CN101715441A - 作为crth2受体配体的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

特定的喹啉衍生物为CRTH2拮抗剂，可用于治疗具有炎性成分的病症。

Description

作为CRTH2受体配体的喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及作为CRTH2(在2型T辅助细胞上表达的化学引诱物受体同族分子)受体配体的特定喹啉化合物，以及它们用于治疗对CRTH2受体活性调节敏感的疾病、主要是具有明显炎性成分的疾病的用途。
背景技术
已知肥大细胞通过释放多种介体(如组胺、白细胞三烯、细胞因子、前列腺素D2等)而在变应性应答和免疫应答中起到重要作用(Boyce；Allergy Asthma Proc.，2004，25，27-30)。前列腺素D2(PGD2)是环氧合酶作用于肥大细胞响应于变应原激发所释放的花生四烯酸而产生的主要代谢产物(Lewis et al；J.Immunol.，1982，129，1627-1631)。已经证明PGD2生产在患有以下病症的患者体内是增加的，所述病症为系统性肥大细胞增多症(Roberts；N.Engl.J.Med.，1980，303，1400-1404)、变应性鼻炎(Naclerio et al；Am.Rev.Respir.Dis.，1983，128，597-602；Brownet al；Arch.Otolarynol.Head Neck Surg.，1987，113，179-183；Lebel etal；J.Allergy Clin.Immunol.，1988，82，869-877)、支气管哮喘(Murrayet al；N.Engl.J.Med.，1986，315，800-804；Liu et al；Am.Rev.Respir.Dis.，1990，142，126-132；Wenzel et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1991，87，540-548)和荨麻疹(Heavey et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1986，78，458-461)。PGD2通过以下两种受体介导其作用：PGD2(或DP)受体(Boie et al；J.Biol.Chem.，1995，270，18910-18916)，和在2型T辅助细胞上表达的化学引诱物受体同族分子(或CRTH2)(Nagata et al；J.Immunol.，1999，162，1278-1289；Powell；Prostaglandins Luekot.Essent.Fatty Acids，2003，69，179-185)。因此，已有假设称在其受体水平拮抗PGD2作用的试剂可能对许多疾病状态具有有益作用。
已经证明CRTH2受体在与变应性炎症相关的细胞类型上表达，如嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、和Th2型免疫辅助细胞(Hirai et al；J.Exp.Med.，2001，193，255-261)。已经证明CRTH2受体在上述细胞类型中介导PGD2介导的细胞迁移(Hirai et al；J.Exp.Med.，2001，193，255-261)，并且还在一个接触性皮炎模型中对嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的募集起到重要作用(Takeshita et al；Int.Immunol.，2004，16，947-959)。已经证明雷马曲班{(3R)-3-[(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸}——一种CRTH2和血栓素A2受体的双重拮抗剂——会减弱上述应答(Sugimoto et al；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2003，305，347-352；Takeshita et al；如上文所引用的)。已经证明PGD2可在小鼠和大鼠体内增强变应性炎症和诱导炎性应答。过表达PGD2合酶的转基因小鼠响应于变应性激发而表现出增强的肺嗜酸细胞增多症和升高的Th2细胞因子水平(Fujitani et al；J.Immunol.，2002，168，443-449)。此外，外源性地给予CRTH2激动剂增强了致敏小鼠体内的变应性应答(Spik et al；J.Immunol.，2005，174，3703-3708)。在大鼠体内，外源性地给予CRTH2激动剂导致肺嗜酸细胞增多症，而给予DP激动剂(BW 245C)或TP激动剂(I-BOP)则没有作用(Shirashi et al；J.Pharmacol.Exp Ther，2005，312，954-960)。上述现象表明CRTH2拮抗剂可能具有用于治疗PGD2介导疾病的重要性质。
本发明人的共同未决国际专利申请PCT/GB2006/003644描述了式(I)的化合物或者其可药用盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物用于制备治疗对CRTH2受体活性调节敏感的病症的药剂的用途
Figure G2007800524024D00021
其中：
R1、R2、R3、R4和R5均独立地为氢、C1-C6烷基、完全或部分氟化的C1-C6烷基、环丙基、卤素、-S(O)nR6、-SO2NR7R8、-NR7R8、-NR7C(O)R6、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)R6、-NO2、-CN或基团-OR9；
其中每个R6均独立地为C1-C6烷基、完全或部分氟化的C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R7、R8独立地为C1-C6烷基、完全或部分氟化的C1-C6烷基、环烷基、环烷基-(C1-C6烷基)-、芳基、杂芳基或氢；
R9为氢、C1-C6烷基、完全或部分氟化的C1-C6烷基、环烷基、环烷基-(C1-C6烷基)-或基团-SO2R6；
A为-CHR10-、-C(O)-、-S(O)n-、-O-或-NR10-，其中n为0-2的整数，并且R10为氢、C1-C3烷基或者完全或部分氟化的C1-C3烷基基团；
B为直接连接的键，或者选自-CH2-、-CH2CH2-、-CHR11-、-CR11R12-、任一取向的-CH2CHR11-、任一取向的-CH2CR11R12-、任一取向的-CHR11CHR12-的二价基团，以及式-(CR11R12)p-Z-的二价基团，其中Z连接至携带R1、R2和R3的环上；其中
R11为C1-C3烷基、环丙基或者完全或部分氟化的C1-C3烷基；
R12为甲基或者完全或部分氟化的甲基；
p独立地为1或2；和
Z为-O-、-NH-或-S(O)n-，其中n为0-2的整数；
X为羧酸、四唑、3-羟基异噁唑、异羟肟酸、亚膦酸、膦酸、膦酰胺或磺酸基团，或者式C(＝O)NHSO2R6或SO2NHC(＝O)R6的基团；
Y为芳基、杂芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基稠合的环烷基、杂芳基稠合的杂环烷基或芳基稠合的环烷基基团。
具体实施方式
本发明提供一组特定化合物，其具有与上文所述的本发明人共同未决申请PCT/GB2006/003644中涉及的化合物相同的结构类型，但未被该申请具体公开。
本发明提供一种选自以下的化合物：
[3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸，
[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸，
[4-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸，
[2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸，
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基羰基氨基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸，
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(3-甲磺酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸，
(S)-2-[3-(4-氯苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]丙酸，
{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸，
[8-氯-3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸，
[8-氯-3-(2-氯-4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸，
[8-氯-3-(4-氰基苄基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸，
[3-(4-氰基苄基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸，
以及它们的盐、N氧化物、水合物和溶剂合物。
本发明所涉及的化合物为CRTH2受体拮抗剂。
本发明的第二方面为一种治疗对CRTH2受体活性调节敏感的疾病的方法，包括给予患有这类疾病的患者有效量的本发明的化合物，或者其可药用盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物。
这类疾病的实例包括哮喘、鼻炎、变应性气道综合征、变应性鼻支气管炎、支气管炎、肺慢性阻塞性疾病(COPD)、鼻息肉病、结节病、农民肺、纤维化肺、囊性纤维化病、久咳、结膜炎、特应性皮炎、阿耳茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、艾滋病痴呆复合征、亨延顿氏舞蹈病、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、格-巴二氏综合征、慢性脱髓鞘性多发性神经根神经病、多灶性运动神经病、神经丛病、多发性硬化、脑脊髓炎、全脑炎、小脑变性和脑脊髓炎、中枢神经系统创伤、偏头痛、中风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、贝切特氏病、滑囊炎、腕管综合征、炎性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃勒斯-当洛综合征(EDS)、纤维肌痛、肌盘膜痛、骨关节炎(OA)、骨坏死、银屑病关节炎、莱特尔氏综合征(反应性关节炎)、结节病、硬皮病、斯耶格伦氏综合征、软组织病、斯提耳氏病、腱炎、结节性多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿病、肌炎(多肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病、肾炎综合征、肾小球肾炎、急性和慢性肾衰竭、嗜酸细胞性筋膜炎、高免疫球蛋白E综合征、败血病、感染性休克、心脏中的缺血再灌注损伤、移植后同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病。
然而，本发明涉及的化合物主要是对哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻炎、变应性气道综合征或变应性鼻支气管炎的治疗有重要价值。银屑病、特应性和非特应性皮炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎和肠易激病为本发明化合物可能特别适用的其他具体病症。
本文所用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐。本发明的酸性化合物可与碱形成盐，包括可药用盐，所述碱例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，如N-甲基-D-葡萄糖胺、胆碱、三(羟甲基)氨基甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。与碱形成的具体盐包括苄星青霉素、钙、二乙醇胺、葡甲胺、乙醇胺、钾、普鲁卡因、钠、氨基丁三醇和锌盐。本发明的那些碱性化合物可以与无机酸和有机酸形成盐，包括可药用盐，所述无机酸例如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸，硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和苦杏仁酸等。当化合物含有季铵基团时，可接受的反荷离子可以为，例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根(methanesulfonate)、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根(萘-1，5-二磺酸根或萘-1-(磺酸)-5-磺酸根)、乙二磺酸根(乙烷-1，2-二磺酸根或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸根)、羟乙基磺酸根(2-羟乙基磺酸根)、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根(mesylate)、马来酸根、苹果酸根、富马酸根、琥珀酸根、昔萘酸、对乙酰胺基苯甲酸根等；其中季铵基团的数目与可药用盐平衡以使得该化合物没有净电荷。
使用本发明涉及的化合物的前药(例如酯)也是本发明的一部分。“前药”是指可在体内通过代谢方法(例如通过水解、还原或氧化)转变为式(I)化合物的化合物。例如可在体内通过水解将式(I)化合物的酯前药转化为母体分子。式(I)的化合物的适合酯类为，例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟萘酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。酯前药的实例为F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379中所描述的那些。本文中，在提及式(I)的化合物时也意在包括这些前药形式。
组合物
如上所述，本发明所涉及的化合物为CRTH2受体拮抗剂，并且可用于治疗可得益于这类调节的疾病。这类疾病的实例如上文所述，并且包括哮喘、鼻炎、变应性气道综合征和变应性鼻支气管炎。
应理解，用于任何具体患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、清除率、药物组合和待治疗具体疾病的严重程度。最佳剂量水平和给药频率将由临床试验来决定，这是医药领域中所规定的。通常，在单次剂量或分次剂量中，剂量范围将会是在约0.001mg-约100mg/kg哺乳动物体重的范围内，通常为0.01mg-约50mg/kg，例如0.1-10mg/kg。另一方面，在某些情况下可能需要使用超出上述范围的剂量。
本发明所涉及的化合物可以被制备为适用于通过任何与其药代动力学性质相符的途径给药。可口服给药的组合物可为以下形式：片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂，如口服、局部或无菌肠胃外溶液或悬液。用于口服给药的片剂和胶囊可以为单位剂量制剂形式，并且可以含有常规赋形剂，如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯-吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或者可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。可以使用常规医药实践中公知的方法包覆所述片剂。口服液体剂型可以为例如水性悬液或油性悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或者可以为在使用前用水或其它合适的载体重组的干产品形式。这类液体制剂可以包含常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化的食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油，油性酯如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸甲酯或山梨酸，并且如果需要的话，包括常规调味剂或着色剂。
为进行皮肤的局部施用，可以将药物制备为霜剂、洗剂或软膏剂。可用于药物的霜剂或软膏剂为本领域中公知的常规制剂，例如如标准药剂学教科书(如英国药典)中所述的。
药物还可以被配制为用于吸入，例如作为鼻喷剂，或者干粉或气雾剂吸入器。为通过吸入给药，所述活性化合物优选地为微颗粒形式。上述药物可以利用多种技术来制备，包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化。气雾剂的生成可以使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器来进行，优选地使用推进剂驱动的计量气雾剂，或者使用吸入胶囊或其他“干粉”给药系统进行的微粉化活性化合物的无推进剂给药。
还可以使用无菌介质经肠胃外给予所述活性成分。根据所使用的载体和浓度，可以将药物悬浮或溶解于所述载体中。优选地，可以将佐剂溶解到所述载体中，如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。
可以将其他化合物与本发明的化合物结合用于预防和治疗前列腺素介导的疾病。因此，本发明还涉及用于预防和治疗PGD2介导的疾病的药物组合物，包括治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其他治疗剂。适合用于与本发明的化合物进行组合治疗的治疗剂包括，但不限于：(1)皮质类固醇，如氟替卡松、布地奈德或环索奈德；(2)β2-肾上腺素受体激动剂，如沙美特罗、福莫特罗(formeterol)或茚达特罗(indacaterol)；(3)白细胞三烯调质，例如白细胞三烯拮抗剂，如孟鲁司特或普仑司特，或者白细胞三烯生物合成抑制剂如积璐琛(Zileuton)或BAY-x1005；(4)抗胆碱药，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂如噻托溴铵；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，如罗氟司特或西洛司特；(6)抗组胺剂，例如选择性组胺-1(H1)受体拮抗剂，如氯雷他定(loratidine)或阿司咪唑；(7)止咳剂，如可待因或右美沙芬(dextramorphan)；(8)非选择性COX-1/COX-2抑制剂，如布洛芬或酮基布洛芬；(9)COX-2抑制剂，如塞来考昔和罗非考昔；(10)VLA-4激动剂，如WO97/03094和WO97/02289中所描述的那些；(11)TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体，如类克和CDP-870，以及TNF受体免疫球蛋白分子，如Enbrel；(12)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，例如MMP 8、9和12；(13)人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，如WO2005/026124和WO2003/053930所描述的那些；(14)腺苷A2a激动剂，如EP1052264和EP1241176中所描述的那些；(15)腺苷A2b拮抗剂，如WO2002/42298中所描述的那些；(16)趋化因子受体功能的调质，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(17)调节其他前列腺素受体作用的化合物，例如PGD2(DP)受体拮抗剂或血栓素A2拮抗剂；和(18)调节Th2功能的化合物，例如PPAR激动剂。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比是可变的，并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每种成分的有效剂量。
下述实施例描述了本发明化合物的制备：
实施例
现在将参照下述实施例对本发明进行描述。应理解的是，对本发明的描述仅为示例性的，可进行细节的改进而不偏离本发明的范围。
使用Varian Unity Inova(400MHz)波谱仪记录室温下的1H NMR谱，使用三谐振5mm探针波谱仪。相对于四甲级硅烷的化学位移以ppm表示。使用下述缩写：br s＝宽的单峰、s＝单峰、d＝双重峰、dd＝双重双分裂峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰。
用于确定保留时间和相关质量离子的质谱(LCMS)实验是使用下述方法进行的：
方法A：实验是用带有正离子电喷射和单波长UV 254nm检测器的Micromass Platform LCT质谱仪进行的，使用Higgins Clipeus C185μm 100×3.0mm柱和2mL/min的流速。第一分钟的起始溶剂体系为95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)，和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，接下来的14分钟梯度变化至5％的溶剂A和95％的溶剂B。将最终的溶剂体系再保持恒定2分钟。
方法B：实验是用带有正和负离子电喷射及ELS/二极管阵列检测器的Micromass Platform LC质谱仪进行的，使用Phenomenex LunaC18(2)30×4.6mm柱和2mL/min的流速。起始0.50分钟的溶剂体系为95％的溶剂A和5％的溶剂B，接下来的4分钟内梯度变化至5％的溶剂A和95％的溶剂B。将最终的溶剂体系再保持恒定0.50分钟。
使用Genesis 7 micron C-18键合二氧化硅固定相在长10厘米、内径2厘米的柱中进行反相制备HPLC纯化。所使用的流动相为乙腈和水(二者均用0.1v/v％的甲酸缓冲)的混合物，流速为10mL/min，并且通常的梯度为在30-40分钟内有机改性剂由40％逐渐变化至90％。收集含有所需产物(通过LC-MS分析加以鉴别)的级分，通过蒸发移除有机级分，并且冻干余下的水性级分以得到终产物。
实施例1：[3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸，
Figure G2007800524024D00091
制备1a：(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯
将3-氨基-4-氟苯酚(3.0g)加入至0℃的溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的氢化钠(60％，溶于油中，0.94g)的搅拌悬液中。将混合物加温至室温并持续15分钟，然后冷却至0℃，并且将该混合物用溴乙酸甲酯(3.3g)处理。将所得的混合物加温至室温，然后在该温度搅拌2小时。将混合物用稀的氯化铵水溶液处理，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且在减压下除去溶剂。利用柱色谱法在硅胶上纯化剩余物，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯(按体积计2∶1∶0-0∶1∶0-0∶20∶1)的混合物洗脱，得到2.7g题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.70(s，3H)，4.65(s，2H)，5.15(br s，2H)，6.00(dt，J＝3.1，8.8Hz，1H)，6.30(dd，J＝3.1，7.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，11.2Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：200(M+H)+，保留时间2.5分钟。
制备1b：2-(4-氰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯
将0℃的溶于四氢呋喃(150mL)的叔丁醇钾(4.7g)的悬液用叔丁醇(5.0mL)和3-氧代丁酸乙酯(5.0mL)的混合物处理，并且将所得的混合物在室温搅拌45分钟。将混合物用4-溴甲基苄腈(6.9g)的四氢呋喃(50mL)溶液处理，并且将所得混合物在70℃加热20小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并且在减压下除去四氢呋喃。将剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物与二乙醚一起研磨，得到2.9g灰白色固体状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：260(M+H)+，保留时间3.2分钟。
制备1c：[3-(4-氰基苄基)-2-乙基-8-氟-4-羟基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯，
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.90g)、2-(4-氰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯(1.2g)、聚磷酸(5.0g)和1，4-二噁烷(30mL)的混合物加热至100℃并维持18小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。利用柱色谱法在硅胶上纯化剩余物，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到0.18g题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：395(M+H)+，保留时间2.9分钟。
制备1d：[3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯，
将[3-(4-氰基苄基)-2-乙基-8-氟-4-羟基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.17g)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、碳酸钾(0.090g)和乙酸氯二氟甲酯(0.14mL)的混合物在80℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并且利用柱色谱法在硅胶上纯化剩余物，用环己烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱。进一步利用柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到0.12g题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.85(q，J＝7.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.45(s，2H)，4.80(s，2H)，6.70(dd，J＝3.7，8.7Hz，1H)，7.00(t，J＝75Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.7，9.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：445(M+H)+，保留时间3.6分钟。
制备1e：[3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸
将溶于四氢呋喃(5.0mL)的[3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.12g)的溶液用1.0M的氢氧化锂水溶液(0.52mL)处理，并且将所得的混合物在室温搅拌1小时。在减压下除去有机溶剂，并且通过加入1.0M的盐酸水溶液来将剩余物的pH调节至4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并且利用柱色谱法在C-18柱上纯化剩余物，用水和甲醇的混合物进行洗脱，得到0.065g题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，2.90(q，J＝7.4Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.85(s，2H)，6.75(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，6.90(t，J＝75Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.8，9.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：431(M+H)+，保留时间10.9分钟。
MS：ESI(+ve)(方法B)：431(M+H)+，保留时间3.3分钟。
实施例2：[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2007800524024D00111
制备2a：2-(4-溴苄基)-3-氧代戊酸乙酯
题述化合物是利用制备1b的方法使用3-氧代丁酸乙基酯和1-溴-4-溴甲基苯制备的。
1H NMR(CDCl3)：δ1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.35(m，1H)，2.60(m，1H)，3.10(m，2H)，3.75(t，J＝7.6Hz，1H)，4.15(m，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)。
