TW201536771A - 二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物 - Google Patents

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Yuki Sawada
Takashi Shin
Kazuyuki Kuramoto
Shigetoshi Kikuchi
Tomoyuki Saito
Hisao Hamaguchi
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Abstract

本發明為提供一種作為乳癌治療劑有用之化合物。 本發明者們對於具有Complex I阻礙作用及AMPK活化作用之化合物進行檢討，確認本發明的二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物為具有良好Complex I阻礙作用及AMPK活化作用，且不僅對不表現MCT4之人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株，且對於沒有MCT4的表現且不具有PIK3CA之突變的人類乳癌細胞株，具有細胞增殖阻礙作用、及對於不表現MCT4之人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株MDA-MB-453細胞罹癌老鼠顯示抗腫瘤作用確認，而完成本發明。本發明的二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物可作為乳癌，特別為不表現MCT4之乳癌，尤其可作為不表現MCT4之PIK3CA突變陽性乳癌的治療劑使用。

Description

二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物
本發明係關於一種醫藥組成物，例如作為乳癌治療用醫藥組成物之有效成分為有用的二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物。
乳癌為乳房的正常細胞因基因的突變或DNA的損傷而引起變化，藉由無秩序增殖而產生者。女性的癌症中罹患率最高，在全世界每年有130萬人以上被診斷出乳癌，45萬人以上因乳癌死亡(CA Cancer J Clin.2011,61：69-90)。
對於乳癌之治療，大概分為手術(外科療法)、抗癌劑(荷爾蒙療法、化學療法)、放射線照射(放射線療法)，但大多情況為，組合這些方法而進行治療。由基因性能分析，乳癌分類為(1)luminal A(荷爾蒙受容體(雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR))陽性、human epidermal growth factor receptor type 2(HER2)陰性)、(2)luminal B(荷爾蒙受容體陽性、HER2陽性)、(3)HER2陽性、以及(4)ER、PR及HER2皆為陰 性三重陰性的4個亞型。若為荷爾蒙受容體陽性患者，以他莫昔芬、芳香化酶阻礙劑等之荷爾蒙療法，若為HER2陽性患者，以赫塞汀、拉帕替尼等之抗HER2療法，已確立對應各亞型之治療體系，但個別化醫療之概念卻廣泛普及(J Clin Invest.2011,121：3797-3803)。另一方面，對於三重陰性之化學療法雖為一般，但現階段並非有效治療法。又，對於荷爾蒙療法，一開始即無治療效果的患者或得到耐性之情況亦不少。
由分子生物學解析已有報告指出在乳癌中，phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)路徑分子之基因變化有高頻率產生之現像(Breast Cancer Res.2011,13：224)。在這些基因變化中，特別以PIK3CA突變為乳癌的約25%之事已被確認(Chin J Cancer.2012,31：327-334)。PIK3CA為PI3K之觸媒單位的p110alpha之基因名，於該螺旋結構區與激酶結構區存在著高頻率突變進入熱點。藉由這些基因突變，PI3K路徑若被活化，稱為Akt之絲胺酸-蘇胺酸激酶會接受磷酸化而活化。在Akt之下游存在mammalian target of rapamycin(mTOR)。mTOR為作為雷帕黴素之標的而被鑑定的絲胺酸-蘇胺酸激酶，擔任細胞增殖或生存等調節的中心任務。已知該PI3K/Akt/mTOR路徑之活化作為促進癌細胞之增殖的機制係為極重要者(Oncologist.2011,16：404-414)。
已知作為2型糖尿病治療藥之第一選擇藥的二甲雙胍為藉由活化AMP活化蛋白激酶(AMPK)，阻礙乳癌細 胞之增殖，此在近年已有報告(Cancer Res.2006,66：10269-10273)。AMPK為高度保存下來的絲胺酸-蘇胺酸激酶，對於種種細胞控制其能量代謝，將在細胞內的AMP/ATP比之變動以監控方式回應(Annu Rev Biochem.1998,67：821-855)。已知藉由二甲雙胍之AMPK活化可依據線粒體Complex I阻礙作用(Diabetes Metab.2003,29(4 Pt 2)：6S88-94)。藉由Complex I阻礙降低細胞內ATP水準時，AMP/ATP比會上昇，AMP因藉由於AMPK結合於別構(allosteric)而活化AMPK。經活化之AMPK介著tuberous sclerosis complex 2(TSC2)之磷酸化，阻礙mTOR之信號(Gene Cells.2003,8：65-79)。此可考慮為二甲雙胍阻礙癌細胞之增殖的理由之一(Cancer Res 2007,67：10804-10812)。由以上得知，Complex I阻礙劑因阻礙PI3K/Akt/mTOR路徑，故可考慮作為活化該路徑之乳癌的治療藥使用。
作為具有Complex I阻礙作用之化合物，除魚藤酮(Rotenone)、噠蟎酮(Pyridaben)、Bullatacin、Piericidin A、辣椒素(Capsaicin)、喹蟎醚(Fenazaquin)等天然．非天然以外，已知的多數化合物之外，例如已有報告指出如下述式(A)的化合物具有Complex I阻礙作用，阻礙含有乳癌細胞之各種癌細胞的增殖(專利文獻1)。
(式中之記號的意思參照該公報)
又，作為具有AMPK活化作用之化合物，例如有報告指出下述式(B)及(C)之化合物具有AMPK活化作用，可使用於2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心血管疾病等代謝性疾病之治療等為有用(各為專利文獻2及專利文獻3)。然而，該文獻中並未記載後述本案發明之式(I)的化合物，又對有癌治療等之有用性亦無具體記載。
(式中記號的意思參照該公報)
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第WO02/20008號手冊
[專利文獻2]國際公開第WO2009/132136號手冊
[專利文獻3]國際公開第WO2012/016217號手冊
本發明提供一種醫藥組成物，例如作為乳癌治療用醫藥組成物之有效成分為有用的化合物。
本發明者們對具有Complex I阻礙作用及AMPK活化作用之化合物進行詳細檢討結果，發現本發明的二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物具有良好Complex I阻礙作用及AMPK活化作用，而完成本發明。
即，本發明係關於一種式(I)的化合物或其鹽、以及含有式(I)的化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物。
(式中，R1為各可由選自由鹵素、低級烷基、-O-低級烷基、鹵代低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-CN、二甲基胺基及環烷基所成群的基所取代之芳基或單環式含氮雜芳基；X為CH、N或C； 為i)X為CH或N時為單鍵、ii)X為C時為雙鍵；Y為下述環基， 其中，Y1為CRh或N，Y2為CRi或N，但，Y1與Y2不會同時為N，Ra、Rh及Ri為相同或相異表示H或鹵素，Rb為H或低級烷基，Rc為低級烷基，Y3為CH或N，Rd及Re為相同或相異表示H或低級烷基，Rf為H或低級烷基，Y4為O或S，Y5為CH或N，Y6為CH或N， Rg為H或低級烷基；R2為H或低級烷基；及、R3及R4為相同或相異表示H、鹵素、低級烷基、-O-低級烷基、鹵代低級烷基、-O-鹵代低級烷基、環烷基或-CN，或者R3及R4與彼等結合之苯環成為一體可形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊)
且，若無特別記載，本說明書中之化學式中的記號亦使用於其他化學式時，相同記號表示相同意思。
又，本發明係關於一種含有式(I)的化合物或其鹽之乳癌治療用醫藥組成物。且，該醫藥組成物為包含含有式(I)的化合物或其鹽之乳癌治療劑。
又，本發明係關於一種使用於於乳癌治療用醫藥組成物之製造上的式(I)的化合物或其鹽之使用、使用於乳癌治療之式(I)的化合物或其鹽之使用、使用於乳癌治療之式(I)的化合物或其鹽、及將式(I)的化合物或其鹽之有效量投與於對象所成的乳癌治療方法。且，作為「對象」為該治療為必要之人類或其他動物，作為其中態樣，該治療為必要之人類。
本發明者們因確認到式(I)的化合物或其鹽具有良好Complex I阻礙作用及AMPK活化作用，PI3K路徑為經活化之乳癌的含有人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株MDA-MB-453細胞，使用數種人類PIK3CA突變陽 性乳癌細胞株，檢討式(I)的化合物或其鹽之細胞增殖阻礙作用、及/或抗腫瘤作用時，發現其中對於數種人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株，該細胞增殖阻礙作用、及/或抗腫瘤作用較為弱。因此，本發明者們進一步對於這些人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株做詳細檢討，在式(I)的化合物或其鹽顯示強細胞增殖阻礙作用、及/或強抗腫瘤作用之人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株中，並未表現MCT4，故著重於此點。且所謂MCT4為monocarboxylate transporter 4(單羧酸輸送載體4)之簡稱，主要具有將乳酸自細胞內輸送至細胞外的作用，在白肌病等解糖系統中為亢進之組織中為高表現(J Biol Chem.2006；281：9030-9037)。
本發明者們欲解明式(I)的化合物或其鹽顯示細胞增殖阻礙作用、及/或強抗腫瘤活性、與該細胞株中之MCT4的表現之關係，亦對於不具有PIK3CA之突變的人類乳癌細胞株，檢討式(I)的化合物或其鹽之細胞增殖阻礙作用、及/或抗腫瘤作用。其結果對於不具有PIK3CA之突變的人類乳癌細胞株，在不表現MCT4之人類乳癌細胞株中，式(I)的化合物或其鹽對該細胞顯示強細胞增殖阻礙作用、及/或強抗腫瘤作用已明確。
即，式(I)的化合物或其鹽具有良好Complex I阻礙作用及AMPK活化作用，可作為乳癌，特別對於不表現MCT4之乳癌，換言之不表現MCT4之PIK3CA突變陽性乳癌的治療劑使用。
[實施發明之形態]
以下詳細說明本發明。
本說明書中所謂「低級烷基」為直鏈或分支狀之碳數為1至6(以下簡稱為C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。作為其中一態樣為C1-4烷基，作為其他態樣為甲基或乙基。作為進一步其他態樣為甲基，又作為進一步其他態樣為乙基。
「鹵素」表示F、Cl、Br、I。作為其中態樣為F。
所謂「鹵代低級烷基」為由1個以上的鹵素所取代之C1-6烷基。作為其中一態樣為由1~5個鹵素所取代之C1-6烷基，作為其他態樣為三氟甲基或二氟甲基。進一步作為其他態樣為三氟甲基，又進一步作為其他態樣為二氟甲基。
所謂「環烷基」為C3-10的飽和烴環基，可具有交聯。例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。作為其中一態樣為C3-8環烷基，作為其他態樣為C3-6環烷基，進一步作為其他態樣為環丙基。
所謂「芳基」為C6-14的單環~三環式芳香族烴環基，例如苯基、萘，作為其他態樣為苯基。
所謂「單環式含氮雜芳基」為含有1~4個選 自O、S及N的雜原子之5或6員的單環式芳香族環基中，作為該環之構成原子具有1個以上的N之環基。例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基等，作為其中一態樣為吡啶基、吡嗪基、吡唑基或噻二唑基。作為其他態樣為吡啶基、吡嗪基或吡唑基，進一步作為其他態樣為吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。進一步作為其他態樣為吡啶基。進一步作為其他態樣為吡嗪基。
所謂式(I)中-Y-表示式(Y-1)的基時之式(I)的化合物或其鹽，其為式(I-1)的化合物或其鹽之意思。
所謂式(I)中之-Y-表示式(Y-2)之基時的式(I)的化合物或其鹽，其為式(I-2)的化合物或其鹽之意思。
所謂式(I)中之-Y-表示式(Y-3)之基時的式(I)的化合物或其鹽，其表示式(I-3)的化合物或其鹽之意思。
所謂式(I)中之-Y-表示式(Y-4)的基時的式(I)的化合物或其鹽，其為式(I-4)的化合物或其鹽之意思。
式(I)中之-Y-表示式(Y-5)的基時的式(I)的化合物或其鹽，其為式(I-5)的化合物或其鹽之意思。
式(I)中之-Y-表示式(Y-6)的基時的式(I)的化合物或其鹽，其為式(I-6)的化合物或其鹽之意思。
式(I)中之-Y-表示式(Y-7)的基時的式(I)的化合物或其鹽，其為式(I-7)的化合物或其鹽之意思。
式(I)中之-Y-表示式(Y-8)的基時的式(I)的化合物或其鹽，其為式(I-8)的化合物或其鹽之意思。
式(I)中之-Y-表示式(Y-9)的基時的式(I)的化合物或其鹽，其為式(I-9)的化合物或其鹽之意思。
式(I)中之-Y-表示式(Y-10)的基時的式 (I)的化合物或其鹽，其為式(I-10)的化合物或其鹽之意思。
式(I)中之-Y-表示式(Y-11)的基時的式(I)的化合物或其鹽，其為式(I-11)的化合物或其鹽之意思。
所謂本說明書中之「可被取代」表示無取代、或者具有1~5個取代基之意思。且，具有複數個取代基時，這些取代基可相同或彼此相異。又，所謂「不表現MCT4」之細胞為以基因檢測方法(例如FISH(fluorescence in situ hybridization method)PCR(polymerase chain reaction method)等)、信息RNA檢測方法(例如RT-PCR(Reverse Transcriptase PCR)、 ISH(in situ hybridization method)等)、蛋白質檢測方法(例如IHC(immuno-histo-chemistry method)、Western Blot檢測等)等方法與在試驗例6所使用的MDA-MB-453細胞、BT-474細胞、或者OCUB-M細胞、或在試驗例7所使用的HCC1500細胞、ZR-75-30細胞、或者與HCC2218細胞為相同MCT4表現量之細胞。
式(I)的化合物或其鹽之態樣如以下所示。
(1)R1為各可由選自由低級烷基及-O-低級烷基所成群之基所取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基之化合物或其鹽。作為其他態樣為R1為各可選自由低級烷基及-O-低級烷基所成群之基所取代之苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、乙基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基之化合物或其鹽。又進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、乙基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、乙基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡啶基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、乙基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡嗪基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、乙基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡啶基或吡嗪基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、乙基、甲氧基 及乙氧基所成群之基所取代的吡啶基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由甲基、乙基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡嗪基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡啶基或吡嗪基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡啶基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡嗪基之化合物或其鹽。
(2)X為CH或N之化合物或其鹽。作為其他態樣為X為CH之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為X為N之化合物或其鹽。又進一步作為其他態樣為X為C之化合物或其鹽。
