KR20130133219A - Crth₂ 수용체 조절제로서의 퀴녹살린 및 아자-퀴녹살린 - Google Patents

Crth₂ 수용체 조절제로서의 퀴녹살린 및 아자-퀴녹살린 Download PDF

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실비아 조안나 드그라도
샤오 천
쥔 친
로버트 디. 주니어 마졸라
유눙 위
케빈 디. 맥코믹
아난단 팔라니
둥 샤오
로버트 조지 아슬라니안
제 우
애시윈 우메쉬 라오
피엥 시리파이반
조이 리 메쏘트
훙쥔 장
엘리자베스 헬렌 켈리
윌리엄 콜비 브라운
친 장
졸리시아 폴리비나 가우안
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파완 케이. 돈디
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살렘 페브리어
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 특정 퀴녹살린 및 아자-퀴녹살린 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화합물의 사용 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00442

상기 식에서, J1, J2, R1, R2, R3, R22, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, b, n 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

CRTH₂ 수용체 조절제로서의 퀴녹살린 및 아자-퀴녹살린 {QUINOXALINES AND AZA-QUINOXALINES AS CRTH2 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 화학식 I의 특정 퀴녹살린 및 아자-퀴녹살린 (또한 본원에서 "화학식 I의 화합물"로도 지칭됨), 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 염증성 질환 또는 T-헬퍼-유형-2 세포 (CRTH2) 상에 발현되는 화학유인물질 수용체-상동성 분자에 의해 매개되는 다른 장애를 치료하기 위한 이러한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘 D2 (PGD2)는 세포가 자극, 예컨대 국부 조직 손상 또는 호르몬 자극에 반응하거나 또는 세포 활성화 경로에 의해 합성하는 화학적 매개물의 부류에 속한다. 세포는 시클로옥시게나제 및 경로 내의 다른 특이적 신타제에 의해 아라키돈산으로부터 PGD2를 합성한다.
자극 시, 비만 세포는 주된 양의 PGD2를 방출하며, 이러한 방출은 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 울혈의 병인에서 주요 역할을 한다. PGD2는 2개의 G-단백질 커플링된 수용체 (이는 D-프로스타노이드 (DP) 수용체 및 CRTH2 수용체임) 중 어느 하나와 결합함으로써 상기 효과를 달성한다. TH-2 세포, 호산구 및 호염기구는 PGD2의 화학유인물질 효과를 매개하는 CRTH2 수용체를 발현한다.
과학적 연구는 알레르기성 염증 반응에서의 PGD2에 대한 명백한 역할을 뒷받침한다. PGD2는 천식의 기관지폐포 세척에서 높은 수준으로 발견된다. PGD2의 흡입은 알레르기성 동물 모델에서 호산구성 및 림프구성 기도 염증을 증강시킨다. CRTH2 녹아웃 마우스 연구에 의해 얻은 증거는, PGD2가 CRTH2 수용체에 결합함으로써 상기 증강을 달성한다는 것을 입증한다. 따라서, CRTH2 수용체 길항제는 PGD2에 의해 유발되는 알레르기성 염증 반응을 감소시킬 것으로 예상될 것이며, 이들 화합물은 알레르기/면역 장애의 치료 또는 예방에 유용할 것이다.
만성 염증성 기도 질환, 예컨대 천식 또는 COPD의 치료를 위해 선택되는 현재의 약물은 합성 글루코코르티코이드이고; 이들 장애를 치료하기 위해 현재 지시되는 이들 화합물의 예는 플루티카손 및 모메타손을 포함한다. 화합물의 상기 부류로 환자를 치료함에 있어 어려운 점은 화합물이 다수의 전신 부작용을 갖는다는 것이며; 이들은 부신 억제, 변경된 골 대사 및 소아에서의 성장 억제를 포함한다. 이들 부작용은 환자에게 매일 투여될 수 있는 용량을 제한한다. 기관지수축을 억제하는 치료제의 비스테로이드성 부류가 존재하는 반면에 (CysLT1 길항제), 화합물의 상기 부류는 글루코코르티코이드와 비교 시 염증 감소 및 폐 기능에서의 향상의 종점을 달성함에 있어 제한된 효능을 갖는다. 따라서, 부작용 없이 흡입용 글루코코르티코이드의 효능을 조합하는 치료제가 유리할 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
J1 및 J2는 독립적으로 C(H), C(R1), C(R22) 또는 N이고, 여기서 하기 조건이 적용되고:
(i) J1 및 J2 중 1개 이하가 N이고,
(ii) J1 및 J2 중 1개 이하가 C(R22)이고;
(iii) 1개의 R1만이 J1 및 J2를 함유하는 제시된 고리 상에 치환되고;
R1은
(i) -C(O)-N(R6a)(R6b),
(ii) -S(O)2-N(R6a)(R6b),
(iii) -C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
(iv) -N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
(v) -C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c), 및
(vi) -N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a 및 R6b는 독립적으로
a. H,
b. C1-C6 알킬,
c. C3-C6 알케닐,
d. C3-C6 알키닐,
e. -O-(C1-C3 알킬),
f. -Q-RAH (여기서 RAH는 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
여기서 RAH는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), 히드록실, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R8 모이어티로 치환되고;
Q는
(a) 결합;
(b) C1-C6 알킬렌 (여기서 상기 C1-C6 알킬렌은 비치환되거나, 또는 1 내지 2개의 플루오로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬에 의해 치환됨); 및
(c)
Figure pct00002
(여기서 t는 1, 2, 3 또는 4임)
로 이루어진 군으로부터 선택됨);
g. -Q-RHC (여기서 RHC는
(i) N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 (여기서 RHC의 상기 헤테로시클릴은 벤젠, 피리딜 고리에 임의로 융합됨); 또는
(ii) C3-C7 시클로알킬 (여기서 RHC의 상기 시클로알킬은 벤젠 또는 피리딜 고리에 임의로 융합됨)이고;
여기서 RHC는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), 히드록실, -CN 및 -S(O)2-(C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12 모이어티로 치환되거나, 또는 여기서 2개의 R12 모이어티가 동일한 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 2개의 같은자리 치환된 R12 모이어티는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성함)이거나;
h. 또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H는 독립적으로
(i) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 9-원 헤테로시클릴 (여기서 R6H의 상기 헤테로시클릴은 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴에 임의로 융합됨);
(ii) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클레닐 (여기서 R6H의 상기 헤테로시클레닐은 페닐에 임의로 융합됨); 및
(iii) 6- 내지 8-원 아자- 또는 디아자비시클로헤테로시클로알킬 고리
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R6H는 비치환되거나, 또는 1 내지 5개의 R9 모이어티에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R9 모이어티는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, 플루오로, 히드록실, -CN, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시)이거나, 또는
R9는 -Z-RCY이고, 여기서
Z는
(i) 결합,
(ii) -C(O)-,
(iii) -C(=N-OH)-,
(iv) -S(O)2-,
(v) C1-C3 알킬렌 (여기서 Z의 상기 C1-C3 알킬렌은 1 내지 2개의 플루오로 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환됨);
(vi) -O-;
(vii) -O-(C1-C3 알킬렌)-; 또는
(viii) -C(O)-O-CH2-이고,
RCY는
(i) 페닐;
(ii) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노 또는 비시클릭 헤테로아릴; 또는
(iii) 1 내지 2개의 N 원자 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 RCY의 상기 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RCY는 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 R10 모이어티에 의해 치환되고;
각각의 R10 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로, 히드록실, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시), -S(O)2-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), -CN 또는 피리딜 또는 시클로프로필이거나, 또는 여기서 2개의 R10 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나;
또는, 임의로, 2개의 R9 모이어티가 R6H의 공통 고리 탄소 상에 같은자리 치환되는 경우에, 2개의 R9 모이어티는 이들이 치환되어 있는 고리 탄소와 함께 RYC를 형성하고, 여기서 RYC는
(i) 4- 내지 7-원 시클로알킬 (여기서 RYC의 상기 시클로알킬은 페닐 또는 피리딜에 임의로 융합됨); 또는
(ii) 1 내지 2개의 N 원자 또는 1개의 O 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 (여기서 RYC의 상기 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)이고;
여기서 RYC는 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 R11 모이어티에 의해 치환되고;
각각의 R11 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로, 히드록실, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시), -S(O)2-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), 페닐 또는 피리딜이거나, 또는 여기서 2개의 R11 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하고;
R7a 및 R7b는 독립적으로
a) H,
b) C1-C6 알킬이고,
c) R7a 및 R7b는 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 RPC를 형성하고, 여기서 RPC는
(i) C3-C7 시클로알킬, 또는
(ii) 페닐 (여기서 RPC의 상기 페닐은 비치환되거나, 또는 할로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 모이어티에 의해 치환됨)이고;
R7c는
a) H이거나, 또는
b) R7a 및 R7b가 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하는 경우에, 부재하고;
R22는 할로, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬이고;
b는 0 또는 1이고;
X는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 N(H)이고;
Y는
(i) 결합, (ii)
Figure pct00003
, (iii)
Figure pct00004
, (iv) -O-, (v) -S-, (vi) -S(O)- 및 (vii) -S(O)2-
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
각 경우의 R4는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 플루오로, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는
(i) 페닐;
(ii) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴;
(iii) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클레닐; 및
(iv) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R2는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 플루오로알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CN, -OCF3, -C(O)-(C1-C3 알킬) 및 -S(O)2-(C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R5 기에 의해 치환되고;
R3은 -C(O)OH,
Figure pct00005
또는 -N(H)-SO2-Re이고,
여기서 Re는 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 및 페닐이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1이
(i) -C(O)-N(R6a)(R6b),
(ii) -S(O)2-N(R6a)(R6b),
(iii) -C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
(iv) -N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
(v) -C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c), 및
(vi) -N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a 및 R6b가 독립적으로
a. H,
b. C1-C6 알킬,
c. C3-C6 알케닐,
d. C3-C6 알키닐,
e. -O-(C1-C3 알킬),
f. -Q-RAH (여기서 RAH는 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
여기서 RAH는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), 히드록실, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R8 모이어티로 치환되고;
Q는
(a) 결합;
(b) C1-C6 알킬렌 (여기서 상기 C1-C6 알킬렌은 비치환되거나, 또는 1 내지 2개의 플루오로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬에 의해 치환됨); 및
(c)
Figure pct00006
(여기서 t는 1, 2, 3 또는 4임)
로 이루어진 군으로부터 선택됨);
g. -Q-RHC (여기서 RHC는
(i) N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 RHC의 상기 헤테로시클릴은 벤젠 고리에 임의로 융합됨); 또는
(ii) C5-C7 시클로알킬 (여기서 RHC의 상기 시클로알킬은 벤젠 고리에 임의로 융합됨)이고;
여기서 RHC는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), 히드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12 모이어티로 치환되거나, 또는 여기서 2개의 R12 모이어티가 동일한 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 2개의 같은자리 치환된 R12 모이어티는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성함)이거나;
h. 또는 R6a 및 R6b가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H가 독립적으로
(i) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 (여기서 R6H의 상기 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨); 및
(ii) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클레닐 (여기서 R6H의 상기 헤테로시클레닐은 페닐에 임의로 융합됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R6H가 비치환되거나, 또는 1 내지 5개의 R9 모이어티에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R9 모이어티가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로, 히드록실, -CN, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시)이거나, 또는
R9가 -Z-RCY이고, 여기서
Z가
(i) 결합,
(ii) -C(O)-,
(iii) -C(=N-OH)-,
(iv) -S(O)2-, 또는
(v) C1-C3 알킬렌 (여기서 Z의 상기 C1-C3 알킬렌은 1 내지 2개의 플루오로 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
RCY가
(i) 페닐;
(ii) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노 또는 비시클릭 헤테로아릴; 또는
(iii) 1 내지 2개의 N 원자 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 RCY의 상기 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RCY가 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 R10 모이어티에 의해 치환되고;
각각의 R10 모이어티가 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로, 히드록실, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시), -S(O)2-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), -CN 또는 피리딜이거나, 또는 여기서 2개의 R10 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나;
또는, 임의로, 2개의 R9 모이어티가 R6H의 공통 고리 탄소 상에 같은자리 치환되는 경우에, 2개의 R9 모이어티가 이들이 치환되어 있는 고리 탄소와 함께 RYC를 형성하고, 여기서 RYC가
(i) 4- 내지 7-원 시클로알킬 (여기서 RYC의 상기 시클로알킬은 페닐에 임의로 융합됨); 또는
(ii) 1 내지 2개의 N 원자 또는 1개의 O 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 (여기서 RYC의 상기 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)이고;
여기서 RYC가 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 R11 모이어티에 의해 치환되고;
각각의 R11 모이어티가 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로, 히드록실, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시), -S(O)2-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), 페닐 또는 피리딜이거나, 또는 여기서 2개의 R11 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하고;
R7a 및 R7b가 독립적으로
a) H,
b) C1-C6 알킬이고,
c) R7a 및 R7b가 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 RPC를 형성하고, 여기서 RPC가
(i) C3-C7 시클로알킬, 또는
(ii) 페닐 (여기서 RPC의 상기 페닐은 비치환되거나, 또는 할로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 모이어티에 의해 치환됨)이고;
R7c가
a) H이거나, 또는
b) R7a 및 R7b가 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하는 경우에, 부재하고;
J1, J2, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R3, R22, b, n 및 q가 제1항에 명시된 바와 같은 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
정의
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각 경우에서 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의는 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 상호교환가능하게 사용되어 동일한 구조를 기재할 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭을 둘 다 사용하여 지칭되고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하면, 구조가 우세하다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지의 여부와 관계없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "플루오로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
"환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 침팬지이다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 통증 또는 염증성 질환 또는 장애를 앓는 환자에게 투여 시 바람직한 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 화학식 I의 화합물 및/또는 추가의 치료제, 또는 그의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 치료 유효량은 각각의 개별 작용제, 또는 투여되는 모든 작용제의 양이 함께 효과적이지만 조합물의 성분 작용제가 개별적으로 유효량으로 존재할 수 없는 전체로서의 조합물을 지칭한다.
통증 또는 염증성 질환 또는 장애와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 통증 또는 염증성 질환 또는 장애의 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다양한 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 (C1-C3 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 선형이다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 -CH2-이다. 용어 "C1-C3 알킬렌"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알킬렌 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 약 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알케닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 알케닐 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐렌 기의 비제한적 예는 -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2- 및 -CH(CH3)CH=CH-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알케닐렌 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐렌 기는 선형이다. 용어 "C3-C6 알케닐렌"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알케닐렌 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 알키닐 기는 약 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 알키닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알키닐렌"은 알키닐 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다. 알키닐렌 기의 비제한적 예는 -CH2C≡C-, -CH2C≡CCH2- 및 -CH(CH3)C≡C-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알키닐렌 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐렌 기는 선형이다. 용어 "C3-C6 알키닐렌"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 알케닐렌 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기 (여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다. 알콕시 기는 그의 산소 원자를 통해 결합된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 약 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다 (C6-C10 아릴). 또 다른 실시양태에서, 아릴 기는 페닐이다. 아릴 기는 동일하거나 상이할 수 있고 하기 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 임의로 시클로알킬 또는 시클로알카노일 기에 융합될 수 있다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 기는 비치환된다.
용어 "아자- 또는 디아자비시클로헤테로시클로알킬"은, 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 갖고 고리 원자의 나머지가 탄소 원자인 5, 6 또는 7-원 고리인 제1 고리, 및 제1 고리의 2개의 비-인접 고리 탄소 원자에 연결되어 있는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 가교로부터 형성된 제2 고리를 갖는 포화 또는 모노-불포화 시클릭 계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 아자- 또는 디아자비시클로헤테로시클로알킬은 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔으로부터 선택된 기이다.
본원에 사용된 용어 "카르바밀"은 모이어티 -C(O)NH2 (여기서 부착 지점은 카르보닐 탄소 원자를 통함)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐 및 아다만틸을 포함한다. 용어 "C3-C7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 시클로알킬 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다. 한 실시양태에서, 할로 기는 -F 또는 -Cl이다. 또 다른 실시양태에서, 할로 기는 -F이다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 적어도 1개가 플루오린으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 1 내지 3개의 F 원자로 치환된다. 플루오로알킬 기의 비제한적 예는 -CH2F, -CHF2 및 -CF3을 포함한다. 용어 "C1-C3 플루오로알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 플루오로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개가 히드록실 모이어티로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 히드록시알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 -CH2CH(CH3)CH2OH, 및 -CH(CH3)CH2OH를 포함한다. 용어 "C1-C3 히드록시알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이다. 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자를 통해 연결되고, 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포함한다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은, 3 내지 약 11개의 고리 원자를 포함하며 상기 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S 또는 N이고 고리 원자의 나머지는 탄소 원자인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 모노시클릭이고, 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 모노시클릭이고, 약 4 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비시클릭이고, 약 7 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한 아릴 (예를 들어, 벤젠) 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기를 포함한다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 옥세타닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 델타-락탐, 델타-락톤 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 5-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 용어 "5- 내지 6-원 헤테로시클릴"은 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 비치환된다.
"헤테로시클레닐"은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하고 고리계 내의 원자 중 적어도 1개는 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자 (단독 또는 조합)이며 이는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 것인 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 고리계의 구체적 실시양태에서, 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, S 또는 N이고, 고리 원자의 나머지는 탄소 원자이다. 고리계에 존재하는 어떠한 인접 산소 및/또는 황 원자도 없다. 바람직한 헤테로시클레닐 고리는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클레닐 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 질소, 산소 또는 황 원자 중 적어도 1개가 고리 원자로 존재한다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로시클레닐 기는 비치환된다. 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로시클레닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않는다는 조건 하에, 및 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 표시된 기로부터 선택된 기로 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리에 견디고 효능 있는 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
임의의 치환기 또는 가변기가 임의의 구성성분 또는 화학식 I의 화합물에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 달리 나타내지 않는 한 각 경우에 대한 그의 정의는 그 밖의 모든 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "정제된 형태로"는 합성 공정 (예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 화합물을 단리한 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "정제된 형태로"는 또한 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지된 정제 공정 또는 공정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 화합물을 수득한 후의, 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화가능하도록 충분한 순도를 갖는 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본원의 문맥, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 간주된다는 것에 주목해야 한다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
본 발명의 화합물 (상기 화합물의 염 및 용매화물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르인 것들 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 다양한 치환기들 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들, 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기를 사용하여 형성된 염기성 염을 나타낸다. 추가로, 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 피리딘 또는 이미다졸 (이에 제한되지는 않음) 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 (이에 제한되지는 않음)을 둘 다 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 본 발명의 범주 내에서 사용되는 이러한 산성 및 염기성 염은 제약상 허용되는 (즉, 비독성이고, 생리학상 허용되는) 염이다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 염을 침전시키는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 화학식 I의 화합물과 소정량, 예컨대 동등량의 산 또는 염기를 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 의해 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 다른 것들을 사용하여 4급화될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 모든 그의 단리된 형태로 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 확인된 화합물은 모든 형태의 화합물, 예컨대 그의 임의의 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타내거나, 또는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내의 동위원소-농축된 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의하거나, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서 J1, J2, R1, R2, R3, R22, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, b, n 및 q는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)을 제공한다. 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물은 하기 상세히 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 실시양태이다. 하기 제시된 구조 화학식은 고리계의 가장자리 넘버링을 나타낸다.
