CN101668746A - 作为组胺h3受体调节剂的四氢异喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

某些取代的四氢异喹啉化合物是可用于治疗组胺H3受体－介导性疾病的组胺H3受体调节剂。

Description

作为组胺H3受体调节剂的四氢异喹啉化合物
发明领域
本发明涉及某些四氢异喹啉化合物，包含它们的药用组合物，和使用它们治疗由组胺H3受体介导的疾病、障碍和病症的方法。
发明背景
组胺H3受体最初被描述为中枢神经系统(CNS)中的突触前自身受体(Arrang，J.-M.等.Nature 1983，302，832-837)，控制组胺的合成和释放。组胺H3受体主要表达在哺乳动物中枢神经系统(CNS)，少量表达在周围组织如血管平滑肌中。
因此，根据用已知的组胺H3拮抗剂(如噻普酰胺)进行的动物药理学及其它实验已提出组胺H3拮抗剂和反激动剂的几种适应症。(参阅：Krause等和Phillips等在″The Histamine H3 Receptor-A Target for NewDrugs(组胺H3受体-新药的靶标)″，Leurs，R.和Timmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998，175-196和197-222页；Morisset，S.等Nature 2000，408，860-864.)这些疾病包括例如认知障碍、睡眠障碍、精神病及其它疾病。
例如，已显示组胺H3拮抗剂具有与抑郁症的几种主要症状有关的药理学活性，所述症状包括睡眠障碍(如睡眠紊乱、疲劳和嗜睡)和认知困难(如记忆和注意力集中缺陷)，如上所述。综述可参阅：Celanire，S.Drug Discovery Today 2005，10(23/24)，1613-1627；Hancock，A.A.Biochem.Pharmacol.2006，71，1103-1113；Bonaventure，P.等Biochem.Pharm.2007，73，1084-1096；和Letavic，M.A.等Prog.Med.Chem.1996，44，181-206。仍然需要具有所需药学特性的有效的组胺H3受体调节剂。
四氢异喹啉异羟肟酸已被描述于国际专利申请公开号WO2005/108367。在国际专利申请公开号WO 01/12187中已将四氢异喹啉苯甲酸衍生物描述为PPAR受体拮抗剂。四氢异喹啉二酰胺描述于国际专利申请公开号WO 96/29309中。作为组胺H3受体和5-羟色胺转运体调节剂的四氢异喹啉已被描述于国际专利申请公开号WO2006/066197(等同于美国专利申请公开号US 2006/0194837)和WO2006/138604(等同于美国专利申请公开号US 2006/0293316)，作为组胺H3受体和5-羟色胺转运体调节剂的萘啶已被描述于国际专利申请公开号WO 2006/138714(等同于美国专利申请公开号US2006/0287292)。四氢异喹啉作为组胺H3受体拮抗剂已被描述于国际专利申请公开号WO 02/076925和国际专利申请公开号WO2004/026837，和Jesudason，CD.等(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(13)，3415-3418)。
发明概述
现在已发现某些四氢异喹啉衍生物具有组胺H3受体调节活性。因此，本发明涉及分别通过附属的独立和从属权利要求限定的一般和优选实施方案，其通过引用结合到本文中。
在本发明一个总体方面，涉及以下式(I)化合物：
Figure G2008800140495D00021
其中
R1和R2其中之一是-L-N(R3)R4，另一个是-H；
其中L是C(O)或CH2；和
-N(R3)R4是下列部分其中一种：
Figure G2008800140495D00031
其中Ra是-H，-C1-4烷基，-C1-4烷基-OH，-OH，-NRcRd，或-CH2NRcRd；Rc和Rd各自独立是H或-C1-4烷基，或者Rc和Rd与它们连接的氮结合一起形成吡咯烷基，哌啶基，或吗啉基；且
Rb是-C1-4烷基或-C3-7环烷基；
R5是-H，C1-4烷基，C3-7环烷基，-CH2-苯基，-CH2-(单环杂芳基)，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)-C3-7环烷基，-C(O)-(单环杂环烷基)，-C(O)-苯基，-C(O)-(单环杂芳基)，-C(O)CH2-C3-7环烷基，-C(O)CH2-苯基，-C(O)CH2-(单环杂芳基)，-CO2C1-4烷基，-SO2C1-4烷基，或-SO2-苯基；
其中R5中的每个环烷基，苯基，单环杂芳基，或单环杂环烷基未被取代或被1或2个独立选自-C1-4烷基、-CF3、卤代基、-CN、-NO2、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7环烷基和-NRxRy的取代基取代；Rx和Ry各自独立是H或-C1-4烷基；
前提是式(I)化合物包含至少一个不是酰胺、氨基甲酰基、氰基、硝基或磺酰氨基一部分的氮原子；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学活性代谢物。
在另一个总体方面，本发明涉及各自包含以下成分的药用组合物：(a)有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的前药，或药学活性代谢物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在另一个总体方面，本发明涉及治疗患有或诊断出由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，包括给予需要这样治疗的受试者有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的前药，或药学活性代谢物。
在本发明方法的某些优选实施方案中，所述疾病、障碍或病症选自：认知障碍、睡眠障碍、精神病及其它疾病。
从以下详述和通过实施本发明将清楚本发明的其它实施方案、特征和优点。
详述
通过参考以下描述，包括以下术语表和最后的实施例，将更全面地理解本发明。为简单起见，在本说明书中引用的出版物的公开(包括专利)通过引用结合到本文中。
用于本文时，术语“包括”、“包含”和“含有”以其开放、非限制性含义用于本文。
术语“烷基”指在链内具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基(Me，也可以用键″/″在结构上表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，和根据本领域一般技术和本文提供的教导将视为等同于上述任何一种实例的基团。
术语“环烷基”指每个碳环具有3-12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环，或螺多环碳环。环烷基的例示性实例包括以下部分，采用适当键合部分的形式：
Figure G2008800140495D00041
“杂环烷基”指饱和或部分饱和的单环结构，每个环结构具有4-7个选自碳原子和至多2个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子。环结构在硫环成员上可任选包含至多2个氧代基。采用适当键合部分形式的例示性部分包括：
Figure G2008800140495D00051
术语“杂芳基”指每个杂环具有3-12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(环结构具有选自碳原子和至多4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。杂芳基的例示性实例包括以下部分，采用适当键合部分的形式：
Figure G2008800140495D00052
本领域技术人员将理解上文列出或举例的环烷基、杂环烷基和杂芳基并非穷举，也可以选择这些限定术语范围内的其它基团。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代基”代表氯代基、氟代基、溴代基或碘代基。
术语“取代的”指特定基团或部分携带一个或多个取代基。术语“未被取代的”指特定基团不携带取代基。术语“任选取代的”指特定基团未被取代或被一个或多个取代基取代。当术语“取代的”用于描述结构系统时，指在系统上任何化学价允许的位置发生取代。在其中没有明确指出特定部分或基团是被任选取代或被任何特定取代基取代的情况下，应理解此类部分或基团预计未被取代。
本文给定的任何结构式预计代表具有该结构式描述的结构以及某些变化或形式的化合物。具体来讲，本文任何给定式的化合物可具有不对称中心，因此存在不同对映体形式。通式化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物都在该通式的范围内。因此，本文任何给定式预计代表外消旋化合物，一种或多种对映体形式，一种或多种非对映体形式，一种或多种阻转异构体形式，及其混合物。而且，某些结构可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)，作为互变异构体，或作为阻转异构体存在。另外，本文任何给定式意欲包括此类化合物的水合物、溶剂合物和多晶形，及其混合物。
本文任何给定式还预计代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给定式描述的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替之外。可掺入本发明化合物内的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、32P、33P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(如用2H或3H)、检测或显像技术[如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。具体来讲，18F或11C标记的化合物可特别优选用于PET或SPECT研究。而且，用较重同位素如氘(即2H)取代，可通过更大的代谢稳定性提供某些治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需求。通常可用很容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂，通过实施公开于下文描述的方案或实施例和制备方法的程序，制备本发明的同位素标记化合物及其前药。
当提到本文任何给定式时，从一组可能选项中选择指定变量的具体部分时，预计不限定该变量在其他地方出现时的选择部分。换句话说，当变量不止一次地出现时，从指定目录的选择独立于对相同变量在式中其他地方的选择。
在式(I)的优选实施方案中，R1是-L-N(R3)R4且R2是-H。
在优选实施方案中，L是C(O)。
在优选实施方案中，-N(R3)R4是下列部分其中一种：
Figure G2008800140495D00071
其中Ra和Rb如式(I)限定。
在优选实施方案中，Ra是-H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，1-羟基-1-甲基-乙基，-OH，二甲氨基，哌啶-1-基，吗啉-1-基，或2-吡咯烷-1-基甲基。
在优选实施方案中，Rb是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
在优选实施方案中，-N(R3)R4是4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-1-基，4-环戊基-哌嗪-1-基，4-环己基-哌嗪-1-基，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基，4-环丁基-哌嗪-1-基，4-异丙基-哌嗪-1-基，4-环丙基-哌嗪-1-基，4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基，4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基，六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基，4-二甲氨基-哌啶-1-基，3-二甲氨基-吡咯烷-1-基，[1，4′]联哌啶-1′-基，4-吗啉-4-基-哌啶-1-基，N-甲基-N-(1-甲基-吡咯烷-3-基)，2-叔丁氧基羰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基，1-叔丁氧基羰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基，2-叔丁氧基羰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基，六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基，2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基，六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基，5-环丁基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基，5-环丁基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基，1-环丁基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基，4-叔丁基-哌啶-1-基，或4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基。在又一个优选实施方案中，-N(R3)R4是4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基，4-环丁基-哌嗪-1-基，4-异丙基-哌嗪-1-基，4-环丙基-哌嗪-1-基，4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，或2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基。
在优选实施方案中，R5是-H，甲基，乙基，丙基，或异丙基。在又一个优选实施方案中，R5是环丙基，环丁基，或环戊基。在还有其它优选实施方案中，R5是苯甲基，噻吩-3-基甲基，或呋喃-3-基甲基。在还有其它优选实施方案中，R5是乙酰基，丙酰基，丁酰基，或2，2-二甲基丙酰基。在还有其它优选实施方案中，R5是环丙烷羰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，或环己烷羰基。在还有其它优选实施方案中，R5是四氢呋喃-2-羰基，四氢呋喃-3-羰基，或哌啶-4-羰基。在还有其它优选实施方案中，R5是苯甲酰基，呋喃-3-羰基，或噻吩-3-羰基。在还有其它优选实施方案中，R5是2-环戊基-乙酰基，苯基乙酰基，或2-呋喃-2-基-乙酰基。在还有其它优选实施方案中，R5是叔丁氧羰基。在还有其它优选实施方案中，R5是乙磺酰基，丙-1-磺酰基，丙-2-磺酰基，或苯磺酰基。
在某些优选实施方案中，式(I)化合物选自：
  实施例   化合物名称
  1   6-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯；
  2   6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯；
  3   6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯；
  4   6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯；
  5   (4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-
  基)-甲酮；
  6   哌啶-1-基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  7   吗啉-4-基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  8   (4-环戊基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  9   (4-环己基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  10   (八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  11   (2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
  12   (2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
  13   (2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮；
  14   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  15   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  16   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3，4-二氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  17   [2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  18   (2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  19   [2-(3，4-二氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  20   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  21   (2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  22   [2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙基-哌
  嗪-1-基)-甲酮；
  23   (4-环丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  24   [2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  25   4-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基]-苯甲腈；
  26   (2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  27   (2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  28   (2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  29   1-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
  30   1-[6-(4-异丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
  31   环丁基-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  32   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环戊基-甲酮；
  33   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
  34   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环丙基-甲酮；
  35   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-甲酮；
  36   [7-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹
  啉-2-基]-苯基-甲酮；
  37   [7-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环戊基-甲酮；
  38   [7-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
  39   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环戊基-甲酮；
  40   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
  41   1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
  42   (2-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  43   1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-环戊基-乙酮；
  44   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-呋喃-3-基-甲酮；
  45   (S)-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮；
  46   (S)-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮；
  47   (S)-2，2-二甲基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮；
  48   (S)-苯基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  49   (S)-(4-叔丁基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  50   (S)-(2-氯代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰
  基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  51   (S)-(3-氯代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  52   (S)-3-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
  53   (S)-4-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
  54   (S)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-邻甲苯基-甲酮；
  55   (S)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-对甲苯基-甲酮；
  56   (S)-(2-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  57   (S)-(3-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  58   (S)-(4-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  59   (S)-(3-甲氧基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  60   (S)-(4-甲氧基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  61   (S)-2-苯基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
  62   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  63   1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮；
  64   1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2，2-
  二甲基-丙-1-酮；
  65   (2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  66   (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2-(2-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  67   (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  68   [2-(2-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  69   [2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  70   (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  71   1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-氟代-苯基)-乙酮；
  72   (4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  73   (4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  74   (4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  75   [2-(2-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  76   [2-(3-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  77   [2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  78   (4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-
  异喹啉-6-基]-甲酮；
  79   (4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  80   (3-[6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
  81   4-[6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
