MX2010011288A - Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabolicos. - Google Patents

Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabolicos.

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Rajinder Singh
Hui Hong
Xiang Xu
Ihab S Darwish
Jiaxin Yu
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Rigel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de carboxamida, así como composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Una modalidad es un compuesto que tiene la estructura en la cual R1, R2, R3, R4, D, J, Z, T, p, q, w y x son como se describen en la presente. En ciertas modalidades, un compuesto descrito en la presente activa la trayectoria de AMPK, y se puede usar para tratar trastornos y condiciones relacionados al metabolismo.

Description

COMPUESTOS DE CARBOXAMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABOLICOS Campo de la Invención La presente descripción se refiere en general a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para el uso de los compuestos y composiciones que los contienen. Esta descripción se refiere más particularmente a ciertos compuestos de carboxamida y composiciones farmacéuticas de los mismos, y a métodos de tratamiento y prevención de trastornos metabólicos tales como diabetes tipo II, ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular usando ciertos compuestos de carboxamida.
Antecedentes de la Invención La adiponectina es una hormona de proteína exclusivamente expresada en y secretada a partir de tejido adiposo y es la más abundante proteína específica adiposa. La adiponectina se ha implicado en la modulación de glucosa y metabolismo lípido en tejidos sensibles a insulina. Los niveles disminuidos de adiponectina de circulación han sido demostrados en algunos estados resistentes a la insulina, tales como obesidad y diabetes mellitus tipo 2 y también en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria, ateroesclerosis e hipertensión. Los niveles de adiponectina están posiblemente correlacionados con sensibilidad a REF.: 214502 insulina, niveles de HDL ( lipoproteína de alta densidad) y eliminación de glucosa estimulada por insulina, e inversamente correlacionada con adiposidad y glucosa, niveles de insulina y triglicéridos . Los fármacos tiazolidindiona, con sensibilidad intensificada a la insulina a través de la activación del receptor ? activado por proliferador de peroxisoma, producción incrementada de adiponectina endógena en humanos .
La adiponectina se enlaza a sus receptores en el hígado y músculo esqueleto y por lo tanto activa la trayectoria de proteína cinasa activada por 5'-AMP (AMPK) . Los receptores de adiponectina 1 y 2 son proteínas unidas a la membrana encontradas en el músculo esqueleto y tejido hepático. Siendo una enzima de sustratos múltiples, la AMPK regula una variedad de procesos metabólicos, tales como transporte de glucosa, glicólisis y metabolismo de lípidos. Actúa como un sensor de homeóstasis de energía celular y se activa en respuesta a ciertas hormonas y contracción muscular, así como también a señales de estrés metabólico celular tales como ejercicio, isquemia, hipoxia y privación de nutriente. Una vez activada, la AMPK activa trayectorias catabólicas (tales como oxidación de ácido graso y glicólisis) y desactiva las trayectorias que consumen ATP (tales como lipogénesis) . La adiponectina intensifica la sensibilidad a la insulina estimulando directamente la glucosa recuperada en adipocitos y músculos, incrementando la oxidación de ácido graso en hígado y músculo, resultando en niveles reducidos de ácido graso de circulación y contenidos reducidos de triglicéridos intracelulares . Sin embargo, la adiponectina disminuye la concentración de glicógeno reduciendo la actividad de glicógeno sintasa. La adiponectina también juega un papel protector contra la inflamación y ateroesclerosis . Suprime la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales vasculares y producción de citocina a partir de macrófagos, de esta forma inhibe el proceso inflamatorio que ocurre durante las fases tempranas de ateroesclerosis.
Breve Descripción de la Invención Lo que se necesita son compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para usarlos, para tratar estados de enfermedad asociados con niveles de adiponectina de circulación, tales como diabetes tipo II, ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular.
Descritos en la presente están compuestos que tienen la fórmula estructural (I) .
(I) y sales, profármacos y N-óxidos del mismo farmacéuticamente aceptables (y solvatos e hidratos del mismo) , en donde R1, R2, R3, R4, D, J, Z, T, p, q, w y x son como se describen en la presente.
También descritas en la presente están composiciones farmacéuticas. Ejemplos de estas composiciones incluye aquellas que tienen al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y un compuesto, sal, profármaco o N-óxido farmacéuticamente aceptable (o solvato o hidrato) como se describe en la presente.
Otro aspecto de la presente descripción incluye métodos para modulación del metabolismo en sujetos. Por lo tanto, también se describen métodos para tratar trastornos metabólicos usando los compuestos y composiciones farmacéuticas actualmente descritos.
Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la descripción proporciona compuestos que tienen fórmula estructural (I) : (I) y sales, profármacos y N-óxidos del mismo farmacéuticamente aceptables (y solvatos e hidratos del mismo) , en donde el sistema de anillo "B" es - (arilo o heteroarilo) -; sistema de anillo "C" es un anillo azacicloalquilo en la cual D es C, CH, CR4, o N, Z es CH, CR4 o N, siempre que al menos uno de D y Z sea N, y el enlace entre D y el carbono en la posición denotada por "b" es un enlace único o un enlace doble; J es -0-, -N (R38) -C (O) - , -C(0)- o está ausente, siempre que: (a) cuando J es -0- o -N (R38) -C (0) - , D es CH o CR4, Z es N, J enlaza los sistemas de anillos "B" y "C", la línea punteada que conecta el sistema de anillo "B" al carbono denotado por "b" en el sistema de anillo "C" está ausente, y el enlace entre D y el átomo de carbono en la posición denotada por "b" es un enlace único, (b) cuando J es -C(0)-, J enlaza los sistemas de anillos "B" y "C", la línea punteada que conecta el anillo "B" al carbono denotado por "b" en el sistema de anillo "C" está ausente, y el enlace entre D y el átomo de carbono en la posición denotada por "b" es un enlace único, (c) cuando J está ausente, la línea punteada que conecta el sistema de anillo "B" al carbono denotado por "b" en el sistema de anillo "C" significa que el sistema de anillo "B" y "C" está fusionado a través del enlace que conecta D y el átomo de carbono denotado por "b" en el sistema de anillo "C", y (d) cuando J es ^0-, el sistema de anillo denotado por "B" es diferente a fenilo, esto es, el compuesto no tiene la fórmula R1 es H,. - (alquilo C1-C4) , -C (O) - (alquilo C1-C4) o -C (0) 0- (alquilo C1-C4) , y R2 es -Hca, -Cak-N (R9) -G-R22 o -( alquilo C2-C8) -N(R9)-R24 en la cual uno o dos (por ejemplo, no adyacente) carbonos del (alquilo C2-C8) son opcionalmente reemplazados por -0-, -S- o -N(R9)-, y R24 es -R23, -G-R23 o -C (O) O- (alquilo Ci-C6) , siempre que dos carbonos consecutivos del (alquilo C2-C8) no sean remplazados por -0-, o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos se juntan para formar -Hca; cada R3 es independientemente seleccionado de' - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo C!-C6) , (alquilo C0-C6) -Ar, -(alquilo C0-C6)-Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, -(alquilo C0-C6) -Hca, -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, —-(alquilo C0-C6) -C (0) R10 , -(alquilo C0-C6) -S (O) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN; w es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R4 es independientemente seleccionado de - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , -(alquilo C0-C6) -Ar, -(alquilo C0-C6) -Het , -(alquilo C0-C6)-Cak, -(alquilo C0-C6) -Hca, -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C6) -C(0)R10, -(alquilo C0-C6) -S (O) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R4 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo ; p es 0, 1, 2, 3 o 4; q es 0, 1, 2, 3 o 4, siempre que la suma de p y q sea 1, 2, 3 o 4; x es 0 o un número entero < p + q, en donde cuando D o Z es CR4, el R4 de D o Z es uno de los grupos x R4 en el sistema de anillo "C"; T es -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C5) -OR10, -(alquilo C0-C6) -C (O) R10 , -(alquilo Co-C6) -S(O)0-2R10 o en la cual Q es -S(0)2-, L, o (alquilo C0-C3)-, en la cual ada carbono del - (alquilo C0-C3) - es opcionalmente e ndependientemente sustituido con uno o dos R16; el anillo denotado por "A" es heteroarilo, arilo, icloalquilo o heterocicloalquilo; cada R5 es independientemente seleccionado de (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , -(alquilo C0-C6) -Ar, -(alquilo C0-C6)-Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, -(alquilo C0-C6) -Hca, -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C6) -C (O) R10, -(alquilo C0-C6) -S(O)0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN; y y es O, 1, 2, 3 o 4; h cada L es independientemente seleccionado de -NR9C(0)0-, OC (0) NR9- , -NR9C (0) -NR9- , -NR9C(0)S-, -SC(0)NR9-, -NR9C(0)-; -C(0)-NR9-, -NR9C(S)0-, -0C(S)NR9-, -NR9C (S) -NR9- , -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-f -C(S)NR9-, -SC(0)NR9-, -NR9C(S)-, -S (O) 0-2-, -C(0)0, -0C(0)-, -C(S)0-, -0C(S)-, -C(0)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -0C(0)0-, -SC (0)0-, -0C(0)S-, -SC(S)0-, -0C(S)S-, -NR9C (NR2) NR9- , -NR9S02-, -S02NR9- y - NR9S02NR9- , cada R6, R1 , R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquilo C0-C6) -Ar, -(alquilo C0-C6)-Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, - (alquilo C0-C6) -Hca, - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , (alquilo C0-C6) -NR9- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) y - (alquilo C0-C6) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C6) , cada R9 es independientemente seleccionado de -H, - (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo Ci-C4) y -C (0) O- (alquilo cada G es independientemente -S(0)2-, L, o - (alquilo C0-C3)-, en la cual cada carbono del -(alquilo C0-C3) - es opcionalmente e independientemente sustituido con uno o dos R1S, cada R16 es independientemente seleccionado de ! (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo 0?-06) , - (alquilo C0-C5) -Ar, (alquilo C0-C6)-Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, -(alquilo C0-C6) -Hca, -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C6) -C (0) R10 , -(alquilo C0-C6) -S(O)0-2R10/ -halógeno, -N02 y -CN, o dos R16 en el mismo carbono se combinan para formar oxo, R38 es independientemente seleccionado de -H, (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo Ci-C4) y -C (0) 0- (alquilo C1-C4)., R22 y R23 son cada uno independientemente Ar o Het, cada Ar es un arilo opcionalmente sustituido, cada Het es un heteroarilo opcionalmente sustituido, cada Cak es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, cada Hca es un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y cada alquilo es opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (I) , J es -0-o -N (R38) -C (0) - y D es CH o C- sustituido con uno de los grupos x R4. En otras modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (I) , J es -C(0)-. En ciertas modalidades, D es N.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (I) , Z es N y D es C, CH o C- sustituido con uno de los grupos x R . En otras modalidades, D es N y Z es CH o C- sustituido con uno de los grupos x R4. En modalidades adicionales, D es N y Z es N.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (I) , R38 es -H. En otras modalidades, R38 es -(alquilo Ci-C4) , por ejemplo metilo, etilo o propilo. En otras modalidades, R38 es -C(O)- (alquilo Cx- j) , por ejemplo acetilo. En otras modalidades, R38 es -C (O) -O- (alquilo Ci-C4)-, por ejemplo -C (0) -O- t-butilo . En ciertas modalidades, no alquilo de R38 es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo- .
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (I) como se describe anteriormente, el sistema de anillo "B" no se fusiona al sistema de anillo "C" en la posición denotada por "b, " de forma que los compuestos que tienen la fórmula estructural (II) : En otras modalidades, el sistema de an ( fusiona al sistema de anillo "C" en la posición denotada por "b"; por ejemplo, los compuestos pueden tener la fórmula estructural (III) : En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de fórmula estructural (I) , "B" en la cual el anillo benzo está enlazado o fusionado al sistema de anillo "C" y la línea punteada no es un enlace sino solamente indica que el anillo benzo se fusiona al sistema de anillo "C" o no. Ejemplos de estos compuestos, en donde el sistema de anillo "B" no se fusiona al sistema de anillo "C" están representados por la fórmula En ciertas modalidades, J es -O-, Z es N y D es CH sustituido por uno de x R4.
En otras modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (I) , "B" representa, en la cual el anillo benzo está enlazado o fusionado al sistema de anillo "C" y la línea punteada no es un enlace sino solamente indica que el anillo benzo se fusiona al sistema de anillo "C" o no. Ejemplos de estos compuestos en donde el sistema de anillo "B" no se fusiona al sistema de anillo "C" están representados por la fórmula En ciertas modalidades, J es -0-, Z es N y D es CH o C- sustituido por uno de x R .
En otras modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (I), "B" representa en la cual el anillo pirido está enlazado o fusionado al sistema de anillo "C" y la línea punteada no es un enlace, sino solamente indica que el anillo pirido se fusiona al sistema de anillo "C" o no. Ejemplos de estos compuestos en donde el sistema de anillo "B" no se fusiona al sistema de anillo "C", están representados por la fórmula En ciertas modalidades, J es -O-, Z es N y D es CH o C- sustituido por uno de x R4. Enlaces flotantes indican unión en cualquier carbono del sistema imidazo [1 , 2 -a] piridina del anillo. En algunas modalidades, por ejemplo, la porción J está en el anillo piridina del sistema imidazo [1, 2-a] piridina del anillo, y la porción carboxamida (es decir, -C(0)-NR1R2) está en el anillo imidazo del sistema imidazo [1, 2-a] piridina del anillo, y cualquiera de los grupos R3 puede ser cualquiera del anillo del sistema imidazo [1 , 2 -a] iridina del anillo.
En otras modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula, estructural (I) , "B" representa en la cual el anillo pirazina está enlazado o fusionado al sistema de anillo "C" y la línea punteada no es un enlace, sino solamente indica que el anillo pirazina se fusiona al sistema de anillo "C" o no. Ejemplos de estos compuestos en donde el sistema de anillo "B" no se fusiona al sistema de anillo "C" están representados por la fórmula o C- sustituido por uno de x 4.
En otras modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (I) , "B" representa y no se fusiona al sistema de anillo "C", uno de E1 y E2 es N, y el otro es CH, C sustituido con R3, C sustituido con -J- (sistema de anillo "C")/ o C sustituido con -C(0)-NR1R2) , w es 0 o 1. En ciertas modalidades, J es -0-, Z es N y D es CH o C- sustituido por uno de x R4.
En otras modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (I) , el sistema del anillo "B" es y no se fusiona al sistema de anillo "C" . En estas modalidades, J es diferente a O. En ciertas modalidades, J es -C(0)-, Z es N, CH o C- sustituido por uno de x R4 y D es N. En otras de estas modalidades, J es N(R38) -C (O) - , Z es N y D es CH o C- sustituido por uno de x R4.
En ciertas modalidades de conformidad con fórmulas estructurales (I)-(III), la suma de p y q es 2 o 3. Por ejemplo, en una modalidad, la suma de p y q es 2 (por ejemplo, p es 1 y q es 1) . En otra modalidad, la suma de p y q es 3 (por ejemplo, p es 1 y q es 2) .
En otras modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (I) , el sistema de anillo "B" es un fenilo y se fusiona al sistema de anillo "C" (es decir, J está ausente) , Z es N, D es C, q es 2 y p es 1, de forma que el compuesto tiene la fórmula estructural (IV) : En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de las fórmulas estructurales (I)-(IV), T es En estas modalidades, Q es -S(0)2-, L o -(alquilo C0-C3) - en la cual cada carbono del (alquilo C0-C3) es opcionalmente e independientemente sustituido con uno o dos R16, en la cual cada R16 es independientemente seleccionado de -(alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , -(alquilo C0-C6) -Ar, -(alquilo C0-C6)-Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, -(alquilo C0-C6) - Hca, -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6) -OR10, -(alquilo C0-C6) -C (0) R10 , -(alquilo C0-C6) -S(O)0-2R10/ -halógeno, -N02 y -CN, y opcionalmente dos de R16 en el mismo carbono se combinan para formar oxo. En ciertas modalidades, cada R16 es independientemente seleccionado de - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6) -OR10, - (alquilo C0-C6) -C (0) R10 , -(alquilo C0-C6) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R16 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar un oxo, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo 0?-06) , - (haloalquilo C!-C6) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , (alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) , y -(alquilo C0-C6) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C6) , y en la cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo- . Por ejemplo, en compuestos particulares, cada R16 es -(alquilo C1-C3) , -(haloalquilo C1-C3) , -(alquilo C0-C3) -L-R7, -(alquilo C0-C3) -NR8R9, -(alquilo C0-C3) -OR10, -(alquilo C0-C3) -C (O) R10, - (alquilo C0-C3) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R16 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar un oxo, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Cx-C2) , - (haloalquilo Ci-C2) , - (alquilo C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -NR9 (alquilo. C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -0- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -C(0) - (alquilo C0-C2) y - (alquilo C0-C2) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C2) , y en la cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo . En ciertas modalidades, Q tiene como máximo un R16 u oxo sustituido por consiguiente. Q puede ser, por ejemplo, un -(alquilo C0-C3) - insustituido . En otras modalidades, Q es un (alquilo C1-C3) que tiene como su sustitución únicamente un grupo oxo único. Por ejemplo, en ciertas modalidades, Q es -CH2-; un enlace único; -S(0)2-; -C(0) -; o -CH(CH3) - .
En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (IV) , la porción es , por ejempl trifluorometil ) fenilo . En otras modalidades, la porción es ; en una de esta modalidad, Q es un enlace único.
El número de sustituyentes en el sistema de anillo denotado por "A", y, es 0, 1, 2, 3 o 4. Por ejemplo, en algunas modalidades de los compuestos actualmente descritos de las fórmulas estructurales (I)-(IV), y es 0, 1, 2 o 3, tal como 1. En una modalidad, y no es cero y al menos un R5 es halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -O- ( haloalquilo Ci-C4) , -(alquilo Ci-C4) , -O- (alquilo Ci-C4) , -C(0)-( alquilo C0-C4) , -C(0)0-( alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquilo C0-C4) ( alquilo C0-C4) , N02 o -C(0)-Hca en donde el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, y en donde ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo- .
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de las fórmulas estructurales (I)-(IV), cada R5 es independientemente seleccionado de - (alquilo Cx-C6) , -(haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquilo C0-C6)-L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6) -OR10, -(alquilo C0-C6) -C (O) R10, - (alquilo C0-C6) -S (O) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, en la cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C6) , -(haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , - (alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6)-C(O)- (alquilo C0-C6) y - (alquilo C0-C6) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C6) , y en la cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo- . Por ejemplo, en una modalidad, cada R5 es - ( alquilo C1-C3) , - ( haloalquilo C1-C3) , - (alquilo C0-C3) -L-R7, -(alquilo C0-C3) -NR8R9 , -(alquilo C0-C3)-OR10, -(alquilo C0-C3) -C (0) R10, -(alquilo C0-C3) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, en la cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C2) , - (haloalquilo Ci-C2) , - (alquilo C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -NR9 (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -O- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -C (0) - (alquilo C0-C2) y - (alquilo C0-C2) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C2) , y en la cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo-, cicloalquilo- o heterocicloalquilo- .
En una modalidad de los compuestos de las fórmulas estructurales (I)-(IV), y es 0.
En los compuestos actualmente descritos de las fórmulas estructurales (I)-(IV), el sistema de anillo denotado por "A" es heteroarilo, arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, en una modalidad, el sistema de anillo denotado por "A" es un arilo o un heteroarilo. El sistema de anillo denotado por "A" puede ser, por ejemplo, un arilo o heteroarilo monocíclico. En una modalidad, cuando el sistema de anillo "A" es arilo, Q es un - (alquilo C0-C3) -opcionalmente sustituido con oxo, y opcionalmente sustituido con uno o más R16. Por ejemplo, Q puede ser un -(alquilo Ci-C3) - que tiene su sustitución únicamente un oxo único, o un -(alquilo C0-C3) - insustituido . Por ejemplo, en ciertas modalidades, Q es -CH2-; un enlace único; -S(0)2-; -C(0)-; o -CH(CH3) - .
Por ejemplo, en ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de las fórmulas estructurales (I)-(IV), el sistema de anillo denotado por "A" es un fenilo. En una modalidad, y es 1 y R5 está unido al fenilo en la para posición en relación a Q. En otra modalidad, y es 1 y R5 es seleccionado del grupo que consiste de halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -O- (haloalquilo C3.-C4) , -(alquilo C1-C4) , -0- (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , - C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo, a través del cual se enlaza al -C(0)-, y en la cual ningún (alquilo C0-C4) o (alquilo C1-C4) es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo- . R5 puede ser, por ejemplo, -Cl, -F, ciano, -C(0)CH3, -C(0)0H, -C(0)NH2, trifluorometilo, difluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi . En otra modalidad, la porción es un 3 , 4-dihalofenilo .
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos de las fórmulas estructurales (I) - (IV) , el sistema de anillo denotado por "A" es un heteroarilo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el sistema de anillo denotado por "A" es un piridilo, a tienilo, o un furanilo. En una modalidad, cuando el sistema de anillo "A" es heteroarilo, Q es un -(alquilo C0-C3) -opcionalmente sustituido con oxo, y opcionalmente sustituido con uno o más R16. Por ejemplo, Q puede ser un -(alquilo C1-C3) - que tiene su sustitución únicamente un oxo único, o un - (alquilo C0-C3) - insustituido. En ciertas modalidades, Q es -CH-; un enlace único; -S(0)2-; -C(0)-; o -CH(CH3)-.
En ciertas modalidades (por ejemplo, cuando el sistema de anillo "B" es un fenilo y se fusiona al sistema de anillo "C", J está ausente, Z es N, D es carbono, q es 2 y p es 1) , T no es -C(0)0- (alquilo C0-C0) .
En ciertas modalidades (por ejemplo, cuando el sistema de anillo "B" es un fenilo y se fusiona al sistema de anillo "C", J está ausente, Z es N, D es carbono, q es 2 y p es 1) , T no es -CH2C(0)0H; -NH-CH2-C(0)0H; -0-CH2-C (0) OH; -CH2-CH2-C (0) OH; -CH=CH-C(0)0H; -N(C(0)CH3) -CH2-C (O) OH; =CH-C(0)0H O =CH-CH2-CH2-C (O) OH.
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (V) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) .
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (VI) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (VII) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) .
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (VIII) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (IX) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) .
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (X): en la cual n es l, 2, 3 o 4, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XI) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) .
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XII) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) .
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XIII) : - (XIII), en la cual n es l, 2, 3 o 4, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) .
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XIV) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XV) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, w es O o l, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV). Por ejemplo, en una modalidad, E1 es N y E2 es -CH- o -CR3-. En otra modalidad, E1 es -CH- o -CR3- y E2 es N.
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XVI) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, w es O o l, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV). Cuando w es 0, la posición del anillo se muestra ocupada por R3 que porta un átomo de hidrógeno.
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XVII) : en la cual n es l, 2, 3 o 4, w es O o l, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) . Cuando w es 0, la posición del anillo se muestra ocupada por R3 que porta un átomo de hidrógeno.
En ciertas modalidades de los compuestos descritos con referencia a las fórmulas estructurales (V)-(XVII), n es 1 o 2. Por ejemplo, en una modalidad, n es 2. En otra modalidad, n es 1.
Por ejemplo, en una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XVIII) : (XVIII), en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XIX): en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XX) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) .
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXI) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) .
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXII) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) .
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXIII) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXIV) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXV) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXVI) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXVII) : (XXVII), en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXVIII) : (XXVIII), en la cual w es O o 1 y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV). Cuando w es 0, la posición del anillo se muestra ocupada por R3 que porta un átomo de hidrógeno. En una modalidad, E1 es -CH- o -CR3- y E2 es N. En otra modalidad, E1 es N y E2 es -CH- o -CR3- .
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXIX) : en la cual w es 0 o 1 y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV). Cuando w es 0, la posición del anillo se muestra ocupada por R3 que porta un átomo de hidrógeno .
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXX) : en la cual w es 0 o 1 y todas las otras variables definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) . Cuando w es 0, la posición del anillo se muestra ocupada por R3 que porta un átomo de hidrógeno.
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXXI) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV). En una de esta modalidad, J es -C(O)-, Z es CH o C sustituido con uno del x R4 y D es N. En otra de esta modalidad, J es -C(O)-, Z es N y D es N. En una de esta modalidad adicional, J es -N (R38) -C (O) - (por ejemplo, -NH-C(0)-) , Z es N y D es CH o C sustituido con uno del x R4.