<화학식 I>
Figure pct00007
R1이 -C(O)-N(R6a)(R6b) 또는 -S(O)2-N(R6a)(R6b)이고; R6a 및 R6b가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물의 구체적 실시양태에서, 2개의 R9 모이어티는 R1이 기:
Figure pct00008
(상기 식에서, R6H 및 RYC는 상기 기재된 바와 같고, R11은 부재하거나 존재함)를 형성하도록, R6H의 공통 고리 탄소 상에 같은자리 치환되어 RYC를 형성할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
Y가
Figure pct00009
인 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 제시된 시클로알킬 고리를 쇄에 연결하는 결합은 상이한 고리 탄소 원자 상에, 예를 들어 이웃자리 고리 탄소 원자 상에, 또는 동일한 고리 탄소 원자 상에 부착될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 기
Figure pct00010
는
Figure pct00011
이다.
화학식 I의 화합물의 제1 실시양태에서, R1은 화학식 1의 제시된 비시클릭 고리의 6 또는 7 위치 상에 치환된다.
제2 실시양태에서, R1은 화학식 I의 제시된 비시클릭 고리의 7 또는 8 위치 상에 치환되고, J2는 C(H), C(R1) 또는 C(R22)이다. 즉, R1은 하기 도시된 바와 같은 제시된 비시클릭 고리의 고리 융합에 대해 베타인 고리 탄소 원자 상에 치환된다.
Figure pct00012
제3 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IA를 갖는다.
<화학식 IA>
Figure pct00013
상기 식에서,
J1 및 J2는 독립적으로 C(H) 또는 C(R22) 또는 N이고, 여기서 하기 조건이 적용된다:
(i) J1 및 J2 중 1개 이하가 N이고,
(ii) J1 및 J2 중 1개 이하가 C(R22)이다.
제4 실시양태에서, R1은
(i) -C(O)-N(R6a)(R6b), 및
(ii) -S(O)2-N(R6a)(R6b)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제5 실시양태에서, R1은 상기 제4 실시양태에 기재된 바와 같고,
(i) R6a는 H이고,
R6b는 -Q-RAH 또는 -Q-RHC이거나; 또는
(ii) R6a 및 R6b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성한다.
제6 실시양태에서, R1은 -C(O)-N(R6a)(R6b)이다.
제7 실시양태에서, R1은 -C(O)-N(R6a)(R6b) (여기서 R6a는 H이고, R6b는 -Q-RAH 또는 -Q-RHC임)이다. 제7 실시양태의 구체적 예에서, R6b는 -Q-RHC (여기서 Q는 부재하고, RHC는
Figure pct00014
이고, 여기서 v는 1 또는 2이고, R12는 존재하거나 부재함)이다.
제8 실시양태에서, R1은 -C(O)-N(R6a)(R6b) (여기서 R6a 및 R6b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성함)이다. 제8 실시양태의 구체적 예에서, R6H는
Figure pct00015
(여기서 u는 1, 2 또는 3이고, R9는 존재하거나 부재함)이다.
화학식 I의 화합물의 제9 실시양태에서, R1은 -C(O)C(R7a)(R7b)(R7c)이다. 제9 실시양태의 구체적 예에서, R1은 -C(O)C(H)(R7a)(R7b) (여기서 R7a 및 R7b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 RPC를 형성하고, 여기서 RPC는 C3-C7 시클로알킬임)이다. 예를 들어, 제9 실시양태의 한 예에서, R1은
Figure pct00016
이다.
화학식 I의 화합물의 제10 실시양태에서, R1은 -C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)이다. 예를 들어, 제10 실시양태의 한 예에서, R1은 -C(O)-O-CH3이다.
제11 실시양태에서, Y는
(i) 결합, (ii)
Figure pct00017
, (iii)
Figure pct00018
,
(iv)
Figure pct00019
및 (v)
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제12 실시양태에서, 기
Figure pct00021
는
Figure pct00022
Figure pct00023
및
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제13 실시양태에서, 화합물은 상기 제3 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA를 갖고; 기
Figure pct00025
는 상기 제12 실시양태에 기재된 바와 같다.
제14 실시양태에서, R2는 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고; 여기서 R2는 비치환되거나, 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, -CN 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R5 기에 의해 치환된다.
제15 실시양태에서, b는 0이고, 이에 따라 R22는 부재한다.
제16 실시양태에서, 화합물은 상기 제3 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA를 갖고, R1은 상기 제4 실시양태에 기재된 바와 같고, 기
Figure pct00026
는 상기 제12 실시양태에 기재된 바와 같고, R2는 제14 실시양태에 기재된 바와 같고, b는 0이다.
제17 실시양태에서, 화합물은 상기 제3 실시양태에 기재된 바와 같은 화학식 IA를 갖고, R1은 상기 제5 실시양태에 기재된 바와 같고, 기
Figure pct00027
는 상기 제12 실시양태에 기재된 바와 같고, R2는 제14 실시양태에 기재된 바와 같고, b는 0이다.
제18 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB를 갖는다.
<화학식 IB>
Figure pct00028
상기 식에서,
J1은 C(H) 또는 N이고;
R1은 -C(O)-N(R6a)(R6b)이고;
I) R6a는 H이고, R6b는
a) -Q-RAH (여기서 RAH는 페닐 또는 피리딜이고,
여기서 RAH는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R8 모이어티로 치환되고;
Q는
(i) 결합;
(ii)
Figure pct00029
(여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 트리플루오로메틸임);
(iii) C2-C4 알킬렌 (여기서 상기 C2-C6 알킬렌은 비치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택됨);
b) -Q-RHC (여기서 RHC는
(i) N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴; 또는
(ii) C5-C7 시클로알킬 (여기서 상기 C5-C7 시클로알킬은 벤젠 고리에 임의로 융합됨)이고;
여기서 RHC는 비치환되거나, 또는 C1-C3 알킬, 할로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R12 모이어티로 치환되거나, 또는 여기서 2개의 R12 모이어티가 동일한 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 2개의 같은자리 치환된 R12 모이어티는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성함)이거나;
II) 또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H는 독립적으로
a) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨); 및
b) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클레닐 (여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R6H는 비치환되거나, 또는 1 내지 2개의 R9 모이어티에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R9 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, F, Cl, -CN이거나, 또는
R9는 -Z-RCY이고, 여기서
Z는 결합 또는 -CH2-이고;
RCY는
(i) 페닐;
(ii) 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 또는
(iii) 2개의 N 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 RCY의 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릴은 페닐에 융합됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 RCY는 비치환되거나, 또는 1 내지 2개의 R10 모이어티에 의해 치환되고;
각각의 R10 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시) 또는 -CN이거나, 또는 2개의 R10 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나;
또는, 임의로, 2개의 R9 모이어티가 R6H의 공통 고리 탄소 상에 같은자리 치환되는 경우에, 2개의 R9 모이어티는 이들이 치환되어 있는 고리 탄소와 함께 RYC를 형성하고, 여기서 RYC는
(i) 5- 내지 6-원 시클로알킬 (여기서 상기 5- 내지 6-원 시클로알킬은 페닐에 융합됨); 또는
(ii) 1 내지 2개의 N 원자 또는 1개의 O 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)이고;
여기서 RYC는 비치환되거나, 또는 1 내지 3개의 R11 모이어티에 의해 치환되고;
각각의 R11 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, -C(O)-(C1-C3 알킬) 또는 페닐이거나, 또는 2개의 R11 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하고;
Y는
(i) 결합, (ii)
Figure pct00030
및 (iii)
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 H이고;
R2는 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고;
여기서 R2는 비치환되거나, 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, -CN 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R5 기에 의해 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
제19 실시양태에서, J1은 CH이고, 구조 화학식 및 나머지 가변기는 상기 제18 실시양태에 기재된 바와 같다.
제20 실시양태에서, R2는 비치환 또는 치환된 페닐이고, 구조 화학식 및 나머지 가변기는 상기 제18 실시양태에 기재된 바와 같다.
제21 실시양태에서, 기
Figure pct00032
는
Figure pct00033
이고, 구조 화학식 및 나머지 가변기는 상기 제18 실시양태에 기재된 바와 같다.
제22 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
J1이 C(H)이고;
R1이 -C(O)-N(R6a)(R6b)이고;
I) R6a가 H이고, R6b가
a) -Q-RAH (여기서 RAH는 페닐이고,
여기서 RAH는 비치환되거나, 또는 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 R8 모이어티로 치환되고;
Q는
(i) 결합;
(ii)
Figure pct00034
(여기서 Re는 H이고, Rf는 H 또는 메틸임)
로 이루어진 군으로부터 선택됨);
b) -Q-RHC (여기서 RHC는 C5-C6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C5-C6 시클로알킬은 벤젠 고리에 융합되고;
여기서 RHC는 비치환되거나, 또는 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R12 모이어티로 치환됨)이거나;
II) 또는 R6a 및 R6b가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고:
여기서 R6H가 -Z-RCY에 의해 치환되고;
여기서
Z가 결합이고;
RCY가 비치환된 페닐, 또는 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 R10 모이어티에 의해 치환된 페닐이고;
기
Figure pct00035
가
Figure pct00036
이고;
R2가 비치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 플루오로 또는 클로로에 의해 치환된 페닐인
화학식 IB를 갖는다.
제23 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IC를 갖는다.
<화학식 IC>
Figure pct00037
상기 식에서,
R1은 -C(O)-N(R6a)(R6b)이고;
I) R6a는 H이고, R6b는
a) -Q-RAH (여기서 RAH는 페닐이고,
여기서 RAH는 비치환되거나, 또는 할로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 R8 모이어티로 치환되고;
Q는
(i) 결합;
(ii)
Figure pct00038
(여기서 Re는 H이고, Rf는 H 또는 메틸임)
로 이루어진 군으로부터 선택됨);
b) -Q-RHC (여기서 RHC는 C5-C6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C5-C6 시클로알킬은 벤젠 고리에 융합되고;
여기서 RHC는 비치환되거나, 또는 할로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R12 모이어티로 치환됨)이거나;
II) 또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고;
여기서 R6H는 -Z-RCY로 치환되고, 여기서
Z는 결합이고;
RCY는 비치환된 페닐, 또는 할로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 R10 모이어티에 의해 치환된 페닐이고;
R6H는 1 내지 2개의 R9 모이어티에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R9 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로 또는 -CN이고,
R2는 비치환되거나, 또는 플루오로, 클로로, C1-C3 알킬, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, -CN 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R5 기에 의해 치환된다.
제24 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
R1이 -C(O)-N(R6a)(R6b)이고;
I) R6a가 H이고, R6b가
a) -Q-RAH (여기서 RAH는 페닐이고,
여기서 RAH는 비치환되거나, 또는 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 R8 모이어티로 치환됨);
b) -Q-RHC (여기서 RHC는 C5-C6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C5-C6 시클로알킬은 벤젠 고리에 융합되고;
여기서 RHC는 비치환되거나, 또는 할로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R12 모이어티로 치환됨)이거나;
II) 또는 R6a 및 R6b가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고;
여기서 R6H가 -Z-RCY로 치환되고, 여기서
RCY가 비치환된 페닐, 또는 할로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 R10 모이어티에 의해 치환된 페닐이고;
R6H가 1 내지 2개의 R9 모이어티에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R9 모이어티가 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로 또는 -CN이고,
R2가 비치환된 페닐이고;
Q 및 Z가 상기 제23 실시양태에 기재된 바와 같은 것인
화학식 IC를 갖는다.
제25 실시양태에서, R6a 및 R6b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H는 피페라지닐이고, 구조 화학식 및 나머지 가변기는 상기 제24 실시양태에 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 실시예 섹션에서 표 A 및 B에 명시된 화합물 중 임의의 하나를 제공하며, 이들 표는 화합물 3, 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3Z, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 3AG, 4, 4D, 4E, 4F, 4G, 5, 5G, 5N, 5o, 5P, 5Q, 5R, 5S, 6, 6F, 6G, 7, 7C, 8, 8G, 9, 10, 10C, 10D, 10E, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 13, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15G, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15U, 15V, 15X, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AQ, 15AR, 15AS, 15AT, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BG, 15BH, 15Bi, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16G, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16M, 16N, 16o, 16P, 16Q, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16Z, 16AA, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AF, 16AG, 16AH, 16Ai, 16AJ, 16AK, 16AL, 16AM, 16AN, 16Ao, 16AP, 16AQ, 16AR, 16AS, 17, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17M, 17N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 18, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 19, 19F, 19G, 19H, 19i, 19J, 19K, 20, 20F, 20G, 20H, 21, 22, 22D, 23, 24, 24H, 24i, 25, 26, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26Z, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 30E, 31, 31C, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 44D, 44E, 44F, 44G, 44H, 44i, 44J, 44K, 44L, 44M, 44N 및 100-728, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 화합물의 구조 화학식 및 명칭은 하기 실시예 섹션에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 하기 실시예 섹션에서 표 A에 명시된 화합물 중 임의의 하나를 제공하며, 이 표는 화합물 3, 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3Z, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 3AG, 4, 4D, 4E, 4F, 4G, 5, 5G, 5N, 5o, 5P, 5Q, 5R, 5S, 6, 6F, 6G, 7, 7C, 8, 8G, 9, 10, 10C, 10D, 10E, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 13, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15G, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15U, 15V, 15X, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AQ, 15AR, 15AS, 15AT, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BG, 15BH, 15Bi, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16G, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16M, 16N, 16o, 16P, 16Q, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16Z, 16AA, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AF, 16AG, 16AH, 16Ai, 16AJ, 16AK, 16AL, 16AM, 16AN, 16Ao, 16AP, 16AQ, 16AR, 16AS, 17, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17M, 17N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 18, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 19, 19F, 19G, 19H, 19i, 19J, 19K, 20, 20F, 20G, 20H, 21, 22, 22D, 23, 24, 24H, 24i, 25, 26, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26Z, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 30E, 31, 31C 및 100-253, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 14, 14D, 14G, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15K, 15N, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AB, 15AC, 15AD, 15AF, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BF, 15BH, 15BK, 15BM, 15BN, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16Y, 16AB, 16AC, 16AE, 16AG, 16AH, 16AK, 16AQ, 17, 17D, 17M, 17S, 18, 19, 19G, 20, 24i, 26E, 26J, 26K, 26L, 26N, 26o, 26P, 26S, 26Y, 39, 40, 41, 44H, 44i, 100, 102-107, 109-113, 117, 119-132, 135, 136, 142, 143, 145, 147, 148, 162, 163, 164, 166, 167, 172, 174, 217, 231, 251, 254, 255, 256, 375, 412, 426, 457, 491, 507, 512, 585 및 628로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 중 임의의 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 14, 14D, 14G, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15K, 15N, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AB, 15AC, 15AD, 15AF, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BF, 15BH, 15BK, 15BM, 15BN, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16Y, 16AB, 16AC, 16AE, 16AG, 16AH, 16AK, 16AQ, 17, 17D, 17M, 17S, 18, 19, 19G, 20, 24i, 26E, 26J, 26K, 26L, 26N, 26o, 26P, 26S, 26Y, 100, 102-107, 109-113, 117, 119-132, 135, 136, 142, 143, 145, 147, 148, 162, 163, 164, 166, 167, 172, 174, 217, 231, 251, 254 및 255로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 중 임의의 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 정제된 형태로 제공한다.
조성물 및 투여
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중/일이다. 특히 바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 약 0.01 내지 10 mg/kg 체중/일이다.
용어 "제약 조성물"은 또한, 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께 1종 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제, 예컨대 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 하기 기재된 추가의 작용제 목록으로부터 선택된 추가의 치료제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여량 단위 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여량 단위는 고정량의 상기 언급된 "1종 초과의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여량 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여량 단위는 경구 투여량 단위, 예컨대 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 상기 언급된 벌크 조성물 및 개별 투여량 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토스이다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 이용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물의 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 액체 형태 제제를 형성하기에 유용한 물질의 예는 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용액, 현탁액 및 에멀젼을 위한 감미제 및 불투명화제를 포함한다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
또한, 사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달가능할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 이 목적을 위해 당업계에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구로 투여된다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
제제의 단위 용량 중 활성 화합물의 양은 포유동물의 kg 체중 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg으로 달라지거나 조정될 수 있다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 요구사항 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황을 위한 적절한 투여 요법의 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 필요에 따라 분할되어 하루 동안 조금씩 투여될 수 있다.
하기에 추가로 상세히 논의된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 화학식 I의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 치료제; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 조성물 중 양은 함께 상기 논의된 질환 또는 상태 중 하나를 치료하는데 효과적이다.
화합물의 용도
화학식 I의 화합물은 CRTH2에 결합하고, 따라서 CRTH2를 함유하는 조직을 특성화하는데 유용하며, CRTH2에 결합하는 추가의 화합물을 확인하는데 유용하다. CRTH2 수용체에 결합하는데 있어 본 발명의 화합물의 일반적 값은, 예를 들어 하기 실시예 섹션에 기재된 방사성리간드 결합 검정을 이용하여 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 CRTH2 수용체 기능의 조절제로서 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 CRTH2 수용체의 길항제이다. CRTH2 수용체 기능을 길항하는데 있어 본 발명의 화합물의 일반적 값은, 예를 들어 하기 실시예 섹션에 기재된 화학발광-기반 cAMP 검정, β-아레스틴 검정 또는 호산구 형상 변화 검정을 이용하여 결정될 수 있다.
어떠한 특정 이론에도 얽매이지 않으면서, 본 출원인은 화학식 I의 화합물이 CRTH2 수용체를 길항하는 그의 능력 때문에 CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 증상을 치료하는데 유용하다고 믿는다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물은 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 표 A에 열거된 대표적인 화합물 중 하나로부터 선택된다.
CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태는 인간 및 다른 포유동물에서의 천식, 울혈, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환 ("COPD"), 피부염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신 비만 세포 장애, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움증, 염증, 허혈-재관류 손상, 뇌혈관 장애, 흉막염, 궤양성 결장염, 호산구-관련 질환, 예컨대 처크-스트라우스 증후군 및 부비동염, 및 호염기구-관련 질환, 예컨대 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증가증을 포함한다 (이에 제한되지 않음). 뇌혈관 장애의 예는 졸중을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 천식, 울혈, 알레르기성 비염 또는 COPD의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 천식, 울혈, 알레르기성 비염 또는 COPD의 치료 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, 치료될 질환 또는 상태는 천식이다. 또 다른 실시양태에서, 치료될 질환 또는 상태는 COPD이다.
추가로, CRTH2 수용체 길항제로서 작용하는 화학식 I의 화합물은 수축 프로스타노이드를 길항하거나 또는 이완 프로스타노이드를 모방함으로써 프로스타노이드-유도된 평활근 수축을 억제할 수 있고, 따라서 월경곤란증, 조숙 산통 및 호산구 관련 장애의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 천식, 울혈, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, COPD, 피부염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신 비만 세포 장애, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움증, 염증, 허혈-재관류 손상, 뇌혈관 장애, 흉막염, 궤양성 결장염, 호산구-관련 질환, 예컨대 처크-스트라우스 증후군 및 부비동염, 및 호염기구-관련 질환, 예컨대 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증가증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 상기 용도의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 표 A에 열거된 대표적인 화합물 중 하나로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 천식, 울혈, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, COPD, 피부염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신 비만 세포 장애, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움증, 염증, 허혈-재관류 손상, 뇌혈관 장애, 흉막염, 궤양성 결장염, 호산구-관련 질환, 예컨대 처크-스트라우스 증후군 및 부비동염, 및 호염기구-관련 질환, 예컨대 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증가증으로 이루어진 군으로부터의 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 상기 용도의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 표 A에 열거된 대표적인 화합물 중 하나로부터 선택된다.
상기 기재된 방법 및 용도의 구체적 실시양태에서, 상기 기재된 방법 또는 용도에 사용되는 화합물은 화합물 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 4, 4D, 4E, 4F, 5N, 5P, 5R, 5S, 6F, 7C, 8, 8G, 10, 10C, 10D, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BH, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AG, 16AH, 16AJ, 16AK, 16AQ, 16AR, 17, 17D, 17E, 17G, 17M, 17S, 17Y, 17Z, 18, 19, 19F, 19G, 19J, 20, 20F, 20G, 20H, 22, 22D, 23, 24H, 24i, 25, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 31, 31C, 100, 102, 104-128, 130-136, 143, 145, 148, 155, 156, 160, 162-164, 166, 167, 169, 170, 172, 174-176, 180, 182-191, 198, 199, 204-212, 215, 217-222, 224-229, 231, 232, 234-243, 245-249 및 251-255 중 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
조합 요법
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 질환 및 상태를 치료하거나 예방하기 위한 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 단일 제제로 또는 분리된 제제로서 공-투여되어 조합으로 사용될 수 있다. 이들 추가의 치료제는 (1) DP 수용체 길항제, 예컨대 S-5751 및 라로피프란트; (2) 코르티코스테로이드, 예컨대 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 베클로메타손, 플루티카손 및 모메타손; (3) β2-아드레날린성 효능제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 알부테롤 등; (4) 류코트리엔 조절제, 예컨대 류코트리엔 수용체 길항제, 예컨대 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 또는 리포옥시게나제 억제제, 예컨대 5-리포옥시게나제 억제제 및 FLAP (5-리포옥시게나제 활성화 단백질) 억제제, 예컨대 질류톤; (5) 항히스타민제, 예컨대 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡시로라타딘 등; (6) 충혈제거제, 예컨대 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데스옥시에페드린; (7) 진해제, 예컨대 코데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판; (8) 또 다른 프로스타글란딘 리간드, 예컨대 프로스타글란딘 F 효능제, 예컨대 라타노프로스트; 미소프로스톨, 엔프로스틸, 리오프로스틸, 오르노프로스톨 또는 로사프로스톨; (9) 이뇨제; (10) 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (11) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; (12) 포스포디에스테라제 유형 IV (PDE-IV)의 억제제, 예를 들어 아리플로, 로플루밀라스트; (13) 케모카인 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2 및 CCR-3의 길항제; (14) 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 다른 스타틴), 격리제 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 프로부콜; (15) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드 (메트포르민), α-글루코시다제 억제제 (아카르보스) 및 글리타존 (트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 로시글리타존 등); (16) 인터페론 베타의 제제 (인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b); (17) 항콜린제, 예컨대 무스카린성 길항제 (이프라트로퓸 브로마이드 및 티오트로퓸 브로마이드), 뿐만 아니라 선택적 무스카린성 M3 길항제; (18) 스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 히드로코르티손; (19) 편두통의 치료에 통상적으로 사용되는 트립탄, 예컨대 수미트립탄 및 리자트립탄; (20) 알렌드로네이트 및 골다공증에 대한 다른 치료제; (21) 다른 화합물, 예컨대 5-아미노살리실산 및 그의 전구약물, 항대사물, 예컨대 아자티오프린 및 6-메르캅토퓨린, 세포독성 암 화학요법제, 브라디키닌 (BK2) 길항제, 예컨대 FK-3657, TP 수용체 길항제, 예컨대 세라트로다스트, 뉴로키닌 길항제 (NK1/NK2), VLA-4 길항제, 예컨대 US 5,510,332, WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 및 WO96/31206에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 본 발명은 프로스타글란딘 D2 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 비독성 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 임의로 바로 위에 열거된 바와 같은 이러한 성분 중 하나 이상과 공-투여로 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 D2 매개 질환의 치료 방법을 포함한다.
조합 요법의 투여를 필요로 하는 환자에게 조합 요법을 투여하는 경우에, 조합물 중의 치료제, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되거나, 또는 그 반대의 경우도 가능하다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 장애를 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 이러한 작용제가 장애를 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 경구 투여에 적합한 동일한 조성물 중에 존재한다.
화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 부가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 작용제의 보다 적은 투여량의 사용 및/또는 조합 요법의 하나 이상의 작용제의 덜 빈번한 투여를 가능하게 할 수 있다. 하나 이상의 작용제의 보다 적은 투여량 또는 덜 빈번한 투여는 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 요법의 독성을 낮출 수 있다.
질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합 요법에 사용되는 추가의 치료제(들)의 용량 및 투여 요법은 포장 삽입물에서의 승인된 용량 및 투여 요법; 환자의 연령, 성별 및 전반적 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당 임상의에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 임의로 상기 열거된 하나 이상의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트이다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 공정 및 그와 유사한 공정에 의해 생성될 수 있다. 본원에 개시된 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의해 예시되며, 이는 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 대안적인 메카니즘적 경로 및 유사한 구조는 당업자에게 명백할 것이다. 실시자는 이들 방법에 제한되지 않는다.
당업자는 한 경로가 부속 치환기의 선택에 의존하여 최적화될 것임을 인지할 것이다. 추가로, 당업자는 일부 경우에 관능기 비상용성을 회피하기 위해 단계의 순서가 제어되어야 함을 인지할 것이다.
제조된 화합물은 그의 조성 및 순도에 대해 분석될 수 있을 뿐만 아니라, 표준 분석 기술, 예컨대 예를 들어 원소 분석, NMR, 질량 분광분석법 및 IR 스펙트럼에 의해 특성화될 수 있다.
당업자는 실제로 사용된 시약 및 용매가 당업계에 널리 공지된 여러 시약 및 용매로부터 유효한 등가물이도록 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 구체적 용매 또는 시약이 언급되는 경우에, 이는 그 특정한 반응식에 대해 또는 하기 기재된 제조예에 대해 바람직한 조건의 예시적 예인 것으로 의도된다.
NMR 데이터가 제시되는 경우에, 1H 스펙트럼은 배리안(Varian) VXR-400 (400 MHz, 1H), 배리안 제미니(Varian Gemini)-300 (300 MHz), 배리안 머큐리(Varian Mercury) VX-400 (400 MHz), 브루커-바이오스핀(Bruker-Biospin) AV-500 (500 MHz) 또는 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX-500 (500 MHz) 상에서 수득되었고, 화학적 이동은 괄호로 나타낸 양성자의 개수 및 다중도와 함께 ppm으로 기록되어 있다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우에, 분석은 1.8 μM 조르박스(Zorbax) SB-C18 칼럼 (2.7분에 걸쳐 10-95%의 MeCN-H2O (0.1% TFA 함유), 1 mL/분)이 장착되거나 또는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-150 질량 분광계 및 제미니 C18 칼럼 (50 x 4.6 mm, 5분에 걸쳐 10-95% CH3CN-H2O (0.05% TFA 함유), 1 mL/분)이 장착된 1200 시리즈 애질런트(Agilent) 6140 사중극자 LCMS를 이용하여 수행되었다.
하기 용매 및 시약은 괄호 내에 그의 약어로 지칭될 수 있다:
Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; t-Bu = tert-부틸; Ph = 페닐, 및 Ac = 아세틸
μl = 마이크로리터
Acac = 아세틸아세톤
AcOEt 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
AcOH 또는 HOAc = 아세트산
ACN = 아세토니트릴
aq = 수성
Ar = 아릴
atm = 대기압
9-BBN = 9-보라비시클로[3.3.1]노난
Bn = 벤질
Boc 또는 BOC = tert-부톡시카르보닐
Bz = 벤조일
Boc = tert-부톡시카르보닐
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비스나프틸
cat = 촉매 또는 촉매적
Cbz = 벤질옥시카르보닐
DAST = 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DBU = 1,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데센
DCM 또는 CH2Cl2: 디클로로메탄:
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DIBAL = 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA 또는 휘니그 염기 = N,N-디이소프로필에틸아민
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMS = 디메틸술피드
DMSO = 디메틸 술폭시드
Dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCI 또는 DEC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
g = 그램
h = 시간
HetAr = 헤테로아릴
HMDS = 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔
HATU = N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우라늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
Im = 이미다졸
LAH = 수소화알루미늄리튬
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
LG = 이탈기
min = 분
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
MeOH: 메탄올
MS = 질량 분광측정법
NBS = N-브로모숙신이미드
NMR = 핵 자기 공명 분광분석법
PG = 보호기
Pyr = 피리딘
rac 또는 (±) = 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체
RT 또는 rt = 실온 (주위 온도, 약 25℃)
sat = 포화
SM = 출발 물질
TBSCl = t-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBS = t-부틸디메틸 실릴
TEA = 트리에틸아민 (Et3N)
TFA = 트리플루오로아세트산
TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
Tos 또는 Ts = p-톨루엔술포닐 (토실)
Tol = 톨루엔
IBMX = = 3-이소부틸-1-메틸크산틴
HBSS = 행크 평형 염 용액
HEPES = 1-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄-2-술폰산
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 요약된 일반적 접근법을 통해 제조될 수 있다. 이들 반응식은 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이 시도를 돕기 위해, 보통의 실시자는 문헌 자료, 예컨대 [Chemical Abstracts; Beilstein, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition T.W. Greene, P.G.M. Wuts 1991, Wiley and Sons; Comprehensive Organic Transformations, Advanced Organic Chemistry etc.]의 완전한 지식을 가질 것이다.
반응식 1은 아미노아닐린 S1을 치환된 옥소아세트산 (R2 = 아릴 또는 헤테로아릴; R = H; 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드 등에 의해 미리 활성화시킴) 또는 옥소아세트산 에스테르 S4 (R2 = 아릴 또는 헤테로아릴; R = 알킬)로 처리하여 퀴녹살린 S2a (R' = OH)를 제공하는 접근법을 보여준다. 이어서, 이 중간체를 S2b (여기서 POCl3, SOCl2, P2O5/Bu4NCl, P2O5/Bu4NBr, Tf2O, PhNTf2 등으로 처리함으로써, R' = OTf, Cl, Br, 또는 다른 적합한 기)로 전환시키고, S5 (이를 9-BBN 또는 유사한 붕소-기반 시약과의 히드로붕소화 반응을 통해 미리 활성화시킴; YS = 적합한 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 링커; R3S = 에스테르 또는 다른 적절한 기, 예컨대 니트릴 또는 알콜)와 커플링시켜 S3a를 제공한다. 이어서, S3b로의 최종 전환은 당업계의 실시자에게 공지된 수많은 적절한 합성 방법 중 하나에 의해 달성된다 (예컨대, R3S = 에스테르인 경우에 산- 또는 염기-가수분해, R3S = 알콜인 경우에 산화, R3S = 니트릴인 경우에 가수분해, 기타 등등). 추가로, R3S가 니트릴인 경우에, 탄소 연결된 테트라졸로의 전환은 적절한 아지드와의 반응에 의해 달성될 수 있다.
A가 관능기, 예컨대 에스테르, 니트릴, 할로겐, 임의로 관능화된 알콜, 술폰산 또는 다른 기에서 A = R1의 다양한 정의 중 하나, 예컨대 아미드, 케톤 또는 술폰아미드로 되는 좌측 변환은 당업계의 실시자에게 공지된 공정에 의해 일어난다. 예를 들어, 활성화된 알콜 또는 할로겐을 금속 촉매화되거나 금속-촉진된 공정에 의해 카르보닐화하여 에스테르 또는 산을 제공할 수 있고, 이를 아미드 또는 케톤으로 추가로 변환시킬 수 있다. 산을 아미드로 전환시키는 경우에, 적절한 아민 및 커플링제 (EDCI, HOBt, PyBop, HATU 등) 또는 활성화 방법 (옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등)을 이용할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00039
반응식 2는 S1을 임의로 치환된 옥소아세트산 또는 옥소아세트산 에스테르 S7 (Y = 적합한 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 링커)로 처리하는 접근법을 보여준다. 이어서, 수득된 생성물 S6a를 S6b (여기서 R' = OTf, Cl, Br 또는 다른 적합한 기)로 전환시키고, 금속 촉매화되거나 금속-촉진된 공정 (예컨대, 스틸 커플링, 스즈끼 커플링, 네기시 커플링)에 의해 적절히 활성화되고 임의로 치환된 파트너와 커플링시켜 S3a를 제공한다.
<반응식 2>
Figure pct00040
반응식 3은 S2a를 S9 (여기서 XS는 이탈기, 예컨대 할로겐, 활성화된 알콜 등임) 및 적절한 염기 (예컨대, LiOtBu, Cs2CO3, DIPEA, LDA, NaH 또는 다른 적절한 시약)와 반응시켜 S8a를 제공하는 접근법을 보여준다.
<반응식 3>
Figure pct00041
반응식 4는 퀴녹살린 합성이 단계적 방식으로 일어나는 대안적 순서를 보여준다. 니트로아닐린 S10을 S4 (R2 = 아릴 또는 헤테로아릴; 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드 등에 의해 미리 활성화시킴)와 반응시킨다. 생성된 케타미드 S11을 니트로 환원 (수소화, 또는 SnCl2로의 처리, 또는 다른 방법에 의함) 및 수반되는 고리화에 적용시켜 S2a를 제공한다.
<반응식 4>
Figure pct00042
반응식 5는 치환된 아미노벤즈알데히드 S12를 케톤 S14 (여기서 R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, Y는 링커임) 및 히드록시드 염기와의 프리들랜더(Friedlander) 퀴놀린 합성에 적용시켜 S13을 제공하는 접근법을 보여준다.
<반응식 5>
Figure pct00043
반응식 6은 치환된 아미노벤즈알데히드 S12를 케톤 S16 (여기서 R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, YS는 알킬 링커임) 및 히드록시드 염기로 처리하여 S15를 제공하는 접근법을 보여준다.
<반응식 6>
Figure pct00044
반응식 7은 치환된 아미노벤즈알데히드 S12를 치환된 아세트산 S19 (여기서 R2는 아릴 또는 헤테로아릴임; 아세트산 무수물 등으로 활성화시킴)로 처리하여 S17a (R' = OH)를 제공하는 접근법을 보여준다. 이어서, 반응식 1에 대해 기재된 바와 같이 이 중간체를 S17b (여기서 R' = OTf, Cl, Br)로 전환시키고, S5 (YS = 적합한 링커; R3S = 에스테르)와 커플링시키고, 가수분해하여 산 S18을 제공한다.
<반응식 7>
Figure pct00045
출발 물질 (예컨대, S1, S4, S5, S7, S9, S10, S12, S14, S16 및 S19) 및 기재된 화합물을 제조하는데 사용된 시약은 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주) 및 아크로스 오가닉스 캄파니(Acros Organics Co.) (미국 뉴저지주)로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 문헌 방법에 의해 제조되었다.
화합물, 예컨대 화학식 S3b, S3c, S8b, S13, S15 및 S18b에 의해 기재된 것들은 상기 요약된 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 또는 당업계에 공지된 출발 물질로부터 제조되었다. 상업적 공급업체로부터 입수가능하지 않은 경우에, 출발 물질은 문헌에 공지된 방법에 따라 합성된다. 이들 실시예가 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공되어 있다. 이들은 단지 예시적 목적만을 위한 것이며; 본 발명의 범주는 어떠한 방식으로도 그에 의해 제한되는 것으로 간주되지 않는다.
실시예
실시예 1
Figure pct00046
DCM (50 mL) 중 펜트-4-엔산 1A (8.00 g, 80.0 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. TFAA (25 mL, 180 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. tert-부탄올 (86 mL, 896 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, Et2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0% → 20% Et2O/펜탄)에 의해 정제하여 1 (4.47 g, 수율 = 18%)을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 2
Figure pct00048
단계 1
2-(3-플루오로페닐)-2-옥소아세트산.
Figure pct00049
THF (120 mL) 중 에틸 2-(3-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트 (2A) (3.14 g, 16.0 mmol)의 교반 용액에 물 (40 mL) 중 LiOH (1.64 g, 31.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물 및 헵탄으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 2B (2.32 g, 수율 = 86%)를 수득하였다.
Figure pct00050
단계 2
메틸 2-(3-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트.
Figure pct00051
THF (3 mL) 중 2B (1.65 g, 9.81 mmol) 및 트리에틸아민 (1.37 mL, 9.82 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 에틸 클로로포르메이트 (0.93 mL, 9.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, THF (27 mL) 중 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 (1.79 g, 10.8 mmol)의 용액을 50분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O 및 물로 연화처리하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2C (2.56 g, 수율 = 87%)를 수득하였다.
Figure pct00052
단계 3
메틸 3-클로로-2-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트.
Figure pct00053
2C (2.56 g, 8.58 mmol) 및 POCl3 (23 mL)의 현탁액을 질소 하에 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 얼음을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 2D (2.00 g, 수율 = 74%)를 수득하였다.
Figure pct00054
단계 4
메틸 3-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-2-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트.
Figure pct00055
무수 THF (10 mL) 중 1 (1.14 g, 7.30 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 9-BBN (THF 중 0.5 M, 14.6 mL, 7.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 3시간 동안 가온하였다. 2D (1.00 g, 3.16 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (310 mg, 0.380 mmol) 및 K3PO4 (1.88 g, 8.86 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 (3 × 진공/질소), 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2E (1.43 g, 수율 = >99%)를 수득하였다.
Figure pct00056
단계 5
3-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-2-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00057
THF (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 2E (1.43 g, 3.16 mmol) 및 LiOH (265 mg, 6.32 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물로 희석하고, 헵탄으로 추출하였다. 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 2 (1.13 g, 수율 = 84%)를 수득하였다.
Figure pct00058
상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 2F를 LiOH로 처리하여 2G (1H NMR, 300 MHz, CDCl3 δ 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H))를 수득한 다음, 메틸 3,4-디아미노벤조에이트와 반응시켰다. 생성된 3-옥소-퀴녹살린 2H (MS: M+H = 349)를 순차적으로 POCl3과 반응시키고 (2i를 수득함, MS: M+H = 367), 화합물 1과 커플링시키고 (2J를 수득함, MS: M+H = 489), LiOH를 사용하여 가수분해함으로써 2K (MS: M+H = 475)를 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 3
Figure pct00060
단계 1
tert-부틸 5-{3-(3-플루오로페닐)-7-[메톡시(메틸)카르바모일]퀴녹살린-2-일}펜타노에이트.
Figure pct00061
무수 THF (10 mL) 중 2 (304 mg, 0.716 mmol), O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (175 mg, 1.79 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.62 mL, 3.56 mmol) 및 BOP-Cl (547 mg, 2.15 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (30% → 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3A (308 mg, 수율 = 92%)를 수득하였다.
Figure pct00062
단계 2
tert-부틸 5-[7-(시클로프로판카르보닐)-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일]펜타노에이트.
Figure pct00063
무수 THF (1 mL) 중 3A (150 mg, 0.321 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 -40℃에서 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 1.93 mL, 0.965 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 10℃로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 그 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3B (102 mg, 수율 = 71%)를 수득하였다.
Figure pct00064
단계 3
5-[7-(시클로프로판카르보닐)-3-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일]펜탄산.
Figure pct00065
DCM (2 mL) 중 3B (102 mg, 0.227 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 (0.1 mL), DCM (3 mL) 및 헵탄 (20 mL)의 혼합물로 연화처리하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 2:2:0.2 CH3CN/H2O/1 M NH4OH (2.2 mL) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 3 (70 mg, 수율 = 75%)을 수득하였다.
Figure pct00066
상기 3A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 2를 적절한 아민과 커플링시켜 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00067
상기 3A에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 2K를 적절한 아민과 커플링시켜 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00068
Figure pct00069
상기 3B에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 3i를 시클로프로필마그네슘 브로마이드와 반응시켜 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00070
화합물 3에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 지정된 출발 물질 (SM)의 TFA 탈보호로부터 제조하였다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 4
Figure pct00074
단계 1
(S)-tert-부틸 5-{7-[1-(비페닐-3-일)에틸카르바모일]-3-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]퀴녹살린-2-일}펜타노에이트.
