CN101316591B - 喹啉类化合物及其制药用途 - Google Patents
喹啉类化合物及其制药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101316591B CN101316591B CN2006800446853A CN200680044685A CN101316591B CN 101316591 B CN101316591 B CN 101316591B CN 2006800446853 A CN2006800446853 A CN 2006800446853A CN 200680044685 A CN200680044685 A CN 200680044685A CN 101316591 B CN101316591 B CN 101316591B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- base oxygen
- mixture
- difluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 307
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 436
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 364
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 363
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 318
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 126
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 10
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical group C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-one Chemical group OC=1C=CON=1 FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001374 aryl-fused-cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000461 aryl-fused-heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000455 heteroaryl-fused-cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000643 heteroaryl-fused-heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 398
- 239000002585 base Substances 0.000 description 324
- 238000000034 method Methods 0.000 description 290
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 232
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 221
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 196
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 184
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 181
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 148
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 137
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 112
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 83
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 78
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 74
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 68
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical class [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 67
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 53
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 42
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 39
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 36
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 29
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 28
- BVMZYBZGPGIIQF-UHFFFAOYSA-N s-tert-butyl butanethioate Chemical compound CCCC(=O)SC(C)(C)C BVMZYBZGPGIIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 26
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 21
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 21
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N n-pentanoic acid methyl ester Natural products CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 19
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 18
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 16
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 16
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- FWUALUHYKLDYAN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(O)=CC=C1Cl FWUALUHYKLDYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VJCSFNNTQGRAKH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-fluorophenol Chemical compound NC1=CC(O)=CC=C1F VJCSFNNTQGRAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HGKPAXHJTMHWAH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 HGKPAXHJTMHWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FQVJALWTFNYNBL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chloro-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 FQVJALWTFNYNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N chembl1976978 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCUABBHFJSFKOJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC(N)=CC(O)=C1 NCUABBHFJSFKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical class OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 3
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVJFIQYAHPMBBX-FNORWQNLSA-N (E)-4-hydroxynon-2-enal Chemical compound CCCCCC(O)\C=C\C=O JVJFIQYAHPMBBX-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAUUDQVOPUKGJD-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 GAUUDQVOPUKGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHCPWLFTCCHMF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,4,7-trimethylquinolin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC1=NC2=CC(C)=CC(CC(O)=O)=C2C(C)=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 JUHCPWLFTCCHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUPAKPDPVPIMFI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-3-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,4-dimethylquinolin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC1=NC2=CC(Cl)=CC(CC(O)=O)=C2C(C)=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 AUPAKPDPVPIMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBEQGQKYDWAUBA-UHFFFAOYSA-N 2-[8-chloro-2,4-dimethyl-3-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]quinolin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC1=NC2=C(Cl)C=CC(CC(O)=O)=C2C(C)=C1CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RBEQGQKYDWAUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJLAVKMYQMHECD-UHFFFAOYSA-N 2-[8-chloro-3-(4-chlorophenoxy)-2,4-dimethylquinolin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC1=NC2=C(Cl)C=CC(CC(O)=O)=C2C(C)=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 LJLAVKMYQMHECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTNOQHDBAHLQMB-UHFFFAOYSA-N 2-[8-chloro-3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-2,4-dimethylquinolin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC1=NC2=C(Cl)C=CC(CC(O)=O)=C2C(C)=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 GTNOQHDBAHLQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOOCWHOZWQPWPB-UHFFFAOYSA-N 2-[8-chloro-3-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,4-dimethylquinolin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC1=NC2=C(Cl)C=CC(CC(O)=O)=C2C(C)=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 FOOCWHOZWQPWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJVBJICWGQIMOZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F KJVBJICWGQIMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Chemical class 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N HNE Natural products CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical class NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N arformoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N 0.000 description 2
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 2
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000004070 electrodeposition Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 2
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 2
- IKJGIOJFOJSYLD-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-fluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(N)=CC=C1F IKJGIOJFOJSYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003889 oxyphil cell of parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 2
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- ZYXPMOIHQRKWGT-UHFFFAOYSA-N silver;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [Ag].OC(=O)C(F)(F)F ZYXPMOIHQRKWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ZIDQIOZJEJFMOH-JKSUJKDBSA-N (3R,4S)-BW 245C Chemical compound C([C@@H](O)C1CCCCC1)CN1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)NC1=O ZIDQIOZJEJFMOH-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFCSSWZQROEFBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1CBr UFCSSWZQROEFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDCAUSAEZLPSV-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-ethylsulfonylbenzene Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 PCDCAUSAEZLPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXPRVXKHIXWBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 LXPRVXKHIXWBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical class ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVOJQCYQGCGHME-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloro-4-methylsulfonylphenyl)methyl]-8-fluoro-5-hydroxy-4-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=C(F)C=CC(O)=C2C(C)=C1CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1Cl WVOJQCYQGCGHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOBPGDXYRPFRIV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(O)=CC(Cl)=C1 JOBPGDXYRPFRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKCULGDIZNDI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 JUIKCULGDIZNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSOUDSJJFYOYFE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-[(2-chloro-4-methylsulfonylphenyl)methyl]-5-hydroxy-4-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=C(Cl)C=CC(O)=C2C(C)=C1CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1Cl WSOUDSJJFYOYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIFQFRXNNXLNKB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-hydroxy-4-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=C(Cl)C=CC(O)=C2C(C)=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 DIFQFRXNNXLNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 1
- 229940124003 CRTH2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical compound NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N benzylpenicillin benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical compound BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000493 isoindolonyl group Chemical group C1(N=C(C2=CC=CC=C12)*)=O 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IBGCXOFOCKCBNQ-UHFFFAOYSA-N nitro cyanate Chemical compound [O-][N+](=O)OC#N IBGCXOFOCKCBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- RUNIEFCRNHEYJO-UHFFFAOYSA-N oxolane;sodium Chemical compound [Na].C1CCOC1 RUNIEFCRNHEYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.ClP(Cl)(Cl)=O BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 229950004496 ramatroban Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000003769 thromboxane A2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
式[1]的化合物为CRTH2拮抗剂，用于治疗具有炎性反应的病症；式中：R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、环丙基、卤素、-S(O)nR6、-SO2NR7R8、-NR7R8、-NR7C(O)R6、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)R6、-NO2、-CN或基团-OR9；其中每一个R6独立地为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R7、R8独立地为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、环烷基、环烷基-(C1-C6烷基)-、芳基、杂芳基或氢；R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、环烷基、环烷基-(C1-C6烷基)-或基团-SO2R6；A为-CHR10-、-C(O)-、-S(O)n-、-O-或-NR10，其中n为一个来自0-2的整数且R10为氢、C1-C3烷基或C1-C6氟代烷基；B为一个直接连接的键，或一个选自-CH2-、-CH2CH2-、-CHR11-、-CR11R12-、-CH2CHR11-、-CH2CR11R12-、-CHR11CHR12-以及式-(CR11R12)P-Z-二价基的二价基，其中Z连至带R1、R2和R3的环上；其中R11为C1-C3烷基、环丙基、C1-C6氟代烷基；R12为甲基或氟代甲基；p独立地为1或2；并且Z为-O-、-NH-或-S(O)n-，其中n为一个来自0-2的整数；X为羧酸、四唑、3-羟基异噁唑、异羟肟酸、次膦酸盐、膦酸盐、磷酰胺或磺酸基团，或者为式C(＝O)NHSO2R6或SO2NHC(＝O)R6的基团；并且Y为芳基、杂芳基、芳基-稠合-杂环烷基、杂芳基-稠合-环烷基、杂芳基-稠合-杂环烷基或芳基-稠合-环烷基基团。
Description
技术领域
本发明涉及一类为CRTH2受体(在2型T辅助细胞上表达的化学趋向性受体-同源分子)的配体的喹啉化合物，以及它们在治疗中的用途，特别是治疗响应于CRTH2受体活性调节的疾病，主要是具有明显炎性反应的疾病。本发明还涉及此类配体的新成员和含有这些新配体的药物组合物。
背景技术
已知肥大细胞通过释放多种调节剂，例如组胺、白三烯类、细胞因子类、前列腺素D2等，在变应性响应及免疫响应中发挥重要作用(Boyce；Allergy Asthma Proc.，2004，25，27-30)。前列腺素D2(PGD2)是由环氧合酶通过肥大细胞作用于花生四烯酸而对变应性刺激做出响应所产生的主要代谢产物(Lewis等人；J.Immunol.，1982，129，1627-1631)。已表明在患全身性肥大细胞增多症(Roberts；N.Engl.J.Med.，1980，303，1400-1404)、变应性鼻炎(Naclerio等人；Am.Rev.Respir.Dis.，1983，128，597-602；Brown等人；Arch.Otolarynol.Head Neck Surg.，1987，113，179-183；Lebel等人；J.Aliergy Clin.Immunol.，1988，82，869-877)、支气管哮喘(Murray等人；N.Engl.J.Med.，1986，315，800-804；Liu等人；Am.Rev.Respir.Dis.，1990，142，126-132；Wenzel等人；J.Allergy Clin.Immunol.，1991，87，540-548)和荨麻疹(Heavey等人；J.Allergy Clin.Immunol.，1986，78，458-461)的患者体内所生成的PGD2增加。PGD2通过两种受体，PGD2(或DP)受体(Boie等人；J.Biol.Chem.，1995，270，18910-18916)和表达于Th2(或CRTH2)上的化学趋向性受体-同源分子(Nagata等人；J.Immunol.，1999，162，1278-1289；Powell；Prostaglandins Luekot.Essent.FattyAcids，2003，69，179-185)，对响应起调节作用。因此，已推测拮抗PGD2在其受体上起作用的药剂可能对多种疾病状态具有有益效果。
已表明CRTH2受体在与过敏性炎症有关类型的细胞上进行表达，例 如嗜碱细胞、嗜酸性细胞和Th2型免疫辅助细胞(Hirai等人；J.Exp.Med.，2001，193，255-261)。已表明CRTH2受体可调节PGD2调节的在所述类型细胞中的细胞迁移(Hirai等人；J.Exp.Med.，2001，193，255-261)，并且在接触性皮炎模型中的嗜中性细胞和嗜酸性细胞聚集中发挥重要作用(Takeshita等人；Int.Immunol.，2004，16，947-959)。已表明雷马曲班(ramatroban){(3R)-3-[(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸}、一种双重CRTH2(dual CRTH2)和血栓素A2受体拮抗剂能消弱所述响应(Sugimoto等人；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2003，305，347-352；Takeshita等人；op.cit.)。PGD2 对增强过敏性炎症和诱发炎症响应的药效已用小鼠和大鼠进行了证实。过表达PGD2合酶的转基因小鼠对变应性刺激显示出肺嗜酸细胞增多症加重及Th2细胞因子水平的增加(Fujitani等人，J.Immunol.，2002，168，443-449)。此外，外源给药的CRTH2激动剂能够增强敏化小鼠的变应性响应(Spik等人；J.Immunol.，2005，174，3703-3708)。在大鼠中外源性施用CRTH2激动剂会导致肺嗜酸细胞增多症，而DP激动剂(BW245C)或TP激动剂(|-BOP)不起作用(Shirashi等人；J.Pharmacol.Exp Ther.，2005，312，954-960)。这些观察资料表明CRTH2拮抗剂可能具有治疗由PGD2介导的疾病的重要特性。
除雷马曲班外，已记载了许多其他CRTH2拮抗剂。实例包括：吲哚基乙酸类(WO2003/022813；WO2003/066046；WO2003/066047；WO2003/097042；WO2003/097598；WO2003/101961；WO2003/101981；WO2004/007451；WO2004/078719；WO2004/106302；WO2005/019171；GB2407318；WO2005/040112；WO2005/040114；WO2005/044260)；四氢喹啉类(EP1413306；EP1435356；WO2004/032848；WO2004/035543；WO2005/007094)，和苯乙酸类(WO2004/058164；WO2004/089884；WO2004/089885；WO2005/018529)。
喹啉模板是被建议用作药物的化合物中的一个常规模板。但是本发明涉及的化合物在喹啉模板上具有一个将本发明化合物区别于具体的已知喹啉型药物或已知的通常被建议的喹啉型药物类的取代型式。
具体实施方式
式[1]化合物或者其可药用的盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物用于制备用于治疗响应于CRTH2受体活性调节的病症的药物的用途：
其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6 烷基、环丙基、卤素、-S(O)nR6、-SO2NR7R8、-NR7R8、-NR7C(O)R6、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)R6、-NO2、-CN或基团-OR9；
其中每一个R6独立地为C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R7、R8独立地为C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、环烷基、环烷基-(C1-C6烷基)-、芳基、杂芳基或氢；
R9为氢、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、环烷基、环烷基-(C1-C6烷基)-或基因-SO2R6；
A为-CHR10-、-C(O)-、-S(O)n-、-O-或-NR10，其中n为一个来自0-2的整数并且R10为氢、C1-C3烷基或者全部或部分氟化的C1-C3烷基；
B为一个直接连接的键，或一个选自-CH2-、-CH2CH2-、-CHR11-、-CR11R12-、任一取向的-CH2CHR11-、任一取向的-CH2CR11R12-、任一取向的-CHR11CHR12-以及式-(CR11R12)P-Z-的二价基，其中Z连至带R1、R2和R3的环上；其中
R11为C1-C3烷基、环丙基或者全部地或部分地氟化的C1-C3烷基；
R12为甲基或者全部地或部分地氟化的甲基；
p独立地为1或2；并且
Z为-O-、-NH-或-S(O)n-，其中n为一个来自0-2的整数；
X为羧酸、四唑、3-羟基异噁唑、异羟肟酸、次膦酸盐、膦酸盐、膦酰胺(phosphonamide)或磺酸基团，或者为式C(＝O)NHSO2R6或SO2NHC(＝O)R6的基团；
Y为芳基、杂芳基、芳基-稠合-杂环烷基、杂芳基-稠合-环烷基、 杂芳基-稠合-杂环烷基或芳基-稠合-环烷基基团。
本发明涉及的化合物(1)为CRTH2受体拮抗剂，并且对DP受体具有选择性。
本发明的第二方面为一种治疗响应于CRTH2受体活性调节的病症的方法，该方法包括将有效量的一种如上定义的化合物(1)、或其一种可药用的盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物给药至患有所述疾病的患者。
响应于CRTH2受体活性调节的主要病症包括哮喘、慢性阻塞性肺疾患、变应性气道综合症(allergic airway syndrome)、支气管炎、囊性纤维化、气肿和鼻炎。
响应于CRTH2受体活性调节的其他病症包括牛皮癣、皮炎(特应性的和非特应性的)、克罗恩病、溃疡性结肠炎和过敏性肠疾病(irritablebowel disease)。
除R4和R5不同时为氢并且B不为一个直接连接的键外，如上定义的化合物(1)，及其可药用的盐、N-氧化物、水合物及溶剂化物本身被认为是新化合物，并且所述新化合物构成本发明的第三方面。含有所述化合物与可药用的载体或赋形剂的混合物的药物组合物，及所述化合物用于治疗的用途，也为本发明的方面。
术语
本文所用术语“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b为整数，指的是具有a至b个碳原子的直链的或支链的烷基。据此例如当a为1并且b为6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用术语“全部或部分氟化的Ca-Cb烷基”，其中a和b为整数，指的是具有a至b个碳原子的直链的或支链的烷基，其中氢原子全部被氟代替(全部氟化)，或其中一些氢原子被氟代替(部分氟化)。该术语包括，例如-CF3、-CHF2、-CFH2和CF3CH2-。
本文所用术语“碳环的”指的是具有最多达16个全部为碳的环原子并且任选被取代的单环、双环或三环基团，并且包括芳基和环烷基。
本文所用术语“环烷基”指的是具有3-8个碳原子并且任选被取代 的饱和单环碳环基团，并且包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所用非限制性术语(unqualified term)“芳基”指的是任选被取代的单环、双环或三环的芳族碳环基团，并且包括具有两个通过共价键直接连接的单环芳族碳环的基团。芳基可以具有，例如，6-14个环碳原子，优选6-10个碳原子。示例性芳基有苯基、联苯基和萘基。
本文所用术语“芳基-稠合-环烷基”指的是由稠合于环烷基基团上的单环芳基环例如苯基构成的碳环基团，其中所述芳基和环烷基部分如本文所定义。示例性芳基-稠合-环烷基包括四氢化萘基和2，3-二氢化茚基。芳基-稠合-环烷基可通过任何可利用的碳原子连至分子的其余部分。
本文所用非限制性术语“杂芳基”指的是任选被取代的含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、双环或三环芳族基团，并包括具有由共价键直接连接的两个所述单环或一个所述单环和一个单环芳基环的基团。示例性的所述自由基有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
本文所用非限制性术语“杂环烷基”或“杂环基”或“杂环烷基”包括如上定义的“杂芳基”，并且还意指任选被取代的含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、双环或三环非芳族基团，以及由共价连接至另一个含有一个或多个所述杂原子的单环非芳族自由基或连接至一个单环碳环自由基上的含有一个或多个所述杂原子的单环非芳族自由基构成的基团。示例性的所述基团有吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、喹啉基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基基团。
本文所用术语“杂芳基-稠合-环烷基”意指由稠合于环烷基基团上的单环杂芳基基团例如吡啶基或呋喃基构成的杂环基团，其中所述杂芳基和环烷基部分如本文所定义。示例性的杂芳基-稠合-环烷基包括四氢 喹啉基和四氢苯并呋喃基。杂芳基-稠合-环烷基可通过任一可利用的碳原子或氮原子连至分子的其余部分。
本文所用术语“芳基-稠合-杂环烷基”指的是由稠合至杂环烷基上的单环芳基环例如苯基构成的杂环基团，其中所述芳基和杂环烷基部分如上面所定义。示例性的芳基-稠合-杂环烷基包括四氢喹啉基、二氢吲哚基、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、二氢苯并呋喃基和异吲哚酮基(isoindolonyl)。芳基-稠合-杂环烷基可通过任何可利用的碳原子或氮原子连至分子的其余部分。
本文所用术语“杂芳基-稠合-杂环烷基”指的是由稠合至杂环烷基基团上的单环杂芳基基团例如吡啶基或呋喃基构成的杂环基团，其中所述杂芳基和杂环烷基部分如本文所定义。示例性杂芳基-稠合-杂环烷基包括二氢二氧芑并吡啶基(dihydrodioxinopyridinyl)、二氢吡咯并吡啶基(dihydropyrrolopyridinyl)、二氢呋喃并吡啶基(dihydrofuranopyridinyl)和间二氧杂环戊烯并吡啶基(dioxolopyridinyl)。所述杂芳基-稠合-杂环烷基可通过任何可利用的碳原子或氮原子连至分子的其余部分。
除非在文中出现时另有指出，否则文中任何部分所用的术语“被取代的”意指被最多达四个相容取代基取代，每一个该取代基可独立地为，例如，(C1-C6)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、苯基、具有5或6个环原子的单环杂芳基、卤素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基(-CN)、氧、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB 或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、或者具有5或6个环原子的单环杂环基团、或者RA和RB连至同一个氮原子上时可与该氮原子形成一个5或6个环原子的环，同时该环可任选含有选自N、O或S的其它杂原子(实例有吗啉基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基和四氢吡咯基)。一个“任选的取代基”可以是前述取代基 之一。
本文所用术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐。呈酸性的本发明的化合物可与以下物质形成盐，包括可药用的盐：与碱，例如碱金属氢氧化物，比如氢氧化钠和氢氧化钾；与碱土金属氢氧化物，比如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；与有机碱，比如N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)氨基-甲烷胆碱(cholinetris(hydroxymethyl)amino-methane)、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。与碱形成的具体的盐包括苄星青霉素G盐、钙盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、普鲁卡因盐、钠盐、缓血酸胺盐和锌盐。呈碱性的化合物(I)可与以下物质形成盐，包括可药用的盐：与无机酸，例如与氢卤酸比如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，与有机酸，例如与乙酸、酒石酸、丁二酸、富马酸、顺丁烯二酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。形成的加成盐在“Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，selection and use”，P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth，Wiley-VCH，2002中有详述。
本文还使用以下术语：
术语“次膦酸盐”指的是式-P(O)R(OR)的基团，其中R为氢或C1-C4烷基。示例性基团有-P(O)(OH)CH3和-P(O)(OH)H。
术语“膦酸盐”指的是式-P(O)(OH)OR的基团，其中R为氢或C1-C4烷基。示例性基团有-P(O)(OH)2和-P(O)(OH)OC2H5。
术语“磷酰胺”指的是式-P(O)(OR)NR2的基团，其中R为氢或C1-C4烷基。示例性基团为-P(O)(OH)NH2。
本发明所涉及的化合物由于不对称原子或旋转限制的存在，可以一种或多种立体异构形式存在；而且在所述情形下，每一个手性中心可以存在多种R或S立体化学的立体异构体，或者每一个手性轴可以存在R或S立体化学的阻转异构体。本发明包括所有这些对映异构体和非对映异构体及它们的混合物。
本发明所涉及的化合物(1)的药物前体例如酯的用途，也是本发明的一部分。“药物前体”意指可在体内通过新陈代谢方式(例如，通过水解、还原或氧化)转化成式(1)化合物的化合物。例如式(1)化合 物的酯药物前体可在体内通过水解转化成母体分子。式(1)化合物的适宜的酯有，例如，乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二-对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。酯药物前体的实例有F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379中所述的那些。本文所用的有关式(1)化合物意指也包括其药物前体的形式。
变量R1-R5、A、B、X和Y
为了本发明的用途，化合物(1)中通常优选具有以任何相容形式结合的下列结构特征：
R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢；C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；全部或部分氟化的C1-C6烷基，例如三氟甲基或二氟甲基；环烷基，例如环丙基或环丁基；卤素，例如氟、氯或溴；-NO2；-CN；或选自S(O)nR6、-SO2NR7R8、-NR7R8、-NR7C(O)R6、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)R6 的基团，或基团-OR9；
其中每一个R6独立地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；全部或部分氟化的C1-C6烷基，例如三氟甲基或二氟甲基；环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；芳基，例如苯基；或杂芳基，例如吡啶基、噻吩基或呋喃基；
R7、R8独立地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；全部或部分氟化的C1-C6烷基，例如三氟甲基或二氟甲基；环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；环烷基-(C1-C6烷基)-，例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基；芳基，例如苯基；或杂芳基，例如吡啶基、噻吩基或呋喃基；或氢；
R9为氢、C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；全部或部分氟化的C1-C6烷基，例如三氟甲基或二氟甲基；环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；环烷基-(C1-C6烷基)-，例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、 环己基乙基；或基团-SO2R6。
通常优选的R1-R5的实例有：
R1为氟或氯；
R2为氢、氯或甲基；
R3为氢；
R4为甲基、乙基、甲氧基或二氟甲氧基；
R5为甲基、乙基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或氰基；
A为-CHR10-、-C(O)-、-S(O)n-、-O-或-NR10-，其中n为一个来自0-2的整数，并且R10为氢、C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；全部或部分氟化的C1-C6烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。通常优选的A的实例有-CH2-、-O-或-S(O)n-，其中n为0、1或2。
B为一个直接连接的键，或一个选自-CH2-、-CH2CH2-、-CHR11-、-CR11R12-、任一取向的-CH2CHR11-、任一取向的-CH2CR11R12-、任一取向的-CHR11CHR12-以及式-(CR11R12)P-Z-的二价基，其中Z连至带有R1、R2和R3 的环上；其中
R11为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；全部或部分氟化的C1-C6烷基，例如三氟甲基或二氟甲基；或环丙基；
R12为甲基或者全部或部分氟化的甲基，例如三氟甲基或二氟甲基；
p独立地为1或2；并且
Z为-O-、-NH-或-S(O)n-，其中n为一个来自0-2的整数；
通常优选的B的实例有-CH2-、-OCH(CH3)-或-OCH2-，其中氧连至带有R1、R2和R3的环上。
X为羧酸、四唑、3-羟基异噁唑、异羟肟酸、次膦酸盐、膦酸盐、磷酰胺或磺酸基团，或者为式C(＝O)NHSO2R6或SO2NHC(＝O)R6的基团。通常优选其中X为羧酸基团的化合物。当然地，所述化合物的药物前体包括其中羧酸基被酯化为酯的药物前体，该酯在体内水解释放出羧酸。
Y为芳基，例如苯基；杂芳基，例如喹啉基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、二唑基或咪唑基；芳基-稠合-杂环烷基，例 如四氢喹啉基、二氢吲哚基、苯并二噁烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基和异吲哚酮基；杂芳基-稠合-环烷基，例如四氢喹啉基；杂芳基-稠合-杂环烷基，例如二氢吲哚基、苯并二噁烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基或异吲哚酮基；或芳基-稠合-环烷基，例如四氢化萘基和2，3-二氢化茚基。通常优选Y被任选取代。通常优选的Y的实例有：
4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、4-乙磺酰基苯基、4-(吗啉-4-磺酰基)苯基、4-(吡咯烷-l-羰基)苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲磺酰基苯基、2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基和2-氯-4-环丁基氨甲酰基。
特别优选的本发明化合物(1)的亚类为具有以下组成的化合物及其可药用的盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物：R1为氟或氯；R2和R3为氢；R4为甲基、乙基、甲氧基或二氟甲氧基；R5为甲基、乙基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或氰基；A为-CH2-、-O-或-S(O)n-，其中n为0、1或2；B为-CH2-、-OCH(CH3)-或-OCH2-，其中氧连至带有R1、R2和R3的环上；X为-CO2H；并且Y为4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、4-乙磺酰基苯基、4-(吗啉-4-磺酰基)苯基、4-(吡咯烷-1-羰基)苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲磺酰基苯基、2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基和2-氯-4-环丁基氨基甲酰。
本发明涉及的具体化合物包括本文实施例中的化合物，及其可药用的盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物。
组合物
如上面所提及，本发明涉及的化合物为CRTH2受体拮抗剂，且对于治疗对受益于所述调节的疾病是有益的。所述疾病的实例在上面有提及，包括哮喘、鼻炎、变应性气道综合症和支气管炎。
应该理解的是，对任一特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药剂组合及被治疗的具体疾病的严重程度。最佳剂量水平和剂量给予的频率，按药学领域的规定，通过 临床试验确定。通常，日剂量范围介于每kg哺乳动物体重约0.001mg至约100mg范围内，通常每kg 0.01mg至约50mg，例如每kg 0.1至10mg/kg，其可为单次剂量或分次剂量。另一方面，某些情况下可能有必要使用所述范围之外的剂量。
本发明所涉及的化合物可制备成可通过与其药物动力学特性相符的任意途径给药的形式。口服给药组合物可为以下形式：片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体剂或凝胶剂，例如口服、局部或无菌注射的溶液或悬浮液。口服给药的片剂和胶囊可为单位剂量包装形式，并且可含有常规赋形剂，例如粘合剂，比如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯基-吡咯烷酮；填充剂，比如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂(tabletting lubricant)，比如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，比如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。片剂可被根据常规药学实践中公知的方法包衣。口服液制剂可为以下形式：例如水性的或油性的悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或可作为一种干药品而存在，该干药品在使用前需用水或其他适宜赋形剂复原。所述液体制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂，比如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、经明胶氢化的食用脂；乳化剂，比如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水赋性剂(其可包括食用油)，比如杏仁油、经分馏的椰子油、油性的酯类如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐剂，比如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或山梨酸，并且如果需要，还可含有常规的调味剂或着色剂。
对于局部施用于皮肤的情况，可将药物制成乳膏、洗剂或软膏。可用于药剂的乳膏或软膏制剂为本领域公知的常规制剂，例如在药剂学标准教科书例如英国药典中所记载的制剂。
药剂还可制备成吸入剂，例如鼻喷剂，或者干粉吸入剂或气溶胶吸入剂。对于吸入送递，活性化合物优选为微粒形式。它们可通过多种技术进行制备，包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化。气溶胶的制备可使用，例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器来进行，优选使用推进剂驱动的计量气溶胶或者无推进剂地给药来自例如吸入胶囊或其他“干粉”送递系统的微粉化活性化合物。
有效成分也可以无菌介质进行肠胃外给药。根据所用的赋形剂及浓度，药剂可悬浮或溶解在该赋形剂中。有利地，辅剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可溶解于赋性剂中。
其他化合物可与本发明式[1]化合物结合，用于预防和治疗前列腺素介导的疾病。因此本发明还涉及用于预防和治疗PGD2介导的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的一种本发明式[1]化合物及一种或多种其他治疗剂。适合与式[1]化合物进行联合治疗的治疗剂包括，但不限于：(1)皮质类固醇，例如氟替卡松(fluticasone)、环索奈德(ciclesonide)或布地奈德(budesonide)；(2)β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙美特罗(salmeterol)、茚达特罗(indacaterol)或福莫特罗(formoterol)；(3)白细胞三烯调节剂，例如白细胞三烯拮抗剂比如孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirulast)或普鲁司特(pranlukast)或者白细胞三烯生物合成抑制剂，例如齐留通(Zileuton)或BAY-1005；(4)抗胆碱药，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂比如塞托溴胺(tiotropium bromide)；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)；(6)抗组胺剂，例如选择性的组胺-1(H1)受体拮抗剂，例如非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(citirizine)、氯雷他定(loratidine)或阿司咪唑(astemizole)；(7)镇咳剂，例如可待因(codeine)或右美沙芬(dextramorphan)；(8)非选择性COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬(ibuprofen)或酮洛芬(ketoprofen)；(9)COX-2抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)；(10)VLA-4拮抗剂，例如WO97/03094和WO97/02289中所述的VLA-4拮抗剂；(11)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体，例如瑞米凯德(Remicade)和CDP-870及TNF受体免疫球蛋白分子，例如Enbrel；(12)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP12；(13)人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制剂，例如WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中所述的人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制剂；(14)A2a激动剂，例如EP1052264和EP1241176中所述的A2a激动剂；(15)A2b拮抗剂，例如WO2002/42298中所述的A2b拮抗剂；(16)具有趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(17)调节其他类前列腺素受体作用的化合物，例如 DP受体拮抗剂或血栓素A2拮抗剂；和(18)调节Th2功能的药剂，例如PPAR激动剂。
本发明化合物与第二有效成分的重量比可以变化并且取决于每一种成分的有效剂量。通常，使用每一种成分的有效剂量。
合成方法
本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
本发明式[1]化合物可使用合适的原料按照以下方案和实例的步骤进行制备，并通过以下具体实施例进一步说明。而且，通过利用本文所包含的公开内容中所述步骤，本领域普通技术人员可容易地制备本文所要求保护的其他本发明化合物。但是，实施例中所列举的化合物不应该理解为构成被认为是本发明的唯一种类。实施例还说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易地理解，以下制备步骤的条件和方法的已知的变化方案可用于制备这些化合物。
本发明式[1a]的化合物，式中B表示一个式O-(任选被取代的)亚烷基的基团，并且R1-5、A、X和Y如上面所定义，可方便地由式[2]化合物与合适的式[3]的烷基化剂之间的反应来制备，其中基团LG代表一个合适的离去基团(例如氯、溴或甲磺酰氧基)。通常，该烷基化反应在一种碱(例如，碳酸钾)的存在下在惰性溶剂(例如，丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)中进行。本领域技术人员将理解到，使用一种形式的烷基化剂[3]可方便地实现中间体[2]到最终化合物[1a]的转化，其中任一组分上的一个或其他官能团被适宜地保护。例如，如果基团X代表羧酸，则可通过使用一种烷基化剂而方便地进行该反应，其中该酸基团被保护为一种酯(例如乙基或叔丁基酯)。应该理解的是，如果反应以烷基化剂[3]的受保护形式进行，则获得所需的本发明化合物[1a]需要一个合适的脱保护步骤(方案1)。
方案1
式[2]的中间体化合物可通过式[4]的氨基苯酚和式[5]的1，3-二羰基化合物之间的反应方便地制备(方案2)。该反应可直接进行或在合适的脱水剂——例如多磷酸、对甲苯磺酸或甲磺酸——的存在下进行。式[4]和式[5]的化合物市售可得或由已知方法制备。
方案2
式[1a]化合物，式中R4为烷氧基如二氟甲氧基，可由式[6]的苯胺与式[7]的β-酮酸酯进行反应、接着用氯二氟甲烷进行烷基化而方便地制备，式[7]中PG代表一个合适的烷基基团(例如甲基和乙基)(方案3)。应该理解的是，如果反应以中间体[6]的受保护形式进行，则获得所需化合物[1a]需要一个合适的脱保护步骤。[7]的酮酸酯为已知或可根据本领域技术人员已知的方法由已知化合物制备。
方案3
式[6]化合物可使用上述由式[2]化合物制备式[1a]化合物的方法(方案1)用式[3]烷基化剂处理式[4]化合物来制备(方案4)。
方案4
式[1a]化合物，式中R5为烷氧基如二氟甲氧基，可使用上述由式[2]化合物制备式[1a]化合物的方法(方案1)和由式[8]化合物制备式[1a]化合物的方法(方案3)，由式[11]的中间体化合物方便地制备。
式[11]的化合物可由式[10]的化合物方便地制备。该反应可在一种合适的脱水剂例如甲磺酸或对甲苯磺酸的存在下进行。
式[10]的中间体化合物可由式[4]的氨基苯酚与式[9]的β-酮硫酯在三氟乙酸银的存在下进行反应来制备。式[4]和式[9]的化合物市售可得或由已知方法制备。
方案5
式[1b]的本发明化合物，其中R1-5、A和Y如上面所定义，可由其中基团T代表氯、溴或碘原子的式[12]中间体化合物或者三氟甲磺酰氧基与1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-甲氧基乙烷进行反应来制备(方案6)。该反应可在一种适宜催化剂(例如钯化合物)和一种碱如乙酸钠的存在下方便地进行。
方案6
式[12]中间体，式中T为三氟甲磺酰氧基，可由式[2]中间体与N-苯基-三氟甲磺酰亚胺在一种碱如碳酸钾的存在下进行反应来制备。
本领域技术人员应该理解的是，本发明化合物可通过本发明其它化 合物的转化而制备。例如，本发明式[1c]的化合物，式中基团A代表磺酰基，可由本发明式[1a]化合物——式中基团A代表硫基——与一种合适的氧化剂例如过一硫酸氢钾、间氯过氧苯甲酸或其他公知氧化剂的氧化反应方便地制备。
在另一实例中，式[1b]的化合物，式中基团R5代表氢原子，可通过还原式[1b]化合物方便地制备，式[1b]中基团R5代表卤素基团，例如氯或溴。该转化可在一种合适催化剂，例如负载在碳上的钯的存在下通过用氢还原而方便地实现。
实施例
现将参照以下实施例对本发明进行说明。应该认识到的是，只是通过示例的方式对本发明进行描述，并且可在不偏离本发明范围的情况下进行细节的改进。
在室温下用具有三重共振5mm探针光谱仪的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪(spectrometer)记录1H NMR谱图。用ppm表示相对于四甲基硅烷的化学位移。使用以下缩写：br s＝宽单峰，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双重双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
按照以下方法进行质谱(LCMS)实验，以确定保留时间和特征质量离子(associated mass ion)：
方法A：在具有阳离子电喷雾和单波长UV 254nm检测器的Micromass Platform LCT分光计上使用Higgins Clipeus C18 5μm 100×3.0mm的柱和2mL/min的流速进行实验。第一分钟的初始溶剂体系为95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，在随后的14分钟内梯度最高至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂体系再保持恒定2分钟。
方法B：在具有阳离子和阴离子电喷雾及ELS/二极管阵列检测器的 Micromass Platform LC分光计上使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm的柱和2mL/min的流速进行实验。最初0.50分钟的溶剂体系为95％的溶剂A和5％的溶剂B，在随后的4分钟内梯度最高至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂体系再保持恒定0.50分钟。
微波实验使用Personal Chemistry Smith SynthesizerTM进行，该合成器具有一个单模共振器和动态场调谐器(dynamic field tuning)，二者都使之具有再现性和可控性。可获得40-250℃的温度，并且可达到最高至20bar的压力。该处理器可使用两种类型的管形瓶，0.5-2.0mL和2.0-5.0mL。
反相制备HPLC纯化使用Genesis 7微米C-18键合二氧化硅固定相在10cm长度和2cm内径的柱中进行。所用流动相为乙腈和水的混合物(两者均用0.1％体积/体积的三氟乙酸缓冲)，流速为每分钟10mL，典型的梯度为在30-40分钟内由40％有机改性剂持续升至90％有机改性剂。收集含有所需产物(由LC-MS分析识别)的级分，通过蒸发除去有机级分，并将剩余的含水级分冷冻干燥，得到最终产物。
实施例1：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备1a：8-氯-3-(4-氯苯甲基)-5-羟基-2-甲基-1H-喹啉-4-酮
将3-氨基-4-氯苯酚(2.5g)、2-(4-氯苯甲基)-3-氧丁酸乙酯(4.7g)和甲苯-4-磺酸(0.3g)的混合物在氮气氛下在160℃加热10小时。将混合物冷却至室温，并将剩余物与甲醇一起研磨，然后用丁-1-醇结晶，得到米黄色粉末。通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(体积比为0∶1至1∶0)洗脱，得到黄色固态的题述化合物，0.77g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，3H)，3.90(s，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，11.05(s，1H)，14.90(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：334(M+H)+，保留时间3.8min。
制备1b：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将8-氯-3-(4-氯苯甲基)-5-羟基-2-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.56g)的四氢呋喃(7.0mL)溶液用氮气吹扫并冷却至-40℃。添加1.0M的双(三甲基甲硅烷基)氨化钠的四氢呋喃(1.7mL)溶液并将得到的混合物在1小时内加热至0℃。将混合物冷却至-30℃并添加溴乙酸甲酯(0.26g)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，将得到的混合物在2小时内加热至室温，然后在此温度下搅拌3天。该混合物用1.0M的盐酸水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(体积比为1∶19至19∶1)洗脱，得到胶状题述化合物，0.13g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：406(M+H)+，保留时间3.1min。
制备1c：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.13g)、碘代甲烷(0.20mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和碳酸钾(0.14g)的混合物在室温下搅拌22小时。该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(体积比为1∶19至19∶1)洗脱，得到胶状题述化合物，0.059g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：420(M+H)+，保留时间4.0min。
制备1d：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯 (0.059g)、甲醇(2.0mL)、饱和氢氧化锂水溶液(0.25mL)和水(0.4mL)的混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去甲醇并通过添加1.0M盐酸水溶液将剩余物的pH调至1。通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从20％变至80％)进行纯化，得到黄色固态的题述化合物，0.060g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，3.80(s，3H)，4.20(s，2H)，4.90(s，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：406(M+H)+，保留时间11.0Min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：406(M+H)+，保留时间3.5min。
实施例2：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备2a：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(0.23g)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、碳酸钾(0.11g)和溴乙酸甲酯(0.075mL)的混合物在室温下搅拌17小时。混合物在减压下浓缩，并用乙酸乙酯稀释剩余物，该混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤并然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化剩余物，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶1)洗脱，得到题述化合物，0.11g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.75(s，3H)，2.85(s，3H)，4.25(s，2H)，4.75(s，2H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：404(M+H)+，保留时间4.1min。
制备2b：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯 (0.11g)、乙腈(2.0mL)和4.0M氢氧化锂水溶液(2.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去乙腈并通过添加饱和磷酸二氢钠水溶液将剩余物的pH调至～5。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。剩余物用NH2快速柱色谱法进行纯化，用甲醇然后用2.0M氨的甲醇溶液洗脱，得到题述化合物，0.10g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，2.85(s，3H)，4.25(s，2H)，4.75(s，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：390(M+H)+，保留时间11.0min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：390(M+H)+，保留时间3.5min。
实施例3：[3-(4-氯苯甲基)-2-乙氧基-4，7-二甲基喹啉-5-基]乙酸
制备3a：3-氨基-5-甲基苯酚
将5-甲基苯-1，3-二醇(6.0g)、氯化铵(3.0g)、水(9.0mL)和氢氧化铵(6.8mL，33％的水溶液)的混合物密封在压力罐中并在180℃加热17小时。将混合物冷却至室温并通过过滤收集得到的沉淀物。用水结晶，得到题述化合物，1.7g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.05(s，3H)，4.75(br s，2H)，5.75-5.80(m，3H)，8.70(s，1H)。
制备3b：3-(4-氯苯甲基)-5-羟基-4，7-二甲基-1H-喹啉-2-酮
将3-氨基-5-甲基苯酚(0.25g)和2-(4-氯苯甲基)-3-氧丁酸乙酯(0.52g)的混合物在氮气氛下在150℃加热7小时。将混合物冷却至室温并将剩余物与甲醇一起研磨，得到灰白色固态题述化合物，0.32g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.20(s，3H)，2.55(s，3H)，4.00(s，2H)，6.40(m，1H)，6.55(m，1H)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，10.00(1H，br s)，11.50(1H，br s)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：314(M+H)+，保留时间3.14min。
制备3c：三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基酯
将3-(4-氯苯甲基)-5-羟基-4，7-二甲基-1H-喹啉-2-酮(1.4g)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.75g)、碳酸钾(1.85g)和四氢呋喃(7.0mL)的混合物通过微波照射在120℃加热12分钟。过滤混合物并将滤液在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(体积比为1∶25至1∶5)洗脱，得到灰白色固态题述化合物，3.3g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.40(3H，s)，2.60(s，3H)，4.15(s，2H)，6.95(m，1H)，7.15-7.20(m，4H)，7.30(m，1H)，12.0(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：446(M+H)+，保留时间4.1min。
制备3d：[3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基]乙酸甲酯
将N，N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中的三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基酯(1.1g)、1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-甲氧基乙烯(2.7mL)、乙酸钠(0.25g)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.07g)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0)(0.07g)的混合物通过微波照射在120℃加热15分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(体积比为0∶1至1∶3)洗脱，得到浅橙色油状题述化合物，1.75g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.60(s，3H)，4.00(s，2H)，4.15(s，2H)，6.85(s，1H)，7.10(s，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，11.75(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：370(M+H)+，保留时间3.4min。
制备3e：[3-(4-氯苯甲基)-2-乙氧基-4，7-二甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯
将[3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基]乙酸甲酯(1.0g)、溴乙烷(0.24mL)、碳酸钾(1.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在40℃加热17小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并 用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(体积比为0∶1至1∶5)洗脱，得到胶状题述化合物，0.28g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，3.60(s，3H)，4.05(s，2H)，4.15(s，2H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：398(M+H)+，保留时间4.7min。
制备3f：[3-(4-氯苯甲基)-2-乙氧基-4，7-二甲基喹啉-5-基]乙酸
将[3-(4-氯苯甲基)-2-乙氧基-4，7-二甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.10g)、甲醇(2.0mL)、饱和氢氧化锂水溶液(0.20mL)和水(0.4mL)的溶液在50℃搅拌5小时。在减压下除去甲醇并通过添加三氟乙酸酸化剩余物。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到白色固态题述化合物，0.095g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.60(s，3H)，4.10(s，2H)，4.15(s，2H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，7.10(m，1H)，7.15(m，2H)，7.30(m，2H)，7.50(m，1H)，12.50(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：384(M+H)+，保留时间13.4min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：384(M+H)+，保留时间4.2min。
实施例4：[3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备4a：[3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-醇(0.24g)、N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)、碳酸钾(0.12g)和溴乙酸甲酯(0.12mL)的混合物在室温下搅拌17小时。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。将剩余物与二乙醚一起研磨并通过硅胶柱色谱法进一步纯化，用甲基叔丁基醚和二 氯甲烷的混合物(体积比为1∶4至3∶7)洗脱，得到题述化合物，0.078g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.50(s，3H)，2.60(s，3H)，2.85(s，3H)，3.85(s，3H)，4.20(s，2H)，4.75(s，2H)，6.55(m，1H)，6.95(m，2H)，7.30(m，2H)，7.50(m，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：384(M+H)+，保留时间2.5min。
制备4b：[3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.045g)、乙腈(2.0mL)、四氢呋喃(1.0mL)和4.0M氢氧化锂水溶液(2.0mL)的混合溶液在室温下搅拌2小时。在减压下除去有机溶剂并通过添加饱和磷酸二氢钠水溶液将剩余物的pH调至5-6。得到的混合物用三氯甲烷萃取并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂并将剩余物与二乙醚然后与甲醇一起研磨，得到题述化合物，0.025g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.40(s，3H)，2.50(s，3H)，2.80(s，3H)，4.20(s，2H)，4.60(s，2H)，6.70(m，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：370(M+H)+，保留时间7.5min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：370(M+H)+，保留时间2.3min。
实施例5：[3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基]乙酸
制备5a：3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-5-甲基苯酚(1.0g)、3-(4-氯苯甲基)戊-2，4-二酮(1.7g)和甲苯-4-磺酸(0.30g)的混合物在氮气氛下在160℃加热3小时。将混合物冷却至室温并将剩余物与甲醇一起研磨，得到题述化合物，1.5g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：312(M+H)+，保留时间2.3min。
制备5b：三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基酯
将3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-醇(0.32g)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.36g)、碳酸钾(0.42g)和四氢呋喃(5.0mL)的混 合物通过微波照射在120℃加热20分钟。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物(体积比为9∶1)洗脱，得到题述化合物，0.39g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，2.75(s，3H)，4.25(s，2H)，6.90(m，2H)，7.25-7.40(m，4H)。
制备5c：[3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯
将N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的三氟甲磺酸3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基酯(0.39)、1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-甲氧基乙烯(0.95mL)、乙酸钠(0.086g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.080g)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0)(0.048g)的混合物通过微波照射在120℃加热10分钟。将该混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取液并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶1)洗脱，得到题述化合物，0.11g。
1H NMR(CD3OD)：δ2.50(s，3H)，2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，3.65(s，3H)，4.25(s，2H)，4.30(s，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(m，3H)，7.70(m，1H)。
制备5d：[3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基]乙酸
将[3-(4-氯苯甲基)-2，4，7-三甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.10g)、甲醇(2.0mL)和4.0M氢氧化锂水溶液(2.0mL)的混合溶液在室温下搅拌2小时。在减压下除去甲醇并通过添加饱和磷酸二氢钠水溶液将剩余物的pH调至5-6。得到的混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的萃取液用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。将剩余物与乙腈一起研磨，得到题述化合物，0.010g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，2.80(s，3H)，3.05(s，3H)，4.25(s，2H)，5.30(s，2H)，6.85(m，2H)，7.25(m，2H)，7.40(m，1H)，8.70(m，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：354(M+H)+，保留时间7.0min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：354(M+H)+，保留时间2.4min。
实施例6：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸
制备6a：8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-4-氯苯酚(2.2g)、3-(4-氯苯甲基)戊-2，4-二酮(3.4g)和甲苯-4-磺酸(几乎无晶体)的混合物在氮气氛下在170℃加热10小时。将该混合物冷却至室温并通过硅胶柱色谱法进行纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(体积比1∶19)洗脱，接着与二乙醚一起研磨，得到浅棕色固态题述化合物，0.41g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，2.80(s，3H)，4.25(s，2H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，10.50(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：332(M+H)+，保留时间3.4min。
制备6b：三氟甲磺酸8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯
将8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(0.20g)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.26g)、碳酸钾(0.25g)和四氢呋喃(2.0mL)的混合物通过微波照射在120℃加热10分钟。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶19)洗脱，得到米黄色固态题述化合物，0.25g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.70(s，3H)，2.75(s，3H)，4.30(s，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)。
制备6c：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯
将N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的三氟甲磺酸8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯(0.24g)、1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-甲氧基乙烯(0.56mL)、乙酸钠(0.053g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.024g)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0)(0.014g)的混合物通 过微波照射在120℃加热10分钟。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶9-1∶6)洗脱，得到粉红色固态题述化合物，0.12g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.60(s，3H)，2.70(s，3H)，3.70(s，3H)，4.20(s，2H)，4.25(s，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：388(M+H)+，保留时间4.3min。
制备6d：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.11g)、甲醇(5.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.84mL)的混合溶液在室温下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并用水稀释剩余物。通过添加1.0M盐酸水溶液将混合物的pH调至3-4，通过过滤收集得到的沉淀物并用水洗涤。用工业甲基化酒精进行结晶，得到白色固态题述化合物，0.056g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，2.60(s，3H)，4.20(s，2H)，4.30(s，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：374(M+H)+，保留时间10.9min。
实施例7：[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备7a：8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-4-氯苯酚(0.36g)、3-(4-氯苯氧基)戊-2，4-二酮(0.57g)和对甲苯磺酸一水合物(0.020g)的混合物在125℃加热3小时。将混合物冷却至室温并通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至0∶1)洗脱，得到棕色油状题述化合物，0.16g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.55(s，3H)，2.70(s，3H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：334(M+H)+，保留时间4.2min。
制备7b：[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(0.16g)、N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)、碳酸钾(0.20g)和溴乙酸甲酯(0.88g)的混合物在室温下搅拌15小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至5∶1)洗脱，得到灰白色固态题述化合物，0.20g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：406(M+H)+，保留时间4.5min。
制备7c：[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.20g)、甲醇(5.0mL)、水(1.0mL)和5.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL)的混合溶液在室温下搅拌3小时。通过添加1.0M盐酸将溶液的pH调至1并在减压下除去甲醇。剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从40％变至98％)进行纯化，得到黄绿色固态题述化合物，0.025g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.45(s，3H)，2.70(s，3H)，3.55(s，2H)，4.85(s，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz 1H)，13.15(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：392(M+H)+，保留时间12.3min。
实施例8：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备8a：8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-4-氯苯酚(0.36g)、3-(4-氯苯基硫基)戊-2，4-二酮(0.61g)和对甲苯磺酸-水合物(0.040g)的混合物在140℃加热10小时。将混合物冷却至室温并通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至0∶1)洗脱，得到棕色油状题述化合物，0.050g。
MS：ESI(-ve)(方法B)：348(M-H)-，保留时间4.4min。
制备8b：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(0.050g)、N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)、碳酸钾(0.059g)和溴乙酸甲酯(0.031g)的混合物在室温下搅拌15小时。用二氯甲烷稀释混合物并将该溶液用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到棕色固态题述化合物，0.11g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：422(M+H)+，保留时间4.8min。
制备8c：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.11g)、甲醇(5.0mL)、水(1.0mL)和5.0M氢氧化钠水溶液(0.5mL)的混合溶液在室温下搅拌3小时。通过添加1.0M盐酸水溶液将溶液的pH调至1。得到的混合物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从30％变至90％)进行纯化，得到白色固态题述化合物，0.045g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.70(s，3H)，3.15(s，3H)，5.35(s，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：408(M+H)+，保留时间13.1min。
实施例9：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备9a：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
向温度为-80℃的[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.080g)、N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)和碳酸钾(0.080g)的混合物中加入氯二氟甲烷(0.4mL)。密封烧瓶并将得到的混合物加热至室温，然后在此温度下搅拌17小时。蒸发掉过量的氯二氟甲烷并将剩余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到浅棕色固态题述化合物，0.10g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：456(M+H)+，保留时间4.3min。
制备9b：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.10g)、甲醇(6.0mL)、水(0.6mL)和饱和氢氧化锂水溶液(0.3mL)的混合溶液在室温下搅拌17小时。在减压下除去甲醇并通过添加冰醋酸将剩余物的pH调至4。通过过滤收集得到的沉淀物并用水洗涤。该固体通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱37分钟(有机改性剂从20％变至95％)进行纯化，得到奶油色固态题述化合物，0.020g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，4.30(s，2H)，4.95(s，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(t，J＝75Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，13.50(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：442(M+H)+，保留时间12.5min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：442(M+H)+，保留时间3.9min。
实施例10：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备10a：[4，8-二氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.13g)的磷酰氯(5.0mL)溶液在微波反应器中在180℃加热15分钟。将混合物倒入冰中并通过添加乙酸钠将溶液的pH调至3。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到米黄色固态题述化合物，0.12g。
制备10b：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[4，8-二氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.12g)、5重量％负载在活性炭(0.010g)上的钯、乙醇和1.0M盐酸水溶液(1.0mL)的混合物在氢气氛、室温下搅拌17小时。使混合物穿过hyflo进行过滤，用乙醇和水洗涤，并在减压下除去溶剂，得到题述化合物，0.11g。
