JP2018108981A - インダゾール誘導体の塩及びその結晶 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】臭化水素酸、マレイン酸、マンデル酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される酸との塩。また、粉末X線回折において6.1°、11.8°、16.8°、18.1°及び19.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする塩酸塩の結晶。
【選択図】なし
Description
一般に、医薬品として使用される化合物、その塩及びそれらの結晶の物理的特性は、薬物のバイオアベイラビリティ、活性医薬成分の純度、調製の処方などに対して大いに影響を及ぼす。したがって、本発明の目的は、医薬品の原薬としての利用可能性のある化合物(I)の塩又はその結晶を提供することである。
<1> 式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドと臭化水素酸、マレイン酸、マンデル酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される酸との塩。
<2> 粉末X線回折において6.1°、11.8°、16.8°、18.1°及び19.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
<3> 粉末X線回折において18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<2>に記載の結晶。
<4> 粉末X線回折において6.1°、11.8°及び18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<2>に記載の結晶。
<5> 固体13C NMRスペクトルにおいて164.3ppm、162.2ppm及び111.9ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
<6> 図1に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
<7> 図7に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
<8> 粉末X線回折において6.2°、11.7°、18.7°、20.4°及び22.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
<9> 粉末X線回折において18.7°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<8>に記載の結晶。
<10> 粉末X線回折において6.2°、18.7°及び22.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<8>に記載の結晶。
<11> 固体13C NMRスペクトルにおいて164.5ppm、162.2ppm及び111.7ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
<12> 図2に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
<13> 図8に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
<14> 粉末X線回折において16.7°、17.9°、21.2°、22.9°及び24.9°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
<15> 粉末X線回折において24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<14>に記載の結晶。
<16> 粉末X線回折において17.9°、22.9°及び24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<14>に記載の結晶。
<17> 固体13C NMRスペクトルにおいて169.6ppm、107.3ppm及び50.3ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
<18> 図3に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
<19> 図9に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
<20> 粉末X線回折において14.8°、20.2°、22.3°及び26.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
<21> 粉末X線回折において22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<20>に記載の結晶。
<22> 粉末X線回折において14.8°、20.2°及び22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<20>に記載の結晶。
<23> 固体13C NMRスペクトルにおいて171.4ppm、108.6ppm及び48.8ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
<24> 図4に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
<25> 図10に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
<26> 粉末X線回折において5.1°、8.8°、10.3°、16.9°及び18.3°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
<27> 粉末X線回折において18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<26>に記載の結晶。
<28> 粉末X線回折において5.1°、10.3°及び18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<26>に記載の結晶。
<29> 固体13C NMRスペクトルにおいて165.9ppm、160.7ppm及び110.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
<30> 図5に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
<31> 図11に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
<32> 粉末X線回折において5.2°、9.5°、10.5°、21.4°及び24.4°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
<33> 粉末X線回折において9.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<32>に記載の結晶。
<34> 粉末X線回折において5.2°、9.5°及び10.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、上記<32>に記載の結晶。
<35> 固体13C NMRスペクトルにおいて163.0ppm、147.2ppm及び145.0ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
<36> 図6に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
<37>
図12に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
<38> 上記<1>〜<37>のうちのいずれか1つに記載の塩又はその結晶を含む医薬組成物。
(a) 粉末X線回折において18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(b) 粉末X線回折において6.1°、11.8°及び18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(c) 粉末X線回折において6.1°、11.8°、16.8°、18.1°及び19.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(d) 粉末X線回折において6.1°、11.8°、14.9°、16.8°、18.1°、19.1°、19.5°、21.7°、25.9°及び27.4°の回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(e) 粉末X線回折において18.7°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(f) 粉末X線回折法において6.2°、18.7°及び22.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(g) 粉末X線回折において6.2°、11.7°、18.7°、20.4°及び22.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(h) 粉末X線回折において6.2°、11.7°、12.5°、16.5°、17.6°、18.7°、20.4°、21.4°、22.5°及び27.1°の回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(i) 粉末X線回折において24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(j) 粉末X線回折において17.9°、22.9°及び24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(k) 粉末X線回折において16.7°、17.9°、21.2°、22.9°及び24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(l) 粉末X線回折において4.9°、9.8°、16.1°、16.7°、17.9°、19.4°、21.2°、22.9°、24.9°及び30.4°の回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(m) 粉末X線回折において22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(n) 粉末X線回折において14.8°、20.2°及び22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(o) 粉末X線回折において14.8°、20.2°、22.3°及び26.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(p) 粉末X線回折において14.8°、15.8°、17.1°、17.5°、20.2°、20.9°、22.3°、24.6°、26.5°及び28.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(q) 粉末X線回折において18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(r) 粉末X線回折において5.1°、10.3°及び18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(s) 粉末X線回折において5.1°、8.8°、10.3°、16.9°及び18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(t) 粉末X線回折において5.1°、8.8°、10.3°、13.8°、16.9°、18.3°、19.2°、21.2°、22.8°及び24.6°の回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(u) 粉末X線回折において9.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;
(v) 粉末X線回折において5.2°、9.5°及び10.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;
(w) 粉末X線回折において5.2°、9.5°、10.5°、21.4°及び24.4°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;
(x) 粉末X線回折において5.2°、9.5°、10.5°、12.1°、15.4°、17.4°、20.3°、21.4°、23.1°及び24.4°の回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;
(aa) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.3ppm、162.2ppm及び111.9ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(bb) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.3ppm、162.2ppm、148.6ppm、138.9ppm及び111.9ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(cc) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.3ppm、162.2ppm、148.6ppm、138.9ppm、136.8ppm、134.0ppm、111.9ppm、61.5ppm、38.4ppm及び34.4ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の塩酸塩の結晶;
(dd) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.5ppm、162.2ppm及び111.7ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(ee) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.5ppm、162.2ppm、148.6ppm、139.3ppm及び111.7ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(ff) 固体13C NMRスペクトルにおいて164.5ppm、162.2ppm、148.6ppm、139.3ppm、135.8ppm、134.0ppm、111.7ppm、60.9ppm、39.0ppm及び34.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)の臭化水素酸塩の結晶;
(gg) 固体13C NMRスペクトルにおいて169.6ppm、107.3ppm及び50.3ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(hh) 固体13C NMRスペクトルにおいて169.6ppm、168.0ppm、107.3ppm、50.3ppm及び46.9ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(ii) 固体13C NMRスペクトルにおいて169.6ppm、168.0ppm、134.2ppm、117.1ppm、112.0ppm、107.3ppm、63.6ppm、50.3ppm、46.9ppm及び36.1ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形A;
(jj) 固体13C NMRスペクトルにおいて171.4ppm、108.6ppm及び48.8ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(kk) 固体13C NMRスペクトルにおいて171.4ppm、167.1ppm、108.6ppm、48.8ppm及び44.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(ll)固体13C NMRスペクトルにおいて171.4ppm、167.1ppm、133.3ppm、117.8ppm、112.8ppm、108.6ppm、63.1ppm、48.8ppm、44.5ppm及び38.3ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のマレイン酸塩の結晶形B;
(mm) 固体13C NMRスペクトルにおいて165.9ppm、160.7ppm及び110.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(nn) 固体13C NMRスペクトルにおいて176.8ppm、165.9ppm、160.7ppm、147.7ppm及び110.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(oo) 固体13C NMRスペクトルにおいて176.8ppm、165.9ppm、160.7ppm、147.7ppm、141.2ppm、110.5ppm、76.3ppm、48.6ppm、37.2ppm及び34.1ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のL−マンデル酸塩の結晶;
(pp) 固体13C NMRスペクトルにおいて163.0ppm、147.2ppm及び145.0ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;
(qq) 固体13C NMRスペクトルにおいて163.0ppm、160.9ppm、147.2ppm、145.0ppm及び109.3ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶;並びに、
(rr) 固体13C NMRスペクトルにおいて163.0ppm、160.9ppm、147.2ppm、145.0ppm、140.2ppm、133.4ppm、109.3ppm、47.1ppm、37.3ppm及び34.8ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有する、化合物(I)のベンゼンスルホン酸塩の結晶。
化合物(I)は、以下の製造実施例1において詳細に述べているように合成することができる。
化合物(I)の塩は、塩を製造するための通常の方法によって得ることができる。詳細には、化合物(I)の塩は、例えば、必要に応じて加熱しながら溶媒に化合物(I)を懸濁又は溶解し、次いで、得られた懸濁液又は溶液に酸を添加し、数分から数日の間、室温で、又は氷浴冷却により得られた懸濁液又は溶液を撹拌又は静置することによって製造することができる。化合物(I)の塩は、この製造方法によって、結晶又は非結晶物質として得ることができる。これらの方法で使用される溶媒の例としては、アルコール系溶媒、例えば、エタノール、1−プロパノール及びイソプロパノール;アセトニトリル;ケトン系溶媒、例えば、アセトン及び2−ブタノン;エステル系溶媒、例えば、酢酸エチル;飽和炭化水素系溶媒、例えば、ヘキサン及びヘプタン;エーテル系溶媒、例えば、t−ブチルメチルエーテル、又は水などが挙げられる。これらの各溶媒は、単独で使用されてもよく、又は2種以上を混合し使用することができる。
化合物(I)の塩の結晶は、上記の化合物(I)の塩を製造する方法によって、又は、溶媒に化合物(I)の塩を加熱溶解させ、撹拌しながらそれを冷却して結晶化させることによって製造することができる。
ACN:アセトニトリル
BOC:tert−ブチルオキシカルボニル
CAN:硝酸セリウムアンモニウム
Conc.:濃
Cs2CO3:炭酸セシウム
DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM:ジクロロメタン
DHP:ジヒドロピラン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
DMA:ジメチルアセトアミド
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPEphos:(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)
EDCI・HCl:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
Et3N:トリエチルアミン
Ex.:実施例
h:時間
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HCl:塩酸
HMPA:ヘキサメチルホスホルアミド
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
H2SO4:硫酸
IPA:イソプロピルアルコール
K2CO3:炭酸カリウム
KOH:水酸化カリウム
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分析
MeOH:メタノール
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NBS:n−ブロモスクシンイミド
nBuLi:n−ブチルリチウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4OH:水酸化アンモニウム
NMR:核磁気共鳴
on又はo.n.:終夜
Pd/C:炭素担持パラジウム(0)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PPTS:ピリジニウムp−トルエンスルホネート
PTSA:p−トルエンスルホン酸
RT又はr.t.:室温
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Pt/C:炭素担持白金(0)
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
結合定数をヘルツ(Hz)で記録する。分裂パターンの略語は以下の通りである:
s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、bs:ブロードな一重線、br s:ブロードな一重線、dd:二重線の二重線、dt:三重線の二重線、br d:ブロードな二重線、br t:ブロードな三重線
以下の実施例に記載した方法により得られた結晶の粉末X線回折法を、以下の測定条件下で分析した。
装置:RINT TTR−III(Rigaku)
試料パン:アルミニウム
X線:CuKα
検出:シンチレーション計数器
管電圧:50kV
管電流:300mA
スリット:発散スリット0.5mm(高さ制限スリット2mm)、散乱スリット開口、受光スリット開口
スキャン速度:5°/分
ステップサイズ:2θ=0.02°
スキャン範囲:2θ=3°〜35°
以下の実施例に記載した方法により得られた結晶の固体13C NMRスペクトルを、以下の測定条件下で測定した。
装置:AVANCE400MHz(Bruker)
測定温度:室温(22℃)
基準物質:グリシン(外部標準:176.03ppm)
測定核:13C(100.6131MHz)
トランジェント数:2048(塩酸塩の結晶、臭化水素酸塩の結晶、マレイン酸塩の結晶形B、L−マンデル酸塩の結晶及びベンゼンスルホン酸塩の結晶に関して)、12288(マレイン酸塩の結晶形Aに関して)
パルス繰返し時間:4秒
接触時間:1m秒
回転速度:5000Hz
パルスモード:TOSS測定
以下の実施例に記載した方法により得られた結晶を試料カップ中に秤量し、次いで試料カップを等温チャンバー内に25℃で置いた。相対湿度(RH)は重量測定の水蒸気吸脱着システムを用いて0%〜95%に制御し、各ステージでの試料の重量変化は以下に記載した条件下で測定した。
試料温度:25℃
初期ステージのRH:0%
停止ステージのRH:95%
ステップ数:39(0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、0)
平衡基準:1分で0.002重量%
最大平衡時間:360分
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物(I))の調製
5−ブロモ−1H−インダゾール(23.5mmol)の乾燥ジクロロメタン(50mL)中撹拌溶液に、23℃でジヒドロピラン(9.9g、118mmol)を加え、続いてピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.6g、2.4mmol)を加えた。得られた混合物を室温23℃で16時間撹拌した。TLCにより完結した時点で、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をヘキサン中4〜5%酢酸エチルを用いる230〜400メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(20mmol、86%)を淡黄色油状物として得た。
上記スキームにおいて、
R1はメチル、エチル、シクロブチル、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、−CH2CF3、−CH2CH2F及び−CH2CH2Clからなる群から選択され、R2はH及びFからなる群から選択され、nは0〜1であり、R3はn=1の場合Fであり、mは0〜2であり、R4は同一又は異なっており、F、CF3、Cl、イソプロピル、−OCH3、−OCHF2、−OCF3,エチル及びメチルからなる群から独立に選択され、pは0〜1であり、R5はp=1の場合Fであり、R6及びR7は同一又は異なっており、メチル、エチル、プロピル、−CH2CH2OH及び
(式中rは1又は2)からなる群から独立に選択され、又は式中R6及びR7はNを介して結合する4〜6員複素環を形成し、式中前記複素環は任意選択で酸素原子を含み、式中前記複素環は任意選択でF又は−CH2Fにて置換され、R8はH及び−CH3からなる群から選択される。
1(1.24mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、0℃で(E)−4−ブロモ−N,N−ジメチルブタ−2−エンアミド(2、1.24mmol)及びDIPEA(0.321g、2.49mmol)を加えた。反応混合物を23℃で12〜48時間撹拌し、冷水(50mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、3の粗製混合物を得た。
4−ヨードフェノール(227mmol)のDMF(750mL)中撹拌溶液に、炭酸カリウム(188g、1.363mol)を加え、23℃で30分間撹拌し、上記混合物にtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(71.27g、318mmol)を加えた。内容物を70℃で12時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥して、所望の化合物tert−ブチル(2−(4−ヨードフェノキシ)−エチル)カルバメートを灰白色固体として得た(220mmol、97%)。
5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールの合成
参考製造実施例1aに従って反応を行った。粗製物をヘキサン中4〜5%酢酸エチルを用いる230〜400メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、製造実施例1aの標題化合物(12.6g、86%)を淡黄色油状物として得た。
5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾールの合成
5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(10g、35.7mmol、製造実施例1aにて調製した通り)のアセトニトリル100mL中撹拌溶液に、室温で酢酸(4mL)及びセレクトフルオル(25.2g、71.4mmol)を加えた。反応混合物を1時間還流した。TLCにより完結した時点で、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn−ヘキサン中1%酢酸エチルを用いる230〜400メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、5−ブロモ−3−フルオロ−1H−インダゾール(6g、78%)を茶褐色油状物として得た。
5−ブロモ−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールの合成
参考製造実施例1aに従い反応を行って粗生成物を得、これをn−ヘキサン中1%酢酸エチルを用いる230〜400メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、製造実施例1cの標題化合物(5g、60%)を茶褐色油状物として得た。
3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−インダゾールの合成
密封管中の5−ブロモ−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(4.5g、15mmol、製造実施例1cにて調製した通り)のTHF:Et3N(5:1)35mL中撹拌溶液に、室温でヨウ化銅(0.288g、1.5mmol)を加えた。この混合物を3回の真空/N2サイクルで脱気し、エチニルトリメチルシラン(2.22g、22mmol)を、続いてPd(PPh3)2Cl2(0.5g、0.7mmol)を加えた。圧力管を密封し、80℃で48時間加熱した。TLCにより完結した時点で、反応混合物を水(250mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn−ヘキサン中5%EtOAcを用いるコンボフラッシュにより精製して、3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−インダゾール(3.2g、72%)を得た。
5−エチニル−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールの合成
3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−インダゾール(3.2g、10mmol)のメタノール32mL中撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.151g、mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、製造実施例1eの標題化合物(2.8g、粗製物)を得た。
3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−イン−1−イル)−1H−インダゾールの合成
5−エチニル−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(2.6g、10.6mmol)のトルエン20mL中撹拌溶液に、室温で1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(4.47g、21.3mmol)を加えた。この混合物を3回の真空/N2サイクルで脱気し、Pd2(dba)3(0.487g、0.5mmol)を、続いてDPEphos(1.14g、2.1mmol)及びDABCO(2.39g、21.3mmol)を加えた。反応混合物を80℃で24時間加熱した。TLCにより完結した時点で、反応混合物を水(250mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn−ヘキサン中5%EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−イン−1−イル)−1H−インダゾール(1.6g、46%)を得た。
(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸の合成
(E)−ブタ−2−エン酸(10.0g、116.0mmol)のベンゼン(150mL)中撹拌溶液に、23℃でN−ブロモスクシンアミド(31.4g、120.0mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(0.200g、1.4mmol)を加えた。反応混合物を4時間加熱還流すると、スクシンアミドの結晶が沈澱した。結晶物を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物を最少量のヘキサンで再結晶化し、ヘキサンで洗浄して、(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(6.97g、37%)を白色固体として得た。
(E)−4−ブロモ−N、N−ジメチルブタ−2−エンアミドの合成
(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(2g、12.2mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃でHATU(5.5g、14mmol)、トリエチルアミン(2.56mL,18.4mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。この混合物にN,N−ジメチルアミン(9.2mL、18mmol)をゆっくり加え、内容物を室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をn−ヘキサン中20%酢酸エチルを用いる100〜200のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−4−ブロモ−N、N−ジメチルブタ−2−エンアミド(0.4g、17%)を淡緑色液体として得た。
tert−ブチル(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)カルバメートの合成
参考製造実施例1cに従い反応を行って、製造実施例1iの標題化合物を灰白色固体として得た(80g、97%)。
2−(4−ヨードフェノキシ)エタン−1−アミンの合成
tert−ブチル(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)カルバメート(25g、68.6mmol、製造実施例1i)のエタノール(50mL)中撹拌溶液に0℃でエーテル中2M HCl(250mL)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和NaHCO3で塩基性化し、DCM中10%MeOHで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した(16g、88%)。
(E)−4−((2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)アミノ)−N,N−ジメチルブタ−2−エンアミドの合成
(E)−4−ブロモ−N、N−ジメチルブタ−2−エンアミド(製造実施例1h)を化合物2として用い、参考製造実施例1bに従い反応を行って粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(18.8g、粗製物)。
tert−ブチル(E)−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)カルバメートの合成
(E)−4−((2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)アミノ)−N,N−ジメチルブタ−2−エンアミド(18.8g、50.26mmol)の乾燥ジクロロメタン(150mL)中撹拌溶液に、0℃でDIPEA(6.4g、50.2mmol)を加え、0℃で15分間撹拌した。上記反応混合物に、boc無水物(13.1g、60.3mmol)を加え、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。TLCにより完結した時点で、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(500mL)でクエンチし、ジクロロメタン(500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてジクロロメタン中3%MeOHを用いる230〜400メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(E)−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)カルバメート(9g、37.8%)を得た。
tert−ブチル(2−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメートの合成
2−フルオロ−5−ヨードピリジン(5g、22.4mmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(0.7g、33.5mmol)を加え、0℃で10分間撹拌し、上記混合物にtert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(1.8g、11.2mmol)を加えた。内容物を0℃で30分間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、続いて飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてn−ヘキサン中15%EtOAcを用いる230〜400メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物tert−ブチル(2−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメートを灰白色固体として得た(3.5g、43%)。
tert−ブチル(E)−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメートの合成
tert−ブチル(2−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメートをtert−ブチル(2−(4−ヨードフェノキシ)エチル)カルバメートの代わりに用いることにより、製造実施例1jから1lに記載した通りの方法に従い反応を行って、標題化合物(3.6g、47%)を得た。
tert−ブチル((E)−4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメートの合成
3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,4−トリフルオロブタ−1−イン−1−イル)−1H−インダゾール(0.66g、2.02mmol、製造実施例1d〜1fに概説した通りに調製)の2−メチルTHF(10mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビス(ピナコラト)ジボロン(0.566g、2.22mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(0)(0.025g、0.02mmol)を加え、反応混合物を85℃で5時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、tert−ブチル(E)−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメート(0.72g、1.51mmol、製造実施例1nにて概説した通りに調製)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.071g、0.1mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4.04mmol)及び2−メチルTHF(10mL)を加えた。この混合物を窒素で脱気し、水(0.12mL)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。反応完結後、上記反応混合物に4M KOH(2.78mL、11.13mmol)及びヨードベンゼン(0.33g、1.61mmol)を加えた。反応混合物を85℃で7時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液として100%酢酸エチルを用いるコンビフラッシュにより精製して、tert−ブチル((E)−4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメート(0.35g、23%)を得た。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物(I))の合成
tert−ブチル((E)−4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタ−2−エン−1−イル)(2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)カルバメート(0.35g、0.46mmol)のジクロロメタン(10mL)中撹拌溶液に、0℃でTFA(1mL)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和NaHCO3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを分取HPLCにより精製して、所望の化合物(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(0.03g、11%)を得た。
化合物(I):1H NMR(400MHz,Varian Mercury Plus,DMSO−d6):δ 12.71(s,1H)、7.63(s,2H)、7.54(m,1H)、7.26−7.18(m,7H)、6.62−6.46(m,3H)、4.13(t,J=5.8Hz,2H)、3.51−3.43(m,2H)、3.34−3.28(m,2H)、2.98(s,3H)、2.83(s,3H)、2.75(t,J=5.8Hz,2H)。
LCMS:568.2[M+H]+。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド塩酸塩(化合物(I)の塩酸塩)の合成
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(4.1g、7.23mmol)のエタノール(24mL)中撹拌溶液に、0℃でジエチルエーテル中2M HCl(7.5mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、白色固体が反応混合物中に観察された。反応混合物を35℃で真空下にて濃縮し、得られた固体をジクロロメタンと共に真空下45℃で共蒸留した。得られた固体をn−ペンタンで洗浄し、50℃で4時間真空乾燥して、標題化合物(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド塩酸塩(4.3g、98%)を得た。
1H NMR(400MHz,Varian Mercury Plus,DMSO−d6):δ 12.74(s,1H)、9.26(bs,2H)、7.69−7.34(m,3H)、7.28−7.17(m,7H)、6.81(d,J=15.2Hz,1H)、6.62−6.53(m,2H)、4.37(t,J=4.4Hz,2H)、3.77−3.76(m,2H)、3.51−3.43(m,2H)、3.23(bs,2H)、3.03(s,3H)、2.86(s,3H)。
LCMS:568.3[M+H]+。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド塩酸塩の結晶の調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(500.31mg)の2−ブタノン(5mL)溶液に、塩酸(75.6μL、1当量)の2−ブタノン(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で4日間撹拌した。得られた固体を濾別し、2−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た(514mg、97%)。実施例1にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図1、図7及び図13に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.71(s,1H)、9.02(br s,2H)、7.67(d,J=1.9Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.54(dd,J=8.7,1.5Hz,1H)、7.29(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.22−7.27(m,5H)、7.16−7.21(m,1H)、6.78(d,J=15.2Hz,1H)、6.61(d,J=9.0Hz,1H)、6.54(dt,J=15.1,6.5Hz,1H)、4.34(t,J=5.0Hz,2H)、3.76(br d,J=6.4Hz,2H)、3.45(q,J=10.8Hz,2H)、3.23(br t,J=4.3Hz,2H)、3.01(s,3H)、2.86(s,3H)。
実施例1にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ164.3、162.2、148.6、138.9、136.8、134.0、111.9、61.5、38.4、34.4。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):6.1°、11.8°、14.9°、16.8°、18.1°、19.1°、19.5°、21.7°、25.9°、27.4°
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド臭化水素塩の結晶の調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(500.44mg)の2−ブタノン(5mL)溶液に、臭化水素酸(100.3μL、1当量)の2−ブタノン(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で4日間撹拌した。得られた固体を濾別し、2−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た(545mg、95%)。実施例2にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図2、図8及び図14に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.69(s,1H)、8.83(br s,2H)、7.68(d,J=2.5Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.55(dd,J=8.7,1.6Hz,1H)、7.29(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)、7.22−7.27(m,5H)、7.17−7.20(m,1H)、6.77(d,J=15.1Hz,1H)、6.61(d,J=8.5Hz,1H)、6.53(dt,J=15.2,6.6Hz,1H)、4.33(br t,J=5.0Hz,2H)、3.77(br d,J=6.4Hz,2H)、3.45(q,J=10.8Hz,2H)、3.25(br t,J=4.6Hz,2H)、3.01(s,3H)、2.86(s,3H)。
実施例2にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ164.5、162.2、148.6、139.3、135.8、134.0、111.7、60.9、39.0、34.5。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):6.2°、11.7°、12.5°、16.5°、17.6°、18.7°、20.4°、21.4°、22.5°、27.1°。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドマレイン酸塩の結晶形Aの調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(100.25mg)の2−ブタノン(1mL)溶液に、マレイン酸(10mg/mL)の2−ブタノン(2.05mL)溶液を加えた。次いでヘキサン(2mL)を溶液に加え、混合物を室温で4日間撹拌した。得られた固体を濾別し、2−ブタノンで洗浄して、標題の結晶を得た(107mg、89%)。実施例3にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図3、図9及び図15に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.69(s,1H)、8.72(br s,1H)、7.68(d,J=2.2Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.55(dd,J=8.6,1.2Hz,1H)、7.29(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.22−7.27(m,5H)、7.16−7.21(m,1H)、6.76(d,J=15.2Hz,1H)、6.60(d,J=8.6Hz,1H)、6.53(dt,J=15.1,6.6Hz,1H)、6.01(s,2H)、4.30−4.36(m,2H)、3.76(br d,J=6.4Hz,2H)、3.46(q,J=10.7Hz,2H)、3.22−3.27(m,2H)、3.01(s,3H)、2.86(s,3H)。
実施例3にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ169.6、168.0、134.2、117.1、112.0、107.3、63.6、50.3、46.9、36.1。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):4.9°、9.8°、16.1°、16.7°、17.9°、19.4°、21.2°、22.9°、24.9°、30.4°。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドマレイン酸塩の結晶形Bの調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(499.69mg)の2−ブタノン(6mL)溶液に、マレイン酸(102.06mg、1当量)の2−ブタノン(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で1日撹拌した。ヘキサン(6mL)を混合物に加え、室温で3日間撹拌した。得られた固体を濾別し、2−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た(507mg、84%)。実施例4にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図4、図10及び図16に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.69(s,1H)、8.73(br s,2H)、7.68(d,J=1.8Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.54(dd,J=8.7,1.3Hz,1H)、7.29(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)、7.22−7.27(m,5H)、7.16−7.20(m,1H)、6.76(d,J=15.2Hz,1H)、6.60(d,J=8.6Hz,1H)、6.53(dt,J=15.2,6.5Hz,1H)、6.01(s,2H)、4.30−4.35(m,2H)、3.76(br d,J=6.3Hz,2H)、3.46(q,J=10.8Hz,3H)、3.22−3.26(m,3H)、3.01(s,3H)、2.86(s,3H)。
実施例4にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ171.4、167.1、133.3、117.8、112.8、108.6、63.1、48.8、44.5、38.3。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):14.8°、15.8°、17.1°、17.5°、20.2°、20.9°、22.3°、24.6°、26.5°、28.5°。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドL−マンデル酸塩の結晶の調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(375.57mg)の2−ブタノン(5mL)溶液に、L−マンデル酸(100.28mg、1当量)の2−ブタノン(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で1日撹拌した。2−ブタノン(4mL)を混合物に加え、室温で3日間撹拌した。得られた固体を濾別し、2−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た(412mg、86%)。実施例5にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図5、図11及び図17に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.69(br s,1H)、7.64(d,J=1.8Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.53(dd,J=8.7,1.3Hz,1H)、7.38(d,J=7.2Hz,2H)、7.29(t,J=7.5Hz,2H)、7.21−7.27(m,7H)、7.15−7.20(m,1H)、6.56(t,J=4.8Hz,1H)、6.54−6.55(m,1H)、6.52−6.54(m,1H)、4.85(s,1H)、4.17(t,J=5.6Hz,2H)、3.46(m,2H)、3.40(m,2H)、2.97(s,3H)、2.86(br t,J=5.6Hz,2H)、2.83(s,3H)。
実施例5にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ176.8、165.9、160.7、147.7、141.2、110.5、76.3、48.6、37.2、34.1。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):5.1°、8.8°、10.3°、13.8°、16.9°、18.3°、19.2°、21.2°、22.8°、24.6°。
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドベンゼンスルホン酸塩の結晶の調製
(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミド(501.14mg)の酢酸エチル(3mL)溶液に、ベンゼンスルホン酸1水和物(100mg/mL)の酢酸エチル(1.6mL)溶液を加えた。次いで酢酸エチル(5mL)を溶液に加え、混合物を45℃で3日間撹拌した。得られた固体を濾別し、3日間乾燥して、標題の結晶を得た(572mg、87%)。実施例6にて得られた結晶に関する粉末X線回折パターン、固体13C NMRスペクトル及び吸湿性のグラフを図6、図12及び図18に各々示す。
1H NMR(600MHz,Bruker AVANCE,DMSO−d6):δ 12.69(s,1H)、8.72(br s,1H)、7.68(d,J=2.1Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.59(dd,J=7.8,1.8Hz,2H)、7.55(dd,J=8.7,1.4Hz,1H)、7.23−7.31(m,9H)、7.17−7.20(m,1H)、6.77(d,J=15.2Hz,1H)、6.61(d,J=8.6Hz,1H)、6.54(dt,J=15.2,6.6Hz,1H)、4.33(t,J=5.1Hz,2H)、3.77(d,J=6.3Hz,2H)、3.46(q,J=10.8Hz,2H)、3.24(t,J=5.0Hz,2H)、3.01(s,3H)、2.86(s,3H)
実施例6にて得られた結晶に関する固体13C NMRスペクトルでの特有ピーク及び粉末X線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
13C NMR(100MHz、solid state):δ163.0、160.9、147.2、145.0、140.2、133.4、109.3、47.1、37.3、34.8。
粉末X線回折角(2θ±0.2°):5.2°、9.5°、10.5°、12.1°、15.4°、17.4°、20.3°、21.4°、23.1°、24.4°。
過剰量の実施例6にて得られた結晶を試験管中のHCl溶液0.1mol/Lに加え、振盪しながら37℃で1時間溶解した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いることにより濾液の濃度を測定して、溶解度を決定した。実施例6にて得られた結晶の溶解度は2mg/mLであった。
MCF7 BUS細胞(Coserら, (2003) PNAS 100(24):13994−13999)は、10%FBS、4mM L−グルタミン及び1×非必須アミノ酸を補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持した。Lenti−X 293T細胞(Clontech、カタログ番号632180)は、10%FBSを補充したダルベッコ改変イーグル培地で慣例的に培養した。
QuikChange II XL部位特異的変異誘発キット(Agilent Technologies、カタログ番号200523)を使用し、ERαエキソン8内のY537S、Y537C、Y537N及びD538Gの変異を作製した。野生型ESR1 cDNA(GeneCopoeia Inc.、カタログ番号GC−A0322、受託番号NM 000125)を鋳型とし、以下の突然変異誘発プライマーと共に使用した(ここで、下線を引いたヌクレオチドが部位変異を示す);Y537S:F−AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(配列番号1)、R−CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT(配列番号2);Y537N:F−AAG AAC GTG GTG CCC CTC AAT GAC CTG、CTG CTG GAG ATG(配列番号3)、R−CAT CTC CAG CAG CAG GTC ATT GAG GGG CAC CAC GTT CTT(配列番号4);Y537C:F−AAG AAC GTG GTG CCC CTC TGT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(配列番号5)、R−CAT CTC CAG CAG CAG GTC ACA GAG GGG CAC CAC GTT CTT(配列番号6);D538G:F−AAC GTG GTG CCC CTC TAT GGC CTG CTG CTG GAG ATG CTG(配列番号7)、R−CAG CAT CTC CAG CAG CAG GCC ATA GAG GGG CAC CAC GTT(配列番号8)。WT及び変異ESR1 cDNAを名称レンチウイルスベクターpLenti6.3/V5−Dest(Invitrogen、カタログ番号V533−06)にクローニングした。レンチウイルスを作製するため、DNA(WT及び変異ESR1)を、TransIT(Mirus、カタログ番号MIR 2700)を使用し、Lenti−X 293T細胞にパッケージングプラスミドと同時トランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、ウイルス含有培地を濾過し、8μg/ml ポリブレンの存在下で一晩、MCF7細胞に添加した。感染の2日後、安定発現のために、細胞を2週間10μg/mlのブラストサイジンを用いた選択下に置いた。
MCF7−WT及びMCF7−Y537S細胞を1500細胞/ウェルでブラックウォール96ウェルプレート(アッセイプレート、Costar、カタログ番号3904)に播種した。並行して、細胞を別の96ウェルプレート(8ウェル/細胞株、対照プレート)にも播種し、これについて、CTG(CellTiter−Glo(登録商標)発光生存率アッセイ、Promega、カタログ番号G7572)を翌日測定した(0日目読み取り値)。実験終了時のGI50を計算するため、0日目の読み取り値を使用した。播種の翌日、化合物をアッセイプレートに添加した。簡単に説明すると、1:4の連続希釈液を、合計10種の濃度について(9種が化合物を含有する9つの希釈液であり、1種がDMSOのみである)DMSO中200×最終濃度で調製した。連続希釈した化合物を培地にピペットで移し、化合物−培地混合物を10×最終濃度で調製した。10μlの化合物−培地混合物を、MCF7−WT及びMCF7−Y537S細胞に3ウェル/濃度で添加した(各濃度について3連)。3日目に、培地/化合物を除去し、新鮮な上記の培地/化合物と取り替えた。6日目にCTGを測定し、対照プレートから得た0日目の読み取り値と比較してGI50を評価した。
図19から明らかなように、MCF7細胞におけるERαY537S/N/C、D538Gの異所性発現は、現在市販されている療法タモキシフェン(SERM)、ラロキシフェン(SERM)及びフルベストラント(SERD)に対し表現型耐性を付与した。同様の知見がいくつかの独立の研究所からも最近公表されている(Jeselsohnら, (2014) Clin Cancer Res. Apr 1;20(7):1757−67; Toyら, (2013) Nat. Genet. 2013 Dec;45(12):1439−45; Robinsonら, (2013) Nat. Genet. Dec;45(12):1446−51; Merenbakh−Laminら, (2013) Cancer Res. Dec 1;73(23):6856−64; Yuら, (2014) Science Jul 11;345(6193):216−20)。ERαMUTが現在の内分泌療法に対する耐性をドライブすることが確認されたので、対応する臨床化合物4−ヒドロキシタモキシフェンよりもERαMUTを担持するMCF7細胞の増殖をより効果的に減少させる新規の化合物の同定が求められた。スクリーニングツールとしてWT及び変異体生存率アッセイを使用し、4−ヒドロキシタモキシフェンに比べ、Y537Sを担持するMCF7株に対して、より有効であった化合物を同定した。化合物(I)に関する生存率アッセイスクリーニングの結果は、以下の通りである:GI50(WT):0.34nM;GI50(Y537S):4.26nM。
試験実施例2において、化合物(I)への言及は、製造実施例1qにおいて得られた化合物(I)の塩酸塩を意味する。
ESR1野生型ヒトER+乳がん細胞株MCF7(ATCC)を、37℃、5%CO2雰囲気下で、10%FBSを補充したDMEM培地で培養し、指数増殖期を維持した。細胞をトリプシン中で回収し、最終濃度5×107細胞/mLでマトリゲル及びHBSSの1:1混合物に再懸濁した。細胞の0.2mLアリコートを、1×107細胞/マウスで、6〜8週齢の雌Balb/cヌードマウスの第3乳腺脂肪体に皮下注射した。平均腫瘍体積が約155mm3に達した時、92匹の動物を処置前に無作為化した。
MCF7異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を、化合物(I)を使用して試験した。化合物(I)は、1〜30mg/kgの範囲の用量で毎日経口投与した。各処置は0日目に開始し、投与スケジュールは17日間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に2回測定した。腫瘍体積(TV)は、次式に基づいて計算した:
TV=長さ×幅2×0.5
長さ:腫瘍の最大直径(mm)
幅:長さに対して垂直な直径(mm)。
腫瘍増殖阻害%(TGI)は、次式によって計算した:
式中、X日目は終了時測定である。
PDX−Y537Sと称する、ESR1−Y537S変異ヒトER+乳がんを示す患者由来の異種移植(PDX)腫瘍モデルを、免疫低下マウスにおいて皮下増殖させた。腫瘍を移植の60日以内に切除し、混合腫瘍断片に処理した。固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、70mgの断片にカットし、マトリゲルと混合し、6〜12週齢の雌の無胸腺ヌード(Crl:NU(NCr)−Foxn1nu)マウスの右脇腹に皮下移植した。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定した。平均腫瘍体積が約200mm3に達したら、動物を処置前に無作為化した。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、in vivoで約7回継代した。
PDX−Y537Sモデルにおける抗腫瘍活性を、化合物(I)を使用して試験した。エストロゲンはこの試験では補充しなかった。化合物(I)は、3〜200mg/kgの範囲の用量で毎日経口投与した。各処置は0日目に開始し、投与スケジュールは35日間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に2回測定した。腫瘍体積は、前述の式に基づいて計算した。
ESR1−Y537S変異ヒトER+乳がんを示す患者由来の異種移植(PDX)腫瘍モデルWHIM20をマウスにおいて増殖させた。腫瘍を切除し、混合腫瘍断片に処理し、断片を新しい移植体のマウス皮下に再移植した。この作業については、固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、断片にカットし、マトリゲルと混合し、6〜8週齢の雌のSCID−bgマウス右脇腹に皮下移植した。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定した。平均腫瘍体積が約370mm3に達したら、動物を処置前に無作為化した。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、in vivoで約4回継代した。
WHIM20患者由来の異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を、化合物(I)を使用して試験した。エストロゲンは、WHIM20試験では補充しなかった。化合物(I)は、毎日、指示した用量で経口投与した。各処置は0日目に開始し、投与スケジュールは示した日数の間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に2回測定した。腫瘍体積は、前述の式に基づいて計算した。
データは、腫瘍体積については平均±SEM、また体重については平均±SEMとして示している。ビヒクル処置群と化合物処置群の間の試験期間中の腫瘍体積の差は、二元配置分散分析(ANOVA)、続いてDunnett多重比較事後検定によって分析した。統計分析は、GraphPad Prism(登録商標)バージョン5.04(GraphPad Software, La Jolla, CA)を使用して実施した。
図20は、免疫低下マウスにおいて増殖させた野生型ERを担持するMCF7皮下異種移植モデルにおける化合物(I)の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物(I)は、3mg/kgのQD、10mg/kgのQD及び30mg/kgのQD処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、17日目に増殖を阻害した(それぞれ、TGIは75%、80%及び85%、すべての用量に関してp<0.0001)。1mg/kg QDx18の化合物(I)処置は、対照処置群との統計的有意差は示さなかった(TGIは36%、p>0.05)。すべての用量及びレジメンは許容性が良好であり、有意な体重減少又は臨床的徴候はなかった。
化合物(I)は、試験中、毎日1回経口投与した。データは、平均±SEM(腫瘍体積)、又は平均±SEM(体重)を表す(処置群についてはN=6、ビヒクル対照についてはN=8)。17日目のビヒクル対照に対して*p<0.0001(二元配置分散分析(ANOVA)、続いてDunnett多重比較事後検定)。
図21は、ヘテロ接合性Y537S変異を担持するER+PDX−Y537Sモデルでの反復試験における化合物(I)の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物(I)は、3mg/kgのQD、10mg/kgのQD、30mg/kgのQD及び100mg/kgのQD処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、28日目に増殖を有意に阻害した(それぞれ、TGIは61%、85%、81%及び84%、並びにp<0.001、p<0.0001、p<0.0001及びp<0.0001)。すべての用量は許容性が良好であり、有意な体重減少又は臨床的徴候はなかった。
化合物(I)は、試験中、毎日1回経口投与した。データは、平均±SEM(腫瘍体積)、又は平均±SEM(体重)を表す(化合物(I)についてはN=6、及びビヒクルについてはN=8)。28日目のビヒクル対照に対して*p<0.001、**p<0.0001(二元配置分散分析(ANOVA)、続いてDunnett多重比較事後検定)。
図22は、ホモ接合性Y537S変異を担持するER+WHIM20 PDXモデルにおける化合物(I)の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物(I)は、10mg/kgのQD、30mg/kgのQD、及び100mg/kgのQDの処置で用量依存的に腫瘍増殖を阻害し、22日目に増殖を有意に阻害した(それぞれ、TGIは26%、36%、及び48%、並びにp<0.05、p<0.01、及びp<0.0001)。化合物(I)のこの用量は、国内動物ケア及び使用委員会ガイドラインに従って許容された。
化合物(I)は、試験中、毎日1回経口投与した。データは、平均±SEM(腫瘍体積)、又は平均±SEM(体重)を表す(すべての群についてN=8)。22日目のビヒクル対照に対して、それぞれ*p<0.05、**p<0.01、***p<0.0001(二元配置分散分析(ANOVA)、続いてDunnett多重比較事後検定)。
Claims (38)
- 式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドと臭化水素酸、マレイン酸、マンデル酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される酸との塩。
- 粉末X線回折において6.1°、11.8°、16.8°、18.1°及び19.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の結晶。
- 粉末X線回折において6.1°、11.8°及び18.1°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の結晶。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて164.3ppm、162.2ppm及び111.9ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
- 図1に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
- 図7に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの塩酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において6.2°、11.7°、18.7°、20.4°及び22.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において18.7°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項8に記載の結晶。
- 粉末X線回折において6.2°、18.7°及び22.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項8に記載の結晶。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて164.5ppm、162.2ppm及び111.7ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
- 図2に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
- 図8に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において16.7°、17.9°、21.2°、22.9°及び24.9°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
- 粉末X線回折において24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項14に記載の結晶形A。
- 粉末X線回折において17.9°、22.9°及び24.9°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項14に記載の結晶形A。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて169.6ppm、107.3ppm及び50.3ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
- 図3に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
- 図9に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形A。
- 粉末X線回折において14.8°、20.2°、22.3°及び26.5°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
- 粉末X線回折において22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項20に記載の結晶形B。
- 粉末X線回折において14.8°、20.2°及び22.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項20に記載の結晶形B。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて171.4ppm、108.6ppm及び48.8ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
- 図4に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
- 図10に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形B。
- 粉末X線回折において5.1°、8.8°、10.3°、16.9°及び18.3°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項26に記載の結晶。
- 粉末X線回折において5.1°、10.3°及び18.3°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項26に記載の結晶。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて165.9ppm、160.7ppm及び110.5ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
- 図5に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
- 図11に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのL−マンデル酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において5.2°、9.5°、10.5°、21.4°及び24.4°からなる群から選択される回折角(2θ±0.2°)に1つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において9.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項32に記載の結晶。
- 粉末X線回折において5.2°、9.5°及び10.5°の回折角(2θ±0.2°)に回折ピークを有することを特徴とする、請求項32に記載の結晶。
- 固体13C NMRスペクトルにおいて163.0ppm、147.2ppm及び145.0ppmのケミカルシフト(±0.5ppm)にピークを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
- 図6に示す粉末X線回折パターンと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
- 図12に示す固体13C NMRスペクトルと実質的に同一の固体13C NMRスペクトルを有することを特徴とする、式Iによって表される(E)−N,N−ジメチル−4−((2−((5−((Z)−4,4,4−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルブタ−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)エチル)アミノ)ブタ−2−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載の塩又はその結晶を含む医薬組成物。
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