EA031077B1 - Модулятор рецептора эстрогена и его применения - Google Patents

Модулятор рецептора эстрогена и его применения Download PDF

Info

Publication number
EA031077B1
EA031077B1 EA201592214A EA201592214A EA031077B1 EA 031077 B1 EA031077 B1 EA 031077B1 EA 201592214 A EA201592214 A EA 201592214A EA 201592214 A EA201592214 A EA 201592214A EA 031077 B1 EA031077 B1 EA 031077B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
acid
salt
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201592214A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592214A1 (ru
Inventor
Мехмет Кахраман
Стивен П. Говек
Николас Д. Смит
Джеффри Х. Хэгер
Эдна Чоу Маневал
Original Assignee
Серагон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52105249&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031077(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Серагон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Серагон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201592214A1 publication Critical patent/EA201592214A1/ru
Publication of EA031077B1 publication Critical patent/EA031077B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

В данном документе описано соединение формулы III, которое является модулятором рецептора эстрогена. Также описаны фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые включают соединение, описанное в данном документе, а также способ применения такого модулятора рецептора эстрогена для лечения заболеваний или состояний, которые опосредованы или зависят от рецепторов эстрогена.

Description

Область изобретения
В данном документе описаны соединения, включающие фармацевтически приемлемые соли, сольваты, метаболиты, их пролекарства, способы получения таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предупреждения или диагностики заболеваний или состояний, которые являются чувствительными к эстрогену, зависимыми от рецептора эстрогена или опосредованными рецептором эстрогена.
Предшествующий уровень техники
Рецептор эстрогена (ER) представляет собой активируемый лигандом белок, регулирующий транскрипцию, который опосредует индукцию множества биологических эффектов через его взаимодействие с эндогенными эстрогенами. Эндогенные эстрогены включают 17|1-эстрадиол и эстроны. Обнаружили, что ER имеет две изоформы - ER-α и ER-β.
Эстрогены и рецепторы эстрогена связывают с целым рядом заболеваний или состояний, таких как рак молочной железы, рак легкого, рак яичника, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак матки, а также с другими заболеваниями или состояниями.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте в данном документе представлены соединения формулы (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, которые уменьшают эффекты эстрогена с рецепторами эстрогена и/или снижают концентрации рецепторов эстрогена и, следовательно, являются полезными в качестве агентов для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, в которых действия эстрогенов и/или рецепторов эстрогена участвуют в этиологии или патологии заболевания или состояния, или способствуют по меньшей мере одному симптому заболевания или состояния, и где такие действия эстрогенов и/или рецепторов эстрогена являются нежелательными. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, представляют собой соединения, деградирующие рецептор эстрогена.
В одном аспекте соединения формулы (I), (II) и (III) или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство являются полезными для лечения заболеваний или состояний, связанных с ER, включающих дисфункцию ER-α, ассоциированную с раком (раком кости, раком молочной железы, раком легкого, колоректальным раком, раком эндометрия, раком предстательной железы и раком матки), дефекты центральной нервной системы (ЦНС) (алкоголизм, мигрень), дефекты сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты, чувствительность к инфаркту миокарда, склероз клапана аорты, сердечнососудистое заболевание, заболевание коронарных артерий, гипертензия), дефекты гематологической системы (тромбоз глубоких вен), иммунные и воспалительные заболевания (базедова болезнь, артрит, рассеянный склероз, цирроз), чувствительность к инфекции (гепатит В, хроническое заболевание печени), метаболические дефекты (плотность кости, холестаз, гипоспадия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), неврологческие дефекты (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, вертиго), психиатрические дефекты (нервная анорексия, гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ADHD), деменция, большое депрессивное расстройство, психоз), заболевания матки (например, лейомиома, лейомиома матки, гиперплазия эндометрия, эндометриоз) и репродуктивные дефекты (возраст менархе, эндометриоз, бесплодие), но не ограничивающихся ими.
В одном аспекте в данном документе описаны соединения формулы (I), (II) и (III), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, метаболиты или пролекарства. Соединения, описанные в данном документе, представляют собой модуляторы рецептора эстрогена. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III) представляет собой антагонист рецептора эстрогена. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III) представляет собой вещество, деградиующее рецептор эстрогена. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III) представляет собой антагонист рецептора эстрогена, а также вещество, деградиующее рецептор эстрогена. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III) демонстрирует минимальную или не демонстрирует активность агониста рецептора эстрогена. В некоторых воплощениях, в контексте лечения раковых заболеваний, соединение формулы (I), (II) или (III) может предлагать улучшенную терапевтическую активность, характеризующуюся полной или долговременной регрессией опухоли, меньшей частотой или скоростью развития устойчивости к лечению и/или уменьшением инвазивности опухоли.
В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, имеют высокую специфичность в отношении рецептора эстрогена и имеют желательные тканеселективные фармакологические активности. Желательно, тканеселективные фармакологические активности включают антагонистическую активность в отношении ER в клетках молочной железы и не имеют агонистической активности в
- 1 031077 отношении ER в клетках матки, но не ограничиваются ими. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, представляют собой соединения, деградирующие рецептор эстрогена, которые демонстрируют активность полного антагониста рецептора эстрогена с пренебрежимо малой или минимальной активностью агониста рецептора эстрогена.
В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, представляют собой соединения, деградирующие рецептор эстрогена. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, представляют собой антагонисты рецептора эстрогена. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, имеют минимальную или пренебрежимо малую активность агони ста рецептора эстрогена.
В некоторых воплощениях в данном документе представлены соединения, выбранные из активных метаболитов, таутомеров, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых солей или пролекарств соединения формулы (I), (II) или (III).
В одном аспекте в данном документе описано соединение формулы (I)
Формула (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство. В одном аспекте в данном документе описано соединение, которое имеет следующую структуру формулы (I)
Формула (I)
Также описана фармацевтически приемлемая соль соединения, которая имеет следующую структуру формулы (I)
В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль присоединения кислоты.
В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль соляной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль метафосфорной кислоты, соль уксусной кислоты, соль пропионовой кислоты, соль гексановой кислоты, соль циклопентанпропионовой кислоты, соль гликолевой кислоты, соль пировиноградной кислоты, соль молочной кислоты, соль малоновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль яблочной кислоты, соль L-яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль щавелевой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль винной кислоты, соль L-винной кислоты, соль лимонной кислоты, соль бензойной кислоты, соль 3-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, соль коричной кислоты, соль миндальной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль 1,2этандисульфоновой кислоты, соль 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль толуолсульфоновой кислоты, соль 2-нафталинсульфоновой кислоты, соль 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновой кислоты, соль глюкогептоновой кислоты, соль 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновой кислоты), соль 3-фенилпропионовой кислоты, соль триметилуксусной кислоты, соль третичной бутилуксусной кислоты, соль лаурилсерной кислоты, соль глюконовой кислоты, соль глутаминовой кислоты, соль гидроксинафтоевой кислоты, соль салициловой кислоты, соль стеариновой кислоты, соль муконовой кислоты, соль масляной кислоты, соль фенилуксусной кислоты, соль фенилмасляной кислоты или соль вальпроевой кислоты. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль соляной кислоты. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с неорганической кислотой. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с неорганической кислотой, где неорганическая кислота представляет собой соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту или метафосфорную кислоту. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с органической кислотой. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаи
- 2 031077 модействия соединения с органической кислотой, где органическая кислота представляет собой уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, L-яблочную кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, фумаровую кислоту, трифторуксусную кислоту, винную кислоту, L-винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, 3-(4-гидроксибензоил) бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 1,2-этандисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, 4метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, 4,4'-метиленбис-(3гидрокси-2-ен-1-карбоновую кислоту), 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, третичную бутилуксусную кислоту, лаурилсерную кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, гидроксинафтоевую кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, муконовую кислоту, масляную кислоту, фенилуксусную кислоту, фенилмасляную кислоту или вальпроевую кислоту. В некоторых воплощениях в данном документе описана хлористоводородная соль соединения, которое имеет структуру формулы (I).
В данном документе также описано пролекарство соединения, которое имеет следующую структуру формулы (I)
В данном документе также описана фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения, которое имеет следующую структуру формулы (I)
Формула (I)
В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формулы (I) представляет собой хлоргидратную соль.
В некоторых воплощениях описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы (I). В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция приготовлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.
В данном документе также описано соединение, которое имеет следующую структуру формулы (II)
Формула (II) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство. В одном аспекте в данном документе описано соединение, которое имеет следующую структуру формулы (II)
В другом аспекте в данном документе описана фармацевтически приемлемая соль соединения, которое имеет следующую структуру формулы (II)
Соединение (II)
В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль
- 3 031077 присоединения кислоты. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль соляной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль метафосфорной кислоты, соль уксусной кислоты, соль пропионовой кислоты, соль гексановой кислоты, соль циклопентанпропионовой кислоты, соль гликолевой кислоты, соль пировиноградной кислоты, соль молочной кислоты, соль малоновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль яблочной кислоты, соль L-яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль щавелевой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль винной кислоты, соль L-винной кислоты, соль лимонной кислоты, соль бензойной кислоты, соль 3-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, соль коричной кислоты, соль миндальной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль 1,2-этандисульфоновой кислоты, соль 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль толуолсульфоновой кислоты, соль 2-нафталинсульфоновой кислоты, соль 4метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновой кислоты, соль глюкогептоновой кислоты, соль 4,4'метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновой кислоты), соль 3-фенилпропионовой кислоты, соль триметилуксусной кислоты, соль третичной бутилуксусной кислоты, соль лаурилсерной кислоты, соль глюконовой кислоты, соль глутаминовой кислоты, соль гидроксинафтоевой кислоты, соль салициловой кислоты, соль стеариновой кислоты, соль муконовой кислоты, соль масляной кислоты, соль фенилуксусной кислоты, соль фенилмасляной кислоты или соль вальпроевой кислоты. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль соляной кислоты. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с неорганической кислотой. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с неорганической кислотой, где неорганическая кислота представляет собой соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту или метафосфорную кислоту. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с органической кислотой. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с органической кислотой, где органическая кислота представляет собой уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, L-яблочную кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, фумаровую кислоту, трифторуксусную кислоту, винную кислоту, L-винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 1,2-этандисульфоновую кислоту, 2гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, 2нафталинсульфоновую кислоту, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновую кислоту), 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, третичную бутилуксусную кислоту, лаурилсерную кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, гидроксинафтоевую кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, муконовую кислоту, масляную кислоту, фенилуксусную кислоту, фенилмасляную кислоту или вальпроевую кислоту. В некоторых воплощениях в данном документе описана хлоргидратная соль соединения, которое имеет структуру формулы (II).
В другом аспекте в данном документе описано пролекарство соединения, которое имеет следующую структуру формулы (II)
В другом аспекте в данном документе описана фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения, которое имеет следующую структуру формулы (II)
Формула (II)
В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формулы (II) представляет собой хлоргидратную соль.
В некоторых воплощениях в данном документе описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство соединения формулы (II). В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция приготовлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых воплощениях фармацев
- 4 031077 тическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения больше, чем 90:10. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения больше, чем 95:5. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения больше, чем 99:1.
В другом аспекте в данном документе описано соединение, которое имеет следующую структуру формулы (III):
Формула (III) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
В одном аспекте в данном документе описано соединение, которое имеет следующую структуру формулы (III)
В другом аспекте в данном документе описана фармацевтически приемлемая соль соединения, которое имеет следующую структуру формулы (III)
Формула (III)
В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль присоединения кислоты. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль соляной кислоты, соль бромисто-водородной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль метафосфорной кислоты, соль уксусной кислоты, соль пропионовой кислоты, соль гексановой кислоты, соль циклопентанпропионовой кислоты, соль гликолевой кислоты, соль пировиноградной кислоты, соль молочной кислоты, соль малоновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль яблочной кислоты, соль L-яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль щавелевой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль винной кислоты, соль L-винной кислоты, соль лимонной кислоты, соль бензойной кислоты, соль 3-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, соль коричной кислоты, соль миндальной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль 1,2-этандисульфоновой кислоты, соль 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль толуолсульфоновой кислоты, соль 2-нафталинсульфоновой кислоты, соль 4метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновой кислоты, соль глюкогептоновой кислоты, соль 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновой кислоты), соль 3-фенилпропионовой кислоты, соль триметилуксусной кислоты, соль третичной бутилуксусной кислоты, соль лаурилсерной кислоты, соль глюконовой кислоты, соль глутаминовой кислоты, соль гидроксинафтоевой кислоты, соль салициловой кислоты, соль стеариновой кислоты, соль муконовой кислоты, соль масляной кислоты, соль фенилуксусной кислоты, соль фенилмасляной кислоты или соль вальпроевой кислоты. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль соляной кислоты. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с неорганической кислотой. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с неорганической кислотой, где неорганическая кислота представляет собой соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту или метафосфорную кислоту. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с органической кислотой. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль соединения образуется путем проведения взаимодействия соединения с органической кислотой, где органическая кислота представляет собой уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, L-яблочную кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, фумаровую кислоту, трифторуксусную кислоту, винную кислоту, L-винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 1,2-этандисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, 4
- 5 031077 метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, 4,4'-метиленбис-(3гидрокси-2-ен-1-карбоновую кислоту), 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, третичную бутилуксусную кислоту, лаурилсерную кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, гидроксинафтоевую кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, муконовую кислоту, масляную кислоту, фенилуксусную кислоту, фенилмасляную кислоту или вальпроевую кислоту. В некоторых воплощениях в данном документе описана хлоргидратная соль соединения, которое имеет структуру формулы (III).
В данном документе также описано пролекарство соединения, которое имеет следующую структуру формулы (III)
Формула (III)
В данном документе также описана фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения, которое имеет следующую структуру формулы (III)
Формула (III)
В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемая соль пролекарства соединения формулы (III) представляет собой хлоргидратную соль.
В некоторых воплощениях в данном документе описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство соединения формулы (III). В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию готовят для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения больше, чем 90:10. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения больше, чем 95:5. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения больше, чем 99:1.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, дополнительно содержит, помимо соединения формулы (I), (II) или (III), один или более чем один дополнительный терапевтически активный агент, выбранный из следующих: кортикостероиды, противорвотные средства, анальгетики, противораковые агенты, противовоспалительные средства, ингибиторы киназы, антитела, ингибиторы HSP90, ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC), ингибиторы полимеразы поли- АДФ-рибозы (PARP) и ингибиторы ароматазы.
В некоторых воплощениях в данном документе предложен способ, включающий введение соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства человеку с заболеваниями или состоянием, которые являются чувствительным к эстрогену, опосредованными рецептором эстрогена или зависимыми от рецептора эстрогена. В некоторых воплощениях человеку уже вводится один или более чем один терапевтически активный агент, отличный от соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства. В некоторых воплощениях данный способ дополнительно включает введение одного или более чем одного дополнительного терапевтически активного агента, отличного от соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства.
В некоторых воплощениях один или более чем однин дополнительный терапевтически активный агент, отличный от соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, выбран из следующих: кортикостероиды, противорвотные средства, анальгетики, противораковые агенты, противовоспалительные средства, ингибиторы киназы, антитела, ингибиторы HSP90, ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC) и ингибиторы ароматазы.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, вводятся млекопитающему целым рядом способов, включающих пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), трансбуккальный, местный или чрескожный пути введения, но не ограничивающихся ими. Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, включают водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, растворы твердных веществ, липосомные дисперсии, твердые лекарственные формы, порошки, композиции с немедленным высвобождением, композиции с контролируемым высвобождением, быстро плавящиеся композиции, таблетки, капсулы, пилюли, композиции с замедленным высвобождением, композиции с пролонгированным высвобождением, композиции с импульсным высвобождением, многочастичные композиции и смешанные композиции с немедленным и
- 6 031077 контролируемым высвобождением, но не ограничиваются ими.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство вводятся перорально.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство вводятся системно.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство вводятся внутривенно.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство вводятся подкожно.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство вводятся местно. В таких воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство готовят во множестве вводимых местно композиций, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, шампуни, скрабы, натирания, мазки, лечебная помада, пропитанные лекарственным средством бинты, бальзамы, кремы или мази. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство вводятся местно на кожу млекопитающего.
Другим аспектом является применение соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, в котором активность рецепторов эстрогена способствует патологии и/или симптомам заболевания или состояния. В одном аспекте заболевание или состояние представляет собой любое из определенных в данном документе заболеваний или состояний.
В любом из вышеупомянутых аспектов имеются дополнительные воплощения, в которых эффективное количество соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли: (а) вводится млекопитающему системно; и/или (б) вводится млекопитающему перорально; и/или (в) вводится млекопитающему внутривенно; и/или (г) вводится млекопитающему посредством инъекции; и/или (д) вводится млекопитающему местно; и/или (е) вводится млекопитающему несистемно или локально.
В любом из вышеупомянутых аспектов имеются другие воплощения, включающие однократные введения эффективного количества соединения, включая другие воплощения, в которых (i) соединение вводится один раз; (ii) соединение вводится млекопитающему много раз на протяжении одних суток; (iii) постоянно; или (iv) непрерывно.
В любом из вышеупомянутых аспектов имеются другие воплощения, включающие многократные введения эффективного количества соединения, включая другие воплощения, в которых (i) соединение вводится непрерывно или прерывисто: а именно, в одной дозе; (ii) время между многократными введениями составляет каждые 6 ч; (iii) соединение вводится млекопитающему каждые 8 ч; (iv) соединение вводится млекопитающему каждые 12 ч; (v) соединение вводится млекопитающему каждые 24 ч. В других или альтернативных воплощениях способ включает лекарственные каникулы, при которых введение соединения временно приостанавливается или временно уменьшается доза вводимого соединения; в конце лекарственных каникул дозирование соединения возобновляется. В одном воплощении продолжительность лекарственных каникул варьирует от 2 суток до 1 года.
Также предложен способ уменьшения активации ER у млекопитающего, включающий введение млекопитающему по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых воплощениях данный способ включает уменьшение активации ER в клетках молочной железы, клетках легкого, клетках яичника, клетках толстой кишки, клетках предстательной железы, клетках эндометрия или клетках матки у млекопитающего. В некоторых воплощениях данный способ включает уменьшение активации ER в клетках молочной железы, клетках яичника, клетках толстой кишки, клетках предстательной железы, клетках эндометрия или клетках матки у млекопитающего. В некоторых воплощениях способ уменьшения активации ER у млекопитающего включает уменьшение связывания эстрогенов с рецепторами эстрогенов у млекопитающего. В некоторых воплощениях способ уменьшения активации ER у млекопитающего включает уменьшение концентраций ER у млекопитающего.
Одним аспектом является применение соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли в лечении или предупреждении заболеваний или состояний матки у млекопитающего. В некоторых воплощениях заболеванием или состоянием матки является лейомиома, лейомиома матки, гиперплазия эндометрия или эндометриоз. В некоторых воплощениях заболеванием или состоянием матки является раковое заболевание или состояние матки. В некоторых других воплощениях заболеванием или состоянием матки является нераковое заболевание или состояние матки.
Одним аспектом является применение соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, которые являются чувствительными к эстрогену, зависимыми от рецептора эстрогена или опосредованными рецептором эстрогена. В некоторых воплощениях заболеванием или состоянием является рак молочной железы, рак легкого, рак яичника, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак эндометрия или рак матки. В некоторых воплощениях заболевание или состояние описано в данном документе.
- 7 031077
В некоторых случаях в данном документе раскрыто применение соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, которые являются чувствительными к эстрогену, зависимыми от рецептора эстрогена или опосредованными рецептором эстрогена. В некоторых воплощениях заболевание или состояние описано в данном документе.
В любом из воплощений, раскрытых в данном документе, млекопитающее представляет собой человека.
В некоторых воплощениях соединения, предложенные в данном документе, используются для уменьшения, снижения или устранения активности рецепторов эстрогена.
Предложены изделия, которые включают: упаковочный материал, соединение Формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, или его композицию, внутри упаковочного материала; и этикетку, на которой указано, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль, активный метаболит, пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, или его композиция используется для уменьшения, снижения или устранения эффектов рецепторов эстрогена, или для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или более чем одного симптома заболевания или состояния, которое получило бы пользу от уменьшения или устранения активности рецептора эстрогена.
Другие цели, характеристики и преимущества соединений, способов и композиций, описанных в данном документе, станут очевидными из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, в то время, как они указывают конкретные воплощения, приведены лишь ради иллюстрации, так как разные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего раскрытия будут очевидными специалистам в данной области из данного подробного описания.
Подробное описание изобретения
Рецептор эстрогена альфа (ER-α; NR3A1) и рецептор эстрогена бета (ER-β; NR3A2) представляют собой рецепторы стероидных гормонов, которые являются членами большого надсемейства ядерных рецепторов. Ядерные рецепторы имеют общую модульную структуру, которая, как минимум, включает ДНК-связывающий домен (DBD) и лиганд-связывающий домен (LBD). Рецепторы стероидных гормонов представляют собой растворимые, внутриклеточные белки, которые действуют как регулируемые лигандом транскрипционные факторы. Позвоночные содержат пять близкородственных рецепторов стероидных гормонов (рецептор эстрогена, рецептор андрогена, рецептор прогестерона, рецептор глюкокортикоидов, рецептор минералокортикоидов), которые регулируют широкий спектр репродуктивных, метаболических активностей и активностей, связанных с развитием. Активности ER контролируются связыванием эндогенных эстрогенов, включающих 17β-эстрадиол и эстроны.
Ген ER-α локализован на 6q25.1 и кодирует белок из 595 АК (аминокислоты). Ген ER-β находится на хромосоме 14q23.3 и продуцирует белок из 530 АК. Однако из-за альтернативных сплайсинга и сайтов инициации трансляции каждый из данных генов может давать многочисленные изоформы. Помимо ДНК-связывающего домена (именуемого С доменом) и лиганд-связывающего домена (Е домена), данные рецепторы содержат N-концевой (А/В) домен, шарнирный (D) домен, который связывает С и Е домены, и С-концевое удлинение (F домен) (Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995). В то время как С и Е домены ER-α и ER-β являются довольно консервативными (95%-ная и 55%-ная идентичность аминокислот соответственно), консервативность доменов А/В, D и F является слабой (меньше 30%-ной идентичности аминокислот). Оба рецептора участвуют в регуляции и развитии женского репродуктивного тракта, но также играют разные роли в центральной нервной системе, сердечно-сосудистых системах и метаболизме кости.
Лиганд-связывающий карман рецепторов стероидных гормонов глубоко погружен в лигандсвязывающий домен. При связывании лиганд становится частью гидрофобного ядра данного домена. В результате большинство рецепторов стероидных гормонов являются нестабильными в отсутствие гормона и требуют содействия шаперонов, таких как Hsp90, для того, чтобы сохранять компетентность связывания гормона. Взаимодействие с Hsp90 также контролирует ядерную транслокацию данных рецепторов. Связывание с лигандом стабилизирует рецептор и инициирует последовательные конформационные изменения, которые высвобождают шапероны, изменяют взаимодействия между разными доменами рецептора и ремоделируют поверхности взаимодействия белка, что обеспечивает транслокацию данных рецепторов в ядро, связывание с ДНК и занятость во взаимодействиях с комплексами ремоделирования хроматина и транскрипционном аппарате. Хотя ER и может взаимодействовать с Hsp90, данное взаимодействие не требуется для связывания с гормоном и, в зависимости от клеточного контекста, ano-ER может быть и цитоплазматическим, и ядерным. Биофизические исследования показали, что связывание с ДНК, а не связывание с лигандом, способствует стабильности рецептора (Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001).
ER может взаимодействовать с ДНК либо непосредственно путем связывания со специфическим мотивом последовательности ДНК, именуемым элемент ответа на эстроген (ERE) (классический путь),
- 8 031077 либо опосредованно через белок-белковые взаимодействия (неклассический путь) (Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009). При неклассическом пути было показано, что ER связывается с другими транскрипционными факторами, включающими SP-1, АР-1 и NF-кВ. По-видимому, данные взаимодействия играют критическую роль в способности ER регулировать пролиферацию и дифференциацию клеток.
Оба типа взаимодействий ER с ДНК могут приводить к активации или репрессии генов, в зависимости от транскрипционных сорегуляторов, которые рекрутируются соответствующим комплексом ERERE (Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000). Рекрутирование сорегуляторов, главным образом, опосредуется двумя поверхностями взаимодействия белка, AF2 и AF1. AF2 локализована в Е-домене ER, и ее конформация непосредственно регулируется лигандом (Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997). Полные агонисты, по-видимому, стимулируют рекрутинг соактиваторов, тогда как слабые агонисты и антагонисты облегчают связывание сорепрессоров. Регуляция белка посредством AF1 хуже понятна, но может контролироваться фосфорилированием серина (Ward and Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009). Один из участвующих сайтов фосфорилирования (S118), по-видимому, контролирует транскрипционную активность ER в присутствии антагонистов, таких как тамоксифен, который играет важную роль в лечении рака молочной железы. В то время как полные агонисты, по-видимому, фиксируют ER в определенной конформации, слабые агонисты имеют тенденцию поддерживать ER в равновесии между разными конформациями, обеспечивая то, что зависимые от клеток различия в репертуаре сорегуляторов модулируют активность ER способом, зависимым от клетки (Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003). Взаимодействия ER с ДНК являются динамическими и включают деградацию ER протеасомой, но не ограничиваются ей (Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003).
Деградация ER лигандами предоставляет привлекательную стратегию лечения для заболеваний или состояний, которые являются чувствительными к эстрогену и/или устойчивыми к доступным противогормональным лечениям.
Сигнализация ER является решающей для развития и поддержания женских репродуктивных органов, включая молочные железы, овуляцию и утолщение эндометрия. Сигнализация ER также имеет роль в регуляции массы кости, липидном метаболизме, раковых заболеваниях и т.д. Приблизительно при 70% раковых заболеваний молочной железы экспрессируется ER-a (ER-a-позитивные), и они являются зависимыми от эстрогенов для роста и выживания. Полагают, что другие раковые заболевания также зависят от сигнализации ER-a для роста и выживания, как, например, раковые заболевания яичника и эндометрия. Антагонист ER-a тамоксифен использовали для лечения раннего и распространенного ракового заболевания молочной железы, позитивного в отношении ER-a, как у до-, так и у постменопаузных женщин. Фульвестрант (Faslodex™) - антагонист ER на основе стероидов, используется для лечения рака молочной железы у женщин, у которых наблюдалось прогрессирование заболевание, несмотря на терапию тамоксифеном. Стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы также используются для лечения раковых заболеваний у человека. В некоторых воплощениях стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы блокируют продукцию эстрогена из андростендиона и тестостерона у постменопаузных женщин, блокируя, посредством этого, зависимый от ER рост при раковых заболеваниях. Помимо данных противогормональных агентов, прогрессирующий, позитивный в отношении ER рак молочной железы в некоторых случаях лечат целым рядом других химиотерапевтических агентов, таких как, например, антрациклины, платины, таксаны. В некоторых случаях позитивные в отношении ER раковые заболевания молочной железы, которые имеют генетическую амплификацию тирозинкиназного рецептора ERBB/HER2, лечат моноклональным антителом трастузумаб (Herceptin™) или низкомолекулярным пан-ERBB ингибитором лапатинибом. Несмотря на этот арсенал терапий противогормональными, химиотерапевтическими и низкомолекулярными средствами, и таргетных терапий на основе антител, у многих женщин с позитивным в отношении ER-a раком молочной железы развивается прогрессирующее метастатическое заболевание, и они нуждаются в новых терапиях. Важно то, что считается, что большинство позитивных в отношении ER опухолей, которые прогрессируют при существующих антигормональных, а также других терапиях, остаются зависимыми от ER-a для роста и выживания. Таким образом, существует потребность в новых агентах, направленно действующих на ER-a, которые имеют активность в ситуации метастатического заболевания и приобретенной устойчивости. В одном аспекте в данном документе описаны соединения, которые являются селективными модуляторами рецептора эстрогена (SERM). В конкретных воплощениях описанные в данном документе SERM представляют собой соединения, селективно деградирующие рецептор эстрогена (SERD). В некоторых воплощениях в анализах на основе клеток описанные в данном документе соединения приводят к уменьшению стационарных уровней ER-a (т.е. к деградации ER) и являются полезными в лечении чувствительных к эстрогену заболеваний или состояний и/или заболеваний или состояний, которые развили устойчивость к противогормональным терапиям.
Принимая во внимание центральную роль ER-a в развитии и прогрессировании рака молочной железы, описанные в данном документе соединения являются полезными в лечении рака молочной железы, либо одни, либо в комбинации с другими агентами, которые могут модулировать другие критически
- 9 031077 важные пути при раке молочной железы, включая агенты, которые направленно действуют на IGF1R (рецептор 1 инсулиноподобного фактора роста), EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), егВ-В2 и 3, ось PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа)/AKT/mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих), HSP90 (белок теплового шока 90), PARP (поли-АДФ-рибозаполимераза) или деацетилазы гистонов, но не ограничиваясь ими.