制备10c：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.10g)、乙醇(6.0mL)、水(2.0mL)和饱和氢氧化锂水溶液(2.0mL)的混合溶液在室温下搅拌5小时。在减压下除去乙醇并通过添加冰醋酸将剩余物的pH调至4。得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱37分钟(有机改性剂从20％变至95％)进行纯化，得到灰白色固态题述化合物，0.039g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，4.25(s，2H)，4.90(s，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，13.15(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：376(M+H)+，保留时间11.3min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：376(M+H)+，保留时间3.6min。
实施例11：[7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸
制备11a：7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-5-氯苯酚(0.46g)、3-(4-氯苯甲基)戊-2，4-二酮(0.72g)和对甲苯磺酸一水合物(0.26g)的混合物在160℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用甲醇(5.0mL)稀释并进行声处理。通过过滤收集得到的沉淀物，用甲醇洗涤，并干燥，得到50∶50的题述化合物与5-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-7-醇的灰白色固体混合物，0.67g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：332(M+H)+，保留时间2.4min。
制备11b：三氟甲磺酸7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯
将7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇和5-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-7-醇(0.66g)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.86g)、碳酸钾(0.82g)和四氢呋喃(10mL)的混合物通过微波照射在130℃加热20分钟。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用1，2-二氯乙烷洗脱，得到50∶50的题述化合物与三氟甲磺酸5-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-7-基酯的蜜黄色的胶状混合物，0.86g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：464(M+H)+，保留时间4.9min。
制备11c：[7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯
将N，N-二甲基甲酰胺(11.0mL)中的三氟甲磺酸7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯和三氟甲磺酸5-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-7-基酯(0.86g)、叔丁基-(1-甲氧基乙烯基氧)-二甲基硅烷(2.0mL)、乙酸钠(0.18g)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.05g)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0)(0.05g)的混合物通过微波照射在120℃加热15分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，并用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，剩余物通 过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷、乙酸乙酯和戊烷的混合物(体积比为4∶0∶1至1∶0∶0至50∶1∶0至25∶1∶0至12.5∶1∶0)洗脱，得到蜜黄色胶状题述化合物，0.25g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，3H)，2.55(s，3H)，3.60(s，3H)，4.25(s，2H)，4.40(s，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：388(M+H)+，保留时间3.2min。
制备11d：[7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸
将[7-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.24g)、甲醇(10mL)、水(2.0mL)和饱和氢氧化锂水溶液(1.0mL)的混合物在室温下搅拌17小时。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至5，并在减压下除去甲醇。得到的沉淀物通过过滤收集并用水洗涤。用乙酸乙酯结晶该固体，得到松散的白色固态题述化合物，0.16g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.45(s，3H)，2.70(s，3H)，3.75(s，2H)，4.15(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：374(M+H)+，保留时间7.8min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：374(M+H)+，保留时间2.6min。
实施例12：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸
制备12a：8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-4-氯苯酚(5.0g)、3-(4-氯苯基硫基)戊-2，4-二酮(8.4g)、对甲苯磺酸一水合物(12g)的混合物在140℃加热6小时。将混合物冷却至室温并通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至1∶1)洗脱，得到棕色固态题述化合物，1.3g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：350(M+H)+，保留时间4.4min。
制备12b：三氟甲磺酸8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯
将8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(1.3g)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.7g)、碳酸钾(1.6g)和四氢呋喃(10mL)的混合物通过微波照射在120℃加热20分钟。过滤混合物并将滤液在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用戊烷和二氯甲烷的混合物(体积比为9∶1至0∶1)进行洗脱，得到题述化合物，0.27g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：482(M+H)+，保留时间5.1min。
制备12c：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯
将N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的三氟甲磺酸8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯(0.31g)、叔丁基-(1-甲氧基乙烯基氧)二甲基硅烷(0.71mL)、乙酸钠(0.064g)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.018g)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0)(0.018g)的混合物通过微波照射在120℃加热15分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，并用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和环己烷的混合物(体积比为1∶1至2∶0)洗脱，得到浅黄色固态题述化合物，0.15g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.75，(s，3H)，2.90(s，3H)，3.60(s，3H)，4.40(s，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：406(M+H)+，保留时间4.5min。
制备12d：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.040g)、甲醇(2.0mL)、水(0.4mL)和饱和氢氧化锂水溶液(0.2mL)的混合物在室温下搅拌17小时。在减压下除去溶剂，并将剩余物用水(2.0mL)稀释，然后通过添加冰醋酸将pH调至4。得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并干燥，得到灰褐色固态题述化合物，0.038g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.70(s，3H)，3.00(s，3H)，4.15(s，2H)， 7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：392(M+H)+，保留时间12.4min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：392(M+H)+，保留时间4.1min。
实施例13：N-{2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]-乙酰基}甲磺酰胺
制备13a：N-{2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]-乙酰基}甲磺酰胺
将二氯甲烷(5.0mL)中的[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸(0.050g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.037g)、甲磺酰胺(0.020g)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.005g)的混合物在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释混合物，并用水洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从40％变至95％)进行纯化，得到黄色固态题述化合物，0.010g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，2.80(s，3H)，3.30(s，3H)，4.30(s，2H)，4.90(s，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，12.15(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：467(M+H)+，保留时间11.0min。
实施例14：N-{2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]-乙酰基}苯磺酰胺
制备14a：N-{2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酰基}苯磺酰胺
将二氯甲烷(5.0mL)中的[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸(0.050g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.037g)、苯磺酰胺(0.030g)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.005g)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(体积比为1∶19)进行洗脱，接着与含有少量二乙醚的环己烷一起研磨，得到米色固态题述化合物，0.020g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，2.70(s，3H)，4.25(s，2H)，4.80(s，2H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60-7.70(m，4H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，12.55(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：529(M+H)+，保留时间12.4min。
实施例15：[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸
制备15a：三氟甲磺酸8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯
将8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(0.50g)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.68g)、碳酸钾(0.62g)和四氢呋喃(3.0mL)的混合物通过微波照射在120℃加热20分钟。用二氯甲烷稀释混合物，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和戊烷的 混合物(体积比为1∶9)洗脱，得到黄色固态题述化合物，0.36g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：466(M+H)+，保留时间5.1min。
制备15b：[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的三氟甲磺酸8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯(0.20g)、叔丁基-(1-甲氧基乙烯基氧)二甲基硅烷(0.40g)、乙酸钠(0.044g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.020g)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0)(0.012g)的混合物通过微波照射在120℃加热15分钟。混合物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用戊烷和二氯甲烷的混合物(体积比为9∶1至0∶1)洗脱，得到黄色油状题述化合物，0.034g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：390(M+H)+，保留时间4.4min。
制备15c：[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯氧基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.035g)、甲醇(5.0mL)和5.0M氢氧化钠水溶液(0.36mL)的混合物在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从30％变至95％)进行纯化，得到白色固态题述化合物，0.0050g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.45(s，3H)，2.55(s，3H)，4.25(s，2H)，6.85(d，J＝9.1Hz，2H)，7.35(d，J＝9.1Hz，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：376(M+H)+，保留时间11.6min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：376(M+H)+，保留时间4.0min。
实施例16和17：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸和[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备16a：3-(4-氯苯甲基)己-2，4-二酮
将己-2，4-二酮(5.7g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液在15分钟内逐滴加入-5℃的处于搅拌状态的氢化钠(油中60％，2.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在20分钟内逐滴加入1-溴甲基-4-氯苯(11g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。得到的混合物在室温下搅拌17小时，然后用1.0M盐酸水溶液(100mL)稀释。用二乙醚萃取该混合物，并将合并的萃取液用1.0M盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用戊烷和甲苯的混合物(体积比为1∶1至1∶2至0∶1)洗脱，得到白色固态题述化合物(55∶45的酮-烯醇的互变异构体混合物)，2.6g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，2.25-2.50(m，4H)，3.05-3.25(M，2H)，3.65(s，2H)，3.95(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05-7.10(m，4H)，7.20-7.30(m，4H)。
制备16b和17a：8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-醇和8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-4-氯苯酚(0.72g)、3-(4-氯苯甲基)己-2，4-二酮(1.2g)和对甲苯磺酸一水合物(0.10g)的混合物在160℃加热1.5小时。将混合物冷却至室温，然后通过硅胶柱色谱法进行纯化，用甲苯和二氯甲烷的混合物(体积比为2∶1至3∶2至1∶1至2∶3至1∶2至1∶4至0∶1)洗脱，得到题述化合物，0.25g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：346(M+H)+，保留时间3.6和3.9min。
制备16c和17b：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-醇和8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-醇(0.25g)、N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)、碳酸钾(0.12g)和溴乙酸甲酯(0.12g)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到蜜黄色半固态题述化合物， 0.26g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：418(M+H)+，保留时间4.5和4.8min。
制备16d和17c：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸和[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.26g)、甲醇(15mL)、水(1.5mL)和饱和氢氧化锂水溶液(1.5mL)的混合溶液在室温下搅拌3小时。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至4，并在减压下除去甲醇。通过过滤收集得到的沉淀物，并通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从40％变至98％)进行纯化，得到黄色泡沫状[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸，0.049g，和黄色泡沫状[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸，0.10g。
[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-乙基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，2.55(s，3H)，3.55(m，2H)，4.30(s，2H)，4.90(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，13.05(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：404(M+H)+，保留时间11.7min。
[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，2.80(s，3H)，2.90(q，J＝7.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.85(s，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：404(M+H)+，保留时间12.6min。
实施例18和19：[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸和[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备18a：2-(4-氟苯甲基)-3-氧丁酸乙酯
将0℃的叔丁醇钾(11.2g)的无水四氢呋喃(200mL)悬浮液用叔丁醇(0.2mL)和3-氧丁酸乙酯(12.7mL)的混合物进行处理。将混合物在40分钟内加热至15℃并添加1-氯甲基-4-氟苯(11.9mL)的四氢呋喃(40mL)溶液，将得到的混合物在70℃加热20小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并在减压下除去四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物，并将合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过减压蒸馏进行纯化(在0.42mbar下沸点为102-104℃)，得到无色油状题述化合物，12.4g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，3H)，3.15(m，2H)，3.75(t，J＝7.6Hz，1H)，4.15(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)。
制备18b和19b：[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(1.3g)、2-(4-氟苯甲基)-3-氧丁酸乙酯(7.4g)、多磷酸(15g)和二噁烷(8.0mL)的混合物在112℃加热5小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比19∶1)洗脱，得到题述化合物，0.39g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.75(s，6H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，4.05(s，2H)，4.15(s，2H)，4.70(s，2H)，4.85(s，2H)，6.50-7.55(m，12)，9.00(br s，1H)，9.10(br s，1H)。
制备18c和19c：[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹 啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.39g)、N，N-二甲基甲酰胺(70mL)、碳酸钾(0.41g)和乙酸氯二氟甲酯(0.22mL)的混合物在80℃搅拌2小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为4∶1)的混合物洗脱，得到题述化合物混合物，0.26g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.65(s，3H)，2.95(s，3H)，3.80(s，3H)1 3.85(s，3H)，4.20(s，2H)，4.35(s，2H)，4.75(s，2H)，4.85(s，2H)，6.60-8.05(m，14H)。
制备18d和19d：[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸和[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.26g)、甲醇(5.0mL)、水(3.0mL)和氢氧化锂溶液(0.13g mL)的混合溶液在室温下搅拌1小时。将该溶液通过添加盐酸进行酸化，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟进行纯化，得到白色固态的[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸，0.032g，和白色固态的[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸，0.029g。
[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，4.30(s，2H)，4.90(s，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.25(t，J＝75Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，13.50(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：426(M+H)+，保留时间11.6min。
[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，4.20(s，2H)，4.85(s，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00-7.25(m，4H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.90(t，J＝72Hz，1H)，13.20(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：426(M+H)+，保留时间12.6min。
实施例20：[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备20a：3-(4-甲磺酰基苯甲基)戊-2，4-二酮
将戊-2，4-二酮(4.4g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在15分钟内逐滴加入温度为-5℃的处于搅拌状态的氢化钠(油中60％，1.7g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)悬浮液中。将混合物在20分钟内加热至室温，并在10分钟内逐滴加入1-溴甲基-4-甲磺酰基苯(10g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。得到的混合物在室温搅拌17小时，然后用1.0M盐酸水溶液(100mL)稀释。得到的混合物用二乙醚和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶1)进行萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为2∶1至1∶2)洗脱，得到无色胶状题述化合物，3.7g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.05(s，6H)，2.15(s，6H)，3.00(s，3H)，3.05(s，3H)，3.25(d，J＝7.3Hz，2H)，3.75(s，2H)，4.00(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35-7.40(m，4H)，7.85-7.90(m，4H)。
制备20b：8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-4-氯苯酚(0.36g)、3-(4-甲磺酰基苯甲基)戊-2，4-二酮(0.5g)和对甲苯磺酸一水合物(0.05g)的混合物在160℃加热2.5小时。将混合物冷却至室温并通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为50∶1至2∶1)洗脱，得到米黄色固态题述化合物(7∶10的酮-烯醇互变异构体的混合物)，0.32g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：376(M+H)+，保留时间2.5min。
制备20c：[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(0.31g)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、碳酸钾(0.46g)和溴乙酸甲酯(0.35g)的混合物在室温搅拌17小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶1∶0至0∶1∶0至0∶1∶1)洗脱，得到白色固态题述化合物，0.20g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，2.80(s，3H)，3.20(s，3H)，3.70(s，3H)，4.45(s，2H)，5.00(s，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：448(M+H)+，保留时间3.4min。
制备20d：[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]-乙酸甲酯(0.11g)、甲醇(5.0mL)、水(1.0mL)和饱和氢氧化锂水溶液(0.5mL)的混合溶液在室温下搅拌3天。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至4，并在减压下除去甲醇。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到白色固态的题述化合物，0.08g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，2.85(s，3H)，3.15(s，3H)，4.30(s，2H)，4.40(s，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：434(M+H)+，保留时间8.1min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：434(M+H)+，保留时间2.8min。
实施例21：[8-氯-3-(4-氯苯磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备21a：8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-4-氯苯酚(5.0g)、3-(4-氯苯基硫基)戊-2，4-二酮(8.4g)、对甲苯磺酸一水合物(3.20g)和甲苯(150mL)的混合物加热回流2天。将混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将剩余物溶解在乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和环己烷的混合物(体积比为1∶9)洗脱，得到浅黄色固态题述化合物，0.99g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.70(s，3H)，3.05(s，3H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：350(M+H)+，保留时间4.5min。
制备21b：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(0.99g)、N，N-二甲基甲酰胺(40mL)、碳酸钾(0.60g)和溴乙酸甲酯(0.32mL)的混合物在室温搅拌24小时。在减压下除去溶剂并将剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶9)洗脱，得到白色固态题述化合物，0.26g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.85(s，3H)，3.20(s，3H)，3.80(s，3H)，4.76(s，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：421(M+H)+，保留时间4.2min。
制备21c：[8-氯-3-(4-氯苯磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-3-(4-氯苯亚磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.050g)、3-氯过氧苯甲酸(0.040g)和三氯甲烷的混合物在室温搅拌2小时。蒸发掉溶剂后，将混合物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为99∶1)洗脱，得到白色固体[8-氯-3-(4-氯苯磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯，0.020g，和奶油色固体[8-氯-3-(4-氯苯亚磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯，0.056g。
[8-氯-3-(4-氯苯磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
MS：ESI(+ve)(方法B)：454(M+H)+，保留时间4.3min。
[8-氯-3-(4-氯苯亚磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间4.1min。
制备21d：[8-氯-3-(4-氯苯磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.020g)、甲醇(3.0mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.22mL)的混合溶液在室温下搅拌3小时。通过添加甲酸将溶液的pH调至5，并在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟进行纯化，得到浅黄色固态题述化合物，0.0025g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.00(s，3H)，3.10(s，3H)，4.65(s，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，8.25(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：440(M+H)+，保留时间11.4min。
实施例22：[8-氯-3-(4-氯苯亚磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备22a：[8-氯-3-(4-氯苯亚磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯亚磺酰基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.050g)、甲醇(3.0mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.57mL)的混合物在室温搅拌3小时。通过添加甲酸将混合物的pH调至5，并在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟进行纯化，得到浅黄色固态题述化合物，0.029g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.65(s，3H)，3.30(s，3H)，4.85(s，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：424(M+H)+，保留时间10.6min。
实施例23：8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)喹啉
制备23a：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙腈
将8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(0.80g)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(1.0g)和溴乙腈(0.25mL)的混合物在室温搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到浅棕色固态题述化合物，0.90g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，2.75(s，3H)，4.30(s，2H)，5.35(s，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：371(M+H)+，保留时间4.3min。
制备23b：8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)喹啉
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙腈(0.10g)、叠氮化钠(0.026g)、氯化铵(0.022g)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL) 的混合物通过微波照射在100℃加热45分钟。用乙酸乙酯(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)稀释该混合物。通过过滤收集得到的沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤，并干燥，得到白色固态的题述化合物，0.14g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，2.70(s，3H)，4.25(s，2H)，5.30(s，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：414(M+H)+，保留时间11.0min。
实施例24：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-4-二氟甲氧基-2-甲基-喹啉-5-基氧]乙酸
制备24a：2-(4-氯苯基硫基)-3-氧丁酸甲酯
向温度为0℃的2-氯-3-氧丁酸甲酯(3.5g)和4-氯苯硫醇(4.1g)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙胺(4.0mL)。将混合物加热至室温，然后在该温度下搅拌3天。在减压下除去溶剂，并将剩余物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶4)洗脱，得到蜡状固态的题述化合物，7.2g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.35(s，3H)，3.75(s，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)。
制备24b：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(2.1g)、2-(4-氯苯基硫基)-3-氧丁酸甲酯(2.5g)、多磷酸(10g)和二噁烷(30mL)的混合物在130℃加热2天。将混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。剩余物用水稀释，并将得到的沉淀物通过过滤收集，用水和二氯甲烷洗涤，并干燥，得到题述化合物，1.6g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：424(M+H)+，保留时间3.4min。
制备24c：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.26g)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、碳酸钾(0.25g)和乙酸氯二氟甲基酯(0.13mL)的混合物在80℃搅拌17小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和环己烷的混合物(体积比为7∶3)洗脱，得到题述化合物，0.044g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：474(M+H)+，保留时间4.5min。
制备24d：[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-4-二氟甲氧基-2-甲基-喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯基硫基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.044g)、四氢呋喃(3.0mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.15mL)的混合溶液在室温下搅拌1小时。通过添加1.0M盐酸水溶液酸化该溶液，并在减压下除去溶剂。将剩余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤该混合物，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将得到的固体用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到题述化合物，0.024g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.65(s，3H)，4.90(s，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.30(t，J＝74Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.95(d，J＝8.9Hz，1H)，13.5(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：460(M+H)+，保留时间12.7min。
实施例25：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基]乙酸
制备25a：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基]乙酸
将(3-氨基-4-氯苯基)乙酸甲酯(1.0g)、2-(4-氯苯甲基)-3-氧丁酸乙酯(1.3g)、多磷酸(5mL)和二噁烷(10mL)的混合物在130℃加热1.5小时。用水稀释混合物，并通过添加乙酸钠将该溶液的pH调至3。通过过滤收集得到的沉淀物，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的混合物(体积比为1∶0∶0至10∶1∶0至1∶1∶0至20∶0∶1至0∶0∶1)洗脱，得到题述化合物，0.60g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.40(s，3H)，3.35(s，3H)，3.90(s，2H)，4.10(s，2H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，10.35(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：376(M+H)+，保留时间3.6min。
制备25b：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基]乙酸(0.45g)、溴化四乙铵(0.025g)、7.5M氢氧化钠水溶液(1.6mL)和二噁烷(25mL)的混合物在80℃下加热，然后将将氯二氟甲烷成泡吹过该溶液30分钟。将混合物冷却至室温并通过添加冰醋酸将溶液的pH调至5。用乙酸乙酯萃取该混合物，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从40％变至95％)进行纯化，得到灰白色固态题述化合物，0.003g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.40(s，3H)，3.85(s，2H)，4.05(s，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(t，J＝57Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，12.10(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：426(M+H)+，保留时间11.8min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：426(M+H)+，保留时间3.9min。
实施例26：[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备26a：2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧丁酸乙酯
将温度为0℃的叔丁醇钾(4.5g)的无水四氢呋喃(70mL)悬浮液用叔丁醇(0.2mL)和3-氧丁酸乙酯(5.2g)的混合物进行处理。在15℃搅拌15分钟之后，添加1-溴甲基-4-甲磺酰基苯(10g)的四氢呋喃(30mL)溶液，并将得到的混合物在70℃加热17小时。用饱和柠檬酸水溶液(20mL)稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用戊烷和二氯甲烷的混合物(体积比为2∶1至0∶1)洗脱，得到胶状题述化合物，3.5g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.20(t，J＝6.5Hz，3H)，2.25(s，3H)，3.05(s，3H)，3.25(m，2H)，3.85(t，J＝7.6Hz，1H)，4.10-4.25(m，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)。