Figure pct00075
톨루엔 (2 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 3L (59 mg, 0.090 mmol), 페닐보론산 (11 mg, 0.090 mmol), Pd(PPh3)4 (0.46 mg, 0.005 mmol) 및 탄산나트륨 (25 mg, 0.225 mmol)의 교반 용액을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(CELITE)의 짧은 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 4A (47 mg, 수율 = 79%)를 수득하였다.
Figure pct00076
단계 2
(S)-5-{7-[1-(비페닐-3-일)에틸카르바모일]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]퀴녹살린-2-일}펜탄산.
Figure pct00077
DCM (2 mL) 중 4A (47 mg, 0.071 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물의 혼합물 (0.1 mL), DCM (3 mL) 및 헵탄 (20 mL)으로 연화처리하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 2:2:0.2 CH3CN/H2O/1 M NH4OH (2.2 mL) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 4 (21 mg, 수율 = 47%)를 수득하였다.
Figure pct00078
4A에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00079
화합물 4에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 지정된 출발 물질 (SM)의 TFA 탈보호를 통해 제조하였다:
Figure pct00080
라세미 혼합물 4E를 반-정제용 키랄팩(Chiralpak) IC 칼럼 (15% 에탄올-헥산-0.1% 디에틸아민) 상에서 분리하여 순수한 거울상이성질체 4F (거울상이성질체 1, > 99% ee, LCMS: M+H = 598) 및 4G (거울상이성질체 2, > 99% ee, LCMS: M+H = 598)를 수득하였다.
실시예 5
Figure pct00081
단계 1
메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트.
Figure pct00082
0℃로 냉각시킨 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세트산 (507 mg, 3.02 mmol, 실시예 2에 기재된 바와 같이 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트로부터 제조함) 및 트리에틸아민 (0.42 mL, 3.0 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.29 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 (551 mg, 3.32 mmol)를 THF (10 mL) 중 용액으로서 50분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 고체를 Et2O 및 물로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, Et2O (1 x 20 mL) 및 DCM (1 x 20 mL)으로 세척하여 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (5A, 665 mg; 수율 = 73.9%)를 수득하였다.
Figure pct00083
단계 2
메틸 3-클로로-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00084
메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (5A, 2.20 g, 7.38 mmol), 포스포릴 클로라이드 (20 mL, 200 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 110℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 POCl3 중 일부를 농축시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 얼음을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0% → 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 3-클로로-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (5B, 2.1 g; 수율 = 90%)를 수득하였다.
Figure pct00085
단계 3
메틸 3-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트.
Figure pct00086
0℃로 냉각시킨 THF (10 mL, 100 mmol) 중 tert-부틸 펜트-4-에노에이트 (1, 1.5 g, 9.8 mmol)의 용액에 THF (19.6 mL) 중 0.5 M의 9-보라비시클로[3.3.1]노난을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸 3-클로로-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (5B, 1.33 g, 4.20 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-착체를 디클로로메탄 (1:1) (0.423 g, 0.518 mmol) 및 인산칼륨 (2.5 g, 12 mmol)과 함께 첨가하였다. 생성된 용액을 탈기하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0% → 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 3-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (5C, 1.82 g; 수율 = 98%)를 수득하였다.
Figure pct00087
단계 4
3-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산.
Figure pct00088
THF (30 mL, 400 mmol) 및 물 (15 mL, 830 mmol) 중 메틸 3-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (5C, 1.82 g, 4.15 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (352 mg, 8.39 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0.1N HCl로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 제거하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 5D (1.67 g; 수율 = 94.8%, MS: M+H = 425)를 수득하였다. 물질을 정제 없이 사용하였다.
단계 5
tert-부틸 5-(3-(4-플루오로페닐)-7-(메톡시(메틸)카르바모일)퀴녹살린-2-일)펜타노에이트.
Figure pct00089
DCM (40 mL, 600 mmol) 중 조 3-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-2-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산 (5D, 1.67 g, 3.93 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (534 mg, 5.47 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.40 mL, 13.8 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.802 g, 5.94 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.53 g, 7.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.3N HCl로 희석하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0% → 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(3-(4-플루오로페닐)-7-(메톡시(메틸)카르바모일)퀴녹살린-2-일)펜타노에이트 (5E, 1.50 g; 수율 = 81.5%)를 수득하였다.
Figure pct00090
단계 6
tert-부틸 5-(7-(시클로프로판카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)펜타노에이트.
Figure pct00091
-40℃로 냉각시킨 THF (2 mL, 20 mmol) 중 tert-부틸 5-(3-(4-플루오로페닐)-7-(메톡시(메틸)카르바모일)퀴녹살린-2-일)펜타노에이트 (5E, 80 mg, 0.2 mmol)의 용액에 THF (0.530 mL) 중 0.5 M의 시클로프로필마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응물을 10℃로 서서히 가온하면서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 묽은 HCl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0% → 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(7-(시클로프로판카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)펜타노에이트 (5F, 58 mg; 수율 = 80%)를 수득하였다.
Figure pct00092
단계 7
5-(7-(시클로프로판카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)펜탄산.
Figure pct00093
DCM (1.6 mL, 25 mmol) 중 tert-부틸 5-(7-(시클로프로판카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)펜타노에이트 (5F, 57 mg, 0.13 mmol) 및 TFA (0.4 mL, 5 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (10:90 → 100:00 CH3CN/H2O (0.1% TFA))에 의해 정제하여 5-(7-(시클로프로판카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)펜탄산 (5)을 수득하였다.
Figure pct00094
상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 5G (MS, M+H = 429)를 5E로부터 제조하였다:
Figure pct00095
3A에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 5D를 적절한 아민과 커플링시켜 하기 화합물을 수득하였다:
Figure pct00096
상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 지정된 출발 물질 (SM)의 TFA 탈보호로부터 제조하였다:
실시예 6
Figure pct00098
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방식으로, 메틸 3,4-디아미노벤조에이트를 2-옥소-2-페닐아세트산과 반응시켰다. 이어서, 수득된 생성물 6A를 화합물 6E로 진행시켰고, 이를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00099
이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 6C를 TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 7-(메톡시카르보닐)-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산 6H (MS, M+H = 365)를 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 7
Figure pct00101
단계 1
tert-부틸 5-[3-(4-플루오로페닐)-7-(메틸카르바모일)퀴녹살린-2-일]펜타노에이트.
Figure pct00102
무수 THF (5 mL) 중 5E (154 mg, 0.329 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 -20℃에서 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 0.330 mL, 0.660 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 40분에 걸쳐 천천히 가온한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (50% → 70% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 7A (58 mg, 수율 = 40%)를 수득하였다.
Figure pct00103
단계 2
5-[3-(4-플루오로페닐)-7-(메틸카르바모일)퀴녹살린-2-일]펜탄산
Figure pct00104
DCM (2 mL) 중 7A (58 mg, 0.133 mmol) 및 TFA (1 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (2% → 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, CH3CN (2 mL), H2O (1 mL) 및 1 M NH4OH (0.2 mL)로부터 동결건조시켜 3-(4-플루오로페닐)-7-[(메틸아미노)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산 7 (43 mg, 수율 = 81%)을 수득하였다.
Figure pct00105
상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 5E를 이소프로필마그네슘 브로마이드와 반응시켜 7B (MS, M+H = 451)를 수득한 다음, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 3-(4-플루오로페닐)-7-(2-메틸-1-옥소프로필)-2-퀴녹살린펜탄산 7C (MS, M+H = 395)를 수득하였다:
Figure pct00106
실시예 8
Figure pct00107
단계 1
메틸 3-니트로-4-{[옥소(페닐)아세틸]아미노}벤조에이트
Figure pct00108
0℃에서 DMF (0.030 mL, 0.382 mmol)를 THF (19 mL) 중 벤조일포름산 (1.26 g, 8.41 mmol)의 냉각된 용액에 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (0.74 mL, 8.4 mmol)를 적가하고 (격렬한 버블링을 일으킴), 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 용액을 THF (57 mL) 중 메틸 4-아미노-3-니트로벤조에이트 (8A, 1.5 g, 7.7 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 mL, 15 mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 적가하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 (포화) 사이에 분배하였다. 이어서, 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체 8B를 수득하였다.
단계 2
메틸 2-옥소-3-페닐-1,2-디히드로퀴녹살린-6-카르복실레이트.
Figure pct00109
THF (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 황색 고체 8B (2.45 g, 7.46 mmol) 및 Pt/V (0.73 g, 0.037 mmol)의 용액을 실온에서 수소 (벌룬)의 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 황색 고체로 농축시켰다. SiO2 상에서의 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 8C를 수득하였다.
Figure pct00110
단계 3
메틸 2-클로로-3-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트.
Figure pct00111
POCl3 (3 mL) 중 8C (300 mg, 1.1 mmol)의 현탁액을 110℃에서 밤새 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 1 N NaOH, 물로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. SiO2 상에서의 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 8D를 수득하였다.
Figure pct00112
단계 4
메틸 2-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-3-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트.
Figure pct00113
0℃에서 THF (2 mL) 중 tert-부틸 펜트-4-에노에이트 (1, 230 mg, 1.47 mmol)의 냉각된 용액에 THF (3.0 mL, 1.47 mmol) 중 9-BBN의 0.5 M 용액을 채우고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 2.5시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 8D (110 mg, 0.368 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (39 mg, 0.048 mmol) 및 K3PO4 (190 mg, 0.88 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 새로운 용액을 질소 기체를 버블링함으로써 15분 동안 탈기하고, 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM 및 물로 희석한 다음, 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기부를 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. SiO2 상에서 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)하여 8E를 수득하였다.
Figure pct00114
단계 5
2-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-3-페닐퀴녹살린-6-카르복실산.
Figure pct00115
THF 1 mL 중 메틸 에스테르 8E (85 mg, 0.20 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH의 1 M 용액을 채웠다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 물로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 8F를 수득하였다.
Figure pct00116
단계 6
5-(6-{[(3-클로로벤질)옥시]카르보닐}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산.
Figure pct00117
DCM (1 mL) 중 산 8F (20 mg, 0.049 mmol), 3-클로로벤질아민 (9 μL, 0.07 mmol), HOBT (11 mg, 0.074 mmol) 및 EDC (19 mg, 0.098 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 TFA (160 μL)를 채우고, 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (MeCN/물)하여 목적 최종 생성물 8을 수득하였다.
Figure pct00118
8의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 산 8F를 (R)-1-(4-플루오로페닐)-에탄아민에 커플링시키고, 이어서 TFA 탈보호시킴으로써 화합물 8G (MS, M+H = 472)를 제조하였다.
Figure pct00119
실시예 9
Figure pct00120
단계 1
메틸 3-(4-tert-부톡시-4-옥소부톡시)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트.
Figure pct00121
DMF 5 mL 중 6A (300 mg, 1.1 mmol) 및 Cs2CO3 (500 mg, 1.5 mmol)의 현탁액을 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (300 mg, 1.3 mmol)로 처리하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석하고, 2 N HCl, 물로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, SiO2 상에서 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)하여 목적 O-알킬화 생성물 9A를 소량의 바람직하지 않은 N-알킬화 생성물과 함께 수득하였다.
Figure pct00122
단계 2
4-{[7-(메톡시카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일]옥시}부탄산.
Figure pct00123
tert-부틸 에스테르 9A (100 mg)를 DCM 1 mL 및 TFA 1 mL 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (MeCN/물)하여 목적 표제 생성물 9를 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 10
Figure pct00125
단계 1
3-(4-tert-부톡시-4-옥소부톡시)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00126
THF 3 mL 및 물 1 mL 중 메틸 에스테르 9A (200 mg, 0.47 mmol)의 용액을 LiOH (20 mg, 0.84 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N HCl, 물로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 중간체 산 10A를 수득하였다.
단계 2
tert-부틸 4-({3-페닐-7-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]퀴녹살린-2-일}옥시)부타노에이트.
Figure pct00127
DCM 1 mL 중 산 10A (20 mg, 0.05 mmol), 1-(피리딘-3-일)메탄아민 (15 mg, 0.14 mmol), EDC (20 mg, 0.10 mmol) 및 HOBt (10 mg, 0.065 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 N HCl, 2 N NaOH 및 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 10B를 수득하였다.
단계 3
4-({3-페닐-7-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]퀴녹살린-2-일}옥시)부탄산.
Figure pct00128
DCM 1 mL 및 TFA 1 mL 중 중간체 tert-부틸 에스테르 10B (24 mg)의 용액을 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (MeCN/물)에 의해 정제하여 최종 산 10을 수득하였다.
Figure pct00129
10의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 10A를 적절한 아민 시약에 커플링시키고, 이어서 TFA 탈보호시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00130
실시예 11
Figure pct00131
단계 1
tert-부틸 5-{7-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜타노에이트.
Figure pct00132
3-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실산 6D (0.8 g, 1.97 mmol)를 함유하는 플라스크에 tBuOH (13 mL,), Et3N (6.0 당량) 및 디페닐포스포릴 아지드 (2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 대부분의 tBuOH를 제거한 다음, EtOAc 및 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/CH2Cl2)하여 11A를 수득하였다.
Figure pct00133
단계 2
메틸 5-(7-아미노-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜타노에이트.
Figure pct00134
실온에서 DCM (6 mL) 중 용액 tert-부틸 5-{7-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜타노에이트 11A (0.5 g, 1.1 mmol)에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 MeOH (0.15M)에 녹였다. 이어서, SOCl2 (3 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 천천히 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 소량의 불순물에 의해 오염되어 있었다. 이 물질 11B를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00135
단계 3
메틸 5-(7-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-3-페닐퀴녹살린-2-일) 펜타노에이트.
Figure pct00136
CH2Cl2 (2 mL) 중 메틸 5-(7-아미노-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜타노에이트 11B (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 3,4-디클로로페닐아세트산 (1.0 당량), 휘니그 염기 (3.0 당량), HOBt (1.2 당량) 및 EDC (1.4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 후처리 없이 정제하여 11C를 수득하였다.
Figure pct00137
단계 4
5-(7-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산
Figure pct00138
THF (1.5 mL) 및 MeOH (0.7 mL)의 혼합물 중 메틸 5-(7-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜타노에이트 11C (68 mg, 0.13 mmol)의 용액에 1N NaOH (3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 1N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 역상 크로마토그래피 (MeCN/물)에 의해 정제하여 목적 산 11을 수득하였다.
Figure pct00139
11의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 아닐린 11B를 적절한 산 시약에 커플링시키고, 이어서 에스테르 가수분해함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00140
실시예 12
Figure pct00141
트리에틸아민 (0.083 mL, 0.596 mmol) 및 알파-톨루엔술포닐 클로라이드 (56.8 mg, 0.298 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL) 중에서 교반한 메틸 5-(7-아미노-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜타노에이트 (11B, 50 mg, 0.149 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 THF 및 NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol)로 희석한 다음, MeOH (0.05)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 1N HCl (0.5mL)을 첨가한 후, 반응물을 다시 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 MeOH로 희석하고, 정제 (1% TFA 아세토니트릴/물 구배로 용리하는 역상 C18 HPLC, 이어서 EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 바이오타지(Biotage) SNAP KP-Sil 10g 상에서의 칼럼 크로마토그래피, 5% MeOH/에틸 아세테이트로 플러싱함)하여 5-{7-[(벤질술포닐)아미노]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산 (12)을 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 13
Figure pct00143
단계 1
7-브로모-3-페닐피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온
Figure pct00144
CH2Cl2 중 벤조일포름산 (4.0 g, 27 mmol)의 용액에 촉매 DMF (0.05 당량)를 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (1.0 당량)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (20 mL)에 녹이고, 생성된 용액을 0℃에서 THF (100 mL) 중 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (13A, 1.0 당량) 및 Et3N (1.0 당량)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하면서 유지하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하면서 유지한 다음, 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 점성 암색 오일에 CH2Cl2 (~80 mL)를 첨가하고, 15분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수득한 갈색 고체를 CH2Cl2로 세척하여 13B를 수득하였으며, 이는 소량의 불순물에 의해 오염되어 있었다. 이 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00145
단계 2
7-브로모-2-클로로-3-페닐피리도[2,3-b]피라진.
Figure pct00146
7-브로모-3-페닐피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온 (13B, 1.2 g, 4.0 mmol)을 함유하는 플라스크에 옥시염화인 (20 당량)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3 용액을 함유하는 비커에 천천히 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 13C를 수득하였고, 이는 소량의 불순물에 의해 오염되어 있었다. EtOAc로부터의 재결정화를 통해 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00147
단계 3
메틸 2-클로로-3-페닐피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트.
Figure pct00148
디옥산 (20 mL) 중 7-브로모-2-클로로-3-페닐피리도[2,3-b]피라진 (13C, 1 g, 3.1 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 Et3N (10 mL) 및 MeOH (10 당량)를 첨가하였다. N2를 10분 동안 버블링함으로써 혼합물을 탈기하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (0.1 당량) 및 크산트포스 (0.2 당량)를 첨가하고, CO (g)로 충전된 벌룬을 3-방향 어댑터를 통해 반응 플라스크에 연결하였다. 혼합물에 진공을 걸고, CO(g) 벌룬으로부터 3회 CO(g)로 역충전하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피하여 13D를 수득하였다.
Figure pct00149
단계 4
메틸 2-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-3-페닐피리도[2,3-b] 피라진-7-카르복실레이트.
Figure pct00150
0℃에서 3 mL THF 중 tert-부틸 펜트-4-에노에이트 (0.47 g, 3.0 mmol)의 용액에 THF 중 0.5 M 9-BBN (1.05 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
THF (0.3 M) 중 에틸 2-클로로-3-페닐피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트 (13D, 0.28 g, 0.95 mmol)를 함유하는 마이크로웨이브 반응 용기에 K3PO4.H2O (2.5 당량) 및 상기 용기로부터의 알킬 9-BBN 시약의 용액 (1.8 당량)을 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 버블링함으로써 혼합물을 탈기하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (0.08 당량) 및 S-Phos (0.16 당량)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피하여 13E를 수득하였다.
Figure pct00151
단계 5
5-[7-(메톡시카르보닐)-3-페닐피리도[2,3-b]피라진-2-일]펜탄산
Figure pct00152
CH2Cl2 (2.0 mL) 중 메틸 2-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-3-페닐피리도[2,3-b] 피라진-7-카르복실레이트 (13E, 35 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 최소량의 THF를 첨가하였다. 표제 화합물 13이 침전되었고, 이를 여과를 통해 수집하였다.
Figure pct00153
실시예 14
Figure pct00154
단계 1
메틸 2-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-3-페닐피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트.
Figure pct00155
THF/H2O (3.0 mL/1.5 mL)의 혼합물 중 메틸 2-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-3-페닐피리도[2,3-b] 피라진-7-카르복실레이트 (13E, 0.25 g, 0.60 mmol)의 용액에 LiOH (2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH = 3~4로 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 목적 카르복실산 14A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2
tert-부틸 5-(3-페닐-7-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]카르바모일}피리도[2,3-b]피라진-2-일)펜타노에이트.
Figure pct00156
DMF (0.05) 중 카르복실산 14A (40 mg, 0.1 mmol)를 함유하는 플라스크에 아민 (1.5 당량), 휘니그 염기 (3.0 당량), HOBT (1.7 당량) 및 EDC (1.3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 14B를 수득하였다.
Figure pct00157
단계 3
5-(3-페닐-7-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]카르바모일}피리도[2,3-b]피라진-2-일)펜탄산
Figure pct00158
실온에서 DCM (2 mL) 중 [tert-부틸 5-(3-페닐-7-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]-카르바모일}피리도[2,3-b]피라진-2-일)펜타노에이트 (14B, 41mg, 0.07 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 최소량의 Et2O를 첨가한 후에 표제 화합물 14가 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하였다.