  82   (4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  83   (4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  84   [2-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  85   (2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  86   [2-(2-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  87   [2-(3-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  88   [2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  89   [2-(2-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  90   [2-(3-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  91   [2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  92   [2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡
  啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  93   [2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  94   3-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
  95   4-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
  96   [2-(2-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  97   [2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  98   [2-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  99   (2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  100   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-(2-乙磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  101   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(丙-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  102   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(丙-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  103   (2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  104   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  105   [2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  106   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
  -6-基]-甲酮；
  107   [2-(4-羟基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  108   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  109   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  110   [2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  111   [2-(3，4-二氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  112   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  113   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  114   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3，4-二氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  115   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  116   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(3-二甲氨基-苯基)-甲酮；
  117   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-二甲氨基-苯基)-甲酮；
  118   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2，4-二氯代-苯基)-甲酮；
  119   (3-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  120   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-间甲苯
  基-甲酮；
  121   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮；
  122   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮；
  123   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-羟基-苯基)-甲酮；
  124   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-3-羟基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  125   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  126   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(2，4-二氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  127   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  128   [2-(3-氯代-4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  129   1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酮；
  130   1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-氟代-苯基)-乙酮；
  131   [2-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
  132   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-环己基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
  133   (4-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  134   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹
  啉-2-基]-(4-氟代-苯基)-甲酮；
  135   (3-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  136   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2-氟代-苯基)-甲酮；
  137   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
  138   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
  139   1-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮；
  140   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-丙基-苯基)-甲酮；
  141   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-氟代-3-羟基-苯基)-甲酮；
  142   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(3-氟代-4-甲基-苯基)-甲酮；
  143   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2，4-二氯代-苯基)-甲酮；
  144   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2，4-二氟代-苯基)-甲酮；
  145   (3-氯代-4-氟代-苯基)-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  146   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(3-甲氧基-环己基)-甲酮；
  147   反式-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-甲氧基-环己基)-甲酮；
  148   顺式-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-
  异喹啉-2-基]-(4-甲氧基-环己基)-甲酮；
  149   [2-(1-异丙基-哌啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-吗啉-4-基-甲酮；
  150   (S)-环己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  151   环己基-{6-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-甲酮；
  152   环己基-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-甲酮；
  153   环己基-[6-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-甲酮；
  154   环己基-[6-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  155   (R)-环己基-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  156   (S)-环己基-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  157   [6-([1，4’]联哌啶基-1’-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
  158   环己基-[6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  159   环己基-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  160   环己基-[6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  161   2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
  162   环己基-[6-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4，-二氢
  -1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  163   (5-环丁基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  164   (1S，4S)-(5-环丁基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  165   (1-环丁基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  166   环己基-(6-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
  167   环己基-(6-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
  168   环己基-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  169   环己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
  170   [6-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
  171   [6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
  172   (2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮；
  173   (2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
  174   (2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮；
  175   (2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  176   (4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  177   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  178   [4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  179   哌啶-1-基-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  180   吗啉-4-基-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  181   (八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  182   (4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  183   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  184   [4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  185   (2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
  186   (2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮；
  187   (2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  188   (4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  189   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
  190   (2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
  191   (2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
  192   (2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
  193   (4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；和
  194   (2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
及其药学上可接受的盐。
本发明还包括式(I)化合物、优选上文描述的那些化合物和本文举例的具体化合物的药学上可接受的盐，和用此类盐治疗的方法。
“药学上可接受的盐”指式(I)代表的化合物的游离酸或碱的盐，非毒性、生物学上可耐受，或者生物学上适合给予受试者。通常参阅S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts(药用盐)″，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，andUse(药用盐、特性、选择和使用手册)，Stahl和Wermuth，Eds.，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的实例是药理学上有效并适合接触患者组织、不产生过度毒性、刺激性或过敏反应的那些盐。式(I)化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团，或者两种类型的官能团，因此与多种无机或有机碱、无机和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐(propiolate)，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，枸橼酸盐，乳酸盐，γ-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，和扁桃酸盐。
如果式(I)化合物包含碱性氮，则可用本领域可获得的任何合适方法制备所需药学上可接受的盐，例如，用无机酸(如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，硝酸，硼酸，磷酸等)或用有机酸处理游离碱，所述有机酸如乙酸，苯基乙酸，丙酸，硬脂酸，乳酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，羟乙基磺酸，琥珀酸，缬草酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，油酸，棕榈酸，月桂酸，吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)，α-羟酸(如扁桃酸、枸橼酸或酒石酸)，氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)，芳族酸(如苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，萘甲酸，或肉桂酸)，磺酸(如月桂基磺酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸)，例如本文作为实例给定的那些酸的任何相容性混合物，以及根据本专业一般技术水平视为等同或可接受的替代品的任何其它酸及其混合物。
如果式(I)化合物是酸，如羧酸或磺酸，可用任何合适方法制备所需药学上可接受的盐，例如用无机或有机碱处理游离酸，所述碱如胺(伯、仲或叔)，碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，例如本文作为实例给定的那些碱的任何相容性混合物，以及根据本专业一般技术水平视为等同或可接受的替代品的任何其它碱及其混合物。合适的盐的例示性实例包括衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯、仲和叔胺以及环胺如苯甲胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明还涉及式(I)化合物药学上可接受的前药，和应用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”指指定化合物的前体，其在给予受试者之后，在体内通过化学或生理学过程如溶剂分解或酶裂解，或者在生理条件下得到所述化合物(如处于生理学pH中的前药转化为式(I)化合物)。“药学上可接受的前药”是非毒性、生物学上可耐受和生物学上适合给予受试者的前药。选择和制备合适前药衍生物的例示性程序描述于例如″Design of Prodrugs(前药的设计)″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
前药实例包括具有氨基酸残基，或者两个或多个(如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链的化合物，所述残基通过酰胺或酯键与式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧基共价结合。氨基酸残基的实例包括20种天然存在的氨基酸(常用3个字母符号表示)，以及4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基组氨酸，戊氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸同型半胱氨酸，同型丝氨酸，鸟氨酸和蛋氨酸砜。
例如，可通过将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯制备其它类型的前药。酰胺的实例包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些酰胺。仲胺包括5-或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些酰胺。本发明的酯实例包括C1-7烷基，C5-7环烷基，苯基，和苯基(C1-6烷基)酯。优选酯包括甲酯。还可通过用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基在内的基团衍生游离羟基制备前药，按照如描述于Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115的方法进行。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可得到前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可得到前药。将羟基衍生为(酰氧基)甲醚和(酰氧基)乙醚，其中酰基可以是被一种或多种醚、胺或羧酸官能团任选取代的烷基酯，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯，也可用于得到前药。这种类型前药的制备方法描述于J.Med.Chem.1996，39，10。还可将游离胺衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分都可包含包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
本发明还涉及式(I)化合物的药学活性代谢物，也可用于本发明的方法。“药学活性代谢物”指式(I)化合物或其盐在体内代谢的药学活性产物。可用本领域已知或可获得的常规技术确定化合物的前药和活性代谢物。参阅如Bertolini等，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan，等，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(前药的设计)(Elsevier Press，1985)；和Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(前药的设计和应用、药物设计和开发)(Krogsgaard-Larsen等，eds.，Harwood Academic Publishers，1991).
本发明的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物可作为组胺H3受体调节剂用于本发明的方法。作为此类调节剂，化合物可充当拮抗剂、激动剂或反激动剂。“调节剂”既包括抑制剂也包括活化剂，其中“抑制剂”指降低、预防、钝化、脱敏或下调组胺H3受体表达或活性的化合物，“活化剂”是增加、激活、促进、致敏或上调组胺H3受体表达或活性的化合物。
术语“治疗”或“治疗的”用于本文指将本发明的活性剂或组合物给予受试者，通过调节组胺H3受体活性用于实现治疗或预防效益的目的。治疗包括逆转、改善、缓解、抑制由组胺H3受体活性的调节介导的疾病、障碍或病症或者此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状的进展，减轻其严重度，或者预防它们。术语“受试者”指需要这样治疗的哺乳动物患者，如人。
因此，本发明涉及用本文所述化合物治疗受试者的方法，所述受试者诊断出或患有由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症，如：认知障碍，睡眠障碍，精神障碍及其它疾病。症状或疾病状态预计包括在“病症、障碍或疾病”的范围内。
认知障碍包括例如痴呆，阿尔茨海默病(Panula，P.等，Soc.Neurosci.Abstr.1995，21，1977)，认知功能障碍，轻度认知缺陷(前痴呆)，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，注意力缺陷障碍，以及学习和记忆障碍(Barnes，J.C.等，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19，1813)。学习和记忆障碍包括，例如学习缺陷，记忆缺陷，年龄相关性认知减退，和记忆丧失。已显示H3拮抗剂在多种记忆测试中可改善记忆，所述测试包括小鼠的高架十字迷宫测试(Miyazaki，S.等，Life Sci.1995，57(23)，2137-2144)，双试验位置识别任务(Orsetti，M.等，Behav.Brain Res.2001，124(2)，235-242)，小鼠的被动回避测试(Miyazaki，S.等，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.1995，17(10)，653-658)和大鼠的八臂迷宫测试(Chen，Z.Acta Pharmacol.Sin.2000，21(10)，905-910)。而且，自发性高血压大鼠(注意力缺陷障碍的学习缺陷的动物模型)中，显示H3拮抗剂可改善记忆(Fox，G.B.等，Behav.Brain Res.2002，131(1-2)，151-161)。
睡眠障碍包括例如失眠，睡眠紊乱，发作性睡病(伴随或不伴随猝倒)，猝倒症，睡眠/唤醒稳态的障碍，特发性嗜睡，过度日间睡眠(EDS)，昼夜节律障碍，疲劳，嗜睡，时差综合征(时差延迟)，和REM-行为障碍。疲劳和/或睡眠缺陷可由各种原因引起或与各种原因相关，例如睡眠呼吸暂停，围绝经期激素变化，帕金森病，多发性硬化(MS)，抑郁症，化疗，或轮班工作制。