制备26b：[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(0.54g)、2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧丁酸乙酯(0.75g)、多磷酸(2.5mL)和二噁烷(10mL)的混合物在130℃加热20小时。用水稀释混合物，并通过添加乙酸钠将溶液的pH调至3。通过过滤收集得到的沉淀物并干燥，得到白色固态题述化合物，1.0g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.45(s，3H)，3.15(s，3H)，3.70(s，3H)，3.95(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，10.15(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：450(M+H)+，保留时间2.7min。
制备26c：[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将搅拌的[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.40g)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)和碳酸钾(0.37g)的混合物冷却至-80℃，并将氯二氟甲烷成泡吹过该溶液30分钟。密封烧瓶并将得到的混合物在30分钟内加热至室温，然后在此温度下搅拌3天，然后在50℃下再搅拌6小时。蒸发掉过量的氯二氟甲烷并将剩余物用乙酸乙酯稀释。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤混合物，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至1∶2)的混合物洗脱，得到无色胶状题述化合物，0.41g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.65(s，3H)，3.00(s，3H)，3.85(s，3H)，4.50(s，2H)，4.85(s，2H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(t，J＝75Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：500(M+H)+，保留时间3.6min。
制备26d：[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-4-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.13g)、甲醇(20mL)、饱和氢氧化锂水溶液(1.0mL)和水(2.0mL)的混合溶液在室温下搅拌45分钟。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至5并在减压下除去甲醇。通过过滤收集得到的沉淀物，并通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱45分钟(有机改性剂从10％变至95％)进行纯化，得到浅黄色固态题述化合物，0.014g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，3.15(s，3H)，4.45(s，2H)，4.95(s，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(t，J＝75Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，13.35(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：486(M+H)+，保留时间9.6min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：486(M+H)+，保留时间3.6min。
实施例27：[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-8-氟-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备27a：[3-(4-氯苯甲基)-8-氟-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.50g)、2-(4-氯苯甲基)-3-氧丁酸乙酯(7.4g)和多磷酸(1.1g)的混合物在130℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗涤并硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为19∶1)洗脱，得到题述化合物，0.29g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.60(s，3H)，3.90(s，3H)，4.10(s，2H)，4.80(s，2H)，6.60(dd，J＝3.6，8.7Hz，1H)，7.15-7.25(m，5H)。
制备27b：[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-8-氟-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[3-(4-氯苯甲基)-8-氟-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.29g)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.62g)和乙酸氯二氟甲酯(0.31mL)的混合物在70℃搅拌17小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为4∶1)洗脱，得到题述化合物，0.18g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：439(M+H)+，保留时间4.1min。
制备27c：[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-8-氟-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-8-氟-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.18g)、甲醇(3.5mL)、水(2.0mL)、四氢呋喃(3.5mL)和氢氧化锂溶液(0.036g)的混合溶液在室温下搅拌30分钟。将溶液通过添加1.0M盐酸水溶液进行酸化，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈 水溶液梯度洗脱30分钟进行纯化，得到黄色固态题述化合物，0.088g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，3H)，4.30(s，2H)，4.90(s，2H)，7.00(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(t，J＝75Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.8，10.2Hz，1H)，13.35(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：425(M+H)+，保留时间11.2min。
实施例28：[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸
制备28a：8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇
将3-氨基-4-氯苯酚(1.0g)、3-(4-甲磺酰基苯甲基)戊-2，4-二酮(0.53g)、甲磺酸(3滴)和甲苯(20mL)的混合物加热回流3小时。将混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。将剩余物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为1∶0至99∶1)洗脱，得到浅黄色固态题述化合物，0.32g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：376(M+H)+，保留时间2.5min。
制备28b：三氟甲磺酸8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯
将8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(0.10g)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.11g)、碳酸钾(0.11g)和四氢呋喃(3.0mL)的混合物通过微波照射在130℃加热5分钟。过滤混合物并将滤液在减压下浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱，得到奶油色固态题述化合物，0.11g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：508(M+H)+，保留时间4.1min。
制备28c：[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙 酸甲酯
将N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的三氟甲磺酸8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯(0.11g)、1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-甲氧基乙烯(0.22mL)、乙酸钠(0.019g)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.006g)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0)(0.006g)的混合物通过微波照射在120℃加热20分钟。用乙酸乙酯稀释该混合物，并用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为1∶0至99∶1)洗脱，得到棕色油状题述化合物，0.050g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：431(M+H)+，保留时间3.3min。
制备28d：[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸
将[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.050g)、甲醇(3.0mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.63mL)的混合溶液在室温下搅拌18小时。通过添加甲酸将溶液的pH调至5，并在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从30％变至70％)进行纯化，得到白色固态题述化合物，0.0060g。
1H NMR(CD3OD)：δ2.65(s，3H)，2.70(s，3H)，3.10(s，3H)，4.25(s，2H)，4.45(s，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：418(M+H)+，保留时间8.1min。
实施例29：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-喹啉-5-基氧]乙酸
制备29a：2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧戊酸乙酯
将0℃的叔丁醇钾(3.9g)的无水四氢呋喃(60mL)悬浮液用叔丁 醇(0.15mL)和3-氧戊酸乙酯(5.0g)的混合物进行处理。将该混合物加热至室温并在30分钟后添加1-溴甲基-4-甲磺酰基苯(8.6g)的四氢呋喃(20mL)溶液，得到的混合物在70℃加热17小时。将混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至4∶1)洗脱，得到白色固态题述化合物，3.6g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：313(M+H)+，保留时间3.2min。
制备29b：[8-氯-2-乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(0.54g)、2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧戊酸乙酯(0.78g)、多磷酸(2.5mL)和二噁烷(10mL)的混合物在130℃加热17小时。用水(100mL)稀释混合物，并通过添加乙酸钠将溶液的pH调至4。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到蜜黄色固态题述化合物，1.2g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：462(M+H)+，保留时间2.9min。
制备29c：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-2-乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.2g)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)和碳酸钾(1.1g)的混合物冷却至-80℃，并将氯二氟甲烷成泡吹过该溶液30分钟。密封烧瓶并将得到的混合物在30分钟内加热至室温，然后在50℃下加热17小时。蒸发掉过量的氯二氟甲烷并将剩余物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至4∶1)洗脱，得到清亮的胶状题述化合物，0.27g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：514(M+H)+，保留时间3.9min。
制备29d：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.10g)、甲醇(5.0mL)、水(1.0mL)和饱和氢氧化锂水溶液(0.5mL)的混合溶液在室温下搅拌45分钟。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至5，并在减压下除去甲醇。将剩余物用水(2.0mL)稀释，得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并干燥，得到白色固态题述化合物，0.075g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，2.85(q，J＝7.2Hz，2H)，3.15(s，3H)，4.40(s，2H)，4.45(s，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(t，J＝75Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：500(M+H)+，保留时间10.7min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：500(M+H)+，保留时间3.6min。
实施例30：[3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]-乙酸
制备30a：2-(4-氯苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯
该题述化合物使用1-溴甲基-4-氯苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34a的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40(s，9H)，2.20(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，3.80(m，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)。
制备30b：2-(4-氯苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺
该题述化合物使用3-氨基-4-氟苯酚和2-(4-氯苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34b的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.20(s，3H)，3.05(m，2H)，4.15(m，1H)，6.50(m，1H)，7.00(dd，J＝9.0，10.6Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，9.40(s，1H)，9.95(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：336(M+H)+，保留时间3.2min。
制备30c：3-(4-氯苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物使用2-(4-氯苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺通过制备34c的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，4.00(s，2H)，6.50(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.15-7.25(m，3H)，7.30(m，2H)，10.15(s，1H)，11.40(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：318(M+H)+，保留时间3.3min。
制备30d：[3-(4-氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物使用3-(4-氯苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通过制备34d的方法进行制备。
制备30e：[3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[3-(4-氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.0g)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)、碳酸钾(0.89g)和乙酸氯二氟甲酯(1.1mL)的混合物在70℃搅拌18小时。将该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用戊烷和二氯甲烷的混合物(体积比为4∶1)洗脱，得到白色固态题述化合物，0.49g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，3.70(s，3H)，4.2(s，2H)，5.0(s，2H)，6.95(dd，J＝4.1，8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.8，9.8Hz，1H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：440(M+H)+，保留时间4.5min。
制备30f：[3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]-乙酸
将[3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.45g)、四氢呋喃(5.0mL)、甲醇5.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(1.3mL)的混合溶液在室温下搅拌18小时。通过添加1.0M盐酸 水溶液酸化该溶液并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将剩余物用水和丙-2-醇的混合物结晶，得到白色固态题述化合物，0.33g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.95(s，3H)，4.25(s，2H)，4.75(s，2H)，6.85(dd，J＝4.0，9.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(m，1H)，7.80(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：426(M-C3H6)+，保留时间12.6min。
实施例31：[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-异丙氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备31a：[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯和[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(1.5g)、2-(4-氟苯甲基)-3-氧丁酸乙酯(1.7g)和多磷酸(15g)的混合物在100℃加热3小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为3∶7)洗脱，得到黄褐色固体[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯，0.13g，和棕色油状的[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯，0.21g。
[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
1H NMR(CDCl3)：δ2.75(s，3H)，3.80(s，3H)，4.15(s，2H)，4.70(s，2H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(m，2H)，7.20(m，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，9.2(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：390(M+H)+，保留时间3.7min。
[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
1H NMR(CDCl3)：δ2.50(s，3H)，3.85(s，3H)，4.05(s，2H)，4.80(s，2H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.20(m，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：390(M+H)+，保留时间3.2min。
制备31b：[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-异丙氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.020g)、N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、碳酸钾(0.020g)和2-碘丙烷(0.050g)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶9)洗脱，得到奶油色固态题述化合物，0.023g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35(d，J＝6.2Hz，6H)，2.85(s，3H)，3.80(s，3H)，4.15(s，2H)，4.70(s，2H)，5.60(m，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.10(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：432(M+H)+，保留时间5.0min。
制备31c：[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-异丙氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-异丙氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.020g)、甲醇(1.0mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.25mL)的混合溶液在室温下搅拌3小时。通过添加甲酸将溶液的pH调至5，并在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从30％变至90％)进行纯化，得到白色固态题述化合物，0.0085g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35(d，J＝6.4Hz，6H)，2.85(s，3H)，4.15(s，2H)，4.75(s，2H)，5.60(m，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.10(m，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：376(M-C3H6)+，保留时间14.3min。
实施例32：[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-异丙氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备32a：[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-异丙氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.020g)、N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、碳酸钾(0.020g)和2-碘丙烷(0.050g)的混合物在室温下搅拌2天。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶9)洗脱，得到浅棕色油状题述化合物，0.024g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(d，J＝6.8Hz，6H)，2.60(s，3H)，3.80(s，3H)，4.25(s，2H)，4.60(m，1H)，4.80(s，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.05(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：432(M+H)+，保留时间4.2min。
制备32b：[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-异丙氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氟苯甲基)-4-异丙氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.020g)、甲醇(1.0mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.25mL)的混合溶液在室温下搅拌3小时。通过添加甲酸将溶液的pH调至5，并在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从30％变至90％)进行纯化，得到浅黄色固态题述化合物，0.012g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(d，J＝6.2Hz，6H)，2.60(s，3H)，4.25(s，2H)，4.45(m，1H)，4.80(s，2H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(m，2H)，7.00(m，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：376(M-C3H6)+，保留时间10.3min。
实施例33：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]丙酸
制备33a：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
将8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-醇(0.18g)、N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)、碳酸钾(0.092g)和2-溴丙酸甲酯(0.11g)的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶9至1∶4)洗脱，得到题述化合物，0.092g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.70(d，J＝6.8Hz，3H)，2.70(s，3H)，2.85(s，3H)，3.75(s，3H)，4.25(s，2H)，4.90(q，J＝6.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：418(M+H)+，保留时间4.5min。
制备33b：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]丙酸
将2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯(0.092g)、四氢呋喃(2.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.25mL)的混合溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下除去四氢呋喃，并通过添加1.0M盐酸水溶液将剩余物的pH调至2。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将得到的固体用戊烷洗涤，得到题述化合物，0.080g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.75(d，J＝6.7Hz，3H)，2.75(s，3H)，2.85 (s，3H)，4.25(s，2H)，4.95(q，J＝6.7Hz，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：404(M-C3H6)+，保留时间11.4min。
实施例34：[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备34a：2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯
将3-氧硫代丁酸S-叔丁酯(7.5g)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液加至温度为-20℃的处于搅拌状态的氢化钠(油中60％，1.9g)的1，2-二甲氧基乙烷(100mL)悬浮液中。在10分钟内将混合物加热至0℃，然后在10分钟内逐滴加入1-溴甲基-4-甲磺酰基苯(12.9g)的1，2-二甲氧基乙烷(30mL)溶液。将得到的混合物在30分钟内加热至室温，然后在此温度下搅拌17小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(70mL)稀释，并分离各相。水相用二乙醚萃取，并将合并的有机相用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至4∶1)洗脱，得到题述化合物，7.1g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40(s，9H)，2.25(s，3H)，3.05(s，3H)，3.20-3.30(m，2H)，3.85(m，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)。
制备34b：N-(2-氯-5-羟基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧-丁酰胺
在室温下，将三氟乙酸银(1.3g)分两份在20分钟内添加到搅拌的3-氨基-4-氯苯酚(0.5g)和2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯(0.8g)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液中。将该混合物在室 温下搅拌15小时，然后通过hyflo进行过滤，用1，2-二甲氧基乙烷洗涤。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至0∶1)洗脱，得到浅桃色固态的题述化合物，0.75g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：396(M+H)+，保留时间2.7min。
制备34c：8-氯-5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
将N-(2-氯-5-羟基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧-丁酰胺(0.25g)和甲磺酸(1.1g)的混合物在100℃加热10分钟。将混合物冷却至室温，并倒入饱和乙酸钠水溶液(20mL)中。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到浅粉红色固态题述化合物，0.21g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：378(M+H)+，保留时间2.8min。
制备34d：[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将8-氯-5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.20g)、N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)、碳酸钾(0.091g)和溴乙酸甲酯(0.079g)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释，并通过添加冰醋酸将pH调至4。通过过滤收集得到的沉淀物，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至1∶1)洗脱，得到白色固态题述化合物，0.14g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.65(s，3H)，3.15(s，3H)，3.70(s，3H)，4.20(s，2H)，4.95(s，2H)，6.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，2H)，7.55(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，10.70(br s，1H)。
制备34e：[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将搅拌的[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.13g)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)和碳酸钾(0.12g)的混合物冷却至-80℃，然后将氯二氟甲烷成泡吹过该溶液30分钟。密封烧瓶，并将得到的混合物在30分钟内加热至室温，然后在 40℃下加热15小时。蒸发掉过量的氯二氟甲烷，并将剩余物用水稀释。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到白色固态题述化合物，0.15g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，3.20(s，3H)，3.70(s，3H)，4.35(s，2H)，5.00(s，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(m，3H)，7.90(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：400(M+H)+，保留时间4.0min。
制备34f：[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.14g)、甲醇(5.0mL)、饱和氢氧化锂水溶液(0.5mL)和水(0.4mL)的混合溶液在室温下搅拌35分钟。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至5，并在减压下除去甲醇。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到白色固态题述化合物0.13g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，3.15(s，3H)，4.30(s，2H)，4.35(s，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.90(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：486(M+H)+，保留时间10.9min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：486(M+H)+，保留时间3.7min。
实施例35：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-4-二氟-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备35a：(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯
将4-氯-3-硝基苯酚(25g)、N，N-二甲基甲酰胺(200mL)、碳酸钾(60g)和溴乙酸甲酯(15.5mL)的混合物在室温下搅拌2.5小时。混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，水相用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物用二乙醚洗涤，得到白 色固态题述化合物，30g。
1H NMR(CDCl3)：δ3.85(s，3H)，4.70(s，2H)，7.10(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝3.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H)。
制备35b：(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯
在室温下将(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯(30g)的甲醇(100mL)溶液添加到铁(26g)、氯化铵(33g)和水(400mL)的混合物中。将得到的混合物在超声波浴中在60℃加热4小时。通过添加氢氧化钠将混合物碱化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1.0M盐酸水溶液洗涤，并通过添加氢氧化钠将合并水相的pH调至7-8。通过过滤收集得到的沉淀物，并干燥，得到题述化合物，14g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.70(s，3H)，4.60(s，2H)，5.35(br s，2H)，6.10(dd，J＝3.0，8.8Hz，1H)，6.35(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)。
制备35c：2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧丁酸乙酯
该题述化合物使用1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基苯和3-氧丁酸乙酯通过制备34a的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.05(s，3H)，3.25-3.40(m，2H)，3.95(dd，J＝6.4，8.3Hz，1H)，4.10-4.25(m，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)。
制备35d：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(0.85g)、2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧丁酸乙酯(2.1g)和多磷酸(10g)的混合物在130℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到题述化合物，0.35g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：484(M+H)+，保留时间3.1min。
制备35e：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-甲基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.34g)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)、碳酸钾(0.58g)和乙酸氯二氟甲酯(0.4mL)的混合物在70℃搅拌16小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为7∶3)洗脱，得到题述化合物，0.37g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：534(M+H)+，保留时间4.0min。
制备35f：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.034g)、甲醇(8.0mL)、四氢呋喃(8.0mL)、水(5.0mL)和氢氧化锂(0.027g)的混合物在室温下搅拌1小时。通过添加1.0M盐酸水溶液酸化该溶液并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱进行纯化，得到黄色固态题述化合物，0.09g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，3.15(s，3H)，4.55(s，2H)，4.90(s，2H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(t，J＝75Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(d，J＝1.9Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：520(M+H)+，保留时间10.5min。
实施例36：[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基]乙酸
制备36a：三氟甲磺酸8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基酯
将8-氯-5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-1H-喹啉-2-酮 (0.67g)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.63g)、碳酸钾(0.49g)和四氢呋喃(10mL)的混合物通过微波照射在130℃加热20分钟。过滤混合物并将滤液在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至2∶1)洗脱，得到灰白色固态题述化合物，0.64g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，3.15(s，3H)，4.25(s，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80-7.85(m，3H)，11.35(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：510(M+H)+，保留时间3.6min。
制备36b：[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基]乙酸甲酯
将N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的三氟甲磺酸8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基酯(0.042g)、1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1-甲氧基乙烯(0.10mL)、乙酸钠(0.008g)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.002g)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0)(0.002g)的混合物通过微波照射在120℃加热15分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，并将该溶液用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至1∶1)洗脱，得到灰白色固态题述化合物，0.053g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：434(M+H)+，保留时间3.0min。
制备36c：[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯
该题述化合物用[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：484(M+H)+，保留时间3.9min。
制备36d：[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基]乙酸
将[8-氯-2-二氟甲氧基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.030g)、甲醇(2.0mL)、饱和氢氧化锂水溶液(0.20mL) 和水(0.40mL)的混合溶液在室温下搅拌2.5小时，然后再在40℃搅拌2小时。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至5，并在减压下除去溶剂。用水稀释剩余物并通过过滤收集固体，用水和甲醇洗涤，然后干燥，得到白色固态题述化合物，0.016g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.75(s，3H)，3.15(s，3H)，4.00(s，2H)，4.35(s，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7,80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(t，J＝73Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：470(M+H)+，保留时间10.5min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：470(M+H)+，保留时间3.5min。