Принимая во внимание центральную роль ER-α в развитии и прогрессировании рака молочной железы, соединения, раскрытые в данном документе, являются полезными в лечении рака молочной железы, либо одни, либо в комбинации с другим агентом, используемым для лечения рака молочной железы, включающим ингибиторы ароматазы, антрациклины, платины, алкилирующие агенты на основе азотистого иприта, таксаны, но не ограничивающимся ими. Иллюстративный агент, используемый для лечения рака молочной железы, включает паклитаксел, анастрозол, экземестан, циклофосфамид, эпирубицин, фульвестрант, летрозол, гемцитабин, трастузумаб, пегфилграстим, филграстим, тамоксифен, доцетаксел, торемифен, винорелбин, капецитабин, иксабепилон, а также другие, описанные в данном документе, но не ограничивается ими.
Связанные с ER заболевания или состояния включают дисфункцию ER-α, ассоциированную с раковым заболеванием (рак кости, рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичника и матки), дефекты центральной нервной системы (ЦНС) (алкоголизм, мигрень), дефекты сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз клапана аорты, сердечнососудистое заболевание, заболевание коронарных артерий, гипертензия), дефекты гематологической системы (тромбоз глубоких вен), иммунные и воспалительные заболевания (базедова болезнь, артрит, рассеянный склероз, цирроз), восприимчивость к инфекции (гепатит В, хроническое заболевание печени), метаболические дефекты (плотность кости, холестаз, гипоспадия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), неврологические дефекты (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, вертиго), психиатрические дефекты (нервная анорексия, гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ADHD), деменция, большое депрессивное расстройство, психоз) и дефекты репродуктивной системы (возраст менархе, эндометриоз, бесплодие).
В некоторых воплощениях раскрытые в данном документе соединения используются в лечении зависимого от рецептора эстрогена или опосредованного рецептором эстрогена заболевания или состояния у млекопитающего.
В некоторых воплощениях зависимое от рецептора эстрогена или опосредованное рецептором эстрогена заболевание или состояние выбрано из рака, дефектов центральной нервной системы (ЦНС), дефектов сердечнососудистой системы, дефектов гематологической системы, иммунных и воспалительных заболеваний, восприимчивости к инфекции, метаболических дефектов, неврологических дефектов, психиатрических дефектов и дефектов репродуктивной системы.
В некоторых воплощениях зависимое от рецептора эстрогена или опосредованное рецептором эстрогена заболевание или состояние выбрано из следующих: рак кости, рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичника, рак матки, алкоголизм, мигрень, аневризма аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз клапана аорты, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание коронарных артерий, гипертензия, тромбоз глубоких вен, базедова болезнь, артрит, рассеянный склероз, цирроз, гепатит В, хроническое заболевание печени, плотность кости, холестаз, гипоспадия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, вертиго, нервная анорексия, гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ADHD), деменция, большое депрессивное расстройство, психоз, возраст менархе, эндометриоз и бесплодие.
В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, используются для лечения рака у млекопитающего. В некоторых воплощениях рак представляет собой рак молочной железы, рак яичника, рак эндометрия, рак предстательной железы или рак матки. В некоторых воплощениях рак представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак яичника, рак эндометрия, рак предстательной железы или рак матки. В некоторых воплощениях рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых воплощениях рак представляет собой гормонозависимый рак. В некоторых воплощениях рак представляет собой рак, зависимый от рецептора эстрогена. В некоторых воплощениях рак представляет собой эстрогенчувствительный рак. В некоторых воплощениях рак является устойчивым к противогормональному лечению. В некоторых воплощениях рак представляет собой эстрогенчувствительный рак или рак, зависимый от рецептора эстрогена, который является устойчивым к противогормональному лечению. В некоторых воплощениях рак представляет собой гормоночувствительный рак или рак, зависимый от рецептора гормона, который является устойчивым к противогормональному лечению. В некоторых воплощениях противогормональное лечение включает лечение по меньшей мере одним агентом, выбранным из тамоксифена, фульвестранта, стероидных ингибиторов ароматазы и нестероидных ингибиторов ароматазы.
В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, используются для лечения позитивного в отношении рецептора гормона метастатического рака молочной железы у постменопауз
- 10 031077 ной женщины с прогрессированием заболевания после антиэстрогеновой терапии.
В некоторых воплощениях соединения раскрытые в данном документе, используются для лечения гормонозависимого доброкачественного или злокачественного заболевания молочной железы или репродуктивного тракта у млекопитающего. В некоторых воплощениях доброкачественное или злокачественное заболевание представляет собой рак молочной железы.
В некоторых воплощениях соединение используемое в любом из описанных в данном документе способов, представляет собой соединение, деградирующее рецептор эстрогена; представляет собой антагонист рецептора эстрогена; имеет минимальную или пренебрежимо малую агонистическую активность в отношении рецептора эстрогена; или их комбинации.
В некоторых воплощениях способы лечения соединениями, описанными в данном документе, включают схему лечения, которая включает введение млекопитающему лучевой терапии.
В некоторых воплощениях способы лечения соединениями, описанными в данном документе, включают введение соединения до или после хирургической операции.
В некоторых воплощениях способы лечения соединениями, описанными в данном документе, включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
В некоторых воплощениях соединения раскрытые в данном документе, используются для лечения рака у млекопитающего, где млекопитающее не подвергалось ранее химиотерапии.
В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, используются в лечении рака у млекопитающего. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, используются для лечения рака у млекопитающего где млекопитающее лечат против рака по меньшей мере одним противораковым агентом. В одном воплощении рак представляет собой гормонорезистентный рак.
В некоторых воплощениях соединения раскрытые в данном документе, используются в лечении или предупреждении заболеваний или состояний матки у млекопитающего. В некоторых воплощениях заболевание или состояние матки представляет собой лейомиому, лейомиому матки, гиперплазию эндометрия или эндометриоз. В некоторых воплощениях заболевание или состояние матки представляет собой раковое заболевание или состояние матки. В некоторых других воплощениях заболевание или состояние матки представляет собой нераковое заболевание или состояние матки.
В некоторых воплощениях соединения раскрытые в данном документе, используются в лечении эндометриоза у млекопитающего.
В некоторых воплощениях соединения раскрытые в данном документе, используются в лечении лейомиомы у млекопитающего. В некоторых воплощениях лейомиома представляет собой лейомиому матки, лейомиому пищевода, лейомиому кожи или лейомиому тонкой кишки. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, используются в лечении фиброидов у млекопитающего. В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, используются в лечении фиброидов матки у млекопитающего.
Соединение формулы (I), (II) или (III)
Соединение формулы (I), (II) или (III), включая фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и их фармацевтически приемлемые сольваты, представляет собой модулятор рецептора эстрогена. В конкретных воплощениях данное соединение представляет собой соединение, деградирующее рецептор эстрогена. В конкретных воплощениях данное соединение представляет собой антагонист рецептора эстрогена. В конкретных воплощениях данное соединение представляет собой соединение, деградирующее рецептор эстрогена, и антагонист рецептора эстрогена с минимальной активностью агониста рецептора эстрогена или без нее.
В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, представляют собой соединения, деградирующее рецептор эстрогена, и антагонисты рецептора эстрогена, которые демонстрируют: минимальный агонизм в отношении рецептора эстрогена или его отсутствие; и/или антипролиферативную активность против линий клеток рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака шейки матки; и/или максимальную антипролиферативную эффективность против линий клеток рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака шейки матки in vitro, и/или минимальный агонизм в линии клеток (Ишикава) человеческого эндометрия; и/или минимальный агонизм или его отсутствие в линии клеток (Ишикава) человеческого эндометрия; и/или минимальный агонизм или его отсутствие в анализе in vivo на матке незрелой крысы; и/или обратный агонизм в анализе in vivo на матке незрелой крысы; и/или противоопухолевую активность в линиях клеток рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака шейки матки в анализах с ксенотрансплантатами in vivo или в других моделях данных раковых заболеваний на основе грызунов.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, имеют пониженное или минимальное взаимодействие с каналом hERG (человеческий ген, родственный Ether-a-go-go) и/или демонстрируют пониженный потенциал в отношении пролонгации QT и/или пониженный риск желудочковых тахиаритмий, подобных двунаправленной тахикардии.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III) имеет пониженный или минимальный потенциал для доступа к гипоталамусу и/или имеет пониженный или минимальный потенциал для
- 11 031077 модуляции гипоталамическо-гипофизарно-яичниковой (НРО) оси и/или демонстрирует пониженный потенциал для вызова гиперстимуляции яичников и/или демонстрирует пониженный потенциал для токсичности в отношении яичника.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III) для применения в лечении заболевания или состояния у предменопаузной женщины имеет пониженный или минимальный потенциал для доступа к гипоталамусу и/или имеет пониженный или минимальный потенциал для модуляции гипоталамическо-гипофизарно-яичниковой (НРО) оси и/или демонстрирует пониженный потенциал для вызова гиперстимуляции яичников и/или демонстрирует пониженный потенциал для токсичности в отношении яичника. В некоторых воплощениях заболеванием или состоянием у предменопаузной женщины является эндометриоз. В некоторых воплощениях заболеванием или состоянием у предменопаузной женщины является заболевание или состояние матки.
В одном аспекте в данном документе описано соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство
Формула (I)
Ссылка на применение соединения формулы (I) или композиции, которая включает соединение формулы (I), относится к рацемической смеси данного соединения.
В другом аспекте в данном документе описан (Я)-энантиомер соединения формулы (I), где (R)энантиомер соединения формулы (I) имеет структуру формулы (II)
Формула (II) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
Ссылка на применение соединения формулы (II) или композиции, которая включает соединение формулы (II), относится к любой оптической чистоте соединения формулы (II) в композиции, включая оптически чистое соединение, но не ограничиваясь им.
В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения формулы (II) больше, чем 90:10. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения формулы (II) больше, чем 95:5. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения формулы (II) больше, чем 99:1. В некоторых воплощениях соединение формулы (II) является оптически чистым.
В еще одном другом аспекте в данном документе описан (З)-энантиомер соединения формулы (I), где (З)-энантиомер соединения формулы (I) имеет структуру формулы (III)
Формула (III) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
Ссылка на применение соединения формулы (III) или композиции, которая включает соединение формулы (III), относится к любой оптической чистоте соединения формулы (III) в композиции, включая оптически чистое соединение, но не ограничиваясь им.
В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения формулы (III) больше, чем 90:10. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения формулы (III) больше, чем 95:5. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение соединения формулы (III) больше, чем 99:1. В некоторых воплощениях соединение Формулы (III) является оптически чистым.
Дополнительным соединением для применения в любом из способов, применений, препаратов или композиций, описанных в данном документе, является 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство. В некоторых воплощениях (R) энантиомер 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил) этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ола (т.е. ^)-2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1ил)этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство используются в любом из способов, применений, препаратов или композиций, описанных в данном документе. Ссылка на применение ^)-энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или композиции, которая включает ^)-энантиомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, относится к любой оптической
- 12 031077 чистоте (К)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в композиции, включая оптически чистое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, но не ограничиваясь ими. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (И)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 90:10. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (R)энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 95:5. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение Ш)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 99:1. В некоторых воплощениях Ш)-энантиомер соединения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство являются оптически чистыми. В некоторых воплощениях (S) энантиомер 2-(4(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ола (т.е. (S)-2(4-(2-(3 -(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3 -(4-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство используются в любом из способов, применений, препаратов или композиций, описанных в данном документе. Ссылка на применение (S)энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или композиции, которая включает (Ь)-энантиомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, относится к любой оптической чистоте (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в композиции, включая оптически чистое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, но не ограничиваясь ими. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 90:10. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 95:5. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 99:1. В некоторых воплощениях (Ь)-энантиомер соединения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство являются оптически чистыми.
Дополнительным соединением для применения в любом из способов, применений, препаратов или композиций, описанных в данном документе, является 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство. В некоторых воплощениях (R) энантиомер 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил) этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ола (т.е. (R)-2-(4-(2-(3 -(фторметил)азетидин-1ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство используются в любом из способов, применений, препаратов или композиций, описанных в данном документе. Ссылка на применение (Л)-энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или композиции, которая включает (Л)-энантиомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, относится к любой оптической чистоте (Л)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в композиции, включая оптически чистое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, но не ограничиваясь ими. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Л)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 90:10. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (R)энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 95:5. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Л)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 99:1. В некоторых воплощениях Ш)-энантиомер соединения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство являются оптически чистыми. В некоторых воплощениях (S) энантиомер 2-(4(2-(3-(фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-3 -(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ола (т.е. (S)-2(4-(2-(3 -(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство используются в любом из способов, применений, препаратов или композиций, описанных в данном документе. Ссылка на применение (S)энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или композиции, которая включает (Ь)-энантиомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, относится к любой оптической чистоте (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в композиции, включая оптически чистое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, но не ограничиваясь ими. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 90:10. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 95:5. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 99:1. В некоторых воплощениях (Ь)-энантиомер соединения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство являются оптически чистыми.
- 13 031077
Дополнительным соединением для применения в любом из способов, применений, препаратов или композиций, описанных в данном документе, является 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство. В некоторых воплощениях (R) энантиомер 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил) этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ола (т.е. Щ)-2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1ил)этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство используются в любом из способов, применений, препаратов или композиций, описанных в данном документе. Ссылка на применение Щ)-энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или композиции, которая включает Щ)-энантиомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, относится к любой оптической чистоте Щ)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в композиции, включая оптически чистое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, но не ограничиваясь ими. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение Щ)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 90:10. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (R)энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 95:5. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение Щ)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 99:1. В некоторых воплощениях Щ)-энантиомер соединения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство являются оптически чистыми. В некоторых воплощениях (S) энантиомер 2-(4(2-(3-(фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-3 -(4-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-7-ола (т.е. (S)-2(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство используются в любом из способов, применений, препаратов или композиций, описанных в данном документе. Ссылка на применение (S)энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или композиции, которая включает (Ь)-энантиомер или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, относится к любой оптической чистоте (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в композиции, включая оптически чистое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, но не ограничиваясь ими. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 90:10. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 95:5. В некоторых воплощениях энантиомерное соотношение (Ь)-энантиомера соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства составляет больше, чем 99:1. В некоторых воплощениях (Ь)-энантиомер соединения или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство являются оптически чистыми.
Синтез
Соединения, описанные в данном документе, синтезируют с использованием стандартных синтетических методик или с использованием способов, известных в данной области, в комбинации со способами, описанными в данном документе. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакции, представленные в данном документе, могут варьировать.
Исходное вещество, используемое для синтеза соединений, описанных в данном документе, либо синтезируют, либо приобретают из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar и тому подобные, но не ограничиваясь ими. Соединения, описанные в данном документе, и другие родственные соединения, имеющие разные заместители, синтезируют с использованием методик и веществ, описанных в данном документе или известных иным образом, включая методики и вещества, встречающиеся в March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001) и Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999). Общие способы получения соединений можно модифицировать посредством применения подходящих реактивов и условий для введения разных группировок, находящихся в формулах, предложенных в данном документе.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, получают, как описано на следующих схемах.
- 14 031077
Обработка фенолов структуры I фенилуксусными кислотами структуры II в присутствии подходящей кислоты Льюиса в подходящем растворителе дает кетоны структуры III. PG представляет собой любую подходящую защитную группу фенола. В некоторых воплощениях PG представляет собой метил, бензил, пара-метоксибензил или тетрагидропиран. В некоторых воплощениях подходящая кислота Льюиса представляет собой BF3-Et2O. В некоторых воплощениях подходящий растворитель представляет собой толуол, дихлорметан или дихлорэтан. В некоторых воплощениях реакционную смесь нагревают. В некоторых воплощениях реакционную смесь нагревают до 90-100°C. Кетоны структуры III подвергают взаимодействию с бензальдегидами структуры IV в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя с получением соединений структуры V. В некоторых воплощениях подходящее основание представляет собой пиперидин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU). В некоторых воплощениях подходящий растворитель представляет собой втор-бутанол, н-бутанол и/или изопропанол. В некоторых воплощениях кетоны структуры III подвергают взаимодействию с бензальдегидами структуры IV в присутствии пиперидина, DBU во втор-бутаноле с обратным холодильником в течение 3 ч, и затем добавляют изопропанол, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-3 суток. Соединения структуры V обрабатывают подходящими металлоорганическими реактивами в подходящем растворителе с получением третичных спиртов структуры Va, которые затем дегидратируют с получением хроменов структуры VI. В некоторых воплощениях подходящий металлоорганический реактив представляет собой метиллитий, метилмагния хлорид, метилмагния бромид или метилмагния йодид. В некоторых воплощениях подходящим растворителем для получения третичных спиртов является апротонный растворитель. В некоторых воплощениях апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Третичный спирт, который продуцируется, затем обрабатывают уксусной кислотой/водой для элиминации до хромена. В некоторых воплощениях третичный спирт обрабатывают уксусной кислотой/водой при примерно 90°C для элиминации до хромена. Затем удаляют защитные группы при стандартных условиях реакции. Например, когда PG представляет собой бензильную группу, тогда бензильную группу удаляют Pd/C, газообразным водородом в метаноле или этилацетате, или уксусной кислоте. В качестве альтернативы, когда PG представляет собой бензильную группу, тогда бензильную группу удаляют кислотой Льюиса, такой как трихлорид алюминия. В некоторых воплощениях, когда PG представляет собой лара-метоксибензильную группу, пара-метоксибензильную группу удаляют кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота. В некоторых других воплощениях, когда PG представляет собой тетрагидропирановую группу, тогда тетрагидропирановую группу удаляют 80%-ной уксусной кислотой в воде. В некоторых воплощениях, когда PG представляет собой метильную группу, тогда метильную группу удаляют трифторборан-диметилсульфидом в дихлорметане.
В некоторых воплощениях бензальдегиды структуры IV получают, как описано на схеме 2.
В некоторых воплощениях 4-гидроксибензальдегид структуры VIIa связывают с соединением структуры VIII при подходящих условиях связывания. В некоторых воплощениях подходящие условия
- 15 031077 связывания включают применение трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата и тетрагидрофурана. В некоторых воплощениях связывание проводят при комнтной температуре.
В некоторых воплощениях 4-галогенбензальдегиды структуры VIIb (например, где X1 представляет собой F, Cl, Br или I) связывают с соединением структуры VIII при подходящих условиях связывания. В некоторых воплощениях, когда X1 представляет собой I, тогда для связывания соединений структуры VIIb и VIII используют подходящие условия реакции Ульмана (Ullman) с получением соединений структуры IV. В некоторых воплощениях, когда X1 представляет собой I, тогда подходящие условия реакции включают применение Cul, карбоната калия, бутиронитрила с нагреванием до примерно 125°C. В альтернативном воплощении, когда X1 представляет собой I, тогда подходящие условия реакции включают применение Cul, 1,10-фенантролина, карбоната цезия, мета-ксилолов с нагреванием до примерно 125°C. В некоторых других воплощениях, когда X1 представляет собой Cl, Br или I, тогда для связывания соединений структуры VIIb и VIII с получением соединений структуры IV используют подходящие условия реакции, опосредованной палладием. В некоторых воплощениях, когда X1 представляет собой Br, тогда подходящие условия реакции включают применение Pd2(dba)3, ксантфоса, карбоната цезия и диоксана с нагреванием до примерно 100°C.
В некоторых воплощениях, когда X1 представляет собой F или Cl, тогда для связывания соединений структуры VIIb и VIII с получением соединений структуры IV используют подходящие условия реакции SnAR. В некоторых воплощениях подходящие условия реакции SNAR включают применение основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия, и растворителя, такого как диметилформамид, диметилсульфоксид или любого другого подходящего апротонного растворителя. В некоторых воплощениях, когда X1 представляет собой F, тогда подходящие условия реакции включают применение гидрида натрия и диметилформамида или карбоната цезия и диметилсульфоксида с нагреванием. В некоторых воплощениях, когда X1 представляет собой Cl, тогда подходящие условия реакции включают применение гидрида натрия и диметилформамида с нагреванием.
В некоторых воплощениях соединения получают, как описано на схеме 3.
Схема 3
В некоторых воплощениях кетоны структуры III получают, как описано на схеме 1 и затем подвергают взаимодействию с 4-йодбензальдегидом в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя с получением соединений структуры IX. В некоторых воплощениях подходящим основанием является пиперидин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). В некоторых воплощениях подходящий растворитель(ли) представляет собой втор-бутанол и изопропанол. В других воплощениях кетоны структуры III получают, как описано на схеме 3, начиная с 1,4-диметоксибензола (Ia) и 2-(3-метоксифенил) ацетилхлорида (IIa). В некоторых воплощениях 1,4-диметоксибензол и 2-(3-метоксифенил)ацетилхлорид обрабатывают подходящей кислотой Льюиса и подходящим растворителем с получением триметоксикетонов структуры IIIa. В некоторых воплощениях подходящая кислота Льюиса представляет собой три
- 16 031077 хлорид алюминия, и подходящий растворитель представляет собой дихлорметан. Удаление метильных групп от триметоксикетонов структуры IIIa дает тригидроксикетоны структуры IIIb. В некоторых воплощениях удаление метильных групп осуществляется с применением подходящей кислоты Льюиса. В некоторых воплощениях подходящей кислотой Льюиса для удаления метильных групп является трибромид бора. Защита менее стерически стесненных гидроксильных групп тригидроксикетонов структуры IIIb дает кетоны структуры III. В некоторых воплощениях PG кетонов структуры III представляет собой тетрагидропиран. Рассматриваются другие подходящие защитные группы.
Соединения структуры IX затем обрабатывают подходящими металлоорганическими реактивами с получением третичных спиртов структуры IXa, с последующей дегидратацией третичного спирта с получением хроменов структуры Ха. В некоторых воплощениях подходящий металлоорганический реактив представляет собой метиллитий, метилмагния хлорид, метилмагния бромид или метилмагния йодид. В некоторых воплощениях дегидратация осуществляется с применением 80%-ной уксусной кислоты в воде при температуре примерно 90°C. Свободные гидроксильные группы хроменов структуры Xa защищают защитной группой. В некоторых воплощениях подходящей защитной группой является тетрагидропиран.
В некоторых воплощениях соединение структуры VIII подвергают взаимодействию с хроменами структуры X при условиях реакции Ульмана с получением соединения структуры XI, с последующим удалением защитных групп PG с получением хроменов структуры VI. Условия реакции Ульмана включают применение солей меди. В некоторых воплощениях условия реакции Ульмана включают применение Cul, K2CO3 и бутиронитрила с нагреванием до примерно 125°C. В некоторых воплощениях условия реакции Ульмана включают применение Cul, Cs2CO3, 1,10-фенантролина и м-ксилолов с нагреванием до примерно 125°C.
В альтернативном воплощении хромены структуры X подвергают взаимодействию с этан-1,2диолом при условиях реакции Ульмана с получением соединения структуры XII, с последующим превращением -ОН до подходящей уходящей группы (LG1) с получением хроменов структуры XIIa. В некоторых воплощениях условия реакции Ульмана включают применение Cul, 1,10-фенантролина, карбоната калия и бутиронитрила (или м-ксилолов) с нагреванием до примерно 125°C. Примеры подходящих уходящих групп (LG1) включают -Cl, -Вг, -I, -OTf, -OMs и -OTs. В некоторых воплощениях -ОН превращают до -OMs путем обработки -ОН метансульфонилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане при примерно 0°C. Уходящую группу хроменов структуры XIIa затем заменяют азетидином структуры XIII с получением хроменов структуры XI. Удаление защитных групп PG хроменов структуры XI дает хромены структуры VI.
В некоторых воплощениях кетоны структуры III получают, как описано на схеме 4:
Соединения бензойной кислоты структуры XIV превращают до амидов Вайнреба (Wienreb) структуры XV. В некоторых воплощениях соединения бензойной кислоты структуры XIV обрабатывают оксалилхлоридом, диметилформамидом (DMF), дихлорметаном (DCM) при комнатной температуре в течение примерно 2 ч, с последующей обработкой триэтиламином (Et3N), N,O-диметилгидроксиламин-HCl, DCM при температуре от 0°C до rt (комнатная температура) в течение 1 ч с получением амидов Вайнреба структуры XV. Амиды Вайнреба структуры XV затем обрабатывают подходящими металлоорганическими реактивами структуры XVI с получением кетонов структуры IIIa. В некоторых воплощениях кетоны структуры IIIa обрабатывают BBr3, DCM, при температуре от -78 до 0°C в течение примерно 30 мин с получением кетонов структуры IIIb. В качестве альтернативы, кетон структуры IIIa обрабатывают AlCl3, DCM, при температуре от 0°C до комнатной в течение примерно 30 минут с получением кетона структуры IIIb. В некоторых воплощениях менее стерически стесненные гидроксильные группы кетона структуры IIIb защищают подходящей защитной группой, такой как тетрагидропиран.
В некоторых воплощениях кетоны структуры III получают, как описано на схеме 5:
- 17 031077
В некоторых воплощениях подходящим образом защищенные фенолы структуры XVIII обрабатывают полифосфорной кислотой и фенилуксусными кислотами структуры II с получением кетонов структуры XVII. В некоторых воплощениях R100 представляет собой защитную группу фенола. В некоторых воплощениях R100 представляет собой метил. Кетоны структуры XVII затем превращаются до кетонов структуры III аналогично способу, описанному на схеме 4.
В некоторых воплощениях кетоны структуры III получают, как описано на схеме 6.
Сложные алкиловые эфиры фенилуксусных кислот, такие как соединения структуры XIX, обрабатывают подходящим основанием и затем подвергают взаимодействию с хлорангидридами структуры XX с получением сложных кетоэфиров, которые декарбоксилируются с получением кетонов структуры XVII. В некоторых воплощениях R100 представляет собой алкил. В некоторых воплощениях R100 представляет собой метил. В некоторых воплощениях подходящее основание представляет собой гидрид натрия. В некоторых воплощениях соединения структуры XIX подвергают взаимодействию с хлорангидридами структуры XX в присутствии гидрида натрия в тетрагидрофуране при температуре от 0°C до комнатной. В других воплощениях подходящее основание представляет собой бис(триметилсилил)амид лития (LiHMDS). В некоторых воплощениях соединения структуры XIX обрабатывают LiHMDS в тетрагидрофуране при -78°C и затем подвергают взаимодействию с хлорангидридами структуры XX, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. В некоторых воплощениях декарбоксилирование сложного кетоэфира проводят с использованием условий декарбоксилирования Крапчо (Krapcho). В некоторых воплощениях условия декарбоксилирования Крапчо включают диметилсульфоксид с рассолом или хлоридом лития и нагревание до примерно 150°C. Другие условия декарбоксилирования включают применение концентрированной соляной кислоты в воде или этаноле с нагреванием. R100 затем удаляют от кетонов структуры XVII, как описано на схеме 4, с получением кетонов структуры III.
В некоторых воплощениях кетоны структуры III получают, как описано на схеме 7.
В некоторых воплощениях опосредованная палладием реакция сочетания между подходящими ацетофенонами и фенилгалогенидами дает кетоны структуры XVII. В некоторых воплощениях опосредованная палладием реакция сочетания включает применение Pd2(dba)3, BINAP, трет-бутоксида натрия, тетрагидрофурана при 70°C. Кетоны структуры XVII затем превращают до кетонов структуры III, как описано ранее.
В некоторых воплощениях замещенный азетидин получают, как описано на схеме 8.
- 18 031077
В некоторых воплощениях с азетидинов структуры XXI, где R300 представляет собой защитную группу, такую как t-BOC или Cbz, сначала снимается защита и затем проводится взаимодействие с соединениями структуры XXII, где LG1 представляет собой уходящую группу, при подходящих условиях реакции с получением соединений структуры XXIII. В некоторых воплощениях, когда R300 представляет собой t-BOC, тогда снятие защиты проводится с использованием соляной кислоты в метаноле или диоксане при комнатной температуре или с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре. В некоторых других воплощениях, когда R300 представляет собой Cbz, тогда снятие защиты проводится с использованием Pd/C, газообразного водорода, метанола или соляной кислоты, диоксана и нагревания. В некоторых воплощениях, когда LG1 представляет собой -ОМе, тогда подходящие условия реакции вытеснения включают применение карбоната калия (или карбоната цезия, или гидроксида натрия, или диизопропилэтиламина) и ацетонитрила (или метанола, этанола, изопропанола, тетрагидрофурана или диоксана) с возможным нагреванием. В некоторых воплощениях, когда LG1 представляет собой -OMs, тогда подходящие условия реакции включают проведение чистой реакции (т.е. амин в качестве растворителя) с нагреванием. В некоторых воплощениях, когда LG1 представляет собой OTf, тогда подходящие условия реакции включают применение диизопропилэтиламина и дихлорметана с проведением начала реакции при -78°C, нагревая затем до комнатной температуры. В некоторых воплощениях, когда LG1 представляет собой Br, и R200 представляет собой Н, тогда подходящие условия реакции включают применение гидроксида натрия в тетрагидрофуране/воде при комнатной температуре. В некоторых других воплощениях, когда LG1 представляет собой Br, и R200 представляет собой Н, тогда подходящие условия реакции включают применение 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) в тетрагидрофуране при комнатной температуре. В некоторых других воплощениях, когда LG1 представляет собой Br, и R200 представляет собой Н, тогда условия реакции включают проведение реакции в чистом триэтиламине или диизопропилэтиламине при комнатной температуре.
В некоторых воплощениях R200 представляет собой подходящую защитную группу и включает тетрагидропиран (ТНР), бензил, триалкилсилил или тритил, но не ограничивается ими. В некоторых воплощениях R200 удаляют от соединений структуры XXIII с получением VIII. В некоторых воплощениях, когда R200 представляет собой бензил, тогда бензил удаляют с использованием Pd/C, газообразного водорода, в метаноле или этилацетате, или уксусной кислоте. В некоторых других воплощениях, когда R200 представляет собой бензил, тогда бензил удаляют кислотами Льюиса, такими как AICI3. В некоторых воплощениях, когда R200 представляет собой ТНР, тогда ТНР удаляют с использованием 80% уксусной кислоты в воде. В некоторых воплощениях, когда R200 представляет собой тритил, тогда тритил удаляют соляной кислотой в тетрагидрофуране/воде.
В другом воплощении сперва удаляют защитную группу R300 азетидинов структуры XXI, и образующийся амин подвергают взаимодействию с этан-1,2-диолом при условиях реакции, опосредованной переходным металлом, с получением VIII. В некоторых воплощениях условия реакции, опосредованной переходным металлом, включают применение рутениевых или иридиевых катализаторов.
В качестве альтернативы, реакция аминов структуры XXIV с активированными алканами структуры XXV, где LG2 представляет собой подходящую уходящую группу, при подходящих условиях реакции дает соединения структуры XXIII. Подходящие уходящие группы включают хлор-, бром-, йод-, тозилат (-OTs), мезилат (-OMs) и трифлат (-OTf). В некоторых воплощениях, когда LG2 представляет собой OMs, тогда подходящие условия реакции включают применение карбоната калия и ацетонитрила с использованием реакции, проводимой при температуре от комнатной до 80°C. В некоторых воплощениях, когда LG2 представляет собой OTf, тогда подходящие условия реакции включают применение дихлорметана и диизопропилэтиламина при -78°C, с последующим нагреванием. В некоторых воплощениях, когда LG2 представляет собой галоген, тогда подходящие условия реакции включают применение карбоната калия и ацетонитрила при комнатной температуре, с последующим нагреванием. В других воплощениях подходящие условия реакции включают проведение реакции без добавления растворителя или основания (т.е. условия без примесей).
В качестве альтернативы, реакция дикислот структуры XXVI с уксусным ангидридом при примерно 85°C в течение примерно 30 мин дает ангидрид, который затем обрабатывают аминами структуры XXIV с последующим уксусным ангидридом, с получением имидов структуры XXVII. В некоторых других воплощениях хлориды дикислоты структуры XXVI подвергают взаимодействию с аминами структуры XXIV в присутствии диизопропилэтиламина в дихлорметане при 0°C с получением имидов структуры XXVII. В других воплощениях алкилдиэфиры структуры XXVI подвергают взаимодействию с аминами структуры XXIV в присутствии этанола или изопропанола с нагреванием или трихлоридом алюминия в толуоле. Имиды структуры XXVII затем восстанавливают с получением аминов структуры XXIII. В некоторых воплощениях восстановление проводят лития алюминия гидридом в тетрагидрофуране или DIBAL в тетрагидрофуране. Другие подходящие условия восстановления включают применение BH3-SMe2, дихлорметана с нагреванием.
В некоторых воплощениях амины структуры XXIV подвергают взаимодействию с соединениями структуры XXVIII при подходящих условиях реакции с получением амидных соединений структуры XXIX. В некоторых воплощениях подходящие условия реакции включают применение карбоната калия в
- 19 031077 тетрагидрофуране или диметилформамиде. В некоторых воплощениях, когда LG2 представляет собой OMs, тогда подходящие условия реакции включают применение карбоната калия и ацетонитрила при температуре от комнатной до примерно 80°C. В некоторых воплощениях, когда LG2 представляет собой OTf, тогда подходящие условия реакции включают применение дихлорметана и диизопропилэтиламина при температуре от -78°C до нагревания. В некоторых воплощениях, когда LG2 представляет собой галоген, тогда подходящие условия реакции включают применение карбоната калия и ацетонитрила при температуре от комнатной до нагревания. В некоторых воплощениях амиды структуры XXIX затем восстанавливают с получением аминов структуры XXIII, как описано выше.
В некоторых воплощениях фторированные азетидины получают, как описано на схеме 9.
Схема 9 он LG3 f он
R300 представляет собой подходящую защитную группу для атома азота азетидина. В некоторых воплощениях R300 представляет собой t-BOC или Cbz. В некоторых воплощениях, когда R300 представляет собой t-BOC, тогда соединение структуры XXX обрабатывают метансульфонилхлоридом, триэтиламином и дихлорметаном при 0°C с получением соединений структуры XXXI, где LG3 представляет собой OMs. В некоторых воплощениях, когда R300 представляет собой Cbz, тогда соединение структуры XXX обрабатывают ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, диизопопилэтиламином и дихлорметаном при -78°C с получением соединений структуры XXXI, где LG3 представляет собой OTf. В некоторых воплощениях, когда R300 представляет собой t-BOC, и LG3 представляет собой OMs, тогда соединение структуры XXXI обрабатывают фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при температуре флегмообразования с получением соединений структуры XXI. В качестве альтернативы, соединения структуры XXI можно получать непосредственно из соединений структуры XXX посредством применения трифторида диэтиламиносеры в дихлорметане при температуре от -78°C до комнатной.
В некоторых воплощениях азетидин структуры VIII получают, как описано на схеме 10.
С азетидинов структуры XXI, где R300 представляет собой защитную группу, такую как t-BOC или Cbz, снимается защита с получением азетидина структуры XIII. В некоторых воплощениях, когда R300 представляет собой t-BOC, тогда снятие защиты проводится с использованием соляной кислоты в метаноле или диоксане при комнатной температуре или с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре. В некоторых других воплощениях, когда R300 представляет собой Cbz, тогда снятие защиты проводится с использованием Pd/C, газообразного водорода, метанола или соляной кислоты, диоксана и нагревания.
В некоторых воплощениях азетидин структуры XIII подвергают взаимодействию с эпоксидом структуры XXXIII при подходящих условиях реакции с получением азетидина структуры VIII. В некоторых воплощениях подходящие условия реакции включают применение диизопропилэтиламина и дихлорметана при комнатной температуре, или подходящие условия реакции включают применение гидроксида натрия и тетрагидрофурана/воды при комнатной температуре или, в качестве альтернативы, подходящие условия реакции включают применение триэтиламина, LiClO4 и ацетонитрила или дихлорметана при температуре от 0°C до комнатной.
В других воплощениях азетидин структуры XIII подвергают взаимодействию с соединениями структуры XXXIV при подходящих условиях реакции с получением азетидина структуры VIII. LG1 представляет собой подходящую уходящую группу. Подходящие уходящие группы включают хлор-, бром-, йод-, тозилат (-OTs), мезилат (-OMs) и трифлат (-OTf). В некоторых воплощениях, когда LG1 представляет собой Br или I, тогда подходящие условия реакции включают применение любого из следующих: (i) гидроксид натрия, тетрагидрофуран/вода; или (ii) гидроксид натрия, йодид калия, тетрагидрофуран/вода или (iii) гидроксид натрия, йодид тетрабутиламмония, тетрагидрофуран/вода, температура от комнатной до 50°C; или (iv) диизопропилэтиламин, ацетонитрил, температура от комнатной до 80°C; или (v) триэтиламин, тетрагидрофуран, температура от комнатной до температуры флегмообразования;
- 20 031077 или (vi) DBU, тетрагидрофуран, комнатная температура; или (vii) чистые амины (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин).
В некоторых других воплощениях азетидин структуры VIII получают, как описано на схеме 11.
В некоторых воплощениях азетидин структуры XIII подвергают взаимодействию с альдегидами структуры XXXV при подходящих восстанавливающих условиях с получением соединений структуры XXIII. Подходящие восстанавливающие условия включают применение: (i) NaBH(OAc)3, уксусной кислоты и тетрагидрофурана; или (ii) NaCNBH4, NaOAc и этанола при температуре от 0°C до комнатной. Удаление группы R200 соединений структуры XXIII может идти, как описано на схеме 8, с получением азетидинового соединения структуры VIII.
В некоторых других воплощениях азетидин структуры XIII связывают с соединениями структуры XXXVII (где R200 представляет собой подходящую защитную группу спирта, и R представляет собой алкил) с получением соединений структуры XXXVIII. В некоторых воплощениях условия связывания включают применение триэтиламина и тетрагидрофурана при температуре от 0°C до комнатной или диизопропилэтиламина и дихлорметана при комнатной температуре, или пиридина и дихлорметана при 0°C. Восстановление амида и снятие защиты защитной группой R200 соединений структуры XXXVIII дает соединение структуры VIII. В некоторых воплощениях R200 представляет собой ацетил, и восстановление амида соединений структуры XXXVIII проводят лития алюминия гидридом в тетрагидрофуране при 0°C с получением соединения структуры VIII.
В альтернативном воплощении азетидин структуры XIII связывают с: (i) альдегидами структуры XXXIX при восстановительных условиях аминирования; или (ii) соединениями структуры XL (где X1 представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br или I); с получением соединений структуры XLI. Восстановление сложного алкилового эфира соединения структуры XLI до спирта дает VIII. В некоторых воплощениях азетидин структуры XIII связывают с альдегидами структуры XXXIX при восстановительных условиях аминирования, которые включают применение NaBH(OAc)3, NaOAc и дихлорметана. В некоторых воплощениях азетидин структуры XIII связывают со сложными алкиловыми эфирами структуры XL с применением карбоната калия и ацетонитрила при комнатной температуре или триэтиламина и тетрагидрофурана при температуре от 0°C до комнатной или диизопропилэтиламина и дихлорметана при комнатной температуре. Подходящие условия реакции для восстановления сложного алкилового эфира до спирта включают применение лития алюминия гидрида, боргидрида лития, боргидрида натрия или гидрида диизобутилалюминия в подходящем растворителе.
В некоторых воплощениях азетидин структуры VIII готовят, как описано на схеме 12.
Схема 12
Трис(гидроксиметил)метан структуры XLIII обрабатывают бензальдегидом, толуолсульфоновой кислотой, дихлорметаном и нагреванием с получением соединения структуры XLIV. Гидроксильную группу соединения структуры XLIV затем превращают до фторидной группы посредством двухэтапного способа, который, во-первых, включает активирование гидроксильной группы до подходящей уходящей группы и затем обработку подходящим источником фторидных ионов. В некоторых воплощениях соединение структуры XLIV обрабатывают метансульфонилхлоридом, триэтиламином, дихлорметаном при 0°C и затем обрабатывают тетрабутиламмония фторидом, тетрагидрофураном при температуре флегмообразования с получением соединения структуры XLV. Соединение структуры XLV затем обрабатывают
- 21 031077 кислотой с получением диола структуры XLVI. В одном воплощении соединение структуры XLV обрабатывают: (i) соляной кислотой, метанолом при комнатной температуре; или (ii) соляной кислотой, водой при комнатной температуре с получением диола структуры XLVI.
В некоторых воплощениях диол структуры XLVI обрабатывают метансульфонилхлоридом, триэтиламином, дихлорметаном при температуре от 0°C до комнатной с получением соединения структуры XXV, где LG2 представляет собой OMs. В качестве альтернативы, диол структуры XLVI обрабатывают ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, диизопропилэтиламином, дихлорметаном при температуре от -78°C до комнатной с получением соединения структуры XXV, где LG2 представляет собой OTf. В некоторых воплощениях соединение структуры XXV обрабатывают 2-аминоэтанолом, ацетонитрилом, карбонатом калия с нагреванием с получением азетидина структуры VIII. Другие аминоспирты (например, 2-(бензилокси)этанамин или соединения структуры XXIV) подвергают взаимодействию с соединнием структуры XXV, как описано на схеме 8, с получением азетидина структуры VIII. В некоторых воплощениях, когда LG2 представляет собой OMs, тогда соединение структуры XXV обрабатывают подходящим аминоспиртом в условиях отсутствия примесей.
В некоторых воплощениях соединения структуры VI получают, как описано на схеме 13.
В некоторых воплощениях соединения структуры XLVII обрабатывают соединением структуры VIII при подходящих условиях связывания с получением соединений структуры XI. В некоторых воплощениях подходящие условиях связывания включают применение трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата и тетрагидрофурана. В некоторых воплощениях связывание проводится при комнатной температуре. В некоторых воплощениях PG представляет собой метил или тетрагидропиран.
В качестве альтернативы, реакция фенолов структуры XLVII с активированными алканами структуры VIIIa, где LG представляет собой подходящую уходящую группу, при подходящих условиях реакции дает соединения структуры XI. Подходящие уходящие группы включают хлор-, бром-, йод-, тозилат (-OTs), мезилат (-OMs) и трифлат (-OTf). В некоторых воплощениях, когда LG представляет собой Cl или Br, тогда подходящие условия реакции включают применение карбоната калия и ацетонитрила (или ацетона) с реакцией, проводимой при температуре от комнатной до температуры флегмообразования.
Снятие защиты защитных групп от соединений структуры XI дает соединения структуры VI. В некоторых воплощениях, когда PG предствляет собой тетрагидропиран, тогда реакцию снятия защиты проводят с применением 80%-ной уксусной кислоты в воде при комнатной температуре. В некоторых воплощениях, когда PG предствляет собой метил, тогда реакцию снятия защиты проводят с применением трифторида бора-диметилсульфида в дихлорметане при комнатной температуре.
В некоторых воплощениях фенолы структуры XLVII получают, как описано на схеме 14.
Схема 14
В некоторых воплощениях соединения структуры XLVIII обрабатывают подходящими металлоорганическими реактивами в подходящем растворителе с получением третичных спиртов структуры XLIX. В некоторых воплощениях подходящий металлоорганический реактив представляет собой метиллитий, метилмагния хлорид, метилмагния бромид или метилмагния йодид. В некоторых воплощениях подходящий растворитель для образования третичных спиртов представляет собой апротонный растворитель. В некоторых воплощениях апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
- 22 031077
В некоторых воплощениях, когда PG представляет собой тетрагидропиран, и PG1 представляет собой аллил или бензил, тогда третичные спирты структуры XLIX обрабатывают 80%-ной уксусной кислотой в воде при примерно 90°C с получением дигидроксисоединений структуры L. В некоторых воплощениях дигидроксисоединения структуры L обрабатывают дигидропираном, пиридиния п-толуолсульфонатом (PPTS) в дихлорметане при комнатной температуре с получением соединений структуры LI, где PG представляет собой тетрагидропиран.
В некоторых воплощениях селективное удаление защитной группы PG1 от соединений структуры LI дает соединения структуры XLVII. В некоторых воплощениях, когда PG1 представляет собой аллил, и PG представляет собой тетрагидропиран, тогда соединения структуры LI обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0), пирролидином в тетрагидрофуране при комнатной температуре с получением соединений структуры XLVII. В некоторых воплощениях, когда PG1 представляет собой бензил, и PG представляет собой тетрагидропиран, тогда соединения структуры LI обрабатывают палладием на углероде, газообразным водородом в метаноле при комнатной температуре с получением соединений структуры XLVII.
В некоторых воплощениях защитные группы соединений структуры XLIX являются стабильными при кислотных условиях и остаются интактными на протяжении стадии дегидратации третичного спирта. В некоторых воплощениях подходящие защитные группы, которые являются стабильными при кислотных условиях, включают примеры, где PG представляет собой метил или бензил, и примеры, где PG1 представляет собой аллил.
Альтернативный способ оценки соединений структуры LI включает реакцию соединений структуры X с подходящими спиртами в условиях реакции, катализируемой медью. В некоторых воплощениях соединения структуры X подвергают взаимодействию с аллиловым спиртом или бензиловым спиртом в присутствии йодида меди, карбоната калия, 1,10-фенантролина, толуола (или ксилолов) при температуре примерно 110-120°C с получением соединений структуры LI.
В некоторых воплощениях соединения структуры XLVIII получают, как описано на схеме 15.
Схема 15
В некоторых воплощениях бензоилхлориды структуры LII подвергают взаимодействию с соединениями структуры III с получением соединений структуры LIV. В некоторых воплощениях условия реакции для получения соединений структуры LIV включают применение триэтиламина в тетрагидрофуране при температуре от 0°C до комнатной. Соединения структуры LIV обрабатывают лития диизопропиламидом или лития бис(триметилсилил)амидом в тетрагидрофуране при температуре от -78°C до комнатной с получением соединений структуры LV. Обработка соединений структуры LV трифторуксусной кислотой и триэтилсиланом в дихлорметане при температуре от 0°C до комнатной дает соединения структуры XLVIII.
В качестве альтернативы, соединения структуры III подвергают взаимодействию с бензальдегидами структуры LIII при подходящих условиях реакции с получением соединений структуры XLVIII. В некоторых воплощениях подходящие условия реакции включают применение 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ена, пиперидина и втор-бутанола при температуре примерно 120°C.
В одном аспекте соединения, описанные в данном документе, синтезируются, как описано в примерах.
Во всем данном описании группы и их заместители выбраны специалистом в данной области для предоставления стабильных группировок и соединений.
Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления, описано в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, которые включены в данный документ посредством ссылки для такого раскрытия.
Дополнительные формы соединений
В одном аспекте соединения, описанные в данном документе, существуют в виде рацемической смеси или в энантиомерно обогащенной или энантиомерно чистой форме. В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, получают в виде их индивидуальных стереоизомеров путем
- 23 031077 проведения взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений/солей, разделения диастереомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. В некоторых воплощениях разделение энантиомеров проводится с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений, описанных в данном документе. В другом воплощении диастереомеры разделяют методиками отделения/разделения на основе различий в растворимости. В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, получают в виде их индивидуальных стереоизомеров путем ферментативного разделения. В некоторых воплощениях разделение индивидуальных стереоизомеров проводится с использованием липазы или эстеразы. В некоторых воплощениях разделение индивидуальных стереоизомеров проводится посредством асимметрического деацилирования, катализируемого липазой или эстеразой. В других воплощениях разделение стереоизомеров проводится хроматографией или посредством образования диастереомерных солей и разделения посредством перекристаллизации, или хроматографией, или любой их комбинацией. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981. В некоторых воплощениях стереоизомеры получают стереоселективным синтезом.
Способы и композиции, описанные в данном документе, включают применение аморфных форм, а также кристаллических форм (также известных как полиморфы). В одном аспекте соединения, описанные в данном документе, находятся в форме фармацевтически приемлемых солей. В объем настоящего раскрытия также включены активные метаболиты данных соединений, имеющие такой же тип активности. Кроме того, соединения, описанные в данном документе, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Сольватированные формы соединений, представленных в данном документе, также считаются раскрытыми в данном документе.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, получают в виде пролекарств. Термин пролекарство относится к агенту, который превращается в родительское лекарство in vivo. Пролекарства часто являются полезными, так как, в некоторых ситуациях, их можно легче вводить, чем родительское лекарственное средство. Они, например, могут быть биодоступными посредством перорального введения, тогда как родительское лекарственное средство не является таковым. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с родительским лекарственным средством. В некоторых воплощениях структура пролекарства увеличивает эффективную водорастворимость. Примером пролекарства, без ограничения, является соединение, описанное в данном документе, которое вводится в виде сложного эфира (пролекарство), но затем метаболически гидролизуется с получением активного соединения. В некоторых воплощениях активное соединение представляет собой фенольное соединение, как описано в данном документе. Другим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанная с кислотной группой, где данный пептид метаболизируется с появлением активной группировки. В некоторых воплощениях при введении in vivo пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапетически активную форму соединения. В некоторых воплощениях пролекарство ферментативно метаболизируется посредством одного или более чем одного этапа или процесса до биологически, фармацевтически или терапевтически активной формы соединения.
Пролекарства соединений, описанных в данном документе, включают сложные эфиры, простые эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, N-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, N-основания Манниха, основания Шиффа, аминокислотные конъюгаты, фосфатные сложные эфиры и сульфонатные сложные эфиры, но не ограничиваются ими. См., например, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 и Method in Enzymology, Widder, K. et a/., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. Design and Application of Prodrugs in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113191 и Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки. В некоторых воплощениях гидроксильная группа в соединениях, раскрытых в данном документе, используется для образования пролекарства, где данная гидроксильная группа включена в сложный ацилоксиалкиловый эфир, сложный алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир, сложный алкиловый эфир, сложный ариловый эфир, сложный эфир фосфата, сложный эфир сахара, эфир и тому подобное. В некоторых воплощениях одну или обе гидроксильные группы в соединениях, раскрытых в данном документе, используют для образования пролекарства, в котором гидроксильная(ные) группа(пы) включена(ны) в сложный алкиловый эфир. В некоторых воплощениях сложный алкиловый эфир представляет собой сложный изопропиловый эфир или сложный трет-бутиловый эфир. В некоторых воплощениях сложный алкиловый эфир представляет собой сложный изопропиловый эфир.
Формы пролекарств соединений, описанных в данном документе, где пролекарство метаболизируется in vivo с получением соединения формулы (I), (II) или (III), как изложено в данном документе, включены в объем формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые из соединений, описанных в данном документе, могут представлять собой пролекарство в отношении другого производного или активного соединения.
В некоторых воплощениях сайты на части в виде ароматического кольца соединений, описанных в
- 24 031077 данном документе, являются чувствительными к разным метаболическим реакциям. Включение подходящих заместителей на структуры ароматического кольца будет уменьшать, минимизировать или устранять данный метаболический путь. В конкретных воплощениях подходящий заместитель для уменьшения или устранения чувствительности ароматического кольца к метаболическим реакциям представляет собой, лишь в качестве примера, галоген, дейтерий или алкильную группу.
В другом воплощении соединения, описанные в данном документе, являются меченными изотопами (например, радиоактивным изотопом) или другими способами, включающими применение хромофоров или флуоресцентных группировок, биолюминисцентных меток или хемилюминисцентных меток, но не ограничивающимися ими.
Соединения, описанные в данном документе, включают соединения, меченные изотопами, которые являются идентичными соединениям, перечисленным в разных формулах и структурах, представленных в данном документе, если бы не тот факт, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в настоящие соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. В одном аспекте описанные в данном документе соединения, меченные изотопами, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы 3Н и 14С, являются полезными в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. В одном аспекте замена изотопами, такими как дейтерий, дает определенные терапевтические преимущества, приводящие к большей метаболической стабильности, как, например, к увеличенному периоду полувыведения in vivo или пониженным требованиям к дозировке. В некоторых воплощениях один или более чем один атом водорода, который присутствует в соединениях, описанных в данном документе, заменен одним или более чем одним атомом дейтерия.
В дополнительных или других воплощениях соединения, описанные в данном документе, метаболизируются при введении в нуждающийся организм с образованием метаболита, который затем используется для продукции желательного эффекта, включая желательный терапевтический эффект.
Термин фармацевтически приемлемый в том виде, как он используется в данном документе, относится к веществу, такому как носитель или разбавитель, которое не подавляет биологическую активность или свойства соединения и является относительно нетоксичным, т.е. данное вещество может вводиться индивиду без вызова нежелательных биологических эффектов или вредного взаимодействия с любым из компонентов композиции, в которой оно содержится.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к композиции соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, которому она вводится, и не подавляет биологическую активность и свойства соединения. В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемые соли получают путем взаимодействия соединения, описанного в данном документе, с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли также получают путем взаимодействия соединения, описанного в данном документе, с основанием с образованием соли.
Соединения, описанные в данном документе, могут быть образованы и/или используются в виде фармацевтически приемлемых солей. Тип фармацевтически приемлемых солей включает: (1) соли присоединения кислоты, образующиеся путем проведения взаимодействия формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемыми: неорганической кислотой с образованием соли, такой как, например, соль соляной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль метафосфорной кислоты и тому подобные; или с органической кислотой с образованием таких солей, как, например, соль уксусной кислоты, соль пропионовой кислоты, соль гексановой кислоты, соль циклопентанпропионовой кислоты, соль гликолевой кислоты, соль пировиноградной кислоты, соль молочной кислоты, соль малоновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль яблочной кислоты, соль L-яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль щавелевой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль винной кислоты, соль L-винной кислоты, соль лимонной кислоты, соль бензойной кислоты, соль 3-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, соль коричной кислоты, соль миндальной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль 1,2-этандисульфоновой кислоты, соль 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль толуолсульфоновой кислоты, соль 2-нафталинсульфоновой кислоты, соль 4метилбицикло-[2.2.2] окт-2-ен-1-карбоновой кислоты, соль глюкогептоновой кислоты, соль 4,4'метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновой кислоты), соль 3-фенилпропионовой кислоты, соль триметилуксусной кислоты, соль третичной бутилуксусной кислоты, соль лаурилсерной кислоты, соль глюконовой кислоты, соль глутаминовой кислоты, соль гидроксинафтоевой кислоты, соль салициловой кислоты, соль стеариновой кислоты, соль муконовой кислоты, соль масляной кислоты, соль фенилуксусной кислоты, соль фенилмасляной кислоты, соль вальпроевой кислоты и тому подобные; (2) соли, образующиеся при замене кислотного протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла (например, соль лития, соль натрия или соль калия), ионом щелочноземельного металла (например, соль магния или соль кальция) или ионом алюминия (например, соль алюминия), но не ограничивается ими. В некоторых случаях соединения, описанные в данном докумен
- 25 031077 те, получают в виде хлористоводородной соли. В некоторых других случаях соединения, описанные в данном документе, получают в виде соли миндальной кислоты. В некоторых случаях соединения, описанные в данном документе, могут координироваться с органическим основанием с образованием соли, такой как, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трометамина, соль Nметилглюкамина, соль дициклогексиламина, или соль трис(гидроксиметил)метиламина, но не ограничиваясь ими. В других случаях соединения, описанные в данном документе, могут образовать соли с аминокислотами, такие как соль аргинина, соль лизина и тому подобные, но не ограничиваясь ими. Приемлемые неогранические основания, используемые для образования солей с соединениями, которые включают кислотный протон, включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобные, но не ограничиваются ими.
Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы с присоединением растворителя. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы во время процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, или алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений, описанных в данном документе, можно с удобством готовить или получать во время процессов, описанных в данном документе. Кроме того, соединения, предложенные в данном документе, могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах. В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, получают в виде гидратов.
Конкретная терминология
Если не утверждается иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, приведенные ниже. Следует отметить то, что формы в единственном числе в том виде, в котором они используются в описании и в приложенной формуле изобретения, включают объекты во множественном числе, если контекст явно не диктует иное. Если не указано иное, используются традиционные способы масс-спектрометрии, ЯМР (ядерный магнитный резонанс), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), химии белка, биохимии, методик генной инженерии и фармакологии. В данной заявке применение терминов или или и означает и/или, если не утверждается иное. Кроме того, применение термина включающий, а также других форм, таких как включать, включает и включенный, не является ограничивающим. Заголовки разделов, используемые в данном документе, служат лишь для организационных целей, и их не следует истолковывать как ограничивающие описанный объект изобретения.
Алкильная группа относится к алифатической углеводной группе. Алкильная группировка может быть с разветвленной или прямой цепью. Алкильная группа может иметь от 1 до 6 атомов углерода (всякий раз, когда в данном документе появляется числовой интервал, такой как от 1 до 6, он относится к каждому целому числу в данном интервале; например, от 1 до 6 атомов углерода означает то, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 6 атомов углерода, несмотря на то, что настоящее определение также охватывает появление термина алкил, когда числовой интервал не обозначен). Типичные алкильные группы включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, третичную бутильную, пентильную, неопентильную, гексильную и тому подобные, но ни в коей мере не ограничиваются ими. В некоторых воплощениях 1 или более чем один атом водорода алкила заменен 1 или более чем одним атомом дейтерия.
Термин галоген- или, в качестве альтернативы, галоген или галогенид означает фтор- (F), хлор- (Cl), бром- (Br) или йод- (I).
Термин связь или одинарная связь относится к химической связи между двумя атомами или двумя группировками, когда атомы, соединенные связью, считаются частью большей подструктуры. В одном аспекте, когда группа, описанная в данном документе, представляет собой связь, упоминаемая группа отсутствует, обеспечивая, посредством этого, образование связи между остающимися идентифицированными группами.
Термин группировка относится к специфическому отрезку или функциональной группе молекулы. Химические группировки часто признаются химическими соединениями, вставленными или добавленными к молекуле.
Способы и композиции, описанные в данном документе, включают применение N-оксидов (если это применимо), кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединения, имеющего структуру формулы (I), (II) или (III), а также активные метаболиты данных соединений, имеющие такой же тип активности. В некоторых ситуациях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в пределы объема соединений, представленных в данном документе. В конкретных воплощениях соединения, описанные в данном документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. В других воплощениях соединения, описанные в данном документе, существуют в несольватированной форме.
Термин энантиомерное соотношение относится к отношению процентной доли одного энантио
- 26 031077 мера в смеси к процентной доле другого. В некоторых воплощениях композиции, раскрытые в данном документе, включают соединение формулы (III), или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, с энантиомерным соотношением по меньшей мере 80%-(S):20%-(R), по меньшей мере 85%-(S):15%-(R), по меньшей мере 90%-(S):10%-(R), по меньшей мере 95%-(S):5%-(R), по меньшей мере 99%-(S):1%-(R) или более чем 99%-(S):1 %-(R). В некоторых воплощениях композиции, описанные в данном документе, включают энантиомерно чистое соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство. В некоторых воплощениях композиции, раскрытые в данном документе, включают соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство с энантиомерным соотношением по меньшей мере 80%-(R):20%-(S), по меньшей мере 85%-(R):15%-(S), по меньшей мере 90%-(R):10%-(S), по меньшей мере 95%- (R):5 %-(S), по меньшей мере 99%-(R):1%-(S) или более чем 99%-(R):1 %-(S). В некоторых воплощениях композиции, описанные в данном документе, включают энантиомерно чистое соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
Термин приемлемый в том виде, в котором он используется в данном документе в отношении препарата, композиции или ингредиента, означает отсутствие стойкого вредного эффекта на общее состояние здоровья субъекта, которого лечат.
Термин модулировать в том виде, в котором он используется в данном документе, означает либо прямое, либо опосредованное взаимодействие с мишенью так, чтобы изменять активность мишени, включая, лишь в качестве примера, усиление активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или продление активности мишени.
Термин модулятор в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к молекуле, которая прямо или опосредованно взаимодействует с мишенью. Данные взаимодействия включают взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, деградирующего соединения или их комбинаций, но не ограничиваются ими. В некоторых воплощениях модулятор представляет собой антагонист. В некоторых воплощениях модулятор представляет собой деградирующее соединение.
Термин селективный модулятор рецептора эстрогена или SERM в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к молекуле, которая дифференциально модулирует активность рецепторов эстрогена в разных тканях. Например, в некоторых воплощениях SERM демонстрирует активность антагониста ER в некоторых тканях и активность агониста ER в других тканях. В некоторых воплощениях SERM демонстрирует активность антагониста ER в некоторых тканях и минимальную активность агониста ER или ее отсутствие в других тканях. В некоторых воплощениях SERM демонстрирует активность антагониста ER в тканях молочной железы, тканях яичника, тканях эндометрия и/или тканях шейки матки, но минимальную активность агониста ER или ее отсутствие в тканях матки.
Термин антагонист в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным рецептором гормона и затем снижает индуцированную агонистом транскрипционную активность ядерного рецептора гормона.
Термин агонист в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным рецептором гормона и затем увеличивает транскрипционную активность ядерного рецептора гормона в отсутствие известного агониста.
Термин обратный агонист в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным рецептором гормона и затем снижает исходный уровень транскрипционной активности ядерного рецептора гормона, которая присутствует в отсутствие известного агониста.
Термин деградирующее соединение в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным рецептором гормона и затем снижает стационарные уровни белка указанного рецептора. В некоторых воплощениях деградирующее соединение в том виде, в котором данный термин описан в данном документе, снижает стационарные уровни рецептора эстрогена по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В некоторых воплощениях деградирующее соединение в том виде, в котором данный термин описан в данном документе, снижает стационарные уровни рецептора эстрогена по меньшей мере на 65%. В некоторых воплощениях деградирующее соединение в том виде, в котором данный термин описан в данном документе, снижает стационарные уровни рецептора эстрогена по меньшей мере на 85%.
Термин селективное соединение, деградирующее рецептор эстрогена или SERD в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к низкомолекулярному агенту, который предпочтительно связывается с рецепторами эстрогена по сравнению с другими рецепторами и затем снижает стационарные уровни рецептора эстрогена.
Термин ER-зависимый в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к заболеваниям или состояниям, которые не случались бы или не случались бы в той же самой степени в
- 27 031077 отсутствие рецепторов эстрогена.
Термин ER-опосредованный в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к заболеваниям или состояниям, которые не случались бы в отсутствие рецепторов эстрогена, но могли случаться в присутствии рецепторов эстрогена.
Термин ER-чувствительный в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к заболеваниям или состояниям, которые не случались бы или не случались бы в той же самой степени в отсутствие эстрогенов.
Термин рак в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к ненормальному росту клеток, которые имеют тенденцию к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, к образованию метастазов (распространению). Типы рака включают солидные опухоли (такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почки, легкого, матки, лимфатической ткани (лимфома), яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома или базальноклеточный рак), или гематологические опухоли (такие как лейкозы и лимфомы) на любой стадии заболевания с метастазами или без них, но не ограничиваются ими.
Дополнительные неограничивающие примеры раковых заболеваний включают следующие: острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, адренокортикальная карцинома, анальный рак, рак аппендикса, астроцитомы, атипичная тератоидная/палочковидная опухоль, базальноклеточная карцинома, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости (остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома), глиома ствола мозга, опухоли мозга, опухоли мозга и спинного мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфома Беркитта, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, эмбриональные опухоли, рак эндометрия, эпендимобластома, эпендимома, рак пищевода, опухоли семейства саркомы Юинга, рак глаза, ретинобластома, рак желчного пузыря, гастральный рак (рак желудка), желудочно-кишечная карциноидная опухоль, желудочно-кишечная стромальная опухоль (GIST), опухоль клеток стромы желудочно-кишечного тракта, опухоль половых клеток, глиома, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, печеночно-клеточный рак (рак печени), ходжкинская лимфома, подглоточный рак, внутриглазная меланома, опухоли островков поджелудочной железы (эндокринной части поджелудочной железы), саркома Капоши, рак почки, гистиоцитоз клеток Лангерганса, рак гортани, лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, рак печени, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, лимфома Беркитта, кожная Тклеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, медуллобластома, медуллоэпителиома, меланома, мезотелиома, рак рта, хронический миелогенный лейкоз, миелоидный лейкоз, множественная миелома, носоглоточный рак, нейробластома, нежоджкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого, рак полости рта, ротоглоточный рак, остеосаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости, рак яичника, рак эпителия яичника, опухоль половых клеток яичника, опухоль яичника с низким злокачественным потенциалом, рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак паращитовидной железы, рак пениса, рак гортани, опухоли паренхиматической ткани шишковидной железы промежуточной степени дифференциации, пинеобластома и супратенториальная примитивная нейроэктодермальная опухоль, опухоль гипофиза, неоплазма плазматических клеток/множественная миелома, плевролегочная бластома, первичная лимфома центральной нервной системы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечноклеточный рак (рак почки), ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, саркома, опухоли семейства саркомы Юинга, саркома Капоши, синдром Сезари, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркома мягкой ткани, плоскоклеточная карцинома, рак желудка (желудочный рак), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточная лимфома, рак яичка, рак глотки, тимома и карцинома вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемия Вальденстрема, опухоль Вильмса.
Подразумевается, что термины совместное введение или тому подобное в том виде, в котором они используются в данном документе, охватывают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту, и подразумевается то, что они включают схемы лечения, в которых агенты вводятся одинаковым или разными путями введения, или в то же самое или в разное время.
Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество в том виде, в котором они используются в данном документе, относятся к достаточному вводимому количеству агента или соединения, которое будет в некоторой степени облегчать один или более чем один симптом заболевания или состояния, которое лечат. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желательное изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в данном документе, требующееся для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Подходящее эффективное количество в любом индивидуальном случае может быть определено с использованием таким методик, как исследова
- 28 031077 ние с увеличением дозы.
Термины усиливать или усиливающий в том виде, в котором они используются в данном документе, означают увеличение или продление силы или продолжительности желательного эффекта. Таким образом, в том, что касается усиления эффекта терапевтических агентов, термин усиливающий относится к способности увеличивать или продлевать, либо по силе, либо по продолжительности, эффект других терапевтических агентов на систему. Термин усиливающее эффективное количество в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к адекватному количеству для усиления эффекта другого терапевтического агента в желательной системе.
Термин фармацевтическая комбинация в том виде, в котором он используется в данном документе, означает продукт, который возникает в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента, и он включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает то, что и активные ингредиенты, например, соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль, и соагент одновременно вводятся пациенту в форме одной единицы или дозировки. Термин нефиксированная комбинация означает то, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль, и соагент вводятся пациенту в виде отдельных единиц одновременно, сопутствующее или последовательно без конкретных промежуточных временных границ, где такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к коктейльной терапии, например, введению трех или более чем трех активных ингредиентов.
Термины набор и изделие используются как синонимы.
Метаболит соединения, раскрытого в данном документе, представляет собой производное данного соединения, которое образуется при метаболизации соединения. Термин активный метаболит относится к биологически активному производному соединения, которое образуется при метаболизации соединения. Термин метаболизация в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к сумме процессов (включая реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами, но не ограничиваясь ими), посредством которых конкретное вещество изменяется организмом. Таким образом, ферменты могут продуцировать специфичные структурные изменения соединения. Например, цитохром Р450 катализирует множество окислительных и восстановительных реакций, тогда как уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Метаболиты соединений, раскрытых в данном документе, возможно идентифицируются либо введением соединений хозяину и анализом образцов ткани от хозяина, либо инкубацией соединений с клетками печени in vitro и анализом образующихся соединений.
Термин субъект или пациент охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают любого члена класса млекопитающих: человека, приматов, не являющихся человеком, таких как шимпанзе и другие человекообразные обезьяны, и виды (нечеловекообразных) обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включающих грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобных, но не ограничиваются ими. В одном аспекте млекопитающее представляет собой человека.
Термины лечить, проведение лечения или лечение в том виде, в котором они используются в данном документе, включают облегчение, ослабление или уменьшение интенсивности по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или состояния; например, остановку развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, вызов регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния, или профилактически, и/или терапевтически.
Пути введения
Подходящие пути введения включают пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное, через слизистую, чрескожное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение, но не ограничиваются ими. Кроме того, лишь в качестве примера, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также подоболочечные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, внутрилимфатические и интраназальные инъекции.
В некоторых воплощениях соединение, описанное в данном документе, вводится местным, а не системным способом, например, посредством инъекции соединения непосредственно в орган, часто в препарате в виде депо или в композиции с замедленным высвобождением. В конкретных воплощениях композиции длительного действия вводятся посредством имплантации (например подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Кроме того, в других воплощениях лекарственное средство доставляется в системе направленной доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой органоспецифичным антителом. В таких воплощениях липосомы подвергаются направленной
- 29 031077 доставке и селективно поглощаются органом. В других воплощениях соединение, описанное в данном документе, предоставлено в форме композиции с быстрым высвобождением, в форме композиции с пролонгированным высвобождением, или в форме композиции с высвобождением промежуточной продолжительности. В других воплощениях соединение, описанное в данном документе, вводится местно.
Фармацевтические композиции/препараты
В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, готовят в фармацевтических композициях. Фармацевтические композиции готовят традиционным способом с использованием одного или более чем одного фармацевтически приемлемого неактивного ингредиента, который облегчает переработку активных соединений в препаратах, который можно использовать фармацевтически. Правильная композиция зависит от выбранного пути введения. Краткое изложение фармацевтических композиций, описанных в данном документе, можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L, Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), включенных в данный документ для такого раскрытия посредством ссылки.
В данном документе предложены фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, вводятся в виде фармацевтических композиций, в которых соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль смешивается с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии. В других воплощениях фармацевтические композиции включают другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, консерванты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгаторы, стимуляторы растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. В других воплощениях фармацевтические композиции включают другие терапевтически ценные вещества.
Термин фармацевтическая композиция в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к смеси соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли с другими химическими компонентами (т.е. фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами), такими как носители, эксципиенты, связующие вещества, наполнители, суспендирующие агенты, корригенты, подсластители, разрыхлители, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, смазки, красители, разбавители, солюбилизаторы, увлажнители, пластификаторы, стабилизаторы, усилители проникновения, увлажнители, пеногасители, антиоксиданты, консерванты или комбинация одного или более чем одного их них. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения млекопитающему.
Терапевтически эффективное количество может широко варьировать, в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов.
Соединения могут быть использованы одни или в комбинации с одним или более чем одним терапевтическим агентом в качестве компонентов смесей.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, вводятся субъекту подходящими путями введения, включающими пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, трансбуккальный, местный, ректальный или чрескожный пути введения, но не ограничивающимися ими. Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, включают водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, растворы твердых веществ, липосомные дисперсии, аэрозоли, твердые лекарственные формы, порошки, композиции с немедленным высвобождением, композиции с контролируемым высвобождением, быстро плавящиеся композиции, таблетки, капсулы, пилюли, композиции с замедленным высвобождением, композиции с пролонгированным высвобождением, композиции с импульсным высвобождением, многочастичные композции и смешанные композиции с немедленным и контролируемым высвобождением, но не ограничиваются ими.
Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль, изготовляют традиционным способом как, например, лишь к качестве примера, посредством способов традиционного смешивания, растворения, гранулирования, дражировки, растирания, эмульгирования, инкапсулирования, захвата или прессования.
Фармацевтические композиции будут включать по меньшей мере одно соединение формулы (I), (II) или (III) в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, включают применение N-оксидов (если это целесообразно), кристаллических форм, аморфных фаз, а также активных метаболитов данных соединений, имеющих такой же тип активности. В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, существуют в несольватированной форме или в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Сольватированные формы соединений, представленных
- 30 031077 в данном документе, также считаются раскрытыми в данном документе.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, которые включают соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль, готовят в любой подходящей лекарственной форме, включающей водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии, твердые пероральные лекарственные формы, композиции с контролируемым высвобождением, быстро плавящиеся композиции, шипучие композиции, лиофилизированные композиции, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, композиции с замедленным высвобождением, композиции с пролонгированным высвобождением, композиции с импульсным высвобождением, многочастичные композиции и смешанные композиции с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением, но не ограничиваются ими.
Фармацевтические композиции, которые вводятся перорально, включают твердые капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие, запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие вещества, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизаторы. В некоторых воплощениях твердые капсулы не включают какие-либо другие ингредиенты, помимо оболочки капсулы и активного ингредиента. В мягких капсулах активные соединения растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. В некоторых воплощениях добавляют стабилизаторы.
Все композиции для перорального введения находятся в дозировках, подходящих для такого введения.
В одном аспекте твердые пероральные лекарственные формы получают смешиванием соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более чем одним из следующих: антиоксиданты, корригенты и вещества носителей, такие как связующие вещества, суспендирующие агенты, разрыхлители, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазки, увлажнители и разбавители.
В некоторых воплощениях твердые лекарственные формы, раскрытые в данном документе, находятся в форме таблетки (включая суспендируемую таблетку, быстро плавящуюся таблетку, таблетку, распадающуюся при надкусывании, быстро распадающуюся таблетку, шипучую таблетку или таблетку в форме капсулы), пилюли, порошка, капсулы, дисперсии твердого вещества, раствора твердого вещества, биодеградируемой лекарственной формы, композиций с контролируемым высвобождением, лекарственных форм с импульсным высвобождением, многочастичных лекарственных форм, шариков, пеллетов, гранул. В других воплощениях фармацевтическая композиция находится в форме порошка. В других воплощениях фармацевтическая композиция находится в форме таблетки. В других воплощениях фармацевтическая композиция находится в форме капсулы.
В некоторых воплощениях твердые лекарственные формы, например, таблетки, шипучие таблетки и капсулы, получают смешиванием частиц соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более чем одним фармацевтическим эксципиентом с образованием объемной композиции смеси. Объемную смесь легко подразделяют на одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. В некоторых воплощениях индивидуальные лекарственные формы включают пленочные покрытия. Данные композиции изготовляют традиционными методиками приготовления композиций.
Традиционные методики приготовления композиций включают, например, один или комбинацию следующих способов: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) размол, (4) сухое или неводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) сплав. Другие способы включают, например, сушку распылением, дражирование, гранулирование из расплава, гранулирование, сушку распылением или покрытие с использованием псевдоожиженного слоя (например, покрытие с использованием способа Вюрстера), тангенциальное покрытие, верхнее напыление, таблетирование, экструдирование и тому подобное.
В некоторых воплощениях таблетки будут включать пленку, окружающую конечную прессованную таблетку. В некоторых воплощениях пленочное покрытие может обеспечивать замедленное высвобождение соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли из композиции. В других воплощениях пленочное покрытие способствует соблюдению пациентом схемы и режима лечения (например, покрытия Opadry® или сахарное покрытие). Пленочные покрытия, включающие Opadry® типично составляют от примерно 1% до примерно 3% массы таблетки.
Капсулу можно получать, например, помещением объемной смеси композиции соединения, описанной выше, внутрь капсулы. В некоторых воплощениях композиции (неводные суспензии и растворы) помещают в мягкую желатиновую капсулу. В других воплощениях композиции помещают в стандартные желатиновые капсулы и нежелатиновые капсулы, такие как капсулы, содержащие НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза). В других воплощениях композицию помещают в капсулу с покрытыми частицами, где капсулу проглатывают целиком, или капсулу открывают, и содержимым опрыскивают пищу
- 31 031077 перед едой.
В разных воплощениях частицы соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один эксципиент подвергают сухому смешиванию и прессуют в массу, такую как таблетку, имеющую достаточную твердость для предоставления фармацевтической композиции, которая в значительной степени распадается в пределах менее чем примерно 30 мин, менее чем примерно 35 мин, менее чем примерно 40 мин, менее чем примерно 45 мин, менее чем примерно 50 мин, менее чем примерно 55 мин или менее чем примерно 60 мин после перорального введения, посредством этого высвобождая композицию в желудочно-кишечную жидкость.
В других воплощениях также получают шипучие порошки. Шипучие соли использовали для диспергирования лекарственных средств в воде для перорального введения.
В некоторых воплощениях твердые фармацевтические пероральные лекарственные формы готовят для обеспечения контролируемого высвобождения активного соединения. Контролируемое высвобождение относится к высвобождению активного соединения из лекарственной формы, в которую оно включено, согласно желательному профилю на протяжении длительного периода времени. Профили контролируемого высвобождения включают, например, профили длительного высвобождения, пролонгированного высвобождения, импульсного высвобождения и отложенного высвобождения. В отличие от композиций с немедленным высвобождением, композиции с контролируемым высвобождением обеспечивают доставку агента субъекту на протяжении длительного периода времени согласно заданному профилю. Такие скорости высвобождения могут предоставлять терапевтически эффективные уровни агента в течение длительного периода времени и, посредством этого, предоставлять более длительный период фармакологического ответа при минимизации побочных эффектов по сравнению с традиционными лекарственными формами с быстрым высвобождением. Такие более длительные периоды ответа предоставляют многие присущие им полезные эффекты, которые не достигаются с соответствующими короткодействующими препаратами с немедленным высвобождением.
В некоторых воплощениях твердые лекарственные формы, описанные в данном документе, готовят в виде пероральных лекарственных форм с энтеросолюбильным покрытием для замедленного высвобождения, т.е. в виде пероральной лекарственной формы фармацевтической композиции, как описано в данном документе, в которой используется энтеросолюбильное покрытие для воздействие на высвобождение в тонком кишечнике или толстом кишечнике. В одном аспекте лекарственная форма, покрытая энтеросолюбильным покрытием, представляет собой прессованные или отлитые, или экструдированные таблетки/отливки (покрытые или непокрытые), содержащие гранулы, порошок, пеллеты, шарики или частицы активного ингредиента и/или другие компоненты композиции, которые сами являются покрытыми или непокрытыми. В одном аспекте пероральная лекарственная форма, покрытая энтеросолюбильным покрытием, находится в виде капсулы, содержащей пеллеты, шарики или гранулы.
Для нанесения покрытий используются традиционные методики покрытия, такие как покрытие напылением или дражирование. Толщина покрытия должна быть достаточной для обеспечения того, чтобы пероральная лекарственная форма оставалась интактной, пока не достигается желательный сайт местной доставки в кишечном тракте.
В других воплощениях композиции, описанные в данном документе, доставляются с использованием импульсной лекарственной формы. Импульсная лекарственная форма способна обеспечивать один или более чем один импульс немедленного высвобождения в заданные моменты времени после контролируемого лаг-периода или в конкретных местах. Типичные импульсные лекарственные формы и способы их изготовления раскрыты в патентах США № 5011692, 5017381, 5229135, 5840329 и 5837284. В одном воплощении импульсная лекарственная форма включает по меньшей мере две группы частиц (т.е. является многочастичной), каждая из которых содержит композицию, описанную в данном документе. Первая группа частиц при проглатывании млекопитающим дает по существу немедленную дозу активного соединения. Первая группа частиц может быть либо непокрытой, либо включает покрытие и/или герметик. В одном аспекте вторая группа частиц содержит покрытые частицы. Покрытие на второй группе частиц обеспечивает задержку от примерно 2 ч до примерно 7 ч после проглатывания перед высвобождением второй дозы. Подходящие покрытия для фармацевтических композиций описаны в данном документе или в данной области.
В некоторых воплощениях предложены фармацевтические композиции, которые включают частицы соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один диспергирующий агент или суспендирующий агент для перорального введения субъекту. Данные композиции могут представлять собой порошок и/или гранулы для суспензии, и при смешивании с водой получается по существу однородная суспензия.
В одном аспекте лекарственные формы в виде жидкой композиции для перорального введения находятся в форме водных суспензий, выбранных из группы, включающей фармацевтически приемлемые водные пероральные дисперсии, эмульсии, растворы, эликсиры, гели и сиропы, но не ограничивающейся ими. См., например, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002). Помимо частиц соединения Формулы (I), жидкие лекарственные формы включают добавки, такие как: (а) разрыхлители; (б) диспергирующие агенты; (в) увлажнители; (г) по меньшей мере один консервант;
- 32 031077 (д) агенты, увеличивающие вязкость, (е) по меньшей мере один подсластитель и (ж) по меньшей мере один корригент. В некоторых воплощениях водные дисперсии могут дополнительно включать кристаллический ингибитор.
Трансбуккальные композиции, которые включают соединение Формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль, вводятся с использованием целого ряда композиций, известных в данной области. Например, такие композиции включают патенты США № 4229447, 4596795, 4755386 и 5739136, но не ограничиваются ими. Кроме того, трансбуккальные лекарственные формы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать биоразлагаемый (гидролизуемый) полимерный носитель, который также служит для приклеивания лекарственной формы с слизистой щеки. Для трансбуккального или подъязычного введения композиции могут принимать форму таблеток, лепешек или гелей, приготовленных традиционным способом.
В некоторых воплощениях соединения формулы (I), (II) или (III), или их фармацевтически приемлемую соль получают в виде чрескожных лекарственных форм. В одном воплощении чрескожные композиции, описанные в данном документе, включают по меньшей мере три компонента: (1) композицию соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли; (2) усилитель проникновения; и (3) водный адъювант. В некоторых воплощениях чрескожные композиции включают дополнительные компоненты, такие как гелеобразующие агенты, кремы и основы мазей, и тому подобное, но не ограничиваются ими. В некоторых воплощениях чрескожная композиция дополнительно включает тканый или нетканый материал подложки для усиления поглощения и предупреждения удаления чрескожной композиции из кожи. В других воплощениях чрескожные композиции, описанные в данном документе, могут поддерживать насыщенное или сверхнасыщенное состояние для стимуляции диффузии в кожу.
В одном аспекте для композиций, подходящих для чрескожного введения соединений, описанных в данном документе, используются устройства для чрескожной доставки и пластыри для чрескожной доставки, и они могут представлять собой липофильные эмульсии или буферизованные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или адгезивном веществе. В одном аспекте такие пластыри созданы для непрерывной, импульсной доставки или доставки фармацевтических агентов по требованию. Кроме того, чрескожная доставка соединений, описанных в данном документе, может осуществляться посредством ионофорезных пластырей и тому подобного. В одном аспекте чрескожные пластыри обеспечивают контролируемую доставку активного соединения. В одном аспекте чрескожные приспособления находятся в форме повязки, содержащей элемент основы, резервуар, содержащий соединение, возможно с носителями, возможно барьер, контролирующий скорость, для доставки соединение на кожу хозяина с контролируемой и заданной скоростью на протяжении заданного периода времени, и средство для закрепления приспособления на коже.
В одном аспекте соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль, приготовлено в подходящей фармацевтической композиции для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции. В одном аспекте композиции, подходящие для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции, включают физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для растворения в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, кремофор и тому подобное), растительные масла и органические сложные эфиры, такие как этилолеат. В некоторых воплощениях подходящие композиции для подкожной инъекции содержат добавки, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие средства. Длительное поглощение инъецируемой фармацевтической формы может осуществляться посредством применения агентов, откладывающих поглощение, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Для внутривенных инъекций соединения, описанные в данном документе, готовят в водных растворах, предпочтительно в физиологически приемлемых буферах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или буфер на основе физиологического раствора.
Для введения через слизистую в композиции используют агенты, усиливающие проникновение, подходящие для барьера, через который необходимо проникнуть. Такие агенты, усиливающие проникновение, обычно известны в данной области. Для других парентеральных инъекций подходящие композиции включают водные или неводные растворы, предпочтительно с физиологически совместимыми буферами или эксципиентами. Такие эксципиенты известны.
Парентеральные инъекции могут включать болюсную инъекцию или непрерывную инфузию. Композиции для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, может находиться в подходящей форме для парентеральной инъекции в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и может содержать агенты для приготовления композиции, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В одном аспекте активный ингредиент находится в порошковой форме для растворения перед применением подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
- 33 031077
В некоторых воплощениях можно использовать системы доставки для фармацевтических соединений, такие как, например, липосомы и эмульсии. В некоторых воплощениях композиции, предложенные в данном изобретении, также могут включать мукоадгезивный полимер, например, выбранный среди карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимер акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты/бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, можно вводить местно и можно готовить во множестве местно вводимых композиций, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, лекарственные помады, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферы и консерванты.
Способы дозирования и схемы лечения
В одном воплощении соединения формулы (I), (II) или (III), или их фармацевтически приемлемую соль используют в получении лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний у млекопитающего, которое получило бы пользу от уменьшения активности рецептора эстрогена. Способы лечения любого из заболеваний или состояний, описанных в данном документе, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включают введение указанному млекопитающему фармацевтических композиций, которые включают по меньшей мере одно соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль, или его активный метаболит, пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективных количествах.
В некоторых воплощениях композиции, содержащие соединение(ния), описанное(ные) в данном документе, вводятся для профилактических и/или терапевтических лечений. В некоторых терапевтических применениях композиции вводят пациенту, уже страдающему от заболевания или состояния, в достаточном количестве для излечения или по меньшей мере частичной остановки по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Эффективные количества для данного применения зависят от тяжести и хода заболевания или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента, массы, ответа на лекарственные средства и решения лечащего врача. Терапевтически эффективные количества возможно определяют способами, включающими клиническое испытание с увеличением дозы, но не ограничиваясь им.
В профилактических применениях композиции, содержащие соединения, описанные в данном документе, вводятся пациенту, чувствительному к или иным образом подверженному риску конкретного заболевания, расстройства или состояния. Такое количество определяется как представляющее собой профилактически эффективное количество или дозу. При данном применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, массы и тому подобного. При использовании у пациента эффективные количества для данного применения будут зависеть от тяжести и хода заболевания, расстройства или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента, ответа на лекарственные средства и решения лечащего врача. В одном аспекте профилактические лечения включают введение млекопитающему, которое ранее пережило по меньшей мере один симптом заболевания, которое лечат, и находится в настоящее время в состоянии ремиссии, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль, для того, чтобы предупредить возвращение симптомов заболевания или состояния.
В некоторых воплощениях, когда состояние пациента не улучшается, по решению врача соединения вводятся хронически, то есть, в течение длительного периода времени, включающего всю продолжительность жизни пациента для того, чтобы уменьшить интенсивность или иным образом контролировать или ограничивать симптомы заболевания или состояния пациента.
В некоторых воплощениях, когда состояние пациента не улучшается, дозу вводимого лекарственного средства можно временно уменьшать или временно приостанавливать в течение определенной продолжительности времени (т.е. лекарственные каникулы). В конкретных воплощениях продолжительность лекарственных каникул составляет от 2 суток до 1 года, включая, лишь в качестве примера, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток, 10 суток, 12 суток, 15 суток, 20 суток, 28 суток или более чем 28 суток. Уменьшение дозы во время лекарственных каникул, лишь в качестве примера, составляет на 10-100%, включая, лишь в качестве примера, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.
Как только происходит улучшение состояния пациента, вводится поддерживающая доза, если это необходимо. Затем в конкретных воплощениях, дозировку или частоту введения, или и ту, и другую уменьшают как функцию симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшение при заболевании, расстройстве или состоянии. В некоторых воплощениях, однако, пациенту требуется периодическое лечение на долговременной основе при любом рецидиве симптомов.
Количество данного агента, которое соответствует такому количеству, варьирует, в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, идентичность (например, масса, пол) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может определяться согласно конкретным обстоятельствам, окружающим случай, включающим, например, конкретный вводимый агент, путь введения, состояние, которое лечат, и субъекта или хозяина, которого лечат.
- 34 031077
В общем, однако, дозы, используемые для лечения взрослого человека, типично находятся в интервале 0,01-5000 мг в сутки. В одном аспекте дозы, используемые для лечения взрослого человека, составляют от примерно 1 мг до примерно 1000 мг в сутки. В некоторых воплощениях подходящие суточные дозировки для соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, описанные в данном документе, составляют от примерно 1 мг в сутки до примерно 1000 мг в сутки. В некоторых воплощениях суточные дозировки, подходящие для соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, описанные в данном документе, составляют от примерно 10 мг в сутки до примерно 1000 мг в сутки, от примерно 10 мг в сутки до примерно 900 мг в сутки, от примерно 10 мг в сутки до примерно 800 мг в сутки, от примерно 10 мг в сутки до примерно 700 мг в сутки, от примерно 10 мг в сутки до примерно 600 мг в сутки, от примерно 10 мг в сутки до примерно 500 мг в сутки, от примерно 10 мг в сутки до примерно 400 мг в сутки, от примерно 50 мг в сутки до примерно 500 мг в сутки или от примерно 100 мг в сутки до примерно 400 мг в сутки. В некоторых воплощениях суточные дозировки, подходящие для соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, описанные в данном документе, составляют от примерно 100 мг в сутки до примерно 300 мг в сутки. В некоторых воплощениях суточные дозировки, подходящие для соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, описанные в данном документе, составляют от примерно 1 мг в сутки, 5 мг в сутки, 10 мг в сутки, 20 мг в сутки, 30 мг в сутки, 40 мг в сутки, 50 мг в сутки, 60 мг в сутки, 70 мг в сутки, 80 мг в сутки, 90 мг в сутки, 100 мг в сутки, 110 мг в сутки, 120 мг в сутки, 130 мг в сутки, 140 мг в сутки, 150 мг в сутки, 160 мг в сутки, 170 мг в сутки, 180 мг в сутки, 190 мг в сутки, 200 мг в сутки, 210 мг в сутки, 220 мг в сутки, 230 мг в сутки, 240 мг в сутки, 250 мг в сутки, 260 мг в сутки, 270 мг в сутки, 280 мг в сутки, 290 мг в сутки, 300 мг в сутки, 310 мг в сутки, 320 мг в сутки, 330 мг в сутки, 340 мг в сутки, 350 мг в сутки, 360 мг в сутки, 370 мг в сутки, 380 мг в сутки, 390 мг в сутки, 400 мг в сутки, 410 мг в сутки, 420 мг в сутки, 430 мг в сутки, 440 мг в сутки, 450 мг в сутки, 460 мг в сутки, 470 мг в сутки, 480 мг в сутки, 490 мг в сутки, 500 мг в сутки, 510 мг в сутки, 520 мг в сутки, 530 мг в сутки, 540 мг в сутки, 550 мг в сутки, 560 мг в сутки, 570 мг в сутки, 580 мг в сутки, 590 мг в сутки, 600 мг в сутки, 610 мг в сутки, 620 мг в сутки, 630 мг в сутки, 640 мг в сутки, 650 мг в сутки, 660 мг в сутки, 670 мг в сутки, 680 мг в сутки, 690 мг в сутки, 700 мг в сутки, 710 мг в сутки, 720 мг в сутки, 730 мг в сутки, 740 мг в сутки, 750 мг в сутки, 760 мг в сутки, 770 мг в сутки, 780 мг в сутки, 790 мг в сутки, 800 мг в сутки, 810 мг в сутки, 820 мг в сутки, 830 мг в сутки, 840 мг в сутки, 850 мг в сутки, 860 мг в сутки, 870 мг в сутки, 880 мг в сутки, 890 мг в сутки, 900 мг в сутки, 910 мг в сутки, 920 мг в сутки, 930 мг в сутки, 940 мг в сутки, 950 мг в сутки, 960 мг в сутки, 970 мг в сутки, 980 мг в сутки, 990 мг в сутки или 1000 мг в сутки. В одном воплощении желательная доза с удобством присутствует в одной дозе или в раздельных дозах, вводимых одновременно или с подходящими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более поддоз в сутки.
В некоторых воплощениях подходящие суточные дозировки для соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, описанные в данном документе, вводятся один раз в сутки, дважды в сутки или три раза в сутки. В некоторых воплощениях подходящие суточные дозировки для соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, описанные в данном документе, вводятся один раз в сутки. В некоторых воплощениях подходящие суточные дозировки для соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, описанные в данном документе, вводятся дважды в сутки.
В одном воплощении подходящие суточные дозировки для соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, составляют от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела. В некоторых воплощениях суточные дозировки или количество активного соединения в лекарственной форме меньше или больше, чем интервалы, указанные в данном документе, на основе целого ряда переменных, касающихся индивидуальной схемы лечения. В разных воплощениях суточные и единичные дозировки изменяют, в зависимости от целого ряда переменных, включающих активность используемого соединения, заболевание или состояние, подлежащее лечению, способ введения, требования индивидуального субъекта, тяжесть заболевания или состояния, которые лечат, и решение практикующего врача, но не ограничивающихся ими.
Токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических схем определяют стандартными фармацевтическими методиками в культурах клеток или эксперментальных животных, включающими определение LD50 (средняя летальная доза) и ED50 (полумаксимальная эффективная доза), но не ограничивающимися ими. Соотношение доз между токсическими и терапевтическими эффектами представляет собой терапевтический индекс, и оно выражается как соотношение между LD50 и ED50. В некоторых воплощениях данные, полученные из анализов в клеточной культуре и исследований на животных, используют в приготовлении терапевтически эффективного суточного интервала дозировки и/или терапевтически эффективного количества единичной дозировки для применения у млекопитающих, включая человека. В некоторых воплощениях количество суточной дозировки соединений, описанных в данном документе, находится в интервале концентраций в системе кровообращения, которые включают ED50, с минимальной токсичностью. В некоторых воплощениях интервал суточной дозировки и/или количество единичной дозировки варьирует в данном интервале, в зависимости от используемой лекарст
- 35 031077 венной формы и используемого пути введения.
В некоторых воплощениях у людей, которым вводятся (или которые считаются кандидатами для лечения) соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль, отслеживают уровни в крови СА-125. СА-125 (также известный как муцин-16) представляет собой человеческий гликопротеин. В некоторых воплощениях уровни СА-125 повышаются в крови пациентов с определенным типом раковых заболеваний. В некоторых воплощениях СА-125 используется в качестве сывороточного биомаркера у пациентов с определенным типом раковых заболеваний. В некоторых воплощениях определенные типы раковых заболеваний включают рак молочной железы, рак яичника, рак эндометрия (матки), рак предстательной железы и рак легкого, но не ограничиваются ими. В некоторых воплощениях отслеживание уровней СА-125 в крови используют для определения опухолевой массы у человека. В некоторых воплощениях отслеживание уровней СА-125 в крови используют для определения того, когда давать человеческую противораковую терапию (например, соединение Формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль). В некоторых воплощениях отслеживание уровней СА-125 в крови используют для определения того, как человек отвечает на противораковую терапию (например, соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль). В некоторых воплощениях СА-125 используют в качестве биомаркера для диагностики и управления раком яичника. Увеличение уровней СА-125 после лучевой терапии или хирургии без выявляемых метастазов могло бы указывать на рецидивирующий рак яичника и необходимость начать противораковое лечение.
В некоторых воплощениях уровни СА-125 используют для отбора пациентов с раковым заболеванием для лечения соединением формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят человеку, у которого диагностирован рак, где уровни СА-125 в пробах крови от человека возрастают. В некоторых воплощениях раковое заболевние представляет собой рак молочной железы или рак яичника, или рак эндометрия. В некоторых воплощениях раковое заболевние представляет собой рак яичника. В некоторых воплощениях человек с раком яичника ранее подвергался гистерэктомии и/или двухсторонней сальпингоовариэктомии. В некоторых воплощениях пациента с раком яичника ранее лечили химиотерапией. В некоторых воплощениях рак яичника представляет собой рецидивирующий рак яичника. В некоторых воплощениях рецидивирующий рак яичника лечат эндокринной терапией (например, соединением формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой солью) перед развитием метастазов, и требуется лечение химиотерапией. В некоторых воплощениях лечение соединением формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой солью задерживает развитие удаленных метастазов.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят людям, у которых диагностирован рак, и время удвоения сывороточной концентрации СА-125 составляет меньше чем 10 суток, меньше чем 20 суток, меньше чем 30 суток, меньше чем 40 суток, меньше чем 50 суток, меньше чем 60 суток, меньше чем 70 суток, меньше чем 80 суток, меньше чем 90 суток или меньше чем 100 суток. В некоторых воплощениях время удвоения СА-125 составляет меньше чем 40 суток. В некоторых воплощениях раковое заболевание представляет собой рак молочной железы, рак яичника, рак эндометрия (матки), рак предстательной железы или рак легкого. В некоторых воплощениях раковое заболевание представляет собой рак яичника.
Комбинированные лечения
В некоторых случаях подходящим является введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) , (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом.
В одном воплощении терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в данном документе, увеличивается введением адъюванта (т.е. сам по себе адъювант может иметь минимальную терапевтическую пользу, но в комбинации с другим терапевтическим агентом общая терапевтическая польза для пациента увеличивается). Или, в некоторых воплощениях, польза, которую испытывает пациент, увеличивается путем введения одного из соединений, описанных в данном документе, с другим терапевтическим агентом (что также включает терапевтическую схему), который также имеет терапевтическую пользу.
В одном конкретном воплощении соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль вводится совместно со вторым терапевтическим агентом, где соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль и второй терапевтический агент модулируют разные аспекты заболевания, расстройства или состояния, которое лечат, обеспечивая, посредством этого, большую общую пользу, чем введение одного из двух терапевтических агентов по-одиночке.
В любом случае, независимо от заболевания, расстройства или состояния, которое лечат, общая польза, которую получает пациент, просто может быть аддитивной для двух терапевтических агентов, или пациент может иметь синергетический эффект.
В некоторых воплощениях при приготовлении фармацевтической композиции и/или схемах лечения, когда соединения, раскрытые в данном документе, вводятся в комбинации с одним или более чем одним дополнительным агентом, таким как дополнительное терапевтически эффективное лекарственное
- 36 031077 средство, адъювант или тому подобное, будут использоваться другие терапевтически эффективные дозировки соединений, раскрытых в данном документе. Терапевтически эффективные дозировки лекарственных средств и других агентов для применения в комбинированных схемах лечения можно определять способами, аналогичными способам, изложенным выше для самих активных агентов. Кроме того, способы предупреждения/лечения, описанные в данном документе, охватывают применение периодического дозирования, т.е. предоставление более частых, меньших доз для того, чтобы минимизировать токсические побочные эффекты. В некоторых воплощениях комбинированная схема лечения охватывает схемы лечения, в которых введение соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли инициируется до, во время или после лечения вторым агентом, описанным в данном документе, и продолжается до любого времени на протяжении лечения вторым агентом или после завершения лечения вторым агентом. Она также включает лечения, при которых соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль и второй агент, используемые в комбинации, вводятся одновременно или в разное время и/или с уменьшающимися или возрастающими интервалами на протяжении периода лечения. Комбинированное лечение дополнительно включает периодические лечения, которые начинаются и заканчиваются в разное время для того, чтобы способствовать клиническому ведению пациента.
Понятно, что схему дозировки для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности состояния(ний), для которого(рых) добиваются облегчения, модифицируют согласно множеству факторов (например, заболевание, расстройство или состояние, от которого страдает субъект; возраст, масса, пол, диета и медицинское состояние субъекта). Таким образом, в некоторых случаях реально используемая схема дозировки варьирует и, в некоторых воплощениях, отклоняется от схем дозировки, изложенных в данном документе.
Для комбинированных терапий, описанных в данном документе, дозировки совместно вводимых соединений варьируют, в зависимости от типа используемого солекарства, от конкретного используемого лекарственного средства, от заболевания или состояния, которое лечат, и так далее. В дополнительных воплощениях при совместном введении с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом соединение, предложенное в данном документе, вводится либо одновременно с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, либо последовательно.
При комбинированных терапиях многочисленные терапевтические агенты (одним из которых является одно из соединений, описанных в данном документе) вводятся в любом порядке или даже одновременно. Если введение является одновременным, тогда многие терапевтические агенты, лишь в качестве примера, предложены в одиночной, объединенной форме или во многих формах (например, в виде одной пилюли или в виде двух отдельных пилюль).
Соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль, а также комбинированные терапии вводятся до, во время или после появления заболевания или состояния, и расписание введения композиции, содержащей соединение, варьирует. Таким образом, в одном воплощении соединения, описанные в данном документе, используют в качестве профилактического средства и непрерывно вводят субъектам со склонностью к развитию состояний или заболеваний для того, чтобы предупреждать появление заболевания или состояния. В другом воплощении соединения и композиции вводятся субъекту во время или настолько рано после начала симптомов, насколько это возможно. В конкретных воплощениях соединение, описанное в данном документе, вводится настолько рано после выявления или подозрения начала заболевания или состояния, насколько это является практичным, и в течение продолжительности времени, необходимого для лечения заболевания. В некоторых воплощениях продолжительность времени, требующаяся для лечения, варьирует, и продолжительность лечения корректируют для того, чтобы она подходила конкретным потребностям каждого суъекта. Например, в конкретных воплощениях соединение, описанное в данном документе, или композицию, содержащую данное соединение, вводят в течение по меньшей мере 2 недель, от примерно 1 месяца до примерно 5 лет.
Типичные агенты для применения в комбинированной терапии
В некоторых воплощениях способы лечения состояний или заболеваний, зависимых от рецептора эстрогена или опосредованных рецептором эстрогена, таких как пролиферативные расстройства, включая рак, включают введение млекопитающему соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным агентом, выбранным из следующих: кортикостероиды, противорвотные средства, анальгетики, противораковые агенты, противовоспалительные средства, ингибиторы киназы, антитела, ингибиторы HSP90, ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC), модуляторы иммунной системы, ингибиторы PD-1, ингибиторы полимеразы поли-АДФ-рибозы (PARP) и ингибиторы ароматазы.
В некоторых случаях подходящим является введение по меньшей мере одного соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом. В некоторых воплощениях один или более чем один другой терапев
- 37 031077 тический агент представляет собой противораковый(вые) агент(ты).
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с ингибитором ароматазы, ингибитором пути фосфоинозитид-3киназы (PI3K)/mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих), ингибитором CDK 4/6 (циклинзависимая киназа 4/6), ингибитором HER-2 (рецептор эпидермального фактора роста человека-2), ингибитором EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), ингибитором PD-1, ингибитором полимеразы поли-АДФ-рибозы (PARP), ингибитором деацетилазы гистонов (HDAC), ингибитором HSP90 (белок теплового шока 90), ингибитором VEGFR (рецептор фактора роста эндотелия сосудов), ингибитором AKT, химитерапией или любой их комбинацией.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с терапией блокирования гормонов, химиотерапией, лучевой терапией, моноклинальными антителами или их комбинациями.
Терапия блокирования гормонов включает применение агентов, которые блокируют продукцию эстрогенов или блокируют рецепторы эстрогенов. В некоторых воплощениях терапия блокирования гормонов включает применение модуляторов рецептора эстрогена и/или ингибиторов ароматазы. Модуляторы рецептора эстрогенов включают производные трифенилэтилена (например, тамоксифен, торемифен, дролоксифен, 3-гидрокситамоксифен, идоксифен, ТАТ-59 (фосфорилированное производное 4гидрокситамоксифена) и GW5638 (производное карбоновой кислоты тамоксифена)); нестероидные модуляторы рецептора эстрогена (например, ралоксифен, LY353381 (SERM3) и LY357489); стероидные модуляторы рецептора эстрогена (например, ICI-182780). Ингибиторы ароматазы включают стероидные ингибиторы ароматазы и нестероидные ингибиторы ароматазы. Стероидные ингибиторы ароматазы включают такой ингибитор, как экземестан, но не ограничиваются им. Нестероидные ингибиторы ароматазы включают анастрозол и летрозол, но не ограничиваются ими.
Химиотерапия включает применение противораковых агентов.
Моноклональные антитела включают трастузумаб (герцептин), но не ограничиваются им.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из следующих: абиратерон; абареликс; адриамицин; актиномицин; ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алемтузумаб; аллопуринол; алитретиноин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; аминолевулиновая кислота; амифостин; амсакрин; анастрозол; антрамицин; апрепитант; триоксид мышьяка; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; AZD6244; азетепа; азотомицин; батимастат; бендамустина гидрохлорид; бензодепа; бевацизумаб; бексаротен; бикалутамид; бизантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицин; блеомицина сульфат; бортезомиб; бозутиниб; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кабозантиниб; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; капецитабин; цедефингол; цетуксимаб; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; клофарабин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дазатиниб; даунорубицина гидрохлорид; дактиномицин; дарбепоэтин альфа; децитабин; дегареликс; денилейкин-дифтитокс; динациклиб; дексормаплатин; дексразоксана гидрохлорид; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; элтромбопаг оламина; энлоплатин; ENMD-2076; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эпоэтин альфа; эрбулозол; эрлотиниба гидрохлорид; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина натрия фосфат; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; эверолимус; экземестан; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; филграстим; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; флуроцитабин; форетиниб; фосхидон; фостриецин натрия; фулвестрант; гефитиниб; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гемцитабин-цисплатин; гемтузумаб озогамицин; гозерелина ацетат; GSK1120212; гистрелина ацетат; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; ибритумомаб тиуксэтан; идарубицин; ифосфамид; иматиниба мезилат; имиквимод; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rlL2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2^ интерферон альфа-н1; интерферон альфа-г13; интерферон бета-1 а; интерферон гамма-1 b; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; иксабепилон; ланреотида ацетат; лапатиниб; леналидомид; летрозол; лейпролида ацетат; лейковорин кальция; лейпролида ацетат; левамизол; липосомный цитарабин; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; масопрокол; майтанзин; меклоретамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоксален; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин С; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; ММ-121; микофеноловая кислота; нандролона фенпропионат; неларабин; нилотиниб; нокодазол; нофетумомаб; ногаламицин; офатумумаб; онартузумаб; опрелвекин; ормаплатин; оксалиплатин; оксисуран; паклитаксел; палбоциклиб (PD0332991); палифермин; палоносетрона гидрохлорид; памидронат; пегфилграстим; пеметрексед динатрия; пентостатин; панитумумаб; пазопаниба гидрохлорид; пеметрексед динатрия; плериксафор; пралатрексат; пегаспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосуль
- 38 031077 фан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; квинакрин; ралоксифена гидрохлорид; расбуриказа; рекомбинантная двухвалентная вакцина против HPV (папилломавирус человека), рекомбинантная четырехвалентная вакцина против HPV; рибоприн; роглетимид; ритуксимаб; ромидепсин; ромиплостин; сафингол; сафингола гидрохлорид; саракатиниб; сарграмостин; селициклиб; семустин; симтразен; сипулейцел-Т; сорафениб; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; сунитиниба малат; тализомицин; тамоксифена цитрат; текогалан натрия; TAK-733; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темозоломид; темопорфин; темсиролимус; тенипозид; тероксирон; тестолактон; талидомид; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; топотекана гидрохлорид; торемифен; тозитумомаб и I 131 йод тозитумомаб; трастузумаб; трестолона ацетат; третиноин; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; U3-1287; урацил иприт; уредепа; валрубицин; вапреотид; вертепорфин; винбластин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; вориностат; ворозол; зениплатин; зиностатин; золедроновая кислота; или зорубицина гидрохлорид.
В некоторых воплощениях по меньшей мере один дополнительный химиотерапевтический агент выбран, лишь в качестве примера, из следующих: алемтузумаб, триоксид мышьяка, аспарагиназа (пегилированная и непегилированная), бевацизумаб, цетуксимаб, соединения на основе платины, такие как цисплатин, кладрибин, даунорубицин/доксорубицин/идарубицин, иринотекан, флударабин, 5-фторурацил, гемтузумаб, метотрексат, таксол, темозоломид, тиогуанин, или классы лекарственных средств, включающие гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадолиберина, интерфероны, такие как альфа-интерферон, азотистые иприты, такие как бусульфан или мелфалан, или мехлорэтамин, ретиноиды, такие как третиноин, ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефитиниб или иматиниб, или агенты для лечения признаков или симптомов, индуцированных такой терапией, включающие аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондансетрон/палоносетрон, дронабинол.
В одном аспекте соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль вводят или готовят в комбинации с одним или более чем одним противораковым агентом. В некоторых воплощениях один или более чем один противораковый агент представляет собой проапоптозный агент. Примеры противораковых агентов включают любые из следующих: госсипол, генасенс, полифенол Е, хлорфузин, все транс-ретиноевые кислоты (ATRA), бриостатин, лиганд, индуцирующий апоптоз, родственный фактору некроза опухоли (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидин, все транс-ретиноевые кислоты, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб, гелданамицин, 17-Ы-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, РКС412 или PD184352, паклитаксел и аналоги паклитаксела, но не ограничиваются ими. Также было показано, что соединения, которые имеют базовый таксановый скелет в качестве общей структурной характеристики, имеют способность останавливать клетки в фазах G2^ из-за стабилизированных микротрубочек и могут быть полезными для лечения рака в комбинации с соединениями, описанными в данном документе.
Другие примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединениями Формулы (I), (II) или (III), или их фармацевтически приемлемой солью включают ингибиторы сигнализации митогенактивируемой протеинкиназы, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002; ингибиторы Syk; ингибиторы mTOR и антитела (например, ритуксан).
Дополнительные примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединениями формулы (I), (II) или (III), или их фармацевтически приемлемой солью включают ингибиторы ароматазы. Ингибиторы ароматазы включают стероидные ингибиторы ароматазы и нестероидные ингибиторы ароматазы. Стероидные ингибиторы ароматазы включают экземестан, но не ограничиваются им. Нестероидные ингибиторы ароматазы включают анастрозол и летрозол, но не ограничиваются ими. В некоторых воплощениях ингибитор ароматазы представляет собой анастрозол, летрозол или экземестан.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором CDK 4/6. В некоторых воплощениях ингибитор CDK 4/6 представляет собой палбоциклиб (PD-0332991), LEE011 или LY283519. В некоторых воплощениях ингибитор CDK4/6 представляет собой LEE011. В некоторых воплощениях LEE011 вводится в дозе от примерно 10 мг в сутки до примерно 1000 мг в сутки. В некоторых воплощениях LEE011 вводится в дозе примерно 400 мг в сутки, примерно 500 мг в сутки или примерно 600 мг в сутки. В некоторых воплощениях ежесуточную дозу LEE011 вводят перорально. В некоторых воплощениях ежесуточную дозу LEE011 вводят перорально один раз в сутки в течение трех недель, с последующей одной неделей лекарственных каникул, когда LEE011 не вводится.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR. В некото
- 39 031077 рых воплощениях ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR представляет собой эверолимус, темсиролимус, BEZ235, BYL719, GDC0032, ВКМ120, BGT226, GDC0068, GDC-0980, GDC0941, INK128 (MLN0128), INK1117, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101, PWT33597, CU-906, AZD-2014 или CUDC-907. В некоторых воплощениях ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR представляет собой эверолимус. В некоторых воплощениях эверолимус вводится в дозе от примерно 1 мг в сутки до примерно 20 мг в сутки. В некоторых воплощениях эверолимус вводится в дозе примерно 2,5 мг в сутки, примерно 5 мг в сутки или примерно 10 мг в сутки. В некоторых воплощениях суточную дозу эверолимуса вводят один раз в сутки. В некоторых воплощениях ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR представляет собой ВКМ120. В некоторых воплощениях ВКМ120 вводится в дозе от примерно 5 мг в сутки до примерно 500 мг в сутки. В некоторых воплощениях ВКМ120 вводится в дозе от примерно 50 мг в сутки до примерно 100 мг в сутки. В некоторых воплощениях ВКМ120 вводится в дозе примерно 100 мг в сутки. В некоторых воплощениях ежесуточная доза ВКМ120 вводится один раз в сутки. В некоторых воплощениях ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR представляет собой BYL719. В некоторых воплощениях BYL719 вводится в дозе от примерно 25 мг в сутки до примерно 1000 мг в сутки. В некоторых воплощениях BYL719 вводится в дозе примерно 250 мг в сутки или примерно 350 мг в сутки. В некоторых воплощениях ежесуточная доза BYL719 вводится один раз в сутки.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором деацетилазы гистонов (HDAC). В некоторых воплощениях ингибитор HDAC представляет собой энтиностат, вориностат (SAHA), панобиностат или моцетиностат. В некоторых воплощениях ингибитор HDAC представляет собой энтиностат. В некоторых воплощениях энтиностат вводится в дозе от примерно 0,1 мг в сутки до примерно 100 мг в сутки. В некоторых воплощениях энтиностат вводится в дозе от примерно 4 мг в сутки до примерно 15 мг в сутки. В некоторых воплощениях энтиностат вводится перорально в сутки 1 и 15 из 28-суточного цикла. В некоторых воплощениях энтиностат вводится перорально еженедельно в течение 3 недель с последующим 1недельным перерывом в 4-недельном цикле. В некоторых воплощениях энтиностат вводится перорально в сутки 3 и 10 из 28-суточного цикла. В некоторых воплощениях энтиностат вводится один раз в сутки в сутки 1,8, 15, 22 и 29. В некоторых воплощениях 10 мг или 15 мг этиностата вводят раз в две недели, или 15 мг в сутки 1, 8 и 15 каждые 28 суток. В некоторых воплощениях энтиностат вводится перорально в сутки 1 и сутки 8 в дозе от 4 мг до 8 мг. В некоторых воплощениях 5 мг энтиностата вводят перорально один раз в неделю.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором HER-2. В некоторых воплощениях ингибитор HER-2 представляет собой трастузумаб, пертузумаб или TDM-1.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). В некоторых воплощениях ингибитор EGFR представляет собой лапатиниб, гефитиниб, эрлотиниб, цетуксимаб, канертиниб, панитумумаб, нимотузумаб, OSI-632, вандетаниб, афатиниб, МР-412, АЕЕ-788, нератиниб, XL-647, дакомитиниб, AZD-8931, CUDC-101, АР-26113, MEHD7945A или СО-1686.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с антиангиогенным агентом. В некоторых воплощениях антиангиогенный агент представляет собой ингибитор VEGFR. В некоторых воплощениях антиангиогенный агент представляет собой агент, направленно действующий на мультикиназу. В некоторых воплощениях антиангиогенный агент представляет собой бевацизумаб, ABR-215050 (тасквинимод), CHIR-258 (довитиниб), EXEL-7647, OSI-930, BIBF-1120, BAY-73-4506, BMS-582664 (бриваниб), RO-4929097, JNJ-26483327, AZD-2171 (цедираниб), сорафениб, афлиберцепт, энзастаурин, AG-013736 (акситиниб), GSK-786034 (пазопаниб), АР-23573 или сунитиниб.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с агентом против PD-1. В некоторых воплощениях агент против PD-1 представляет собой МК-3475, ниволумаб, MPDL3280A или MEDI4736.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором AKT. В некоторых воплощениях ингибитор AKT представляет собой GDC0068, МК-2206, АТ7867, GSK2110183, GSK2141795, AZD5363 или GSK690693.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором IGFR. В некоторых воплощениях ингибитор IGFR представляет собой циксутумумаб, долотузумаб, BMS-754807 или MEDI-573.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором FGFR. В некоторых воплощениях ингибитор FGFR представляет собой CHIR-258 (довитиниб), Е-3810 или AZD4547.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с доксорубицином, циклофосфамидом, капецитабином, винорелбином,
- 40 031077 паклитакселем, доцетакселем или цисплатином.
Другие противораковые агенты для применения в комбинации с соединениями формулы (I), (II) или (III), или их фармацевтически приемлемой солью включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, природные продукты или гормоны, например, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин), но не ограничиваются ими.
Примеры природных продуктов для применения в комбинации с соединениями формулы (I), (II) или (III), или их фармацевтически приемлемой солью включают алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназа) или модификаторы биологического ответа (например, интерферон альфа), но не ограничиваются ими.
Примеры алкилирующих агентов для применения в комбинации с соединениями формулы (I), (II) или (III), или их фармацевтически приемлемой солью включают азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мейфалан и т. д.), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.), но не ограничиваются ими.
В некоторых воплощениях соединения формулы (I), (II) или (III), или их фармацевтически приемлемую соль используют для лечения рака в комбинации со следующими: второй антиэстроген (например, тамоксифен), антиандроген (например, бикалутамид, флутамид, энзалутамид, JNJ56021927/ARN509), аналог гонадолиберина (например, лейпролид).
Другие агенты, которые можно использовать в способах и композициях, описанных в данном документе, для лечения или предупреждения рака, включают координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевина), производное метилгидразина (например, прокарбазин), адренокортикальное супрессивное средство (например, митотан, аминоглютетимид).
Примеры противораковых агентов, которые действуют путем остановки клеток в фазах G2-M из-за стабилизированных микротрубочек, включают, без ограничения, следующие распространяемые на рынке лекарственные средства и разрабатываемые лекарственные средства: эрбулозол, доластатин 10, мивобулина изетионат, винкристин, NSC-639829, дискодермолид, АВТ-751, алториртины (такие как алториртин А и алториртин С), спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид, эпотилоны (такие как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, эпотилон Е, эпотилон F, N-оксид эпотилона В, N-оксид эпотилона А, 16-аза-эпотилон В, 21-аминоэпотилон В, 21гидроксиэпотилон D, 26-фторэпотилон, ауристатин РЕ, соблидотин, винкристина сульфат, криптофицин 52, витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин, онкоцидин А1, фиджианолид В, лаулималид, наркозин, наскапин, гемиастерлин, ванадоцена ацетилацетонат, инданоцин, элейтеробины (такие как десметилэлейтеробин, дезацетилэлейтеробин, изоэлейтеробин А и Z-элейтеробин), карибеозид, карибеолин, халихондрин В, диазонамид А, таккалонолид А, диозостатин, (-)-фенилахистин, миосеверин В, ресверастатина натрий фосфат.
В одном аспекте соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно с тромболитическими агентами (например, альтеплаза, анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа или тканевой активатор плазминогена), гепарином, тинзапарином, варфарином, дабигатраном (например, дабигатрана этексилатом), ингибиторами фактора Ха (например, фондапаринукс, драпаринукс, ривароксабан, DX-9065a, отамиксабан, LY517717 или YM150), тиклопидин, клопидогрел, CS-747 (прасугрел, LY640315), ксимелагатран или BIBR 1048.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с противорвотными агентами для лечения тошноты или рвоты, которая может возникать в результате применения соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, противоракового(вых) агента(тов) и/или лучевой терапии.
Противорвотные агенты включают антагонисты рецептора нейрокинина-1, антагонисты рецептора 5НТ3 (такие как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, палоносетрон и залисетрон), агонисты рецептора GABAB (такие как баклофен), кортикостероиды (такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон или другие), антагонисты дофамина (такие как домперидон, дроперидол, галоперидол, хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин, метоклопрамид, но не ограничивающиеся ими), антигистаминные средства (антагонисты рецептора гистамина Н1, такие как циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин, гидроксизин, но не ограничивающиеся ими), каннабиноиды (такие как гашиш, маринол, дронабинол, но не ограничивающиеся ими) и другие (такие как триметобензамид, имбирь, эметрол, пропофол, но не ограничивающиеся ими), но не ограничиваются ими.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически прием
- 41 031077 лемую соль используют в комбинации с агентом, полезным в лечении анемии. Такой агент для лечения анемии представляет собой, например, непрерывный активатор рецептора эритропоэза (такой как эпоэтин-а).
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с агентом, полезным в лечении нейтропении. Примеры агентов, полезных в лечении нейтропении, включают гематопоэтический фактор роста, который регулирует продукцию и функцию нейтрофилов, такой как человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), но не ограничиваются им. Примеры G-CSF включают филграстим.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят с кортикостероидами. Кортикостероиды включают бетаметазон, преднизон, аклометазон, алдостерон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезоксикортикостерон, десонид, дезоксиметазон, дезоксикортон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, флуклоролон, флудрокортизон, флудроксикортид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин, флуокортолон, флуорометолон, флуперолон, флупредниден, флутиказон, формокорталь, галцинонид, галометазон, гидрокортизон/кортизол, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона бутират, лотепреднол, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизон/преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон и улобетазол, но не ограничиваются ими.
В одном воплощении соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему в комбинации с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID). NSAID включают аспирин, салициловую кислоту, гентизиновую кислоту, холина магний салицилат, холина салицилат, холина магний ацетилат, холина салицилат, салицилат магния, салицилат натрия, дифлунисал, карпрофен, фенопрофен, фенопрофен кальция, флуробипрофен, ибупрофен, кетопрофен, набутон, кетолорак, кеторолака трометамин, напроксен, оксапрозин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, меклофенамат, меклофенамат натрия, мефенамовая кислота, пироксикам, мелоксикам, специфичные ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназа-2) (такие как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, CS-502, JTE-522, L-745337 и NS398, но не ограничивающиеся ими), но не ограничиваются ими.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно с анальгетиком.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с лучевой терапией (или радиотерапией). Лучевая терапия представляет собой лечение рака и других заболеваний ионизирующим излучением. Лучевую терапию можно использовать для лечения локализованных солидных опухолей, таких как раковые заболевания кожи, языка, гортани, мозга, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, матки и/или шейки матки. Ее также можно использовать для лечения лейкоза и лимфомы (раковых заболеваний кровеобразующих клеток и лимфатической системы соответственно).
Методикой доставки радиации к раковым клеткам являетя помещение радиоактивных имплантов непосредственно в опухоль или полость организма. Это называется внутренней лучевой терапией (брахитерапия, интерстициальное облучение и внутриполостное облучение являются типами внутренней лучевой терапии). С использованием внутренней лучевой терапии доза радиации концентрируется в маленькой области, и пациент остается в больнице в течение нескольких суток. Внутреннюю лучевую терапию часто используют для раковых заболеваний языка, матки, предстательной железы, толстой кишки и шейки матки.
Термин лучевая терапия или ионизирующее излучение включает все формы излучения, включая а, β и γ излучение, и ультрафиолетовый свет, но не ограничиваясь ими.
В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют в лечении рака молочной железы в комбинации с по меньшей мере одной возможностью дополнительного лечения рака молочной железы. В некоторых воплощениях соединение Формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют либо одно, либо в комбинации с другими агентами, используемыми для лечения рака молочной железы, включающими ингибиторы ароматазы, антрациклины, платины, азотистые иприты, алкилирующие агенты, таксаны, аналоги нуклеозидов, ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR, ингибиторы CDK 4/6, ингибиторы HER-2, ингибиторы EGFR, ингибиторы PD-1, ингибиторы полимеразы поли АДФ-рибозы (PARP), ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC) и ингибиторы HSP90, но не ограничивающимися ими. Иллюстративные агенты, используемые для лечения рака молочной железы, включают фульвестрант, тамоксифен, анастрозол, летрозол, экземестан, GDC0032, госерелин, лейпролид, ралоксифен, торемифен, мегестрола ацетат, базедоксифен, цисплатин, карбоплатин, капецитабин, циклофосфамид, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эрибулин, филграстим, фторурацил, гемцитабин, иксабепилон, LEE011, LY2835219, митоксантрон, метотрексат, паклитаксел, памидронат, винорелбин, пегфилграстим,
- 42 031077 пертузумаб, трастузумаб, лапатиниб, эверолимус, бевацизумаб, темсиролимус и их комбинации, а также другие агенты, описанные в данном документе, но не ограничиваются ими. Дополнительные неограничивающие типичные агенты для лечения рака молочной железы приведены в данном документе в других местах. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют либо одно, либо в комбинации с хирургической операцией по поводу рака молочной железы. В некоторых воплощениях хирургическая операция по поводу рака молочной железы включает лампэктомию, мастэктомию, биопсию сигнального лимфатического узла или диссекцию подмышечного лимфатического узла. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют либо одно, либо в комбинации с лучевой терапией. В некоторых воплощениях излучение включает дистанционную лучевую терапию или брахитерапию. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют либо одно, либо в комбинации с гормональной терапией (т.е. терапией блокирования гормона). В некоторых воплощениях гормональная терапия включает применение селективного модулятора рецептора эстрогена (например, тамоксифена), ингибитора ароматазы или фульвестранта. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют либо одно, либо в комбинации с хирургической операцией для удаления яичников, либо с лекарственными средствами для остановки продукции эстрогена яичниками. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют либо одно, либо в комбинации с трастузумабом, лапатинибом или бевацизумабом. В некоторых воплощениях соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль используют либо одно, либо в комбинации с лекарственными средствами для образования кости для предупреждения рецидива рака молочной железы (например, золедроновая кислота (рекласт, зомета)).
Наборы/изделия
Для применения в терапевтических применениях, описанных в данном документе, в данном документе также описаны наборы и изделия. Такие наборы могут содержать носитель, упаковку или контейнер, который разделен на отсеки для вмещения одного или более чем одного контейнера, такого как флаконы, пробирки и тому подобное, причем каждый из контейнеров содержит один из раздельных элементов для применения в способе, описанном в данном документе. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы и пробирки. Данные контейнеры сделаны из любого приемлемого материала, включающего, например, стекло или пластмассу.
Например, контейнер(ры) может содержать одно или более чем одно соединение, описанное в данном документе, возможно в композиции или в комбинации с другим агентом, как раскрыто в данном документе. Данный(ные) контейнер(ры) возможно имеет(ют) стерильный порт доступа (например, контейнер может представлять собой мешок с внутривенным раствором или флакон, имеющий пробку, прокалываемую подкожной инъекционной иглой). Такие наборы возможно содержат соединение с идентифицирующим описанием или этикетку, или инструкции, относящиеся к его применению в способах, описанных в данном документе.
Набор типично будет содержать один или более чем один дополнительный контейнер, каждый с одним или более чем одним из разных веществ (таких как реактивы, возможно в концентрированной форме, и/или устройства), желательных с коммерческой и пользовательской точки зрения, для применения соединения, описанного в данном документе. Неограничивающие примеры таких материалов включают буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; носитель, этикетки упаковки, контейнера, флакона и/или пробирки, на которых перечислено содержимое и/или инструкции для применения, и листкивкладыши в упаковке с инструкциями для применения. Типично также будет включен набор инструкций.
Этикетка может находиться на или быть ассоциированной с контейнером. Этикетка может находиться на контейнере, когда буквы, цифры или другие символы, образующие этикетку, прикреплены, отлиты или выгравированы на самом контейнере; этикетка может быть ассоциирована с контейнером, когда она присутствует во вместилище или носителе, который также содержит контейнер, например, в виде листка-вкладыша в упаковке. Этикетка может быть использована для указания того, что содержимое подлежит для применения для конкретного терапевтического приложения. На этикетке также могут быть приведены указания для применения содержимого, как, например, в способах, описанных в данном документе.
Примеры
Данные примеры приведены лишь для иллюстративных целей и не ограничивают объем формулы изобретения, приведенной в данном документе.
Промежуточное соединение 1. П,2,5-Триметокси-П-метилбензамид
Оксалилхлорид (3,6 мл, 41,3 ммоль) добавляли в раствор 2,5-диметоксибензойной кислоты (6,00 г,
- 43 031077
33,0 ммоль) в DCM (дихлорметан) (100 мл) при комнатной температуре. Затем в смесь добавляли DMF (диметилформамид) (0,2 мл). Образующийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и растворитель удаляли на ротационном испарителе. Неочищенное вещество помещали под вакуум на 30 мин для удаления остаточного оксалилхлорида с получением неочищенного хлорангидрида. Неочищенное вещество растворяли в DCM (100 мл) и охлаждали до 0°C. К данному раствору добавляли НО-диметилгидроксиламина гидрохлорид (4,03 г, 41,32 ммоль) и триэтиламин (6,8 мл, 48,78 ммоль). Образующуюся смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл), промывали Н2О (2x100 мл), промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на ротационном испарителе. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с получением ^2,5-триметокси-№ метилбензамида (7,32 г, 99%) в виде прозрачного масла, которое затвердевало со временем. 1H ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (CDCl3): δ 7.90 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (br s, 3H), 3.32 (br s, 3H).
Промежуточное соединение 2. 1-(2-Гидрокси-5-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил )-2-(3((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)этанон
Стадия 1. 1-(2,5-Диметоксифенил)-2-(3-метоксифенил)этанон
мл часть 3-метоксибензилхлорида (12,8 мл, 88,1 ммоль) в THF (тетрагидрофуран) (60 мл) добавляли в смесь магния (2,88 г, 118 ммоль) и йода (1 кристалл) в THF (30 мл). Реакционную смесь перемешивали, пока не исчезало окрашивание, и добавляли по каплям остальной раствор 3-метоксибензилхлорида на протяжении 45 мин. Смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°C. К данной смеси добавляли раствор Промежуточного соединения 1 (6,65 г, 29,6 ммоль) в THF (70 мл) на протяжении 30 мин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C и гасили рассолом (50 мл). Данную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на ротационном испарителе с получением 1-(2,5-диметоксифенил)-2-(3-метоксифенил)этанона (7,99 г, 95%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7.25 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.83 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Стадия 2. 1-(2,5-Дигидроксифенил)-2-(3-гидроксифенил)этанон
К раствору 1-(2,5-диметоксифенил)-2-(3-метоксифенил)этанона (3,35 г, 11,7 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли по каплям трибромид бора (1M в DCM, 48,0 мл, 48,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь нагревали до 0°C, перемешивали в течение 30 мин, повторно охлаждали до -78°C и затем гасили метанолом (15 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле с получением 1-(2,5-дигидроксифенил)-2-(3гидроксифенил )этанона (1,78 г, 62%) в виде желтого твердого вещества. !H ЯМР (DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.70(m, 3H), 4.24 (s, 2H).
Стадия 3. 1-(2-Гидрокси-5-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2-(3-((тетрагдро-2H-пиран-2ил)окси)фенил)этанон
3,4-Дигидро-2H-пиран (2,65 г, 30,8 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли к смеси 1-(2,5-дигидроксифенил)-2-(3-гидроксифенил)этанона (1,50 г, 6,15 ммоль) и пиридиния п-толуолсульфоната (320 мг, 1,27 ммоль) в DCM (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляли DCM (100 мл). Раствор промывали насыщенным NaHCO3 (2x50 мл), промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на ротационном испарителе. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с получением 1-(2-гидрокси-5-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)окси)фенил)-2-(3-((тетрагдро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)этанона (2,42 г, 96%) в виде желтого масла, которое затвердевало со временем. 1H ЯМР (CDCl3): δ 11.88 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.55-2.07 (m, 12H).
Промежуточное соединение 3. 2-(4-Йодфенил)-4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3- 44 031077 ((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2H-хромен
Стадия 1. 2-(4-Йодфенил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил) окси)фенил)хроман-4-он
Раствор промежуточного соединения 2 (2,41 г,
5,84 ммоль), 4-йодбензальдегида (1,37 г, 5,91 ммоль), пиперидина (166 мг, 1,95 ммоль) и DBU (301 мг, 1,98 ммоль) во втор-бутаноле (10 мл) нагревали при температуре флегмообразования. С использованием ловушки Дина-Старка собирали половину (5 мл) растворителя на протяжении 45 мин, и реакционную смесь выдерживали при температуре флегмообразования без дальнейшего концентрирования в течение дополнительных 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 90°C, добавляли изо-пропанол (10 мл), давали реакционной смеси охладиться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение ночи. Образующийся осадок собирали фильтрованием с получением 2-(4-йодфенил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси) фенил)хроман-4-она (3,17 г, 87%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 7.63 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 5.88 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.31 (m, 1h), 4.60 (d, 1H), 3.40-3.80 (m, 4H), 1.55-1.90 (m, 12H).
Стадия 2. 3-(3-Гидроксифенил)-2-(4-йодфенил)-4-метил-2H-хромен-6-ол
ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-(4Метилмагния хлорид (3 М в THF, 4,0 мл, 12 йодфенил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)хроман-4она (1,99 г, 3,18 ммоль) в THF (40 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, и давали ей нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч раствор охлаждали до 0°C, гасили насыщенным хлоридом аммония и затем давали ему нагреться до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (100 мл) и Н2О (50 мл), и слои разделялись. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали на ротационном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле с получением белой пены (1,75 г). Данное очищенное вещество нагревали в 80% уксусной кислоте/Н2О (50 мл) в течение ночи при 90°C. Раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали Н2О (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (50 мл), промывали рассолом (50 мл) и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на ротационном испарителе. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с получением 3-(3-гидроксифенил)-2-(4-йодфенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола (0,99 г, 68%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.70 (m, 4H), 6.51 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.03 (s, 3H).
Стадия 3. 2-(4-Йодфенил)-4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)окси)фенил)-2H-хромен
3,4-Дигидро-2H-пиран (1,1 мл, 12 ммоль) добавляли в раствор 3-(3-гидроксифенил)-2-(4-йодфенил)4-метил-2H-хромен-6-ола (990 мг, 2,19 ммоль) и пиридиния пара-толуолсульфоната (115 мг, 0,458 ммоль) в DCM (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли DCM (100 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (100 мл), промывали Н2О (2x50 мл), промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на ротационном испарителе. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с получением 2-(4-йодфенил)-4метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2H-хромена (1,30 г, 95%) в виде белой пены. 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 7.62 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.50-1.99 (m, 12H).
Крупномасштабный синтез промежуточного соединения 3. 2-(4-Йодфенил)-4-метил-6-((тетрагидро2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2H-хромен
- 45 031077
Стадия 1. 2-(3-Метоксифенил)ацетилхлорид
К суспензии 2-(3-метоксифенил)уксусной кислоты (530 г, 3,19 моль) и сухого дихлорметана (3 л) в бане со льдом на протяжении 30 мин добавляли тионилхлорид (1 л). Добавляли по каплям N,Nдиметилформамид (15 мл) на протяжении 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°C. Баню со льдом удаляли, и реакционную смесь перемешивали, пока не прекращалось выделение газа. Данную смесь нагревали при температуре флегмообразования (~50°C) в течение 3 ч, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали с получением желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 1-(2,5-Диметоксифенил)-2-(3-метоксифенил)этанон
1,4-Диметоксибензол (400 г, 3,19 моль) добавляли к суспензии AlCl3 (400 г, 3,5 моль) и сухого дихлорметана (10 л) в бане со льдом/сухим льдом. Раствор 2-(3-метоксифенил)ацетилхлорида (606 г, 3,19 моль) в дихлорметане (1 л) добавляли по каплям на протяжении 3 ч, поддерживая внутреннюю температуру ниже 0°C. Образующуюся смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, вливали в ледяную воду (5 л) на протяжении 30 мин с перемешиванием (экзотермический процесс) и затем экстрагировали дихлорметаном (5 л х 2). Объединенные органические слои промывали 1 н. водной HCl (2 л), насыщенным водным NaHCO3 (2 л) и затем рассолом (2 л). Образующийся раствор сушили (MgSO4), концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле [петролейный эфир (Т кип.: 60-90°C)/EtOAc - 5:1] с получением 1-(2,5-диметоксифенил)-2-(3-метоксифенил)этанона (500 г). 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ 7.19 (dd, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 6.74-6.79 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 6H).
Стадия 3. 1-(2,5-Дигидроксифенил)-2-(3-гидроксифенил)этанон
К раствору 1-(2,5-диметоксифенил)-2-(3-метоксифенил)этанона (264 г, 0,92 моль) в сухом дихлорметане (1л) при -78°C добавляли по каплям трибромид бора (332 мл, 3,5 моль) (внутренняя температура меньше -60°C). Данную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, нагревали до 0°C на протяжении 30 мин и затем перемешивали при 0°C в течение еще одного часа. Добавляли по каплям метанол (100 мл) и затем воду (100 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°C, и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образующийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой (500 мл) и сушили с получением 1-(2,5-дигидроксифенил)-2-(3-гидроксифенил)этанона (125 г). 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ 11.50 (br, 1H), 9.29 (br, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.70-6.62 (m, 3H), 4.24 (s, 2H). ЖХМС (жидкостная хроматография-массспектрометрия): 243,0 [M-H]-.
Стадия 4. 1-(2-Гидрокси-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)фенил)этанон
К раствору 1-(2,5-дигидроксифенил)-2-(3-гидроксифенил)этанона (280 г, 1,06 моль), 3,4-дигидро2H-пирана (628 г, 7,48 моль) и дихлорметана (2,5 л) на протяжении 1 ч добавляли пиридиния паратолуолсульфонат (53,6 г, 0,2 моль) при 5-8°C. Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле [петролейный эфир (Т кип.: 60-90°C)/EtOAc - 10:1] с получением 1-(2-гидрокси-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)этанона (305 г). 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ 11.37 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 4H), 5.39-5.42 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 2h), 3.513.56 (m, 2H), 1.46-1.85 (m, 12H); ЖХМС: 413,2 [М+Н]+.
Стадия 5. 2-(4-Йодфенил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси)фенил)хроман-4-он
- 46 031077
К раствору 1-(2-гидрокси-5-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2ил)окси)фенил)этанона (446 г, 1,08 моль) в н-BuOH (600 мл) добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (54,3 г, 0,32 моль), 4-йодбензальдегид (264 г, 1,09 моль) и пиперидин (30,3 г, 0,32 моль). Данную смесь нагревали при 120°C в течение 6 ч, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток и затем концентрировали. К остатку добавляли петролейный эфир (2 л), смесь перемешивали в течение 30 мин, и образующийся осадок собирали фильтрованием с получением 2-(4-йодфенил)-6-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)хроман-4-она (400 г). Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле [петролейный эфир (Т кип.: 60-90°C)/EtOAc - 20:1] с получением дополнительных 110 г. 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ 7.62 (d, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 6.71-6.81 (m, 3H), 5.83-5.87 (m, 1H), 5.46-5.48 (m, 1H), 5.30-5.32 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.51-3.75 (m,JH), 1.51-1.85 (m, 12H).
Стадия 6. 2-(4-Йодфенил)-4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)окси)фенил)хроман-4-ол
К раствору 2-(4-йодфенил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил) окси)фенил)хроман-4-она (230 г, 0,367 моль) и сухого тетрагидрофурана (1л) в бане со льдом/сухим льдом в атмосфере N2 на протяжении 1 ч (внутренняя температура меньше 0°C) добавляли метилмагния хлорид (3 М в THF, 485 мл, 1,42 моль). Данную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем повторно охлаждали в бане со льдом. На протяжении 30 мин добавляли насыщенный водный NH4Cl (300 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (300 мл х 3). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле [петролейный эфир (Т кип.: 60-90°C)/EtOAc - 20:1] с получением 2-(4-йодфенил)4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)хроман-4-ола (230 г). ЖХМС: 643,0 [М+Н]+.
Стадия 7. 3-(3-Гидроксифенил)-2-(4-йодфенил)-4-метил-2H-хромен-6-ол
К суспензии 2-(4-йодфенил)-4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)фенил)хроман-4-ола (200 г, 0,31 моль) в воде (0,8 л) добавляли уксусную кислоту (3,2 л). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 48 ч и затем концентрировали с удалением большей части АсОН. Водный остаток экстрагировали EtOAc (1л х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3 (500 мл), промывали рассолом (500 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле [петролейный эфир (Т кип.: 6090°C)/EtOAc - 4:1] с получением 3-(3-гидроксифенил)-2-(4-йодфенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола (95 г). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 9.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.75-6.62 (m, 4H), 6.51 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.03 (s, 3H). ЖХМС: 455,0 [M-H]-.
Стадия 8. 2-(4-Йодфенил)-4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)окси)фенил)-2H-хромен
К раствору 3-(3-гидроксифенил)-2-(4-йодфенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола (150 г, 0,42 моль), 3,4дигидро-2H-пирана (218 г, 2,53 моль) и дихлорметана (3,5 л) в бане со льдом на протяжении 10 мин (58°C) добавляли пиридиния пара-толуолсульфонат (32 г, 0,13 моль). Образующуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле [петролейный эфир (Т кип.: 60-90°C)/EtOAc - 40:1 20:1] с получением 2-(4-йодфенил)-4-метил-6((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2H-хромена (145 г). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 7.62 (dd, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.90-6.94 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.39-5.45 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52-1.87 (m, 10H).
Промежуточное соединение 4. 2-(4-(4-Метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2H-хромен-2-ил)фенокси)этанол
- 47 031077
Смесь промежуточного соединения 3 (1,0 г, 1,6 ммоль), этан-1,2-диола (0,49 г, 8,0 ммоль), йодида меди (0,03 г, 0,16 ммоль), 1,10-фенантролина (0,058 г, 0,32 ммоль), карбоната калия (0,44 г, 3,2 ммоль) в бутиронитриле (3,2 мл) дегазировали с использованием трех циклов вакуум/азот. Данную реакционную смесь нагревали при 125°C в течение 2 суток, давали ей охладиться до комнатной температуры и разводили этилацетатом. Данную смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой, промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Данный неочищенный продукт затем очищали хроматографией на силикагеле с получением 2(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Hхромен-2-ил)фенокси)этанола. 1H ЯМР (DMSO-d..): δ 7.27-7.13 (m, 3H), 6.98 (t, 1H), 6.93-6.84 (m, 3H), 6.80-6.76 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.43 (dt, 1H), 5.34 (br, 1H), 4.79 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.64 (q, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.59-1.51 (m, 6H).
Промежуточное соединение 5. 2-(4-(4-Метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2H-хромен-2-ил)фенокси)этилметансульфонат
К раствору промежуточного соединения 4 (0,7 г, 1,25 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C последовательно добавляли триэтиламин (0,26 мл, 1,87 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,146 мл, 1,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем разбавляли DCM. К данной смеси добавляли воду (20 мл) и насыщенный хдорид аммония (20 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой, промывали насыщенным NaHCO3, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)окси)фенил)-2H-хромен-2-ил)фенокси)этилметансульфоната (0,7 г). 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 7.25 (d, 3H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.77-6.75 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.34 (br, 1H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.16 (br, 2H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.92-1.65 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 6H).
Промежуточное соединение 6. 2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этанол
Стадия 1. трет-Бутил-3-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (50 г, 267 ммоль), триэтиламина (74 мл, 534 ммоль) и дихлорметана (500 мл) при 0°C на протяжении 30 мин добавляли метансульфонилхлорид (32 мл, 401 ммоль). Образующуюся мутную оранжевую смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем разбавляли 10%-ной водной лимонной кислотой (200 мл). Слои разделяли, и органическую фазу промывали 10%-ной водной лимонной кислотой (200 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (200 мл х 2) и затем водой (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-3-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата в виде темно-оранжевого масла. Данное вещество использовали без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 4.33 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
Стадия 2. трет-Бутил-3-(фторметил)азетидин-1-карбоксилат
трет-Бутил-3-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат (70 г, 267 ммоль) растворяли в растворе TBAF (1M в THF, 500 мл, 500 ммоль). Образующийся оранжевый раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Половину растворителя удаляли на ротационном испарителе. Образующееся густое масло разбавляли этилацетатом (300 мл) и затем промывали рассолом (200 мл х 2). Объединенные слои рассола экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органические слои объединяли и промывали водой (200 мл). Данную водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл х 3). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат/гексаны) с получением 42
- 48 031077 г трет-бутил-3-(фторметил)азетидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 4.52 (dd, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
Стадия 3. 3-(Фторметил)азетидина гидрохлорид
HCl HN
К раствору трет-бутил-3-(фторметил)азетидин-1-карбоксилата (42 г, 222 ммоль) и метанола (450 мл) при 0°C медленно добавляли водную HCl (6 М, 111 мл, 666 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи (нагревание до комнатной температуры по мере того как нагревалась баня) и затем концентрировали. Остаточную воду азеотропно удаляли с метанолом (400 мл X 3) на ротационном испарителе, пока не было получено густое масло. Данное масло затвердевало при сильном вакууме с образованием 27 г 3-(фторметил)азетидина гидрохлорида в виде гигроскопичного белого твердого вещества. 1H
ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9.18 (bs, 2H), 4.56 (dd, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.11 (m, 1H). Стадия 4. 2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этанол
К смеси 3-(фторметил)азетидина гидрохлорида (20,0 г, 159 ммоль) и THF (640 мл) при комнатной температуре добавляли водный NaOH (5 М, 102 мл, 510 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли по каплям 2-бромэтанол (12,4 мл, 175 ммоль). Образующуюся смесь перемешивали в течение ночи, и затем разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным K2CO3 (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого масла. Перегонка при пониженном давлении (Т кип.: 68-71°C при 266,6 Па) давала 2-(3-(фторметил)азетидин-1ил)этанол в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 4.48 (dd, 2H), 4.35 (t, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.23 (dt, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.40 (t, 2H).