Figure pct00159
14의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 산 14A를 적절한 아민 시약에 커플링시키고, 이어서 TFA 탈보호시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00160
실시예 15
3A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 산 6D를 적절한 아민 시약에 커플링시키고, 이어서 TFA 탈보호시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
제조 실시예 16
Figure pct00171
이전의 것과 유사한 방식으로, 메틸 3,4-디아미노벤조에이트를 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세트산 (실시예 2에 기재된 바와 같이 에틸 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세테이트로부터 제조함)과 반응시켜 16A (MS: M+H = 315)를 수득하였다.
16A (13.43 g, 42.67 mmol), SOCl2 (70 mL, 1000 mmol) 및 DMF (0.4 mL, 5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 밤새 교반하였다.
과량의 SOCl2를 제거하였다. 생성된 잔류물을 냉수와 함께 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 메틸 3-클로로-2-(4-클로로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (16B, 12.94 g; 수율 = 91.04%)를 수득하였다.
Figure pct00172
이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 16B를 순차적으로 화합물 1과 커플링시키고, LiOH를 사용하여 가수분해하고 (16D를 수득함), 4-클로로벤질아민과 커플링시키고, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 표제 화합물 16을 수득하였다.
Figure pct00173
Figure pct00174
유사한 방식으로, 산 16D를 적절한 아민 시약에 커플링시키고, 이어서 TFA 탈보호시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
실시예 17
Figure pct00182
이전의 것과 유사한 방식으로, 메틸 3-클로로-2-(4-클로로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (16B)를 tert-부틸 3-메틸펜트-4-에노에이트 (화합물 1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 3-메틸-4-펜텐산, TFAA 및 tBuOH로부터 제조함)와 커플링시켜 17A (LCMS: M+H = 469)를 수득하였으며, 이를 후속적으로 LiOH를 사용하여 가수분해하고 (17B를 수득함, LCMS: M+H = 455), 4-페닐피페리딘과 커플링시키고, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 3-(4-클로로페닐)-베타-메틸-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산 17을 수득하였다.
Figure pct00183
유사한 방식으로, 산 17B를 적절한 아민 시약에 커플링시키고, 이어서 TFA 탈보호시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00185
Figure pct00186
상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 메틸 3-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (2i) 및 tert-부틸 3-메틸펜트-4-에노에이트로부터, 순차적으로 LiOH를 사용하여 가수분해하고, 적절한 아민과 커플링시키고, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00187
Figure pct00188
실시예 18
Figure pct00189
이전의 것과 유사한 방식으로, 메틸 3-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (2i)를 tert-부틸 2-메틸펜트-4-에노에이트 (화합물 1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 2-메틸펜트-4-엔산, TFAA 및 tBuOH로부터 제조함)와 커플링시켜 18A를 수득하였으며, 이를 후속적으로 LiOH를 사용하여 가수분해하고, 4-페닐피페리딘과 커플링시키고, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 알파-메틸-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-퀴녹살린펜탄산 18을 수득하였다.
Figure pct00190
Figure pct00191
유사한 방식으로, 산 18B를 적절한 아민 시약에 커플링시키고, 이어서 TFA 탈보호시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00192
실시예 19
Figure pct00193
단계 1-2
tert-부틸 2-(3-비닐페닐)아세테이트.
Figure pct00194
화합물 1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 2-(3-브로모페닐)아세트산을 TFAA 및 tBuOH와 반응시켜 tert-부틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (19A)를 수득하였다.
질소 하에 물 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (9 mL) 중 19A (600 mg, 2.21 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (296 mg, 2.21 mmol), Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 (180 mg, 0.221 mmol) 및 탄산세슘 (2.16 g, 6.63 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 DCM으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0% → 20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 19B (268 mg, 수율 = 56%)를 수득하였다.
Figure pct00195
단계 3-6
2-(3-(2-(3-(4-클로로페닐)-7-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)에틸)페닐)아세트산
Figure pct00196
이전의 것과 유사한 방식으로, tert-부틸 2-(3-비닐페닐)아세테이트 (19B)를 순차적으로 메틸 3-클로로-2-(4-클로로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (16B)와 커플링시키고, LiOH를 사용하여 가수분해하였다. 생성된 산 19C (3-(3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)페네틸)-2-(4-클로로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산)를 4-페닐피페리딘과 커플링시키고, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 -[2-[3-(4-클로로페닐)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린일]에틸]벤젠아세트산 19를 수득하였다.
Figure pct00197
유사한 방식으로, 산 19C를 적절한 아민 시약에 커플링시키고, 이어서 TFA 탈보호시킴으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 20
Figure pct00200
단계 1
에틸 2-비닐시클로프로판카르복실레이트.
Figure pct00201
THF 500 mL 중 메틸트리페닐-포스포늄 브로마이드 (60.3 g, 168.8 mmol, 2.4 당량)의 혼합물을 ℃로 냉각시키고, KOtBu (18.9 g, 168.8 mmol, 2.4 당량)로 천천히 처리하였다. 반응물을 ℃에서 30분 동안 교반하고, THF 200 mL 중 에틸 2-포르밀-1-시클로프로판카르복실레이트 (10 g, 70.34 mmol, 1.0 당량)로 적가 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 ℃로 냉각시키고, 물로 처리하고, 에테르 (2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (*펜탄 중 0 → 25% 에테르)하여 올레핀 20A (8.15g)를 수득하였다.
단계 2
(2-비닐시클로프로필)메탄올.
Figure pct00202
THF (100 mL, 무수) 중 에틸 2-비닐시클로프로판카르복실레이트 (20A, 4.26 g, 30.4 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고, LAH (1.60 g, 38.0 mmol, 1.25 당량)로 천천히 처리하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 크로마토그래피 (0 → 60% 에테르/헥산)하여 알콜 20B (2.0g)를 수득하였다.
단계 3
메틸 3-(2-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00203
무수 THF (20 mL) 중 (2-비닐시클로프로필)메탄올 (20B, 0.5 g, 5.10 mmol, 2.0 당량)의 용액에 질소 하에 0℃에서 9-BBN (THF 중 0.5 M, 20 mL, 10.2 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 4시간 동안 가온하였다. 메틸 3-클로로-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트 6B (0.76 g, 2.55 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (310 mg, 0.380 mmol, 0.15 당량) 및 K3PO4 (1.62 g, 7.65 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 (3 × 진공/질소), 68℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (20%-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 20C (0.84 g)를 수득하였다. 혼합물을 추가로 정제하여 (SFC 키랄 크로마토그래피) 4종의 입체이성질체를 각각 높은 순도로 수득하였다.
단계 4-6
2-(2-(3-페닐-7-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)에틸)시클로프로판카르복실산
Figure pct00204
이전의 것과 유사한 방식으로, 20C의 각각의 순수한 입체이성질체를 개별적으로 LiOH를 사용하여 가수분해하고, 4-페닐피페리딘과 커플링시켜 (3-(2-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)에틸)-2-페닐퀴녹살린-6-일)(4-페닐피페리딘-1-일)메타논 (20E)을 수득하였다. 이어서, 제1 입체이성질체를 하기 산화에 적용시켰다:
알콜 20E (103 mg, 0.21mmol, 1.0 당량), 과아이오딘산나트륨 (135 mg, 0.629 mmol, 3.0 당량) 및 염화루테늄 3수화물 (3 mg, 0.011 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 3 mL CCl4-4 mL H2O-3 mL CH3CN 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 10 mL로 켄칭하고, 여과하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (0 → 10% MeOH/CH2Cl2)하여 표제 화합물 20 (74 mg, LCMS: M+H 506)을 수득하였다.
20E의 다른 3종의 입체이성질체를 상기 산화에 유사하게 적용시켜 20F (LCMS: M+H 506), 20G (LCMS: M+H 506) 및 20H (LCMS: M+H 506)를 수득하였다.
실시예 21
Figure pct00205
단계 1-2
(R)-5-(3-(4-플루오로페닐)-7-(메틸(1-페닐에틸)카르바모일)퀴녹살린-2-일)펜탄산
Figure pct00206
5 DMF (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 5-(3-(4-플루오로페닐)-7-(1-페닐에틸 -카르바모일)퀴녹살린-2-일)펜타노에이트 (21A, 62 mg, 0.118 mmol; 이전에 기재된 바와 같이 5D와 (R)-1-페닐에탄아민의 커플링으로부터 유도함)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (60%, 7 mg, 0.176 mmol, 1.5 당량)로 처리하였다. 0℃에서 20분 후, MeI (15 μL)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응물을 농축시킨 다음, CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. H2O 층을 CH2Cl2 (1X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (0 → 50% EtOAc/헥산)하여 (R)-tert-부틸 5-(3-(4-플루오로페닐)-7-(메틸(1-페닐에틸)카르바모일)-퀴녹살린-2-일)펜타노에이트 (21B, 46 mg)를 수득하였다.
이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 21B를 TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 21을 수득하였다.
Figure pct00207
거울상이성질체 -(4-플루오로페닐)-7-[[메틸(1(S)-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산 21C를 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00208
Figure pct00209
실시예 22
단계 1
메틸 3-(3-시아노프로필)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트.
Figure pct00211
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로, 하기 반응을 완결시켰다: 0℃로 냉각시킨 THF 중 3-부텐니트릴의 용액에 9-BBN을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸 3-클로로-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트 (6B), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 및 K3PO4를 첨가하였다. 생성된 용액을 탈기하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과물을 DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 22A를 수득하였다.
단계 2-4
N-(3-클로로벤질)-3-(3-시아노프로필)-2-페닐퀴녹살린-6-카르복스아미드
Figure pct00212
이전에 (예를 들어, 실시예 2-3) 기재된 것과 유사한 방식으로, 22A를 LiOH를 사용하여 가수분해한 다음, 3-클로로벤질아민, DIPEA 및 Bop-Cl로 처리하여 22C를 수득하였다.
톨루엔 중 니트릴 22C 및 트리메틸실릴아지드의 용액에 디부틸주석옥시드를 첨가하고, 반응 혼합물을 니트릴이 소모될 때까지 110도에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고, 재농축시킨 다음, EtOAc (20 mL)와 10% NaHCO3 용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가 분량의 10% NaHCO3 용액 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 10% HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 역상 (C18, 5-95% MeCN-H2O (0.1% TFA 함유))에 의해 정제하여 5-치환된 테트라졸 22를 수득하였다.
Figure pct00213
유사한 방식으로, N-[(3-클로로페닐)메틸]-2-페닐-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-6-퀴녹살린카르복스아미드 22D를 단계 1에서 4-펜텐니트릴을 사용하고, 이어서 기재된 순서에 따라 합성하였다.
Figure pct00214
Figure pct00215
실시예 23
Figure pct00216
실시예 6 및 10에 이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, tert-부틸 3-부테노에이트를 6B와 커플링시킨 다음, 생성물을 기재된 순서를 통해 진행시킴으로써 7-[[[(3-클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린부탄산 23 (LCMS, M+H = 460)을 합성하였다.
실시예 24
Figure pct00217
단계 1
암모늄 4-아미노-2-플루오로-5-니트로벤조에이트.
Figure pct00218
0.5 NH3/디옥산 250 mL 중 2,4-디플루오로-5-니트로벤조산 (24A, 10.0 g, 49.2 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 여과하고, 수집된 고체를 진공 상에서 건조시켜 생성물을 황색 고체 24B (8.3 g, 77%)로서 수득하였다.
단계 2
암모늄 4,5-디아미노-2-플루오로벤조에이트.
Figure pct00219
MeOH/CH2Cl2 (4:1 v/v, 50 mL) 중 24B (3.5 g, 16.1 mmol)의 현탁액에 10% Pd/C (습윤, 0.88 g)를 첨가하고, H2 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 24C (3.3 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3
3-(5-에톡시-5-옥소펜틸)-7-플루오로-2-히드록시퀴녹살린-6-카르복실산.
Figure pct00220
EtOH (50 mL) 중 조 생성물 24C (3.3 g)에 디에틸 2-옥소헵탄-1,7-디카르복실레이트 (5.6 g, 24.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 pH = 5로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 24D를 회색 고체 (두 단계에 걸쳐 1.9 g, 35%)로서 수득하였다.
단계 4
(S)-에틸 5-(6-플루오로-3-히드록시-7-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)-퀴녹살린-2-일)펜타노에이트
Figure pct00221
CH2Cl2 (10 mL) 중 24D (509 mg, 1.4 mmol)의 용액에 (S)-3-페닐피롤리딘 히드로클로라이드 (220 mg, 1.2 mmol), HATU (912 mg, 2.4 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL, 6.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 CH2Cl2로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 24E를 무색 오일 (500 mg, 90%)로서 수득하였다.
단계 5
(S)-에틸 5-(6-플루오로-7-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸-술포닐옥시)퀴녹살린-2-일)펜타노에이트
Figure pct00222
DMF (10 mL) 중 24E (700 mg, 1.5 mmol)의 용액에 PhNTf2 (591 mg, 1.7 mmol) 및 DBU (252 mg, 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 상에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 24F를 무색 오일 (400 mg, 45%)로서 수득하였다.
단계 6
(S)-에틸 5-(3-(4-클로로페닐)-6-플루오로-7-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)-퀴녹살린-2-일)펜타노에이트
Figure pct00223
밀봉된 튜브에서 디옥산 (10 mL) 중 24F (100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 4-클로로페닐보론산 (52 mg, 0.33 mmol), K3PO4 (71 mg, 0.33 mmol) 및 KBr (40 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (53 mg, 0.046 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc에 녹이고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 상에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 24G를 무색 오일 (90 mg, 95%)로서 수득하였다.
단계 7
3-(4-클로로페닐)-6-플루오로-7-[(3(S)-페닐-1-피롤리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산
Figure pct00224
THF/H2O (3:1 v/v, 4 mL) 중 24G (90 mg, 0.16 mmol) 및 LiOH·H2O (10 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 1N HCl에 의해 pH = 5로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 24를 무색 오일 (50 mg, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00225
유사한 방식으로, 적절한 보론산을 24F에 커플링시키고, 이어서 가수분해함으로써 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00226
실시예 25
Figure pct00227
단계 1
3-(5-에톡시-5-옥소펜틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-6-술폰산
Figure pct00228
EtOH (100 mL) 중 3,4-디아미노벤젠술폰산 25A (4.6 g, 24.6 mmol) 및 디에틸 2-옥소헵탄-1,7-디카르복실레이트 (7.4 g, 32.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 25B를 갈색 고체 (4.5 g, 52%)로서 수득하였다.
단계 2
에틸 5-(3-옥소-7-(4-페닐피페리딘-1-일술포닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-2-일)펜타노에이트
Figure pct00229
피리딘 (10 mL) 중 25B (1.2 g, 3.45 mmol)의 용액을 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 25B의 피리딘 염을 수득하였다. 상이한 플라스크에서, CH2Cl2 (20 mL) 중 Ph3PO (2.1 g, 7.6 mmol)의 용액에 Tf2O (0.58 mL, 3.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 25B의 피리딘 염 내로 캐뉼라처리하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 (3 mL) 중 4-페닐피페리딘 (1.1 g, 6.9 mmol) 및 Et3N (4.2 mL, 15.2 mmol)의 용액을 0℃에서 상기 혼합물 내로 천천히 첨가하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 CH2Cl2로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 25C를 갈색빛 오일 (300 mg, 17%)로서 수득하였다.
단계 3
에틸 5-(7-(4-페닐피페리딘-1-일술포닐)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-퀴녹살린-2-일)펜타노에이트
Figure pct00230
DMF (6 mL) 중 25C (300 mg, 0.6 mmol), PhNTf2 (268 mg, 0.75 mmol) 및 DBU (114 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 25D를 무색 오일 (170 mg, 45%)로서 수득하였다.
단계 4
에틸 5-(3-(4-클로로페닐)-7-(4-페닐피페리딘-1-일술포닐)퀴녹살린-2-일)펜타노에이트
Figure pct00231
밀봉된 튜브에서 디옥산 (6 mL) 중 25D (170 mg, 0.27 mmol)의 용액에 4-클로로페닐보론산 (84 mg, 0.54 mmol), K3PO4 (115 mg, 0.54 mmol) 및 KBr (64 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (94 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc에 녹이고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 상에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 25E를 무색 오일 (40 mg, 25%)로서 수득하였다.
단계 5
5-(3-(4-클로로페닐)-7-(4-페닐피페리딘-1-일술포닐)퀴녹살린-2-일)펜탄산
Figure pct00232
THF/H2O (3:1 v/v, 2.7 mL) 중 25E (34 mg, 0.057 mmol) 및 LiOH·H2O (3.6 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 1N HCl에 의해 PH = 5로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물 25를 백색 고체 (10 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00233
실시예 26
Figure pct00234
단계 1
3-(5-에톡시-5-옥소펜틸)-2-히드록시퀴녹살린-6-카르복실산.
Figure pct00235
AcOH/EtOH (1:1) 10 mL 중 3,4-디아미노벤조산 (0.5 g, 3.29 mmol) 및 디에틸 2-옥소헵탄-1,7-디카르복실레이트 (0.757 g, 3.29 mmol, 1.0 당량)의 현탁액을 100℃로 가열하였다. 가열 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 이때 약간의 침전이 발생하였다. 고체 침전물을 여과하고, 차가운 EtOH (2 x 5 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 목적 화합물 26A 0.35 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2
에틸 5-(3-히드록시-7-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)-펜타노에이트.
Figure pct00236
CH2Cl2 5 mL 중 26A (0.25 g, 0.785 mmol), 3-페닐피롤리딘 HCl (0.144 g, 0.785 mmol), HATU (0.597 g, 1.57 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA (0.273 mL, 1.57 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 완결되었을 때, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (3% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 26B 0.2 g을 수득하였다.
단계 3
에틸 5-(7-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-퀴녹살린-2-일)펜타노에이트.
Figure pct00237
0℃에서 DMF (3 mL) 중 26B (0.1 g, 0.22 mmol)의 혼합물에 DBU (37 μL, 0.25 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 그 온도에서 30분 동안 교반한 후, N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.094 g, 0.26 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (40% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 26C 0.1 g을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4
에틸 5-(7-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-퀴녹살린-2-일)펜타노에이트.
Figure pct00238
1,4-디옥산/ H2O (4:1) 2.0 mL 중 26C (100 mg, 0.17 mmol), 4-트리플루오로메틸벤젠 보론산 (49 mg, 0.26 mmol, 1.5 당량), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol, 10 mol%) 및 K3PO4 (55 mg, 0.26 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 플래쉬 칼럼 상에 로딩하고, 40% EtOAc/ 헥산으로 용리하여 정제함으로써 화합물 26D 72 mg을 수득하였다.
단계 5
5-(7-(3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-퀴녹살린-2-일)펜탄산
Figure pct00239
THF 3 mL 중 26D (72 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 물 1 mL 중 LiOH (22 mg, 0.25 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열한 후, 또 다른 LiOH 11 mg을 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 4 N HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 정제용 TLC (60% CH2Cl2/ 30% 헥산/ 9% MeOH/ 1% AcOH)에 의해 정제하여 목적 생성물 26 25 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00240
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
실시예 27
Figure pct00245
이전에 (예를 들어, 실시예 5) 기재된 것과 유사한 방식으로, 4,5-디아미노피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4-아미노-5-니트로피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 Pd-C 상에서의 수소화에 의해 입수가능함)를 2-옥소-2-페닐아세트산과 반응시켰다. 수득된 생성물 27A를 이전에 기재된 순서 (POCl3을 사용한 염소화, tert-부틸 펜트-4-에노에이트와의 커플링, LiOH를 사용한 가수분해, 알파-메틸벤질아민과의 아미드 커플링, 및 TFA를 사용한 탈보호)를 통해 진행시켜 27을 수득하였다.