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXXII) : (XXXII), en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) . En una de esta modalidad, J es -C(O)-, Z es CH o C sustituido con uno del x R4 y D es N. En otra de esta modalidad, J es -C(0)-, Z es N y D es N. En una de esta modalidad adicional, J es -N (R38) -C (O) - (por ejemplo, -NH-C(0)-) , Z es N y D es CH o C sustituido con uno del x R4.
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXXIII) : (XXXlll), en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) . En una de esta modalidad, J es -C(O)-, Z es CH o C sustituido con uno del x R4 y D es N. En otra de esta modalidad, J es -C(O)-, Z es N y D es N. En una de esta modalidad adicional, J es -N (R38) -C (0) - (por ejemplo, -NH-C(0)-) , Z es N y D es CH o C sustituido con uno del x R4.
En ciertas modalidades de conformidad con fórmulas estructurales (XXXI) - (XXXIII) , la suma de p y q es 2 o 3. Por ejemplo, en una modalidad, la suma de p y q es 2 (por ejemplo, p es 1 y q es 1) . En otra modalidad, la suma de p y q es 3 (por ejemplo, p es 1 y q es 2) .
Por ejemplo, en una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXXIV) : (XXXIV), en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) . En una de esta modalidad, Z es N. En otra de esta modalidad, Z es CH o C sustituido con uno del x R4.
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXXV) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXXVI) : (XXXVI), en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV). En una de esta modalidad, Z es N. En otra de esta modalidad, Z es CH o C sustituido con uno del x R .
Por ejemplo, en una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXXVII) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) .
Por ejemplo, en una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXXVIII) : (XXXVIII), en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV). En una de esta modalidad, Z es N. En otra de esta modalidad, Z es CH o C sustituido con uno del x R4.
En otra modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXXIX) : (XXXIX), en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) .
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XL) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XLI) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XLII) : en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XLIII) : (XLIII), en la cual todas las variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV).
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de las fórmulas estructurales (I) -(XLIII) , R1 es H, -(alquilo C1-C4) , -C (O) - (alquilo C1-C4) o -C (O) O- (alquilo d-C4) , y R2 es -Hca, -Cak-N (R9) -G-R22 o - (alquilo C2-C8) -N (R9) -R24 en la cual uno o dos (por ejemplo, no adyacente) carbonos del (alquilo C2-C8) son opcionalmente reemplazados por -O-, -S- o -N (R9) - , y R24 es -R23 , -G-R23 o -C (0) 0- (alquilo Ci-C6) , siempre que dos carbonos consecutivos del (alquilo C2-C8) no sean remplazados por -0- . Por ejemplo, en una modalidad, R1 es H, -(alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo Ci-C4) o -C (0) 0- (alquilo Ci-C4) , y R2 es -Hca.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)- (XLIII), R1 es -H. En otras modalidades, R1 es (alquilo Ci-C4) , por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo .
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)- (XLIII), R2 es -Hca. En ciertas modalidades, R2 es un heterocicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido.
En ciertos compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)- (XLIII), R2 es - (azetidinilo opcionalmente sustituido) , - (pirrolidinilo opcionalmente sustituido) , - (piperidinilo opcionalmente sustituido) o - (azepanilo opcionalmente sustituido) . Por ejemplo, R2 puede ser -(piperidinilo opcionalmente sustituido) o - (pirrolidinilo opcionalmente sustituido) . En una modalidad, R2 es - (piperidinilo opcionalmente sustituido) . En otra modalidad, R2 es - (pirrolidinilo opcionalmente sustituido) .
En ciertas modalidades particulares de los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), R2 es - (azetidin-3 -ilo opcionalmente sustituido), - (piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido) , - (pirrolidin-3-ilo opcionalmente sustituido) o - (azepan-4 - ilo opcionalmente sustituido). Por ejemplo, en una modalidad, R2 es - (piperidin-4 - ilo opcionalmente sustituido). En otra modalidad, R2 es - (pirrolidin-3 - ilo opcionalmente sustituido) .
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), las porciones R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y azepanilo descritas anteriormente se sustituyen en su posición 1. Por ejemplo, en una modalidad, R2 es sustituido en su posición 1 con - (alquilo C0-C3) -Ar o -(alquilo C0-C3) -Het, por ejemplo (alquilo C0-C3 insustituido) -Ar o - (alquilo C0-C3 insustituido) -Het . Por ejemplo, en una modalidad particular, la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo es sustituida en su posición 1 con un bencilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo es sustituida en su posición 1 con un bencilo sustituido con un grupo de electrón atrayente; o con un piridinilmetilo opcionalmente sustituido con un grupo de electrón atrayente. Por ejemplo, bencilo o piridinilmetilo puede ser sustituido con un grupo de electrón atrayente seleccionado del grupo que consiste de halo, ciano, - (fluoroalquilo Ci-C4) , -0- (fluoroalquilo Ci-C ) , -C(0)- (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , -S (O) 20- (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca incluye un átomo de nitrógeno al cual el -C(0)- se enlaza, en la cual ningún alquilo, fluoroalquilo o heterocicloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En otras modalidades, la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo es sustituida en su posición 1 con un bencilo insustituido o un fenilo insustituido .
En otras modalidades de los compuestos descritos en la presente que tienen cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo es sustituida en su posición 1 con un piridinilmetilo opcionalmente sustituido, un furanilmetilo opcionalmente sustituido, un tienilmetilo opcionalmente sustituido, un oxazolilmetilo opcionalmente sustituido, o un imidazolilmetilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo puede ser sustituida con un piridinilmetilo insustituido, un furanilmetilo insustituido, un tienilmetilo insustituido, un oxazolilmetilo insustituido, o un imidazolilmetilo insustituido. En otras modalidades, la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo puede ser sustituida con un piridinilmetilo, furanilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo o imidazolilmetilo sustituido con un grupo de electrón atrayente como se describe anteriormente.
En ciertas modalidades de los compuestos descritos en la presente que tienen cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo es sustituida en su posición 1 con -L-Ar o -L-Het, en la cual Ar y Het puede ser, por ejemplo, como se describe anteriormente con referencia a -(alquilo C0-C3) -Ar o -(alquilo C0-C3)-Het. En una de esta modalidad, L es -C(0)-NR9-, tal como -C(0)-NH-.
En otras modalidades de los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)- (XLIII) , la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo es sustituida en su posición 1 con -C(0) -0 (alquilo C0-C6) , -C(0)-Het, -C(0)-Ar, -S(0)2-Het, S(0)2-Ar o -S (O) 2-0 (alquilo C0-C6) , en la cual Ar y Het puede ser, por ejemplo, como se describe anteriormente con referencia a -(alquilo C0-C3) -Ar o -(alquilo C0-C3)-Het. En una modalidad, la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo es sustituida en su posición 1 con -C(0)-Het o -C(0)-Ar; en otra modalidad, es sustituido en su posición 1 con -S(0)2-Het o -S(0)2-Ar. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo es sustituida en su posición 1 con un benzoilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, sustituido con un grupo de electrón atrayente como se describe anteriormente) ; o con un nicotinilo, isonicotinilo o picolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, opcionalmente sustituido con un grupo de electrón atrayente como se describe anteriormente) . En otras modalidades, la porción R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo es sustituida en su posición 1 con un benzoilo insustituido; o un nicotinoilo, isonicotinoilo o picolinoilo insustituido .
En ciertas modalidades, R2 es un puente opcionalmente sustituido de azacicloalquilo o diazacicloalquilo, por ejemplo, un puente azab ciclohexilo, un puente azabicicloheptilo, un puente azabiciclooctilo, un puente diazabiciclohexilo, un puente diazabicicloheptilo o un puente diazabiciclooc'tilo . Ejemplos particulares de las porciones R2 incluyen azabiciclo [2.2.2] octilo opcionalmente sustituido, azabiciclo [3.2.1] octilo opcionalmente sustituido, y 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo opcionalmente sustituido.
Cuando R2 es un puente azacicloalquilo o diazacicloalquilo, puede ser sustituido como se describe anteriormente con referencia a las porciones R2 de azetidinilo,. pirrolidinilo, piperidinilo y azepanilo. Por ejemplo, un puente de la porción R2 de azacicloalquilo o diazacicloalquilo puede ser sustituida (por ejemplo, en un nitrógeno) con -(alquilo C0-C3) -Ar, -(alquilo C0-C3)-Het, -L-Ar, -L-Het, -C (O) -O (alquilo C0-C6) , -C(0)-Het, -C(0)-Ar, -S(0)2-Het, -S(0)2-Ar o -S (0) 2-0 (alquilo C0-C6) , como se describe anteriormente.
En ciertas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), R2 es -Cak-N (R9) -G-R22, como se describe anteriormente. Por ejemplo, en una modalidad de los compuestos descritos, R2 tiene la en la cual c es 0, 1, 2, 3 o 4, y cada R21 es independientemente seleccionado de - (alquilo Ci- C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , -(alquilo C0-C6) -Ar, -(alquilo C0-C6)-Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, -(alquilo C0-C6) -Hca, -(alquilo -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C5) -C (0) R10 , -(alquilo C0-C5) -S (0) o-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R21 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo. En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos, cada R21 es independientemente seleccionado de - (alquilo Ci-C6) , (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluoromet ilo , trifluorometilo y similares), -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6) -OR10, -(alquilo C0-C6) -C (0) R10 , - (alquilo C0-C6) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN y dos R21 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) y - (alquilo C0-C6) -S (0) 0.2- (alquilo C0-C6) , y en la cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo . Por ejemplo, en una modalidad, cada R21 es -(alquilo Ci-C3) , -(haloalquilo Ci-C3) , -(alquilo C0-C3) -L-R7, -(alquilo C0-C3) -NR8R9 , -(alquilo C0-C3)-OR10, -(alquilo C0-C3) -C(0)R10, -(alquilo C0-C3) -S (O) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN y dos R21 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C2) , - (haloalquilo C!-C2) , (alquilo C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -NR9 (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -0- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) - C (0) - (alquilo C0-C2) y - (alquilo C0-C2) -S (0) 0.2- (alquilo C0-C2) , y en la cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo . En ciertas modalidades, c es 1 o 2. En otras modalidades, c es 0. En ciertas modalidades, R9 es H. En ciertas modalidades, G es un enlace único. En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos, R22 no es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo-, cicloalquilo- o heterocicloalquilo- . En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos, R23 no es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo-, cicloalquilo- o heterocicloalquilo.
En una modalidad de compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) , R2 tiene la estructura En ciertas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)- (XLIII), R2 es -(alquilo C2-C8) - N(R9)-R24 en la cual uno o dos carbonos del (alquilo C2-C8) son opcionalmente reemplazados por -0- o -N(R9)- y R24 es -R23, -GR23 o -C (O) O- (alquilo Ci-C6) . En ciertas modalidades, el (alquilo C2-C8) es insustituido y ningún carbono es reemplazado por -0- o -N(R9)-. Por ejemplo, en una modalidad, R2 es -CH2-CH2-CH2- (R9) -R24 o -CH2-CH2-CH2-CH2-N(R9) -R24. En otras modalidades, el (alquilo C2-C8) es sustituido y/o uno o dos carbonos son reemplazados por -0- o -N (R9) - . Por ejemplo, en una modalidad, R2 es -CH2-CH2-0-CH2-CH2-N(R9)-R24; -CH2-CH(CH3) -N (R9) -R24; o -CH2-CH2-0-CH2-C (0) -N(R9) -R24. En ciertas modalidades, R9 es H. En ciertas modalidades, R24 es Ar o Het. En ciertas modalidades, R24 no es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo. En ciertas modalidades, el (alquilo C2-C8) es un (alquilo C2-C5) .
En ciertas modalidades (por ejemplo, cuando los es una porción de azabicicloalquilo (por ejemplo, 1-azabicicloheptilo, 1-azabiciclooctilo, 1-azabiciclononilo o 1-azabiciclodecilo) , R2 no es vecinalmente sustituido (es decir, en la posición siguiente al nitrógeno de amida) con - (Co-C4) -Het .
En ciertas modalidades (por ejemplo, cuando los sistemas de anillos "B" , R2 no es un azacicloalquilo fusionado a benzo-, pirido-, pirimido-, pirazino- o piridazino- . En otras modalidades, R2 no es 7-azabiciclo [2.2. 1] hept-2-ilo. En otras modalidades, R2 no es una porción de quinuclidin-3-ilo .
En ciertas modalidades (por ejemplo, cuando "B" 4-ilo o una porción de azetidin-2 -on-3 -ilo opcionalmente fusionada al anillo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R2 no es un heterocicloalquilo sustituido con oxo.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos, R1 y R2 junto con. el nitrógeno al cual están unidos (es decir, nitrógeno de carboxamida) se juntan para formar Hca. R1, R2 y el nitrógeno se pueden juntar para formar, por ejemplo, un azacicloalquilo monocíclico o diazacicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido, tal como piperidina, pirrolidina, piperazina o imidazolidina . En otras modalidades, R1 y R2 se juntan para formar un puente de azacicloalquilo o diazacicloalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un puente de azabiciclohexilo, un puente de azabicicloheptilo, un puente de azabiciclooctilo, un puente de diazabiciclohexilo, un puente de diazabicicloheptilo o un puente de diazabiciclooctilo . Ejemplos particulares de las porciones R2 - incluyen azabiciclo [2.2.2] octilo, azabiciclo"[3.2.1] octilo, y 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo .
Cuando R1, R2 y el nitrógeno se juntan para formar Hca, el Hca puede ser sustituido como se describe anteriormente con referencia a las porciones R2 de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y azepanilo. Por ejemplo, heterocicloalquilo puede ser sustituido con (alquilo C0-C3) -Ar, -(alquilo C0-C3)-Het, -L-Ar, -L-Het, C(0) -0 (alquilo C0-C6) , -C('0)-Het, -C(0)-Ar, -S(0)2-Het, S(0)2-Ar o -S (0) 2-0 (alquilo C0-C6) , como se describe anteriormente. Cuando R1 y R2 se juntan para formar un diazacicloalquilo, puede ser sustituido en un átomo de nitrógeno .
Por ejemplo, en ciertas modalidades, la porción -C (O) -NR1R2 es en la cual f es 0 o 1 ; g es 0 , 1 o 2 ; c es 0, 1, 2, 3 o 4 ; R28 es Ar o Het ; E3 es NH, N sustituido por uno de c R21, N sustituido por el -G-R28, CH2, CH sustituido por uno de c R21, CH sustituido por el -G-R28, o C sustituido por uno de c R21 y el -G-R28; y E4 está ausente, NH, N sustituido por uno de c R21, N sustituido por el -G-R28, CH2, CH sustituido por uno de c R21, CH sustituido por el -G-R28, o C sustituido por uno de c R21 y el -G-R28, siempre que tanto E3 como E4 no son N. Cuando g es 0, R1, R2 y el nitrógeno se juntan para formar un azacicloalquilo o diazacicloalquil monocíclico. En otras modalidades, cuando g es 1 o 2 , R1, R2 y el nitrógeno se juntan para formar un puente de azacicloalquilo o diazacicloalquilo bicíclico. Las porciones c R21 puede ser dispuestas en cualquier lugar en el sistema de anillo azacicloalquilo o diazacicloalquilo. Cada R21 es independientemente seleccionado de - (alquilo Ci-C6) , (haloalquilo Cx-C6) , -(alquilo C0-C6) -Ar, -(alquilo C0-C6)-Het( - (alquilo C0-C6) -Cak, - (alquilo C0-C6) -Hca, - (alquilo C0-C6) -L- R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0- C6)-C(0)R10, -(alquilo C0-C6) -S (O) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R21 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo. En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos, cada R21 es independientemente seleccionado de - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo d-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , (alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6) - OR10, -(alquilo C0-C6) -C (0) R10 , -(alquilo C0-C6) -S (0) 0-2R10 , - halógeno, -N02 y -CN y dos R21 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C6) , . - (haloalquilo Ci-C6) , -(alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -O- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (O) - (alquilo C0-C6) y - (alquilo C0-C6) -S (O) 0-2 ~ (alquilo C0-C6) , y en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo- , heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo . Por ejemplo, en una modalidad, cada R21 es -(alquilo C1-C3) , (haloalquilo C1-C3) , -(alquilo C0-C3) -L-R7 ,. -(alquilo C0-C3) -NR8R9, -(alquilo C0-C3) -0R10, -(alquilo C0-C3) -C (O) R10 , (alquilo C0-C3) -S (0) 0-2R10 / -halógeno, -N02 y -CN y dos R21 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C2) , - (haloalquilo Ci-C2) , (alquilo C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -NR9 (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -0- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -C (0) - (alquilo C0-C2) y - (alquilo C0-C2) -S (O) 0-2- (alquilo C0-C2) , y en la cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo-, cicloalquilo- o heterocicloalquilo. En ciertas modalidades, c es 1 o 2. En otras modalidades, c es 0. En ciertas modalidades, G es un enlace único, CH2, o C(0) . En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos, R28 no es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo-, cicloalquilo- o heterocicloalquilo. En una modalidad, R28 es arilo o heteroarilo monocíclico sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -(haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo C1-C4)7 -(alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , - C (O) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) y N02, en el cual cada alquilo no es sustituido adicionalmente . La porción -G-R28, cuando está presente, puede en algunas modalidades ser descrito posteriormente por -G-R17.
Por ejemplo, en ciertas modalidades, la porción -C(0) -NR1R2 es En los compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), el número de sustituyentes en el sistema de anillo "B", w, es 0, 1, 2 o 3. Por ejemplo, en una modalidad, w es 0, 1 o 2. En otra modalidad, w es 0. En otras modalidades, w es al menos 1, y al menos un R3 es seleccionado del grupo que consiste de halo, ciano, (fluoroalquilo Ci-C4) , -0- (fluoroalquilo Cx-C4) , -C(0)- (alquilo C0-C4) , -C (O) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , -S (0) 20- (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en el cual el Hca incluye un átomo de nitrógeno al cual el -C(0)- se enlaza, en el cual ningún alquilo, fluoroalquilo o heterocicloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, al menos un R es halo (por ejemplo, cloro) o -(alquilo C1-C4) (por ejemplo, metilo, etilo o propilo) . En ciertas modalidades, un R3 es sustituido en el sistema de anillo "B" en una posición de anillo aromático de 6 elementos en la posición meta con relación a la porción J.
En ciertas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), cada R3 es independientemente seleccionado de - (alquilo Ci-C6) , (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquilo C0-C6) -L-R7, - (alquilo CQ-CS) -NR8R9, -(alquilo C0-C6) -OR10, -(alquilo C0-C6) -C (O) R10 , - (alquilo C0-C6) -S (O) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) , y - (alquilo C0-C6) -S (O) 0-2_ (alquilo C0-C6) , y en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo . Por ejemplo, en una modalidad, cada R3 es -(alquilo C1-C3) , (haloalquilo C1-C3) , -(alquilo C0-C3) -L-R7, -(alquilo C0-C3) -NR8R9, -(alquilo C0-C3) -OR10, -(alquilo C0-C3) -C (O) R10, (alquilo C0-C3) -S (0) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo C!-C2) , -(haloalquilo Ci-C2) , -(alquilo C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -NR9 (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -O- (alquilo C0-C2) , - (alquilo C0-C2) -C (0) - (alquilo C0-C2) y - (alquilo C0-C2) -S (O) Q.2- (alquilo C0-C2) , y en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo- . Por ejemplo, en ciertas modalidades, cada R3 es halo (por ejemplo, cloro) o -(alquilo Ci-C4) (por ejemplo, metilo, etilo o propilo) .
En ciertas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), es al menos uno, y al menos un R3 es -NR8R9. Por ejemplo, en una modalidad, w es 1. En ciertas modalidades, R3 es sustituido en el sistema de anillo "B" en una posición de anillo aromático de 6 elementos en la posición meta con relación a la porción J.
En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), es al menos uno, y al menos un R3 es -(alquilo C0-C3) -Y1- (alquilo Ci-C3) - Y2- (alquilo C0-C3) , en el cual cada de Y1 y Y2 es independientemente L, -0-, -S- o -NR9-. Por ejemplo, en una modalidad, w es 1. En ciertas modalidades, R3 es sustituido en el sistema de anillo "B" en una posición de anillo aromático de 6 elementos en la posición meta con relación a la porción J. En una modalidad particular, R3 es -CH2-N(CH3)-CH2-C (0) -OCH3. .. · ¦ ¦ En ciertas modalidades en las cuales el sistema del anillo "B" es , la porción imidazo del sistema de anillo imidazo [1 , 2 -a] iridina central no tiene sustituciones diferentes que la sustitución carboxamida. En otra modalidad, ningún R3 en la posición 2 del núcleo imidazo [1 , 2-a] piridina es -(alquilo Ci) -N (R8) - (5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolin-8-ilo) ; -(alquilo Ci) -N (R8) - (6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridin-7-ilo) ; -(alquilo d) - (R8) - (6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b] piridin-9-ilo) ; -(alquilo Ci) -N (R8) - ( 2 , 3 -dihidrofuro [3 , 2 -b] piridin- 3 - ilo) ; -(alquilo Cx) -N (R8) - (3 , 4 -dihidro-2H-pirano [3 , 2 -b] piridin-4 - ilo) ; o (alquilo Ci) -N (R8) - (6 , 7 , 8 , 9-tetrahidrooxepino [3 , 2-b] piridin- 9-ilo) . En otra modalidad, el compuesto no tiene dos porciones R3 que incluyen Ar o Het como parte de cada una de las estructuras de las porciones. En otra modalidad, ningún R3 en la posición 3 del núcleo imidazo [1, 2-a] iridina es Het.
En ciertas modalidades en las cuales el sistema del anillo "B" es , el compuesto no tiene dos porciones R3 que incluyen Ar o Het en la estructura de la porción. En otra modalidad, cuando un R3 es -NR9- (alquilo C0-C5) -Ar, -NR9- (alquilo C0-C6)-Het, -NR9-Hca, -O- (alquilo C0-C6) -Ar o -O- (alquilo C0-C6)-Het, no es sustituido en el núcleo pirazina en la posición orto (es decir, en el carbono adyacente a) a la amida. En otra modalidad, cuando un R3 es -Ar o -Het, es sustituido en el núcleo pirazina en una posición para a (es decir, directamente a través del anillo de) la amida.
- . En ciertas modalidades en las cuales . el sistema de anillo "B" es alquilo C4) -0- (alquilo C0-C ) - (fenilo opcionalmente sustituido); (alquilo C0-C4) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C4) - (fenilo opcionalmente sustituido) o (alquilo C0-C4) -S(0)o-2_ ( alquilo C0-C4) -O- (fenilo opcionalmente sustituido), no está en la posición 2 del núcleo tiazol (es decir, no está en el carbono entre el N y el S del tiazol) . En una modalidad, el compuesto no tiene dos porciones R3 que incluyen Ar o Het en la estructura de la porción.
En los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), el número de sustituyentes en el sistema de anillo "C", x, es 0 o un número entero menor que o igual a la suma de p y q. Cuando D o Z es CR4, el R4 de D o Z es uno de los grupos x R4 en el sistema de anillo "C" . En una modalidad, x es 0, 1, 2 o 3. Por ejemplo, x puede ser 0, o puede ser 1 o 2.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de cualquiera de la fórmula estructural (I)-(XLIII), dos grupos R4 se combinan para formar un oxo. El oxo puede ser unido, por ejemplo, en la posición alfa a un nitrógeno del sistema de anillo "C" . En otras modalidades, ninguno de dos grupos R4 se combinan para formar un oxo.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), cuando x es 4, ninguno de los cuatro grupos . R4 son (alquilo Ci-C0) .