制备2b：[3-(4-溴苄基)-2-乙基-8-氟-4-羟基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备1c的方法使用(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯和2-(4-溴苄基)-3-氧代戊酸乙酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：448(M+H)+，保留时间3.2分钟。
制备2c：[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备1d的方法使用[3-(4-溴苄基)-2-乙基-8-氟-4-羟基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸氯二氟甲酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：498(M+H)+，保留时间4.1分钟。
制备2d：[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸
将[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.20g)、甲醇(8.0mL)和水(0.32mL)的混合物用5.0M的氢氧化锂的水溶液(0.40mL)处理，并且将所得的混合物在室温搅拌30分钟。通过加入冰醋酸来酸化所述混合物，并且在减压下对其进行浓缩。将剩余物用水稀释，并且通过过滤收集所得沉淀，将其用水洗涤，然后干燥，得到0.13g淡黄色固体状的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.50(S，2H)，6.80(dd，J＝3.7，5.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(m，3H)，7.80(t，J＝75Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：484(M+H)+，保留时间12.7分钟。
MS：ESI(+ve)(方法B)：484(M+H)+，保留时间3.8分钟。
实施例3和4：[4-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸和[2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2007800524024D00121
制备3a和4a：3-(4-甲磺酰基苄基)己-2，4-二酮
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的己-2，4-二酮(3.5g)的溶液在15分钟内逐滴加入至0℃的溶于二甲基甲酰胺(30mL)的氢化钠(60％，溶于油中，1.1g)的搅拌悬液中。将混合物加温至室温，冷却至-10℃，然后用溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的1-溴甲基-4-甲磺酰基苯(8.9g)溶液处理。将所得的混合物加温至室温，然后在该温度搅拌过夜。将混合物用1.0M的盐酸水溶液(100mL)和水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。利用柱色谱法在硅胶上纯化剩余物，用甲苯和乙酸乙酯(按体积计1∶0-0∶1)的混合物洗脱，得到3.6g无色油状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：281(M+H)+，保留时间2.7分钟。
制备3b和4b：4-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基喹啉-5-醇和2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-4-甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-4-氟苯酚(0.81g)、3-(4-甲磺酰基苄基)己-2，4-二酮(1.8g)和对甲苯磺酸一水合物(0.1g)的混合物加热至150℃并且维持1.5小时，然后使其在室温静置过夜。将混合物用另一份3-氨基-4-氟苯酚(0.81g)处理，加热至150℃并且维持2小时，然后冷却至室温。利用柱色谱法在硅胶上纯化，用甲苯和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到0.22g蜜色树胶/玻璃状的4-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基喹啉-5-醇，以及0.73g蜜色树胶/玻璃状的2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-4-甲基喹啉-5-醇。
4-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基喹啉-5-醇
MS：ESI(+ve)(方法B)：374(M+H)+，保留时间2.3分钟。
2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-4-甲基喹啉-5-醇
MS：ESI(+ve)(方法B)：374(M+H)+，保留时间2.4分钟。
制备3c：[4-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的4-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基喹啉-5-醇(0.22g)的溶液用碳酸钾(0.12g)和溴乙酸甲酯(0.078mL)处理，并且将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，利用柱色谱法在硅胶上纯化剩余物，用环己烷和乙酸乙酯(按体积计1∶0-0∶1)的混合物洗脱，得到0.083g蜜色树胶状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，2.65(s，3H)，3.05(s，3H)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.40(s，2H)，4.75(s，2H)，6.65(dd，J＝4.0，8.7Hz，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)。
制备4c：[2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备3c的方法使用2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-4-甲基喹啉-5-醇和溴乙酸甲酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：446(M+H)+，保留时间3.6分钟。
制备3d：[4-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸
将溶于甲醇(5.0mL)和水(0.50mL)的[4-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.080g)的溶液用5.0M的氢氧化锂水溶液(0.25mL)处理，并且将所得的溶液在室温搅拌2小时。通过加入冰醋酸来酸化所述混合物，将其在减压下浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将剩余物用制备反相HPLC纯化，得到0.031g淡黄色粉末状的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(t，J＝7.3Hz，3H)，2.50(s，3H)，3.15(s，3H)，3.30(q，2H)，4.35(s，2H)，4.80(s，2H)，6.80(dd，J＝4.0，8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.7，10.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：432(M+H)+，保留时间7.3分钟。
MS：ESI(+ve)(方法B)：432(M+H)+，保留时间2.6分钟。
制备4d：[2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸
将溶于甲醇(15mL)和水(1.5mL)的2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-4-甲基喹啉-5-醇(0.41g)的溶液用5.0M的氢氧化锂水溶液(0.75mL)处理，并且将所得的溶液在室温搅拌2小时。通过加入冰醋酸来酸化所述混合物，将其在减压下浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将剩余物用制备反相HPLC纯化，得到0.082g白粉末状的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.4Hz，3H)，2.75(s，3H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，3.15(s，3H)，4.40(s，2H)，4.75(s，2H)，6.85(dd，J＝4.0，8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.7，10.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，13.0(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：432(M+H)+，保留时间10.9分钟。
MS：ESI(+ve)(方法B)：432(M+H)+，保留时间3.3分钟。
实施例5：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基羰基氨基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2007800524024D00151
制备5a：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基羰基氨基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
将[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.30g)、氨基甲酸甲酯(0.090g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.028g)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.052g)、碳酸铯(0.043g)和1，4-二噁烷(3.0mL)的混合物加热至100℃并维持5小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并且通过Hi-Flo层加以过滤。在减压下除去溶剂，得到0.46g黄色树胶状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：493(M+H)+，保留时间3.8分钟。
制备5b：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基羰基氨基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
将溶于甲醇(6.4mL)和水(0.64mL)的[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基羰基氨基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.61g)的溶液用5.0M的氢氧化锂水溶液(1.6mL)处理，并且将所得的溶液在室温搅拌2小时。通过加入冰醋酸来酸化所述混合物，将其在减压下浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用硫酸镁干燥，并且在减压条件下浓缩。将剩余物用制备反相HPLC纯化，得到0.032g淡黄色固体状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.10(t，J＝7.4Hz，3H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，3.60(s，3H)，4.20(s，2H)，4.85(s，2H)，6.90-6.95(m，3H)，7.20(t，J＝75Hz，1H)，7.30(d，J＝8.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.9，10.1Hz，1H)，9.50(s，1H)，13.00(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：479(M+H)+，保留时间10.2分钟。
MS：ESI(+ve)(方法B)：479(M+H)+，保留时间3.2分钟。
实施例6：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(3-甲磺酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
制备6a：2-(3-甲磺酰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯
题述化合物是利用制备1b的方法使用3-氧代戊酸乙酯和1-溴甲基-3-甲磺酰基苯制备的。
1H NMR(CDCl3)：δ1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.40(m，1H)，2.65(m，1H)，3.05(s，3H)，3.25(m，2H)，3.80(t，J＝7.4Hz，1H)，4.15(m，2H)，7.50(m，2H)，7.80(m，2H)。
制备6b：[2-乙基-8-氟-3-(3-甲磺酰基苄基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备1c的方法使用(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯和2-(3-甲磺酰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：448(M+H)+，保留时间2.6分钟。
制备6c：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(3-甲磺酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备1d的方法使用[2-乙基-8-氟-3-(3-甲磺酰基苄基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸氯二氟甲酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：498(M+H)+，保留时间3.6分钟。
制备6d：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(3-甲磺酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
将溶于甲醇(10mL)的[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(3-甲磺酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.54g)的溶液用1.0M的氢氧化钠水溶液(6.0mL)处理，并且将所得的溶液在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并且用二氯甲烷洗涤。水相通过加入冰醋酸进行酸化，用二氯甲烷萃取，并且将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下移除溶剂，并且利用制备型反相HPLC纯化剩余物，得到0.27g浅黄色固体状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，3.00(s，3H)，4.45(s，2H)，4.80(s，2H)，6.80(dd，J＝3.6，8.7Hz，1H)，6.85(t，J＝75Hz，1H)，7.30(t，J＝9.3Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：484(M+H)+，保留时间9.5分钟。
实施例7：(S)-2-[3-(4-氯苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]丙酸
Figure G2007800524024D00181
制备7a：(S)-2-(3-氨基-4-氟苯氧基)丙酸甲酯
将溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的3-氨基-4-氟苯酚(4.1g)的溶液逐滴加入至0℃的溶于N，N-二甲基甲酰胺(35mL)的氢化钠(60％，溶于油中，1.3g)的搅拌悬液中。将混合物在室温搅拌30分钟，冷却至0℃，并一次性加入(R)-2-氯丙酸甲酯(4.0g)。将所得混合物在室温搅拌过夜，用饱和的氯化铵水溶液处理，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。利用柱色谱法在硅胶上纯化剩余物，用二氯甲烷和乙酸乙酯(按体积计1∶0-3∶2)的混合物洗脱，得到2.5g金色油状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.55(d，J＝6.7Hz，3H)，3.75(s，3H)，4.65(q，J＝6.7Hz，1H)，6.15(dt，J＝3.0，8.8Hz，1H)，6.35(dd，J＝3.0，7.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，10.6Hz，1H)。
制备7b：2-(4-氯苄基)-3-氧代戊酸乙酯
将0℃的溶于无水四氢呋喃(140mL)的叔丁醇钾(7.8g)的悬液用叔丁醇(0.3mL)和3-氧代戊酸乙酯(10g)的混合物处理。在室温搅拌30分钟后，加入溶于四氢呋喃(20mL)的1-溴甲基-4-氯苯(14g)的溶液，并且将所得混合物在室温搅拌6天。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，利用柱色谱法在硅胶上纯化剩余物，用戊烷和乙酸乙酯(按体积计1∶0-10∶1)的混合物洗脱，得到9.3g黄色油状状的题述化合物。
制备7c：(S)-2-[3-(4-氯苄基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]丙酸甲酯
题述化合物是利用制备1c的方法使用(S)-2-(3-氨基-4-氟苯氧基)丙酸甲酯和2-(4-氯苄基)-3-氧代戊酸乙酯制备的。
制备7d：(S)-2-[3-(4-氯苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]丙酸甲酯
题述化合物是利用制备1d的方法使用(S)-2-[3-(4-氯苄基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]丙酸甲酯和乙酸氯二氟甲酯制备的。
1H NMR(CD3OD3)：δ1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.75(d，J＝6.7Hz，3H)，2.85(m，2H)，3.75(s，3H)，4.20(d，J＝16Hz，1H)，4.50(d，J＝16Hz，1H)，4.95(q，J＝6.7Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.5，8.6Hz，1H)，6.80(dd，J＝69，82Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10-7.30(m，3H)。
制备7e：(S)-2-[3-(4-氯苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]丙酸
