CN103702985A - 作为crth2受体调节剂的喹喔啉和氮杂喹喔啉 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的特定喹喔啉和氮杂喹喔啉，
以及它们的可药用盐，其中J1、J2、R1、R2、R3、R22、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、b、n和q如本文中所定义。本发明还提供包含此类化合物的药物组合物，和使用该化合物治疗与CRTH2功能的不受控制或不适当的刺激相关的疾病或病症的方法。
Description
发明领域
本发明涉及式(I)的特定喹喔啉和氮杂-喹喔啉(在本文中也称为“式(I)的化合物”)、包含此类化合物的组合物，和使用此类化合物治疗炎性疾病，或由2型T辅助细胞(CRTH2)上表达的化学引诱物受体-同源分子介导的其它失调症的方法。
发明背景
前列腺素D2(PGD2)属于细胞响应刺激(如局部组织损伤或荷尔蒙刺激)或通过细胞活化通路合成的一类化学介质。细胞通过通路中的环氧合酶和其它特异性合成酶由花生四烯酸合成PGD2。
在刺激时，肥大细胞释放主要量的PGD2并且这种释放在呼吸道疾病如哮喘和充血的病因中起主要作用。PGD2通过结合两种G蛋白偶联受体之一实现这种效果，所述两种G蛋白偶联受体是D前列腺素(DP)受体和CRTH2受体。TH-2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达该CRTH2受体，其介导PGD2的化学引诱物效果。
科学研究支持了PGD2在过敏性炎症反应中的明显的作用。在哮喘患者的支气管肺泡灌洗中发现了高水平的PGD2。吸入PGD2提高了致敏动物模型中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的气道炎症。通过研究敲除CRTH2的小鼠获得的证据证实，PGD2通过结合到CRTH2受体上实现了这一提高。因此，CRTH2受体拮抗剂预期可以减少PGD2导致的过敏性炎症反应，并且这些化合物可用于治疗或预防过敏性/免疫失调。
目前首选用于治疗慢性炎症性气道疾病，如哮喘或COPD的药物是合成糖皮质激素；目前提出的用于治疗这些失调的这些化合物的实例包括氟替卡松和莫米松。用此类化合物治疗患者的困难之处在于，这些化合物具有许多全身性副作用；这些副作用包括肾上腺抑制、骨代谢改变和儿童生长抑制。这些副作用限制了每天可给予患者的剂量。虽然存在一类抑制支气管收缩的非甾族的治疗剂(CysLT1拮抗剂)，与糖皮质激素相比，这一类化合物在最终实现减少炎症和改善肺功能方面的效力有限。因此，结合吸入糖皮质激素的疗效而不具有副作用的治疗剂是有利的。
发明概述
在一方面，本发明提供式(I)的化合物：
或其可药用盐，其中
J1和J2独立地是C(H)、C(R1)、C(R22)或N，其中适用下列条件：
(i)J1和J2中的不超过一个是N，
(ii)J1和J2中的不超过一个是C(R22)；和
(iii)仅有一个R1在含有J1和J2的所示环上被取代；
R1选自：
(i)-C(O)-N(R6a)(R6b)，
(ii)-S(O)2-N(R6a)(R6b)，
(iii)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，
(iv)-N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，
(v)-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)，和
(vi)-N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)；
R6a和R6b独立地是：
a.H，
b.C1-C6烷基，
c.C3-C6链烯基，
d.C3-C6炔基，
e.-O-(C1-C3烷基)，
f.-Q-RAH，其中RAH是苯基或含有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，
并且其中RAH是未取代的，或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羟基、苯基和-CN的R8部分取代；
Q选自
(a)键；
(b)C1-C6亚烷基，其中所述C1-C6亚烷基是未取代的或被1至2个氟、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基或C1-C3氟烷基取代；和
其中t是1、2、3或4；
g.-Q-RHC，其中RHC是
(i)含有1个选自N、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子的5-至7-元杂环基，其中RHC的所述杂环基任选与苯、吡啶基环稠合；或
(ii)C3-C7环烷基，其中RHC的所述环烷基任选与苯或吡啶基环稠合；
并且其中RHC是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羟基、-CN和-S(O)2-(C1-C3烷基)的R12部分取代，或其中当两个R12部分在相同碳原子上孪位取代时，两个孪位取代的R12部分与它们连接在其上的碳原子一起构成-C(O)-；
h.或者R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H独立地选自：
(i)4-至9-元杂环基，任选含有一个另外的氮原子，其中R6H的所述杂环基任选与苯基、C3-C6环烷基或含有1至3个N原子的5-元杂芳基稠合；
(ii)4-至7-元杂环烯基，任选含有一个另外的氮原子，其中R6H的所述杂环烯基任选与苯基稠合；和
(iii)6-至8-元氮杂或二氮杂双环杂环烷基环；
其中R6H是未取代的或被1至5个R9部分取代，其中各R9部分独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟烷基、氟、羟基、-CN、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)，或R9是-Z-RCY，其中
Z是
(i)键，
(ii)-C(O)-，
(iii)-C(＝N-OH)-，
(iv)-S(O)2-，
(v)C1-C3亚烷基，其中Z的所述C1-C3亚烷基任选被1至2个氟或C1-C3烷基取代；
(vi)-O-；
(vii)-O-(C1-C3亚烷基)-；或
(viii)-C(O)-O-CH2-
RCY选自：
(i)苯基
(ii)含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至10-元单环或双环杂芳基；或
(iii)含有1至2个N原子或1个O原子的5-至6-元杂环基，其中RCY的所述杂环基任选与苯基稠合；
其中RCY是未取代的或被1至4个R10部分取代；
各R10部分独立地是C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、-CN、吡啶基或环丙基，或者其中当两个R10部分在共有碳原子上孪位取代时，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
或者，任选地，其中两个R9部分在R6H的共有环碳上孪位取代，两个R9部分与它们在其上取代的环碳一起构成RYC，其中RYC是
(i)4-至7-元环烷基，其中RYC的所述环烷基任选与苯基或吡啶基稠合；或
(ii)含有1至2个N原子或1个O原子的4-至7-元杂环基，其中RYC的所述杂环基任选与苯基稠合；
其中RYC是未取代的或被1至4个R11部分取代；
各R11部分独立地是C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、苯基或吡啶基，或者，其中当两个R11部分在共有碳原子上孪位取代时，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
R7a和R7b独立地是
a)H，
b)C1-C6烷基，
c)R7a和R7b与它们在其上取代的碳原子一起构成RPC，其中RPC是
(i)C3-C7环烷基，或
(ii)苯基，其中RPC的所述苯基是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、三氟甲基，和三氟甲氧基的部分取代；
R7c是
a)H，或
b)不存在，当R7a和R7b与它们在其上取代的碳原子一起构成苯基时；
R22是卤素、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；
b是0或1；
X是键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或N(H)；
Y选自
(i)键，
(iv)-O-，(v)-S-，(vi)-S(O)-和(vii)-S(O)2-；
其中
a是0、1、2或3；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
每一处R4独立地是卤素、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是H、氟、羟基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基；
R2选自：
(i)苯基；
(ii)含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基；
(iii)含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂环烯基；和
(iv)含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂环基；
其中R2是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OCF3、-C(O)-(C1-C3烷基)和-S(O)2-(C1-C3烷基)的R5基团取代；
R3是-C(O)OH，
或-N(H)-SO2-Re，
其中Re是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基和苯基；
n是1、2、3、4或5；和
q是0、1或2。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐，其中
R1选自：
(i)-C(O)-N(R6a)(R6b)，
(ii)-S(O)2-N(R6a)(R6b)，
(iii)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，
(iv)-N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，
(v)-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)，和
(vi)-N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)；
R6a和R6b独立地是：
a.H，
b.C1-C6烷基，
c.C3-C6链烯基，
d.C3-C6炔基，
e.-O-(C1-C3烷基)，
f.-Q-RAH，其中RAH是苯基或含有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，
并且其中RAH是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羟基、苯基和-CN的R8部分取代；
Q选自
(a)键；
(b)C1-C6亚烷基，其中所述C1-C6亚烷基是未取代的或被1至2个氟、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基或C1-C3氟烷基取代；和
其中t是1、2、3或4；
g.-Q-RHC，其中RHC是
(i)含有1个选自N和O的杂原子的5-至6-元杂环基，其中RHC的所述杂环基任选与苯环稠合；或
(ii)C5-C7环烷基，其中RHC的所述环烷基任选与苯环稠合；
并且其中RHC是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羟基和-CN的R12部分取代，或者其中当两个R12部分在相同碳原子上孪位取代时，两个孪位取代的R12部分与它们连接在其上的碳原子一起构成-C(O)-；
h.或者R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H独立地选自：
(i)任选含有一个另外的氮原子的4-至7-元杂环基，其中R6H的所述杂环基任选与苯基稠合；和
(ii)任选含有一个另外的氮原子的4-至7-元杂环烯基，其中R6H的所述杂环烯基任选与苯基稠合；
其中R6H是未取代的或被1至5个R9部分取代，其中各R9部分独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、羟基、-CN、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)，或
R9是-Z-RCY，其中
Z是
(i)键，
(ii)-C(O)-，
(iii)-C(＝N-OH)-，
(iv)-S(O)2-或
(v)C1-C3亚烷基，其中Z的所述C1-C3亚烷基任选被1至2个氟或C1-C3烷基取代；
RCY选自：
(i)苯基
(ii)含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至10-元单环或双环杂芳基；或
(iii)含有1至2个N原子或1个O原子的5-至6-元杂环基，其中RCY的所述杂环基任选与苯基稠合；
其中RCY是未取代的或被1至4个R10部分取代；
各R10部分独立地是C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、-CN或吡啶基，或者，其中当两个R10部分在共有碳原子上孪位取代时，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
或者，任选地，其中两个R9部分在R6H的共有环碳上孪位取代，两个R9部分与它们在其上取代的环碳一起构成RYC，其中RYC是
(i)4-至7-元环烷基，其中RYC的所述环烷基任选与苯基稠合；或
(ii)含有1至2个N原子或1个O原子的4-至7-元杂环基，其中RYC的所述杂环基任选与苯基稠合；
其中RYC是未取代的或被1至4个R11部分取代；
各R11部分独立地是C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、苯基或吡啶基，或者，其中当两个R11部分在共有碳原子孪位取代时，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
R7a和R7b独立地是
a)H，
b)C1-C6烷基，
c)R7a和R7b与它们在其上取代的碳原子一起构成RPC，其中RPC是
(i)C3-C7环烷基，或
(ii)苯基，其中RPC的所述苯基是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的部分取代；
R7c是
a)H，或
b)不存在，当R7a和R7b与它们在其上取代的碳原子一起构成苯基时；和
J1、J2、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R3、R22、b、n和q如权利要求1所规定。
发明详述
定义
本文所用的术语具有它们的普通含义，这类术语的含义在其各处是独立的。尽管如此和除非另行指明，下列定义在本说明书和权利要求通篇中适用。化学名、俗名和化学结构可互换地用于描述相同结构。如果使用化学结构和化学名提到化合物并在结构与名称之间存在歧义，以结构为准。除非另行指明，无论一术语是单独使用还是与其它术语结合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“氟烷基”、“-O-烷基”等的“烷基”部分。
除非另行指明，本文和本公开通篇所用的下列术语应被理解为具有下列含义：
“患者”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一实施方案中，患者是黑猩猩。
本文所用的术语“治疗有效量”是指在给药于遭受疼痛或炎性疾病或失调的患者时有效产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的式(I)的化合物和/或附加治疗剂或其组合物的量。在本发明的联合疗法中，治疗有效量可涉及各独立药剂或整个组合，其中所有药剂的给药量一起有效，但其中该组合的组成药剂可能不独自以有效量存在。
关于疼痛或炎性疾病或失调，本文所用的术语“预防”是指降低疼痛或炎性疾病或失调的可能性。
本文所用的术语“烷基”是指其氢原子之一被键替代的脂族烃基。烷基可以是直链或支链的并含有大约1至大约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有大约1至大约12个碳原子。在不同实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(C1-C6烷基)或1至3个碳原子(C1-C3烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。在一个实施方案中，烷基是直链的。在另一实施方案中，烷基是支链的。除非另行指明，烷基是未取代的。
本文所用的术语“亚烷基”是指其中烷基的氢原子之一已被键替代的如上定义的烷基。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1至大约6个碳原子。在另一实施方案中，亚烷基具有1至3个碳原子。在另一实施方案中，亚烷基是支链的。在另一实施方案中，亚烷基是直链的。在一个实施方案中，亚烷基是-CH2-。术语“C1-C3亚烷基”是指具有1至3个碳原子的亚烷基。除非另行指明，亚烷基是未取代的。
本文所用的术语“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且其氢原子之一被键替代的脂族烃基。链烯基可以是直链或支链的并含有大约2至大约15个碳原子。在一个实施方案中，链烯基含有大约3至6个碳原子。链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。术语“C2-C6链烯基”是指具有2至6个碳原子的链烯基。除非另行指明，链烯基是未取代的。
本文所用的术语“亚链烯基”是指其中链烯基的氢原子之一已被键替代的如上定义的链烯基。亚链烯基的非限制性实例包括-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-和-CH(CH3)CH＝CH-。在一个实施方案中，亚链烯基具有3至6个碳原子。在另一实施方案中，亚链烯基是支链的。在另一实施方案中，亚链烯基是直链的。术语“C3-C6亚链烯基”是指具有3至6个碳原子的亚链烯基。除非另行指明，亚链烯基是未取代的。
本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键且其氢原子之一被键替代的脂族烃基。炔基可以是直链或支链的并含有大约2至大约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基含有大约3至大约6个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。除非另行指明，炔基是未取代的。
本文所用的术语“亚炔基”是指其中炔基的氢原子之一已被键替代的如上定义的炔基。亚炔基的非限制性实例包括-CH2C≡C-、-CH2C≡CCH2-和-CH(CH3)C≡C-。在一个实施方案中，亚炔基具有3至6个碳原子。在另一实施方案中，亚炔基是支链的。在另一实施方案中，亚炔基是直链的。术语“C3-C6亚炔基”是指具有3至6个碳原子的亚炔基。除非另行指明，亚炔基是未取代的。
本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基通过其氧原子键合。
本文所用的术语“芳基”是指包含大约6至大约14个碳原子的芳族单环或多环的环体系。在一个实施方案中，芳基含有大约6至大约10个碳原子(C6-C10芳基)。在另一实施方案中，芳基是苯基。芳基可任选被一个或多个可相同或不同并如下文定义的“环体系取代基”取代。在一个实施方案中，芳基可任选与环烷基或环烷酰基稠合。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。除非另行指明，芳基是未取代的。
术语“氮杂或二氮杂双环杂环烷基”是指具有第一环和第二环的的饱和或单不饱和环体系，其中第一环是5、6或7-元环，具有一个或两个氮环原子且其余环原子是碳原子，第二环由连接到该第一环的两个非相邻环碳原子上的具有1或2个碳原子的亚烷基桥形成。在一个实施方案中，氮杂或或二氮杂双环杂环烷基选自2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯。
本文所用的术语“氨甲酰基”是指部分-C(O)NH2，其中连接点通过羰基碳原子。
本文所用的术语“环烷基”是指包含大约3至大约10个环碳原子的非芳族单或多环的环体系。在一个实施方案中，环烷基含有大约5至10个环碳原子。在另一实施方案中，环烷基含有大约3至大约7个环原子。在另一实施方案中，环烷基含有大约5至大约6个环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基和金刚烷基。术语“C3-C7环烷基”是指具有3至7个环碳原子的环烷基。除非另行指明，环烷基是未取代的。
本文所用的术语“卤基”是指-F、-Cl、-Br或-I。在一个实施方案中，卤基是-F或-Cl。在另一实施方案中，卤基是-F。
本文所用的术语“氟烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子已被氟替代的如上定义的烷基。在一个实施方案中，氟烷基具有1至6个碳原子。在另一实施方案中，氟烷基被1至3个F原子取代。氟烷基的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2和-CF3。术语“C1-C3氟烷基”是指具有1至3个碳原子的氟烷基。
本文所用的术语“羟烷基”是指其中烷基的氢原子之一已被羟基部分替代的如上定义的烷基。在一个实施方案中，羟烷基具有1至3个碳原子。羟烷基的非限制性实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、和-CH2CH(CH3)CH2OH和-CH(CH3)CH2OH。术语“C1-C3羟烷基”是指具有1至3个碳原子的羟烷基
本文所用的术语“杂芳基”是指包含大约5至大约14个环原子的芳族单环或多环的环体系，其中1至4个环原子独立地为O、N或S且其余环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一实施方案中，杂芳基是单环并具有5或6个环原子。在另一实施方案中，杂芳基是双环的。杂芳基经由环碳原子连接，且杂芳基的任何氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括与苯环上的如上定义的杂芳基稠合。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。在一个实施方案中，杂芳基是5-元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基是6-元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基包含与苯环上的5-至6-元杂芳基稠合。除非另行指明，杂芳基是未取代的。
本文所用的术语“杂环基”是指包含3至大约11个环原子的非芳族饱和单环或多环的环体系，其中1至4个环原子独立地为O、S或N，且其余环原子是碳原子。杂环基可经由环碳或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环基是单环并具有大约3至大约7个环原子。在另一实施方案中，杂环基是单环并具有大约4至大约7个环原子。在另一实施方案中，杂环基是双环并具有大约7至大约11个环原子。在再一实施方案中，杂环基是单环并具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环基是单环的。在另一实施方案中，杂环基是双环的。术语“杂环基”还包括与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合的如上定义的杂环基。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环基环的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯等。
在一个实施方案中，杂环基是5-至6-元单环杂环基。在另一实施方案中，杂环基是5-元单环杂环基。在另一实施方案中，杂环基是6-元单环杂环基。术语“5-至6-元杂环基”是指具有5至6个环原子的单环杂环基。除非另行指明，杂环基是未取代的。
“杂环烯基”是指包含大约3至大约10个环原子、优选大约5至大约10个环原子的非芳族单环或多环环体系，其中环体系中的一个或多个原子是除碳之外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫原子，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在环体系的具体实施方案中，1至4个环原子独立地是O、S或N且其余环原子是碳原子。在该环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有大约5至大约6个环原子。杂环烯基根名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。除非另行指明，杂环烯基是未取代的。该杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的基团替代，条件是不超过该原子在现有状况下的正常价且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固以承受从反应混合物中分离至可用的纯度和配制成有效的治疗剂。
除非另行指明，当任何取代基或变量在任何成分或在式(I)的化合物中出现一次以上时，其在每一处的定义独立于其在其它每处的定义。
本文所用的术语“纯化形式”是指从合成过程(例如从反应混合物)、天然来源或其组合中分离化合物后该化合物的物理状态。术语“纯化形式”还是指由本文所述或技术人员公知的提纯法(例如色谱法、重结晶等)获得化合物后化合物的物理状态，其纯度足以通过本文所述或技术人员公知的标准分析技术表征。
还应指出，本文的文本、流程图、实施例和表格中的任何具有不饱和价的碳及杂原子被假定具有足够数量的氢原子以饱和其化合价。
一种或多种本发明的化合物可以以未溶剂化以及用可药用溶剂，如水、乙醇等溶剂化的形式存在，本发明旨在涵盖溶剂化和未溶剂化形式。“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，该溶剂合物能够离析，例如在一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可离析的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
式(I)的化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构体形式存在。目的在于式(I)的化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。