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII), cada R4 es independientemente seleccionado de - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , (alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9 , -(alquilo C0-C6) -OR10, -(alquilo C0-C6) -C (0) R10 , -(alquilo C0-C6) -S (0) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C6) , (haloalquilo Ci-C6) , -(alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , (alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) y -(alquilo C0-C6) -S (0) o-2 (alquilo C0-C6) , y en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo. Por ejemplo, en una modalidad, cada R4 es - (alquilo C3.-C3) , (haloalquilo C1-C3) , - (alquilo C0-C3) -L-R7, - (alquilo C0-C3) -NR8R9, -(alquilo C0-C3) -0R10, -(alquilo C0-C3) -C (O) R10, (alquilo C0-C3 ) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C2) , - (haloalquilo Ci-C2) , -(alquilo C0-C2) -L-(alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -NR9 (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -0- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -C (0) - (alquilo C0-C2) y - (alquilo C0-C2) -S (O) 0.2- (alquilo C0-C2) , y en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XLIV) i en la cual Q y G son cada uno independientemente un enlace, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, L (por ejemplo, -C(0)-NR9- o -NR9-C(0)-) o -S(0)2-; v es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R15 es independientemente seleccionado de - (alquilo Cx-C6) , (haloalquilo Ci-C6) , -(alquilo C0-C6) -Ar, -(alquilo C0-C6)-Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, -(alquilo C0-C6) -Hca, -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C6) -C(0) R10, - (alquilo C0-C6) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo; R17 es Het o Ar, y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de la fórmula estructural (I)-(XLIII). . En una modalidad, Q es un enlace -único. En otra modalidad, Q es - CH2- . En otras modalidades, Q es -C(0)- o -S(0)2-. En ciertas modalidades, G es -CH2-. En otras modalidades, G es -C(0)- o -S(0)2-. En otras modalidades, G es -CH(CH3)-. En otras modalidades, G es -C(0)-NH-. Las porciones Q y G mencionadas anteriormente pueden ser combinadas en cualquier combinación posible. Por ejemplo, en una modalidad, Q es un enlace único y G es -CH2- o -C(0)-. Como se describe anteriormente, en ciertas modalidades, el .sistema de anillo denotado por "A" es arilo o heteroarilo. En una modalidad, el sistema de anillo denotado por "A" es sustituido con uno o más grupos de electrón atrayente como se describe anteriormente. En otra modalidad, R17 es sustituido con uno o más grupos de electrón atrayente como se describe anteriormente. En ciertas modalidades, el sistema de anillo denotado por "A", R17 o ambos no son sustituidos con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . En ciertas modalidades, el azacicloalquilo al cual -G-R17 se enlaza es un piperidinilo ; en otras modalidades, es un pirrolidinilo .
En los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (XLIV)-, v es O, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad, v es 0, 1, 2 o 3. Por ejemplo, v puede ser 0, o puede ser 1 o 2.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (XLIV) , dos grupos R15 se combinan -para formar un oxo . El oxo puede ser unido, por ejemplo, en la posición alfa con relación al nitrógeno del anillo azacicloalquilo . En otras modalidades, ninguno de los dos grupos R15 se combinan para formar un oxo.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente., descritos de la fórmula estructural (XLIV) , cuando v es 4 , no todas las cuatro porciones R15 son (alquilo Ci-Co) · En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (XLIV) , cada R15 es independientemente seleccionado de - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Cx-Cg) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C6) -C (0) R10, - (alquilo C0-C6) -S (0) 0-2 10, -halógeno, -N02 y -CN y dos R15 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo C!-C6) , - (haloalquilo C!-C6) , (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -O- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (O) - (alquilo C0-C6) y - (alquilo C0-C6) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C6) , y en la cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo. Por ejemplo, en una modalidad, cada R15 es - (alquilo- C1-C3) , -(haloalquilo C1-C3) , -(alquilo C0-C3)-L-R7, -(alquilo C0-C3) -NR8R9, -(alquilo C0-C3) -0R10, -(alquilo C0-C3) - C(0)R10, -(alquilo C0-C3) -S (O) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN y dos R15 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C2) , - (haloalquilo Ci-C2) , (alquilo C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -NR9 (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -O- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -C (O) - (alquilo C0-C2) y - (alquilo C0-C2) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C2) , y en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo . En algunas modalidades, un R15 es C(0)NR9R7, el cual puede ser unido, por ejemplo, a una posición alfa con relación al nitrógeno de piperidina, o en la posición ligada al -NfR1)-. · En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (XLIV) , R17 es un arilo o heteroarilo insustituido . En otras modalidades, el R17 Ar o Het es sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de - (alquilo d-C6) , (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C5) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C6) -C (0) R10, - (alquilo C0-C6) - S(O)0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo Co-C6) -O- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) y - (alquilo C0-C6) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C6) , y en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo- , heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo . Por ejemplo, en una modalidad, el R17 Ar o Het es sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de - (alquilo Ci-C3) , -(haloalquilo Ci-C3) , -(alquilo C0-C3) -L-R7- (alquilo C0-C3) -NR8R9, -(alquilo C0-C3) -OR10, -(alquilo C0-C3) -C(0)R10, -(alquilo C0-C3) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, - (alquilo Ci-C2) , - (haloalquilo C!-C2) , - (alquilo C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -NR9 (alquilo C0-C2) , (alquilo C0-C2) -0- ( alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -C (0) - (alquilo C0-C2) y - (alquilo C0-C2) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C2) , y en. el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo-, cicloalquilo- o heterocicloalquilo. En ciertas modalidades, R17 es sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C ) , -(alquilo Ci-C4) , -0- (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca. R17 puede ser sustituido con, por ejemplo, uno de tal sustituyente , o dos de tales sustituyentes.
Por ejemplo, en ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XLV) : en la cual todas las variables son como se definen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XLIV) .
En otras modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XLVI) : en la cual todas las variables son como se definen anteriormente con referencia a . cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIV).
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XLVII) : en la cual R27 es seleccionado de H, - (alquilo Ci-Co) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0-(alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (O) - (alquilo C0-C6) (alquilo C0-C6) - S (0) 0.2- (alquilo C0-C6) , en la cual ningún heterocicloalquilo, alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo, y R29 es -H, -(alquilo Ci-C4) , -C(0)- (alquilo Ci-C4) o -C (0) -0- (alquilo C1-C4) en el cual ningún (alquilo Ci-C4) es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R27 y R29 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca, y todas las otras variables son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLVI) . En una modalidad, R27 y R29 son ambos H.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XLVIII) : en la cual R es seleccionado de H, -(alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, dif luorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquilo C0-C6)-L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0-(alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (O) - (alquilo C0-C6) (alquilo C0-C6) - S (0) 0 - 2 ~ (alquilo C0-C6) , en el cual ningún heterocicloalquilo, alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo, y R29 es -H, -(alquilo Cx-Ci) , -C(0)-(alquilo Ci-C4) o -C (0) -0- (alquilo Ci-C4) en el cual ningún (alquilo Ci-C4) es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R27 y R29 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca, y todas las otras variables son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLVI) . En una modalidad, R27 y R29 son ambos H.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XLIX) : (XJLIX), en la cual R es seleccionado de H, -(alquilo Ci-C0) , - (haloalquilo Ci-C0) (por ejemplo, dif luorometilo, trif iuorometilo y similares) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) (alquilo C0-C6) - S (0) 0.2- (alquilo C0-C6) , en el cual ningún heterocicloalquilo, alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo, y R29 es -H, -(alquilo C1-C4) , -C(0)-(alquilo C1-C4) o -C (O) -0- (alquilo C1-C4) en el cual ningún (alquilo Ci-C4) es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R27 y R29 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca, y todas las otras variables son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XLVI) . En una modalidad, R27 y R29 son ambos H.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (L) : en la cual R es seleccionado de H, - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifiuorometilo y similares) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) (alquilo C0-C6) - S (0) 0.2- (alquilo C0-C6) , en el cual ningún heterocicloalquilo, alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo-, cicloalquilo- o heterocicloalquilo, y R29 es -H, -(alquilo C1-C4) , -C(0) -(alquilo C1-C4) o -C (0) -0- (alquilo C1-C4) en el cual ningún (alquilo C1-C4) es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R27 y R' 29 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca, y todas las otras variables son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLVI) . En una modalidad, R27 y R29 son ambos H.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LI) : en la cual todas las variables son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XLVI) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LII) : en la cual R25 es seleccionado de halo, ciano, (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C4) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y todas las otras variables son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLVI) . R25 puede ser, por ejemplo, -Cl, -F, ciano, C(0)CH3, -C(0)0H, -C(0)NH2, trifiuorometilo, difiuorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LUI) : en la cual G es -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH- y todas las otras variables son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XLVI) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LIV) : en la cual R27 es seleccionado de H, - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) (alquilo C0-C6) - S (0) 0-2- (alquilo C0-C6) , en el cual ningún heterocicloalquilo, alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo, y R29 es -H, -(alquilo Ci-C4) , -C(0)- (alquilo Ci-C4) o -C (0) -0- (alquilo Ci-C4) en el cual ningún (alquilo Ci-C4) es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R27 y R29 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca, y todas las otras variables son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLVI). En una modalidad, R27 y R29 son ambos H. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula estructural (LIV) están presentes como mezclas racémicas o mezclas escalémicas. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula estructural (LIV) están presentes en una forma enantioméricamente enriquecida, por ejemplo como un estereoisómero sustancialmente puro.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LV) : en la cual R es seleccionado de H, - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, dif luorometilo, trif luorometilo y similares) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , - (alquilo C0 - C6 ) -NR9 ( alqui lo C0-C6) , - (alquilo C0 - C6 ) -O- ( alqui lo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (O) - (alquilo C0-C6) - (alquilo C0-C6) - S(O)0-2- (alquilo C0-C6) , en el cual ningún heterocicloalquilo, alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, het eroari lo - , cicloalquilo- o heterocicloalquilo, y R29 es -H, - (alquilo Ci-C4) , -C(O) - (alquilo Cx-Cj o -C (0) -O- (alquilo Ci-C4) en el cual ningún (alquilo Ci-C4) es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R27 y R29 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca, y todas las otras variables son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLVI). En una modalidad, R27 y R29 son ambos H. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula estructural (LV) están presentes como mezclas racémicas o mezclas escalémicas. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula estructural (LV) están presentes en una forma enantioméricamente enriquecida, por ejemplo como un estereoisómero sustancialmente puro .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural en la cual G, v, R y R se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XVIII). R5 , y, v, R15, R17, Q, G y el · anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII)- (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LVII) : en la cual G, v, R y R se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (XIX). R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LVIII) : (LVIII) en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XX). R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LIX) : en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXI). R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LX) : describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLVII) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (XXII). R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVIII ) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXI) : describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXIII). R5 , y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII ) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXII) : en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXIV). R5 , y, v, R15 , R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXIII) : (LXIII) en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXV). R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXIV) : en la cual G, v, R y R se definen como se describe anteriormente con . referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXVI). R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXV) : describe anteriormente - con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXVII). R5, y, v, R15 , R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXVI) : en la cual G, v, R y R se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXVIII) . R5 , y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas est ucturales (XLVII) - (LV) . En una modalidad, E1 es carbono y E2 es N. En otra modalidad, ?1 es N y E2 es carbono .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXVII ) (LXVII) en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) o (XXIX) . R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) . Cuando w es 0, la posición del anillo se muestra ocupada por R3 que porta un átomo de hidrógeno .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXVIII) : (LXVlll) en la cual G, v, R y R se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXX). R5 , y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) . Cuando w es 0, la posición del anillo se muestra ocupada por R3 que porta un átomo de hidrógeno.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXIX) : en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXXIV). R5, y, v, R15, R17Í Q/ G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) -(LV) . En ciertas modalidades, Z es N. En otras modalidades, Z es CH o C sustituido con uno de x R4.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXX) : - - en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXXV). R5 , y, v, R15 , R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXI) : en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (XXXVI). R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) . En ciertas modalidades, Z es N. En otras modalidades, Z es CH o C sustituido con uno del x R4.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXII) : (LXXII) en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XXXVII). R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXI I) : (LXXIII) en la cual G, v, R y R se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-.(IV) y (XXXVIII). R5 , y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII ) - (LV) . En ciertas modalidades, Z es N. En otras modalidades, Z es carbono (por ejemplo, CH o C sustituido con uno del x R4) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXIV) : (LXXIV) en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas .las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (XXXIX). R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen, la fórmula estructural (LXXV) : en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XL) . R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXVI) : (LXXVI) en la cual G, v, R y R se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XLI) . R5, y, v, R15, R17 , Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXVII) : (LXXVII) en la cual G, v, R y R se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (XLII) . R5, y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXVIIl) : (LXXVII1) en la cual G, v, R15 y R17 se definen como se describe anteriormente con referencia a la fórmula estructural (XLIV) , y todas las otras variables se definen como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (XLIII) . R5 , y, v, R15, R17, Q, G y el anillo denotado por "A" pueden ser definidos, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XLVII) - (LV) .
En ciertas modalidades de compuestos que tienen fórmulas estructurales (XLIV) - (XLVIII) , (LUI) y (LVI)- (LXXVIII) , la porción la estructura en la cual G es -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)-, -S(0)2-o -C(0)-NH-. Por ejemplo, en una modalidad, G es -CH2-. En otra modalidad, G es -C(0)- o -S(0)2-. En otra modalidad, G es -C(0)-NH-.
En otras modalidades de compuestos que tienen fórmulas estructurales (XLIV) - (XLVIII) , (LUI ) y (LVI) - (LXXVIII), la porción C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-, R27 es seleccionado de H, (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , - (alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6)-C(O)- (alquilo C0-C6) -(alquilo C0-C6) - S (0) 0-2- (alquilo C0-C6) , en la cual ningún heterocicloalquilo, alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo, y R29 es -H, - (alquilo Ci-C ) , -C0- (alquilo C1-C4) o -C0-0- (alquilo C1-C4) en el cual ningún (alquilo C1-C4) es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R27 y R29 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca. En estas modalidades, los compuestos pueden estar presentes como mezclas racémicas o mezclas escalémicas, o en una forma enantioméricamente enriquecida, por ejemplo como un estereoisómero sustancialmente puro.
En otras modalidades de compuestos que tienen fórmulas estructurales (XLIV) - (XLVI I I ) , (Lili) y (LVI ) - (LXXVIII), la porción tiene la estructura en la cual G es -CH2-, -C(0)¡-, -S(0)2- o -C(0)-NH- . ; En ciertas modalidades de compuestos que tienen fórmulas estructurales (XLIV) - (XLVIII) , 1 (LUI) y (LVI) - (LXXVIII) , la porción R17 tiene la estructura en la cual R27 es seleccionado de H, (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6)! (por ejemplo, difluorometilo, trifluprometilo y similares) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , - (alquilo C0-C6) -O- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6)-C(O)- (alquilo C0-C6) -(alquilo C0-C6) -S (O) 0.2- (alquilo C0-C6) , en la i cual ningún heterocicloalquilo, alquilo 1 o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo, y R29 es -H, - (alquilo Ci-C4) , -C0- (alquilo C1-C4) o -C0-0- (alquiló C1-C4) en el cual ningún (alquilo C1-C4) es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R27 y R29 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca.
En ciertas modalidades de compuestos que tienen fórmulas estructurales (XLIV) - (LXXVIII ) , w es 1, y R3 es -NR8R9. En ciertas modalidades, R3 es sustituido en una posición de anillo aromático de 6 elementos en la posición meta con relación a la porción J.
En otras modalidades de compuestos que tienen fórmulas estructurales (XLIV) - (LXXVIII) , ;w es 1, y R3 es - (alquilo C0-C3) -Y1- (alquilo Ci-C3) -Y2- (alquilo C0-C3) , en la cual cada uno de Y1 y Y2 es independienteménte L, -0-, -S- o -NR9- . En ciertas modalidades, R3 es sustituido en una posición de anillo aromático de 6 elementos en la posición meta con relación a la porción J.
En ciertas modalidades descritas anteriormente, cada R27 es seleccionado de - (alquilo Ci-C3) , -(haloalquilo Ci-C3) , -(alquilo C0-C3) -L-R7,- ^(alquilo C0-C3) -NR8R9 , -(alquilo C0-C3)-OR10, -(alquilo C0-C3) -C (0) R10, ¡ -(alquilo C0-C3) -S(O)0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN y dos R21 jen el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo, en el cual cada R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, (alquilo <- -02) , - (haloalquilo Ci-C2) , - (alquilo C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -NR9 (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -0- (alquilo C0-C2) , -(alquilo C0-C2) -C (O) - (alquilo C0-C2) y - (alquilo C0-C2) -S (O) 0-2- (alquilo C0-C2) , y en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo, y cada R29 es H, metilo o etilo, o R27 y R29 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca., En ciertas modalidades de compuestos que tienen fórmulas estructurales (XLIV) - (XLVI ) y (XLIX) - (LXXVIII) , al menos una porción R5 es un grupo haloalquilo, y en modalidades ejemplares de estas fórmulas, porción es p- (trifluorometil) fenilo .
En una modalidad, los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas! estructurales (I) - (XLIII) tienen una porción T que tiene la fórmula estructural y una porción R2 que tiene la fórmula estructural y R17 son como se describen anteriormente con referencia a¡ cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (LXXVIII) , R1,8 es H, -(alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquiló C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) ,! - (alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) y - (alquilo C0-C6) -S (0) 0.2- (alquilo C0-C6) , en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo y R19 es -H, -(alquilo C1-C4) , -C0- (alquilo C1-C4) o -C0-0- (alquilo Ci-C4) en el cual ningún alquilo es _ sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R18 y R19 junto con él nitrógeno al cual están unidos forman Hca. En una modalidad,^ R18 y R19 son ambos I H. ; En otra modalidad, los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XLIII) tienen una porción T que tiene la fórmula estructural tiene la formula e structural > en' la cual Q y R5 se definen como se describe anteriormente i con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (LXXVIII) , R18 es H, -(alquilo Ci-C6) , -(haloalquilo Ci-G6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C3) , - (alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6)-C(O)- (alquilo C0-C6) y -(alquilo C0-C6) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C6) , en cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo -, cicloalquilo- o heterocicloalquilo y R19 es -H, - (alquilo C1-C4) , -C0- (alquilo C1-C4) o -C0-O- (alquilo C1-C4) en el cual ningún alquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R1 y R19 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca . En una modalidad, R18 y R19 son ambos H.
En otra modalidad, los compuestos actualmente descritos de cualquiera de las formulas 1 estructurales (I)- (XLIII) tienen una porción T que tiene la fórmula estructural ' y una porción R2 que tiene la fórmula estructural en la cual Q y R se definen como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (LXXVIII) , R1" es H, -(alquilo Ci~C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquiló C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) ,;- (alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) y - (alquilo C0-C6) -S (0) 0-2- (alquilo . C0-C6) , en el cual ningún alquilo o haloalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo-, heteroarilo- , cicloalquilo- o heterocicloalquilo y R19 es -H, -(alquilo Ci-C4) , -C0- (alquilo Cx-C o -C0-0- (alquilo C1-C4) en el cual ningún alquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R18 y R19 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman Hca. En una modalidad, R18 y R19 son ambos H.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXIX) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LVI) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) , -O- (alquilo C1-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C ) , N02 y - C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo del benzo [d] oxazol central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo del benzo [d] oxazol central .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXX) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -S(0)2- o -C (0) -NH- ; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LVII); y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, -(haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C4) , -(alquilo Ci-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo del benzo [d] oxazol central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3í -C2H5, -C3H ) es sustituido en la porción benzo del benzo [d] oxazol central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXXI) : (LXXXI), en la cual ~Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S (0) 2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LVI) ; y R y R son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , -(alquilo C1-C4) , -0- (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0-(alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo del benzo [d] oxazol central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo del benzo [d] oxazol central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXXII) : (LXXXII), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LVI); y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -O- (haloalquilo Ci-C4) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0-(alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo del benzo [d] oxazol central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo del benzo [d] oxazol central .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXXIII) : (LXXXIII), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LVIII) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci - C4 ) , -O- (haloalquilo Ci - C4 ) , (alquilo Ci-C4) , -0- (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo del benzo [d] tiazol central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo,. -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo del benzo [d] tiazol central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXXIV) : (LXXXIV), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LIX) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -O- (haloalquilo Ci-C4) , -(alquilo d-C4) , -O- (alquilo Ci-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(O)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo-. En. una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo del benzo [d] tiazol central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo del benzo [d] tiazol central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXXV) : (LXXXV), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C (0) -NH- ; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LVIII) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Ci~C4) , - (alquilo Ci-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un . grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo- . En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo del benzo [d] tiazol central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo del benzo [d] tiazol central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXXVI) : (LXXXVI), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LIX) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C4) , -(alquilo Ci-C4) , -O- (alquilo C1-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo del benzo [d] tiazol central. En otra modalidad, un R (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo del benzo [d] tiazol central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXXVII) : (LXXXVI1), en la cual Q es -CH2-, -C(O)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C (0) -NH- ; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LX) ,- y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, -(haloalquilo C1-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , -(alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-; en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11. se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la imidazo [1 , 2 -a] piridina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la imidazo [1 , 2 -a] piridina central .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXXVIII) : (LXXXVIII), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R R3 son como se describen anteriormente con referencia cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXI) R , R y R son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1 - C4 ) , -0- (haloalquilo Ci - C4 ) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la imidazo [1 , 2-a] piridina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la imidazo [1 , 2 -a] piridina central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (LXXXIX) : (LXXXIX), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXII) ; y R , R y R son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) , -O- (alquilo Cx -C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C (O) O- (alquilo C0-C4) , -C (O) (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(O)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la imidazo [1, 2-a] piridina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la imidazo [1, 2-a] piridina central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XC) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LXIII) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, (haloalquilo C1-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) , -O-(alquilo C1-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C (O) O- (alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(O)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une' en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la imidazo [1 , 2-a] piridina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la imidazo [1, 2-a] piridina central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XCI) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LX) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , -(alquilo C!-C4) , -O- (alquilo C!-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(O)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la imidazo [1, 2-a] piridina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la imidazo [1 , 2 -a] piridina central .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XCII) : en la cual Q es -CH2-, -C(O)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) -(IV) y (LXI) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -O- (haloalquilo Ci-C4) , -(alquilo C!-C4) , -O- (alquilo Ci-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0-(alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(O)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la imidazo [1, 2-a]piridina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la imidazo [1 , 2 -a] piridina central .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XCIII) : (XCIII), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXII) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1- C4 ) , -O- (haloalquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, no R3 es sustituido en la imidazo [1 , 2 -a] piridina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la imidazo [1 , 2 -a] piridina central .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XCIV) : en la cual Q es -CH2-, -C(O)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXIII) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la imidazo [1, 2-a] piridina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la imidazo [1 , 2 -a] piridina central .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XCV) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LXIV) ,- y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C4) , -(alquilo Ci-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C ) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y - C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(O)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, no R3 es sustituido en la pirazina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, C3H7) es sustituido en la pirazina central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XCVI) : en la cual Q es -CH2 C(0)- o un enlace único; un enlace único, -CH2-, -C -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 R son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXV) ,- y R11, R12 y R >"13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C4) , -(alquilo C1-C4) , -O- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y - C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la pirazina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, C3H7) es sustituido en la pirazina central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XCVII) : (XCVII), . en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G • es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) y (LXIV) ; y R y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, -(haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo Ci-d) , -(alquilo Ci-C4) , -O- (alquilo C1-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C(0)N(alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, no R3 es sustituido en la pirazina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la pirazina central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XCVIII) : (XCVlll), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXV) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C4) , - (alquilo Cl-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la pirazina central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, C3H7) es sustituido en la pirazina central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (XCIX) : en la cual Q es -CH2-, -C(O)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; E1, E2, R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXVI) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C ) , -O- (haloalquilo C1-C4) , (alquilo C1-C4) , -O- (alquilo C1-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C (O) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual.;;. el - Hca . contiene un átomo de nitrógeno del anillo a tra:v.ési...del -cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún a1qu l07 " ha1oa1qui1o o heterocicloalquilo es sustituido, por un grupo -que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocrcloálqüilo . En una modalidad particular, al menos uno de_ R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el tiazol central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el tiazol central. En una modalidad, E1 es carbono y E2 es N. En otra modalidad, E1 es N y E2 es carbono.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (C) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LXVII) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C4) , (alquilo Ci_-C4) , -0- (alquilo Ci-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C ) , -C (0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el tiazol central (es decir, la posición del anillo se muestra ocupada por R que porta un átomo de hidrógeno) . En otra modalidad, un R (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -CH5, -C3H7) es sustituido en el tiazol central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CI) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-( -S (0) 2- o -C (0) -NH- ; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXVIII) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C4) , -(alquilo Ci-C4) , -0- (alquilo C!-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el tiazol central (es decir, la posición del anillo se muestra ocupada por R3 que porta un átomo de hidrógeno) . En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el tiazol central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CII) : - en la cual Q es -CH2-, -C(O)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; E1, E2, R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LXVI) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C ) , -0- (haloalquilo Ci~C4) , (alquilo Ci-C4) , -O- (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) O- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el tiazol central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, - C2H5, -C3H7) es sustituido en el tiazol central. En una modalidad, E1 es carbono y E2 es N. En otra modalidad, E1 es N y E2 es carbono.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CIII) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXVII) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo C1-C4) , -(alquilo Ci-C4) , -0- (alquilo Cr-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene ariló, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el tiazol central (es decir, la posición del anillo se muestra ocupada por R3 que porta un átomo de hidrógeno) . En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el tiazol central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CIV) : (CIV), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXVIII) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Cj.-C4) , -O- (haloalquilo Ci-C4) , - (alquilo Cx-C4) , -0- (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C ), -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4), N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con -relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el tiazol central (es decir, la posición del anillo se muestra ocupada por R3 que porta un átomo de hidrógeno) . En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el tiazol central .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CV) : en la cual Q es -CH2-, -C(O)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; Z, R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LXIX) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -O- (haloalquilo Ci-C4) , - (alquilo Ci-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, - C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, Z es N. En otra modalidad, Z es CH.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CVI) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o - C(0)-NH-; R1, R3 y R38 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXX) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Cx-Cj , -(alquilo Ci-C4) , -O- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, R38 es H. En otra modalidad, R38 es metilo, etilo, propilo o butilo.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CVII) : en la cual Q es -CH2-, -C(O)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; Z, R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXI) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo -que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, Z es N. En otra modalidad, Z es CH.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CVIII) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1, R3 y R38 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LXXII) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , (alquilo C1-C4) , -O- (alquilo C1-C4) , - C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y - C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al - C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, R38 es H. En otra modalidad, R38 es metilo, etilo, propilo o butilo.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CIX) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; Z, I y R3 son como se describen anteriormente con referencia cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXIII) y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo C1-C4) , (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (O) 0- (alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, Z es N. En otra modalidad, Z es CH.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CX) : (CX), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1, R3 y R38 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXIV) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, ^(haloalquilo CÍ-CJ) , -O- (haloalquilo Ci-C4) , (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , O2 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo . que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, R38 es H. En otra modalidad, R38 es metilo, etilo, propilo o butilo.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXI) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; Z, R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXIX) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -O- (haloalquilo Ci-C4) , - (alquilo Ci-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En . una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central.