精神障碍包括例如精神分裂症(Schlicker，E.和Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)，包括认知缺陷和与精神分裂症有关的负性症状，双相障碍，躁狂症，抑郁症(Lamberti，C.等，Br.J.Pharmacol.1998，123(7)，1331-1336；Perez-Garcia，C.等，Psychopharmacology 1999，142(2)，215-220)(还参阅：Stark，H.等，Drugs Future 1996，21(5)，507-520；和Leurs，R.等，Prog.Drug Res.1995，45，107-165及其中引用的文献)，包括双相抑郁症，强迫症，和创伤后精神紧张性障碍。
其它障碍包括，例如运动病，眩晕(如眩晕或良性体位性眩晕)，耳鸣(tinitus)，癫痫(Yokoyama，H.等，Eur.J.Pharmacol.1993，234，129-133)，偏头痛，神经源性炎症，神经性疼痛，唐氏综合征，癫痫发作，进食障碍(Machidoh，H.等，Brain Res.1992，590，180-186)，肥胖，药物滥用，运动障碍(如多动腿综合征)，和眼相关性障碍(如黄斑变性和视网膜色素沉着)。
作为组胺H3受体调节剂，本发明的化合物特别可用于治疗或预防抑郁症、睡眠紊乱、发作性睡病、疲劳、嗜睡、认知缺陷、记忆缺陷、记忆丧失、学习缺陷、注意力缺陷障碍，和进食障碍。
在本发明的治疗方法中，将有效量的至少一种本发明化合物给予患有或诊断出具有此类疾病、障碍或病症的受试者。“有效量”指在需要对指定疾病、障碍或病症进行这样治疗的患者中，足以总体产生所需治疗或预防效益的量或剂量。通过常规方法如建立模型、剂量增加研究或临床试验，并考虑常规因素如给药或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重度和过程，受试者以前和目前接受的治疗，受试者的健康状况和对药物的反应，以及主治医生的判断，可确定本发明化合物的有效量或剂量。剂量范围的实例是每天每公斤受试者体重约0.001-约200mg化合物，优选约0.05-100mg/kg/天，或约1-35mg/kg/天，以单剂量或分开的剂量单位给药(如BID、TID、QID)。对于70-kg的人，合适剂量的例示性范围是约0.05-约7g/天，或约0.2-约2.5g/天。
一旦出现患者疾病、障碍或病症的改善，可调节剂量进行预防或维持性治疗。例如，可根据症状将给药剂量或频率或者两者都减少至维持所需治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻至适当水平，可停止治疗。但是，患者可能因为症状的任何复发而需要长期间断治疗。
另外，本发明化合物可与其它活性成分联合用于治疗以上疾病。在例示性实施方案中，其它活性成分是已知或发现可有效治疗由组胺H3受体活性介导的病症、障碍或疾病的那些活性成分，或者对于与具体病症、障碍或疾病有关的另一种目标有活性的活性成分，如H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、托吡酯(TOPAMAXTM)，和神经递质调节剂如5-羟色胺-去甲肾上腺素重吸收抑制剂、选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素能重吸收抑制剂、非选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(NSSRI)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如四氢氨基吖啶、多奈哌齐(ARICEPTTM)、卡巴拉汀或加兰他敏(REMINYLTM))，或莫达非尼。该组合可用于增强功效(如将增强本发明化合物效应或有效性的化合物包括在该组合中)，减少一种或多种副作用，或者减少本发明化合物的所需剂量。
更具体来讲，本发明化合物与莫达非尼组合可用于治疗发作性睡病，过度日间睡眠(EDS)，阿尔茨海默病，抑郁症，注意力缺陷障碍，MS-相关性疲劳，麻醉后东倒西歪(post-anesthesia grogginess)，认知缺陷，精神分裂症，脑性麻痹相关性痉挛状态，年龄相关性记忆减退，特发性嗜睡，或时差综合征。优选组合方法每剂量使用约20-300mg莫达非尼。
在另一个实施方案中，本发明化合物联合托吡酯可用于治疗肥胖。优选组合方法每剂量使用约20-300mg托吡酯。
本发明化合物单独或与一种或多种其它活性成分联合用于配制本发明的药用组合物。本发明的药用组合物包含：(a)有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的前药，或药学活性代谢物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”指加入药理学组合物内或用作溶媒、载体或稀释剂以促进本发明化合物给药的非毒性、生物学上可耐受和在生物学上适合给予受试者的物质，如惰性物质，并与其可相容。赋形剂实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
通过使用合适的药用赋形剂和本领域技术人员现在或以后已知或可获得的调配技术，可制备含有一个或多个剂量单位的本发明化合物的药用组合物递药形式。可通过口服、胃肠外、直肠、局部或眼部途径，或通过吸入以本发明的方法给予组合物。
制剂可采用片剂、胶囊、扁囊、糖衣片、散剂、粒剂、锭剂、用于重新配制的粉剂、液体制剂或栓剂形式。优选配制的组合物用于静脉内输注、局部给药或口服给药。
对于口服给药，可提供片剂或胶囊形式，或者作为溶液、乳液或混悬液的本发明化合物。为了制备口服组合物，可配制化合物以得到例如约每天0.01-约100mg/kg的剂量，或者每天约0.05-约35mg/kg，或者每天约0.1-约10mg/kg。
口服片剂可包含本发明化合物，与其混合的是药学上可接受的赋形剂，如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。例示性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。如果存在润滑剂，可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，可将片剂用材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣以延迟在胃肠道的吸收，或者可用肠溶衣包衣。
用于口服给药的胶囊包括硬和软明胶胶囊。为了制备硬明胶胶囊，可使本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。通过使本发明化合物与水、油(如花生油或橄榄油)、液状石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合，可制备软明胶胶囊。
用于口服给药的液体可采用混悬液、溶液、乳液或糖浆剂的形式，或者可作为干制品提供，在使用前用水或其它合适的溶媒重新配制。此类液体组合物可任选包含：药学上可接受的赋形剂如悬浮剂(例如山梨醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝明胶等)；非水性溶媒，如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)；湿润剂如卵磷脂；和调味剂或着色剂(如果需要)。
本发明化合物还可通过非口服途径给药。例如，可将组合物配制成栓剂用于直肠给药。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌内、腹膜内或皮下途径，可将本发明化合物提供在无菌水溶液或混悬液中，缓冲至合适的pH和等渗性，或者提供在胃肠外可接受的油中。合适的水性溶媒包括林格氏液和等渗氯化钠。可将此类形式提供为单位剂量形式如安瓿或一次性注射装置，提供为多剂量形式如小瓶(从中可抽取适当剂量)，或提供为固体形式或预浓缩剂(可用于制备注射用制剂)。例示性输注剂量范围是约1-1000μg/kg/分钟化合物，与其混合的是药用载体，输注期为几分钟至几天。
对于局部给药，可使化合物与药用载体以约0.1％至约10％药物/溶媒的浓度混合。本发明化合物的另一种给药方式可利用贴剂制剂实现经皮递药。
或者可将本发明化合物以本发明方法通过吸入、经鼻或口服途径给药，如在还含有合适载体的喷雾制剂中给药。
现在将通过参考以下通用制备例示性合成方案及其后具体实施例描述用于本发明方法的例示性化合物。技术人员将理解为了获得本文的各种化合物，可适当选择原料以便最终所需的取代基被携带通过反应流程，根据需要进行保护或不保护，以得到所需产物。或者，在最终所需取代基的位置，可能需要或优选使用可携带通过反应流程并且必要时用所需取代基置换的合适基团。除非另外说明，否则变量如上文关于式(I)的限定。反应可在溶剂熔点与回流温度之间，优选在0℃与溶剂回流温度之间进行。
方案A
Figure G2008800140495D00301
用市售获得的烷基酯取代的四氢-异喹啉衍生物(如A1)制备式(I)化合物的某些实施方案，如酰胺A5，如方案A显示。在标准条件下安装合适的氮保护基团得到被保护的胺A2。优选PG是叔丁氧羰基。在通用条件下水解酯部分得到酸A3或其相应的盐。使酸A3与合适的胺HNR3R4偶合得到酰胺A4。优选反应条件包括例如：1)在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)处理；或者2)形成混合酸酐，接着用胺HNR3R4处理。在本领域已知的条件下脱除PG保护基团得到酰胺A5。
方案B
Figure G2008800140495D00311
制备式(I)化合物的其它实施方案，如化合物B1(其中R10是C1-4烷基，C3-7环烷基，-CH2-苯基，或-CH2-(单环杂芳基)，B2(其中R11是-C1-4烷基，-C3-7环烷基，-(单环杂环烷基)，-苯基，-(单环杂芳基)，-CH2-C3-7环烷基，-CH2-苯基，或-CH2-(单环杂芳基)，和B3(其中R12是C1-4烷基或苯基)，如方案B显示。用合适的醛或酮使胺A5还原性氨化得到胺B1。优选条件包括在溶剂如1，2-二氯乙烷(DCE)中用还原剂如NaBH(OAc)3或NaCNBH3处理，具有任选添加剂如乙酸或路易士酸(如ZnCl2)。如下形成酰胺B2：例如1)在溶剂如二氯甲烷(DCM)中，在合适的碱如三乙胺的存在下使胺A5与酰基氯R11C(O)Cl反应；2)在肽偶合条件下使胺A5与酸R11CO2H反应；或者3)制备相应的混合酸酐，使其与R11-OH反应。在溶剂如DCM中，在合适的碱(如三乙胺)的存在下，使胺A5与磺酰氯R12SO2Cl反应，合成磺酰胺B3。
方案C
Figure G2008800140495D00321
根据方案C制备式(I)化合物的其它实施方案，如化合物C3)。用描述于方案B的方法使酯A1反应，得到R5-取代的酯C1。按照方案A描述水解和形成酰胺，得到化合物C3。
方案D
Figure G2008800140495D00322
按照方案C显示制备式(I)的其它实施方案，如胺D2。用标准方法将酸C2还原为醛D1(例如，经相应的混合酸酐或酯还原成醇接着氧化为醛；或者通过转化为酯然后还原为醛)。在还原性氨化条件下使醛D1与胺HNR3R4反应，得到氨基甲基化合物D2。
本领域技术人员应理解上文描述的几种化学转换可按照与以上方案叙述不同的顺序进行。
可用本领域技术人员已知的方法将式(I)化合物转化为其相应的盐。例如，可将式(I)的胺用三氟乙酸(TFA)、HCl、马来酸或枸橼酸在溶剂如乙醚(Et2O)、DCM、四氢呋喃(THF)或甲醇(MeOH)中处理，得到相应的盐形式。
通过对映-、非对映-或区域特异性合成，或通过拆分，可获得作为单种对映体、非对映体或区域异构体的根据上述方案制备的化合物。或者根据上述方案制备的化合物可作为外消旋(1∶1)或非外消旋(非1∶1)混合物或作为非对映体或区域异构体的混合物获得。当获得对映体的外消旋和非外消旋混合物时，可用本领域技术人员已知的常规分离方法分离单种对映体，如手性层析、再结晶、形成非对映体盐、衍生为非对映体加合物、生物转换，或酶转换。当获得区域异构体或非对映体混合物时，可用常规方法如层析或结晶分离单种异构体。
提供下列实施例以进一步解释本发明和各种优选实施方案。
实施例
化学：
除非另外说明，在制备描述于以下实施例的化合物和获得相应的分析数据时，遵循以下实验和分析方案。
除非另外说明，在N2(g)气氛下在室温(rt)磁搅拌反应混合物。当“干燥”溶液时，通常将其用干燥剂如Na2SO4或MgSO4干燥。当“浓缩”混合物、溶液和提取物时，通常将其在旋转蒸发器上减压浓缩。
除非另外说明，正相快速柱层析(FCC)通常用
Figure G2008800140495D00331
硅胶柱用MeOH/DCM或2M NH3在MeOH/DCM中作为洗脱剂进行。
反相高效液相层析(HPLC)在具有Phenomenex Gemini C18(5μm，30×100mm)柱的Dionex APS2000LC/MS上进行，梯度为16.3分钟内由5达到100％乙腈/水(20mM NH4OH)，流速为30mL/min。
除非另外说明，用电喷射离子化(ESI)以正离子模式在Agilentseries 1100MSD上获得质谱(MS)。计算的(calcd.)质量相当于确切质量。
在Bruker model DRX波谱仪上获得核磁共振(NMR)谱。以下是1HNMR数据的格式：四甲基甲硅烷参照物低磁场的化学位移ppm(多重性，偶合常数J Hz，积分)。对于多重性，″p″代表五重峰(quintuplet)。
用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)产生化学名称。
实施例1：6-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-羧酸叔丁酯.
步骤A：1-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷.用NaBH(OAc)3(22.25g，105mmol)处理N-Boc-高哌嗪(20.0g，100mmol)和丙酮(7.4mL，100mmol)在DCE(330mL)中的溶液。搅拌过夜后，用1N NaOH(2x)洗涤混合物。将有机层干燥和浓缩，得到4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色液体。1H NMR(CDCl3)：3.50-3.36(m，4H)，2.90(dsept，J＝6.6，1.6，1H)，2.67-2.53(m，4H)，1.85-1.49(m，2H)，1.46(s，9H)，1.00(d，J＝6.6，3H)，0.99(d，J＝6.6，3H)。将粗4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯在1，4-二氧六环(50mL)中的快速搅拌溶液用HCl(4.0M在1，4-二氧六环中；125mL)以适当速度处理，得到胶状沉淀物。将混合物在45℃加热6小时。浓缩混合物，得到1-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷盐酸盐，为粘稠液体。使粗盐溶于水(300mL)中，用NaOH(250g)碱化，用DCM提取。将合并的有机层干燥和浓缩，得到呈无色液体的标题二氮杂环庚烷的游离碱(11.7g，2个步骤得到82％)。1H NMR(CDCl3)：2.97-2.85(m，5H)，2.70-2.62(m，4H)，2.25-2.08(bm，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.01(d，J＝6.6，6H)。
步骤B：3，4-二氢-1H-异喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁酯6-甲酯.向6-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(5.00g，22.0mmol)在MeOH(220mL)中的溶液内加入二碳酸二叔丁酯(7.20g，33.0mmol)和三乙胺(TEA；9.20mL，66.0mmol)。24小时后，浓缩混合物以得到黄色油状物。使该油状物溶于乙酸乙酯(EtOAc；200mL)中，用0.25M HCl(200mL)洗涤。用EtOAc提取水层。将合并的有机层干燥和浓缩，得到6.84g(100％)标题化合物，为无色油状物。该油状物无需再纯化即用于下一步。
步骤C：2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸钾.向3，4-二氢-1H-异喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁酯6-甲酯(6.84g，23.5mmol)在i-PrOH(220mL)中的溶液内加入2N KOH(13.2mL，26.4mmol)。将溶液在80℃搅拌24小时，然后浓缩以得到7.37g(100％)标题化合物，为白色固体。该固体无需再纯化即用于下一步。
步骤D：6-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-羧酸叔丁酯.搅拌2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸钾(1.00g，3.17mmol)和EDC(0.913g，4.76mmol)在DMF(30mL)中的溶液，直至溶液变澄清，然后用HOBt(0.643g，4.76mmol)和1-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷(0.900g，6.35mmol)处理。16小时后，浓缩反应混合物，使所得残留物溶于DCM(30mL)中，用1N NaOH(30mL)洗涤。用DCM(3x30mL)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。用FCC纯化所得黄色油状物，得到1.13g(89％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：C23H35N3O3的质量计算值，401.27；m/z实测值，402.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                                7.19(d，J＝7.8，1H)，
7.18(s，1H)，7.11(d，J＝7.8，1H)，4.58(s，2H)3.76-3.74(m，2H)，3.65(bs，2H)，3.46-3.42(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)2.84(t，J＝5.2，2H)，2.79(t，J＝4.7，1H)，2.68(t，J＝5.7，1H)，2.62-2.57(m，2H)1.91(p，J＝5.7，1H)，1.73(p，J＝4.7，1H)，1.49(s，9H)，1.03(d，J＝6.6，3H)，0.98(d，J＝6.6，3H).
用类似描述于实施例1步骤B-D的那些方法制备实施例2-4的化合物。
实施例2：6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔 丁酯.
Figure G2008800140495D00351
MS(ESI)：C24H35N3O2的质量计算值，413.56；m/z实测值，414.3[M+H]+.
实施例3：6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔 丁酯.
Figure G2008800140495D00361
MS(ESI)：C25H37N3O3的质量计算值，427.59；m/z实测值，428.3[M+H]+.
实施例4：6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-羧酸叔丁酯
Figure G2008800140495D00362
MS(ESI)：C23H33N3O3的质量计算值，399.54；m/z实测值，400.3[M+H]+.
实施例5：(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹 啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00363
向6-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.13g，2.81mmol)在DCM(21mL)中的溶液内加入TFA(9mL)。2小时后，将溶液浓缩，使所得残留物溶于MeOH(30mL)中，用
Figure G2008800140495D00364
Monosphere 550A(OH)阴离子交换树脂(树脂)处理。2小时后，将混悬液过滤和浓缩，用FCC纯化残留物，得到400mg(47％)标题化合物，为黄色胶状物。MS(ESI)：C18H27N3O的质量计算值，301.22；m/z实测值，302.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
7.15(d，J＝7.9，1H)，7.14(s，1H)，7.04(d，J＝7.9，1H)，4.06(s，2H)，3.81-3.74(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，3.19(t，J＝5.8，2H)，3.08(sept，J＝6.5，0.5H)，2.96-2.88(m，1.5H)，2.86(t，J＝5.8，2H)，2.72-2.69(m，2H)，2.61-2.59(m，1H)，1.94(p，J＝5.7，1H)，1.85-1.81(bm，1H)，1.09(d，J＝6.5，3H)，1.00(d，J＝6.5，3H).
实施例6：哌啶-1-基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00371
步骤A：6-(哌啶-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯.用类似描述于实施例1步骤B-D的那些方法制备标题化合物。MS(ESI)：C20H28N2O3的质量计算值，344.21；m/z实测值，345.2[M+H]+.
步骤B.如实施例7描述制备标题化合物。MS(ESI)：C15H20N2O的质量计算值，244.16；m/z实测值，245.2[M+H]+.
用类似描述于实施例8的那些方法制备实施例7-10的化合物。
实施例7：吗啉-4-基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00372
步骤A：6-(吗啉-4-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯.MS(ESI)：C19H26N2O4的质量计算值，346.19；m/z实测值，347.2[M+H]+.
步骤B.MS(ESI)：C14H18N2O2的质量计算值，246.14；m/z实测值，247.2[M+H]+.
实施例8：(4-环戊基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00373
MS(ESI)：C19H27N3O的质量计算值，313.45；m/z实测值，314.2[M+H]+.
实施例9：(4-环己基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00381
MS(ESI)：C20H29N3O的质量计算值，327.47；m/z实测值，428.2[M+H]+.
实施例10：(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00382
MS(ESI)：C18H25N3O的质量计算值，299.42；m/z实测值，300.2[M+H]+.
实施例11：(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-异丙基-[1，4]二 氮杂环庚烷-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00383
在室温下将乙酸(46μL，0.83mmol)、苯甲醛(88μL，0.83mmol)和(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮(125mg，0.415mmol)在DCE(4mL)中的混合物搅拌1小时，然后用NaBH(OAc)3(176mg，0.830mmol)处理。15小时后，将反应物用饱和(satd.)含水(aq.)NaHCO3(5mL)猝灭，用DCM(3x5mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。用FCC纯化所得黄色油状物，得到103mg(64％)标题化合物，为无色胶状物。MS(ESI)：C25H33N3O的质量计算值，391.26；m/z实测值，392.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)：
7.39(d，J＝7.1，2H).7.34(t，J＝7.1，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.13(s，1H)，7.10(d，J＝7.9，1H)，6.99(d，J＝7.9，1H)，3.75-3.73(m，2H)，3.69(s，2H)3.63(s，2H)，3.44-3.40(m，2H)，2.96-2.85(m，3H)，2.78(t，J＝5.1，1H)，2.75(t，J＝5.9，2H)，2.67(t，J＝5.8，1H)，2.59(t，J＝5.6，1H)，2.55(t，J＝5.1，1H)，1.90(p，J＝5.8，1H)，1.69(p，J＝5.6，1H)，1.02(d，J＝6.6，3H)，0.97(d，J＝6.6，3H).
用类似描述于实施例11的那些方法制备实施例12-13的化合物。
实施例12：(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮.
Figure G2008800140495D00391
MS(ESI)：C22H26N2O的质量计算值，334.20；m/z实测值，335.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.39，(d，J＝7.1，2H)，7.33(t，J＝7.1，2H)，7.27(t，J＝7.1，1H)，7.14(s，1H)，7.10(d，J＝7.8，1H)，6.99(d，J＝7.8，1H)，3.69(s，2H)，3.68(bs，2H)，3.63(s，2H)，3.33(bs，2H)，2.90(t，J＝5.9，2H)，2.75(t，J＝5.9，2H)，1.68-1.60(m，4H)，1.49(bs，2H).
实施例13：(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮.
Figure G2008800140495D00392
MS(ESI)：C21H24N2O2的质量计算值，336.18；m/z实测值，337.2[M+H]+.
实施例14：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00393
步骤A：2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲酯.
用类似描述于实施例11的那些方法制备标题化合物，得到浅黄色油状物，不需再纯化即用于下一步。MS(ESI)：C19H18F3NO2的质量计算值，349.13；m/z实测值，350.3[M+H]+.
步骤B：2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸钾.向2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲酯(1.27g粗制品)在i-PrOH(18mL)中的溶液内加入2N KOH(2.0mL，4.0mmol)。将溶液在80℃搅拌16小时，然后浓缩以得到1.27g(100％)标题化合物，为浅黄色固体。该固体不需再纯化即用于下一步。MS(ESI)：C18H15F3KNO2的质量计算值，373.07；m/z实测值，335.1[M-K+H]+.