非对映异构体混合物可以根据它们物理化学的差异通过本领域技术人员公知的方法(如通过色谱法和/或分级结晶)分离为它们单独的非对映异构体。通过与适当的旋光化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher’s酰基氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离该非对映异构体并将单独的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体，由此可以分离对映异构体。此外，一些式(I)的化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基)并被认为是本发明的一部分。对映异构体还可以通过使用手性HPLC柱分离。
式(I)的化合物还可能以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。
本化合物(包括该化合物的盐和溶剂合物以及前药的盐、溶剂合物和酯的那些)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映异构形式(即使不存在不对称碳，其也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式均被视为在本发明的范围内。本发明的化合物的各立体异构体可例如基本不含其它异构体或可例如作为外消旋物混合或与所有其它立体异构体或其它所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。
式(I)的化合物可形成也在本发明范围内的盐。除非另外指明，当本文提及式(I)的化合物时，应理解为包括提及其盐。本文所用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐、以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式(I)的化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)并包括在本文所用的术语“盐”之内。在本发明范围内使用的该酸式盐和碱式盐是可药用(即无毒、生理上可接受)的盐。可以例如通过使式(I)的化合物与一定量(如当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中沉淀的介质)或水性介质中反应并随后冻干来形成式(I)的化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(还被称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。另外，例如在下列文献中论述了通常被认为适用于由碱性药物化合物形成可药用盐的酸：P.Stahl等人，Camille G.(编辑)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selectionand Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The OrangeBook(Food&Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)。这些公开经此引用并入本文。
示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱(例如有机胺)，如二环己胺、叔丁胺的盐；和与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用如低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)及其它的试剂季铵化。
本发明进一步包括所有其离析形式的式(I)的化合物。例如，上文确定的化合物旨在涵盖该化合物的所有形式，如其任何溶剂合物、水合物、立体异构体和互变异构体。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
在通式(I)的化合物中，原子可能表现出它们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可能人为富集具有相同原子序数但与自然界中主要发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包括通式(I)的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。氘的富集可提供某些治疗优点，如提高体内半衰期或降低剂量要求，或可提供可用作生物样品的表征标准的化合物。无需过度实验，可通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与本文的流程图和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体制备同位素富集的通式(I)的化合物。
本发明的化合物
本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐，其中J1、J2、R1、R2、R3、R22、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、b、n和q如上对式(I)的化合物所定义。如下面详细描述的式(IA)、(IB)和(IC)的化合物是式(I)的化合物的实施方案。下面所示结构式表示了环体系的外围编号(peripheral numbering)。
在式(I)的化合物的具体实施方案中，其中R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)或-S(O)2-N(R6a)(R6b)；和R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，要理解的是两个R9部分可以在R6H的共有环碳上孪位取代以构成RYC，使得R1形成基团：
其中R6H和RYC如上所述且R11不存在或存在。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，其中Y是
要理解的是将所示环烷基环连接到该链上的键可以连接在不同的环碳原子上，例如在邻近的环碳原子上，或在相同的环碳原子上。例如，在一些实施方案中，基团
是
在式(I)的化合物的1号实施方案中，R1在所示式1的双环环的6或7位上取代。
在2号实施方案中，R1在所示式(I)的双环环的7或8位上取代，且J2是C(H)、C(R1)或C(R22)。换言之，如下所示，R1在所示双环环的环稠合(ring fusion)的β位的环碳原子上取代。
在3号实施方案中，该化合物具有式(IA)
其中J1和J2独立地是C(H)或C(R22)或N，其中适用下列条件：
(i)J1和J2中的不超过一个是N，和
(ii)J1和J2中的不超过一个是C(R22)。
在4号实施方案中，R1选自：
(i)-C(O)-N(Rba)(R6b)，和
(ii)-S(O)2-N(R6a)(R6b)。
在5号实施方案中，R1如上文在4号实施方案中所述，且
(i)R6a是H且R6b是-Q-RAH或-Q-RHC；或
(ii)R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H。
在6号实施方案中，R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)。
在7号实施方案中，R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)，其中R6a是H且R6b是-Q-RAH或-Q-RHC。在7号实施方案的具体例子中，R6b是-Q-RHC，其中Q不存在且RHC是
其中v是1或2且R12存在或不存在。
在8号实施方案中，R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)，其中R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H。在8号实施方案的具体例子中，R6H是
其中u是1、2或3且R9存在或不存在。
在式(I)的化合物的9号实施方案中，R1是-C(O)C(R7a)(R7b)(R7c)。在9号实施方案的具体例子中，R1是-C(O)C(H)(R7a)(R7b)，其中R7a和R7b与它们连接的碳原子一起构成RPC，其中RPC是C3-C7环烷基。例如，在9号实施方案的一个例子中，R1是
在式(I)的化合物的10号实施方案中，R1是-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)。例如，在10号实施方案的一个例子中，R1是-C(O)-O-CH3。
在11号实施方案中，Y选自
(i)键，
在12号实施方案中，基团
选自：
在13号实施方案中，该化合物具有如上文在3号实施方案中所述的式(IA)；且基团
如上文在12号实施方案中所述。
在14号实施方案中，R2是苯基、吡啶基或噻吩基；其中R2是未取代的或被1至2个独立地选自氟、氯、三氟甲基、C1-C3烷氧基、-CN和-OCF3的R5基团取代；
在15号实施方案中，b是0，使得R22不存在。
在16号实施方案中，该化合物具有如上文在3号实施方案中所述的式(IA)，R1如上文在4号实施方案中所述，基团
如上文在12号实施方案中所述，R2如上文在14号实施方案中所述，且b是0。
在17号实施方案中，该化合物具有如上文在3号实施方案中所述的式(IA)，R1如上文在5号实施方案中所述，基团如上文在12号实施方案中所述，R2如上文在14号实施方案中所述，且b是0。
在18号实施方案中，式(I)的化合物具有式(IB)
其中
J1是C(H)或N；
R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)；
I)R6a是H且R6b是：
a)-Q-RAH，其中RAH是苯基或吡啶基，
并且其中RAH是未取代的或被1至2个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和-CN的R8部分取代；
Q选自：
(i)键；
(iii)C2-C4亚烷基，其中所述C2-C6亚烷基是未取代的；
b)-Q-RHC，其中RHC是
(i)含有1个选自N和O的杂原子的5-至6-元杂环基；或
(ii)C5-C7环烷基，其中所述C5-C7环烷基任选与苯环稠合；
并且其中RHC是未取代的或被1至2个独立地选自C1-C3烷基、卤素和羟基的R12部分取代，或其中当两个R12部分在相同碳原子上孪位取代时，两个孪位取代的R12部分与它们连接在其上的碳原子一起构成-C(O)-；
II)或者R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H独立地选自：
a)任选含有一个另外的氮原子的4-至6-元杂环基，其中所述4-至6-元杂环基任选与苯基稠合；和
b)任选含有一个另外的氮原子的5-至6-元杂环烯基，其中所述4-至6-元杂环基任选与苯基稠合；
其中R6H是未取代的或被1至2个R9部分取代，其中各R9部分独立地是C1-C3烷基、F、Cl、-CN，或
R9是-Z-RCY，其中
Z是键或-CH2-；
RCY选自：
(i)苯基；
(ii)含有1至3个N原子的5-至6-元杂芳基；或
(iii)含有2个N原子的5-至6-元杂环基，其中RCY的所述5-至6-元杂环基与苯基稠合；
其中RCY是未取代的或被1至2个R10部分取代；
各R10部分独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)或-CN，或者，其中两个R10部分在共有碳原子上孪位取代，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
或者，任选地，其中两个R9部分在R6H的共有环碳上孪位取代，两个R9部分与它们在其上取代的环碳一起构成RYC，其中RYC是
(i)5-至6-元环烷基，其中所述5-至6-元环烷基与苯基稠合；或
(ii)含有1至2个N原子或1个O原子的4-至6-元杂环基，其中所述4-至6-元杂环基任选与苯基稠合；
其中RYC是未取代的或被1至3个R11部分取代；
各R11部分独立地是C1-C3烷基、-C(O)-(C1-C3烷基)或苯基，或者，其中两个R11部分在共有碳原子上孪位取代，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
Y选自
(i)键，
Rc是H或甲基；
Rd是H；
R2是苯基、吡啶基或噻吩基；
其中R2是未取代的或被1至2个独立地选自氟、氯、三氟甲基、C1-C3烷氧基、-CN和-OCF3的R5基团取代；
q是0、1或2。
在19号实施方案中，J1是CH，并且该结构式和其余变量如上文在18号实施方案中所述。
在20号实施方案中，R2是未取代的或取代的苯基，并且该结构式和其余变量如上文在18号实施方案中所述。
在21号实施方案中，基团
并且该结构式和其余变量如上文在18号实施方案中所述。
在22号实施方案中，式(I)的化合物具有式(IB)
J1是C(H)；
R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)；
I)R6a是H且R6b是：
a)-Q-RAH，其中RAH是苯基，
且其中RAH是未取代的或被1个选自氟和氯的R8部分取代；
Q选自：
(i)键；
其中Re是H且Rf是H或甲基；
b)-Q-RHC，其中RHC是C5-C6环烷基，其中所述C5-C6环烷基与苯环稠合；
并且其中RHC是未取代的或被1至2个独立地选自氟和氯的R12部分取代；
II)或者R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基：
其中R6H被-Z-RCY取代；
其中
Z是键；
RCY是未取代的苯基或被1至2个选自氟和氯的R10部分取代的苯基；基团
R2是未取代的苯基或被1至2个氟或氯取代的苯基。
在23号实施方案中，式(I)的化合物具有式(IC)
其中
R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)；
I)R6a是H且R6b是：
a)-Q-RAH，其中RAH是苯基，
并且其中RAH是未取代的或被1个选自卤素和-CN的R8部分取代；
Q选自：
(i)键；
b)-Q-RHC，其中RHC是C5-C6环烷基，其中所述C5-C6环烷基与苯环稠合；
并且其中RHC是未取代的或被1至2个独立地选自卤素和-CN的R12部分取代；
II)或者R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；
其中R6H被-Z-RCY取代，其中
Z是键；和
RCY是未取代的苯基或被1至2个选自卤素和-CN的R10部分取代的苯基；
R6H任选被1至2个R9部分取代，其中各R9部分独立地是C1-C3烷基、卤素或-CN，和
R2是未取代的或被1至2个独立地选自氟、氯、C1-C3烷基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、-CN和-OCF3的R5基团取代。
在24号实施方案中，式(I)的化合物具有式(IC)
其中
R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)；
I)R6a是H且R6b是：
a)-Q-RAH，其中RAH是苯基，
并且其中RAH是未取代的或被1个选自氟和-CN的R8部分取代；
b)-Q-RHC，其中RHC是C5-C6环烷基，其中所述C5-C6环烷基与苯环稠合；
并且其中RHC是未取代的或被1至2个独立地选自卤素和-CN的R12部分取代；
II)或者R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H是吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；
其中R6H被-Z-RCY取代，其中
RCY是未取代的苯基或被1至2个选自卤素和-CN的R10部分取代的苯基；
R6H任选被1至2个R9部分取代，其中各R9部分独立地是C1-C3烷基、卤素或-CN，
R2是未取代的苯基；和
Q和Z如上文在23号实施方案中所述。
在25号实施方案中，R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H是哌嗪基，并且该结构式和其余变量如上文在24号实施方案中所述。
本发明还提供了在下文实施例章节中的表A与B中列举的任意一种化合物，该表包括化合物3、3T、3U、3V、3W、3X、3Y、3Z、3AA、3AB、3AC、3AD、3AE、3AF、3AG、4、4D、4E、4F、4G、5、5G、5N、5o、5P、5Q、5R、5S、6、6F、6G、7、7C、8、8G、9、10、10C、10D、10E、10F、11、11D、11E、11F、12、13、14、14C、14D、14E、14F、14G、14H、15A、15B、15C、15D、15E、15F、15G、15H、15i、15J、15K、15L、15M、15N、15o、15P、15Q、15R、15S、15T、15U、15V、15X、15Y、15Z、15AA、15AB、15AC、15AD、15AE、15AF、15AG、15AH、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AM、15AN、15Ao、15AP、15AQ、15AR、15AS、15AT、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BE、15BF、15BG、15BH、15Bi、15BJ、15BK、15BL、15BM、15BN、15Bo、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16G、16H、16i、16J、16K、16L、16M、16N、16o、16P、16Q、16R、16S、16T、16U、16V、16W、16X、16Y、16Z、16AA、16AB、16AC、16AD、16AE、16AF、16AG、16AH、16Ai、16AJ、16AK、16AL、16AM、16AN、16Ao、16AP、16AQ、16AR、16AS、17、17D、17E、17F、17G、17H、17i、17J、17K、17L、17M、17N、17o、17P、17Q、17R、17S、17T、17U、17V、17V、17W、17X、17Y、17Z、18、18D、18E、18F、18G、18H、19、19F、19G、19H、19i、19J、19K、20、20F、20G、20H、21、22、22D、23、24、24H、24i、25、26、26E、26F、26G、26H、26i、26J、26K、26L、26M、26N、26o、26P、26Q、26R、26S、26T、26U、26V、26W、26X、26Y、26Z、26AA、26AB、28、29、30、30E、31、31C、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、44D、44E、44F、44G、44H、44i、44J、44K、44L、44M、44N和100-728或其可药用盐。这些化合物的结构式与名称列举在下面的实施例章节中。
在另一实施方案中，本发明还提供了在下文实施例章节中的表A中列举的任意一种化合物，该表包括化合物3、3T、3U、3V、3W、3X、3Y、3Z、3AA、3AB、3AC、3AD、3AE、3AF、3AG、4、4D、4E、4F、4G、5、5G、5N、5o、5P、5Q、5R、5S、6、6F、6G、7、7C、8、8G、9、10、10C、10D、10E、10F、11、11D、11E、11F、12、13、14、14C、14D、14E、14F、14G、14H、15A、15B、15C、15D、15E、15F、15G、15H、15i、15J、15K、15L、15M、15N、15o、15P、15Q、15R、15S、15T、15U、15V、15X、15Y、15Z、15AA、15AB、15AC、15AD、15AE、15AF、15AG、15AH、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AM、15AN、15Ao、15AP、15AQ、15AR、15AS、15AT、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BE、15BF、15BG、15BH、15Bi、15BJ、15BK、15BL、15BM、15BN、15Bo、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16G、16H、16i、16J、16K、16L、16M、16N、16o、16P、16Q、16R、16S、16T、16U、16V、16W、16X、16Y、16Z、16AA、16AB、16AC、16AD、16AE、16AF、16AG、16AH、16Ai、16AJ、16AK、16AL、16AM、16AN、16Ao、16AP、16AQ、16AR、16AS、17、17D、17E、17F、17G、17H、17i、17J、17K、17L、17M、17N、17o、17P、17Q、17R、17S、17T、17U、17V、17V、17W、17X、17Y、17Z、18、18D、18E、18F、18G、18H、19、19F、19G、19H、19i、19J、19K、20、20F、20G、20H、21、22、22D、23、24、24H、24i、25、26、26E、26F、26G、26H、26i、26J、26K、26L、26M、26N、26o、26P、26Q、26R、26S、26T、26U、26V、26W、26X、26Y、26Z、26AA、26AB、28、29、30、30E、31、31C和100-253，或其可药用盐。
在另一具体实施方案中，本发明提供了选自以下化合物的任意一种化合物：14、14D、14G、15A、15B、15C、15D、15E、15K、15N、15P、15Q、15R、15S、15T、15X、15Z、15AB、15AC、15AD、15AF、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AN、15Ao、15AP、15AR、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BF、15BH、15BK、15BM、15BN、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16H、16i、16J、16K、16L、16N、16P、16R、16S、16T、16U、16V、16Y、16AB、16AC、16AE、16AG、16AH、16AK、16AQ、17、17D、17M、17S、18、19、19G、20、24i、26E、26J、26K、26L、26N、26o、26P、26S、26Y、39、40、41、44H、44i、100、102-107、109-113、117、119-132、135、136、142、143、145、147、148、162、163、164、166、167、172、174、217、231、251、254、255、256、375、412、426、457、491、507、512、585和628，或其可药用盐。
在另一具体实施方案中，本发明提供了选自以下化合物的任意一种化合物：14、14D、14G、15A、15B、15C、15D、15E、15K、15N、15P、15Q、15R、15S、15T、15X、15Z、15AB、15AC、15AD、15AF、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AN、15Ao、15AP、15AR、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BF、15BH、15BK、15BM、15BN、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16H、16i、16J、16K、16L、16N、16P、16R、16S、16T、16U、16V、16Y、16AB、16AC、16AE、16AG、16AH、16AK、16AQ、17、17D、17M、17S、18、19、19G、20、24i、26E、26J、26K、26L、26N、26o、26P、26S、26Y、100、102-107、109-113、117、119-132、135、136、142、143、145、147、148、162、163、164、166、167、172、174、217、231、251、254和255，或其可药用盐。
本发明还提供了纯化形式的式(I)的化合物或其可药用盐。
组合物和给药
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或所述化合物的可药用盐和可药用载体。
优选剂量是大约0.001至100毫克/千克体重/天的式(I)的化合物。尤其优选的剂量是大约0.01至10毫克/千克体重/天的式(I)的化合物，或所述化合物的可药用盐。
术语“药物组合物”还旨在涵盖与任何药物惰性赋形剂一起，包含超过一种(例如两种)药物活性药剂如本发明的化合物和选自下文描述的附加药剂列表的附加治疗剂的散装组合物(bulk composition)与单独的剂量单元(individual dosage units)。该散装组合物和各单独的剂量单元可以含有固定量的前述“超过一种药物活性药剂”。该散装组合物是还没有形成单独的剂量单元的材料。示例性剂量单元是口服剂量单元，如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过给予本发明的药物组合物治疗患者的方法还旨在涵盖给予前述散装组合物和单独的剂量单元。
为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含大约5至大约95％的活性成分。合适的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。可药用载体的实例和制备各种组合物的方法可以在A.Gennaro(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack PublishingCo.，Easton，Pennsylvania中找到。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可用于形成此类液体形式制剂的材料的实例包括用于肠道外注射的水或水-丙二醇溶液，或用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂的甜味剂和乳浊剂。液体形式制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液剂或混悬剂。
适于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液剂和粉剂形式的固体，其可以与可药用载体，如惰性压缩气体例如氮气结合。
也包括要在临用前不久转化为口服或肠道外给药用的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物还可以经皮输送。经皮组合物可以是霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可包括在本领域中常规用于此目的的基质型或贮库型透皮贴剂中。
本发明的化合物还可以皮下输送。
该化合物优选口服给药。
该药物制剂优选是单位剂型形式。在这种形式中，制剂细分为含有适量活性成分，例如实现所需目的的有效量的合适尺寸的单元药量。
单位剂量制剂中活性化合物的量可以从大约0.001毫克至大约100毫克/千克哺乳动物体重、优选大约0.01毫克至大约10毫克/千克改变或调节。使用的实际剂量可以根据患者的需要和要治疗症状的严重程度改变。确定特定情况下适当的给药方案在本领域技术范围内。为方便起见，总的日剂量可以根据需要分剂量并在一天内分数份给药。