En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, Z es N. En otra modalidad, Z es CH.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXII) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1, R3 y R38 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXX) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , - C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central. En otra modalidad, un R (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, R3B es H. En otra modalidad, R38 es metilo, etilo, propilo o butilo.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXIII) : (CXIII), en la cual Q es -CH2-, -C(O)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; Z, R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXI); y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-Cj , -0- (haloalquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalqüilo es sustituido por un grupo, que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetereocicloalquilo . En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, Z es N. En otra modalidad, Z es CH.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXIV) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1, R3 y R38 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXII) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo. Ci-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , -(alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0-(alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad,, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, R38 es H. En otra modalidad, R38 es metilo, etilo, propilo o butilo.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXV) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; Z, R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LXXIII) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C ) , -O- (haloalquilo C;L-C4) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C ) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidád, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, Z es N. En otra modalidad, Z es CH.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXVI) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1, R3 y R38 son como se describen -anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXIV) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -O- (haloalquilo Ci-C4) , - (alquilo Ci-C ) , -O- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en el anillo fenilo central.
En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3 -C2H5, - C3H7) es sustituido en el anillo fenilo central. En una modalidad, R38 es H. En otra modalidad, R38 es "metilo, etilo, propilo o butilo.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXVII) : (CXVII), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXV) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXVIII) : es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LXXVI) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo C1-C4) , (alquilo C1-C4) , -O- (alquilo Cl-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , NO2 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXIX) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(O)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXVII) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -O- (haloalquilo C1-C4) , (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXX) : en la cual Q es -CH2-, -C(O)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)- H-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV)' y (LXXVIII) ; y R11, R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo C1-C4) , -(alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , - C (O) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R11, R12 y R13 no es H. En una modalidad, R11 se une en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, R11 se une en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXXI) : en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (IV) y (LXXV) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo C1-C4) , -(alquilo C1-C4) , -0- (alquilo Cr-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0-(alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXXII) : (CXXII), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXVI) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo C1-C4) , - (alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C(0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) O- (alquilo C0-C4) , -C (0)N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; eh otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, . R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo central. En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5( -C3H7) es sustituido en la porción benzo central.
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXXIII) : (CXXIII), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXVII) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -O- (haloalquilo Ci-C4) , -(alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo central. En otra modalidad, un R (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo central .
En ciertas modalidades, los compuestos actualmente descritos tienen la fórmula estructural (CXXIV) : (CXXIV), en la cual Q es -CH2-, -C(0)- o un enlace único; G es un enlace único, -CH2-, -C(0)-, -S(0)2- o -C(0)-NH-; R1 y R3 son como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(IV) y (LXXVIII) ; y R12 y R13 son seleccionados independientemente de H, halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo C1-C4) , -(alquilo C1-C4) , -0- (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (O) 0- (alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en la cual el Hca contiene un átomo de nitrógeno del anillo a través del cual se enlaza al -C(0)-, en el cual ningún alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido por un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad particular, al menos uno de R12 y R13 no es H. En una modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición para con relación a la porción G; en otra modalidad, el nitrógeno de piridina es posicionado en la posición meta con relación a la porción G. En una modalidad, R1 es H. En otra modalidad, R1 es metilo, etilo, propilo o butilo. En una modalidad, R3 no es sustituido en la porción benzo central.
En otra modalidad, un R3 (por ejemplo, -Cl, -F, -CH3, -C2H5, -C3H7) es sustituido en la porción benzo central.
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos, el compuesto tiene la fórmula estructural (XLIV) , en la cual el sistema de anillo "A" es un arilo o heteroarilo; y en la cual el compuesto tiene un confórmero tri-dimensional de baja energía computarizado en el cual el oxígeno del grupo carboxamida -C(0)- es posicionado en ( 0 Á, 0 Á, 0 Á) ; el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo "B" es posicionado dentro de 3.5 Á de (-3.1 Á, 0.4 Á, 1.2 Á); el nitrógeno del azacicloalquilo del lado derecho (es decir, el anillo al cual -G-R17 se enlaza) es posicionado dentro de 3.5 Á de (0.8 Á, 1.6 Á, -5.3 Á); el punto central del azacicloalquilo del lado izquierdo (es decir, el anillo al cual -Q- (anillo A)-(R5)y se enlaza) es posicionado dentro de 3.5 Á de (-6.2 Á, 0.1 Á, 7.4 A; y el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo de el sistema de anillo "A" es posicionado dentro de 3.5 Á de (-7.4 Á -1.9 Á, 10.7 Á) .
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (XLIV) , en un confórmero tri-dimensional de baja energía computarizado: el oxígeno del grupo carboxamida -C(0)- es posicionado en (0 Á, 0 Á, 0 Á) ; el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo "B" es posicionado dentro de 2.5 Á de (-3.1 Á, 0.4 Á, 1.2 Á) ; el nitrógeno del azacicloalquilo del lado derecho es posicionado dentro de 1.8 Á de (0.8 Á, 1.6 Á, -5.3 Á) ; el punto central del azacicloalquilo del lado izquierdo es posicionado dentro de 2.5 Á de (-6.2 Á, 0.1 Á, 7.4 Á) ; y el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo de el sistema de anillo "A" es posicionado dentro de 2.5 Á de (-7.4 Á, -1.9 Á, 10.7 Á) .
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (XLIV) , el sistema de anillo "A" es un arilo o heteroarilo sustituido con una porción hidrofóbica; R17 es sustituido con un aceptor de electrón; y el compuesto tiene un confórmero tri-dimensional de baja energía computarizado en el cual el oxígeno del grupo carboxamida -C(0)- es posicionado en (0 Á, 0 Á, 0 Á) ; el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo "B" es. posicionado dentro de 3.5 Á de (-3.1 Á, 0.4 Á, 1.2 Á); el nitrógeno del azacicloalquilo del lado derecho es posicionado dentro de 3.5 Á de (0.8 A, 1.6 A, -5.3 Á) ; el punto central del azacicloalquilo del lado izquierdo es posicionado dentro de 3.5 Á de (-6.2 Á, 0.1 Á, 7.4 Á) ; y el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo de el sistema de anillo "A" es posicionado dentro de 3.5 Á de (-7.4 Á, -1.9 Á, 10.7 Á) ; la porción hidrofóbica sustituida en el sistema de anillo "A" es posicionada dentro de 3.5 Á de (-9.0 Á, -3.2 Á, 13.4 Á) ; y el aceptor de electrón sustituido en R17 es posicionado dentro de '3.5 Á de (7.0 Á, -2.7 Á, -7.0 Á) .
La porción hidrofóbica puede ser, por ejemplo, cualquiera de. las siguientes como se define en el formato de consulta SMARTS : #INCLUYE grupo (2) [a] F grupo (2) [a]Cl grupo (2) [a] Br grupo (2) [a] I grupo(2,3,4,5) [a]C(F) (F) (F) grupo(2,3,4,5,6) [a] [CH2]C(F) (F) (F) grupo (2, 3) [a]0[CH3] grupo (2, 3) [a]S[CH3] grupo(2, 3,4,5,6) [a] OC (F) (F) (F) grupo C(F) (F) (F) grupo F grupo Cl" grupo Br grupo I grupo de superficie_aromática_por defecto grupo de superficie_alifática_por defecto grupo C[S;X2]C grupo [S;X2]CC grupo [S;X2]C.
. El aceptor de electrón puede, ser, por ejemplo, cualquiera de los siguientes, como se define en el formato de consulta SMARTS : #INCLUYE vector ( 1) [N;X1]#[#6] vector ( 1 ) [N;X1] #CC vector (1) [N;X2] (=C~ [C,C] )C vector ( 1) [N;X2] (0)=N[a] vector (1) [N;X2] (=N-0) [a] vector (1) [n;X2] lcccccl vector (1) [n;X2] ( [a] ) ( [a] ) vector ( 1) [N;X2] (=C~[C,c] ) (-[*] ) vector (1) [N;X3] (C) (C) [N;X3]C vector (1) [N;X2] (=C) (~ [*] ) vector (1) [N;X2] (~[C,C] ) = [N;X2] vector (1) [n;X2] le [nH] ecl vector 1) 0= [S;X4] (=0) ( [!#8] ) ( [!#8] ) vector (1) [0;X2] C vector 1) [0 ; X2 ] N vector (1) [0;Xl] = [C,c] vector (1) o vector (1) [0;X2] (C)C vector (1) [0;X2] clnccccl vector (1) [0;X2] ~ [a] vector (1) 0=P0( [!#1] ) vector (1) [0;X2] vector (1) [S;X2] (C)C vector (1) [S;X2] (=C)N #EXCLUYE punto 0=C [0-,OH] punto [0-,0H]C(=0) punto [nH] ( [a] ) [a] punto [#7;X3] [*H0,S] punto [N;X3] (C) (C) [C;X3] punto [N;X3] [a] punto N(=N=N) [#6] punto [NH2] (C(=0) [NH2] ) punto [NH] (C=0) (C=0) punto [NH2] (S(=0) (=0) [#6] ) [#6] punto [NH] (S(=0) (=0) [#6] ) [#6] punto nlc ( [NH2] ) ccncl ( [NH2] ) punto olncccl punto olcnccl punto olccccl punto [O;X2]C=0 punto [0;X2] .
En una modalidad de los compuestos actualmente descritos de la fórmula estructural (XLIV) , el sistema de anillo "A" es un arilo o heteroarilo sustituido con una porción hidrofóbica; R17 es sustituido con un aceptor de electrón; y el compuesto tiene un confórmero tri-dimensional de baja energía computarizado en el cual el oxígeno del grupo carboxamida - C(0)- es posicionado en (0 Á, 0 Á, 0 Á) ; el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo del sistema de anillo "B" es posicionado dentro de 2.5 Á de (-3.1 Á, 0.4 Á, 1.2 Á) ; el nitrógeno del azacicloalquilo del lado derecho es posicionado dentro de 1.8 A de (0.8 Á, 1.6 Á, -5.3 Á) ; el punto central del azacicloalquilo del lado izquierdo es posicionado dentro de 2.5 Á de (-6.2 Á, 0.1 Á, 7.4 Á) ; y el punto central de un anillo aromático del arilo o heteroarilo de el sistema de anillo "A" es posicionado dentro de 2.5 Á de (-7.4 Á, -1.9 Á, 10.7 Á) ; la porción hidrofóbica sustituida en el sistema de anillo "A" es posicionada dentro de 2.5 Á de (-9.0 Á, -3.2 Á, 13.4 Á) ; y el aceptor de electrón sustituido en R17 es posicionado dentro de 2 Á de (7.0 Á, -2.7 Á, -7.0 Á) .
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos, el confórmero tri-dimensional de baja energía computarizado tiene una desviación media de raíz cuadrada a partir de los puntos dados no mayores de 3 Á, y un registro de vector mayor de 0.2.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos, el confórmero tri-dimensional de baja energía computarizado tiene una desviación media de raíz cuadrada a partir de los puntos dados no mayores de 1.5 Á, y un registro de vector mayor de 0.4.
En ciertas modalidades de los compuestos actualmente descritos, el confórmero tri-dimensional de baja energía computarizado tiene una desviación media de raíz cuadrada a partir de los puntos dados no mayores de 1.2 Á, y un registro de vector mayor de 0.5.
Un punto central de un anillo carbocíclico o heterocíclico es la posición promedio de los átomos constituyentes del anillo (es decir, excluyendo algunos sustituyentes) ya posicionado en el confórmero tri-dimensional de baja energía. Por ejemplo, el punto central del azacicloalquilo del lado izquierdo es la posición promedio de su(s) átomo (s) de carbono y nitrógeno en el anillo. De manera similar, el punto central de un anillo fenilo es la posición promedio de sus seis carbonos en el anillo. Los puntos centrales son calculados solamente en anillos únicos; sistemas de anillos múltiples tienen puntos centrales múltiples, uno para cada anillo. Por ejemplo, un benzofurano podrá tener dos puntos centrales uno calculado como la posición promedio de los seis carbonos en el anillo haciendo la subunidad benceno fusionado, y el otro calculado como la posición promedio de los cuatro átomos de carbono y un átomo de oxígeno haciendo la subunidad furano fusionada.
Los confórmeros tri-dimensionales de baja energía pueden ser calculados usando el paquete de software Phase versión 3.0, disponible de Schródinger LLC. Los confórmeros tri-dimensionales de baja energía pueden ser generados por un procedimiento de búsqueda de torsión bajo el campo de fuerza OPLS_2005 con una constante dieléctrica dependiente de la distancia. Como la persona experta en la técnica apreciará, el confórmero de baja energía debe ser traducido y rotado de forma que el oxígeno del grupo E -C(O)- es posicionado en (0 Á, 0 Á, 0 Á) , o uno de los oxígenos del grupo E -S(0)2- es posicionado en (0 Á, 0 Á, 0 Á) , y de forma que la desviación media de raíz cuadrada del resto de las características listadas con respecto a los puntos dados es minimizada.
Como la persona experta en la técnica reconocerá, las varias modalidades descritas anteriormente pueden ser combinadas para formar otras modalidades de los compuestos actualmente descritos. Por ejemplo, en una modalidad, Q es -CH2-, como se describe anteriormente, y G es -CH2-, como se describe anteriormente. En otra modalidad, el sistema de anillo denotado por "A" es un fenilo no fusionado al azacicloalquilo, el sistema de anillo denotado por "B" es un fenilo, J es -N(R38)-, D es un carbono y Z es N.
Ejemplos de compuestos de conformidad con la fórmula estructural (I) incluyen aquellos listados abajo en la Tabla 1. Estos compuestos pueden ser elaborados de conformidad con los esquemas de reacción generales descritos abajo, por ejemplo, usando procedimientos análogos a aquellos descritos abajo en los Ejemplos .
Tabla 1 No. NOMBRE Estructura 4-(6-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)p¡per¡d¡n-4- iloxi)benzo[c(|oxazol-2- 1 carboxam¡do)piperid¡n-1 -carboxilato de tere-butilo N-(1 -(4-c¡anobencil)p¡per¡din-4-il)-6-(1 -4- (trifluorometil)fenil)ptperidin-4- 2 ¡lox¡)benzo[d|oxazol-2-carboxamida N-(1 -piridin-4-ilmetil)p¡peridin-4-il)-6-(1 - (4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- 3 iloxi)benzo[c(]oxazol-2-carboxamida N-(1 -(4-fluorobenzoil)p¡peridin-4-il)-6-(1 - (4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- 4 ¡lox¡)benzo[o]oxazol-2-carboxamida Tabla 1 Nombre Estructura 4-(5-(6-(1-(4- (tr¡fluoromet¡l)fenil)piperidin-4-iloxi)benzo[d|oxazol-2-carbon¡l)-2,5-diazabiciclo[2-2-1 ]heptan-2-il)metil)benzonitrilo 5-(4-fluorobenzoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)(6-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-iloxi)benzo[c|]oxazol-2-il)metanona 4-(6-(1 -(4-(trifluorometi!)fenil)piperidin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-carboxamido)piper¡din-1 -carboxilato de tere-butilo N-(1 -(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1 - (4-(trifluorometil)fen¡l)piper¡din-4-iloxi) benzo[c|tiazol-2-carboxamida N-(1 -(4-cianobencil)piperidin-4-il)-6-(1 - (4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-iloxi) benzo[a(|tiazol-2-carboxamida N-(1 -(piridin-4-ilmetil)p¡peridin-4-il)-7-(1 - (4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-iloxi)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxamida N-(1 -(4-cianobencil)piper¡din-4-¡l)-7-(1 - (4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- ¡lox¡)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxamida 4-(5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)p¡peridin-4-iloxi)pirazin-2-carboxamido)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo Tabla 1 Nombre Estructura N-(piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperid¡n-4-iloxi)pirazin-2-carboxam¡da N-(1 -(piridin-4-ilmetil)p¡peridin-4-¡l)-5-(1 - (4-(trifluorometil)fenil)piperid¡n-4-iloxi)pirazin-2-carboxam¡da -aa ax/ro N-(1 -(4-cianobenc¡l)piperidin-4-¡l)-5-(1 - (4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- ¡loxi)pirazin-2-carboxamida N-(1 -(4-cianobencil)piperidin-4-il)-2-(1 - (4-(trifluorometil)fenil)piper¡din-4-iloxi)tiazol-5-carboxamida N-(1 -(4-cianobencil)piperidin-4-il)-2-(1- (4-cianofen¡l)piperidin-4-iloxi)tiazol-5-carboxamida N-(1 -(4-cianobencil)p¡peridin-4-il)-2-(1 - (4-(trifluorometil)bencil)piper¡din-4- iloxi)tiazol-5-carboxamida 4-(5-(1 -(4-c¡anobencil)piperidin-4-¡lcarbamo¡l)tíazol-2-¡loxi)piper¡din-1 -carboxilato de tere-butilo N-(1 -(4-cianobencil)piperid¡n-4-il)-4-(1 -(4-etoxibencil) p ¡pe rid in-4-carbonil)benzamida o 4-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-carbonil)- N-(1 -(4-cianobenc¡l)piperidin-4-il)benzam¡da o 4-(4-(4-clorofenil)piperazin-1 -carbonil)- N-(1 -(4-cianobenc¡l)piperidin-4- ¡l)benzamida 0 La presente descripción contempla combinaciones de modalidades particularmente descritas. Por ejemplo, el párrafo
[0020] describe ciertas modalidades del sistema de anillo "B" y el párrafo
[0023] describe ciertas modalidades de T; también están contempladas modalidades en las cuales el sistema de anillo "B" es como se describe en el párrafo
[0020] , y T es como se describe en el párrafo
[0023] . Esta descripción contempla todas estas combinaciones, en la extensión de las definiciones de las varias características estructurales para no entras en conflicto entre sí.
Por simplicidad, las porciones químicas se definen y refieren a través de esta principalmente como, porciones químicas univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) . Sin embargo, tales términos también son usados para transmitir porciones multivalentes correspondientes bajo las circunstancias estructurales apropiadas claras para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, mientras una porción "alquilo" puede referirse a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2) , en algunas circunstancias una porción enlazante bivalente puede ser "alquilo" en tal caso, aquellos expertos en la técnica entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-) , el cual es equivalente al término "alquileno" . (De manera similar, en circunstancias en las cuales se requiere una porción divalente y se declara por ser "arilo", aquellos expertos en la técnica entenderán que el término "arilo" se refiere a la porción divalente correspondiente, arileno) . Todos los átomos se entienden, tienen su número normal de -valencias para formación de enlace (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para 0 y 2, 4 o .6 para S, dependiendo del estado de oxidación del S) . Los nitrógenos en los compuestos actualmente descritos pueden ser hipervalentes, por ejemplo, un N-óxido o sal de amonio tetrasustituido En . una ocasión, una porción puede ser definida, por ejemplo, como (A)¿- B-, en donde a es 0 o 1. En tales casos, cuando a es 0, la porción es B- y cuando a es 1 la porción es A-B- .
Como se usa en la presente, el término "alquilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de un número designado de átomos de carbono, deseablemente desde 1 hasta aproximadamente 12 carbonos, (es decir, inclusive de 1 y 12) . El término "alquilo Cm--Cn" significa un grupo alquilo que tiene m a n átomos de carbono (es decir, inclusive m y n) . El término "alquilo Cm-Cn" significa un grupo alquilo que tiene desde m hasta n átomos- de- carbono. Por : ejemplo, "alquilo Ci-Co" es un grupo alquilo que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono. Alquilo y grupos alquilo pueden ser rectos o ramificados y dependiendo del contexto, puede ser un radical monovalente o un radical divalente (es decir, un grupo alquileno) . En el caso de un alquilo o grupo alquilo que tiene cero átomos de carbono (es decir, "alquilo C0") , el grupo es simplemente un enlace covalente único si es un radical divalente o es un átomo de hidrógeno si es un radical monovalente. Por ejemplo, la porción "-(alquilo C0-C6) -Ar" significa la conexión de un arilo opcionalmente sustituido a través de un enlace único o un puente alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, 3-hexenilo y propargilo. Si el número de átomos de carbono no se especifica, la porción "alquilo" o "alquilo" sujeta tiene desde 1 hasta 12 carbonos.
El término "haloalquilo" . es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo F, "Cl, Br y I. Un término más específico, por ejemplo, " fluoroalquilo" es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Ejemplos de " fluoroalquilo" incluyen fluorometilo, " difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hexafluoroisopropilo y similares. En ciertas modalidades de los compuestos descritos en la presente, cada haloalquilo es un fluoroalquilo .
El término "arilo" representa un sistema de anillo aromático que tiene un anillo único (por ejemplo, fenilo) , el cual es opcionalmente fusionado a otros anillos de hidrocarburo aromático o anillos de hidrocarburo no aromático. "Arilo" incluye el sistema de anillo que tiene anillos múltiples condensados y en los cuales al menos uno es carbocíclico y aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo) . Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo, y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo. En ciertos ejemplos, grupos arilo incluyen aquellos que tienen un primer anillo aromático, carbocíclico fusionado a un heterociclo alifático o aromático, por ejemplo, 2 , 3-dihidrobenzofuranilo. Los grupos arilo de la presente, son insustituidos o, cuando se especifican como "opcionalmente sustituidos", pueden a menos que se declare de otro modo, ser sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos, como se describe abajo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre en un anillo aromático. El heteroarilo puede ser fusionado a uno o más anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo [1 , 4] oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, piridinilo-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido -de. isoquinolilo , N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo N-óxido de, N-óxido de indazolilo, benzotiazolilo N-óxido de, bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-dióxido de benzotiopiranilo . Grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo e imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. En ciertas modalidades, cada Heteroarilo es seleccionado de piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, N-óxido de piridinilo-, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, tiazolilo óxido de N- , N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, Nróxido de" tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, y N-óxido de tetrazolilo. Grupos heteroarilo preferidos incluyen, -piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y- benzotiazolilo. Los grupos heteroarilo aquí son insustituidos o, cuando se especifican como "opcionalmente sustituido", pueden a menos que se declare de otro modo, ser sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos, como se describe abaj o .
