至固體溶解(約30-45分鐘)而使殘餘物再結晶。歷經72小時使溶液緩慢冷卻至室溫。所得結晶固體經由真空過濾分離。濾餅用庚烷沖洗，且固體在高真空下乾燥隔夜。分離出熔點=186℃之呈微黃色針狀之Ex - 1 。圖1展示當兩種晶體形式在乙醇中一起製成漿液時，此反應之產物(NX-7)之XRPD與占主導之第二種多晶型(NX-12)之XRPD的比較情況。NX-12似乎為更穩定的多晶型。
下表中之其他化合物遵循類似於Ex - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
1 MS m/z: 481 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.10 (m, 4 H) 1.19 (td,J =5.04, 1.89 Hz, 2 H) 1.32 (td,J =5.04, 1.89 Hz, 2 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 3.82 (t,J =5.99 Hz, 2 H) 4.10 (s, 2 H) 4.27 (t,J =5.99 Hz, 2 H) 4.64 (d,J =6.31 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.51 (d,J =8.20 Hz, 2 H) 7.81 (d,J =8.20 Hz, 2 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =6.15 Hz, 1 H).
2 MS m/z: 490 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.95 - 1.08 (m, 4 H) 1.13 - 1.18 (m, 2 H) 1.26 - 1.32 (m, 2 H) 2.87 - 2.96 (m, 1 H) 3.79 (t,J =5.53 Hz, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 4.23 (t,J =5.53 Hz, 2 H) 4.52 (d,J =5.92 Hz, 2 H) 7.20 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.32 (m,J =8.31 Hz, 2 H) 7.38 (m,J =8.27 Hz, 2 H) 8.42 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 10.08 (t,J =5.82 Hz, 1 H)
3-1 MS m/z: 499 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.95 - 1.09 (m, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 2 H) 1.25 - 1.34 (m, 2 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 3.80 (t,J =5.70 Hz, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 4.25 (t,J =5.70 Hz, 2 H) 4.62 (d,J =6.06 Hz, 2 H) 7.19 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.33 (d,J =8.02 Hz, 1 H) 7.41 (d,J =10.47 Hz, 1 H) 7.87 (t,J =7.43 Hz, 1 H) 8.40 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.16 (t,J =6.14 Hz, 1 H)
3-2 LCMS (m/z): 474.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.11 (m, 3H), 4.53 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 2.95 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 1.31 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 1.18 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 4H).
3-3 LCMS (m/z): 492.2 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dt,J = 17.3, 8.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 4.53 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 1.29 (d,J = 15.5 Hz, 2H), 1.19 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 4H).
3-4 LCMS (m/z): 491.1 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.53 - 8.24 (m, 3H), 7.81 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 1.30 (s, 2H), 1.18 (s, 2H), 1.06 (dd,J = 19.4, 11.4 Hz, 4H).
3-5 LCMS (m/z): 520.1 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 5H), 2.94 (td,J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.18 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 4H).
實例 4 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 4 - 羥基丁 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -(( 4 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丁 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 4A ) 係由I - 1 及I - 3 遵循類似於Ex - 1A 所述的程序製備。分離出呈橙色油狀之Ex - 4A 。LCMS m/z: 513 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 4 - 羥基丁 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 4 ) . 向Ex - 4A (0.2 g，0.390 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DIEA (0.136 mL，0.780 mmol)及T3P® (50%於EtOAc中，0.255 mL，0.429 mmol)。攪拌所得混合物約10分鐘，隨後添加對氯苯甲胺(0.057 mL，0.468 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。混合物用DCM稀釋，用2 M HCl及飽和碳酸氫鈉洗滌且經硫酸鈉乾燥。乾燥的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中且用4 M HCl之二噁烷溶液(1.5 mL，6.00 mmol)處理。30分鐘之後，反應混合物用DCM稀釋且用H2 O洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。使用SFC純化粗產物。分離出呈灰白色固體狀之Ex - 4 。
下表中之化合物5遵循類似於Ex - 4 所述之程序製備。
( R ) 及 ( S ) N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 4 - 羥基丁 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 6 、 Ex - 7 ). Ex - 4 藉由對掌性SFC (AD管柱，5 mL/min CO2 /EtOH = 70/30)進行分離，得到對映異構體標題化合物。
( R ) 及 ( S ) N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 4 - 羥基丁 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 8 、 Ex - 9 ). Ex - 5 藉由對掌性HPLC (ADH管柱，1 mL/min庚烷/IPA = 50/50)進行分離，得到對映異構體標題化合物。
Ex-6、Ex-7、Ex-8及Ex-9之立體化學分配為任意的。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
4 LCMS m/z: 522 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 - 1.24 (m, 2 H) 1.25 - 1.32 (m, 5 H) 1.43 - 1.52 (m, 1 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.63 (m,1 H) 3.77 - 3.86 (m, 3 H) 3.97 (d,J =15.13 Hz, 1 H) 4.08 (d,J =15.13 Hz, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 2 H) 4.55 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.68 (br. s., 1 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 8.46 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.11 (t,J =6.09 Hz, 1 H)
5 MS m/z: 513 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 - 1.23 (m, 2 H) 1.29 (d,J =6.74 Hz, 4 H) 1.48 (s, 1 H) 3.58 (br. s., 2 H) 3.79 - 3.87 (m, 3 H) 3.98 (d,J =15.13 Hz, 1 H) 4.08 (d,J =15.13 Hz, 1 H) 4.22 - 4.33 (m, 2 H) 4.65 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 4.68 (br. s., 1 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.51 (m,J =8.51 Hz, 2 H) 7.80 -7.84 (m, 2 H) 8.45 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.18 (t,J =6.15 Hz, 1 H)
6 MS m/z: 522 (M+1).1 H NMR (500 MHz, CDCl3 -d ) δ ppm 1.08 (d,J =1.26 Hz, 2 H) 1.45 (d,J =6.94 Hz, 2 H) 1.53 - 1.62 (m, 5 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 3.62 (d,J =15.45 Hz, 1 H) 3.72 (br. s., 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 1 H) 4.24 - 4.31 (m, 1 H) 4.44 (d,J =15.45 Hz, 1 H) 4.52 (ddd,J =10.80, 7.01, 3.31 Hz, 1 H) 4.64 (d,J =5.99 Hz, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 3 H) 7.36 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 8.66 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.06 (t,J =5.83 Hz, 1H)
7 MS m/z: 522 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.23 (m, 2 H) 1.28 (d,J =6.94 Hz, 5 H) 1.41 - 1.52 (m, 1 H) 2.11 (br. s., 1 H) 2.65 (d,J =1.89 Hz, 1 H) 3.42 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.80 (t,J =5.83 Hz, 3 H) 3.96 (d,J =14.82 Hz, 1 H) 4.07 (d,J =15.13 Hz, 1 H) 4.25 (q,J =6.10 Hz, 2 H) 4.54 (d,J =6.31 Hz, 2 H) 4.68 (t,J =5.20 Hz, 1 H) 7.21 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.35 (d,J =8.83 Hz, 2 H) 7.41 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 8.45 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.11 (t,J =5.83 Hz, 1 H)  
8 MS m/z: 513 (M+1),1 H NMR (500 MHz, CDCl3 -d ) δ ppm 1.05 - 1.12 (m, 2 H) 1.45 (d,J =6.94 Hz, 3 H) 1.58 - 1.61 (m, 2 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 2.29 - 2.37 (m, 1 H) 3.61 (d,J =15.45 Hz, 1 H) 3.72 (ddd,J =11.51, 7.72, 4.10 Hz, 1 H) 3.80 (ddd,J =13.16, 6.70, 4.10 Hz, 1 H) 3.87 - 3.98 (m, 2 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.26 - 4.33 (m, 1 H) 4.46 (d,J =15.45 Hz, 1 H) 4.51 -4.57 (m, 1 H) 4.73 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 7.38 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 8.66 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =6.15 Hz, 1H)  
9 MS m/z: 513 (M+1),1 H NMR (500 MHz, CDCl3 -d ) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 2 H) 1.45 (d,J =6.94 Hz, 3 H) 1.57 - 1.61 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 2.29 - 2.40 (m, 1 H) 3.62 (d,J =15.13 Hz, 1 H) 3.72 (ddd,J =11.51, 7.72, 4.10 Hz, 1 H) 3.80 (ddd,J =13.08, 6.78, 4.10 Hz, 1 H) 3.87 - 3.98 (m, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 4.46 (d,J =15.45 Hz, 1 H) 4.54 (ddd,J =14.19, 6.62, 4.10 Hz, 1 H) 4.73 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 7.38 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.65 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 8.66 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =5.83 Hz, 1 H)  
實例 10 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -(( 1 -(( 苯甲氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 10A ) 係由I - 1 及I - 4 遵循類似於Ex - 1A 所述的程序製備。分離出呈黃色固體狀的Ex - 10A 。LCMS m/z: 487 (M+1)。
2 -(( 1 -(( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 10B ). 將Ex - 10A (0.528 g，1.085 mmol)溶解於EtOH中且用1滴H2 SO4 處理。在回流下攪拌所得溶液。在酸完全轉化後，在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於AcOH中且用Pd/C (0.06 g，0.056 mmol)處理。將氛圍與H2 交換，且攪拌反應混合物約2小時。反應物經由矽藻土墊過濾，且用EtOH沖洗墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOH中且用2 M NaOH處理直至pH呈鹼性。當酯耗盡時，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於H2 O中且用EtOAc洗滌。用2 M HCl將水層調節至pH 1。用DCM萃取酸性水層。合併之DCM萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈黃色固體狀的Ex - 10B 。LCMS m/z: 397 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 -( 羥甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 10 ). 向Ex - 10B (0.1 g，0.252 mmol)、DIEA (0.088 mL，0.505 mmol)及對氯苯甲胺(0.031 mL，0.252 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加T3P® (50%於EtOAc中，0.083 mL，0.277 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。在起始物質完全轉化後，反應混合物用DCM稀釋且用2 M HCl及飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(20-60% (0.1% TFA/H2 O)/(0.1% TFA/MeCN))。純淨的溶離份用EtOAc萃取，且EtOAc萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物在SiO2 (0-100%丙酮/庚烷)上純化，得到呈白色固體狀的Ex - 10 。
下表中之其他化合物遵循類似於Ex - 10 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
10 LCMS m/z: 520, (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.04 - 1.10 (m, 2 H) 1.10 -1.14 (m, 2 H) 1.20 - 1.24 (m, 2 H) 1.32 - 1.37 (m, 2 H) 3.74 - 3.79 (m, 4 H) 4.09 (s, 2 H) 4.19 - 4.26 (m, 2 H) 4.53 (d,J =6.31 Hz, 2 H) 7.20 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.33 (d,J =8.83 Hz, 2 H) 7.40 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 8.43 (d,J =7.57Hz, 1 H) 10.11 (t,J =6.46 Hz, 1 H).
11 MS m/z: 511, (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 - 1.12 (m, 2 H) 1.12 -1.17 (m, 2 H) 1.22 - 1.27 (m, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 4 H) 4.09 -4.14 (m, 2 H) 4.22 - 4.29 (m, 2 H) 4.65 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 5.24 (t,J =5.91 Hz, 1 H) 7.21 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 7.51 (m,J =8.39 Hz, 2 H) 7.79 - 7.85(m, 2 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =6.15 Hz, 1H)
12 MS m/z: 529, (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 - 1.12 (m, 2 H) 1.13 -1.17 (m, 2 H) 1.22 - 1.27 (m, 2 H) 1.35 - 1.40 (m, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 4 H) 4.12(s, 2 H) 4.22 - 4.29 (m, 2 H) 4.65 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 5.24 (t,J =5.91 Hz, 1 H) 7.21 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 7.33 -7.38 (m, 1 H) 7.45 (dd,J =10.52, 1.06Hz, 1 H) 7.90 (dd,J =7.92, 6.98 Hz, 1 H) 8.43 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.20 (s, 1 H)
下表中之化合物係由I - 1 及I - 5 或I - 6 遵循類似於Ex - 10 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
13 MS m/z: 513, (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 - 1.24 (m, 2 H) 1.26 -1.31 (m, 2 H) 1.41 - 1.50 (m, 4 H) 3.74 - 3.80 (m, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 4.23 - 4.28(m, 2 H) 4.65 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 4.76 (d,J =49.80 Hz, 1 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.51 (m,J =8.51 Hz, 2 H) 7.79 - 7.85 (m, 2 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =6.15 Hz, 1 H)
14 MS m/z: 531, (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 - 1.25 (m, 2 H) 1.25 - 1.31 (m, 2 H) 1.40 - 1.49 (m, 4 H) 3.74 - 3.82 (m, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 4.23 - 4.30(m, 2 H) 4.65 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 4.76 (d,J =47.53 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.36 (dd,J =8.04, 1.42 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =10.52 Hz, 1 H) 7.91 (dd,J =7.92, 6.98 Hz, 1 H) 8.43 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.20 (t,J =6.15 Hz, 1 H)
15 LCMS m/z: 525 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 - 1.17 (m, 4 H) 1.33 (td,J =4.85, 2.25 Hz, 2 H) 1.37 (td,J =4.61, 2.13 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.65 (s, 2H) 3.77 (t,J =5.79 Hz, 2 H) 4.09 (s, 2 H) 4.26 (t,J =5.67 Hz, 2 H) 4.65 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.51 (m,J =8.51 Hz, 2 H) 7.80 -7.84 (m, 2 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =6.09 Hz, 1 H).
實例 16/17 2 -(( 1 -(( 1 -( 第三丁氧基羰基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 16A ) 係由I - 1 及I - 7 遵循類似於Ex - 1A 所述的程序製備。分離出呈棕色油狀之Ex - 16A 。LCMS m/z: 482 (M+1)。
3 -(( 1 -(( 7 -(( 4 - 氰基 - 3 - 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 3 , 4 - 二氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 ( 6H )- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( Ex - 16B ) 係由Ex - 16A 遵循類似於Ex - 10 所述的程序製備。分離出呈黃色油狀之Ex - 16B 。MS m/z: 614 (M+1)。
2 -(( 1 -( 氮雜環丁 - 3 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氰基 - 3 - 氟苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 16 ). 向Ex - 16B (0.163 g，0.266 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物。30分鐘之後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和碳酸氫鈉洗滌。水層用DCM反萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由SFC (PPU管柱，CO2 /MeOH 80 mL/min)純化粗產物。分離出呈灰白色固體狀之Ex - 16 。
N -( 4 - 氰基 - 3 - 氟苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 甲基氮雜環丁 - 3 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 17 ). 向Ex - 16 (0.068 g，0.132 mmol)於DCE (1 mL)中之溶液中添加甲醛(0.015 mL，0.199 mmol)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042 g，0.199 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加另外的甲醛(0.015 mL，0.199 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042 g，0.199 mmol)，直至起始物質完全耗盡。反應混合物用DCM稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由HPLC (SunFire管柱，H2 O/ACN 0.1% TFA)純化粗產物。分離出呈白色固體狀之Ex - 17 。
下表中之其他化合物遵循類似於Ex - 16 及Ex - 17 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
16 MS m/z: 514 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.18 (m, 2 H) 1.26 - 1.32 (m, 2 H) 3.60 (t,J =8.33 Hz, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 4 H) 3.95 (s, 2 H) 4.23 -4.30 (m, 2 H) 4.66 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 4.80 (s, 1 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.36 (dd,J =8.04, 1.42 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =10.40 Hz, 1 H) 7.91 (dd,J =7.92, 6.98 Hz, 1 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.20 (t,J =6.21 Hz, 1 H)
17 MS m/z: 528, (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.23 (br. s., 2 H) 1.39 (br. s., 2 H) 2.84 (br. s., 3 H) 3.74 - 3.79 (m, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 4.12 -4.21 (m, 1 H) 4.21- 4.29 (m, 2 H) 4.29 -4.52 (m, 3 H) 4.62 (d,J =6.11 Hz, 2 H) 4.89 (br. s., 1 H) 7.18 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 7.32 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 7.41 (d,J =10.51Hz, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H) 8.42 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.15 (t,J =6.26 Hz, 1 H)
18 MS m/z: 496 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.18 (m, 2 H) 1.26 - 1.33 (m, 2 H) 3.60 (t,J =8.16 Hz, 2 H) 3.76 - 3.85 (m, 4 H) 3.94 - 3.97 (m, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 2 H) 4.65 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.80 (t,J =7.86 Hz, 1 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.51 (m,J =8.51 Hz, 2 H) 7.79 - 7.85 (m, 2 H) 8.45 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =6.09 Hz, 1 H)
19 MS m/z: 505 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.17 (m, 2 H) 1.26 - 1.31 (m, 2 H) 3.60 (t,J =8.45 Hz, 2 H) 3.76 - 3.80 (m, 2 H) 3.80 - 3.84 (m, 2 H)3.95 (s, 2 H) 4.22 - 4.27 (m, 2 H) 4.55 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.75 - 4.84 (m, 1 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.33 -7.38 (m, 2 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 8.46 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.12 (t,J =6.03 Hz, 1 H)
20 MS m/z: 510 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.27 (br. s., 2 H) 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.76 - 3.83 (m, 4 H) 4.00 (s, 2 H) 4.25 - 4.30 (m, 2 H)4.65 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.88 -4.99 (m, 1 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.51 (m,J =8.51 Hz, 2 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H) 8.47 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.18(t,J =6.09 Hz, 2 H)
下表中之化合物係由I - 1 及I - 8 遵循類似於Ex - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
21 MS m/z: 527 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 1.27 -1.33 (m, 2 H) 1.58 - 1.71 (m, 4 H) 1.82 - 1.91 (m, 2 H) 1.97 - 2.06 (m, 2 H) 3.78 -3.85 (m, 2 H) 4.02 - 4.07 (m, 2 H) 4.07 - 4.12 (m, 1 H) 4.24 - 4.30 (m, 2 H) 4.66 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.33 Hz, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H)7.45 (dd,J =10.64, 1.18 Hz, 1 H) 7.91 (dd,J =7.92, 6.98 Hz, 1 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.20 (t,J =6.15 Hz, 1 H)
22 MS m/z: 509 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.20 (m, 2 H) 1.27 -1.32 (m, 2 H) 1.57 - 1.73 (m, 4 H) 1.82 - 1.91 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 3.78 -3.84 (m, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.24 -4.29 (m, 2 H) 4.65 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 7.51 (m,J =8.51 Hz, 2 H)7.79 - 7.84 (m, 2 H) 8.42 - 8.47 (m, 1 H) 10.18 (t,J =6.15 Hz, 1 H)  
下表中之化合物係由I - 1 及I - 9 遵循類似於Ex - 4 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
23 MS m/z: 516 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 - 1.21 (m, 2 H) 1.27 - 1.32 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 3.34 - 3.38 (m, 2 H) 3.50 (q,J =6.03 Hz, 2 H)3.78 - 3.84 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.24 -4.30 (m, 2 H) 4.65 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 4.70 (t,J =5.26 Hz, 1 H) 7.21 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.35 (dd, =8.04, 1.30 Hz, 1 H) 7.44 (d,J =10.52 Hz, 1 H) 7.89 (dd,J =7.86, 7.03 Hz, 1 H) 8.43 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =6.15 Hz, 1 H)
24 MS m/z: 499, (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.21 (m, 2 H) 1.27 - 1.32 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 3.50 (q,J =6.03 Hz, 2 H) 3.78 - 3.82 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.24 - 4.29 (m, 2 H) 4.64 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.70 (t,J =5.26 Hz, 1 H) 7.22 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 7.50 (m,J =8.51 Hz, 2 H) 7.79 - 7.83 (m, 2 H) 8.44 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 10.18 (t,J =6.15 Hz, 1 H)
25 MS m/z: 508 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 1.27 - 1.32 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 2 H) 3.34 - 3.38 (m, 2 H) 3.50 (q,J =6.15 Hz, 2 H) 3.77 - 3.83 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.21 - 4.28 (m, 2 H) 4.54 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.70 (t,J =5.26 Hz, 1 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 8.45 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 10.11 (t,J =6.03 Hz, 1 H)  
下表中之化合物係由I - 1 及I - 10 遵循類似於Ex - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
26 MS m/z: 515 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.15 (m, 2 H) 1.33 -1.38 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 3.74 - 3.82 (m, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 2 H)4.64 (d,J =6.07 Hz, 2 H) 7.20 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.35 (d,J =8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d,J =10.41 Hz, 1 H) 7.90 (t,J =7.44 Hz, 1 H) 8.42 (d,J =7.55 Hz, 1H) 10.19 (t,J =6.18 Hz, 1 H)
27 MS m/z: 497 (M+1),1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.17 (m, 2 H) 1.32 -1.38 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 4.23 - 4.28 (m, 2 H) 4.64 (d,J =6.07 Hz, 2 H) 7.20 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.50 (m,J =8.13 Hz, 2 H) 7.81 (m,J =8.13 Hz, 2 H) 8.43 (d,J =7.44 Hz, 1 H) 10.18 (t,J =6.12 Hz, 1 H)
下表中之化合物係由I - 1 及I - 11 遵循類似於Ex - 10 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
28 MS m/z: 497, (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 1.59 - 1.65 (m, 2 H) 3.83 (t,J =5.65 Hz, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 4.38 (t,J =5.65 Hz, 2 H) 4.70(d,J =5.92 Hz, 2 H) 4.87 - 5.03 (m, 5 H) 7.35 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 7.45 (m,J =7.97 Hz, 2 H) 7.62 (m,J =8.02 Hz, 2 H) 8.63 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 10.15 (t,J =5.43 Hz, 1 H)
29 MS m/z: 515 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 2 H) 1.63 (s, 2 H) 3.84 (t,J =5.67 Hz, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 4.39 (t,J =5.26 Hz, 2 H) 4.69 (d,J =5.97 Hz, 2 H) 4.88 - 5.04 (m, 5 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.36 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 7.58 (t,J =7.21 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 10.15 - 10.26 (m, 1 H)
30 MS m/z: 506 (M+1),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.03 - 1.09 (m, 2 H) 1.59 - 1.65 (m, 2 H) 3.82 (t,J =5.43 Hz, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 4.36 (t,J =5.75 Hz, 2 H) 4.61(d,J =5.77 Hz, 2 H) 4.88 - 5.03 (m, 5 H) 7.29 (s, 4 H) 7.34 (d,J =7.38 Hz, 1 H) 8.64 (d,J =7.63 Hz, 1 H) 10.02 (t,J =7.07 Hz, 1 H)
下表中之化合物係由I - 1 及I - 12 遵循類似於Ex - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
31 MS m/z: 492, (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.19 (m, 2 H) 1.24 (d,J =6.65 Hz, 8 H) 3.73 - 3.87 (m, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 4.22 (t,J =5.65 Hz, 2 H) 4.52(d,J =5.97 Hz, 2 H) 7.19 (d,J =7.63 Hz, 1 H) 7.32 (m,J =8.22 Hz, 2 H) 7.38 (m,J =8.27 Hz, 2 H) 8.42 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 10.08 (t,J =5.92 Hz, 1 H)
32 MS m/z: 483 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (br. s., 2 H) 1.24 (d,J =6.60 Hz, 7 H) 3.75 - 3.88 (m, 3 H) 4.00 (s, 2 H) 4.23 (br. s., 2 H) 4.62 (d,J =5.87Hz, 2 H) 7.19 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.48 (d,J =8.27 Hz, 2 H) 7.78 (d,J =7.83 Hz, 2 H) 8.41 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 10.15 (s, 1 H)
33 MS m/z: 501 (M+1),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (br. s., 2 H) 1.24 (d,J =6.46 Hz, 8 H) 3.75 - 3.88 (m, 3 H) 4.00 (s, 2 H) 4.24 (br. s., 2 H) 4.62 (d,J =6.11Hz, 2 H) 7.18 (d,J =7.24 Hz, 1 H) 7.32 (d,J =8.22 Hz, 1 H) 7.42 (d,J =10.71 Hz, 1 H) 7.87 (t,J =7.58 Hz, 1 H) 8.40 (d,J =7.29 Hz, 1 H) 10.16 (t,J =5.97 Hz, 1 H)
下表中之化合物係由I - 1 及I - 13 遵循類似於Ex - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
34 MS m/z: 487,(M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.21 (m, 2 H) 1.24 (t,J =7.44 Hz, 3 H) 1.27 - 1.32 (m, 2 H) 3.77 -3.85 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.24 - 4.30 (m, 2 H) 4.65 (d,J =6.18 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.35 (d,J =8.01 Hz, 1 H) 7.44 (d,J =10.53 Hz, 1 H) 7.89 (t,J =7.44 Hz, 1 H) 8.43 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =6.12 Hz, 1 H)
35 MS m/z: 469, (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 1.24 (t,J =7.44 Hz, 3 H) 1.26 - 1.33 (m, 2 H) 3.77 -3.84 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.22 - 4.28 (m, 2 H) 4.64 (d,J =6.07 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.50 (m,J =8.13 Hz, 2 H) 7.81 (m,J =8.13 Hz, 2 H) 8.44 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 10.18(t,J =6.07 Hz, 1 H)
36 MS m/z: 478, (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.19 (m, 2 H) 1.24 (t,J =7.44 Hz, 3 H) 1.27 - 1.31 (m, 2 H) 3.76 -3.83 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.21 - 4.27 (m, 2 H) 4.54 (d,J =5.95 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.35 (m,J =8.47 Hz, 2 H) 7.40 (m,J =8.47 Hz, 2 H) 8.44 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 10.11 (t,J =6.01 Hz, 1 H)  