实施例37：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸
制备37a：2-(4-氟苯甲基)-3-氧戊酸乙酯
该题述化合物用1-溴甲基-4-氟苯和3-氧戊酸乙酯通过制备34a的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，2.35(m，1H)，2.60(m，1H)，3.15(m，2H)，3.75(t，J＝7.7Hz，1H)，4.15(m，2H)，6.95(m，2H)，7.15(m，2H)。
制备37b：[8-氯-2-乙基-3-(4-氟苯甲基)-4-羟基-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(1.0g)、2-(4-氟苯甲基)-3-氧戊酸乙酯(2.1g)和多磷酸(10g)的混合物在130℃加热4小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为1∶0至19∶1)洗脱，得到题述化合物，0.25g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：404(M+H)+，保留时间3.6min。
制备37c：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-2-乙基-3-(4-氟苯甲基)-4-羟基-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.25g)、N，N-二甲基甲酰胺(11mL)、碳酸钾(0.51g)和乙酸氯二氟甲酯(0.33mL)的混合物在70℃搅拌16小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱，得到题述化合物，0.06g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：454(M+H)+，保留时间4.6min。
制备37d：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.060g)、甲醇(1.5mL)、四氢呋喃(1.5mL)、水(1.0mL)和氢氧化锂(0.01g)的溶液在室温下搅拌1小时。混合物通过添加1.0M盐酸水溶液进行酸化，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱进行纯化，得到黄色固态题述化合物，0.022g。
1H NMR(CD3OD)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.90(q，J＝7.5Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.90(s，2H)，6.95-7.00(m，3H)，7.10(m，2H)，7.15(t，J＝75Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：440(M+H)+，保留时间12.6min。
实施例38：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备38a：3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)戊-2，4-二酮
将氢化钠(油中60％，0.30g)逐份加入0-10℃的处于搅拌状态的戊 -2，4-二酮(0.92g)的N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中。得到的混合物在0-10℃搅拌20分钟，然后逐滴加入1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基苯(2.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液。得到的混合物在室温下搅拌5小时，然后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶4至3∶7)洗脱，得到白色固态题述化合物，1.2g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：303(M+H)+，保留时间2.9min。
制备38b：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(0.35g)、3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)戊-2，4-二酮(0.5g)和多磷酸(5.0g)的混合物在100℃加热3.5小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为2∶8至3∶7)洗脱，得到浅黄色蜡状固态的题述化合物，0.36g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：482(M+H)+，保留时间3.9min。
制备38c：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.36g)、甲醇(10mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(4.0mL)的混合溶液在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂并通过添加甲酸将剩余物的pH调至5。通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱(有机改性剂从50％变至65％)进行纯化，得到白色固态题述化合物，0.035g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，2.75(s，3H)，3.25(s，3H)，4.35(s，2H)，4.80(s，2H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(d，J＝1.9Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：468(M+H)+，保留时间9.6min。
实施例39：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸
制备39a：2-(4-氯苯甲基)-3-氧戊酸乙酯
将0℃的叔丁醇钾(2.8g)的无水四氢呋喃(400mL)悬浮液用叔丁醇(1.0mL)和3-氧戊酸乙酯(3.0g)的混合物进行处理。在室温下搅拌45分钟后，添加1-溴甲基-4-氯苯(4.3g)的四氢呋喃(100mL)溶液，并将得到的混合物在70℃加热24小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并在减压下除去四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物并将合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和甲基叔丁基醚的混合物(体积比为4∶1)洗脱，得到题述化合物，4.8g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：269(M+H)+，保留时间4.0min。
制备39b：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(0.53g)、2-(4-氯苯甲基)-3-氧戊酸乙酯(0.66g)、甲磺酸(0.032mL)和甲苯(20mL)的混合物加热回流20小时。将混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为9∶1)洗脱，得到题述化合物，0.034g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：420(M+H)+，保留时间3.8min。
制备39c：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：470(M+H)+，保留时间4.8min。
制备39d：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.017g)、四氢呋喃(3.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.20mL)的混合溶液在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并将剩余物用水稀释。通过添加磷酸二氢钠将所得混合物的pH调至5，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱(有机改性剂从30％变至95％)进行纯化，得到题述化合物，0.010g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(t，J＝7.4Hz，3H)，2.90(q，J＝7.4Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.90(s，2H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(t，J＝75Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：456(M+H)+，保留时间13.4min。
实施例40：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备40a：2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯
该题述化合物用1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34a的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.75(s，3H)，3.10(s，3H)，3.80(s，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)。
MS：ESI(-ve)(方法B)：375(M-H)-，保留时间3.7min。
制备40b：N-(2-氯-5-羟基苯基)-2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧丁酰胺
该题述化合物用3-氨基-4-氯苯酚和2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34b的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：430(M+H)+，保留时间2.97min。
制备40c：8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物用N-(2-氯-5-羟基苯基)-2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧丁酰胺通过制备34c的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，3.25(s，3H)，4.15(s，2H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)，10.50(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：412(M+H)+，保留时间3.1min。
制备40d：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通过制备34d的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60，(s，3H)，3.25(s，3H)，3.70(s，3H)，4.20(s，2H)，4.95(s，2H)，6.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，8.05(d，J＝1.9Hz，1H)，10.75(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：484(M+H)+，保留时间3.4min。
制备40e：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：534(M+H)+，保留时间4.3min。
制备40f：[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.50g)、甲醇(10mL)、饱和氢氧化锂水溶液(0.5mL) 和水(1.0mL)的混合溶液在40℃搅拌3小时。在减压下除去甲醇并通过添加冰醋酸将剩余物的pH调至4。通过过滤收集得到的沉淀物，用水、甲醇和二乙醚洗涤，然后干燥，得到白色固态题述化合物，0.15g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，3.25(s，3H)，4.30(s，2H)，4.35(s，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：520(M+H)+，保留时间11.7min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：520(M+H)+，保留时间3.9min。
实施例41：[8-氯-2，4-二乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸
制备41a：4-(4-甲磺酰基苯甲基)庚-3，5-二酮
将氢化钠(油中60％，0.17g)逐份添加到0-10℃的处于搅拌状态的庚-3，5-二酮(0.54mL)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中。得到的混合物在0-10℃搅拌10分钟，然后逐滴加入1-溴甲基-4-甲磺酰基苯(1.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液。得到的混合物在室温下搅拌18小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶4)洗脱，得到白色固态题述化合物，0.61g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：297(M+H)+，保留时间3.0和3.4min。
制备41b：[8-氯-2，4-二乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(0.35g)、4-(4-甲磺酰基苯甲基)庚-3，5-二酮(0.49g)和多磷酸(5.0g)的混合物在100℃加热2小时。 将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为99.5∶0.5)洗脱，得到题述化合物，0.20g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：476(M+H)+，保留时间4.1min。
制备41c：[8-氯-2，4-二乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-2，4-二乙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.20g)、甲醇(4.0mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(2.0mL)的混合物在室温下搅拌5小时。通过添加甲酸将溶液的pH调至5并在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱(有机改性剂从40％变至85％)进行纯化，得到浅黄色固态题述化合物，0.034g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.85(q，J＝7.2Hz，2H)，3.15(s，3H)，4.45(s，2H)，4.85(s，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：462(M+H)+，保留时间10.4min。
实施例42：8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)喹啉
制备42a：8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-腈
将N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中的三氟甲磺酸8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-基酯(0.29g)、氰化锌(0.036g)、四(三苯膦)钯(0)(0.071g)的混合物通过微波照射在125℃加热10分钟。用水稀释混合物，并通过过滤收集得到的沉淀物，然后通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶1∶0至0∶1∶0 至0∶20∶1)洗脱，得到白色固态题述化合物，0.17g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.75(s，3H)，3.00(s，3H)，4.30(s，2H)，6.90(m，2H)，7.25(m，2H)，7.80-7.90(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：341(M+H)+，保留时间4.6min。
制备42b：8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)喹啉
将8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2，4-二甲基喹啉-5-腈(0.048g)、甲苯(1.5mL)、叠氮三甲基甲硅烷(0.081g)和氧化二丁锡(0.007g)的混合物密封在烧瓶中并在100℃加热66小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并通过添加冰醋酸将水相的pH调至5。通过过滤收集得到的沉淀物，用稀释的乙酸水溶液洗涤并干燥，得到白色固态题述化合物，0.017g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.75(s，3H)，2.65(s，3H)，4.25(s，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：384(M+H)+，保留时间11.2min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：384(M+H)+，保留时间3.8min。
实施例43：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸
制备43a：2-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-3-氧戊酸乙酯
将温度为0℃的叔丁醇钾(0.54g)的无水四氢呋喃(200mL)悬浮液用叔丁醇(0.1mL)和4-甲基-3-氧戊酸乙酯(0.65mL)的混合物进行处理。在室温下搅拌45分钟后，添加1-溴甲基-4-甲磺酰基苯(1.0g)的四氢呋喃(50mL)溶液，并将得到的混合物在70℃加热24小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并在减压下除去四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物并将合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂， 得到题述化合物，1.4g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：327(M+H)+，保留时间3.3min。
制备43b：[8-氯-2-异丙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(0.70g)、2-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-3-氧戊酸乙酯(1.4g)、多磷酸(3.5g)和二噁烷(50mL)的混合物在120℃加热2天。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶1)洗脱，得到题述化合物，0.79g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：478(M+H)+，保留时间3.4min。
制备43c：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[8-氯-2-异丙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(d，J＝6.7Hz，6H)，3.00(s，3H)，3.20(m，1H)，3.80(s，3H)，4.50(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(t，J＝75Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：528(M+H)+，保留时间4.2min。
制备43d：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.040g)、四氢呋喃(3.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并将剩余物用水稀释，然后通过添加磷酸二氢钠将pH调至5。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂，得到题述化合物，0.025g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(d，J＝6.4Hz，6H)，2.50(m，1H)，3.15(s，3H)，4.50(s，2H)，4.80(s，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35 (d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(t，J＝75Hz，1H)，7.80-7.85(m，3H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：514(M+H)+，保留时间11.7min。
实施例44：[8-氯-2-氰基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备44a：[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-三氟甲磺酰氧基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.22g)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.35g)、碳酸钾(0.090g)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物在室温下搅拌17小时。混合物在二氯甲烷和水之间进行分配，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱，得到题述化合物，0.080g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：582(M+H)+，保留时间4.1min。
制备44b：[8-氯-2-氰基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中的[8-氯-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-三氟甲磺酰氧基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.080g)、氰化锌(0.010g)、四(三苯膦)钯(0)(0.030g)和氯化锂(0.001g)的混合物通过微波照射在120℃加热15分钟。用水稀释混合物，并将得到的沉淀物通过过滤收集，用水和二乙醚洗涤，然后干燥，得到题述化合物，0.056g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：459(M+H)+，保留时间3.7min。
制备44c：[8-氯-2-氰基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-2-氰基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸 甲酯(0.056g)、甲醇(1.5mL)、四氢呋喃(1.5mL)、水(2.0mL)和氢氧化锂(0.60g)的混合物在室温下搅拌1小时。混合物在乙酸乙酯和1.0M盐酸水溶液之间进行分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟进行纯化，得到白色固态题述化合物，0.015g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，3.20(s，3H)，4.60(s，2H)，4.90(s，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：445(M+H)+，保留时间9.8min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：445(M+H)+，保留时间3.3min。
实施例45：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-喹啉-5-基氧]乙酸
制备45a：2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧戊酸甲酯
将0℃的叔丁醇钾(2.7g)的无水四氢呋喃(35mL)悬浮液用叔丁醇(0.1mL)和3-氧戊酸甲酯(3.2g)的混合物进行处理。在室温下搅拌15分钟后，添加1-氯甲基-4-甲磺酰基苯(5.0g)的四氢呋喃(15mL)溶液，并将得到的混合物在70℃加热16小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并在减压下除去四氢呋喃。剩余物在乙酸乙酯和稀释的氯化铵水溶液之间进行分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶1∶0至0∶1∶0至0∶4∶1)洗脱，得到蜡状白色固态的题述化合物，3.0g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：299(M+H)+，保留时间3.0min。
制备45b：[2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(1.0g)、2-(4-甲磺酰基苯甲 基)-3-氧戊酸甲酯(1.4g)、多磷酸(5mL)和二噁烷(20mL)的混合物在130℃加热17小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并通过添加乙酸钠将pH调至4。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到蜜黄色胶状题述化合物，2.3g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：448(M+H)+，保留时间2.6min。
制备45c：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：498(M+H)+，保留时间3.6min。
制备45d：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸
将[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.82g)、甲醇(33mL)、5.0M氢氧化锂水溶液(0.7mL)和水(1.4mL)的混合物在室温下搅拌35分钟。通过添加冰醋酸将混合物的pH调至4，并在减压下除去溶剂。剩余物用水(4.0mL)稀释，通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到浅奶油色固态题述化合物，0.60g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，2.80(q，J＝7.3Hz，2H)，3.15(s，3H)，4.40(s，2H)，4.45(s，2H)，6.80(dd，J＝3.6，8.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.9，10.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(t，J＝75Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：484(M+H)+，保留时间9.6min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：484(M+H)+，保留时间3.2min。
实施例46：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备46a：2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯
该题述化合物用1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34a的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：377(M+H)+，保留时间3.8min。
制备46b：2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺
该题述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34b的方法进行制备。
1H NMR(CD3OD)：δ2.30(s，3H)，3.10(s，3H)，3.50(m，1H)，4.15(m，1H)，6.55(m，1H)，6.90(dd，J＝8.9，10.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：378(M+H)+，保留时间2.8min。
制备46c：3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物用2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺通过制备34c的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，3.25(s，3H)，4.10(s，2H)，6.55(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.75(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)，11.35(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：396(M+H)+，保留时间3.0min。
制备46d：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通过制备34d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：468(M+H)+，保留时间3.2min。
制备46e：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.80(s，3H)，3.25(s，3H)，3.70(s，3H)，4.35(s，2H)，5.00(s，2H)，7.00(m，2H)，7.55(m，1H)，7.75(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.80(t，J＝72Hz，1H)，8.10(d，J＝1.8Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：518(M+H)+，保留时间4.1min。
制备46f：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.22g)、甲醇(8.0mL)、5.0M氢氧化锂水溶液(0.4mL)和水(0.8mL)的混合溶液在室温下搅拌2小时。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至4，并在减压下除去溶剂。用水(4.0mL)稀释剩余物，并通过过滤收集固体，用水和甲醇洗涤，并干燥，得到白色固态题述化合物，0.17g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，3.25(8，3H)，4.25(s，2H)，4.30(s，2H)，6.75(dd，J＝4.1，9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.0，9.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.80(t，J＝72Hz，1H)，8.05(d，J＝1.9Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：504(M+H)+，保留时间11.3min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：504(M+H)+，保留时间3.7min。
实施例47：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
制备47a：3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟-5-羟基-1H- 喹啉-4-酮
将0℃的叔丁醇钾(1.2g)的无水四氢呋喃(200mL)悬浮液用叔丁醇(1.0mL)和3-氧戊酸甲酯(1.2g)的混合物进行处理。在室温下搅拌45分钟后，添加1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基苯(2.5g)的四氢呋喃(50mL)溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌3天。用水稀释混合物，并在减压下除去四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷、二乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(体积比为1∶1∶0∶0至0∶0∶1∶9)洗脱，得到题述化合物，3.0g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：333(M+H)+，保留时间3.2min。
制备47b：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(1.0g)、2-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧戊酸甲酯(2.1g)、多磷酸(10g)和二噁烷(10mL)的混合物在130℃加热18小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为19∶1)洗脱，得到题述化合物，1.6g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：482(M+H)+，保留时间3.0min。
制备47c：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.75(s，3H)，4.45(s，2H)，5.00(s，2H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，7.20(t，J＝75Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，10.1Hz，1H)，7.70(dd，1.9，8.2Hz，1H)，8.05(d，J＝1.9Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：532(M+H)+，保留时间3.9min。
制备47d：[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8- 氟喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(2-氯-4-甲磺酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.0g)、甲醇(38mL)、5.0M氢氧化锂水溶液(0.8mL)和水(1.6mL)的混合物在室温下搅拌35分钟。通过添加冰醋酸将混合物的pH调至4，并在减压下除去溶剂。用水(4.0mL)稀释剩余物并通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到奶油色固态题述化合物，0.66g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，2.80(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25(s，3H)，4.40(s，2H)，4.45(s，2H)，6.85(dd，J＝3.7，8.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.9，10.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(t，J＝75Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：518(M+H)+，保留时间10.6min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：518(M+H)+，保留时间3.5min。
实施例48：[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备48a：N-(2-氟-5-羟基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧丁酰胺
该题述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34b的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：380(M+H)+，保留时间2.5min。
制备48b：8-氟-5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物用N-(2-氟-5-羟基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯甲基)-3-氧丁酰胺通过制备36c的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，3.20(s，3H)，4.15(s，2H)， 6.55(J＝4.3，8.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.8，10.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，10.15(s，1H)，11.45(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：362(M+H)+，保留时间2.6min。
制备48c：[8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用8-氟-5-羟基-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通过制备34d的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.65(s，3H)，3.15(s，3H)，3.70(s，3H)，4.20(s，2H)，4.90(s，2H)，6.70(dd，J＝4.1，9.1Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，11.65(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：434(M+H)+，保留时间2.9min。
制备48d：[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，3.20(s，3H)，3.70(s，3H)，4.35(s，2H)，5.00(s，2H)，6.95(dd，J＝4.0，8.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.9，9.8Hz，1H)，7.65-8.05(m，3H)。
S：ESI(+ve)(方法B)：484(M+H)+，保留时间3.8min。
制备48e：[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-甲磺酰基苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.57g)、甲醇(24mL)、5.0M氢氧化锂水溶液(0.5mL)和水(1.0mL)的混合物在室温下搅拌90分钟。通过添加冰醋酸将混合物的pH调至4，并在减压下除去溶剂。用水稀释剩余物并通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到白色固态题述化合物，0.53g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，3.15(s，3H)，4.25(s，2H)，4.35(s，2H)，6.75(dd，J＝4.1，9.1Hz，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：470(M+H)+，保留时间10.4min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：470(M+H)+，保留时间3.5min。
实施例49：[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
制备49a：2-(4-氯苯甲基)-3-氧戊酸乙酯
将0℃的叔丁醇钾(7.8g)的无水四氢呋喃(140mL)悬浮液用叔丁醇(0.3mL)和3-氧戊酸乙酯(10g)的混合物进行处理。在室温下搅拌30分钟后，添加1-溴甲基-4-氯苯(14g)的四氢呋喃(20mL)溶液，得到的混合物在室温下搅拌6天。该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用戊烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至10∶1)洗脱，得到黄色油状题述化合物，9.3g。
制备49b：[3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(1.9g)、2-(4-氯苯甲基)-3-氧戊酸乙酯(0.95g)和多磷酸(10mL)的混合物在120℃加热5小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至10∶1)洗脱，得到棕色固态题述化合物，0.10g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：404(M+H)+，保留时间3.3min。
制备49c：[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(4-氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：454(M+H)+，保留时间4.4min。
制备49d：[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.11g)、甲醇(10mL)和5.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL)的混合溶液在室温下搅拌30分钟。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至5。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从40％变至95％)进行纯化，得到白色固态题述化合物，0.040g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，2.80(q，J＝7.3Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.40(s，2H)，6.80(dd，J＝3.8，8.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.9，10.4Hz，1H)，8.20(t，J＝75Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：440(M+H)+，保留时间12.3min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：440(M+H)+，保留时间4.1min。
实施例50：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸
制备50a：2-(4-氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯
将3-氧戊酸甲酯(7.5g)添加到0℃的处于搅拌状态的氢化钠(油中60％，4.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和四氢呋喃(80mL)的悬浮液中，并将得到的混合物在0℃搅拌30分钟。添加1-溴甲基-4-氟苯(7.0mL)的四氢呋喃溶液，并将得到的混合物加热至室温，然后在此温度下搅拌17小时。混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，并用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为19∶1)洗脱，得到题述化合物，1.0g。
制备50b：[2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.80g)、2-(4-氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯(1.0g)、多磷酸(10g)和二噁烷(10mL)的混合物在130℃加热17小时。将混合物冷却至室温，且其在乙酸乙酯和水之间进行分配。水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到题述化合物，1.5g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：488(M+H)+，保留时间3.1min。