실시예 28
Figure pct00246
단계 1
tert-부틸 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00247
CH2Cl2 (200 mL) 중 3-옥소시클로펜탄카르복실산 (11.0 g, 85.9 mmol)의 용액에 TFAA (23.9 mL, 171.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, t-BuOH (64.4 mL, 687.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 28A를 무색 액체 (10.8 g)로서 수득하였다.
단계 2
tert-부틸 3-메틸렌시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00248
THF (200 mL) 중 Ph3PMeBr (35.7 g, 100 mmol) 및 KOtBu (11.2 g, 100 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 28A (9.2 g, 50 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 28B를 무색 액체 (9.5 g)로서 수득하였다.
단계 3
메틸 3-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜틸)메틸)-2-(4-클로로페닐)-퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00249
THF (12 mL) 중 28B (2.1 g, 11.3 mmol)의 용액에 9-BBN (28.2 mL, 0.4 M/헥산)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 16B (1.5 g, 4.5 mmol), Pd2(dba)3 (103 mg, 0.11 mmol), cataCXium A (161 mg, 0.45 mmol), K2CO3 (1.24 g, 9.0 mmol) 및 H2O (3 mL)를 상기 혼합물 내로 첨가하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 28C를 무색 오일 (2.0 g, 시스/트랜스 = 3:1)로서 수득하였다.
단계 4
3-((3-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜틸)메틸)-2-(4-클로로페닐)-퀴녹살린-6-카르복실산
Figure pct00250
28C의 혼합물 (440 mg, 0.92 mmol) 및 LiOH-2O (46 mg, 1.10 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 1N HCl을 사용하여 pH = 5로 산성화시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 생성물 28D를 무색 오일 (429 mg, 시스/트랜스 = 3:1)로서 수득하였다.
단계 5
tert-부틸 3-((3-(4-클로로페닐)-7-((R)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)-퀴녹살린-2-일)메틸)시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00251
DMF (10 mL) 중 28D (429 mg, 0.92 mmol)의 용액에 (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민 (258 mg, 1.84 mmol), HATU (699 mg, 1.84 mmol) 및 DIPEA (0.32 mL, 1.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 28E를 무색 오일 (320 mg, 시스/트랜스 = 3:1)로서 수득하였다.
단계 6
3-((3-(4-클로로페닐)-7-((R)-1-(4-플루오로페닐)에틸카르바모일)퀴녹살린-2-일)메틸)시클로펜탄카르복실산
Figure pct00252
CH2Cl2 (10 mL) 중 28E (320 mg, 0.54 mmol)의 용액에 TFA (0.84 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 생성물 28을 회백색 분말 (170 mg, 시스/트랜스 = 3:1)로서 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 29
Figure pct00254
단계 1
메틸 2-히드록시-3-메틸퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00255
AcOH/EtOH (1:1) 60 mL 중 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 (5.0 g, 30.09 mmol) 및 에틸 피루베이트 (3.34 mL, 30.09 mmol, 1.0 당량)의 현탁액을 100℃로 가열하였다. 가열 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 이때 약간의 침전이 발생하였다. 고체 침전물을 여과하고, 차가운 EtOH (2 x 10 mL)에 이어서 Et2O (2 x 30 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 화합물 29B 2.42 g을 갈색 고체로서 수득하였다. 모액에 Et2O 150 mL를 첨가하였고, 이때 추가의 침전이 발생하였다. 고체 침전물을 여과하고, Et2O로 연화처리하고, 건조시켜 목적 화합물 29A 1.16 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2
메틸 3-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00256
0℃에서 DMF (30 mL) 중 29A (1.81 g, 8.29 mmol)의 혼합물에 DBU (1.37 mL, 9.12 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 그 온도에서 30분 동안 교반한 후, N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (3.56 g, 9.95 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 29C 2.9 g을 갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
단계 3
메틸 2-(4-클로로페닐)-3-메틸퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00257
1,4-디옥산/ H2O (4:1) 30 mL 중 29C (2.9 g, 8.3 mmol), 4-클로로벤젠보론산 (1.95 g, 12.45 mmol, 1.5 당량), Pd(PPh3)4 (958 mg, 0.83 mmol, 10 mol%) 및 K3PO4 (2.64 g, 12.45 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 그의 부피의 절반으로 농축시키고, 플래쉬 칼럼 상에 로딩하고, 40% EtOAc/ 헥산으로 용리하여 정제함으로써 화합물 29D 1.49 g을 수득하였다.
단계 4
메틸 3-(브로모메틸)-2-(4-클로로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00258
AcOH 25 mL 중 29D (1.39 g, 4.44 mmol)의 혼합물에 HBr (AcOH 중 33%) 1 mL에 이어서 피리디늄 트리브로마이드 (1.56 g, 4.88 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 모든 출발 물질이 소모된 후, H2O (30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Et2O (2 x 20 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 생성물의 혼합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 분말로서의 목적 생성물 29E 250 mg 및 29F 120 mg을 수득하였다.
단계 5
메틸 3-((3-tert-부톡시-3-옥소프로폭시)메틸)-2-(4-클로로페닐)-퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00259
0℃에서 THF 5 mL 중 NaH (54 mg, 1.35 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 tert-부틸 3-히드록시프로피오네이트 (200 μL, 1.35 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 30분 후, THF (3 mL) 중 29E (175 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량)를 적가하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 3시간 동안 교반한 후, 0.5 N HCl 용액 5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 정제용 TLC (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 29F 30 mg을 수득하였다.
단계 6-8
3-((3-(4-클로로페닐)-7-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)메톡시)프로판산
Figure pct00260
이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 29F를 순차적으로 LiOH (2 당량, THF- H2O, 50℃, 2시간)로 처리하고, 4-페닐피페리딘 (HATU, DIPEA, DCM, 밤새 실온)과 커플링시킨 다음, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 표제 화합물 29를 수득하였다.
Figure pct00261
실시예 30
Figure pct00262
단계 1
메틸 2-(4-클로로페닐)-3-((3-시아노시클로부틸)메틸)퀴녹살린-6-카르복실레이트
Figure pct00263
질소 하에 THF (1 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (0.218 g, 2.34 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. 9-BBN (THF 중 0.5 N, 5.62 mL, 2.81 mmol, 1.8 당량)을 첨가하고, 용액을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸 3-클로로-2-(4-클로로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 16B (520 mg, 1.56 mmol), Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (255 mg, 0.312 mmol, 20 mol%) 및 K3PO4 (993 mg, 4.68 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 질소 하에 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10-15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 30A 256 mg을 수득하였다.
단계 2-3
3-((3-(4-클로로페닐)-7-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)메틸)시클로부탄카르보니트릴
Figure pct00264
이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 30A를 LiOH (2 당량, THF-H2O, 3시간, 실온)를 사용하여 가수분해한 다음, 4-페닐피페리딘 (1 당량, 2 당량 HATU, 2 당량 DIPEA, DCM, 밤새, 실온)과 커플링시켜 30C를 수득하였다.
단계 4-5
3-((3-(4-클로로페닐)-7-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)메틸)시클로부탄카르복실산
Figure pct00265
5 mL MeOH 중 30C (150 mg, 0.29 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl (g)을 통과시켰다. 통과 3분 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 과량의 용매 및 HCl을 농축시키고, H2O로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (20-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 30D 50 mg을 수득하였다.
단계 6
3-((3-(4-클로로페닐)-7-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)메틸)시클로부탄카르복실산
Figure pct00266
THF 2 mL 중 30D (50 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 물 1 mL 중 LiOH.H2O (15 mg, 0.36 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 2 N HCl로 중화시키고, CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (60% CH2Cl2/30% 헥산/9% MeOH/1% AcOH)에 의해 정제하여 목적 생성물 30 44 mg을 수득하였다.
Figure pct00267
화합물 30E를 단계 3에서 (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00268
Figure pct00269
실시예 31
Figure pct00270
단계 1
2-(아제티딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸
Figure pct00271
IPA 60 mL 중 화합물 1,2-페닐렌디아민 (1.0g, 9.25mmol) 및 1-Boc-3-아제티딘카르복스알데히드 (2.1g, 11.10mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 0.8g)를 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 정제하였다 (2.1g). 생성물을 1,4-디옥산 (20 mL) 중 4N HCl (8 mL)로 처리하여 화합물 31A 2g (수율 = 83%)을 수득하였다.
단계 2
5-(7-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아제티딘-1-카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)펜탄산
Figure pct00272
DCM 5mL 중 화합물 31A (0.11g, 0.46mmol) 및 5D (0.13g, 0.31mmol)의 용액에 DEC (0.088g, 0.46mmol), HOBT (0.062g, 0.046mmol) 및 DIEA (0.16 mL, 0.93mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 (수성)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제하였다 (0.063g). 생성물 31B를 DCM 5 mL 중 TFA 0.5 mL를 사용하여 탈보호시킴으로써 표제 화합물 31 (0.051g)을 수득하였다.
Figure pct00273
화합물 31C를 단계 1에서 2-아미노페놀을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00274
Figure pct00275
실시예 32
Figure pct00276
단계 1
tert-부틸 2-(3-알릴페닐)아세테이트
Figure pct00277
톨루엔 (20 mL) 중 19A (2.0 g, 7.38 mmol)의 용액에 알릴트리-n-부틸주석 (2.382 mL, 9.59 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.852 g, 0.738 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 질소 분위기 하에 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 플루오린화칼륨 (10 g, 172 mmol) 및 H2O 200 mL를 유기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 헥산 중 0-10% Et2O 중에서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 120 g 상에서)에 의해 정제하여 19B 1.24 g (73% 수율)을 수득하였다.
단계 2-5
2-(3-(3-(3-(4-클로로페닐)-7-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)프로필)페닐)아세트산
Figure pct00278
이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 19B를 메틸 3-클로로-2-(4-클로로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (16B)와 커플링시키고, LiOH를 사용하여 가수분해하였다. 생성된 산 32D를 4-페닐피페리딘과 커플링시키고, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 32를 수득하였다.
Figure pct00279
실시예 33
Figure pct00280
단계 1-2
(R)-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)퀴녹살린-6-카르복스아미드
이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 33A를 LiOH를 사용하여 가수분해하고, (R)-테트라히드로나프탈렌-1-아민과 커플링시켜 33C를 수득하였다.
단계 3
(R)-2-(4-클로로페닐)-3-포르밀-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)퀴녹살린-6-카르복스아미드
밀봉된 튜브에서 디옥산 (1 mL) 중 33C (50 mg, 0.117 mmol)에 이산화셀레늄 (19.45 mg, 0.175 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 과량의 용매를 농축시키고, 반응 혼합물을 정제용 TLC에 의해 3:1 Hex/EtOAc에 이어서 2:1 Hex/EtOAc로 용리하여 정제함으로써 33D 49 mg을 수득하였다.
단계 4
메틸 5-(3-(4-클로로페닐)-7-(((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)퀴녹살린-2-일)-5-히드록시펜타노에이트
DCM (5 mL) 중 33D (246 mg, 0.557 mmol) 및 CuCN (4.99 mg, 0.056 mmol)에 THF 중 4-에톡시-4-옥소부틸브로민화아연 (3.34 mL, 1.670 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 밤새 교반한 후, 이것을 물 및 1 N 염산 (1 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 0-25-50% EtOAc 중에서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 80 g 상에서)에 의해 정제하여 33E 59 mg (수율 =19%)을 수득하였다.
단계 5
5-(3-(4-클로로페닐)-7-(((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)퀴녹살린-2-일)-5-히드록시펜탄산
THF (0.1 mL) 중 33E (10.1 mg, 0.018 mmol), 물 (0.100 mL) 및 MeOH (0.100 mL)에 LiOH (3.04 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl을 사용하여 pH<1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 10:1 DCM/MeOH 중에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 목적 생성물 2 3.0 mg (수율=29%)을 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 34
Figure pct00282
단계 1
(R)-메틸 5-(3-(4-클로로페닐)-7-((1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)퀴녹살린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
DCM (1 mL) 중 33E (50 mg, 0.090 mmol)에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (76 mg, 0.179 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 밤새 교반하였다. MS가 반응이 완결되었음을 나타낸 후, 혼합물을 1 mm 정제용 TLC 플레이트 상에 로딩하고, 2:1 Hex/EtOAc로 2회 용리하여 34A 13 mg (26% 수율)을 수득하였다.
단계 2
(R)-5-(3-(4-클로로페닐)-7-((1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)퀴녹살린-2-일)-5-옥소펜탄산
THF (0.3 mL) 중 34A (13.0 mg, 0.023 mmol), MeOH (0.300 mL) 및 물 (0.300 mL)에 LiOH (3.92 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 교반하고, 10:1 DCM/MeOH 중에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 생성물 34 5.0 mg (41% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00283
실시예 35
Figure pct00284
단계 1
메틸 5-(3-(4-클로로페닐)-7-(((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)퀴녹살린-2-일)-5-플루오로펜타노에이트
디클로로에탄 (1 mL) 중 33E (40 mg, 0.072 mmol)에 DAST (0.024 mL, 0.179 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 2:1 Hex/EtOAc 중에서 1 mm 정제용 TLC 플레이트 상에서 정제하여 35A 38 mg을 수득하였다.
단계 2
5-(3-(4-클로로페닐)-7-(((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)퀴녹살린-2-일)-5-플루오로펜탄산
THF (0.3 mL), MeOH (0.300 mL) 및 물 (0.300 mL) 중 35A (38.7 mg, 0.069 mmol)에 LiOH (11.60 mg, 0.276 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 염산으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 10:1 DCM/MeOH 중에서 정제용 TLC에 의해 정제하여 35 2.5 mg을 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 36
Figure pct00286
단계 1-4
(R)-4-(7-((1-(4-플루오로페닐)에틸)카르바모일)-3-페닐퀴녹살린-2-일)부탄산
이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 36A를 메틸 3-클로로-2-페닐퀴녹살린-6-카르복실레이트 (6B)와 커플링시키고, LiOH를 사용하여 가수분해하였다. 생성된 산 36C를 (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민과 커플링시켜 36D를 수득하였으며, 이를 TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 36을 수득하였다.
실시예 37
Figure pct00287
단계 1
2,2-디플루오로-5-(7-(메톡시카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산
9-보라비시클로[3.3.1]노난 (32.6 mL, 16.32 mmol)을 2,2-디플루오로펜트-4-엔산 (1.110 g, 8.16 mmol)의 교반되고 냉각된 0℃ 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물 6B (1.4 g, 4.08 mmol), 부틸 디-1-아다만틸포스핀 (0.117 g, 0.326 mmol), 제3 인산칼륨 (1.732 g, 8.16 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (0.084 g, 0.082 mmol)을 H2O (13.60 mL) 및 THF (27.2 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 9-BBN 부가물에 첨가하고, 질소 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 염산 (1 M, 1x 20 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (50 g 실리카 겔) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (10% → 80%)으로 용리하여 정제함으로써 37A를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00288
단계 2
(R)-2,2-디플루오로-5-(7-((1-(4-플루오로페닐)에틸)카르바모일)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산
이소프로필마그네슘 클로라이드 (281 μl, 0.562 mmol)를 THF (1124 μl) 중 (R)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 (31.3 mg, 0.225 mmol) 및 6A (45 mg, 0.112 mmol)의 교반되고 냉각된 0℃ 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl에 의해 켄칭하고, 후처리하였다. 잔류물을 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리하여 정제함으로써 37 20 mg (34% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 38
Figure pct00289
이전에 (단계 3) 기재된 것과 유사한 방식으로, 에틸 2-플루오로펜트-4-에노에이트 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15521, S-21]에 기재된 바와 같이, 에틸 플루오로아세테이트의 알릴 아이오다이드, NaH, 및 HMPA 및 벤젠 중 알릴 아이오다이드로부터 제조함, 80℃, 12시간)를 순차적으로 9-BBN 및 6B와 반응시켜 목적 에틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 후속적으로 LiOH로 처리하여 2-플루오로-5-(3-페닐-7-(((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)퀴녹살린-2-일)펜탄산 (38, LCMS, M+H = 498)을 수득하였다.
38의 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (AD 칼럼, MeOH 중에서 주입함, 55% MeOH 공용매 및 45% CO2)에 의해 분리하여 38A (LCMS, M+H = 498) 및 38B를 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 39
Figure pct00291
단계 1
(R)-tert-부틸 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
질소 분위기 하에 톨루엔 (8.0 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.7 g, 8.49 mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠 (1.63 g, 9.34 mmol, 1.1 당량), Pd2(dba)3 (0.78 g, 0.85 mmol, 0.1 당량), P(tBu)3 (0.343 g, 1.70 mmol, 0.2 당량) 및 t-BuOK (0.952 g, 8.49 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10-20% EtOAc/헥산으로 용리하여 정제함으로써 39A 1.9 g을 수득하였다.
단계 2
(R)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진
CH2Cl2 (10 mL) 중 39A (1.9 g, 6.45 mmol)의 용액에 TFA (3.0 mL, 38.7 mmol, 6.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 과량의 TFA를 농축시켜 생성물 39B를 수득하였으며, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 그대로 사용하였다.
단계 3
(R)-tert-부틸 5-(7-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜타노에이트
CH2Cl2 (40 mL) 중 카르복실산 6D (2.2 g, 5.41 mmol)를 함유하는 플라스크에 (R)-1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진 (1.16 g, 5.95 mmol, 1.1 당량), 휘니그 염기 (3.75 mL, 21.65 mmol, 4.0 당량) 및 HATU (4.12 g, 10.82 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 39C 2.3 g (69% 수율)을 수득하였다.
단계 4
(R)-5-(7-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산
CH2Cl2 (10 mL) 중 39C (2.3 g, 3.95 mmol)의 용액에 TFA (1.83 mL, 23.68 mmol, 6.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 과량의 TFA를 농축시켜 생성물 39를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-4% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 정제함으로써 목적 생성물 39 1.9 g을 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 40
(R)-5-(7-((6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산
Figure pct00293
이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 6C를 LiOH를 사용하여 가수분해하였다. 생성된 산 6D를 (R)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민과 커플링시키고, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 40을 제공하였다.
Figure pct00294
실시예 41
(R)-5-(7-(2-메틸-4-페닐피페라진-1-카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산
Figure pct00295
이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 6C를 LiOH를 사용하여 가수분해하였다. 생성된 산 6D를 (R)-3-메틸-1-페닐피페라진과 커플링시키고, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 41을 제공하였다.
Figure pct00296
실시예 42
2-(3-(2-(3-(4-클로로페닐)-7-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)에틸)-5-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00297
화합물 19에 대해 이전에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3-브로모-5-플루오로페닐아세트산을 TFAA 및 t-BuOH와 반응시켜 tert-부틸 2-(3-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트 42A를 수득하고, 칼륨 비닐트리플루오로보레이트와 커플링시켜 42B를 수득하였다. 생성된 비닐 화합물 42B를 메틸 3-클로로-2-(4-클로로페닐)퀴녹살린-6-카르복실레이트 (16B)와 커플링시키고, LiOH를 사용하여 가수분해하였다. 생성된 산 42D를 4-페닐피페리딘과 커플링시키고, TFA를 사용하여 탈보호시킴으로써 42 (LCMS, M+H = 608)를 수득하였다.