将溶于工业用甲基化酒精(10mL)的(S)-2-[3-(4-氯苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]丙酸甲酯(1.5g)的溶液用氢氧化钠(0.32g)的水(2.0mL)溶液处理，并且将所得的混合物在室温搅拌1小时。使所述混合物在乙酸乙酯和2.0M的盐酸水溶液之间分配。将有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。利用柱色谱法在硅胶上纯化剩余物，用甲苯和冰醋酸(按体积计1∶0-9∶1)的混合物洗脱，得到0.89g黄色固体状的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，2.75(m，2H)，4.30(m，2H)，5.10(q，J＝6.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝3.7，9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(dd，J＝72，79Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(dd，J＝9.0，10.1Hz，1H)，13.30(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：453(M+H)+，保留时间12.9分钟。
实施例8：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2007800524024D00201
制备8a：2-(4-乙酰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯
题述化合物是利用制备1b的方法使用3-氧代丁酸乙酯和1-(4-溴甲基苯基)乙酮制备的。
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，2.35(m，1H)，2.55(s，3H)，2.60(m，1H)，3.20(m，2H)，3.80(t，J＝7.5Hz，1H)，4.15(m，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)。
制备8b：[3-(4-乙酰基苄基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备1c的方法使用(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯和2-(4-乙酰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：412(M+H)+，保留时间2.9分钟。
制备8c：[3-(4-乙酰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备1d的方法使用[3-(4-乙酰基苄基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸氯二氟甲酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：462(M+H)+，保留时间4.0分钟。
制备8d：[3-(4-乙酰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸
将溶于甲烷(5.0mL)的[3-(4-乙酰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.13g)的溶液用1.0M的氢氧化锂水溶液(0.54mL)处理，并且将所得的混合物在室温搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并且通过加入0.1M的盐酸水溶液进行酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，利用柱色谱法在C-18柱上纯化剩余物，得到0.20g的题述化合物。
1H NMR(CD3OD3)：δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，2.50(s，3H)，2.85(q，J＝7.5Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.85(s，2H)，6.90(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，7.15(t，J＝75Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.8，10.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：448(M+H)+，保留时间10.4分钟。
MS：ESI(+ve)(方法B)：448(M+H)+，保留时间3.7分钟。
制备8e：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
将溶于四氢呋喃(5.0mL)的[3-(4-乙酰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸(0.060g)的溶液用甲基溴化镁(3.0M，溶于二乙醚中，0.58mL)处理，并且将所得的混合物加热至回流29小时。将混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵水溶液稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。利用柱色谱法在C-18柱上纯化剩余物，得到0.011g题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.4Hz，3H)，1.35(s，6H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.45(s，2H)，4.85(s，1H)，6.80(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.8，10.1Hz，1H)，8.00(t，J＝75Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：464(M+H)+，保留时间10.0分钟。
MS：ESI(+ve)(方法B)：464(M+H)+，保留时间3.7分钟。
实施例9：[8-氯-3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸
制备9a：(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯
将4-氯-3-硝基苯酚(25g)、N，N-二甲基甲酰胺(200mL)、碳酸钾(60g)和溴乙酸甲酯(15.5mL)的混合物在室温搅拌2.5小时。使混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将水相用乙酸乙酯萃取。将所合并的萃取液用硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。将剩余物用二乙醚洗涤，得到30g白色固体状的题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.85(s，3H)，4.70(s，2H)，7.10(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝3.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H)。
制备9b：(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯
在室温下，将溶于甲醇(100mL)的(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯(30g)的溶液加入到铁(26g)、氯化铵(33g)和水(400mL)的混合物中。将所得混合物在超声浴中在60℃加热4小时。通过加入氢氧化钠来碱化所述混合物，然后用乙酸乙酯进行萃取。将所合并的萃取液用1.0M的盐酸水溶液洗涤，然后通过加入氢氧化钠来将合并的水相的pH调节至7-8。通过过滤收集所得的沉淀并且加以干燥，得到14g题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.70(s，3H)，4.60(s，2H)，5.35(br s，2H)，6.10(dd，J＝3.0，8.8Hz，1H)，6.35(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)。
制备9c：[8-氯-3-(4-氰基苄基)-2-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备1c的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯和2-(4-氰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：411(M+H)+，保留时间3.3分钟。
制备9d：[8-氯-3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
向[8-氯-3-(4-氰基苄基)-2-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.19g)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)和碳酸钾(0.19g)的-80℃混合物中加入氯二氟甲烷(0.4mL)。将烧瓶密封，并且将所得的混合物加温至室温，然后在40℃搅拌6小时。使过量的氯二氟甲烷蒸发，并且使剩余物在乙酸乙酯和饱和的氯化钠水溶液之间分配。将有机相用硫酸镁干燥，并且在减压下除去溶剂。利用柱色谱法在硅胶上纯化剩余物，用环己烷和乙酸乙酯(按体积计1∶0-1∶1)的混合物洗脱，得到0.13g题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：461(M+H)+，保留时间4.3分钟。