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático que contiene al menos un heteroátomo que es preferiblemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el heteroátomo está en un anillo no aromático. El heterocicloalquilo puede ser saturado (es decir, un heterocicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un heterocicloalquenilo) . Heterocicloalquilo incluye grupos monocíclicos así como también sistemas de anillo bicíclicos y policíclicos que incluyen sistemas puenteados y fusionados. El anillo heterocicloalquilo es opcionalmente fusionado a otros anillos heterocicloalquilo y/o anillos hidrocarburos no aromáticos y/o anillos fenilo. En ciertas modalidades, los grupos heterocicloalquilo tienen desde 3 hasta 7 elementos en un ' anillo único. En otras modalidades, los grupos heterocicloalquilo tienen 5 o 6 elementos en un anillo único. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, azabiciclo [2.2.2 ] octilo (en cada caso también "quinuclidinilo" o un ~ derivado de quinuclidina) , azabiciclo[3.2.1]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2 -oxazolidonilo , piperazinilo, homopiperazinilo , piperazinonilo , pirrolidinilo , azepanilo, azetidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo , piperidinilo , tetrahidrofuranilo , tetrahidrotienilo , 3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -i lo, isoindolindionilo, homopiperidinilo , homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo , dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo , dihidropirimidinilo , dihidrofurilo , dihidropiranilo , imidazolidonilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo y S-óxido de homotiomorfolinilo . Grupos heterocicloalquilo especialmente deseables incluyen morfolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, aza-biciclo [2.2.2] octilo, ?-but irolactonilo (es decir, un tetrahidrofuranilo oxo-sust ituido) , ?-butirolactamilo (es decir, una pirrolidina oxo-sustituida) , pirrolidinilo, piperazinilo, azepanilo, azetidinilo, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2 -oxazolidonilo , imidazolidonilo, isoindolindionilo, piperazinonilo. Los grupos heterocicloalquilo aquí son insust ituidos o, cuando se especifica como "opcionalmente sustituido", pueden a menos que se declare de otro modo, ser sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos, como se describe abajo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático o sistema de anillo el cual puede ser saturado (es decir, un cicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un cicloalquenilo) . El anillo cicloalquilo opcionalmente fusionado a, o de otro modo unido (por ejemplo, sistemas puenteados) a otros anillos cicloalquilo. Ciertos ejemplos de grupos cicloalquilo presentes en los compuestos descritos, tienen desde 3 hasta 7 elementos en un anillo único, de manera que tienen 5 o 6 elementos en un anillo único. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, tetrahidronaftilo y biciclo [2.2.1] heptano . Los grupos cicloalquilo aquí son insustituidos o, cuando se especifica como "opcionalmente sustituido" , pueden ser sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos.
El término "sistema de anillo" abarca monociclos, así como también policiclos puenteados y/o fusionados.
El término "oxa" significa un radical oxígeno divalente en una cadena, algunas veces designado como -O- .
El término "oxo" significa un oxígeno doblemente unido," algunas veces designado como =0 o por ejemplo, en la descripción de un carbonilo "C(0)" puede ser usado para mostrar un carbono oxo sustituido.
El término "grupo de electrón atrayente" significa un grupo que retira la densidad del electrón a partir de la estructura en la cual está unido, que podría ser un átomo de hidrógeno unido de manera similar. Por ejemplo, grupos de electrón atrayentes pueden ser seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, - (fluoroalquilo Ci-C4) , -0- (fluoroalquilo Ci-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C ) , -C (0) O- (alquilo C0-C4) , -C(0)N (alquilo. C0-C4) (alquilo C0-C4) , -S (O) 20- (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en el cual el Hca incluye un átomo de nitrógeno al cual el -C(0)- se enlaza, en el cual ningún alquilo, fluoroalquilo o heterocicToalquilo es sustituido con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo .
El término "sustituido" cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado son cada uno, independientemente de entre sí, reemplazados con el mismo o diferente grupo sustituyente como se define abaj o .
Grupos sustituyentes para sustitución por hidrógenos en átomos de carbono saturados en el grupo., o radical especificado son, a menos que se especifique de otro modo, -R60, halo, -0"M+, =0, -0R70, -SR70, -S"M+, =S, -NR80R80, =NR , =N-OR70, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S02R70, -S020"M+, -S02OR7°, -0S02R7°, -OS020"M+, -OSO2OR70f -P(O) (0")2( +)2, -P(O) (OR70)O"M+, -P (O) (OR70) 2 , C(0)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(0)0"M+, -C(0)OR7°, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C (NR70)NR80R80, -OC(0)R7°, -OC(S)R70, -OC(0)0~M+, -OC(0)OR7°, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C (S) R70 , -NR70CO2~M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C (0) NR80R80 , -NR70C (NR70) R70 y -NR70C (NR70)NR80R80. Cada R60 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, heteroalquilo , cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ~o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de halo, -0~M+, =0, -OR71, -SR71, -S"M+, =S, -NR81R81, =NR71 , =N-0R71, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S02R71, -S020"M+, -S02OR71, -OS02R71, 0S020"M+, -OS02OR71, -P(0) (0")2(M+)2, -P(0) (0R71)0~M+, P(0) (0R71)2, -C(0)R71, -C(S)R71, -C(NR71)R71, -C(0)0"M+, C(0)0R71, -C(S)0R71, -C(0)NR81R81, -C (NR71) NR81R81 , -0C(0) R71, -0C(S)R71, -0C(0)0"M+, -0C(0)0R71, -0C(S)0R71, -NR71C (0) R71 , -NR71C(S)R71, -NR1C02~M+, -NR71C02R71, -NR71C (S) OR71, NR71C (0)NR81R81, -NR71C(NR71)R71 y -NR71C (NR71) NR81R81. Cada R70 es independientemente hidrógeno o R60; cada R80 es independientemente R70 o alternativamente, dos R80 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 5-, 6- o 7 -elementos, el cual puede opcionalmente incluir desde 1 hasta 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S, de los cuales N puede tener una sustitución -H o alquilo C!-C3; y cada M+ es un contraión con una carga positiva única neta. Cada R71 es independientemente hidrógeno o RS1, en el cual R61 es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de halo, -0"M+, =0, -OR72, -SR72, -S"M+, =S, -NR82R82, =NR72 , =N-OR72, trihalometilo, -CF3, -CN, -0CN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S02R71, -S020~M+, -S02OR72, -OS02R72, 0S020"M+, -OS02OR72, -P (0) (0") 2 (M+) 2 , -P (0) (OR72) 0~M+, P(0) (OR72)2, -C(0)R72, -C(S)R72, -C(NR72)R72, -C(0)0"M+, C(0)OR72, -C(S)OR72, -C(0)NR82R82, -C (NR72) NR82R82, -OC(0)R72, -OC(S)R72, -0C(0)0~M+, -OC(0)OR72, -OC(S)OR72, -NR72C (0) R72 , -NR72C(S)R72, -NR72C02"M+, -NR72C02R72, -NR72C (S) 0R72 , NR72C(0)NR82R82, -NR72C (NR72) R72 y -NR72C (NR72) NR82R82 ; y cada R81 es independientemente R71 o alternativamente, dos R81, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 elementos el cual puede opcionalmente incluir desde 1 hasta 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S, de los cuales N puede tener una sustitución -H o alquilo C1-C3. Cada R72 es independientemente hidrógeno, (alquilo Ci-C6) o (fluoroalquilo Ci-C6) ; cada R82 es independientemente R72 o alternativamente, dos R82, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 , 6 o 7 elementos el cual puede opcionalmente incluir 1, 2, 3 o 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, de los cuales N puede tener una sustitución H o alquilo Ci-C3. Cada M+ puede ser independientemente, por ejemplo, un ión álcali, tal como K+, Na+, Li+; un ión de amonio, tal como +N(R60)4; o un ión alcalino térreo, tal como [Ca2+] 0,5, [ g2+] 0.5, o [Ba+] 0.5 ("el subíndice 0.5 significa por ejemplo, que uno de los contraiones para tales iones álcalis térreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto actualmente descrito y el otro un contraión típico tal como cloruro, o dos moléculas ionizadas actualmente descritas pueden servir como contraiones para tales iones álcalis térreos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado puede servir como el contraión para tales iones álcalis térreos divalentes) . Como ejemplos específicos, NRaoR8o SÍgnif ca incluir -NH2, -NH-alquilo, N-pirrol-idinilo, · N-piperazinilo, 4-metil-piperazin-l-ilo y N-morfolinilo .
Grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de carbono insaturados en grupos alqueno, alquino, arilo y heteroarilo "sustituidos" son, a menos que se especifique de otro modo, -R60, halo, -0~M+, -OR70, -SR70, -S"M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, -N3, -S02R7°, -S03~M+, -S03R70, -OS02R70, -OS03~M+, -OSO3R70, -P03"2(M+)2, P(O) (OR70)O~M+, -P(O) (OR70)2, -C(0)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C02~M+, -C02R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C (NR70) NR80R80, OC(0)R7°, -OC(S)R70, -OC02~M+, -OC02R70, -OC(S)OR70, -NR70C (O) R70 , -NR70C (S) R70, -NR70C02"M+, -NR70CO2R70, -NR70C (S) OR70 , NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR0C (NR70) NR80R80 , en donde R60, R70, R80 y M+ son como se definen previamente.
Grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y heterocicloalquilo "sustituidos" son, a menos que se especifique de otro modo, -R60, -0"M+, -OR70, -SR70, -S"M+, -NR80R80 , trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -N02, -S(0)2R70, -S(0)20"M+, -S(0)2OR70, -OS(0)2R7°, -OS(0)20~M+, -0S(0)20R7°, -P(0) (0")2(M+)2, -P(O) (OR70) 0"M+, P(O) (OR70) (OR70) , -C(0)R70, -C(S)R70,. -C(NR70)R70, -C(0)OR7°, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(0)R70, -OC(S)R70, -OC(0)OR7°, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C (S) R70 , -NR70C (O) OR70 , -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C (NR70) R70 y -NR70C (NR70)NR80R80, en donde R60, R70, R80 y M+ son como se definen previamente .
En ciertas modalidades de los compuestos descritos aquí, un grupo que es sustituido tiene 1, 2, 3, o 4 sustituyentes 1, 2 o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes, o 1 sustituyente .
En ciertas modalidades preferidas, grupos sustituyentes en grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo "sustituidos" son -halo, -OH, -0- (alquilo Ci-C ) , -0- (haloalquilo Ci-C ) , N (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , -SH, -S (O) 0-2~ (alquilo Cx-C4) , -(alquilo Ci-C4) , -(haloalquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)N(alquilo C0-C ) (alquilo C0-C4) , -N (alquilo C0-C4) C (0) (alquilo C0-C4) (alquilo C0-C4) , -C (O) O- (alquilo C0-C ) , -0C(0) - (alquilo C0-C4) , S (0) 2-0 (alquilo C0-C4) , y -N02, en el cual ningún alquilo es sustituido adicionalmente .
Los compuestos descritos aquí también pueden ser proporcionados como sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicas y ácidos y bases orgánicas. Si el compuesto es básico, pueden ser preparadas sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Tales sales pueden ser, por ejemplo, sales de adición de ácido de al menos uno de los siguientes ácidos: ácido bencensulfónico, ácido cítrico, ácido a-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido azufreico, ácido tartárico (d, 1, o di), ácido tósico (ácido toluensulfónico) , ácido valérico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido carbónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido etandisulfónico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico) , D-glucurónico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiónico (ácido etanolsulfónico) , ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido 1 , 5-naftalen-disulfónico, ácido 2 -naftalen-sulfónico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociánico, ácido cólico, ácido n-dodecilsulfato, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido oléico, ácido undecilénico, ácido ascórbico, ácido (+) -canfórico, ácido d-canforsulfónico, ácido dicloroacético, ácido etansulfónico, ácido fórmico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L-piroglutámico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísico, y/o ácido 4-acetamidobenzoico .
Los compuestos descritos aquí también pueden ser proporcionados en forma de profármaco. "Profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto activo (fármaco) que sufre una transformación bajo las condiciones de uso, tales como dentro del 'cuerpo, para liberar el' fármaco activo. Los profármacos son frecuentemente, pero no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta convertirse en el fármaco activo. Los profármacos se obtienen típicamente enmascarando un grupo funcional en el fármaco suministrado para ser en parte requerido para actividad con un progrupo (definido abajo) para formar una proporción la cual sufre una transformación, tal como desdoblamiento, bajo las condiciones especificadas de uso para liberar el grupo funcional, y por lo tanto, el fármaco activo. El desdoblamiento de la proporción puede proceder espontáneamente, tal como por medio de una reacción de hidrólisis, o puede ser catalizado o inducido por otro agente, tal como por una enzima, por luz, por ácido o por un cambio de o exposición a un parámetro ambiental o físico, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las células a las cuales el profármaco es administrado o las condiciones acídicas del estómago, o puede ser suministrado exógenamente . Una amplia variedad de progrupos, . así como también las proporciones resultantes, adecuadas para enmascarar grupos funcionales en los fármacos activos para proporcionar fármacos, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, un grupo hidroxilo funcional puede ser enmascarado como una proporción sulfonato, éster o carbonato, la cual puede ser hidrolizada in vivo para proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo amino funcional puede ser enmascarado como una proporción amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, la cual puede ser hidrolizada in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo puede ser enmascarado como una proporción éster (que incluye ásteres de sililo y tioésteres) , amida, o hidrazina, la cual puede ser hidrolizada in vivo para proporcionar el grupo carboxilo. Ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus respectivas proporciones serán aparentes para aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos descritos aquí también pueden ser proporcionados como N-óxidos .
Los compuestos actualmente descritos, sales, profármacos y N-óxidos pueden ser proporcionados, por ejemplo, en forma de solvato o hidrato.
Uno de habilidad en la técnica de química medicinal también apreciará que las estructuras descritas son propuestas para incluir formas isotópicamente enriquecidas de los presentes compuestos. Como se usa en la presente "isótopos" incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masas. Como será aparente para aquellos expertos en la técnica después de la consideración de los presentes compuestos, ciertos átomos pueden ser enriquecidos en un isótopo radioactivo de tal átomo. Por ejemplo, compuestos que tienen un átomo de fluoro pueden ser sintetizados en una forma enriquecida en el isótopo de fluoro radiactivo 18F. De manera similar, los compuestos pueden ser enriquecidos en los isótopos pesados de hidrógeno, deuterio y tritio, y pueden ser enriquecidos en un isótopo de carbono radioactivo, tal como 13C. Estos compuestos pueden ser útiles, por ejemplo, estudiando la trayectoria AMPK y su papel en el metabolismo.
Los compuestos pueden ser ensayados para enlazarse a un receptor de adiponectina unido a la membrana realizando un ensayo de enlace competitivo con adiponectina. En tal procedimiento, la membrana celular HEK 293 es revestida sobre una placa COSTAR 384, la cual es entonces bloqueada con 1% de caseína. La adiponectina . · globular etiquetada con polihistidina y un compuesto candidato se incuban con la membrana en amortiguador HEPES. Los ligandos no unidos son lavados separados y el grado de enlace de la adiponectina se determina usando anti-polihistidina conjugada de peroxidasa de rábano picante. Los compuestos que compiten con enlace de adiponectina a la membrana (es decir, dan una señal reducida comparada con un control realizado sin un compuesto candidato) , pueden ser elegidos como blancos y además seleccionados usando los ensayos funcionales descritos abajo para identificar agonistas del receptor de adiponectina.
Un ensayo western en célula puede ser realizado para demostrar la activación de AMPK en células hepáticas humanas por adiponectina globular usando glutationa S- transferasa (GST) . La actividad de AMPK puede ser medida por la concentración relativa de acetil Co-Á carboxilasa fosforilada, la cual es uno de los productos de AMPK. Un incremento en pACC se correlaciona con un incremento en la tasa de oxidación de ácido graso.
Los compuestos de las fórmulas estructurales (I) -(CXXIV) pueden ser administrados, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente , por inhalación o atomización o rectalmente en formulaciones de dosificación unitaria que contienen uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término parenteral como se usa en la presente, incluye inyección percutánea, . subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa) , intramuscular, o intratecal o técnicas de infusión y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser elaboradas usando los compuestos actualmente descritos. Por ejemplo, en una modalidad, una composición farmacéutica incluye un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto como se describe anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)- (CXXIV).
En las composiciones farmacéuticas descritas aquí, uno o más compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (CXXIV) pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (CXXIV) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsión, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires.
Las composiciones propuestas para uso oral pueden ser preparadas de conformidad con cualquier método adecuado para la manufactura de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes preservativos para proporcionar preparaciones sabrosas y farmacéuticamente elegantes. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes enlazantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo esteara±rO"~de-magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no revestidas o pueden ser revestidas por técnicas conocidas. En algunos casos, tales revestimientos pueden ser preparados por técnicas adecuadas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con ello, proporcionar una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser empleado.
Formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva .
Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como grageas .
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio,- polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido que se origina naturalmente, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación, -de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservativos, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o más agentes endulzantes, tal como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de maní,- aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes endulzantes y agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un anti -oxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos disperesables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más preservativos. Agentes humectantes o dispersantes o agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o aceite mineral o mezclas de estos. Agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que se originan naturalmente, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se originan naturalmente por ejemplo, soya, lecitina y esteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán . Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes y saborizantes .
Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol , sorbitol, glucosa o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un preservativo, saborizante y agentes colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de conformidad con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están agua, solución Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos, estériles, pueden ser empleados como un medio de suspensión o solvente. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede . ser empleado, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de las fórmulas estructurales (I)- (CXXIV) también pueden ser administrados en la forma de supositorios, por ejemplo, para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el compuesto con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles .
Los compuestos de l fórmula estructural (I) - (CXXIV) también pueden ser administrados parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y concentración usada, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, adyuvantes tales como ¦anestésicos locales, preservativos y agentes amortiguadores, pueden ser disueltos en el vehículo.
Los compuestos descritos aquí pueden ser elaborados usando procedimientos familiares para la persona de habilidad ordinaria en la técnica y como se describe en la presente. Por ejemplo, compuestos de las fórmulas estructurales (V) - (VI) pueden ser . preparados de conformidad con el Esquema de Reacción 1 abajo, o esquemas de reacción sintéticos análogos: Esquema de Reacción 1 Con referencia al Esquema de Reacción 1, un 4-aminoresorcinol i, por ejemplo, se hace reaccionar con trimetoxiacetato de metilo para formar un hidroxibenzo [d] oxazolcarboxilato de metilo ii, el cual a su vez es saponificado después consensado con un heterocicloalquilamina (por ejemplo, una 4 -aminopiperidina protegida) para formar un hidroxibenzo [d] oxazolcarboxamida de N-heterocicloalquilo iv. La hidroxibenzo [d] oxazolcarboxamida iv se acopla con, por ejemplo, un piperidin-4 -ol 1-sustituido (por ejemplo, 1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4 -ol ) para formar " un N-sustituido-heterocicloalquiloxibenzo [d] oxazolcarboxamida v. La porción heterocicloalquilo de carboxamida puede después ser sustituida adicionalmente . Por ejemplo, como se muestra en el Esquema de Reacción 1, en el cual el N-sustituyente de amida es un piperidin-4 - ilo 1-protegido, el grupo protector puede ser removido y el nitrógeno de piperidina puede ser acoplado con un aroil haluro o un arilmetil haluro para formar el compuesto vii. Por supuesto, en ciertas situaciones uno de experiencia ordinaria en la técnica puede usar diferentes reactivos para afectar una o más de las etapas individuales o para usar versiones protegidas de ciertos sustituyentes . Se proporcionan posteriormente ejemplos sintéticos en el Ejemplo 1.
Compuestos de las fórmulas estructurales (VII) -(VIII) pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de Reacción 2, posterior, o Esquemas de Reacción sintéticos análogos : Esquema de Reacción 2 Con referencia al Esquema de Reacción 2, se hace reaccionar 6 -metoxibenzo [d] tiazol-2 -carbonitrilo i, por ejemplo, con clorhidrato de piridinio, después metanol acídico para formar hidroxibenzo [d] tiazolcarboxilato de metilo iii, el cual . a su vez es saponificado y acidificado para formar ácido iv. El ácido iv es después consensado con heterocicloalquilamina (por ejemplo, 4- aminopiperidina protegida) para formar hidroxibenzo [d] tiazolcarboxamida de N-heterocicloalquilo v. La hidroxibenzo [d] tiazol carboxamida v se acopla con, por ejemplo, piperidin-4-ol 1-sustituido (por ejemplo, 1- (4-trifluorometilfenil) iperidin-4-ol) después desprotegido para formar N-sustituido-heterocicloalquiloxibenzo [d] tiazolcarboxamida vi . La porción heterocicloalquilo de carboxamida puede después ser sustituida adicionalmente . Por ejemplo, como se muestra en el Esquema de Reacción 2, en el cual el N-sustituyente de amida es un piperidin-4-ilo 1-protegido, el grupo protector puede ser removido y el nitrógeno de piperidina puede ser acoplado con un arilmetil haluro (o por ejemplo un aroil haluro) para formar el compuesto viii. Uno de experiencia ordinaria en la técnica puede reconocer que reactivos diferentes pueden ser usados para afectar una o más de las etapas individuales . o para proteger intermediarios en donde sea apropiado. Se proporcionan posteriormente ejemplos sintéticos específicos en el Ejemplo 2.
Compuestos de las fórmulas estructurales (IX) -(XII) pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de Reacción Esquema de Reacción 3 Con referencia al Esquema de Reacción 3, se hace reaccionar 2-amino-4-metoxipiridina con 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo para formar 7-metoxiimidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxilato de etilo ii, el cual es hidrolizado, por ejemplo, con ácido bromhídrico para proporcionar ácido 7-hidroxiimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxílico como su sal de bromhidrato iii. El ácido 7-hidroxiimidazo [1 , 2-OÍ] piridin-2 -carboxílico iii es después consensado con heterocicloalquilamina (por ejemplo, 4 -aminopiperidina protegida) para formar 7 -hidroxiimidazo [1 , 2-a] piridin-2-carboxamida de N-heterocicloalquilo iv. La 7-hidroxiimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida iv se acopla con, por ejemplo, piperidin-4 -ol- 1-sustituido (por ejemplo, l-(4-trifluorometilfenil) piperidin-4-ol) para formar N-sustituido-heterocicloalquiloxiimidazo [1 , 2 -a] piridincarboxamida v. La porción heterocicloalquilo de carboxamida puede después ser sustituida adicionalmente . Por ejemplo, como se muestra en el Esquema de Reacción 3, la cual el N-sustituyente de amida es un piperidin-4 - ilo 1-protegido, el grupo protector puede ser removido y el nitrógeno de piperidina puede ser acoplado con un arilmetil haluro (o alternativamente un aroil haluro) para formar el compuesto vii. Por supuesto, en ciertas situaciones uno de experiencia ordinaria en la técnica puede usar diferentes reactivos para afectar una o más de las etapas individuales o para usar versiones protegidas de ciertos sustituyentes . Se proporcionan posteriormente ejemplos sintéticos específicos en el Ejemplo 3.
Compuestos de las fórmulas estructurales (XIII) - (XIV) pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de Reacción 4, posterior, o Esquemas de Reacción sintéticos análogos : Esquema de Reacción 4 Con referencia al Esquema de Reacción 4, se hace reaccionar cloropirazin-2 -carboxilato de metilo i, por ejemplo, con piperidin-4 -ol 1-sustituido (por ejemplo, l-(4-trifluorometilfenil ) piperidin-4 -ol ) para formar un (piperidin-4-iloxi) pirazin-2-carboxilato de metilo ii, el cual a su vez es saponificado y después acidificado para formar el ácido carboxílico correspondiente iii. El ácido (piperidin-4-iloxi) pirazin-2"-carboxílico iii es condensado con heterocicloalquilamina (por ejemplo, una 4- aminopiperidina protegida) para formar un N-sustituido- heterocicloalquiloxipirazincarboxamida iv. La porción heterocicloalquilo de carboxamida puede después ser sustituida adicionalmente . Por ejemplo, como se muestra en el Esquema de Reacción 4, en el cual el N-sustituyente de amida es un piperidin-4-ilo 1-protegido, el grupo protector puede ser removido y el nitrógeno de piperidina puede ser acoplado con un arilmetil haluro (o alternativamente un aroil haluro) para formar el compuesto vi. Por supuesto, en ciertas situaciones uno de experiencia ordinaria en la técnica puede usar diferentes reactivos para afectar una o más de las ~ etapas individuales o para usar versiones protegidas de ciertos sustituyentes . Se proporcionan posteriormente ejemplos sintéticos específicos en el Ejemplo 4.