步骤C：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.将2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸钾(318mg，0.825mmol)和EDC(237mg，1.24mmol)在DMF(8mL)中搅拌，直至溶液变澄清。加入TEA(253μL，1.82mmol)和1-环丁基哌嗪二盐酸盐(194mg，0.908mmol)，在室温下将溶液搅拌20小时。浓缩反应混合物后，使所得残留物溶于DCM(10mL)中，用1NNaOH(10mL)洗涤。用DCM(3x10mL)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。用FCC纯化所得黄色胶状物，得到198mg(52％)标题化合物，为橙色固体。MS(ESI)：C26H30F3N3O的质量计算值，457.53；m/z实测值，458.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.59(d，J＝8.1，2H)，7.51(d，J＝8.1，2H)，7.16(s，1H)，7.12(d，J＝7.8，1H)，6.99(d，J＝7.8，1H)，3.77(bs，2H)，3.73(s，2H)，3.63(s，2H)，3.43(bs，2H)，2.91(t，J＝5.7，2H)，2.76-2.70(m，3H)，2.38(bs，2H)，2.23(bs，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.76-1.65，(m，2H).
用类似描述于实施例14的那些方法制备实施例15-实施例26的化合物。
实施例15：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00411
MS(ESI)：C23H29N3OS的质量计算值，395.20；m/z实测值，396.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.30(dd，J＝4.9，2.9，1H)，7.18(dd，J＝7.8，2.9，1H)，7.15(s，1H)，7.12-7.10(m，2H)，7.01(d，J＝7.8，1H)，3.77(bs，2H)，3.72(s，2H)，3.64(s，2H)，3.43(bs，2H)，2.91(t，J＝5.8，2H)，2.76-2.70(m，3H)，2.40(bs，2H)，2.23(bs，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.76-1.64(m，2H).
实施例16：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3，4-二氯代-苯甲基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)：C26H30F3N3O的质量计算值，457.23；m/z实测值，458.3[M+H]+.
实施例17：[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丁 基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00413
MS(ESI)：C25H30ClN3O的质量计算值，423.21；m/z实测值，424.2[M+H]+.
实施例18：(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环丁基-哌嗪 -1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00414
MS(ESI)：C25H31N3O的质量计算值，389.25；m/z实测值，390.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.38，(d，J＝7.2，2H)，7.34(t，J＝7.2，2H)，7.28(t，J＝7.2，1H)，7.15(s，1H)，7.11(d，J＝7.8，1H)，6.99(d，J＝7.8，1H)，3.77(bs，2H)，3.69(s，2H)，3.63(s，2H)，3.43(bs，2H)，2.91(t，J＝5.8，2H)，2.76-2.70(m，3H)，2.78(bs，2H)，2.23(bs，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.76-1.65(m，2H).
实施例19：[2-(3，4-二氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4- 异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00421
MS(ESI)：C24H29Cl2N3O的质量计算值，445.17；m/z实测值，446.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.51(d，J＝1.9，1H)，7.40(d，J＝8.2，1H)，7.23(dd，J＝8.2，.9，1H)，7.17(s，1H)，7.13(d，J＝7.8，1H)，7.00(d，J＝7.8，1H)，3.77(bs，2H)，3.63(s，2H)，3.62(s，2H)，3.44(bs，2H)，2.92(t，J＝5.8，2H)，2.70-2.68(m，3H)，2.58(bs，2H)，2.44(bs，2H)，1.05(d，J＝6.5，6H).
实施例20：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00422
MS(ESI)：C25H30F3N3O的质量计算值，445.23；m/z实测值，446.2[M+H]+.
实施例21：(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-异丙基-哌嗪 -1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00423
MS(ESI)：C24H31N3O的质量计算值，377.25；m/z实测值，378.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.39，(d，J＝7.2，2H)，7.34(t，J＝7.2，2H)，7.29(t，J＝7.2，1H)，7.16(s，1H)，7.12(d，J＝7.8，1H)，7.00(d，J＝7.8，1H)，3.77(bs，2H)，3.69(s，2H)，3.64(s，2H)，3.43(bs，2H)，2.91(t，J＝5.9，2H)，2.75(t，J＝5.9，2H)，2.71(sept，J＝6.5，1H)，2.57(bs，2H)，2.42(bs，2H)，1.04(d，J＝6.5，6H).
实施例22：[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙 基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure G2008800140495D00431
MS(ESI)：C24H30ClN3O的质量计算值，411.21；m/z实测值，412.2[M+H]+.
实施例23：(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
MS (ESI)：C25H28F3N3O的质量计算值，443.22；m/z实测值，444.2[M+H]+.
实施例24：[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丙 基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00433
MS(ESI)：C24H28ClN3O的质量计算值，409.19；m/z实测值，410.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.33-7.27(m，4H)，7.17(s，1H)，7.12(d，J＝7.8，1H)，7.00(d，J＝7.8，1H)，3.73(bs，2H)，3.64(s，2H)，3.61(s，2H)，3.38(bs，2H)，2.90(t，J＝5.8，2H)，2.73(t，J＝5.8，2H)，2.67(bs，2H)，2.53(bs，2H)，1.65-1.61(m，1H)，0.49-0.45(m，2H)，0.44-0.40(m，2H).
实施例25：4-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基 甲基]-苯甲腈.
Figure G2008800140495D00441
MS(ESI)：C26H30N4O的质量计算值，414.24；m/z实测值，415.2[M+H]+.
实施例26：(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-(4-环丁基-哌嗪 -1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00442
MS(ESI)：C25H31N3O的质量计算值，389.25；m/z实测值，390.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.39-7.32(m，4H)，7.29-7.27(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，7.03(s，1H)，3.76(bs，2H)，3.69(s，2H)，3.63(s，2H)，3.42(bs，2H)，2.90(t，J＝5.8，2H)，2.76-2.70(m，3H)，2.37(bs，2H)，2.22(bs，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.76-1.66(m，2H).
实施例27：(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环丁基-哌嗪 -1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00443
将(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮(0.20g，0.67mmol)和TEA(190μL，1.4mmol)在DCM(7mL)中的0℃溶液用苯甲酰氯(160μL，1.4mmol)处理，用18小时让反应物温热至室温。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭，用DCM(2x20mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。用反相HPLC纯化所得残留物，得到160mg(60％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：C25H29N3O2的质量计算值，403.23；m/z实测值，404.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                                    7.45(s，5H)，7.26-7.14(m，2.6H)，6.92(bs，0.4)，4.91(bs，1.2H)，4.60(bs，0.8H)，4.00-3.45(m，6H)，2.98-2.89(m，2H)，2.74(p，J＝7.7，1H)，2.40(bs，2H)，2.27(bs，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.77-1.66(m，2H).
用类似描述于实施例27的那些方法制备实施例28-实施例104的化合物。
实施例28：(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-异丙基-哌嗪 -1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00451
MS(ESI)：C22H33N3O3的质量计算值，387.25；m/z实测值，388.3[M+H]+.
实施例29：1-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-乙酮.
Figure G2008800140495D00452
MS(ESI)：C19H27N3O2的质量计算值，329.21；m/z实测值，330.2[M+H]+.
实施例30：1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-乙酮.
Figure G2008800140495D00461
MS(ESI)：C20H27N3O2的质量计算值，341.21；m/z实测值，342.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                7.25-7.13(m，3H)，4.75(s，1.25H)，4.63(s，0.75H)，3.83(t，J＝5.9，0.75H)，3.79(bs，2H)，3.68(t，J＝5.9，1.25H)，3.45(bs，2H)，2.93(t，J＝5.9，1.25H)，2.86(t，J＝5.9，0.75H)，2.75(p，J＝7.7，1H)，2.40(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.19(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)，1.76-1.67(m，2H).
实施例31：环丁基-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00462
MS(ESI)：C23H31N3O2的质量计算值，381.24；m/z实测值，382.3[IvRH]+.
实施例32：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]- 环戊基-甲酮.
Figure G2008800140495D00463
MS(ESI)：C24H33N3O2的质量计算值，395.26；m/z实测值，396.3[M+H]+.
实施例33：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]- 环己基-甲酮.
MS(ESI)：C25H35N3O2的质量计算值，409.27；m/z实测值，410.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                    7.23-7.14(m，3H)，4.73(s，1.2H)，4.67(s，0.8H)，3.82(t，J＝5.8，0.8H)，3.78(bs，2H)，3.72(t，J＝5.8，1.2H)，3.44(bs，2H)，2.92(t，J＝5.8，1.2H)，2.85(t，J＝5.8，0.8H)，2.75(p，J＝7.8，1H)，2.55(tt，J＝11.6，3.3，1H)，2.40(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.06-2.01(m，2.2H)，1.91-1.67(m，9.8H)，1.60-1.51(m，4H).
实施例34：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]- 环丙基-甲酮.
Figure G2008800140495D00472
MS(ESI)：C22H29N3O2的质量计算值，367.23；m/z实测值，368.2[IvRH]+.
实施例35：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-苯基-甲酮.
Figure G2008800140495D00473
MS(ESI)：C26H31N3O2的质量计算值，417.24；m/z实测值，418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                7.44(s，5H)，7.22-7.16(m，2.6H)，6.92(bs，0.4H)，4.90(bs，1.2H)，4.59(bs，0.8H)，3.99(bs，0.8H)，3.77-3.75(m，2H)，3.64(bs，1.2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.97-2.82(m，3H)，2.62-2.61(m，1H)，2.51-2.49(m，1H)，2.44-2.40(m，2H)，2.08-1.93(m，3H)，1.87-1.74(m，3H)，1.72-1.57(m，2H).
实施例36：[7-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-苯基-甲酮.
Figure G2008800140495D00481
MS(ESI)：C26H31N3O2的质量计算值，417.24；m/z实测值，418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                            7.44(s，5H)，7.22-7.16(m，2.6H)，6.96(bs，0.4H)，4.90(bs，1.2H)，4.59(bs，0.8H)，3.99(bs，0.8H)，3.76-3.64(m，3.2H)，3.51-3.41(m，2H)，2.98-2.87(m，3H)，2.62(bs，1H)，2.50-2.42(m，3H)，2.04-1.95(m，3H)，1.86-1.75(m，3H)，1.70-1.61(m，2H).
实施例37：[7-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-环戊基-甲酮.
MS(ESI)：C25H35N3O2的质量计算值，409.27；m/z实测值，410.3[M+H]+.
实施例38：[7-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-环己基-甲酮.
Figure G2008800140495D00483
MS(ESI)：C26H37N3O2的质量计算值，423.29；m/z实测值，424.3[M+H]+.
实施例39：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-环戊基-甲酮.
Figure G2008800140495D00491
MS(ESI)：C25H35N3O2的质量计算值，409.27；m/z实测值，410.3[M+H]+.
实施例40：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-环己基-甲酮.
Figure G2008800140495D00492
MS(ESI)：C26H37N3O2的质量计算值，423.29；m/z实测值，423.3[M+H]+.
实施例41：1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-2，2-二甲基-丙-1-酮.
Figure G2008800140495D00493
MS(ESI)：C23H33N3O2的质量计算值，383.26；m/z实测值，384.3[M+H]+.
实施例42：(2-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)：C25H28N3O2的质量计算值，437.19；m/z实测值，438.2[M+H]+.
实施例43：1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-2-环戊基-乙酮.
Figure G2008800140495D00501
MS(ESI)：C25H35N3O2的质量计算值，409.27；m/z实测值，410.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                    7.23-7.12(m，3H)，4.75(s，1.2H)，4.64(s，0.8H)，3.83(t，J＝5.8，0.8H)，3.78(bs，2H)，3.70(t，J＝5.8，1.2H)，3.44(bs，2H)，2.91(t，J＝5.8，1.2H)，2.85(t，J＝5.8，0.8H)，2.75(p，J＝7.8，1H)，2.43(d，J＝7.2，2H)，2.39(bs，2H)，2.33-2.25(m，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.91-1.83(m，4H)，1.75-1.56(m，6H)，1.22-1.14(m，2H).
实施例44：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]- 呋喃-3-基-甲酮.
Figure G2008800140495D00502
MS(ESI)：C23H27N3O3的质量计算值，393.21；m/z实测值，394.2[M+H]+.
实施例45：(S)-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮.
Figure G2008800140495D00503
MS(ESI)：C22H31N3O2的质量计算值，369.24；m/z实测值，370.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                7.33-7.29(m，2H)，7.17-7.11(m，1H)，4.79-4.71(m，1.2H)，4.63(s，0.8H)，4.42(bs，0.8H)，4.01-3.41(m，4.2H)，2.91-2.85(m，2.8H)，2.63(bs，3.2H)，2.44(q，J＝7.5，2H)，2.26-1.60(m，10H)，1.21-1.17(m，3H).
实施例46：(S)-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮.
Figure G2008800140495D00511
MS(ESI)：C23H33N3O2的质量计算值，383.26；m/z实测值，384.3[M+H]+.
实施例47：(S)-2，2-二甲基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮.
MS(ESI)：C24H35N3O2的质量计算值，397.27；m/z实测值，398.3[M+H]+.
实施例48：(S)-苯基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00513
MS(ESI)：C26H31N3O2的质量计算值，417.24；m/z实测值，418.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                            7.45(s，5H)，7.36-7.21(m，2.6H)，6.93(bs，0.4H)，4.91(bs，1.2H)，4.60(bs，0.8H)，4.42(bs，0.8H)，4.01(bs，1H)，3.72-3.42(m，3.2H)，2.99-2.88(m，2.8H)，2.63(bs，3.2H)，2.41-1.61(m，10H).
实施例49：(S)-(4-叔丁基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1- 羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)：C30H39N3O2的质量计算值，473.30；m/z实测值，474.3[M+H]+.
实施例50：(S)-(2-氯代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00522
MS(ESI)：C26H30ClN3O2的质量计算值，451.20；m/z实测值，452.2[M+H]+.
实施例51：(S)-(3-氯代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)：C26H30ClN3O2的质量计算值，451.20；m/z实测值，452.2[M+H]+.
实施例52：(S)-3-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈.
Figure G2008800140495D00531
MS(ESI)：C27H30N4O2的质量计算值，442.24；m/z实测值，443.3[M+H]+.
实施例53：(S)-4-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈.
Figure G2008800140495D00532
MS(ESI)：C27H30N4O2的质量计算值，442.24；m/z实测值，443.3[M+H]+.
实施例54：(S)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-邻甲苯基-甲酮.
Figure G2008800140495D00533
MS(ESI)：C27H33N3O2的质量计算值，431.26；m/z实测值，432.3[M+H]+.
实施例55：(S)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-对甲苯基-甲酮.
Figure G2008800140495D00534
MS(ESI)：C27H33N3O2的质量计算值，431.26；m/z实测值，432.3[M+H]+.
实施例56：(S)-(2-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00541
MS(ESI)：C26H30FN3O2的质量计算值，435.23；m/z实测值，436.3[M+H]+.
实施例57：(S)-(3-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00542
MS(ESI)：C26H30FN3O2的质量计算值，435.23；m/z实测值，436.3[M+H]+.
实施例58：(S)-(4-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00543
MS(ESI)：C26H30FN3O2的质量计算值，435.23；m/z实测值，436.2[M+H]+.
实施例59：(S)-(3-甲氧基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1- 羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00551
MS(ESI)：C27H33N3O3的质量计算值，447.25；m/z实测值，448.3[M+H]+.
实施例60：(S)-(4-甲氧基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1- 羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)：C27H33N3O3的质量计算值，447.25；m/z实测值，448.3[M+H]+.