如下文中进一步详细讨论的那样，本发明的组合物可以进一步包含一种或多种附加治疗剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供包含(i)式(I)的化合物或其可药用盐；(ii)一种或多种不是式(I)的化合物的附加治疗剂；和(iii)可药用载体的组合物，其中该组合物中的量一起有效治疗上文所述的疾病或症状之一。
化合物的用途
式(I)的化合物结合到CRTH2上并因此可用于表征含有CRTH2的组织和用于确定结合到CRTH2上的另一些化合物。例如使用下文在实施例章节中描述的放射配体结合分析确定结合该CRTH2受体的本发明的化合物的一般值。
式(I)的化合物还可以用作CRTH2受体功能的调节剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物是CRTH2受体的拮抗剂。可以例如使用下文在实施例章节中描述的基于化学发光的cAMP检测、β-Arrestin检测或嗜酸性粒细胞形态变化检测确定本发明的化合物拮抗CRTH2受体功能的一般值。
不希望被任何具体理论束缚，申请人相信，式(I)的化合物可用于治疗与CRTH2功能的不受控制或不适当的刺激相关的疾病或病症的症状，因为它们能够拮抗该RTH2受体。因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗与CRTH2功能的不受控制或不适当的刺激相关的疾病或病症的方法，包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的式(I)的化合物。在某些实施方案中，用于该方法的式(I)的化合物选自实施例章节中所述的表A中列举的代表性化合物之一。
与CRTH2功能的不受控制或不适当的刺激相关的疾病或病症包括(但不限于)人类和其它哺乳动物的哮喘、充血、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、皮炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、支气管哮喘、食物过敏、系统性肥大细胞病、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、瘙痒、炎症、缺血-再灌注损伤、脑血管障碍、胸膜炎、溃疡性结肠炎、嗜酸性粒细胞相关疾病如Churg-Strauss综合征和窦炎，以及嗜碱性细胞相关疾病如嗜碱性白血病和嗜碱性白细胞增多症。脑血管障碍的实例包括中风。
在某些实施方案中，本发明提供治疗哮喘、充血、过敏性鼻炎或COPD的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效剂量的式(I)的化合物或其可药用盐。在具体实施方案中，治疗的疾病或病症是哮喘。在另一实施方案中，治疗的疾病或病症是COPD。
此外，充当CRTH2受体拮抗剂的式(I)的化合物可以通过拮抗收缩性前列腺素或模仿松弛前列腺素来抑制前列腺素诱导的平滑肌收缩，并因此可用于治疗痛经、早产和嗜酸性粒细胞相关失调。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备用于治疗疾病或病症的药物的式(I)的化合物或其可药用盐，所述疾病或病症选自哮喘、充血、过敏性鼻炎、特应性皮炎、COPD、皮炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、支气管哮喘、食物过敏、系统性肥大细胞病、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、瘙痒、炎症、缺血-再灌注损伤、脑血管障碍、胸膜炎、溃疡性结肠炎、嗜酸性粒细胞相关疾病如Churg-Strauss综合征和窦炎，以及嗜碱性细胞相关疾病如嗜碱性白血病和嗜碱性白细胞增多症。在该用途的某些实施方案中，式(I)的化合物选自实施例章节中所述的表A中列举的代表性化合物之一。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗疾病或病症的式(I)的化合物或其可药用盐，所述疾病或不适选自哮喘、充血、过敏性鼻炎、特应性皮炎、COPD、皮炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、过敏性肾炎、结膜炎、支气管哮喘、食物过敏、系统性肥大细胞病、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、瘙痒、炎症、缺血-再灌注损伤、脑血管障碍、胸膜炎、溃疡性结肠炎、嗜酸性粒细胞相关疾病如Churg-Strauss综合征和窦炎，以及嗜碱性细胞相关疾病如嗜碱性白血病和嗜碱性白细胞增多症。在该用途的某些实施方案中，式(I)的化合物选自实施例章节中所述的表A中列举的代表性化合物之一。
在上述方法与用途的具体实施方案中，用于上述方法或用途的化合物选自以下化合物之一：3T、3U、3V、3W、3X、3Y、3AA、3AB、3AC、3AD、3AE、3AF、4、4D、4E、4F、5N、5P、5R、5S、6F、7C、8、8G、10、10C、10D、10F、11、11D、11E、11F、12、14、14C、14D、14E、14F、14G、14H、15A、15B、15C、15D、15E、15F、15H、15i、15J、15K、15L、15M、15N、15o、15P、15Q、15R、15S、15T、15X、15Z、15AA、15AB、15AC、15AD、15AE、15AF、15AG、15AH、15Ai、15AJ、15AK、15AL、15AM、15AN、15AP、15AR、15AU、15AV、15AW、15AX、15AY、15AZ、15BA、15BB、15BC、15BD、15BE、15BF、15BH、15BJ、15BK、15BL、15BM、15BN、15Bo、15BQ、15BR、15BS、15BT、15BU、16、16F、16H、16i、16J、16K、16L、16N、16P、16S、16T、16U、16V、16W、16X、16Y、16AB、16AC、16AD、16AE、16AG、16AH、16AJ、16AK、16AQ、16AR、17、17D、17E、17G、17M、17S、17Y、17Z、18、19、19F、19G、19J、20、20F、20G、20H、22、22D、23、24H、24i、25、26E、26F、26G、26H、26i、26J、26K、26L、26M、26N、26o、26P、26Q、26R、26S、26T、26U、26V、26W、26X、26Y、26AA、26AB、28、29、30、31、31C、100、102、104-128、130-136、143、145、148、155、156、160、162-164、166、167、169、170、172、174-176、180、182-191、198、199、204-212、215、217-222、224-229、231、232、234-243、245-249和251-255或其可药用盐。
联合疗法
式(I)的化合物或它们的可药用盐可以以单一制剂形式或作为共同给药的单独制剂与至少一种附加治疗剂组合使用以治疗或预防本文中所述的疾病和病症。这些附加治疗剂包括但不限于：(1)DP受体拮抗剂，如S-5751和拉罗皮兰；(2)皮质类固醇，如曲安奈德、布地奈德、倍氯米松、氟替卡松和莫米松；(3)β2-肾上腺素能激动药，如沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、特布他林、奥西那林、沙丁胺醇等；(4)白三烯调节剂，包括白三烯受体拮抗剂，如孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特，或脂肪氧合酶抑制剂，包括5-脂肪氧合酶抑制剂和FLAP(5-脂肪氧合酶活化蛋白质)抑制剂，如齐留通；(5)抗组胺剂，如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱羰乙氧基氯雷他定等；(6)解充血药，包括去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑林、赛洛唑啉、六氢脱氧麻黄碱或左脱氧麻黄碱；(7)镇咳药，包括可待因、氢可酮、卡拉美芬、咳必清(carbetapentane)或右美沙芬；(8)另一种前列腺素配体，包括前列腺素F激动剂如拉坦前列素、米索前列醇、恩前列素、利奥前列素、奥诺前列素或罗沙前列醇；(9)利尿剂；(10)非甾体类抗炎药(NSAIDs)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫恶洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、欧比那酸、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯甲酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、羟保泰松、保泰松)；(11)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来昔布和罗非昔布；(12)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂，例如西洛司特、罗氟司特；(13)趋化因子受体拮抗剂，尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3；(14)降胆固醇剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类药物)、多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；(15)抗糖尿病药物，如胰岛素、磺酰基脲、双胍类(二甲双胍)、α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、罗格列酮等)；(16)β-干扰素的制剂(干扰素β-1a、干扰素β-1b)；(17)抗胆碱药，如毒蕈碱拮抗剂(异丙托溴铵和噻托溴铵)以及选择性毒蕈碱M3拮抗剂；(18)类固醇，如倍氯米松、甲基强的松龙、倍他米松、强的松、地塞米松和氢化可的松；(19)通常用于治疗偏头痛的曲坦类药物，如舒马曲普坦(sumitripan)和利扎曲普坦(rizatriptan)；(20)阿仑唑奈(alendronate)和用于骨质疏松症的其它治疗；(21)其它化合物如5-氨基水杨酸及其前药，抗代谢剂如硫唑嘌呤和6-巯嘌呤，细胞毒性癌症化疗剂、缓激肽(BK2)拮抗剂如FK-3657，TP受体拮抗剂如塞曲司特，神经激肽拮抗剂(NK1/NK2)，VLA-4拮抗剂，如US 5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206中描述的那些。此外，本发明包括治疗前列腺素D2介导的疾病的方法，其包括：向需要此类治疗的患者给予无毒的治疗有效量的式(I)的化合物，任选与一种或多种如上文刚刚列举的成分共给予。
当向需要此类给予的患者给予联合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的药物组合物可以以任意次序给予，例如相继、并存、一起、同时等。
在一个实施方案中，在附加治疗剂发挥它们的预防或治疗效果的时期内给予式(I)的化合物，或反之亦然。
在另一实施方案中，式(I)的化合物和附加治疗剂以这些药剂用作治疗该疾病的单一疗法时常用的剂量给予。
在另一实施方案中，式(I)的化合物和附加治疗剂以比这些药剂用作治疗该疾病的单一疗法时常用的剂量低的剂量给予。
在一个实施方案中，式(I)的化合物和附加治疗剂存在于相同组合物中，其适于口服给药。
式(I)的化合物和附加治疗剂可累加或协同作用。协同组合可允许使用较低剂量的一种或多种药剂和/或联合疗法的一种或多种药剂的较低频率给药。一种或多种药剂的较低剂量或较低频率给药可能降低治疗毒性而不降低治疗效力。
用于治疗或预防疾病或失调的本发明的联合疗法中所用的附加治疗剂的剂量和给药方案可以由主治医生考虑包装说明书中认可的剂量和给药方案；患者年龄、性别和一般健康；病毒感染或相关疾病或失调的类型和严重程度来确定。
本发明的另一方面是包含治疗有效量的式(I)的化合物或所述化合物的可药用盐、任选至少一种上文列举的附加治疗剂和可药用载体、赋形剂或稀释剂的药盒。
制备式(I)的化合物的方法
通常，本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的多种方法和与其类似的方法制备。通过下列制剂与实施例例示本文中公开的本发明，这些制剂与实施例不应解释为限制本公开的范围。替代的机理途径和类似结构是本领域技术人员显而易见的。从业者不限于这些方法。
本领域技术人员将认识到，可根据附属取代基的选择优化一种路线。此外，本领域技术人员将认识到，在某些情况下，必须控制步骤的次序以避免官能团不相容。
制备的化合物可以分析它们的组成与纯度，并通过标准分析技术如元素分析、NMR、质谱法和IR光谱表征。
本领域技术人员将认识到，实际使用的试剂和溶剂可以选自本领域公知为有效等效物的的几种试剂和溶剂。因此，当提及具体的溶剂或试剂时，意味着是对特定反应方案或下文所述制备方法而言合意的条件的示例性实例。
当给出NMR数据时，1H光谱在Varian VXR-400(400MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)、Varian Mercury VX-400(400MHz)、Bruker-Biospin AV-500(500MHz)或Bruker Avance DRX-500(500MHz)上获得，并用括号内显示的质子数和多重性以ppm为单位报道化学位移。当给出LC/MS数据时，使用1200系列Agilent 6140 Quadrupole LCMS与1.8微米Zorbax SB-C18柱(10-95％的含有0.1％TFA的MeCN-H2O经2.7分钟，1毫升/分钟)或用Applied Biosystems API-150质谱仪和Gemini C18柱(50×4.6毫米，10-95％的含有0.05％TFA的CH3CN-H2O经5分钟，1毫升/分钟)进行分析。
下列溶剂和试剂可以用括号内它们的缩写来提及：
Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；Bu＝丁基；t-Bu＝叔丁基；Ph＝苯基且Ac＝乙酰基
μl＝微升
Acac＝乙酰基丙酮
AcOEt或EtOAc＝乙酸乙酯
AcOH或HOAc＝乙酸
ACN＝乙腈
aq＝含水
Ar＝芳基
atm＝大气
9-BBN＝9-硼双环[3.3.1]壬烷
Bn＝苄基
Boc或BOC＝叔丁氧基羰基
Bz＝苯甲酰基
Boc＝叔丁氧基羰基
BINAP＝2，2′-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
cat＝催化剂或催化的
Cbz＝苄氧基羰基
DAST＝二乙基氨基三氟化硫
DBU＝1，8-二氮杂-7-双环[5.4.0]十一碳烯
DCM或CH2Cl2＝二氯甲烷
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DIBAL＝二异丁基氢化铝
DIPEA或Hünig’s碱＝N，N-二异丙基乙胺
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMS＝二甲硫醚
DMSO＝二甲亚砜
Dppf＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI或DEC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
g＝克
h＝小时
HetAr＝杂芳基
HMDS＝1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓
HOBt＝1-羟基苯并三唑
Im＝咪唑
LAH＝氢化锂铝
LDA＝二异丙基氨基化锂
LCMS＝液相色谱法/质谱法
LG＝离去基
min＝分钟
mg＝毫克
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
MeOH：甲醇
MS＝质谱法
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NMR＝核磁共振光谱法
PG＝保护基
Pyr＝吡啶
rac或(±)＝外消旋混合物或对映异构体
RT或rt＝室温(环境温度，大约25℃)
sat＝饱和
SM＝原材料
TBSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA＝三乙胺(Et3N)
TFA＝三氟乙酸
TFAA＝三氟乙酸酐
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
TMS＝三甲基甲硅烷基
Tos或Ts＝对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)
Tol＝甲苯
IBMX＝＝3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
HBSS＝汉克平衡盐溶液
HEPES＝1-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷-2-磺酸。
本发明的化合物可以通过下列流程图中列出的一般方法制备。提供这些流程图以阐述本发明。为辅助此努力，普通从业者应具有充分的文献来源的知识，如Chemical Abstracts；Beilstein，Protective Groups inOrganic Synthesis第二版T.W.Greene，P.G.M.Wuts 1991，Wiley和Sons；Comprehensive Organic Transformations，Advanced Organic Chemistry等。
流程图1显示了其中用取代的氧代乙酸(R2＝芳基或杂芳基；R＝H；通过氯甲酸酯、草酰氯等预活化)或氧代乙酸酯S4(R2＝芳基或杂芳基；R＝烷基)处理氨基苯胺S1以提供喹喔啉S2a(R’＝OH)的方法。这种中间体随后转化为S2b(其中通过用POCl3、SOCl2、P2O5/Bu4NCl、P2O5/Bu4NBr、Tf2O、PhNTf2等处理，R’＝Otf、Cl、Br或其它合适的基团)并与S5(其已经通过与9-BBN或类似的硼基试剂的硼氢化反应预活化；YS＝合适的烷基、环烷基、芳基或杂环连接基；R3S＝酯或其它合适的基团，如腈或醇)偶联以提供S3a。随后通过本领域从业者已知的多种合适的合成方法(如当R3S＝酯时酸-或碱-水解，当R3S＝醇时氧化，当R3S＝腈时水解等)之一实现向S3b的最终转化。此外，当R3S是腈时，可以通过与适当的叠氮化物的反应实现向碳连接的四唑的转化。
通过本领域从业者已知的方法发生左侧的转化(其中A是如酯、腈、卤素、任选官能化的醇、磺酸或其它基团，转化为A＝R1的各种定义之一，如酰胺、酮或磺酰胺)。例如，活化的醇或卤素可以通过金属催化或金属促进的方法羰基化以提供酯或酸，其可以进一步转化为酰胺或酮。当将酸转化为酰胺时，可以使用适当的胺和偶联剂(如EDCI、HOBt、PyBop、HATU等)或活化方法(草酰氯、亚硫酰二氯等)。
流程图2显示了其中用任选取代的氧代乙酸或氧代乙酸酯S7(Y＝合适的烷基、环烷基、芳基或杂环连接基)处理S1的方法。所得产物S6a随后转化为S6b(其中R’＝Otf、Cl、Br或其它合适的基团)并通过金属催化或金属促进的方法(如Stille偶联、Suzuki偶联、Negishi偶联)与适当活化和任选被取代的配对物(partner)偶联以提供S3a。
流程图3显示了其中S2a与S9(其中XS是离去基，如卤素、活化醇等)和合适的碱(如LiOtBu、Cs2CO3、DIPEA、LDA、NaH或其它合适的试剂)反应以提供S8a的方法.
流程图4显示了替代顺序，其中以逐步方式进行喹喔啉合成。硝基苯胺S10与S4(R2＝芳基或杂芳基；通过氯甲酸酯、草酰氯等预活化)反应。使所得ketamide S11进行硝基还原(通过氢化或用SnCl2处理或其它方法)和随后的环化以提供S2a。
流程图5显示了其中用酮S14(其中R2是芳基或杂芳基且Y是连接基)和氢氧化物碱对取代的氨基苯甲醛S12进行Friedlander喹啉合成以提供S13的方法。
流程图6显示了其中用酮S16(其中R2是芳基或杂芳基且YS是烷基连接基)和氢氧化物碱处理取代的氨基苯甲醛S12以提供S15的方法。
流程图7显示了其中用取代的乙酸S19(其中R2是芳基或杂芳基；用乙酸酐等活化)处理取代的氨基苯甲醛S12以提供S17a(R’＝OH)的方法。如流程图1所述，这种中间体随后转化为S17b(其中R’＝OTf、Cl、Br)，与S5(YS＝合适的连接基；R3S＝酯)偶联并水解以提供酸S18。
用于制备所述化合物的原材料(如S1、S4、S5、S7、S9、S10、S12、S14、S16和S19)和试剂可获自商业供应商如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(New Jersey，USA)或通过本领域技术人员已知的文献方法制备。
化合物，如式S3b、S3c、S8b、S13、S15和S18b所描述的那些，可以通过上面列举的一般方法制备。如下文实施例中所述或由本领域已知原材料制备示例性化合物。当无法从商业供应商购得时，根据文献中已知方法合成原材料。提供这些实施例以进一步阐述本发明。它们仅用于例示目的；不考虑由此以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
将戊-4-烯酸1A(8.00g，80.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液在氮气下冷却至0℃。加入TFAA(25mL，180mmol)，将反应在0℃下搅拌40分钟。加入叔丁醇(86mL，896mmol)，将反应升温至RT并搅拌16小时。此后，将反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭并用Et2O稀释。将水层分离并用Et2O萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法提纯(0％至20％Et2O/戊烷)以产生1(4.47g，产率＝18％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.92-5.76(m，1H)，5.12-4.96(m，2H)，2.49-2.43(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.36-2.27(m，2H)，1.44(s，9H)。
实施例2
步骤1：2-(3-氟苯基)-2-氧代乙酸.
向搅拌的2-(3-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2A)(3.14g，16.0mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入在水(40mL)中的LiOH(1.64g，31.9mmol)。反应在RT下搅拌1小时。此后，反应用水和庚烷稀释。将水层分离，冷却至0℃，用1N的HCl酸化至pH 3并用EtOAc萃取。合并的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生2B(2.32g，产率＝86％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.30(br s，1H)，8.18-8.12(m，1H)，8.05-7.96(m，1H)，7.60-7.51(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)。
步骤2：2-(3-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯.
在0℃下在氮气下向搅拌的2B(1.65g，9.81mmol)和三乙胺(1.37mL，9.82mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.93mL，9.76mmol)。所得混合物在0℃下搅拌20分钟，并经50分钟缓慢加入3，4-二氨基苯甲酸甲酯(1.79g，10.8mmol)在THF(27mL)中的溶液。反应在0℃下搅拌1小时，随后升温至RT并搅拌3天。此后，将反应浓缩，残余物用Et2O和水研制。固体通过真空过滤收集，滤饼用Et2O洗涤并在真空下干燥以产生2C(2.56g，产率＝87％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，8.26-8.05(m，2H)，8.01-7.91(m，2H)，7.90-7.80(m，1H)，7.64-7.51(m，1H)，7.46-7.36(m，1H)，3.91(s，3H)。
步骤3：3-氯-2-(3-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯.
将2C(2.56g，8.58mmol)和POCl3(23mL)的悬浮液在110℃下在氮气下搅拌24小时。反应冷却至RT并浓缩。残余物溶解在DCM中并缓慢加入冰。混合物在0℃下搅拌1小时。将水层分离并用DCM萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生2D(2.00g，产率＝74％)：MS(M+H)＝317。
步骤4：3-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-2-(3-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯.
在0℃下在氮气下向1(1.14g，7.30mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入9-BBN(0.5M在THF中，14.6mL，7.30mmol)。反应在0℃下搅拌30分钟并升温至RT 3小时。加入2D(1.00g，3.16mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(310mg，0.380mmol)和K3PO4(1.88g，8.86mmol)。悬浮液脱气(3×真空/氮气)并在60℃下加热18小时。此后，反应冷却至RT并过滤。滤液用DCM和水稀释。将水层分离并用DCM萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(10％EtOAc/庚烷)提纯以产生2E(1.43g，产率＝＞99％)：MS(M+H)＝439。
步骤5：3-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-2-(3-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸
将2E(1.43g，3.16mmol)和LiOH(265mg，6.32mmol)在THF(20mL)和水(10mL)中的溶液在RT下搅拌1小时。此后，反应用水稀释并用庚烷萃取。水层用1N HCl酸化，随后用DCM萃取。将合并的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生2(1.13g，产率＝84％)：MS(M+H)＝425。
以类似于上面描述的方式，用LiOH处理化合物2F以提供2G(1HNMR，300MHz，CDCl3δ8.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H))并随后与3，4-二氨基苯甲酸甲酯反应。所得3-氧代-喹喔啉2H(MS：M+H＝349)依次与POCl3反应(以提供2i，MS：M+H＝367)，与化合物1偶联(以提供2J，MS：M+H＝489)并用LiOH水解以提供2K(MS：M+H＝475)。
实施例3
步骤1：5-{3-(3-氟苯基)-7-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]喹喔啉-2-基}戊酸叔丁酯.