制备9e：[8-氯-3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸
将溶于四氢呋喃(10mL)的[8-氯-3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.13g)的溶液用1.0M的氢氧化锂水溶液(0.56mL)处理，并且将所得的混合物在室温搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并且通过加入0.1M的盐酸水溶液将pH调节至4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用硫酸钠干燥，然后在减压下进行浓缩。将剩余物用制备型反相HPLC纯化，得到0.087g题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.90(s，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(t，J＝75Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：447(M+H)+，保留时间12.0分钟。
实施例10：[8-氯-3-(2-氯-4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸
制备10a：2-(2-氯-4-氰基苄基)-3-氧代戊酸甲酯
题述化合物是利用制备1b的方法使用3-氧代-戊酸甲酯和4-溴甲基-3-氯苄腈制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：280(M+H)+，保留时间3.6分钟。
制备10b：[8-氯-3-(2-氯-4-氰基苄基)-2-乙基-4-羟基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备1c的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯和2-(2-氯-4-氰基苄基)-3-氧代戊酸甲酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：445(M+H)+，保留时间3.6分钟。
制备10c：[8-氯-3-(2-氯-4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备9d的方法使用[8-氯-3-(2-氯-4-氰基苄基)-2-乙基-4-羟基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和氯二氟甲烷制备的。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35(t，J＝7.3Hz，3H)，2.80(q，J＝7.3Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.50(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(t，J＝75Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)。
制备10d：[8-氯-3-(2-氯-4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸
将[8-氯-3-(2-氯-4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.22g)、四氢呋喃(8.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)的混合物用1.0M的氢氧化锂水溶液(0.90mL)处理，并且将所得的混合物在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并且通过加入0.1M的盐酸水溶液将pH调节至4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后在减压下进行浓缩。将剩余物用制备型反相HPLC纯化，得到0.11g题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，2.80(q，J＝7.2Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.85(t，J＝75Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：481(M+H)+，保留时间13.0分钟。
实施例11：[8-氯-3-(4-氰基苄基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2007800524024D00251
制备11a：2-(4-氰基苄基)-3-氧代硫代丁酸S-叔丁酯
将溶于1，2-二甲氧基乙烷(20mL)的3-氧代硫代丁酸S-叔丁酯(5.0g)的溶液加入至-20℃的溶于1，2-二甲氧基乙烷(50mL)的氢化钠(60％，溶于油中，1.2g)的搅拌悬液中。将混合物加温至0℃并维持15分钟，冷却至-20℃，然后逐滴加入溶于1，2-二甲氧基乙烷(60mL)的4-溴甲基苄腈(8.4g)的溶液。将所得的混合物在45分钟内加温至室温，然后在该温度搅拌18小时。将混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释，并进行相分离。将水相用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。利用柱色谱法在硅胶上纯化剩余物，用环己烷和乙酸乙酯(按体积计1∶0-3∶2)的混合物洗脱，得到7.1g题述化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40(s，9H)，2.25(s，3H)，3.15(d，J＝8.1Hz，1H)，3.20(d，J＝6.8Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.8，8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)。
制备11b：N-(2-氯-5-羟基苯基)-2-(4-氰基苄基)-3-氧代丁酰胺
在室温下，将三氟乙酸银(1.1g)加入溶于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)的3-氨基-4-氯苯酚(0.56g)和2-(4-氰基苄基)-3-氧代硫代丁酸S-叔丁酯(0.95g)的溶液中，并且将所得的混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过Hy-Flo过滤，用1，2-二甲氧基乙烷洗涤，然后在减压下浓缩。将剩余物与二氯甲烷一起研磨，得到0.52g褐色固体状的题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：343(M+H)+，保留时间2.9分钟。
制备11c：4-(8-氯-2，5-二羟基-4-甲基喹啉-3-基甲基)苄腈
将N-(2-氯-5-羟基苯基)-2-(4-氰基苄基)-3-氧代丁酰胺(0.23g)、甲苯(20mL)和甲苯-4-磺酸一水合物(0.26g)的混合物加热至120℃并维持2小时。将混合物冷却至室温，用饱和的乙酸钠水溶液稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将所合并的萃取液用硫酸镁干燥，并且在减压下除去溶剂。将剩余物与甲醇一起研磨，得到0.16g白色固体状的题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，4.15(s，2H)，6.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(m；3H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)，10.4(br s，1H)。
制备11d：[8-氯-3-(4-氰基苄基)-2-羟基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备3c的方法使用4-(8-氯-2，5-二羟基-4-甲基喹啉-3-基甲基)苄腈和溴乙酸甲酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：397(M+H)+，保留时间3.5分钟。
制备11e：[8-氯-3-(4-氰基苄基)-2-羟基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
将[8-氯-3-(4-氰基苄基)-2-羟基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.079g)、N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)和碳酸钾(0.083g)的混合物在氯二氟甲烷的气氛下于40℃搅拌2.5小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并且将剩余物与甲醇一起研磨，得到0.075g题述化合物。
MS：ESI(+ve)(方法B)：447(M+H)+，保留时间4.4分钟。
制备11f：[8-氯-3-(4-氰基苄基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸
将溶于四氢呋喃(3.0mL)和水(0.5mL)的[8-氯-3-(4-氰基苄基)-2-羟基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.042g)的溶液用1.0M的氢氧化锂水溶液(0.34mL)处理，并且将所得的混合物在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并且通过加入0.1M的盐酸水溶液将pH调节至4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后在减压下进行浓缩。将剩余物用制备型反相HPLC纯化，得到0.025g题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.80(s，3H)，4.30(s，2H)，4.80(s，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：433(M+H)+，保留时间12.0分钟。