실시예 43
화합물 16C로부터의 4-클로로페닐 R2 치환기를 보유하는 화합물의 병행 제조예
Figure pct00298
24개의 2 드램 바이알 내로 아민 (R')(R)NH (0.044 mmol)를 첨가하고, 이어서 3-(5-tert-부톡시-5-옥소펜틸)-2-(4-클로로페닐)퀴녹살린-6-카르복실산 16C (15.0 mg, 0.034 mmol) 및 DIEA (24 μL, 0.137 mmol)의 DCM (1.0 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 진탕시킨 다음, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (EtOAc 중 50% w/w) (30.0 μL, 0.050 mmol)을 첨가한 다음, 바이알을 마개를 막고, 실온에서 밤새 진탕시켰다.
이어서, DCM (1.0 mL, 6.49 mmol) 중 트리플루오로아세트산 (50%)을 각각의 바이알에 첨가하였다. 이어서, 바이알을 다시 마개를 막고, 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 각각의 바이알로부터 용매를 진공 하에 농축시켰다.
이어서, DMSO (1.0 mL)를 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 모두 용액이 될 때까지 초음파처리하고, DMSO 용액을 깊은-웰 플레이트 내로 진공 하에 필터 플레이트를 통해 통과시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 44
단계 1
Figure pct00299
N-메틸-2-피롤리디논 (50 mL) 중 화합물 6B (8.6 g, 28.8 mmol), H-감마-ABU-OtBu HCl 염 (7.04 g, 36.0 mmol) 및 Cs2CO3 (23.45 g, 72.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반 및 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 염수 (150 mL x 3)로 후처리하여 갈색 페이스트를 수득하였다. 페이스트를 플래쉬 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔)에 의해 10~20% EtOAc/헥산으로 용리하여 분리함으로써 화합물 44A (10.5 g, 82%)를 수득하였다.
단계 2
Figure pct00300
THF/MeOH/H2O (50 mL, 2:2:1) 중 44A (10.3 g, 24.4 mmol) 및 LiOH-H2O (2.05 g, 48.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, CH2Cl2 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 화합물 44B (9.4 g, 76%)를 수득하였다.
단계 3
Figure pct00301
디클로로메탄 (2 mL) 중 39A (0.95 g, 3.23 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4 N HCl (4.03 mL, 16.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 HCl 및 용매를 진공 하에 제거하여 화합물 39B·HCl 0.74 g (0.74 g, 99%)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00302
디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 44B (2.0 g, 4.91 mmol), 화합물 39B·HCl (1.13 g, 4.91 mmol), 휘니그 염기 (1.59 g, 12.27 mmol) 및 HATU (2.80 g, 7.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)/ 물 (40 mL)로 후처리하고, 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔)에 의해 20~30% EtOAc/헥산으로 용리하여 정제함으로써 화합물 44C (1.6 g, 51%)를 수득하였다.
단계 5
(R)-4-((7-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일)아미노)부탄산
Figure pct00303
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 44C (1.4 g, 2.40 mmol) 및 TFA (2.73 g, 23.99 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA 및 용매를 제거하여 갈색 검을 수득하였다. 검을 2 N NaOH로 중화시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔)에 의해 40~60% EtOAc/헥산으로 용리하여 정제함으로써 화합물 44 (1.15 g, 86%)를 수득하였다.
Figure pct00304
하기에 나타낸 화합물 44H를 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00305
하기 화합물을 상기 실시예 44에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00306
Figure pct00307
하기 화합물을 상기 실시예에 예시된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
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Figure pct00336
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Figure pct00342
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Figure pct00345
Figure pct00346
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Figure pct00348
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Figure pct00355
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Figure pct00359
Figure pct00360
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Figure pct00364
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Figure pct00366
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Figure pct00368
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Figure pct00379
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Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
*화합물 170 및 171을 합성하는데 사용된 좌측 3-메틸-3-페닐피페리딘은 문헌 [J. Org. Chem. 2007, 72, 4431]에 따라 제조하였다.
생물학적 검정
방사성리간드 결합 검정.
방사성리간드 결합 검정을 실온에서 2 mM MnCl2 및 3.0 nM [3H]PGD2 (뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear), 매사추세츠주 보스턴) (171 Ci mmol-1)를 함유하는 50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 1mM EDTA 중에서 0.2 mL의 최종 부피로 수행하였다. 경쟁 리간드를 디메틸술폭시드 (Me2SO) 중에 희석하여 최종 인큐베이션 부피의 1% (v/v)로 일정하게 유지하였다. 인간 배아 신장 (HEK)-hCRTH2 세포주로부터 제조한 막 단백질 8-20 μg을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 전체 및 비특이적 결합을 각각 10 μM PGD2의 부재 및 존재 하에 결정하였다. 이들 조건 하에서, 수용체에 대한 방사성리간드의 특이적 결합 (전체 결합에서 비특이적 결합을 뺀 것)은 50분 이내에 평형상태에 도달하였으며, 180분까지 안정하였다. 반응을 일상적으로 실온에서 60분 동안 수행하고, 톰텍(Tomtec)® 수확기 (코네티컷주 햄든)를 이용하여 미리 적신 (0.3% 폴리에틸렌이민) 96-웰 인쇄된 필터메이트(filtermate)™ (왈락(Wallac))를 통해 신속 여과함으로써 종결시켰다. 차가운 완충제로 세척한 후, 필터를 마이크로웨이브에서 2분 동안 건조시키고, 멜티렉스 신틸레이터(Meltilex Scintillator) 시트 (왈락)를 2분 동안 녹였다. 방사능을 베타플레이트(Betaplate) 모델 1205 (왈락)로 측정하였다. 하기 표 A 및 B에 본 발명의 대표적인 화합물이 결합 데이터 (Ki 값이 "A", "B", "C", "D" 또는 "E"로 평가됨)와 함께 열거되어 있다. Ki 값은 0.1 내지 2.0 nM 범위의 Ki 값에 대해 "A", 2.1-20 nM 범위의 Ki 값에 대해 "B", 20.1-200 nM 범위의 Ki 값에 대해 "C", 201-700 nM 범위의 Ki 값에 대해 "D", 및 701-2300 nM 범위의 Ki 값에 대해 "E"로 평가된다. 표시 "NT"는 엔트리 내의 화합물이 이 결합 검정에서 시험되지 않았다는 것을 나타낸다.
<표 A>
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
<표 B>
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
본 발명의 대표적인 화합물은 상기 기재된 검정에서 화합물 번호 바로 뒤의 괄호 내에 명시된 Ki 값을 가졌다: 3 (3.2 nM), 5P (265.6 nM), 6G (0.5 nM), 11F (222.9 nM), 15H (152.4 nM), 15i (282.9 nM), 15o (16.7 nM), 15Ai (1.9 nM), 15Ao (1.0 nM), 15AR (1.6 nM), 15AX (3.0 nM), 15BL (69.9 nM), 15BR (0.1 nM), 16S (0.7 nM), 16V (2.7 nM), 16W (0.4 nM), 16AG (1.2 nM), 16Ao (0.4 nM), 26o (1.4 nM), 26Q (96.7 nM), 36 (716.1) 39 (8.0 nM), 40 (5.7 nM), 41 (8.8 nM), 44H (3.1 nM) 144 (117.9 nM), 146 (132.0 nM), 152 (2.9 nM), 159 (564.4 nM), 173 (1.6 nM), 180 (0.6 nM), 193 (14.6 nM), 197 (464.1 nM), 217 (1.2 nM), 231 (4.0 nM ), 246 (1.9 nM), 251 (1.0 nM ), 254 (1.2 nM), 255 (1.5 nM), 264 (15.4 nM), 292 (39.2 nM), 368 (21.4 nM), 438 (4.2 nM), 507 (1.3 nM), 526 (259.3 nM), 637 (4.2 nM), 657 (37.4 nM) 및 709 (18.4 nM).
i[cAMP] 측정.
cAMP의 형성을 길항하는 화합물의 능력을, 본 실시예에 기재된 ELISA-기반 검정을 이용하여 검정할 수 있다. HEK-hCRTH2 세포를 80-90%의 전면성장률로 성장시켰다. 검정 당일, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척하고, 세포 용해 완충제 중에서 2분 동안 인큐베이션하고, 실온에서 7분 동안 300g에서 원심분리하여 수확하고, 20 mM HEPES pH 7.4 및 0.75 mM IBMX (HBSS/HEPES/IBMX)를 함유하는 행크 평형 염 용액 중에 1.25e106개 세포 mL-1로 재현탁시켰다. 12,500개 세포 및 70 내지 75 nl의 시험 화합물 및 다양한 농도의 DK-PGD2를 함유하는 웰 당 0.01 mL의 HBSS/HEPES/IBMX를 갖는 384-플레이트 포맷에서 검정을 수행하였다. 37℃에서 세포를 시험 화합물과 함께 0 내지 10분 동안 예비-인큐베이션한 후, HBSS 20 mM HEPES 중 0.005 mL의 30 μM 포르스콜린(Forskolin) 희석물을 10 uM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온 또는 37℃에서 10 내지 60분 동안 인큐베이션한 후, cAMP 함량을 cAMP XS+ 히트헌터(HitHunter) 화학발광 검정 (지이 헬쓰케어(GE Healthcare) 90-0075)을 이용하여 정량화하였다. 포르스콜린 및 EC85 DK-PGD2 대조군을 사용하여 억제 백분율을 계산하였다.
β-아레스틴 검정:
디스커버엑스(DiscoverX)로부터 수득한 CHO-K1 세포를 인간 CRTH2 (증식 배지: F-12, 10% FBS, 300 ug/mL hygB 및 800 ug/mL G418)로 안정하게 형질감염시켰다. 세포를 T175 cm2 플라스크에서 성장시켰다. 대수기에 있는 동안, 세포를 0.05% 트립신 처리를 통해 수집하였다. 분쇄된 세포를 여과하고, 웰 당 40 uL (10K 세포)를 384-웰 백색 투명 바닥 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. 세포 플레이트를 뒤집어서 비우고 블롯 건조시켰다. 각 웰을 HBSS (Ca++ 및 Mg++ 함유) 35uL로 충전시키고, 5분 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 1 μL의 부피로 첨가하고, 플레이트를 2분 동안 약하게 진탕시키고, 이어서 20분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 모든 화합물 및 대조군을 HBSS 검정 완충제 (Ca++ 및 Mg++ 함유) 중에 10-5 M 내지 3 x 10-11 M (적절한 반-로그 증분에서의 11개 지점 용량 반응 곡선)의 최종 농도 범위로 희석하였다. 최종 DMSO %는 ≤ 0.3%였다. 효능제 검정: 1 μl/웰의 화합물을 세포 플레이트 내로 첨가하고, 37℃에서 90분 동안 인큐베이션되도록 정치하였다. 길항제 검정: 1 μl/웰의 화합물을 세포 플레이트 내로 첨가하였다. 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 1 ul/웰의 PGD2 [100 nM] 최종으로 자극하였다. 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 생성된 발광 신호를 제조업체의 지시에 따라 디스커버엑스 패스헌터(Discoverx PathHunter) 검출 키트를 통해 검출하였다. 총 12 μl/웰을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 커버로 덮고, 60분 동안 약하게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 화학발광 검출을 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독기에 의해 수행하였다.
인간 전혈에서의 호산구 형상 변화 검정:
EDTA를 함유하는 바큐테이너에서 혈액을 수집하였다. 길항제를 혈액에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, DK-PGD2 (13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2)를 전개 수조 내에서 37℃에서 4분 동안 혈액에 첨가하였다. 이어서, 얼음 상에서 1분 동안 75%(v/v) DPBS (Ca++ 및 Mg++ 비함유) 중에 제조한 차가운 0.25%(v/v) 파라포름알데히드의 존재 하에 혈액 세포를 고정시켰다. 고정된 혈액 175 μL를 차가운 155mM NH4Cl 용해 용액 870 μL 중으로 옮기고, 4℃에서 적어도 40분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 용액을 5분 동안 430 g에서 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 원심분리된 세포를 잔여 상청액 중에 재현탁시키고, 나트륨 아지드를 첨가하였다 (1% 최종 농도). 샘플을 FACs 칼리버(Calibur) 유동 세포측정기 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))로 분석하였다. 유동 세포측정법 미가공 데이터를, 호산구를 그의 높은 자가형광에 기반하여 호중구로부터 단리하고, 증가된 전면 광 산란을 이용하여 총 호산구의 백분율을 결정함으로써 디바(Diva) 소프트웨어로 분석하였다. 최대 (100%) 및 최소 (0%) 형상 변화를 각각 10 μM DK-PGD2 및 DPBS의 존재 하에 결정하였다. DK-PGD2를 이용한 용량 반응 곡선을 매 검정마다 수행하여 각각의 혈액 공여자에 대해 EC50을 결정하였다. 화합물을 50 nM DK-PGD2의 존재 하에 11-용량 적정 곡선에서 시험하여 길항제 IC50을 결정하였다.
본 발명의 화합물은 DP 수용체에 비해 CRTH2 수용체에 대해 선택적이다. DP 수용체, 뿐만 아니라 다른 프로스타노이드 수용체에 대한 검정이 WO2003/06220에 기재되어 있다.
본 발명이 상기 기재된 구체적 실시양태와 관련하여 기재되어 있는 반면에, 그의 수많은 대안, 수정 및 다른 변형은 당업자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 수정 및 변형은 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00421

    상기 식에서,
    J1 및 J2는 독립적으로 C(H), C(R1), C(R22) 또는 N이고, 여기서 하기 조건이 적용되고:
    (i) J1 및 J2 중 1개 이하가 N이고,
    (ii) J1 및 J2 중 1개 이하가 C(R22)이고;
    (iii) 1개의 R1만이 J1 및 J2를 함유하는 제시된 고리 상에 치환되고;
    R1은
    (i) -C(O)-N(R6a)(R6b),
    (ii) -S(O)2-N(R6a)(R6b),
    (iii) -C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
    (iv) -N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
    (v) -C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c), 및
    (vi) -N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a 및 R6b는 독립적으로
    a. H,
    b. C1-C6 알킬,
    c. C3-C6 알케닐,
    d. C3-C6 알키닐,
    e. -O-(C1-C3 알킬),
    f. -Q-RAH (여기서 RAH는 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
    여기서 RAH는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), 히드록실, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R8 모이어티로 치환되고;
    Q는
    (a) 결합;
    (b) C1-C6 알킬렌 (여기서 상기 C1-C6 알킬렌은 비치환되거나, 또는 1 내지 2개의 플루오로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬에 의해 치환됨); 및
    (c)
    Figure pct00422
    (여기서 t는 1, 2, 3 또는 4임)
    로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    g. -Q-RHC (여기서 RHC는
    (i) N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 (여기서 RHC의 상기 헤테로시클릴은 벤젠, 피리딜 고리에 임의로 융합됨); 또는
    (ii) C3-C7 시클로알킬 (여기서 RHC의 상기 시클로알킬은 벤젠 또는 피리딜 고리에 임의로 융합됨)이고;
    여기서 RHC는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), 히드록실, -CN 및 -S(O)2-(C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12 모이어티로 치환되거나, 또는 여기서 2개의 R12 모이어티가 동일한 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 2개의 같은자리 치환된 R12 모이어티는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성함)이거나;
    h. 또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H는 독립적으로
    (i) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 9-원 헤테로시클릴 (여기서 R6H의 상기 헤테로시클릴은 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴에 임의로 융합됨);
    (ii) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클레닐 (여기서 R6H의 상기 헤테로시클레닐은 페닐에 임의로 융합됨); 및
    (iii) 6- 내지 8-원 아자- 또는 디아자비시클로헤테로시클로알킬 고리
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 R6H는 비치환되거나, 또는 1 내지 5개의 R9 모이어티에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R9 모이어티는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, 플루오로, 히드록실, -CN, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시)이거나, 또는
    R9는 -Z-RCY이고, 여기서
    Z는
    (i) 결합,
    (ii) -C(O)-,
    (iii) -C(=N-OH)-,
    (iv) -S(O)2-,
    (v) C1-C3 알킬렌 (여기서 Z의 상기 C1-C3 알킬렌은 1 내지 2개의 플루오로 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환됨);
    (vi) -O-;
    (vii) -O-(C1-C3 알킬렌)-; 또는
    (viii) -C(O)-O-CH2-이고,
    RCY는
    (i) 페닐;
    (ii) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노 또는 비시클릭 헤테로아릴; 또는
    (iii) 1 내지 2개의 N 원자 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 RCY의 상기 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 RCY는 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 R10 모이어티에 의해 치환되고;
    각각의 R10 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로, 히드록실, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시), -S(O)2-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), -CN, 피리딜 또는 시클로프로필이거나, 또는 여기서 2개의 R10 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나;
    또는, 임의로, 2개의 R9 모이어티가 R6H의 공통 고리 탄소 상에 같은자리 치환되는 경우에, 2개의 R9 모이어티는 이들이 치환되어 있는 고리 탄소와 함께 RYC를 형성하고, 여기서 RYC는
    (i) 4- 내지 7-원 시클로알킬 (여기서 RYC의 상기 시클로알킬은 페닐 또는 피리딜에 임의로 융합됨); 또는
    (ii) 1 내지 2개의 N 원자 또는 1개의 O 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 (여기서 RYC의 상기 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)이고;
    여기서 RYC는 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 R11 모이어티에 의해 치환되고;
    각각의 R11 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로, 히드록실, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시), -S(O)2-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), 페닐 또는 피리딜이거나, 또는 여기서 2개의 R11 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하고;
    R7a 및 R7b는 독립적으로
    a) H,
    b) C1-C6 알킬이고,
    c) R7a 및 R7b는 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 RPC를 형성하고, 여기서 RPC는
    (i) C3-C7 시클로알킬, 또는
    (ii) 페닐 (여기서 RPC의 상기 페닐은 비치환되거나, 또는 할로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 모이어티에 의해 치환됨)이고;
    R7c는
    a) H이거나, 또는
    b) R7a 및 R7b가 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하는 경우에, 부재하고;
    R22는 할로, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬이고;
    b는 0 또는 1이고;
    X는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 N(H)이고;
    Y는
    (i) 결합, (ii)
    Figure pct00423
    , (iii)
    Figure pct00424
    , (iv) -O-, (v) -S-, (vi) -S(O)- 및 (vii) -S(O)2-
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    a는 0, 1, 2 또는 3이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    각 경우의 R4는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 플루오로, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R2는
    (i) 페닐;
    (ii) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴;
    (iii) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클레닐; 및
    (iv) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 R2는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 플루오로알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CN, -OCF3, -C(O)-(C1-C3 알킬) 및 -S(O)2-(C1-C3 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R5 기에 의해 치환되고;
    R3은 -C(O)OH,
    Figure pct00425
    또는 -N(H)-SO2-Re이고,
    여기서 Re는 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 알콕시 및 페닐이고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    (i) -C(O)-N(R6a)(R6b),
    (ii) -S(O)2-N(R6a)(R6b),
    (iii) -C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
    (iv) -N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c),
    (v) -C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c), 및
    (vi) -N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a 및 R6b가 독립적으로
    a. H,
    b. C1-C6 알킬,
    c. C3-C6 알케닐,
    d. C3-C6 알키닐,
    e. -O-(C1-C3 알킬),
    f. -Q-RAH (여기서 RAH는 페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고,
    여기서 RAH는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), 히드록실, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R8 모이어티로 치환되고;
    Q는
    (a) 결합;
    (b) C1-C6 알킬렌 (여기서 상기 C1-C6 알킬렌은 비치환되거나, 또는 1 내지 2개의 플루오로, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록시알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬에 의해 치환됨); 및
    (c)
    Figure pct00426
    (여기서 t는 1, 2, 3 또는 4임)
    로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    g. -Q-RHC (여기서 RHC는
    (i) N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 RHC의 상기 헤테로시클릴은 벤젠 고리에 임의로 융합됨); 또는
    (ii) C5-C7 시클로알킬 (여기서 RHC의 상기 시클로알킬은 벤젠 고리에 임의로 융합됨)이고;
    여기서 RHC는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알킬, -O-(C1-C3 플루오로알킬), 히드록실 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12 모이어티로 치환되거나, 또는 여기서 2개의 R12 모이어티가 동일한 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 2개의 같은자리 치환된 R12 모이어티는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성함)이거나;
    h. 또는 R6a 및 R6b가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H가 독립적으로
    (i) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 (여기서 R6H의 상기 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨); 및
    (ii) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클레닐 (여기서 R6H의 상기 헤테로시클레닐은 페닐에 임의로 융합됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 R6H가 비치환되거나, 또는 1 내지 5개의 R9 모이어티에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R9 모이어티가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로, 히드록실, -CN, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시)이거나, 또는
    R9가 -Z-RCY이고, 여기서
    Z가
    (i) 결합,
    (ii) -C(O)-,
    (iii) -C(=N-OH)-,
    (iv) -S(O)2-, 또는
    (v) C1-C3 알킬렌 (여기서 Z의 상기 C1-C3 알킬렌은 1 내지 2개의 플루오로 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고;
    RCY가
    (i) 페닐;
    (ii) N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노 또는 비시클릭 헤테로아릴; 또는
    (iii) 1 내지 2개의 N 원자 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 RCY의 상기 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 RCY가 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 R10 모이어티에 의해 치환되고;
    각각의 R10 모이어티가 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로, 히드록실, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시), -S(O)2-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), -CN 또는 피리딜이거나, 또는 여기서 2개의 R10 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나;
    또는, 임의로, 2개의 R9 모이어티가 R6H의 공통 고리 탄소 상에 같은자리 치환되는 경우에, 2개의 R9 모이어티가 이들이 치환되어 있는 고리 탄소와 함께 RYC를 형성하고, 여기서 RYC가
    (i) 4- 내지 7-원 시클로알킬 (여기서 RYC의 상기 시클로알킬은 페닐에 임의로 융합됨); 또는
    (ii) 1 내지 2개의 N 원자 또는 1개의 O 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 (여기서 RYC의 상기 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)이고;
    여기서 RYC가 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 R11 모이어티에 의해 치환되고;
    각각의 R11 모이어티가 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로, 히드록실, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시), -S(O)2-(C1-C3 알킬), -C(O)-(C1-C3 알킬), 페닐 또는 피리딜이거나, 또는 여기서 2개의 R11 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하고;
    R7a 및 R7b가 독립적으로
    a) H,
    b) C1-C6 알킬이고,
    c) R7a 및 R7b가 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 RPC를 형성하고, 여기서 RPC가
    (i) C3-C7 시클로알킬, 또는
    (ii) 페닐 (여기서 RPC의 상기 페닐은 비치환되거나, 또는 할로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 모이어티에 의해 치환됨)이고;
    R7c가
    a) H이거나, 또는
    b) R7a 및 R7b가 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하는 경우에, 부재하고;