在氮气下将2(304mg，0.716mmol)、O，N-二甲基羟基胺盐酸盐(175mg，1.79mmol)、二异丙基乙胺(0.62mL，3.56mmol)和BOP-Cl(547mg，2.15mmol)在无水THF(10mL)中的溶液在RT下搅拌18小时。此后，反应用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(30％至50％EtOAc/庚烷)提纯以产生3A(308mg，产率＝92％)：MS(M+H)＝468。
步骤2：5-[7-(环丙烷羰基)-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基]戊酸叔丁酯.
在-40℃下在氮气下向3A(150mg，0.321mmol)在无水THF(1mL)中的搅拌的溶液中加入环丙基溴化镁(0.5M在THF中，1.93mL，0.965mmol)。添加后，反应经1小时升温至10℃。此后，反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(30％EtOAc/庚烷)提纯以产生3B(102mg，产率＝71％)：MS(M+H)＝449。
步骤3：5-[7-(环丙烷羰基)-3-(3-氟苯基)喹喔啉-2-基]戊酸.
向3B(102mg，0.227mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，溶液在RT下搅拌1.5小时。此后，将反应浓缩，残余物用水(0.1mL)、DCM(3mL)和庚烷(20mL)的混合物研制。固体通过真空过滤收集，滤饼溶解在2∶2∶0.2的CH3CN/H2O/1M NH4OH(2.2mL)中并冻干以产生3(70mg，产率＝75％)：MS(M+H)＝393。
以类似于上文对3A所述的方式，使化合物2与适当的胺偶联以提供下列化合物：
以类似于上文对3A所述的方式，使化合物2K与适当的胺偶联以提供下列化合物：
。
以类似于上文对3B所述的方式，使化合物3i与环丙基溴化镁反应以提供下列化合物：
以类似于上文对化合物3所述的方式，由所示原材料(SM)的TFA脱保护制备下列化合物：
实施例4
步骤1：(S)-5-{7-[1-(联苯-3-基)乙基氨基甲酰基]-3-[4-(三氟甲基)-苯基]喹喔啉-2-基}戊酸叔丁酯.
将搅拌的3L(59mg，0.090mmol)、苯基硼酸(11mg，0.090mmol)、Pd(PPh3)4(0.46mg，0.005mmol)和碳酸钠(25mg，0.225mmol)在甲苯(2mL)和水(0.1mL)中的溶液在回流下加热16小时。此后，反应冷却至RT，经CELITE的薄垫过滤，滤饼用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生4A(47mg，产率＝79％)：MS(M+H)＝654。
步骤2：(S)-5-{7-[1-(联苯-3-基)乙基氨基甲酰基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]喹喔啉-2-基}戊酸.
向搅拌的4A(47mg，0.071mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，该溶液在RT下搅拌1.5小时。此后，将反应浓缩，残余物用水(0.1mL)、DCM(3mL)和庚烷(20mL)的混合物研制。固体通过真空过滤收集，滤饼溶解在2∶2∶0.2CH3CN/H2O/1M NH4OH(2.2mL)中并冻干以产生4(21mg，产率＝47％)：MS(M+H)＝598。
以类似于上文对4A所述的方式，制备下列化合物：
以类似于上文对化合物4所述的方式，由所示原材料(SM)的TFA脱保护制备下列化合物：
该外消旋混合物4E在半制备Chiralpak IC柱(15％乙醇-己烷-0.1％二乙胺)上分离以提供纯的对映异构体4F(对映异构体1，＞99％ee，LCMS：M+H＝598)和4G(对映异构体2，＞99％ee，LCMS：M+H＝598)。
实施例5
步骤1：2-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯.
向冷却至0℃的2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸(507mg，3.02mmol，如实施例2中所述由2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯制备)和三乙胺(0.42mL，3.0mmol)的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.29mL，3.0mmol)。所得混合物在0℃下搅拌20分钟并经50分钟以THF(10mL)中的溶液形式缓慢添加3，4-二氨基苯甲酸甲酯(551mg，3.32mmol)。反应在0℃下搅拌1小时并在RT下搅拌72小时。将反应浓缩以除去大部分THF。固体用Et2O和水稀释并冷却至0℃。将该固体过滤并用Et2O(1×20mL)和DCM(1×20mL)洗涤以产生2-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(5A，665mg；产率＝73.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，8.50-8.38(m，2H)，7.98-7.89(m，2H)，7.84(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.41-7.29(m，2H)，3.91(s，3H)。
步骤2：3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-羧酸甲酯
将2-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(5A，2.20g，7.38mmol)、磷酰氯(20mL，200mmol)的悬浮液脱气并在110℃下搅拌40小时。反应冷却至RT，浓缩一部分过量的POCl3，并随后冷却至0℃。混合物用DCM稀释并缓慢加入冰。该混合物在0℃下搅拌1小时。移去有机层，水相用DCM(3×)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(0％至50％EtOAc/己烷)提纯以产生3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(5B，2.1g；产率＝90％)，MS(M+H)＝317。
步骤3：3-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯.
向冷却至0℃的戊-4-烯酸叔丁酯(1，1.5g，9.8mmol)在THF(10mL，100mmol)中的溶液中加入在THF(19.6mL)中的0.5M的9-硼双环[3.3.1]壬烷。反应在0℃下搅拌30分钟并在RT下搅拌3小时。向该溶液中加入3-氯-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(5B，1.33g，4.20mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.423g，0.518mmol)和磷酸钾(2.5g，12mmol)。将所得溶液脱气并在60℃下搅拌16小时。滤液用DCM和水稀释。移去有机层，水相用DCM(2×)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(0％至60％EtOAc/己烷)提纯以产生3-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(5C，1.82g；产率＝98％)，MS(M+H)＝439。
步骤4：3-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸.
向3-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(5C，1.82g，4.15mmol)在THF(30mL，400mmol)和水(15mL，830mmol)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(352mg，8.39mmol)。反应在RT下搅拌1小时并用0.1N HCl猝灭。反应用EtOAc稀释并移去有机层。水相用EtOAc(3×)萃取并将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生5D(1.67g；产率＝94.8％，MS：M+H＝425)。该材料无需提纯使用。
步骤5：5-(3-(4-氟苯基)-7-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)戊酸叔丁酯.
向粗3-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-2-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羧酸(5D，1.67g，3.93mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(534mg，5.47mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.40mL，13.8mmol)在DCM(40mL，600mmol)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.802g，5.94mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.53g，7.98mmol)。反应在RT下搅拌18小时。反应用0.3N HCl稀释。移去有机层，水相用DCM(3×)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(0％至100％EtOAc/己烷)提纯以产生5-(3-(4-氟苯基)-7-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)戊酸叔丁酯(5E，1.50g；产率＝81.5％)，MS(M+H)＝468。
步骤6：5-(7-(环丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-2-基)戊酸叔丁酯.
向冷却至-40℃的5-(3-(4-氟苯基)-7-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)戊酸叔丁酯(5E，80mg，0.2mmol)在THF(2mL，20mmol)中的溶液中加入在THF(0.530mL)中的0.5M的环丙基溴化镁。反应搅拌45分钟，逐渐升温至10℃。反应用稀HCl猝灭并用DCM稀释。移去有机层，水相用DCM(3×)萃取。将合并的有机物浓缩。残余物通过快速色谱法(0％至70％EtOAc/己烷)提纯以产生5-(7-(环丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-2-基)戊酸叔丁酯(5F，58mg；产率＝80％)，MS(M+H)＝449。
步骤7：5-(7-(环丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-2-基)戊酸.
将5-(7-(环丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-2-基)戊酸叔丁酯(5F，57mg，0.13mmol)和TFA(0.4mL，5mmol)在DCM(1.6mL，25mmol)中的溶液搅拌2小时。残余物通过反相色谱法(10∶90至100∶00CH3CN/H2O(0.1％TFA))提纯以产生5-(7-(环丙烷羰基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-2-基)戊酸(5)。MS(M+H)＝393。
以类似于上述的方式，由5E制备化合物5G(MS，M+H＝429)：
以类似于上文对3A所述的方式，使化合物5D与适当的胺偶联以提供下列化合物：
以类似于上文所述的方式，由所示原材料(SM)的TFA脱保护制备下列化合物：
实施例6
以类似于实施例5中所述的方式，使3，4-二氨基苯甲酸甲酯与2-氧代-2-苯基乙酸反应。所得产物6A随后转化为化合物6E，其用于制备下列化合物：
以类似于前文所述的方式，将6C用TFA脱保护以提供7-(甲氧基羰基)-3-苯基-2-喹喔啉戊酸6H(MS，M+H＝365)。
实施例7
步骤1：5-[3-(4-氟苯基)-7-(甲基氨基甲酰基)喹喔啉-2-基]戊酸叔丁酯.
在-20℃下在氮气下向搅拌的5E(154mg，0.329mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入叔丁基氯化镁(2M在THF中，0.330mL，0.660mmol)。将反应混合物经40分钟缓慢升温至10℃并随后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。所得混合物用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(50％至70％EtOAc/庚烷)提纯以产生7A(58mg，产率＝40％)：MS(M+H)＝438。
步骤2：5-[3-(4-氟苯基)-7-(甲基氨基甲酰基)喹喔啉-2-基]戊酸
将7A(58mg，0.133mmol)和TFA(1mL)在DCM(2mL)中的溶液在RT下搅拌2小时。此后，将反应混合物浓缩，所得残余物通过柱色谱法(2％至10％MeOH/DCM)提纯并从CH3CN(2mL)、H2O(1mL)和1M NH4OH(0.2mL)中冻干以产生3-(4-氟苯基)-7-[(甲基氨基)羰基]-2-喹喔啉戊酸7(43mg，产率＝81％)：MS(M+H)＝382。
以类似于上述的方式，令化合物5E与异丙基溴化镁反应以提供7B(MS，M+H＝451)并随后用TFA脱保护以提供3-(4-氟苯基)-7-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-喹喔啉戊酸7C(MS，M+H＝395)：
实施例8
步骤1：3-硝基-4-{[氧代(苯基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯
在0℃下将DMF(0.030mL，0.382mmol)添加到苯甲酰基甲酸(1.26g，8.41mmol)在THF(19mL)中的冷冻溶液中之后，逐滴加入草酰氯(0.74mL，8.4mmol)(以产生剧烈鼓泡)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后使其经2小时升温至RT。反应溶液随后在0℃下逐滴添加到4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(8A，1.5g，7.7mmol)和三乙胺(2.1mL，15mmol)在THF(57mL)中的冷冻溶液中并使其升温至RT整夜。反应在EtOAc和NaHCO3水溶液(饱和)之间分配。有机物随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以获得黄色固体8B。
步骤2：2-氧代-3-苯基-1，2-二氢喹喔啉-6-羧酸甲酯.
在RT下将黄色固体8B(2.45g，7.46mmol)和Pt/V(0.73g，0.037mmol)在THF(50mL)和MeOH(50mL)中的溶液在氢气气氛(气球)下搅拌30分钟。反应经CELITE过滤并浓缩为黄色固体。通过在SiO2上的色谱法(0-20％EtOAc/DCM)提纯获得8C。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，8.33(s，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，2H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48-7.52(m，3H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，3.88(s，3H)；MS(M+H)＝281。
步骤3：2-氯-3-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯.
将8C(300mg，1.1mmol)在POCl3(3mL)中的悬浮液在110℃下搅拌整夜并浓缩至干燥。残余物溶解在DCM中并用1N NaOH、水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过在SiO2上的色谱法(0-50％EtOAc/DCM)提纯获得8D。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87-7.89(m，2H)，7.55-7.56(m，3H)，4.02(s，3H)；MS(M+H)＝299。
步骤4；2-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯.
在0℃下向戊-4-烯酸叔丁酯(1，230mg，1.47mmol)在THF(2mL)中的冷冻溶液中经30分钟装入9-BBN在THF(3.0mL，1.47mmol)中的0.5M溶液。经2.5小时使反应升温至RT，随后加入到含有8D(110mg，0.368mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(39mg，0.048mmol)和K3PO4(190mg，0.88mmol)的烧瓶中。通过鼓泡氮气将新溶液脱气15分钟，加热至60℃并搅拌整夜。反应用DCM和水稀释并随后分离层。水层随后用DCM萃取。将有机物合并、干燥(Na2SO4)并浓缩。在SiO2上的色谱法(0-50％EtOAc/己烷)提供8E。MS(M+H)＝421。
步骤5：2-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-3-苯基喹喔啉-6-羧酸.
向甲酯8E(85mg，0.20mmol)在1mLTHF中的溶液中装入在水(1mL)中的LiOH的1M溶液。在搅拌2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，用1N的HCl、水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩以获得8F。MS(M+H)＝407。
步骤6：5-(6-{[(3-氯苄基)氧基]羰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸.
将酸8F(20mg，0.049mmol)、3-氯苄基胺(9微升，0.07mmol)、HOBT(11mg，0.074mmol)和EDC(19mg，0.098mmol)在DCM(1mL)中的溶液在RT下搅拌整夜。向反应中装入TFA(160微升)并搅拌2小时并浓缩。反相色谱法(MeCN/水)提供了所需最终产物8。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.44(t，J＝5.9Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.55(m，3H)，7.30-7.40(m，3H)，4.53(d，J＝6.1Hz，2H)，3.02(t，J＝7.4Hz，2H)，2.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.71(t，J＝7.5Hz，2H)，1.46(m，2H)；MS(M+H)＝474。
以类似于对合成8所述的方式，通过将酸8F偶联到(R)-1-(4-氟苯基)-乙胺并随后进行TFA脱保护以制备化合物8G(MS，M+H＝472)。
实施例9
步骤1：3-(4-叔丁氧基-4-氧代丁氧基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯.
用4-溴丁酸叔丁酯(300mg，1.3mmol)处理6A(300mg，1.1mmol)和Cs2CO3(500mg，1.5mmol)在5mLDMF中的悬浮液并在100℃下搅拌3小时。用DCM稀释，用2N HCl、水萃取，干燥，浓缩。在SiO2上的色谱法(0-100％EtOAc/己烷)获得所需O-烷基化产物9A与少量不需要的N-烷基化产物。MS(M+H)＝423。
步骤2：4-{[7-(甲氧基羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基]氧基}丁酸.
将该叔丁基酯9A(100mg)溶解在1mL的DCM和1mL的TFA中，搅拌1小时并浓缩。反相色谱法(MeCN/水)提供所需标题产物9。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.2(s，1H)，8.36(s，1H)，8.06-8.14(m，4H)，7.54(m，3H)，4.53(t，J＝6.3Hz Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H)；2.04(m，2H)；MS(M+H)＝367。
实施例10
步骤1：3-(4-叔丁氧基-4-氧代丁氧基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸
将甲基酯9A(200mg，0.47mmol)在3mL的THF和1mL的水中的溶液用LiOH(20mg，0.84mmol)处理并搅拌整夜。反应混合物用DCM稀释并用1N HCl、水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供中间体酸10A。
步骤2：4-({3-苯基-7-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]喹喔啉-2-基}氧基)丁酸叔丁酯.
将酸10A(20mg，0.05mmol)、1-(吡啶-3-基)甲胺(15mg，0.14mmol)、EDC(20mg，0.10mmol)和HOBt(10mg，0.065mmol)在1mL的DCM中的溶液搅拌整夜。反应混合物用EtOAc稀释，用2N HCl、2N NaOH和水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供10B。
步骤3：4-({3-苯基-7-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]喹喔啉-2-基}氧基)丁酸.
将中间体叔丁基酯10B(24mg)在1mL的DCM和1mL的TFA中的溶液搅拌1小时并浓缩。残余物通过反相色谱法提纯(MeCN/水)以提供最终的酸10。MS(M+H)＝443。
与类似于对合成10所描述的方式，通过将酸10A偶联到适当的胺试剂并随后进行TFA脱保护以制备下列化合物：
实施例11
步骤1：5-{7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸叔丁酯.
向含有3-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸6D(0.8g，1.97mmol)的烧瓶中加入tBuOH(13mL)、Et3N(6.0当量)和叠氮磷酸二苯酯(2.0当量)。该混合物在回流下加热20小时。将该混合物冷却至RT并浓缩以除去大部分tBuOH，随后用EtOAc和饱和NaHCO3溶液稀释。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。浓缩和快速色谱法(0-15％EtOAc/CH2Cl2)获得11A。MS(M+H)＝478。
步骤2：5-(7-氨基-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸甲酯.
在RT下向5-{7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸叔丁酯11A(0.5g，1.1mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，该混合物在RT下搅拌4小时。该混合物在减压下浓缩，粗残余物吸收于MeOH(0.15M)中。随后在0℃下加入SOCl2(3当量)，反应混合物在相同温度下搅拌1.5小时。该混合物随后用EtOAc稀释，并缓慢地用饱和NaHCO3溶液猝灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并的有机物用H2O、盐水洗涤并经MgSO4干燥。浓缩获得被某些次要杂质污染的标题化合物。该材料11B用于下一步骤而不进行提纯。MS(M+H)＝336。
步骤3：5-(7-{[(3，4-二氯苯基)羰基]氨基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸甲酯.
向5-(7-氨基-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸甲酯11B(50mg，0.15mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入3，4-二氯苯基乙酸(1.0当量)、Hunig′s碱(3.0当量)、HOBt(1.2当量)和EDC(1.4当量)。该混合物在环境温度下搅拌整夜，不经后处理即通过快速色谱法提纯以获得11C。MS(M+H)＝522。
步骤4：5-(7-{[(3，4-二氯苯基)羰基]氨基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸
向5-(7-{[(3，4-二氯苯基)羰基]氨基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸甲酯11C(68mg，0.13mmol)在THF(1.5mL)和MeOH(0.7mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH(3当量)。该混合物在RT下搅拌4小时，并随后用1N HCl酸化。混合物通过反相色谱法(MeCN/水)提纯以提供所需酸11。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.0(brs，1H)，10.72(s，1H)，8.52(s，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.70(m，4H)，7.52-7.60(m，3H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.17(t，J＝7.2Hz，2H)，1.69-1.74(m，2H)，1.45-1.51(m，2H)。MS(M+H)＝508。
以类似于对合成11所述的方式，通过将苯胺11B偶联到合适的酸试剂上并随后进行酯水解以制备下列化合物：
实施例12
将三乙胺(0.083mL，0.596mmol)和α-甲苯磺酰氯(56.8mg，0.298mmol)添加到5-(7-氨基-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸甲酯(11B，50mg，0.149mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌的溶液中，混合物在RT下搅拌1小时。反应随后浓缩。残余物随后用THF稀释，并随后加入NaOH(0.5mL，0.500mmol)以及MeOH(0.05)。该混合物在RT下搅拌整夜。第二天，将反应在真空中浓缩并随即加入1N HCl(0.5mL)，随后将反应再次浓缩。残余物随后用MeOH稀释并提纯(反相C18HPLC，用1％TFA乙腈/水梯度洗脱，随后在硅胶Biotage SNAP KP-Sil 10g上的柱色谱法，用EtOAc/己烷洗脱并用5％MeOH/乙酸乙酯冲洗)以提供5-{7-[(苄基磺酰基)氨基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸(12)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝6.9Hz，2H)，7.44-7.50(m，3H)，7.42(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.20-7.36(m，6H)，4.44(s，2H)，3.02(dd，J＝17.3，9.5Hz，2H)，2.22-2.35(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)。MS(M+H)＝476。
实施例13
步骤1：7-溴-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
向苯甲酰基甲酸(4.0g，27mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入催化性DMF(0.05当量)，接着缓慢加入草酰氯(1.0当量)。反应混合物搅拌4小时并随后在减压下浓缩。残余物吸收于THF(20mL)中并将所得溶液在0℃下缓慢添加到5-溴吡啶-2，3-二胺(13A，1.0当量)和Et3N(1.0当量)在THF(100mL)中的混合物中。反应混合物在0℃下保持搅拌30分钟，随后在RT下搅拌2小时，随后在回流下加热整夜。反应混合物冷却至RT，用NaHCO3水溶液和CH2Cl2稀释。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机物用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。向所得粘性深色油中加入CH2Cl2(～80mL)，剧烈搅拌15分钟。将该混合物过滤，获得的棕色固体用CH2Cl2洗涤以获得被一些次要杂质污染的13B。该材料无需提纯用于下一步骤。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，8.58(s，1H)，8.28-8.30(m，2H)，7.83(s，1H)，7.45-7.55(m，3H)。MS(M+H)＝302。
步骤2：7-溴-2-氯-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪.