实施例12：[3-(4-氰基苄基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸
制备12a：2-(4-氰基苄基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺
题述化合物是利用制备11b的方法使用3-氨基-4-氯苯酚和2-(4-氰基苄基)-3-氧代硫代丁酸S-叔丁酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：327(M+H)+，保留时间2.8分钟。
制备12b：4-(8-氟-2，5-二羟基-4-甲基喹啉-3-基甲基)苄腈
题述化合物是利用制备11c的方法使用2-(4-氰基苄基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺制备的。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，4.10(s，2H)，6.50(dd，J＝4.4，8.7Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)，10.20(br s，1H)，11.50(br s，1H)。
制备12c：[3-(4-氰基苄基)-8-氟-2-羟基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备3c的方法使用4-(8-氟-2，5-二羟基-4-甲基喹啉-3-基甲基)苄腈和溴乙酸甲酯制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：381(M+H)+，保留时间3.2分钟。
制备12d：[3-(4-氰基苄基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
题述化合物是利用制备11e的方法使用[3-(4-氰基苄基)-8-氟-2-羟基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和氯二氟甲烷制备的。
MS：ESI(+ve)(方法B)：431(M+H)+，保留时间4.2分钟。
制备12e：[3-(4-氰基苄基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸
将溶于四氢呋喃(3.0mL)和水(1.0mL)的[3-(4-氰基苄基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.089g)的溶液用1.0M的氢氧化锂水溶液(0.42mL)处理，并且将所得的混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并且通过加入0.1M的盐酸水溶液将pH调节至4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后在减压下进行浓缩。将剩余物用制备型反相HPLC纯化，得到0.015g题述化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，4.30(s，2H)，4.85(s，2H)，6.95(dd，J＝4.0，9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(dd，J＝9.0，9.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：417(M+H)+，保留时间11.3分钟。
生物方法
使用下述生物测试方法对本发明的化合物进行测试以确定它们从CRTH2受体中取代PGD2的能力，以及它们拮抗PGD2在CRTH2受体水平上的功能作用的能力。
放射性配体结合测定
受体结合测定是在终体积为200μL的结合缓冲液[10mM BES(pH7.4)、1mM EDTA、10mM氯化锰、0.01％BSA]和1nM[3H]-PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd)中进行的。将配体加入含有恒定量DMSO(按体积计1％)的测定缓冲液中。总结合使用含1体积％DMSO的测定缓冲液确定，非特异性结合使用10μM的未标记PGD2测定。使用1.5mg麦胚凝集素SPA珠和1nM[3H]-PGD2(Amersham BiosciencesUK Ltd)孵育表达CRTH2受体的人胚肾(HEK)细胞膜(35μg)，并且将混合物在室温孵育3小时。使用Microbeta TRILUX液体闪烁计数器(Perkin Elmer)检测结合的[3H]-PGD2。化合物IC50值利用具有半对数化合物稀释系列的6点剂量应答曲线确定。IC50的计算是使用Excel和XLfit(Microsoft)进行的，并且使用该值通过Cheng-Prusoff方程来确定测试化合物的Ki值。
功能性测定
GTPγS测定
GTPγS测定是在终体积为200mL的测定缓冲液(20mM HEPESpH 7.4、10mM MgCl2，、100mM NaCl、10μg/mL皂苷)中进行的。保持DMSO浓度恒定为1体积％。在30℃下，使用所述化合物孵育表达CRTH2受体的人胚肾(HEK)细胞膜(3.5μg)15分钟，然后加入PGD2(终浓度为30nM)和GTP(终浓度为10μM)。然后将测定溶液在30℃孵育30分钟，之后加入[35S]-GTPγS(终浓度为0.1nM)。然后振荡测定板，并且将其在30℃孵育5分钟。最后，加入SPA珠(AmershamBiosciences，UK)，至终浓度为1.5mg/孔，振荡所述板并且将其在30℃孵育30分钟。将密封的板在30℃以1000g离心10分钟，并且用Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)检测结合的[35S]-GTPγS。化合物IC50值利用具有半对数化合物稀释系列的6点剂量应答曲线确定。IC50的计算是使用Excel和XLfit(Microsoft)进行的，并且使用该值通过Cheng-Prusoff方程来确定测试化合物的Ki值。
生物结果：
使用上述CRTH2放射性配体结合和GTPγS功能测定测试上述实施例的化合物；在这两种测定中，所述化合物的IC50值均低于1μM。例如，在CRTH2放射性配体结合测定中，实施例1的化合物的IC50值为6.1nM，而实施例2的化合物在该测定中的IC50值为7.5nM。

Claims (7)

1.一种化合物，选自：
[3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸，
[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸，
[4-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-2-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸，
[2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苄基)-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸，
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基羰基氨基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸，
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(3-甲磺酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸，
(S)-2-[3-(4-氯苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]丙酸，
{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
[8-氯-3-(4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸，
[8-氯-3-(2-氯-4-氰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧基]乙酸，
[8-氯-3-(4-氰基苄基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸，
[3-(4-氰基苄基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸，
以及它们的盐、N氧化物、水合物和溶剂合物。
2.权利要求1要求保护的化合物，用在治疗中。
3.一种药物组合物，包括权利要求1要求保护的化合物和可药用载体。
4.权利要求1要求保护的化合物用于制备治疗哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻炎、变应性气道综合征或变应性鼻支气管炎的组合物的用途。
5.权利要求1要求保护的化合物用于制备治疗银屑病、特应性及非特应性皮炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎或肠易激病的组合物的用途。
6.一种治疗哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻炎、变应性气道综合征或变应性鼻支气管炎的方法，包括给予患有这类疾病的患者有效量的权利要求1要求保护的化合物。
7.一种治疗银屑病、特应性及非特应性皮炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎或肠易激病的方法，包括给予患有这类疾病的患者有效量的权利要求1要求保护的化合物。
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