实施例61：(S)-2-苯基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮.
MS(ESI)：C28H35N3O3的质量计算值，461.27；m/z实测值，462.3[M+H]+.
实施例62：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00554
MS(ESI)：C25H28FN3O2的质量计算值，421.22；m/z实测值，422.2[M+H]+.
实施例63：1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-丙-1-酮.
Figure G2008800140495D00561
MS(ESI)：C22H31N3O2的质量计算值，369.51；m/z实测值，370.3[M+H]+.
实施例64：1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-2，2-二甲基-丙-1-酮.
Figure G2008800140495D00562
MS(ESI)：C24H35N3O2的质量计算值，397.57；m/z实测值，398.3[M+H]+.
实施例65：(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环戊基-哌嗪 -1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00563
MS(ESI)：C26H31N3O2的质量计算值，417.56；m/z实测值，418.3[M+H]+.
实施例66：(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2-(2-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)：C26H30FN3O2的质量计算值，435.55；m/z实测值，436.2[M+H]+.
实施例67：(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00572
MS(ESI)：C26H30FN3O2的质量计算值，435.55；m/z实测值，436.2[M+H]+.
实施例68：[2-(2-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环 戊基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00573
MS(ESI)：C26H30ClN3O2的质量计算值，452.00；m/z实测值，453.2[M+H]+.
实施例69：[2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环 戊基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00574
MS(ESI)：C26H30ClN3O2的质量计算值，452.00；m/z实测值，453.2[M+H]+.
实施例70：(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00581
MS(ESI)：C27H33N3O2的质量计算值，431.58；m/z实测值，432.3[M+H]+.
实施例71：1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-2-(4-氟代-苯基)-乙酮.
Figure G2008800140495D00582
MS(ESI)：C27H32FN3O2的质量计算值，449.57；m/z实测值，450.3[M+H]+.
实施例72：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00583
MS(ESI)：C27H32FN3O2的质量计算值，449.57；m/z实测值，450.3[M+H]+.
实施例73：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-苯甲酰基)-1，2，2，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00584
MS(ESI)：C27H32FN3O2的质量计算值，449.57；m/z实测值，450.3[M+H]+.
实施例74：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00591
MS(ESI)：C27H32FN3O2的质量计算值，449.57；m/z实测值，450.3[M+H]+.
实施例75：[2-(2-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环 己基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00592
MS(ESI)：C27H32ClN3O2的质量计算值，466.03；m/z实测值，466.3[M]+.
实施例76：[2-(3-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环 己基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00593
MS(ESI)：C27H32ClN3O2的质量计算值，466.03；m/z实测值，466.2[M]+.
实施例77：[2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环 己基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00601
MS(ESI)：C27H32ClN3O2的质量计算值，466.03；m/z实测值，466.2[M]+.
实施例78：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)：C28H35N3O3的质量计算值，461.61；m/z实测值，462.3[M+H]+.
实施例79：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00603
MS(ESI)：C28H35N3O3的质量计算值，461.61；m/z实测值，462.3[M+H]+.
实施例80：(3-[6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰 基]-苯甲腈.
Figure G2008800140495D00604
MS(ESI)：C28H32N4O2的质量计算值，456.59；m/z实测值，457.3[M+H]+.
实施例81：4-[6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰 基]-苯甲腈.
Figure G2008800140495D00611
MS(ESI)：C28H32N4O2的质量计算值，456.59；m/z实测值，457.3[M+H]+.
实施例82：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00612
MS(ESI)：C28H35N3O2的质量计算值，445.61；m/z实测值，446.3[M+H]+.
实施例83：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)：C28H35N3O2的质量计算值，445.61；m/z实测值，446.3[M+H]+.
实施例84：[2-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4- 环己基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00614
MS(ESI)：C31N41N3O2的质量计算值，487.69；m/z实测值，488.3[M+H]+.
实施例85：(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环己基-哌嗪 -1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C27H33N3O2的质量计算值，431.58；m/z实测值，432.3[M+H]+.
实施例86：[2-(2-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)：C25H28FN3O2的质量计算值，421.52；m/z实测值，422.2[M+H]+.
实施例87：[2-(3-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00623
MS(ESI)：C25H28FN3O2的质量计算值，421.52；m/z实测值，422.2[M+H]+.
实施例88：[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00631
MS(ESI)：C25H28FN3O2的质量计算值，421.52；m/z实测值，422.2[M+H]+.
实施例89：[2-(2-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00632
MS(ESI)：C25H28ClN3O2的质量计算值，437.97；m/z实测值，438.2[M+H]+.
实施例90：[2-(3-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00633
MS(ESI)：C25H28ClN3O2的质量计算值，437.97；m/z实测值，438.2[M+H]+.
实施例91：[2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00634
MS(ESI)：C25H28ClN3O2的质量计算值，437.97；m/z实测值，438.2[M+H]+.
实施例92：[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八 氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00641
MS(ESI)：C26H31N3O3的质量计算值，433.56；m/z实测值，434.3[M+H]+.
实施例93：[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八 氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00642
MS(ESI)：C26H31N3O3的质量计算值，433.56；m/z实测值，434.2[M+H]+.
实施例94：3-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-羰基]-苯甲腈.
Figure G2008800140495D00643
MS (ESI)：C26H28N4O2的质量计算值，428.54；m/z实测值，429.3[M+H]+.
实施例95：4-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-羰基]-苯甲腈.
Figure G2008800140495D00644
MS(ESI)：C26H28N4O2的质量计算值，428.54；m/z实测值，429.3[M+H]+.
实施例96：[2-(2-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00651
MS(ESI)：C26H31N3O2的质量计算值，417.56；m/z实测值，418.2[M+H]+.
实施例97：[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)：C26H31N3O2的质量计算值，417.56；m/z实测值，418.2[M+H]+.
实施例98：[2-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八 氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00653
MS(ESI)：C29H37N3O2的质量计算值，459.64；m/z实测值，460.3[M+H]+.
实施例99：(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00654
MS(ESI)：C25H29N3O2的质量计算值，403.53；m/z实测值，404.2[M+H]+.
实施例100：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(2-乙磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00661
MS(ESI)：C20H29N3O3S的质量计算值，391.19；m/z实测值，392.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.22-7.20(m，2H)，7.11(d，J＝7.7，1H)，4.52(s，2H)，3.79(bs，2H)，3.61(t，J＝5.9，2H)，3.44(bs，2H)，3.03(q，J＝7.4，2H)，2.97(t，J＝5.8，2H)，2.75(p，J＝7.4，1H)，2.40(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.37(t，J＝7.4，3H).
实施例101：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(丙-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00662
MS(ESI)：C21H31N3O3S的质量计算值，405.21；m/z实测值，406.2[M+H]+.
实施例102：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(丙-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00663
MS(ESI)：C21H31N3O3S的质量计算值，405.21；m/z实测值，406.2[M+H]+.
实施例103：(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环丁基-哌 嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00671
MS(ESI)：C24H29N3O3S的质量计算值，439.19；m/z实测值，440.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.85(d，J＝7.5，2H)，7.61(t，J＝7.5，1H)，7.55(t，J＝7.5，2H)，7.16(d，J＝7.8，1H)，7.15(s，1H)，7.06(d，J＝7.8，1H)，4.28(s，2H)，3.77(bs，2H)，3.41-3.37(m，4H)，2.95(t，J＝5.8，2H)，2.73(p，J＝7.9，1H)，2.38(bs，2H)，2.24(bs，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.76-1.67(m，2H).
实施例104：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯磺酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)：C24H28FN3O3S的质量计算值，457.18；m/z实测值，458.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.87-7.85(m，2H)，7.22(t，J＝8.5，2H)，7.17(d，J＝7.9，1H)，7.16(s，1H)，7.07(d，J＝7.9，1H)，4.28(s，2H)，3.77(bs，2H)，3.41-3.38(m，4H)，2.95(t，J＝5.8，2H)，2.74(p，J＝7.9，1H)，2.38(bs，2H)，2.24(bs，2H)，2.06-2.02(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.76-1.70(m，2H).
实施例105：[2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环 丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00673
向(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮(90mg，0.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液内加入EDC(110mg，0.75mmol)、HOBt(110mg，0.81mmol)和4-氯苯甲酸(110g，0.70mmol)。24小时后，将混合物用1N NaOH(10mL)稀释，用DCM(2x10mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。用反相HPLC纯化所得黄色油状物，得到54mg(41％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：C25H28ClN3O2的质量计算值，437.19；m/z实测值，438.2[M+H]+.1HNMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                    7.43-7.39(m，4H)，7.26-7.23(m，3H)，4.88(bs，1.2H)，4.58(bs，0.8H)，3.98(bs，0.8H)，3.78(bs，2H)，3.64(bs，1.2H)，3.44(bs，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.75(p，J＝7.9，1H)，2.39(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.76-1.66(m，2H).
用类似描述于实施例105的那些方法制备实施例106-实施例148的化合物。
实施例106：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00681
MS(ESI)：C22H27N3O2S的质量计算值，397.18；m/z实测值，398.2[M+H]+.
实施例107：[2-(4-羟基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异 丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
MS(ESI)：C24H29N3O3的质量计算值，407.22；m/z实测值，408.2[M+H]+.
实施例108：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00691
MS(ESI)：C25H31N3O3的质量计算值，421.24；m/z实测值，422.3[M+H]+.
实施例109：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-12，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00692
MS(ESI)：C25H31N3O2的质量计算值，405.24；m/z实测值，406.3[M+H]+.
实施例110：[2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异 丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00693
MS(ESI)：C24H28ClN3O2的质量计算值，425.19；m/z实测值，426.2[M+H]+.
实施例111：[2-(3，4-二氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00694
MS(ESI)：C24H27Cl2N3O2的质量计算值，459.15；m/z实测值，460.1[M+H]+.
实施例112：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00701
MS(ESI)：C26H31N3O3的质量计算值，433.24；m/z实测值，434.2[M+H]+.
实施例113：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
MS(ESI)：C26H31N3O2的质量计算值，417.24；m/z实测值，418.3[M+H]+.
实施例114.(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3，4-二氯代-苯甲酰 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00703
MS(ESI)：C25H27Cl2N3O2的质量计算值，471.15；m/z实测值，472.2[M+H]+.
实施例115：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00711
MS(ESI)：C23H27N3O2S的质量计算值，409.18；m/z实测值，410.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.59(dd，J＝2.9，1.1，1H)，7.37(dd，J＝5.0，2.9，1H)，7.24(dd，J＝5.0，1.1，1H)，7.23-7.21(m，3H)，4.84(bs，2H)，3.99-3.79(m，4H)，3.44(bs，2H)，2.94(bs，2H)，2.75(p，J＝7.9，1H)，2.40(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.77-1.64(m，2H).
实施例116：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-(3-二甲氨基-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00712
MS(ESI)：C27H34N4O2的质量计算值，446.27；m/z实测值，447.3[M+H]+.
实施例117：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-(4-二甲氨基-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00713
MS(ESI)：C27H34N4O2的质量计算值，446.27；m/z实测值，447.3[M+H]+.
实施例118：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-(2，4-二氯代-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00721
MS(ESI)：C25H27Cl2N3O2的质量计算值，471.15；m/z实测值，472.2[M+H]+.
实施例119：(3-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00722
MS(ESI)：C25H28ClN3O2的质量计算值，437.19；m/z实测值，438.2[M+H]+.
实施例120：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]- 间甲苯基-甲酮.
Figure G2008800140495D00723
MS(ESI)：C26H31N3O2的质量计算值，417.24；m/z实测值，418.3[M+H]+.
实施例121：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-(3-硝基-苯基)-甲酮.
MS(ESI)：C25H28N4O4的质量计算值，448.21；m/z实测值，449.2[M+H]+.
实施例122：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-(4-硝基-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00731
MS(ESI)：C25H28N4O4的质量计算值，448.21；m/z实测值，449.2[M+H]+.
实施例123：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-(4-羟基-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00732
MS(ESI)：C25H29N3O3的质量计算值，419.22；m/z实测值，420.2[M+H]+.
实施例124：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-3-羟基-苯甲酰 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00733
MS(ESI)：C25H28FN3O3的质量计算值，437.52；m/z实测值，438.2[M+H]+.
实施例125：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四 氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00734
MS(ESI)：C25H28FN3O2的质量计算值，421.52；m/z实测值，422.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.47(dd，J＝8.5，5.6，2H)，7.33-6.95(m，3H)，7.13(t，J＝8.5，2H)，4.88-4.61(m，2H)，4.02-3.45(m，6H)，2.93(bs，2H)，2.75(p，J＝8.0，1H)，2.40(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.77-1.65(m，2H).
实施例126：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(2，4-二氟代-苯甲酰 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00741
MS(ESI)：C25H27F2N3O2的质量计算值，439.51；m/z实测值，440.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.47-7.39(m，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.01-6.94(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，4.93-4.51(m，2H)，4.00-3.45(m，6H)，3.00-2.89(m，2H)，2.75(p，J＝7.8，1H)，2.40(bs，2H)，2.27(bs，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.75-1.68(m，2H).
实施例127：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-4-甲基-苯甲酰 基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00742
MS(ESI)：C26H30FN3O2的质量计算值，435.55；m/z实测值，436.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.28-7.23(m，4H)，7.14-7.11(m，2H)，4.88-4.61(m，2H)，3.97-3.45(m，6H)，2.96-2.87(m，2H)，2.75(p，J＝7.8，1H)，2.40(bs，2H)，2.32(s，3H)，2.27(bs，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.77-1.66(m，2H).
实施例128：[2-(3-氯代-4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00751
MS(ESI)：C25H27ClFN3O2的质量计算值，455.96；m/z实测值，459.2[M+H]+
1H NMR(CDCl3)：7.54(d，J＝6.8，1H)，7.35(bs，1H)，7.28-7.19(m 4H)，4.87-4.60(m，2H)，3.96-3.45(m，6H)，2.95-2.91(m，2H)，2.75(p，J＝7.6，1H)，2.39(bs，2H)，2.26(bs，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.75-1.68(m，2H).
实施例129：1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-2-苯基-乙酮.
MS(ESI)：C26H31N3O2的质量计算值，417.56；m/z实测值，418.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.35-7.24(m，5H)，7.22-7.00(m，3H)，4.78-4.61(m，2H)，3.87-3.42(m，6H)，3.78(s，2H)，2.88-2.66(m，3H)，2.38(bs，2H)，2.25(bs，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.74-1.67(m，2H).
实施例130：1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-2-(4-氟代-苯基)-乙酮.
Figure G2008800140495D00753
MS(ESI)：C26H30FN3O2的质量计算值，435.55；m/z实测值，436.2[M+H]+.
实施例131：[2-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4- 环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00761
MS(ESI)：C29H37N3O2的质量计算值，459.64；m/z实测值，460.3[M+H]+.
实施例132：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-环己基-苯甲酰基)-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00762
MS(ESI)：C31H39N3O2的质量计算值，485.68；m/z实测值，486.3[M+H]+.
实施例133：(4-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00763
MS(ESI)：C26H30ClN3O2的质量计算值，451.20；m/z实测值，452.2[M+H]+.