向含有7-溴-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(13B，1.2g，4.0mmol)的烧瓶中加入磷酰氯(20当量)，混合物在回流下加热2小时。反应混合物随后冷却至RT，缓慢倾入含有NaHCO3水溶液的烧杯中，并用CH2Cl2萃取。合并的有机物用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥。浓缩并通过快速色谱法提纯获得被一些次要杂质污染的13C。通过从EtOAc中重结晶获得纯的标题化合物。MS(M+H)＝320。
步骤3：2-氯-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯.
向含有7-溴-2-氯-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪(13C，1g，3.1mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的溶液的烧瓶中加入Et3N(10mL)和MeOH(10当量)。该混合物通过鼓泡N2脱气10分钟。随后加入Pd(OAc)2(0.1当量)和xanphos(0.2当量)，并通过三通适配器将充满CO(气体)的气球连接到反应烧瓶上。该混合物抽真空并由CO(气体)气球回填CO(气体)三次。该混合物随后在70℃下加热整夜。反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2和NaHCO3水溶液稀释。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥。浓缩和快速色谱法获得13D。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ9.70(d，J＝2.4Hz，1H)，9.15(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01-8.03(m，2H)，7.54-7.60(m，3H)，4.07(s，3H)。MS(M+H)＝300。
步骤4：2-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯.
在0℃下向戊-4-烯酸叔丁酯(0.47g，3.0mmol)在3mLTHF中的溶液中逐滴加入0.5M在THF中的9-BBN(1.05当量)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在RT下搅拌3小时。
向含有在THF(0.3M)中的2-氯-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸乙酯(13D，0.28g，0.95mmol)的微波反应容器中加入K3PO4.H2O(2.5当量)和来自上方的罐的烷基9-BBN试剂溶液(1.8当量)。混合物通过鼓泡氩气脱气10分钟。随后加入Pd(OAc)2(0.08当量)和S-Phos(0.16当量)，该混合物在70℃下加热1.5小时。反应混合物冷却至RT，用NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥。浓缩和快速色谱法获得13E。MS(M+H)＝422。
步骤5：5-[7-(甲氧基羰基)-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基]戊酸
向2-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(13E，35mg，0.08mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。反应混合物在RT下搅拌4小时。将该混合物浓缩，加入最少量的THF。沉淀标题化合物13并通过过滤收集。MS(M+H)＝366。
实施例14
步骤1：2-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯.
向2-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(13E，0.25g，0.60mmol)在THF/H2O(3.0mL/1.5mL)的混合物中的溶液中加入LiOH(2.0当量)，该混合物在RT下搅拌3小时。该混合物随后用EtOAc和H2O稀释并用1N HCl酸化至pH＝3～4。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。浓缩获得所需羧酸14A，其不经提纯用于下一步骤。
步骤2：5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基甲酰基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)戊酸叔丁酯.
向含有在DMF(0.05)中的羧酸14A(40mg，0.1mmol)的烧瓶中加入胺(1.5当量)、Hunig′s碱(3.0当量)、HOBT(1.7当量)和EDC(1.3当量)。混合物在环境温度下搅拌整夜。该混合物通过快速色谱法提纯以获得14B。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.63(m，10H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，4.74(d，J＝5.4Hz，2H)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H)，2.15(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.80(m，2H)，1.54-1.58(m，2H)。MS(M+H)＝565。
步骤3：5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基甲酰基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)戊酸
在RT下向5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲基)苄基]-氨基甲酰基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)戊酸叔丁酯(14B，41mg，0.07mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，混合物在RT下搅拌3小时。将混合物浓缩，在加入最少量的Et2O后标题化合物14沉淀出来，其通过过滤收集。MS(M+H)＝509。
以类似于对合成14所述的方式，通过将酸14A偶联到合适的胺试剂上并随后进行TFA脱保护以制备下列化合物：
实施例15
以类似于对合成3A所述的方式，通过将酸6D偶联到合适的胺试剂上并随后进行TFA脱保护以制备下列化合物：
制备实施例16
以类似于前述的方式，3，4-二氨基苯甲酸甲酯是2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸(如实施例2中所述由2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯制备)以提供16A(MS：M+H＝315)。
将16A(13.43g，42.67mmol)、SOCl2(70mL，1000mmol)和DMF(0.4mL，5mmol)的混合物在80℃下搅拌4小时，随后在40℃下搅拌整夜。
除去过量的SOCl2。所得残余物与冷水一起搅拌2小时。固体随后过滤并在真空中干燥整夜以获得3-氯-2-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(16B，12.94g；产率＝91.04％)。LCMS(M+H)＝333。
以类似于前述的方式，将16B依次与化合物1偶联、用LiOH水解(以获得16D)、与4-氯苄基胺偶联并用TFA脱保护以提供标题化合物16。LCMS(M+H)＝508。
以类似的方式，通过将酸16D偶联到合适的胺试剂上并随后进行TFA脱保护以制备下列化合物：
实施例17
以类似于前述的方式，3-氯-2-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(16B)与3-甲基戊-4-烯酸叔丁酯(以类似于对化合物1所述的方式由3-甲基-4-戊烯酸、TFAA和tBuOH制备)偶联以提供17A(LCMS：M+H＝469)，其随后用LiOH水解(以提供17B，LCMS：M+H＝455)，与4-苯基哌啶偶联并用TFA脱保护以提供3-(4-氯苯基)-β-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸17。LCMS(M+H)＝542。
以类似的方式，通过将酸17B偶联到合适的胺试剂上并随后进行TFA脱保护以制备下列化合物：
。
以类似于上述的方式，由3-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(2i)和3-甲基戊-4-烯酸叔丁酯，接着依次用LiOH水解、与合适的胺偶联和用TFA脱保护来制备下列化合物。
实施例18
以类似于前述的方式，3-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(2i)与2-甲基戊-4-烯酸叔丁酯(以类似于对化合物1所述的方式由2-甲基戊-4-烯酸、TFAA和tBuOH制备)偶联以提供18A，其随后用LiOH水解、与4-苯基哌啶偶联和用TFA脱保护以提供α-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-喹喔啉戊酸18。LCMS(M+H)＝576。
以类似的方式，通过将酸18B偶联到合适的胺试剂上并随后进行TFA脱保护以制备下列化合物：
实施例19
步骤1-2：2-(3-乙烯基苯基)乙酸叔丁酯.
以类似于对化合物1所述的方式，使2-(3-溴苯基)乙酸与TFAA和tBuOH反应以提供2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(19A)。
在90℃下将19A(600mg，2.21mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(296mg，2.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(180mg，0.221mmol)和碳酸铯(2.16g，6.63mmol)在水(1mL)和1，4-二氧杂环己烷(9mL)中的溶液在氮气下搅拌18小时。此后，反应冷却至RT并用水和DCM稀释。将水层分离并用DCM萃取。合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(0％至20％EtOAc/庚烷)提纯以产生19B(268mg，产率＝56％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32-7.24(m，3H)，7.18-7.15(m，1H)，6.70(dd，J＝23.5，14.5Hz，1H)，5.75(d，J＝23.5Hz，1H)，5.24(d，J＝14.5Hz，1H)，3.52(s，2H)，1.44(s，9H)。
步骤3-6：2-(3-(2-(3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹喔啉-2-基)乙基)苯基)乙酸
以类似于前述的方式，2-(3-乙烯基苯基)乙酸叔丁酯(19B)依次与3-氯-2-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(16B)偶联和用LiOH水解。所得酸19C(3-(3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯乙基)-2-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羧酸)与4-苯基哌啶偶联并用TFA脱保护以提供-[2-[3-(4-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉基]乙基]苯乙酸19。LCMS(M+H)＝590。
以类似的方式，通过将酸19C偶联到合适的胺试剂上并随后进行TFA脱保护以制备下列化合物：
。
实施例20
步骤1：2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯.
将甲基三苯基溴化鏻(60.3g，168.8mmol，2.4当量)在500mL的THF中的混合物冷却至℃并缓慢地用KOtBu(18.9g，168.8mmol，2.4当量)处理。反应在℃下搅拌30分钟，用200mLTHF中的2-甲酰基-1-环丙烷羧酸乙酯(10g，70.34mmol，1.0当量)逐滴处理并随后在RT下搅拌2小时。该混合物随后冷却至℃，用水处理并用醚(2×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。色谱法(*0至25％戊烷中的醚)获得烯烃20A(8.15g)。
步骤2：(2-乙烯基环丙基)甲醇.
将2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(20A，4.26g，30.4mmol，1.0当量)在THF(100mL，无水)中的溶液冷却至0℃并缓慢地用LAH(1.60g，38.0mmol，1.25当量)处理。反应随后缓慢升温至RT，搅拌整夜并随后用水猝灭。将沉淀物过滤并用THF洗涤。滤液经色谱法(0至60％醚/己烷)获得醇20B(2.0g)。
步骤3：3-(2-(2-(羟甲基)环丙基)乙基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯.
在0℃下在氮气下向(2-乙烯基环丙基)甲醇(20B，0.5g，5.10mmol，2.0当量)在无水THF(20mL)中的溶液中加入9-BBN(0.5M在THF中，20mL，10.2mmol，4当量)。反应在0℃下搅拌30分钟并升温至RT4小时。加入3-氯-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯6B(0.76g，2.55mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(310mg，0.380mmol，0.15当量)和K3PO4(1.62g，7.65mmol，3.0当量)。将该悬浮液脱气(3×真空/氮气)并在68℃下加热整夜。反应随后冷却至RT并过滤。滤液用DCM和水稀释。将水层分离并用DCM萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(20％-50％EtOAc/己烷)提纯以产生20C(0.84g)。混合物的进一步提纯(SFC手性色谱法)各自以高纯度提供了4种立体异构体。
步骤4-6；2-(2-(3-苯基-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹喔啉-2-基)乙基)环丙烷羧酸
以类似于前述的方式，20C的各纯的立体异构体单独地用LiOH水解并与4-苯基哌啶偶联以提供(3-(2-(2-(羟甲基)环丙基)乙基)-2-苯基喹喔啉-6-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮(20E)。第一异构体随后施以下列氧化：
醇20E(103mg，0.21mmol，1.0当量)、高碘酸钠(135mg，0.629mmol，3.0当量)和三水合氯化钌(3mg，0.011mmol，0.05当量)的混合物在3mLCCl4-4mLH2O-3mLCH3CN中合并。该混合物在RT下搅拌整夜，用10mL饱和NH4Cl水溶液猝灭并过滤。将沉淀物过滤并用EtOAc洗涤。水层用EtOAc(1×)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。色谱法(0至10％MeOH/CH2Cl2)提供标题化合物20(74mg，LCMS：M+H 506)。
20E的其它三种立体异构体类似地施以该氧化以提供20F(LCMS：M+H 506)、20G(LCMS：M+H 506)和20H(LCMS：M+H 506)。
实施例21
步骤1-2：(R)-5-(3-(4-氟苯基)-7-(甲基(1-苯基乙基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)戊酸
将(R)-5-(3-(4-氟苯基)-7-(1-苯基乙基-氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)戊酸叔丁酯(21A，62mg，0.118mmol；衍生自如前所述5D与(R)-1-苯基乙胺的偶联)在5DMF(5mL)中的溶液冷却至0℃并用NaH(60％，7mg，0.176mmol，1.5当量)处理。在0℃下在20分钟后，加入MeI(15微升)，并将反应升温至RT下2小时。将反应浓缩并随后用CH2Cl2和H2O稀释。该H2O层用CH2Cl2(1×)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。色谱法(0至50％EtOAc/己烷)提供(R)-5-(3-(4-氟苯基)-7-(甲基(1-苯基乙基)氨基甲酰基)-喹喔啉-2-基)戊酸叔丁酯(21B，46mg)。
以类似于前述的方式，将21B用TFA脱保护以提供21。LCMS(M+H)＝486。
对映异构体-(4-氟苯基)-7-[[甲基(1(S)-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸21C以类似方式合成。LCMS(M+H)＝486。
实施例22
步骤1：3-(3-氰基丙基)-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯.
以类似于实施例2中所述的方式，完成下列反应：向冷却至0℃的3-丁烯腈在THF中的溶液中加入9-BBN。反应在0℃下搅拌30分钟并在RT下搅拌3小时。向该溶液中加入3-氯-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(6B)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和K3PO4。将所得溶液脱气并在60℃下搅拌16小时。滤液用DCM和水稀释。移去有机层，水相用DCM(2×)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法提纯以提供22A。
步骤2-4：N-(3-氯苄基)-3-(3-氰基丙基)-2-苯基喹喔啉-6-甲酰胺
以类似于前述(例如实施例2-3)的方式，将22A用LiOH水解并随后用3-氯苄胺、DIPEA和Bop-Cl处理以提供22C。
向腈22C和叠氮基三甲基硅烷在甲苯中的溶液中加入二丁基氧化锡，反应混合物在110度下加热整夜，直到腈消耗殆尽。将该混合物浓缩，溶解在甲醇中并再浓缩，随后在EtOAc(20mL)和10％NaHCO3溶液(20mL)之间分配。有机层用附加部分的10％NaHCO3溶液(20mL)萃取。合并的含水萃取液用10％HCl酸化至pH 2并随后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥、浓缩并通过反相色谱法(C18，5-95％含有0.1％TFA的MeCN-H2O)提纯以获得5-取代的四唑22。LCMS(M+H)＝484。
以类似的方式，通过在步骤1中使用4-戊烯腈并随后根据所述顺序合成N-[(3-氯苯基)甲基]-2-苯基-3-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-6-喹喔啉甲酰胺22D。LCMS(M+H)＝498。
实施例23
以类似于前面在实施例6和10中所述的方式，通过将3-丁烯酸叔丁酯与6B偶联并随后通过所述顺序进行以合成7-[[[(3-氯苯基)甲基]氨基]羰基]-3-苯基-2-喹喔啉丁酸23(LCMS，M+H＝460)。
实施例24
步骤1：4-氨基-2-氟-5-硝基苯甲酸铵.
将2，4-二氟-5-硝基苯甲酸(24A，10.0g，49.2mmol)在250mL0.5NH3/二氧杂环己烷中的溶液在密封管中在90℃下加热整夜。在反应混合物冷却至RT后，将其过滤，收集的固体在真空中干燥以提供黄色固体形式的产物24B(8.3g，77％)。
步骤2：4，5-二氨基-2-氟苯甲酸铵.
向24B(3.5g，16.1mmol)在MeOH/CH2Cl2(4∶1v/v，50mL)中的悬浮液中加入10％Pd/C(潮湿，0.88g)并在H2气球下搅拌整夜。反应混合物随后过滤，滤液在真空下浓缩以获得粗产物24C(3.3g)，其不经提纯用于下一步骤。
步骤3：3-(5-乙氧基-5-氧代戊基)-7-氟-2-羟基喹喔啉-6-羧酸.
向在EtOH(50mL)中的粗产物24C(3.3g)中加入2-氧代庚烷-1，7-二羧酸二乙酯(5.6g，24.2mmol)，混合物在回流下加热整夜。其随后冷却至RT并用1N HCl酸化至pH＝5并在真空下浓缩。所得残余物通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH)提纯以提供灰色固体形式的24D(1.9g，35％经两步骤)。
步骤4：(S)-5-(6-氟-3-羟基-7-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-喹喔啉-2-基)戊酸乙酯
向24D(509mg，1.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入(S)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(220mg，1.2mmol)、HATU(912mg，2.4mmol)和DIPEA(1.0mL，6.0mmol)，该混合物在RT下搅拌整夜。其随后用CH2Cl2稀释并通过H2O、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，随后在真空下浓缩。所得残余物通过快速色谱法(EtOAc/己烷)提纯以提供无色油形式的产物24E(500mg，90％)。
步骤5：(S)-5-(6-氟-7-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲基-磺酰氧基)喹喔啉-2-基)戊酸乙酯
向24E(700mg，1.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入PhNTf2(591mg，1.7mmol)和DBU(252mg，1.7mmol)，该混合物在RT下搅拌整夜。随后将其用EtOAc稀释并通过H2O、盐水洗涤并在Na2SO4上干燥，随后经真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法(EtOAc/己烷)提纯以提供无色油形式的产物24F(400mg，45％)。
步骤6：(S)-5-(3-(4-氯苯基)-6-氟-7-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-喹喔啉-2-基)戊酸乙酯
向在密封管中的24F(100mg，0.17mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入4-氯苯基硼酸(52mg，0.33mmol)、K3PO4(71mg，0.33mmol)和KBr(40mg，0.33mmol)，并将混合物脱气5分钟。随后加入Pd(PPh3)4(53mg，0.046mmol)，所得混合物在80℃下加热整夜。将其置于EtOAc中并通过H2O、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，随后经真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法(EtOAc/己烷)提纯以提供无色油形式的产物24G(90mg，95％)。
步骤7：3-(4-氯苯基)-6-氟-7-[(3(S)-苯基-1-吡咯烷基)羰基]-2-喹喔啉戊酸
将24G(90mg，0.16mmol)和LiOH·H2O(10mg，0.24mmol)在THF/H2O(3∶1v/v，4mL)中的混合物在RT下搅拌整夜。其随后通过1N HCl酸化至pH＝5并在真空下浓缩。所得残余物通过反相HPLC提纯以提供无色油形式的产物24(50mg，59％)。MS(M+H)＝532.0。
以类似的方式，通过将合适的硼酸偶联到24F上并接着水解来制备下列化合物。
实施例25
步骤1：3-(5-乙氧基-5-氧代戊基)-2-氧代-1，2-二氢喹喔啉-6-磺酸
将3，4-二氨基苯磺酸25A(4.6g，24.6mmol)和2-氧代庚烷-1，7-二羧酸二乙酯(7.4g，32.0mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在回流下加热整夜。其随后在真空下浓缩，残余物通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH)提纯以提供棕色固体形式的25B(4.5g，52％)。
步骤2：5-(3-氧代-7-(4-苯基哌啶-1-基磺酰基)-3，4-二氢喹喔啉-2-基)戊酸乙酯
将25B(1.2g，3.45mmol)在吡啶(10mL)中的溶液搅拌30分钟并随后在真空下浓缩以获得25B的吡啶盐。在不同的烧瓶中，向Ph3PO(2.1g，7.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入Tf2O(0.58mL，3.45mmol)，并将该混合物搅拌15分钟。随后将上述溶液插入(cannulated into)25B的吡啶盐中并将所得混合物搅拌30分钟。随后在0℃下将4-苯基哌啶(1.1g，6.9mmol)和Et3N(4.2mL，15.2mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液缓慢加入到上述混合物中并搅拌整夜。其随后用CH2Cl2稀释，通过H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。所得残余物通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH)提纯以提供棕色油形式的25C(300mg，17％)。
步骤3：5-(7-(4-苯基哌啶-1-基磺酰基)-3-(三氟甲基磺酰氧基)-喹喔啉-2-基)戊酸乙酯
将25C(300mg，0.6mmol)、PhNTf2(268mg，0.75mmol)和DBU(114mg，0.75mmol)在DMF(6mL)中的混合物搅拌整夜。随后其用EtOAc稀释，通过H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。所得残余物通过快速色谱法(EtOAc/己烷)提纯以提供无色油形式的25D(170mg，45％)。
步骤4：5-(3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-基磺酰基)喹喔啉-2-基)戊酸乙酯
向在密封管中的25D(170mg，0.27mmol)在二氧杂环己烷(6mL)中的溶液中加入4-氯苯基硼酸(84mg，0.54mmol)、K3PO4(115mg，0.54mmol)和KBr(64mg，0.54mmol)并将该混合物脱气5分钟。随后加入Pd(PPh3)4(94mg，0.08mmol)，该混合物在80℃下加热整夜。其随后置于EtOAc中并通过H2O、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，经真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法(EtOAc/己烷)提纯以提供无色油形式的产物25E(40mg，25％)。
步骤5：5-(3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-基磺酰基)喹喔啉-2-基)戊酸
将25E(34mg，0.057mmol)和LiOH·H2O(3.6mg，0.086mmol)在THF/H2O(3∶1v/v，2.7mL)中的混合物在RT下搅拌整夜。随后其通过1N HCl酸化至pH＝5并在真空下浓缩。所得残余物通过反相HPLC提纯以提供白色固体形式的产物25(10mg)。MS(M+H)＝564。
实施例26
步骤1：3-(5-乙氧基-5-氧代戊基)-2-羟基喹喔啉-6-羧酸.