下表中之化合物係由I - 1 及I - 14 遵循類似於Ex - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
37 MS m/z: 509 (M+1), 510 (M+3).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.07 - 1.13 (m, 2 H) 1.60 -1.66 (m, 2 H) 3.05 - 3.09 (m, 3 H) 3.81 - 3.87 (m, 2 H) 3.98 - 4.03 (m, 2 H) 4.33 -4.40 (m, 2 H) 4.59 (d,J =5.87 Hz, 2 H) 7.23 (d,J =8.36 Hz, 2 H) 7.35 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =8.36 Hz, 2 H) 8.63 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 10.04(br. s., 1 H)
38 MS m/z: 473 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.07 - 1.14 (m, 2 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.82 - 3.90 (m, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.36 - 4.42 (m, 2 H) 4.73 (d,J =6.06 Hz, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.42 (d,J =7.87 Hz, 1 H) 7.52 (t,J =7.56 Hz, 1 H) 8.61 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.16 (t,J =6.16 Hz, 1 H)
39 MS m/z: 473 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.10 (s, 2 H) 1.63 (s, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.87 (t,J =5.82 Hz, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.39 (t,J =5.67 Hz, 2 H) 4.69 (d,J =6.16 Hz, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.37 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.57 (t,J =7.29 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.22 (t,J =6.02 Hz, 1 H)
40 MS m/z: 466, (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.60 - 1.64 (m, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.34 - 4.48 (m, 2 H) 4.92 (d,J =5.18 Hz, 2 H) 7.35 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 8.70 (s, 2 H) 10.51 (br. s., 1 H)
41 MS m/z: 482, (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.07 - 1.15 (m, 2 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 3.81 - 3.91 (m, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.33 - 4.42 (m, 2 H) 4.61 (d,J =5.97 Hz, 2 H) 7.07 (d,J =8.22 Hz, 1 H) 7.14 (dd,J =9.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 8.63 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.10 (br. s., 1 H)
42 MS m/z: 462 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.18 (br. s., 2 H) 0.25 (br. s., 2 H) 0.89 (d,J =11.15 Hz, 2 H) 1.10 (br. s., 1 H) 1.20 (d,J =10.81 Hz, 2 H) 1.58 - 1.79 (m, 8 H) 3.07 (br. s., 3 H) 3.34 (br. s., 2 H) 3.84 (br. s., 2 H) 4.00 (br. s., 2 H) 4.38 (br. s., 2 H) 7.33 (d,J =6.70 Hz, 1 H) 8.61 (d,J =6.06 Hz, 1H) 9.72 (br. s., 1 H)
43 MS m/z: 472 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.10 (br. s., 2 H) 1.38 (br. s., 2 H) 1.60 (br. s., 5 H) 1.85 (br. s., 2 H) 2.10 (br. s., 1 H) 2.16 (br. s., 1 H) 3.07 (br. s., 3 H) 3.36 (br. s., 2 H) 3.85 (br. s., 2 H) 4.01 (br. s., 2 H) 4.38 (br. s., 2 H) 7.35 (br. s., 1 H) 8.61 (br. s., 1 H) 9.78 (br. s., 1 H)
44 MS m/z: 478 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.17 (m, 2 H) 1.29 (s, 2 H) 1.45 (d,J =6.90 Hz, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.75 -3.82 (m, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.24 (br. s., 2 H) 5.07 - 5.14 (m, 1 H) 7.19 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 7.34 -7.42 (m, 4 H) 8.38 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 10.14 (d,J =7.43 Hz, 1 H)
45 MS m/z: 478 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.18 (m, 2 H) 1.26 -1.32 (m, 2 H) 1.45 (d,J =6.94 Hz, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.78 (t,J =5.80 Hz, 2 H) 4.01(s, 2 H) 4.24 (d,J =7.73 Hz, 2 H) 5.11 (t,J =7.26 Hz, 1 H) 7.19 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 4 H) 8.38 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 10.14 (d,J =7.68Hz, 1H)  
46 MS m/z: 455 (M+1),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.18 (m, 2 H) 1.27 -1.32 (m, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.21 - 4.27 (m, 2 H) 4.62 (d,J =6.06 Hz, 2 H) 7.20 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.48 (m,J =8.31 Hz, 2 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H) 8.41 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.14 (t,J =6.14 Hz, 1 H)  
47 MS m/z: 448 (M+1),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.18 (m, 2 H) 1.28 -1.32 (m, 2 H) 3.12 (s, 3 H) 3.76 - 3.82 (m, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.21 - 4.26 (m, 2 H) 4.52 (d,J =5.92 Hz, 2 H) 7.15 (t,J =8.90 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 7.36 (dd,J =8.46, 5.67 Hz, 2 H) 8.44 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.07 (t,J =5.92Hz, 1 H)  
48 MS m/z: 464 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (ddd,J =5.58, 4.84, 2.20 Hz, 2 H) 1.29 (ddd,J =5.28, 4.01, 2.20 Hz, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.78 (t,J =5.92 Hz,2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.23 (t,J =5.72 Hz, 2 H) 4.52 (d,J =6.02 Hz, 2 H) 7.20 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.32 (d,J =8.41 Hz, 2 H) 7.37 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 8.42 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.08 (t,J =6.02 Hz, 1 H)  
下表中之化合物係由I - 1 及I - 15 遵循類似於Ex - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
49 MS m/z: 478 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 2.13 - 2.24 (m, 2 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.82 - 3.88 (m, 2 H) 4.16 (s, 2 H)4.30 - 4.36 (m, 2 H) 4.61 (d,J =5.92 Hz, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 4 H) 7.36 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.04 (br. s., 1 H)
實例 50-1 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基四氫噻吩 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基四氫噻吩 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 50 - 1 ) 係由I - 1 及I - 16 遵循類似於Ex - 1 所述的程序製備，但其中使用EDC醯胺偶合來酸氯化物。向含酸(0.088 g，0.248 mmol)之DMF (1 mL)中添加EDC.HCl (0.057 g，0.298 mmol)及HOBt (0.046 g，0.298 mmol)。所得溶液在室溫下攪拌約30分鐘，隨後添加對氯苯甲胺(0.091 mL，0.745 mmol)。約2小時之後，反應混合物用EtOAc稀釋，用2 M HCl及鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。乾燥的有機層在減壓下濃縮。藉由HPLC (0.1% TFA之H2 O溶液/ACN)純化粗產物，得到以灰白色固體狀分離之標題化合物，
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
50-1 MS m/z: 478 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.75 - 1.89 (m, 1 H) 1.98 - 2.16 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 2.43 (br. s., 1 H) 2.93 - 3.06 (m, 2 H) 3.18 (td,J =8.69, 4.03 Hz, 1 H) 3.62 (dt,J =13.77, 6.76 Hz, 1 H) 3.68 -3.91 (m, 3 H) 4.23 - 4.49 (m, 3 H) 4.61 (d,J =5.92 Hz, 2 H) 7.29 (s, 3 H) 7.35 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 10.06 (t,J =5.01 Hz, 1 H)
實例 50-2 2 -(( 1 -(( 1 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 50 - 2A ). 向I - 1 ( 0.1 g，0.378 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (60%懸浮液於礦物油中，0.023 g，0.568 mmol)。向鹼性反應混合物中添加含I - 46 (0.196 g，0.492 mmol)之DMF (2 mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物。反應完成後，將其用EtOAc及H2 O稀釋。分離各相且用EtOAc萃取水層(2次)。水層用AcOH酸化且用EtOAc萃取。EtOAc萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈橙色固體之標題化合物。MS m/z: 511, (M+1)。
2 -(( 1 -(( 1 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -(( 6 - 氯吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 50 - 2B ). 向Ex - 50 - 2A (0.135 g，0.264 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DIEA (0.092 mL，0.529 mmol)及T3P® (50%，於EtOAc中，0.205 mL，0.344 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。向反應混合物中添加(6-氯吡啶-3-基)甲胺(0.057 g，0.397 mmol)。在起始物質完全耗盡後，反應混合物用DCM稀釋且用2 M HCl、飽和碳酸氫鈉洗滌，且經硫酸鈉乾燥。乾燥的有機層在減壓下濃縮。分離出呈橙色油狀之標題化合物。MS m/z: 635, (M+1)。
N -(( 6 - 氯吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 羥甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 50 - 2 ). 向Ex - 50 - 2B (0.126 g，0.198 mmol)於DCM中之漿液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。殘餘物用DCM稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物在RP HPLC上純化。分離出呈白色固體狀之Ex - 50 - 2 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
50-2 MS m/z: 521, (M+1).   1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (td,J =5.04, 2.21 Hz, 2 H) 1.14 (ddd,J =5.99, 5.04, 1.89 Hz, 2 H) 1.23 (dt,J =4.10, 2.84 Hz, 2 H) 1.36(td,J =5.36, 1.58 Hz, 2 H) 3.78 (t,J =5.99 Hz, 3 H) 4.10 (s, 2 H) 4.23 (t,J =5.99 Hz, 2 H) 4.56 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 5.24 (t,J =5.99 Hz, 1 H) 7.20 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.50 (d,J =8.83 Hz, 1 H) 7.81 (dd,J =8.35, 2.36 Hz, 1 H) 8.39 (d,J =1.89 Hz, 1 H) 8.43 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.15 (t,J =5.99 Hz, 1H)
實例 51 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 甲基磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- N2 -( 2 -( 甲硫基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 51A ). 向裝有I - 17 (0.225 g，0.676 mmol)的微波小瓶中添加ACN (0.5 mL)及2-(甲硫基)乙胺(0.252 mL，2.70 mmol)。所得混合物在100℃下用微波照射30分鐘。反應混合物用DCM及2 M HCl稀釋。分離各相且用2 M HCl洗滌有機層(3次)。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈黃色泡沫狀之Ex - 51A 。LCMS m/z: 424 (M+1)。
N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -( 2 -( 甲硫基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 51B ). 向Ex - 51A (0.25 g，0.590 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加NEt3 (0.247 mL，1.769 mmol)及MsCl (0.069 mL，0.885 mmol)。在起始物質完全轉化為烷基氯化物後，反應混合物用DCM稀釋，依序用飽和碳酸氫鈉(3次)及2 M HCl (2×)洗滌，且經硫酸鈉乾燥。乾燥的有機層在減壓下濃縮。黃色油狀物在SiO2 (0-100% EtOAc/庚烷)上純化，得到呈黃色殘餘物形式之Ex - 51B 。LCMS m/z: 442 (M+1), 444 (M+3)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.73 - 2.78 (m, 2 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 3.88 (t,J =6.26 Hz, 2 H) 4.55 - 4.62 (m, 4 H) 6.57 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 4 H) 8.53 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 9.98 (t,J =5.48 Hz, 1 H)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 甲基磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 51 ) . 向Ex - 51B (0.153 g，0.346)於THF (4 mL)中之溶液中添加NaH (60%懸浮液於礦物油中，0.021 g，0.519 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用冰水及EtOAc稀釋。分離各相且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。將乾燥的有機層溶解於DCM (4 mL)中且用mCPBA (0.155 g，0.692 mmol)處理。在反應完成後，用DCM及飽和碳酸氫鈉稀釋混合物。分離各相且用飽和硫代硫酸鈉洗滌有機層(5次)。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。黃色殘餘物在SiO2 (0-100% (5% MeOH/EtOAc)/庚烷)上純化，得到呈淡黃色固體狀之Ex - 51 。
下表中之其他化合物遵循類似於Ex - 51 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
51 LCMS 439 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.05 (s, 3 H) 3.47 (t,J =6.85 Hz, 2 H) 3.76 (t,J =1.00 Hz, 2 H) 3.88 (t,J =6.85 Hz, 2 H) 4.22 (t,J =1.00 Hz, 2H) 4.51 (d,J =6.26 Hz, 2 H) 7.19 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 2 H) 8.42 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 10.07 (t,J =6.06 Hz, 1 H).
52 MS m/z: 452 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.14 - 3.23 (m, 2 H) 3.60 (t,J =6.78 Hz, 2 H) 3.74 (t,J =5.52 Hz, 2 H) 4.19- 4.33 (m, 2 H) 4.54 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.34 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 7.40 (d,J =8.20 Hz, 2 H) 8.45 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.13 (t,J =5.83 Hz, 1 H)
53 MS m/z: 452 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.24 (t,J =7.41 Hz, 3 H) 3.18 (q,J =7.57 Hz, 2 H) 3.47 (t,J =6.94 Hz, 2 H) 3.76 - 3.82 (m, 2 H) 3.89 (t,J =6.94 Hz, 2 H) 4.22 - 4.27 (m, 2 H) 4.54 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.35 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 7.40 (d,J =8.20 Hz, 2 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.11 (t,J =5.99 Hz, 1H)
53-1 LCMS m/z: 450(M+1).1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.37 - 2.58 (m, 2 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.35 - 3.49 (m, 4 H) 3.75 -3.88 (m, 2 H) 4.28 - 4.45 (m, 2 H)4.62 (s, 2 H) 5.25 - 5.36 (m, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 5 H) 8.55 (d,J =7.57 Hz, 1H)
實例 54 ( 2 -( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 3 , 4 - 二氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 ( 6H )- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 2 -( 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( Ex - 54A ) 係由I - 17 及N -Boc-N-甲基乙二胺遵循類似於Ex - 51A 所述的程序製備。LCMS m/z: 507 (M+1)。
( 2 -( 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( Ex - 54B ) 係由Ex - 54A 遵循類似於Ex - 51B 所述的程序製備。LCMS m/z: 525(M+1), 527 (M+3)。
( 2 -( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 3 , 4 - 二氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 ( 6H )- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( Ex - 54 ) ： 向Ex - 54B (0.106 g，0.202 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之懸浮液，0.012 g，0.303 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用H2 O淬滅。用CHCl3 萃取所得混合物(3次)。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物在SiO2 (0-100% (5% MeOH/EtOAc)/庚烷)上純化，得到呈淡黃色固體狀之Ex - 54 。
下表中之其他化合物遵循類似於Ex - 54 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
54 LCMS 489 (M+1).1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.33 - 1.42 (m, 9 H) 2.95 (br. s., 3 H) 3.56 (t,J =5.52 Hz, 2 H) 3.76 (t,J =5.67 Hz, 2 H) 3.83 (d,J =5.36Hz, 2 H) 4.36 (d,J =4.41 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 7.30 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 4 H) 8.54 (d,J =7.25 Hz, 1 H).
55 LCMS m/z: 390 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.24 - 3.30 (m, 3 H) 3.50 - 3.57 (m, 2 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 3.71 - 3.79 (m, 2 H) 4.18 - 4.26 (m, 2 H) 4.53 (t,J =6.31Hz, 2 H) 7.19 (dt,J =7.65, 3.90 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 8.40 - 8.46 (m, 1 H) 10.12 (d,J =5.99 Hz, 1 H).
56 MS m/z: 443 (M+1).1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4)8 ppm 2.03 (quin,J =7.57 Hz, 2 H) 2.25 - 2.32 (m, 2 H) 3.57 - 3.63 (m, 4 H) 3.79 (dd,J =6.31, 4.73 Hz, 2 H)3.81 -3.87 (m, 2 H) 4.30 - 4.37 (m, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 7.28 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.35 (s, 4 H) 8.52 (d,J =7.57 Hz, 1 H)
57 LCMS m/z: 457 (M+1).1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.73 - 1.85 (m, 4 H) 2.23 (t,J =6.65 Hz, 2 H) 3.46 (t,J =5.67 Hz, 2 H) 3.69 (d,J =6.26 Hz, 2 H) 3.76 - 3.84 (m,4 H) 4.29 - 4.35 (m, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 7.25 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 7.33 (s, 4 H) 8.51 (d,J =7.43 Hz, 1 H).
57-1 LCMS m/z: 416 (M+1).1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) H) δ ppm 8.51 (d, 9 - 4.35 (m,J =5.87 Hz, 4 H) 4.60 (s, 2 H) 4.70 (d,J =6.26 Hz, 2 H) 7.30 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 7.34 (s, 4 H) 8.53 (d,J =7.82 Hz, 1 H)
實例 58 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 甲基胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 58A ) ： 向裝有Ex - 54 (0.19 g，0.389 mmol)之燒瓶中添加4 M HCl之二噁烷溶液(3 mL，12.00 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮。使殘餘物與EtOAc/庚烷一起共蒸發，且在真空下乾燥所得固體。分離出呈黃色固體狀之Ex - 58A 鹽酸鹽。LCMS m/z: 389 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 58 ) ： 向Ex - 58A (0.035 g，0.082 mmol)及NEt3 (0.029 mL，0.206 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加MsCl (7.05 µL，0.091 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用DCM及2 M HCl稀釋。分離各相且有機層用2 M HCl (3次)及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。乾燥之有機層在減壓下濃縮，且藉由急驟層析來純化殘餘物。分離出呈褐色固體狀之Ex - 58 。
下表中之其他化合物遵循類似於Ex - 58 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
58 LCMS m/z: 467 (M+1).1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.86 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 3.43 (t,J =5.52 Hz, 3 H) 3.75 - 3.80 (m, 2 H) 3.80 - 3.84 (m, 2 H) 4.33 -4.38 (m, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 7.30 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.34 (s, 3 H) 8.53 (d,J =7.57 Hz, 1 H).
59 MS m/z: 481 (M+1).1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.30 (t,J =6.46 Hz, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.08 (q,J =7.46 Hz, 2 H) 3.51 (t,J =5.20 Hz, 2 H) 3.78 (t,J =5.04Hz, 2 H) 3.83 (t,J =5.52 Hz, 2 H) 4.35 - 4.40 (m, 2 H) 4.59 - 4.63 (m, 2 H) 7.31 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 4 H) 8.51 - 8.56 (m, 1 H)
60 LCMS 493 (M+1).1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 0.98 - 1.11 (m, 4 H) 2.49 - 2.57 (m, 1 H) 3.00 (s, 3 H) 3.52 (t,J =5.36 Hz, 2 H) 3.81 (dt,J =17.10, 5.64Hz, 4 H) 4.33 - 4.41 (m, 2 H) 4.62 (d,J =5.67 Hz, 2 H) 7.31 (d,J =7.25 Hz, 1 H) 7.36 (s, 4 H) 8.54 (d,J =7.25 Hz, 1 H) 10.45 (br. s., 1 H).
61 LCMS m/z: 431 (M+1).1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.68 - 3.74 (m, 2 H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 3.81 - 3.86 (m, 2 H) 4.30 - 4.37(m, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 7.28 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 4 H) 8.53 (d,J =7.57 Hz, 1 H).
61-1 LCMS m/z: 447(M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 2.96 (s, 3 H) 3.55 - 3.62 (m, 5 H) 3.72 - 3.85 (m, 4 H) 4.28 - 4.35 (m, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 7.27 (d,J =7.43 Hz, 1H) 7.33 (s, 4 H) 8.52 (d,J =7.83 Hz, 1 H).
實例 62 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( 2 -( 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( Ex - 62A ) 係由I - 17 及N - Boc-乙二胺遵循類似於Ex - 51A 所述的程序製備。 LCMS m/z: 493(M+1)。
( 2 -( 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( Ex - 62B ) 係由Ex - 62A 遵循類似於Ex - 51B 所述的程序製備。 LCMS m/z: 511(M+1), 513 (M+3)。
( 2 -( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 3 , 4 - 二氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 ( 6H )- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( Ex - 62C ) 係由Ex - 62B 遵循類似於Ex - 54 所述的程序製備。 LCMS m/z: 475 (M+1)。
2 -( 2 - 胺基乙基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 62D ) 係由Ex - 62C 遵循類似於Ex - 58A 所述的程序製備。 LCMS m/z: 375(M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 62 ) ： 向Ex - 62D (0.02 g，0.053 mmol)及NEt3 (0.019 mL，0.133 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加MsCl (4.16 µL，0.053 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。Ex - 62D 耗盡後，反應混合物用DCM稀釋且用2 M HCl洗滌(2次)。有機層在SiO2 (0-100% (5% MeOH/EtOAc)/庚烷)上純化，得到呈灰白色固體狀之Ex - 62 。
下表中之其他化合物係由I - 17 及N -Boc-N-甲基乙二胺、(S)-2-(胺基甲基)-1-Boc-吡咯啶或(R)-2-(胺基甲基)-1-Boc-吡咯啶遵循類似於Ex - 62 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
62 LCMS m/z: 453(M+1).1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.97 (s, 3 H) 3.72 (t,J =5.67 Hz, 2 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 4.35 -4.42 (m, 2 H) 4.62 (d,J =5.67 Hz, 2 H) 7.33 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.36 (s, 4 H) 8.55 (d,J =7.57 Hz, 1 H).
63 LCMS m/z: 493 (M+1).1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.92 - 2.12 (m, 4 H) 2.87 (s, 3 H) 3.40 - 3.46 (m, 2 H) 3.55 (td,J =14.27, 7.09 Hz, 1 H) 3.73 (dd,J =13.71,5.20 Hz, 1 H) 3.87 (t,J =5.52 Hz, 2 H) 4.14 (br. s., 1 H) 4.36 (t,J =5.67 Hz, 2 H) 4.60 (d,J =5.36 Hz, 2 H) 7.29 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.33 (s, 4 H) 8.51 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.43 (br. s., 1 H).
63-1 LCMS m/z: 493(M+1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.88 - 2.04 (m, 4 H) 2.80 (br. s., 3 H) 3.29 - 3.40 (m, 1 H) 3.50 (dd,J =14.08, 6.65 Hz, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 3H) 4.07 (br. s., 1 H) 4.29 - 4.40 (m, 2 H) 4.60 (d,J =5.48 Hz, 2 H) 7.28 (br. s., 4 H) 7.33 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 8.61 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 10.07 (br. s., 1H)
實例 64 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺
N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- N2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 64E ) ： 向I - 17 (0.15 g，0.451 mmol)及I - 18D (0.362 g，1.803 mmol)於ACN (1 mL)中之混合物中添加DIEA (0.394 mL，2.254 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物。當起始物質耗盡時，將反應混合物冷卻至室溫，用CHCl3 稀釋，且用2 M HCl及飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈深橙色殘餘物形式之Ex - 64E 。LCMS m/z: 497 (M+1)。
N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 64F ) 係由Ex - 64E 遵循類似於Ex - 51B 所述的程序製備。 LCMS m/z: 515(M+1), 517 (M+3)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 64 ) ： 向Ex - 64F (0.081 g，0.157 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (60%懸浮液於礦物油中，9.43 mg，0.236 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後用H2 O淬滅反應物。用EtOAc萃取水層。有機萃取物用2 M HCl及飽和碳酸氫鈉洗滌且經硫酸鈉乾燥。乾燥的有機層在減壓下濃縮。使殘餘物自熱EtOH中再結晶。經由真空過濾收集到呈黃色針狀之Ex - 64 。
下表中之其他化合物遵循類似於Ex - 64 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
64 LCMS m/z: 479 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 - 2.26 (m, 2 H) 3.12 - 3.21 (m, 4 H) 3.27 - 3.31 (m, 2 H) 3.66 (t,J =5.87 Hz, 2 H) 3.75 (dd,J =6.65, 5.09 Hz, 2 H) 4.21 - 4.28 (m, 2 H) 4.53 (d,J =6.26 Hz, 2 H) 7.20 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 7.34 (d,J =9.00 Hz, 2 H) 7.39 (d,J =8.61 Hz, 2 H) 8.43 (d,J =7.43Hz, 1 H) 10.10 (t,J =6.26 Hz, 1 H).
65 LCMS m/z: 479 (M+1).1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.94 (s, 3 H) 3.01 - 3.05 (m, 1 H) 3.77 (dd,J =8.22, 5.87 Hz, 4 H) 3.83 (d,J =7.43 Hz, 2 H) 4.01 (t,J =8.22 Hz,2 H) 4.30 - 4.34 (m, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 7.31 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 7.33 (s, 4 H) 8.52 (d,J =7.43 Hz, 1 H)
66 MS m/z: 479 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.01 - 2.19 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 3.38 - 3.44 (m, 1 H) 3.47 (dd,J =10.56, 7.83 Hz, 1 H)3.71 (t,J =5.87 Hz, 2 H) 4.14 - 4.32 (m, 2 H) 4.51 (d,J =6.26 Hz, 2 H) 5.04 - 5.13 (m, 1 H) 7.20 (d,J =7.83 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.35 -7.41(m, 2 H) 8.42 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 10.08 (t,J =6.06 Hz, 1 H)
66-1 MS m/z: 493(M+1).1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 3.11 - 3.17 (m, 2 H) 3.42 (t,J =6.85 Hz, 2 H) 3.70 - 3.77 (m, 4 H) 4.31 -4.36 (m, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 7.32 (s, 4 H) 8.34 (s, 1 H)
實例 67-1 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 甲基亞磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- N2 -(( 1 -( 甲硫基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 67A ) 係由I - 17 及(1-(甲硫基)環丙基)甲胺遵循類似於Ex-51A 所述的程序製備。MS m/z 432.3 (M-H2 O+1)。
N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -(( 1 -( 甲硫基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 67B ). 在室溫下將MsCl (0.101 mL，1.300 mmol)添加至Ex - 67A (531.7 mg，1.182 mmol)及NEt3 (0.247 mL，1.773 mmol)於DCM (11.8 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物分配於去離子水與DCM之間，且用DCM萃取水層(2次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物在SiO2 (0-100% EtOAc/庚烷)上純化，得到Ex - 67B 。MS m/z 468.3 (M +1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 甲硫基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 67C ) 係由Ex - 67B 遵循類似於Ex - 64 所述的程序製備。獲得呈橙色固體狀之標題化合物。MS m/z 432.2 (M +1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 甲基亞磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 67 - 1 ) . 在室溫下將過硫酸氫鉀(400 mg，0.650 mmol)添加至Ex - 67C (511 mg，1.182 mmol)於甲醇(44 mL)及DCM (3.6 mL)中之攪拌溶液中。1小時之後測定完全轉化成亞碸，且經由玻璃料真空過濾反應混合物。濃縮濾液，且將所得固體分配於去離子水與DCM之間。用DCM萃取水相(2次)，且合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色泡沫。所述物質藉由SFC純化，得到呈淡黃色固體之Ex - 67 - 1 。
( R ) 及 ( S )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 甲基亞磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 67 - 2 、 Ex - 67 - 3 ) 。 Ex - 67 - 1 藉由對掌性SFC進行分離，得到標題對映異構體亞碸。特徵資料列於下表中，且立體化學分配為任意的。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
67-1 MS m/z 448.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.81 -0.92 (m, 1 H) 1.03 (s, 2 H) 1.09 - 1.18 (m, 1 H) 1.31 - 1.39 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 3.69 -3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.86 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 4.61 (d,J =5.92 Hz, 2 H) 7.29 (s, 3 H) 7.34 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 9.96 - 10.11 (m, 1 H).