实施例134：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-(4-氟代-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00764
MS(ESI)：C26H30FN3O2的质量计算值，435.23；m/z实测值，436.2[M+H]+.
实施例135：(3-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)：C26H30ClN3O2的质量计算值，451.20；m/z实测值，452.2[M+H]+.
实施例136：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-(2-氟代-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00772
MS(ESI)：C26H30FN3O2的质量计算值，435.23；m/z实测值，436.2[M+H]+.
实施例137：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00773
MS(ESI)：C24H33N3O3的质量计算值，411.25；m/z实测值，412.3[M+H]+.
实施例138：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00774
MS(ESI)：C24H33N3O3的质量计算值，411.25；m/z实测值，412.3[M+H]+.
实施例139：1-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮.
Figure G2008800140495D00781
MS(ESI)：C22H31N3O2的质量计算值，369.24；m/z实测值，370.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                    7.22-7.11(m，3H)，4.75(s，1.2H)，4.62(s，0.8H)，3.84(t，J＝5.9，0.8H)，3.78-3.76(m，2H)，3.68(t，J＝5.9，1.2H)，3.50-3.43(m，2H)，2.92-2.84(m，3H)，2.63-2.61(m，1H)，2.52-2.50(m，1H)，2.46-2.41(m，4H)，2.08-1.94(m，3H)，1.88-1.76(m，3H)，1.71-1.58(m，2H)，1.21-1.17(m，3H).
实施例140：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-(4-丙基-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00782
MS(ESI)：C29H37N3O2的质量计算值，459.29；m/z实测值，460.3[M+H]+.
实施例141：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-(4-氟代-3-羟基-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00783
MS(ESI)：C26H30FN3O3的质量计算值，451.23；m/z实测值，452.3[M+H]+.
实施例142：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-(3-氟代-4-甲基-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00791
MS(ESI)：C27H32FN3O2的质量计算值，449.25；m/z实测值，450.3[M+H]+.
实施例143：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-(2，4-二氯代-苯基)-甲酮.
MS(ESI)：C26H29Cl2N3O2的质量计算值，485.16；m/z实测值，486.2[M+H]+.
实施例144：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-(2，4-二氟代-苯基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00793
MS(ESI)：C26H29F2N3O2的质量计算值，453.22；m/z实测值，454.3[M+H]+.
实施例145：(3-氯代-4-氟代-苯基)-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚 烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00794
MS(ESI)：C26H29ClFN3O2的质量计算值，469.19；m/z实测值，470.2[M+H]+.
实施例146：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-(3-甲氧基-环己基)-甲酮.
MS(ESI)：C27H39N3O3的质量计算值，453.30；m/z实测值，454.3[M+H]+.
实施例147：反式-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-甲氧基-环己基)-甲酮(外消旋混合物).
Figure G2008800140495D00802
MS(ESI)：C27H39N3O3的质量计算值，453.30；m/z实测值，454.3[M+H]+.
实施例148：顺式-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-甲氧基-环己基)-甲酮(外消旋混合物).
Figure G2008800140495D00803
MS(ESI)：C27H39N3O3的质量计算值，453.30；m/z实测值，454.3[M+H]+.
实施例149：[2-(1-异丙基-哌啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]- 吗啉-4-基-甲酮.
Figure G2008800140495D00811
步骤A：1-异丙基-哌啶-4-羧酸钾.将六氢异烟酸甲酯(19.3mL，143mmol)、丙酮(21.0mL，285mmol)和乙酸(15.6mL，285mmol)在DCE(500mL)中的溶液搅拌3小时。加入NaBH(OAc)3(45.4g，214mmol)，将溶液在室温下搅拌18小时。将混合物用1N NaOH(300mL)稀释，用DCM(3x300mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到1-异丙基-哌啶-4-羧酸甲酯，不需再纯化即用于下一步。MS(ESI)：C10H16NO2的质量计算值，185.14；m/z实测值，186.2[M+H]+。使粗制的1-异丙基-哌啶-4-羧酸甲酯溶于i-PrOH(500mL)中，用2N KOH(86mL)处理。将溶液在80℃加热20小时，然后浓缩得到褐色固体(15.1g，用2步得到51％)，不需再纯化即用于下一步。MS(ESI)：C9H16KNO2的质量计算值，209.08；m/z实测值，172.2[M-K+H]+.
步骤B：2-(1-异丙基-哌啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-吗啉 -4-基-甲酮.向吗啉-4-基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮(74mg，0.30)在DMF(3mL)中的溶液内加入1-异丙基-哌啶-4-羧酸钾(75mg，0.30mmol)、EDC(86mg，0.45mmol)和HOBt(61mg，0.45mmol)。20小时后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)稀释，用DCM(3x10mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。用FCC纯化所得残留物，得到呈无色油状物的标题化合物(15.8mg，13％)。MS(ESI)：C23H33N3O3的质量计算值，399.25；m/z实测值，400.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                                    7.23-7.15(m，3H)，4.74(s，1.2H)，4.67(s，0.8H)，3.84-3.60(m，8H)，3.46(bs，2H)，2.97-2.91(m，3.2H)，2.87-2.84(m，0.8H)，2.73(sept，J＝6.4，1H)，2.52(m，1H)，2.20(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.05(d，J＝6.4，6H).
实施例150：(S)-环己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00821
步骤A：2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲酯.向1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲酯(8.0g，35mmol)在DCM(350mL)中的0℃溶液内加入TEA(9.8mL，70mmol)和环己烷碳酰氯(9.5mL，70mmol)。用16小时让反应混合物温热至室温，在此期间三乙基氯化铵沉淀。过滤除去该固体，让剩余溶液在室温下静置2小时。将形成的白色沉淀物过滤收集和干燥，得到(8.2g，77％)标题化合物。MS(ESI)：C18H23NO3的质量计算值，301.17；m/z实测值302.2，[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                    7.87-7.84(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，4.77(s，1.2H)，4.71(s，0.8H)，3.91(s，3H)，3.84(t，J＝57，0.8H)，3.74(t，J＝5.7，1.2H)，2.96(t，J＝5.7，1.2H)，2.88(t，J＝5.7，0.8H)，2.56(tt，J＝11.6，3.4，1H)，1.85-1.69(m，5H)，1.60-1.51(m，2H)，1.35-1.22(m，3H).
步骤B：2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羰酸.向2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲酯(8.15g，27.1mmol)在i-PrOH(250mL)中的溶液内加入2N KOH(16.2mL，32.5mmol)。将溶液在80℃搅拌20小时，浓缩，然后溶于水中。滴加6N HCl，直至产物从溶液中沉淀。将白色固体收集，真空干燥，得到7.3g(94％)标题化合物。MS(ESI)：C17H21NO3的质量计算值，287.15；m/z实测值288.2，[M+H]+.
步骤C：(S)-环己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.向2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸(0.200g，0.700mol)、EDC(0.208g，0.108mol)和HOBt(0.146mg，0.108mol)在DCM(8mL)中的溶液内加入(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.130mg，0.840mmol)。24小时后，将混合物用1N NaOH(10mL)稀释，用DCM(2x10mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。用反相HPLC纯化所得残留物，得到124mg(41％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：C26H37N3O2的质量计算值，423.29；m/z实测值424.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
7.34-7.27(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，4.76-4.67(m，2H)，4.43(bs，0.8H)，4.04-3.38(m，4.2H)，2.95-2.82(m，2.8H)，2.69(m，3.2H)，2.58-2.53(m，1H)，2.25-1.24(m，20H).
用类似描述于实施例150的那些方法制备实施例151-实施例162的化合物。
实施例151：环己基-{6-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-羰 基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-甲酮.
Figure G2008800140495D00831
MS(ESI)：C26H37N3O3的质量计算值，439.28；m/z实测值，440.3[M+H]+.
实施例152：环己基-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00832
MS(ESI)：C25H35N3O2的质量计算值，409.27；m/z实测值，410.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                7.22-7.14(m，3H)，4.74(s，0.7H)，4.67-4.62(m，0.8H)，4.54-4.50(m，0.5H)，3.85-3.81(m，0.8H)，3.75-3.65(m，1.7H)，3.55-3.50(m，0.5H)，3.34-3.27(m，0.5H)，3.07-2.98(m，0.5H)，2.95-2.82(m，4H)，2.71-2.52(m，2H)，2.28-2.03(m，2H)，2.00-1.10(m，18H).
实施例153：环己基-[6-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00841
MS(ESI)：C24H33N3O2的质量计算值，395.26；m/z实测值，396.3[M+H]+.
实施例154：环己基-[6-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00842
MS(ESI)：C24H35N3O2的质量计算值，397.27；m/z实测值，398.3[M+H]+.
实施例155：(R)-环己基-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00843
MS (ESI)：C23H33N3O2的质量计算值，383.26；m/z实测值，384.3[M+H]+.
实施例156：(S)-环己基-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00844
MS(ESI)：C23H33N3O2的质量计算值，383.26；m/z实测值，384.3[M+H]+.
实施例157：[6-([1，4′]联哌啶基-1′-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-环己基-甲酮.
Figure G2008800140495D00851
MS(ESI)：C27H39N3O2的质量计算值，437.30；m/z实测值，438.3[M+H]+.
实施例158：环己基-[6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基]-甲酮.
MS(ESI)：C26H37N3O3的质量计算值，439.28；m/z实测值，440.3[M+H]+.
实施例159：环己基-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00853
MS(ESI)：C26H37N3O2的质量计算值，423.29；m/z实测值，424.3[M+H]+.
实施例160：环己基-[6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00861
MS(ESI)：C27H39N3O2的质量计算值，437.30；m/z实测值，438.3[M+H]+.
实施例161：2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲基-(1-甲 基-吡咯烷-3-基)-酰胺.
Figure G2008800140495D00862
MS(ESI)：C23H33N3O2的质量计算值，383.26；m/z实测值，384.3[M+H]+.
实施例162：环己基-[6-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00863
MS(ESI)：C25H37N3O2的质量计算值，411.29；m/z实测值，412.3[M+H]+.
实施例163：(5-环丁基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-(2-环己烷羰 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00864
步骤A：5-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羰基)-六氢-吡咯 并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯.用类似描述于实施例150的那些方法制备标题化合物。MS(ESI)：C28H39N3O4的质量计算值，481.29；m/z实测值，482.3[M+H]+.
步骤B.(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(六氢-吡咯并 [3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮.向5-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(0.351g，0.729mmol)在DCM(8mL)中的溶液内加入TFA(4mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩溶液，使所得残留物溶于MeOH(20mL)中，用
Figure G2008800140495D00871
树脂处理。2小时后，过滤和浓缩混悬液。将残留物用反相HPLC纯化，得到190mg(68％)标题化合物，为无色胶状物。MS(ESI)：C23H31N3O2的质量计算值，381.24；m/z实测值，382.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
        7.33-7.29(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，4.73(s，1.2H)，4.67(s，0.8H)，3.84-3.57(m，6H)，3.43-3.30(m，1H)，3.08-2.76(m，5H)，2.55(tt，J＝11.5，3.3，1H)，1.96-1.53(m，9H)，1.35-1.25(m，3H).
步骤C.在室温下将(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮(53mg，0.14mmol)、乙酸(25μL，0.42mmol)和环丁酮(32μL，0.42mmol)在DCE(5mL)中的溶液搅拌1小时。加入NaBH(OAc)3(89mg，0.42mmol)，让反应混合物搅拌15小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释，用DCM(3x5mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。用反相HPLC纯化所得残留物，得到54mg(89％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：C27H37N3O2的质量计算值，435.29；m/z实测值，436.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                                        7.33-7.27(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，4.74(s，1.2H)，4.67(s，0.8H)，3.84-3.49(5H)，3.40-3.34(m，0.5H)，3.17-2.72(m，4.5H)，2.58-2.53(m，1H)，2.38(q，J＝8.6，0.5H)，2.07-1.25(m，20.5H).
用类似描述于实施例163的那些方法制备实施例164-165的化合物。
实施例164：(1S，4S)-(5-环丁基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(2- 环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00881
步骤A：(1S，4S)-5-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羰基)-2，5- 二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯.MS(ESI)：C27H37N3O4的质量计算值，467.28；m/z实测值，468.3[M+H]+.
步骤B：(1S，4S)-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-甲酮.MS(ESI)：C22H29N3O2的质量计算值，367.23；m/z实测值，368.2[M+H]+.
步骤C.MS(ESI)：C26H35N3O2的质量计算值，421.27；m/z实测值，422.3[M+H]+.
实施例165：(1-环丁基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-(2-环己烷羰 基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00882
步骤A：(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(六氢-吡咯并 [3，4-b]吡咯-5-基)-甲酮.MS(ESI)：C28H39N3O4的质量计算值，481.29；m/z实测值，482.3[M+H]+.
步骤B：5-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羰基)-六氢-吡咯 并[3，4-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯.MS(ESI)：C23H31N3O2的质量计算值，381.24；m/z实测值，382.3[M+H]+.
步骤C.MS(ESI)：C27H37N3O2的质量计算值，435.29；m/z实测值，436.3[M+H]+.
实施例166：环己基-(6-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮.
Figure G2008800140495D00891
步骤A：环己基-(6-羟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮.向2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸(1.00g，3.48mmol)在THF(35mL)中的0℃溶液内加入TEA(0.531mL，3.83mmol)和氯甲酸异丁酯(0.501mL，3.83mmol)。在0℃2小时后，过滤混合物，通过浓缩使滤液减半。将溶液冷却至0℃，用NaBH4(263mg，6.96mmol)处理。边搅拌边滴加水(15mL)，让混合物温热至室温16小时。将反应物用1NHCl(10mL)猝灭，用EtOAc(3x50mL)提取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到0.79g(83％)白色固体，不需再纯化即用于下一步。MS(ESI)：C17H23NO2的质量计算值，273.17；m/z实测值，274.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
        7.22-7.17(m，2H)，7.12-7.10(m，1H)，4.70(s，1.2H)，4.66(bs，2.8H)，3.81(t，J＝5.8，0.8H)，3.71(t，J＝5.8，1.2H)，2.90(t，J＝5.8，1.2H)，2.83(t，J＝5.8，0.8H)，2.58-2.52(m，1H)，1.81-1.69(m，5H)，1.60-1.49(m，2H)，1.35-1.26(m，3H).
步骤B：2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲醛.用MnO2(1.19g，13.7mmol)处理环己基-(6-羟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮(0.750g，2.75mmol)在THF/CHCl3(2∶1)中的溶液，将所得混合物在60℃加热16小时。用硅藻土垫过滤混合物，将滤液浓缩，得到0.71g(95％)浅黄色胶状物。该物质不需再纯化即用于下一步反应。MS(ESI)：C17H21NO2的质量计算值，271.16；m/z实测值，272.2[M+H]+.