将3，4-二氨基苯甲酸(0.5g，3.29mmol)和2-氧代庚烷-1，7-二羧酸二乙酯(0.757g，3.29mmol，1.0当量)在10mLAcOH/EtOH(1∶1)中的悬浮液加热至100℃。在加热2小时后，将反应混合物冷却至RT，此时产生一定的沉淀。将固体沉淀物过滤，用冷的EtOH(2×5mL)研制并干燥以获得0.35g棕色固体形式的所需化合物26A。
步骤2：5-(3-羟基-7-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)喹喔啉-2-基)-戊酸乙酯.
将26A(0.25g，0.785mmol)、3-苯基吡咯烷HCl(0.144g，0.785mmol)、HATU(0.597g，1.57mmol，2.0当量)和DIPEA(0.273mL，1.57mmol，2.0当量)在5mLCH2Cl2中的混合物在RT下搅拌整夜。结束时，加入水(10mL)。该混合物用CH2Cl2(2×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)提纯以产生0.2g的26B。
步骤3：5-(7-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲基磺酰氧基)-喹喔啉-2-基)戊酸乙酯.
在0℃下向26B(0.1g，0.22mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入DBU(37微升，0.25mmol，1.1当量)。在该温度下搅拌30分钟后加入N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(0.094g，0.26mmol，1.2当量)。反应在0℃下搅拌1小时，随后加入水(10mL)。反应混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗产物通过快速色谱法(40％EtOAc/己烷)提纯，获得0.1g浅黄色固体形式的所需产物26C。
步骤4：5-(7-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-喹喔啉-2-基)戊酸乙酯.
将26C(100mg，0.17mmol)、4-三氟甲基苯硼酸(49mg，0.26mmol，1.5当量)、Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol，10摩尔％)和K3PO4(55mg，0.26mmol，1.5当量)在2.0mL的1，4-二氧杂环己烷/H2O(4∶1)中的混合物加热至90℃下2小时。冷却后，将反应混合物装载到快速柱上并通过用40％EtOAc/己烷洗脱来提纯以产生72mg的化合物26D。
步骤5：5-(7-(3-苯基吡咯烷-1-羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-喹喔啉-2-基)戊酸
向26D(72mg，0.13mmol)在3mLTHF中的混合物中加入在1mL水中的LiOH(22mg，0.25mmol，4.0当量)。反应混合物加热至50℃下2小时，此后加入另外的11mgLiOH，并搅拌附加的30分钟。结束时，反应混合物用4N HCl中和，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过制备型TLC(60％CH2Cl2/30％己烷/9％MeOH/1％AcOH)提纯产生25mg灰白色固体形式的所需产物26。MS(M+H)＝548。
以类似于上述的方式制备下列化合物：
实施例27
以类似于前述(例如实施例5)的方式，使4，5-二氨基吡啶-2-羧酸甲酯(可通过在Pd-C上的氢化反应由4-氨基-5-硝基吡啶-2-羧酸甲酯获得)与2-氧代-2-苯基乙酸反应。所得产物27A通过前述顺序处理(用POCl3氯化，与戊-4-烯酸叔丁酯偶联，用LiOH水解，与α-甲基苄胺酰胺偶联，并用TFA脱保护)以获得27。
实施例28
步骤1：3-氧代环戊烷羧酸叔丁酯
向3-氧代环戊烷羧酸(11.0g，85.9mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入TFAA(23.9mL，171.9mmol)并在RT下搅拌3小时。随后加入t-BuOH(64.4mL，687.5mmol)，反应搅拌整夜。该混合物随后用CH2Cl2稀释并用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩并通过快速色谱法提纯以获得无色液体形式的产物28A(10.8g)。
步骤2：3-亚甲基环戊烷羧酸叔丁酯
将Ph3PMeBr(35.7g，100mmol)和KOtBu(11.2g，100mmol)在THF(200mL)中的混合物在RT下搅拌3小时，并随后用28A(9.2g，50mmol)处理。所得混合物在RT下搅拌整夜，随后用EtOAc稀释并用H2O和盐水洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并通过快速色谱法提纯以获得无色液体形式的产物28B(9.5g).
步骤3：3-((3-(叔丁氧基羰基)环戊基)甲基)-2-(4-氯苯基)-喹喔啉-6-羧酸甲酯
向28B(2.1g，11.3mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入9-BBN(28.2mL，0.4M/己烷)并在RT下搅拌3小时。随后将化合物16B(1.5g，4.5mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.11mmol)、CataCXium A(161mg，0.45mmol)、K2CO3(1.24g，9.0mmol)和H2O(3mL)加入到上述混合物中并在80℃下加热整夜。反应用EtOAc稀释、用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过快速色谱法提纯以获得无色油形式的产物28C(2.0g，顺式/反式＝3∶1)。
步骤4：3-((3-(叔丁氧基羰基)环戊基)甲基)-2-(4-氯苯基)-喹喔啉-6-羧酸
将28C(440mg，0.92mmol)和LiOH-2O(46mg，1.10mmol)的混合物在RT下搅拌整夜。随后反应用1N HCl酸化至pH＝5并在减压下浓缩以获得粗残余物，其通过HPLC提纯以获得无色油形式的产物28D(429mg，顺式/反式＝3∶1)。
步骤5：3-((3-(4-氯苯基)-7-((R)-1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)-喹喔啉-2-基)甲基)环戊烷羧酸叔丁酯
向28D(429mg，0.92mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(258mg，1.84mmol)、HATU(699mg，1.84mmol)和DIPEA(0.32mL，1.84mmol)，并将混合物在RT下搅拌整夜。随后反应用EtOAc稀释，并用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、浓缩并通过快速色谱法提纯以获得无色油形式的产物28E(320mg，顺式/反式＝3∶1)。
步骤6：3-((3-(4-氯苯基)-7-((R)-1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)甲基)环戊烷羧酸
向28E(320mg，0.54mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(0.84mL)，混合物搅拌整夜。将反应在减压下浓缩，残余物通过HPLC提纯以获得灰白色粉末形式的产物28(170mg，顺式/反式＝3∶1)。LCMS(M+H)＝532。
实施例29
步骤1：2-羟基-3-甲基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将3，4-二氨基苯甲酸甲酯(5.0g，30.09mmol)和丙酮酸乙酯(3.34mL，30.09mmol，1.0当量)在60mLAcOH/EtOH(1∶1)中的悬浮液加热至100℃。加热2小时后，反应混合物冷却至RT，此时产生一定的沉淀。将固体沉淀物过滤，用冷的EtOH(2×10mL)研制，接着用Et2O(2×30mL)研制并干燥以获得2.42g棕色固体形式的化合物29B。向母液中加入150mLEt2O，此时产生更多沉淀。将固体沉淀物过滤，用Et2O研制并干燥以获得1.16g棕色固体形式的所需化合物29A。
步骤2：3-甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
在0℃下向29A(1.81g，8.29mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入DBU(1.37mL，9.12mmol，1.1当量)。在该温度下搅拌30分钟后，加入N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(3.56g，9.95mmol，1.2当量)。反应在0℃下搅拌1小时，此后加入水(50mL)。反应混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥以产生2.9g棕色固体形式的29C。该产物不经进一步提纯原样使用。
步骤3：2-(4-氯苯基)-3-甲基喹喔啉-6-羧酸甲酯
将29C(2.9g，8.3mmol)、4-氯苯硼酸(1.95g，12.45mmol，1.5当量)、Pd(PPh3)4(958mg，0.83mmol，10摩尔％)和K3PO4(2.64g，12.45mmol，1.5当量)在30mL的1，4-二氧杂环己烷/H2O(4∶1)中的混合物加热至90℃2小时。冷却后，将反应混合物浓缩至其体积的一半，装载到快速柱上并通过用40％EtOAc/己烷洗脱提纯以产生1.49g的化合物29D。
步骤4：3-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
向29D(1.39g，4.44mmol)在25mLAcOH中的混合物中加入1mLHBr(33％在AcOH中)，接着加入三溴吡啶鎓(1.56g，4.88mmol，1.1当量)。所有原材料耗尽后，加入H2O(30mL)。反应混合物用Et2O(2×20mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥以产生产物的混合物。通过快速色谱法(5％EtOAc/己烷)提纯获得250mg白色粉末形式的所需产物29E和120mg的29F。
步骤5：3-((3-叔丁氧基-3-氧代丙氧基)甲基)-2-(4-氯苯基)-喹喔啉-6-羧酸甲酯
在0℃下向NaH(54mg，1.35mmol，3.0当量)在5mLTHF中的混合物中逐滴加入3-羟基丙酸叔丁酯(200微升，1.35mmol，3.0当量)。在30分钟后，逐滴加入在THF(3mL)中的29E(175mg，0.45mmol，1.0当量)，反应逐渐升温至RT。在搅拌3小时后，加入5mL的0.5NHCl溶液。反应混合物用CH2Cl2(2×5mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过制备型TLC(20％EtOAc/己烷)提纯获得30mg的所需产物29F。
步骤6-8：3-((3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹喔啉-2-基)甲氧基)丙酸
以类似于前述的方式，化合物29F依次用LiOH(2当量，THF-H2O，50℃，2小时)处理、与4-苯基哌啶偶联(HATU、DIPEA、DCM、RT整夜)并随后用TFA脱保护以获得标题化合物29。LCMS(M+H)＝530。
实施例30
步骤1：2-(4-氯苯基)-3-((3-氰基环丁基)甲基)喹喔啉-6-羧酸甲酯
将搅拌的3-亚甲基环丁烷甲腈(0.218g，2.34mmol，1.5当量)在THF(1mL)中的溶液在氮气下冷却至0℃。加入9-BBN(0.5N在THF中，5.62mL，2.81mmol，1.8当量)，将该溶液加热至60℃下3小时。此后，反应混合物冷却至RT并加入3-氯-2-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯16B(520mg，1.56mmol)、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(255mg，0.312mmol，20摩尔％)和K3PO4(993mg，4.68mmol，3.0当量)。反应混合物脱气并在氮气下在60℃下加热12小时。此后，反应冷却至室温并用水和CH2Cl2稀释。将水层分离并用CH2Cl2(2×15mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(10-15％EtOAc/己烷)提纯以产生256mg的所需产物30A。
步骤2-3：3-((3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹喔啉-2-基)甲基)环丁烷甲腈
以类似于前述的方式，30A用LiOH(2当量，THF-H2O，3小时，RT)水解并随后与4-苯基哌啶(1当量，2当量HATU，2当量DIPEA，DCM，整夜，RT)偶联以提供30C。
步骤4-5：3-((3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹喔啉-2-基)甲基)环丁烷羧酸
在0℃下向30C(150mg，0.29mmol)在5mLMeOH中的溶液中通入HCl(气体)。通气3分钟后，使反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩过量的溶剂和HCl，用H2O稀释并用CH2Cl2(2×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(20-30％EtOAc/己烷)提纯以产生50mg的所需产物30D。
步骤6：3-((3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹喔啉-2-基)甲基)环丁烷羧酸
向30D(50mg，0.09mmol)在2mLTHF中的混合物中加入在1mL水中的LiOH.H2O(15mg，0.36mmol，4.0当量)。反应混合物加热至50℃2小时。结束时，反应混合物用2N HCl中和，用CH2Cl2(2×5mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。粗产物通过制备型TLC(60％CH2Cl2/30％己烷/9％MeOH/1％AcOH)提纯以产生44mg的所需产物30。LCMS(M+H)＝540。
以类似方式在步骤3中使用(R)-1-(4-氟苯基)乙胺制备化合物30E。LCMS(M+H)＝518。
实施例31
步骤1：2-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑
向化合物1，2-苯二胺(1.0g，9.25mmol)和1-Boc-3-氮杂环丁烷甲醛(2.1g，11.10mmol)在60mL的IPA中的溶液中加入Pd/C(10％，0.8g)。在80℃下加热2小时后，将混合物冷却至RT，经CELITE过滤，浓缩并提纯(2.1g)。该产物用1，4-二氧杂环己烷(20mL)中的4N HCl(8mL)处理以获得2g的化合物31A(产率＝83％)。
步骤2：5-(7-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-2-基)戊酸
向化合物31A(0.11g，0.46mmol)和5D(0.13g，0.31mmol)在5mL的DCM中的溶液中加入DEC(0.088g，0.46mmol)、HOBT(0.062g，0.046mmol)和DIEA(0.16mL，0.93mmol)。在RT下搅拌20小时后，该混合物用DCM和饱和NaHCO3(水溶液)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩并提纯(0.063g)。产物31B用5mLDCM中的0.5mLTFA脱保护以获得标题化合物31(0.051g)。MS(M+H)＝524。
以类似方式在步骤1中使用2-氨基酚制备化合物31C。MS(M+H)＝507。
实施例32
步骤1：2-(3-烯丙基苯基)乙酸叔丁酯
向19A(2.0g，7.38mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入烯丙基三正丁基锡(2.382mL，9.59mmol)和Pd(Ph3P)4(0.852g，0.738mmol)。将反应混合物脱气并在氮气气氛下在90℃下加热整夜。该混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤。向该有机混合物中加入氟化钾(10g，172mmol)和200mL的H2O，该混合物搅拌1.5小时。将该层分离并通过CELITE过滤固体，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。浓缩物通过快速色谱法(在120g硅胶上)在己烷中0-10％Et2O中提纯以产生1.24g(73％产率)的19B。
步骤2-5：2-(3-(3-(3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹喔啉-2-基)丙基)苯基)乙酸
以类似于前述的方式，19B与3-氯-2-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(16B)偶联并用LiOH水解。所得酸32D与4-苯基哌啶偶联并用TFA脱保护以提供32。MS(M+H)＝604。
实施例33
步骤1-2：(R)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺
以类似于前述的方式，将33A用LiOH水解并与(R)-四氢萘-1-胺偶联以提供33C。
步骤3：(R)-2-(4-氯苯基)-3-甲酰基-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)喹喔啉-6-甲酰胺
在密封管中向二氧杂环己烷(1mL)中的33C(50mg，0.117mmol)中加入二氧化硒(19.45mg，0.175mmol)。该混合物在100℃下加热12小时。在冷却后，浓缩过量的溶剂，反应混合物通过制备型TLC用3∶1Hex/EtOAc随后用2∶1Hex/EtOAc洗脱提纯以产生49mg33D。
步骤4：5-(3-(4-氯苯基)-7-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)-5-羟基戊酸甲酯
向DCM(5mL)中的33D(246mg，0.557mmol)和CuCN(4.99mg，0.056mmol)加入在THF(3.34mL，1.670mmol)中的4-乙氧基-4-氧代丁基溴化锌。反应在22℃下搅拌整夜，随后其用水和1N盐酸(1mL)猝灭，并用乙酸乙酯及用二氯甲烷萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤和浓缩。通过快速色谱法(在80g的硅胶上)以己烷中的0-25-50％EtOAc提纯获得59mg(产率＝19％)的33E。
步骤5：5-(3-(4-氯苯基)-7-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)-5-羟基戊酸
向在THF(0.1mL)、水(0.100mL)和MeOH(0.100mL)中的33E(10.1mg，0.018mmol)中加入LiOH(3.04mg，0.072mmol)。反应在22℃下搅拌3小时。该混合物用水猝灭，用1N HCl酸化至pH＜1并用二氯甲烷萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。该混合物通过制备型TLC在10∶1DCM/MeOH中提纯以获得3.0mg(产率＝29％)的所需产物2。MS(M+H)＝530。
实施例34
步骤1：(R)-5-(3-(4-氯苯基)-7-((1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)-5-氧代戊酸甲酯
向DCM(1mL)中的33E(50mg，0.090mmol)中加入戴斯-马丁高碘烷(76mg，0.179mmol)。反应混合物在22℃下搅拌整夜。在MS显示反应完全后，将混合物装载在1毫米制备型TLC板上并用2∶1Hex/EtOAc洗脱两次以产生13mg(26％产率)的34A。
步骤2：(R)-5-(3-(4-氯苯基)-7-((1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)-5-氧代戊酸
向在THF中(0.3mL)、MeOH(0.300mL)和水(0.300mL)中的34A(13.0mg，0.023mmol)中加入LiOH(3.92mg，0.094mmol)。反应在22℃下搅拌并通过制备型TLC在10∶1DCM/MeOH中提纯以获得5.0mg(41％产率)的产物34。MS(M+H)＝528。
实施例35
步骤1：5-(3-(4-氯苯基)-7-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)-5-氟戊酸甲酯
向二氯乙烷(1mL)中的33E(40mg，0.072mmol)中加入DAST(0.024mL，0.179mmol)。反应混合物在22℃下搅拌整夜。反应用氯化铵水溶液猝灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤和浓缩。该混合物在1毫米制备型TLC板上在2∶1Hex/EtOAc中提纯以产生38mg的35A。
步骤2：5-(3-(4-氯苯基)-7-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)-5-氟戊酸
向THF(0.3mL)、MeOH(0.300mL)和水(0.300mL)中的35A(38.7mg，0.069mmol)中加入LiOH(11.60mg，0.276mmol)。该混合物在22℃下搅拌2小时。反应用水和盐酸猝灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。该混合物通过制备型TLC在10∶1DCM/MeOH中提纯以产生2.5mg的35。MS(M+H)＝532。
实施例36
步骤1-4：(R)-4-(7-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)丁酸
以类似于前述的方式，将36A与3-氯-2-苯基喹喔啉-6-羧酸甲酯(6B)偶联并用LiOH水解。所得酸36C与(R)-1-(4-氟苯基)乙胺偶联以提供36D，其用TFA脱保护以提供36。
实施例37
步骤1：2，2-二氟-5-(7-(甲氧基羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸
将9-硼双环[3.3.1]壬烷(32.6mL，16.32mmol)添加到搅拌的、冷却的0℃2，2-二氟戊-4-烯酸(1.110g，8.16mmol)的混合物中，混合物在0℃下搅拌30分钟。其升温至室温并搅拌整夜。反应物6B(1.4g，4.08mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(0.117g，0.326mmol)、磷酸三钾(1.732g，8.16mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(0.084g，0.082mmol)溶解在H2O(13.60mL)和THF(27.2mL)中。将该溶液添加到9-BBN加合物中并在80℃下在氮气下搅拌1小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用盐酸(1M，1×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶(50g硅胶)上用EtOAc/己烷(10％至80％)洗脱提纯以获得黄色泡沫形式的37A。MS(M+H)＝508。
步骤2：(R)-2，2--二氟-5-(7-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸
将异丙基氯化镁(281微升，0.562mmol)添加到搅拌的、冷却的(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(31.3mg，0.225mmol)与6A(45mg，0.112mmol)在THF(1124微升)中的0℃混合物中，该混合物在室温下搅拌整夜。反应通过NH4Cl猝灭并后处理。残余物通过制备型HPLC反相(C-18)提纯，用乙腈/水+0.1％TFA洗脱，以获得20mg(34％产率)的橙色固体形式的37。
实施例38
以类似于前述(步骤3)的方式，2-氟戊-4-烯酸乙酯(如J.Am.Chem.Soc.2003，125，15521，S-21中所述由氟乙酸乙酯的烯丙基碘化物、NaH和在HMPA与苯中的烯丙基碘化物制备，80℃，12小时)依次与9-BBN和6B反应以提供所需的乙酯，其随后用LiOH处理以获得2-氟-5-(3-苯基-7-(((R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)戊酸(38，LCMS，M+H＝498)。
38的对映异构体通过超临界流体色谱法(AD柱，注入MeOH中，55％MeOH助溶剂和45％CO2)分离以提供38A(LCMS，M+H＝498)和38B。MS(M+H)＝498。
实施例39
步骤1：(R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.7g，8.49mmol)、1-溴-4-氟苯(1.63g，9.34mmol，1.1当量)、Pd2(dba)3(0.78g，0.85mmol，0.1当量)、P(tBu)3(0.343g，1.70mmol，0.2当量)和t-BuOK(0.952g，8.49mmol，1.0当量)在甲苯(8.0mL)中的混合物在氮气气氛下在微波中加热至110℃1小时。反应完全后，该混合物用水(100mL)稀释并用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗反应混合物通过用10-20％EtOAc/己烷洗脱的柱色谱法提纯以产生1.9g的39A。
步骤2：(R)-1-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪
向39A(1.9g，6.45mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(3.0mL，38.7mmol，6.0当量)，反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，将过量的TFA浓缩以产生产物39B，其不经任何进一步提纯原样使用。
步骤3：(R)-5-(7-(4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸叔丁酯
向含有在CH2Cl2(40mL)中的羧酸6D(2.2g，5.41mmol)的烧瓶中加入(R)-1-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪(1.16g，5.95mmol，1.1当量)、Hunig′s碱(3.75mL，21.65mmol，4.0当量)和HATU(4.12g，10.82mmol，2.0当量)。该混合物在环境温度下搅拌整夜，此后将该混合物浓缩并通过快速色谱法(10-30％EtOAc/己烷)提纯以产生2.3g的39C(69％产率)。
步骤4：(R)-5-(7-(4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸
向39C(2.3g，3.95mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(1.83mL，23.68mmol，6.0当量)，反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，将过量的TFA浓缩以产生产物39，其通过用2-4％MeOH/CH2Cl2洗脱的柱色谱法提纯以产生1.9g的所需产物39。1H NMR(DMSO，500MHz)δ8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，8.08(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝8.5Hz)，7.71-7.69(m，2H)，7.60-7.57(m，3H)，7.08(t，2H，J＝9Hz)，7.00-6.97(m，2H)，3.61-3.36(m，3H)，3.03(t，2H，J＝7.5Hz)，2.91(d，1H，J＝9.5Hz)，2.72(dt，1H，J＝2.5Hz，J＝11.5Hz，J＝14.5Hz)，2.47(m，2H)，2.16(t，2H，J＝7Hz)，1.74-1.70(m，2H)，1.51-1.46(m，2H)，1.42-1.32(m，3H)。MS(M+H)＝527。
实施例40：(R)-5-(7-((6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸
以类似于前述的方式，将6C用LiOH水解。所得酸6D与(R)-6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-胺偶联并用TFA脱保护以提供40。1H NMR(DMSO，500MHz)δ11.97(s，1H)，9.17(d，1H，J＝8.5Hz)，8.65(d，1H，J＝2Hz)，8.28(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝8.5Hz)，8.13(d，1H，J＝9Hz)，7.71-7.69(m，2H)，7.58-7.56(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7Hz)，7.02-6.98(m，2H)，5.28(q，1H，J＝7Hz，J＝12Hz)，3.02(t，2H，J＝7.5Hz)，2.86-2.75(m，2H)，2.15(t，2H，J＝7Hz)，2.03-1.97(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.80-1.71(m，3H)，1.51-1.45(m，2H)。MS(M+H)＝498。
实施例41：(R)-5-(7-(2-甲基-4-苯基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸
以类似于前述的方式，将6C用LiOH水解。所得酸6D与(R)-3-甲基-1-苯基哌嗪偶联并用TFA脱保护以提供41。1H NMR(DMSO，500MHz)δ8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，8.08(d，1H，J＝1.5Hz)，7.82(dd，1H，J＝2Hz，J＝8.5Hz)，7.71-7.69(m，2H)，7.59-7.57(m，3H)，7.26-7.22(m，2H)，6.96(d，2H，J＝8Hz)，6.82(t，1H，J＝7Hz)，3.71-3.49(m，3H)，3.03(t，2H，J＝7.5Hz)，2.98-2.92(m，1H)，2.76(dt，1H，J＝3.5Hz，J＝12Hz，J＝15.5Hz)，2.44(m，2H)，2.16(t，2H，J＝7.5Hz)，1.76-1.70(m，2H)，1.51-1.45(m，2H)，1.43-1.30(m，3H)。MS(M+H)＝509。
实施例42：2-(3-(2-(3-(4-氯苯基)-7-(4-苯基哌啶-1-羰基)喹喔啉-2-基)乙基)-5-氟苯基)乙酸
以类似于前面对化合物19所述的方式，使3-溴-5-氟苯基乙酸与TFAA和t-BuOH反应以提供2-(3-溴-5-氟苯基)乙酸叔丁酯42A并与乙烯基三氟硼酸钾偶联以提供42B。所得乙烯基化合物42B与3-氯-2-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羧酸甲酯(16B)偶联并用LiOH水解。所得酸42D与4-苯基哌啶偶联并用TFA脱保护以提供42(LCMS，M+H＝608)。
实施例43：由化合物16C平行制备带有4-氯苯基R2取代基的化合物
向24打兰小瓶(2dram vials)中加入胺(R′)(R)NH(0.044mmol)，接着加入3-(5-叔丁氧基-5-氧代戊基)-2-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羧酸16C(15.0mg，0.034mmol)和DIEA(24微升，0.137mmol)的DCM(1.0mL)溶液。该混合物在室温下摇振5分钟。随后加入1-丙烷膦酸环酸酐(50％w/w在EtOAc中)(30.0微升，0.050mmol)，并随后将该小瓶封盖并在室温下摇振整夜。
随后向各小瓶中加入在DCM(1.0mL，6.49mmol)中的三氟乙酸(50％)。随后将小瓶再次封盖并在室温下摇振2小时。随后在真空中从各小瓶中浓缩溶剂。
随后向各小瓶中加入DMSO(1.0mL)。超声处理这些小瓶，直到均溶解，并在真空下使DMSO溶液穿过过滤板到深孔板中并通过反相色谱法提纯。
实施例44
步骤1
向化合物6B(8.6g，28.8mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中的混合物中加入H-γ-ABU-OtBu HCl盐(7.04g，36.0mmol)和Cs2CO3(23.45g，72.0mmol)，该混合物搅拌并加热至100℃16小时。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)和盐水(150mL×3)后处理以获得棕色糊料。该糊料通过用10-20％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱法(220g硅胶)分离以获得化合物44A(10.5g，82％)。
步骤2
将44A(10.3g，24.4mmol)在THF/MeOH/H2O(50mL，2∶2∶1)中和LiOH-H2O(2.05g，48.9mmol)的混合物在RT下搅拌2小时。反应混合物用1N HCl中和，用CH2Cl2(100mL×2)萃取。将该有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩以获得化合物44B(9.4g，76％)。
步骤3
将在二氯甲烷(2mL)中的39A(0.95g，3.23mmol)与在1，4-二氧杂环己烷中(4.03mL，16.14mmol)中的4N HCl的混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去过量的HCl和溶剂以获得0.74g化合物39B·HCl(0.74g，99％)。
步骤4
将在二氯甲烷(20mL)中的化合物44B(2.0g，4.91mmol)、化合物39B·HCl(1.13g，4.91mmol)、Hunig′s碱(1.59g，12.27mmol)和HATU(2.80g，7.36mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷(100mL)/水(40mL)后处理并通过用20～30％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱法(120g硅胶)提纯以获得化合物44C(1.6g，51％)。
步骤5：(R)-4-((7-(4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)氨基)丁酸
将在二氯甲烷(2mL)中的化合物44C(1.4g，2.40mmol)与TFA(2.73g，23.99mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。除去过量的TFA和溶剂以获得棕色的胶。该胶用2N NaOH中和并通过用40-60％EtOAc/己烷洗脱的快速柱色谱法(40g硅胶)提纯以获得化合物44(1.15g，86％)。MS(M+H)＝528。
以类似方式制备下面显示的化合物44H。1H NMR(DMSO，500MHz)δ7.84(d，1H，J＝8.5Hz)，7.74-7.72(m，2H)，7.61(d，1H，J＝1.5Hz)，7.60-7.57(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝8Hz)，7.10-7.05(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，6.95-6.88(m，1H)，3.88-3.74(m，2H)，3.63-3.5(m，2H)，3.46(q，2H，J＝6.5Hz，J＝12.5Hz)，3.38-3.05(m，4H)，2.29(t，2H，J＝7Hz)，1.86(t，2H，J＝6.5Hz)。
以类似于上面实施例44中描述的方式制备下列化合物：
按照类似于上面实施例中例示的程序制备下列化合物。
*按照J.Org.Chem.2007，72，4431制备左侧用于合成化合物170和171的3-甲基-3-苯基哌啶。
生物测定
放射配体结合分析.
在室温下在50mM Tris-HCl pH 7.4、含有2mM MnCl2和3.0nM[3H]PGD2(New England Nuclear，Boston，MA)(171Ci mmol-1)的1mMEDTA中以0.2mL的最终体积进行放射配体结合分析。竞争性配体在二甲亚砜(Me2SO)中稀释，其保持最终培养体积恒定在1％(v/v)。通过加入8-20微g由人类胚肾(HEK)-hCRTH2细胞系制备的膜蛋白质引发反应。分别在不存在和存在10μM PGD2的情况下测定总结合和非特异性结合。在这些条件下，放射性配体与受体的特异性结合(总结合减去非特异性结合)在50分钟内达到平衡并保持稳定直至180分钟。反应在室温下依常规进行60分钟，并通过使用Tomtec
细胞收集器(Hamden，CT)经预先润湿(0.3％聚乙烯亚胺)的96孔印刷的filtermateTM(Wallac)快速过滤来终止。在用冷缓冲液洗涤后，过滤器在微波中干燥2分钟，并在Meltilex闪烁器板(Wallac)上熔融2分钟。采用Betaplate模型1205(Wallac)测量放射性。下表A和B列举了本发明的代表性化合物以及结合数据，由此Ki值分级为“A”、“B”、“C”、“D”或“E”。对于0.1至2.0nM范围内的Ki值分级为“A”，2.1至20nM范围内的Ki值分级为“B”，20.1至200nM范围内的Ki值分级为“C”，201至700nM范围内的Ki值分级为“D”，且701至2300nM范围内的Ki值分级为“E”。标号“NT”表示条目中的化合物在该结合分析中并未测试。
表A
表B
本发明的代表性化合物在上述分析中具有紧随化合物编号后括号内给定的Ki值：3(3.2nM)，5P(265.6nM)，6G(0.5nM)，11F(222.9nM)，15H(152.4nM)，15i(282.9nM)，15o(16.7nM)，15Ai(1.9nM)，15Ao(1.0nM)，15AR(1.6nM)，15AX(3.0nM)，15BL(69.9nM)，15BR(0.1nM)，16S(0.7nM)，16V(2.7nM)，16W(0.4nM)，16AG(1.2nM)，16Ao(0.4nM)，26o(1.4nM)，26Q(96.7nM)，36(716.1)，39(8.0nM)，40(5.7nM)，41(8.8nM)，44H(3.1nM)，144(117.9nM)，146(132.0nM)，152(2.9nM)，159(564.4nM)，173(1.6nM)，180(0.6nM)，193(14.6nM)，197(464.1nM)，217(1.2nM)，231(4.0nM)，246(1.9nM)，251(1.0nM)，254(1.2nM)，255(1.5nM)，264(15.4nM)，292(39.2nM)，368(21.4nM)，438(4.2nM)，507(1.3nM)，526(259.3nM)，637(4.2nM)，657(37.4nM)和709(18.4nM)。
i[cAMP]测量
化合物拮抗cAMP生成的能力可以使用该实施例中描述的ELISA基分析法进行测定。HEK-hCRTH2细胞生长至80-90％融合状态。在检测当天，该细胞用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤，在细胞分离缓冲液中培养2分钟，在室温下通过300g下离心7分钟收集，并以1.25e106细胞/mL再悬浮在含有20mM HEPES pH 7.4和0.75mM IBMX(HBSS/HEPES/IBMX)的汉g平衡盐溶液中。该试验以每孔具有0.01mLHBSS/HEPES/IBMX的384孔板格式进行，每孔含有12500个细胞和70至75nl不同浓度的受试化合物和DK-PGD2。在37℃下用受试化合物预培育该细胞0至10分钟后，以10μM的最终浓度加入0.005mL的在HBSS中稀释的30μM Forskolin和20mM的HEPES以引发反应。在室温或37℃下培育10至60分钟后，使用cAMP XS+HitHunter化学发光分析(GE Healthcare 90-0075)定量cAMP含量。使用Forskolin和EC85DK-PGD2对照物计算抑制百分率。
β-Arrestin测定：
获自DiscoverX的CHO-K1细胞用人CRTH2稳定转染(繁殖介质：F-12，10％FBS，300ug/mL hygB和800ug/mL G418)。细胞在T175cm2烧瓶中生长。虽然在对数期，通过0.05％胰蛋白酶处理收集细胞。将捣碎的细胞过滤，并在384孔白色透明底板中每孔点样40uL(10K细胞)并培育O/N。通过倒转和擦干(blotted dry)将细胞板清空。各孔充以35uL的HBSS(含有Ca++和Mg++)并培育5分钟。化合物以1μL的体积加入，该板轻柔地摇振2分钟，接着在37℃下培育20分钟。所有化合物和对照物在HBSS测定缓冲液(含有Ca++和Mg++)中稀释至最终浓度为10-5M至3×10-11M，在适当的半对数增量下的11点剂量响应曲线。最终DMSO％为≤0.3％。激动剂测定：将1μl/孔的化合物加入到孔板中并令其在37℃下培育90分钟。拮抗剂测定；将1μl/孔的化合物加入到孔板中。在37℃下培育30分钟。最后用1μl/孔的PGD2[100nM]刺激细胞。在37℃下培育板60分钟。通过Discoverx PathHunter DetectionKit按照制造商指示检测所得的荧光信号。向各孔中加入总计12μl/孔。覆盖该板并在轻柔摇振下培育60分钟。通过SpectraMax读板仪进行化学发光检测。
人全血中嗜酸性粒细胞形状变化的测定：
血液收集在含有EDTA的真空采血管中。向血液中加入拮抗剂并在室温下培育10分钟。随后在流动水浴中在37℃下经4分钟向血液中加入DK-PGD2(13，14-二氢-15-酮基前列腺素D2)。血细胞随后在冰上在不含Ca++和Mg++的75％(v/v)DPBS中制备的冷的0.25％(v/v)多聚甲醛存在下固定1分钟。将175μL固定的血液转移到870μL的冷的155mM NH4Cl裂解液中并在4℃下培育至少40分钟。该溶液随后在430g下离心5分钟，并弃去上清液。离心的细胞重新悬浮在剩余的上清液中并加入叠氮化钠(1％最终浓度)。用FACs Calibur流式细胞器(BectonDickinson)分析样品。通过基于其高自发荧光分离嗜酸性粒细胞与中性粒细胞，并用增强的前散射光测定全部嗜酸性粒细胞的百分比，由此用Diva软件分析流式细胞测量法原始数据分别在10μM DK-PGD2和DPBS的存在下测定最大(100％)和最小(0％)形状变化。用每次检测进行DK-PGD2的剂量响应曲线以测定每个献血者的EC50。在11剂量滴定曲线中在50nM DK-PGD2的存在下测试化合物以确定拮抗剂IC50。
本发明的化合物对该CRTH2受体的选择性超过DP受体。对DP以及其它前列腺素、受体的测定描述在WO2003/06220中。
虽然已经结合上述具体实施方案描述了本发明，其许多备选、修改和其它改变对本领域普通技术人员来说是显而易见的。所有此类备选、修改和改变也落在本发明的精神与范围内。
Claims (18)
1.式(I)的化合物：
或其可药用盐，其中
J1和J2独立地是C(H)、C(R1)、C(R22)或N，其中适用下列条件：
(i)J1和J2中的不超过一个是N，
(ii)J1和J2中的不超过一个是C(R22)；和
(iii)仅有一个R1在含有J1和J2的所示环上取代；
R1选自：
(i)-C(O)-N(R6a)(R6b)，
(ii)-S(O)2-N(R6a)(R6b)，
(iii)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，
(iv)-N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，
(v)-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)，和
(vi)-N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)；
R6a和R6b独立地是：
a.H，
b.C1-C6烷基，
c.C3-C6链烯基，
d.C3-C6炔基，
e.-O-(C1-C3烷基)，
f.-Q-RAH，其中RAH是苯基或含有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，
并且其中RAH是未取代的，或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羟基、苯基和-CN的R8部分取代；
Q选自
(a)键；
(b)C1-C6亚烷基，其中所述C1-C6亚烷基是未取代的或被1至2个氟、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基或C1-C3氟烷基取代；和
g.-Q-RHC，其中RHC是
(i)含有1个选自N、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子的5-至7-元杂环基，其中RHC的所述杂环基任选稠合到苯、吡啶基环上；或
(ii)C3-C7环烷基，其中RHC的所述环烷基任选稠合到苯或吡啶基环上；
并且其中RHC是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羟基、-CN和-S(O)2-(C1-C3烷基)的R12部分取代，或其中当两个R12部分在相同碳原子上孪位取代时，两个孪位取代的R12部分与它们连接在其上的碳原子一起构成-C(O)-；
h.或者R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H独立地选自：
(i)4-至9-元杂环基，任选含有一个另外的氮原子，其中R6H的所述杂环基任选稠合到苯基、C3-C6环烷基或含有1至3个N原子的5-元杂芳基上；
(ii)4-至7-元杂环烯基，任选含有一个另外的氮原子，其中R6H的所述杂环烯基任选稠合到苯基上；和
(iii)6-至8-元氮杂或二氮杂双环杂环烷基环；
其中R6H是未取代的或被1至5个R9部分取代，其中各R9部分独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟烷基、氟、羟基、-CN、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)，或R9是-Z-RCY，其中
Z是
(i)键，
(ii)-C(O)-，
(iii)-C(＝N-OH)-，
(iv)-S(O)2-，
(v)C1-C3亚烷基，其中Z的所述C1-C3亚烷基任选被1至2个氟或C1-C3烷基取代；
(vi)-O-；
(vii)-O-(C1-C3亚烷基)-；或
(viii)-C(O)-O-CH2-；
RCY选自：
(i)苯基；
(ii)含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至10-元单环或双环杂芳基；或
(iii)含有1至2个N原子或1个O原子的5-至6-元杂环基，其中RCY的所述杂环基任选稠合到苯基上；
其中RCY是未取代的或被1至4个R10部分取代；
各R10部分独立地是C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、-CN、吡啶基或环丙基，或者其中当两个R10部分在共有碳原子上孪位取代时，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
或者，任选地，其中两个R9部分在R6H的共有环碳上孪位取代，两个R9部分与它们在其上取代的环碳一起构成RYC，其中RYC是
(i)4-至7-元环烷基，其中RYC的所述环烷基任选稠合到苯基或吡啶基上；或
(ii)含有1至2个N原子或1个O原子的4-至7-元杂环基，其中RYC的所述杂环基任选稠合到苯基上；
其中RYC是未取代的或被1至4个R11部分取代；
各R11部分独立地是C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、苯基或吡啶基，或者，其中当两个R11部分在共有碳原子上孪位取代时与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
R7a和R7b独立地是
a)H，
b)C1-C6烷基，
c)R7a和R7b与它们在其上取代的碳原子一起构成RPC，其中RPC是
(i)C3-C7环烷基，或
(ii)苯基，其中RPC的所述苯基是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、三氟甲基，和三氟甲氧基的部分取代；
R7c是
a)H，或
b)不存在，当R7a和R7b与它们在其上取代的碳原子一起构成苯基时；
R22是卤素、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；
b是0或1；
X是键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或N(H)；
Y选自
(i)键，
(iv)-O-，(v)-S-，(vi)-S(O)-和(vii)-S(O)2-；
其中
a是0、1、2或3；
r是0、1或2；
s是0、1或2；
每一处R4独立地是卤素、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是H、氟、羟基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基；
R2选自：
(i)苯基；
(ii)含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基；
(iii)含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂环烯基；和
(iv)含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂环基；
其中R2是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OCF3、-C(O)-(C1-C3烷基)和-S(O)2-(C1-C3烷基)的R5基团取代；
R3是-C(O)OH，
或-N(H)-SO2-Re，
其中Re是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基和苯基；
n是1、2、3、4或5；和
q是0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1选自：
(i)-C(O)-N(R6a)(R6b)，
(ii)-S(O)2-N(R6a)(R6b)，
(iii)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，
(iv)-N(H)-C(O)-C(R7a)(R7b)(R7c)，
(v)-C(O)-O-C(R7a)(R7b)(R7c)，和
(vi)-N(H)-S(O)2-C(R7a)(R7b)(R7c)；
R6a和R6b独立地是：
a.H，
b.C1-C6烷基，
c.C3-C6链烯基，
d.C3-C6炔基，
e.-O-(C1-C3烷基)，
f.-Q-RAH，其中RAH是苯基或含有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元杂芳基，
并且其中RAH是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羟基、苯基和-CN的R8部分取代；
Q选自
(a)键；
(b)C1-C6亚烷基，其中所述C1-C6亚烷基是未取代的或被1至2个氟、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基或C1-C3氟烷基取代；和
g.-Q-RHC，其中RHC是
(i)含有1个选自N和O的杂原子的5-至6-元杂环基，其中RHC的所述杂环基任选稠合到苯环上；或
(ii)C5-C7环烷基，其中RHC的所述环烷基任选稠合到苯环上；
并且其中RHC是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷基、-O-(C1-C3氟烷基)、羟基和-CN的R12部分取代，或者其中当两个R12部分在相同碳原子上孪位取代时，两个孪位取代的R12部分与它们连接在其上的碳原子一起构成-C(O)-；
h.或者R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H独立地选自：
(i)任选含有一个另外的氮原子的4-至7-元杂环基，其中R6H的所述杂环基任选稠合到苯基上；和
(ii)任选含有一个另外的氮原子的4-至7-元杂环烯基，其中R6H的所述杂环烯基任选稠合到苯基上；
其中R6H是未取代的或被1至5个R9部分取代，其中各R9部分独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、羟基、-CN、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)，或
R9是-Z-RCY，其中
Z是
(i)键，
(ii)-C(O)-，
(iii)-C(＝N-OH)-，
(iv)-S(O)2-，或
(v)C1-C3亚烷基，其中Z的所述C1-C3亚烷基任选被1至2个氟或C1-C3烷基取代；
RCY选自：
(i)苯基；
(ii)含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至10-元单环或双环杂芳基；或
(iii)含有1至2个N原子或1个O原子的5-至6-元杂环基，其中RCY的所述杂环基任选稠合到苯基上；
其中RCY是未取代的或被1至4个R10部分取代；
各R10部分独立地是C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、-CN或吡啶基，或者，其中当两个R10部分在共有碳原子上孪位取代时，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
或者，任选地，其中两个R9部分在R6H的共有环碳上孪位取代，两个R9部分与它们在其上取代的环碳一起构成RYC，其中RYC是
(i)4-至7-元环烷基，其中RYC的所述环烷基任选稠合到苯基上；或
(ii)含有1至2个N原子或1个O原子的4-至7-元杂环基，其中RYC的所述杂环基任选稠合到苯基上；
其中RYC是未取代的或被1至4个R11部分取代；
各R11部分独立地是C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)、-S(O)2-(C1-C3烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、苯基或吡啶基，或者，其中当两个R11部分在共有碳原子上孪位取代时，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
R7a和R7b独立地是
a)H，
b)C1-C6烷基，
c)R7a和R7b与它们在其上取代的碳原子一起构成RPC，其中RPC是
(i)C3-C7环烷基，或
(ii)苯基，其中RPC的所述苯基是未取代的或被1至5个独立地选自卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的部分取代；
R7c是
a)H，或
b)不存在，当R7a和R7b与它们在其上取代的碳原子一起构成苯基时；和
X是键、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；
J1、J2、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R3、R22、b、n和q如权利要求1所规定。
3.权利要求1和2中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1在所示式(I)的双环环的4或5位上取代。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中该化合物具有式(IA)
其中J1和J2独立地是C(H)或C(R22)或N，其中适用下列条件：
(i)J1和J2中的不超过一个是N，和
(ii)J1和J2中的不超过一个是C(R22)。
5.权利要求1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1选自：
(i)-C(O)-N(R6a)(R6b)，和
(ii)-S(O)2-N(Rba)(R6b)。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中
(i)R6a是H且
R6b是-Q-RAH或-Q-RHC；或
(ii)R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H。
7.权利要求5和6中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中
R6a是H且
R6b是-Q-RAH或-Q-RHC。
9.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H。
10.权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y选自：
(i)键，
11.权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐，其中基团
选自：
12.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式(I)的化合物具有式(IB)
其中
J1是C(H)或N；
R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)；
I)R6a是H且R6b是：
a)-Q-RAH，其中RAH是苯基或吡啶基，
并且其中RAH是未取代的或被1至2个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和-CN的R8部分取代；
Q选自：
(i)键；
(iii)C2-C4亚烷基，其中所述C2-C6亚烷基是未取代的；
b)-Q-RHC，其中RHC是
(i)含有1个选自N和O的杂原子的5-至6-元杂环基；或
(ii)C5-C7环烷基，其中所述C5-C7环烷基任选稠合到苯环上；