67-2 MS m/z 448.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.83 -0.94 (m, 1 H) 1.03 (br. s., 2 H) 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.30 - 1.39 (m, 1 H) 2.69 (s, 2 H) 3.72 (d,J =14.97 Hz, 1 H) 3.76 - 3.86 (m, 1 H) 3.90 -4.03 (m, 1 H) 4.21 (d,J =15.01 Hz, 2 H) 4.33 -4.48 (m, 1 H) 4.61 (d,J =5.82 Hz, 2 H) 7.29 (s, 3 H) 7.34 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 9.91 - 10.11 (m, 1 H).
67-3 MS m/z 448.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.81 -0.92 (m, 1 H) 1.03 (s, 2 H) 1.09 - 1.18 (m, 1 H) 1.31 - 1.39 (m, 1 H) 2.69 (s, 3 H) 3.69 -3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.86 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 4.61 (d,J =5.92 Hz, 2 H) 7.29 (s, 3 H) 7.34 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 9.96 - 10.11 (m, 1 H).
實例 68 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 甲基亞磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺
下表中之化合物係由I - 61 及(1-(甲硫基)環丙基)甲胺遵循類似於Ex - 67 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
68-1 MS m/ z=439.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.85 - 0.99 (m, 2 H) 0.99 - 1.16 (m, 2 H) 2.62 (s, 3 H) 3.70 (d,J =14.88 Hz, 1 H) 3.77 - 3.97 (m, 2 H) 4.09 (d,J =14.88 Hz, 1 H) 4.26 (t,J =6.01 Hz, 2 H) 4.64 (d,J =6.07 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.50 (d,J =8.13 Hz, 2 H) 7.81 (d,J =8.13 Hz, 2 H) 8.43 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 10.18 (t,J =6.07 Hz, 1 H).
68-2 MS m/z=439.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.09 -1.18 (m, 2 H) 1.30 - 1.42 (m, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 3.69 - 3.89 (m, 3 H) 3.91 - 4.10 (m, 2 H) 4.14 - 4.23 (m, 1 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 4.36 - 4.53 (m, 2 H) 4.70 (d,J =6.02 Hz, 2 H) 7.35 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =8.17 Hz, 2 H) 7.62 (d,J =8.22 Hz, 2 H) 8.62 (s, 1 H) 10.02 -10.32 (m, 1 H).
68-3 MS m/ z=439.3 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.05 -1.20 (m, 3 H) 1.30 - 1.41 (m, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.92 - 4.04 (m, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 4.23 - 4.35 (m, 1 H) 4.35 - 4.49 (m, 1 H) 4.70 (d,J =6.02 Hz, 2 H) 7.35 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =8.02 Hz, 2 H) 7.62 (d,J =8.02 Hz, 2 H) 8.63 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 10.07 -10.28 (m, 1 H).
實例 69 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 甲氧基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- N2 -(( 1 -( 甲氧基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 69A ) 係由I - 17 及氯化(1-(甲氧基甲基)環丙基)甲銨遵循類似於Ex - 64E 所述的程序製備。分離出呈深棕色殘餘物形式之Ex - 69A 。MS m/z 448.3 (M+1)。
N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -(( 1 -( 甲氧基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 69B ) 係由Ex - 69A 遵循類似於Ex - 67B 所述的程序製備。MS m/z 466.2 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 甲氧基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 69 ). 在室溫下將氫化鈉(60%於礦物油中之懸浮液，7.23 mg，0.181 mmol)添加至Ex - 69B (56.2 mg，0.121 mmol)於THF (1.5 mL)中之攪拌溶液中，引起氣體快速逸出。1小時之後，添加第二份氫化鈉(60%於礦物油中之懸浮液，7.23 mg，0.181 mmol)。5分鐘之後，用水稀釋反應混合物，接著產物析出。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘，且藉由真空過濾收集沈澱物。在真空下乾燥固體隔夜，得到呈淡橙色固體狀之Ex - 69 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
Ex-69 MS m/z 430.3 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.53 - 0.61 (m, 2 H) 0.63 - 0.70 (m, 2 H) 1.25 (s, 2 H) 3.25 (s, 5 H) 3.58 (s, 2 H) 3.72 - 3.87 (m, 2 H) 4.24 - 4.36 (m, 2 H) 4.61 (d,J =5.87 Hz, 2 H) 7.29 (s, 4 H) 7.36 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 8.64 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.08 (br. s., 1 H).
實例 70 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- N2 -(( 1 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 70A ). 將內醯胺I - 17 (100 mg，0.301 mmol)、I - 57 (229 mg，1.202 mmol)及MeCN (1.2 mL)合併於微波小瓶中且在微波中依序在100℃、140℃及150℃下微波攪拌30分鐘。添加NEt3 (50 µL，0.359 mmol)，且反應混合物在微波中在100℃下再攪拌30分鐘，且接著在90℃下在習知加熱下攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫且用水及DCM稀釋。用DCM萃取混合物(3次)，且合併之有機層用1 N HCl洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物在SiO2 (0至100% (10% MeOH/EtOAc)/庚烷)上純化，得到Ex - 70A 。MS m/z 523.3 (M+1)。
N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -(( 1 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 70B ) 係由Ex - 70A 遵循類似於Ex - 67B 所述的程序製備。 MS m/z 541.2 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 70 ) 係由Ex - 70B 遵循類似於Ex - 69 所述的程序製備。 獲得呈白色固體之標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
70 MS m/z 505.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.84 (m, 2 H) 1.28 (m, 2 H) 2.35 (m, 2 H) 2.99 (t,J =7.41 Hz, 2 H) 3.58 (m, 4 H) 3.91 (m, 2 H) 4.41 (m, 2 H) 4.64 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 7.31 (s, 4 H) 7.33 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 8.65 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.01 -10.24 (m, 1 H).
實例 71 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 71 ) N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- N2 -( 2 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 乙基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 71A ). 將內醯胺I - 17 (200 mg，0.601 mmol)、I - 32 (366 mg，2.404 mmol)及乙腈(1.0 mL)合併於微波小瓶中。密封小瓶且在微波中在100℃下攪拌混合物60分鐘。添加第二份I - 32 (80 mg，0.526 mmol)且在微波中在120℃下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物分配於去離子水與DCM之間。用DCM萃取水層(2次)。合併之有機層用1 N HCl洗滌(2次)，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀之Ex - 71A 。MS m/z 485.1 (M+1)。
N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -( 2 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 71B ) 係由Ex - 71A 遵循類似於Ex - 67B 所述的程序製備。 MS m/z 503.1 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 71 ) 係由Ex - 71B 遵循類似於Ex - 64 所述的程序製備。
實例 結構 物理結構 MS (m/z ),1 H NMR
71 MS m/z 467.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.80 (s, 6 H) 3.43 - 3.49 (m, 2 H) 3.80 (d,J =5.67 Hz, 2 H) 3.85 (d,J =7.25 Hz, 2 H) 4.24 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 4.54 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 8.45 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.00 - 10.19 (m, 1 H).
實例 72 2 -(( 1 -( N - 乙醯基胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N2 -(( 1 -( N -( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 72A ). 向微波小瓶中裝入I - 17 (800 mg，2.404 mmol)、MeCN (4.8 mL)及I - 30 (1.98 g，9.62 mmol)。密封小瓶且在微波照射下在100℃下攪拌反應物60分鐘且在140℃下攪拌30分鐘。將小瓶轉移至油浴中且在100℃下攪拌隔夜。使反應混合物分配於DCM與1 N HCl之間。再次用1 N HCl洗滌有機層，且合併之水相接著用DCM萃取(3次)。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到Ex - 72A ，其不經進一步純化即使用。MS m/z 539.2 (M+1)。
N2 -(( 1 -( N -( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 72B ). 向Ex - 72A (1.3 g，2.4 mmol)於DCM (24 mL)中之溶液中添加NEt3 (669 L，4.80 mmol)及MsCl (243 µL，3.12 mmol)。4天之後，使反應混合物分配於DCM與去離子水之間。用DCM萃取水層(2次)，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物在SiO2 (0-100% (10% MeOH/EtOAc)/庚烷)上純化，得到棕色固體。將萃取所產生之具有不溶性白色沈澱物的水層部分濃縮以移除任何有機溶劑。接著藉由真空過濾收集固體。將固體轉移至燒瓶中且與苯共沸乾燥(3次)。合併兩批產物，得到Ex - 72B 且不經進一步純化即使用。MS m/z 557.3 (M+1)。
2 -(( 1 -( N -( 第三丁基 ) 胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 72 - 1 ) 係由Ex - 72B 遵循類似於Ex - 64 所述的程序製備。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 - 胺磺醯基環丙基 ) 甲基 )- 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 72 - 2 ). 在室溫下將TFA (2.3 mL)添加至Ex - 72 - 1 (480 mg，0.921 mmol)及苯甲醚(1.0 mL，9.21 mmol)於DCM (2.3 mL)中之攪拌溶液中。16小時之後，反應混合物用DCM稀釋且用NaHCO3 飽和水溶液淬滅。分離各相且用DCM萃取水相(2次)。合併之有機相用NaHCO3 飽和水溶液(2次)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。用MeOH濕磨粗產物，且藉由真空過濾收集所得固體。將固體懸浮於MeCN中，過濾且在高真空下乾燥，得到呈灰白色粉末狀之Ex - 72 - 2 。
2 -(( 1 -( N - 乙醯基胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 72 - 3 ). 向Ex - 72 - 2 (212.7 mg，0.457 mmol)於DCM (4.7 mL)及DMF (0.95 mL)中之溶液中依序添加DMAP (13.97 mg，0.114 mmol)、EDC (96 mg，0.503 mmol)及AcOH (28.8 µL，0.503 mmol)。攪拌1小時之後，添加另一份各試劑：DMAP (4.47 mg，0.037 mmol)、EDC (26.3 mg，0.137 mmol)、AcOH (7.86 µL，0.137 mmol)。30分鐘之後，用DCM及0.5 N HCl稀釋反應混合物。分離各層且用DCM萃取水相(2次)。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。用MeCN濕磨粗產物，且藉由真空過濾收集所得固體。將固體懸浮於最少量之MeCN中，過濾且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之Ex - 72 - 3 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
72-1 MS m/z 521.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.93 -1.06 (m, 2 H) 1.41 (d,J =0.64 Hz, 9 H) 1.55 - 1.63 (m, 3 H) 3.80 (t,J =5.75 Hz, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.29 - 4.45 (m, 2 H) 4.61 (d,J =5.67 Hz, 2 H) 5.36 (s, 1 H) 7.26 (d,J =1.03 Hz, 3 H) 7.38 (dd,J =7.51, 0.90 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =6.80 Hz, 1 H) 10.03 (br. s., 1 H).
72-2 MS m/z 465.1 (M+1)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 - 1.11 (m, 2 H) 1.16 - 1.27 (m, 2 H) 3.74 - 3.87 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.16 -4.28 (m, 2 H) 4.51 (d,J =6.02 Hz, 2 H) 6.91 (s, 2 H) 7.19 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 8.42 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
72-3 MS m/z 507.1 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 3 H) 1.39 - 1.50 (m, 2 H) 1.99 (s, 3 H) 3.71 - 3.85 (m, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 4.17 - 4.29 (m, 2 H) 4.51 (d,J =5.97 Hz, 2 H) 7.20 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.28 -7.36 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 8.43 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 10.08 (s, 1 H) 11.53 (s, 1 H).
實例 73 以下實例係由I - 61 及I - 30 遵循類似於實例72所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
73-1 MS m/z 512.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.94 - 1.02 (m, 2 H) 1.41 (s, 8 H) 1.54 - 1.68 (m, 3 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 4.30 - 4.46 (m, 2 H) 4.70 (d,J =6.02 Hz, 2 H) 5.35 (s, 1 H) 7.39 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =8.12 Hz, 2 H) 7.62 (d,J =8.22 Hz, 2 H) 8.62 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.16 (s, 1 H).
73-2 MS m/z 456.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.00 (s, 2 H) 1.58 (s, 3 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.32 - 4.44 (m, 2 H) 4.70 (d,J =5.97 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.39 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =8.07 Hz, 2 H) 7.62 (d,J =8.17 Hz, 2 H) 8.63 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.08 - 10.27 (m, 1 H).
73-3 MS m/z 498.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 3.76 - 3.89 (m, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.32 - 4.45 (m, 2 H) 4.70 (d,J =5.97 Hz, 2 H) 7.38 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =8.22 Hz, 2 H) 7.62 (d,J =8.31 Hz, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 8.63 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.06 - 10.28 (m, 1 H).
實例 74 以下實例係由I - 17 及I - 31 遵循類似於實例72所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
74-1 MS m/z 535.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (d,J =1.83 Hz, 2 H) 1.27 (s, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 2.76 (s, 3 H) 3.74 - 3.83 (m, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 4.21 - 4.29 (m, 2 H) 4.54 (d,J =6.07 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 8.44 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 10.01 - 10.19 (m,1 H).
74-2 MS m/z 479.1 (M+1).1 H NMR (CDCl3 ) δ 9.99 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22-7.24 (m, 5H), 5.34 (br d, 1H), 4.58 (d, 3H), 4.25-4.43 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.69-3.84 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 0.90-0.99 (m, 2H) (一組質子(兩個來自cPr亞甲基)埋藏於水峰下。)
實例 75 以下實例係由I - 61 及I - 31 遵循類似於實例72所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
75-1 MS m/z 526.3 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.08 -1.19 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 2.82 (s, 3 H) 3.84 - 3.95 (m, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 4.30 -4.42 (m, 2 H) 4.63 - 4.76 (m, 3 H) 7.42 -7.51 (m, 2 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 8.57 -8.69 (m, 1 H) 10.15 - 10.30 (m, 1 H).
75-2 MS m/z 470.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.00 (d,J =1.26 Hz, 2 H) 2.90 (d,J =5.36 Hz, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.34 -4.49 (m, 2 H) 4.73 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 5.34 - 5.51 (m, 2 H) 7.40 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.48 (d,J =7.88 Hz, 2 H) 7.65 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 8.66 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.13 -10.27 (m, 2 H).
實例 76 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 76A ). 在0℃下且在N2 下將氫化鈉(60%於礦物油中之懸浮液，131 mg，3.26 mmol)添加至I - 1 ( 575 mg，2.176 mmol)於DMF (18 mL)中之溶液中。15分鐘之後，添加I - 21 (711 mg，2.61 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液。使混合物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。添加第二份氫化鈉(60%懸浮液於礦物油中，55 mg，1.375 mmol)，引起酯水解。將LiOH (150 mg，6.26 mmol)以及H2 O (2 mL)添加至反應混合物中。當測定完全水解時，使反應混合物分配於DCM與水之間。用DCM洗滌水相兩次以上。合併之有機層用1 N NaOH萃取。合併之水層接著用2 N HCl酸化至pH 2且用DCM萃取(3次)。合併之有機相經Na2 SO4 脫水，過濾且濃縮，產生Ex - 76A ，其不經進一步純化即使用。MS m/z 385.2 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 76 ). 向Ex - 76A (170 mg，0.442 mmol)於DCM (4.4 mL)中之溶液中添加T3P® (50%於EtOAc中，395 µL，0.663 mmol)，隨後添加NEt3 (185 µL，1.327 mmol)。5分鐘之後，添加(4-氯苯基)甲胺(64.6 µL，0.531 mmol)，且攪拌混合物隔夜。用0.5 N HCl及DCM稀釋反應物。分離各相且用DCM萃取水相(2次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由SFC純化粗產物，得到呈白色粉末狀之Ex - 76 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
76 MS m/z 508.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 - 1.41 (m, 2 H) 1.42 - 1.52 (m, 2 H) 1.52 -1.73 (m, 4 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 2 H) 4.55 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 8.45 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.12 (s, 1 H).
實例 77-1 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 77 - 1 ). 向Ex - 76A (170 mg，0.442 mmol)於DCM (4.4 mL)中之溶液中添加T3P® (50%於EtOAc中，395 µL，0.663 mmol)，隨後添加NEt3 (185 µL，1.327 mmol)。5分鐘之後，添加氯化(4-氰基苯基)甲銨(89 mg，0.531 mmol)。攪拌反應物隔夜，隨後用0.5 N HCl及DCM稀釋。分離各相且用DCM萃取水相(2次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由SFC純化粗產物，得到呈白色粉末狀之Ex - 77 - 1 。
下表中之其他化合物遵循類似於Ex - 77 - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
77-1 MS m/z 499.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 - 1.42 (m, 2 H) 1.42 - 1.52 (m, 2 H) 1.52 -1.78 (m, 4 H) 3.75 - 3.86 (m, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 4.21 - 4.36 (m, 2 H) 4.65 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.51 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 7.74 - 7.90 (m, 2 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =6.15 Hz, 1 H).
77-2 MS m/z 517.1 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 - 1.39 (m, 2 H) 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.55 -1.76 (m, 4 H) 3.74 - 3.89 (m, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 4.20 - 4.33 (m, 2 H) 4.66 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.36 (dd,J =8.04, 1.30 Hz, 1 H) 7.45 (dd,J =10.52, 0.95 Hz, 1 H) 7.91 (dd,J =7.86, 7.03 Hz, 1 H) 8.43 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.20 (s, 1 H).
實例 78 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 環丁基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 78 ) 2 -(( 1 -( 環丁基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 78A ) 係由I - 1 及I - 22 遵循類似於Ex-1A 所述的程序製備。分離呈橙色-棕色固體狀之Ex - 78A 。MS m/z 381.3 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 環丁基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 78 ) 係由Ex - 78A 遵循類似於Ex - 76 所述的程序製備。
下表中之其他化合物係由Ex - 78A 遵循類似於Ex - 76 或Ex - 77 - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
78 MS m/z 504.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (d,J =1.95 Hz, 2 H) 1.26 (d,J =1.72 Hz, 2 H) 1.76 - 1.92 (m, 1 H) 1.95 - 2.11 (m, 1 H) 2.25 (br. s., 2 H) 2.35 (d,J =9.38 Hz, 2 H) 3.73 - 3.84 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.18 - 4.28 (m, 2 H) 4.42 (s, 1 H) 4.54 (d,J =5.95 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 8.44 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 10.11 (s, 1 H).
79-1 MS m/z 495.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (d,J =1.83 Hz, 2 H) 1.26 (d,J =1.83 Hz, 2 H) 1.76 - 1.92 (m, 1 H) 1.94 - 2.11 (m, 1 H) 2.24 (d,J =9.27 Hz, 2 H) 2.36 (d,J =9.38 Hz, 2 H) 3.70 - 3.85 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.21 -4.30 (m, 2 H) 4.42 (s, 1 H) 4.64 (d,J =6.07 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.50 (d,J =8.13 Hz, 2 H) 7.81 (d,J =8.13 Hz, 2 H) 8.44 (d,J =7.44 Hz, 1 H) 10.18 (s, 1 H).
79-2 MS m/z 513.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 - 1.14 (m, 2 H) 1.21 - 1.31 (m, 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 2.03 (d,J =9.73 Hz, 1 H) 2.25 (dd,J =8.58, 3.78 Hz, 2 H) 2.30 - 2.45 (m, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.18 - 4.32 (m, 2 H) 4.43 (t,J =8.47 Hz, 1 H) 4.65 (d,J =6.07 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.35 (d,J =8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d,J =10.53 Hz, 1 H) 7.90 (t,J =7.44 Hz, 1 H) 8.43 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =6.12 Hz, 1 H).
實例 80-2 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 甲基吡咯啶 - 3 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -(( 1 -( 第三丁氧基羰基 ) 吡咯啶 - 3 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 80A ) 係由I - 1 及 I - 23 遵循類似於Ex - 1A 所述的程序製備。 MS m/z 496.3 (M+1)。
3 -(( 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 3 , 4 - 二氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 ( 6H )- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( Ex - 80B ) 係由Ex - 80A 遵循類似於Ex - 76 所述的程序製備。 MS m/z 619.4 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 -( 吡咯啶 - 3 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 80 - 1 ) 係由Ex - 80B 遵循類似於所述的程序Ex - 16 製備。 Ex - 80 - 1 呈淺黃色粉末狀。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 甲基吡咯啶 - 3 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 80 - 2 ). 在室溫下向Ex - 80 - 1 (136.7 mg，0.263 mmol)於DCM (2.6 mL)中之溶液中添加甲醛(19.61 µL，0.263 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(84 mg，0.395 mmol)。1小時之後，反應混合物藉由添加NaHCO3 飽和水溶液淬滅且用DCM萃取(3次)。1 N HCl添加至有機相中後，混合物變成乳液。混合物用6 N NaOH鹼化且用DCM再萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由SFC純化粗產物，得到呈白色蓬鬆粉末狀之Ex - 80 - 2 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
80-1 MS m/z 519.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (s, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.55 (s, 2 H) 2.80 -2.90 (m, 2 H) 3.02 - 3.10 (m, 1 H) 3.15 -3.26 (m, 1 H) 3.74 - 3.86 (m, 2 H) 4.04 (s, 2 H) 4.14 - 4.22 (m, 1 H) 4.22 - 4.30 (m, 2 H) 4.54 (d,J =5.91 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 8.45 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H).
80-2 MS m/z 533.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.24 (m, 2 H) 1.24 - 1.39 (m, 2 H) 2.03 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.34 - 2.45 (m, 1 H) 2.58 - 2.69 (m, 2 H) 2.93 (t,J =9.04 Hz, 1 H) 3.73 - 3.82 (m, 2 H) 3.95 - 4.04 (m, 1 H) 4.04 - 4.11 (m, 1 H) 4.22 - 4.29 (m, 2 H) 4.36 (dd,J =9.69, 8.28 Hz, 1 H) 4.55 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 7.23 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 8.45 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 10.11 (t,J =6.09 Hz, 1 H).
實例 81 下表中之化合物係由Ex - 80A 遵循類似於Ex - 77 - 1 及Ex - 80 - 2 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
81-1 MS m/z 528.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (br. s., 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.88 - 2.19 (m, 2 H) 2.81 (br. s., 2 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H) 3.81 (t,J =5.50 Hz, 2 H) 4.04 (s, 2 H) 4.13 - 4.22 (m, 1 H) 4.22 - 4.33 (m, 2 H) 4.65 (d,J =5.91 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 7.35 (d,J =8.28 Hz, 1 H) 7.44 (d,J =10.52 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.43 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H).
81-2 MS m/z 542.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (d,J =2.25 Hz, 2 H) 1.26 - 1.40 (m, 2 H) 2.01 - 2.22 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 2.60 - 2.77 (m, 2 H) 2.89 -3.04 (m, 1 H) 3.13 - 3.23 (m, 1 H) 3.74 -3.88 (m, 2 H) 4.02 (s, 1 H) 4.07 (s, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 2 H) 4.32 - 4.45 (m, 1 H) 4.66 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 1 H) 7.45 (dd,J =10.52, 1.06 Hz, 1 H) 7.91 (dd,J =7.92, 6.98 Hz, 1 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H).
81-3 MS m/z 510.4 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (s, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.93 - 2.16 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 2 H) 4.04 (s, 2 H) 4.15 - 4.23 (m, 1 H) 4.23 - 4.32 (m, 3 H) 4.64 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.50 (d,J =8.39 Hz, 2 H) 7.78 - 7.86 (m, 2 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.17 (s, 1 H).
81-1 MS m/z 528.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (br. s., 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.88 - 2.19 (m, 2 H) 2.81 (br. s., 2 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H) 3.81 (t,J =5.50 Hz, 2 H) 4.04 (s, 2 H) 4.13 - 4.22 (m, 1 H) 4.22 - 4.33 (m, 2 H) 4.65 (d,J =5.91 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 7.35 (d,J =8.28 Hz, 1 H) 7.44 (d,J =10.52 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.43 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H).
81-4 MS m/z 524.4 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.40 -1.76 (m, 5 H) 2.20 - 2.47 (m, 4 H) 2.62 (d,J =8.61 Hz, 1 H) 2.68 - 2.84 (m, 1 H) 2.89 (br. s., 1 H) 2.96 - 3.18 (m, 1 H) 3.78 -3.91 (m, 2 H) 3.99 (s, 2 H) 4.10 - 4.25 (m, 1 H) 4.29 - 4.44 (m, 2 H) 4.70 (d,J =6.02 Hz, 2 H) 7.35 (d,J =7.24 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =8.02 Hz, 2 H) 7.62 (d,J =8.02 Hz, 2 H) 8.63 (d,J =7.58 Hz, 1 H) 10.16 (br. s., 1 H).