步骤C：环己基-(6-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮在室温下将2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲醛(115mg，0.424mmol)、哌啶(51μL，0.51mmol)和乙酸(48μL，0.85mmol)在DCE(4mL)中的溶液搅拌2小时。加入NaBH(OAc)3(180mg，0.85mmol)，让混合物搅拌20小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释，用DCM(3x5mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。用反相HPLC纯化所得黄色胶状物，得到53mg(34％)浅黄色油状物。MS(ESI)：C22H32N2O的质量计算值，340.25；m/z实测值，341.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                                                    7.17-7.05(m，3H)，4.70(s，1.15H)，4.64(s，0.85H)，3.81(t，J＝5.8，0.85H)，3.71(t，J＝5.8，1.15H)，3.42(s，2H)，2.90(t，J＝5.8，1.15H)，2.82(t，J＝5.8，0.85H)，2.59-2.52(m，1H)，2.36(bs，4H)，1.84-1.71(m，5H)，1.60-1.54(m，6H)，1.46-1.40(m，2H)，1.33-1.26(m，3H).
用类似描述于实施例166的那些方法制备实施例167-实施例171的化合物。
实施例167：环己基-(6-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 甲酮.
MS(ESI)：C21H30N2O2的质量计算值，342.23；m/z实测值，343.3[M+H]+.
实施例168：环己基-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00902
MS(ESI)：C25H37N3O的质量计算值，395.29；m/z实测值，396.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                    7.16-7.06(m，3H)，4.70(s，1.2H)，4.64(s，0.8H)，3.81(t，J＝5.8，0.8H)，3.71(t，J＝5.8，1.2H)，3.45-3.43(m，2H)，2.90-2.88(m，1.2H)，2.83-2.78(m，2.8H)，2.72-2.66(m，2H)，2.57-2.53(m，1H)，2.33-2.23(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.87-1.69(m，7H)，1.63-1.46(m，5H)，1.34-1.16(m，5H).
实施例169：环己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基甲 基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00911
MS(ESI)：C26H39N3O的质量计算值，409.31；m/z实测值，410.3[M+H]+.
实施例170：[6-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-环己基-甲酮.
Figure G2008800140495D00912
MS(ESI)：C25H37N3O的质量计算值，395.29；m/z实测值，396.3[M+H]+.
实施例171：[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮.
MS(ESI)：C26H39N3O的质量计算值，409.31；m/z实测值，410.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3；旋转异构体混合物)：
                                7.19-7.05(m，3H)，4.71(s，1.2H)，4.64(s，0.85)，3.82(t，J＝5.8，0.8H)，3.71(t，J＝5.8，1.2H)，3.59(s，2H)，2.94-2.88(m，2.2H)，2.82(t，J＝5.8，0.8H)，2.71-2.66(m，4H)，2.56-2.50(m，5H)，2.03-1.99(m，2H)，1.86-1.51(m，13H)，1.34-1.25(m，3H).
实施例172：(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮.
Figure G2008800140495D00921
步骤A：2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸异丁酸酐.向2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸钾(5.9g，21mmol)在THF/DMF(200mL/10mL)中的0℃溶液内加入TEA(3.2mL，23mmol)和氯甲酸异丁酯(3.2mL，23mmol)。将溶液搅拌20小时，同时温热至室温。将反应混合物浓缩，用盐水(100mL)稀释，用DCM(3x100mL)提取，得到6.9g(96％)棕色油状物。该产物无需再纯化即用于下一步。MS(ESI)：C20H27NO4的质量计算值，345.19；m/z实测值，346.2.
                1H NMR(CDCl3)：7.82-1.80(m，2H)，7.13(d，J＝7.9，1H)，3.75-3.40(m，8H)，2.96(t，J＝5.9，2H)，2.80(t，J＝5.9，2H)，2.72(p，J＝8.0，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.63-1.48(m，3H)，1.01(d，J＝6.7，4H).
步骤B：(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮.向吗啉(47μL，0.53mmol)和TEA(74μL，0.53mmol)在DCM(3mL)中的溶液内加入2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸异丁酸酐(120mg，0.35mmol)。20小时后，浓缩混合物，将所得残留物用反相HPLC纯化，得到17mg(15％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：C19H26N2O2的质量计算值，314.42；m/z实测值315.2，
                                        1H NMR(CDCl3)：7.15(s，1H)，7.13(d，J＝7.8，1H)，7.06(d，J＝7.8，1H)，3.81-3.38(m，10H)，2.92(t，J＝5.9，2H)，2.80(t，J＝5.9，2H)，2.70(p，J＝8.0，1H)，2.00-1.94(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.62-1.48(m，4H).
用类似描述于实施例172的那些方法制备实施例173-实施例194的化合物。
实施例173：(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮.
Figure G2008800140495D00931
MS(ESI)：C18H26N2O的质量计算值，286.42；m/z实测值，287.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.14-7.11(m，2H)，7.05(d，J＝8.0，1H)，3.73(s，2H)，3.69(bs，1.5H)，3.33(bs，1.5H)，2.95-2.90(m，3H)，2.78(t，J＝5.8，2H)，1.94(bs，1H)，1.67(bs，4H)，1.49(bs，2H)，1.15(d，J＝7.0，6H).
实施例174：(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮.
Figure G2008800140495D00932
MS(ESI)：C17H24N2O2的质量计算值，288.39；m/z实测值，289.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.16-7.12(m，2H)，7.07(d，J＝8.0，1H)，3.74(s，2H)，3.70-3.44(bm，8H)，2.95-2.89(m，3H)，2.78(t，J＝6.0，2H)，1.15(d，J＝6.5，6H).
实施例175：(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
MS(ESI)：C21H31N3O的质量计算值，341.50；m/z实测值，342.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.15-7.12(m，2H)，7.06(d，J＝8.0，1H)，4.65-4.49(m，1H)，3.74(s，2H)，3.70-3.50(m，1H)，3.27-2.96(m，1H)，2.95-2.77(m，7H)，2.64-2.55(m，1H)，2.24-2.10(m，1H)，2.08-1.60(m，6H)，1.32-1.18(m，2H)，1.15(d，J＝5.2，6H).
实施例176：(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00941
MS(ESI)：C22H34N2O的质量计算值，342.53；m/z实测值，343.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.14-7.11(m，2H)，7.05(d，J＝8.0，1H)，4.79(bs，1H)，3.81(bs，1H)，3.74(s，2H)，2.95-2.87(bm，4H)，2.78(t，J＝5.8，2H)，2.64(bs，1H)，1.93(bs，1H)，1.79(bs，1H)，1.60(bs，1H)，1.25-1.20(m，2H)，1.15(d，J＝6.5，6H)，0.84(s，9H).
实施例177：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(2-异丙基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00942
MS(ESI)：C22H33N3O的质量计算值，355.53；m/z实测值，356.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.11(d，J＝8.4，2H)，7.04(d，J＝8.4，1H)，4.76-3.72(m，4H)，3.47-3.41(m，2H)，2.95-2.76(m，4H)，2.77(t，J＝5.8，2H)，2.62-2.60(m，1H)，2.51-2.48(m，1H)，2.43-2.36(m，2H)，2.08-1.58(m，8H)，1.14(d，J＝6.5，6H).
实施例178：[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-(2-异丙基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)：C21H32N2O2的质量计算值，344.50；m/z实测值，345.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.12(d，J＝8.6，2H)，7.05(d，J＝8.6，1H)，4.80(bs，1H)，3.83(bs，1H)，3.73(s，2H)，2.96-2.87(m，4H)，2.78(t，J＝6.4，2H)，2.61(bs，1H)，1.85-1.71(m，3H)，1.59-1.40(m，1H)，1.32-1.22(m，2H)，1.18(s，6H)，1.14(d，J＝6.5，6H).
实施例179：哌啶-1-基-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00951
MS(ESI)：C18H26N2O的质量计算值，286.42；m/z实测值，287.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.13-7.11(m，2H)，7.03(d，J＝7.6，1H)，3.68(bs，2H)，3.63(s，2H)，3.33(bs，2H)，2.92(t，J＝5.9，2H)，2.71(t，J＝5.9，2H)，2.50-2.46(m，2H)，1.67-1.57(m，6H)，1.50(bs，2H)，0.95(t，J＝7.4，3H).
实施例180：吗啉-4-基-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00952
MS(ESI)：C17H24N2O2的质量计算值，288.39；m/z实测值，289.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3)：7.16-7.12(m，2H)，7.05(d，J＝7.6，1H)，3.68(bs，6H)，3.63(s，2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.92(t，J＝5.9，2H)，2.73(t，J＝5.9，2H)，2.50-2.46(m，2H)，1.61(p，J＝7.5，2H)，0.95(t，J＝7.5，3H).
实施例181：(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-6-基)-甲酮.
MS(ESI)：C21H31N3O的质量计算值，341.50；m/z实测值，342.3[M+H]+.
实施例182：(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00961
MS(ESI)：C22H34N2O的质量计算值，342.53；m/z实测值，343.3[M+H]+.
实施例183：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(2-丙基-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00962
MS(ESI)：C22H33N3O的质量计算值，355.53；m/z实测值，356.3[M+H]+.
实施例184：[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-(2-丙基-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00963
MS(ESI]：C21H32N2O2的质量计算值，344.50；m/z实测值，345.3[M+H]+.
实施例185：(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮.
Figure G2008800140495D00964
MS(ESI)：C19H26N2O的质量计算值，298.43；m/z实测值，299.2[M+H]+.
实施例186：(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮.
Figure G2008800140495D00971
MS(ESI)：C18H24N2O2的质量计算值，300.40；m/z实测值，301.2[M+H]+.
实施例187：(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00972
MS(ESI)：C22H31N3O的质量计算值，353.51；m/z实测值，354.3[M+H]+.
实施例188：(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-甲酮。
Figure G2008800140495D00973
MS(ESI)：C23H34N2O的质量计算值，354.54；m/z实测值，355.3[M+H]+.
实施例189：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(2-环丁基 -1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00974
MS(ESI)：C23H33N3O的质量计算值，367.54；m/z实测值，368.3[M+H]+.
实施例190：(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-[4-(1-羟基-1-甲 基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00981
MS(ESI)：C22H32N2O2的质量计算值，356.51；m/z实测值，357.3[M+H]+.
实施例191：(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮.
Figure G2008800140495D00982
MS(ESI)：C20H28N2O的质量计算值，312.46；m/z实测值，313.2[M+H]+.
实施例192：(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00983
MS(ESI)：C23H33N3O的质量计算值，367.54；m/z实测值，368.3[M+H]+.
实施例193：(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-甲酮.
Figure G2008800140495D00984
MS(ESI)：C24H36N2O的质量计算值，368.57；m/z实测值，369.3[M+H]+.
实施例194：(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-[4-(1-羟基-1-甲 基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮.
Figure G2008800140495D00991
MS(ESI)：C23H34N2O2的质量计算值，370.54；m/z实测值，371.3[M+H]+.
生物学方法：
H 3 受体结合(人)
使化合物与稳定表达于SK-N-MC细胞中的克隆人H3受体结合，如描述于Barbier，A.J.等(Br.J.Pharmacol.2004，143(5)，649-661)。将本测定中测试化合物的数据以所得结果的均数在表1中列出。
表1
  实施例   人H3Ki(nM)   实施例   人H3Ki(nM)   实施例   人H3Ki(nM)
  1   8   66   43   131   78
  2   230   67   53   132   100
  3   165   68   32   133   2
  4   28   69   91   134   1
  5   3   70   65   135   1
  6   3000   71   48   136   1
  7   4000   72   80   137   1
  8   11   73   109   138   1
  9   14   74   109   139   1
  10   16   75   77   140   2
  11   1   76   100   141   1
  12   7000   77   180   142   1
  13   ＞10000   78   70   143   1
  14   20   79   169   144   1
  15   4   80   70   145   1
  16   18   81   65   146   1
  17   15   82   55   147   1
  18   5   83   257   148   1
  19   29   84   180   149   109
  20   19   85   118   150   9
  21   28   86   27   151   5200
  22   5   87   23   152   9
  23   114   88   24   153   54
  24   75   89   21   154   441
  25   15   90   19   155   650
  26   2   91   25   156   30
  27   9   92   23   157   110
  28   16   93   17   158   4088
  29   80   94   22   159   37
  30   36   95   16   160   84
  31   87   96   15   161   421
  32   5   97   38   162   4
  33   8   98   38   163   170
  34   14   99   20   164   1150
  35   1   100   35   165   300
  36   1   101   34   166   45
  37   1   102   25   167   1393
  38   1   103   22   168   13
  39   1   104   16   169   269
  40   1   105   16   170   860
  41   15   106   17   171   23
  42   10   107   34   172   2800
  43   20   108   28   173   1800
  44   19   109   37   174   2135
  45   6   110   47   175   2
  46   4   111   24   176   250
  47   16   112   20   177   1
  48   18   113   22   178   3300
  49   46   114   13   179   10000
  50   12   115   11   180   9000
  51   14   116   18   181   2
  52   15   117   13   182   340
  53   9   118   8   183   1
  54   9   119   11   184   4200
  55   22   120   12   185   2100
  56   23   121   5   186   1800
  57   14   122   7   187   3
  58   17   123   16   188   340
  59   12   124   24   189   1
  60   21   125   17   190   10000
  61   7   126   9   191   2200
  62   24   127   27   192   1
  63   61   128   19   193   240
  64   100   129   18   194   2700
  65   100   130   10
H 3 受体结合(大鼠)
将去小脑的大鼠脑部(Zivic Laboratories Inc.，Pittsburgh，PA)在50mM Tris-HCl/5mM EDTA中匀浆化，以1,000rpm离心5分钟。取出上清液，以15,000rpm离心30分钟。使沉淀在50mM Tris/5mM EDTA(pH 7.4)中再匀浆化。将膜与0.8nM N-[3H]-α-甲基组胺+/-待测化合物在25C培养60分钟，用GF/C玻璃纤维滤器(用0.3％聚乙烯亚胺预处理)快速过滤收集，接着用缓冲液洗涤4次。在100μM组胺的存在下确定非特异性结合。通过单部位曲线拟合程序(GraphPad，San Diego，CA)测定抑制浓度(造成最大作用的50％抑制，IC50)值，根据0.8nM的N-[3H]-α-甲基组胺解离常数(Kd)转化为Ki值。将本测定中测试化合物的数据以所得结果的均数在表2中列出。
表2
  实施例   大鼠H3Ki(nM)   实施例   大鼠H3Ki(nM)
  18   2   137   8
  27   84   139   7
  32   135   142   28
  33   123   144   32
  133   18   177   1
  135   11   187   30
  136   16
环一磷酸腺苷蓄积
建立表达报道构件(reporter construct)和人或大鼠H3受体的SK-N-MC细胞亚系。获得pA2值，如Barbier等(2004)描述。将这些测定中测试化合物的数据以所得结果的均数在表3列出(NT＝未测)。
表3
  实施例   人pA2   大鼠pA2   实施例   人pA2   大鼠pA2
  5   8.81   7.80   33   NT   7.86
  11   9.18   8.35   35   9.29   8.63
  15   8.98   NT   36   9.31   8.42
  18   8.89   8.62   39   9.42   8.52
  22   7.98   7.51   40   9.45   8.54
  26   7.75   NT   45   8.55   7.69
  32   8.07   7.82   46   8.55   7.74

Claims (32)

1.式(I)化合物：
Figure A2008800140490002C1
其中
R1和R2其中之一是-L-N(R3)R4，另一个是-H；
其中L是C(O)或CH2；和
-N(R3)R4是下列部分其中之一：
Figure A2008800140490002C2
其中Ra是-H，-C1-4烷基，-C1-4烷基-OH，-OH，-NRcRd，或-CH2NRcRd；Rc和Rd各自独立是H或-C1-4烷基，或者Rc和Rd与它们连接的氮结合一起形成吡咯烷基，哌啶基，或吗啉基；和
Rb是-C1-4烷基或-C3-7环烷基；
R5是-H，C1-4烷基，C3-7环烷基，-CH2-苯基，-CH2-(单环杂芳基)，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)-C3-7环烷基，-C(O)-(单环杂环烷基)，-C(O)-苯基，-C(O)-(单环杂芳基)，-C(O)CH2-C3-7环烷基，-C(O)CH2-苯基，-C(O)CH2-(单环杂芳基)，-CO2C1-4烷基，-SO2C1-4烷基，或-SO2-苯基；
其中R5中的每个环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环烷基未被取代或被1或2个独立选自-C1-4烷基、-CF3、卤代基、-CN、-NO2、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7环烷基和-NRxRy的取代基取代；Rx和Ry各自独立是H或-C1-4烷基；
前提是式(I)化合物包含至少一个不是酰胺、氨基甲酰基、氰基、硝基或磺酰氨基一部分的氮原子；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药，或药学活性代谢物。
2.权利要求1限定的化合物，其中R1是-L-N(R3)R4，R2是-H。
3.权利要求1限定的化合物，其中L是C(O)。
4.权利要求1限定的化合物，其中-N(R3)R4是下列部分其中之一：
Figure A2008800140490003C1
其中Ra和Rb如式(I)限定。
5.权利要求1限定的化合物，其中Ra是-H，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，1-羟基-1-甲基-乙基，-OH，二甲氨基，哌啶-1-基，吗啉-1-基，或2-吡咯烷-1-基甲基。
6.权利要求1限定的化合物，其中Rb是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
7.权利要求1限定的化合物，其中-N(R3)R4是4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-1-基，4-环戊基-哌嗪-1-基，4-环己基-哌嗪-1-基，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基，4-环丁基-哌嗪-1-基，4-异丙基-哌嗪-1-基，4-环丙基-哌嗪-1-基，4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基，4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基，六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基，4-二甲氨基-哌啶-1-基，3-二甲氨基-吡咯烷-1-基，[1，4′]联哌啶-1′-基，4-吗啉-4-基-哌啶-1-基，N-甲基-N-(1-甲基-吡咯烷-3-基)，2-叔丁氧基羰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基，1-叔丁氧基羰基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基，2-叔丁氧基羰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基，六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基，2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基，六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基，5-环丁基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基，5-环丁基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基，1-环丁基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基，4-叔丁基-哌啶-1-基，或4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基。
8.权利要求1限定的化合物，其中-N(R3)R4是4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基，4-环丁基-哌嗪-1-基，4-异丙基-哌嗪-1-基，4-环丙基-哌嗪-1-基，4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，或2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基。