制备50c：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.5g)、N，N-二甲基甲酰胺(30mL)、碳酸钾(5.2g)和乙酸氯二氟甲酯(5.5mL)的混合物在70℃搅拌4天。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为3∶1)洗脱，得到题述化合物，0.50g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.90(q，J＝7.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.35(s，2H)，4.80(s，2H)，6.70(dd，J＝3.7，8.7Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.00-7.10(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间4.2min。
制备50d：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸
将[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(050g)、甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)、水(8mL)和氢氧化锂(0.050g)的混合物在室温下搅拌30分钟。混合物在乙酸乙酯和1.0M盐酸水溶液之间进行分配，并用乙酸乙酯萃取水相。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟进行纯化，接着用二乙醚洗涤，得到白色固态题述化合物，0.090g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，2.80(q，J＝7.3Hz， 2H)，4.35(s，2H)，4.90(s，2H)，7.00(dd，J＝3.7，8.7Hz，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.30(t，J＝75Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，10.1Hz，1H)。
MS：ES1(+ve)(方法A)：424(M+H)+，保留时间11.5min。
实施例51：[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备51a：2-(2，4-二氯苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺
将2-(2，4-二氯苯甲基)-3-氧丁酸乙酯(4.6g)和3-氨基-4-氟苯酚(1.0g)的混合物通过微波照射在120℃加热20分钟。混合物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(体积比为1∶19至1∶1)洗脱，得到题述化合物，0.67g。
制备51b：3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物用2-(2，4-二氯苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺通过制备34c的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：352(M+H)+，保留时间3.6min。
制备51c：[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通过制备34d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：424(M+H)+，保留时间3.9min。
制备51d：[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢-喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：474(M+H)+，保留时间4.8min。
制备51e：[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.071g)、甲醇(10mL)和5.0M氢氧化钠水溶液(0.15mL)的混合溶液在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并通过添加冰醋酸将剩余物的pH调至4。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(体积比为1∶0至1∶1)洗脱，得到白色固态题述化合物，0.040g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，4.20(s，2H)，4.35(s，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.25(t，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝9.4Hz，1H)，7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.80(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：460(M+H)+，保留时间13.4min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：460(M+H)+，保留时间4.4min。
实施例52：[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备52a：2-(4-氟苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯
该题述化合物用1-溴甲基-4-氟苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34a的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40(s，9H)，2.20(s，3H)，3.10(m，2H)，3.80(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(m，2H)，7.10(m，2H)。
制备52b：2-(4-氟苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺
该题述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(4-氟苯甲基)-3-氧硫代丁 酸S-叔丁酯通过制备34b的方法进行制备。
制备52c：8-氟-3-(4-氟苯甲基)-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物用2-(4-氟苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺通过制备34c的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：302(M+H)+，保留时间3.1min。
制备52d：[8-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用8-氟-3-(4-氟苯甲基)-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通过制备34d的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.65(s，3H)，3.70(s，3H)，4.05(s，2H)，4.90(s，2H)，6.65(dd，J＝4.0，9.1Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.20-7.35(m，3H)，11.60(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：374(M+H)+，保留时间3.5min。
制备52e：[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[8-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.48g)、N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)、碳酸钾(0.72g)和乙酸氯二氟甲酯(1.7mL)的混合物在70℃搅拌5天。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶6)洗脱，接着用二乙醚洗涤，得到白色固态题述化合物，0.29g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.95(s，3H)，3.80(s，3H)，4.20(s，2H)，4.70(s，2H)，6.60(dd，J＝4.0，8.7Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.10(m，2H)，7.20(t，J＝9.0Hz，1H)，7.80(t，J＝73Hz，1H)。
制备52f：[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[2-二氟甲氧基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.20g)、四氢呋喃(4.0mL)、甲醇(4.0mL)、水(3.0mL)和氢氧化锂(0.020g)的混合物在室温下搅拌40分钟。混合物在乙酸乙酯 和1.0M盐酸水溶液之间进行分配。用乙酸乙酯萃取水相，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟进行纯化，得到白色固态题述化合物，0.10g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，4.20(s，2H)，4.80(s，2H)，6.90(dd，J＝4.0，8.9Hz，1H)，7.05-7.20(m，4H)，7.50(m，1H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：410(M+H)+，保留时间12.2min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：410(M+H)+，保留时间3.9min。
实施例53：[3-(2，4-二氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
制备53a：N-(2-氟-5-硝基苯基)乙酰胺
将乙酸酐(8.0mL)在10分钟内逐滴加入处于回流状态的2-氟-5-硝基苯胺(7.8g)和乙酸(50mL)的混合物中。得到的混合物加热回流30分钟，然后冷却至40℃。将混合物倒入冷水(800mL)中，并将得到的沉淀物通过过滤收集，用1.0M盐酸水溶液和水洗涤，然后干燥，得到浅棕色固态题述化合物，9.2g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，7.55(dd，J＝9.1，10.3Hz，1H)，8.00-8.05(ddd，J＝2.9，4.2，9.1Hz，1H)，9.00(dd，J＝2.9，6.8Hz，1H)，10.20(s，1H)。
制备53b：N-(5-氨基-2-氟苯基)乙酰胺
将2-氟-5-硝基苯胺(2.0g)、10重量％的负载在活性炭(0.10g)上的钯和乙醇(20mL)的混合物在氢气氛下在室温搅拌2小时。使混合物通过hyflo进行过滤，用乙醇洗涤，并在减压下除去溶剂，得到白色固态题述化合物，1.7g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.05(s，3H)，4.95(s，2H)，6.25(m，1H)， 6.85(dd，J＝8.7，10.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.6，6.7Hz，1H)，9.90(s，1H)。
制备53c：3-氨基-4-氟苯酚
将亚硝酸钠(17.3g)的水(40mL)溶液逐滴加入温度为0-10℃的N-(5-氨基-2-氟苯基)乙酰胺(36.7g)、硫酸(50mL)和水(270mL)的混合物中。将该混合物在0-10℃搅拌20分钟，然后添加尿素(2.0g)的水(20mL)溶液，并将得到的混合物在0-10℃再搅拌20分钟。将该混合物在75分钟内逐滴加入130℃的处于搅拌状态的硫酸铜五水合物(131g)的水(110mL)溶液中，并将得到的混合物在130℃加热2.5小时。将混合物在冰浴中冷却，并通过添加30％的氢氧化钠水溶液将溶液的pH调至14。使混合物通过hyflo进行过滤，并用水洗涤。通过添加浓盐酸酸化滤液的pH，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到棕色固态题述化合物，22.1g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.95(br s，2H)，5.8(m，1H)，6.15(dd，J＝2.9，7.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.7，11.4Hz，1H)，8.85(br s，1H)。
制备53d：(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯
将3-氨基-4-氟苯酚(3.0g)添加到0℃的处于搅拌状态的氢化钠(油中60％，0.94g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)悬浮液中。将混合物加热至室温15分钟，然后冷却至0℃，并将该混合物用溴乙酸甲酯(3.3g)处理。将得到的混合物加热至室温，然后在此温度下搅拌2小时。用稀释的氯化铵水溶液稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为2∶1∶0至0∶1∶0至0∶20∶1)洗脱，得到题述化合物，2.7g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.70(s，3H)，4.65(s，2H)，5.15(br s，2H)，6.00(dt，J＝3.1，8.8Hz，1H)，6.30(dd，J＝3.1，7.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，11.2Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：200(M+H)+，保留时间2.5min。
制备53e：2-(2，4-二氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯
将0℃的叔丁醇钾(3.2g)的无水四氢呋喃(40mL)悬浮液用叔丁 醇(0.15mL)和3-氧戊酸甲酯(3.8g)的混合物进行处理。将混合物在30分钟内加热至室温，然后添加1-溴甲基-2，4-二氟苯(6.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌72小时。用水(10mL)稀释混合物并在减压下除去四氢呋喃。剩余物在乙酸乙酯和稀释的氯化铵水溶液之间进行分配，水相用二乙醚萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为4∶1∶0至0∶1∶0至0∶25∶1)洗脱，得到无色油状题述化合物，4.5g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.9(t，J＝7.2Hz，6H)，2.45-2.60(m，4H)，3.05(m，2H)，3.30(s，2H)，3.60(s，6H)，4.00(m，1H)，7.00(m，2H)，7.20(m，2H)，7.30(m，2H)。
制备53f：[3-(2，4-二氟苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.5g)、2-(2，4-二氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯(0.64g)、多磷酸(2.5mL)和二噁烷(10mL)的混合物在130℃加热17小时。用水稀释混合物，并通过添加乙酸钠将pH调至4。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到奶油色固态题述化合物，0.84g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：406(M+H)+，保留时间3.2。
制备53g：[3-(2，4-二氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(2，4-二氟苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.30(s，2H)，5.00(s，2H)，6.85(m，1H)，6.95(m，1H)，7.05(dd，J＝3.7，9.0Hz，1H)，7.20(t，J＝75Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.55(dd，J＝8.9，10.1Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：456(M+H)+，保留时间4.3min。
制备53h：[3-(2，4-二氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(2，4-二氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.54g)、甲醇(20mL)、水(1.0mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.5mL)的混合溶液在室温下搅拌2小时。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至5，并在减压下除去溶剂。用水稀释剩余物，并通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到奶油色固态题述化合物，0.089g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.50(s，2H)，6.80-6.85(m，2H)，6.95(dt，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.45(dd，J＝8.9Hz，10.2Hz，1H)，7.95(t，J＝75Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：442(M+H)+，保留时间18.8min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：442(M+H)+，保留时间3.9min。
实施例54：[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
制备54a：2-(2，4-二氯苯甲基)-3-氧戊酸甲酯
将0℃的叔丁醇钾(8.4g)的无水四氢呋喃(180mL)悬浮液用叔丁醇(0.4mL)和3-氧戊酸甲酯(9.8g)的混合物进行处理。在室温下搅拌30分钟后，添加2，4-二氯-1-氯甲基苯(14.7g)的四氢呋喃(20mL)溶液，并将得到的混合物加热至室温，然后在此温度下搅拌6天。将混合物用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用戊烷和二氯甲烷的混合物(体积比为1∶0至1∶1)洗脱，得到白色固态题述化合物，7.0g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(t，J＝6.9Hz，3H)，2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，3.25(m，2H)，3.70(s，3H)，3.95(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.35(m，1H)。
制备54b：[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉 -5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.75g)2-(2，4-二氯苯甲基)-3-氧戊酸甲酯(1.3g)、多磷酸(5mL)和二噁烷(25mL)的混合物在120℃加热17小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到棕色油状题述化合物，1.7g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间3.6min。
制备54c：[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.35(s，2H)，5.00(s，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝3.7，8.9Hz，1H)，7.20(t，J＝75Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.9，10.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.2Hz，1H)。
制备54d：[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.17g)、甲醇(6mL)、水(0.3mL)和5.0M氢氧化钠水溶液(0.15mL)的混合溶液在室温下搅拌1小时。通过添加冰醋酸将溶液的pH调至5，并在减压下除去溶剂。用水稀释剩余物并通过过滤收集固体。通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为1∶0至3∶1)洗脱，得到白色固态题述化合物，0.030g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，2.75(t，J＝7.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.50(s，2H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝3.7，8.9Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.9，10.2Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(t，J＝75Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：474(M+H)+，保留时间13.5min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：474(M+H)+，保留时间4.5min。
实施例55：[3-(2，4-二氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备55a：2-(2，4-二氟苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯
该题述化合物用1-溴甲基-2，4-二氟苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34a的方法进行制备。
MS：ES1(-ve)(方法B)：323(M-H)-，保留时间4.2min。
制备55b：2-(2，4-二氟苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺
该题述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(2，4-二氟苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34b的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.20(s，3H)，3.00(m，2H)，4.20(dd，J＝5.4，9.4Hz，1H)，6.50(m，1H)，7.00(m，2H)，7.15-7.30(m，3H)，9.40(s，1H)，9.95(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：338(M+H)+，保留时间3.1min。
制备55c：3-(2，4-二氟苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物用2-(2，4-二氟苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺通过制备34c的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-dδ)：δ2.55(s，3H)，4.00(s，2H)，6.50(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.00(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，10.15(s，1H)，11.40(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：320(M+H)+，保留时间3.2min。
制备55d：[3-(2，4-二氟苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用3-(2，4-二氟苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通过制备34d的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，3.70(s，3H)，4.00(s，2H)， 4.90(s，2H)，6.65(dd，J＝4.0，9.1Hz，1H)，6.95(dt，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.20(m，1H)，7.30(m，1H)，11.65(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：392(M+H)+，保留时间3.5min。
制备55e：[3-(2，4-二氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(2，4-二氟苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，3.70(s，3H)，4.00(s，2H)，4.90(s，2H)，6.65(dd，J＝4.1，9.0Hz，1H)，6.95(dt，J＝2.5，8.6Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.20(m，1H)，7.30(m，1H)，11.65(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：442(M+H)+，保留时间4.4min。
制备55f：[3-(2，4-二氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(2，4-二氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.20g)、甲醇(10mL)、水(0.8mL)和5.0M氢氧化钠水溶液(0.4mL)的混合溶液在室温下搅拌2小时。通过添加冰醋酸将混合物的pH调至5，并在减压下除去溶剂。剩余物用水稀释，通过过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到白色固态题述化合物，0.030g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，4.15(s，2H)，4.80(s，2H)，6.90-7.00(m，3H)，7.25(m，1H)，7.500(dd，J＝8.9，9.7Hz，1H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：428(M+H)+，保留时间12.3min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：428(M+H)+，保留时间4.0min。
实施例56：[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备56a：2-(4-氯-2-氟苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯
该题述化合物用1-溴甲基-4-氯-2-氟苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34a的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40(s，9H)，1.45(s，9H)，1.80(s，3H)，2.20(s，3H)，3.05(dd，J＝8.4，14.0Hz，1H)，3.15(dd，J＝6.6，14.0Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.90(dd，J＝6.6，8.4Hz，1H)，7.00-7.15(m，6H)。
制备56b：2-(4-氯-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺
该题述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(4-氯-2-氟苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34b的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.25(s，3H)，3.25(m，2H)，3.85(t，J＝7.4Hz，1H)，6.40(br s，1H)，6.55(m，1H)，6.95(dd，J＝8.9，10.4Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝3.0，6.3Hz，1H)，8.55(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：354(M+H)+，保留时间3.2min。
制备56c：3-(4-氯-2-氟苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物用2-(4-氯-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺通过制备34c的方法进行制备。
1H NMR(CD3OD)：δ2.65(s，3H)，4.10(s，2H)，6.55(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，6.95-7.15(m，4H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：336(M+H)+，保留时间3.4min。
制备56d：[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用3-(4-氯-2-氟苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通过制备34d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：408(M+H)+，保留时间3.7min。
制备56e：[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2- 二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.9(s，3H)，3.80(s，3H)，4.20(s，2H)，4.70(s，2H)，6.60(dd，J＝3.9，8.8Hz，1H)，6.80(t，J＝8.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.1，8.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.1，9.7Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.80(t，J＝73Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：458(M+H)+，保留时间4.6min。
制备56f：[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.094g)、四氢呋喃(10mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.22mL)的混合溶液在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并用水稀释剩余物。通过添加磷酸二氢钠将混合物的pH调至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到题述化合物，0.090g。
1H NMR(CDCl3)：δ2.85(s，3H)，4.20(s，2H)，4.80(s，2H)，6.65(dd，J＝3.9，8.7Hz，1H)，6.80(m，1H)，7.00(m，1H)，7.10(dd，J＝2.1，9.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.80(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：444(M+H)+，保留时间13.1min。
实施例57：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备57a：2-(4-氯苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯
该题述化合物用1-溴甲基-4-氯苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34a的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40(s，9H)，2.20(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.80(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)。
制备57b：2-(4-氯苯甲基)-N-(2-氯-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺
该题述化合物用3-氨基-4-氯苯酚和2-(4-氯苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34b的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：352(M+H)+，保留时间3.3min。
制备57c：8-氯-3-(4-氯苯甲基)-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物用2-(4-氯苯甲基)-N-(2-氯-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺通过制备34c的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.75(s，3H)，4.05(s，2H)，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.35(m，4H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，10.35(brs，1H)，10.50(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：334(M+H)+，保留时间3.6min。
制备57d：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用8-氯-3-(4-氯苯甲基)-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通过制备34d的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.60(s，3H)，3.70(s，3H)，4.05(s，2H)，4.95(s，2H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.9Hz，1H)，10.65(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：406(M+H)+，保留时间3.9min。
制备57e：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，3.75(s，3H)，4.20(s，2H)，5.00(s，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：456(M+H)+，保留时间4.8min。
制备57f：[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸 甲酯(0.52g)、甲醇(20mL)、水(2.0mL)和5.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL)的混合溶液在室温下搅拌1小时。通过添加冰醋酸将混合物的pH调至5，并在减压下除去溶剂。用水稀释剩余物，固体通过过滤收集，用水和乙腈洗涤，然后干燥，得到灰白色固态题述化合物，0.41g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，4.20(s，2H)，4.30(s，2H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：442(M+H)+，保留时间13.5min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：442(M+H)+，保留时间4.4min。
实施例58：[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
制备58a：2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯
将0℃的叔丁醇钾(1.6g)的无水四氢呋喃(25mL)悬浮液用叔丁醇(1.0mL)和3-氧戊酸甲酯(1.5g)的混合物进行处理。在0℃下搅拌45分钟后，添加1-溴甲基-2-氯-4-氟苯(2.6g)的四氢呋喃(5.0mL)溶液，将得到的混合物在室温下搅拌3天。用水稀释混合物，并在减压下除去四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂，得到题述化合物，3.2g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：273(M+H)+，保留时间3.8min。
制备58b：[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(1.1g)、2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯(2.4g)、多磷酸(5g)和二噁烷(10mL)的混合物在130℃加热17小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，将固体用二乙醚洗涤并干燥，得到题述化合物，1.5g。
MS：ES1(+ve)(方法B)：422(M+H)+，保留时间3.4min。
制备58c：[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.40(s，2H)，4.80(s，2H)，6.55(dd，J＝6.1，8.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝3.6，8.9Hz，1H)，6.80(dt，J＝2.5，8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝75Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，7.30(t，J＝8.9Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：472(M+H)+，保留时间4.5min。
制备58d：[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.2g)、四氢呋喃(10mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(3.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并通过添加磷酸二氢钠将剩余物的pH调至4。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到题述化合物，1.1g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.90(s，2H)，6.65(dd，J＝6.2，8.7Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.25(t，J＝75Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：458(M+H)+，保留时间12.5min。
实施例59：[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备59a：2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯
该题述化合物用1-溴甲基-2-氯-4-氟苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34a的方法进行制备。
制备59b：2-(2-氯-4-氟苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺
该题述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(2-氯-4-氟苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34b的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：354(M+H)+，保留时间3.2min。
制备59c：3-(2-氯-4-氟苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物用2-(2-氯-4-氟苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺通过制备34c的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，3H)，4.00(s，2H)，6.55(dd，J＝4.3，8.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝6.4，8.6Hz，1H)，7.05(dt，J＝2.7，8.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.8，10.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，10.20(s，1H)，11.45(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：336(M+H)+，保留时间3.3min。
制备59d：[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用3-(2-氯-4-氟苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮通过制备36d的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.55(s，3H)，3.70(s，3H)，4.05(s，2H)，4.90(s，2H)，6.70(dd，J＝4.0，9.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝6.2，8.6Hz，1H)，7.05(dt，J＝2.7，8.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.1，10.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，11.70(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：408(M+H)+，保留时间3.7min。
制备59e：[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.8(s，3H)，3.8(s，3H)，4.25(s，2H)，4.75 (s，2H)，6.60-6.65(m，2H)，6.80(m，1H)，7.20(dd，J＝2.6，8.5Hz，1H)，7.25(t，J＝9.1Hz，1H)，7.80(t，J＝72.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：458(M+H)+，保留时间4.6min。
制备59f：[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.20g)、四氢呋喃(3.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.45mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并将剩余物用水稀释。通过添加磷酸二氢钠将混合物的pH调至4，通过过滤收集得到的沉淀物并干燥，得到白色固态题述化合物，0.18g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.80(s，3H)，4.20(s，2H)，4.65(s，2H)，6.75(dd，J＝6.1，8.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，7.05(dt，J＝2.7，8.5Hz，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.80(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：444(M+H)+，保留时间12.9min。
实施例60：[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
制备60a：2-(4-乙磺酰基苯甲基)-3-氧戊酸甲酯
该题述化合物用1-溴甲基-4-乙磺酰基苯和3-氧戊酸甲酯通过制备34a的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，3.10(q，J＝7.3Hz，2H)，3.25(m，2H)，3.80(t，J＝7.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)。
制备60b：[3-(4-乙磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.90g)、2-(4-乙磺酰基苯甲基)-3-氧戊酸甲酯(1.4g)、多磷酸(10g)和二噁烷(10mL)的混合物在120℃加热17小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到题述化合物，1.9g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：462(M+H)+，保留时间2.7min。