實例 82 N -( 4 - 氰基 - 3 - 氟苯甲基 )- 2 -(( 1 , 1 - 二氧離子基四氫噻吩 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 , 1 - 二氧離子基四氫噻吩 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 82A ). 在0℃下且在N2 下，將氫化鈉(60%懸浮液於礦物油中，74.5 mg，1.862 mmol)添加至I - 1 ( 376 mg，1.424 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中。15分鐘之後，添加I - 29 (250 mg，1.095 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。允許混合物逐漸升溫至室溫且攪拌3天。將粗反應混合物分配於DCM與水之間。用DCM萃取水層(2次)。水層接著用1 N HCl酸化且用DCM萃取(3次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗烷基化產物溶解於THF (8.8 mL)及水(2.2 mL)中，且在室溫下添加氫氧化鋰(131 mg，5.48 mmol)。水解在30分鐘內完成，且反應混合物用1 N HCl酸化且用DCM萃取(3次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾，產生呈褐色固體狀之Ex - 82A 。MS m/z 341.3 (M+1)。
N -( 4 - 氰基 - 3 - 氟苯甲基 )- 2 -(( 1 , 1 - 二氧離子基四氫噻吩 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 82 ) 係由Ex - 82A 遵循類似於Ex - 77 - 1 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
82 MS m/z 473.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.72 -1.88 (m, 1 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 2.06 - 2.21 (m, 1 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 3.11 (s, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H) 3.82 (d,J =4.58 Hz, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 1 H) 4.12 - 4.25 (m, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 1 H) 4.64 (d,J =6.18 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 7.35 (d,J =8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d,J =10.41 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.43 (d,J =7.55 Hz, 1 H) 10.18 (s, 1 H).
實例 83 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 3 , 3 - 二氟環丁基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 83 ) 2 -(( 1 -(( 3 , 3 - 二氟環丁基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 83A ) 係由I - 1 及 I - 24 遵循類似於Ex - 1A 所述的程序製備。 獲得呈橙色-棕色固體狀之Ex - 83A 。MS m/z 417.2 (M+1)。
N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 3 , 3 - 二氟環丁基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 83 ) 係由Ex - 83A 遵循類似於Ex - 77 - 1 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
83 MS m/z 531.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (br. s., 2 H) 1.35 (br. s., 2 H) 2.88 - 3.13 (m, 4 H) 3.70 - 3.83 (m, 2 H) 4.02 (br. s., 2 H) 4.25 (d,J =5.20 Hz, 2 H) 4.33 - 4.45 (m, 1 H) 4.64 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.33 Hz, 1 H) 7.50 (d,J =8.04 Hz, 2 H) 7.81 (d,J =8.28 Hz, 2 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.10 - 10.24 (m, 2 H).
實例 84 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 3 , 3 - 二氟氮雜環丁 - 1 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -(( 3 , 3 - 二氟氮雜環丁 - 1 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 84A ) 係由I - 1 及 I - 25 遵循類似於Ex - 82A 所述的程序製備。 MS m/z 418.2 (M+1)。
N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 3 , 3 - 二氟氮雜環丁 - 1 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 84 - 1 ) 係由Ex - 84A 遵循類似於Ex - 77 - 1 所述的程序製備。
下表中之其他化合物係由 Ex - 84A 遵循類似於Ex - 76 或Ex - 77 - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
84-1 MS m/z 532.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (d,J =8.58 Hz, 4 H) 3.74 - 3.87 (m, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 4.21 - 4.31 (m, 2 H) 4.39 (t,J =12.65 Hz, 4 H) 4.64 (d,J =6.07 Hz, 2 H) 7.14 - 7.28 (m, 1 H) 7.51 (d,J =8.13 Hz, 2 H) 7.81 (d,J =8.24 Hz, 2 H) 8.37 - 8.51 (m, 1 H) 10.12 -10.27 (m, 1 H).
84-2 MS m/z 550.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (d,J =8.70 Hz, 4 H) 3.74 - 3.86 (m, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 4.21 - 4.30 (m, 2 H) 4.39 (s, 4 H) 4.59 - 4.73 (m, 2 H) 7.15 -7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 1 H) 7.82 - 7.99 (m, 1 H) 8.35 - 8.51 (m, 1 H) 10.06 - 10.27 (m, 1 H).
84-3 MS m/z 541.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 - 1.37 (m, 4 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 4.19 - 4.32 (m, 2 H) 4.39 (s, 4 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 7.12 -7.26 (m, 1 H) 7.40 (s, 4 H) 8.38 - 8.52 (m, 1 H) 10.00 - 10.21 (m, 1 H).
實例 85 9 - 甲基 - 2 -(( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸甲酯 9 - 甲基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 85A ) 係由I - 35 及 I - 14 遵循類似於Ex - 82A 所述的程序製備。 MS m/z 411.3 (M+1)。
N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 9 - 甲基 - 2 -(( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 85 ). 在室溫下向Ex - 85A (80 mg，0.226 mmol)於DCM (2.257 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.030 mL，0.339 mmol)，隨後添加一滴DMF。45分鐘之後，混合物真空濃縮為黃色固體。將此物質溶解於DCM (2 mL)中且藉由移液管逐滴添加至p-CN-苯甲胺(41.9 mg，0.248 mmol)及惠尼格氏鹼(0.138 mL，0.790 mmol)於DCM (1 mL)中之經攪拌溶液中。3小時之後，添加T3P® (50%於EtOAc中，43.1 mg，0.068 mmol)。反應混合物用DCM稀釋且用1 N HCl (2次)及飽和NaHCO3 水溶液(1次)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，產生淺黃色固體。粗產物在SiO2 (0-100% (10% MeOH/EtOAc)/庚烷)上純化，得到呈白色固體狀的Ex - 85 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
85 MS m/z 469.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.98 -1.14 (m, 2 H) 1.58 - 1.73 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.77 (t,J =5.33 Hz, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 4.37 (t,J =5.28 Hz, 2 H) 4.69 (d,J =5.92 Hz, 2 H) 7.44 (d,J =7.87 Hz, 2 H) 7.61 (d,J =7.92 Hz, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 10.26 (t,J =5.50 Hz, 1 H).
下表中之化合物係由Ex - 85A 遵循類似於Ex - 1 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
86-1 MS m/z 462.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.11 (d,J =1.58 Hz, 2 H) 1.64 (d,J =1.58 Hz, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.73 - 3.82 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.33 - 4.46 (m, 2 H) 4.63 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 7.03 (t,J =8.67 Hz, 2 H) 7.34 (dd,J =8.51, 5.36 Hz, 2 H) 8.49 (s, 1 H) 10.05 -10.23 (m, 1 H).
86-2 MS m/z 487.3 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.09 (d,J =1.56 Hz, 2 H) 1.62 (d,J =1.57 Hz, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.79 (d,J =5.67 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.38 (d,J =5.67 Hz, 2 H) 4.68 (d,J =6.16 Hz, 2 H) 5.27 - 5.32 (m, 1 H) 7.14 -7.24 (m, 2 H) 7.51 - 7.66 (m, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 10.17 - 10.40 (m, 1 H).
86-3 MS m/z 478.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d ) δ ppm 1.07-1.14 (m, 2 H) 1.61 - 1.68 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.61 - 3.92 (m, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.18 - 4.43 (m, 2 H) 4.63 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 7.30 - 7.32 (m, 3 H) 8.49 (s, 1 H) 10.16 (br s, 1 H).
實例 87 2 -(( 1 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 87A ) 係由I - 1 及I - 26 遵循類似於Ex - 76A 所述的程序製備。 獲得呈棕色殘餘物形式之Ex - 87A 。MS m/z 382.3 (M+1)。
2 -(( 1 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯氯 ( Ex - 87B ). 在N2 下向Ex - 87A (100 mg，0.262 mmol)於DCM (2.6 mL)中之懸浮液中添加乙二醯氯(34.4 µl，0.393 mmol)及一滴DMF。此引起氣體快速逸出及均質溶液。20分鐘之後，真空濃縮反應混合物，產生呈棕色殘餘物形式之Ex - 87B ，其不經進一步純化即使用。MeOH之MS m/z 396.3 (相應甲酯之M+1)。
2 -(( 1 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 87 ). 在室溫下，將Ex - 87B (34.8 mg，0.087 mmol)於DCM (1 mL + 0.5 mL沖洗液)中之溶液逐滴添加至4-Cl-苯甲胺(15.88 µL，0.131 mmol)及DIPEA (53.2 µL，0.305 mmol)於DCM (870 µL)中之攪拌溶液中。攪拌混合物隔夜，隨後分配於去離子水與DCM之間。水相用DCM萃取兩次以上，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC 20-60% (0.1% TFA MeCN)/(0.1% TFA/水)純化粗產物。合併含有產物的溶離份且用2 M Na2 CO3 及DCM稀釋。分離各相且用DCM萃取水相(2次)。合併之有機相用2 M Na2 CO3 (2次)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀的Ex - 87 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
87 MS m/z 505.3 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.19 (d,J =2.01 Hz, 2 H) 1.42 (d,J =1.96 Hz, 2 H) 2.18 - 2.34 (m, 2 H) 3.84 - 4.01 (m, 7 H) 4.30 - 4.40 (m, 2 H) 4.61 (d,J =5.87 Hz, 2 H) 7.29 (s, 3 H) 7.33 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 9.98 - 10.17 (m, 1 H).
實例 88-1 2 -(( 1 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氰基 - 3 - 氟苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺
2 -(( 1 -( 氮雜環丁 - 1 - 基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氰基 - 3 - 氟苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 88 - 1 ). 在室溫下，將Ex - 87B (34.8 mg，0.087 mmol)於DCM (1 mL + 0.5 mL沖洗液)中之溶液逐滴添加至氯化(4-氰基-3-氟苯基)甲銨(24.35 mg，0.131 mmol)及DIPEA (53.2 µL，0.305 mmol)於DCM (870 µL)中之攪拌溶液中。攪拌混合物隔夜，隨後分配於去離子水與DCM之間，且水相用DCM萃取兩次以上。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC 20-60% MeCN/(0.1% TFA/水)純化粗產物。合併含有產物的溶離份且用2 M Na2 CO3 及DCM稀釋。分離各相且水相用DCM萃取兩次以上。合併之有機相用2 M Na2 CO3 (2次)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀的Ex - 88 - 1 。
下表中之其他化合物係由Ex - 87B 遵循類似於Ex - 88 - 1 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
88-1 MS m/z 514.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.15 -1.22 (m, 2 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 2.18 - 2.41 (m, 2 H) 3.82 - 4.03 (m, 8 H) 4.33 - 4.46 (m, 2 H) 4.69 (d,J =6.11 Hz, 2 H) 7.22 (dd,J =12.96, 9.54 Hz, 2 H) 7.35 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.57 (dd,J =7.82, 6.60 Hz, 1 H) 8.62 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.17 - 10.35 (m, 1 H).
88-2 MS m/z 496.3 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.14 -1.23 (m, 2 H) 1.42 (d,J =1.96 Hz, 2 H) 2.19 -2.38 (m, 2 H) 3.82 - 4.05 (m, 7 H) 4.32 - 4.43 (m, 2 H) 4.70 (d,J =6.02 Hz, 2 H) 7.34 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =8.27 Hz, 2 H) 7.62 (d,J =8.31 Hz, 2 H) 8.63 (d,J =7.48 Hz, 1 H) 10.09 - 10.32 (m, 1 H).
實例 89-1 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 -( 2 - 側氧基噁唑啶 - 3 - 基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 -( 2 - 側氧基噁唑啶 - 3 - 基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 89A ) 係由I - 1 及I - 27 遵循類似於Ex - 76A 所述的程序製備。 MS m/z 348.3 (M+1)。
1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 -( 2 - 側氧基噁唑啶 - 3 - 基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯氯 ( Ex - 89B ) 係由Ex - 89A 以類似於Ex - 87B 所述的程序製備。 MeOH之MS m/z 362.3 (相應甲酯之M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 -( 2 - 側氧基噁唑啶 - 3 - 基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 89 - 1 ) 係由Ex - 89B 遵循類似於Ex - 87 所述的程序製備。
下表中之其他化合物係由Ex - 89B 遵循類似於Ex - 88 - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
89-1 MS m/z 471.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.94 (s, 4 H) 3.55 - 3.70 (m, 4 H) 3.81 - 3.94 (m, 2 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 4.20 - 4.32 (m, 2 H) 4.54 (d,J =6.04 Hz, 2 H) 7.19 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.49 (m, 2 H) 8.45 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.10 (t,J =6.04 Hz, 1 H).
89-2 MS m/z 462.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.94 (s, 4 H) 3.56 - 3.72 (m, 4 H) 3.80 - 3.93 (m, 2 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 4.20 - 4.34 (m, 2 H) 4.64 (d,J =6.04 Hz, 2 H) 7.20 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.50 (d,J =8.32 Hz, 2 H) 7.72 - 7.86 (m, 2 H) 8.44 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.17 (t,J =6.09 Hz, 1 H).
實例 90-1 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 90A ) 係由I - 1 及I - 28 遵循類似於Ex - 1A 所述的程序製備。 獲得呈褐色固體狀之Ex - 90A 。MS m/z 370.3 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( N , N - 二甲基胺磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 90 - 1 ) 係由Ex - 90A 遵循類似於Ex - 1 所述的程序製備。
下表中之其他化合物係由Ex - 90A 遵循類似於Ex - 1 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
90-1 MS m/z 493.3 (M+1).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 2 H) 1.45 - 1.54 (m, 2 H) 2.91 (s, 6 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 4.24 - 4.41 (m, 2 H) 4.61 (d,J =5.92 Hz, 2 H) 7.26 (s, 5 H) 7.33 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 9.96 - 10.14 (m, 1 H).
90-2 MS m/z 483.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 - 1.20 (m, 2 H) 1.21 - 1.33 (m, 2 H) 2.85 (s, 6 H) 3.72 - 3.82 (m, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 4.19 - 4.32 (m, 2 H) 4.64 (d,J =5.94 Hz, 2 H) 7.21 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 7.50 (d,J =8.32 Hz, 2 H) 7.74 - 7.87 (m, 2 H) 8.44 (d,J =7.53 Hz, 1 H) 10.18 (t,J =6.04 Hz, 1 H).
實例 91 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 4 - 甲基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( 2 -( 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- N -( 2 - 羥基丙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( Ex - 91A ). 在N2 下將I - 17C (200 mg，0.652 mmol)懸浮於CH2 Cl2 (4.3 mL)中且在室溫下用NEt3 (0.182 mL，1.304 mmol)處理。15分鐘之後，所得溶液用TMSCl (0.167 mL，1.304 mmol)處理且在室溫下攪拌90分鐘。添加SOCl2 (0.095 mL，1.304 mmol)，且所得懸浮液在室溫下攪拌另外90分鐘。將酸氯化物懸浮液冷卻至0℃且添加I - 33 (606 mg，2.61 mmol)於CH2 Cl2 (1 mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物分配於去離子水與DCM之間，且水相用DCM萃取兩次以上。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到橙色固體。粗產物在SiO2 (0-100% (10% MeOH/EtOAc)/庚烷)上純化，得到Ex - 91A 。MS m/z 521.4 (M+1)。
( 2 -( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 甲基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 3 , 4 - 二氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 ( 6H )- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( Ex - 91B ). 在N2 下將醇Ex - 91A (166.7 mg，0.320 mmol)溶解於DCM (3.2 mL)中且添加聚合物結合的三苯膦(約3.0 mmol/g，Aldrich)(161 mg，0.480 mmol)。將燒瓶冷卻至0℃且將純淨的DIAD (93 µL，0.480 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中。90分鐘之後，添加第二份聚合物結合三苯膦(40 mg)以及另外的DIAD (20 µL)。在室溫下攪拌隔夜之後，反應混合物用另外DCM沖洗、經矽藻土過濾。濾液用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀的Ex - 91B 。此物質未經進一步純化即使用。MS m/z 503.2 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 4 - 甲基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 91 ). 在室溫下向Ex - 91B (161 mg，0.32 mmol)於DCM (2.4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.8 mL)。Boc保護基脫除係在1小時內完成，且真空濃縮混合物，產生黏性黃色油狀物。
將TFA鹽溶解於DCM (2.4 mL)中。向攪拌溶液中依序添加NEt3 (0.446 mL，3.20 mmol)及MsCl (0.037 mL，0.480 mmol)。30分鐘之後，使反應混合物分配於DCM與水之間。水層用DCM萃取兩次以上，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到橙色泡沫。藉由逆相HPLC純化粗產物。將經分離之固體溶解於DCM中且用2 M Na2 CO3 洗滌(3次)。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色粉末狀之Ex - 91 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
91 MS m/z 481.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.45 (d,J =6.62 Hz, 3 H) 2.82 (s, 4 H) 2.95 (s, 3 H) 3.31 - 3.50 (m, 3 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.93 - 4.04 (m, 1 H) 4.08 (dd,J =13.40, 3.94 Hz, 1 H) 4.61 (qd,J =15.08, 5.83 Hz, 2 H) 4.89 - 5.10 (m, 1 H) 5.12 - 5.25 (m, 1 H) 7.30 (s, 4 H) 7.35 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 8.63 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 10.09 (br. s., 1 H).
實例 92 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 3 - 甲基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( 2 -( 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- N -( 1 - 羥基丙 - 2 - 基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( Ex - 92A ). 向I - 17C (545 mg，1.778 mmol)及I - 34 (413 mg，1.778 mmol)於乙腈(22.2 mL)中之攪拌懸浮液中添加碳酸銫(1448 mg，4.44 mmol)，隨後添加HATU (1555 mg，4.09 mmol)。在油浴中在50℃下攪拌所得懸浮液。5小時之後，測定反應完成，且將反應混合物冷卻至室溫且分配於去離子水與DCM之間。水相用DCM萃取(2次)，且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物在室溫下儲存隔夜，在此期間其自酯發生異構化而成為所需醯胺。藉由SiO2 純化粗產物，得到Ex - 92A 。MS m/z 521.3 (M+1)。
( 2 -( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 3 - 甲基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 3 , 4 - 二氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 ( 6H )- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( Ex - 92B ). 向Ex - 92A (80 mg，0.154 mmol)於THF (1.3 mL)中之溶液中添加三苯膦(60.4 mg，0.230 mmol)。將溶液冷卻至0℃，且添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.045 mL，0.230 mmol)。使反應物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。使粗反應混合物分配於去離子水與DCM之間，且用DCM萃取水層兩次。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由SiO2 (0-100% (10% MeOH/EtOAc)/庚烷)純化，得到Ex - 92B 。MS m/z 503.3 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 3 - 甲基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 92 ) 係由Ex - 92B 遵循類似於Ex - 91 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
92 MS m/z 481.1 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (d,J =6.65 Hz, 3 H) 2.82 (s, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 3.87 (dd,J =13.89, 3.72 Hz, 1 H) 3.93 -4.14 (m, 2 H) 4.51 (d,J =5.87 Hz, 2 H) 4.61 (d,J =13.69 Hz, 1 H) 7.18 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 7.36 (q,J =8.22 Hz, 4 H) 8.43 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 10.03 (t,J =5.67 Hz, 1 H).
實例 93-1 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 環丙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 9 - 甲基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -( 環丙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 9 - 甲基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 93A ) 係由I - 35 及I - 2 遵循類似於Ex - 1 所述的程序製備。 MS m/z 381.3 (M+1)。
N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 環丙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 9 - 甲基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 93 - 1 ) 係由Ex - 93A 遵循類似於Ex - 77 - 1 所述的程序製備。
下表中之其他化合物係由 Ex - 93A 遵循類似於Ex - 76 或Ex - 77 - 1 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
93-1 MS m/z 495.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 -1.11 (m, 4 H) 1.17 - 1.21 (m, 2 H) 1.29 - 1.34 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.93 - 3.00 (m, 1 H) 3.73 - 3.78 (m, 2 H) 4.10 (s, 2 H) 4.23 - 4.29 (m, 2 H) 4.65 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 7.51 (m,J =8.39 Hz, 2 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 10.25 (t,J =6.09 Hz, 1 H).
93-2 MS m/z 504.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 -1.11 (m, 4 H) 1.16 - 1.20 (m, 2 H) 1.29 - 1.34 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.93 - 2.99 (m, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 2 H) 4.10 (s, 2 H) 4.25 (dd,J =6.56, 4.55 Hz, 2 H) 4.55 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 7.33 -7.37 (m, 2 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 10.18 (t,J =6.03 Hz, 1 H).
93-3 MS m/z 513.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 -1.11 (m, 4 H) 1.17 - 1.21 (m, 2 H) 1.30 - 1.34 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.72 - 3.79 (m, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 4.27 (dd,J =6.56, 4.55 Hz, 2 H) 4.66 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 7.33 -7.38 (m, 1 H) 7.44 (d,J =10.52 Hz, 1 H) 7.90 (dd,J =7.86, 7.03 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.26 (t,J =6.15 Hz, 1 H).
實例 94 下表中之其他化合物係由I - 1 及I - 36 遵循類似於Ex - 76 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
94-1 MS m/z 495.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.21 - 10.14 (m, 1H), 8.51 - 8.38 (m, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.33 - 1.29 (m, 2H), 1.27 - 1.24 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (m, 2H)
94-2 MS m/z 513.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.19 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.42 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.90 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.64(d,J =6.2 Hz, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.83 -3.72 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.28 -1.20 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 0.98 -0.89 (m, 2H)
實例 95 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( S - 甲磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -( 環丁基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 95A ). 向含Ex - 67 - 1 (300 mg，0.670 mmol)之乙腈(10 mL)中添加PhI=NNs (406 mg，1.005 mmol)及乙醯基丙酮酸鐵(47.3 mg，0.134 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。接著添加另外的PhI=NNs (406 mg，1.005 mmol)及乙醯基丙酮酸鐵(47.3 mg，0.134 mmol)，且將反應物再攪拌16小時。反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋且用水(2×10 mL)及鹽水洗滌。濃縮有機層，且在SiO2 (30-100% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物，得到標題產物。MS m/z 648.0 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( S - 甲磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 95 ). 向含Ex - 95A (90 mg，0.139 mmol)之乙腈(3 mL)中添加苯硫酚(0.029 mL，0.278 mmol)及Cs2 CO3 (90 mg，0.278 mmol)。在50℃攪拌反應物隔夜。接著添加另外的苯硫酚(0.029 mL，0.278 mmol)及Cs2 CO3 (90 mg，0.278 mmol)，且將反應混合物再攪拌4小時。反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )且濃縮有機層。藉由HPLC純化殘餘物，得到標題產物。MS m/z 463.2 (M+1)。
Ex-96-1 及 Ex-96-2 ( R ) 及 ( S )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( S - 甲磺醯亞胺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 藉由對掌性HPLC對Ex - 95 進行分離，得到標題對映異構化合物。立體化學分配為任意的。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
95 MS m/z 463.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.11 (t,J =6.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J =6.0 Hz, 2H), 4.25 (t,J =6.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.99 (d,J =0.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H),1.10 -1.00 (m, 2H)
96-1 MS m/z 463.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.11 (t,J =6.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J =6.0 Hz, 2H), 4.25 (t,J =6.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.99 (d,J =0.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H),1.10 -1.00 (m, 2H)
96-2 MS m/z 463.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.11 (t,J =6.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J =6.0 Hz, 2H), 4.25 (t,J =6.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.99 (d,J =0.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H),1.10 -1.00 (m, 2H)
實例 97 下表中之化合物係由1-(三氟甲基)環丙烷甲酸及I - 1 遵循類似於Ex - 76 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
97-1 MS m/z 549.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.18 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.51 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.22 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.65(d,J =6.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H).
97-2 MS m/z 567.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.20 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.90 (dd,J =7.1, 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd,J =1.1, 10.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.32(m, 1H), 7.22 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.66 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.40 -1.31 (m, 2H).
實例 98 下表中之化合物係由2,2-二氟環丙烷甲酸及I - 1 遵循類似於Ex - 76 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS(m/z), ＞H NMR
98-1 MSm/z 517.1 (M+l). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.19 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.51 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.24 (d,J =7.4 Hz, 1H), 4.65(d,J =6.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 3H), 4.14 (dt,J =8.0, 11.5 Hz, 1H), 3.95 (d,J =15.3 Hz, 1H), 3.83 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.36 -2.24 (m,lH), 2.09 (s, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.40-1.21 (m, 3H).
98-2 MS m/z 535.2 (M+l).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.20 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 7.91 (dd,J =7.0, 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.66 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.14 (dt,J =8.0, 11.5 Hz, 1H), 3.95 (d,J =15.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.37 -2.23 (m,lH), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.40 -1.19(m, 3H).
98-3 MS m/z 551.1 (M+l). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.20 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.95 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.24(d,J =7.6 Hz, 1H), 4.64 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.18 -4.07 (m, 1H), 3.95 (d,J =15.3 Hz, 1H), 3.84 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.46 (br. s., 1H), 2.30(d, J =8.3 Hz, 1H), 1.55 -1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 3H).
實例 99 下表中之化合物係由I - 1 及I - 37 遵循類似於Ex - 76 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
99-1 MS m/z 531.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.18 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.51 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.22 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.68 -6.37 (m, 1H), 4.65 (d,J =6.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.30- 1.24 (m, 2H).
99-2 MS m/z 549.1 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.20 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.90 (dd,J =7.0, 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd,J =1.1, 10.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.34 (m, 1H), 4.66 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.33 -4.19 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 1.52 (br. s., 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 2H)
99-3 MS m/z 565.0 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.20 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.95 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.67 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.48 (dd,J =1.5, 8.1 Hz,1H), 7.22 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.68 -6.36 (m, 1H), 4.64 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.50 -1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H).