Compuestos de las fórmulas estructurales (XV) - (XVII) pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de Reacción 5, posterior, o Esquemas de Reacción sintéticos análogos : Esquema de Reacción 5 Con referencia al Esquema de Reacción 5, un ácido bromotiazolcarboxílico i puede ser condensado con una he t e roe i c 1 oa lqui 1 amina apropiadamente sustituida (por ejemplo, 4 - ( ( 4 - aminopiperidin- 1 -i 1 ) met i 1 ) benzoni t r i lo en el ejemplo del Esquema de Reacción 1) para formar bromot i a z ol carboxami da de N-heterocicloalquilo ii. La bromot iazolcarboxamida ii puede después ser acoplada con, por ejemplo, p ipe r i din- 4 - o 1 1-sustituido (por ¦ ejemplo, l-(4-t r i f luoromet i 1 feni 1 ) p iperi din - 4 - o 1 ) para formar una he teroc icloalqui loxibromot iazolcarboxamida N-sustituida iii. Por supuesto, en ciertas situaciones uno de experiencia ordinaria en la técnica puede usar diferentes reactivos para afectar una o más de las etapas individuales, usando versiones protegidas de ciertos., sus t i tuyent es o usando estrategias sintéticas alternativas para sintetizar los compuestos actualmente descritos. Se proporcionan posteriormente ejemplos sintéticos específicos en el Ej emplo 5.
Compuestos de las fórmulas estructurales ( XXX I )-( XXXI I I ) pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de Reacción 6, posterior, o Esquemas de Reacción sintéticos análogos: Esquema de Reacción 6 Con referencia al Esquema de Reacción 6, éster del ácido carboxílico i puede ser - condensado con una heterocicloalquilamina apropiadamente sustituida (por ejemplo, 4- ( (4-aminopiperidin-l- il) metil) benzonitrilo en el ejemplo del Esquema de Reacción 6) para formar (heterocicloalquilocarbamoil) benzoato de metilo ii. El benzoato ii puede después ser saponificado para formar el ácido benzoico correspondiente iii, el cual es después acoplado con una amina apropiada (por ejemplo, una piperidina sustituida como se muestra en el Esquema de Reacción 6, o alternativamente una piperazina sustituida, o _una piperidinilamina sustituida) para formar tereftalamida N-sustituida ii. Por supuesto, en ciertas situaciones uno de experiencia ordinaria en la técnica puede usar diferentes reactivos para afectar una o más de las etapas individuales o para usar versiones protegidas de ciertos sustituyentes . Se proporcionan posteriormente ejemplos sintéticos específicos en el Ejemplo 6.
Compuestos de las fórmulas estructurales (XL) -(XLIII) pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de Reacción 7, posterior, o Esquemas de Reacción sintéticos análogos : Esquema de Reacción 7 Con referencia al Esquema de Reacción 7, ciano-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina i puede ser convertida al éster de metilo correspondiente ii, después reductivamente acoplado con un aril aldehido para formar un 2-bencil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolincarboxilato de metilo iii. La saponificación de iii a. su ácido carboxílico correspondiente iv seguido por condensación con heterocicloalquilamina (en este caso, l-bencilpiperidin-4-ilamina) puede proporcionar carboxamida v. Por supuesto, la persona de experiencia en la técnica puede modificar este Esquema de Reacción para proporcionar la sustitución deseada y regioquímica del compuesto final. Sin embargo, en ciertas situaciones uno de experiencia ordinaria en la técnica puede usar diferentes reactivos para afectar una o más de las etapas individuales o para usar versiones protegidas de ciertos sustituyentes . Se proporcionan posteriormente ejemplos sintéticos específicos en el Ejemplo 7.
Uno de experiencia en la técnica puede adaptar las secuencias de reacción de los Esquemas de Reacciones 1-7 para fijar la molécula objetivo deseada. Por supuesto, en ciertas situaciones uno de experiencia en la técnica puede usar diferentes reactivos para afectar una o más de las etapas individuales o para usar versiones protegidas de ciertos sustituyentes. Adicionalmente , un experimentado en la técnica puede reconocer que compuestos de las fórmulas estructurales (I)-(CXXIV) pueden ser sintetizados usando diferentes rutas completas .
Compuestos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas actualmente descritas incluyen compuestos de la Tabla 1, anterior. Estos compuestos puede ser hechos de conformidad con los Esquemas de reacción generaleses descritos anteriormente, por ejemplo usando un procedimiento similar a aquel descrito posteriormente en los Ejemplos.
Mientras no se pueda ligar por teoría, los inventores suponen que los compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (CXXIV) son imitaciones de adiponectina la cual actúa como agonistas del receptor adiponectina, con ello activan la trayectoria AMPK. La activación de la trayectoria AMPK tiene el efecto de incrementar la absorción de glucosa, disminuye la síntesis de glicógeno e incrementa la oxidación de ácido graso, con ello reduce la concentración de glicógeno, triglicérido intracelular y ácido graso y provoca un incremento en sensibilidad a la insulina. Por ello activa la trayectoria AMPK, los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(CXXIV) puede también inhibir el proceso inflamatorio el cual ocurre durante la fase temprana de ateroesclerosis . Por lo tanto, los compuestos de fórmulas estructurales (I)- (CXXIV) pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes tipo II y en el tratamiento y prevención de ateroesclerosis, enfermedad cardiovascular, obesidad y enfermedad del hígado grado no alcohólico.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente descripción se refiere a un método para activación la trayectoria AMPK. De conformidad con este aspecto, un método para activación de la trayectoria AMPK en una célula incluye poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto, sal, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato del mismo) o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, un método para incrementar la oxidación de ácido graso en una célula, incluye poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto, sal, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato del mismo) o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptables. El acetil Co-A carboxilasa (ACC) cataliza la formación de malonil Co-A, un inhibidor potente de oxidación de ácido graso; la fosforilación de ACC en gran medida reduce su actividad catalítica, con ello reduce la concentración de malonil Co-A e incrementa la velocidad de oxidación de ácido graso. Debido a que los compuestos actualmente descritos pueden incrementar la velocidad de fosforilación de ACC, pueden reducir la inhibición de oxidación de ácido graso y por lo tanto incrementar su velocidad total .
En otra modalidad, un método para disminuir la concentración de glicógeno en una célula incluye poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto, sal, profármaco, N-óxido (o solvente o hidrato del mismo) o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptables.
En otras modalidades, un método para incrementar la absorción de glucosa en una célula incluye, poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto, sal, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato del mismo) o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptables .
En otra modalidad, un método para reducir niveles de triglicéridos en un sujeto incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, sal, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato del mismo) o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, un método para incrementar la sensibilidad a insulina de un sujeto incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, sal, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato del mismo) o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptables .
Por lo tanto, los compuestos y composiciones descritos en la presente se pueden usar para tratar una variedad de trastornos metabólicos. Por ejemplo, en una modalidad, un método para tratar diabetes tipo II en un sujeto en necesidad del . tratamiento incluye, administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, sal, profármaco, solvato, hidrato, N-óxido o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, un método para tratar o prevenir ateroesclerosis o enfermedad cardiovascular en un sujeto incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, sal, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato del mismo) o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptables.
Como se describe anteriormente, los compuestos descritos en la presente pueden actuar como activadores de la trayectoria AMP . Por lo tanto, en otra modalidad, un método comprende modular la trayectoria AMPK (ya sea in vitro o in vivo) poniendo en contacto una célula con un compuesto, sal, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato del mismo) o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptables, o administrar un compuesto, sal, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato del mismo) o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptables a un mamífero (por ejemplo, humano) en una cantidad suficiente para modular la actividad AMPK y estudia los efectos de esta forma inducidos. Estos métodos son útiles para estudiar la trayectoria AMPK y su papel en mecanismos biológicos y estados de enfermedades tanto in vitro como in vivo.
Otra modalidad es el uso de un compuesto, sal, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato del mismo) o composición descrita anteriormente farmacéuticamente aceptables en la manufactura de cualquiera de los propósitos terapéuticos descritos anteriormente. Por ejemplo, el medicamento puede ser para la reducción de nivelés de triglicéridos en un sujeto, el tratamiento de diabetes tipo II en un sujeto, o el tratamiento o prevención de ateroesclerosis o enfermedad cardiovascular en un sujeto.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser enlazados por agentes de etiquetación, por ejemplo, para uso en una variedad de experimentos que exploran su enlace, eficacia y metabolismo del receptor. Por lo tanto, otra modalidad es un conjugado etiquetado que comprende un compuesto descrito en la presente, covalentemente unido a un agente de et iquetación, opcionalmente a través de un enlazador. Enlazador adecuado y agentes de etiquetación pueden ser ya aparentes para aquellos de experiencia en la técnica en consideración de la presente descripción. El agente de etiquetación puede ser, por ejemplo, una etiqueta de afinidad tal como biotina o estrepavidina , un hepteno tal como digoxigenina , una enzima tal como una peroxidasa, o una marca fluorofórica o cromofórica. Se puede usar cualquier enlazador adecuado. Por ejemplo, en algunas modalidades, se usa un enlazador de etilen glicol, oligo(etilen glicol) o poli (etilen glicol) . Otros ejemplos de enlazadores incluyen aminoácidos, los cuales se pueden usar solo o en combinación con otros grupos enlazadores, tal como etilen glicol, oligoetilen glicol o polietilen glicol. Enlazadores adecuados incluyen, sin limitación, aminoácidos únicos, así como di- y tripéptidos. En una modalidad, el enlazador incluye un residuo de glicina. La persona experta en la técnica puede realizar, por supuesto, que se pueden usar otros enlazadores o agentes de etiquetación. En otras modalidades, una cadena de alquileno - es el enlazador. En otras modalidades, el enlazador tiene la estructura -[(alquilo C0-C3 ) -Ym- ] m- , en la cual cada Ym es -O-, -N(R9)-, o L, y m está en el intervalo de 1-40. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un conjugado etiquetado, tiene la fórmula estructural (CXXV) : en la cual la porción "ENLACE" es un enlazador y es óptima, y la porción "ETIQUETA" es un agente de etiquetación, y todas las otras variables son como se describen anteriormente, por ejemplo con referencia a la fórmula estructural (I) . Cualquiera de los compuestos descritos con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(CXXIV) se puede usar en el conjugado etiquetado de fórmula estructural (CXXV).
En ciertas modalidades, la porción - (ENLACE) o-1 - (ETIQUETA) está unida al sistema de anillo "B" en una posición de anillo benzo, pirido, pirazino o tieno en la meta posición en relación a la porción J. Por ejemplo, en una modalidad, un conjugado etiquetado tiene la fórmula estructural (CXXVI) : (CXXVI), en la cual la porción "ENLACE" es un enlazador y es óptimo, y la porción "ETIQUETA" es un agente de etiquetado, y todas las otras variables son como se describen anteriormente, por ejemplo con referencia a la fórmula estructural (I).
Por ejemplo, en una modalidad particular, un conjugado etiquetado tiene la fórmula estructural (CXXVII) : (CXXVII), en la cual todas las variables son como se describen anteriormente, por ejemplo con referencia a la fórmula estructural (I) .
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar adicionalmente las ciertas modalidades y no pretenden limitar el alcance de los compuestos actualmente descritos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 (a) Ejemplo Sintético: 4- (6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi)benzo [d] oxazol-2-carboxamido)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (compuesto 1) .
Etapa 1 Una mezcla de clorhidrato de 4-aminobencén-l, 3-diol (i en el Esquema de Reacción 1) (0.50 g, 3.1 mmol) y carbonato hidrógeno de sodio (2.5 mg) en trimetoxiacetato de metilo (2 mL) se agitó a 100 °C durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 9/1) para proporcionar 6-hidroxibenzo [d] oxazol-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco (0.49 g, 82%). 1H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) : d 10.26 (s, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) ppm; MS (ESI): 194.3 (M+l) .
Etapa 2 Una mezcla de 6-hidroxibenzo [d] oxazol-2-carboxilato de metilo (0.19 g, 1 mmol) e hidróxido de sodio acuoso 1N (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. Lo precipitado se filtró, lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para proporcionar ácido 6-hidroxibenzo [d] oxazol-2-carboxílico como un sólido blanco (0.16 g, 88%). ^- MR (DMSO-d6, 300 MHz): d 10.17 (s, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.92 (m, 1H) ppm; MS (ESI): 180.1 (M+l) .
Etapa 3 A una mezcla agitada de ácido 6-hidroxibenzo [d] oxazol-2-carboxílico (0.15 g, 0.86 mmol) en N, -dimetilformamida anhidra (2 mL) se agregó trietilamina (0.10 g, 0.99 mmol) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.14 g, 0.99 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.20 g, 0.99 mmol), y 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.20 g, 0.99 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos = 1/1) para proporcionar 4- (6-hidroxibenzo [d] oxazol -2-carboxamido) iperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blancuzco (0.16 g, 52%). 1H-NMR (DMSO-d6, -300 MHz) : d 10.10 (s, 1H) , 9.04 (m, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.27 (m, 5H) , 6.91(m, 1H) , 3.92 (m, 3H) , 2.78 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) ; MS (ESI) : 362.1 (M+l) .
Etapa 4 A una solución agitada de 4- (6-hidroxibenzo [d] oxazol-2-carboxamido)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.15 g, 0.41 mmol) en tolueno (4 mL) a temperatura ambiente, se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0.1 g, 0.49 mmol), 1- (4 - (trifluorometil) fenil) piperidin-4 -ol (0.1 g, 0.41 mmol), y trifenilfosfina (0.13 g, 0.49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos = 2/3) para proporcionar 4-(6-(l-(4- (trifluorometil ) fenil ) piperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (compuesto 1) como un sólido blancuzco (0.16 g, 66%). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : d 7.65 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.96 (m, 2H) , 4.56 (m, 1H) , 4.12 (m, 3H) , 3.60 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 2.04 (m, 8H) , 1.47 (s, 9H) ppm; MS (ESI): 589.6 (M+l) . (b) Ejemplo sintético: Compuestos 2-7.
Etapa 1 Una mezcla de 4-(6-(l-(4- (trifluorometil ) fenil ) piperidin-4 - iloxi ) benzo [d] oxazol-2-carboxamido)piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (compuesto 1) (0.16 g, 0.27 mmol) y ácido clorhídrico 4N en dioxano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se concentró y lavó con éter dietíl.ico (2x 3 mL) y después se secó bajo presión reducida para proporcionar sal diclorhidrato de . N- (piperidin-4-il) -6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4 - iloxi ) benzo [d] oxazol-2-carboxamida como un sólido blancuzco (0.15 g, 99%). 1H NMR (CD30D, 300 MHz) 7.83 (m, 5H) , 7.48 (s, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 3.90 (m, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.23 (m, 8H) , 1.98 (m, 2H) ppm; MS (ES) 489.1 (M+l).
Etapa 2 A una mezcla, agitada de sal diclorhidrato de N- (piperidin-4-il) -6- (1- (4- (trifluorometil ) fenil ) piperidin-4 - iloxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamida (0.03 'g, 0.05 mmol) en ?,?-dimetilformamida - anhidra (0.5 mL) . o cloruro de metileno (1 mL) a temperatura ambiente, se agregó el haluro de bencilo apro iadamente sustituido (0.06 mmol) o haluro de benzoilo (0.06 mmol) y N, -diisopropiletilamina (0.03 g, 0.22 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo la mezcla se concentró bajo presión reducida y el . residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/30% hidróxido de amonio) para proporcionar los compuestos 2-7 en forma sólida.
N- (1- (4-Cianobencil)piperidin-4-il) -6- (1- (4- (trifluorometil) fenil ) piperidin--4 - iloxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamida (compuesto 2): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): d 7.63 (m, 2H) , 7.46 (m, 4H) , 7.18-6.94 (m, 6H) , 4.58 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.58 (m, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 2.82 (m, 2H) , 2.11 (m, 8H) , 1.61 (m, 2H) ppm; MS (ESI): 604.7 (M+l) .
N- (1- (Piridin-4-ilmetil) piperidin-4 - il ) -6- (1- (4- (trifluorometil) fenil ) piperidin-4^-iloxi ) benzo [d] oxazol -2 -carboxamida (compuesto 3): ^-NMR (CDC13, 300 MHz): d 8.55 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H), .7.48 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.08 (m, 3H) , 6.94 (m, 2H) , 4.56 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.89-1.91 (m, 8H) , 1.67 (m, 2H) ppm; MS (ESI) : 578.5 (M-l) .
N- (1- (4-Fluorobenzoil)piperidin-4-il) -6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) iperidin-4 - iloxi ) benzo [d] oxazol-2-carboxamida (compuesto 4): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : d 7.66 (m, 1H) , 7.44 (m, 4H) , 7.10 (m, 5H) , 6.96 (m, 2H) , 4.58 (m, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 3.28 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.12 (m, 4H) , 2.01 (m, 2H) , 1.58 (m, 4H) ppm; MS (ESI): 611.6 (M+l) .
N- (Piperidin-4-il) -6- (1- (4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamida (compuesto 5): H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.83 (m, 5H) , 7.48 (s, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 3.90 (m, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.23 (m, 8H) , 1.98 (m, 2H) ppm; MS (ES) 489.1 (M+l).
N- (1- (4-Cianobenzoil) piperidin-4-il) -6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) iperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol-2 -carboxamida (compuesto 6): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): d 7.74 (m, 2H) , 7.66 (m, 1H) , 7.50 (m, 4H) , 7.14 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 4.71 (m, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 3.60 (m, 3H) , 3.16 (m, 4H) , 2.04 (m, 6H) , 1.63 (m, 2H) ppm; MS (ESI) : 618.5 (M+l) .
N- (4-Isonicotinilciclohexil) -6- (1- (4- (trifluorometil) fenil ) piperidin-4 - iloxi ) benzo [d] oxazol-2-carboxamida (compuesto 7): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): d 8.71 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 4.72 (m, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 3.62 (m, 3H) , 3.16 (m, 4H) , 2.04 (m, 6H) , 1.65 (m, 2H) ppm; MS (ESI): 594.5 (M+l). (c) Ejemplo sintético: Compuestos 9-11.
Los compuestos 9-11 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo Ka). 4-((5-(6-(l-(4- (Trifluorometil) fenil ) iperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol-2-carbonil) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) metil) benzamida (compuesto 9) : XH NMR (CDC13, 300 MHz) 8.542 (m, 2H) , 7.67 (m, 1H) , 7.43 (m, 4H) , 7.48 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 7.01 (m, 3H) , 4.58 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.82 (m, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 2.96 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.02 (m. 6H) ppm; MS (ES) 578.6 (M+H) . 4 - ( (5 - (6- (1- (4- (Trifluorometil) fenil ) piperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol-2-carbonil) -2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) metil) benzonitrilo (compuesto 10) : XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.90 (m, 1H) , 7.79 (m, 3H) , 7.56 (m, 1H) , 7.42 (m, 4H) , 7.28 (m, 1H) , 7.08 (m, 3H) , 4.75 (m, 1H) , 3.79 (m, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.36 (m, 2H) , 2.93 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 1.91 (m, 6H) ppm; MS (ES) 620.6 (M+H) . (5-Isonicotinoil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2- 11) (6- (1- (4- (trifluorometil) fenil ) iperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol -2 - il ) metanona (compuesto 11) : 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8.73 (m, 2H) , 7.710 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.16 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 4.57 (m, 1H) , 4.19. (m, 1H) , 3.83 (m, 3H) , 3.60 (m, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 2.04 (m, 6H) ppm; MS (ES) 592.5 (M+H) . (d) Incremento en actividad de AMPK —- Los compuestos 1-13 se analizaron por su capacidad para activar AMPK usando un ensayo inmunosorbente enlazado a la enzima. Los valores EC50 para activación AMPK para compuestos 1-13 se presentan en la Tabla 2 posterior, en la cual "A" es menor que 0.1 µ?; "B" es 0.1-1 µ?; "C" es 1-10 µ?; y "D" es 10-100 µ? : Ejemplo 2 (a) Ejemplo sintético : tere-butilo 4- (6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d]tiazol-2-carboxamido) piperidin- 1-carboxilato (compuesto 14).
Etapa 1 Una mezcla de 6-metoxibenzo [d] tiazol-2-carbonitrilo (1.0 g, 5.3 mmol) y clorhidrato de piridinio seco (11.3 g, 98.1 mmol) se agitó a 190 °C por 3 h. Después de que la reacción se completó, se enfrió a temperatura ambiente para obtener un sólido amarillo. Este sólido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = 25/1) para proporcionar 6-hidroxibenzo [d] tiazol -2 -carbonitrilo como un sólido amarillo (0.42 g, 45%). ^- MR (DMS0-d6, 300 MHz) : d 10.20 (s, 1H) , 8.70 (m, 1H) , 8.45 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H) ppm; MS (ESI): 177.1 ( +l) .
Etapa 2 Se burbujeó metanol seco (30 mL) con gas de HCl seco por 10 min. A esta solución se agregó 6-hidroxibenzo [d] tiazol -2 -carbonitrilo (0.42 g, 2.38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 días . Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida para proporcionar 6-hidroxibenzo [d] tiazol-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (0.43 g, 86%) . 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 10.28 (s, 1H) , 7.99 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) ppm; MS (ESI): 210.1 (M+l).
Etapa 3 Una mezcla de 6-hidroxibenzo [d] tiazol-2-carboxilato de metilo (0.21 g, 1 mmol) e hidróxido de sodio acuoso 1N (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después cuidadosamente se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. Lo precipitado formado se filtró, lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para proporcionar ácido 6-hidroxibenzo [d] tiazol-2-carboxílico como un sólido blanco (0.20 g, 99%). 1H-NMR (DMS0-d6, 300 Hz) : d 10.20 (s, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.06 (m, 1H) ppm; MS (ESI) : 196.1 (M+l) .
Etapa 4 A una mezcla agitada de ácido 6-hidroxibenzo [d] tiazol-2-carboxílico (0.20 g, 1 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) se agregó trietilamina (0.12 g, 1.2 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.16 g, 1.2 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.23 g, 1.2 mmol), y 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.24 g, 1.2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos = 1/1) para proporcionar 4- (6-hidroxibenzo [d] tiazol-2-carboxamido) piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco (0.23 g, 62%). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): d 7.90 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 4.12 (m, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) ppm; MS (ESI): 379.1 (M+l).
Etapa 5 A una solución agitada de 4- (6- hidroxibenzo [d] tiazol-2- carboxamido) iperidin-l-carboxilato de terc-butilo (0.20 g, 0.54 mmol) en tolueno (4 mL) a temperatura ambiente, se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0.13 g, 0.64 mmol), l-(4- (trifluorometil) fenil) -piperidin-4-ol (0.13 g, 0.54 mmol), y trifenilfosfina (0.17 g, 0.64 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos = 3/7) para proporcionar 4-(6-(l-(4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (compuesto 14) como un sólido blanco (0.28 g, 86%). ^- MR (CDC13, 300 MHz) : d 7.95 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 7.27 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 4.62 (m, 1H) , 4.12 (m, 3H) , 3.61 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 2.06 (m, 6H) , 1.56 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) ppm; MS (ESI): 605.5 (M+l) . (b) Ejemplo sintético: Compuestos 15-16.
Etapa 1 Una mezcla de 4-(6-(l-(4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (compuesto 8) (0.16 g, 0.27 mmol) y ácido clorhídrico 4N en dioxano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se concentró y lavó con éter dietílico (2x3 mL) y después se secó bajo presión reducida para proporcionar N- (piperidin-4-il) -6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2- carboxamida como un sólido blancuzco (0.15 g, 99%). ¾ NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.83 (m, 5H) , 7.48 (s, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 3.90 (m, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.23 (m, 8H) , 1.98 (m, 2H) ppm; MS (ES) 489.1 (M+l) .
Etapa 2 A una mezcla agitada de N- (piperidin-4-il) -6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4 - iloxi ) benzo [d] tiazol-2-, carboxamida (0.03 g, 0.05 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (0.5 mL) a temperatura ambiente, se agregó bromuro de bencilo apropiadamente sustituido (0.06 mmol) y N,N- . diisopropiletilamina (0.03 g, 0.22. mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/30% hidróxido de amonio) para proporcionar los compuestos 15-16 en forma sólida.