并且其中RHC是未取代的或被1至2个独立地选自C1-C3烷基、卤素和羟基的R12部分取代，或其中当两个R12部分在相同碳原子上孪位取代时，两个孪位取代的R12部分与它们连接在其上的碳原子一起构成-C(O)-；
II)或者R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H独立地选自：
a)任选含有一个另外的氮原子的4-至6-元杂环基，其中所述4-至6-元杂环基任选稠合到苯基上；和
b)任选含有一个另外的氮原子的5-至6-元杂环烯基，其中所述4-至6-元杂环基任选稠合到苯基上；
其中R6H是未取代的或被1至2个R9部分取代，其中各R9部分独立地是C1-C3烷基、F、Cl、-CN，或
R9是-Z-RCY，其中
Z是键或-CH2-；
RCY选自：
(i)苯基；
(ii)含有1至3个N原子的5-至6-元杂芳基；或
(iii)含有2个N原子的5-至6-元杂环基，其中RCY的所述5-至6-元杂环基稠合到苯基上；
其中RCY是未取代的或被1至2个R10部分取代；
各R10部分独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C3烷氧基)或-CN，或者，其中两个R10部分在共有碳原子上孪位取代，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
或者，任选地，其中两个R9部分在R6H的共有环碳上孪位取代，两个R9部分与它们在其上取代的环碳一起构成RYC，其中RYC是
(i)5-至6-元环烷基，其中所述5-至6-元环烷基稠合到苯基上；或
(ii)含有1至2个N原子或1个O原子的4-至6-元杂环基，其中所述4-至6-元杂环基任选稠合到苯基上；
其中RYC是未取代的或被1至3个R11部分取代；
各R11部分独立地是C1-C3烷基、-C(O)-(C1-C3烷基)或苯基，或者，其中两个R11部分在共有碳原子上孪位取代，与它们在其上取代的碳原子一起构成-C(O)-；
Y选自
(i)键，
Rc是H或甲基；
Rd是H；
R2是苯基、吡啶基或噻吩基；
其中R2是未取代的或被1至2个独立地选自氟、氯、三氟甲基、C1-C3烷氧基、-CN和-OCF3的R5基团取代；
q是0、1或2。
13.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中式(I)的化合物具有式(IC)
其中
R1是-C(O)-N(R6a)(R6b)；
I)R6a是H且R6b是：
a)-Q-RAH，其中RAH是苯基，
并且其中RAH是未取代的或被1个选自卤素和-CN的R8部分取代；
Q选自：
(i)键；
b)-Q-RHC，其中RHC是C5-C6环烷基，其中所述C5-C6环烷基稠合到苯环上；
并且其中RHC是未取代的或被1至2个独立地选自卤素和-CN的R12部分取代；
II)或者R6a和R6b与它们连接的N原子一起构成R6H，其中R6H是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；
其中R6H被-Z-RCY取代，其中
Z是键；和
RCY是未取代的苯基或被1至2个选自卤素和-CN的R10部分取代的苯基；
R6H任选被1至2个R9部分取代，其中各R9部分独立地是C1-C3烷基、卤素或-CN，和
R2是未取代的或被1至2个独立地选自氟、氯、C1-C3烷基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、-CN和-OCF3的R5基团取代。
14.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中该化合物选自：
(14)5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基甲酰基}吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)戊酸；
(14D)5-{7-[(4-氯苄基)氨基甲酰基]-3-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}戊酸；
(14G)5-{3-苯基-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基}戊酸；
(15A)5-(3-苯基-7-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}喹喔啉-2-基)戊酸；
(15B)5-(3-苯基-7-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}喹喔啉-2-基)戊酸；
(15C)5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基甲酰基}喹喔啉-2-基)戊酸；
(15D)5-(7-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15E)5-(7-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15K)5-{7-[(3-苄基哌嗪-1-基)羰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15N)5-(7-{[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15P)5-(7-{[3-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15Q)5-(3-苯基-7-{[2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}喹喔啉-2-基)戊酸；
(15R)5-{7-[(3-苄基吡咯烷-1-基)羰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15S)5-(7-{[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15T)5-{7-[(4-氯苄基)氨基甲酰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15X)5-{7-[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15Z)5-[7-(苄基氨基甲酰基)-3-苯基喹喔啉-2-基]戊酸；
(15AB)5-{7-[(2-氟苄基)氨基甲酰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15AC)5-{7-[(3-氟苄基)氨基甲酰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15AD)5-{7-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15AF)5-{3-苯基-7-[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]喹喔啉-2-基}戊酸；
(15Ai)5-{3-苯基-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]喹喔啉-2-基}戊酸；
(15AJ)5-{3-苯基-7-[(2-苯基哌啶-1-基)羰基]喹喔啉-2-基}戊酸；
(15AK)5-{3-苯基-7-[(3-苯基吡咯烷-1-基)羰基]喹喔啉-2-基}戊酸；
(15AL)5-{3-苯基-7-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]喹喔啉-2-基}戊酸；
(15AN)5-{3-苯基-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]喹喔啉-2-基}戊酸；
(15AO)5-{7-[苄基(甲基)氨基甲酰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15AP)5-[7-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基]戊酸；
(15AR)5-[3-苯基-7-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酰基)喹喔啉-2-基]戊酸；
(15AU)5-(7-{[1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15AV)5-(3-苯基-7-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基甲酰基}喹喔啉-2-基)戊酸；
(15AW)5-{7-[(4-甲基苄基)氨基甲酰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15AX)5-(7-{[(1R)-1-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15AY)5-(7-{[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15AZ)5-{7-[(4-乙基苄基)氨基甲酰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15BA)5-{7-[(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15BB)5-{7-[(4-氰基苄基)氨基甲酰基]-3-苯基喹喔啉-2-基}戊酸；
(15BC)5-(7-{[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15BD)5-[3-苯基-7-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)喹喔啉-2-基]戊酸；
(15BF)5-[3-苯基-7-(哌啶-1-基羰基)喹喔啉-2-基]戊酸；
(15BH)5-(7-{[1-(2-氟苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15BK)5-[7-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酰基)-3-苯基喹喔啉-2-基]戊酸；
(15BM)5-(7-{[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15BN)5-(7-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15BQ)5-(7-{[4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15BR)5-(7-{[4-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15BS)5-{3-苯基-7-[(4-吡嗪-2-基哌啶-1-基)羰基]喹喔啉-2-基}戊酸；
(15BT)5-(7-{[(4-氯吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(15BU)5-(7-{[(6-氯吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(16)3-(4-氯苯基)-7-[[[(4-氯苯基)甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16F)3-(4-氯苯基)-7-[[[(3-氯苯基)甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16H)3-(4-氯苯基)-7-[(3-苯基-1-吡咯烷基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16i)3-(4-氯苯基)-7-[[(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16J)3-(4-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16K)3-(4-氯苯基)-7-[[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16L)3-(4-氯苯基)-7-[(3(R)-苯基-1-吡咯烷基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16N)3-(4-氯苯基)-7-[(3(R)-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16P)3-(4-氯苯基)-7-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16R)3-(4-氯苯基)-7-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16S)3-(4-氯苯基)-7-[[[1(R)-(4-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16T)3-(4-氯苯基)-7-[[[1(S)-(4-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16U)3-(4-氯苯基)-7-[[[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16V)3-(4-氯苯基)-7-[[[1(R)-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16Y)3-(4-氯苯基)-7-[[[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16AB)3-(4-氯苯基)-7-[[[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16AC)3-(4-氯苯基)-7-[[[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16AE)3-(4-氯苯基)-7-[[[1(S)-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16AG)3-(4-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16AH)3-(4-氯苯基)-7-[[(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16AK)3-(4-氯苯基)-7-[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(16AQ)3-(4-氯苯基)-7-[[[(4-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(17)3-(4-氯苯基)-β-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(17D)3-(4-氯苯基)-7-[[[1(S)-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-β-甲基-2-喹喔啉戊酸；
(17M)3-(4-氯苯基)-β-甲基-7-[[[2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(17S)β-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-7-[[(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(18)α-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-喹喔啉戊酸；
(19)3-[2-[3-(4-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉基]乙基]苯乙酸；
(19G)3-[2-[3-(4-氯苯基)-7-[[[1(R)-(4-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹喔啉基]乙基]苯乙酸；
(20)2-[2-[3-苯基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉基]乙基]环丙烷羧酸；
(24i)6-氟-3-苯基-7-[(3(S)-苯基-1-吡咯烷基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(26E)3-(3-氟苯基)-7-[(3-苯基-1-吡咯烷基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(26J)3-(3-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(26K)7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-喹喔啉戊酸；
(26L)3-(2-氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(26N)7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-喹喔啉戊酸；
(26O)3-(4-甲氧基苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(26P)3-(4-氰基苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(26S)7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-(3-噻吩基)-2-喹喔啉戊酸；
(26Y)3-(2，4-二氯苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(39)(R)-5-(7-(4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(40)(R)-5-(7-((6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(41)(R)-5-(7-(2-甲基-4-苯基哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(44H)4-((7-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)氨基)丁酸；
(44i)(R)-4-((3-苯基-7-((1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)氨基)丁酸；
(100)7-[[[(4-氯苯基)甲基]氨基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹喔啉戊酸；
(102)3-(4-氟苯基)-7-[[(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(103)7-[[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹喔啉戊酸；
(104)7-[[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹喔啉戊酸；
(105)3-(4-氟苯基)-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(106)3-(4-氟苯基)-7-[(3-苯基-1-吡咯烷基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(107)3-(4-氟苯基)-7-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(109)3-(4-氟苯基)-7-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(110)3-(4-氟苯基)-7-[[[1(R)-(4-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(111)3-(4-氟苯基)-7-[[[1(S)-(4-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(112)3-(4-氟苯基)-7-[[[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(113)7-[[4-[2，3-二氢-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基]羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(117)7-[[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(119)7-[(1，2-二氢-1-甲基-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(120)3-苯基-7-(螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶]-1′-基羰基)-2-喹喔啉戊酸；
(121)7-[(2，3-二氢螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(122)7-[(1，2-二氢-1-甲基螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(123)7-[(1-乙酰基-1，2-二氢螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(124)7-[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(125)7-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(126)3-(4-氟苯基)-7-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(127)5-(3-(4-氟苯基)-7-(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羰基)喹喔啉-2-基)戊酸；
(128)7-[(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹喔啉戊酸；
(129)3-(4-氟苯基)-7-[[(苯基甲基)氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(130)7-[[[1(R)-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹喔啉戊酸；
(131)7-[[[1(S)-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹喔啉戊酸；
(132)3-(4-氟苯基)-7-[[(1(R)-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(135)7-[[4-(4-氯苯基)-1-哌啶基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹喔啉戊酸；
(136)7-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]羰基]-3-(4-氟苯基)-2-喹喔啉戊酸；
(142)3-苯基-7-[(3(S)-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(143)3-苯基-7-[(3(R)-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(145)5-(7-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(147)7-[[[1(R)-(2-吡啶基)乙基]氨基]羰基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-喹喔啉戊酸；
(148)7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-喹喔啉戊酸；
(162)3-(4-氯苯基)-α-甲基-7-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(163)3-(4-氯苯基)-α-甲基-7-[[(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基)氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(164)3-(4-氯苯基)-7-[[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]羰基]-α-甲基-2-喹喔啉戊酸；
(166)3-(4-氯苯基)-7-[[[1(R)-(4-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-α-甲基-2-喹喔啉戊酸；
(167)3-(4-氯苯基)-7-[[[1(S)-(4-氟苯基)乙基]氨基]羰基]-α-甲基-2-喹喔啉戊酸；
(172)3-苯基-7-[(3-苯基-1-氮杂环丁烷基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(174)7-[[3-(4-氰基苯基)-1-氮杂环丁烷基]羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(217)3-(4-氟苯基)-7-[[(1，2，3，4-四氢-1(R)-萘基)氨基]羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(231)3-(4-氟苯基)-7-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]-2-喹喔啉戊酸；
(251)7-[[3-(3-氟苯基)-1-氮杂环丁烷基]羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(254)7-[[(6-氟-1，2，3，4-四氢-1(R)-萘基)氨基]羰基]-3-苯基-2-喹喔啉戊酸；
(256)(R)-5-(3-苯基-7-((1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)戊酸；
(375)(S)-5-(3-(4-氯苯基)-7-((1-(3，4-二氟苯基)乙基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)戊酸；
(412)(R)-5-(3-(4-氯苯基)-7-((1-(3，5-二氟苯基)乙基)氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)戊酸；
(426)5-(3-(4-氯苯基)-7-(3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)喹喔啉-2-基)戊酸；
(457)5-(7-(((R)-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-2-基)-2-甲基戊酸；
(491)(R)-5-(7-(色烷-4-基氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)喹喔啉-2-基)戊酸；
(507)(S)-5-(3-(4-氯苯基)-7-(色烷-4-基氨基甲酰基)喹喔啉-2-基)戊酸；
(512)(R)-5-(7-(色烷-4-基氨基甲酰基)-3-苯基喹喔啉-2-基)戊酸；
(585)5-(3-(4-氯苯基)-7-(3-氧代-3，4-二氢-2H-螺[异喹啉-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)喹喔啉-2-基)戊酸；和
(628)5-(3-(4-氯苯基)-7-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-羰基)喹喔啉-2-基)戊酸。
15.药物组合物，其包含有效量的权利要求1至14中任一项的化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
16.治疗与CRTH2功能的不受控制或不适当的刺激相关的疾病或病症的方法，包括向需要此类治疗的患者给予有效量的权利要求1至14中任一项的化合物或其可药用盐。
17.根据权利要求16的方法，其中所述疾病或病症是哮喘、充血、过敏性鼻炎或COPD。
18.治疗与CRTH2功能的不受控制或不适当的刺激相关的疾病或病症的方法，包括向需要此类治疗的患者给予有效量的权利要求1至14中任一项的化合物或其可药用盐和附加治疗剂。
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|---|---|---|---|
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