Ex-100-1 及 Ex-100-2 ( R ) 及 ( S )- N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 2 , 2 - 二氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 藉由對掌性HPLC對Ex - 98 - 1 進行分離，得到對映異構體標題化合物。立體化學分配為任意的。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
100-1 MS m/z 517.1 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.19 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.51 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.24 (d,J =7.4 Hz, 1H), 4.65(d,J =6.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 3H), 4.14 (dt,J =8.0, 11.5 Hz, 1H), 3.95 (d,J =15.3 Hz, 1H), 3.83 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.36 -2.24 (m,1H), 2.09 (s, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 3H).
100-2 MS m/z 517.1 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.19 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.51 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.24 (d,J =7.4 Hz, 1H), 4.65(d,J =6.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 3H), 4.14 (dt,J =8.0, 11.5 Hz, 1H), 3.95 (d,J =15.3 Hz, 1H), 3.83 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.36 -2.24 (m,1H), 2.09 (s, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 3H).
Ex-101-1 及 Ex-101-2 ( R ) 及 ( S )- N -( 4 - 氰基 - 3 - 氟苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 2 , 2 - 二氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 藉由對掌性HPLC對Ex - 98 - 2 進行分離，得到對映異構體標題化合物。立體化學分配為任意的。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
101-1 MS m/z 535.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.20 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 7.91 (dd,J =7.0, 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.66 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.14 (dt,J =8.0, 11.5 Hz, 1H), 3.95 (d,J =15.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m,1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 3H).
101-2 MS m/z 535.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.20 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 7.91 (dd,J =7.0, 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.66 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.14 (dt,J =8.0, 11.5 Hz, 1H), 3.95 (d,J =15.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 3H).
Ex-102-1 及 Ex-102-2 ( R ) 及 ( S )- N -( 3 - 氯 - 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 2 , 2 - 二氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 藉由對掌性HPLC對Ex - 98 - 3 進行分離，得到標題對映異構體化合物。立體化學分配為任意的。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
102-1 MS m/z 551.1 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.20 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.95 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.24(d,J =7.6 Hz, 1H), 4.64 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.95 (d,J =15.3 Hz, 1H), 3.84 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.46 (br. s., 1H), 2.30 (d,J =8.3 Hz, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 3H).
102-2 MS m/z 551.1 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.20 (t,J =6.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.95 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.24(d,J =7.6 Hz, 1H), 4.64 (d,J =6.1 Hz, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.95 (d,J =15.3 Hz, 1H), 3.84 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.46 (br. s., 1H), 2.30 (d,J =8.3 Hz, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.21 (m, 3H).
實例 103 下表中之化合物係由I - 1 及I - 38 遵循類似於Ex - 76 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
103-1 MS m/z 534.1 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.11 (t,J =6.03 Hz, 1 H) 8.46 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 7.34 - 7.37 (m, 2 H) 7.23 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 4.62 (d,J =5.91 Hz, 2 H) 4.55 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.24 - 4.30 (m, 2 H) 4.21 (d,J =5.91 Hz, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 3.80 - 3.84 (m, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 1.54 (s, 3 H) 1.30 - 1.36 (m, 2 H) 1.17 - 1.23 (m, 2 H)
103-2 MS m/z 525.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.18 (t,J =6.15 Hz, 1 H) 8.45 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 2 H) 7.51 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 7.23 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 4.64 (dd,J =12.83, 5.97 Hz, 4 H) 4.25 - 4.30 (m, 2 H) 4.21 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 3.80 - 3.85 (m, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 1.54 (s, 3 H) 1.31 - 1.35 (m, 2 H) 1.18 - 1.23 (m, 2 H)
103-3 MS m/z 543.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.19 (t,J =6.21 Hz, 1 H) 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.90 (dd,J =7.92, 6.98 Hz, 1 H) 7.45 (dd,J =10.52, 0.95 Hz, 1 H) 7.36 (dd,J =8.04, 1.42 Hz, 1 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 4.64 (dd,J =16.02, 5.97 Hz, 4 H) 4.26 -4.31 (m, 2 H) 4.21 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 3.80 - 3.85 (m, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 1.54 (s, 3 H) 1.31 - 1.36 (m, 2 H) 1.19 - 1.22 (m, 2 H)
實例 104 下表中之化合物係由I - 1 及I - 39 遵循類似於Ex - 76 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
104-1 MS m/z 572.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.11 (t,J =6.03 Hz, 1 H) 8.47 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 7.34 - 7.37 (m, 2 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 4.55 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.22 - 4.30 (m, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 4 H) 1.32 - 1.38 (m, 2 H) 1.10 - 1.22 (m, 6 H)
104-2 MS m/z 563.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.18 (t,J =6.15 Hz, 1 H) 8.46 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H) 7.51 (d,J =8.51 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 4.65 (d,J =6.03 Hz, 2 H) 4.24 - 4.30 (m, 2 H) 4.04 (s, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 4 H) 1.33 -1.40 (m, 2 H) 1.11 - 1.22 (m, 6 H)
104-3 MS m/z 581.1 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.19 (t,J =6.21 Hz, 1 H) 8.45 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.90 (dd,J =7.86, 7.03 Hz, 1 H) 7.45 (dd,J =10.40, 0.95 Hz, 1 H) 7.36 (dd,J =8.04, 1.42 Hz, 1 H) 7.21 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 4.66 (d,J =6.15 Hz, 2 H) 4.24 - 4.31 (m, 2 H) 4.04 (s, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 4 H) 1.33 - 1.39 (m, 2 H) 1.10 - 1.24 (m, 6 H)
實例 105-1 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 105 - 1 ) 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 105A ) 係由I - 1 及I - 40 遵循類似於Ex - 1A 所述的程序製備。 MS m/z 411 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 105 - 1 ). 向Ex - 105A (50 mg，0.12 mmol)及惠尼格氏鹼(0.085 mL，0.48 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加T3P® (50%，於EtOAc中，0.14 mL，0.24 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，且隨後一次性添加(4-氯苯基)甲胺(32.8 mg，0.23 mmol)。攪拌所得溶液2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(80 mL)與水(30 mL)之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗化合物藉由HPLC純化(0.1% TFA/H2 O/MeCN)。合併所收集之溶離份且藉由添加2 N NaOH鹼化至pH 13。用乙酸乙酯萃取水溶液(2次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到Ex - 105 - 1 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
105-1 MS m/z 534 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d,J =7.57 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1H), 4.54 (d,J =5.99 Hz, 2H), 4.21-4.29 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.94-4.01 (m, 3H), 3.77-3.85 (m, 2H), 3.31 (d,J =0.63 Hz, 2H), 1.94 (d,J =10.72 Hz, 2H), 1.63 (dd,J =4.41, 12.61 Hz, 2H), 1.23-1.30 (m, 2H), 1.14-1.21 (m, 2H)
實例 105-2 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 氟環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 105 - 2 ). 向Ex - 105A (50 mg，0.12 mmol)及惠尼格氏鹼(0.085 mL，0.48 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加T3P® (50%，於EtOAc中，0.14 mL，0.24 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，且接著一次性添加氯化(4-氰基苯基)甲銨(39.0 mg，0.23 mmol)。將所得溶液攪拌30分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯(80 mL)與水(30 mL)之間。有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC純化粗化合物。藉由添加2 N NaOH使合併之溶離份鹼化至pH 13，且用乙酸乙酯萃取所得水溶液(2次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到Ex - 105 - 2 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
105-2 MS m/z 525.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (t,J =5.99 Hz, 1H), 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1H), 7.81 (d,J =8.51 Hz, 2H), 7.50 (d,J =8.20 Hz, 2H), 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1H), 4.64 (d,J =5.99 Hz, 2H), 4.22-4.31 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.94-4.02 (m, 3H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 1.94 (d,J =10.72 Hz, 2H), 1.63 (dq,J =4.41, 12.40 Hz, 2H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.14-1.21 (m, 2H)
實例 106 2 -(( 1 -( 第三丁基亞磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -( 第三丁基亞磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 106A ) 係由I - 1 及I - 41 遵循類似於Ex - 1 所述的程序製備。 MS m/z 367.2 (M+1)。
2 -(( 1 -( 第三丁基亞磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 106 ) 係由Ex - 106A 遵循類似於Ex - 105 - 2 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
106 MS m/z 481.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (t,J =6.15 Hz, 1H), 8.43 (d,J =7.57 Hz, 1H), 7.82 (d,J =8.51 Hz, 2H), 7.50 (d,J =8.51 Hz, 2H), 7.19 (d,J =7.57 Hz, 1H), 4.64 (d,J =6.31 Hz, 2H), 4.29-4.41 (m, 1H), 4.09-4.24 (m, 2H), 3.67-3.83 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.98-1.12 (m, 4H)
實例 107-1 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -(( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 107A ). 向I - 1 (1152 mg，4.36 mmol)於DMF (10 mL)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中之懸浮液，228 mg，5.70 mmol)。15分鐘後，添加I - 42 (900 mg，3.35 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物4小時。混合物用DCM (100 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌。藉由2 N HCl處理將水相酸化至pH 3且用DCM萃取(3次)。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (12 mL)及水(3 mL)中，且添加氫氧化鋰(0.32 g，13.7 mmol)。所得混合物在油浴中在50℃下攪拌1小時。反應混合物用DCM (100 mL)及水(80 mL)稀釋。分離水相且藉由2 N HCl處理酸化至pH 3。接著用乙酸乙酯萃取(3次)。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物在高真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之Ex - 107A 。MS m/z 381.2 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 107 - 1 ) 係由Ex - 107A 遵循類似於Ex - 105 - 1 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
107-1 MS m/z 504.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (t,J =6.03 Hz, 1H), 8.45 (d,J =7.45 Hz, 1H), 7.31-7.51 (m, 4H), 7.22 (d,J =7.45 Hz, 1H), 4.55 (d,J =6.03 Hz, 2H), 4.16-4.35 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.32 (d,J =7.21 Hz, 2H), 1.30-1.38 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 2H), 1.02-1.13 (m, 1H), 0.59-0.69 (m, 2H), 0.35-0.46 (m, 2H)
下表中之化合物係由Ex - 107A 遵循類似於Ex - 105 - 2 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
107-2 MS m/z 495.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39-8.48 (m, 1H), 7.81 (d,J =7.57 Hz, 2H), 7.51 (d,J =6.94 Hz, 2H), 7.14-7.28 (m, 1H), 4.63 (br. s., 2H), 4.25 (d,J =3.78 Hz, 2H), 4.02 (d,J =6.31 Hz, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 3.33 (br. s., 2H), 1.32 (d,J =4.73 Hz, 2H), 1.17 (d,J =5.04 Hz, 2H), 0.62 (br. s., 2H), 0.39 (br. s., 2H)
107-3 MS m/z 513.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (t,J =6.21 Hz, 1H), 8.44 (d,J =7.57 Hz, 1H), 7.90 (dd,J =7.09, 7.80 Hz, 1H), 7.45 (d,J =10.40 Hz, 1H), 7.36 (dd,J =1.30, 8.04 Hz, 1H), 7.22 (d,J =7.57 Hz, 1H), 4.66 (d,J =6.15 Hz, 2H), 4.20-4.39 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.74-3.90 (m, 2H), 3.32 (d,J =7.21 Hz, 2H), 3.18 (d,J =4.97 Hz, 1H), 1.34 (d,J =2.25 Hz, 2H), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.00-1.12 (m, 1H), 0.55-0.74 (m, 2H), 0.30-0.50 (m, 2H)
實例 108-1 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 氰基甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -(( 氰基甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 108A ) 係由I - 43 遵循類似於Ex - 107A 所述的程序製備。 MS m/z 420.2 (M+1)。N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 氰基甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 108 - 1 ) 係由Ex - 108A 遵循類似於Ex - 105 - 1 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
108-1 MS m/z 544.2 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (t,J =7.72 Hz, 1H), 7.28-7.48 (m, 4H), 7.21 (t,J =7.88 Hz, 1H), 4.48-4.60 (m, 2H), 4.25 (br. s., 2H), 4.00 (d,J =7.57 Hz, 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.47 (d,J =7.88 Hz, 2H), 2.79 (d,J =7.88 Hz, 2H), 1.16-1.38 (m, 4H), 0.64-0.89 (m, 4H).
下表中之化合物係由Ex - 108A 遵循類似於Ex - 105 - 2 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
108-2 MS m/z 534.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38-8.52 (m, 1H), 7.72-7.90 (m, 2H), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 1H), 4.63 (br. s., 2H), 4.26 (d,J =3.78 Hz, 2H), 4.01 (d,J =6.62 Hz, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 3.47 (d,J =6.94 Hz, 2H), 2.79 (d,J =7.25 Hz, 2H), 1.11-1.41 (m, 4H), 0.63-0.91 (m, 4H)
Ex-108-3 MS m/z 552.3 (M+1).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (t,J =7.88 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 1H), 6.96 (t,J =8.83 Hz, 1H), 6.87 (t,J =7.41 Hz, 1H), 6.73 (t,J =8.04 Hz, 1H), 4.16 (br. s., 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.53 (d,J =7.57 Hz, 2H), 3.33 (br. s., 2H), 3.00 (d,J =7.88 Hz, 2H), 2.32 (d,J =7.88 Hz, 2H), 0.65-0.95 (m, 4H), 0.14-0.44 (m, 4H)
實例 109 N -( 4 - 氰基 - 3 - 氟苯甲基 )- 2 -(( 1 -((( 1 - 甲基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -((( 1 - 甲基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 109A ) 係由I - 1 及B遵循類似於Ex - 1 所述的程序製備。 MS m/z 395.2 (M+1)。
N -( 4 - 氰基 - 3 - 氟苯甲基 )- 2 -(( 1 -((( 1 - 甲基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 109 ). 將T3P® (50%於EtOAc中，875 µL，1.47 mmol)添加至Ex - 109A (290 mg，0.735 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中，隨後添加DIEA (770 µL，4.41 mmol)。5分鐘之後，添加4-(胺基甲基)-2-氟苯甲腈鹽酸鹽(274 mg，1.47 mmol)且攪拌混合物隔夜。用0.5 N HCl及DCM稀釋反應物。分離各相且用DCM萃取水相(2次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由SFC純化粗產物，得到呈白色粉末狀之Ex - 109 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
109 MS m/z 527.2 (M+1).
實例 110 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -((( 1 - 氰基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -((( 1 - 氰基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 110A ) 係由I - 1 及I - 45 遵循類似於Ex - 1 所述的程序製備。 獲得呈橙色-棕色固體狀之Ex - 110A 。MS m/z 406.2 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -((( 1 - 氰基環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 110 ) 係由Ex - 110A 遵循類似於Ex - 109 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
110 MS m/z 529.1, 531.2 (M+1).
實例 111 及 112 下表中之化合物係由Ex - 110A 遵循類似於Ex - 105 - 2 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
111 MS m/z 520.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (m, 4 H) 1.43 (m, 4 H) 3.74 (s, 2 H) 3.83 (m, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 4.28 (m, 2 H) 4.65 (d,J =4 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =4 Hz, 2 H) 7.51 (d,J =4 Hz, 2 H) 7.82 (m 2 H) 8.45 (d,J =8 Hz, 1 H) 10.19 (t,J =8 Hz 1 H).
112 MS m/z 538.2 (M+1).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32 (m, 4 H) 1.45 (m, 4 H) 3.74 (s, 2 H) 3.83 (m, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 4.29 (m, 2 H) 4.66 (d,J =4 Hz, 2 H) 7.22 (d,J =4 Hz, 1 H) 7.36 (d,J =8 Hz, 1 H) 7.45 (d,J =8 Hz, 1 H) 7.90 (t,J =4 Hz, 1 H) 8.44 (d,J =8 Hz, 1 H) 10. 2 (t,J =4 Hz, 1 H).19 F NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 108.8
實例 113 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 - 乙基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 - 乙基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 113 ). 向I - 17C (0.072 g，0.235 mmol)於ACN (2.5 mL)中之溶液中添加HATU (0.205 g，0.540 mmol)及Cs2 CO3 (0.268 g，0.822 mmol)。向所得混合物中添加N-乙基乙醇胺(0.027 mL，0.282 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物。反應混合物用H2O及EtOAc稀釋。分離各相且有機層經硫酸鈉乾燥。將乾燥之有機相濃縮成橙色殘餘物，藉由RP-HPLC純化。合併純淨溶離份且凍乾。分離出呈灰白色固體狀之Ex - 113 。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
113 MS m/z: 360, (M+1).1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.26 (t,J =7.25 Hz, 3 H) 3.64 (q,J =7.04 Hz, 2 H) 3.78 (t,J =5.99 Hz, 2 H) 4.35 (t,J =5.99 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H)7.32 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.36 (s, 4 H) 8.55 (d,J =7.57 Hz, 1 H).
實例 114 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 - 甲基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- N2 -( 2 - 羥乙基 )- N2 - 甲基 - 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 114A ) 係由I - 17C 及N-甲基乙醇胺遵循類似於Ex - 91A 所述的程序製備。 分離出呈黃色固體狀的標題化合物。MS m/z: 364, (M+1)。N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 - 甲基 - 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 Ex - 114 係由Ex - 114A 遵循類似於Ex - 92B 所述的程序製備。 分離出呈白色固體之標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
114 MS m/z: 346, (M+1).1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 3.15 (s, 3 H) 3.74 (t,J =5.87 Hz, 2 H) 4.32 (t,J =5.87 Hz, 2 H) 4.59 (s, 3 H) 7.29 (d,J =7.43 Hz, 1 H) 7.33 (s, 4 H) 8.51 (d,J =7.43 Hz, 1 H).
實例 115 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( N - 環丙基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- N2 -( 2 , 2 - 二甲氧基乙基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 115A ) 係由I - 17 遵循類似於Ex - 51A 所述的程序製備。 MS m/z: 438, (M+1)。N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -( 2 , 2 - 二甲氧基乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 115B ) 係由Ex - 115A 遵循類似於Ex - 51B 所述的程序製備。 MS m/z: 456(M+1), 458 (M+3)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 , 2 - 二甲氧基乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 115C ) 係由Ex - 115B 遵循類似於Ex - 54 所述的程序製備。 MS m/z: 420 (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -( 2 - 側氧基乙基 )- 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 115D ) ： Ex - 115C (0.15 g，0.357 mmol)於THF (4 mL)中之溶液用2 M HCl (3 mL)處理。反應完成後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM中且經硫酸鈉乾燥。乾燥的有機溶液在減壓下濃縮。分離出呈淡黃色殘餘物形式之標題化合物。MS m/z: 374, (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 環丙胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 115E ). 向Ex - 115D (0.132 g，0.353 mmol)於DCE (1 mL)中之溶液中添加環丙胺(0.037 mL，0.530 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.150 g，0.706 mmol)及另外胺(0.1 mL)。反應混合物用DCM稀釋且用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離各相，且用飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。分離出呈橙色固體之標題化合物。MS m/z: 415, (M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( N - 環丙基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 115 ) 係由Ex - 115E 遵循類似於Ex - 62 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
115 MS m/z: 493, (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.81 (m,J =5.04 Hz, 2 H) 0.90 - 0.96 (m, 2 H) 2.62 (tt,J =6.78, 3.63 Hz, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.53 (t,J =5.83Hz, 2 H) 3.75 -3.84 (m, 4 H) 4.31 - 4.38 (m, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 7.29 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.33 (s, 3 H) 8.52 (d,J =7.57 Hz, 1 H).
實例 116 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 - 羥乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- N2 , 1 - 雙 ( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 116A ) 係由I - 17 及乙醇胺遵循類似於Ex - 51A 所述的程序製備。 MS m/z: 394(M+1)。
苯甲酸 2 -( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 3 , 4 - 二氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 ( 6H )- 基 ) 乙酯 ( Ex - 116B ) ： 向Ex - 116A (0.083 g，0.211 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加聚合物結合之三苯膦(約3.0 mmol/g，Aldrich)(0.175 g，0.667 mmol)及DIAD (0.102 mL，0.527 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物24小時。反應混合物經由小矽藻土塞過濾。在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物溶解於吡啶(2 mL)中且用苯甲酸酐(0.082 g, 0.362 mmol)處理。反應完成後，在減壓下濃縮混合物。黃色殘餘物在SiO2 (0-100% EtOAc/庚烷)上純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/z 480(M+1)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 - 羥乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 1H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 116 ). 向Ex - 116B (9.0 mg，0.019 mmol)於MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.59 mg，0.019 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮。將橙色殘餘物溶解於CHCl3 及飽和碳酸氫鈉中。水層用CHCl3 萃取(2次)。合併之有機物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC純化殘餘物。合併純淨的溶離份且凍乾，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
116 MS m/z: 376(M+1).1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 3.71 (t,J =5.20 Hz, 2 H) 3.81 (t,J =5.36 Hz, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 4.33 - 4.39 (m, 2 H) 4.62 (d,J =5.99 Hz, 2 H) 7.33 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 4 H) 8.55 (d,J =7.57 Hz, 1 H).
實例 117 9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 甲基磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 3 - 溴 - N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- N2 -( 2 -( 甲硫基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 117A ) 係由I - 47 及2-(甲硫基)乙-1-胺遵循類似於I - 51A 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 502.3 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 9.23 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 30.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.52 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 2.09 (d,J = 21.0 Hz, 3H)。
3 - 溴 - N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -( 2 -( 甲硫基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 117B ) 係由Ex - 117A 遵循類似於I - 51B 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 522.1 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 2H), 8.40 (d,J = 21.2 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 22.5, 8.4 Hz, 4H), 4.52 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.05 (d,J = 47.3 Hz, 3H)。
9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 甲硫基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 117C ). 將Ex - 117B (0.21 g，0.4 mmol，1.0當量)溶解於DMF (2 mL)中。添加Cs2 CO3 (0.39 g，1.2 mmol，3.0當量)且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到Ex - 117C 。LCMS (m/z): 484.2 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (dd,J = 18.1, 12.1 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 7.36 (dt,J = 26.5, 13.2 Hz, 4H), 4.53 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 4.27 (dd,J = 32.1, 26.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.49 (m, 4H), 2.93 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 3H)。
9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 甲基磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 117 ). 將Ex - 117C (0.17 g，0.4 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(2 mL)中。分數份添加m-CPBA (約55%)(0.22 g，0.7 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
117 516.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.15 (m, 2H), 3.89 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 3.50 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H).
下表中之化合物係由I - 47 及I - 54 、I - 56 、I - 57 或I - 63 遵循類似於Ex - 117C 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
118 LCMS (m/z): 556.8 [M+H].
119 LCMS (m/z): 556.8 [M+H].
120 LCMS (m/z): 585.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.13 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.09 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 0.86 (d,J = 4.8 Hz, 2H).
121 LCMS (m/z): 571.9 [M+H].
實例 122 9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 3 - 溴 - N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- N2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 122A ) 係由I - 47 及I - 60 遵循類似於Ex - 64E 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 581.5 [M+18]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 9.21 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.40(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (d,J = 30.5 Hz, 2H), 3.62 (dd,J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.50 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)。
3 - 溴 - N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 122B ). 將Ex - 122A (1.8 g，3.19 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(18 mL)中。添加TEA (0.97 g，9.6 mmol，3.0當量)及MeSO2 Cl (1.64 g，14.4 mmol，1.5當量)且在40℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(50% EtOAc/己烷)，得到Ex - 122B 。LCMS (m/z): 581.5 [M+H]。
9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 122 ) 係由Ex - 122B 遵循類似於Ex - 54 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
122 LCMS (m/z): 545.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.69 (dd,J = 12.0, 5.8 Hz, 4H), 3.29 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
實例 123 9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 3 -( 甲基磺醯基 ) 丙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 3 - 溴 - N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- N2 -( 3 -( 甲硫基 ) 丙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 123A ) 係由I - 47 及3-(甲硫基)丙-1-胺遵循類似於Ex - 51A 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 516.5 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.36 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (t,J = 20.6 Hz, 2H), 4.02 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.56 (dd,J = 14.0, 6.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H)。
3 - 溴 - N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -( 3 -( 甲硫基 ) 丙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 123B ) 係由Ex - 123A 遵循類似於Ex - 51B 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 536.3 [M+H]。
9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 3 -( 甲硫基 ) 丙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 123C ) 係由Ex - 123B 遵循類似於Ex - 117C 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 498.3 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (d,J = 2.6 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.70 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.53 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (dd,J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.74 (s, 3H)。
步驟 4 . 合成 9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 3 -( 甲基磺醯基 ) 丙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 123 ). 將Ex - 123C (0.23 g，0.46 mmol，1.0當量)溶解於乙腈(10 mL)及水(10 mL)中。添加過硫酸氫鉀(0.71 g，1.15 mmol，2.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物6小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-2% MeOH/DCM)來純化，得到標題產物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
123 LCMS (m/z): 530.3 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.58 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H).
實例 124 9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 3 - 溴 - N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- N2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 124A ) 係由I - 47 及I - 18D 遵循類似於Ex - 64E 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 575.2 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 9.20 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.97 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 4H), 3.23 (s, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 2H)。
3 - 溴 - N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 124B ) 係由Ex - 124A 遵循類似於Ex - 122B 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 595.6 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 9.43 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.51 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 6H), 3.03 (s, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 2H)。
9 - 溴 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 124 ) 係由Ex - 124B 遵循類似於Ex - 117C 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 557.5 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.30 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 2.26 - 2.19 (m, 2H)。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
124 LCMS (m/z): 557.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.30 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 2.26 - 2.19 (m, 2H).
實例 125 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 氰基 - 2 -( 2 -( 甲基磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 氰基 - 2 -( 2 -( 甲基磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 125 ). 將Ex - 117 (0.2 g，0.4 mmol，1.0當量)及Zn(CN)2 (0.54 g，5.0 mmol，12.0當量)添加於DMA (5 mL)中。將反應混合物除氣15分鐘。添加Pd[P(t-Bu)3 ]2 (0.04 g，0.08 mmol，0.2當量)且在70℃下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。LCMS (m/z): 463.3 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.92 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.52 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H)。
下表中之其他化合物係由相應溴化物遵循類似於Ex - 125 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
125 LCMS (m/z): 463.3 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.92 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.52 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H).