制备60c：[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[3-(4-乙磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.9g)、N，N-二甲基甲酰胺(30mL)、碳酸钾(1.7g)和乙酸氯二氟甲酯(2.2mL)的混合物在70℃下搅拌3天。将混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过lsolute SCX2柱进行纯化，先用乙醇、然后用2.0M氨的甲醇溶液洗脱，得到题述化合物，0.090g。
1H NMR(CD3OD)：δ1.20(m，6H)，2.90(q，J＝7.4Hz，2H)，3.20(q，J＝7.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.55(s，2H)，4.95(s，2H)，6.95(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，7.10(t，J＝75Hz，1H)，7.35-7.50(m，3H)，7.80(m，2H)。
制备60d：[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
将[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.080g)、甲醇(2.0mL)、四氢呋喃(2.0mL)、水(2.0mL)和氢氧化锂(0.006mg)的混合物在室温下搅拌45分钟。通过添加1.0M盐酸水溶液酸化混合物，并将该混合物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟进行纯化，得到灰白色固态题述化合物，0.025g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(t，J＝7.4Hz，3H)，1.45(t，J＝7.4Hz，3H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，3.25(q，J＝7.4Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.90(s，2H)，7.00(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，7.30(t，J＝75Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.8，10.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：498(M+H)+，保留时间10.2min。
实施例61：[2-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基苯甲基)-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备61a：2-(4-乙磺酰基苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯
该题述化合物用1-溴甲基-4-乙磺酰基苯和3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34a的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(t，J＝7.4Hz，3H)，1.50(s，9H)，1.80(s，3H)，3.10(q，J＝7.4Hz，2H)，3.80(s，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)。
制备61b：2-(4-乙磺酰基苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺
该题述化合物用3-氨基-4-氟苯酚和2-(4-乙磺酰基苯甲基)-3-氧硫代丁酸S-叔丁酯通过制备34b的方法进行制备。
制备61c：3-(4-乙磺酰基苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该题述化合物用2-(4-乙磺酰基苯甲基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧丁酰胺通过制备34c的方法进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.20(q，J＝7.3Hz，2H)，4.15(s，2H)，6.50(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，10.20(brs，1H)，11.45(s 1H)。
制备61d：[3-(4-乙磺酰基苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用3-(4-乙磺酰基苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H- 喹啉-2-酮通过制备34d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：448(M+H)+，保留时间3.0min。
制备61e：[2-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基苯甲基)-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[3-(4-乙磺酰基苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.33g)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、碳酸钾(0.16g)和乙酸氯二氟甲酯(1.2mL)的混合物在70℃搅拌3天。将混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷洗脱，得到白色固态题述化合物，0.10g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，2.90(s，3H)，3.10(q，J＝7.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.35(s，2H)，4.75(s，2H)，6.65(dd，J＝3.9，8.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(t，J＝73Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：498(M+H)+，保留时间3.9min。
制备61f：[2-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基苯甲基)-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[2-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基苯甲基)-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.10g)、甲醇(2.0mL)、四氢呋喃(2.0mL)、水(2.5mL)和氢氧化锂(0.017mg)的混合物在室温下搅拌1小时。通过添加1.0M盐酸水溶液酸化混合物，并将该混合物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟进行纯化，得到白色固态题述化合物，0.070g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，2.90(s，3H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.80(s，2H)，6.95(dd，J＝4.0，8.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.9，9.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：484(M+H)+，保留时间10.8min。
实施例62：[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸
制备62a：2-(4-氯-2-氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯
将0℃的叔丁醇钾(1.6g)的无水四氢呋喃(75mL)悬浮液用叔丁醇(1.0mL)和3-氧戊酸甲酯(1.5g)的混合物进行处理。在0℃搅拌45分钟后，添加1-溴甲基-4-氯-2-氟苯(2.6g)的四氢呋喃(25mL)溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌17小时。用水稀释混合物，并在减压下除去四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶19至1∶9)洗脱，得到题述化合物，1.4g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：273(M+H)+，保留时间3.8min。
制备62b：[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-乙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(0.37g)、2-(4-氯-2-氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯(0.60g)、多磷酸(3g)和二噁烷(10mL)的混合物在120℃加热23小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶4至1∶1)洗脱，得到题述化合物，0.082g。
1H NMR(CD3OD)：δ1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，2.85(q，J＝7.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.00(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.15(dd，J＝1.8，9.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间3.8min。
制备62c：[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-乙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备34e的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：488(M+H)+，保留时间4.8min。
制备62d：[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸
将[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.075g)、四氢呋喃(2.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.20mL)的混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，并用水稀释剩余物。通过添加磷酸二氢钠将混合物的pH调至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将剩余物用乙腈和水的混合物结晶，得到题述化合物，0.057g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.35(t，J＝7.4Hz，3H)，2.90(q，J＝7.4Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.90(s，2H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，6.35(t＝J 75Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.10(m，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz)。
MS：ES1(+ve)(方法A)：474(M+H)+，保留时间13.8min。
实施例63：[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
制备63a：[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.80g)、2-(4-氯-2-氟苯甲基)-3-氧戊酸甲酯(1.4g)、多磷酸(5g)和二噁烷(10mL)的混合物在120℃加热23小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为3∶7至7∶10)洗脱，得到题述化合物，0.20g。
1H NMR(CD3OD)：δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.00(s，2H)，4.80(s，2H)，6.65(m 1H)， 7.00-7.15(m，3H)，7.35(t，J＝9.7Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：424(M+H)+，保留时间3.4min。
制备63b：[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.20g)、N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)、碳酸钾(0.20g)和乙酸氯二氟甲酯(0.15mL)的混合物在80℃搅拌4天。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和二氯甲烷的混合物(体积比为1∶4)洗脱，得到题述化合物，0.071g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(t，J＝7.4Hz，3H)，2.90(q，J＝7.4Hz，2H)，3，80(s，3H)，4.35(s，2H)，4.80(s，2H)，6.65-6.75(m，2H)，6.95(m，1H)，7.10(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)。
制备63c：[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.071g)、四氢呋喃(5.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.30mL)的混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，并用水稀释剩余物。通过添加磷酸二氢钠将混合物的pH调至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到题述化合物，0.064g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.3(t，J＝7.5Hz，3H)，2.90(q，J＝7.5Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(m，1H)，6.75(dd，J＝3.6，8.7Hz，1H)，6.90(t，J＝75Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.10(dd，J＝2.1，9.7Hz，1H)，7.30(t，J＝9.3Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：458(M+H)+，保留时间12.7min。
实施例64：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸
制备64a：4-(4-溴甲基苯磺酰基)吗啉
将-10℃的4-溴甲基苯磺酰氯(0.81g)的无水二乙醚(5.0mL)溶液用吗啉(0.26mL)和三乙胺(0.46mL)的无水二乙醚(5.0mL)溶液进行处理。得到的混合物在1小时内加热至室温，然后在此温度下搅拌17小时。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为3∶7)洗脱，得到题述化合物，0.53g。
1H NMR(CD3OD)：δ2.95(m，4H)，3.70(m，4H)，4.65(s，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)。
制备64b：2-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯甲基]-3-氧戊酸甲酯
将0℃的叔丁醇钾(0.26g)的无水四氢呋喃(40mL)悬浮液用叔丁醇(1.0mL)和3-氧戊酸甲酯(0.25mL)的混合物进行处理。将该混合物在0℃搅拌45分钟，然后添加4-(4-溴甲基苯磺酰基)吗啉(0.53g)的四氢呋喃(10mL)溶液，并将得到的混合物在1小时内加热至室温，然后在此温度下搅拌17小时。在减压下浓缩该混合物，将剩余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶1)洗脱，得到题述化合物，0.41g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：370(M+H)+，保留时间3.2min。
制备64c：{2-乙基-8-氟-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯甲基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧}乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.22g)、2-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯甲基]-3-氧戊酸甲酯(0.41g)、多磷酸(1g)和二噁烷(20mL)的混合物在130℃加热18小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用 乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为1∶4∶0至1∶1∶0至0∶9∶1)洗脱，得到题述化合物，0.14g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，2.70(q，J＝7.3Hz，2H)，2.80(m，4H)，3.60(m，4H)，3.70(s，3H)，4.00(s，2H)，4.80(s，2H)，6.65(m，1H)，7.40(m，1H)7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，11.10(br s，1H)。
制备64d：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸甲酯
将{2-乙基-8-氟-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯甲基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧}乙酸甲酯(0.14g)、N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)、碳酸钾(0.12g)和乙酸氯二氟甲酯(0.15mL)的混合物在80℃搅拌17小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和二氯甲烷的混合物(体积比为1∶1)洗脱，得到题述化合物，0.092g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.90(q，J＝7.2Hz，2H)，2.95(m，4H)，3.70(m，4H)，3.85(s，3H)，4.45(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(dd，J＝3.7，8.7Hz，1H)，7.00(t，J＝75Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.7，9.6Hz，1H)，7.65(J＝8.3Hz，2H)。
制备64e：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸
将{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸甲酯(0.16g)、四氢呋喃(5.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.32mL)的混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，并用水稀释剩余物。通过添加磷酸二氢钠将混合物的pH调至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物与乙腈和水的混合物-起研磨，得到题述化合物，0.083g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.4Hz，3H)，2.80(m，6H)，3.60(m，4H)，4.45(s，2H)，4.90(s，2H)，7.00(dd，J＝3.7Hz，8.9Hz， 1H)，7.30(t，J＝75Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.9，10.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：555(M+H)+，保留时间10.0min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：555(M+H)+，保留时间3.5min。
实施例65：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸
制备65a：(4-氯甲基苯基)吡咯烷-1-基甲酮
将0℃的4-氯甲基苯甲酰氯(5.0g)和吡咯烷(2.2mL)的二氯甲烷(30mL)溶液用乙基二异丙基胺(5.2mL)进行处理。将得到的混合物在1小时内加热至室温，然后在此温度下搅拌2小时。将该混合物用1.0M盐酸水溶液稀释，用二氯甲烷萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到题述化合物，6.0g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.85-2.00(m，4H)，3.40(t，J＝6.5Hz，2H)，3.60(t，J＝6.8Hz，2H)，4.60(s，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)。
制备65b：3-氧-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]戊酸甲酯
将0℃的叔丁醇钾(1.4g)的无水四氢呋喃(40mL)悬浮液用叔丁醇(1.0mL)和3-氧戊酸甲酯(1.3mL)的混合物进行处理。将混合物在0℃搅拌45分钟，然后添加(4-氯甲基苯基)吡咯烷-1-基甲酮(2.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液，并将得到的混合物在70℃加热24小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并在减压下除去四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为3∶7)洗脱，得到题述化合物，1.1g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：318(M+H)+，保留时间3.0min。
制备65c：(2-乙基-8-氟-4-氧-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-1，4-二氢喹啉-5-基氧}乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.39g)、3-氧-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]戊酸甲酯(1.0g)、多磷酸(2g)和二噁烷(20mL)的混合物在120℃加热18小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为9∶1)洗脱，得到题述化合物，0.25g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：467(M+H)+，保留时间2.7min。
制备65d：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸甲酯
将{2-乙基-8-氟-4-氧-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-1，4-二氢喹啉-5-基氧}乙酸甲酯(0.25g)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、碳酸钾(0.22g)和乙酸氯二氟甲酯(0.28mL)的混合物在80℃搅拌17小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和二氯甲烷的混合物(体积比为1∶1)洗脱，得到题述化合物，0.14g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：517(M+H)+，保留时间3.7min。
制备65e：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸
将{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸甲酯(0.14g)、四氢呋喃(3.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.55mL)的混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，并用水稀释剩余物。通过添加磷酸二氢钠将混合物的pH调至4，并通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到题述化合物，0.11g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.4Hz，3H)，1.75(m，4H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，3.35(t，J＝6.4Hz，2H)，3.40(t，J＝6.8Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.85(s，2H)，7.00(dd，J＝3.8，8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(t，J＝75Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.8，10.1Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：503(M+H)+，保留时间9.4min。
实施例66：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]-2-甲基丙酸
制备66a：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]-2-甲基丙酸甲酯
将8-氯-3-(4-氯苯甲基)-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.14g)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、氢化钠(油中60％，0.020g)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.11g)的混合物在100℃搅拌3天。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为3∶7)洗脱，得到题述化合物，0.056g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：434(M+H)+，保留时间4.3min。
制备66b：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]-2-甲基丙酸甲酯
该题述化合物用2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]-2-甲基丙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：484(M+H)+，保留时间5.0min。
制备66c：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]-2-甲基丙酸
将2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]-2-甲基丙酸甲酯(0.030g)、四氢呋喃(2.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(2.0mL)的混合物在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂，用水稀释并通过添加磷酸二氢钠将pH调至4。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到题述化合物，0.027g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.75(s，6H)，2.85(s，3H)，4.20(s，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(t，J＝73Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：470(M+H)+，保留时间13.7min。
实施例67：2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸
制备67a：2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
该题述化合物用3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮和2-溴丙酸甲酯通过制备34d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间4.2min。
制备67b：2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
该题述化合物用2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：488(M+H)+，保留时间5.0min。
制备67c：2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸
将2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯(0.15g)、甲醇(5.0mL)、水(0.2mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.090mL)的混合物在室温下搅拌24小时。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。通过添加冰醋酸酸化剩余物，并将得到的沉淀物通过过滤收集，用水以及水与甲醇的混合物(体积比为1∶1)洗涤，然后干燥，得到白色固态题述化合物，0.13g。
1H NMR(DMS0-d6)：δ1.50(d，J＝6.6Hz，3H)，2.75(s，3H)，4.15 (s，2H)，4.95(q，J＝6.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.0，10Hz，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：474(M+H)+，保留时间14.0min。
实施例68：(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸
制备68a：(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
将3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.40g)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、碳酸钾(0.17g)和(R)-2-氯丙酸甲酯(0.15g)的混合物在40℃搅拌24小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶1∶0至0∶1∶0至0∶10∶1)洗脱，得到奶油色固态题述化合物，0.21g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间4.2min。
制备68b：(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
该题述化合物用(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：488(M+H)+，保留时间5.0min。
制备68c：(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸
将(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯(0.070g)、甲醇(3.0mL)、水(0.1mL)和5.0M 氢氧化锂水溶液(0.060mL)的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物通过添加冰醋酸进行酸化并在减压下浓缩。将剩余物与水-起研磨，得到白色固态题述化合物，0.067g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(d，J＝6.6Hz，3H)，2.75(s，3H)，4.15(s，2H)，4.65(q，J＝6.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，9.9Hz，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：474(M+H)+，保留时间14.0min。
实施例69：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸
制备69a：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
该题述化合物用8-氯-3-(4-氯苯甲基)-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮和2-溴丙酸甲酯通过制备34d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：420(M+H)+，保留时间4.1min。
制备69b：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
该题述化合物用2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：470(M+H)+，保留时间4.8min。
制备69c：2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸
将2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯(0.22g)、四氢呋喃(3.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(1.0mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物通过添加磷酸二氢钠进行酸化， 在减压下浓缩，并用乙酸乙酯萃取剩余物。将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到题述化合物，0.20g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，2.85(s，3H)，4.20(s，2H)，5.10(q，J＝6.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：456(M+H)+，保留时间13.8min。
实施例70：(R)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸
制备70a：(R)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
将3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.30g)、N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)、碳酸钾(0.13g)和(S)-2-氯丙酸甲酯(0.11g)的混合物在45℃搅拌3天。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至6∶4)洗脱，得到浅桃色固态题述化合物，0.17g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间4.2min。
制备70b：(R)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
该题述化合物用(R)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-8-氟-4-甲基-2-氧-1，2-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：488(M+H)+，保留时间4.9min。
制备70c：(R)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸
将(R)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯(0.054g)、甲醇(2.0mL)、水(0.1mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.044mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将混合物通过添加冰醋酸进行酸化，用水稀释，并通过过滤收集得到的沉淀物，得到白色固态题述化合物，0.048g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.50(d，J＝6.7Hz，3H)，2.75(s，3H)，4.15(s，2H)，4.85(q，J＝6.7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝4.0，9.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.0，9.7Hz，1H)，7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75(t，J＝72Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：474(M+H)+，保留时间14.4min。
实施例71：{8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸
制备71a：{8-氯-2-乙基-4-氧-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-1，4-二氢喹啉-5-基氧}乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯(1.0g)、3-氧-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]戊酸甲酯(1.9g)、多磷酸(6.0g)和二噁烷(20mL)的混合物在120℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的混合物(体积比为9∶1∶0至0∶9∶1)洗脱，得到题述化合物，0.079g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：483(M+H)+，保留时间3.0min。
制备71b：{8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸甲酯
该题述化合物用{8-氯-2-乙基-4-氧-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲 基]-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：533(M+H)+，保留时间4.1min。
制备71c：{8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸
将{8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.037g)、四氢呋喃(3.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(1.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，通过添加磷酸二氢钠进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，得到题述化合物，0.034g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，1.70-1.80(m，4H)，2.80(q，J＝7.3Hz，2H)，3.40(m，4H)，4.35(s，2H)，4.70(s，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：519(M+H)+，保留时间11.1min。
实施例72：{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}乙酸
制备72a：4-溴甲基-3-氯苯基氰
将3-氯-4-甲基苯基氰(4.8g)、N-溴丁二酰亚胺(5.5g)、过氧化二苯酰(0.43g)和四氯化碳(30mL)的混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室温，过滤，并用二氯甲烷洗涤。将滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至19∶1)洗脱，得到题述化合物，4.1g。
1H NMR(CDCl3)：δ4.55(s，2H)，7.55(m，2H)，7.70(m，1H)。
制备72b：4-溴甲基-3-氯苯甲酸
将4-溴甲基-3-氯苯基氰(0.24g)和溴化氢溶液(48重量％的水溶 液，3.0mL)的混合物在100℃下在密封管形瓶中加热过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用稀释的碳酸钾水溶液萃取，并将合并的水相萃取液通过添加1.0M盐酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂，得到白色固态题述化合物，0.10g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：250(M+H)+，保留时间3.2min。
制备72c：(4-溴甲基-3-氯苯基)吡咯烷-1-基甲酮
将4-溴甲基-3-氯苯甲酸(0.090g)和亚硫酰氯(3.0mL)的混合物在85℃加热90分钟。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷中，并将得到的溶液冷却至0℃，然后用N，N-二异丙基乙胺、再用吡咯烷(0.030mL)进行处理。将混合物在0℃搅拌20分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为4∶1)洗脱，得到黄色油状题述化合物，0.070g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.90(m，4H)，3.40(m，2H)，3.65(m，2H)，4.70(s，2H)，7.40(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)。
制备72d：2-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-3-氧戊酸乙酯
将3-氧戊酸乙酯(14mL)的1，2-二甲氧基乙烷(25mL)溶液添加到0℃、处于搅拌状态的氢化钠(油中60％，3.7g)的1，2-二甲氧基乙烷(250mL)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的悬浮液中，并将得到的混合物在0℃搅拌10分钟。添加(4-溴甲基-3-氯苯基)吡咯烷-1-基甲酮(9.7g)的1，2-二甲氧基乙烷(25mL)溶液，并将得到的混合物加热至室温，然后在此温度下搅拌20小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，用二乙醚萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为9∶1)洗脱，得到题述化合物，1.8g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：266(M+H)+，保留时间3.4min。
制备72e：{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧}乙酸甲酯
该题述化合物用2-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-3-氧戊酸乙酯和(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯通过制备65c的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：501(M+H)+，保留时间2.9min。
制备72f：{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}乙酸甲酯
该题述化合物用{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：551(M+H)+，保留时间3.5min。
制备72g：{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}乙酸
将{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}乙酸甲酯(0.26g)、四氢呋喃(5.0mL)、水(5.0mL)和氢氧化锂(0.040g)的混合物在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯洗涤混合物，并将水相通过添加1.0M盐酸水溶液进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将剩余物通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱进行纯化，得到灰白色固态题述化合物，0.13g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，1.80-1.95(m，4H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，3.40(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50(t，J＝7.0Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.85(s，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，7.10(t，J＝75Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.0，10Hz，1H)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：537(M+H)+，保留时间10.1min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：537(M+H)+，保留时间3.6min。
实施例73：(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}丙酸
制备73a：(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧}丙酸甲酯
该题述化合物用2-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-3-氧戊酸乙酯和(S)-2-(3氨基-4-氟苯氧基)丙酸甲酯通过制备65c的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：515(M+H)+，保留时间3.2min。
制备73b：(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}丙酸甲酯
该题述化合物用(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧}丙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：565(M+H)+，保留时间3.7min。
制备73c：(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}丙酸
将(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}丙酸甲酯(0.75g)、四氢呋喃(20mL)、水(20mL)和氢氧化锂(0.11g)的混合物在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯洗涤混合物，并将水相通过添加1.0M盐酸水溶液进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物用柱色谱法进行纯化，其中使用C-18柱，用水和甲醇的混合物(体积比为4∶1至0∶1)洗脱，得到灰白色固态题述化合物，0.20g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，1.85-1.95(m，4H)，2.80(m，2H)，3.40(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50(t，J＝6.9Hz，2H)，4.40(d，J＝17Hz，1H)，4.50(d，J＝17Hz，1H)，5.10(q，J＝6.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝70，81Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，7.35 (dd，J＝8.8，10Hz，1H)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：551(M+H)+，保留时间10.6min。
实施例74和75：(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸和(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-甲氧基喹啉-5-基氧]丙酸
制备74a和75a：(S)-2-(3-氨基-4-氟苯氧基)丙酸甲酯
将3-氨基-4-氟苯酚(4.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液逐滴添加到0℃、处于搅拌状态的氢化钠(油中60％，1.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，冷却至0℃，然后添加一份(R)-2-氯丙酸甲酯(4.0g)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和氯化铵水溶液进行处理。用乙酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶0至3∶2)洗脱，得到金色油状题述化合物的混合物，2.5g。
1H NMR(CDCl3)：δ1.55(d，J＝6.7Hz，3H)，3.75(s，3H)，4.65(q，J＝6.7Hz，1H)，6.15(dt，J＝3.0，8.8Hz，1H)，6.35(dd，J＝3.0，7.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，10.6Hz，1H)。
制备74b和75b：(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
该题述化合物用(S)-2-(3-氨基-4-氟苯氧基)丙酸甲酯和2-(2，4-二氯苯甲基)-3-氧戊酸甲酯通过制备65c的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：452(M+H)+，保留时间3.8min。
制备74b和75b：(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸甲酯和(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙 基-8-氟-4-甲氧基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
该题述化合物用(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
MS：ESI(+ve)(方法B)：502(M+H)+，保留时间4.5min。
(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-甲氧基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
MS：ESI(+ve)(方法B)：466(M+H)+，保留时间4.3min。
制备74c和75c：(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸和(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-甲氧基喹啉-5-基氧]丙酸
将(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸甲酯和(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-甲氧基喹啉-5-基氧]丙酸甲酯(0.58g)、甲醇(10mL)、水(0.8mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.40mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过添加冰醋酸进行酸化，并在减压下浓缩。剩余物通过柱色谱法进行纯化，其中使用C-18柱，用水和乙腈的混合物(体积比为4∶1至0∶1)洗脱，得到白色固态(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸，0.23g，和白色固态(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-甲氧基喹啉-5-基氧]丙酸，0.035g。
(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.4Hz，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，2.60-2.80(m，2H)，4.20(d，J＝17Hz，1H)，4.35(d，J＝17Hz，1H)，4.60(d，J＝6.7Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝3.8，9.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.9，10.4Hz，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝66，86Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：488(M+H)+，保留时间14.1min。
(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-甲氧基喹啉-5-基氧]丙酸
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，2.65(m，2H)，3.80(s，3H)，4.10(d，J＝17Hz，1H)，4.20(d，J＝17Hz，1H)，4.35(q，J＝6.7Hz，1H)，8.60(m，2H)，7.20(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，11Hz，1H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：452(M+H)+，保留时间12.7min。
实施例76：[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
制备76a：4-溴甲基-3-氯-N-环丁基苯甲酰胺
将4-溴甲基-3-氯苯甲酸(1.4g)和亚硫酰氯(10mL)的混合物加热回流5小时。将混合物冷却至室温，用甲苯稀释，并在减压下浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷(10mL)中，将得到的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加N，N-二异丙基乙胺(1.1mL)和环丁胺(0.48mL)的混合物。得到的混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比为1∶1)洗脱，得到油状的题述化合物，0.070g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：303(M+H)+，保留时间3.4min。
制备76b：2-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-3-氧戊酸乙酯
将0℃的叔丁醇钾(0.34g)的无水四氢呋喃(15mL)悬浮液用叔丁醇(1.0mL)和3-氧戊酸乙酯(038mL)的混合物进行处理。将混合物在0℃搅拌45分钟，然后添加4-溴甲基-3-氯-N-环丁基苯甲酰胺(0.67g)的四氢呋喃(5.0mL)溶液，并将得到的混合物在70℃加热24小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并在减压下除去四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余物，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(体积比为1∶5)洗脱，得到题述化合物， 0.44g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：366(M+H)+，保留时间3.7min。
制备76c：[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用2-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-3-氧戊酸乙酯和(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯通过制备65c的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：501(M+H)+，保留时间2.9min。
制备76d：[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
该题述化合物用[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]乙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：551(M+H)+，保留时间3.6min。
制备76e：[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.23g)、四氢呋喃(5.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(1.2mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，通过添加磷酸二氢钠进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物用柱色谱法进行纯化，其中使用C-18柱，用水和甲醇的混合物洗脱，得到灰白色固态题述化合物，0.13g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.4Hz，3H)，1.60(m，2H)，2.00(m，2H)，2.15(m，2H)，2.70(q，J＝7.4Hz，2H)，4.35(m，3H)，4.80(s，2H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝3.8，9.0Hz，1H)，7.25(t，J＝75Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.0，10Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝1.7Hz，1H)，8.65(d，J＝7.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：537(M+H)+，保留时间10.9min。
实施例77：(S)-2-[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸
制备77a：(S)-2-[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
该题述化合物用2-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-3-氧戊酸乙酯和(S)-2-(3-氨基-4-氟苯氧基)丙酸甲酯通过制备65c的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：515(M+H)+，保留时间2.9min。
制备77b：(S)-2-[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸甲酯
该题述化合物用(S)-2-[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-2-乙基-8-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-5-基氧]丙酸甲酯通过制备65d的方法进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：565(M+H)+，保留时间3.8min。
制备77c：(S)-2-[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸
将(S)-2-[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸甲酯(0.18g)、四氢呋喃(5.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(1.0mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，通过添加磷酸二氢钠进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。剩余物用柱色谱法进行纯化，其中使用C-18柱，用水和甲醇的混合物(体积比为9∶1至0∶1)洗脱，得到浅黄色固态题述化合物，0.13g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.60(d，J＝6.7Hz，3H)，1.65(m，2H)，2.05(m，2H)，2.20(m，2H)，2.75(m，2H)，4.40(m，3H)，5.10(q，J＝6.7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝3.4，9.0Hz，1H)，7.35(t，J＝75Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.0，10Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.70(d， J＝7.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：551(M+H)+，保留时间10.9min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：551(M+H)+，保留时间3.9min。
实施例78：[3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备78a：2-氯-3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基喹啉-5-醇
将3-(4-氯苯甲基)-5-羟基-4，7-二甲基-1H-喹啉-2-酮(1.8g)的磷酰氯(9.0mL)溶液在微波反应器中在180℃加热15分钟。将溶液倒在冰水混合物上，并将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，然后干燥，得到题述化合物，2.3g。
制备78b：[2-氯-3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将2-氯-3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基喹啉-5-醇(1.7g)、N，N-二甲基甲酰胺(25mL)、碳酸钾(2.1g)和溴乙酸甲酯(1.1g)的混合物在60℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释，并将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，然后干燥，得到题述化合物，0.53g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：404(M+H)+，保留时间4.4min。
制备78c：[3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[2-氯-3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.20g)、钯(10重量％负载在活性炭上，0.020g)、乙醇(7.0mL)和1.0M盐酸水溶液(1.5mL)的混合物在氢气氛下在40℃搅拌17小时。使混合物通过hyflo进行过滤，用乙醇洗涤，并在减压下浓缩滤液，得到题述化合物，0.18g。
MS：ESI(+ve)(方法B)：370(M+H)+，保留时间2.8min。
制备78d：[3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(4-氯苯甲基)-4，7-二甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(1.8g)、 四氢呋喃和三甲基硅醇钾(0.19g)的混合物在微波反应器中在100℃加热5分钟。将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并通过添加浓盐酸进行酸化。得到的沉淀物通过过滤收集，并通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱30分钟(有机改性剂从35％变至95％)进行纯化，得到题述化合物，0.015g。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.40(s，3H)，2.75(s，3H)，4.15(s，2H)，4.80(s，2H)，6.80(s，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(m，1H)，8.65(s，1H)，13.00(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：356(M+H)+，保留时间7.3min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：356(M+H)+，保留时间2.3min。
实施例79：[3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
制备79a：[3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯
将[4，8-二氯-3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.13g)、钯(5重量％负载在活性炭上，0.010g)、乙醇(5.0mL)和1.0M盐酸水溶液(1.0mL)的混合物在氢气氛下在室温搅拌17小时。使混合物通过hyflo进行过滤，用乙醇和水洗涤，并在减压下除去溶剂，得到题述化合物，0.11g。
制备79b：[3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸
将[3-(4-氯苯甲基)-2-甲基喹啉-5-基氧]乙酸甲酯(0.11g)、乙醇(6.0mL)、水(2.0mL)和饱和氢氧化锂水溶液(2.0mL)的混合溶液在室温下搅拌5小时。在减压下除去乙醇，并通过添加冰醋酸将剩余物的pH调至4。将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并通过反相制备HPLC用乙腈水溶液梯度洗脱37分钟(有机改性剂从20％变至95％)进行纯化，得到黄色胶状题述化合物，0.028mg。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.70(s，3H)，4.30(s，2H)，5.00(s，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz， 2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(t，J＝8.1Hz，1H)，8.65(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：342(M+H)+，保留时间6.9min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：342(M+H)+，保留时间2.2min。
生物学方法
用以下生物学试验方法测试本发明式[1]化合物，以确定它们置换CRTH2受体上的PGD2的能力，以及它们在整个细胞体系中拮抗CRTH2受体上PGD2的功能作用的能力。
放射性配体结合试验
受体结合试验在终体积200μL的结合缓冲液[10mM BES(pH 7.4)，1mM EDTA，10mM二氯化锰，0.01％BSA]和1nM[3H]-PGD2(AmershamBiosciences UK Ltd)中进行。在含有恒量DMSO(1体积％)的试验缓冲液中添加配体。总结合量用1体积％DMSO的试验缓冲液进行确定，非特异性结合量用10μM未标记的PGD2(Sigma)进行确定。表达CRTH2受体的人胚肾(HEK)细胞膜(3.5μg)用1.5mg麦胚凝集素SPA微珠和1nM[3H]-PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd)进行培养，并将该混合物在室温下培养3小时。结合的[3H]-PGD2用Microbeta TRILUX液体闪烁计数器(Perkin Elmer)进行检测。化合物的IC50值用重复试验两次而获得的使用半对数化合物稀释系列构成的6点剂量响应曲线进行确定。IC50由Excel和XLfit(Microsoft)进行计算，并且由该值通过Cheng-Prusoff方程确定供试化合物的Ki值。
在结合试验中所测试的本发明化合物在下表中进行说明。
| 实施例 | |
| 1 | +++ |
| 2 | +++ |
| 3 | +++ |
| 4 | ++ |
| 5 | ++ |
| 6 | +++ |
| 7 | +++ |
| 8 | +++ |
| 9 | +++ |
| 10 | ++ |
| 11 | +++ |
| 12 | +++ |
| 13 | ++ |
| 14 | + |
| 15 | +++ |
| 16 | +++ |
| 17 | +++ |
| 18 | +++ |
| 19 | +++ |
| 20 | +++ |
| 21 | +++ |
| 22 | +++ |
| 23 | + |
| 24 | +++ |
| 25 | ++ |
| 26 | +++ |
| 27 | +++ |
| 28 | ++ |
| 29 | +++ |
| 30 | +++ |
| 31 | ++ |
| 32 | ++ |
| 33 | +++ |
| 34 | +++ |
| 35 | +++ |
| 36 | +++ |
| 37 | +++ |
| 38 | +++ |
| 39 | +++ |
| 40 | +++ |
| 41 | +++ |
| 42 | + |
| 43 | +++ |
| 44 | +++ |
| 45 | +++ |
| 46 | +++ |
| 47 | +++ |
| 48 | +++ |
| 49 | +++ |
| 50 | +++ |
| 51 | +++ |
| 52 | +++ |
| 53 | +++ |
| 54 | +++ |
| 55 | +++ |
| 56 | +++ |
| 57 | +++ |
| 58 | +++ |
| 59 | +++ |
| 60 | +++ |
| 61 | +++ |
| 62 | +++ |
| 63 | +++ |
| 64 | +++ |
| 65 | +++ |
| 66 | + |
| 67 | +++ |
| 68 | +++ |
| 69 | +++ |
| 70 | +++ |
| 71 | +++ |
| 72 | +++ |
| 73 | +++ |
| 74 | +++ |
| 75 | +++ |
| 76 | +++ |
| 77 | +++ |
| 78 | + |
| 79 | + |
表解：“+++”CRTH2 Ki＜100nM；“++”Ki＜1μM；“+”Ki＜10μM
功能性试验：钙动员
在试验前24小时将共表达CRTH2受体和G-蛋白Gα16的稳定的CHO-K1细胞接种于(添加有1％胎牛血清的F-12Ham中，孔体积75μL，每孔40,000个细胞)胶原涂布的96孔板中。然后用含有5mM终浓度丙磺舒(probenecid)的微孔板荧光成像分析仪(fluorescence-imagingplate reader)(FLIPR)钙试剂盒染料(Calcium 3试剂盒，MolecularDevices Ltd)负载细胞，并在5％CO2气氛中、37℃下培养1小时。通过CRTH2受体上的由PGD2引发的细胞内钙动员作用而引起的荧光发射用FLEXstation台式扫描以及移液集成工作站(benchtop scanning andintegrated fluid transfer workstation)(Molecular Devices Ltd)进行确定。为了检测拮抗剂并测定化合物的IC50，在添加EC80值的激动剂前将不同浓度的化合物与负载细胞一起在37℃、5％CO2气氛下预培养15分钟。化合物和激动剂以含有20mM HEPES和0.1％BSA的Hanks平衡盐溶液加入。通过从峰值响应中减去基响应计算每个孔的部分响应值。用Excel和XLfit(Microsoft)计算各孔三次重复的平均值作为结果。
例如，该试验中以下化合物具有＜1μM的IC50：20，42；该试验中以下化合物具有＜100nM的IC50：12，18。
Claims (17)
1.式[1]的化合物或者其可药用的盐：
其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、-CN或基团-OR9；其中R9为C1-C6烷基或氟化的C1-C6烷基；
A为-CHR10-、-S(O)n-或-O-，其中n为一个来自0-2的整数并且R10为氢；
B为一个选自-CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-和-(CR11R12)P-Z-的二价基，其中O或Z连至带有R1、R2和R3的环上；其中
R11为C1-C3烷基；
R12为甲基；
p独立地为1或2；并且
Z为-O-；
X为羧酸、四唑，或者式C(＝O)NHSO2R6或SO2NHC(＝O)R6的基团；其中R6为C1-C6烷基或芳基；
Y为芳基；
用于制备用于治疗响应于CRTH2受体活性调节的病症的药物的用途，所述病症选自哮喘、慢性阻塞性肺疾患、变应性气道综合症、支气管炎、囊性纤维化、气肿和鼻炎，或选自牛皮癣、特应性的和非特应性的皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和过敏性肠疾病。
2.权利要求1所要求保护的用途，其中R1为氟或氯。
3.权利要求1或2所要求保护的用途，其中R2为氢、氯或甲基。
4.权利要求1或2所要求保护的用途，其中R3为氢。
5.权利要求1或2所要求保护的用途，其中R4为甲基、乙基、甲氧基或二氟甲氧基。
6.权利要求1或2所要求保护的用途，其中R5为甲基、乙基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或氰基。
7.权利要求1或2所要求保护的用途，其中A为-CH2-、-O-或-S(O)n-，其中n为0、1或2。
8.权利要求1或2所要求保护的用途，其中B为-CH2-、-OCH(CH3)-或-OCH2-，其中氧连至带有R1、R2和R3的环上。
9.权利要求1或2所要求保护的用途，其中X为-CO2H。
10.权利要求1或2所要求保护的用途，其中Y为4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、4-乙磺酰基苯基、4-(吗啉-4-磺酰基)苯基、4-(吡咯烷-1-羰基)苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲磺酰基苯基、2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基或2-氯-4-环丁基氨甲酰基。
11.式[1]的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、-CN或基团-OR9；其中R9为C1-C6烷基或氟化的C1-C6烷基；
A为-CHR10-、-S(O)n-或-O-，其中n为一个来自0-2的整数并且R10为氢；
B为一个选自-CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-和-(CR11R12)P-Z-的二价基，其中O或Z连至带有R1、R2和R3的环上；其中
R11为C1-C3烷基；
R12为甲基；
p独立地为1或2；并且
Z为-O-；
X为羧酸、四唑，或者式C(＝O)NHSO2R6或SO2NHC(＝O)R6的基团；其中R6为C1-C6烷基或芳基；
Y为芳基；
其中R4和R5不同时为氢
或者其可药用的盐。
12.权利要求11所要求保护的化合物，其中R1为氟或氯；R2和R3为氢；R4为甲基、乙基、甲氧基或二氟甲氧基；R5为甲基、乙基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或氰基；A为-CH2-、-O-或-S(O)n-，其中n为0、1或2；B为-CH2-、-OCH(CH3)-或-OCH2-，其中氧连至带R1、R2和R3的环上；X为-CO2H；并且Y为4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、4-乙磺酰基苯基、4-(吗啉-4-磺酰基)苯基、4-(吡咯烷-1-羰基)苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲磺酰基苯基、2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基或2-氯-4-环丁基氨甲酰基。
13.一种选自下列化合物的化合物：
[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸、
[3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、
[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸、
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-氟苯甲基)喹啉-5-基氧]乙酸、
[3-(2，4-二氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、
[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、
[3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸、
[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸、
[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、
[3-(2-氯-4-氟苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]乙酸、
[8-氯-3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸、
3-(4-氯-2-氟苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、
{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸、
{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]喹啉-5-基氧}乙酸、
2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸、
(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸、
2-[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧]丙酸、
{8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-喹啉-5-基氧}乙酸、
{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}乙酸、
(S)-2-{3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧}丙酸、
(S)-2-[3-(2，4-二氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸、
[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]乙酸、
(23)(S)-2-[3-(2-氯-4-环丁基氨甲酰基苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧]丙酸，
以及其可药用的盐。
14.化合物[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸，以及其可药用的盐。
15.一种药物组合物，含有一种权利要求11-14中任一项所要求保护的化合物，以及一种可药用的载体。
16.权利要求1所要求保护的用途，其中所述化合物为权利要求11-14中任一项所要求保护的化合物。
17.权利要求1所要求保护的用途，其中所述化合物为[8-氯-3-(4-氯苯甲基)-4-二氟甲氧基-2-乙基喹啉-5-基氧]乙酸。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0519969.0 | 2005-09-30 | ||
| GBGB0519969.0A GB0519969D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-09-30 | Quinoline compounds |
| GB0610551A GB0610551D0 (en) | 2006-05-26 | 2006-05-26 | Quinoline compounds |
| GB0610551.4 | 2006-05-26 | ||
| PCT/GB2006/003644 WO2007036743A2 (en) | 2005-09-30 | 2006-09-29 | Quinolines and their therapeutic use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101316591A CN101316591A (zh) | 2008-12-03 |
| CN101316591B true CN101316591B (zh) | 2012-02-01 |
Family
ID=35395077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006800446853A Expired - Fee Related CN101316591B (zh) | 2005-09-30 | 2006-09-29 | 喹啉类化合物及其制药用途 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101316591B (zh) |
| GB (1) | GB0519969D0 (zh) |
| ZA (1) | ZA200802683B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109415323A (zh) * | 2016-05-16 | 2019-03-01 | 普尔玛根治疗(哮喘)有限公司 | 喹啉衍生物的结晶 |
| WO2022141362A1 (zh) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | 兰州大学 | 喹啉类衍生物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病药物中的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0101330A2 (en) * | 1982-06-21 | 1984-02-22 | Nippon Shinyaku Company, Limited | 2-Quinolone derivatives |
| CN1075720A (zh) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | E·R·斯奎布父子公司 | 联苯基取代的喹啉衍生物 |
| WO2003066046A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-08-14 | Astrazeneca Ab | Use of indole-3-acetic acids in the treatment of asthma, copd and other diseases |
| EP1413306A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-04-28 | Warner-Lambert Company LLC | Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists |
-
2005
- 2005-09-30 GB GBGB0519969.0A patent/GB0519969D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-09-29 ZA ZA200802683A patent/ZA200802683B/xx unknown
- 2006-09-29 CN CN2006800446853A patent/CN101316591B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0101330A2 (en) * | 1982-06-21 | 1984-02-22 | Nippon Shinyaku Company, Limited | 2-Quinolone derivatives |
| CN1075720A (zh) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | E·R·斯奎布父子公司 | 联苯基取代的喹啉衍生物 |
| WO2003066046A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-08-14 | Astrazeneca Ab | Use of indole-3-acetic acids in the treatment of asthma, copd and other diseases |
| EP1413306A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-04-28 | Warner-Lambert Company LLC | Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200802683B (en) | 2009-09-30 |
| GB0519969D0 (en) | 2005-11-09 |
| CN101316591A (zh) | 2008-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4990285B2 (ja) | キノリンおよびその治療的使用 | |
| JP5766708B2 (ja) | ブロモドメイン阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体 | |
| KR100735639B1 (ko) | 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법 | |
| WO2001034570A1 (fr) | Derives heterocycliques azotes | |
| CN101970405A (zh) | 吲哚及其治疗用途 | |
| US5236937A (en) | Pyridinyl compounds which are useful as angiotensin ii antagonists | |
| SK2242004A3 (en) | Quinoline compound | |
| WO2012008564A1 (ja) | 含窒素芳香族複素環誘導体 | |
| CN101715441A (zh) | 作为crth2受体配体的喹啉衍生物 | |
| CN101137380A (zh) | 喹唑啉酮t-型钙通道拮抗剂 | |
| TW201443048A (zh) | 氮雜苯并咪唑化合物 | |
| CN101679359B (zh) | 喹啉类化合物及它们的治疗用途 | |
| AU2006243244A1 (en) | (3,4-dihydro-quinazolin-2-yl)-(2-aryloxy-ethyl)-amines having an activity on the 5-HT receptor | |
| CN101952257A (zh) | 苯并咪唑化合物 | |
| NZ525147A (en) | (Dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors | |
| JP2005527542A (ja) | キノリンおよびアザインドール誘導体およびその５−ｈｔ６リガンドとしての使用 | |
| CN100379742C (zh) | 用作ltd4拮抗剂的新型三环衍生物 | |
| CN101316591B (zh) | 喹啉类化合物及其制药用途 | |
| CN101730684B (zh) | 磺酰基-喹啉衍生物 | |
| JPH05221989A (ja) | 複素環式化合物 | |
| JP5685578B2 (ja) | キナゾリンジオン誘導体の心臓血管分野における治療適用 | |
| JP5769504B2 (ja) | 医薬 | |
| JPH11152275A (ja) | 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤 | |
| CN105829303A (zh) | 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物 | |
| MX2008004091A (en) | Quinolines and their therapeutic use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1124784 Country of ref document: HK |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ARGENTA DISCOVERY LTD. Free format text: FORMER OWNER: PUERMAGEN TREATMENT (COMPREHENSIVE) CO., LTD. Effective date: 20110402 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: ESSEX, THE UNITED KINGDOM TO: SLOUGH, THE UNITED KINGDOM |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20110402 Address after: British slough Applicant after: ARGENTA ORAL THERAPEUTICS LTD. Address before: Essex Applicant before: Poole margan treatment (integrated) Co.,Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1124784 Country of ref document: HK |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190808 Address after: California, USA Patentee after: GB001 Co. Address before: UK Patentee before: ARGENTA ORAL THERAPEUTICS LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120201 Termination date: 20210929 |