9.权利要求1限定的化合物，其中R5是-H，甲基，乙基，丙基，或异丙基。
10.权利要求1限定的化合物，其中R5是环丙基，环丁基，或环戊基。
11.权利要求1限定的化合物，其中R5是苯甲基，噻吩-3-基甲基，或呋喃-3-基甲基。
12.权利要求1限定的化合物，其中R5是乙酰基，丙酰基，丁酰基，或2，2-二甲基丙酰基。
13.权利要求1限定的化合物，其中R5是环丙烷羰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，或环己烷羰基。
14.权利要求1限定的化合物，其中R5是四氢呋喃-2-羰基，四氢呋喃-3-羰基，或哌啶-4-羰基。
15.权利要求1限定的化合物，其中R5是苯甲酰基，呋喃-3-羰基，或噻吩-3-羰基。
16.权利要求1限定的化合物，其中R5是2-环戊基-乙酰基，苯基乙酰基，或2-呋喃-2-基-乙酰基。
17.权利要求1限定的化合物，其中R5是叔丁氧羰基。
18.权利要求1限定的化合物，其中R5是乙磺酰基，丙-1-磺酰基，丙-2-磺酰基，或苯磺酰基。
19.一种化合物，所述化合物选自：
6-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯；
6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯；
6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯；
6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯；
(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
哌啶-1-基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
吗啉-4-基-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(2-噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3，4-二氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(3，4-二氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-三氟甲基-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
4-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基]-苯甲腈；
(2-苯甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
环丁基-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环戊基-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环丙基-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-甲酮；
[7-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-甲酮；
[7-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环戊基-甲酮；
[7-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环戊基-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(2-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-环戊基-乙酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-呋喃-3-基-甲酮；
(S)-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮；
(S)-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮；
(S)-2，2-二甲基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮；
(S)-苯基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(4-叔丁基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(2-氯代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(3-氯代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-3-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
(S)-4-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
(S)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-邻甲苯基-甲酮；
(S)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-对甲苯基-甲酮；
(S)-(2-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(3-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(4-氟代-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(3-甲氧基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-(4-甲氧基-苯基)-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-2-苯基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮；
1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2-(2-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(2-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
1-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-氟代-苯基)-乙酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(2-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(3-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(3-[6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
4-[6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(2-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环己基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(2-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(3-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(2-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(3-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
3-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
4-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-苯甲腈；
[2-(2-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
[2-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
(2-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(2-乙磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(丙-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(丙-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-羟基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(4-氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(3，4-二氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3，4-二氯代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(3-二甲氨基-苯基)-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-二甲氨基-苯基)-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2，4-二氯代-苯基)-甲酮；
(3-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-间甲苯基-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-羟基-苯基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-3-羟基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(2，4-二氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(3-氟代-4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
[2-(3-氯代-4-氟代-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酮；
1-[6-(4-环丁基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(4-氟代-苯基)-乙酮；
[2-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-(4-环丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[2-(4-环己基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-甲酮；
(4-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-氟代-苯基)-甲酮；
(3-氯代-苯基)-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2-氟代-苯基)-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
1-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-丙基-苯基)-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-氟代-3-羟基-苯基)-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(3-氟代-4-甲基-苯基)-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2，4-二氯代-苯基)-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(2，4-二氟代-苯基)-甲酮；
(3-氯代-4-氟代-苯基)-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(3-甲氧基-环己基)-甲酮；
反式-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-甲氧基-环己基)-甲酮；
顺式-[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-(4-甲氧基-环己基)-甲酮；
[2-(1-异丙基-哌啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-吗啉-4-基-甲酮；
(S)-环己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
环己基-{6-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-甲酮；
环己基-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
环己基-[6-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
环己基-[6-(4-二甲氨基-哌啶-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(R)-环己基-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(S)-环己基-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
[6-([1，4′]联哌啶基-1′-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
环己基-[6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
环己基-[6-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
环己基-[6-(4-环己基-哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
环己基-[6-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
(5-环丁基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(1S，4S)-(5-环丁基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(1-环丁基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
环己基-(6-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
环己基-(6-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
环己基-[6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
环己基-[6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮；
[6-(4-环丁基-哌嗪-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
[6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-环己基-甲酮；
(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮；
(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮；
(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
哌啶-1-基-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
吗啉-4-基-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-吗啉-4-基-甲酮；
(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；
(2-环丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-哌啶-1-基-甲酮；
(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮；
(4-叔丁基-哌啶-1-基)-(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-甲酮；和
(2-环戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
及其药学上可接受的盐。
20.权利要求1限定的化合物，或其药学上可接受的盐。
21.一种用于治疗由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症的药用组合物，包含：
(a)有效量的式(I)化合物：
Figure A2008800140490018C1
其中
R1和R2其中之一是-L-N(R3)R4，另一个是-H；
其中L是C(O)或CH2；和
-N(R3)R4是下列部分其中之一：
Figure A2008800140490018C2
其中Ra是-H，-C1-4烷基，-C1-4烷基-OH，-OH，-NRcRd，或-CH2NRcRd；Rc和Rd各自独立是H或-C1-4烷基，或者Rc和Rd与它们连接的氮结合一起形成吡咯烷基，哌啶基，或吗啉基；和
Rb是-C1-4烷基或-C3-7环烷基；
R5是-H，C1-4烷基，C3-7环烷基，-CH2-苯基，-CH2-(单环杂芳基)，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)-C3-7环烷基，-C(O)-(单环杂环烷基)，-C(O)-苯基，-C(O)-(单环杂芳基)，-C(O)CH2-C3-7环烷基，-C(O)CH2-苯基，-C(O)CH2-(单环杂芳基)，-CO2C1-4烷基，-SO2C1-4烷基，或-SO2-苯基；
其中R5中的每个环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环烷基未被取代或被1或2个独立选自-C1-4烷基、-CF3、卤代基、-CN、-NO2、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7环烷基和-NRxRy的取代基取代；Rx和Ry各自独立是H或-C1-4烷基；
前提是式(I)化合物包含至少一个不是酰胺、氨基甲酰基、氰基、硝基或磺酰氨基一部分的氮原子；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药，或药学活性代谢物；和
(b)药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求21的药用组合物，还包含：选自H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素重吸收抑制剂、选择性5-羟色胺重吸收抑制剂、去甲肾上腺素能重吸收抑制剂、非选择性5-羟色胺重吸收抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和莫达非尼的活性成分。
23.权利要求21的药用组合物，还包含托吡酯。
24.一种治疗患有或诊断出由组胺H3受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，包括给予需要这样治疗的受试者有效量的式(I)化合物：
Figure A2008800140490019C1
其中
R1和R2其中之一是-L-N(R3)R4，另一个是-H；
其中L是C(O)或CH2；和
-N(R3)R4是下列部分其中之一：
Figure A2008800140490020C1
其中Ra是-H，-C1-4烷基，-C1-4烷基-OH，-OH，-NRcRd，或-CH2NRcRd；Rc和Rd各自独立是H或-C1-4烷基，或者Rc和Rd与它们连接的氮结合一起形成吡咯烷基，哌啶基，或吗啉基；和
Rb是-C1-4烷基或-C3-7环烷基；
R5是-H，C1-4烷基，C3-7环烷基，-CH2-苯基，-CH2-(单环杂芳基)，-C(O)-C1-4烷基，-C(O)-C3-7环烷基，-C(O)-(单环杂环烷基)，-C(O)-苯基，-C(O)-(单环杂芳基)，-C(O)CH2-C3-7环烷基，-C(O)CH2-苯基，-C(O)CH2-(单环杂芳基)，-CO2C1-4烷基，-SO2C1-4烷基，或-SO2-苯基；
其中R5中的每个环烷基、苯基、单环杂芳基或单环杂环烷基未被取代或被1或2个独立选自-C1-4烷基、-CF3、卤代基、-CN、-NO2、-OH、-OC1-4烷基、-C3-7环烷基和-NRxRy的取代基取代；Rx和Ry各自独立是H或-C1-4烷基；
前提是式(I)化合物包含至少一个不是酰胺、氨基甲酰基、氰基、硝基或磺酰氨基一部分的氮原子；
或其药学上可接受的前药，或药学活性代谢物。
25.权利要求24的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：认知障碍，睡眠障碍，精神病及其它疾病。
26.权利要求25的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：痴呆，阿尔茨海默病，认知功能障碍，轻度认知缺陷，前痴呆，注意力缺陷多动障碍，注意力缺陷障碍，以及学习和记忆障碍。
27.权利要求24的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：学习缺陷，记忆缺陷，年龄相关性认知减退，和记忆丧失。
28.权利要求24的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：失眠，睡眠紊乱，伴随或不伴随猝倒的发作性睡病，猝倒症，睡眠/唤醒稳态的障碍，特发性嗜睡，过度日间睡眠，昼夜节律障碍，疲劳，嗜睡，时差综合征和REM-行为障碍。
29.权利要求24的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：睡眠呼吸暂停，围绝经期激素变化，帕金森病，多发性硬化，抑郁症，化疗，和轮班工作制。
30.权利要求24的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：精神分裂症，双相障碍，躁狂症，抑郁症，强迫症，和创伤后精神紧张性障碍。
31.权利要求24的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：运动病，眩晕，良性体位性眩晕，耳鸣，癫痫，偏头痛，神经源性炎症，神经性疼痛，唐氏综合征，癫痫发作，进食障碍，肥胖，药物滥用，运动障碍，多动腿综合征，眼相关性障碍，黄斑变性，和视网膜色素沉着。
32.权利要求24的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自：抑郁症，睡眠紊乱，疲劳，嗜睡，认知缺陷，记忆缺陷，记忆丧失，学习缺陷，注意力缺陷障碍，和进食障碍。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104640866A (zh) * 2012-09-24 2015-05-20 默克专利股份公司 用作脂肪酸合成酶抑制剂的氢吡咯并吡咯衍生物
CN107001278A (zh) * 2014-10-08 2017-08-01 Ucb生物制药私人有限公司 四氢异喹啉衍生物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
JP5658138B2 (ja) * 2008-04-23 2015-01-21 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US20100130477A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-27 Astrazeneca Ab Spirocyclobutyl Piperidine Derivatives
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CA2760837C (en) * 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
EP2569303A1 (en) * 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-alkyl and n-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
CN102260265B (zh) * 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
JO3316B1 (ar) * 2013-05-30 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات 3، 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -2(1h)-يل
AR106332A1 (es) * 2015-10-23 2018-01-03 Lilly Co Eli Forma cristalina de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1s,3r)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1h)-il]etanona
JP6908623B2 (ja) 2016-04-13 2021-07-28 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル テトラヒドロイソキノリン誘導体
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
EP3737680A1 (en) * 2018-01-08 2020-11-18 F. Hoffmann-La Roche AG Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
MX2021015872A (es) 2019-07-01 2022-02-03 UCB Biopharma SRL Un derivado de tetrahidroisoquinolina sustituido como modulador alosterico positivo de d1.
CA3139571A1 (en) 2019-07-01 2021-01-07 UCB Biopharma SRL A substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a d1 positive allosteric modulator

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2215106A1 (en) 1995-03-17 1996-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylpiperidinylcarbonylaminocarboxylic acids and their use as glycoprotein iib/iiia antagonists and fibrinogen-blood platelets binding inhibitors
GB9919411D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2441080A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1395257A1 (en) * 2001-06-12 2004-03-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
US7314937B2 (en) 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2004026837A2 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparaton and therapeutic uses
WO2005108367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
DE602005026169D1 (de) 2004-12-17 2011-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydroisochinolinverbindungen zur behandlung von zns-erkrankungen
ATE409188T1 (de) 2005-06-17 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Naphthyridinverbindungen
EP1893613A1 (en) * 2005-06-17 2008-03-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds for the treatment of cns disorders

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104640866A (zh) * 2012-09-24 2015-05-20 默克专利股份公司 用作脂肪酸合成酶抑制剂的氢吡咯并吡咯衍生物
CN104640866B (zh) * 2012-09-24 2017-06-06 默克专利股份公司 用作脂肪酸合成酶抑制剂的氢吡咯并吡咯衍生物
CN107001278A (zh) * 2014-10-08 2017-08-01 Ucb生物制药私人有限公司 四氢异喹啉衍生物

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