    X가 결합, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    J1, J2, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R3, R22, b, n 및 q가 제1항에 명시된 바와 같은 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 화학식 I의 제시된 비시클릭 고리의 4 또는 5 위치에 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 IA를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IA>
    Figure pct00427

    상기 식에서, J1 및 J2는 독립적으로 C(H) 또는 C(R22) 또는 N이고, 여기서 하기 조건이 적용된다:
    (i) J1 및 J2 중 1개 이하가 N이고,
    (ii) J1 및 J2 중 1개 이하가 C(R22)이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    (i) -C(O)-N(R6a)(R6b), 및
    (ii) -S(O)2-N(R6a)(R6b)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    (i) R6a가 H이고,
    R6b가 -Q-RAH 또는 -Q-RHC이거나; 또는
    (ii) R6a 및 R6b가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R1이 -C(O)-N(R6a)(R6b)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R6a가 H이고,
    R6b가 -Q-RAH 또는 -Q-RHC인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, R6a 및 R6b가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가
    (i) 결합, (ii)
    Figure pct00428
    , (iii)
    Figure pct00429
    ,
    (iv)
    Figure pct00430
    및 (v)
    Figure pct00431

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 기
    Figure pct00432
    가
    Figure pct00433

    Figure pct00434
    및
    Figure pct00435
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IB를 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IB>
    Figure pct00436

    상기 식에서,
    J1은 C(H) 또는 N이고;
    R1은 -C(O)-N(R6a)(R6b)이고;
    I) R6a는 H이고, R6b는
    a) -Q-RAH (여기서 RAH는 페닐 또는 피리딜이고,
    여기서 RAH는 비치환되거나, 또는 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R8 모이어티로 치환되고;
    Q는
    (i) 결합;
    (ii)
    Figure pct00437
    (여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 트리플루오로메틸임);
    (iii) C2-C4 알킬렌 (여기서 상기 C2-C6 알킬렌은 비치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    b) -Q-RHC (여기서 RHC는
    (i) N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴; 또는
    (ii) C5-C7 시클로알킬 (여기서 상기 C5-C7 시클로알킬은 벤젠 고리에 임의로 융합됨)이고;
    여기서 RHC는 비치환되거나, 또는 C1-C3 알킬, 할로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R12 모이어티로 치환되거나, 또는 여기서 2개의 R12 모이어티가 동일한 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 2개의 같은자리 치환된 R12 모이어티는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성함)이거나;
    II) 또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H는 독립적으로
    a) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨); 및
    b) 1개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클레닐 (여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 R6H는 비치환되거나, 또는 1 내지 2개의 R9 모이어티에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R9 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, F, Cl, -CN이거나, 또는
    R9는 -Z-RCY이고, 여기서
    Z는 결합 또는 -CH2-이고;
    RCY는
    (i) 페닐;
    (ii) 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 또는
    (iii) 2개의 N 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 RCY의 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릴은 페닐에 융합됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 RCY는 비치환되거나, 또는 1 내지 2개의 R10 모이어티에 의해 치환되고;
    각각의 R10 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬렌)-(C1-C3 알콕시) 또는 -CN이거나, 또는 2개의 R10 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나;
    또는, 임의로, 2개의 R9 모이어티가 R6H의 공통 고리 탄소 상에 같은자리 치환되는 경우에, 2개의 R9 모이어티는 이들이 치환되어 있는 고리 탄소와 함께 RYC를 형성하고, 여기서 RYC는
    (i) 5- 내지 6-원 시클로알킬 (여기서 상기 5- 내지 6-원 시클로알킬은 페닐에 융합됨); 또는
    (ii) 1 내지 2개의 N 원자 또는 1개의 O 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 (여기서 상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 페닐에 임의로 융합됨)이고;
    여기서 RYC는 비치환되거나, 또는 1 내지 3개의 R11 모이어티에 의해 치환되고;
    각각의 R11 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, -C(O)-(C1-C3 알킬) 또는 페닐이거나, 또는 2개의 R11 모이어티가 공통 탄소 원자 상에 같은자리 치환되는 경우에 이들이 치환되어 있는 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하고;
    Y는
    (i) 결합, (ii)
    Figure pct00438
    및 (iii)
    Figure pct00439

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc는 H 또는 메틸이고;
    Rd는 H이고;
    R2는 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고;
    여기서 R2는 비치환되거나, 또는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, -CN 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R5 기에 의해 치환되고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IC를 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IC>
    Figure pct00440

    상기 식에서,
    R1은 -C(O)-N(R6a)(R6b)이고;
    I) R6a는 H이고, R6b는
    a) -Q-RAH (여기서 RAH는 페닐이고,
    여기서 RAH는 비치환되거나, 또는 할로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 R8 모이어티로 치환되고;
    Q는
    (i) 결합;
    (ii)
    Figure pct00441
    (여기서 Re는 H이고, Rf는 H 또는 메틸임)
    로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    b) -Q-RHC (여기서 RHC는 C5-C6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C5-C6 시클로알킬은 벤젠 고리에 융합되고;
    여기서 RHC는 비치환되거나, 또는 할로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R12 모이어티로 치환됨)이거나;
    II) 또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 R6H를 형성하고, 여기서 R6H는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고;
    여기서 R6H는 -Z-RCY로 치환되고, 여기서
    Z는 결합이고;
    RCY는 비치환된 페닐, 또는 할로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 R10 모이어티에 의해 치환된 페닐이고;
    R6H는 1 내지 2개의 R9 모이어티에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R9 모이어티는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로 또는 -CN이고,
    R2는 비치환되거나, 또는 플루오로, 클로로, C1-C3 알킬, 트리플루오로메틸, C1-C3 알콕시, -CN 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R5 기에 의해 치환된다.
  14. 제1항에 있어서,
    (14) 5-(3-페닐-7-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]카르바모일}피리도[2,3-b]피라진-2-일)펜탄산;
    (14D) 5-{7-[(4-클로로벤질)카르바모일]-3-페닐피리도[2,3-b]피라진-2-일}펜탄산;
    (14G) 5-{3-페닐-7-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]피리도[2,3-b]피라진-2-일}펜탄산;
    (15A) 5-(3-페닐-7-{[(1R)-1-페닐에틸]카르바모일}퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15B) 5-(3-페닐-7-{[(1S)-1-페닐에틸]카르바모일}퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15C) 5-(3-페닐-7-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]카르바모일}퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15D) 5-(7-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15E) 5-(7-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15K) 5-{7-[(3-벤질피페라진-1-일)카르보닐]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15N) 5-(7-{[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15P) 5-(7-{[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15Q) 5-(3-페닐-7-{[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸]카르바모일}퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15R) 5-{7-[(3-벤질피롤리딘-1-일)카르보닐]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15S) 5-(7-{[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15T) 5-{7-[(4-클로로벤질)카르바모일]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15X) 5-{7-[(1-메틸-1-페닐에틸)카르바모일]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15Z) 5-[7-(벤질카르바모일)-3-페닐퀴녹살린-2-일]펜탄산;
    (15AB) 5-{7-[(2-플루오로벤질)카르바모일]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15AC) 5-{7-[(3-플루오로벤질)카르바모일]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15AD) 5-{7-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15AF) 5-{3-페닐-7-[(피리딘-2-일메틸)카르바모일]퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15Ai) 5-{3-페닐-7-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15AJ) 5-{3-페닐-7-[(2-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15AK) 5-{3-페닐-7-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15AL) 5-{3-페닐-7-[(2-페닐피롤리딘-1-일)카르보닐]퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15AN) 5-{3-페닐-7-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15AO) 5-{7-[벤질(메틸)카르바모일]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15AP) 5-[7-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일]펜탄산;
    (15AR) 5-[3-페닐-7-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일카르바모일)퀴녹살린-2-일]펜탄산;
    (15AU) 5-(7-{[1-(4-메톡시페닐)에틸]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15AV) 5-(3-페닐-7-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]카르바모일}퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15AW) 5-{7-[(4-메틸벤질)카르바모일]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15AX) 5-(7-{[(1R)-1-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15AY) 5-(7-{[(1R)-1-(4-메틸페닐)에틸]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15AZ) 5-{7-[(4-에틸벤질)카르바모일]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15BA) 5-{7-[(4-메톡시벤질)카르바모일]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15BB) 5-{7-[(4-시아노벤질)카르바모일]-3-페닐퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15BC) 5-(7-{[(1S)-1-(4-메틸페닐)에틸]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15BD) 5-[3-페닐-7-({1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}카르바모일)퀴녹살린-2-일]펜탄산;
    (15BF) 5-[3-페닐-7-(피페리딘-1-일카르보닐)퀴녹살린-2-일]펜탄산;
    (15BH) 5-(7-{[1-(2-플루오로페닐)에틸]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15BK) 5-[7-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일카르바모일)-3-페닐퀴녹살린-2-일]펜탄산;
    (15BM) 5-(7-{[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15BN) 5-(7-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15BQ) 5-(7-{[4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15BR) 5-(7-{[4-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15BS) 5-{3-페닐-7-[(4-피라진-2-일피페리딘-1-일)카르보닐]퀴녹살린-2-일}펜탄산;
    (15BT) 5-(7-{[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (15BU) 5-(7-{[(6-클로로피리딘-2-일)메틸]카르바모일}-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (16) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[(4-클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16F) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[(3-클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16H) 3-(4-클로로페닐)-7-[(3-페닐-1-피롤리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16i) 3-(4-클로로페닐)-7-[[(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16J) 3-(4-클로로페닐)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16K) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[(4-시아노페닐)메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16L) 3-(4-클로로페닐)-7-[(3(R)-페닐-1-피롤리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16N) 3-(4-클로로페닐)-7-[(3(R)-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16P) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16R) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16S) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[1(R)-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16T) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[1(S)-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16U) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16V) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[1(R)-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16Y) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16AB) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16AC) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]-아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16AE) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[1(S)-(4-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16AG) 3-(4-클로로페닐)-7-[(4-페닐-1-피페라지닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16AH) 3-(4-클로로페닐)-7-[[(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16AK) 3-(4-클로로페닐)-7-[(4-시아노-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (16AQ) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[(4-메틸페닐)메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (17) 3-(4-클로로페닐)-베타-메틸-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (17D) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[1(S)-(4-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-베타-메틸-2-퀴녹살린펜탄산;
    (17M) 3-(4-클로로페닐)-베타-메틸-7-[[[2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (17S) 베타-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-[[(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (18) 알파-메틸-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (19) 3-[2-[3-(4-클로로페닐)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살리닐]에틸]벤젠아세트산;
    (19G) 3-[2-[3-(4-클로로페닐)-7-[[[1(R)-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살리닐]에틸]벤젠아세트산;
    (20) 2-[2-[3-페닐-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살리닐]에틸]시클로프로판카르복실산;
    (24i) 6-플루오로-3-페닐-7-[(3(S)-페닐-1-피롤리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (26E) 3-(3-플루오로페닐)-7-[(3-페닐-1-피롤리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (26J) 3-(3-클로로페닐)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (26K) 7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (26L) 3-(2-클로로페닐)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (26N) 7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (26O) 3-(4-메톡시페닐)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (26P) 3-(4-시아노페닐)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (26S) 7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-(3-티에닐)-2-퀴녹살린펜탄산;
    (26Y) 3-(2,4-디클로로페닐)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (39) (R)-5-(7-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (40) (R)-5-(7-((6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (41) (R)-5-(7-(2-메틸-4-페닐피페라진-1-카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (44H) 4-((7-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일)아미노)부탄산;
    (44i) (R)-4-((3-페닐-7-((1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)퀴녹살린-2-일)아미노)부탄산;
    (100) 7-[[[(4-클로로페닐)메틸]아미노]카르보닐]-3-(4-플루오로페닐)-2-퀴녹살린펜탄산;
    (102) 3-(4-플루오로페닐)-7-[[(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (103) 7-[[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아미노]카르보닐]-3-(4-플루오로페닐)-2-퀴녹살린펜탄산;
    (104) 7-[[[(4-시아노페닐)메틸]아미노]카르보닐]-3-(4-플루오로페닐)-2-퀴녹살린펜탄산;
    (105) 3-(4-플루오로페닐)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (106) 3-(4-플루오로페닐)-7-[(3-페닐-1-피롤리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (107) 3-(4-플루오로페닐)-7-[[[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (109) 3-(4-플루오로페닐)-7-[[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (110) 3-(4-플루오로페닐)-7-[[[1(R)-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (111) 3-(4-플루오로페닐)-7-[[[1(S)-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (112) 3-(4-플루오로페닐)-7-[[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (113) 7-[[4-[2,3-디히드로-3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일]-1-피페리디닐]카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (117) 7-[[4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐]카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (119) 7-[(1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (120) 3-페닐-7-(스피로[벤조푸란-3(2H),4'-피페리딘]-1'-일카르보닐)-2-퀴녹살린펜탄산;
    (121) 7-[(2,3-디히드로스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (122) 7-[(1,2-디히드로-1-메틸스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (123) 7-[(1-아세틸-1,2-디히드로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (124) 7-[(4-시아노-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (125) 7-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데스-8-일)카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (126) 3-(4-플루오로페닐)-7-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데스-8-일)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (127) 5-(3-(4-플루오로페닐)-7-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (128) 7-[(4-시아노-4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-(4-플루오로페닐)-2-퀴녹살린펜탄산;
    (129) 3-(4-플루오로페닐)-7-[[(페닐메틸)아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (130) 7-[[[1(R)-(4-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-3-(4-플루오로페닐)-2-퀴녹살린펜탄산;
    (131) 7-[[[1(S)-(4-클로로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-3-(4-플루오로페닐)-2-퀴녹살린펜탄산;
    (132) 3-(4-플루오로페닐)-7-[[(1(R)-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (135) 7-[[4-(4-클로로페닐)-1-피페리디닐]카르보닐]-3-(4-플루오로페닐)-2-퀴녹살린펜탄산;
    (136) 7-[[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐]-3-(4-플루오로페닐)-2-퀴녹살린펜탄산;
    (142) 3-페닐-7-[(3(S)-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (143) 3-페닐-7-[(3(R)-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (145) 5-(7-(4-(1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (147) 7-[[[1(R)-(2-피리디닐)에틸]아미노]카르보닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (148) 7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (162) 3-(4-클로로페닐)-알파-메틸-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (163) 3-(4-클로로페닐)-알파-메틸-7-[[(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸)아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (164) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[(4-시아노페닐)메틸]아미노]카르보닐]-알파-메틸-2-퀴녹살린펜탄산;
    (166) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[1(R)-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-알파-메틸-2-퀴녹살린펜탄산;
    (167) 3-(4-클로로페닐)-7-[[[1(S)-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]카르보닐]-알파-메틸-2-퀴녹살린펜탄산;
    (172) 3-페닐-7-[(3-페닐-1-아제티디닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (174) 7-[[3-(4-시아노페닐)-1-아제티디닐]카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (217) 3-(4-플루오로페닐)-7-[[(1,2,3,4-테트라히드로-1(R)-나프탈레닐)아미노]카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (231) 3-(4-플루오로페닐)-7-[(4-페닐-1-피페라지닐)카르보닐]-2-퀴녹살린펜탄산;
    (251) 7-[[3-(3-플루오로페닐)-1-아제티디닐]카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (254) 7-[[(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1(R)-나프탈레닐)아미노]카르보닐]-3-페닐-2-퀴녹살린펜탄산;
    (256) (R)-5-(3-페닐-7-((1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바모일)퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (375) (S)-5-(3-(4-클로로페닐)-7-((1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)카르바모일)퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (412) (R)-5-(3-(4-클로로페닐)-7-((1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바모일)퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (426) 5-(3-(4-클로로페닐)-7-(3-(4-클로로페닐)아제티딘-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (457) 5-(7-(((R)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)-2-메틸펜탄산;
    (491) (R)-5-(7-(크로만-4-일카르바모일)-3-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (507) (S)-5-(3-(4-클로로페닐)-7-(크로만-4-일카르바모일)퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (512) (R)-5-(7-(크로만-4-일카르바모일)-3-페닐퀴녹살린-2-일)펜탄산;
    (585) 5-(3-(4-클로로페닐)-7-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-1'-일카르보닐)퀴녹살린-2-일)펜탄산; 및
    (628) 5-(3-(4-클로로페닐)-7-(4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-카르보닐)퀴녹살린-2-일)펜탄산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 질환 또는 상태가 천식, 울혈, 알레르기성 비염 또는 COPD인 방법.
  18. CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 기능의 제어되지 않거나 부적절한 자극과 연관된 질환 또는 상태의 치료 방법.
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