126 LCMS (m/z): 476.6 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 9.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 4.58 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 3.70 (dd,J = 13.0, 6.5 Hz, 4H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.13 (s, 2H).
127 LCMS (m/z): 492.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
實例 128 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 環丙基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 9 - 乙烯基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 128A ). 將Ex - 122 (0.2 g，0.4 mmol，1.0當量)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.059 g，0.4 mmol，1.2當量)添加於正丙醇(2 mL)中且將反應混合物除氣10分鐘。添加PdCl2 (dppf)(0.005 g，0.01 mmol，0.02當量)、TEA (0.037 g，0.4 mmol，1.0當量)且在100℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到Ex - 128A 。LCMS (m/z): 493.5 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 5.79 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.30 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.37 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.24 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (d,J = 5.1 Hz, 4H), 3.29 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 環丙基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 128 ). 將Ex - 128A (0.14 g，0.3 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(5 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加Et2 Zn (1 M/己烷)(1.4 mL，1.4 mmol，5.0當量)、二碘甲烷(0.76 g，2.8 mmol，10.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物7小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
下表中之其他化合物係由相應溴化物遵循類似於Ex - 128 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
128 LCMS (m/z): 507.6 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 4.53 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.70 (dd,J = 11.6, 5.5 Hz, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 7H), 0.92 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 0.61 (d,J = 5.3 Hz, 1H).
129 LCMS (m/z): 464.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 5.66 (d,J = 18.3 Hz, 1H), 5.32 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.91 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.50 (t,J = 6.9 Hz, 2H).
130 LCMS (m/z): 492.7 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 10.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 4.56 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 4H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.67 (q,J = 5.4 Hz, 2H).
131 LCMS (m/z): 519.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.52 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.68 (d,J = 5.3 Hz, 4H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.18 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 2.85 (s, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 0.93 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 0.61 (d,J = 5.1 Hz, 2H).
132 LCMS (m/z): 504.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 4.53 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.06 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.73 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 7.9 Hz, 3H), 2.87 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 1.27 (d,J = 25.9 Hz, 4H), 1.17 (q,J = 7.4 Hz, 4H).
實例 133 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 環丙基甲基 )- 2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 9 - 烯丙基 - N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 133A ). 將Ex - 124 (0.18 g，0.3 mmol，1.0當量)添加於正丙醇(5 mL)中。添加烯丙基三氟-λ4 -硼烷鉀鹽(0.05 g，0.3 mmol，1.2當量)、TEA (0.03 g，0.3 mmol，1.0當量)且將反應混合物除氣10分鐘。添加PdCl2 (dppf)(0.004 g，0.006 mmol，0.02當量)且在微波照射下在120℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析來純化(1% MeOH/二氯甲烷)，得到標題化合物。LCMS (m/z): 519.8 [M+H]。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 環丙基甲基 )- 2 -( 2 -( 1 , 1 - 二氧離子基異噻唑啶 - 2 - 基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 133 ). 將Ex - 133A (0.12 g，0.2 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(5 mL)中且冷卻至-10℃。添加二碘甲烷(1.2 g，4.0 mmol，20.0當量)且在約-10℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加Et2 Zn (1 M/己烷)(0.57 g，4.0 mmol，20.0當量)，且在-10℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
133 LCMS (m/z): 533.6 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.35 (d,J = 3.3 Hz, 4H), 4.61 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.44 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 (td,J = 7.5, 3.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.67 (dd,J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.01 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t,J = 4.4 Hz, 2H).
實例 134 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 乙基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 乙基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 134 ). 將Ex - 128A (0.06 g，0.1 mmol，1.0當量)溶解於甲醇(2 mL)中，向溶液中添加PtO2 (0.01 g)且在室溫下在H2 (氣體)氣囊壓力下攪拌反應混合物15分鐘。反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮濾液，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化法純化粗產物，得到標題化合物。
下表中之其他化合物係由相應溴化物遵循類似於Ex - 134 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
134 LCMS (m/z): 495.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 3.28 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 8H), 1.14 (t,J = 7.3 Hz, 3H).
135 LCMS (m/z): 507.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.68 (d,J = 5.5 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (t,J = 7.4 Hz, 4H), 2.88 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 1.15 (t,J = 7.3 Hz, 3H).
136 LCMS (m/z): 492.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 23.2, 8.5 Hz, 4H), 4.54 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.23 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.73 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.88 (dd,J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 1.30 (s, 2H), 1.16 (t,J = 7.4 Hz, 5H).
實例 137 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 羥甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 甲醯基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 137A ). 將Ex - 128A (0.3 g，0.61 mmol，1.0當量)溶解於1,4-二噁烷:水(3:1，4 mL)中。添加2,6-二甲基吡啶(0.13 g，1.22 mmol，2.0當量)、OsO4 (25%於第三丁醇中)(0.012 g，0.012 mmol，0.02當量)及NaIO4 (0.52 g，2.43 mmol，4.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。LCMS (m/z): 495.5 [M+H]。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 羥甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 137 ). 將Ex - 137A (0.1 g，0.21 mmol，1.0當量)溶解於THF (4 mL)、甲醇(1 mL)中且冷卻至0℃。逐份添加硼氫化鈉(0.016 g，0.42 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到Ex - 137 。
下表中之其他化合物係由相應溴化物遵循類似於Ex - 137 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
137 LCMS (m/z): 497.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.31 (s, 4H), 4.64 (d,J = 7.2 Hz, 4H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.05 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
138 LCMS (m/z): 509.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 - 10.18 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.38 (d,J = 5.3 Hz, 4H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (s, 4H), 4.27 - 4.24 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.17 (s, 4H), 2.21 - 2.19 (m, 2H).
139 LCMS (m/z): 482.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 10.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 4.67 (s, 2H), 4.59 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.67 (dd,J = 13.2, 6.3 Hz, 4H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.91 (s, 3H).
實例 140 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 氟甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 氟甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 140 ). 將Ex - 137 (0.14 g，0.3 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(4 mL)中且冷卻至-40℃。逐滴添加DAST (0.06 g，0.37 mmol，1.3當量)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
下表中之其他化合物係由相應醇遵循類似於Ex - 140 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
140 LCMS (m/z): 499.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.31 (s, 4H), 5.79 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.64 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 2H), 3.77 (dd,J = 11.2, 6.3 Hz, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
141 LCMS (m/z): 511.6 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.55 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.30 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 (dd,J = 14.6, 7.3 Hz, 4H), 2.24 - 2.17 (m, 2H).
142 LCMS (m/z): 484.6 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.55 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.59 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 2H).
實例 143 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 二氟甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 二氟甲基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 143 ). 將Ex - 137A (0.18 g，0.4 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(5 mL)中且冷卻至-60℃。逐滴添加DAST (0.25 g，1.5 mmol，4.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物6小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
下表中之其他化合物係由相應醛遵循與類似於Ex - 143 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
143 LCMS (m/z): 517.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (d,J = 55.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.55 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.31 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
144 LCMS (m/z): 529.7 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.60 (d,J = 55.3 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.55 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.27 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.30 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H).
145 LCMS (m/z): 502.3 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.55 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.61 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.03 (d,J = 8.3 Hz, 2H).
實例 146 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 3 -( 甲基磺醯基 ) 丙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 9 -( 三氟甲基 )- 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 3 -( 甲基磺醯基 ) 丙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 9 -( 三氟甲基 )- 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 146 ). 添加Me3 SiCF3 (0.02 g，0.14 mmol，1.0當量)、AgF (0.017 g，0.14 mmol，1.0當量)於DMF (3 mL)中且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。添加銅粉(0.017 g，0.28 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。添加Ex - 123 (0.075 g，0.14 mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水淬滅且矽藻土床過濾。濾液用EtOAc萃取，且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
下表中之其他化合物係由相應溴化物遵循類似於Ex - 146 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
146 LCMS (m/z): 520.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.55 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.62 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H).
147 LCMS (m/z): 547.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.73 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.88 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 4.03 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 2.56 - 2.48 (m, 2H).
實例 148 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 甲基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 甲基 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 148 ). 將Ex - 122 (0.15 g，0.27 mmol，1.0當量)及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(0.069 g，0.55 mmol，2.0當量)溶解於DME:H2 O (4:1，3 mL)中。添加K2 CO3 (0.11 g，0.83 mmol，3.0當量)且將反應混合物除氣10分鐘。添加Pd(PPh3 )4 (0.063 g，0.055 mmol，0.2當量)且在90℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
下表中之其他化合物係由相應溴化物遵循類似於Ex - 148 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR  
148 LCMS (m/z): 481.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.29 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).  
149 LCMS (m/z): 507.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 0.90 (d,J = 35.3 Hz, 4H).  
150 LCMS (m/z): 519.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.77 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.19 (p,J = 7.1 Hz, 2H), 1.10 (s, 2H), 0.87 (s, 2H).  
151 LCMS (m/z): 492.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 25.2, 8.5 Hz, 4H), 4.54 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.66 (d,J = 16.3 Hz, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 1.25 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 1.02 (s, 2H).  
152 LCMS (m/z): 466.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.58 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.99 (dd,J = 15.3, 7.4 Hz, 2H).  
153 LCMS (m/z): 452.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 23.8, 8.5 Hz, 4H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.90 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.49 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
154 LCMS (m/z): 492.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 3.76 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 0.77 (s, 4H).
實例 155 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 3 - 羥基丙 - 1 - 炔 - 1 - 基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 3 - 羥基丙 - 1 - 炔 - 1 - 基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 155 ). 將Ex - 122 (0.3 g，0.5 mmol，1.0當量)、CuI (0.01 g，0.05 mmol，0.1當量)添加於DIPEA:DMF (3:2，4 mL)中且將反應混合物除氣15分鐘。添加Pd(OAc)2 (0.012 g，0.05 mmol，0.1當量)、Cy3 P (0.03 g，0.1 mmol，0.2當量)及丙-2-炔-1-醇(0.06 g，1.1 mmol，2.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
下表中之其他化合物係由相應溴化物遵循類似於Ex - 155 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
155 LCMS (m/z): 521.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 5.33 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.23 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.68 (dd,J = 13.4, 7.4 Hz, 4H), 3.29 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
156 LCMS (m/z): 506.6 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 10.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 4.58 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.65 (t,J = 7.0 Hz, 4H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.11 (m, 3H).
實例 157 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 3 - 羥基丙基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 3 - 羥基丙基 )- 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 157 ) 。將Ex - 155 (0.14 g，0.27 mmol，1.0當量)溶解於甲醇(5 mL)中，向溶液中添加PtO2 (0.05 g)且在H2 (氣囊壓力)下在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物經由Millipore過濾器過濾，且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
157 LCMS (m/z): 525.6 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 3.41 (dd,J = 11.5, 6.1 Hz, 2H), 3.28 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 8H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
實例 158 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 3 -( 甲基磺醯基 ) 丙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 9 -( 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 3 -( 甲基磺醯基 ) 丙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 9 -( 吡咯啶 - 1 - 基 )- 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 158 ). 將Ex - 123 (0.1 g，0.19 mmol，1.0當量)與吡咯啶(4 mL)混合且在微波照射下在125℃下攪拌反應混合物20分鐘。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
158 LCMS (m/z): 521.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.58 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (dd,J = 15.6, 7.2 Hz, 6H), 2.98 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (s, 4H).
實例 159 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 5 - 甲基 - 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 3 - 基 )- 2 -( 2 -( 甲基磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Z )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( N '- 羥基甲脒基 )- 2 -( 2 -( 甲基磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 159A ). 添加Ex - 125 (0.21 g，0.4 mmol，1.0當量)及乙酸鉀(0.14 g，1.4 mmol，3.0當量)於乙醇:水(1:2，2 mL)中。添加NH2 OH (50%水溶液)(0.3 mL，4.5 mmol，10.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。LCMS (m/z): 496.6 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 - 8.10 (m, 1H), 7.35 (dd,J = 21.3, 8.5 Hz, 4H), 4.51 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (dd,J = 16.2, 9.4 Hz, 4H), 3.46 (dd,J = 13.1, 6.6 Hz, 2H)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 -( 5 - 甲基 - 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 3 - 基 )- 2 -( 2 -( 甲基磺醯基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 159 ). 添加Ex - 159A (0.2 g，0.4 mmol，1.0當量)及乙酸酐(0.045 g，0.4 mmol，1.1當量)於乙酸(2 mL)中。在80℃下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水淬滅，藉由固體碳酸氫鈉中和，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
159 LCMS (m/z): 520.2 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 20.8, 8.4 Hz, 4H), 4.55 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.85 (d,J = 6.4 Hz, 4H), 3.45 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.66 (d,J = 15.8 Hz, 3H).
實例 160 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 氟 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 9 - 氟 - 2 -( 2 -( N - 甲基甲基磺醯胺基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 160 ). 添加Ex - 58 (0.19 g，0.4 mmol，1.0當量)於乙腈(15 mL)中，添加Selectfluor® (0.21 g，0.6 mmol，1.5當量)且在80℃下攪拌反應混合物8小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
下表中之其他化合物遵循類似於Ex - 160 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
160 LCMS (m/z): 485.7 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 10.17 (s, 1H), 8.36 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 4.58 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.71 (dd,J = 11.6, 6.2 Hz, 4H), 3.36 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
161 LCMS (m/z): 498.9 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.64 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.93 (s, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.19 (s, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 4H).
162 LCMS (m/z): 517.0 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.45 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.63 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.93 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.19 (s, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 4H).
163 LCMS (m/z): 497.6 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.30 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.73 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.30 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 7.5 Hz, 4H), 2.25 - 2.17 (m, 2H).
164 LCMS (m/z): 473.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.64 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.18 (s, 2H).
165 LCMS (m/z): 496.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 8.30 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 23.7, 8.4 Hz, 4H), 4.54 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.25 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 1.03 (s, 2H).
166 LCMS (m/z): 511.1 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 10.18 (s, 1H), 8.36 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 4.58 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.04 (d,J = 32.4 Hz, 4H).
167 LCMS (m/z): 482.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 22.8, 8.5 Hz, 4H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.31 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 1.18 (q,J = 5.2 Hz, 2H).
168 LCMS (m/z): 496.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 10.22 - 10.15 (m, 1H), 8.38 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 2.1 Hz, 4H), 4.58 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 0.85 (d,J = 6.4 Hz, 4H).
169 LCMS (m/z): 497.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.31 (s, 4H), 4.64 (d,J = 7.2 Hz, 4H), 4.42 - 4.37 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.05 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
實例 170 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- N2 -( 2 -( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 170A ). 將I - 17 (0.5 g，1.5 mmol，1.0當量)溶解於乙腈(1 mL)中，添加DIPEA (0.97 g，7.5 mmol，5.0當量)、I - 56 (0.78 g，3.3 mmol，2.2當量)且在微波照射下在130℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。LCMS (m/z): 496.7 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 22.9, 8.5 Hz, 4H), 6.59 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.94 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.25 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 1.02 (s, 2H)。
N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -( 2 -( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 170B ) 係由Ex - 170A 遵循類似於Ex - 122B 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 514.7 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 9.18 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 19.9, 8.5 Hz, 4H), 6.67 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.42 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (dd,J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 5H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.26 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 1.02 (d,J = 4.7 Hz, 2H)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -( 2 -( 1 -( 甲基磺醯基 ) 環丙基 ) 乙基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 170 ) 係由Ex - 170B 遵循類似於Ex - 117C 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
170 LCMS (m/z): 478.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.44 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 24.2, 8.3 Hz, 4H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.69 (dd,J = 26.0, 17.9 Hz, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.25 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 1.02 (s, 2H).
實例 171 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- N2 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 甲基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 171A ) 係由I - 17 遵循類似於Ex - 170A 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 434.3 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 9.17 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 7.5, 3.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.7, 2.2 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.48 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 0.62 (dd,J = 6.9, 5.2 Hz, 2H)。
N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 甲基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 171B ) 係由Ex - 171A 遵循類似於Ex - 51B 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 452.4 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.41 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.62 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (t,J = 12.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 0.82 - 0.59 (m, 4H)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 - 甲氧基環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 171 ) 係由Ex - 171B 遵循類似於Ex - 117C 所述的程序、使用90℃之反應溫度製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
171 LCMS (m/z): 416.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 23.1, 8.5 Hz, 4H), 7.22 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 0.78 - 0.65 (m, 4H).
實例 172 二甲基胺基甲酸 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙酯 二甲基胺基甲酸 1 -(( 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 環丙酯 ( Ex - 172A ) 係由I - 17 及I - 58 遵循類似於Ex - 170A 所述的程序、使用150℃之反應溫度製備。 LCMS (m/z): 491.3 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 9.11 (d,J = 67.6 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 11.6, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 22.7, 8.4 Hz, 4H), 6.65 - 6.53 (m, 1H), 4.95 (dd,J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.22 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.76 (d,J = 18.6 Hz, 6H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.58 (d,J = 5.6 Hz, 1H)。
二甲基胺基甲酸 1 -(( 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 環丙基酯 ( Ex - 172B ) 係由Ex - 172A 遵循類似於Ex - 51B 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 509.2 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 9.43 (d,J = 52.2 Hz, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 7.38 (dd,J = 20.5, 8.4 Hz, 4H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 4.52 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 4.40 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (dd,J = 8.0, 5.7 Hz, 2H), 3.62 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (d,J = 15.2 Hz, 6H), 1.02 - 0.80 (m, 4H)。
二甲基胺基甲酸 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙酯 ( Ex - 172 ) 係由Ex - 172B 遵循類似於Ex - 117C 所述的程序、使用90℃之反應溫度製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
172 LCMS (m/z): 473.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 24.0, 8.5 Hz, 4H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.81 (d,J = 5.1 Hz, 4H), 2.72 (t,J = 17.8 Hz, 6H), 0.95-0.83 (m, 4H).
實例 173 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- N2 -(( 1 -(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 173A ) 係由I - 17 及I - 54 遵循類似於Ex - 170A 所述的程序、藉由 在120℃下微波照射12小時來製備。 LCMS (m/z): 496.8 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 0.71 (d,J = 8.6 Hz, 4H)。
N5 -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- N2 -(( 1 -(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 , 5 - 二甲醯胺 ( Ex - 173B ) 係由Ex - 173A 遵循類似於Ex - 51B 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 514.7 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 9.22 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 3.10 (dt,J = 12.1, 7.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 3H), 0.72 (d,J = 9.0 Hz, 4H)。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 173 ) 係由Ex - 173B 遵循類似於所述的程序Ex - 54 製備。
下表中之化合物係由I - 17 遵循類似於Ex - 173 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
173 LCMS (m/z): 478.2 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 10.22 - 10.16 (m, 1H), 8.51 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 0.85 (d,J = 4.3 Hz, 4H).
174 LCMS (m/z): 493.2 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 10.22 - 10.15 (m, 1H), 8.49 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.22 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.00 (s, 4H).
實例 175 2 -(( 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 )- 2 - 甲基丙酸
2 -(( 1 -(( 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸丁酯 ( Ex - 175A ). 將I - 48 (0.26 g，0.75 mmol，1.0當量)添加於DMF (4 mL)中，且添加I - 1 (0.2 g，0.75 mmol，1.0當量)及Cs2 CO3 (0.49 g，1.5 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用冷水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。
2 -(( 1 -(( 1 -( 第三丁氧基 )- 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲酸 ( Ex - 175B ). 將Ex - 175A (0.17 g，0.32 mmol，1.0當量)溶解於THF (3 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)中。添加LiOH.H2 O (0.02 g，0.48 mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物濃縮，用水稀釋且用EtOAc萃取。藉由1.0 N HCl水溶液將水層酸化至pH 2-3且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。
2 -(( 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 )- 2 - 甲基丙酸第三丁酯 ( Ex - 175C ). 將Ex - 175B (0.1 g，0.21 mmol，1.0當量)、DIPEA (0.083 g，0.64 mmol，3.0當量)及(4-氯苯基)甲胺(0.036 g，0.25 mmol，1.2當量)溶解於二氯甲烷(2 mL)中且冷卻至0℃。添加T3P® (50%於EtOAc中，0.082 g，0.26 mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用冷水淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。
2 -(( 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 )- 2 - 甲基丙酸 ( Ex - 175 ). 將Ex - 175C (0.1 g，0.17 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(2 mL)中且冷卻至0℃。添加TFA (1 mL)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
175 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.77 (s, 1H), 10.12 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 24.6, 8.5 Hz, 4H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.39 (s, 2H), 1.19 (d,J = 2.0 Hz, 2H).
實例 176 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 2 - 甲基 - 1 -( 甲基磺醯胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 2 - 甲基 - 1 -( 甲基磺醯胺基 )- 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 176 ). 將Ex - 175 (0.2 g，0.37 mmol，1.0當量)溶解於DMF (5 mL)中，且添加DIPEA (0.14 g，1.1 mmol，3.0當量)及TBTU (0.13 g，0.41 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且添加甲烷磺醯胺(0.039 g，0.41 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後用冷水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
176 LCMS (m/z): 613.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 24.9, 8.5 Hz, 4H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.70 (d,J = 14.3 Hz, 6H), 1.39 (s, 2H), 1.20 (s, 2H).
實例 178 2 -(( 1 -(( 2 -( 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 5 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 2 -(( 1 -(( 1 - 胺基 - 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 177 ). 添加Ex - 175 (0.2 g，0.37 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(1.5 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加乙二醯氯(0.071 g，0.56 mmol，1.0當量)且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加反應混合物於冷卻之液氨溶液(5 mL)中。過濾所沈澱之固體，用水、正戊烷洗滌且乾燥，得到標題化合物。
( Z )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 -((( 二甲基胺基 ) 亞甲基 ) 胺基 )- 2 - 甲基 - 1 - 側氧基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 178A ). 添加Ex - 177 (0.12 g，0.22 mmol，1.0當量)於DMF:DMA (2 mL)中且在80℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，得到標題化合物。LCMS (m/z): 591.4 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 24.9, 8.4 Hz, 4H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.16 (t,J = 7.2 Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 1.32 (s, 2H), 1.09 (s, 2H)。
2 -(( 1 -(( 2 -( 1 , 2 , 4 - 噁二唑 - 5 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 178 ). 將Ex - 178A (0.12 g，0.2 mmol，1.0當量)溶解於1,4-二噁烷(2 mL)中，且添加NH2 OH.HCl (0.018 g，0.26 mmol，1.3當量)及AcOH (0.033 g，0.55 mmol，2.8當量)。在80℃下攪拌反應混合物3小時，隨後用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
177 LCMS (m/z): 535.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.77 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.37 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 1.17 (s, 2H).
178 LCMS (m/z): 560.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 24.8, 8.4 Hz, 4H), 7.19 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.11 (d,J = 6.7 Hz, 4H).
下表中之化合物係由Ex - 175B 遵循類似於Ex - 178 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
179 LCMS (m/z): 551.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.71 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.11 (d,J = 7.3 Hz, 4H).
實例 181 2 -(( 1 -(( 1 - 胺基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 羥基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 180 ). 將Ex - 175 (0.9 g，0.17 mmol，1.0當量)溶解於THF (5 mL)中且冷卻至0℃。添加TEA (0.025 g，0.25 mmol，1.5當量)及氯甲酸異丁酯(0.029 g，0.22 mmol，1.3當量)且在0℃下攪拌反應混合物3小時。過濾反應混合物，且添加NaBH4 (0.005 g，0.14 mmol，1.0當量)於水(5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，隨後用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。
三氟甲烷磺酸 2 -(( 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 )- 2 - 甲基丙酯 ( Ex - 181A ). 將Ex - 180 (0.08 g，0.15 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(2 mL)中且冷卻至0℃。添加吡啶(0.072 g，0.92 mmol，6.0當量)及三氟甲磺酸酐(0.11 g，0.38 mmol，2.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加另一份吡啶(0.072 g，0.92 mmol，6.0當量)及三氟甲磺酸酐(0.11 g，0.38 mmol，2.5當量)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層用稀HCl及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。LCMS (m/z): 654.4 [M+H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.20 (dd,J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.13 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 6H)。
2 -(( 1 -(( 1 - 胺基 - 2 - 甲基丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 181 ). 在高壓釜中將Ex - 181A (0.06 g，0.092 mmol，1.0當量)溶解於THF (5 mL)中。在80℃下在氨氣(10 kg壓力)下攪拌反應混合物24小時。濃縮反應混合物且藉由製備型TLC (5% MeOH/二氯甲烷)純化，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
180 LCMS (m/z): 522.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 24.9, 8.5 Hz, 4H), 7.19 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.39 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 1.11 (s, 2H), 0.91 (d,J = 6.7 Hz, 8H).
181 LCMS (m/z): 521.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.43 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 24.8, 8.3 Hz, 4H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.35 (s, 8H), 1.10 (s, 2H).
下表中之化合物係由Ex - 175B 遵循類似於Ex - 180 及Ex - 181 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
182 LCMS (m/z): 523.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 13.1, 5.0 Hz, 2H), 7.80 (dd,J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.65 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.24 (m, 8H), 1.17 - 1.06 (m, 2H).
183 LCMS (m/z): 514.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 1.36 (d,J = 10.6 Hz, 8H), 1.11 (s, 2H).
184 LCMS (m/z): 512.2 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 8H), 1.11 (d,J = 2.0 Hz, 2H).
184-1 LCMS (m/z): 513.2 [M+H]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (m, 2H) 1.35 (s, 6H) 1.38 (m, 2H) 3.66 (br. s., 2H) 3.78 (t,J =5.67 Hz, 2H) 4.15 (s, 2H) 4.26 (t,J =5.67 Hz, 2H) 4.64 (d,J =5.99 Hz, 2H) 7.20 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 7.50 (d,J =8.20 Hz, 2H) 7.82 (d,J =8.20 Hz, 2H) 8.43 (d,J =7.25 Hz, 1H) 10.19 (t,J =6.15 Hz, 1H).
實例 186 2 -(( 1 -(( 2 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 2 - 氰丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 185 ). 添加Ex - 177 (0.15 g，0.28 mmol，1.0當量)於DMF (1.5 mL)中且冷卻至0℃。添加亞硫醯氯(0.033 g，0.028 mmol，0.1當量)且在0℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用冷水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由急驟層析(67% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。
2 -(( 1 -(( 2 -( 1H - 四唑 - 5 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 186 ). 添加Ex - 185 (0.3 g，0.58 mmol，1.0當量)於DMSO (6 mL)中，添加NaN3 (0.056 g，0.087 mmol，1.5當量)及CuSO4 .5H2 O (0.21 g，0.087 mmol，1.5當量)，且在微波照射下在90℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物用冷水淬滅，經由矽藻土床過濾且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
185 LCMS (m/z): 517.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 25.5, 8.5 Hz, 4H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (d,J = 9.5 Hz, 4H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.52 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H).
186 LCMS (m/z): 560.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 17.32 - 16.71 (m, 1H), 10.11 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 25.9, 8.4 Hz, 4H), 7.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.01 (d,J = 56.3 Hz, 6H), 0.97 (t,J = 38.9 Hz, 4H).
下表中之化合物係由I - 1 及I - 50 遵循類似於Ex - 175C 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
187 LCMS (m/z): 527.2 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.37 (d,J = 19.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 8H), 1.12 (d,J = 2.1 Hz, 2H).
下表中之化合物係由I - 1 及I - 52 遵循類似於Ex - 175C 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
188 LCMS (m/z): 520.4 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 1.45 - 1.28 (m, 6H), 1.23 (s, 2H).
189 LCMS (m/z): 511.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 6H), 1.24 - 1.18 (m, 2H).
190 LCMS (m/z): 529.3 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.44 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.37 (d,J = 11.5 Hz, 4H), 1.25 (d,J = 14.8 Hz, 4H).
下表中之化合物係由I - 1 及I - 51 遵循類似於Ex - 175C 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
191 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 25.2, 8.5 Hz, 4H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.37 - 4.17 (m, 2H), 3.92 - 3.70 (m, 4H), 2.80 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 1.30 (t,J = 19.0 Hz, 3H), 1.12 - 0.86 (m, 4H).
192 LCMS (m/z): 469.1 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.40 - 4.22 (m, 2H), 3.84 (dd,J = 16.8, 10.9 Hz, 4H), 3.69 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 1.30 (t,J = 19.1 Hz, 3H), 1.14 - 0.94 (m, 4H).
下表中之化合物係由I - 62 及I - 17 或I - 61 遵循類似於Ex - 64 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
193 LCMS (m/z): 464.0 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 24.0, 8.5 Hz, 4H), 7.21 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.93 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.54 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.81 (ddd,J = 12.5, 7.7, 5.1 Hz, 1H), 1.03 (dd,J = 10.4, 5.9 Hz, 4H).
194 LCMS (m/z): 455.3 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.44 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.92 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.55 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 1.04 (d,J = 10.3 Hz, 4H).
195 LCMS (m/z): 473.3 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.93 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.52 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.03 (dd,J = 1 1 .1 , 6.8 Hz, 4 H) .
實例 196 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 羥基環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氰基苯甲基 )- 2 -(( 1 -(( 1 - 羥基環丙基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 196 ). 添加Ex - 189 (0.15 g，0.3 mmol，1.0當量)於甲苯(2 mL)中。添加AlCl3 (0.078 g，0.59 mmol，2.0當量)，且在回流下攪拌反應混合物5小時。反應混合物用冷水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
196 LCMS (m/z): 497.3 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.57 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (t,J = 16.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.83 - 3.67 (m, 2H), 1.20 (d,J = 7.8 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 6.6 Hz, 2H).
下表中之化合物遵循類似於Ex - 58 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
197 LCMS (m/z): 401.8 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 10.19 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.60 (d,J = 20.5 Hz, 2H), 0.65 (d,J = 7.8 Hz, 4H).
198 LCMS (m/z): 478.9 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.16 (s, 1H), 8.53 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 5.84 (s, 1H), 4.63 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.07 (d,J = 15.3 Hz, 4H).
199 LCMS (m/z): 492.9 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.16 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 10.8 Hz, 4H), 5.50 (s, 1H), 4.63 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.03 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 1.00 (t,J = 6.1 Hz, 2H).
200 LCMS (m/z): 504.9 [M+H].
實例 201 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 4 -(( 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 胺基 ) 丁酸乙酯 ( Ex - 201A ). 將Ex - 197 (0.1 g，0.25 mmol，1.0當量)溶解於密封管中之DMF (2 mL)中。添加K2 CO3 (0.041 g，0.3 mmol，1.2當量)及4-溴丁酸乙酯(0.058 g，0.3 mmol，1.2當量)，將管密封，且在90℃下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到所要產物。LCMS (m/z): 515.2 [M+H]。
4 -(( 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 胺基 ) 丁酸 ( Ex - 201B ). 將Ex - 201A (0.08 g，0.15 mmol，1.0當量)溶解於THF (4 mL)及水(1 mL)中。添加LiOH.H2 O (0.019 g，0.46 mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物6小時。濃縮反應混合物，用水稀釋，藉由1.0 N HCl水溶液酸化至pH 2-3，且用5% MeOH/二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物。LCMS (m/z): 487.9 [M+H]。
N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 2 -(( 1 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 201 ). 將Ex - 201B (0.12 g，0.25 mmol，1.0當量)溶解於THF (7 mL)中，且添加DIPEA (0.047 g，0.37 mmol，1.5當量)、EDC.HCl (0.071 g，0.37 mmol，1.5當量)及HOBt (0.033 g，0.25 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
201 LCMS (m/z): 468.9 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.18 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.02 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.88 (d,J = 6.7 Hz, 4H).
202 LCMS (m/z): 483.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dt,J = 51.4, 25.7 Hz, 4H), 7.17 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 4.03 - 3.57 (m, 4H), 3.30 (s, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.57 (d,J = 5.9 Hz, 2H).
203 LCMS (m/z): 485.2 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 10.46 (s, 6H), 8.54 (d,J = 7.6 Hz, 8H), 7.36 (s, 27H), 7.31 (d,J = 7.6 Hz, 7H), 4.66 - 4.60 (m, 14H), 3.94 (s, 12H), 3.87 (t,J = 4.9 Hz, 14H), 3.71 - 3.68 (m, 6H), 3.57 (dd,J = 12.1, 7.7 Hz, 19H), 3.37 (s, 23H), 0.97 (dd,J = 43.4, 11.9 Hz, 25H).
實例 204 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 甲基胺基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氯苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 甲基胺基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 204 ). 將Ex - 197 (0.1 g，0.25 mmol，1.0當量)溶解於HFIP (0.1 mL)中。添加TEA (0.037 g，0.4 mmol，1.5當量)及MeOTf (0.061 g，0.4 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
204 LCMS (m/z): 415.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 24.5, 8.5 Hz, 4H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.28 (d,J = 7.9 Hz, 3H), 0.54 (d,J = 15.6 Hz, 4H).
下表中之化合物係由Ex - 204 遵循類似於Ex - 62 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
205 LCMS (m/z): 457.7 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 24.2, 8.5 Hz, 4H), 7.19 (dd,J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.35 (d,J = 14.1 Hz, 2H), 2.85 (d,J = 69.2 Hz, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.22 - 0.80 (m, 4H).
206 LCMS (m/z): 515.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 23.1, 8.5 Hz, 4H), 7.20 (dd,J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 - 3.40 (m, 2H), 2.77 (d,J = 20.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 9H), 0.86 (m, 4H).
實例 207 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 1 -(( 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 -( 2 - 羥乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( Ex - 207A ). 添加I - 17 (1.23 g，3.7 mmol，1.0當量)、I - 55 (1.13 g，7.9 mmol，2.1當量)於乙腈(2.3 mL)中且在微波照射下在140℃下攪拌反應混合物75分鐘。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到所要產物。LCMS (m/z): 476.9 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 4H), 6.53 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 7H)。
1 -(( 5 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 -( 2 - 氯乙基 )- 6 - 側氧基 - 1 , 6 - 二氫吡啶 - 2 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( Ex - 207B ) 係由Ex - 207A 遵循類似於Ex - 122B 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 495.2 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 9.18 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 10.8 Hz, 4H), 6.61 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.18 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 1.21 - 1.18 (m, 7H)。
1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸乙酯 ( Ex - 207 ) 係由Ex - 207B 遵循類似於Ex - 117C 所述的程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
207 LCMS (m/z): 458.9 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 23.8, 8.5 Hz, 4H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 4.06 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.40 - 1.11 (m, 7H).
實例 208 2 -(( 1 -( 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 1 -(( 7 -(( 4 - 氯苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 2 - 基 ) 甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲酸 ( Ex - 208A ) 係由Ex - 207 遵循類似於Ex - 201B 所述的程序製備。 LCMS (m/z): 430.7 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 - 12.23 (m, 2H), 10.13 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 24.2, 8.5 Hz, 4H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.16 (d,J = 3.0 Hz, 2H), 1.08 - 1.04 (m, 2H)。
2 -(( 1 -( 氮雜環丁烷 - 1 - 羰基 ) 環丙基 ) 甲基 )- N -( 4 - 氯苯甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 208 ). 將Ex - 208A (0.2 g，0.47 mmol，1.0當量)溶解於DMF (6 mL)中。添加TEA (0.19 g，1.86 mmol，4.0當量)、EDC.HCl (0.11 g，0.56 mmol，1.2當量)、HOBT (0.075 g，0.56 mmol，1.2當量)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.052 g，0.56 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到標題化合物。
下表中之其他化合物係由Ex - 208A 遵循類似於Ex - 208 所述之程序製備。
實例 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
208 LCMS (m/z): 469.9 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 23.3, 8.5 Hz, 4H), 7.21 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 0.87 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 0.78 (d,J = 4.0 Hz, 2H).
209 LCMS (m/z): 458.0 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 4H), 7.19 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.89 - 2.64 (m, 3H), 0.86 (s, 4H).
210 LCMS (m/z): 483.5 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 23.3, 8.4 Hz, 4H), 7.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.68 (d,J = 17.4 Hz, 4H), 3.16 (s, 2H), 1.81 (d,J = 43.6 Hz, 4H), 0.90 - 0.78 (m, 4H).
211 LCMS (m/z): 500.0 [M+H].1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 8.49 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.20 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 3.79 (dd,J = 6.7, 5.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.34 (m, 10H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.89 - 0.83 (m, 2H).
實例 212 N -( 4 - 氰基 - 3 -( 甲基胺基 ) 苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 環丙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 N -( 4 - 氰基 - 3 -( 甲基胺基 ) 苯甲基 )- 2 -(( 1 -( 環丙基磺醯基 ) 環丙基 ) 甲基 )- 1 , 6 - 二側氧基 - 1 , 3 , 4 , 6 - 四氫 - 2H - 吡啶并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 甲醯胺 ( Ex - 212 ). 將甲胺(2.0 M於THF中)(0.8 mL)添加至Ex - 3 - 1 (0.2 g，0.4 mmol，1.0當量)於DMSO (1 mL)中之溶液中。在100℃下攪拌反應混合物2小時，隨後用水稀釋。沈澱之固體藉由過濾收集且用冷水及己烷洗滌。用乙醚濕磨固體產物，過濾且乾燥，得到Ex - 212 。
實例編號 結構 物理資料 MS (m/z ),1 H NMR
212 LCMS (m/z): 510.4 [M+H].1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.09 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.25 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.76 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.19 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 4H).
本發明化合物之生物活性使用以下方法測定。
CMV 及 HSV 聚合酶蛋白質產生 人類CMV DNA聚合酶UL54與人類HSV DNA聚合酶UL30均以全長、野生型重組蛋白之N末端MBP融合物形式產生，以便使昆蟲細胞表現系統中之可溶性表現增強。蛋白質經由桿狀病毒轉導而在sf9昆蟲細胞中表現且48小時之後收穫細胞。可溶性蛋白質係利用標準Ni-IMAC純化策略(經由N末端六組胺酸標籤)、隨後進行肝素親和層析來純化。兩種最終MBP融合蛋白的純度均超過90%，且UL54產量至多為每公升培養物1.8 mg，而UL30產量高達每公升培養物15 mg。所有純化步驟均在冰上進行，其中緩衝液在冰上冷卻且FPLC溶離份收集器設定為6℃。濃縮最終UL54蛋白質且在-20℃下在含有35 mM Tris pH7.5、375 mM NaCl、42.5%甘油及1 mM TCEP的緩衝液中儲存。UL30蛋白質係在-80℃下在含有20 mM HEPES pH7.0、420 mM NaCl、20%甘油、6 mM咪唑及0.8 mM DTT的緩衝液中儲存。
CMV 及 HSV 聚合酶生物化學分析 使用基於分子信標的分析(如Ma等人中所述)來量測DNA聚合酶活性。
將100 pM CMV聚合酶或625 pM HSV聚合酶添加至含有20 mM Tris pH=7.5、100 mM NaCl、10 mM MgCl2 、0.01% Tween-20、0.5 mM EDTA、10%蔗糖及1 mM DTT的緩衝液中。將抑制劑與聚合酶一起在室溫下預培育30分鐘。藉由添加混合物來起始反應，該混合物含有1.25 uM dATP、1.25 uM dCTP、1.25 uM dTTP、1.25 uM dGTP、200 nM引子B (5'-GAC GGG AAG-3'5'-GAC GGG AAG-3')及100 nM分子信標(5'-5,6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAG AGG-BHQ1-3')。對於人類CMV聚合酶而言，在室溫下培育反應物60分鐘。對於HSV聚合酶而言，在室溫下培育反應物20分鐘。接著在使用480 nm激發及535 nm發射之Perkin-Elmer EnVision 2101讀取器(螢光)上讀取反應。使用內部Novartis軟體(Helios)測定IC50。
參考文獻 Ma等人(2006). Real-time monitoring of DNA polymerase activity using molecular beacon.Analytical Biochemistry , 353 (1): 141-143
CMV 聚合酶及 HSV 聚合酶分析方案 將100 pM CMV聚合酶或625 pM HSV聚合酶添加至含有20 mM Tris pH=7.5、100 mM NaCl、10 mM MgCl2 、0.01% Tween-20、0.5 mM EDTA、10%蔗糖及1 mM DTT的緩衝液中。將抑制劑與聚合酶一起在室溫下預培育30分鐘。藉由添加混合物來起始反應，該混合物含有1.25 uM dATP、1.25 uM dCTP、1.25 uM dTTP、1.25 uM dGTP、200 nM引子B (5'-GAC GGG AAG-3'5'-GAC GGG AAG-3')及100 nM分子信標(5'-5,6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAG AGG-BHQ1-3')。對於人類CMV聚合酶而言，在室溫下培育反應物60分鐘。對於HSV聚合酶而言，在室溫下培育反應物20分鐘。接著在使用480 nm激發及535 nm發射之Perkin-Elmer EnVision 2101讀取器(螢光)上讀取反應。細胞疱疹病毒複製分析
化合物稀釋 ： 對於所有病毒分析而言，將10 mM DMSO儲備化合物溶液在96孔透明圓底培養盤中在DMSO中以3.16倍稀釋度連續稀釋。接著將化合物在分析培養基中以1:20稀釋且隨後將10 µL此等稀釋液添加至細胞中，在0.5% DMSO/分析培養基中達成0.0159 µM至50 µM範圍的最終化合物濃度，或在0.5% DMSO/分析培養基中達成0.00318至10 µM範圍的最終化合物濃度。
CMV 螢光素酶分析： 該分析使用編碼螢光素酶之HCMV。螢光素酶在AD169病毒株中在晚期病毒基因(pp28)啟動子的控制下表現，因此報導基因之表現依賴於病毒DNA複製。影響病毒進入直至DNA複製之任一階段的化合物引起螢光素酶含量變化。根據以下程序、依據螢光素酶活性、在化合物存在或不存在下量測病毒複製：新生兒正常人類真皮纖維母細胞(NN-NHDF，得自ATCC目錄號201-010)於80微升/孔之分析培養基中以9,000個細胞/孔接種於96孔白色固體底培養盤中，該分析培養基為含有2% FBS、4 mM GlutaMax® (Invitrogen目錄號35050)的DMEM/高葡萄糖/無麩醯胺酸/無酚紅培養基(Invitrogen目錄號31053)。在37℃下經歷2小時之後，添加10 uL於分析培養基或5% DMSO (最終0.5% DMSO/孔)中稀釋的化合物，且使培養盤恢復至37℃。一小時後，在分析培養基中稀釋之10 uL病毒以1之最終感染倍率(MOI)添加。培養盤在37℃下培育72小時。在感染後72小時(hpi)，使培養盤平衡至室溫。25分鐘之後，向各孔中添加100 uL Renilla-Glo®螢光素酶分析試劑(Promega目錄號E2750)且培育10分鐘。覆蓋培養盤以避光。經由PHERAstar FS®量測發光。
資料分析中包括以下對照：無病毒、無化合物(0.5% DMSO) = IC (最大抑制對照)；病毒、無化合物(0.5% DMSO) = NC (中性對照)。使用內部Novartis軟體(Helios)分析資料。使用下式、利用對照組(NC、IC)平均值將結果相對於%標度標準化： 對照% = 100 - (100*(樣品值-NC)/(IC-NC))。
對於各種化合物而言，軟體使用4參數邏輯模型推導出EC50 。
HSV-1 qPCR 分析： 該分析使用HSV-1病毒之KOS病毒株(ATCC目錄號VR-1493)。根據以下程序，在化合物存在或不存在下，藉由qPCR量測病毒複製：將NN-NHDF細胞於80微升/孔之分析培養基(與CMV相同)中以9,000個細胞/孔接種於96孔白壁透明底培養盤中且在層流罩中在室溫下擱置20分鐘，隨後在37℃下培育。一小時後，向各孔中添加10 µL稀釋化合物或10 µL 5% DMSO作為對照(最終0.5% DMSO)。一小時後，病毒於10微升/孔之分析培養基中以0.01之最終MOI添加。接著在37℃下培育細胞。24小時之後，移除培養基，細胞用100 µL DPBS (Invitrogen，目錄號21-031-CV)洗滌一次，且使用prepGEM®組織套組(ZyGEM，目錄號PTI0500K)、藉由添加100 µL prepGEM®預混液(89 µL H2 O、10 µL 10x prepGEM®緩衝液、1 µL prepGEM®酶/孔)至各孔中加以溶解。培養盤用鋁箔密封件密封，且在75℃加熱塊上溶解15分鐘。接著允許培養盤在輕輕振盪下冷卻至室溫，隨後傳送至qPCR裝置。
VZV qPCR 分析： 該分析利用VZV Ellen病毒株感染之MRC-5細胞(ATCC目錄號VR-1367)共感染。根據以下程序，藉由qPCR、在化合物存在或不存在下量測病毒複製：在96孔白壁透明底培養盤中，在90微升/孔之分析培養基(含4% FBS之EMEM (ATCC目錄號30-2003))中，將12,000個未感染之MRC-5細胞與VZV感染之MRC-5細胞混合，感染之細胞相對於未感染之細胞的比率為1至10。在37℃下經歷1小時之後，向各孔中添加10 µL稀釋化合物或10 µL 5% DMSO作為對照(最終0.5% DMSO)。接著在37℃下培育細胞。共培養後第6小時，感染之細胞相對於未感染之細胞的所選比率得到約3% VZV陽性細胞，如藉由對VZV即刻早期62基因進行免疫螢光染色所偵測。兩天之後，移除培養基，細胞用100 µL DPBS洗滌一次且使用prepGEM組織套組溶解，如上文所述。
EBV qPCR 分析： 該分析使用被EBV潛在感染的SNU-719胃癌細胞株。用化學試劑再活化後，藉由qPCR量測EBV DNA複本數。根據以下程序，在化合物存在或不存在下量測病毒複製：將SNU-719細胞於80微升/孔之分析培養基(含有2% FBS之RPMI 1640 (ATCC目錄號30-2001))中以2x104 個細胞/孔接種於96孔透明底黑色培養盤中。在37℃下經歷1小時之後，向各孔中添加10 µL稀釋化合物或10 µL 5% DMSO作為對照(最終0.5% DMSO)。接著藉由添加20 ng/ml十四烷醯基佛波醇乙酸酯(TPA)與3 mM丁酸鈉(NaB)之10 µL混合物來活化病毒之溶解複製。在18 hpi下，移除培養基，添加具有化合物或DMSO之新鮮分析培養基，且使細胞恢復至37℃。在72小時溶解複製之後，移除培養基，細胞用100 µL DPBS洗滌且使用prepGEM組織套組溶解，如前所述。
HSV 、 VZV 及 EBV 之 qPCR 程序及資料分析 ： 使用QuantiFast®多重PCR套組(Qiagen目錄號204656)，以20 µL之總反應體積執行qPCR反應。將18 µL qPCR預混液(10 µL之2x QuantiFast®多重PCR預混液、1 µL之20x引子/探針混合物(特異性針對管家基因)、1 µL之20x引子/探針混合物(特異性針對病毒基因)、6 µL之H2 O)分配於384孔培養盤之各孔中。向各孔中添加2 µL細胞溶解物。各細胞溶解物雙重複操作。培養盤用透明密封件密封，短暫離心，且在ABI 7900HT儀器中使用以下條件執行qPCR反應：95℃歷時5分鐘，接著40個循環：95℃歷時30秒、60℃歷時30秒。 利用ΔΔCT 方法計算相對定量，且接著換算成抑制百分比。使用病毒 + DMSO樣品(無藥物)確定校準值。使用XLFit劑量反應單位點模型205計算EC50 值。
qPCR 引子及探針
引子/探針特異性 序列(5'-3')
HSV-1 qPCR ：   
HSV-1 gpJ基因，正向引子 TAGTCGGTGGGCTGTGT
HSV-1 gpJ基因，反向引子 AACTGGGTCCATGTAGGGAT
HSV-1 gpJ基因，探針 TGCTTGAGCTCCTGCGTCGTAC
VZV qPCR ：   
VZV IE62基因，正向引子 CCTCCGTATCGGGACTTCAA
VZV IE62基因，反向引子 TGACCGTCCTCGCATACGTA
VZV IE62基因，探針 TTGGCGAAGAGCTAAC
HSV 及VZV 分析用之管家基因 ：   
MT-ATP6正向引子 ACACCCCTTATCCCCATACTAG
MT-ATP6反向引子 ATGGTTGATATTGCTAGGGTGG
MT-ATP6探針 ACCGCTAACATTACTGCAGGCCA
EBV qPCR ：   
EBV BNRF1正向引子 CGGCCGTGATGGAGGCTATG
EBV BNRF1反向引子 AGACAGAGGCCACCACGG
EBV BNRF1探針 TGACCTTTGGCTCGGCCTCCTGC
EBV 分析用之管家基因 ：   
HuALB正向引子 GCTGTCATCTCTTGTGGGCTGT
HuALB反向引子 AAACTCATGGGAGCTGCTGGTT
HuALB探針 CCTGTCATGCCCACACAAATCTCTCC
生物活性資料表
實例編號 CMV 聚合酶生物化學IC50 (uM ) CMV -Luc 細胞EC50 (uM ) HSV 聚合酶生物化學IC50 (uM )
1 0.0008 0.0232 0.0273
2 0.0002 0.0081 0.0155
3-1 0.0008 0.0177 0.0381
3-2 0.0030 0.0848 0.0787
3-3 0.0079 0.0640 0.1494
3-4 0.0051 0.2226 0.1599
3-5 0.0020 0.2111 0.1167
4 0.0004 0.0404   
5 0.0022 0.4695 0.1053
6 0.0024 0.0928 0.0548
7 0.0010 0.0328 0.0356
8 0.0046 0.7838 0.1111
9 0.0017 0.1672 0.0738
10 0.0003 0.0049 0.0188
11 0.0004 0.0267 0.0243
12 0.0004 0.0197 0.0235
13 0.0004 0.0193 0.0283
14 0.0003 0.0100 0.0279
15 0.0007 0.0302 0.0260
16 0.0061 3.4201 0.2848
17 0.0147 0.9053 0.3798
18 0.0042 2.9997 0.1614
19 0.0039 0.5381 0.1489
20 0.0132 1.5026 0.3188
21 0.0008 0.0580 0.0354
22 0.0019 0.0888 0.0563
23 0.0032 0.4522 0.1244
24 0.0047 0.8321 0.1684
25 0.0028 0.0889 0.0808
26 0.0006 0.0089 0.0455
27 0.0003 0.0068 0.0252
28 0.0027 0.1159 0.0687
29 0.0018 0.0864 0.0635
30 0.0015 0.0363 0.0380
31 0.0009 0.0124 0.0306
32 0.0016 0.0520 0.0495
33 0.0010 0.0331 0.0482
34 0.0016 0.0412 0.0695
35 0.0026 0.0544 0.0689
36 0.0007 0.0249 0.0423
37 0.0013 0.0623 0.1112
38 0.0120 0.8677 0.6301
39 0.0035 0.1022 0.1048
40 0.4799 10.0000 28.2719
41 0.0028 0.0429 0.1234
42 0.0432 7.4918 12.7839
43 0.0625 6.4208 7.8552
44 0.7634 10.0000 62.9240
45 0.4580 10.0000 129.6303
46 0.0060 0.2288 0.1270
47 0.0200 0.7832 0.3931
48 0.0030 0.0333 0.0513
49 0.0418 2.7950 2.5232
50-1 0.0356 0.3065 0.1883
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51 0.2251 1.8719 0.7892
52 0.1628 2.9472 0.7912
53 0.1494 1.4617 0.3654
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59 0.1375 1.6360 1.4822
60 0.1242 1.2484 0.8882
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62 0.6567 19.8972 4.3032
63 0.4200 12.3052 19.7830
63-1 1.3984 42.7028 23.3618
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113 3.1283 NT 23.6485
114 3.9937 NT 25.0003
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116 2.1385 24.7201 14.0539
117 0.2850 1.4363 0.5773
118         
119         
120         
121         
122 0.3499 NT 5.0507
123 0.3730 NT 1.8854
124 0.0831 0.8738 0.3099
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129 0.2644 1.0776 0.6927
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132 0.0031 0.0707 0.1381
133 0.0228 1.0164 0.3238
134 0.2675 2.8741 2.1220
135 0.0652 0.7491 0.3417
136 0.0025 0.0867 0.1365
137 0.3483 19.6810 3.8990
138         
139 0.9888 50.0000 3.5802
140 0.2423 2.2208 4.2642
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142 0.3512 NT 2.1632
143 0.6492 30.6231 6.3061
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148 0.1808 1.6588 1.5120
149 0.1119 7.9093 2.2031
150 0.0025 0.0677 0.0653
151 0.2629 10.0000 9.2524
152 0.6530 9.1857 1.6707
153 0.1178 0.6262 0.3885
154 0.0229 0.6618 0.2829
155 0.2011 37.2069 1.9519
156 0.9129 50.0000 2.1054
157 0.2233 7.7204 1.8021
158 0.3699 13.3447 4.0922
159 1.7778 26.5509 5.6639
160 0.1221 3.6039 2.0190
161 0.0015 0.0599 0.0571
162 0.0019 0.0413 0.0796
163 0.0232 0.3697 0.1410
164 0.0130 0.2487 0.3049
165 2.8438 10.0000 137.0169
166 0.1727 10.0000 7.6966
167 0.0055 0.0573 0.0718
168 0.0215 1.0955 0.2919
169 0.5458 10.0000 1.8681
170 0.1132 9.0271 9.3496
171 0.0729 0.6373 2.8015
172 2.4009 10.0000 71.0123
173 0.0206 0.3639 0.2323
174 0.0643 4.1987 2.6814
175 0.0008 6.0472 0.0244
176 0.0046 7.2266 0.0619
177 0.0015 0.0124 0.0181
178 0.0003 0.0434 0.0100
179 0.0004 0.1249 0.0169
180 0.0002 0.0062 0.0227
181 0.0011 0.0051 0.0374
182 0.0027 0.0483 0.0386
183 0.0029 0.1451 0.0367
184 0.0039 0.0316 0.0603
184-1 0.0004 0.0097 0.0196
185 0.0012 0.0189 0.0295
186 0.0012 6.6552 0.0205
187 0.0004 0.0149 0.0529
188 0.0008 0.0116   
189 0.0011 0.0557 0.0598
190 0.0014 0.0478 0.0665
191 0.0765 3.4610 5.4564
192 0.1941 8.0511 3.0147
193 0.0341 1.2371 0.4202
194 0.1032 4.2236 0.8546
195 0.0671 2.6118 0.6492
196 0.0077 0.5094 0.2048
197 0.1275 4.7871 3.6049
198 0.0372 1.6757 1.5034
199 0.0537 1.7201 1.1126
200 0.2325 6.7685 2.5593
201 0.1816 4.8126 4.0609
202 0.3054 7.6470 6.4737
203 0.4103 10.0000 12.1638
204 0.1559 4.0429 5.4675
205 0.2489 3.7596 8.5852
206 1.7423 10.0000 250.0000
207 0.0497 3.7925 2.8998
208 0.1462 5.1813 4.5349
209 0.0510 2.4893 1.6386
210 0.0257 0.4940 0.4284
211 0.2193 7.8104 4.7745
212 0.0006 0.3153 0.0514
實例 1 之化合物針對多種人類疱疹病毒的活性 ( n ＞ 3 )
人類疱疹病毒 CMV HSV-1 VZV EBV
EC50 (nM) 24 (+/-7) 32 (+/-12) 20 (+/-8) 12 (+/-3)
圖1. XRPD譜，其展示實例1化合物之兩種多晶型(NX-7及NX-12)，及其當在一起在乙醇中製成漿液時的特性。
<110> 瑞士商諾華公司(Novartis AG)
<120> 抗病毒性吡啶并吡
Figure 108133046-A0305-02-0301-87
二酮化合物
<130> 81971-312470
<140> TW 108133046
<141> 2019-09-12
<150> US 62/730,361
<151> 2018-09-12
<160> 17
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 1
Figure 108133046-A0305-02-0301-1
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 2
Figure 108133046-A0305-02-0301-2
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探針
<400> 3
Figure 108133046-A0305-02-0301-3
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 4
Figure 108133046-A0305-02-0302-4
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 5
Figure 108133046-A0305-02-0302-5
<210> 6
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 6
Figure 108133046-A0305-02-0302-6
<210> 7
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 7
Figure 108133046-A0305-02-0302-7
<210> 8
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 8
Figure 108133046-A0305-02-0302-8
<210> 9
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 9
Figure 108133046-A0305-02-0303-9
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 10
Figure 108133046-A0305-02-0303-10
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 11
Figure 108133046-A0305-02-0303-11
<210> 12
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 12
Figure 108133046-A0305-02-0303-12
<210> 13
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HuALB反向
<400> 13
Figure 108133046-A0305-02-0303-13
<210> 14
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 14
Figure 108133046-A0305-02-0304-14
<210> 15
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子 或 探針
<400> 15
Figure 108133046-A0305-02-0304-15
<210> 16
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子B
<400> 16
Figure 108133046-A0305-02-0304-16
<210> 17
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 分子信標
<400> 17
Figure 108133046-A0305-02-0304-17

Claims (34)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，
    Figure 108133046-A0305-02-0305-90
     其中：Cy為苯基、吡啶基、嘧啶基，或5-8員環烷基，且Cy視情況經多至三個選自以下之基團取代：鹵基、CN、羥基、-N(R')2、C3-6環烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基，及經Z取代多至三(0-3)次之C1-3烷基，其中經Z取代多至三次之C1-3烷基中之兩者，當直接連接至同一碳原子時，可與其所連接的碳一起形成經Z取代多至三次的3-5員環烷基環；R1係選自H及C1-3烷基；R2係選自H及C1-3烷基；或R1及R2與其所連接之碳一起可以形成3-6員環烷基環；R3表示與-L-W直接連接之環上多至兩(0-2)個視情況取代基，各獨立地選自鹵基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR'及C(O)NR'R'；R4為H、鹵基或C1-3烷基；R5選自H、鹵基、CN、C1-3烷氧基、-NR'R'、經Z5取代多至三次之C1-3烷基、經Z5取代多至三次之C2-4烯基、經Z5取代多至三次之 C2-4炔基，及選自以下之環：3-6員環烷基環、含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環，及含有多至四個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基環，其中該3-6員環烷基環、4-6員雜環或5-6員雜芳基環視情況經1-2個Z5取代；L為C1-C4直鏈或分支鏈伸烷基連接基團，或當W為視情況經取代之環時，L可為C1-C4直鏈或分支鏈伸烷基連接基團或一鍵；W為H、-OH、-OR、-C(O)NR'R'、-COOR'、-NR'R'、-NR'COOR、-NR'C(O)R、-SO2R、-SO2NR'R'、-NR'SO2R、-P(O)(OR')2，或選自以下視情況經取代之環：3-6員環烷基、苯基、含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基，及含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員、視情況與苯基稠合的5員雜芳基，其中該視情況經取代之環中視情況取代基為1至3個選自以下之基團：C1-3烷基、側氧基(oxo)、鹵基、C1-3鹵烷基、-L2-OH、-L2-OR、-L2-OC(O)-NR'R'、-L2-SO2R、-L2-SO2NR'R'、-L2-SO2NR'-C(O)R、-L2-C(O)-NR'-SO2R、-L2-SOR、-L2-S(=O)(=NR')R、-L2-NR'SO2NR'R'、-L2-NR'SO2R、-L2-NR'R'、-L2-NR'C(O)R'、-L2-NR'COOR、-L2-C(O)NR'R'及-L2-COOR'；R在每次出現時選自C1-4烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基，其中各R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1-4烷基、C1-2鹵烷基、側氧基、-L3-CN、-L3-鹵基、-L3-C1-3烷氧基、- L3-OH、-L3-OC(O)-NR'R'、-L3-SO2R'、-L3-SO2NR'R'、-L3-SO2NR'-C(O)R'、-L3-C(O)-NR'-SO2R'、-L3-SOR'、-L3-S(=O)(=NR')R'、-L3-NR'SO2NR'R'、-L3-NR'SO2R'、-L3-NR'R'、-L3-NR'C(O)R'、-L3-NR'COOR'、-L3-C(O)NR'R'、-L3-COOR'、-L3-(含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基)、-L3-C3-5環烷基，及-L3-(具有多至四個雜原子包含1-4個氮原子、0-1個氧原子及0-1個硫原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C1-4烷基、5-6員雜環基、C3-5環烷基及5-6員雜芳基環各自視情況進一步經多至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、-L4-OR'、-L4-CN及-L4-N(R')2；R'在每次出現時獨立地選自H；視情況經鹵基、-OH、胺基或C1-2烷氧基取代之C1-4烷基；及視情況經鹵基、-OH、胺基或C1-2烷氧基取代之C3-6環烷基；或兩個R'與其所直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C1-2烷基、C1-2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代；各L2及L3及L4獨立地為一鍵或直鏈或分支鏈C1-3伸烷基；且Z及Z5在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基及C3-5環烷基，或兩個Z基團，或兩個Z5基團，與其所直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環，或含有O、N或S作為環成員且視情況經多至兩個選自側氧基及C1-3烷基之基團取代的4-6員雜環。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1為H。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R2為H。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Cy選自苯基、吡啶-3-基及環己基，各視情況經1至3個選自鹵基、CF3及CN之基團取代。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R4為H。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R5為H、鹵基、甲基或鹵甲基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R3不存在，或R3表示一或兩個甲基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中L為-CH2-或-(CH2)2-。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中W為經選自以下之基團取代之環丙基：C1-3烷基、側氧基、鹵基、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR'R'、-SOR、-S(=O)(=NR')R、-NR'SO2NR'R'、-NR'SO2R、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NR'R'及COOR'。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中基團W-L--選自：
    Figure 108133046-A0305-02-0309-152
    、
    Figure 108133046-A0305-02-0309-153
    、
    Figure 108133046-A0305-02-0309-154
    、
    Figure 108133046-A0305-02-0309-155
    、
    Figure 108133046-A0305-02-0309-156
    及
    Figure 108133046-A0305-02-0309-157
    。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Cy為苯基，且視情況經1或2個選自以下之基團取代：鹵基、CN、OH、C1-3烷基及C1-3烷氧基。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Cy選自
    Figure 108133046-A0305-02-0309-91
  13. 一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物：
    Figure 108133046-A0305-02-0310-92
     其中：R1為H或甲基；Z3及Z4獨立地選自H、鹵基、CN、Me及OMe；L為C1-C4直鏈或分支鏈伸烷基連接基團；W為-SO2R、-SO2NR'R'、-NR'SO2R，或視情況經取代之C1-C3烷基，或視情況經取代之3-6員環烷基；其中該視情況經取代之C1-C3烷基及視情況經取代之環烷基中視情況之取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C1-3烷基、側氧基、鹵基、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR'R'、-NR'SO2NR'R'、-NR'SO2R、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NR'R'及COOR'，R在每次出現時獨立地選自C1-4烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基，其中各R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1-3烷基、側氧基、CN、鹵基、C1-3烷氧基、OH及C3-5環烷基；且R'在每次出現時選自H及視情況經鹵基、-OH或C1-2烷氧基取代之C1-4烷基；或兩個R'與其直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一或兩個選自C1-2烷 基、C1-2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代。
  14. 一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物：
    Figure 108133046-A0305-02-0311-93
     其中R11及R12各自獨立地為H或C1-C3烷基，或R11及R12與其連接之碳原子一起形成C3-5環烷基環；R10選自C1-C3烷基、C3-C5環烷基及-NR13R14，其中R13及R14獨立地選自H及C1-3烷基，或R13及R14與其連接的N一起形成選自氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌
    Figure 108133046-A0305-02-0311-88
    及嗎啉之環，其中該氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌
    Figure 108133046-A0305-02-0311-89
    或嗎啉視情況經一至三個獨立地選自側氧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN及鹵基之基團取代；L為一鍵、CH2或CH2CH2；R1為H或Me；且Z3及Z4選自H、CN及鹵基。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Z3與Z4不均為H。
  16. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合 物，其中R1為H。
  17. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R10為環丙基。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑混合。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物或包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物的醫藥組合物之用途，其係用於製備治療疱疹病毒感染之醫藥品。
  20. 如請求項19之用途，其中該疱疹病毒選自細胞巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)(EBV)、水痘帶狀疱疹病毒(Varicella zoster virus)(VZV)、單純疱疹病毒(包括HSV-1及HSV-2)、疱疹病毒6、人類疱疹病毒7，及卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤相關疱疹病毒。
  21. 一種式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，
    Figure 108133046-A0305-02-0313-94
     其中：R11為H或視情況經Z取代多至三次之C1-C6烷基；R3表示與-L-W直接連接之環上多至兩(0-2)個視情況取代基，各獨立地選自鹵基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR'及C(O)NR'R'；R4為H、鹵基或C1-3烷基；R5選自H、鹵基、CN、C1-3烷氧基、-NR'R'、經Z5取代多至三次之C1-3烷基、經Z5取代多至三次之C2-4烯基、經Z5取代多至三次之C2-4炔基，及選自以下之環：3-6員環烷基環、含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環，及含有多至四個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其中該3-6員環烷基環、4-6員雜環或5-6員雜芳基環視情況經1-2個Z5取代；L為C1-C4直鏈或分支鏈伸烷基連接基團或一鍵；W為-OH、-OR、-C(O)NR'R'、-COOR'、-NR'R'、-NR'COOR、-NR'C(O)R、-SO2R、-SO2NR'R'、-NR'SO2R、-P(O)(OR')2，或選自以下之視情況經取代之環：3-6員環烷基、苯基、含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基，及含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員、視情況與苯基稠合的5員雜芳基，其中該視情況經取代之環中視情況取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C1-3烷基、側氧基、鹵基、C1-3鹵烷基、-L2-OH、- L2-OR、-L2-OC(O)-NR'R'、-L2-SO2R、-L2-SO2NR'R'、-L2-SO2NR'-C(O)R、-L2-C(O)-NR'-SO2R、-L2-SOR、-L2-S(=O)(=NR')R、-L2-NR'SO2NR'R'、-L2-NR'SO2R、-L2-NR'R'、-L2-NR'C(O)R'、-L2-NR'COOR、-L2-C(O)NR'R'及-L2-COOR'；R在每次出現時獨立地選自C1-4烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基，其中各R視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1-4烷基、C1-2鹵烷基、側氧基、-L3-CN、-L3-鹵基、-L3-C1-3烷氧基、-L3-OH、-L3-OC(O)-NR'R'、-L3-SO2R'、-L3-SO2NR'R'、-L3-SO2NR'-C(O)R'、-L3-C(O)-NR'-SO2R'、-L3-SOR'、-L3-S(=O)(=NR')R'、-L3-NR'SO2NR'R'、-L3-NR'SO2R'、-L3-NR'R'、-L3-NR'C(O)R'、-L3-NR'COOR'、-L3-C(O)NR'R'及-L3-COOR'、-L3-(含有一或兩個N、O或S個雜原子作為環成員的5-6員雜環基)、-L3-C3-5環烷基，及-L3-(具有多至四個雜原子包含1-4個氮原子、0-1個氧原子及0-1個硫原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C1-4烷基、5-6員雜環基、C3-5環烷基及5-6員雜芳基環各自視情況進一步經多至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、-L4-OR'、-L4-CN及-L4-N(R')2；R'在每次出現時獨立地選自H；視情況經鹵基、-OH、胺基或C1-2烷氧基取代之C1-4烷基；及視情況經鹵基、-OH、胺基或C1-2烷氧基取代之C3-6環烷基； 或兩個R'與其直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C1-2烷基、C1-2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代；各L2及L3及L4獨立地為一鍵或直鏈或分支鏈C1-3伸烷基；且Z及Z5在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基及C3-5環烷基，或兩個Z基團，或兩個Z5基團，與其直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環，或含有O、N或S作為環成員且視情況經多至兩個選自側氧基及C1-3烷基之基團取代的4-6員雜環。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R11為H或C1-C6烷基。
  23. 如請求項21或22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R3不存在。
  24. 如請求項21或22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R4及R5各自表示H。
  25. 一種式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物
    Figure 108133046-A0305-02-0315-95
     其中：R11為H或視情況經Z取代多至三次之C1-C6烷基；R3表示與-L-W直接連接之環上多至兩(0-2)個視情況取代基，各獨立地選自鹵基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR'及C(O)NR'R'；R4為H、鹵基或C1-3烷基；R5選自H、鹵基、CN、C1-3烷氧基、-NR'R'、經Z5取代多至三次之C1-3烷基、經Z5取代多至三次之C2-4烯基、經Z5取代多至三次之C2-4炔基，及選自以下之環：3-6員環烷基環、含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環，及含有多至四個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基環，其中該3-6員環烷基環、4-6員雜環或5-6員雜芳基環視情況經1-2個Z5取代；L為C1-C4直鏈或分支鏈伸烷基連接基團；W為-SO2R、-SO2NR'R'、-NR'SO2R，或視情況經取代之C1-C3烷基，或視情況經取代之3-6員環烷基；其中該視情況經取代之C1-C3烷基及視情況經取代之環烷基中視情況取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C1-3烷基、側氧基、鹵基、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR'R'、-NR'SO2NR'R'、-NR'SO2R、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NR'R'及COOR'，R在每次出現時獨立地選自C1-4烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基，其中各R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1-3烷基、側 氧基、CN、鹵基、C1-3烷氧基、OH及C3-5環烷基；R'在每次出現時獨立地選自H及視情況經鹵基、-OH或C1-2烷氧基取代之C1-4烷基；或兩個R'與其直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一或兩個選自C1-2烷基、C1-2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代；且Z及Z5在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基及C3-5環烷基，或兩個Z基團，或兩個Z5基團，與其直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環，或含有O、N或S作為環成員且視情況經多至兩個選自側氧基及C1-3烷基之基團取代的4-6員雜環。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中基團W-L--選自：
    Figure 108133046-A0305-02-0317-96
  27. 如請求項21或22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中L為CH2。
  28. 如請求項21或22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或 水合物，其中R在每次出現時獨立地選自甲基、乙基、異丙基及環丙基。
  29. 如請求項21或22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R'在每次出現時獨立地選自H及甲基。
  30. 一種製備如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物的方法，其包含：使式(V)化合物
    Figure 108133046-A0305-02-0318-158
    ，其中X表示-OH或離去基；R3表示在含有兩個氮原子之環上多至兩(0-2)個視情況取代基，其中各R3獨立地選自鹵基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基、COOR'、C(O)NH2及C(O)NRR'；R4為H、鹵基或C1-3烷基；R5選自H、鹵基、CN、C1-3烷氧基、-NH2、-NRR'、經Z5取代多至三次之C1-3烷基、經Z5取代多至三次之C2-4烯基、經Z5取代多至三次之C2-4炔基，及選自以下之環：3-6員環烷基環、含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環，及含有多至四個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其中該3-6員環烷基環、4-6員雜環或5-6員雜芳基環視情況經1-2個Z5取代； L為C1-C4直鏈或分支鏈伸烷基連接基團；W為-OR'、-NH2、-NRR'、-NR'COOR、-NR'C(O)R'、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NRR'、-NR'SO2R，或視情況經取代之C1-C3烷基，或視情況經取代之環，該環選自3-6員環烷基、含有一或兩個N、O或S雜原子作為環成員的5-6員雜環基，及含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5員雜芳基，其中該視情況經取代之C1-C3烷基及視情況經取代之環中視情況取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C1-3烷基、側氧基、鹵基、C1-3烷氧基、OH、-SO2R、-SO2NR'R'、-SOR、-S(=O)(=NR')R、-NR'SO2NR'R'、-NR'SO2R、-NH2、-NR'R'、-OR、-NR'COOR、-C(O)NH2、-C(O)NRR'，及COOR'；R在每次出現時獨立地選自C1-4烷基、3-6員環烷基、苯基、含有多至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，及含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員的4-6員雜環基，其中各R視情況經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1-3烷基、側氧基、CN、鹵基、C1-3烷氧基、OH及C3-5環烷基；R'在每次出現時獨立地選自H及視情況經鹵基、-OH或C1-2烷氧基取代之C1-4烷基；或R及R'與其直接連接之氮原子一起可以形成4-6員環，該環視情況含有另外的N、O或S作為環成員且視情況經一或兩個選自C1-2烷基、C1-2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代；且各Z5在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1-3烷氧基及C1-3烷基， 或兩個Z5基團與其直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環，或含有O、N或S作為環成員且視情況經多至兩個選自側氧基及C1-3烷基之基團取代的4-6員雜環；與式(VI)化合物接觸：
    Figure 108133046-A0305-02-0320-97
     其中Cy為苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8員環烷基，且Cy視情況經多至三個選自以下之基團取代：鹵基、CN、羥基、-N(R')2、C3-6環烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基，及經Z取代多至三(0-3)次的C1-3烷基，其中經Z取代多至三次之該C1-3烷基中之兩者當直接連接至同一碳原子時，可以與其所連接的碳一起形成經Z取代多至三次的3-5員環烷基環；R1選自H及C1-3烷基；R2係選自H及C1-3烷基；或R1及R2與其連接之碳一起可以形成3-6員環烷基環；且Z在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C1-3烷氧基、C1-3烷基及C3-5環烷基，或兩個Z基團與其直接連接的碳原子一起可以形成3-5員環烷基環，或含有O、N或S作為環成員且視情況經多至兩個選自側氧基及C1-3烷基之基團取代的4-6員雜環。
  31. 如請求項30之方法，其中該離去基選自鹵基及醯基。
  32. 如請求項31之方法，其中該醯基為-OC(O)-O-R*，其中R*表示視情 況經多至三個鹵基或C1-3烷氧基取代之C1-C6烷基。
  33. 如請求項30之方法，其中該式(V)化合物為式(VB)化合物：
    Figure 108133046-A0305-02-0321-98
     其中R5為H或鹵基；L為-CH2-；且W為經-SO2R取代之環丙基，其中R如式(V)所定義。
  34. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物係選自：
    Figure 108133046-A0305-02-0321-99
    Figure 108133046-A0305-02-0322-102
    Figure 108133046-A0305-02-0323-101
    Figure 108133046-A0305-02-0324-103
    Figure 108133046-A0305-02-0325-104
    Figure 108133046-A0305-02-0326-105
    Figure 108133046-A0305-02-0327-106
    Figure 108133046-A0305-02-0328-107
    Figure 108133046-A0305-02-0329-108
    Figure 108133046-A0305-02-0330-109
    Figure 108133046-A0305-02-0331-110
    Figure 108133046-A0305-02-0332-111
    Figure 108133046-A0305-02-0333-112
    Figure 108133046-A0305-02-0334-113
    Figure 108133046-A0305-02-0335-114
    Figure 108133046-A0305-02-0336-115
    Figure 108133046-A0305-02-0337-116
    Figure 108133046-A0305-02-0338-117
    Figure 108133046-A0305-02-0339-118
    Figure 108133046-A0305-02-0340-119
    Figure 108133046-A0305-02-0341-120
    Figure 108133046-A0305-02-0342-121
    Figure 108133046-A0305-02-0343-122
    Figure 108133046-A0305-02-0344-123
    Figure 108133046-A0305-02-0345-124
    Figure 108133046-A0305-02-0346-125
    Figure 108133046-A0305-02-0347-126
    Figure 108133046-A0305-02-0348-127
    Figure 108133046-A0305-02-0349-128
    Figure 108133046-A0305-02-0350-129
    Figure 108133046-A0305-02-0351-130
    Figure 108133046-A0305-02-0352-131
    Figure 108133046-A0305-02-0353-132
    Figure 108133046-A0305-02-0354-133
    Figure 108133046-A0305-02-0355-134
    Figure 108133046-A0305-02-0356-135
    Figure 108133046-A0305-02-0357-136
    Figure 108133046-A0305-02-0358-137
    Figure 108133046-A0305-02-0359-138
    Figure 108133046-A0305-02-0360-139
    Figure 108133046-A0305-02-0361-140
    Figure 108133046-A0305-02-0362-141
    Figure 108133046-A0305-02-0363-142
    Figure 108133046-A0305-02-0364-143
    Figure 108133046-A0305-02-0365-144
    Figure 108133046-A0305-02-0366-145
    Figure 108133046-A0305-02-0367-146
    Figure 108133046-A0305-02-0368-147
    Figure 108133046-A0305-02-0369-148
    Figure 108133046-A0305-02-0370-149
    Figure 108133046-A0305-02-0371-150
    Figure 108133046-A0305-02-0372-151
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013152063A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Naphthyridinone derivatives as inhibitors of cytomegalovirus dna polymerase

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