N- (1- (Piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il) -6- (1- (4- (trifluorometil ) fenil ) iperidin-4 - iloxi ) benzo [d] tiazol-2- carboxamida (compuesto 15): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): d 8.56 (m, 2H) , 7.95 (m, 1H) , 7.46 (m, 3H) , 7.27 (m, 3H) , 7.17 (m, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 4.62 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.13 (m, 8H) , 1.68 (m, 2H) ppm; MS (ESI) : 596.5 (M+l).
N- (1- (4-Cianobencil)piperidin-4-il) -6- (1- (4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2-carboxamida (compuesto 16): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : d 7.95 (m, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.45 (m, 5H) , 7.27 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 4.62 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.61 (m, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.11 (m, 8H) , 1.69 (m, 2H) ppm; MS (ESI) : 620.5 (M+l) . (c) Incremento en actividad AMPK Los compuestos 14-16 se analizaron por su capacidad para activar AMPK usando un ensayo inmunosorbente enlazado a la enzima. Los valores EC50 para activación AMPK para compuestos 14-16 se presentan en la Tabla 3 posterior, - en la cual "A" es menor que .0.1 µ?; "B" es 0.1-1 µ?; "C" es 1-10 µ?; y "D" es 10-100 µ?: Ejemplo 3 (a) Ejemplo sintético: 4- (7- ( -.(4- (trifluorométil) fenil) piperidin-4-iloxi) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamido) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo.
Etapa 1 Una mezcla de 2-amino-4-metoxipiridina (1.0 g, 8.1 mmol) y 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (1.77 g, 9.1 mmol) en etanol (10 mL) se sometió a reflujo por 6 h. Después la reacción se concentró, se agregó acetato de etilo (20 mL) al residuo. La mezcla se basificó por bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica separada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno/acetato de etilo = l/l) para proporcionar 7 -metoxiimidazo [1 , 2 -a] piridin-2-carboxilato de etilo como un sólido (1.04 g, 58%). 1H-NMR (DMS0-d6, 300 MHz) : d 8.37 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 1.28 (m, 3H) ppm; MS (ESI): 221.1 (M+l) .
Etapa 2 Una mezcla de 7 -metoxi imidazo [ 1 , 2 -a] piridin- 2 -carboxilato de etilo (0.22 g, 1.0 mmol) y 48% ácido bromhídrico (20 mL) se calentó a reflujo por 3 días. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se lavó con éter dietílico y se secó bajo presión reducida para proporcionar sal bromhidrato del ácido 7-hidroxi imidazo [1 , 2-a] piridin-2 -carboxílico como un sólido marrón (0.24 g, 93%). 1H-NMR (CD30D, 300 MHz): d 8.57 (m, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) ppm; MS (ESI) : 178.1 (M+l) .
Etapa 3 ' A una mezcla agitada de sal bromhidrato del ácido 7-hidroxiimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico (0.24 g, 0.93 mmol) en N, -dimetilformamida anhidra (2 mL) , se agregó trietilamina (0.22 g, 2.2 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.16 g, 1.2 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.23 g, 1.2 mmol), y 4 -aminopiperidin- 1-carboxilato de tere-butilo (0.24 g, 1.2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos = 1/1) para proporcionar 4- (7-hidroxiimidazo [1, 2-OÍ] piridin-2-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blancuzco (0.27 g, 81%). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : d 7.93 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 4.08 (m, 3H) , 3.13 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) ppm; MS (ESI): 361.1 (M+l) .
Etapa 4 A una solución agitada de 4- (7-hidroxiimidazo [1, 2-a] piridin-2 - carboxamido) iperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.18 g, 0.50 mmol) en tolueno (4 mL) a temperatura ambiente se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0.12 g, 0.6 mmol), 1- (4- (trifluorometil) fenil) -piperidin-4-ol (0.12 g, 0.5 mmol), y trifenilfosfina (0.16 g, 0.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol /30% hidróxido de amonio 20/1/0.01) para proporcionar 4-(7-(l-(4- (trifluorómetil) fenil)piperidin-4-iloxi) imidazo [1,2-a] iridin-2- carboxamido) iperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blancuzco (0.13 g, 44%). 1H- MR (CDC13, 300. MHz) :- d 7.97 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 4.11 (m, 3H) , 3.61 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 2.03 (m, 4H) , 1.66 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) ppm; MS (ESI): 588.4 ( +l) . (b) Ejemplo sintético: Compuestos 17-18.
Etapa 1 Una mezcla de 4-(7-(l-(4- (trifluorómetil) fenil)piperidin-4-iloxi) imidazo [1,2- . a] piridin-2 -carboxamido) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.13 g, 0.22 mmol) y ácido clorhídrico 4N en dioxano (2 mL) se agitó a temperatura ^ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se concentró y lavó con éter dietílico (2x3 mL) y después se secó bajo presión reducida para proporcionar sal diclorhidrato de - (piperidin-4-il) -7- (1- (4- (trifluorómetil) fenil)piperidin-4-iloxi) imidazo [1,2-a] piridin-2 -carboxamida como un sólido marrón (0.13 g, 98%).
H NMR (CD3OD, 300 ???) d 8.72 (m, 1?) , 8.56 (m, 1?) , 7.64 (m, 2H) , 7.45- (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 3.64 (m, 5H) , 3.01 (m, 2H) , 2.14 (m, 10H) ppm; MS (ES) 488.1 (M+l) .
Etapa 2 A una mezcla agitada de sal diclorhidrato de N-(piperidin-4-il) -7- (1- (4- (trifluorometil ) fenil) piperidin-4 -iloxi) imidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxamida (0.03 g, 0.05 mmol) en N, -dimetilformamida anhidra (0.5 mL) a temperatura ambiente se agregó bromuro de bencilo apropiadamente sustituido (0.06 mmol) y N, -diisopropiletilamina (0.03 g, 0.22 mmol). La. mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol /30% hidróxido de amonio) para proporcionar los compuestos 17-18 en forma sólida.
N- (1- (Piridin-4-ilmetil) iperidin-4 - il ) -7- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4 -iloxi) imidazo [1,2-a] iridin-2 -carboxamida (compuesto 17): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : d 8.55 (m, 2H) , 7.97 (m, 2H) , 7.48 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.20 (m, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 6.82 (m, 1H) , 6.57 (m, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 4.02 (iti, 1H) , 3.60 (m, 4H) , 3.26 (m, 2H) , 2.88 (m, 2H) , 2.20 (m, 4H) , 2.02 (m, 4H) , 1.68 (m, 2H) ppm; MS (ESI) : 579.6 (M+l) .
N- (1- (4-Cianobencil)piperidin-4-il) -7- (1- (4-(trifluorometil) fenil)piperidin-4-iloxi) imidazo [1,2-a] iridin-2-carboxamida (compuesto 18) : ^-NMR (CDC13, 300 MHz) : d 7.96 (m, 2H) , 7.61 (m, 2H) , 7.47 (m, 4H) , 7.17 (m, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 6.81 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.59 (m, 4H) , 3.26 (m, 2H) , 2.82 (m, 2H) , 2.17 (m, 4H) , 2.01 (m, 4H) , 1.65 (m, 2H) ppm; MS (ESI): 603.6 (M+l) . (c) Incremento en actividad de AMPK Los compuestos 17-18 se analizaron por su capacidad para activar AMPK usando un ensayo inmunosorbente enlazado a la . enzima. Los valores EC50 para activación AMPK para compuestos 17-18 se presentan en la Tabla 4 posterior, en la cual "A" es menor que 0.1 µ?; "B" es 0.1-1 µ?; "C" es 1-10 µ?; y "D" es 10-100 µ?: Ejemplo 4 J_a) Ejemplo sintético: 4- (5- (1- (4- (trifluorometil ) fenil ) piperidin-4 - iloxi ) pirazin-2 -carboxamido) piperidin- 1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 19) .
Se disolvió 1- (4- (Trifluorometil) fenil ) piperidin-4 -ol (0.59 g, 2.41 mmol) en N, -dimetilformamida anhidra (10 mL) , enfriado en un baño de hielo y se trató con 60% hidruro de sodio (0.1 g, 2.55 mmol) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó una solución de 5-cloropirazin-2-carboxilato de metilo (0.5 g, 2.9 mmol) en N, -dimetilformamida anhidra (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos = 1/4) para proporcionar 5-(l-(4- (trifluorometil ) fenil ) piperidin-4- iloxi ) irazin-2 -carboxilato de metilo como un sólido blanco (0.23 g, 25%). 1H-NMR (CD3C1, 300 MHz) : d 8.86 (m, 1H) , 8.28 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 6.96 (m, 2H) , 5.36 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.64 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) ppm; MS (ESI): 382.6 (M+ 1).
Etapa 2 Una mezcla de 5-(l-(4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4 - iloxi ) irazin-2 -carboxilato de metilo (0.10 g, 0.26 mmol) y hidróxido de sodio acuoso 2M (0.4 mL) en acetona (2 mL) se agitó a temperatura ambiente por 0.5 h. La mezcla de reacción se acidificó por ácido clorhídrico concentrado y se concentró bajo presión reducida para proporcionar sal de ácido clorhídrico de ácido 5-(l-(4- (trifluorometil) fenil) iperidin-4 - iloxi ) irazme-2 -carboxílico como un sólido blancuzco (0.10 g, 96%) el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): 368.4 (M+l) .
Etapa 3 A una mezcla agitada de sal de ácido clorhídrico de ácido 5- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi ) pirazin-2 -carboxílico (0.10 g, 0.25 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (3 mL) se agregó trietilamina (0.56 g, 0.55 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.04 g, 0.3 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.06 g, 0.3 mmol), y 4 -aminopiperidin- 1-carboxilato de terc-butilo (0.06 g, 0.3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos = 1/1) para proporcionar 4-(5-(l-(4- (trifluorometil ) fenil) iperidin-4-iloxi) irazin-2-carboxamido) piperidin- 1-carboxilato de terc-butilo (compuesto 19) como un sólido blanco (0.06 g, 44%). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : d 8.89 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 7.50 (m, 3H) , 6.96 (m, 2H) , 5.33 (m, 1H) , 4.10 (m, 3H) , 3.64 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.97 (m, 4H) , 1.56 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) ppm; MS (ESI): 550.7 (M+l). (b) Ejemplo sintético: Compuestos 20-22.
Etapa 1 Una mezcla de 4-(5-(l-(4- (trifluorometil) fenil ) piperidin-4 - iloxi ) pirazin-2 -carboxamido) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.06 g, 0.11 mmol) y ácido clorhídrico 4N en dioxano (1 mL) se agitó a temperatura ambiente por 0.5 h. La mezcla de reacción se concentró y lavó con éter dietílico (2x1 mL) y después se secó bajo presión reducida para proporcionar sal diclorhidrato de N- (piperidin-4-il) -5- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4 -iloxi ) pirazin-2-carboxamida (compuesto 20) como un sólido marrón (0.56 g, 99%). ""? NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.80 (s, 1H) , 8.25 (s, 5H) , 7.59 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 5.44 (m, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 3.55 (m, 4H) , 3.77 (m, 2H) , 3.42 (m, 4H) , 3.15 (m, 2H) , 2.07 (m, 8H) ppm; MS (ES) 450.5 (M+l) .
Etapa 2 A una mezcla agitada de sal diclorhidrato de N- ( iperidin-4 - il ) -5- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4 -iloxi)pirazin-2-carboxamida (0.03 g, 0.05 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (0.5 mL) a temperatura ambiente, se agregó bromuro de bencilo apropiadamente sustituido (0.06 mmol) (0.06 mmol) y N, -diisopropiletilamina (0.03 g, 0.22 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol /30% hidróxido de amonio) para proporcionar los compuestos 21-22 en forma sólida.
N- (1- (Piridin-4-ilmetil) piperidin-4-il) -5- (1- (4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4 - iloxi ) pirazin-2 -carboxamida (compuesto 21) : NMR (CDC13, 300 MHz) : d 8.87 (m, 1H) , 8.56 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 7.49 (m, 3H) , 7.31 (m, 2H) , 6.95 (mf 2H) , 5.33 (m, 1H) , 4.03 (m, 3H) , 3.58 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H) , 2.87 (ra, 2H) , 2.35-1.69 (m, 10H) ppm; MS (ESI): 541.8 (M+l) .
N- (1- (4-Cianobencil)piperidin-4-il) -5- (1- (4- (trifluorometil ) fenil) piperidin-4-iloxi) pirazin-2-carboxamida (compuesto 22) : 1H-N R (CDC13, 300 MHz) : d 8.89 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.48 (m, 5H) , 6.96 (m, 2H) , 5.34 (m, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.62 (m, 4H) , 3.24 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.19 (m, 4H) , 1.99 (m, 4H) , 1.63 (m, 2H) ppm; MS (ESI) : 565.9 (M+l) . (c) Incremento en actividad de AMPK Los compuestos 19-22 se analizaron por su capacidad para activar AMPK usando un ensayo inmunosorbente enlazado a la enzima. Los valores EC50 para activación AMPK para compuestos 19-22 se presentan en la Tabla 5 posterior, en la cual "A" es menor que. 0.1 µ?; "B" es 0.1-1 µ?; "C" es 1-10 µ?; y "D" es 10-100 µ? : Tabla 5 Comp. No. AMPK EC50 19 C 20 F 21 A 22 A Ejemplo 5 (a) Ejemplo sintético : N- ( 1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il) -2 -(1- (4- (trifluorometil ) fenil) piperidin-4 -iloxi) tiazol-5-carboxamida (compuesto 23) .
Etapa 1 A una mezcla agitada de ácido 2-bromotiazol-5-carboxilico (500 mg, 2.4 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (5 mL) , se agregó trietilamina (1.1 mL, 7.92 mmol), HATU (1 g, . 2.64 mmol), y 4- ( (4 -aminopiperidin-1 -il ) metil ) benzonitrilo (762 mg, 2.64 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se vertió en agua. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar 972 mg (100%) de 2-bromo-N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) tiazol-5-carboxamida como un sólido amarillo. LCMS (m/z) : 406 (MH+) .
Etapa 2 A una solución agitada de l-(4- (triflurometil) encil) piperidin-4-ol (121 mg, 0.493 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mL) a temperatura ambiente se agregó lentamente hidruro de sodio (30 mg, 0.741 mmol) . Se agregó 2-bromo-N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) tiazol-5 -carboxamida (100 mg, 0.247 mmol) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a 80 °C durante la noche y después se vertió en agua-hielo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 2% metanol en cloruro de metileno) para proporcionar N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -2- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) tiazol-5- carboxamida (compuesto 23) como un sólido amarillo (30 mg, 21%) . 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : d 7.61 (m, 2H) , 7.499-7.425 (m, 5H) , 6.93 (d, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 5.64 (d, 1H) , 5.207 (m, 1H) , 3.935 (m, 1H) , 3.589 (m, 2H) , 3.561 (s, 2H) , 3.249 (m, 2H) , 2.821(m, 2H) , 2.196 (m, 4H) , 2.028 (m, 4H) , 1.587 (m, 2H) ; LCMS : MS (m/z) : 570 (MH+) . (b) Ejemplo sintético: Compuestos 24-25.
Los compuestos 24 y 25 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 5(a) .
N- (1- (4-Cianobencil)piperidin-4-il) -2- (1- (4-cianofenil) piperidin-4 - iloxi ) tiazol-5-carboxamida (compuesto 24): ^-NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.61(m, 2H) , 7.499-7.425 (m, 5H) , 6.880 (d, 2H) , 5.66 (d, 1H) , 5.2031 (m, 1H) , 3.935 (m, 1H) , 3.589 (m, 2H),' 3.555 (s, 2H) , 3.321 (m, 2H) , 2.82 1 (m, 2H) , 2.187 (m, 4H) , 2.015 (m, 4H) , 1.566 (m, 2H) ; LCMS: MS (m/z) : 527 (MH+) .
N- (1- (4-Cianobencil) iperidin-4-il) -2- (1- (4- (trifluorometil) bencil) piperidin-4 - iloxi ) tiazol-5-carboxamida (compuesto 25): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): d 7.570 (m, 4H) , 7.419-7.471 (m, 5H) , 5.66 (d, 1H) , 5.103 (ra, 1H) , 3.935 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.565 (m., 4H) , 2.76 (m, 4H) , 2.29(m, 2H) , 2.18 (m, 2H) , 2.015 (m, 4H) , 1.566 (m, 4H) ; LCMS : MS (m/z) : 584 (MH+) . 4- (5- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-ilcarbamoil) tiazol-2-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (compuesto 26): ¾ NMR (DMSO-dg) d 8.26 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.78 (d, J=7.4 Hz, 2H) , 7.71 (d, 3=1._7 Hz, 2H) , 5.15-5.05 (m, 1H) , 3.68-3.58 (m, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.24-3.12 (m, 2H) , 2.82-2.72 (m, 3H) , 2.10-1.94 (m, 4H) , 1.82-1.72 (m, 2H) , 1.69-1.46 (m, 4H) , 1.40 (s, 9H) . MS (M+H)+ = 526. (c) Incremento en actividad de AMPK Los compuestos 23-26 se analizaron por su capacidad para activar AMPK usando un ensayo inmunosorbente enlazado a la enzima. Los valores EC50 para activación AMPK para compuestos 23-26 se presentan en la Tabla 6 posterior, en la cual "A" es menor que 0.1 µ?; "B" es 0.1-1 µ?; "C" es 1-10 µ?; y "D" es 10-100 µ?: Ejemplo 6 (a) Ejemplo sintético: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -4- (1- (4-etoxibencil) piperidin-4-carbonil) benzamida (compuesto 27) .
Etapa 1 A una mezcla agitada de ácido- 4- (metoxicarbonil) benzoico (1 g, 5.55 mmol) en ?,?-dimetilformamida anhidra (5 mL) se agregó trietilamina (2.6 mi, 18.32 mmol), HATU (2.32 g, 6.11 mmol), y 4- ( (4-aminopiperidin-l-il) metil) benzonitrilo como su sal de HC1 (1.6 g, 5.55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se vertió en agua. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, purificaron por cromatografía en columna para proporcionar 0.91 g (44%) de 4- ( 1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - ilcarbamoil ) benzoato de metilo como un sólido blanco. LCMS (m/z) : 379 (MH+) .
Etapa 2 4- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -ilcarbamoil ) benzoato de metilo (900 mg, 2.38 mmol) e hidróxido de litio (600 mg, 14.28 mmol) se agregaron a MeOH/THF/H20 ( 2/1/1 , 20 mL) , y la mezcla se agitó durante la noche, después se acidificó con ácido clorhídrico 2M (10 mL) a pH 5. Se separó un sólido blanco, y se recolectó por filtración y lavó con agua. Los filtrados y lavados combinados se acidificaron agregando ácido clorhídrico 2M adicional a pH 1 y la solución se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y evaporaron para dar ácido 4-(l-(4-cianobencil ) piperidin-4 - ilcarbamoil ) benzoico (0.718 g, 83%). LCMS (m/z) :364 (MH+) .
Etapa 3 A una mezcla agitada de ácido 4-(l-(4-cianobencil ) piperidin-4 - ilcarbamoil ) benzoico (100 mg, 0.275 mmol) en N, -dimetilformamida anhidra (3 mL) se agregó trietilamina (84 µ?, 0.825 mmol), HATU (115 mg, 0.3 mmol), y 4 - (4 -etoxibencil ) piperidina (61 mg, 0.275 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se vertió en agua. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, purificaron por cromatografía en columna para proporcionar 0.7g (55%) de N- ( 1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -il) -4- (1- (4 -etoxibencil ) piperidin-4 -carbonil ) benzamida (compuesto 27) .como un sólido blancuzco. ^?-??? (CDC13, 300 MHz) : d 7.761(d, 2H) , 7.600 (m, 2H) , 7.434 (m, 4H) , 7.022 (d, 2H) , 6.812 (d, 2H) , 6.022 (d, 1H) , 4.658(m, 1H) , 3.994 (dd, 2H) , 3.569 (m, 3H) , 2.885 (m, 4H) , 2.505(m, 2H) , 2.227 (m, 2H) , 2.049 (m, 2H) , 1.639 (m, 6H) , 1.405 (m, 3H) ; LCMS (m/z) : 565 (MH+) . (b) Ejemplo sintético: Compuestos 28-33.
Los compuestos 28-31 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 6(a) . 4- (4- (4 -Clorobencil ) piperazin- 1-carbonil ) -N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il)benzamida (compuesto 28): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): d 7.8(d, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 7.43 (m, 4H) , 7.22 (m, 4H) , 6.0 (d, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.89 (m, 2H) , 3.563 (s, 2H) , 3.496 (s, 2H) , 3.39(m, 2H) , 2.82 (m, 2H) , 2.5 (m, 2H) , 2.36 (m, 2H) , 2.2 1 (m, 4H) , 2.01 (m, 2H) ; LCMS (m/z) : 565 (MH+) . 4- (4- (4 -Clorofenil ) iperazin- 1-carbonil ) -N- (1- (4- cianobencil) piperidin-4 - il ) benzamida (compuesto 29): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) : d 7.79(d, 2H) , 7.600 (d, 2H) , 7.434 (m, 4H) , 7.21 (d, 2H) , 6.83 (d, 2H) , 5.98 (d, 1H) , 4.05(m, 1H) , 3.9 (m, 2H) , 3.565 (s, 2H) , 3.12 (m, 4H) , 2.81(m, 2H) , 2.21 (m, 4H) , 2.04 (m, 4H) ; LC S (m/z) : 542 (MH+) .
N- (1- (4 -Cianobencil) piperidin-4 - il ) -4- (4- (5- (trifluorometil) piridin-2 - il) piperazin- 1-carbonil ) benzamida (compuesto 30): 1H-NMR (CDC13/ 300 MHz)" : d 8.396(s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.65(m, 2H) , 7.621 (d, 2H) , 7.47 (dd, 4H) , 6.57 (d, 1H) , 4.05(m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 3.69(m, 4H) , 2.85 (m, 2H) , 2.24 (m, 4H) , 2.06 (m, 4H) ; LCMS (m/z): 577 (MH+) .
N1- (1- (4-Cianobencil)piperidin-4-il) -N4- (1- (4- (trifluorometil) bencil) piperidin-4-il) tereftalamida compuesto 31): 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): d 7.783 (m, 4H) , 7.585 (m, 4H) , 7.434 (m, 4H) , 7.44 (d, 4H) , 6.0 (m, 2H) , 4.1 (m, 2H) , 3.6(m, 4H) , 2.854 (m, 4H) , 2.23 (m, 8H) , 2.05 (m, 4H) ; LCMS (m/z) : 604 (MH+) .
N1- (1- (4-Cianobencil)piperidin-4-il) -N4- (1- fenilpiperidin-4-il) tereftalamida (compuesto 32): MS (m/z): 522 (MH+) .
· N1- (l-bencilpiperidin-4-il) -N4- (1- (4- cianobencil)piperidin-4-il) tereftalamida (compuesto 33): MS (m/z) : 536 - (MH+) . (c) Incremento en actividad de AMPK Los compuestos 27-33 se sometieron a ensayo por su capacidad para activar AMPK usando un ensayo inmunosorbente ligado la enzima. Los valores EC50 para activación de AMPK por los compuestos 27-33 se presentan en la Tabla 7 posterior, en la cual "A" es menos de 0.1 µ?; "B" es 0.1-1 µ?; "C" es 1-10 µ?; y "D" es 10-100 µ? : Ej emplo 7 (a) Ejemplo sintético : 2- (4-cianobencil) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxamida (compuesto 37) .
Etapa 1 Una solución de 7-ciano-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (5 g, 31.6 mmol) en metanol (150 mL) se saturó con gas de HC1 (se burbujeó gas de HCl en la solución por 15 min a temperatura ambiente) y se colocó en un tubo sellado. La mezcla de reacción resultante se calentó a 65 °C por 17h, se concentró a sequedad y dividió entre 5% de solución de bicarbonato de sodio (200 mL) y diclorometano (50 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x25 mL) . Las capa orgánica combinada se secó (MgS04) , filtró y concentró para proporcionar clorhidrato de 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo como un residuo aceitoso marrón pálido (4.5 g, 63%). 1H NMR (CDC13) d 7.82 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz) ; 7.74 (1H, d, J=1.4 Hz) ; 7.18 (1H, d, J=8.0 Hz) ; 4.16 (2H, br s) ; 3.92 (3H, s) ; 3.27 (2H, br s) ; 2.97 (2H, br s) . MS ( +H)+ = 192.
Etapa 2 Triacetoxiboróhidruro de sodio (2.2 g, 10.4 mmol) se agregó a una solución de clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo (1.0 g, 4.4 mmol) y 4 -cianobenzaldehído (0.83 g, 6.3 mmol) en diclorometano (10 mL) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, se vertió sobre solución saturada de bicarbonato de sodio (75 mL) y se extrajo con diclorometano (3x30 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (2x30 mL) , se secó (MgS04) , filtró y concentró para dar un residuo espumoso. La cromatografía en columna (30% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2 - (4 -cianobencil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo como un sólido cristalino blanco después de la trituración con éter etílico (1.30 g, 97%). ^ NMR (CDCI3) d 7.85 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.72-7.58 (5H, m) ; 7.23 (1H, d, J=8.0 Hz) ; 4.00-3.98 (2H, m) ; 3.92 (3H, s) ; 3.83 (2H, br s) ; 3.08 (2H, br s) ; 2.97 (2H, br s) . MS ( +H) + = 307.
Etapa 3 Una solución de 2 - (4 -cianobencil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo (1.26 g, 4.1 mmol) e hidrato de hidróxido de litio (1.04 g, 24.8 mmol) en THF/MeOH/H20 (2:1 :1, 48 mL) se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que todo el material de partida desapareció (durante la noche) . La mezcla de reacción turbia resultante entonces se concentró para dar un residuo espumoso amarillo. La trituración con 10% de solución de HCl proporcionó clorhidrato de ácido 2 - (4 -cianobencil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico como un sólido cristalino blanco después de la filtración y secado bajo vacío (1.06 g, 78%). XH NMR (DMSO-d6) d 11.52 (1H, br s) ; 7.97 (2H, d, J=8.3 Hz) ; 7.87 (2H, d, J=8.0 Hz) ; 7.79 (2H, d, J=9.4 Hz) ; 7.35 (1H, d, J=8.0 Hz); 4.55 (2H, br s) ; 4.36 (2H, br s) ; 3.65 (1H,. br s) ; 3.31 (2H, d, J=9.9 Hz) ; 3.12 (1H, t, J=13.5 Hz) . MS (M+H)+ = 293.
Etapa 4 A una solución de clorhidrato de ácido 2- (4-cianobencil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7 -carboxílico (50 mg, 0.17 mmol) en DMF (2 mL) , se agregaron HATU (78 mg, 0.21 mmol), diclorhidrato de 4-amino-l- (4-cianobencil) piperidina (52 mg, 0.18 mmol) y trietilamina (125 uL, 91 mg, 0.9 mmol) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) para dar un precipitado blanco el cual se filtró y se secó bajo vacío. El sólido resultante se trituró con éter etílico para proporcionar 2- (4-cianobencil) -N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 - il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida (compuesto 37) como un sólido cristalino blanco (69 mg, 82%) . *H NMR (DMS0-d6) : d 8.08 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.79 (4H, dd, J=8.5, 6.9 Hz) ; 7.60-7.54 (3H, m) ; 7.49 (3H, d, J=8.8 Hz) ; 7.16 (1H, d, J=8.3 Hz) ; 3.78-3.66 (3H, m) ; 3.55 (4H, br s) ; 2.86 (2H, t, J=5.2 Hz) ; 2.82-2.66 (4H, m) ; 2.04 (2H, t, J=11.3 Hz) ; 1.75 (2H, d, J=11.3 Hz) ; 1.55 (2H, q, J=ll .8 Hz) . MS (M+H) + = 490. (b) Ejemplo sintético: Compuestos 34-36 y 38-39.
Los compuestos 34-36 y 38-39 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 7(a).
N- (1- (4-Cianobencil) piperidin-4-il) -2^(4-fluorobencil ) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida (compuesto 34) : ? NMR (DMSO-d6) : d 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.57 (d, J=8.0 Hz , 1H) , 7.49 (d, J=8.3 Hz, 3H) , 7.41-7.36 (m, 2H) , 7.18-7.12 (m, 3H) , 3.78-3.68 (m, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.53 (d, J=7.7 Hz , 4H) , 2.89-2.65 (m, 6H) , 2.04 (t, J=10.6 Hz , 2H) , 1.74 (d, J=12.1 Hz, 2H) , 1.54 (q, J=11.6 Hz, 2H) . MS (M+H) + = 483. - 2- (4-Fluorobencil) -N- (1- (piridin-3-ilmetil) piperidin-4-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida (compuesto 35) : H NMR (DMSO-d6) : d 8.47-8.44 (m, 2H) , 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.40-7.32 (m, 3H) , 7.18-7.12 (m, 3H) , 3.78-3.68 (m, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.50 (d, J=9.9 Hz, 4H) , 2.89-2.64 (m, 6H) , 2.02 (t, J=ll.l Hz, 2H) , 1.74 (d, J=11.8 Hz, 2H) , 1.55 (q, J=12.0 Hz , 2H) . MS (M+H) + = 459. 2- (4-Fluorobencil) -N- (1- (4- (trifluorometil ) bencil ) piperidin-4 - il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida (compuesto 36) : t? NMR (DMSO-d6) : d 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.52 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.41-7.36 (m, 2H) , 7.18-7.12 (m, 3H) , 3.78-3.68 (m, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.54 (d, J=8.5 Hz , 4H) , 2.89-2.74 (m, 4H) , 2.73-2.64 (m, 2H) , 2.04 (t, J=ll.l Hz, 2H) , 1.75 (d, J=12.4 Hz, 2H) , 1.55 (q, J=10.6 Hz, 2H) . MS (M+H)+ = 526. 2- (4-Cianobencil) -N- (1- (piridin-3-ilmetil) piperidin-4 -il) -1,2,3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxamida (compuesto 38) : Sólido cristalino blanco (58 mg, 73%). NMR (DMSO-de) : d 8.68-8.65 (2H, m) ; 8.45 (1H, d, J=7.2 Hz) ; 7.99-7.93 (3H, m) ; 7.74 (3H, d, J=8.0 Hz) ; 7.64 (1H, s) ; 7.55-7.51 (1H, dd, J=7.7, 4.7 Hz) ; 7.32 (1H, d, J=8.0 Hz) ; 4.54 (3H, br s) ; 4.35 (2H, br s) ; 4.31 (2H, br s) ; 4.06-3.9 (1H, m) ; 3.43 (3H, d, J=11.3 Hz) ; 3.13 (4H, br s) ; 2.01 (2H, d, J=12.4 Hz) ; 1.75 (2H, q, J=ll .7 Hz) . MS (M+H) + = 466. 2- (4-Cianobencil) -N- (1- (4-(trifluorometil) bencil) piperidin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida (compuesto 39) : Sólido cristalino blanco (47 mg, 52%) . K NMR (D SO-d6) : d 8.09 (1H, d, J=8.0 Hz) ; 7.81 (2H, d, J=8.3 Hz) ; 7.68 (2H, d, J=8.0 Hz) ; 7.60-7.44 (6H, m) ; 7.16 (1H, d, J=8.0 Hz) ; 3.78-3.66 (3H, m) ; 3.56 (4H, br s) ; 2.91-2.66 (6H, m) ; 2.07 (2H, m) ; 1.75 (2H, d, J=11.0 Hz) ; 1.57 (2H, q, J=ll .7 Hz) . MS (M+H)+ = 533. (c) Ejemplo sintético: N- ( 1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -2 - (4-fluorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida (compuesto 40) .
Etapa 1 2 - (4-fluorobencil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxilato de metilo se preparó como se describe en la etapa 2 del Ejemplo 7(a) , anterior, usando 4-fluorobenzaldehído en lugar de 4-cianobenzaldehído . La cromatografía en columna (20?30% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto como un sólido cristalino blancuzco (1.26 g, 81%) . 1H NMR (CDC13) d 7.84 (1H, d, J=7.7 Hz) ; 7.71 (1H, s) ; 7.47 (2H, br s) ; 7.22 (1H, d, J=8.0 Hz) ; 7.08 (2H, t, J=8.5 Hz) ; 4.00-3.94 (2H, m) ; 3.91 (3H, s) ; 3.86 (2H, br s) ; 3.09 (2H, br s) ; 2.98 (2H, br s) . MS (M+H)+ = 300.
Etapa 2 Clorhidrato de ácido 2- (4-Fluorobencil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico se preparó a partir de 2-(4-fluorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo como se describe en la etapa 3 del Ejemplo 7(a) , anterior. El compuesto se obtuvo como un sólido cristalino blanco después de la filtración y secado bajo vacío (1.20 g, 90%). ? NMR (DMSO-d6) d 11.06 (1H, br s) ; 7.81-7.79 (2H, m) ; 7.68 (2H, dd, J=8.3, 5.5 Hz) ; 7.36- 7.29 (3H, m) ; 4.45 (2H, br s) ; 4.38-4.34 (2H, m) ; 3.64 (2H, br s) ; 3.14 (2H, app t, J=14.9, 9.6 Hz) . MS (M+H) + = 286.
Etapa 3 N- (1- (4-Cianobencil) piperidin-4-il) -2- (4-fluorobencil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida (compuesto 40) se preparó a partir de 2- (4 -fluorobencil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo como se describe en la etapa 4 del Ejemplo 7(a) anterior para proporcionar el compuesto como un sólido cristalino bronceado (70 mg, 83%). H NMR (DMS0-d6) : d 8.08 (1H, d, J=7.7 Hz) ; 7.78 (2H, d, J=8.3 Hz) ; 7.57 (1H, d, J=8.0 Hz) ; 7.49 (3H, d, J=8.3 Hz) ; .7.41-7.36 (2H, m) ; 7.18-7.12 (3H, m) ; 3.78-3.68 (1H, m) ; 3.64 (2H, s) ; 3.53 (4H, d, J=7.7 Hz) ; 2.89-2.65 (6H, m) ; 2.04 (2H, t, J=10.6 Hz) ; 1.74 (2H, d, J=12.1 Hz) ; 1.54 (2H, q, J=11.6 Hz) . MS (M+H)+ = 483. (d) Ejemplo sintético: Compuestos 41-42.
Los compuestos 41-42 se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 7 (c) . 2- (4-Fluorobencil) -N- (1- (piridin-3-ilmetil ) piperidin-4 - il ) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxamida (compuesto 41) : Sólido cristalino bronceado (40 mg, 50%). XH NMR (DMSO-d6) : d 8.47-8.44 (2H, m) ; 8.08 (1H, d, J=7.7 Hz) ; 7.68 (1H, d, J=7.7 Hz) ; 7.57 (1H, d, J=7.7 Hz) ; 7.47 (1H, s) ; 7.40-7.32 (3H, m) ; 7.18-7.12 (3H, m) ; 3.78-3.68 (1H, m) ; 3.64 (2H, s) ; 3.50 (4H, d, J=9.9 Hz); 2.89-2.64 (6H, m) ; 2.02 (2H, t, J=lll Hz) ; 1.74 (2H, d, J=11.8 Hz); 1.55 (2H, q, J=12.0 Hz) . MS (M+H)+ = 459. 2- (4-Fluorobencil) -N- (1- (4- (trifluorometil) bencil) piperidin-4 -il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida (compuesto 42) : Sólido cristalino blanco (55 mg, -60%). E NMR (DMS0-d6) : d 8.09 (1H, d, J=7.7 Hz) ; 7.67 (2H, d, J=8.3 Hz) ; 7.57 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J=7.7 Hz); 7.47 (1H, s) ; 7.41-7.36 (2H, m) ; 7.18-7.12 (3H, m) ; 3.78-3.68 (1H, m) ; 3.64 (2H, s) ; 3.54 (4H, d, J=8.5 Hz) ; 2.89-2.74 (4H, m) ; 2.73-2.64 (2H, m) ; 2.04 (2H, t, J=ll.l Hz) ; 1.75 (2H, d, J=12.4 Hz) ; 1.55 (2H, q, J=10.6 Hz) . MS (M+H) = 526. (e) Incremento en actividad de AMPK Los compuestos 34-42 se sometieron a ensayo por su capacidad para activar. AMPK usando un ensayo inmunosorbente ligado la enzima. Los valores EC50 para activación de AMPK por los compuestos 34-42 se presentan en la Tabla 8 posterior, en la cual "A" es menos de 0.1 µ?; "B" es 0.1-1 µ?; "C" es 1-10 µ?; y "D" es 10-100 µ?: Se hace, constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Compuesto que tiene la fórmula estructural (I) o una sal, profármaco o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el sistema de anillo "B" es - (arilo o heteroarilo) ; el sistema de anillo "C" es un anillo azacicloalquilo en el cual D es C, CH, CR4, o N, Z es CH, CR4 o N, siempre que al menos uno de D y Z sea N, y el enlace entre D y el carbono en la posición denotada por "b" es un enlace único o un enlace doble; J es -O-, -N (R38) -C (O) - , -C(0)- o está ausente, siempre que: (a) cuando J es -0- o -N (R38) -C (0) - , D es CH o CR4, Z es N, J enlaza los sistemas de anillos "B" y "C", la línea punteada que conecta el sistema de anillo "B" al carbono denotado por "b" en el sistema de anillo " C" está ausente, y el enlace entre D y el átomo de carbono en la posición denotada por "b" es un enlace único, (b) cuando J es -C(0)-, J enlaza los sistemas de anillos "B" y "C", la línea punteada que conecta el anillo "B" al carbono denotado por "b" en el sistema de anillo "C" está ausente, y el enlace entre D y el átomo de carbono en la posición denotada por "b" es un enlace único, (c) cuando J está ausente, la línea punteada que conecta el sistema de anillo "B" al carbono denotado por "b" en el sistema de anillo "C" significa que el sistema de anillo "B" y "C" está fusionado a través del enlace que conecta D y el átomo de carbono denotado por "b" en el sistema de anillo "C", y (d) cuando J es -O-, el sistema de anillo denotado por "B" es diferente a fenilo, R1 es H, -(alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo Ci-C4) o -C (0)0- (alquilo C1-C4) , y R2 es -Hca, -Cak-N(R9) -G-R22 o -(alquilo C2-C8) -N(R9)-R24 en el cual uno o dos carbonos del (alquilo C2-C8) son opcionalmente reemplazados por -O-, -S- o -N(R9)-, y R24 es -R23, -G-R23 o -C (0) 0- (alquilo Ci-C6) , siempre que dos carbonos consecutivos del (alquilo C2-C8) no sean remplazados por -0-, o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos se juntan para formar -Hca; cada R3 es independientemente seleccionado de (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , -(alquilo C0-C6) -Ar( -(alquilo C0-C6)-Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, -(alquilo C0-C6) -Hca, -(alquilo C0-C6)-L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-CS)-OR10, - (alquilo C0-C6) -C(0)R10, - (alquilo C0-C6) -S(O)0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN; w es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; cada R4 es independientemente seleccionado de (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo · C!-C6) , -(alquilo C0-C6) -Ar, - (alquilo C0-C6) -Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, -(alquilo C0-C6) -Hca, -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C6) -C (0) R10 , -(alquilo C0-C6) - -halógeno, -N02 y -CN, y dos R4 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo; p es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; q es O, 1, 2, 3 o 4, siempre que la suma de p y q sea 1, 2, 3 o 4 ; x es 0 o . un número entero = p + q, en donde cuando D o Z es CR4, el R4 de D o Z es uno de los grupos x R4 en el sistema de anillo "C"; T es -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6) -OR10, -(alquilo C0-C6) -C (O) R10 , -(alquilo C0-C6) -S(O)0-2R10 o Q es -S(0)2-, L, o (alquilo C0-C3)-, en la cual cada carbono del -(alquilo C0-C3) - es opcionalmente e independientemente sustituido con uno o dos R16; el anillo denotado por "A" es heteroarilo, arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada R5 es independientemente seleccionado de (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquilo C0-C6) -Ar, -(alquilo C0-C6)-Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, -(alquilo C0-C6) -Hca, -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9 , -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C6) -C (O) R10, -(alquilo C0-C6) - S .(O) 0-2 10/ -halógeno, -N02 y -CN; y y es 0, 1, 2, 3 o 4 ; en el cual cada L es independientemente seleccionado de NR9C(0)O-, -OC(0)NR9-, -NR9C (O) -NR9- , -NR9C(0)S-, -SC(0)NR9-, -NR9C(0)-, -C(0)-NR9-, -NR9C(S)0-, -OC(S)NR9-, -NR9C (S) -NR9- , -NR9C(S)S-( -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(0)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(0)0, -OC(O)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(0)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(0)0-, -SC(0)0-, OC(0)S-, -SC(S)0-, -OC(S)S-, -NR9C (NR2 ) NR9- , -NR9S02-, -S02NR9-y -NR9S02NR9-, cada R6, R7, R8 y R10 es independientemente seleccionado de H, -(alquilo Ci-C6) , -(haloalquilo Ci-Ce) , (alquilo C0-C6)-Ar, -(alquilo C0-C6)-Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, - (alquilo C0-C3) -Hca, - (alquilo C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , (alquilo C0-C6) -NR9- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquilo C0-C6) -C (O) - (alquilo C0-C6) y - (alquilo C0-C6) -S (O)„-2- (alquilo C0-C6) , cada R9 es independientemente seleccionado de -H, - (alquilo Ci-C4) , -C (O) - (alquilo Ci-C4) y -C (O) O- (alquilo C!-C4) , cada G es independientemente -S(0)2-, L, o (alquilo C0-C3)-, en el cual cada carbono del -(alquilo C0-C3) - es opcionalmente e independientemente sustituido con uno o dos R16, cada R16 es independientemente seleccionado de - ¦ (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquilo C0-C6) -Ar, (alquilo C0-C6) -Het, - (alquilo C0-C6) -Cak, - (alquilo C0-C6) - Hca, -(alquilo C0-C6) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C6) -C (O) R10 , -(alquilo C0-C6) - S(O)0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, o dos R16 en el mismo carbono se combinan para formar oxo, R38. es independientemente seleccionado de -H, - (alquilo Ci-C ) , -C (O) - (alquilo C1-C4) y -C (O) O- (alquilo C1-C4) , R22 y R23 son cada uno independientemente Ar o Het, cada Ar es un arilo opcionalmente sustituido, cada Het es un heteroarilo opcionalmente sustituido, cada Cak es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, cada Hca es un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y cada alquilo es opcionalmente sustituido.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sistema de anillo "B" es y no se fusiona al azacicloalquilo .
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sistema de anillo "B" es
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque T es
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Q es -CH2-, un enlace único, -C(O)-, -S (O) 2- o -CH(CH3) - .
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o reivindicación 5, caracterizado porque el sistema de anillo denotado por "A" es un arilo o un heteroarilo.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto tiene fórmula estructural en la cual n es 1, 2, 3 o 4.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula estructural en la cual n es 1, 2, 3 o 4.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula estructural
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula estructural
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R1 es H.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R2 es Hca.
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 es (azetidin-3-ilo opcionalmente sustituido) , (piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido) , (pirrolidin-3-ilo opcionalmente sustituido) o (azepan-4-ilo opcionalmente sustituido) .
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R2 es sustituido en su posición-1 con - (alquilo C0-C3)-Ar o (alquilo C0-C3)-Het.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos en conjunto forman Hca.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque tiene la fórmula estructural Q y G son cada uno independientemente un enlace, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, L o -S(0)2-; v es 0, 1, 2, 3 O 4; cada R es independientemente seleccionado de -(alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , -(alquilo C0-C3) -Ar, -(alquilo C0-C6) -Het, -(alquilo C0-C6) -Cak, -(alquilo C0-C6) -Hca, -(alquilo C0-C3) -L-R7, -(alquilo C0-C6) -NR8R9, -(alquilo C0-C6)-OR10, -(alquilo C0-C6) -C (0) R10 , -(alquilo C0-C6) -S (0) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono opcionalmente se combinan para formar oxo; R17 es Het o Ar.
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 4- (6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4-il) -6- (1- (4-(trifluorometil) fenil) iperidin-4 - iloxi ) benzo [d] oxazol-2-carboxamida; N- (1- (piridin-4-ilmetil) piperidin-4 -il) -6- (1- (4-( trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamida ; jV- (1- (4-fluorobenzoil) piperidin-4 -il) -6- (1- (4-( trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamida ; N- (piperidin-4-il) -6- (1- (4-( trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamida; N- (1- (4-cianobenzoil)piperidin-4-il) -6- (1- (4-( trifluorometil) fenil) piperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol-2 -carboxamida; N- (4-isonicotinoilciclohexil) -6- (1- (4-(trifluorometil) fenil) piperidin-4 - iloxi) benzo [d] oxazol-2-carboxamida; (5- (piridin-4 - ilmetil ) -2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) (6- (1- (4- ( trifluorometil) fenil) piperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol-2-il)metanona; 4-((5-(6-(l-(4- (trifluorometil) fenil ) piperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol-2-carbonil) -2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) metil) benzamida; 4-((5-(6-(l-(4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] oxazol-2 -carbonil) -2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) metil) benzonitrilo; (5-isonicotinoil-2 , 5 -diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) (6- (1- (4- (trifluorometil) fenil ) piperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol-2-il) metanona; 4-(5-(6-(l-(4 - (trif.luorometil) fenil) piperidin-4 -iloxi) benzo [d] oxazol-2 -carbonil) -2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan- 2 -carbonil) benzonitrilo; (5- (4-fluorobenzoil) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) (6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] oxazol- 2 -il) metanona; 4- (6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4 - iloxi) benzo [d] tiazol-2 -carboxamido) piperidin-l-carboxilato de , tere-butilo; N- (1- (piridin-4-ilmetil) piperidin-4-il) -6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2- carboxamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -6- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) benzo [d] tiazol-2- carboxamida ; N- (1- (piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il) -7- (1- (4- ( trifluorometil) fenil) piperidin-4 -iloxi) imidazo [1,2- a] piridin-2 -carboxamida N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4-il) -7- (1- (4-¦ (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) imidazo [1, 2- a] piridin-2 -carboxamida; 4 - (5 - (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin- - iloxi) pirazin-2 -carboxamido) iperidin-l-carboxilato de terc- butilo; N- (piperidin-4-il) -5- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4 -iloxi) pirazin-2- carboxamida; N- (1- (piridin-4-ilmetil) piperidin-4 -il) -5- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) pirazin-2- carboxamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4- il) -5- (1- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) pirazin-2-carboxamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -2- (1- (4-( trifluorometil) fenil) piperidin-4-iloxi) tiazol-5 -carboxamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -2- (1- (4-cianofenil) piperidin-4 -iloxi) tiazol- 5 -carboxamida; N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4-il) -2- (1- (4-( trifluorometil ) bencil) piperidin-4 - iloxi) tiazol -5 -carboxamida; 4- (5- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-ilcarbamoil) tiazol-2-iloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -4- (1- (4-etoxibencil) piperidin-4-carbonil) benzamida; 4- (4- (4-clorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) benzamida; 4- (4- (4 -clorofenil) piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) benzamida; N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4-il) -4- (4- (5-(trifluorometil) piridin-2-il) piperazin-l-carbonil) benzamida; N1- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) -N4- (1- (4- ( trifluorometil) bencil) piperidin-4 -il) tereftalamida; N1- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -N4- (1-fenilpiperidin- -il) tereftalamida iV1- (l-bencilpiperidin-4-il) -W4- (1- (4- cianobencil) iperidin-4-il) tereftalamida; N- (1- (4 -cianobencil) iperidin-4 - il) -2- (4-fluorobencil) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxamida; 2- (4 -fluorobencil) -N- (1- (piridin-3-ilmetil) iperidin-4-il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7-carboxamida; 2- (4 -fluorobencil) -N- (1- (4-( trifluorometil) bencil) piperidin-4 -il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxamida ; 2- (4 -cianobencil) -N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 -il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxamida; 2- (4 -cianobencil) -N- (1- (piridin-3-ilmetil) iperidin-4 -il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxamida; 2- (4 -cianobencil) -N- (1- (4- ( trifluorometil) bencil) iperidin-4 -il) -1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxamida ; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4-il) -2- (4-fluorobencil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxamida ; 2- (4-fluorobencil) -N- (1- (piridin-3-ilmetil) piperidin-4-il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7-carboxamida ; o 2- ( 4 - fluorobencil ) -N- (1- (4- ( trifluorometil ) bencil) piperidin-4 - il ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxamida .
18. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende : al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o una sal, profármaco o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable.
19. Método para activar la trayectoria de AMPK en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal, profármaco o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, o una cantidad efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 18.
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