(3)Y為(Y-1)、(Y-2)、(Y-3)、(Y-4)、(Y-5)、(Y-6)、(Y-7)或(Y-10)之化合物或其鹽。作為其他態樣為Y為(Y-1)、(Y-2)、(Y-3)、(Y-4)或(Y-7)之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為Y為(Y-1)、(Y-3)、(Y-4)或(Y-7)之化合物或其鹽。又進一步作為其他態樣為Y為(Y-1)、(Y-3)或(Y-4)之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為Y為(Y-1)之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為Y為(Y-3)之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為Y為(Y-4)之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為Y為 (Y-7)之化合物或其鹽。作為上述以外的式(I)的化合物或其鹽之態樣，亦可舉出下述(a)~(i)中任一之化合物或其鹽。
(a)Y為 之化合物或其鹽。
(b)上述(a)中，Rb為H或甲基，Rc為甲基，Rd為甲基，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(c)Y為(Y-1-A)、(Y-2)、(Y-3-B)、(Y-4)或(Y-7-B)之化合物或其鹽。
(d)上述(c)中，Rb為H或甲基，Rc為甲基，Rd為甲基，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(e)上述(c)中，Rb為H、Rc為甲基，Rd為甲基，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(f)上述(c)中，Rb為甲基，Rc為甲基，Rd為甲基，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(g)Y為(Y-1-A)、(Y-3-B)、(Y-4)或(Y-7-B)之化合物或其鹽。
(h)上述(g)中，Rb為H或甲基，Rd為甲基，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(i)上述(g)中，Rb為H、Rd為甲基，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(j)上述(g)中，Rb為甲基，Rd為甲基，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(k)Y為(Y-1-A)、(Y-3-B)或(Y-4)之化合物或其鹽。
(l)上述(k)中，Rb為H或甲基，Rd為甲基，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(m)上述(k)中，Rb為H、Rd為甲基，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(n)上述(k)中，Rb為甲基，Rd為甲基，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(o)Y為(Y-1-A)之化合物或其鹽。
(p)上述(o)中，Rb為H或甲基之化合物或其鹽。
(q)上述(o)中，Rb為H之化合物或其鹽。
(r)上述(o)中，Rb為甲基之化合物或其鹽。
(s)Y為(Y-3-B)之化合物或其鹽。
(t)上述(s)中，Rd為甲基之化合物或其鹽。
(u)Y為(Y-4)之化合物或其鹽。
(v)上述(u)中，Rf為甲基之化合物或其鹽。
(w)Y為(Y-7-B)之化合物或其鹽。
(4)R2為H之化合物或其鹽。
(5)R3為H或鹵素之化合物或其鹽。作為其他態樣為R3為H之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為鹵素之化合物或其鹽。又進一步作為其他態樣為R3為H或F之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為F之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H或2-F之化合物或其鹽(且，R3為2-F之化合物表示於R3所結合之苯基的第2位具有F之化合物)。進一步作為其他態樣為R3為2-F之化合物或其鹽。
(6)R4為鹵代低級烷基、-O-低級烷基或-CN之化合物或其鹽。作為其他態樣為R4為鹵代低級烷基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為-O-低級烷基之化合物或其鹽。又進一步作為其他態樣為R4為-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為三氟甲基、二氟甲基、甲氧基或-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為三氟甲基、甲氧基或-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為三氟甲基或-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4無三氟甲基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為4-三氟甲基、4-甲氧基或4-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為 4-三氟甲基或4-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為4-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為4-三氟甲基之化合物或其鹽。
(7)其為R3為H或鹵素，R4為鹵代低級烷基、-O-低級烷基或-CN，或R3及R4與彼等結合之苯環成為一體可形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊之化合物或其鹽。作為其他態樣為R3為H或F，R4為三氟甲基、甲氧基或-CN，或者R3及R4與彼等結合之苯環成為一體形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H或2-F，R4為4-三氟甲基、4-甲氧基或4-CN，或者R3及R4與彼等結合之苯環成為一體形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H或2-F，R4為4-三氟甲基或4-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H或2-F，R4為4-三氟甲基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H，R4為4-三氟甲基或4-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H，R4為4-三氟甲基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H，R4為4-CN之化合物或其鹽。
(8)上述(1)~(7)所記載的各基中任一態樣中，無矛盾下的任意二個以上組合之化合物或其鹽。
作為述(8)所記載的組合，具體可舉出例如以下態樣。
(9)R2為H，X為CH之化合物或其鹽。
(10)Y為(Y-1)、(Y-2)、(Y-3)、(Y-4)、(Y-5)、(Y-6)、(Y-7)或(Y-10)之(9)記載的化合物或其鹽。
(11)Y為(Y-1-A)、(Y-2)、(Y-3-A)、(Y-3-B)、(Y-4)、(Y-5)、(Y-6-A)、(Y-7-A)、(Y-7-B)或(Y-10)之(9)記載的化合物或其鹽。
(12)Rb為H或甲基，Rc為甲基，Rd為甲基，Rf為甲基之(11)記載的化合物或其鹽。
(13)R3為H或鹵素，R4為鹵代低級烷基、-O-低級烷基或-CN，或者R3及R4與彼等結合之苯環成為一體形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊之(12)記載的化合物或其鹽。
(14)R1為各可由選自由低級烷基及-O-低級烷基所成群之基所取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基之(13)記載的化合物或其鹽。
且，前述式(I-1)~式(I-11)的化合物或其鹽為各式(I)的化合物或其鹽之其他態樣。
又，作為式(I)的化合物或其鹽之其他態樣為下述式(I-12)的化合物或其鹽。
(式中，R1為各可由選自由低級烷基、-O-低級烷基及環烷基所成群之基所取代的芳基或單環式含氮雜芳基；X為CH、N或C； 為i)X為CH或N時為單鍵、ii)X為C時為雙鍵；Y為下述環基，
其中，Y1為CRh或N， Y2為CRi或N，但，Y1與Y2不會同時為N，Ra、Rh及Ri為相同或相異表示H或鹵素，Rb為H或低級烷基，Rc為低級烷基，Y3為CH或N，Rd及Re為相同或相異表示H或低級烷基，Rf為H或低級烷基，Y4為O或S，Y5為CH或N，Y6為CH或N，Rg為H或低級烷基；R2為H或低級烷基；及、R3及R4為相同或相異表示H、鹵素、鹵代低級烷基或-CN，或者R3及R4與彼等結合之苯環成為一體可形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊)
式(I-12)的化合物或其鹽之態樣如以下所示。
(1)R1為各可由選自由低級烷基及-O-低級烷基所成群之基所取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或吡唑基之化合物或其鹽。作為其他態樣為R1為各可由選自由低級烷基及-O-低級烷基所成群之基所取代的苯基、吡啶基或吡嗪基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的苯基、吡啶 基或吡嗪基之化合物或其鹽。又進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡啶基或吡嗪基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自甲基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡啶基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡嗪基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡啶基或吡嗪基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡啶基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基、甲氧基及乙氧基所成群之基所取代的吡嗪基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基及甲氧基所成群之基所取代的吡啶基或吡嗪基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基及甲氧基所成群之基所取代的吡啶基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R1為各可由選自由甲基及甲氧基所成群之基所取代的吡嗪基之化合物或其鹽。
(2)X為CH或N之化合物或其鹽。作為其他態樣為X為CH之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為X為N之化合物或其鹽。又進一步作為其他態樣為X為C之化合物或其鹽。
(3)Y為(Y-1)、(Y-2)、(Y-3)、(Y-5)、 (Y-6)、(Y-7)或(Y-10)之化合物或其鹽。作為其他態樣為Y為(Y-1)或(Y-7)之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為Y為(Y-1)之化合物或其鹽。又進一步作為其他態樣為Y為(Y-7)之化合物或其鹽。作為上述以外之式(I)的化合物或其鹽之態樣，亦可舉出下述(a)~(i)中任一之化合物或其鹽。
(a)Y為 之化合物或其鹽。
(b)上述(a)中，Rb為H或甲基，Rc為甲基，Rd為甲基之化合物或其鹽。
(c)Y為(Y-1-A)或(Y-7-B)之化合物或其鹽。
(d)上述(c)中，Rb為H之化合物或其鹽。
(e)上述(c)中，Rb為甲基之化合物或其鹽。
(f)Y為(Y-1-A)之化合物或其鹽。
(g)上述(f)中，Rb為H之化合物或其鹽。
(h)上述(f)中，Rb為甲基之化合物或其鹽。
(i)Y為(Y-7-B)之化合物或其鹽。
(4)R2為H之化合物或其鹽。
(5)R3為H或鹵素之化合物或其鹽。作為其他態樣為R3為H之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為鹵素之化合物或其鹽。又進一步作為其他態樣為R3為H或F之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為F之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H或2-F之化合物或其鹽(且所謂R3為2-F之化合物表示R3所結合之苯基的第2位具有F之化合物)。進一步作為其他態樣為R3為2-F之化合物或其鹽。
(6)R4為鹵代低級烷基或-CN之化合物或其鹽。作為其他態樣為R4為鹵代低級烷基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為-CN之化合物或其鹽。又進一步作為其他態樣為R4為三氟甲基、二氟甲基或-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為三氟甲基或-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為三氟甲基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為4-三氟甲基或4-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為4-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R4為4-三氟甲基之化合物或其鹽。
(7)R3為H或鹵素，R4為鹵代低級烷基或-CN，或者R3及R4與彼等結合之苯環成為一體形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊之化合物或其鹽。作為其他態樣為R3為H或F，R4為三氟甲基或-CN，或者R3及R4與彼等結合 之苯環成為一體形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H或2-F，R4為4-三氟甲基或4-CN，或者R3及R4與彼等結合之苯環成為一體形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H或2-F，R4為4-三氟甲基或4-CN之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H或2-F，R4為4-三氟甲基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H，R4為4-三氟甲基之化合物或其鹽。進一步作為其他態樣為R3為H，R4為4-CN之化合物或其鹽。
(8)上述(1)~(7)所記載的各基中任一態樣中不矛盾之任意二個以上之組合的化合物或其鹽。
作為前述(8)所記載的組合，具體可舉出例如以下之態樣。
(9)R2為H，X為CH之化合物或其鹽。
(10)Y為(Y-1)、(Y-2)、(Y-3)、(Y-5)、(Y-6)、(Y-7)或(Y-10)之(9)記載的化合物或其鹽。
(11)Y為(Y-1-A)、(Y-2)、(Y-3-A)、(Y-5)、(Y-6-A)、(Y-7-A)、(Y-7-B)或(Y-10)之(10)記載的化合物或其鹽。
(12)Rb為H或甲基，Rc為甲基，Rd為甲基之(11)記載的化合物或其鹽。
(13)R3為H或鹵素，R4為鹵代低級烷基或-CN，或 者R3及R4與彼等結合之苯環成為一體形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊之(12)記載的化合物或其鹽。
(14)R1為各可由選自由低級烷基及-O-低級烷基所成群之基所取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或吡唑基之(13)記載的化合物或其鹽。
作為本發明所包含之具體化合物的例子，其中一態樣可舉出「化合物群G1的化合物」或彼等鹽。作為其他態樣可舉出「化合物群G2的化合物」或彼等的鹽。
「化合物群G1的化合物」：(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(5-{1-〔(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(6-{1-〔(5-甲基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(7-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、4-({4-〔(5-{1-〔(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}甲 基)苯甲腈、4-({4-〔(6-{1-〔(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈、4-({4-〔(5-{1-〔(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈、{6-〔1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-4-基〕-1H-苯並咪唑-2-基}{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(6-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、4-({4-〔(6-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈、(6-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、{4-〔(2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)甲基〕哌嗪-1-基}(6-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶 -4-基}-1H-苯並咪唑-2-基)甲酮、{4-〔2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}(6-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基)甲酮、(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吡咯並〔2,3-c〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}吡唑並〔1,5-a〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(5-{1-〔(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}吡唑並〔1,5-a〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(2-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-2H-吲唑-5-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、及(2-{1-〔(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-2H-吲唑-5-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮。
「化合物群G2的化合物」：(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(5-{1-〔(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基} -1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(6-{1-〔(5-甲基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(7-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、4-({4-〔(5-{1-〔(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈、4-({4-〔(6-{1-〔(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈、及4-({4-〔(5-{1-〔(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈。
式(I)的化合物中依據取代基種類存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，式(I)的化合物雖僅以異構物之一形態方式記載，但本發明中亦包含此以外之異構物、異構物經分離者、或者這些混合物。
具體而言，前述式(I-1)中之Rb為H時，及式(I-9)中之Y6為N，Rg為H時，存在如下述式所示的互變異構物。本說明書中雖以簡便方式記載，但本發明亦包含 任一互變異構物。
又，式(I)的化合物中，有時具有不對稱碳原子或軸不對稱之情況，存在基於此的光學異構物。本發明中亦包含式(I)的化合物之光學異構物經分離者、或者這些混合物。
本發明進一步含有式(I)所示化合物之製醫 藥上可被許可的前體藥物。所謂製醫藥上可被許可的前體藥物表示在藉由加溶劑分解或於生理學的條件下，具有變換為胺基、羥基、羧基等基的化合物。作為形成前體藥物之基，例如可舉出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷 分子設計163-198所記載的基。
又，所謂式(I)的化合物之鹽為式(I)的化合物之製醫藥上可被許可的鹽，依據取代基之種類，有形成酸加成鹽或與鹼之鹽的情況。具體可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸(甲苯磺酸)、天冬胺酸、谷胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、與甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽、與乙醯亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
本發明為進一步亦包含式(I)的化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。又，本發明亦包含種種放射性或非放射性同位素所標識之化合物。
(製造法)
式(I)的化合物及其鹽係可由利用以該基本結構或 者取代基種類為準的特徵，使用種種公知合成法而製造。此時，藉由官能基種類，將該官能基在自原料至中間體的段階取代為適當保護基(可容易轉換成該官能基之基)，在製造技術上有時具有效果。作為如此保護基，例如可舉出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載的保護基等，可配合這些反應條件做適宜選擇使用即可。在如此方法中，導入該保護基進行反應後，視必要除去保護基後可得到所望化合物。
又，式(I)的化合物之前體藥物與上述保護基同樣地，在自原料至中間體的段階導入特定基，或者使用所得之式(I)的化合物進一步進行反應後可製造。反應為可使用一般的酯化、醯胺化、脫水等斯業者所公知方法而進行。
以下說明式(I)的化合物之代表性製造法。各製法可參考該說明所加註的參考文獻進行。且本發明之製造法並未限定於以下所示例子。
(第1製法)
式(I)的化合物可藉由化合物(1)與化合物(2)之反應獲得。
該反應中，使用等量或一方過剩量的化合物(1)與化合物(2)，將彼等混合物在還原劑存在下，於對反應為惰性的溶劑中進行-45℃~加熱迴流下，較佳為0℃~室溫中一般攪拌0.1小時~5天。作為其中所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出甲醇、乙醇等醇類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類、及彼等混合物。作為還原劑，可舉出氰化氫化硼鈉、乙醯氧基氫化硼鈉、氫化硼鈉等。分子篩等脫水劑、或乙酸、鹽酸、鈦(IV)異丙氧化物錯體等酸存在下進行反應為佳。
〔文獻〕
A. R. Katritzky及R. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2卷、Elsevier Pergamon、2005 年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(第2製法)
(式中，Lv1表示脫離基)
式(I)的化合物可藉由化合物(1)與化合物(3)之反應獲得。其中，Lv1的脫離基之例子中，含有鹵素、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基等。
該反應中，使用等量或其中一方過剩量的化合物(1)與化合物(3)將此等混合物在對反應為惰性的溶劑中、或無溶劑下，冷卻下~加熱迴流下，較佳為0℃~80℃中，進行一般0.1小時~5天攪拌。作為此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲 氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈及這些混合物。在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或者N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或者氫氧化鉀等無機鹼的存在下進行反應時，因反應可圓滑地進行故較為有利。
〔文獻〕
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
上述製造法中之原料化合物，例如可使用下述方法、後述製造例所記載的方法、公知方法、或此等變法所製造。
(原料合成1-1)
(式中，YA表示於式(I)的化合物中之Y中，以構成環之C原子與X結合者，Lv2表示於構成YA的環之C原子所結合之脫離基，Me表示甲基，Boc表示tert-丁氧基羰基。以下相同。)
本製法為製造第1製法及第2製法之原料化合物(1)中，於構成Y之環的C原子結合X，且X為C之化合物(1-a)的方法。其中，於Lv2的脫離基之例子中含有鹵素、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯基氧基等。
(第一步驟)
本步驟為藉由化合物(4)與化合物(5)之醯胺化反應，得到化合物(6)之步驟。
該反應中，使用等量或其中一方過剩量的化合物(4)與化合物(5)，將此等混合物在縮合劑之存在下，於對反應為惰性的溶劑中，冷卻下~加熱下，較佳為-20℃~60℃中，進行一般0.1小時~5天攪拌。作為此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯或者二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或者氯仿等鹵素化烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈或水、及這些混合物。作為縮合劑之例子，可舉出N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺或其鹽酸鹽、二環己基碳二亞胺、1,1’-羰基二咪唑、二苯基磷酸疊氮化物、三氯氧磷，但未限定於此等。有時使用添加劑(例如1H-苯並三唑-1-醇)對反應為佳。在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或者N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或者氫氧化鉀等無機鹼的存在下進行反應時，反應可圓滑地進行而為有利之情況。
又，亦可使用將羧酸(4)轉換為反應性衍生物後與胺(5)進行反應之方法。作為羧酸的反應性衍生物之例子，可舉出與三氯氧磷、亞硫醯氯等鹵素化劑進行反應所得之酸鹵素化物、與氯甲酸異丁基等進行反應所得之混合酸酐、與1H-苯並三唑-1-醇等進行縮合所得之活性酯等。 這些反應性衍生物與化合物(5)之反應可在鹵素化烴類、芳香族烴類、醚類等對反應為惰性的溶劑中，冷卻下~加熱下，較佳為-20℃~60℃下進行，在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或者N-甲基嗎啉等有機鹼的存在下進行反應時，可使反應圓滑地進行而為有利之情況。
〔文獻〕
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟為藉由化合物(6)與化合物(7)之偶合反應，得到化合物(8-a)之步驟。
該反應中，使用等量或另一方過剩量的化合物(6)與(7)，將此等混合物在對反應為惰性的溶劑中，在鹼及鈀觸媒之存在下，於室溫~加熱迴流下，進行一般0.1小時~5天攪拌。本反應在惰性氣體環境下進行為佳。作為此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或者氯仿等鹵素化烴類、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞 碸、水及此等混合溶劑。作為鹼，以碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等無機鹼為佳。作為鈀觸媒以肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、鹽化鈀-1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、二氯雙〔二-tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦〕鈀等為佳。
〔文獻〕
A. d. Meijere及F. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」13卷(2005年)(丸善)
(第三步驟)
本步驟為將化合物(8-a)藉由進行脫Boc反應，得到化合物(1-a)之步驟。本反應例如以前述P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載的方法進行。
(原料合成1-2)
本製法為製造第1製法及第2製法之原料化合物(1)中，於構成Y之環的C原子結合X，且X為CH之化合物(1-b)的方法。
(第一步驟)
本步驟為藉由將化合物(8-a)進行氫化反應，得到化合物(8-b)之步驟。
該反應中，於氫環境下，在對反應為惰性的溶劑中，將化合物(8-a)在金屬觸媒存在下，進行一般1小時~5天攪拌。該反應一般在冷卻下~加熱下，較佳為室溫~60℃下進行。作為其中所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、水、乙酸 乙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸及彼等混合物。作為金屬觸媒，可使用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀等鈀觸媒、鉑板、酸化鉑等鉑觸媒、還原鎳、雷尼鎳等鎳觸媒、氯(三苯基膦)銠等銠觸媒、還原鐵等鐵觸媒等為佳。取代氫氣，使用對化合物(8-a)為等量~過剩量之甲酸或甲酸銨作為氫源。
〔文獻〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph : 188)」、ACS、1996年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」19卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟為將化合物(8-b)藉由進行脫Boc反應，得到化合物(1-b)之步驟。本反應可依據原料合成1-1之第三步驟進行。
(原料合成1-3)
本製法為製造第1製法及第2製法之原料化合物(1)中，於構成Y之環的C原子結合X，且X為N之化合物(1-c)的方法。
(第一步驟)
本步驟為依據化合物(6)的反應性相異，進行化合物(9)與取代反應或偶合反應，得到化合物(8-c)之步驟。
Lv2為於Y1中之-C=N-結構的C原子上結合等，化合物(6)之反應性比較高時，藉由與化合物(9)之取代反應可得到化合物(8-c)。本反應可與第2製法之相同方法進行。
又，化合物(6)的反應性為比較低時，可藉由與化合物(9)之偶合反應得到化合物(8-c)。本反應為使用同量或者一方為過剩量的化合物(6)與化合物(9)，將這些混合物在對反應為惰性的溶劑中，或無溶劑下，在所定觸媒之存在下，於室溫~加熱迴流下，進行一般0.1小時~5天攪拌。本反應在惰性氣體環境下進行為佳。作為其中所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈、tert-丁基醇及這些混合物。作為所定觸媒，可舉出乙酸鈀、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、鹽化(2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)〔2-(2-胺基乙基)苯基〕鈀tert-丁基甲基醚付加物等。又，使用鈀觸媒時，作為該配位體，可使用三苯基膦、1,1’-聯萘-2,2’-二基雙(二苯基膦)、2-(二環己基膦)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸、二環己基(2’,6’-二異丙氧基聯苯基-2-基)膦。又，在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或者N-甲基嗎啉等有機鹼、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或者氫氧化鉀等無機鹼、tert-丁氧基鈉、或鋰六甲基二矽胺化物之存在下進行反應時，可使反應可圓滑地進行而為有利之情況。將反應混合物藉由微波照射進行加熱時，反應可圓滑地進行 而為有利之情況。
〔文獻〕
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟為藉由將化合物(8-c)進行脫Boc反應而得到化合物(1-c)之步驟。本反應可依據原料合成1-1之第三步驟進行。
(原料合成2)
(式中，YB表示式(I)的化合物中之Y中，以構成環之N原子結合於X者，R表示低級烷基。且，化合物(10)中之H為構成YB之環，且結合於化合物(1-d)中之哌啶環第4位的C原子之N原子上所結合者。)
本製法為製造第1製法及第2製法之原料化合物(1)中，於構成Y之環的N原子上結合X，且X為 CH之化合物(1-d)的方法。
(第一步驟)
本步驟為藉由化合物(10)與化合物(11-a)之烷基化反應、或化合物(10)與化合物(11-b)之光延型反應而得到化合物(12)之步驟。
本步驟的烷基化反應為可依據第2製法而進行。
又，本步驟之光延型反應為使用等量或一方過量的化合物(10)與(11-b)，將這些混合物在甲苯等在對反應為惰性的溶劑中，於氰基伸甲基三丁基膦烷之存在下，室溫~加熱迴流下，進行一般0.1小時~5天攪拌。
(第二步驟)
本步驟為藉由將化合物(12)進行水解反應而得到化合物(13)之步驟。本反應例如可藉由前述之P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載的方法進行。
(第三步驟)
本步驟為藉由將化合物(13)與化合物(5)進行醯胺化反應，得到化合物(8-d)之步驟。本反應可藉由原料合成1-1之第一步驟進行。
(第四步驟)
本步驟為藉由將化合物(8-d)進行脫Boc反應而得到化合物(1-d)之步驟。本反應可依據原料合成1-1之第三步驟進行。
式(I)的化合物為被分離而純化為游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或者結晶多形之物質。式(I)的化合物的鹽為可藉由進行常法之造鹽反應而製造。
分離、純化為適用萃取、分別結晶化、各種分級層析法等一般化學操作而進行。
各種異構物為可藉由選擇適當原料化合物而製造，或者可利用異構物間之物理化學性質的差異而分離。例如光學異構物藉由消旋體之一般光學分割法(例如導入與光學活性鹼或酸之對映異構物鹽的分別結晶化或使用手性管柱等層析法等)而得，又亦可由適當光學活性原料化合物所製造。
式(I)的化合物之藥理活性為藉由以下試驗而確認。
試驗例1人類線粒體Complex I阻礙作用之評估
藉由MDA-MB-453腫瘤萃取出線粒體，評估被驗化合物之Complex I阻礙活性。
於裸鼠的皮下使人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株MDA-MB-453細胞罹癌，摘出MDA-MB-453腫瘤，加入腫瘤重量之9倍量的線粒體萃取溶液(0.25M Sucrose, 2mM EDTA,10mM Tris/HCl pH7.5)，並使其破碎。於經600xg,4℃,10分離心得到澄清液後，經14000xg,4℃,10分離心後得到顆粒。將顆粒懸浮於摘出之腫瘤重量的5倍量10mM Tris/HCl pH7.5，得到人類線粒體懸浮液。
其後每Complex I活性測定用液(200mM potassium phosphate pH7.6,0.35% Bovine Serum Albumin(BSA),60μM 2,6-dichlorophenol-indophenol,70μM decylubiquinone,1μM antimycin)1ml中加入人類線粒體懸浮液25μl。分裝於96或者384孔盤後，添加被驗化合物(自10000nM至0.3nM止)、及作為陰性對照之被驗化合物的溶劑之DMSO至作為陽性對照之Complex I阻礙劑的Rotenone至最終濃度1μM。進一步加至NADH至最終濃度0.2mM，以預先設定為37℃之SpectraMax(Molecular Device公司)測定於波長600nm中之吸光度變化。將以DMSO處理之信號值作為top(頂點)，以Rotenone 1μM處理之信號值作為bottom(底點)，算出反應在線形的範圍內之信號變動，50%阻礙值(IC50)係由邏輯回歸方法所算出。幾項式(I)的化合物之結果如表1所示。且，表中Ex表示後述實施例號碼(以下同樣)。
試驗例2 AMPK活化作用之評估
AMPK之基質的Acetyl-CoA Carboxylase(ACC)之第79號絲胺酸(Ser79)之磷酸化藉由Cell ELISA進行測定，藉由被驗化合物評估AMPK活化作用。
欲將MDA-MB-453細胞在1孔成15000細胞，以含有10%牛胚胎血清之Leibovitz’s L-15培養基(Life technologies公司)各36μl播種於384孔盤，在CO2非存在下37℃中進行一晚培養。第二天將被驗化合物、及作為陰性對照之被驗化合物的溶劑之DMSO以新鮮培養基稀釋至最終濃度的10倍濃度，各4μl添加於各孔(被驗化合物為最終濃度10000nM至0.3nM止的10段階，DMSO的最終濃度為0.1%)。其後在CO2非存在下37℃中進行2小時培養。培養後於各孔添加40%乙二醛溶液(nacalai tesque)20μl，室溫下靜置30分鐘而固定細胞。其後將盤子以離心方式除去澄清液，各孔中添加20μl的含有0.1% Triton X-100之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)，室溫下靜置10 分鐘。以800rpm進行8秒離心(以下藉由離心之溶液除去操作皆為相同條件下進行)，除去含有0.1% Triton X-100之PBS，將封閉溶液(ODYSSEY Blocking Buffer；Li-COR Biosciences公司)以各20μl添加於各孔，在室溫下靜置1小時。藉由離心除去封閉溶液，對各孔添加作為1次抗體之ACC Ser79的磷酸化抗體(Cell Signaling公司)稀釋至1/500量的封閉溶液10μl，在4℃下靜置一晚。該第二天盤子以離心方式除去反應液，對各孔添加含有0.05% Tween-20之Tris-Buffered Saline(TBS)(Thermo Scientific公司；20x TBS Tween-20以離子交換水稀釋，使用1x)25μl，藉由離心除去方式洗淨各孔。各孔之洗淨重複進行3次。洗淨後對各孔添加作為2次抗體之IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG(Li-CoR Biosciences公司)稀釋至1/1000量的封閉溶液10μl，在室溫下靜置1小時。2次抗體反應後將盤子以離心方式除去反應液，以含有0.05% Tween-20之TBS與1次抗體反應後同樣地對各孔進行3次洗淨。除去洗淨液後直接將盤子在室溫下進行3小時以上風乾，以Aerius(Li-CoR Biosciences公司)測定信號。將以DMSO處理之信號值作為bottom，到達突起時的信號值作為top，50%活化值(EC50)以邏輯回歸方法算出。幾項式(I)的化合物之結果如表2所示。
試驗例3對人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株MDA-MB-453細胞的非貼附性細胞增殖阻礙作用之評估
對於被驗化合物之癌細胞增殖的作用進行評估。
非貼附性細胞增殖之測定(群體法)為檢討被驗化合物之抗癌作用時的已知系統。作為測定取代為群體法之細胞非接著性的增殖之方法，有使用如以下之非接著盤的方法。
於384孔非接著盤(Lipidure-Coat plate AT-384；日油股份有限公司)將人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株MDA-MB-453細胞成為1孔為500細胞，以含有10%牛胚胎血清之Leibovitz’s L-15培養基(Life technologies公司)播種成36μl/well，在CO2存在下於37℃進行一晚培養。第二天將被驗化合物(終濃度10000nM至0.1nM為止共11段階)、及作為陰性對照之被驗化合物的溶劑之DMSO以培養基稀釋，4μl添加於細胞。其後在CO2非 存在下於37℃進行4天培養，添加細胞數測定試藥(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability assay；Promega公司)，進行30分攪拌後，使用發光測定裝置(ARVO；Perkin Elmer公司)進行測定。將僅有培養基之測定值作為100%阻礙，將陰性對照之測定值作為0%阻礙，算出被驗化合物之阻礙率(%)，將50%阻礙濃度(IC50值)以邏輯回歸方法求得。幾項式(I)的化合物之結果如表3所示。
試驗例4對人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株MDA-MB-453細胞罹癌老鼠之抗腫瘤作用的評估
將懸浮於PBS之MDA-MB-453細胞3x106個，注射於5~6週齡之雄性Balb/c裸鼠(日本Charles River公司)的背部皮下而植入。植入後10天後開始進行被驗化合物之投與。試驗以溶劑群及被驗化合物投與群各5隻進 行，於溶劑群以6%環糊精水溶液進行經口投與，於被驗化合物投與群以6%環糊精水溶液混入被驗化合物(1或者3mg/kg)後進行經口投與。投與共15天分1日1次進行，體重及腫瘤徑約於隔一天測定。使用以下式子算出腫瘤體積。
[腫瘤體積(mm3)]=[腫瘤之長徑(mm)]×[腫瘤之短徑(mm)]2×0.5
被驗化合物投與開始日之被驗化合物投與群的腫瘤體積及投與終了日之溶劑群的腫瘤體積各作為100%阻礙與0%阻礙，算出被驗化合物之阻礙率(%)。又，被驗化合物投與群之腫瘤體積若比投與開始日之腫瘤體積少時，被驗化合物投與開始日之腫瘤體積作為0%退縮(即100%阻礙)，而將腫瘤體積0作為100%退縮，算出被驗化合物之退縮率(%)。幾項式(I)的化合物之結果如表4所示。
且，如下述試驗例所示，在試驗例4確認為抗腫瘤作用之人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株MDA-MB-453細胞為不表現MCT4之人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株。
試驗例5對幾種人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株罹癌老鼠之抗腫瘤作用的評估
與試驗例4之方法同樣地，對各人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株之BT-474細胞、HCC1954細胞、MDA-MB-361細胞、CAL-51細胞及OCUB-M細胞的被驗化合物之罹癌老鼠中之抗腫瘤作用進行評估。
其結果，被驗化合物對於BT-474細胞及OCUB-M細胞雖顯示在8mg/kg之投與量的腫瘤退縮作用，對此以外的HCC1954細胞、MDA-MB-361細胞及CAL-51細胞，並未顯示50%阻礙以上之抗腫瘤作用。
試驗例6對於幾種人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株中之MCT4表現量的測定
使用以下方法，測定於MDA-MB-453細胞(試驗例4)、以及於BT-474細胞、HCC1954細胞、MDA-MB-361細胞、CAL-51細胞及OCUB-M細胞(以上為試驗例5)的腫瘤之MCT4表現量。
由在試驗例4或試驗例5進行被驗化合物投與終了的罹癌老鼠採出溶劑投與群之腫瘤，馬上以液體氮冷凍。於採出的腫瘤一部分添加CelLytic MT(SIGMA公司)、protease inhibitor cocktail(Roche公司)及phosphatase inhibitor cacktail(SIGMA公司)之混合液，以Tissue Lyser II(QIAGEN公司)均質化腫瘤。將等量腫瘤蛋白溶解液以NuPAGE 4-12% Bis-Tris Gel(Life technologies公司)進行電泳，轉移至PVDF膜。以PVDF Blocking Reagent for Can Get Signal液(東洋紡公司)進行封閉後，將PVDF膜以MCT4抗體(H90；SantaCruz公司)進行4℃之一晚反應。將PVDF膜洗淨後，以西洋辣根過氧化物酶標識兔子IgG抗體(GE Healthcare公司)在室溫進行1小時反應。將PVDF膜洗淨後，使用ECL檢測套組(GE Healthcare公司)測定MCT4表現量。
其結果，對於上述實驗條件，在MDA-MB-453細胞、BT-474細胞及OCUB-M細胞之腫瘤，確認MCT4並無充分表現。另一方面，此以外的HCC1954細胞、MDA-MB-361細胞及CAL-51細胞之腫瘤中，確認到MCT4之充分表現。
該MCT4之表現表示於試驗例4及試驗例5，與被驗化合物之抗腫瘤作用有著關連性。即被驗化合物對於不表現MCT4之人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株之腫瘤顯示腫瘤退縮作用，另一方面，對於表現MCT4之人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株之腫瘤並未顯示50%阻礙以上之抗腫瘤作用。
試驗例7對於幾種不具有PIK3CA之突變的人類乳癌細胞株之非貼附性細胞增殖阻礙作用的評估及MCT4表現量之測定
欲確認式(I)的化合物之細胞增殖阻礙作用與該細胞中之MCT4的表現之相關性，亦對不具有PIK3CA之突變的人類乳癌細胞株進行被驗化合物的細胞增殖阻礙作用與MCT4之表現的相關性。
被驗化合物之細胞增殖阻礙作用如以下所示進行評估。於96孔非接著盤(MS-0096S；Sumilon公司)以含有10%牛胚胎血清之RPMI培養基(SIGMA公司)進行90μl/well播種至不具有PIK3CA之突變的人類乳癌細胞株的HCC1500細胞、ZR-75-30細胞、HCC2218細胞、SK-BR-3細胞、AU565細胞、HCC1569細胞、HCC1806細胞及CAL-120細胞在1孔中成1000細胞，在CO2存在下進行37℃一晚培養。第二天將被驗化合物(終濃度3000nM至0.3nM分為9段階)、及作為陰性對照之被驗化合物的溶劑之DMSO以培養基稀釋，以10μl添加於細胞。其後在CO2非存在下於37℃進行4天培養，添加細胞數測定試藥(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability assay；Promega公司)，進行30分攪拌後，使用發光測定裝置(ARVO；Perkin Elmer公司)進行測定。將測定值0作為100%阻礙，將陰性對照之測定值作為0%阻礙，算出被驗化合物之阻礙率(%)。
各細胞株之MCT4表現量如以下所示測定。於6孔接著盤(IWAKI公司)以含有10%牛胚胎血清之RPMI培養基以2ml/well進行播種至每1孔中上述細胞株至500000細胞，在CO2存在下於37℃進行一晚培養。第二天將被 檢化合物(終濃度100nM)、及陰性對象之DMSO各添加於各孔2μl。將被檢化合物及DMSO添加於培養基後，在37℃進行2小時培養後取出培養基，以冰冷PBS 500μl對各孔進行1次洗淨，再次添加500μl之冰冷PBS，冰上以細胞刮刀回收細胞。將各孔以冰冷PBS 500μl洗淨一次，與先前回收之細胞懸浮液合併。將回收之細胞懸浮液以3000rpm，4℃下進行5分鐘離心後，取出澄清液作為顆粒，於顆粒添加CelLytic M(SIGMA公司)、protease inhibitor cocktail(SIGMA公司)及phosphatase inhibitor cacktail(Thermo Scientific公司)之混合液。於移液後在冰上靜置30分後，以12000rpm，4℃下進行5分鐘離心，將澄清液由別的試管取出，作為SDS-PAGE用之蛋白質溶解液。將等量蛋白質使用5%-20% SDS聚丙烯醯胺凝膠(和光公司)進行電泳，以與試驗例6之同樣方法測定MCT4之表現量。
其結果，於上述實驗條件，被驗化合物對於MCT4之表現並不充分之不具有PIK3CA之突變的人類乳癌細胞株之HCC1500細胞、ZR-75-30細胞及HCC2218細胞，在添加100nM時，顯示80%阻礙以上之細胞增殖阻礙作用，另一方面對於充分表現MCT4之不具有PIK3CA之突變的人類乳癌細胞株之SK-BR-3細胞、AU565細胞、HCC1569細胞、HCC1806細胞及CAL-120細胞，在添加100nM時，並未顯示50%阻礙以上之細胞增殖阻礙作用。
上述試驗之結果確認到式(I)的化合物為具 有Complex I阻礙作用及AMPK活化作用。又，式(I)的化合物對於不表現MCT4之人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株MDA-MB-453細胞具有細胞增殖阻礙作用、及對於MDA-MB-453細胞罹癌老鼠顯示抗腫瘤作用。且確認式(I)的化合物不僅對於不表現MCT4之人類PIK3CA突變陽性乳癌細胞株，對於不表現MCT4之不具有PIK3CA之突變的人類乳癌細胞株亦具有細胞增殖阻礙作用。因此，式(I)的化合物可使用於乳癌，特別為不表現MCT4之乳癌，換言之不表現MCT4之PIK3CA突變陽性乳癌的治療上。
將式(I)的化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分含有之醫藥組成物，可使用該領域中一般使用的賦形劑，即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由一般使用的方法調製出。
投與可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等經口投與、或藉由關節內、靜脈內、筋肉內等注射劑、塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等非經口投與中任一形態。
作為欲經口投與之固體組成物，使用錠劑、散劑、顆粒劑等。對於如此固體組成物，將1種或2種以上之有效成分與至少1種惰性賦形劑進行混合。組成物可依據常法含有惰性添加劑，例如滑澤劑或崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑可視必要以糖衣或胃溶性或 者腸溶性物質之薄膜包覆。
欲進行經口投與之液體組成物含有藥劑上可被許可的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等一般使用的惰性稀釋劑，例如含有純化水或乙醇。該液體組成物可含有惰性稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
欲非經口投與之注射劑含有無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性溶劑，例如乙醇之醇類。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。這些例如可藉由通過細菌保留濾器之過濾、殺菌劑之添加或照射而使其無菌化。又，這些亦可被製造為無菌固體組成物，於使用前於無菌水或無菌注射用溶劑溶解或懸浮後使用。
作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼劑、噴霧劑、乳化劑劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般使用的軟膏基劑、乳化劑基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑使用固體、液體或半固體狀者，可依據過去公知方法製造。例如可適宜地添加公知賦形劑或進一步添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當吸入或吹送時的裝置。例如使用計量投與吸入裝置等公知裝置或噴霧器，將可將化合物單獨或作為經處方之混合物粉 末，或者與醫藥上可被許可的載體組合作為溶液或懸浮液進行投與。乾燥粉末吸入器等可為使用於單次或多數次投與者，可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或者使用適當驅出劑，例如亦可使用氯氟烷烴或二氧化碳等適當氣體而成為加壓氣膠噴霧等形態。
一般經口投與之情況為，1天投與量為每體重單位約0.001~100mg/kg，較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg為適當，將此分1次或者分2次~4次進行投與。進行靜脈內投與時為1天投與量為每體重單位約0.0001~10mg/kg為適當，分1天1次~複數次進行投與。又，作為經黏膜劑，將每體重單位約0.001~100mg/kg分1天1次~複數次進行投與。投與量可考慮到症狀、年齡、性別等各別情況而適宜決定。
投與路徑可依劑形、投與部位、賦形劑或添加劑種類而相異，但本發明之醫藥組成物為含有有效成分0.01~100重量%，作為其中一態樣為含有0.01~50重量%之1種或此以上的式(I)的化合物或其鹽。
式(I)的化合物可與前述式(I)的化合物被認為顯示有效性之疾病的種種治療劑併用。該併用可為同時投與、或各別連續，或者於所望時間間隔下進行投與。同時投與製劑可為配方劑亦可為各別製劑化者。
[實施例]
以下依據實施例對式(I)的化合物之製造法做進一步詳細說明。且本發明並未受到下述實施例所記載的化合物之限定。又，原料化合物之製法各表示於製造例中。又，式(I)的化合物之製造法並未僅限定於以下所示具體實施例之製造法，式(I)的化合物可藉由這些製造法之組合，或者亦可由斯業者明瞭的方法製造獲得。
本說明書中，化合物之命名有時使用ACD/Name(註冊商標、Advanced Chemistry Development,Inc.)等命名軟體。
又，欲簡便化，將濃度mol/l以M表示。例如1M氫氧化鈉水溶液表示1mol/l之氫氧化鈉水溶液。
粉末X線衍射為使用RINT-TTRII(RIGAKU公司)，管球：Cu、管電流：300mA、管電壓：50kV、取樣寬度：0.020°、掃描速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定衍射角範圍(2θ)：2.5~40°之條件下進行測定，含有數據處理之裝置處理，依據各裝置所指示之方法及程序進行。且，粉末X線衍射中之衍射角(2θ(°))的誤差範圍為±0.2°程度。
各結晶雖各以粉末X線衍射圖型賦予特徵，但粉末X線衍射在數據性質、結晶的相同認定上，結晶格子間隔或全體圖型係為重要依據，衍射角及衍射強度會因結晶成長之方向、粒子尺寸、測定條件而稍有變化，故不應被解讀為嚴謹之認定。
製造例1
於5-溴-1H-苯並咪唑-2-羧酸(1.0g)、1-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪(1.0g)、1H-苯並三唑-1-醇(840mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10ml：以下簡稱為DMF)之混合物中，加入N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g)，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫進行1小時攪拌，將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥。將所得之固體於氯仿(100ml)及乙醇(1ml)之混合物中加熱迴流下溶解。將混合物冷卻至室溫後，加入己烷(100ml)。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，得到(5-溴-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(1.4g)之固體。
製造例2
將2-氯喹啉-6-羧酸(500mg)、亞硫醯氯(5ml)及DMF(1滴)之混合物進行30分鐘加熱迴流後，冷卻至室溫。於將反應混合物在減壓下濃縮所得之固體與二氯甲烷之混合物中冰冷下加入1-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪(620mg)及三乙基胺(340μl)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化 後，得到(2-氯喹啉-6-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(630mg)之油狀物。
製造例3
於6-溴-2-(三氯甲基)-1H-咪唑並〔4,5-b〕吡啶(500mg)、碳酸氫鈉(2.0g)及四氫呋喃(5ml：以下簡稱為THF)之混合物中在室溫下加入水(2.5ml)及1-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪(850mg)，在室溫進行20分鐘攪拌。於反應混合物加入水，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣、THF(15ml)及1M鹽酸(15ml)之混合物在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化。將所得之固體及氯仿(25ml)之混合物進行30分鐘加熱迴流後，加入己烷(50ml)後使其冰冷。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，得到(6-溴-1H-咪唑並〔4,5-b〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(490mg)之固體。
製造例4
於5-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基〕-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(170mg)、N,N-二異丙基乙基胺 (240μl)、1-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪(140mg)及DMF(2ml)之混合物中加入六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(270mg)，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，冰冷下進行1小時攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，4-〔1-甲基-2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-吲哚-5-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(280mg)之固體。
製造例5
於5-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸甲基(710mg)之THF(15ml)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(3.2ml)，在室溫下進行一整夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於所得之殘渣、1-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪(960mg)及DMF(14ml)之混合物中，加入六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(1.5g)，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應混合物中冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，(5-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(580mg)之非晶質。
製造例6
於6-溴-1-甲基-2-(三氯甲基)-1H-苯並咪唑(2.2g)、碳酸氫鈉(8.6g)、THF(22ml)及水(11ml)之混合物中，加入1-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪(3.7g)，在室溫進行30分鐘攪拌後進行4小時加熱迴流。於反應混合物中加入二噁烷(11ml)，進行76小時加熱迴流後，冷卻至室溫。減壓下濃縮後，將所得之混合物以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，(6-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(1.7g)之固體。
製造例7
於0.5M鉀六甲基二矽胺化物/甲苯溶液(5.3ml)、18-冠-6(100mg)、THF(15ml)之混合物中在室溫加入1H-吲唑-5-羧酸乙基(500mg)，在室溫進行5分鐘攪拌。於反應混合物中加入4-〔(甲烷磺醯基)氧基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(740mg)，在90℃進行17小時攪拌後，冷卻至室溫。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純 化，得到1-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基〕-1H-吲唑-5-羧酸乙基(製造例7-1：270mg)之麥芽糖狀物與2-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基〕-2H-吲唑-5-羧酸乙基(製造例7-2：410mg)之固體。
製造例8
於哌嗪(15g)與甲苯(40ml)之混合物中，在85℃下加入1-(氯甲基)-4-(二氟甲基)苯(4.4g)之甲苯(5ml)溶液，在85℃進行3小時攪拌後，冷卻至室溫。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二乙醚進行萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑，得到1-〔4-(二氟甲基)苯甲基〕哌嗪(5.0g)之油狀物。
製造例9
將(5-溴-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(1.2g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(1.6g)、肆(三苯基膦)鈀(590mg)、碳酸鈉(2.2g)、二噁烷(40ml)及水(10ml)之混合物在氬環境下，在95℃進行24小時攪拌後，冷卻至室溫。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化， 得到4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基〕-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(1.2g)之油狀物。
製造例10
將4-乙炔基哌啶-1-羧酸tert-丁基(1.5g)、4-胺基-3-碘安息香酸甲基(2.2g)、碘化銅(I)(82mg)、二鹽化雙(三苯基膦)鈀(500mg)及三乙基胺(45ml)之混合物在室溫下進行一整夜攪拌。減壓下餾去溶劑，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)及矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-{〔2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基〕乙炔基}哌啶-1-羧酸tert-丁基(1.8g)之油狀物。
製造例11
(5-溴-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}於甲酮(300mg)、哌嗪-1-羧酸tert-丁基(140mg)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基聯苯基-2-基)膦(15mg)及鹽化(2-二環己基膦-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)〔2-(2-胺基乙基)苯基〕鈀tert-丁基甲基醚付加物(23mg)之混合物，氬環境下加入1.0M鋰六甲基二矽胺化物/THF溶液(2.2ml)，在65℃進行17小時攪拌後，冷卻至室溫。於反應混合物加入水及飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)及矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基〕哌嗪-1-羧酸tert-丁基(250mg)之固體。
製造例12
將(5-氯-1H-吡咯並〔2,3-c〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(300mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(440mg)、二氯雙〔二-tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦〕鈀(150mg)、碳酸鉀(780mg)、二噁烷(12ml)及水(3ml)之混合物在95℃進行一整夜攪拌後，冷卻至室溫。於反應混合物加入水，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)及DIOL矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-吡咯並〔2,3-c〕吡啶-5-基〕-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(300mg)之非晶質。
製造例13
於4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基〕-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(1.4g)之乙醇(40ml)溶液加入10%鈀-活性碳(約50%含水品，500mg，氫環境下，在室溫進行6小時攪拌。除去不溶物後，減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣的乙醇(40ml)溶液中加入10%鈀-活性碳(約50%含水品，500mg)，3.0kgf/cm2的氫環境下，在室溫進行4小時攪拌。除去不溶物後，減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣的甲醇(41ml)溶液中加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，800mg)，3.0kgf/cm2的氫環境下，在室溫進行24小時攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(1.1g)之油狀物。
製造例14
於4-(2-{〔4-(4-氰苯甲基)哌嗪-1-基〕羰基}-1H-苯並咪唑-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(380mg)之乙醇(12ml)溶液加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，260mg)，3.0kgf/cm2的氫環境下，在室溫下進行一整夜攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。於所得之殘渣的乙醇(12ml)溶液中加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，290mg)，3.0kgf/cm2的 氫環境下，在室溫下進行一整夜攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-〔2-(哌嗪-1-基羰基)-1H-苯並咪唑-6-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(250mg)之固體。
製造例15
於4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-吲哚-6-基〕-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(2.2g)、THF(60ml)、乙醇(20ml)及甲醇(10ml)之混合物，加入10%鈀-活性碳(約50%含水品，1.0g)，氫環境，在室溫進行48小時攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-吲哚-6-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(530mg)之非晶質。
製造例16
於4-({5-〔1-(tert-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基〕-1,3-苯並噻唑-2-基}羰基)哌嗪-1-羧酸苯甲基(330mg)、THF(12ml)及乙醇(4ml)之混合物中，加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，82mg)，氫環境下，在室溫進行3小時攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯 仿-甲醇)進行純化，各得到含有4-〔2-(哌嗪-1-基羰基)-1,3-苯並噻唑-5-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基之部分及含有原料之部分。於將含有原料之部分經減壓下濃縮所得之殘渣、THF(5ml)及乙醇(5ml)之混合物加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，410mg)，氫環境下，在室溫進行2.5小時攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，各得到含有4-〔2-(哌嗪-1-基羰基)-1,3-苯並噻唑-5-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基之部分及含有原料之部分。於將含有原料之部分經減壓下濃縮所得之殘渣、THF(5ml)及乙醇(5ml)之混合物加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，820mg)，氫環境下，在室溫進行1.5小時攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，合併先前所得之部分，在減壓下濃縮後得到4-〔2-(哌嗪-1-基羰基)-1,3-苯並噻唑-5-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(50mg)之油狀物。
製造例17
於4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-咪唑並〔4,5-b〕吡啶-6-基〕-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(110mg)、THF(4.5ml)及甲醇(2.3ml)之混合物中加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，110mg)，在3.0kgf/cm2的氫環境下，在室 溫進行30分鐘攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾去所得之殘渣、THF(4.5ml)及甲醇(2.3ml)之混合物中加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，110mg)，在3.0kgf/cm2的氫環境下，在室溫進行3小時攪拌。將不溶物除去後，於減壓下將溶劑餾去所得之殘渣、THF(4.5ml)及甲醇(2.3ml)之混合物中，加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，110mg)，在3.0kgf/cm2的氫環境下，在室溫進行3小時攪拌。除去不溶物後，減壓下餾去溶劑，得到4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-3H-咪唑並〔4,5-b〕吡啶-6-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(76mg)之油狀物。
製造例18
於5-〔1-(tert-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基〕-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲基(690mg)、乙醇(10ml)及THF(10ml)之混合物中加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，69mg)，在4.0kgf/cm2的氫環境下，在室溫進行1小時攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。於所得之殘渣、乙醇(10ml)及THF(10ml)之混合物中，加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，140mg)，在4.0kgf/cm2的氫環境下，在室溫進行1小時攪拌後，在50℃進行1.5小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。於所得之殘渣中加入二乙基醚，將生成的固體過濾取出後，減壓 下乾燥。於所得之固體、乙醇(5ml)及THF(5ml)之混合物中，加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，32mg)，在4.0kgf/cm2的氫環境下，在室溫進行1.5小時攪拌。除去不溶物後，減壓下餾去溶劑，得到5-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基〕-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲基(310mg)之固體。
製造例19
於4-〔4-氟-2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-6-基〕-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(720mg)、THF(10ml)及甲醇(10ml)之混合物中加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，360mg)，在4.0kgf/cm2的氫環境下，在55℃進行2小時攪拌後，冷卻至室溫。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-〔4-氟-2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-6-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(460mg)之固體。
製造例20
於4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(1.1g)之乙酸乙酯(30ml)溶液中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5ml)，在室溫進行6小時攪拌，靜置一整 夜。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中加入乙酸乙酯及己烷。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，得到〔5-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮的鹽酸鹽(740mg：但，與氯化氫之莫耳比尚未決定)之固體。
製造例21
於4-〔5-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-吲哚-1-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(1.4g)之二氯甲烷(10ml)溶液中，在室溫加入三氟乙酸(5ml)，靜置一整夜。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到〔1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(1.2g)之油狀物。
製造例22
於4-〔6-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)喹啉-2-基〕哌嗪-1-羧酸tert-丁基(840mg)之二噁烷(4ml)溶液中，加入4M氯化氫/二噁烷溶液(3.6ml)，在室溫進行2小時攪拌，靜置一整夜。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液， 以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到〔2-(哌嗪-1-基)喹啉-6-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(540mg)之油狀物。
製造例23
於4-〔(2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)甲基〕哌嗪-1-羧酸tert-丁基(3.3g)及乙酸乙酯(12ml)之混合物中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(12ml)，在室溫進行2小時攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥。於所得之固體、甲醇(12ml)及乙酸乙酯(12ml)之混合物中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(10ml)，在室溫進行4小時攪拌。於反應混合物中加入二乙基醚，過濾取出固體後，減壓下乾燥，得到1-〔(2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)甲基〕哌嗪之鹽酸鹽(2.8g：但，與氯化氫之莫耳比尚未決定)之固體。
製造例24
將1H-吲哚-5-羧酸甲基(700mg)、4-羥基哌啶-1-羧酸tert-丁基(1.5g)、氰基伸甲基三丁基膦烷(3.7ml)及甲苯(14ml)之混合物進行14小時加熱迴流後，冷卻至室溫。於反應混合物中，加入氰基伸甲基三丁基膦烷(1.9ml)，進行14小時加熱迴流後，冷卻至室溫。減壓 下餾去溶劑，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)及矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到1-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基〕-1H-吲哚-5-羧酸甲基(1.1g)之油狀物。
製造例25
於1-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基〕-1H-吲哚-5-羧酸甲基(1.1g)、甲醇(10ml)及THF(10ml)之混合物中，加入1M氫氧化鈉水溶液(2ml)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液(8ml)，在50℃進行3小時攪拌。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中，在室溫加入1M鹽酸，使其為pH4.0~4.5後加入水。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，得到1-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基〕-1H-吲哚-5-羧酸(850mg)之固體。
製造例26
將2-氯-1H-苯並咪唑-5-羧酸乙基(490mg)、哌嗪-1-羧酸tert-丁基(1.0g)、N,N-二異丙基乙基胺(940μl)及N-甲基吡咯啶酮(2ml)之混合物使用微波反應裝置(Biotage公司)，在封管中170℃進行30分鐘反應後，冷卻至室溫。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得 之殘渣及乙酸乙酯(10ml)之混合物在加熱迴流下溶解。於混合物中加入己烷(70ml)，冷卻至室溫後，在室溫進行1小時攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，得到2-〔4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基〕-1H-苯並咪唑-5-羧酸乙基(730mg)之固體。
製造例27
將(2-氯喹啉-6-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(640mg)、哌嗪-1-羧酸tert-丁基(820mg)、碳酸鉀(610mg)、乙腈(3.2ml)及DMF(6.4ml)之混合物在室溫下進行一整夜攪拌後，在95℃進行6小時攪拌。於反應混合物中加入哌嗪-1-羧酸tert-丁基(270mg)及碳酸鉀(200mg)，在95℃進行8小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(200ml)，將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥。將所得之固體以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-〔6-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)喹啉-2-基〕哌嗪-1-羧酸tert-丁基(840mg)之油狀物。
製造例28
於4-〔5-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-吲哚-2-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(510mg)之DMF(5.1ml)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(含有流動石蠟約45%，89mg)，在室溫進行30分鐘攪 拌。於反應混合物中，冰冷下加入碘化甲基(61μl)。在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入水，在室溫進行30分鐘攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，將所得之固體以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到原料與反應主生成物之混合物。於所得之混合物的DMF(5ml)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(含有流動石蠟約45%，90mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中，冰冷下加入碘化甲基(61μl)，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應混合物加入水，在室溫進行30分鐘攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，將所得之固體以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-〔1-甲基-5-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-吲哚-2-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(160mg)之固體。
製造例29
於5-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基〕-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲基(82mg)、碳酸銫(130mg)及乙腈(2ml)之混合物中，加入硫酸二甲酯(32μl)，在75℃進行一整夜攪拌後，冷卻至室溫。於反應混合物中加入水後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到5-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4- 基〕-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲基(78mg)之固體。
製造例30
在氮氣流下，於4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-吲哚-6-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(250mg)之N-甲基吡咯啶酮(5ml)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(含有流動石蠟約45%，20mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中室溫下加入碘化甲基(30μl)，在室溫進行2.5小時攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，將所得之油狀物溶解於乙酸乙酯後，以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑，得到4-〔1-甲基-2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-吲哚-6-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(180mg)之非晶質。
製造例31
將哌嗪-1-羧酸tert-丁基(3.0g)、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(2.6ml)、乙酸(1.8ml)及二氯甲烷(60ml)之混合物在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中加入乙醯氧基氫化硼鈉(6.8g)，在室溫下進行一整夜 攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫進行15分鐘攪拌後，加入氯仿及水。分液後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-〔2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-羧酸tert-丁基(5.0g)之油狀物。
製造例32
於(2S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸tert-丁基(1.0g)、4-(三氟甲基)苯甲醛(700μl)、乙酸(50μl)及二氯甲烷(20ml)之混合物中，在室溫，加入乙醯氧基氫化硼鈉(3.0g)，在室溫進行64小時攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。於所得之純化物及甲醇(9ml)之混合物中，加入4M氯化氫/二噁烷溶液(9ml)，在室溫進行1小時攪拌。減壓下餾去溶劑，得到(3S)-3-甲基-1-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪之鹽酸鹽(1.5g：但，與氯化氫之莫耳比尚未決定)之固體。
製造例33
將4-〔2-(哌嗪-1-基羰基)-1H-苯並咪唑-6-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(250mg)、4-甲醯基苯甲腈 (98mg)、乙酸(68μl)及二氯甲烷(2ml)之混合物在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入醯氧基氫化硼鈉(250mg)，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-(2-{〔4-(4-氰苯甲基)哌嗪-1-基〕羰基}-1H-苯並咪唑-6-基)哌啶-1-羧酸tert-丁基(330mg)之油狀物。
製造例34
將3,4-二胺基安息香酸甲基(1.3g)、1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(1.8g)、亜磷酸三苯基(2.5ml)及吡啶(5.2ml)之混合物進行18小時加熱迴流後，冷卻至室溫。減壓下餾去溶劑，將所得之殘渣的乙酸乙酯(50ml)溶液以1M鹽酸、水、1M碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到2-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基〕-1H-苯並咪唑-5-羧酸甲基(1.3g)。
製造例35
於4-溴-5-氟苯-1,2-二胺(2.0g)、2,2,2-三氯乙醯亞 胺酸甲基(1.5ml)、二氯甲烷(57ml)及二乙基醚(85ml)之混合物中，加入三氟乙酸(1.9ml)，在室溫進行3小時攪拌。將不溶物除去後，於濾液中加入1M氫氧化鈉水溶液(100ml)，減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入二乙基醚(50ml)及甲醇(50ml)，在室溫下進行一整夜攪拌。於混合物中加入醚(100ml)，分液後將水層在減壓下濃縮。於所得之混合物中加入濃鹽酸使其成為pH4.0~4.5。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，得到5-溴-6-氟-1H-苯並咪唑-2-羧酸(1.5g)之固體。
製造例36
於5-溴吡啶-2,3-二胺(5.0g)、2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲基(4.1ml)及乙酸(30ml)之混合物中，加入三氟乙酸(5.1ml)，在室溫下進行一整夜攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，得到6-溴-2-(三氯甲基)-1H-咪唑並〔4,5-b〕吡啶(4.3g)之固體。
製造例37
於4-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(1.0g)、N,N-二異丙基乙基胺(7.1ml)之1,2-二氯乙烷(30ml)溶液中，加入二氯(甲氧基)乙酸甲基(2.5ml)，在室溫進行1小時攪拌後，在60℃進行3天攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾 除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到5-溴-1-甲基-1H-苯並咪唑-2-羧酸甲基(820mg)之固體。
製造例38
於3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲基(500mg)、三氟乙酸(410μl)及THF(10ml)之混合物中，加入N-溴琥珀酸醯亞胺(480mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以己烷-乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到5-溴-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲基(470mg)之固體。
製造例39
將4-{〔2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基〕乙炔基}哌啶-1-羧酸tert-丁基(920mg)、乙酸銅(II)(93mg)及1,2-二氯乙烷(18ml)之混合物使用微波反應裝置(Biotage公司)，封管中在150℃進行1小時反應後，冷卻至室溫。於4-{〔2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基〕乙炔基}哌啶-1-羧酸tert-丁基(920mg)、乙酸銅(II)(93mg)及1,2-二氯乙烷(18ml)之混合物中進行同樣操作，合併二種反應混合物，以氯仿稀釋後，以水洗淨。將 有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到2-〔1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基〕-1H-吲哚-5-羧酸甲基(1.7g)之固體。
製造例40
於〔4-(二氟甲基)苯基〕甲醇(4.8g)之1,2-二氯乙烷(64ml)溶液中，在室溫加入亞硫醯氯(8.9ml)及DMF(50μl)，在80℃進行一整夜攪拌後，冷卻至室溫。減壓下濃縮後得到1-(氯甲基)-4-(二氟甲基)苯(4.4g)之油狀物。
製造例65
於4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(270mg)之二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到〔5-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(150mg)之非晶質。
製造例92
於7-溴咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-羧酸(1.0g)、1-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪(1.1g)、1H-苯並三唑-1-醇(840mg)及DMF(10ml)之混合物中，加入N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g)，在室溫下進行一整夜攪拌。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，在室溫進行1小時攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，得到(7-溴咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(1.7g)之固體。
製造例100
將(7-溴咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(1.7g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(2.3g)、肆(三苯基膦)鈀(1.3g)、2M碳酸鈉水溶液(15ml)及二噁烷(58ml)之混合物在氬環境下，在100℃進行一整夜攪拌後，冷卻至室溫。於反應混合物中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。除去不溶物，分液後將水層以乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)及胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，於所得之固體(2.7g)中，加入二乙基醚 (60ml)後，在室溫進行1小時攪拌。過濾取出固體後，減壓下乾燥，得到4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶-7-基〕-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(1.9g)之固體。
製造例107
於4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶-7-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(1.8g)之二氯甲烷(12ml)溶液中，加入三氟乙酸(6ml)，在室溫進行30分鐘攪拌。減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。於所得之殘渣中加入氯仿(20ml)，在室溫進行30分鐘攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到〔7-(哌啶-4-基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(860mg)之油狀物。
製造例109
於4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶-7-基〕-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(1.9g)、THF(20ml)及甲醇(20ml)之混合物中，加入20%氫氧化鈀-活性碳(約 50%含水品，560mg)，氫環境下，在室溫進行1.5小時攪拌。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到4-〔2-({4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}羰基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶-7-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(1.8g)之固體。
製造例165
於5-乙氧基吡嗪-2-羧酸乙基(4.5g)之甲醇(100ml)溶液中，冰冷下將氫化硼鈉(2.6g)分數次加入，在室溫進行6小時攪拌。於反應混合物中加入1M鹽酸使其成為pH4後，在室溫進行15分鐘攪拌。於混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液使其成為pH9後，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲醇(2.6g)之油狀物。
製造例166
於(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲醇(150mg)之二氯甲烷(3ml)溶液中，冰冷下加入亞硫醯氯(200μl)，在室溫進行30分鐘攪拌。減壓下濃縮後得到2-(氯甲基)-5-乙氧基吡嗪(160mg)之油狀物。
製造例167
於2,2,2-三氟-1-{4-〔(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}乙酮(1.3g)之甲醇(7ml)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(2.8ml)，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物中加入飽和硫酸鈉水溶液，以氯仿及2-丙醇之混合溶劑進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑，得到(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(1.1g)之油狀物。
製造例168
將5-溴-1H-苯並咪唑-2-羧酸(3.0g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(7.7g)、二氯〔1,1’-雙(二-tert-丁基膦)二茂鐵〕鈀(410mg)、2M碳酸鈉水溶液(50ml)及二噁烷(75ml)之混合物在氬環境下，在95℃進行一整夜攪拌後，冷卻至室溫。於反應混合物中加入水(170ml)及乙酸乙酯(200ml)，進行20分鐘攪拌後分液。將水層以乙酸乙酯(50ml)洗淨後，加入檸檬酸使其成為pH6~7。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥後得到5-〔1-(tert-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基〕-1H-苯並咪唑-2-羧酸(2.7g)之固體。
製造例169
於4-(2-{〔4-(4-氰苯甲基)哌嗪-1-基〕羰基}-1H-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(470mg)、THF(14ml)及乙醇(3ml)之混合物中，加入10%鈀-活性碳(約50%含水品，230mg)，氫環境下，在室溫進行2小時攪拌。除去不溶物後，減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣、THF(14ml)及乙醇(3ml)之混合物中，加入10%鈀-活性碳(約50%含水品，230mg)，氫環境下，在室溫下進行一整夜攪拌。除去不溶物後，減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣、THF(14ml)及乙醇(3ml)之混合物中，加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品，230mg)，在3.0kgf/cm2的氫環境下，在室溫進行4小時攪拌後，靜置3天。將不溶物除去後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到4-〔2-(哌嗪-1-基羰基)-1H-吲哚-6-基〕哌啶-1-羧酸tert-丁基(360mg)之油狀物。
製造例170
將5-乙基吡嗪-2-羧酸(2.3g)、溴化苯甲基(2.3ml)、碳酸鉀(4.0g)及DMF(20ml)之混合物在80℃進行1小時攪拌後，冷卻至室溫。於反應混合物中加入乙酸乙酯，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純 化，得到5-乙基吡嗪-2-羧酸苯甲基(3.0g)之油狀物。
製造例171
將2,2,2-三氟-1-(4-{〔5-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基〕羰基}哌嗪-1-基)乙酮鹽酸鹽(2.0g)、6-甲氧基菸鹼醛(680mg)、三乙基胺(1.2ml)及二氯甲烷(80ml)之混合物在室溫進行10分鐘攪拌後，加入乙酸(1.3ml)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中，加入乙醯氧基氫化硼鈉(6.6g)，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應混合物中，加入6-甲氧基菸鹼醛(340mg)及乙酸(650μl)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中，加入乙醯氧基氫化硼鈉(3.2g)，在室溫進行6小時攪拌後，在室溫進行3天靜置。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，進行1小時攪拌後，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，得到2,2,2-三氟-1-{4-〔(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}乙酮(1.3g)之油狀物。
實施例1
將與製造例20同樣獲得之〔5-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮之鹽酸鹽(200mg)、6-甲氧基菸鹼醛 (100mg)、三乙基胺(140μl)、乙酸(100μl)及二氯甲烷(4ml)之混合物在室溫進行10分鐘攪拌。於反應混合物中將乙醯氧基氫化硼鈉(580mg)在室溫下加入，在室溫進行2小時攪拌後，在室溫進行靜置一整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之粗生成物以胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，於所得之油狀物(110mg)之丙酮溶液中加入甲苯磺酸一水合物(69mg)，減壓下將溶劑餾除。於所得之殘渣中，加入乙醇(3ml)及二異丙基醚(20ml)，在室溫進行攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥得到(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮 二甲苯磺酸鹽(180mg)之非晶質。又，將與上述同樣下所得之粗生成物藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化後，使用乙腈使其粉末化，減壓下乾燥，將所得之固體(200mg)與乙腈(10ml)之混合物在95℃下進行30分鐘攪拌後，加入甲苯磺酸一水合物(130mg)。攪拌混合物下冷卻至室溫後，在室溫進行7天攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥後得到(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮 二甲苯磺酸鹽(300mg)之結晶。該結晶之粉末X線衍射數據如後述表所示。
實施例2
將〔1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(150mg)、6-甲氧基菸鹼醛(66mg)、乙酸(27μl)及二氯甲烷(7.5ml)之混合物在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入乙醯氧基氫化硼鈉(170mg)，在室溫進行2小時攪拌後，在室溫進行靜置一整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，於所得之油狀物(160mg)之丙酮(2ml)溶液中，加入甲苯磺酸一水合物(100mg)。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中，加入乙醇及二異丙基醚，在加熱迴流下攪拌後，冷卻至室溫。將生成的固體過濾取出後，將減壓下乾燥所得之固體以ODS管柱層析法(乙腈-水-三氟乙酸)進行純化，將所得之部分的溶劑在減壓下餾去。於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑，於所得之油狀物(140mg)之丙酮(2ml)溶液中加入甲苯磺酸一水合物(91mg)。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中加入乙醇及二異丙基醚，在室溫進行攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥後得到(1-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-吲哚-5-基){4-〔4-(三氟甲基) 苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮 二甲苯磺酸鹽(190mg)之固體。
實施例3
將〔2-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-6-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(100mg)、4-甲氧基苯甲醛(39μl)、乙酸(18μl)及二氯甲烷(3.4ml)之混合物在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入乙醯氧基氫化硼鈉(110mg)，在室溫進行2小時攪拌後，在室溫進行靜置一整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，於所得之油狀物(120mg)之二噁烷溶液中加入4M氯化氫/二噁烷溶液，減壓下將溶劑餾除。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯及己烷，在室溫進行攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥後得到{2-〔1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-4-基〕-1H-苯並咪唑-6-基}{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮 二鹽酸鹽(82mg)之固體。
實施例4
將〔1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(150mg)、4-甲氧基苯甲醛(58μl)、乙酸(27μl)及二氯甲烷(5ml)之混合 物在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入乙醯氧基氫化硼鈉(170mg)，在室溫進行2小時攪拌後，在室溫進行靜置一整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，於所得之油狀物(190mg)之丙酮(2ml)溶液中，加入甲苯磺酸一水合物(120mg)。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中加入乙醇及二異丙基醚，在室溫進行攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，將所得之固體以ODS管柱層析法(乙腈-水-三氟乙酸)進行純化，將所得部分之溶劑在減壓下餾去。於所得之殘渣中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑，於所得之油狀物(160mg)之丙酮(2ml)溶液中加入甲苯磺酸一水合物(100mg)。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中加入乙醇及二異丙基醚，在室溫進行攪拌。將生成的固體過濾取出後，將減壓下乾燥所得之固體以ODS管柱層析法(乙腈-水-三氟乙酸)進行純化，將所得之部分的溶劑在減壓下餾去。於所得之殘渣中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑，於所得之油狀物(78mg)之二噁烷溶液中加入4M氯化氫/二噁烷溶液，減壓下將溶劑餾除。於所得之殘渣中加入乙醇及二異丙基醚，在室溫進行攪拌。將生成的固體 過濾取出後，減壓下乾燥，得到{1-〔1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-4-基〕-1H-吲哚-5-基}{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮 二鹽酸鹽(77mg)之固體。
實施例5
於〔6-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(160mg)、6-甲氧基菸鹼醛(50mg)、乙酸(5μl)及二氯甲烷(4ml)之混合物中，室溫下加入乙醯氧基氫化硼鈉(200mg)，在室溫進行89小時攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。於有機層中加入活性碳，以無水硫酸乾燥。活性碳及除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，於所得之固體(140mg)之甲醇懸浮液中加入富馬酸(25mg)，減壓下將溶劑餾除。於所得之殘渣中加入二乙基醚，減壓下將溶劑餾除。於所得之殘渣中，加入庚烷，將生成的固體過濾取出後，減壓下加熱乾燥後得到(6-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-吲哚-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮 富馬酸鹽(130mg)之固體。
實施例6
將〔5-(哌啶-4-基)-1,3-苯並噻唑-2-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(43mg)、6-甲 氧基菸鹼醛(14mg)、乙酸(10μl)及二氯甲烷(2ml)之混合物在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中加入乙醯氧基氫化硼鈉(37mg)，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，於所得之油狀物中加入乙醇，將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥後得到(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1,3-苯並噻唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(11mg)之固體。
實施例7
於〔5-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(47mg)、N,N-二異丙基乙基胺(68μl)、乙腈(1ml)及DMF(1ml)之混合物中，加入2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪(16mg)，在室溫進行5天攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之粗生成物以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，於所得之油狀物(38mg)之丙酮(2ml)溶液中加入甲苯磺酸一水合物(24mg)及乙酸乙酯(3ml)，在室溫下進行一整夜攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥後得到(5- {1-〔(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮 二甲苯磺酸鹽(53mg)之固體。又，將與上述同樣獲得之粗生成物藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後所得之固體(200mg)、丙酮(18ml)及乙腈(3ml)之混合物在80℃進行攪拌後，加入甲苯磺酸一水合物(130mg)。攪拌合物下冷卻至室溫後，在室溫進行72小時攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥後得到(5-{1-〔(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮 二甲苯磺酸鹽(300mg)之結晶。該結晶之粉末X線衍射數據如後述表所示。
實施例8
於〔5-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(48mg)、N,N-二異丙基乙基胺(70μl)、乙腈(1ml)及DMF(1ml)之混合物中加入2-(氯甲基)-5-甲基吡嗪鹽酸鹽(19mg)，在室溫進行5天攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，於所得之油狀物的乙酸乙酯(1ml)溶液中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(200μl)，在室溫進行10分鐘攪拌。減壓下餾去溶 劑，於所得之殘渣中加入乙酸乙酯。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥後得到(6-{1-〔(5-甲基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮 三鹽酸鹽(55mg)之固體。
實施例36
於〔7-(哌啶-4-基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基〕{4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮(200mg)、6-甲氧基菸鹼醛(87mg)、乙酸(110μl)及二氯甲烷(8ml)之混合物中，室溫下加入乙醯氧基氫化硼鈉(720mg)，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾除。將所得之殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，於所得之固體(200mg)之甲醇(10ml)溶液中加入甲苯磺酸一水合物(130mg)，減壓下將溶劑餾除。於所得之固體的丙酮(10ml)懸浮液中加入己烷(20ml)，過濾取出固體後，減壓下乾燥，得到(7-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮 二甲苯磺酸鹽(260mg)之固體。
實施例59
將(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(100mg)、4-氯苯甲醛(42mg)、乙酸(40μl)及二氯甲烷(1ml)之混合物在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入乙醯氧基氫化硼鈉(150mg)，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應混合物中加入碳酸氫鈉、水及氯仿，藉由Presep(矽藻土、顆粒狀、和光純藥工業)分液。將水層以氯仿萃取後，將合併的有機層之溶劑在減壓下餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)進行純化，於所得之油狀物、乙腈(1ml)及氯仿(2ml)之混合物中，加入甲苯磺酸一水合物(82mg)，在室溫進行1小時攪拌。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣的氯仿(1ml)溶液中加入醚(50ml)後，在室溫進行30分鐘攪拌。將生成的固體過濾取出後，減壓下乾燥，得到〔4-(4-氯苯甲基)哌嗪-1-基〕(6-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基)甲酮 二甲苯磺酸鹽(160mg)之固體。
與上述製造例及實施例之方法同樣下，製造出後述表所示的製造例及實施例的化合物。製造例化合物及實施例化合物之結構、製造法及物理化學的數據如後述表所示。
且，後記表中，使用以下簡稱。
Pre：製造例號碼、Ex：實施例號碼、Str：化學結構式、Syn：製造法(前述實施例/製造例中，表示相同方法 所製造之製造例號碼或實施例號碼。其中，數字前的P表示製造例，如E表示實施例。例如製造例41的化合物表示以與製造例1的化合物之相同方法所製造，實施例9的化合物表示以與實施例1的化合物之相同方法所製造。又，作為Syn，有記載2種製造法之實施例化合物，此表示該實施例化合物可由記載於Syn之2種製造法以記載順序進行而製造。例如，實施例55的化合物表示將與製造例21之相同方法所製造之化合物作為原料，以與實施例1相同之方法所製造)、Dat：物理化學的數據、ESI+：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，若無特別說明表示[M+H]+)、ESI-：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，若無特別說明表示[M-H]-)、APCI/ESI：APCI/ESI-MS(大氣壓化學離子化法APCI、APCI/ESI表示同時測定APCI與ESI。若無特別說明時，APCI/ESI+表示[M+H]+、APCI/ESI-表示[M-H]-)、CI：CI[M+H]+、NMR1：CD3OD中之1H-NMR的吸收峰δ(ppm)、NMR2：DMSO-d6中之1H-NMR的吸收峰δ(ppm)、Me：甲基、Et：乙基、iPr：異丙基、Boc：tert-丁氧基羰基、Cbz：苯甲基氧羰基。
且，化學結構式中之HCl表示該化合物有鹽酸鹽，2HCl表示該化合物有二鹽酸鹽，3HCl表示該化合物有三鹽酸鹽，xHCl表示該化合物有鹽酸鹽但與氯化氫之莫耳比尚未決定，2TsOH表示該化合物有二甲苯磺酸鹽，3TsOH表示該化合物有三甲苯磺酸鹽，Fum表示該化 合物有富馬酸鹽。
[產業上可利用性]
本發明之式(I)的化合物或其鹽具有良好Complex I阻礙作用及AMPK活化作用，可作為乳癌，特別為不表現MCT4之乳癌，換言之作為不表現MCT4之PIK3CA突變陽性乳癌的治療劑使用。

Claims (16)

  1. 一種如式(I)的化合物或其鹽； (式中，R1為各可由選自由鹵素、低級烷基、-O-低級烷基、鹵代低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-CN、二甲基胺基及環烷基所成群之基所取代的芳基或單環式含氮雜芳基；X為CH、N或C； 為i)X為CH或N時為單鍵、ii)X為C時為雙鍵；Y為下述環基， 其中，Y1為CRh或N，Y2為CRi或N，但，Y1與Y2不會同時為N，Ra、Rh及Ri為相同或相異表示H或鹵素，Rb為H或低級烷基，Rc為低級烷基，Y3為CH或N，Rd及Re為相同或相異表示H或低級烷基，Rf為H或低級烷基，Y4為O或S，Y5為CH或N，Y6為CH或N， Rg為H或低級烷基；R2為H或低級烷基；及R3及R4為相同或相異表示H、鹵素、低級烷基、-O-低級烷基、鹵代低級烷基、-O-鹵代低級烷基、環烷基或-CN，或者R3及R4與彼等結合之苯環成為一體可形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R2為H。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中X為CH。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中Y為
  5. 如請求項4之化合物或其鹽，其中Rb為H或甲基，Rc為甲基，Rd為甲基，Rf為甲基。
  6. 如請求項5之化合物或其鹽，其中R3為H或鹵素，R4為鹵代低級烷基、-O-低級烷基或-CN，或者R3及 R4與彼等結合之苯環成為一體形成2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊。
  7. 如請求項6之化合物或其鹽，其中R1為各可由選自由低級烷基及-O-低級烷基所成群之基所取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中化合物為選自(5-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(5-{1-〔(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(6-{1-〔(5-甲基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、(7-{1-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基〕哌啶-4-基}咪唑並〔1,2-a〕吡啶-2-基){4-〔4-(三氟甲基)苯甲基〕哌嗪-1-基}甲酮、4-({4-〔(5-{1-〔(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈、4-({4-〔(6-{1-〔(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈、及 4-({4-〔(5-{1-〔(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基〕哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基〕哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈所成群。
  9. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項1之化合物或其鹽、及製醫藥上可被許可的賦形劑。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其為乳癌治療用醫藥組成物。
  11. 如請求項10之醫藥組成物，其中乳癌為不表現MCT4之乳癌。
  12. 如請求項10之醫藥組成物，其中乳癌為不表現MCT4之PIK3CA突變陽性乳癌。
  13. 一種如請求項1之化合物或鹽的使用，其特徵為使用於製造乳癌治療用醫藥組成物。
  14. 一種如請求項1之化合物或鹽的使用，其特徵使用於乳癌治療上。
  15. 如請求項1之化合物或其鹽，其為使用於乳癌治療上。
  16. 一種乳癌治療方法，其特徵為將請求項1所記載的化合物或其鹽之有效量投與於對象所成者。
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