Примечение. 2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этанол также может быть очищен хроматографией на силикагеле [этилацетат/гексаны (10:7) этилацетат/гексаны/метанол/триэтиламин (10:7:2:1)].
Промежуточное соединение 7. 2-(3-Метилазетидин-1-ил)этанол
Смесь 3-метилазетидина гидрохлорида (2,5 г, 23,2 ммоль), 2-бромэтанола (5,80 г, 46,4 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (10,61 г, 69,7 ммоль) в безводном THF (46 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Образующиеся твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали на ротационном испарителе с получением осадка, который очищали на колонке с силикагелем, элюировали гексанами:этилацетат:метанол:ТЕА - 10:7:2:1 с получением бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 4.32 (br, 1H), 3.33-3.26 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.37 (t, 2H), 1.07 (d, 3H).
Пример 1. (±)-2-(4-(2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил211-хромен-6-ол но.
Стадия 1. (±)-3-(Фторметил)-1-(2-(4-(4-метил-6-((теΊрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2H-хромен-2-ил)фенокси)этил)азетидин
Смесь промежуточного соединения 3 (30,0 г, 48,0 ммоль), промежуточного соединения 6 (9,6 г, 72,1 ммоль), йодида меди (1,83 г, 9,6 ммоль) и карбоната калия (13,3 г, 96,1 ммоль) в бутиронитриле (95 мл) дегазировали с использованием трех циклов вакуум/азот. Реакционную смесь нагревали при 135°C в течение 3 суток, давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли этил ацетатом. Реакционную смесь фильтровали через целит, и целит промывали этилацетатом. Фильтрат три раза промывали водой, промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением (±)-3-(фторметил)-1-(2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((теΊрагидро-2H-пиран-2ил)окси)фенил)-2H-хромен-2-ил)фенокси)этил)азетидина (25,0 г, 82%) в виде бежевой пены. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.27-7.19 (m, 3H), 6.98 (t, 1H), 6.93-6.88 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 3H), 6.59 (d, 1H),
- 49 031077
Примечание: (±)-3 -(фторметил)- 1-(2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3 -((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2H-хромен-2-ил)фенокси)этил)азетидин также можно было получить из Промежуточного соединения 5, 3-(фторметил)азетидина гидрохлорида и карбоната калия в ацетонитриле при 80°C.
Стадия 2. (±)-2-(4-(2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Hхромен-6-ол но.
(±)-3-(Фторметил)-1-(2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Hпиран-2-ил)окси)фенил)-2H-хромен-2-ил)фенокси)этил)азетидин (25,8 г, 41,0 ммоль) перемешивали в 80% уксусной кислоте/Н2О (200,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 суток. Растворители удаляли на ротационном испарителе, и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, промывали водой, промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Данное неочищенное вещество затем очищали хроматографией на силикагеле (0-5% MeOH/DCM) с образованием (±)-2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси) фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола (16,1 г, 85%) в виде бежевой пены. 1H ЯМР
Пример 2. (К)-2-(4-(2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил2H-хромен-6-ол но.
Соединение, указанное в заголовке, представляло собой 1-ый элюируемый энантиомер при разделении примера 1 на колонке RegisCell [CO2/метанол плюс 0,5% диэтиламин (75/25, также 72/28), также СО2/этанол плюс 0,5% диэтиламин (73/27)]. Энантиомерное соотношение: 99:1. 1H ЯМР (DMSO-d6): δ
(R)-2-(4-(2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен6-ола гидрохлорид но.
HCI
К раствору (К)-2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил2Шхромен-6-ола (6,6 г, 14,3 ммоль) в этилацетате при 0°C добавляли раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (10,7 мл, 2 М, 21,4 ммоль). Образующемуся осадку давали перемешиваться при 0°C в течение 10 мин. Затем данную смесь концентрировали на ротационном испарителе, поддерживая температуру бани около 0°C с получением (К)-2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6-ола гидрохлорида в виде бледно-желтого твердого вещества. Данное твердое вещество далее сушили при пониженном давлении в течение 2 суток (6,2 г). 1H ЯМР (DMSO-d6):
δ 10.55 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.68-6.62 (m,
3H), 6.50-6.44 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.72-4.46 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.56-3.49 (m,
2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.03 (s, 3H); ЖХМС: 462,1 (М +1)'.
Пример 3. ^)-2-(4-(2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил211-хромен-6-о,1 но.
Соединение, указанное в заголовке, представляло собой 2-ой элюируемый энантиомер при разделении примера 1 на колонке RegisCell [CO2/метанол плюс 0,5% диэтиламин (75/25, также 72/28), также СО2/этанол плюс 0,5% диэтиламин (73/27)]. Энантиомерное соотношение: 99:1. 1H ЯМР (DMSO-d6): δ
- 50 031077
9.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.76-6.72 (m, 3H), 6.69-6.60 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.47
(S)-2-(4-(2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2H-хромен-6ола гидрохлорид но.
HCl
К раствору ^)-2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил2^хромен-6-ола (6,6 г, 14,3 ммоль) в этилацетате при 0°C добавляли раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (10,7 мл, 2 М, 21,4 ммоль). Образующемуся осадку давали перемешиваться при 0°C в течение 10 мин. Затем данную смесь концентрировали на ротационном испарителе, поддерживая температуру бани около 0°C, с получением бледно-желтого твердого вещества. Данное твердое вещество далее сушили при пониженном давлении в течение 2 суток (6,23 г). 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1H), 9.48 (s,
1H), 8.98 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.69-6.62 (m, 3H), 6.50-6.44 (m, 2H),
5.86 (s, 1H), 4.72-4.46 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H),
2.03 (s, 3H); ЖХМС: 462,1 (М+Hy.
Пример 4. 3-(3-Гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-(3-метилазетидин-1-ил)этокси)фенил)-2H-хромен6-ол но.
Стадия 1. 3-(3-Гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-(3-метилазетидин-1-ил)этокси)фенил)-2H-хромен-6 ол но.
Смесь из 2-(4-йодфенил)-4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран2-ил)окси)фенил)-2H-хромена (620 мг, 1,0 ммоль, промежуточное соединение 3), 2-(3-метилазетидин-1ил)этанола (0,17 г, 1,5 ммоль, Промежуточное соединение 7), Cul (38 мг, 0,2 ммоль), K2CO3 (280 мг, 2,0 ммоль) и бутиронитрила (2 мл) дегазировали с использованием трех циклов вакуумЖ2 и затем нагревали при 130°C в течение 2 суток. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного 3-метил-1-(2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)фенил)-2H-хромен-2-ил)фенокси)этил)азетидина в виде густой камеди. Данное неочищенное вещество суспендировали в 80% уксусной кислоте в воде (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Избыток растворителя удаляли на ротационном испарителе с получением остатка, который повторно растворяли в этилацетате, промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на силикаеле, элюируя 0-10% метанола в дихлорметане с получением 3-(3гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-(3-метилазетидин-1-ил)этокси)фенил)-2H-хромен-6-ола: 1H ЯМР (400
МГц, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 6.69-6.60 (m, 3H), 6.52-6.45 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.02 (s,
3H), 1.06 (d, 3H); ЖХМС: 444,0 [М+Н]+.
Пример 5. (S)-3-(3-Гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-(3-метилазетидин-1-ил)этокси)фенил)-2H-хромен-6-ол но.
Разделение энантиомеров из рацемической смеси Примера 4 дает соединение, указанное в заголовке. Подходящие методики разделения включают хиральную хроматографию (например, колонка RegisCell [СО2/метанол w/ диэтиламин] или колонка CHIRALPAK IA [гексан/этанол/тетрагидрофуран w/диэтиламин]).
- 51 031077
Пример 6. Щ)-3-(3-Гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-(3-метилазетидин-1-ил)этокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол но.
Разделение энантиомеров из рацемической смеси примера 4 дает соединение, указанное в заголовке. Подходящие методики разделения включают хиральную хроматографию (например, колонка RegisCell [СО2/метанол w/ диэтиламин] или колонка CHIRALPAK IA [гексан/этанол/тетрагидрофуран w/ диэтиламин]).
Пример 7. Репортерный анализ 3х ERE MCF-7.
Клетки MCF7 поддерживали в RPMI 1640, дополненной 10% FCS (фетальная телячья сыворотка). Транскрипционные анализы проводили, высевая 100 мкл клеток в плотности 250000 клеток/мл в 96луночные планшеты для культуры клеток в RPMI 1640, дополненную 10% сывороткой, очищенной на активированном угле, и позволяя им прикрепляться в течение ночи. Клетки временно трансфицировали с использованием липофектина (Life Technologies) согласно протоколу изготовителя. Проводили трансфекции в тройной повторности с использованием 300 нг 3х ERE-TK-Luc (репортерный вектор), 50 нг CMVpRL (нормирующий вектор) и 130 нг рСМХ (ДНК-наполнитель). Трнсфицированные клетки инкубировали в течение ночи, затем обрабатывали лигандом. Для анализов агониста ER, соединения серийно разводили, и к клеткам добавляли 50 мкл соединения плюс RPMI 1640, дополненную сывороткой, очищенной на активированном угле. Для анализов антагониста ER, соединения серийно разводили, и к клеткам добавляли 50 мкл соединения с RPMI плюс 17β-'эстрадиол, дополненной сывороткой, очищенной на активированном угле. Конечная концентрация 17β-эстрадиола, использованная в анализах антагонистов, составляла 0,1 нМ. После 24-часовой инкубации среду удаляли, и клетки лизировали в 40 мкл лизисного буфера (25 мМ Tris фосфат, 2 мМ CDTA (циклогексан-транс-1,2-диаминтетрауксусная кислота), 10% глицерин, 0,5% Triton Х-100, 2 мМ DTT (дитиотрейтол)). Активность люциферазы светляка измеряли немедленно после добавления 40 мкл люциферазного буфера (20 мМ трицин, 0,1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), 1,07 мМ (MgCO3)4 Mg(OH)2-5H2O, 2,67 мМ MgSO4, 33,3 мМ DTT, 270 мкм кофермент А, 470 мкМ люциферин, 530 мкМ АТФ). Люциферазу Renilla измеряли после добавления 40 мкл целентеразинового буфера (1,1 М NaCl, 2,2 мМ Na2EDTA, 0,22 М KxPO4 (pH 5,1), 0,44 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин), 1,3 мМ NaN3, 1,43 мкМ целентеразин, конечный pH доведен до 5,0).
Пример 8. Анализы жизнеспособности клеток рака молочной железы.
Клетки MCF-7 доводили до концентрации 40000 клеток на мл в RPMI, содержащей 10% FBS и 20 мМ HEPES. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 16 мкл клеточной суспензии (640 клеток), и клетки инкубировали в течение ночи для обеспечения прикрепления клеток. На следующие сутки к клеткам добавляли 10-точечное серийное разведение 1:5 каждого соединения в 16 мкл в конечной концентрации, варьирующей в интервале 10-0,000005 мкМ. После 5-суточного воздействия соединения к клеткам добавляли 16 мкл CellTiter-GLo (Promega, Madison WI), и определяли единицы относительной люминисценции (RLU) каждой лунки. CellTiter-Glo, добавленный к 32 мкл среды без клеток, использовали для получения значения фона. Процент жизнеспособности каждого образца определяли следующим образом: (RLU образца - RLU фона / RLU необработанных клеток - RLU фона) х 100 = % жизнеспособ ности.
% Жизнеспособности относительно фульвестранта рассчитывается следующим образом: 100-{100*[(100-% жизнеспособности примера)/(100-% жизнеспособности фульвестранта)]}.
Эффекты на жизнеспособность в дополнительных линиях клеток рака молочной железы плюс ER, включая ВТ474, САМА1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D, могут быть профилированы в анализах, аналогичных примеру 8.
Иллюстративные биологические данные для репрезентативных соединений, раскрытых в данном документе, представлены в следующей таблице.
- 52 031077
Таблица 1
Пример Анализ жизнеспособности MCF7: ИК50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) Анализ жизнеспособности MCF7: % жизнеспособности относительно фульвестранта
1 0,21 нМ 4
2 4,3 нМ 4
3 0,07 нМ 2
4 0,2 13
2-(4-(2-(азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол 0,2 25
2-(4-((5)-2-((В)-3-фторпирролидин-1ил)пропокси)фенил)-З-(З-гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6-ол 0,5 16
2-(4-((5)-2-(азетидин-1ил)пропокси)фенил)-З-(З-гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6-ол 0,1 30
(5)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((5)2-((В)-3-метилпирролидин-1ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол 0,13 нМ 8
Фульвестрант 0,57 нМ 0
Пример 9. ER-α клеток рака молочной железы в клеточном вестерн-анализе (SP1).
Клетки MCF7 трипсинизировали и дважды промывали в RPMI, не содержащей феноловый красный, содержащей 5% сыворотки, очищенной на активированном угле с декстраном, с 20 мМ HEPES и NEAA, затем доводили до концентрации 200000 клеток на мл такой же средой. Затем в каждую лунку 384-луночного планшета, покрытого поли-В-лизином, добавляли 16 мкл клеточной суспензии (3200 клеток), и клетки инкубировали при 37°C на протяжении 4 суток для обеспечения прикрепления и роста клеток. На сутки 4 к клеткам добавляли десятиточечное серийное разведение 1:5 каждого соединения в 16 мкл в конечной концентрации, варьирующей от 10-5 М до 5,12х10-12 М или от 10-6 М до 5,12х10-13 М для фульвестранта. В 4 ч после добавления соединения клетки фиксировали добавлением 16 мкл 30%-го формалина к 32 мкл клеток и соединения (конечная концентрация формалина 10%) на 20 мин. Затем клетки дважды промывали PBS Tween 0,1% и затем пермеабилизировали в PBS 0,1% Triton (50 мкл/лунку) в течение еще 15 мин. PBS 0,1% Triton декантировали, и клетки промывали: добавляли блокирующий буфер LI-COR (50 мкл/лунку), планшет центрифугировали при 3000 об/мин, и затем декантировали блокирующий буфер. Добавляли дополнительное количество блокирующего буфера LI-COR (50 мкл/лунку), и клетки инкубировали в течение ночи при 4°C. Блокирующий буфер декантировали, и клетки инкубировали в течение ночи при 4°C с кроличьим моноклональным антителом против ER SP1 (Thermo Scientific), разведенным 1:1000 в блокирующем буфере LI-COR/0,1% Tween-20. Лунки, которые были обработаны блокирующим буфером с Tween, но без антитела, использовали в качестве контроля фона. Лунки дважды промывали PBS Tween 0,1% для удаления свободных антител SP1, и клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 60-90 мин в антителе козы против кроличьего антитела IRDye™ 800CW (1:1000) в LI-COR и красителе на ДНК DRAQ5 (1:10000 5 мМ маточного раствора), разведенном в блокирующем буфере LI-COR, содержащем 0,1% Tween-20 и 0,01% SDS (додецилсульфат натрия). Клетки затем три раза промывали 0,1% Tween-20/PBS. Планшеты сканировали на системе инфракрасной визуализации LI-COR Odyssey. Измеряли интегрированные интенсивности в канале 800 нм и канале 700 нм для определения уровней ER-α и ДНК соответственно. Процент уровней ER определяли следующим образом:
(Интегрированная интенсивность образца при 800 нм/интегрированная интенсивность образца при 700 нм)/ (Интегрированная интенсивность необработанных клеток при 800 нм/интегрированная интенсивность необработанных клеток при 700 нм) х 100 = % уровней ER-α.
% остающегося ER-α относительно фульвестранта рассчитывается следующим образом: 100-{100*[(100-% уровня ER образца)/(100-% уровня ER фульвестранта)]}.
Эффекты на стационарные уровни ER-α в дополнительных линиях клеток рака молочной железы плюс ER, включая ВТ474, САмА1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D, можно профилировать в анализах, аналогичных примеру 9.
- 53 031077
Иллюстративные биологические данные для репрезентативных соединений, раскрытых в данном документе, представлены в следующей таблице.
Таблица 2
Пример ER-α в клеточном вестернанализе (SP1): ИК50 ER-α в клеточном вестерн-анализе (SP1): % остающегося ER-a относительно фульвестранта
1 0,20 нМ 3
2 3,4 нМ 3
3 0,05 нМ 3
4 0,3 14
2-(4-(2-(азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6ол 0,3 24
2-(4-((5)-2-((^-3-фторпирролидин-1ил)пропокси)фенил)-3-(3гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол 0,1 8
2-(4-((5)-2-(азетидин-1ил)пропокси)фенил)-3-(3гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол 0,1 33
(5)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4((5)-2-((Р)-3-метилпирролидин-1ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол 0,11 нМ 9
Фульвестрант 0,39 нМ 0
Пример 10. Анализ щелочной фосфатазы в клетках матки Ишикава.
Околоконфлюентные клетки Ишикава в Т225 инкубируются 24 ч в базальной среде, не содержащей эстроген (EFBM), состоящей из базальной среды, не содержащей фенолового красного DMEM (среда Игла, модифицированная по Дульбекко): среда Хэма F12 50:50, содержащей 5% FBS, обработанной углем с декстраном, и 20 мМ HEPES. На следующие сутки клетки переносили в EFBM на 384-луночные прозрачные планшеты в концентрации 2,5х105 клеток на мл, 16 мкл на лунку (4000 клеток на лунку). Делали 12-точечное полулогарифмическое разведение каждого соединения в DMSO (диметилсульфоксид) и затем осуществляли разведение в EFBM. Немедленно после переноса клеток на планшет добавляли равный объем соединения в EFBM, и клетки инкубировали в течение 3 суток. Клетки фиксировали 5%-ным формалином и промывали PBS. В раствор, содержащий 2 мМ MgCl2, 1 М диэтаноламин, и доведенный до pH 9,0, добавляли субстрат щелочной фосфатазы 4-нитрофенилфосфата динатриевую соль гексагидрат (конечная концентрация 1 мг/мл). Раствор субстрата добавляют в культуры клеток (16 мкл на лунку), и измеряют ОП405 (оптическая плотность при 405 нм) в спектрофотометре для многолуночных планшетов, когда оптическая плотность клеток, обработанных 17Р-эстрадиолом в интервале концентрации 1-30 нМ, при длине волны 405 нм достигает 1,0-1,2 единиц поглощения. Клетки, обработанные одним DMSO, служат в качестве контроля фона. Процент активности в образцах за вычетом фона измеряется следующим образом:
% активности = ОП405 образца/максимальная ОП405 клеток, обработанных 17Р-эстрадиолом х 100. Пример 11. Анализы жизнеспособности клеток рака яичника.
Клетки BG-1 разводили в RPMI, содержащей 10% FBS и 20 мМ HEPES. В каждую лунку 384луночного планшета добавляют 16 мкл клеточной суспензии, и клетки инкубируют в течение ночи. На следующие сутки к клеткам добавляют одиннадцатиточечное серийное полулогарифмическое разведение каждого соединения в 16 мкл в конечной концентрации, варьирующей в пределах 0,3-0,000003 мкМ. После 5-7-суточного воздействия соединения к клеткам добавляют 16 мкл CellTiter-GLo (Promega, Madison WI), и определяют единицы относительной люминисценции (RLU) каждой лунки. CellTiter-GLo, добавленную в 32 мкл среды без клеток, используют для получения значения фона. Процент жизнеспособности каждого образца определяют следующим образом:
(RLU образца - RLU фона / RLU необработанных клеток - RLU фона) х 100 = % жизнеспособности.
Эффекты на жизнеспообность в дополнительных линиях клеток рака яичника плюс ER, включая OVKATE, OVSAHO, A1847, SKOV3, SW626, А2780, можно профилировать в анализах, аналогичных примеру 11.
Пример 12: ER-α клеток рака яичника в клеточном вестерн-анализе.
Клетки BG-1 разводили в RPMI, содержащей 10% FBS, очищенной на активированном угле, и 20 мМ HEPES. В каждую лунку поли^-лизинового 384-луночного планшета, добавляют 16 мкл клеточной
- 54 031077 суспензии, и клетки инкубируют в течение ночи. На следующие сутки к клеткам добавляют одиннадцатиточечное серийное полулогарифмическое разведение каждого соединения в 16 мкл в конечной концентрации, варьирующей в пределах 0,3-0,000003 мкМ. В 4 или 24 ч после добавления соединения клетки фиксируют (10% формалина в PBS) в течение 20 минут. После фиксации клетки пермеабилизируют в PBS 0,1% Triton и блокируют блокирующим буфером LICOR (50 мкл/лунку, 90 мин). Лунки затем инкубируют в течение ночи при 4°C с кроличьим моноклональным Ab (антитело) SP1 (Thermo Scientific), разведенным 1:1000 в блокирующем буфере LICOR/0,1% Tween-20. Лунки, обработанные блокирующим буфером с Tween, но без антитела, используются в качестве контроля фона. Все лунки промывают 0,1% Tween-20/PBS, и затем инкубируют в антителе козы против мышиного антитела IRDye™ 800CW (LICOR Inc.; 1:10000) и красителе на ДНК DRAQ5 (1:2000 для 2 мМ маточного раствора), разведенном в блокирующем буфере LICOR, содержащем 0,1% Tween-20 и 0,01% SDS в течение 60 мин. Клетки затем промывают (50 мкл/лунку, 5 мин для каждой) в 0,1% Tween-20/PBS. Планшеты сканируют на системе инфракрасной визуализации LICOR Odyssey. Измеряются интегрированные интенсивности в канале 800 нм и канале 700 нм для определения уровней ER и ДНК соответственно. Процент уровней ER определяется следующим образом:
(Интегрированная интенсивность образца при 800 нм/интегрированная интенсивность образца при 700 нм)/(Интегрированная интенсивность необработанных клеток при 800 нм/интегрированная интенсивность необработанных клеток при 700 нм) х 100 = % уровней ER.
Эффекты на стационарные уровни ER-α в дополнительных линиях клеток рака яичника плюс ER, включающих А1847, SKOV3, SW626, А2780, можно профилировать в анализах, аналогичных примеру 12.
Другие линии клеток рака, рассматриваемые для тестируемых соединений, описанных в данном документе, включают следующие: ER-позитивные линии клеток эндометрия (Ишикава, ЕСС1, НЕС-1, ЕпСа-101) и ER-позитивные линии клеток шейки матки (Caski, HeLa, SiHa).
Пример 13. Анализы жизнеспособности клеток РЕО.
Линии клеток рака яичника РЕО-1, РЕО-4 и РЕО-6 доводили до концентрации 20000 клеток на мл в RPMI, содержащей 10% FBS. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 16 мкл клеточной суспензии (320 клеток), и клетки инкубировали в течение ночи для обеспечения прикрепления клеток. На следующие сутки к клеткам добавляли 10-точечное серийное разведение 1:5 каждого соединения в 16 мкл в конечной концентрации, варьирующей в пределах 1-0,0000005 мкМ. После 7-суточного воздействия соединения к клеткам добавляли 16 мкл CellTiter-GLo (Promega, Madison WI), и определяли единицы относительной люминисценции (RLU) каждой лунки. CellTiter-GLo, добавленную в 32 мкл среды без клеток, использовали для получения значения фона. Процент жизнеспособности каждого образца определяли следующим образом: (RLU образца - RLU фона / RLU необработанных клеток -RLU фона) х 100 = % жизнеспособности.
Пример 14. Вестерн-анализ ER РЕО.
Клетки переносили на планшет в RPMI 5% CSS на 48 ч, затем обрабатывали соединением в течение 4 или 24 ч. Клетки лизировали в модифицированном радиоиммунопреципитационном буфере (mRlPA; 10 мМ Tris, 150 мМ NaCl, 1% (об./об.) NP-40, 0,5% дезоксихолат, 0,1% SDS, 5 мМ EDTA, pH 7,4), содержащем ингибирующую смесь останавливающей протеазы и фосфатазы для одного использования (Thermo Scientific, кат. № 78442). Общий белок осветленных лизатов количественно измеряли анализом по Лоури (анализ белка Biorad DC). К лизатам добавляли буфер для образца NuPAGE® LDS и восстанавливающий агент для образца и производили нагревание до 70°C в течение 10 мин 15 мкг общего клеточного белка электрофоретически разделяли в 4-12%-ном Bis Tris геле NuPAGE в электродном буфере MOPS SDS, затем переносили на нитроцеллюлозную мембрану в буфере для переноса с использованием модуля для блоттинга XCell II. Мембраны инкубировали в блокирующем буфере (LI-COR, Lincoln, NE) в течение 30 мин при комнатной температуре, с последующими 60-минутными инкубациями с кроличьим антителом против ER альфа (SP-1, Thermo Fisher Scientific, кат. № RM-9101), ER бета (Cell Signaling Technology, кат. № 5513) или мышиным антителом против альфа тубулина (Sigma, кат. № Т6199). После инкубации с антителом козы против мышиного антитела, конъюгированным с IRDye®, или антителом против кроличьего IgG (LI-COR) белковые полосы количественно измеряли с использованием инфракрасной системы визуализации Odyssey®. Построение данных на графике для определения уровней ER осуществляли с использованием программы Graphpad PRISM®. % уровней ER рассчитывали следующим образом:
% ER = (флуоресценция полосы ER образца - фон / флуоресценция полосы тубулина образца - фон / (флуоресценция полосы ER необработанных клеток -фон / флуоресценция тубулина необработанных клеток - фон).
Пример 15. Модель рака молочной железы; анализ с использованием ксенотрансплантатов (MCF-7).
Пеллеты, высвобождающие со временем, содержащие 0,72 мг 17-β эстрадиола, подкожно имплантировали мышам nu/nu. Клетки MCF-7 выращивали в RPMI, содержащей 10% FBS при 5% СО2, 37°C. Клетки центрифугировали и ресуспенд провал и в 50% RPMI (бессывороточной) и 50% Matrigel в концентрации 1х107 клеток/мл. Клетки MCF-7 подкожно инъецировали (100 мкл/животное) в правый бок
- 55 031077 через 2-3 суток после имплантации пеллета. Объем опухоли (длина х ширина2/2) отслеживали раз в две недели. При достижении опухолями среднего объема ~200 мм3 животных рандомизировали и начинали обработку. Животных обрабатывали носителем или соединением ежесуточно в течение 4 недель. На всем протяжении исследования раз в две недели отслеживали объем опухоли и массу тела. В момент завершения периода обработки образцы плазмы и опухоли отбирали для фармакокинетических и фармакодинамических анализов соответственно.
Пример 16. Модель рака молочной железы; анализ с использованием ксенотрансплантата (производное MCF-7).
Самок мышей nu/nu (с дополнительными пеллетами 17-β эстрадиола; 0,72 мг; 60-суточное медленное высвобождение), имеющих опухоли MCF-7 (средний объем опухоли 200 мм3) обрабатывали тамоксифеном (цитратом) посредством перорального зондового питания. Объем опухоли (длина х ширина2/2) и массу тела отслеживали дважды в неделю. После значимого противоопухолевого ответа, при котором объем опухоли оставался статичным, очевидный рост опухоли впервые наблюдали приблизительно на 100-е сутки обработки. На 120-е сутки обработки дозу тамоксифена увеличивали. Быстро растущие опухоли считали резистентными к тамоксифену и отбирали для пассирования in vivo в новых животныххозяев. Фрагменты опухоли (-100 мм3/животное) из резистентных к тамоксифену опухолей подкожно имплантировали в правый бок самок мышей nu/nu (с пеллетами 17-β эстрадиола (0,72 мг; 60-суточное медленное высвобождение)). Пассированные опухоли поддерживали при постоянной селекции с тамоксифеном, и еженедельно отслеживали объем опухоли (длина х ширина2/2). При достижении объема опухоли ~150-250 мм3 животных рандомизировали в группы обработки (средний объем опухоли 200 мм3), и завершали обработку тамоксифеном (за исключением контрольной группы с тамоксифеном). Животных ежесуточно в течение 4 недель обрабатывали носителем или соединением. Объем опухоли и массу тела отслеживали дважды в неделю на всем протяжении исследования. В момент завершения периода обработки отбирали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетических и фармакодинамических анализов соответственно.
Таблица 3
Пример Число меньших опухолей в момент 27 суток, чем в начале исследования (момент 0 суток)
Носитель 10 мг/кг* 30 мг/кг* 100 мг/кг*
3 0/8 0/5 2/8 5/8
(8)-3-(3-Гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((5)-2((Ц)-3-метилпиролидин-1ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол 0/8 0/8 1/8 1/8
*: пероральная доза, вводимая животным каждые сутки.
Пример 17. Модель рака яичника; анализ с использованием ксенотрансплантатов (BG-1).
Пеллеты, высвобождающие с течением времени, (0,72 мг 17-β эстрадиола/60 суток) подкожно имплантировали самкам мышей nu/nu. Клетки BG-1 выращивали в DMEM среде Хэма F-12 50/50, содержащей 10% FBS, 10 мМ пируват натрия, 10 мМ заменимые аминокислоты, при 5% CO2, 37°C. До инфекции клетки трипсинизировали и суспендировали в 50% DMEM среде Хэма (бессывороточной) и 50% Matrigel в концентрации 5х107 клеток/мл. Клетки BG-1 подкожно инъецировали (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 суток после имплантации пеллета. Объем опухоли (длинахширина2/2) отслеживали раз в две недели. При достижении опухолями среднего объема - 250 мм3 животных рандомизировали и начинали обработку. Животных ежесуточно обрабатывали носителем или соединением. На всем протяжении исследования раз в две недели отслеживали объем опухоли и массу тела. В момент завершения периода обработки образцы плазмы и опухоли отбираются для фармакокинетических и фармакодинамических анализов соответственно.
Пример 18. Модель рака эндоментрия; анализ с использованием ксенотрансплантатов (ЕСС-1).
Клетки ЕСС-1 выращивали в DMEM (феноловный красный, 4,5 г/л глюкозы и L-глутамина), содержащей 10% FBS, 1% заменимых аминокислот и 100 единиц пенициллина/стрептомицина, при 10% СО2, 37°C. Клетки центрифугировали и ресуспендпровали в 50% DMEM (бессывороточной) и 50% Matrigel (BD, высокая концентрация) в концентрации 5х107 клеток/мл. Пеллеты, высвобождающие с течением времени (0,72 мг 17-β эстрадиола/60 суток), подкожно имплантировали самкам мышей nu/nu. Клетки ЕСС-1 подкожно инъецировали (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 суток после имплантации пеллета. Отслеживали объем опухоли, и при достижении опухолями подходящего размера для трансплантации вырезали их. Вырезанные опухоли разрезали на маленькие кусочки (-100 мм3) и серийно
- 56 031077 трансплантировали (10G трокар, правый бок) самкам мышей nu/nu, содержащим эстрадиоловые пеллеты (0,72 мг 17-β эстрадиола/60 суток) в течение 2-3 суток. Отслеживали объем опухоли (длина х ширину х ширину/2), и при наблюдении пальпируемых опухолей животных рандомизировали и начинали обработку. Животных обрабатывали носителем или соединением ежесуточно в течение 4 недель или до достижения объема опухоли 2000 мм3 (в зависимости от того, что происходит раньше). На всем протяжении исследования раз в две недели отслеживали объем опухоли и массу тела. В момент завершения периода обработки образцы плазмы и опухоли отбирали для фармакокинетических и фармакодинамических анализов соответственно.
Пример 19. Сырой вес незрелой матки - антагонистический режим.
Незрелых самок крыс CD-IGS (в возрасте 21 суток в момент прибытия) обрабатывали в течение трех суток. Дозирование животным осуществляли ежесуточно в течение трех суток. Носитель или опытное соединение вводили перорально посредством зондового питания со следующей через 15 мин пероральной дозой 0,1 мг/кг этинилэстрадиола. На четвертые сутки, через 24 ч после дозы отбирали плазму для фармакокинетического анализа. Непосредственно после отбора плазмы животных умерщвляли, и удаляли и взвешивали матку.
Пример 20. Сырой вес незрелой матки - агонистический режим.
Незрелых самок крыс CD-IGS (в возрасте 21 суток в момент прибытия) обрабатывали в течение трех суток. Дозирование животным осуществляли ежесуточно в течение трех суток. Носитель или опытное соединение вводили перорально посредством зондового питания. На четвертые сутки, через 24 ч после дозы отбирали плазму для фармакокинетического анализа. Непосредственно после отбора плазмы животных умерщвляли, и удаляли и взвешивали матку.
Пример 21. Сырой вес матки у взрослых - 10 суток.
Самок крыс CD-IGS (69-суточные, Charles River Laboratories) приобретали и делили на группы. В группе 1 были удалены яичники у поставщика (Charles River Laboratories) в возрасте 60 суток, и исследование начинали через 2 недели после операции, тогда как группы 2-8 были интактными. Носитель или опытное соединение вводили перорально в течение 10 суток. Через два часа после 10-ой и последней дозы осуществляли сердечную пункцию, и отбирали сыворотку для фармакокинетического анализа и анализа эстрадиола. Сразу после отбора сыворотки животных умерщвляли, и удаляли и взвешивали матку и яичники. Матки и яичники от двух животных на группу фиксировали в 10% формалине, буферизованном при нейтральном pH, и высылали для заливки в парафин, получения срезов и окрашивания в Н&Е (SDPath). Окрашенные ткани анализировали собственными силами и затем высылали для просмотра патологом, получившим профессиональную сертификацию. Матки и яичники от 4 животных на группу быстро замораживали в жидком N2 для транскрипционного анализа, исследуя избранный набор генов, модулируемых рецептором эстрогена.
Пример 22. Клиническое исследование при раке молочной железы.
Цель: целями данного исследования являются анализ эффективности соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лечения первой или второй линии метастатического рака молочной железы, позитивного в отношении рецептора эстрогена (ER), сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Воздействие: пациентам вводят 1-50 мг/кг в сутки соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли или дважды в сутки.
Критерии эффективности: первичные критерии эффективности: ответ опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные критерии эффективности: (а) побочные эффекты; (б) фармакокинетические свойства; (в) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (г) время до прогрессирования и общая выживаемость и (д) биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Подробное описание: пациентам будет даваться соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль перорально один или два раза в сутки. Перед каждым циклом дозирования будет проводиться физический осмотр, анализ крови и оценка любых побочных эффектов. Каждые 12 недель раковое заболевание пациента будет повторно оцениваться с использованием либо сканирования СТ (компьютерная томография), либо МРТ (магнитно-резонансная томография) для определения того, работает ли лечение. Участие в данном исследовании будет длиться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Пригодность: субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз инвазивного рака молочной железы, заболевание IV стадии; по меньшей мере одно измеримое поражение мишени, определенное RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях), которое ранее не лечили местной терапией; постменопаузный статус; рак молочной железы, позитивный в отношении ER; рак молочной железы, негативный в отношении HER2; вплоть до одной предшествующей гормональной терапии против прогрессирующего или метастатического заболевания; общее состояние больного по шкале
- 57 031077
ECOG 0-1; ожидаемая продолжительность жизни больше 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: AST (аспарагинтрансфераза) меньше 2,5 х ULN (верхняя граница нормы); билирубин меньше 1,5 х ULN; ANC (абсолютное число нейтрофилов) больше 1500/мкл; число тромбоцитов больше 100000/мкл; нормальное РТ (протромбиновое время) и РТТ (частичное протромбиновое время); по меньшей мере 2 недели с момента предыдущей лучевой терапии и выздоровление от токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения: рак молочной железы, позитивный в отношении HER2; предыдущая схема химиотерапии против метастатического заболевания; история или присутствие метастазов в мозге; сопутствующее лечение лекарственным средством на стадии клинических испытаний; предыдущая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история других злокачественных образований в пределах последних 5 лет, не включая куративно излеченную карциному шейки матки in situ или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующего переливания крови; активное сердечное заболевание; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 23. Клиническое исследование карциномы эндометрия.
Цель: целями данного исследования является оценка эффективности соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли в лечении прогрессирующей или метастатической карциномы эндометрия, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Воздействие: пациентам вводят 1-50 мг/кг в сутки соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли или дважды в сутки.
Критерии эффективности: первичные критерии эффективности: ответ опухоли и/или контроль заболевания. Вторичные критерии эффективности: (а) побочные эффекты; (б) фармакокинетиеские свойства; (в) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (г) время до прогрессирования и общая выживаемость и (д) биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Подробное описание: пациентам будет даваться соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль перорально один или два раза в сутки. Перед каждым циклом дозирования будет проводиться физический осмотр, анализ крови и оценка любых побочных эффектов. Каждые 12 недель раковое заболевание пациента будет повторно оцениваться с использованием либо сканирования СТ, либо МРТ для определения того, работает ли лечение. Участие в данном исследовании будет длиться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Пригодность: субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз прогрессирующей или метастатической карциномы эндометрия; по меньшей мере одно измеримое поражение мишени, определенное RECIST, которое ранее не лечили местной терапией; карцинома эндометрия, позитивная в отношении рецептора гормона; общее состояние больного по шкале ECOG 0-1; ожидаемая продолжительность жизни больше 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: AST меньше 2,5 х ULN; билирубин меньше 1,5 х ULN; ANC больше 1500/мкл; число тромбоцитов больше 100000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущей лучевой терапии и выздоровление от предыдущего хирургического вмешательства или токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения: история или присутствие метастазов в мозге; сопутствующее лечение лекарственным средством на стадии клинических испытаний; предыдущая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история других злокачественных образований в пределах последних 5 лет, не включая куративно излеченную карциному шейки матки in situ или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующего переливания крови; активное сердечное заболевание; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 24. Клиническое испытание при раке яичника.
Цель: целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли в лечении прогрессирующего рака яичника, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Воздействие: пациентам вводят 1-50 мг/кг в сутки соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли или дважды в сутки.
Критерии эффективности: первичные критерии эффективности: ответ опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные критерии эффективности: (а) побочные эффекты; (б) фармакокинетиеские свойства; (в) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (г) время до прогрессирования и общая выживаемость и (д) биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Подробное описание: пациентам будет даваться соединение формулы (I), (II) или (III) или его фар
- 58 031077 мацевтически приемлемая соль перорально один или два раза в сутки. Перед каждым циклом дозирования будет проводиться физический осмотр, анализ крови (включая определение маркеров опухоли, например, СА-125) и оценка любых побочных эффектов. Каждые 12 недель раковое заболевание пациента будет повторно оцениваться с использованием либо сканирования СТ, либо МРТ для определения того, работает ли лечение. Участие в данном исследовании будет длиться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Пригодность: субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз прогрессирующего рака яичника; по меньшей мере одно измеримое поражение мишени, определенное RECIST, которое ранее не лечили местной терапией; рака яичника, позитивный в отношении ER; общее состояние больного по шкале ECOG 0-1; ожидаемая продолжительность жизни больше 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: AST меньше 2,5 х ULN; билирубин меньше 1,5 х ULN; ANC больше 1500/мкл; число тромбоцитов больше 100000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущей лучевой терапии и выздоровление от предыдущего хирургического вмешательства или токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения: история или присутствие метастазов в мозге; сопутствующее лечение лекарственным средством на стадии клинических испытаний; предыдущая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история других злокачественных образований в пределах последних 5 лет, не включая куративно излеченную карциному шейки матки in situ или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующего переливания крови; активное сердечное заболевание; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 25. Клиническое испытание при ER-позитивном NSCLC (немелкоклеточный рак легкого).
Цель: целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного агента или в комбинации в лечении прогрессирующего или метастатического позитивного в отношении рецептора эстрогена (ER) немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение в качестве единственного агента или в комбинации, и оценка фармакокинетических свойств соединения в качестве единственного агента или в комбинации.
Воздействие: пациентам вводят 1-50 мг/кг в сутки соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли или дважды в сутки в качестве единственного агента или в комбинации.
Критерии эффективности: первичные критерии эффективности: ответ опухоли и/или контроль заболевания. Вторичные критерии эффективности: (а) побочные эффекты; (б) фармакокинетиеские свойства; (в) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (г) время до прогрессирования и общая выживаемость и (д) биомаркеры, прогнозирующие клинический ответ.
Подробное описание: пациентам будет даваться соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль перорально один или два раза в сутки в качестве единственного агента или в комбинации. Перед каждым циклом дозирования будет проводиться физический осмотр, анализ крови и оценка любых побочных эффектов. Каждые 12 недель раковое заболевание пациента будет повторно оцениваться с использованием либо сканирования СТ, либо МРТ для определения того, работает ли лечение. Участие в данном исследовании будет длиться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Пригодность: субъекты мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз прогрессирующего или метастатического ER-позитивного NSCLC; по меньшей мере одно измеримое поражение мишени, определенное RECIST, которое ранее не лечили местной терапией; общее состояние больного по шкале ECOG 0-1; ожидаемая продолжительность жизни больше 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: AST меньше 2,5 х ULN; билирубин меньше 1,5 х ULN; ANC больше 1500/мкл; число тромбоцитов больше 100000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущей лучевой терапии и выздоровление от предыдущего хирургического вмешательства или токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения: история или присутствие метастазов в мозге; сопутствующее лечение лекарственным средством на стадии клинических испытаний; предыдущая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история других злокачественных образований в пределах последних 5 лет, не включая куративно излеченную карциному шейки матки in situ или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующего переливания крови; активное сердечное заболевание; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 26. Клиническое испытание при эндометриозе.
Цель: целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного агента или в комбинации в
- 59 031077 лечении пациентов с симптоматическим/тяжелым эндометриозом, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение в качестве единственного агента или в комбинации, и оценка фармакокинетических свойств соединения в качестве единственного агента или в комбинации.
Воздействие: пациентам вводят 1-50 мг/кг в сутки соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли или дважды в сутки в качестве единственного агента или в комбинации.
Критерии эффективности: критериями эффективности данного исследования являются улучшение симптомов и/или облегчение боли и уменьшение ткани эндометрия.
Подробное описание: пациентам будет даваться соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль перорально один или два раза в сутки в качестве единственного агента или в комбинации. Перед каждым циклом дозирования будет проводиться физический осмотр, анализ крови и оценка любых побочных эффектов.
Пригодность: субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения: диагноз симптоматического эндометриоза; пред- или околоменопаузный статус; общее состояние больного по шкале ECOG 0-1; адекватная функция печени и костного мозга: AST меньше 2,5 х ULN; билирубин меньше 1,5 х ULN; ANC больше 1500/мкл; число тромбоцитов больше 100000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущей хирургической операции или токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения: беременность или лактация; история других злокачественных образований в пределах последних 5 лет, не включая куративно излеченную карциному шейки матки in situ или немеланомный рак кожи; сопутствующее лечение лекарственным средством на стадии клинических испытаний; неконтролируемая инфекция; активное сердечное заболевание; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 27. Клиническое испытание при лейомиоме матки.
Цель: целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного агента или в комбинации в лечении пациентов с симптоматической лейомиомой матки, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение в качестве единственного агента или в комбинации, и оценка фармакокинетических свойств соединения в качестве единственного агента или в комбинации.
Воздействие: пациентам вводят 1-50 мг/кг в сутки соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли или дважды в сутки в качестве единственного агента или в комбинации.
Критерии эффективности: критериями эффективности данного исследования являются улучшение симптомов и/или облегчение боли и уменьшение лейомиом.
Подробное описание: пациентам будет даваться соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемая соль перорально один или два раза в сутки в качестве единственного агента или в комбинации. Перед каждым циклом дозирования будет проводиться физический осмотр, анализ крови и оценка любых побочных эффектов.
Пригодность: субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения: диагноз симптоматической лейомиомы матки; пред-или околоменопаузный статус; общее состояние больного по шкале ECOG 0-1; адекватная функция печени и костного мозга: AST меньше 2,5 х ULN; билирубин меньше 1,5 х ULN; ANC больше 1500/мкл; число тромбоцитов больше 100000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущей хирургической операции или токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения: беременность или лактация; история других злокачественных образований в пределах последних 5 лет, не включая куративно излеченную карциному шейки матки in situ или немеланомный рак кожи; сопутствующее лечение лекарственным средством на стадии клинических испытаний; неконтролируемая инфекция; активное сердечное заболевание; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 28. Парентеральная фармацевтическая композиция.
Для получения парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения инъекцией (подкожной, внутривенной), 100 мг водорастворимого соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли растворяют в стерильной воде и затем смешивают с 10 мл 0,9%-ного стерильного физиологического раствора. Данную смесь включают в стандартную лекарственную форму, подходящую для введения инъекцией.
В другом воплощении смешивают следующие ингредиенты с образованием инъецируемой композиции: 1,2 г соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, 2,0 мл натрий-ацетатного буферного раствора (0,4 М), HCl (1 н.) или NaOH (1 М) (достаточное количество до подходящего pH), вода (дистиллированная, стерильная) (достаточное количество до 20 мл). Все приведенные выше ингредиенты, за исключением воды, объединяют и перемешивают, и, если это необходимо, с небольшим нагреванием. Затем добавляют достаточное количество воды.
- 60 031077
Пример 29. Пероралыный раствор.
Для получения фармацевтической композиции для пероральной доставки готовят водный 20%-ный раствор пропиленгликоля. К нему добавляют достаточное количество соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли с получением 20 мг/мл раствора.
Пример 30. Пероральная капсула.
Для получения фармацевтической композиции для пероральной доставки 10-1500 мг соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли смешивают с крахмалом. Данную смесь включают в пероральную лекарственную форму, такую как твердая желатиновая капсула, которая является подходящей для перорального введения.
В другом воплощении 10-1500 мг соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли помещают в капсулу размера 4 или капсулу размера 1 (гипромеллозная или твердая желатиновая), и капсулу закрывают.
Пример 31. Пероральная таблетка.
Таблетку получают смешиванием 48% по массе соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, 45% по массе микрокристаллической целлюлозы, 5% по массе слабозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 2% по массе стеарата магния. Таблетки получают прямым прессованием. Общая масса прессованных таблеток поддерживается на уровне 250-500 мг.
Пример 32. Местная гелевая композиция.
Для получения фармацевтической местной гелевой композиции соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с гидроксипропилцеллюлозой, пропиленгликолем, изопропилмиристатом и очищенным спиртом USP (Фармакопея Соединенных Штатов). Образующуюся гелевую смесь затем включают в контейнеры, такие как пробирки, которые подходят для местного введения.
Примеры и воплощения, описанные в данном документе, служат лишь для иллюстративных целей, и разные модификации или изменения, предложенные специалистам в данной области, подлежат включению в сущность и сферу данной заявки и в объем приложенной формулы изобретения.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое имеет следующую структуру формулы (III) но.
    Формула (III) или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1.
  3. 3. Фармацевтически приемлемая соль по п.2, где фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль присоединения кислоты.
  4. 4. Фармацевтически приемлемая соль по п.2, где фармацевтически приемлемая соль соединения представляет собой соль соляной кислоты.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для лечения рака молочной железы, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где фармацевтическая композиция приготовлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.5, где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, капсулу, гель, раствор.
  8. 8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 в лечении рака молочной железы у млекопитающего.
EA201592214A 2013-06-19 2014-06-18 Модулятор рецептора эстрогена и его применения EA031077B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361836901P 2013-06-19 2013-06-19
US201461952430P 2014-03-13 2014-03-13
PCT/US2014/043040 WO2014205138A1 (en) 2013-06-19 2014-06-18 Estrogen receptor modulator and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592214A1 EA201592214A1 (ru) 2016-06-30
EA031077B1 true EA031077B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=52105249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592214A EA031077B1 (ru) 2013-06-19 2014-06-18 Модулятор рецептора эстрогена и его применения

Country Status (20)

Country Link
US (2) US9873684B2 (ru)
EP (1) EP3010501B1 (ru)
JP (2) JP6576916B2 (ru)
KR (1) KR20160021277A (ru)
CN (1) CN105324115B (ru)
AU (1) AU2014281511A1 (ru)
BR (1) BR112015031903A8 (ru)
CA (1) CA2912853A1 (ru)
CL (1) CL2015003456A1 (ru)
CR (1) CR20150664A (ru)
EA (1) EA031077B1 (ru)
HK (1) HK1214532A1 (ru)
IL (1) IL242611B (ru)
MX (1) MX2015017655A (ru)
PE (1) PE20160157A1 (ru)
PH (1) PH12015502621A1 (ru)
SG (1) SG11201509508YA (ru)
TW (1) TW201501710A (ru)
UA (1) UA117249C2 (ru)
WO (1) WO2014205138A1 (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009061345A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
RU2015152171A (ru) 2013-06-19 2017-07-25 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Азетидиновые модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применения
AU2014281511A1 (en) * 2013-06-19 2015-12-03 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulator and uses thereof
EP2862880A1 (en) 2013-10-16 2015-04-22 Solvay Acetow GmbH Acylation process
EP3116316B1 (en) 2014-03-13 2019-07-10 Indiana University Research and Technology Corporation Hepatitis b core protein allosteric modulators
JP2017509631A (ja) 2014-03-13 2017-04-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体突然変異体を調節する方法及び組成物
MA39741A (fr) * 2014-03-13 2017-01-18 Hoffmann La Roche Combinaisons thérapeutiques avec des modulateurs du récepteur des œstrogènes
WO2016097071A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3233818A1 (en) * 2014-12-18 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Derivatives of 2,3-diphenylchromene useful for the treatment of cancer
KR102559719B1 (ko) 2014-12-18 2023-07-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌 에스트로겐 수용체 조절제 및 이의 용도
TWI704137B (zh) 2015-05-29 2020-09-11 日商衛材R&D企管股份有限公司 四取代烯化合物及其等之用途
CA2995036A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation
TWI786639B (zh) 2015-09-15 2022-12-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
KR20180071274A (ko) 2015-10-01 2018-06-27 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 항에스트로겐 약물
US10865199B2 (en) 2015-10-27 2020-12-15 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Heterocyclic antiestrogens
LT3386500T (lt) 2015-12-09 2022-12-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Selektyvūs estrogenų receptorių slopintojai benzotiofeno pagrindu
TW201803870A (zh) 2016-04-20 2018-02-01 阿斯特捷利康公司 化學化合物
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
US20180002344A1 (en) 2016-06-16 2018-01-04 Genentech, Inc. Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
AU2017290748A1 (en) 2016-07-01 2019-01-17 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
TW201815789A (zh) 2016-07-25 2018-05-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化合物
CN109937201A (zh) 2016-09-15 2019-06-25 组装生物科学股份有限公司 乙型肝炎核心蛋白调节剂
JP2020011901A (ja) * 2016-10-20 2020-01-23 協和キリン株式会社 ピロリジン化合物の製造方法
ES2751902T3 (es) 2016-10-24 2020-04-02 Astrazeneca Ab Derivado de 6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[4,3-f]isoquinolina útil en el tratamiento del cáncer
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
AU2017355432A1 (en) * 2016-11-04 2019-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of HER2-positive breast cancer
JP6346368B1 (ja) 2016-11-28 2018-06-20 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インダゾール誘導体の塩及びその結晶
WO2018108954A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 2-(3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl)ethan-1-ol
TWI823845B (zh) 2017-01-06 2023-12-01 美商G1治療公司 用於治療癌症的組合療法
ES2766249T3 (es) 2017-01-30 2020-06-12 Astrazeneca Ab Moduladores del receptor de estrógeno
EP4119552A1 (en) 2017-02-08 2023-01-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Regulating chimeric antigen receptors
AU2018217809A1 (en) 2017-02-10 2019-08-22 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
CN110621672A (zh) 2017-03-02 2019-12-27 组装生物科学股份有限公司 环状磺酰胺化合物及其使用方法
EP3596070A1 (en) 2017-03-13 2020-01-22 Assembly Biosciences, Inc. Process for making hepatitis b core protein modulators
NZ759691A (en) 2017-06-29 2023-05-26 G1 Therapeutics Inc Morphic forms of git38 and methods of manufacture thereof
KR20200086278A (ko) 2017-10-18 2020-07-16 노파르티스 아게 선택적 단백질 분해를 위한 조성물 및 방법
JP2021503448A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー Ｌｓｚ１０２及びリボシクリブを含む医薬組合せ
JP2021504384A (ja) * 2017-12-01 2021-02-15 ノバルティス アーゲー Ｌｓｚ１０２及びアルペリシブを含む医薬品の組合せ
WO2019192533A1 (zh) * 2018-04-04 2019-10-10 深圳福沃药业有限公司 用于治疗乳腺癌的雌激素受体降解剂
PE20211207A1 (es) 2018-06-21 2021-07-05 Hoffmann La Roche Formas solidas de 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1- (3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2h-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol y procesos para preparar compuestos triciclicos fusionados que comprenden un resto fenilo o piridinilo sustituido, incluidos metodos para su uso
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
EP3959320A1 (en) 2019-04-24 2022-03-02 Novartis AG Compositions and methods for selective protein degradation
PE20221588A1 (es) 2019-07-22 2022-10-10 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Degradador selectivo del receptor de estrogeno
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein
WO2024097989A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein degraders
WO2024097980A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Ret-ldd protein inhibitors
CN115872996B (zh) * 2023-02-21 2023-05-05 山东绿叶制药有限公司 一种雌激素受体降解剂化合物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans
US6060503A (en) * 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US6262270B1 (en) * 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
WO2004091488A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US20130116232A1 (en) * 2010-06-10 2013-05-09 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
EP0230654B1 (en) 1985-12-28 1992-03-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
EP1237925B1 (en) 1999-12-07 2007-07-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Mutant er-alpha and test systems for transactivation
DE10013782A1 (de) 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
MXPA03006505A (es) 2001-01-24 2004-04-21 Chiesi Farma Spa Derivados de 2h-1-benzopirano, procedimiento para su preparacion y sus composiciones farmaceuticas.
US7105679B2 (en) 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013056178A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Foundation Medicine, Inc. Novel estrogen receptor mutations and uses thereof
CN104334189A (zh) * 2011-10-14 2015-02-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的用途和包含her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的制品
EA029559B1 (ru) 2011-12-14 2018-04-30 Серагон Фармасьютикалс, Инк. Фторированные модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение
CN104220426B (zh) 2012-03-20 2017-03-01 塞拉根制药公司 雌激素受体调节剂及其用途
US9249158B2 (en) * 2012-04-05 2016-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cytomegalovirus inhibitor compounds
BR112015022566A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Seragon Pharmaceuticals Inc composto e composição farmacêutica
RU2015152171A (ru) 2013-06-19 2017-07-25 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Азетидиновые модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применения
AU2014281511A1 (en) * 2013-06-19 2015-12-03 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulator and uses thereof
KR20160085915A (ko) 2013-12-06 2016-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 국소 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 조절자
JP2017509631A (ja) 2014-03-13 2017-04-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体突然変異体を調節する方法及び組成物
MA39741A (fr) 2014-03-13 2017-01-18 Hoffmann La Roche Combinaisons thérapeutiques avec des modulateurs du récepteur des œstrogènes
MX2017000795A (es) 2014-07-18 2017-08-07 Williams Scotsman Inc Sistema de conexión de paneles de pared para unidades de construcción modulares.
EP3233818A1 (en) 2014-12-18 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Derivatives of 2,3-diphenylchromene useful for the treatment of cancer
WO2016097071A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6060503A (en) * 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans
US6262270B1 (en) * 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
WO2004091488A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US20130116232A1 (en) * 2010-06-10 2013-05-09 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20170275273A1 (en) 2017-09-28
PE20160157A1 (es) 2016-03-18
CN105324115B (zh) 2019-01-04
SG11201509508YA (en) 2015-12-30
US10227334B2 (en) 2019-03-12
TW201501710A (zh) 2015-01-16
IL242611B (en) 2018-10-31
BR112015031903A8 (pt) 2019-12-31
KR20160021277A (ko) 2016-02-24
CA2912853A1 (en) 2014-12-24
CN105324115A (zh) 2016-02-10
MX2015017655A (es) 2016-04-15
AU2014281511A1 (en) 2015-12-03
HK1214532A1 (zh) 2016-07-29
EP3010501A1 (en) 2016-04-27
EP3010501A4 (en) 2017-02-01
JP6576916B2 (ja) 2019-09-18
JP2016523253A (ja) 2016-08-08
US9873684B2 (en) 2018-01-23
UA117249C2 (uk) 2018-07-10
EA201592214A1 (ru) 2016-06-30
WO2014205138A1 (en) 2014-12-24
BR112015031903A2 (pt) 2017-07-25
JP2019142871A (ja) 2019-08-29
CL2015003456A1 (es) 2016-07-29
CR20150664A (es) 2016-01-29
US20160090378A1 (en) 2016-03-31
EP3010501B1 (en) 2021-11-03
PH12015502621A1 (en) 2016-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10227334B2 (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof
US9655880B2 (en) Azetidine estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3233828B1 (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof
US9187460B2 (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2017538727A (ja) 癌の治療に有用な２，３−ジフェニルクロメンの誘導体
US10053451B2 (en) Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU