JP6346368B1 - インダゾール誘導体の塩及びその結晶 - Google Patents
インダゾール誘導体の塩及びその結晶 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6346368B1 JP6346368B1 JP2017226501A JP2017226501A JP6346368B1 JP 6346368 B1 JP6346368 B1 JP 6346368B1 JP 2017226501 A JP2017226501 A JP 2017226501A JP 2017226501 A JP2017226501 A JP 2017226501A JP 6346368 B1 JP6346368 B1 JP 6346368B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ppm
- diffraction
- powder
- fluoro
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 183
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 104
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 91
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 66
- NQQRXZOPZBKCNF-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enamide Chemical compound C\C=C\C(N)=O NQQRXZOPZBKCNF-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 47
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 45
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- -1 fluoro-1- (3-fluoro-1H-indazol-5-yl) -2-phenylbut-1-en-1-yl Chemical group 0.000 claims description 35
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 32
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 20
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 6
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYWAWXBVLNWBDP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2h-indazole Chemical compound C1=CC=CC2=C(F)NN=C21 PYWAWXBVLNWBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000005610 enamide group Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 158
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 16
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- JPFTZIJTXCHJNE-HMOQVRKWSA-N (E)-N,N-dimethyl-4-[2-[5-[(Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-2H-indazol-5-yl)-2-phenylbut-1-enyl]pyridin-2-yl]oxyethylamino]but-2-enamide Chemical compound CN(C(\C=C\CNCCOC1=NC=C(C=C1)\C(=C(\CC(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1)\C=1C=C2C(=NNC2=CC=1)F)=O)C JPFTZIJTXCHJNE-HMOQVRKWSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030979 Methylmalonyl-CoA mutase, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- SOSQXTINASWATM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(oxan-2-yl)indazole Chemical compound N1=CC2=CC(Br)=CC=C2N1C1CCCCO1 SOSQXTINASWATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- KUJBGBUZOISQLF-UHFFFAOYSA-N FC1=NN(C2=CC=C(C=C12)C#C[Si](C)(C)C)C1OCCCC1 Chemical compound FC1=NN(C2=CC=C(C=C12)C#C[Si](C)(C)C)C1OCCCC1 KUJBGBUZOISQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SWSQHDIZBFNMLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-iodophenoxy)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOC1=CC=C(I)C=C1 SWSQHDIZBFNMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 3
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- OFBHRFQOAARPHM-ONEGZZNKSA-N (E)-4-bromo-N,N-dimethylbut-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)\C=C\CBr OFBHRFQOAARPHM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-bromobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\CBr DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCWXLPSTFDLJSF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoro-1-(oxan-2-yl)indazole Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C(F)=NN1C1CCCCO1 GCWXLPSTFDLJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGAXEFQRZVEQAZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoro-2h-indazole Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(F)=NNC2=C1 YGAXEFQRZVEQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBNDNKHARVNMNY-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-3-fluoro-1-(oxan-2-yl)indazole Chemical compound C(#C)C=1C=C2C(=NN(C2=CC=1)C1OCCCC1)F QBNDNKHARVNMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXONHVGLRCGRSI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(5-iodopyridin-2-yl)oxyethyl]carbamate Chemical compound IC=1C=CC(=NC=1)OCCNC(OC(C)(C)C)=O TXONHVGLRCGRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- SHYUHKGCFABTJD-ONEGZZNKSA-N (E)-4-[2-(4-iodophenoxy)ethylamino]-N,N-dimethylbut-2-enamide Chemical compound IC1=CC=C(OCCNC/C=C/C(=O)N(C)C)C=C1 SHYUHKGCFABTJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RLYNGYDVXRKEOO-XQHVRGAUSA-N (e)-but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O.C\C=C\C(O)=O RLYNGYDVXRKEOO-XQHVRGAUSA-N 0.000 description 1
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CMRQIELSCFJHBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenoxy)ethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=C(I)C=C1 CMRQIELSCFJHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLKZKHVWOVZOP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenoxy)ethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCOC1=CC=C(I)C=C1 YLLKZKHVWOVZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZNHUNWABYAPO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-iodopyridine Chemical compound FC1=CC=C(I)C=N1 GYZNHUNWABYAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVPJJHIXZTJTL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1-(oxan-2-yl)-5-(4,4,4-trifluorobut-1-ynyl)indazole Chemical compound FC1=NN(C2=CC=C(C=C12)C#CCC(F)(F)F)C1OCCCC1 ASVPJJHIXZTJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIJZMDKLGXHWMU-ZZEZOPTASA-N 3-fluoro-5-[(Z)-4,4,4-trifluoro-2-phenyl-1-pyridin-3-ylbut-1-enyl]-2H-indazole Chemical compound FC(C/C(=C(\C=1C=C2C(=NNC2=CC1)F)/C=1C=CC=NC1)/C1=CC=CC=C1)(F)F KIJZMDKLGXHWMU-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVHMYNPQCLUNJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indazole Chemical compound BrC1=CC=C2NN=CC2=C1 STVHMYNPQCLUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027340 Slit homolog 2 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710133576 Slit homolog 2 protein Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 108091036138 miR-2700 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- SYKXNRFLNZUGAJ-UHFFFAOYSA-N platinum;triphenylphosphane Chemical compound [Pt].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYKXNRFLNZUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
一般に、医薬品として使用される化合物、その塩及びそれらの結晶の物理的特性は、薬物のバイオアベイラビリティ、活性医薬成分の純度、調製の処方などに対して大いに影響を及ぼす。したがって、本発明の目的は、医薬品の原薬としての利用可能性のある化合物(I)の塩又はその結晶を提供することである。
<1> 式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドと臭化水素酸、マレイン酸、マンデル酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される酸との塩。
<2> 粉末X線回折において6.1°、11.8°、16.8°、18.1°及び19.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
<3> 粉末X線回折において18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<2>に記載の結晶。
<4> 粉末X線回折において6.1°、11.8°及び18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<2>に記載の結晶。
<5> 固体13C NMRスペクトルにおいて164.3ppm、162.2ppm及び111.9ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
<6> 図1に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
<7> 図7に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
<8> 粉末X線回折において6.2°、11.7°、18.7°、20.4°及び22.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
<9> 粉末X線回折において18.7°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<8>に記載の結晶。
<10> 粉末X線回折において6.2°、18.7°及び22.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<8>に記載の結晶。
<11> 固体13C NMRスペクトルにおいて164.5ppm、162.2ppm及び111.7ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
<12> 図2に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
<13> 図8に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
<14> 粉末X線回折において16.7°、17.9°、21.2°、22.9°及び24.9°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
<15> 粉末X線回折において24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<14>に記載の結晶。
<16> 粉末X線回折において17.9°、22.9°及び24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<14>に記載の結晶。
<17> 固体13C NMRスペクトルにおいて169.6ppm、107.3ppm及び50.3ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
<18> 図3に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
<19> 図9に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
<20> 粉末X線回折において14.8°、20.2°、22.3°及び26.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
<21> 粉末X線回折において22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<20>に記載の結晶。
<22> 粉末X線回折において14.8°、20.2°及び22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<20>に記載の結晶。
<23> 固体13C NMRスペクトルにおいて171.4ppm、108.6ppm及び48.8ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
<24> 図4に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
<25> 図10に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
<26> 粉末X線回折において5.1°、8.8°、10.3°、16.9°及び18.3°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
<27> 粉末X線回折において18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<26>に記載の結晶。
<28> 粉末X線回折において5.1°、10.3°及び18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<26>に記載の結晶。
<29> 固体13C NMRスペクトルにおいて165.9ppm、160.7ppm及び110.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
<30> 図5に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
<31> 図11に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
<32> 粉末X線回折において5.2°、9.5°、10.5°、21.4°及び24.4°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
<33> 粉末X線回折において9.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<32>に記載の結晶。
<34> 粉末X線回折において5.2°、9.5°及び10.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<32>に記載の結晶。
<35> 固体13C NMRスペクトルにおいて163.0ppm、147.2ppm及び145.0ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
<36> 図6に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
<37>
図12に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
<38> 上記<1>〜<37>のうちのいずれか1つに記載の塩又はその結晶を含む医薬組成物。
(a) 粉末X線回折において18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(b) 粉末X線回折において6.1°、11.8°及び18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(c) 粉末X線回折において6.1°、11.8°、16.8°、18.1°及び19.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(d) 粉末X線回折において6.1°、11.8°、14.9°、16.8°、18.1°、19.1°、19.5°、21.7°、25.9°及び27.4°の回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(e) 粉末X線回折において18.7°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(f) 粉末X線回折法において6.2°、18.7°及び22.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(g) 粉末X線回折において6.2°、11.7°、18.7°、20.4°及び22.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(h) 粉末X線回折において6.2°、11.7°、12.5°、16.5°、17.6°、18.7°、20.4°、21.4°、22.5°及び27.1°の回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(i) 粉末X線回折において24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(j) 粉末X線回折において17.9°、22.9°及び24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(k) 粉末X線回折において16.7°、17.9°、21.2°、22.9°及び24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(l) 粉末X線回折において4.9°、9.8°、16.1°、16.7°、17.9°、19.4°、21.2°、22.9°、24.9°及び30.4°の回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(m) 粉末X線回折において22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(n) 粉末X線回折において14.8°、20.2°及び22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(o) 粉末X線回折において14.8°、20.2°、22.3°及び26.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(p) 粉末X線回折において14.8°、15.8°、17.1°、17.5°、20.2°、20.9°、22.3°、24.6°、26.5°及び28.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(q) 粉末X線回折において18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(r) 粉末X線回折において5.1°、10.3°及び18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(s) 粉末X線回折において5.1°、8.8°、10.3°、16.9°及び18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(t) 粉末X線回折において5.1°、8.8°、10.3°、13.8°、16.9°、18.3°、19.2°、21.2°、22.8°及び24.6°の回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(u) 粉末X線回折において9.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;
(v) 粉末X線回折において5.2°、9.5°及び10.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;
(w) 粉末X線回折において5.2°、9.5°、10.5°、21.4°及び24.4°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;
(x) 粉末X線回折において5.2°、9.5°、10.5°、12.1°、15.4°、17.4°、20.3°、21.4°、23.1°及び24.4°の回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;
(aa) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.3ppm、162.2ppm及び111.9ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(bb) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.3ppm、162.2ppm、148.6ppm、138.9ppm及び111.9ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(cc) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.3ppm、162.2ppm、148.6ppm、138.9ppm、136.8ppm、134.0ppm、111.9ppm、61.5ppm、38.4ppm及び34.4ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(dd) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.5ppm、162.2ppm及び111.7ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(ee) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.5ppm、162.2ppm、148.6ppm、139.3ppm及び111.7ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(ff) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.5ppm、162.2ppm、148.6ppm、139.3ppm、135.8ppm、134.0ppm、111.7ppm、60.9ppm、39.0ppm及び34.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(gg) 固体13C NMRスペクトルにおいて169.6ppm、107.3ppm及び50.3ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(hh) 固体13C NMRスペクトルにおいて169.6ppm、168.0ppm、107.3ppm、50.3ppm及び46.9ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(ii) 固体13C NMRスペクトルにおいて169.6ppm、168.0ppm、134.2ppm、117.1ppm、112.0ppm、107.3ppm、63.6ppm、50.3ppm、46.9ppm及び36.1ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(jj) 固体13C NMRスペクトルにおいて171.4ppm、108.6ppm及び48.8ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(kk) 固体13C NMRスペクトルにおいて171.4ppm、167.1ppm、108.6ppm、48.8ppm及び44.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(ll)固体13C NMRスペクトルにおいて171.4ppm、167.1ppm、133.3ppm、117.8ppm、112.8ppm、108.6ppm、63.1ppm、48.8ppm、44.5ppm及び38.3ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(mm) 固体13C NMRスペクトルにおいて165.9ppm、160.7ppm及び110.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(nn) 固体13C NMRスペクトルにおいて176.8ppm、165.9ppm、160.7ppm、147.7ppm及び110.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(oo) 固体13C NMRスペクトルにおいて176.8ppm、165.9ppm、160.7ppm、147.7ppm、141.2ppm、110.5ppm、76.3ppm、48.6ppm、37.2ppm及び34.1ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(pp) 固体13C NMRスペクトルにおいて163.0ppm、147.2ppm及び145.0ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;
(qq) 固体13C NMRスペクトルにおいて163.0ppm、160.9ppm、147.2ppm、145.0ppm及び109.3ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;並びに、
(rr) 固体13C NMRスペクトルにおいて163.0ppm、160.9ppm、147.2ppm、145.0ppm、140.2ppm、133.4ppm、109.3ppm、47.1ppm、37.3ppm及び34.8ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶。
化合物(I)は、以下の製造実施例1において詳細に述べているように合成することができる。
化合物(I)の塩は、塩を製造するための通常の方法によって得ることができる。詳細には、化合物(I)の塩は、例えば、必要に応じて加熱しながら溶媒に化合物(I)を懸濁又は溶解し、次いで、得られた懸濁液又は溶液に酸を添加し、数分から数日の間、室温で、又は氷浴冷却により得られた懸濁液又は溶液を撹拌又は静置することによって製造することができる。化合物(I)の塩は、この製造方法によって、結晶又は非結晶物質として得ることができる。これらの方法で使用される溶媒の例としては、アルコール系溶媒、例えば、エタノール、1−プロパノール及びイソプロパノール;アセトニトリル;ケトン系溶媒、例えば、アセトン及び2−ブタノン;エステル系溶媒、例えば、酢酸エチル;飽和炭化水素系溶媒、例えば、ヘキサン及びヘプタン;エーテル系溶媒、例えば、t−ブチルメチルエーテル、又は水などが挙げられる。これらの各溶媒は、単独で使用されてもよく、又は2種以上を混合し使用することができる。
化合物(I)の塩の結晶は、上記の化合物(I)の塩を製造する方法によって、又は、溶媒に化合物(I)の塩を加熱溶解させ、撹拌しながらそれを冷却して結晶化させることによって製造することができる。
ACN:アセトニトリル
BOC:tert−ブチルオキシカルボニル
CAN:硝酸セリウムアンモニウム
Conc.:濃
Cs2CO3:炭酸セシウム
DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM:ジクロロメタン
DHP:ジヒドロピラン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
DMA:ジメチルアセトアミド
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPEphos:(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)
EDCI・HCl:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
Et3N:トリエチルアミン
Ex.:実施例
h:時間
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HCl:塩酸
HMPA:ヘキサメチルホスホルアミド
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
H2SO4:硫酸
IPA:イソプロピルアルコール
K2CO3:炭酸カリウム
KOH:水酸化カリウム
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分析
MeOH:メタノール
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NBS:n−ブロモスクシンイミド
nBuLi:n−ブチルリチウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4OH:水酸化アンモニウム
NMR:核磁気共鳴
on又はo.n.:終夜
Pd/C:炭素担持パラジウム(0)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PPTS:ピリジニウムp−トルエンスルホネート
PTSA:p−トルエンスルホン酸
RT又はr.t.:室温
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Pt/C:炭素担持白金(0)
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
結合定数をヘルツ(Hz)で記録する。分裂パターンの略語は以下の通りである:
s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、bs:ブロードな一重線、br s:ブロードな一重線、dd:二重線の二重線、dt:三重線の二重線、br d:ブロードな二重線、br t:ブロードな三重線
以下の実施例に記載した方法により得られた結晶の粉末X線回折法を、以下の測定条件下で分析した。
装置:RINT TTR−III(Rigaku)
試料パン:アルミニウム
X線:CuKα
検出:シンチレーション計数器
管電圧:50kV
管電流:300mA
スリット:発散スリット0.5mm(高さ制限スリット2mm)、散乱スリット開口、受光スリット開口
スキャン速度:5°/分
ステップサイズ:2θ=0.02°
スキャン範囲:2θ=3°〜35°
以下の実施例に記載した方法により得られた結晶の固体13C NMRスペクトルを、以下の測定条件下で測定した。
装置:AVANCE400MHz(Bruker)
測定温度:室温(22℃)
基準物質:グリシン(外部標準:176.03ppm)
測定核:13C(100.6131MHz)
トランジェント数:2048(塩酸塩の結晶、臭化水素酸塩の結晶、マレイン酸塩の結晶形B、L−マンデル酸塩の結晶及びベンゼンスルホン酸塩の結晶に関して)、12288(マレイン酸塩の結晶形Aに関して)
パルス繰返し時間:4秒
接触時間:1m秒
回転速度:5000Hz
パルスモード:TOSS測定
以下の実施例に記載した方法により得られた結晶を試料カップ中に秤量し、次いで試料カップを等温チャンバー内に25℃で置いた。相対湿度(RH)は重量測定の水蒸気吸脱着システムを用いて0%〜95%に制御し、各ステージでの試料の重量変化は以下に記載した条件下で測定した。
試料温度:25℃
初期ステージのRH:0%
停止ステージのRH:95%
ステップ数:39(0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、0)
平衡基準:1分で0.002重量%
最大平衡時間:360分
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物(I))の調製
5−ブロモ−1H−インダゾール(23.5mmol)の乾燥ジクロロメタン(50mL)中撹拌溶液に、23℃でジヒドロピラン(9.9g、118mmol)を加え、続いてピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.6g、2.4mmol)を加えた。得られた混合物を室温23℃で16時間撹拌した。TLCにより完結した時点で、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をヘキサン中4〜5%酢酸エチルを用いる230〜400メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(20mmol、86%)を淡黄色油状物として得た。
上記スキームにおいて、
R1はメチル、エチル、シクロブチル、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、−CH2CF3、−CH2CH2F及び−CH2CH2Clからなる群から選択され、R2はH及びFからなる群から選択され、nは0〜1であり、R3はn=1の場合Fであり、mは0〜2であり、R4は同一又は異なっており、F、CF3、Cl、イソプロピル、−OCH3、−OCHF2、−OCF3,エチル及びメチルからなる群から独立に選択され、pは0〜1であり、R5はp=1の場合Fであり、R6及びR7は同一又は異なっており、メチル、エチル、プロピル、−CH2CH2OH及び
(式中rは1又は2)からなる群から独立に選択され、又は式中R6及びR7はNを介して結合する4〜6員複素環を形成し、式中前記複素環は任意選択で酸素原子を含み、式中前記複素環は任意選択でF又は−CH2Fにて置換され、R8はH及び−CH3からなる群から選択される。
1(1.24mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、0℃で(E)−4−ブロモ−N,N−ジメチルブタ−2−エンアミド(2、1.24mmol)及びDIPEA(0.321g、2.49mmol)を加えた。反応混合物を23℃で12〜48時間撹拌し、冷水(50mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、3の粗製混合物を得た。
4−ヨードフェノール(227mmol)のDMF(750mL)中撹拌溶液に、炭酸カリウム(188g、1.363mol)を加え、23℃で30分間撹拌し、上記混合物にtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(71.27g、318mmol)を加えた。内容物を70℃で12時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥して、所望の化合物tert−ブチル(2−(4−ヨードフェノキシ)−エチル)カルバメートを灰白色固体として得た(220mmol、97%)。
5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールの合成
参考製造実施例1aに従って反応を行った。粗製物をヘキサン中4〜5%酢酸エチルを用いる230〜400メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、製造実施例1aの標題化合物(12.6g、86%)を淡黄色油状物として得た。
5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾールの合成
5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(10g、35.7mmol、製造実施例1aにて調製した通り)のアセトニトリル100mL中撹拌溶液に、室温で酢酸(4mL)及びセレクトフルオル(25.2g、71.4mmol)を加えた。反応混合物を1時間還流した。TLCにより完結した時点で、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn−ヘキサン中1%酢酸エチルを用いる230〜400メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(6g、78%)を茶褐色油状物として得た。
5−ブロモ−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールの合成
参考製造実施例1aに従い反応を行って粗生成物を得、これをn−ヘキサン中1%酢酸エチルを用いる230〜400メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、製造実施例1cの標題化合物(5g、60%)を茶褐色油状物として得た。
3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−インダゾールの合成
密封管中の5−ブロモ−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(4.5g、15mmol、製造実施例1cにて調製した通り)のTHF:Et3N(5:1)35mL中撹拌溶液に、室温でヨウ化銅(0.288g、1.5mmol)を加えた。この混合物を3回の真空/N2サイクルで脱気し、エチニルトリメチルシラン(2.22g、22mmol)を、続いてPd(PPh3)2Cl2(0.5g、0.7mmol)を加えた。圧力管を密封し、80℃で48時間加熱した。TLCにより完結した時点で、反応混合物を水(250mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn−ヘキサン中5%EtOAcを用いるコンボフラッシュにより精製して、3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−インダゾール(3.2g、72%)を得た。
5−エチニル−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールの合成
3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−インダゾール(3.2g、10mmol)のメタノール32mL中撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.151g、mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、製造実施例1eの標題化合物(2.8g、粗製物)を得た。
3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−イン−1−イル)−1H−インダゾールの合成
5−エチニル−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(2.6g、10.6mmol)のトルエン20mL中撹拌溶液に、室温で1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(4.47g、21.3mmol)を加えた。この混合物を3回の真空/N2サイクルで脱気し、Pd2(dba)3(0.487g、0.5mmol)を、続いてDPEphos(1.14g、2.1mmol)及びDABCO(2.39g、21.3mmol)を加えた。反応混合物を80℃で24時間加熱した。TLCにより完結した時点で、反応混合物を水(250mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn−ヘキサン中5%EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−イン−1−イル)−1H−インダゾール(1.6g、46%)を得た。
(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸の合成
(E)−ブタ−2−エン酸(10.0g、116.0mmol)のベンゼン(150mL)中撹拌溶液に、23℃でN−ブロモスクシンアミド(31.4g、120.0mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(0.200g、1.4mmol)を加えた。反応混合物を4時間加熱還流すると、スクシンアミドの結晶が沈澱した。結晶物を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物を最少量のヘキサンで再結晶化し、ヘキサンで洗浄して、(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(6.97g、37%)を白色固体として得た。
(E)−4−ブロモ−N、N−ジメチルブタ−2−エンアミドの合成
(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(2g、12.2mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃でHATU(5.5g、14mmol)、トリエチルアミン(2.56mL,18.4mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。この混合物にN,N−ジメチルアミン(9.2mL、18mmol)をゆっくり加え、内容物を室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をn−ヘキサン中20%酢酸エチルを用いる100〜200のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−4−ブロモ−N、N−ジメチルブタ−2−エンアミド(0.4g、17%)を淡緑色液体として得た。
tert−ブチル(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)カルバメートの合成
参考製造実施例1cに従い反応を行って、製造実施例1iの標題化合物を灰白色固体として得た(80g、97%)。
2−(4−ヨードフェノキシ)エタン−1−アミンの合成
tert−ブチル(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)カルバメート(25g、68.6mmol、製造実施例1i)のエタノール(50mL)中撹拌溶液に0℃でエーテル中2M HCl(250mL)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和NaHCO3で塩基性化し、DCM中10%MeOHで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した(16g、88%)。
(E)−4−((2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)アミノ)−N,N−ジメチルブタ−2−エンアミドの合成
(E)−4−ブロモ−N、N−ジメチルブタ−2−エンアミド(製造実施例1h)を化合物2として用い、参考製造実施例1bに従い反応を行って粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(18.8g、粗製物)。
tert−ブチル(E)−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)カルバメートの合成
(E)−4−((2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)アミノ)−N,N−ジメチルブタ−2−エンアミド(18.8g、50.26mmol)の乾燥ジクロロメタン(150mL)中撹拌溶液に、0℃でDIPEA(6.4g、50.2mmol)を加え、0℃で15分間撹拌した。上記反応混合物に、boc無水物(13.1g、60.3mmol)を加え、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。TLCにより完結した時点で、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(500mL)でクエンチし、ジクロロメタン(500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてジクロロメタン中3%MeOHを用いる230〜400メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(E)−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)カルバメート(9g、37.8%)を得た。
tert−ブチル(2−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメートの合成
2−フルオロ−5−ヨードピリジン(5g、22.4mmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.7g、33.5mmol)を加え、0℃で10分間撹拌し、上記混合物にtert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(1.8g、11.2mmol)を加えた。内容物を0℃で30分間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、続いて飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてn−ヘキサン中15%EtOAcを用いる230〜400メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物tert−ブチル(2−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメートを灰白色固体として得た(3.5g、43%)。
tert−ブチル(E)−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメートの合成
tert−ブチル(2−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメートをtert−ブチル(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)カルバメートの代わりに用いることにより、製造実施例1jから1lに記載した通りの方法に従い反応を行って、標題化合物(3.6g、47%)を得た。
tert−ブチル((E)−4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメートの合成
3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−イン−1−イル)−1H−インダゾール(0.66g、2.02mmol、製造実施例1d〜1fに概説した通りに調製)の2−メチルTHF(10mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビス(ピナコラト)ジボロン(0.566g、2.22mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(0)(0.025g、0.02mmol)を加え、反応混合物を85℃で5時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、tert−ブチル(E)−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメート(0.72g、1.51mmol、製造実施例1nにて概説した通りに調製)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.071g、0.1mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4.04mmol)及び2−メチルTHF(10mL)を加えた。この混合物を窒素で脱気し、水(0.12mL)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。反応完結後、上記反応混合物に4M KOH(2.78mL、11.13mmol)及びヨードベンゼン(0.33g、1.61mmol)を加えた。反応混合物を85℃で7時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液として100%酢酸エチルを用いるコンビフラッシュにより精製して、tert−ブチル((E)−4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメート(0.35g、23%)を得た。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物(I))の合成
tert−ブチル((E)−4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメート(0.35g、0.46mmol)のジクロロメタン(10mL)中撹拌溶液に、0℃でTFA(1mL)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和NaHCO3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを分取HPLCにより精製して、所望の化合物(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(0.03g、11%)を得た。
化合物(I):1H NMR(400MHz,Varian Mercury Plus,DMSO−d6):δ 12.71(s,1H)、7.63(s,2H)、7.54(m,1H)、7.26−7.18(m,7H)、6.62−6.46(m,3H)、4.13(t,J=5.8Hz,2H)、3.51−3.43(m,2H)、3.34−3.28(m,2H)、2.98(s,3H)、2.83(s,3H)、2.75(t,J=5.8Hz,2H)。
LCMS:568.2[M+H]+。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド塩酸塩(化合物(I)の塩酸塩)の合成
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(4.1g、7.23mmol)のエタノール(24mL)中撹拌溶液に、0℃でジエチルエーテル中2M HCl(7.5mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、白色固体が反応混合物中に観察された。反応混合物を35℃で真空下にて濃縮し、得られた固体をジクロロメタンと共に真空下45℃で共蒸留した。得られた固体をn−ペンタンで洗浄し、50℃で4時間真空乾燥して、標題化合物(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド塩酸塩(4.3g、98%)を得た。
1H NMR(400MHz,Varian Mercury Plus,DMSO−d6):δ 12.74(s,1H)、9.26(bs,2H)、7.69−7.34(m,3H)、7.28−7.17(m,7H)、6.81(d,J=15.2Hz,1H)、6.62−6.53(m,2H)、4.37(t,J=4.4Hz,2H)、3.77−3.76(m,2H)、3.51−3.43(m,2H)、3.23(bs,2H)、3.03(s,3H)、2.86(s,3H)。
LCMS:568.3[M+H]+。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド塩酸塩の結晶の調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(500.31mg)の2−ブタノン(5mL)溶液に、塩酸(75.6μL、1当量)の2−ブタノン(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で4日間撹拌した。得られた固体を濾別し、2−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た(514mg、97%)。実施例1にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図1、図7及び図13に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.71(s,1H)、9.02(br s,2H)、7.67(d,J=1.9Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.54(dd,J=8.7,1.5Hz,1H)、7.29(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.22−7.27(m,5H)、7.16−7.21(m,1H)、6.78(d,J=15.2Hz,1H)、6.61(d,J=9.0Hz,1H)、6.54(dt,J=15.1,6.5Hz,1H)、4.34(t,J=5.0Hz,2H)、3.76(br d,J=6.4Hz,2H)、3.45(q,J=10.8Hz,2H)、3.23(br t,J=4.3Hz,2H)、3.01(s,3H)、2.86(s,3H)。
実施例1にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ164.3、162.2、148.6、138.9、136.8、134.0、111.9、61.5、38.4、34.4。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):6.1°、11.8°、14.9°、16.8°、18.1°、19.1°、19.5°、21.7°、25.9°、27.4°
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド臭化水素塩の結晶の調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(500.44mg)の2−ブタノン(5mL)溶液に、臭化水素酸(100.3μL、1当量)の2−ブタノン(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で4日間撹拌した。得られた固体を濾別し、2−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た(545mg、95%)。実施例2にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図2、図8及び図14に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.69(s,1H)、8.83(br s,2H)、7.68(d,J=2.5Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.55(dd,J=8.7,1.6Hz,1H)、7.29(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)、7.22−7.27(m,5H)、7.17−7.20(m,1H)、6.77(d,J=15.1Hz,1H)、6.61(d,J=8.5Hz,1H)、6.53(dt,J=15.2,6.6Hz,1H)、4.33(br t,J=5.0Hz,2H)、3.77(br d,J=6.4Hz,2H)、3.45(q,J=10.8Hz,2H)、3.25(br t,J=4.6Hz,2H)、3.01(s,3H)、2.86(s,3H)。
実施例2にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ164.5、162.2、148.6、139.3、135.8、134.0、111.7、60.9、39.0、34.5。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):6.2°、11.7°、12.5°、16.5°、17.6°、18.7°、20.4°、21.4°、22.5°、27.1°。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドマレイン酸塩の結晶形Aの調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(100.25mg)の2−ブタノン(1mL)溶液に、マレイン酸(10mg/mL)の2−ブタノン(2.05mL)溶液を加えた。次いでヘキサン(2mL)を溶液に加え、混合物を室温で4日間撹拌した。得られた固体を濾別し、2−ブタノンで洗浄して、標題の結晶を得た(107mg、89%)。実施例3にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図3、図9及び図15に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.69(s,1H)、8.72(br s,1H)、7.68(d,J=2.2Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.55(dd,J=8.6,1.2Hz,1H)、7.29(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.22−7.27(m,5H)、7.16−7.21(m,1H)、6.76(d,J=15.2Hz,1H)、6.60(d,J=8.6Hz,1H)、6.53(dt,J=15.1,6.6Hz,1H)、6.01(s,2H)、4.30−4.36(m,2H)、3.76(br d,J=6.4Hz,2H)、3.46(q,J=10.7Hz,2H)、3.22−3.27(m,2H)、3.01(s,3H)、2.86(s,3H)。
実施例3にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ169.6、168.0、134.2、117.1、112.0、107.3、63.6、50.3、46.9、36.1。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):4.9°、9.8°、16.1°、16.7°、17.9°、19.4°、21.2°、22.9°、24.9°、30.4°。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドマレイン酸塩の結晶形Bの調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(499.69mg)の2−ブタノン(6mL)溶液に、マレイン酸(102.06mg、1当量)の2−ブタノン(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で1日撹拌した。ヘキサン(6mL)を混合物に加え、室温で3日間撹拌した。得られた固体を濾別し、2−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た(507mg、84%)。実施例4にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図4、図10及び図16に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.69(s,1H)、8.73(br s,2H)、7.68(d,J=1.8Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.54(dd,J=8.7,1.3Hz,1H)、7.29(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)、7.22−7.27(m,5H)、7.16−7.20(m,1H)、6.76(d,J=15.2Hz,1H)、6.60(d,J=8.6Hz,1H)、6.53(dt,J=15.2,6.5Hz,1H)、6.01(s,2H)、4.30−4.35(m,2H)、3.76(br d,J=6.3Hz,2H)、3.46(q,J=10.8Hz,3H)、3.22−3.26(m,3H)、3.01(s,3H)、2.86(s,3H)。
実施例4にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ171.4、167.1、133.3、117.8、112.8、108.6、63.1、48.8、44.5、38.3。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):14.8°、15.8°、17.1°、17.5°、20.2°、20.9°、22.3°、24.6°、26.5°、28.5°。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドL−マンデル酸塩の結晶の調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(375.57mg)の2−ブタノン(5mL)溶液に、L−マンデル酸(100.28mg、1当量)の2−ブタノン(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で1日撹拌した。2−ブタノン(4mL)を混合物に加え、室温で3日間撹拌した。得られた固体を濾別し、2−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た(412mg、86%)。実施例5にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図5、図11及び図17に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.69(br s,1H)、7.64(d,J=1.8Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.53(dd,J=8.7,1.3Hz,1H)、7.38(d,J=7.2Hz,2H)、7.29(t,J=7.5Hz,2H)、7.21−7.27(m,7H)、7.15−7.20(m,1H)、6.56(t,J=4.8Hz,1H)、6.54−6.55(m,1H)、6.52−6.54(m,1H)、4.85(s,1H)、4.17(t,J=5.6Hz,2H)、3.46(m,2H)、3.40(m,2H)、2.97(s,3H)、2.86(br t,J=5.6Hz,2H)、2.83(s,3H)。
実施例5にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ176.8、165.9、160.7、147.7、141.2、110.5、76.3、48.6、37.2、34.1。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):5.1°、8.8°、10.3°、13.8°、16.9°、18.3°、19.2°、21.2°、22.8°、24.6°。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドベンゼンスルホン酸塩の結晶の調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(501.14mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に、ベンゼンスルホン酸1水和物(100mg/mL)の酢酸エチル(1.6mL)溶液を加えた。次いで酢酸エチル(5mL)を溶液に加え、混合物を45℃で3日間撹拌した。得られた固体を濾別し、3日間乾燥して、標題の結晶を得た(572mg、87%)。実施例6にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図6、図12及び図18に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.69(s,1H)、8.72(br s,1H)、7.68(d,J=2.1Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.59(dd,J=7.8,1.8Hz,2H)、7.55(dd,J=8.7,1.4Hz,1H)、7.23−7.31(m,9H)、7.17−7.20(m,1H)、6.77(d,J=15.2Hz,1H)、6.61(d,J=8.6Hz,1H)、6.54(dt,J=15.2,6.6Hz,1H)、4.33(t,J=5.1Hz,2H)、3.77(d,J=6.3Hz,2H)、3.46(q,J=10.8Hz,2H)、3.24(t,J=5.0Hz,2H)、3.01(s,3H)、2.86(s,3H)
実施例6にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ163.0、160.9、147.2、145.0、140.2、133.4、109.3、47.1、37.3、34.8。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):5.2°、9.5°、10.5°、12.1°、15.4°、17.4°、20.3°、21.4°、23.1°、24.4°。
過剰量の実施例6にて得られた結晶を試験管中のHCl溶液0.1mol/Lに加え、振盪しながら37℃で1時間溶解した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いることにより濾液の濃度を測定して、溶解度を決定した。実施例6にて得られた結晶の溶解度は2mg/mLであった。
MCF7 BUS細胞(Coserら, (2003) PNAS 100(24):13994−13999)は、10%FBS、4mM L−グルタミン及び1×非必須アミノ酸を補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持した。Lenti−X 293T細胞(Clontech、カタログ番号632180)は、10%FBSを補充したダルベッコ改変イーグル培地で慣例的に培養した。
QuikChange II XL部位特異的変異誘発キット(Agilent Technologies、カタログ番号200523)を使用し、ERαエキソン8内のY537S、Y537C、Y537N及びD538Gの変異を作製した。野生型ESR1 cDNA(GeneCopoeia Inc.、カタログ番号GC−A0322、受託番号NM 000125)を鋳型とし、以下の突然変異誘発プライマーと共に使用した(ここで、下線を引いたヌクレオチドが部位変異を示す);Y537S:F−AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(配列番号1)、R−CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT(配列番号2);Y537N:F−AAG AAC GTG GTG CCC CTC AAT GAC CTG、CTG CTG GAG ATG(配列番号3)、R−CAT CTC CAG CAG CAG GTC ATT GAG GGG CAC CAC GTT CTT(配列番号4);Y537C:F−AAG AAC GTG GTG CCC CTC TGT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(配列番号5)、R−CAT CTC CAG CAG CAG GTC ACA GAG GGG CAC CAC GTT CTT(配列番号6);D538G:F−AAC GTG GTG CCC CTC TAT GGC CTG CTG CTG GAG ATG CTG(配列番号7)、R−CAG CAT CTC CAG CAG CAG GCC ATA GAG GGG CAC CAC GTT(配列番号8)。WT及び変異ESR1 cDNAを名称レンチウイルスベクターpLenti6.3/V5−Dest(Invitrogen、カタログ番号V533−06)にクローニングした。レンチウイルスを作製するため、DNA(WT及び変異ESR1)を、TransIT(Mirus、カタログ番号MIR 2700)を使用し、Lenti−X 293T細胞にパッケージングプラスミドと同時トランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、ウイルス含有培地を濾過し、8μg/ml ポリブレンの存在下で一晩、MCF7細胞に添加した。感染の2日後、安定発現のために、細胞を2週間10μg/mlのブラストサイジンを用いた選択下に置いた。
MCF7−WT及びMCF7−Y537S細胞を1500細胞/ウェルでブラックウォール96ウェルプレート(アッセイプレート、Costar、カタログ番号3904)に播種した。並行して、細胞を別の96ウェルプレート(8ウェル/細胞株、対照プレート)にも播種し、これについて、CTG(CellTiter−Glo(登録商標)発光生存率アッセイ、Promega、カタログ番号G7572)を翌日測定した(0日目読み取り値)。実験終了時のGI50を計算するため、0日目の読み取り値を使用した。播種の翌日、化合物をアッセイプレートに添加した。簡単に説明すると、1:4の連続希釈液を、合計10種の濃度について(9種が化合物を含有する9つの希釈液であり、1種がDMSOのみである)DMSO中200×最終濃度で調製した。連続希釈した化合物を培地にピペットで移し、化合物−培地混合物を10×最終濃度で調製した。10μlの化合物−培地混合物を、MCF7−WT及びMCF7−Y537S細胞に3ウェル/濃度で添加した(各濃度について3連)。3日目に、培地/化合物を除去し、新鮮な上記の培地/化合物と取り替えた。6日目にCTGを測定し、対照プレートから得た0日目の読み取り値と比較してGI50を評価した。
図19から明らかなように、MCF7細胞におけるERαY537S/N/C、D538Gの異所性発現は、現在市販されている療法タモキシフェン(SERM)、ラロキシフェン(SERM)及びフルベストラント(SERD)に対し表現型耐性を付与した。同様の知見がいくつかの独立の研究所からも最近公表されている(Jeselsohnら, (2014) Clin Cancer Res. Apr 1;20(7):1757−67; Toyら, (2013) Nat. Genet. 2013 Dec;45(12):1439−45; Robinsonら, (2013) Nat. Genet. Dec;45(12):1446−51; Merenbakh−Laminら, (2013) Cancer Res. Dec 1;73(23):6856−64; Yuら, (2014) Science Jul 11;345(6193):216−20)。ERαMUTが現在の内分泌療法に対する耐性をドライブすることが確認されたので、対応する臨床化合物4−ヒドロキシタモキシフェンよりもERαMUTを担持するMCF7細胞の増殖をより効果的に減少させる新規の化合物の同定が求められた。スクリーニングツールとしてWT及び変異体生存率アッセイを使用し、4−ヒドロキシタモキシフェンに比べ、Y537Sを担持するMCF7株に対して、より有効であった化合物を同定した。化合物(I)に関する生存率アッセイスクリーニングの結果は、以下の通りである:GI50(WT):0.34nM;GI50(Y537S):4.26nM。
試験実施例2において、化合物(I)への言及は、製造実施例1qにおいて得られた化合物(I)の塩酸塩を意味する。
ESR1野生型ヒトER+乳がん細胞株MCF7(ATCC)を、37℃、5%CO2雰囲気下で、10%FBSを補充したDMEM培地で培養し、指数増殖期を維持した。細胞をトリプシン中で回収し、最終濃度5×107細胞/mLでマトリゲル及びHBSSの1:1混合物に再懸濁した。細胞の0.2mLアリコートを、1×107細胞/マウスで、6〜8週齢の雌Balb/cヌードマウスの第3乳腺脂肪体に皮下注射した。平均腫瘍体積が約155mm3に達した時、92匹の動物を処置前に無作為化した。
MCF7異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を、化合物(I)を使用して試験した。化合物(I)は、1〜30mg/kgの範囲の用量で毎日経口投与した。各処置は0日目に開始し、投与スケジュールは17日間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に2回測定した。腫瘍体積(TV)は、次式に基づいて計算した:
TV=長さ×幅2×0.5
長さ:腫瘍の最大直径(mm)
幅:長さに対して垂直な直径(mm)。
腫瘍増殖阻害%(TGI)は、次式によって計算した:
式中、X日目は終了時測定である。
PDX−Y537Sと称する、ESR1−Y537S変異ヒトER+乳がんを示す患者由来の異種移植(PDX)腫瘍モデルを、免疫低下マウスにおいて皮下増殖させた。腫瘍を移植の60日以内に切除し、混合腫瘍断片に処理した。固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、70mgの断片にカットし、マトリゲルと混合し、6〜12週齢の雌の無胸腺ヌード(Crl:NU(NCr)−Foxn1nu)マウスの右脇腹に皮下移植した。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定した。平均腫瘍体積が約200mm3に達したら、動物を処置前に無作為化した。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、in vivoで約7回継代した。
PDX−Y537Sモデルにおける抗腫瘍活性を、化合物(I)を使用して試験した。エストロゲンはこの試験では補充しなかった。化合物(I)は、3〜200mg/kgの範囲の用量で毎日経口投与した。各処置は0日目に開始し、投与スケジュールは35日間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に2回測定した。腫瘍体積は、前述の式に基づいて計算した。
ESR1−Y537S変異ヒトER+乳がんを示す患者由来の異種移植(PDX)腫瘍モデルWHIM20をマウスにおいて増殖させた。腫瘍を切除し、混合腫瘍断片に処理し、断片を新しい移植体のマウス皮下に再移植した。この作業については、固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、断片にカットし、マトリゲルと混合し、6〜8週齢の雌のSCID−bgマウス右脇腹に皮下移植した。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定した。平均腫瘍体積が約370mm3に達したら、動物を処置前に無作為化した。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、in vivoで約4回継代した。
WHIM20患者由来の異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を、化合物(I)を使用して試験した。エストロゲンは、WHIM20試験では補充しなかった。化合物(I)は、毎日、指示した用量で経口投与した。各処置は0日目に開始し、投与スケジュールは示した日数の間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に2回測定した。腫瘍体積は、前述の式に基づいて計算した。
データは、腫瘍体積については平均±SEM、また体重については平均±SEMとして示している。ビヒクル処置群と化合物処置群の間の試験期間中の腫瘍体積の差は、二元配置分散分析(ANOVA)、続いてDunnett多重比較事後検定によって分析した。統計分析は、GraphPad Prism(登録商標)バージョン5.04(GraphPad Software, La Jolla, CA)を使用して実施した。
図20は、免疫低下マウスにおいて増殖させた野生型ERを担持するMCF7皮下異種移植モデルにおける化合物(I)の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物(I)は、3mg/kgのQD、10mg/kgのQD及び30mg/kgのQD処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、17日目に増殖を阻害した(それぞれ、TGIは75%、80%及び85%、すべての用量に関してp<0.0001)。1mg/kg QDx18の化合物(I)処置は、対照処置群との統計的有意差は示さなかった(TGIは36%、p>0.05)。すべての用量及びレジメンは許容性が良好であり、有意な体重減少又は臨床的徴候はなかった。
化合物(I)は、試験中、毎日1回経口投与した。データは、平均±SEM(腫瘍体積)、又は平均±SEM(体重)を表す(処置群についてはN=6、ビヒクル対照についてはN=8)。17日目のビヒクル対照に対して*p<0.0001(二元配置分散分析(ANOVA)、続いてDunnett多重比較事後検定)。
図21は、ヘテロ接合性Y537S変異を担持するER+PDX−Y537Sモデルでの反復試験における化合物(I)の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物(I)は、3mg/kgのQD、10mg/kgのQD、30mg/kgのQD及び100mg/kgのQD処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、28日目に増殖を有意に阻害した(それぞれ、TGIは61%、85%、81%及び84%、並びにp<0.001、p<0.0001、p<0.0001及びp<0.0001)。すべての用量は許容性が良好であり、有意な体重減少又は臨床的徴候はなかった。
化合物(I)は、試験中、毎日1回経口投与した。データは、平均±SEM(腫瘍体積)、又は平均±SEM(体重)を表す(化合物(I)についてはN=6、及びビヒクルについてはN=8)。28日目のビヒクル対照に対して*p<0.001、**p<0.0001(二元配置分散分析(ANOVA)、続いてDunnett多重比較事後検定)。
図22は、ホモ接合性Y537S変異を担持するER+WHIM20 PDXモデルにおける化合物(I)の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物(I)は、10mg/kgのQD、30mg/kgのQD、及び100mg/kgのQDの処置で用量依存的に腫瘍増殖を阻害し、22日目に増殖を有意に阻害した(それぞれ、TGIは26%、36%、及び48%、並びにp<0.05、p<0.01、及びp<0.0001)。化合物(I)のこの用量は、国内動物ケア及び使用委員会ガイドラインに従って許容された。
化合物(I)は、試験中、毎日1回経口投与した。データは、平均±SEM(腫瘍体積)、又は平均±SEM(体重)を表す(すべての群についてN=8)。22日目のビヒクル対照に対して、それぞれ*p<0.05、**p<0.01、***p<0.0001(二元配置分散分析(ANOVA)、続いてDunnett多重比較事後検定)。
Claims (22)
- 式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドと臭化水素酸、マレイン酸及びマンデル酸からなる群から選択される酸との塩。
- 粉末X線回折において6.1°、11.8°、16.8°、18.1°及び19.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の結晶。
- 粉末X線回折において6.1°、11.8°及び18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の結晶。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて164.3ppm、162.2ppm及び111.9ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において6.2°、11.7°、18.7°、20.4°及び22.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において18.7°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項6に記載の結晶。
- 粉末X線回折において6.2°、18.7°及び22.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項6に記載の結晶。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて164.5ppm、162.2ppm及び111.7ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において16.7°、17.9°、21.2°、22.9°及び24.9°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
- 粉末X線回折において24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項10に記載の結晶形A。
- 粉末X線回折において17.9°、22.9°及び24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項10に記載の結晶形A。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて169.6ppm、107.3ppm及び50.3ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
- 粉末X線回折において14.8°、20.2°、22.3°及び26.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
- 粉末X線回折において22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項14に記載の結晶形B。
- 粉末X線回折において14.8°、20.2°及び22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項14に記載の結晶形B。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて171.4ppm、108.6ppm及び48.8ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
- 粉末X線回折において5.1°、8.8°、10.3°、16.9°及び18.3°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項18に記載の結晶。
- 粉末X線回折において5.1°、10.3°及び18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項18に記載の結晶。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて165.9ppm、160.7ppm及び110.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の塩又はその結晶を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016229635 | 2016-11-28 | ||
JP2016229635 | 2016-11-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP6346368B1 true JP6346368B1 (ja) | 2018-06-20 |
JP2018108981A JP2018108981A (ja) | 2018-07-12 |
Family
ID=62195940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017226501A Active JP6346368B1 (ja) | 2016-11-28 | 2017-11-27 | インダゾール誘導体の塩及びその結晶 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10640483B2 (ja) |
EP (1) | EP3544967B1 (ja) |
JP (1) | JP6346368B1 (ja) |
KR (1) | KR102425785B1 (ja) |
CN (1) | CN109790141B (ja) |
AU (1) | AU2017363699B2 (ja) |
BR (1) | BR112019008489A2 (ja) |
CA (1) | CA3041986A1 (ja) |
ES (1) | ES2954879T3 (ja) |
IL (1) | IL266003B (ja) |
MX (1) | MX2019004967A (ja) |
RU (1) | RU2747399C2 (ja) |
SG (1) | SG11201903795WA (ja) |
WO (1) | WO2018097273A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6346368B1 (ja) | 2016-11-28 | 2018-06-20 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | インダゾール誘導体の塩及びその結晶 |
WO2019225552A1 (en) * | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salts of indazole derivative and crystals thereof |
EP3780510B1 (en) | 2018-06-06 | 2023-02-22 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | Optical line terminal and band allocation method |
EP3976033A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | A method for treating cancer with an oral dosage form of an estrogen receptor-alpha inhibitor |
WO2022098953A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method of treating breast cancer |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3907290A1 (de) | 1989-03-07 | 1990-09-13 | Gerhard Prof Dr Eisenbrand | Steroidhormonrezeptoraffine antitumorwirkstoffe |
US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
TW397821B (en) | 1996-04-19 | 2000-07-11 | American Home Produits Corp | 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof |
US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
WO2007058626A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | S*Bio Pte Ltd | Indazole compounds |
WO2009120999A2 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer |
US8063249B1 (en) | 2008-04-25 | 2011-11-22 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triphenyl butenes |
US8785501B2 (en) | 2009-10-13 | 2014-07-22 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Anti-cancer tamoxifen-melatonin hybrid ligand |
RU2551847C2 (ru) | 2009-12-04 | 2015-05-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные 2-пиридона |
US8222416B2 (en) | 2009-12-14 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azaindole glucokinase activators |
WO2011129837A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Use of a 4-hydroxytoremifene prodrug for treatment of breast cancer |
GB2483736B (en) | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
SG191129A1 (en) * | 2010-12-13 | 2013-07-31 | Array Biopharma Inc | SUBSTITUTED N-(1H-INDAZOL-4-YL)IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS TYPE III RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS |
WO2013056178A2 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Foundation Medicine, Inc. | Novel estrogen receptor mutations and uses thereof |
CN104220426B (zh) | 2012-03-20 | 2017-03-01 | 塞拉根制药公司 | 雌激素受体调节剂及其用途 |
US9365510B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-06-14 | British Columbia Cancer Agency Branch | Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use |
JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
AU2014281511A1 (en) | 2013-06-19 | 2015-12-03 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulator and uses thereof |
RU2015152171A (ru) | 2013-06-19 | 2017-07-25 | Серагон Фармасьютикалз, Инк. | Азетидиновые модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применения |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
MA39741A (fr) | 2014-03-13 | 2017-01-18 | Hoffmann La Roche | Combinaisons thérapeutiques avec des modulateurs du récepteur des œstrogènes |
WO2016055982A1 (en) * | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Acerta Pharma B.V. | Quinoline and quinazoline compounds |
WO2016097071A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
TWI704137B (zh) * | 2015-05-29 | 2020-09-11 | 日商衛材R&D企管股份有限公司 | 四取代烯化合物及其等之用途 |
WO2018098305A1 (en) | 2016-11-24 | 2018-05-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tetrasubstituted alkene compounds and their use for the treatment of breast cancer |
JP6346368B1 (ja) | 2016-11-28 | 2018-06-20 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | インダゾール誘導体の塩及びその結晶 |
AU2018234903B2 (en) * | 2017-03-16 | 2024-02-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of breast cancer |
-
2017
- 2017-11-27 JP JP2017226501A patent/JP6346368B1/ja active Active
- 2017-11-27 KR KR1020197009419A patent/KR102425785B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-27 EP EP17873875.3A patent/EP3544967B1/en active Active
- 2017-11-27 IL IL266003A patent/IL266003B/en unknown
- 2017-11-27 WO PCT/JP2017/042335 patent/WO2018097273A1/en active Application Filing
- 2017-11-27 CN CN201780057482.6A patent/CN109790141B/zh active Active
- 2017-11-27 ES ES17873875T patent/ES2954879T3/es active Active
- 2017-11-27 RU RU2019112080A patent/RU2747399C2/ru active
- 2017-11-27 CA CA3041986A patent/CA3041986A1/en active Pending
- 2017-11-27 US US16/096,136 patent/US10640483B2/en active Active
- 2017-11-27 MX MX2019004967A patent/MX2019004967A/es unknown
- 2017-11-27 AU AU2017363699A patent/AU2017363699B2/en active Active
- 2017-11-27 BR BR112019008489A patent/BR112019008489A2/pt active Search and Examination
- 2017-11-27 SG SG11201903795WA patent/SG11201903795WA/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2747399C2 (ru) | 2021-05-04 |
JP2018108981A (ja) | 2018-07-12 |
EP3544967A4 (en) | 2020-05-20 |
CN109790141A (zh) | 2019-05-21 |
US20190144419A1 (en) | 2019-05-16 |
IL266003A (en) | 2019-06-30 |
RU2019112080A3 (ja) | 2020-12-28 |
IL266003B (en) | 2022-08-01 |
WO2018097273A1 (en) | 2018-05-31 |
CA3041986A1 (en) | 2018-05-31 |
AU2017363699A1 (en) | 2019-04-18 |
RU2019112080A (ru) | 2020-12-28 |
ES2954879T3 (es) | 2023-11-27 |
EP3544967A1 (en) | 2019-10-02 |
AU2017363699B2 (en) | 2021-02-18 |
KR102425785B1 (ko) | 2022-07-28 |
KR20190084941A (ko) | 2019-07-17 |
CN109790141B (zh) | 2021-06-11 |
SG11201903795WA (en) | 2019-05-30 |
EP3544967B1 (en) | 2023-06-28 |
BR112019008489A2 (pt) | 2019-09-10 |
MX2019004967A (es) | 2019-08-22 |
US10640483B2 (en) | 2020-05-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6346368B1 (ja) | インダゾール誘導体の塩及びその結晶 | |
US10478423B2 (en) | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitiors | |
CA3118330A1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) | |
RU2726622C2 (ru) | Новое соединение бифенила или его соль | |
KR20230019462A (ko) | 암 치료용 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체 | |
JP5992615B2 (ja) | 抗癌剤であるシクロプロパンカルボキサミドで置換された芳香族化合物 | |
EA037753B1 (ru) | Замещенные производные тиогидантоина в качестве антагонистов андрогенного рецептора | |
CA3098203A1 (en) | Tartrate salt of 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and crystal forms thereof | |
EP3315499B1 (en) | Crystal of (6S,9aS)-N-benzyl-8-({6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1(6H)-carboxamide | |
JP2019535778A (ja) | 四置換アルケン化合物及び乳がんを治療するためのその使用 | |
JP2017516825A (ja) | Alkキナーゼ阻害剤並びにその調製方法及び使用 | |
AU2011208139A1 (en) | Piperazine compound having a PGDS inhibitory effect | |
JP2019535781A (ja) | 四置換アルケン化合物及びその使用 | |
JPWO2013051672A1 (ja) | チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬品 | |
WO2017018475A1 (ja) | 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途 | |
WO2016187028A1 (en) | Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
JP6656246B2 (ja) | プロキネチシン介在消化器疾患を治療するためのスルホニルピペリジン誘導体及びその使用 | |
WO2019225552A1 (en) | Salts of indazole derivative and crystals thereof | |
TW202400608A (zh) | 雜芳族巨環醚化合物之固體形式、醫藥組合物及製備 | |
TW202035365A (zh) | 週期素依賴性激酶7(cdk7)之抑制劑 | |
WO2015135461A1 (zh) | 取代的二氢苯并呋喃-哌啶-甲酮衍生物、其制备及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180416 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180416 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20180416 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20180424 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180508 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180510 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180522 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180524 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6346368 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |