CN101970405A - 吲哚及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物为CRTH2受体的配体，其可特别用于治疗炎性病症。其中X为-SO2-或*-SO2NR3-，其中用星号标记的键连接至Ar1；R1为氢、氟、氯、CN或CF3；R2为氢、氟或氯；R3为氢、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；Ar1为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基：呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代；且Ar2为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代。

Description

吲哚及其治疗用途
本发明涉及一类吲哚化合物，其为CRTH2受体(2型T辅助细胞上表达的化学趋同性受体-同源分子)的配体，及其用于治疗对CRTH2受体活性的调节敏感的疾病、主要是具有明显炎性部分的疾病的用途。本发明还涉及该类配体的新成员，以及包含其的药物组合物。
背景技术
已知肥大细胞通过释放多种调节剂，如组胺、白三烯、细胞因子、前列腺素D2等，在过敏和免疫反应中发挥重要作用(Boyce；Allergy Asthma Proc，2004，25，27-30)。前列腺素D2(PGD2)是由环氧合酶通过肥大细胞作用于花生四烯酸而对变应性刺激做出响应所产生的主要代谢物(Lewis et al；J.Immunol.，1982，129，1627-1631)。已表明患有以下病症的患者体内所生成的PGD2增加：全身性肥大细胞增多症(Roberts；N.Engl.J.Med.，1980，303，1400-1404)、过敏性鼻炎(Naclerio et al；Am.Rev.Respir.Dis.，1983，128，597-602；Brown et al；Arch.Otolarynol.Head Neck Surg.，1987，113，179-183；Lebel et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1988，82，869-877)、支气管哮喘(Murray et al；N.Engl.J.Med.，1986，315，800-804；Liu et al；Am.Rev.Respir.Dis.，1990，142，126-132；Wenzel et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1991，87，540-548)和荨麻疹(Heavey et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1986，78，458-461)。PGD2通过两种受体调节其效果，所述两种受体为PGD2(或DP)受体(Boie et al；J.Biol.Chem.，1995，270，18910-18916)和Th2上表达的化学趋向性受体-同源分子(或CRTH2)(Nagata et al；J.Immunol.，1999，162，1278-1289；Powell；Prostaglandins Luekot.Essent.Fatty Acids，2003，69，179-185)。因此，已推测拮抗PGD2在其受体上起作用的药剂可对多种疾病状态具有有益效果。
已表明CRTH2受体在与过敏性炎症相关类型的细胞上表达，如嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和Th2类免疫辅助细胞(Hirai et al；J.Exp.Med.，2001，193，255-261)。已表明CRTH2受体可调节在所述类型细胞中PGD2介导的细胞迁移(Hirai et al；J.Exp.Med.，2001，193，255-261)，还在接触性皮炎模型中的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞聚集中发挥重要作用(Takeshita et al；Int.Immunol.，2004，16，947-959)。已表明雷马曲班(Ramatroban){(3R)-3-[(4-氟苯基)磺酰氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸}——一种双重CRTH2和血栓素A2受体拮抗剂——减弱这些反应(Sugimoto et al；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2003，305，347-352；Takeshita et al；op.cit)。在小鼠和大鼠上已证实PGD2可能增强过敏性炎症和诱导炎性反应。过表达PGD2合酶的转基因小鼠响应于变应性刺激而表现出增强的肺嗜酸细胞增多症和Th2细胞因子水平的提高(Fujitani et al，J.Immunol.，2002，168，443-449)。另外，外源给药CRTH2激动剂能增强敏化小鼠的过敏反应(Spik et al；J.Immunol.，2005，174，3703-3708)。对于大鼠，外部施用的CRTH2激动剂引起肺嗜酸细胞增多症，但DP激动剂(BW245C)或TP激动剂(I-BOP)显示没有影响(Shirashi et al；J.Pharmacol.Exp Ther.，2005，312，954-960)。这些观察结果表明CRTH2拮抗剂可能具有治疗PGD2介导的疾病的重要特性。
除了雷马曲班，还记载了多种其他CRTH2拮抗剂。实例包括：吲哚乙酸(WO2008/012511；WO2007/065684；WO2007/045867；WO2006/034419；WO2005/094816；WO2005/044260；WO2005/040114；WO2005/040112；GB2407318；WO2005/019171；WO2004/106302；WO2004/078719；WO2004/007451；WO2003/101981；WO2003/101961；WO2003/097598；WO2003/097042；WO2003/066047；WO2003/066046；WO2003/022813)、吲嗪乙酸(WO2008/113965；WO2008/074966；WO2007/031747；WO2006/136859)、吡咯乙酸(WO2007/144127；WO2006/063763)、喹啉(WO2008/122784；WO2008/119917；WO2007/036743)、四氢喹啉(WO2006/091674；US2005/256158；WO2005/100321；WO2005/007094；WO2004/035543；WO2004/032848；EP1435356；EP1413306)、苯氧基乙酸(WO2007/062678；WO2007/062773；WO2006/125596；WO2006/125593；WO2006/056752；WO2005/115382；WO2005/105727；WO2005/018529；WO2004/089885；WO2004/089884)和苯基乙酸(WO2004/058164)。
具体实施方式
本发明的一个方面提供了式(I)的吲哚衍生物：
Figure BPA00001197554700031
X为-SO2-或*-SO2NR3-，其中用星号标记的键连接至Ar1；
R1为氢、氟、氯、CN或CF3；
R2为氢、氟或氯；
R3为氢、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
Ar1为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基：呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基可任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
Ar2为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基可任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代。
本发明涉及的化合物(I)为CRTH2受体拮抗剂，但其还可对其他前列腺素类受体具有有益效果，所述前列腺素类受体如PGD2受体或血栓素A2受体。
上式(I)的化合物可以以盐的形式并在一些情况下以N-氧化物、水合物及其溶剂化物的形式制备或回收。本文——包括本文的权利要求——任意提及“本发明的化合物”、“本发明涉及的化合物”或“式(I)的化合物”等，包括提及所述化合物的盐(特别是可药用的盐)、N-氧化物、水合物和溶剂化物。
本发明还包括(i)本发明涉及的化合物用于制备用于治疗对CRTH2受体活性调节敏感的疾病的药物的用途，和(ii)一种治疗对CRTH2受体活性调节敏感的疾病的方法，其包括对患有此类疾病的患者给予有效量的本发明涉及的化合物。
对CRTH2受体活性调节敏感的疾病的实例包括哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征、过敏性鼻支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻息肉病、类肉瘤病、农民肺、纤维化肺、囊性纤维化、久咳、结膜炎、特应性皮炎、老年痴呆症、肌萎缩侧索硬化、AIDS痴呆综合征、亨廷顿病、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、格-巴二氏综合征、慢性神经髓性多数神经根神经病、多灶性运动神经病、神经丛病、多发性硬化、脑脊髓炎、全脑炎、小脑变性和脑脊髓炎、CNS创伤、偏头痛、中风、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、白塞氏病、粘液囊炎、腕管综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃-丹二氏综合征(EDS)、纤维肌痛、肌盘膜痛、骨关节炎(OA)、骨坏死、银屑病关节炎、赖特综合征(反应性关节炎)、类肉瘤病、硬皮病、舍格伦综合征、软组织病、斯蒂尔病、腱炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、肌炎(多发性肌炎、皮肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、全身性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病、肾炎综合征、血管球性肾炎、急性和慢性肾衰竭、嗜酸细胞性筋膜炎、高IgE综合征、脓毒症、感染性休克、心脏缺血再灌注损伤、移植后异体脏器的排斥和移植物抗宿主病。
但本发明涉及的化合物主要对治疗以下病症有价值：哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻炎、过敏性气道综合征或过敏性鼻支气管炎。本发明化合物可具有特殊功效的其他具体疾病有银屑病、特应性和非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和应激性肠综合征。
本发明的另一个方面是包含本发明涉及的化合物与可药用的载体或赋形剂的混合物的药物组合物。
术语
本文使用的术语“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b为整数，是指含有a至b个碳原子的直链或支链烷基。那么，例如当a为1且b为6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文使用的术语“环烷基”是指含有3-8个碳原子的单环饱和碳环基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文使用的“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐。呈酸性的本发明的化合物可与碱以及有机碱形成盐(包括可药用的盐)，所述碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；所述有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟基甲基)氨基甲烷(choline tris(hydroxymethyl)amino-methane)、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。与碱形成的具体盐包括哌嗪、乙醇胺、苄星青霉素G盐、钙盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、普鲁卡因盐(procaine)、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。呈碱性的本发明的化合物可与无机酸以及有机酸形成盐(包括可药用的盐)，所述无机酸有，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；所述有机酸有，例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。在化合物包含季铵盐基团的情况下，可接受的抗衡离子可以为，例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根(萘-1，5-二磺酸根或萘-1-(磺酸)-5-磺酸根)、乙二磺酸根(乙-1，2-二磺酸根或乙-1-(磺酸)-2-磺酸根)、羟乙基磺酸根(2-羟基乙基磺酸根)、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、苹果酸根、富马酸根、琥珀酸根、昔萘酸根(xinafoates)、对乙酰胺基苯甲酸根等；其中季铵盐物质的数量平衡所述可药用的盐，以使得所述化合物没有净电荷。
盐类在“Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，selection and use”，P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth，Wiley-VCH，2002中进行了讨论。
术语“溶剂化物”在本文中用以描述包含本发明的化合物和化学计量(stoichiometric amount)的一种或多种可药用溶剂分子的分子配合物，所述溶剂有，例如乙醇。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。
本发明涉及的化合物由于存在不对称原子或转动限制，可以以一种或多种立体异构形式存在；而且在所述情况下，可以以多个在每个手性中心具有R或S立体化学的立体异构体存在，或以在每个手性轴具有R或S立体化学的阻转异构体存在。本发明包括所有此类对映异构体和非对映异构体及其混合物。
本发明涉及的化合物的前药——如酯——的用途也是本发明的一部分。“前药”的含义是可在体内通过代谢方式(例如，通过水解、还原或氧化)转化为式(I)化合物的化合物。例如式(I)化合物的酯前药可通过水解在体内转化为母体分子。合适的式(I)化合物的酯有，例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰基-酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。酯前药的实例有F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379中记载的那些。如本文使用的，提及式(I)化合物的含义还包括前药形式。
本发明涉及的化合物的结构方面
本发明涉及的化合物的以上定义的附带条件为：
R1为氢、氟、氯、CN或CF3，且R2为氢、氟或氯。在本发明化合物的一个具体子集中，R1为氟且R2为氢。在本发明化合物的另一个子集中，R1为氯和R2为氢。可以为所允许取代基R1和R2的所有结合。
Ar1为苯基或者选自以下的5元或6元杂芳基：呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些情况下，Ar1为苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、异噻唑基或噻唑基。
Ar2为苯基或者5元或6元杂芳基。此类环的实例包括苯基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。在一些情况下，Ar2为苯基或吡啶基。
在本发明化合物的一个具体子类中，X为*-SO2NR3-，其中用星号标记的键连接至Ar1。
在一些本发明化合物中，Ar1为苯基，且Ar2选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在一些其他本发明化合物中，Ar1选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基、苯基，且Ar2为苯基。
当环Ar1为杂芳基时，其可选自例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基和咪唑基。
当环Ar2为杂芳基时，其可选自例如噻吩基、吡啶基和嘧啶基。
Ar1和Ar2可任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C7环烷基如环丙基、-O(C1-C4烷基)如甲氧基、C1-C6烷基如甲基的取代基取代，或者-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代，如三氟甲氧基或三氟甲基。目前优选的此类取代基为氯、氟、CN和甲基。
Ar2SO2-或Ar2N(R3)SO2-基可以在环Ar1上相对于Ar1连接于分子其余部分的点的间位或对位。
但目前优选Ar2SO2-或Ar2SO2NR3-基团在环Ar1上相对于Ar1连接于分子其余部分的点的邻位。
本发明的具体化合物包括本文实施例中的那些。
组合物
如上所述，本发明涉及的化合物为CRTH2受体拮抗剂，且对于治疗对受益于所述调节的疾病是有益的。。所述疾病的实例在上面有提及，包括哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征、支气管炎和肺慢性阻塞性疾病。
应该理解的是，对于任意特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药剂组合以及进行治疗的具体疾病的严重程度。根据医药领域要求，将通过临床试验确定最佳剂量水平和给药频率。一般而言，单次或分次给药的每日剂量范围将在每千克体重的哺乳动物约0.001mg至约100mg的范围，通常为0.01mg至约50mg/kg，例如0.1至10mg/kg。另一方面，在一些情况下可能需要使用超出所述范围之外的剂量。
可以制备本发明涉及的化合物用于以通过符合其药物动力学性质的任意途径给药。口服给药组合物可为如下形式：片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂，如口服、局部或无菌肠胃外溶液或悬液。口服给药的片剂和胶囊可以为单位剂量包装形式，可包含常规赋形剂，如粘结剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯-吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉或可接受的润湿剂如月桂基硫酸钠。片剂可根据普通制药实践中公知的方法包衣。口服液体制剂可为以下形式：例如水性或油性悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或可以干产品形式存在，该干产品在使用前需用水或其他合适的载体复原。所述液体制剂可包含常规添加剂，如助悬剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶氢化的食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性赋性剂(其可包括食用油)，例如杏仁油，经分馏的椰子油，油性的酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸，以及如果需要的话，还可含有常规的调味剂或着色剂。
为局部施用于皮肤，所述药剂可制成乳膏、洗液或软膏。可用于药剂的乳膏或软膏制剂为本领域中公知的常规制剂，例如描述于药剂学标准教科书如英国药典(British Pharmacopoeia)中的制剂。
还可将所述药剂配制成用于吸入，例如鼻喷剂或者干粉或气雾吸入剂。为通过吸入送递，所述活性化合物优选为微粒形式。其可通过多种技术制备，包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化。气雾剂的形成可以如下方式实现：使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，优选使用推进剂驱动的计量气雾剂或者例如吸入胶囊剂或其他“干粉”送递系统的微粉化活性化合物的无推进剂给药。
活性成分还可以以肠胃外方式在无菌介质中给药。根据使用的赋形剂和浓度，药剂可以悬浮或溶解于该赋形剂中。有利地，助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可溶于赋形剂中。
其他化合物可以与本发明涉及的化合物结合以预防和治疗前列腺素介导的疾病。因此，本发明还涉及预防和治疗PGD2介导的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其他治疗剂。用于与本发明化合物进行联合治疗的合适治疗剂包括，但不限于：(1)皮质甾，如氟替卡松(fluticasone)、环索奈德(ciclesonide)或布地奈德(budesonide)；(2)β2-肾上腺素受体激动剂，如沙美特罗(salmeterol)、茚达特罗(indacaterol)或福莫特罗(formoterol)；(3)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗剂如孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirulast)或普仑司特(pranlukast)，或者白三烯生物合成抑制剂如齐留通(Zileuton)或BAY-1005；(4)抗胆碱能试剂，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂，如噻托溴铵(tiotropium bromide)；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)；(6)抗组胺剂，例如选择性组胺-1(H1)受体拮抗剂，例如非索非那定(fexofenadine)、西替立嗪(citirizine)、氯雷他定(loratidine)或阿司咪唑(astemizole)；(7)止咳剂，如可待因(codeine)或右美沙芬(dextramorphan)；(8)非选择性COX-1/COX-2抑制剂，如布洛芬(ibuprofen)或酮基布洛芬(ketoprofen)；(9)COX-2抑制剂，如塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)；(10)VLA-4拮抗剂，如WO97/03094和WO97/02289中描述的那些；(11)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体如瑞米凯德(Remicade)和CDP-870，和TNF受体免疫球蛋白分子如恩博(Enbrel)；(12)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP12；(13)人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制剂，如WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中描述的那些；(14)A2a激动剂，如EP1052264和EP1241176中描述的那些；(15)A2b拮抗剂，如WO2002/42298中描述的那些；(16)趋化因子受体功能调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(17)调节其他前列腺素类受体作用的化合物，例如血栓素A2拮抗剂；和(18)调节Th2功能的试剂，如PPAR激动剂。
本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并将取决于每种成分的有效剂量。一般而言，将使用每种成分的有效剂量。
合成
存在用于合成本发明涉及的化合物的多种合成策略，但全部依赖于合成有机化学领域的普通技术人员已知的化学反应。因此，本发明的化合物可根据标准文献中描述的步骤合成，并是本领域技术人员公知的。典型的文献来源有：“Advanced organic chemistry”，4th Edition (Wiley)，J.March；“Comprehensive Organic Transformation”，2ndEdition(Wiley)，R.C.Larock；“Handbook of Heterocyclic Chemistry”，2nd Edition(Pergamon)，A.R.Katritzky；如“Synthesis”、“Ace.Chem.Res.”、“Chem.Rev.”中查到的综述性论文；或由标准文献在线检索指定的一级文献源或由二级文献来源如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”。当然，与吲哚化合物的合成相关的详尽文献尤为相关。
可能需要保护在制备式(I)化合物时所用中间体中的反应性官能团(例如，羟基、氨基、巯基或羧基)，以避免其不期望地参与形成式(I)化合物的反应。可使用常规保护基，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organic chemistry”，John Wiley and Sons，1999中描述的那些。
本发明的式(I)化合物可以以其可药用的盐——如上文在先描述的那些——形式分离。对应于经分离的盐的游离酸形式可以通过以下方式产生：用合适的酸(如乙酸和盐酸)酸化，并将释放的游离酸萃取进有机溶剂，接着蒸发。以此方式分离的游离酸形式可以通过如下方式进一步转化为另一种可药用的盐：溶解在有机溶剂中，接着加入合适的碱，并随后蒸发、沉淀或结晶。
式(Ia)化合物——其中X、R1、R2、Ar1和Ar2如上式(I)中所定义——可方便地通过式(II)的吲哚——其中E代表氢或烷基——和式(III)的醛之间的反应制备(方案1)。该反应在酸性还原条件(例如三氟乙酸和三乙基硅烷的混合物)下进行。应理解如果对(II)的保护形式进行该反应，将需要一个合适的去保护步骤来得到需要的本发明化合物(Ia)。式(II)化合物市售可得，或可以通过已知方法制备(Kim et al；J.Heterocycl.Chem.，1981，18，1365-71；Forbes et al；Syn.Commun.，1996，26，745-754)。
Figure BPA00001197554700111
方案1
式(III)的中间体化合物——其中X代表SO2基团——可以通过用合适的氧化剂氧化式(IV)化合物制备(方案2)，所述氧化剂如过一硫酸钾、间氯过氧苯甲酸或其他公知的氧化剂。
Figure BPA00001197554700112
方案2
式(IV)化合物可以由式(V)化合物通过与式(VI)的硫醇在合适的碱(如碳酸钾)的存在下反应(方案3)而制备，其中T代表氯、溴或碘原子，或三氟甲磺酰氧基基团。或者，该反应可以在合适的催化剂存在下于质子溶剂(如乙醇)中进行，所述催化剂如四(三苯基膦)钯(0)。式(V)和(VI)的化合物市售可得，或可以通过已知方法制备。
Figure BPA00001197554700113
方案3
或者，式(III)的中间体化合物——其中X代表SO2基团——可以通过式(V)和(VII)的化合物进行反应而制备(方案4)。该反应可以在合适的溶剂(如二甲亚砜)中在从室温至150℃的温度下进行。式(VII)化合物市售可得，或可以通过已知方法制备。
Figure BPA00001197554700121
方案4
式(III)的中间体化合物——其中X代表SO2NR3基团——可以通过式(VIII)化合物和式(IX)的胺之间的反应制备(方案5)。该反应可以在合适的碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)和溶剂(例如，二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下于0℃至所述溶剂回流温度的温度下(优选在约室温下)反应而制备。式(VIII)和(IX)的化合物市售可得，或可以通过已知方法制备。
Figure BPA00001197554700122
方案5
实施例
使用具有三重共振5mm探针光谱仪的Varian Unity Inova (400MHz)光谱仪在环境温度下记录1H NMR光谱。相对于四甲基硅烷的化学位移以ppm为单位表示。使用以下缩写：br s＝宽单峰、s＝单峰、d＝双峰、dd＝双重双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰。
使用以下方法进行质谱分析(LCMS)实验，以确定保留时间和相关质量离子(associated mass ion)：
方法A：在具有正离子电喷雾和单波长UV 254nm检测的Micromass Platform LCT光谱仪上，使用Higgins Clipeus C18 5μm100x3.0mm柱和2mL/分钟流速进行实验。第一分钟的初始溶剂体系为95％的包含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的包含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，接着在随后的14分钟内梯度上升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂体系再保持恒定2分钟。
方法B：在具有正离子和负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测的Micromass Platform LC光谱仪上，使用Phenomenex Luna C18(2)30x4.6mm柱和2mL/分钟流速进行实验。最初0.50分钟的溶剂体系为95％溶剂A和5％溶剂B，接着在随后的4分钟内梯度上升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终的溶剂体系再保持恒定0.50分钟。
微波实验使用Personal Chemistry Smith SynthesizerTM进行，其使用单模共振器和动态场调谐器(dynamic field tuning)，二者均可使之具有再现性和可控性。可取得40-250℃的温度，并可达到最高达20巴的压力。该处理器可使用两种类型的小瓶，0.5-2.0mL和2.0-5.0mL。
反相制备型HPLC纯化使用Genesis 7微米C-18键合二氧化硅固定相在10cm长和2cm内径的柱中进行。使用的流动相为乙腈和水的混合物(均用0.1％v/v三氟乙酸或甲酸缓冲)，流速为10mL/分钟，且在30至40分钟内以40至90％有机改性剂的典型梯度持续上升。合并包含所需产物(通过LCMS分析确定)的级分，通过蒸发除去有机级分，并将剩余的水性级分冻干，得到最终产物。
实施例1：{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
制备1a：3-(4-氟苯基硫烷基)噻吩-2-甲醛
将氢化钠(0.20g)和正丁醇(10mL)的混合物用4-氟苯硫酚(0.64g)处理，将形成的混合物加入3-溴噻吩-2-甲醛(0.96g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.12g)和正丁醇(5.0mL)的混合物。将形成的混合物在100℃下搅拌2小时，然后在120℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，减压浓缩，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机溶液用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和二氯甲烷的混合物(以体积计为2∶1至0∶1)洗脱，得到黄色固体状的题述化合物(0.78g)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.72(d，J＝5.1Hz，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.62(dd，J＝1.0，5.1Hz，1H)，10.11(d，J＝1.0Hz，1H)。
制备1b：3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-甲醛
将3-(4-氟苯基硫烷基)噻吩-2-甲醛(0.60g)的二氯甲烷(6.0mL)溶液在0℃下用3-氯过氧苯甲酸(1.3g)的二氯甲烷(12mL)溶液逐滴处理，将形成的混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3小时。将该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机溶液用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和二氯甲烷的混合物(以体积计为1∶3至0∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.36g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.22-7.26(m，2H)，7.46(d，J＝5.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.96-8.01(m，2H)，10.63(d，J＝1.2Hz，1H)。
制备1c：{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸甲酯
将三乙基硅烷(0.79g)、三氟乙酸(0.47g)和1，2-二氯乙烷(2.0mL)的混合物在-10℃下用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.1g)、3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-甲醛(0.15g)和1，2-二氯乙烷(3.0mL)的混合物逐滴处理，将形成的混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和二氯甲烷的混合物(以体积计为1∶1至0∶1)洗脱，得到无色胶体状的题述化合物(0.17g)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.29(s，3H)，3.76(s，3H)，4.44(s，2H)，4.81(s，2H)，6.66(dd，J＝2.5，9.4Hz，1H)，6.87-6.91(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.23(t，J＝8.6Hz，2H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝5.4，8.9Hz，2H)。
制备1d：{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
将{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.17g)、四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合物用5.0M氢氧化钠水溶液(1.5mL)处理，形成的混合物在40℃下搅拌过夜。该混合物通过加入5.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩至较小的体积。形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并干燥得到乳膏固体状的题述化合物(0.11g)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.28(s，3H)，4.41(s，2H)，4.75(s，2H)，6.63(dd，J＝2.4，9.5Hz，1H)，6.83(td，J＝2.5，9.0Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.22(t，J＝8.4Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.97(dd，J＝5.0，8.5Hz，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：462(M+H)+，保留时间11.0min。
实施例2：{5-氟-3-[4-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙 酸
制备2a：4-(4-氟苯基硫烷基)苯甲醛
将4-氟苯硫醇(1.0g)、碳酸钾(2.4g)和N，N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合物用4-溴苯甲醛(0.73g)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌16小时。过滤该混合物并减压浓缩过滤液。残余物通过从乙醚和环己烷的混合物中结晶纯化，得到白色固体状的题述化合物(0.89g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.10-7.21(m，4H)，7.51-7.56(m，2H)，7.70-7.74(m，2H)，9.92(s，1H)。
制备2b：4-(4-氟苯磺酰基)苯甲醛
题述化合物通过制备1b的方法使用4-(4-氟苯基硫烷基)苯甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.19(t，J＝8.5Hz，2H)，7.95-8.01(m，4H)，8.08(d，J＝8.2Hz，2H)，10.06(s，1H)。
制备2c：{5-氟-3-[4-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙 酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和4-(4-氟苯磺酰基)苯甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.30(s，3H)，3.76(s，3H)，4.08(s，2H)，4.80(s，2H)，6.84-6.96(m，2H)，7.05-7.19(m，3H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.92(dd，J＝5.1，8.9Hz，2H)。
制备2d：{5-氟-3-[4-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙 酸
将{5-氟-3-[4-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.079g)和四氢呋喃(1.0mL)的混合物用5.0M氢氧化钠水溶液(1.5mL)处理，并将形成的混合物在40℃下搅拌1小时。该混合物通过加入5.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶3至9∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.056g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.28(s，3H)，4.07(s，2H)，4.89(s，2H)，6.84(td，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.5，9.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.36-7.44(m，4H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94-7.99(m，2H)，12.91(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：456(M+H)+，保留时间11.2min。
实施例3：{5-氟-3-[3-氟-4-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸
Figure BPA00001197554700161
制备3a：3-氟-4-(4-氟苯基硫烷基)苯甲醛
将4-氟苯硫醇(0.93g)、碳酸钾(3.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合物用3，4-二氟苯甲醛(1.0g)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机相用硫酸镁干燥。低压除去溶剂得到无色胶体状的题述化合物(0.18g)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.90(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝8.6Hz，2H)，7.45-7.58(m，4H)，9.88(d，J＝1.9Hz，1H)。
制备3b：3-氟-4-(4-氟苯磺酰基)苯甲醛
题述化合物通过制备1b的方法使用3-氟-4-(4-氟苯基硫烷基)苯甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(dd，J＝1.4，9.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，8.03-8.09(m，2H)，8.30(t，J＝7.3Hz，1H)，10.04(d，J＝1.8Hz，1H)。
制备3c：{5-氟-3-[3-氟-4-(4-氟苯基磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和3-氟-4-(4-氟苯磺酰基)苯甲醛制备。
1H NMR(CDCL3)：δ2.29(s，3H)，3.74(s，3H)，4.05(s，2H)，4.76-4.80(m，2H)，6.82-6.94(m，3H)，7.05-7.08(m，1H)，7.10-7.20(m，3H)，9.91-8.02(m，3H)。
制备3d：(5-氟-3-[3-氟-4-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸
将{5-氟-3-[3-氟-4-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.14g)和四氢呋喃(1.0mL)的混合物用5.0M氢氧化钠水溶液(2.0mL)处理，并将形成的混合物在40℃下搅拌1小时。该混合物通过加入5.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为3.5∶6.5至9∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.046g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，4.11(s，2H)，4.94(s，2H)，6.87(td，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.30(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.90-8.02(m，3H)，13.10(br S，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：473(M+H)+，保留时间11.4min。
实施例4：{3-[2-(4-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700181
制备4a：2-(4-氯苯磺酰基)吡啶-3-甲醛
题述化合物通过制备1b的方法使用2-(4-氯苯基硫烷基)吡啶-3-甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.55-7.64(m，3H)，7.98-8.03(m，2H)，8.40(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.7，4.7Hz，1H)，11.13(d，J＝0.8Hz，1H)。
制备4b：{3-[2-(4-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和2-(4-氯苯磺酰基)吡啶-3-甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.31(s，3H)，3.77(s，3H)，4.64(s，2H)，4.83(s，2H)，6.80-6.94(m，2H)，7.11(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.6，7.9Hz，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.98-8.03(m，2H)，8.30(dd，J＝1.6，4.6Hz，1H)。
制备4c：{3-[2-(4-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸
将{3-[2-(4-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.19g)和四氢呋喃(1.5mL)的混合物用5.0M氢氧化钠水溶液(2.0mL)处理，并将形成的混合物在40℃下搅拌3小时。该混合物通过加入5.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为3.5∶6.5至9∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.039g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，4.57(s，2H)，4.98(s，2H)，6.85-6.92(m，2H)，7.37-7.50(m，3H)，7.74-7.79(m，2H)，8.00-8.04(m，2H)，8.37(dd，J＝1.7，4.4Hz，1H)，13.00(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：473(M+H)+，保留时间11.1min。
实施例5：{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-4-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基} 乙酸
Figure BPA00001197554700191
制备5a：3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-4-甲醛
将3-氟异烟醛(0.25mL)的二甲亚砜(2.0mL)溶液用4-氟苯亚磺酸钠盐(0.5g)的二甲亚砜(3.0mL)溶液处理，并将形成的混合物在100℃下搅拌3天。将该混合物冷却至室温，在水和乙酸乙酯(20mL)之间分配，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至4∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.38g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.24-7.29(m，2H)，7.76(dd，J＝0.7，4.9Hz，1H)，7.95-8.01(m，2H)，9.02(d，J＝4.9Hz，1H)，9.30(s，1H)，10.88(d，J＝0.7Hz，1H)。
制备5b：{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-4-基甲基]-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-4-甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.16(s，3H)，3.76(s，3H)，4.25(s，2H)，4.79(s，2H)，6.34(dd，J＝2.5，9.3Hz，1H)，6.82-6.90(m，2H)，7.08(dd，J＝4.1，8.9Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.0，8.3Hz，2H)，8.02(dd，J＝5.0，8.9Hz，2H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，9.32(s，1H)。
制备5c：{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-4-基甲基]-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸
将{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-4-基甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.21g)和四氢呋喃(1.0mL)的混合物用5.0M氢氧化钠水溶液(3.0mL)处理，并将形成的混合物在40℃下搅拌3小时。该混合物通过加入5.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩至较小体积。形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥得到白色固体状的题述化合物(0.094g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，4.21(s，2H)，4.97(s，2H)，6.25(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.84(td，J＝2.5，9.2Hz，1H)，6.90(d，J＝5.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.47-7.56(m，2H)，8.13-8.19(m，2H)，8.66(d，J＝5.1Hz，1H)，9.27(s，1H)，13.05(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：457(M+H)+，保留时间10.1min。
制备6：(5-氟-3-{2-[(4-氟苯基)甲基氨磺酰基]苯甲基}-2-甲基吲哚 -1-基)乙酸
Figure BPA00001197554700201
制备6a：2-[(4-氟苯基)甲基氨磺酰基]苯甲酸甲酯
将4-氟-N-甲基苯胺(0.53g)、三乙胺(0.65g)和二氯甲烷(2.0mL)的溶液用2-氯磺酰基苯甲酸甲酯(1.0g)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌24小时。将该混合物在水和二氯甲烷之间分配，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物通过用SCX-2进行柱色谱纯化，其中用甲醇洗脱，然后用2.0M氨(溶于甲醇中)洗脱，得到浅黄色固体状的题述化合物(1.2g)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.26(s，3H)，3.86(s，3H)，6.96-7.04(m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.36-7.49(m，3H)，7.58(ddd，J＝1.7，6.8，7.7Hz，1H)。
制备6b：N-(4-氟苯基)-2-羟基甲基-N-甲基苯磺酰胺
将2-[(4-氟苯基)甲基氨磺酰基]苯甲酸甲酯(0.80g)的四氢呋喃溶液在-20℃下用1.0M氢化铝锂的四氢呋喃(2.5mL)溶液逐滴处理，并将形成的混合物在-20℃下搅拌3小时。该混合物用1.0M盐酸水溶液和罗谢尔盐(Rochelle′s salt)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。该混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至6∶4)洗脱，得到无色油状的题述化合物(0.35g)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.21(s，3H)，4.38(d，J＝6.6Hz，2H)，6.95-7.12(m，4H)，7.44(ddd，J＝1.9，7.0，7.9Hz，1H)，7.53-7.63(m，2H)，7.79(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)。
制备6c：N-(4-氟苯基)-2-甲酰基-N-甲基苯磺酰胺
将N-(4-氟苯基)-2-羟基甲基-N-甲基苯磺酰胺(0.35g)的氯仿(20mL)溶液用二氧化锰(1.2g)处理，并将形成的混合物在60℃下搅拌16小时。该混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩得到无色油状的题述化合物(0.23g)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.18(s，3H)，6.96-7.08(m，4H)，7.68-7.75(m，2H)，7.88-7.94(m，1H)，8.00-8.06(m，1H)，9.99(s，1H)。
制备6d：(5-氟-3-{2-[(4-氟苯基)甲基氨磺酰基]苯甲基}-2-甲基吲 哚-1-基)乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和N-(4-氟苯基)-2-甲酰基-N-甲基苯磺酰胺制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.20(s，3H)，3.29(s，3H)，3.75(s，3H)，4.17(s，2H)，4.80(s，2H)，6.78-6.92(m，2H)，6.93-7.11(m，4H)，7.21-7.25(m，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.89(dd，J＝1.8，7.6Hz，1H)。
制备6e：(5-氟-3-{2-[(4-氟苯基)甲基氨磺酰基]苯甲基}-2-甲基吲 哚-1-基)乙酸
将(5-氟-3-{2-[(4-氟苯基)甲基氨磺酰基]苯甲基}-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.22g)和四氢呋喃(1.0mL)的混合物用5.0M氢氧化钠水溶液(3.0mL)处理，并将形成的混合物在40℃下搅拌3小时。该混合物通过加入5.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为3.5∶6.5至9∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.10g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，3.25(s，3H)，4.03(s，2H)，4.97(s，2H)，6.76-6.93(m，3H)，7.20-7.28(m，2H)，7.31-7.40(m，4H)，7.45(td，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.4，7.9Hz，1H)，13.02(brs，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：485(M+H)+，保留时间11.7min。
实施例7：{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-2-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700221
制备7a：3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-2-甲醛
将3-氟吡啶-2-甲醛(0.70g)、4-氟苯亚磺酸钠盐(1.1g)和二甲亚砜(7.0mL)的混合物在100℃下搅拌18小时。将该混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并将形成的沉淀通过过滤除去。滤液用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到浅黄色油状的题述化合物(0.67g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.23(m，2H)，7.22(dd，J＝4.7，8.0Hz，1H)18.03(m，2H)，8.63(ddd，J＝0.3，1.5，8.0Hz，1H)，8.97(dd，J＝1.5，4.7Hz，1H)，10.36(s，1H)。
制备7b：{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-2-基甲基]-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-2-甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.26(s，3H)，3.75(s，3H)，4.45(s，2H)，4.74(s，2H)，6.32(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.78(dt，J＝2.5，9.0Hz，1H)，6.98(m，1H)，7.12(m，2H)，7.37(m，1H)，7.83(m，2H)，8.51(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：471(M+H)+，保留时间3.7min。
制备7c：{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-2-基甲基]-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸
将{5-氟-3-[3-(4-氟苯磺酰基)吡啶-2-基甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.18g)的四氢呋喃(5.0mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(0.45mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。该混合物减压浓缩，通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至49∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.13g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，4.36(s，2H)，4.88(s，2H)，6.21(dd，J＝2.5，10.1Hz，1H)，6.75(dt，J＝2.5，9.1Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.40(t，J＝8.8Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.96(m，2H)，8.53(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)，8.70(dd，J＝1.6，4.7Hz，1H)，13.05(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：457(M+H)+，保留时间10.1min。
实施例8：{5-氟-3-[3-氟-2-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1- 基)乙酸
Figure BPA00001197554700231
制备8a：3-氟-2-(4-氟苯基硫烷基)苯甲醛
题述化合物通过制备3a的方法使用2，3-二氟苯甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ6.92-7.01(m，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.38(td，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.81(ddd，J＝0.7，1.5，7.7Hz，1H)，10.70(d，J＝0.8Hz，1H)。
制备8b：3-氟-2-(4-氟苯磺酰基)苯甲醛
题述化合物通过制备1b的方法使用3-氟-2-(4-氟苯基硫烷基)苯甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.20-7.35(m，3H)，7.63-7.73(m，2H)，8.07(ddd，J＝1.6，5.0，8.9Hz，2H)，11.00(d，J＝0.7Hz，1H)。
制备8c：{5-氟-3-[3-氟-2-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1- 基)乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和2-苯磺酰基-3-氟苯甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.30(s，3H)，3.77(s，3H)，4.68(s，2H)，4.84(s，2H)，6.66(dd，J＝2.5，9.5Hz，1H)，6.82-6.98(m，3H)，7.10(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.31(td，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.98(ddd，J＝1.4，5.1，8.8Hz，2H)。
制备8d：{5-氟-3-[3-氟-2-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸
题述化合物通过制备2d的方法使用{5-氟-3-[3-氟-2(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.23(s，3H)，4.60(s，2H)，5.00(s，2H)，6.70(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.24(dd，J＝8.3，10.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝4.5，8.9Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.53(ddd，J＝1.4，5.1，8.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝5.1，8.3Hz，2H)，13.06(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：474(M+H)+，保留时间11.4min。
实施例9：[3-(3-苯磺酰基噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
Figure BPA00001197554700241
制备9a：3-苯基硫烷基噻吩-2-甲醛
题述化合物通过制备1a的方法使用苯硫醇和3-溴噻吩-2-甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ6.81(d，J＝5.07Hz，1H)，7.32-7.38(m，3H)，7.40-7.44(m，2H)，7.63(dt，J＝1.0，5.0Hz，1H)，10.13(d，J＝1.2Hz，1H)。
制备9b：3-苯磺酰基噻吩-2-甲醛
题述化合物通过制备1b的方法使用3-苯基硫烷基噻吩-2-甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.62-7.68(m，1H)，7.70(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.95-8.00(m，2H)，10.64(d，J＝1.2Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：253(M+H)+，保留时间3.2min。
制备9c：[3-(3-苯磺酰基噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙 酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和3-苯磺酰基噻吩-2-甲醛制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.20(s，3H)，3.67(s，3H)，4.45(s，2H)，5.12(s，2H)，6.69(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.87(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.65-7.79(m，3H)，8.03-8.07(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：458(M+H)+，保留时间3.9min。
制备9d：[3-(3-苯磺酰基噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
将[3-(3-苯磺酰基噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.19g)的四氢呋喃(10mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(0.8mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至49∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.17g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.14(s，3H)，4.38(s，2H)，4.88(s，2H)，6.61(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.80(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝4.3，8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝5.5Hz，1H)，7.37(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.67-7.72(m，1H)，7.97-7.99(m，2H)，13.02(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：444(M+H)+，保留时间10.7min。
实施例10：[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
Figure BPA00001197554700261
制备10a：2-苯磺酰基吡啶-3-甲醛
题述化合物通过制备1b的方法使用2-苯基硫烷基吡啶-3-甲醛制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.62-7.73(m，2H)，7.78-7.88(m，2H)，8.03-8.08(m，2H)，8.33(dd，J＝1.7，7.7Hz，1H)，8.82(dd，J＝1.7，4.7Hz，1H)，10.90(d，J＝0.7Hz，1H)。
制备10b：[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用2-苯磺酰基吡啶-3-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.28(s，3H)，3.77(s，3H)，4.60(s，2H)，4.82(s，2H)，6.71(dd，J＝2.4，9.4Hz，1H)，6.88(dt，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝4.1，8.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝4.5，7.9Hz，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.66-7.72(m，1H)，8.07-8.11(m，2H)，8.36(m1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：453(M+H)+，保留时间3.8min。
制备10c：[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
将[3-(2-苯磺酰基吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.16g)和四氢呋喃(5.0mL)的混合物用1.0M氢氧化锂水溶液(0.5mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。该混合物减压浓缩，通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为5∶95至98∶2)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.11g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.26(s，3H)，4.55(s，2H)，4.94(s，2H)，6.86-6.89(m，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.45(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.68-7.72(m，2H)，7.79(tt，J＝1.2，7.5Hz，1H)，8.00-8.02(m，2H)，8.36(dd，J＝1.5，4.4Hz，1H)，13.2(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：439(M+H)+，保留时间10.1min。
实施例11：[3-(3-苯磺酰基吡啶-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
Figure BPA00001197554700271
制备11a：3-苯磺酰基吡啶-2-甲醛
题述化合物通过制备5a的方法使用3-氟吡啶-2-甲醛和苯亚磺酸钠盐制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.62-7.73(m，2H)，7.72-7.79(m，1H)，7.95(dd，J＝4.7，8.1Hz，1H)，8.01-8.06(m，2H)，8.67(dd，J＝1.4，8.1Hz，1H)，9.05(dd，J＝1.4，4.7Hz，1H)，10.36(s，1H)。
制备11b：[3-(3-苯磺酰基吡啶-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用3-苯磺酰基吡啶-2-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.22(s，3H)，3.73(s，3H)，4.41(s，2H)，4.71(s，2H)，6.31(dd，J＝2.5，9.7Hz，1H)，6.76(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.56-7.63(m，1H)，7.84-7.89(m，2H)，8.52(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.7，4.7Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：453(M+H)+，保留时间3.7min。
制备11c：[3-(3-苯磺酰基吡啶-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
将[3-(3-苯磺酰基吡啶-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.19g)和四氢呋喃(5.0mL)的混合物用1.0M氢氧化锂水溶液(0.62mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。该混合物减压浓缩，通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至49∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.15g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.10(s，3H)，4.33(s，2H)，4.88(s，2H)，6.33(dd，J＝2.5，10.1Hz，1H)，6.75(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝4.7，8.0Hz，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.71-7.73(m，1H)，7.91-7.94(m，2H)，8.53(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.7，4.7Hz，1H)，13.01(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：439(M+H)+，保留时间9.9min。
实施例12：{5-氟-2-甲基-3-[2-(噻吩-2-磺酰基)苯甲基]吲哚-1-基} 乙酸
Figure BPA00001197554700281
制备12a：2-(噻吩-2-基硫烷基)苯甲醛
将噻吩-2-硫醇(1.5mL)、碳酸钾(8.0g)和N，N-二甲基甲酰胺的混合物用2-氟苯甲醛(1.7mL)逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌42小时。该混合物用冰/水处理，用乙酸乙酯萃取并合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至9∶1)洗脱，接着在50℃/11毫巴下蒸馏，得到红色油状的题述化合物(1.9g)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝3.6，5.4Hz，1H)，7.29(ddd，J＝1.1，7.5，7.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.3，3.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.7，7.3，8.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.6，7.5Hz，1H)，10.27(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：保留时间3.8min。
制备12b：2-(噻吩-2-磺酰基)苯甲醛
将2-(噻吩-2-基硫烷基)苯甲醛(0.30g)和二氯甲烷(13mL)的混合物用3-氯过氧苯甲酸(67％的水溶液，0.70g)分批处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。该混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到黄色固体状的题述化合物(0.29g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.13(dd，J＝4.9，3.9Hz，1H)，7.71-7.80(m，4H)，8.05(m，1H)，8.18(m，1H)，11.01(d，J＝0.6Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：保留时间3.3min。
制备12c：{5-氟-2-甲基-3-[2-(噻吩-2-磺酰基)苯甲基]吲哚-1-基} 乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用2-(噻吩-2-磺酰基)苯甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.21(s，3H)，3.76(s，3H)，4.42(s，2H)，4.81(s，2H)，6.43(dd，J＝2.4，9.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)，6.96(m，1H)，7.07(dd，J＝4.1，8.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝3.8，5.0Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.71(dd，J＝1.3，5.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.3，3.8Hz，1H)，8.24(m，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：458(M+H)+，保留时间4.0min。
制备12d：{5-氟-2-甲基-3-[2-(噻吩-2-磺酰基)苯甲基]吲哚-1-基} 乙酸
将{5-氟-2-甲基-3-[2-(噻吩-2-磺酰基)苯甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.21g)和四氢呋喃(5.0mL)的混合物用1.0M氢氧化锂水溶液(1.2mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌2小时。该混合物用水(25mL)稀释，减压浓缩至较小的体积，并通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至4。该混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷和包含0.1％甲酸的乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至0∶1)洗脱，接着通过制备型反相HPLC，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为3∶7至9∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.14g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.10(s，3H)，4.30(s，2H)，4.92(s，2H)，6.39(dd，J＝2.6，9.7Hz，1H)，6.79(ddd，J＝2.3，9.3，9.3Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝3.7，4.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.89(dd，J＝1.3，4.0Hz，1H)，8.08-8.12(m，2H)，13.00(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(甲醇A)：444(M+H)+，保留时间10.9min。
实施例13：{5-氟-2-甲基-3-[3-(噻吩-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲 哚-1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700301
制备13a：3-(噻吩-2-基硫烷基)噻吩-2-甲醛
将3-氯噻吩-2-甲醛(1.0g)、碳酸钾(2.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(6.8mL)的混合物用噻吩-2-硫醇(0.87g)逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倒入水(150mL)中并用乙醚萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到红色油状的题述化合物(1.5g)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.72(d，J＝5.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝3.5，5.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.3，3.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.3，5.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝0.9，5.2Hz，1H)，10.09(d，J＝1.0Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：保留时间3.6min。
制备13b：3-(噻吩-2-磺酰基)噻吩-2-甲醛
将3-(噻吩-2-基硫烷基)噻吩-2-甲醛(1.5g)和二氯甲烷(68mL)的混合物用3-氯过氧苯甲酸(70％的水溶液，4.6g)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌18小时。该混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)稀释，用乙醚萃取，并将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到褐色固体状的题述化合物(1.2g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.15(dd，J＝3.8，5.1Hz，1H)，7.53(d，J＝5.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.3，5.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.3，4.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.4，3.8Hz，1H)，10.66(d，J＝1.3Hz)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：保留时间3.3min。
制备13c：{5-氟-2-甲基-3-[3-(噻吩-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸甲酯
将(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.14g)、3-(噻吩-2-磺酰基)噻吩-2-甲醛(0.12g)和二氯乙烷(5.0mL)的混合物在0℃下用三乙基硅烷(1.4mL)、三氟乙酸(0.35mL)和二氯乙烷(2.0mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并进行相分离。将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计1∶0至1∶1)洗脱，得到黄色固体状的题述化合物(0.17g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.23(s，3H)，3.68(s，3H)，4.50(s，2H)，5.12(s，2H)，6.83(dd，J＝2.5，9.7Hz，1H)，6.89(ddd，J＝2.5，9.2，9.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.8，4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝4.3，9.0Hz，1H)，7.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.5，3.8Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：464(M+H)+，保留时间3.9min。
制备13d：{5-氟-2-甲基-3-[3-(噻吩-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸
将{5-氟-2-甲基-3-[3-(噻吩-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.17g)、四氢呋喃(0.35mL)和水(0.35mL)的混合物用氢氧化锂(0.088g)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至5，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为3∶7至9∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.089g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.19(s，3H)，4.46(s，2H)，4.93(s，2H)，6.77(dd，J＝2.6，9.8Hz，1H)，6.83(ddd，J＝2.5，9.2，9.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝4.0，4.8Hz)，7.31(d，J＝5.5Hz)，7.34(dd，J＝4.4，4.4Hz)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.3，3.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.3，4.9Hz，1H)，12.96(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：450(M+H)+，保留时间10.7min。
实施例14：[3-(2-苯磺酰基-4-氯苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
Figure BPA00001197554700321
制备14a：2-苯磺酰基-4-氯苯甲醛
题述化合物通过制备5a的方法使用4-氯-2-氟苯甲醛和苯亚磺酸钠盐制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.54-7.61(m，2H)，7.62-7.71(m，2H)，7.89-7.93(m，2H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，10.79(d，J＝0.8Hz，1H)。
制备14b：[3-(2-苯磺酰基-4-氯苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙 酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用2-苯磺酰基-4-氯苯甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.04(s，3H)，3.67(s，3H)，4.11(s，2H)，5.08(s，2H)，6.18(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.79-6.88(m，2H)，7.35(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.59-7.72(m，3H)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H)，8.01-8.06(m，2H)，8.21(d，J＝2.3Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：486(M+H)+，保留时间4.2min。
制备14c：[3-(2-苯磺酰基-4-氯苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙 酸
将[3-(2-苯磺酰基-4-氯苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.16g)的四氢呋喃(5.0mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(0.5mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。该混合物减压浓缩，通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至49∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.15g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.04(s，3H)，4.10(s，2H)，4.92(s，2H)，6.18(dd，J＝2.5，9.7Hz，1H)，6.81(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.77-7.80(m，1H)，8.02-8.05(m，2H)，8.20(d，J＝2.4Hz，1H)13.04(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：472(M+H)+，保留时间12.0min。
实施例15：[3-(2-苯磺酰基-4-氰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
制备15a：3-苯磺酰基-4-甲酰基苄腈
题述化合物通过制备5a的方法使用3-氟-2-苯基硫烷基苯甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.74-7.58(m，3H)，7.91-8.01(m，3H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，10.89(d，J＝0.8Hz，1H)。
制备15b：[3-(2-苯磺酰基-4-氰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用3-苯磺酰基-4-甲酰基苄腈和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.02(s，3H)，3.65(s，3H)，4.19(s，2H)，5.07(s，2H)，6.17(dd，J＝2.6，9.7Hz，1H)，6.83(dt，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝4.4，9.0Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，2H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，8.07(d，J＝7.1Hz，2H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)。
制备15c：[3-(2-苯磺酰基-4-氰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
将[3-(2-苯磺酰基-4-氰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.11g)的四氢呋喃(0.30mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(2.0mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌2小时。该混合物通过加入1.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计2∶3至19∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.058g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.04(s，3H)，4.21(s，2H)，4.93(s，2H)，6.16(dd，J＝2.5，9.7Hz，1H)，6.82(dt，J＝2.5，9.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝4.4，8.7Hz，1H)，7.69(t，J＝7.4Hz，2H)，7.80(m，1H)，7.98(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.5，7.9Hz，2H)，8.62(d，J＝1.8Hz，1H)，13.03(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：463(M+H)+，保留时间11.0min。
实施例16：{5-氟-2-甲基-3-[3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲 哚-1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700341
制备16a：3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-甲醛
题述化合物通过制备5a的方法使用2-甲酰基-3-氯噻吩和吡啶-2-亚磺酸钠盐制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.52(ddd，J＝1.2，4.6，7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.98(td，J＝1.7，7.8Hz，1H)，8.24(dt，J＝1.0，7.9Hz，1H)，8.70(ddd，J＝0.9，1.7，4.7Hz，1H)，10.70(d，J＝1.2Hz，1H)。
制备16b：{5-氟-2-甲基-3-[3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚 -1-基)乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.34(s，3H)，3.76(s，3H)，4.71(s，2H)，4.81(s，2H)，6.82-6.95(m，2H)，7.01-7.10(m，2H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.53(ddd，J＝1.2，4.7，7.7Hz，1H)，7.96(td，J＝1.8.7.8Hz，1H)，8.21(dt，J＝1.0，7.9Hz，1H)，8.79(ddd，J＝0.9，1.7，4.7Hz，1H)。
制备16c：{5-氟-2-甲基-3-[3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸
将{5-氟-2-甲基-3-[3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.050g)的四氢呋喃(0.30mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(1.0mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用5.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL)处理，并在室温下搅拌3小时，然后在40℃下搅拌过夜。该混合物通过加入盐酸水溶液酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为2∶3至19∶1)洗脱，得到黄色固体状的题述化合物(0.020g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.20(s，3H)，4.50(s，2H)，4.89(s，2H)，6.82(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.71(ddd，J＝1.2，4.7，7.6Hz，1H)，8.13(td，J＝1.8，7.8Hz，1H)，8.19(dt，J＝1.1，7.7Hz，1H)，8.73(ddd，J＝0.9，1.7，4.7Hz，1H)，12.96(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：445(M+H)+，保留时间9.9min。
实施例17：{3-[4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700361
制备17a：4-(4-氯苯基硫烷基)噻吩-3-羧酸甲酯
将4-(4-氯苯基硫烷基)噻吩-3-羧酸(1.0g)、碳酸氢钠(1.6g)、碘甲烷(2.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在40℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到黄色油状的题述化合物(1.0g)。
1H NMR (DMSO-d6)：δ3.77(d，J＝0.6Hz，3H)，6.96(dd，J＝0.6，3.4Hz，1H)，7.41-7.52(m，4H)，8.49(dd，J＝0.6，3.4Hz，1H)。
制备17b：4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-羧酸甲酯
题述化合物通过制备1b的方法使用4-(4-氯苯基硫烷基)噻吩-3-羧酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.7(d，J＝0.5Hz，3H)，7.67-7.73(m，2H)，7.88-7.93(m，2H)，8.45(dd，J＝0.5，3.4Hz，1H)，8.74(dd，J＝0.5，3.4Hz，1H)。
制备17c：[4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-基]甲醇
题述化合物通过制备6b的方法使用4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-羧酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，4.69(s，1H)，7.37(d，J＝3.5Hz，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.85-7.91(m，2H)，8.19(d，J＝3.4Hz，1H)。
制备17d：4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-甲醛
题述化合物通过制备6c的方法使用[4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-基]甲醇制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.67-7-73(m，2H)，7.97-8.02(m，2H)，8.69-8.72(m，2H)，9.96(s，1H)。
制备17e：{3-[4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用4-(4-氯-苯磺酰基)噻吩-3-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：492(M+H)+，保留时间4.1min。
制备17f：{3-[4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
将{3-[4-(4-氟苯磺酰基)噻吩-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.35g)和四氢呋喃(5.0mL)的混合物用1.0M氢氧化锂水溶液(1.0mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至4，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至49∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.30g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.13(s，3H)，3.94(s，2H)，4.89(s，2H)，6.35(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.80(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，6.96(d，J＝3.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.57-7.60(m，2H)，7.77-7.80(m，2H)，8.60(d，J＝3.3Hz，1H)，13.0(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：478(M+H)+，保留时间11.4min。
实施例18：[3-(4-苯磺酰基噻吩-3-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
Figure BPA00001197554700371
制备18a：[3-(4-苯磺酰基噻吩-3-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
将{3-[4-(4-氯苯磺酰基)噻吩-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}乙酸(0.031g)、三乙胺(0.300mL)、披钯木炭(0.012g)和乙醇(5.0mL)在氢气气氛40℃下搅拌15小时。该混合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至49∶1)洗脱，得到浅黄色固体状的题述化合物(0.024g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.07(s，3H)，3.89(s，2H)，4.80(s，2H)，6.39(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.77-6.82(m，2H)，7.28(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.70-7.74(m，1H)，7.89-7.92(m，2H)，8.56(d，J＝3.4Hz，1H)，13.0(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：444(M+H)+，保留时间10.8min。
实施例19：[5-氟-3-(2-苯磺酰基噻吩-3-基甲基)-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
Figure BPA00001197554700381
制备19a：[5-氟-3-(2-苯磺酰基噻吩-3-基甲基)-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用2-苯基磺酰基噻吩-3-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.20(s，3H)，3.74(s，3H)，4.16(s，2H)，4.75(s，2H)，6.49(dd，J＝2.5，9.5Hz，1H)，6.57(d，J＝5.3Hz，1H)，6.82(td，J＝2.5，9.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝4.2，9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝5.0Hz，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.59-7.64(m，1H)，8.01-8.05(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：458(M+H)+，保留时间3.9min。
制备19b：[5-氟-3-(2-苯磺酰基噻吩-3-基甲基)-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
将[5-氟-3-(2-苯磺酰基噻吩-3-基甲基)-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.18g)、四氢呋喃(4.0mL)和甲醇(2.0mL)的混合物用1.0M氢氧化钠水溶液(2.0mL)处理，并将该混合物在室温下搅拌1小时。该混合物通过加入1.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩至较小体积。形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥得到白色固体的题述化合物(0.16g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，4.09(s，2H)，4.88(s，2H)，6.51-6.56(m，2H)，6.78(td，J＝2.6，9.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.67-7.73(m，1H)，7.82(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94-7.98(m，2H)，12.95(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：444(M+H)+，保留时间10.9min。
实施例20：[5-氟-2-甲基-3-(2-苯基氨磺酰基苯甲基)吲哚-1-基]乙 酸
制备20a：[5-氟-2-甲基-3-(2-磺基苯甲基)吲哚-1-基]乙酸甲酯
将(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(1.0g)、2-甲酰基苯磺酸钠盐(0.94g)和1，2-二氯乙烷(15mL)的混合物在0℃下用三乙基硅烷(4.3mL)、三氟乙酸(1.0mL)和1，2-二氯乙烷(10mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌6天。该混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用甲醇和二氯甲烷的混合物(以体积计为0∶1至1∶9)洗脱，得到紫色胶体状的题述化合物(1.3g)。
制备20b：[3-(2-氯磺酰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲 酯
将[5-氟-2-甲基-3-(2-磺基苯甲基)吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.30g)和二氯甲烷(1.5mL)的混合物用五氯化磷(0.15g)、接着用N，N-二甲基甲酰胺(0.070mL)分批处理，并将形成的混合物加热回流过夜。将该混合物冷却至室温，减压浓缩并用二氯甲烷稀释。该混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷洗脱，得到黄色固体状的题述化合物(1.3g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：410(M+H)+，保留时间4.2min。
制备20c：[5-氟-2-甲基-3-(2-苯基氨磺酰基苯甲基)吲哚-1-基]乙酸 甲酯
将苯胺(0.022mL)、三乙胺(0.051mL)和二氯甲烷(0.5mL)的混合物用[3-(2-氯磺酰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.10g)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌4天。该混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤并减压浓缩，得到无色胶体状的题述化合物(0.078g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：467(M+H)+，保留时间4.1min。
制备20d：[5-氟-2-甲基-3-(2-苯基氨磺酰基苯甲基)吲哚-1-基]乙 酸
将[3-(2-氯磺酰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.078g)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物用2.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌20小时。该混合物通过加入2.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为2∶3至19∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.055g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.21(s，3H)，4.41(s，2H)，4.97(s，2H)，6.75(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.82-6.89(m，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25(t，J＝7.3Hz，2H)，7.29-7.40(m，3H)，7.97(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，10.60(br s，1H)，12.95(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：453(M+H)+，保留时间11.1min。
实施例21：{5-氟-2-甲基-3-[2-(甲基苯基氨磺酰基)苯甲基]吲哚-1- 基}乙酸
Figure BPA00001197554700401
制备21a：{5-氟-2-甲基-3-[2-(甲基苯基氨磺酰基)苯甲基]吲哚-1- 基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备20c的方法使用[3-(2-氯磺酰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯和N-甲基苯胺制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：481(M+H)+，保留时间4.2min。
制备21b：{5-氟-2-甲基-3-[2-(甲基苯基氨磺酰基)苯甲基]吲哚-1- 基}乙酸
将{5-氟-2-甲基-3-[2-(甲基苯基氨磺酰基)苯甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.10g)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物用2.0M氢氧化钠水溶液(2.0mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌15小时。该混合物通过加入2.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为2∶3至1∶9)洗脱，得到浅黄色固体状的题述化合物(0.083g)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.10(s，3H)，3.23(s，3H)，3.95(s，2H)，4.88(s，2H)，6.73(dd，J＝2.5，9.9Hz，1H)，6.82(td，J＝2.2，9.1Hz，1H)，6.85(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(m，8H)，7.79(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：467(M+H)+，保留时间11.6min。
实施例22：[5-氟-3-(4-苯基磺酰基吡啶-3-基甲基)-2-甲基吲哚-1- 基]乙酸
Figure BPA00001197554700411
制备22a：4-苯基磺酰基吡啶-3-甲醛
将4-溴吡啶-3-甲醛(0.90g)、苯亚磺酸钠盐(4.0g)、碘化铜(I)(4.6g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)的混合物在60℃下加热2小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至0∶1)洗脱，得到黄色油状的题述化合物(1.9g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.56-7.74(m，3H)，7.88-7.98(m，3H)，9.05(s，1H)，9.21(s，1H)，10.92(s，1H)。
制备22b：[5-氟-3-(4-苯基磺酰基吡啶-3基甲基)-2-甲基吲哚-1- 基]乙酸甲酯
将三乙基硅烷(5.1g)、三氟乙酸(3.1g)和1，2-二氯乙烷(20mL)的混合物在-10℃下用4-苯基磺酰基吡啶-3-甲醛(1.9g)、(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.66g)和1，2-二氯乙烷(20mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌20小时。该混合物用另外的三乙基硅烷(5.1g)和三氟乙酸(3.1g)处理，并在室温下搅拌3小时，然后在50℃下搅拌20小时。该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至0∶1)洗脱，接着用乙醚研制，得到黄色粉末状的题述化合物(0.19g)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.16(s，3H)，3.72(s，3H)，4.23(s，2H)，4.75(s，2H)，6.25(dd，J＝2.6，9.3Hz，1H)，6.81(dt，J＝2.6，8.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝4.1，8.9Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，2H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，2H)，8.00(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.67(d，J＝5.0Hz，1H)。
制备22c：[5-氟-3-(4-苯基磺酰基吡啶-3-基甲基)-2-甲基吲哚-1- 基]乙酸
将[5-氟-3-(4-苯基磺酰基吡啶-3-基甲基)-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.19g)和四氢呋喃(1.0mL)的混合物用2.0M氢氧化钠水溶液(3.0mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌3小时。该混合物通过加入1.0M盐酸水溶液酸化，并将形成的沉淀通过过滤收集，得到浅黄色粉末状的题述化合物(0.15g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.08(s，3H)，4.17(s，2H)，4.90(s，2H)，6.23(dd，J＝2.7，9.8Hz，1H)，6.78(td，J＝2.6，9.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.5，8.9Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.96-8.01(m，3H)，8.08(s，1H)，8.71(d，J＝5.1Hz，1H)，12.91(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：439(M+H)+，保留时间10.0min。
实施例23：{5-氟-3-[3-(吡啶-3-磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲 哚-1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700431
制备23a：3-(吡啶-3-磺酰基)噻吩-2-甲醛
将3-氯噻吩-2-甲醛(0.16g)、吡啶-3-亚磺酸钠盐(0.30g)和二甲亚砜(2.0mL)的混合物在80℃下加热3小时，然后在90℃下加热3小时。该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到灰色固体状的题述化合物(0.079g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.50-7.57(m，2H)，7.75(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.88(s，1H)，9.20(s，1H)，10.64(d，J＝1.2Hz，1H)。
制备23b：{5-氟-3-[3-(吡啶-3-磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸甲酯
将三乙基硅烷(0.42g)、三氟乙酸(0.25g)和1，2-二氯乙烷(2.0mL)的混合物在-10℃下用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.055g)、3-(吡啶-3-磺酰基)噻吩-2-甲醛(0.075g)和1，2-二氯乙烷(2.0mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌20小时。该混合物用另外的三乙基硅烷(0.42g)和三氟乙酸(0.25g)处理，并在室温下搅拌3小时，然后在50℃下搅拌20小时。该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用乙醚和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至0∶1)洗脱，接着用乙醚研制，得到白色固体的题述化合物(0.027g)。
1H NMR(CDCL3)：δ2.26(s，3H)，3.72(s，3H)，4.43(s，2H)，4.77(s，2H)，6.67(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，6.83(dt，J＝2.5，9.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝5.7Hz，1H)，7.39-7.45(m，2H)，8.14-8.18(m，1H)，8.79(d，J＝4.5Hz，1H)，9.13(s，1H)。
制备23c：{5-氟-3-[3-(吡啶-3-磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
将{5-氟-3-[3-(吡啶-3-磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.025g)和四氢呋喃(0.8mL)的混合物用2.0M氢氧化钠水溶液(0.5mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。该混合物通过加入1.0M盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物用乙醚研制，得到白色固体状的题述化合物(0.020g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，4.45(s，2H)，4.92(s，2H)，6.72(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.82(td，J＝2.6，9.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.63(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，8.35-8.39(m，1H)，8.85(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，9.13-9.16(m，1H)，12.98(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：445(M+H)+，保留时间9.5min。
实施例24：{5-氟-2-甲基-3-[3-(吡啶-4-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲 哚-1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700441
制备24a：3-(吡啶-4-基硫烷基)噻吩-2-甲醛
将4-巯基吡啶(1.0g)、碳酸钾(3.7g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在0℃下用3-氯噻吩-2-甲醛(1.3g)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌20小时。将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相用水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用乙酸乙酯和石油醚的混合物(以体积计为1∶9至3∶2)洗脱，得到黄色油状的题述化合物(1.3g)。
1HNMR(CDCl3)δ7.01(m，2H)，7.16(d，J＝5.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.3，5.0Hz，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，2H)，10.12(s，1H)。
制备24b：{5-氟-2-甲基-3-[3-(吡啶-4-基硫烷基)噻吩-2-基甲基]吲 哚-1-基}乙酸甲酯
将3-(吡啶-4-基硫烷基)噻吩-2-甲醛(1.3g)、(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(1.3g)和1，2-二氯乙烷(30mL)的混合物在-10℃下用三乙基硅烷(5.8mL)、三氟乙酸(2.4mL)和1，2-二氯乙烷(20mL)的混合物处理，并将形成的混合物在室温下搅拌48小时。该混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用乙酸乙酯洗脱，得到黄色泡沫状的题述化合物(2.4g)。
1HNMR(CDCl3)δ2.28(s，3H)，3.73(s，3H)，4.21(s，2H)，4.69(s，2H)，6.81(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，6.87(m，1H)，7.02(m，2H)，7.08(dd，J＝2.4，9.5Hz，1H)，7.20(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28(dd，J＝1.6，4.6Hz，2H)。
制备24c：{5-氟-2-甲基-3-[3-(吡啶-4-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸甲酯
将5-氟-2-甲基-3-[3-(吡啶-4-基硫烷基)噻吩-2-基甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.20g)和二氯甲烷(2mL)的混合物在0℃下用3-氯过氧苯甲酸(0.16g)的二氯甲烷(0.5mL)溶液逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物冷却至0℃，用另外的3-氯过氧苯甲酸(0.16g)处理，并在0℃下搅拌1小时。将该混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并减压浓缩得到褐色油。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为9∶1至0∶10)洗脱。通过制备型反相HPLC进一步纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶9至9∶1)洗脱，得到黄色固体状的题述化合物(0.026g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：459(M+H)+，保留时间2.4min。
制备24d：{5-氟-2-甲基-3-[3-(吡啶-4-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸
将{5-氟-2-甲基-3-[3-(吡啶-4-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.026g)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物用2.0M氢氧化钠水溶液(2.0mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌3小时。该混合物通过加入2.0M盐酸水溶液酸化，并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至1∶1)洗脱，得到黄色固体状的题述化合物(0.015g)。
1HNMR(CDCl3)δ1.76(s，3H)，3.39(d，J＝17.0Hz，1H)，4.39(d，J＝17.7Hz，1H)，4.52(d，J＝17.7Hz，1H)，4.56(d，J＝17.0Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.11(d，J＝5.3Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.42(dd，J＝8.3，2.9Hz，1H)，7.49(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.7，5.0Hz，1H)，8.30(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：445(M+H)+，保留时间6.1min。
实施例25：{3-[2-(3-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700461
制备25a：3-氯苯亚磺酸钠盐
将3-氯苯磺酰基氯(3.0g)的二氧杂环己烷(40mL)溶液用碳酸氢钠(2.7g)、亚硫酸钠(3.6g)和水(20mL)的混合物处理，并将形成的混合物在75℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。残余物用乙醇研制，得到白色固体状的题述化合物(0.20g)。
制备25b：2-(3-氯苯磺酰基)吡啶-3-甲醛
题述化合物通过制备5a的方法使用2-氯吡啶-3-甲醛和3-氯苯亚磺酸钠盐制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.40-7.56(m，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.92-7.96(m，1H)，8.02-8.04(m，1H)，8.40(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)，8.71(dd，J＝1.7，4.6Hz，1H)，11.12(d，J＝0.8Hz，1H)。
制备25c：{3-[2-(3-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用2-(3-氯苯磺酰基)吡啶-3-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.30(s，3H)，3.77(s，3H)，4.63(s，2H)，4.83(s，2H)，6.84(dd，J＝2.3，9.5Hz，1H)，6.91(dt，J＝2.5，9.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝4.1，8.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.6，7.9Hz，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.64(ddd，J＝1.1，2.0，8.0Hz，1H)，7.94-7.98(m，1H)，8.05-8.06(m，1H)，8.31-8.33(m，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：487(M+H)+，保留时间4.0min。
制备25d：{3-[2-(3-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
将{3-[2-(3-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.10g)和四氢呋喃(5.0mL)的混合物用1.0M氢氧化锂水溶液(0.31mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，并通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至4。该混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至49∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.085g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.24(s，3H)，4.53(s，2H)，4.93(s，2H)，6.84(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.40(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.93-7.95(m，2H)，8.33(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，13.1(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：473(M+H)+，保留时间11.1min。
实施例26：{5-氯-3-[2-(苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸
制备26a：(5-氯-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯
将(5-氯-2-甲基吲哚-1-基)乙酸(25g)、碳酸钾(100g)和N，N-二甲基甲酰胺(220mL)的混合物用溴乙酸甲酯(37g)逐滴处理，并将形成的混合物在60℃下搅拌2天。将该混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷和戊烷的混合物(以体积计为1∶10至1∶0)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(27g)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.36(s，3H)，3.72(s，3H)，4.74(s，2H)，6.23(s，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.47(d，J＝1.5Hz，1H)。
制备26b：{5-氯-3-[2-(苯磺酰基)吡啶-2-基甲基]-3-甲基吲哚-1-基} 乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用2-(苯磺酰基)吡啶-3-甲醛和(5-氯-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.25(s，3H)，3.72(s，3H)，4.52(s，2H)，4.88(s，2H)，7.01-7.08(m，2H)，7.36-7.40(m，3H)，7.65-7.70(m，3H)，7.95(dt，J＝1.5，8.4Hz，2H)，8.30(dd，J＝1.6，4.6Hz，1H)。
制备26c：{5-氯-3-[2-(苯磺酰基)吡啶-2-基甲基]-3-甲基吲哚-1-基} 乙 酸
将{5-氯-3-[2-(苯磺酰基)吡啶-2-基甲基]-3-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.15g)和四氢呋喃(1.3mL)的混合物用5.0M氢氧化钠水溶液(1.7mL)处理，并将该混合物在40℃下搅拌2小时。该混合物通过加入5.0M盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为2∶3至9∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.23g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.23(s，3H)，4.51(s，2H)，4.95(s，2H)，7.00(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32-7.44(m，3H)，7.66(m，2H)，7.76(tt，J＝1.3，7.5Hz，1H)，7.97(dt，J＝1.6，8.3Hz，2H)，8.33(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)13.00(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：455(M+H)+，保留时间10.6min。
实施例27：{5-氟-3-[2-(2-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
制备27a：2-氯苯亚磺酸钠盐
将2-氯苯磺酰基氯(2.5g)和二氧杂环己烷(35mL)的混合物用碳酸氢钠(2.0g)、亚硫酸钠(3.0g)和水(17mL)的混合物处理，并将形成的混合物在75℃下加热30分钟。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。残余物用乙醇研制，过滤，并减压浓缩滤液。残余物用乙腈研制，得到白色固体状的题述化合物(2.3g)。
1H NMR(CD3OD)：δ7.31(dd，J＝1.2，4.8Hz，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.86(ddd，J＝0.8，1.2，7.5Hz，1H)。
制备27b：2-(2-氯苯磺酰基)吡啶-3-甲醛
将2-氯苯亚磺酸钠盐(0.55g)、2-氯吡啶-甲醛(0.35g)和二甲亚砜(10mL)的混合物在100℃下加热2天。将该混合物冷却至室温，并在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用乙酸乙酯和戊烷的混合物(以体积计为0∶1至3∶2)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.089g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.49(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.55-7.67(m，3H)，8.39(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.9，7.6Hz，1H)，8.67(dd，J＝1.7，4.6Hz1 1H)，11.20(d，J＝0.8Hz，1H)。
制备27c：{5-氟-3-[2-(2-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸甲酯
将三乙基硅烷(0.76mL)、三氟乙酸(0.61mL)和1，2-二氯乙烷(3.0mL)的混合物在-10℃下用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.070g)、2-(2-氯苯磺酰基)-吡啶-3-甲醛(0.089g)和1，2-二氯乙烷(6.0mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌4小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用乙酸乙酯和戊烷的混合物(以体积计为1∶4至4∶1)洗脱。通过从乙酸乙酯和戊烷中结晶进一步纯化，得到白色固体状的题述化合物(0.11g)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.31(s，3H)，3.77(s，3H)，4.66(s，2H)，4.84(s，2H)，6.91(dddd，J＝2.4，2.5，6.8，8.9Hz，2H)，7.12(dd，J＝4.1，8.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝4.5，7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.0，7.9Hz，1H)，7.51-7.64(m，3H)，8.29(dd，J＝1.3，4.5Hz，1H)，8.40(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)。
制备27d：{5-氟-3-[2-(2-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
将{5-氟-3-[2-(2-氯苯磺酰基)吡啶-3-基甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯和四氢呋喃(1.0mL)的混合物用5.0M氢氧化钠水溶液(1.2mL)处理，并将形成的混合物在45℃下搅拌4小时。该混合物通过加入5.0M盐酸水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为2∶3至9∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.10g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.28(s，3H)，4.54(s，2H)，4.96(s，2H)，6.85(dt，J＝2.7，9.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.7，9.7Hz，1H)，7.35-7.47(m，3H)，7.68(dt，J＝1.4，8.0Hz，2H)，7.76(dt，J＝1.6，6.7Hz，1H)，8.25(dd.J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.7，4.3Hz，1H)，12.95(brs，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：473(M+H)+，保留时间10.7min。
实施例28：[3-(5-苯磺酰基嘧啶-4-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
Figure BPA00001197554700501
制备28a：5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-羧酸甲酯
将5-溴-2-甲基硫烷基嘧啶-4-羧酸甲酯(2.3g)、苯亚磺酸钠盐(1.9g)和二甲亚砜(35mL)的混合物用二[三氟甲磺酸铜(l)]苯络合物(3.3g)处理，并将形成的混合物在65℃下搅拌1.5小时。将该混合物冷却至10℃，并通过硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至4∶1)洗脱，得到浅黄色固体状的题述化合物(1.8g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：325(M+H)+，保留时间3.5min。
制备28b：5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-羧酸
将5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.4g)和四氢呋喃(20mL)的混合物用1.0M氢氧化锂水溶液(2.2mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至4，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到浅黄色固体状的题述化合物(1.3g)。
1H NMR(CDCl3)：δ.2.62(s，3H)，7.52-7.66(m，3H)，8.02-8.05(m，2H)，9.21(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：311(M+H)+，保留时间2.4min。
制备28c：5-(5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇
将5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-羧酸(0.99g)、二氯甲烷(50mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)的混合物用草酰氯(0.83mL)处理，并将形成的反应混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物减压浓缩，并将残余物溶于乙腈(20mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物中。将该混合物冷却至-78℃，并用2.0M硼氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)溶液处理。将该混合物在2小时内升温至-50℃，用1.0M盐酸水溶液稀释，并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到黄色油状的题述化合物(0.59g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.61(s，3H)，4.66(d，J＝6.1Hz，2H)，5.36(t，J＝6.1Hz，1H)，7.62-7.68(m，3H)，8.00-8.03(m，2H)，9.12(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：297(M+H)+，保留时间3.0min。
制备28d：5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-甲醛
将5-(5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲醇(0.42g)和二氯甲烷(100mL)的混合物用戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane，0.72g)处理，并将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟。该混合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至0.1)洗脱，得到浅黄色油状的题述化合物(0.30g)。
1H NMR(CDCl3)：δ.2.64(s，3H)，7.54-7.60(m，3H)，7.98-8.01(m，2H)，9.25(s，1H)，10.21(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：295(M+H)+，保留时间2.8min。
制备28e：[3-(5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-基甲基)-5-氟-2- 甲基-吲哚-1-]乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，3.73(s，3H)，4.32(s，2H)，4.74(s，2H)，6.55(dd，J＝2.5，9.6Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝4.2，8.9Hz，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，7.90-7.93(m，2H)，9.08(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：500(M+H)+，保留时间4.1min。
制备28f：[3-(5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-基甲基)-5-氟-2- 甲基-吲哚-1-基]乙酸
将[3-(5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.23g)和四氢呋喃(30mL)的混合物用1.0M氢氧化锂水溶液(0.93mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，通过加入0.1M盐酸水溶液将pH调节至4，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至49∶1)洗脱，得到黄色固体状的题述化合物(0.20g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：486(M+H)+，保留时间3.8min。
制备28g：[3-(5-苯磺酰基嘧啶-4-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
将[3-(5-苯磺酰基-2-甲基硫烷基嘧啶-4-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸(0.20g)、乙醇(12mL)和水(12mL)的混合物用阮内镍2800(Raney Nickel 2800，0.050g)处理，并将形成的反应混合物在60℃下搅拌45分钟。将该混合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至49∶1)洗脱，得到灰白色固体状的题述化合物(0.058g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，4.35(s，2H)，4.87(s，2H)，6.40(dd，J＝2.5，9.9Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.3，8.8Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.79(tt，J＝1.1，7.6Hz，1H)，8.07(m，2H)，9.24(s，1H)，9.40(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：440(M+H)+，保留时间9.7min。
实施例29：[3-(3-苯磺酰基噻吩-2-基甲基)-5-氯-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
Figure BPA00001197554700531
制备29a：[3-(3-苯磺酰基噻吩-2-基甲基)-5-氯-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸甲酯
将三乙基硅烷(2.7g)、三氟乙酸(1.6g)和二氯乙烷(8.0mL)的混合物在-20℃下用(5-氯-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.36g)、3-苯基磺酰基-2-噻吩醛(0.39g)和二氯乙烷(8.0mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在1.5小时内升温至室温。将该混合物用另外的三乙基硅烷(2.7g)和三氟乙酸(1.6g)处理，然后在室温下搅拌1小时。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至0∶1)洗脱，得到题述化合物(0.55g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：474(M+H)+，保留时间4.1min。
制备29b：[3-(3-苯磺酰基噻吩-2-基甲基)-5-氯-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
将[3-(3-苯磺酰基噻吩-2-基甲基)-5-氯-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.47g)、1.0M氢氧化锂水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(2.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时。该混合物用1.0M盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液使用相分离柱(phase separation cartridge)干燥，并减压浓缩。残余物通过从戊烷和乙酸乙酯的混合物中结晶纯化，得到白色粉末状的题述化合物(0.39g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，4.41(s，2H)，4.93(s，2H)，6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.35(d，J＝5.5Hz，1H)，7.39(d，J＝5.5Hz，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.69-7.74(m，1H)，7.98-8.02(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：459(M+H)+，保留时间11.2min。
实施例30：{5-氟-2-甲基-3-[2-(甲基-苯基氨磺酰基)吡啶-3-基甲基] 吲哚-1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700541
制备30a：2-苯基氨磺酰基烟酸甲酯
将2-巯基烟酸甲酯(1.4g)、二氯甲烷(50mL)和1.0M盐酸水溶液(50mL)的混合物在-10℃下用次氯酸钠(8％的水溶液，50mL)于5分钟内处理，并将形成的混合物在15分钟内升温至0℃。进行相分离，有机相用4A分子筛和苯胺(1.5g)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤该混合物，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过从环己烷和二氯甲烷的混合物中结晶纯化，得到题述化合物(1.8g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：293(M+H)+，保留时间3.0min。
制备30b：2-(甲基苯基氨磺酰基)烟酸甲酯
将2-苯基氨磺酰基烟酸甲酯(1.8g)、乙腈(100mL)和碳酸钾(1.9g)的混合物用甲基溴(1.5mL)和乙腈(6.0mL)的混合物处理，并将形成的混合物在室温下搅拌24小时。将该混合物减压浓缩，用二氯甲烷研制并过滤。减压浓缩滤液得到棕黄色油状的题述化合物(1.5g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：307(M+H)+，保留时间3.4min。
制备30c：3-羟基甲基吡啶-2-磺酸甲基苯基酰胺
将2-(甲基苯基氨磺酰基)烟酸甲酯(1.5g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在-78℃下用1.0M氢化铝锂的四氢呋喃(10mL)溶液处理，并将形成的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷和甲醇的混合物(以体积计为1∶0至19∶1)洗脱，得到题述化合物(0.25g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：279(M+H)+，保留时间3.0min。
制备30d：3-甲酰基吡啶-2-磺酸甲基苯基酰胺
将3-羟基甲基吡啶-2-磺酸甲基苯基酰胺(0.25g)、氯仿(20mL)和氧化锰(IV)(3.9g)的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用另外的氧化锰(IV)(1.6g)处理，并再在室温下搅拌2小时。将该混合物通过硅藻土(hyflo)过滤，并减压浓缩滤液，得到题述化合物(0.10g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：277(M+H)+，保留时间3.4min。
制备30e：{5-氟-2-甲基-3-[2-(甲基苯基氨磺酰基)-吡啶-3-基甲基] 吲哚-1-基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备29a的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和3-甲酰基吡啶-2-磺酸甲基苯基酰胺制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：482(M+H)+，保留时间4.2min。
制备30f：{5-氟-2-甲基-3-[2-(甲基苯基-氨磺酰基)吡啶-3-基甲基] 吲哚-1-基}乙酸
将{5-氟-2-甲基-3-[2-(甲基苯基氨磺酰基)吡啶-3-基甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯(0.14g)、1.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL)和甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。该混合物用1.0M盐酸水溶液稀释，并减压浓缩。残余物用1.0M盐酸水溶液稀释，将形成的沉淀通过过滤收集并干燥，得到白色固体状的题述化合物(0.10g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，3.53(s，3H)，4.23(s，2H)，4.93(s，2H)，6.78-6.89(m，2H)，7.21-7.39(m，5H)，7.41-7.50(m，3H)，8.50(dd，J＝1.4，4.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：468(M+H)+，保留时间11.3min。
实施例31：{5-氯-3-[3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700561
制备31a：3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-甲醛
将3-溴噻吩甲醛(5.0g)、二甲亚砜(50mL)和4-氟苯基亚磺酸钠(5.2g)的混合物在100℃下搅拌3小时。加入另外的4-氟苯基亚磺酸钠(1.9g)，并将该混合物在100℃下搅拌18小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至7∶3)洗脱，得到题述化合物(4.4g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.48-7.55(m，2H)，7.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18-8.25(m，3H)，10.51(d，J＝1.2Hz，1H)。
制备31b：{5-氯-3-[3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基-吲哚 -1-基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备29a的方法使用3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-甲醛和(5-氯-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：492(M+H)+，保留时间4.3min。
制备31c：{5-氯-3-[3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲哚 -1-基}乙酸
题述化合物通过制备30f的方法使用{5-氯-3-[3-(4-氟苯磺酰基)噻吩-2-基甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.28(s，3H)，4.49(s，2H)，5.00(s，2H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.53(t，J＝8.8Hz，2H)，8.15(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：478(M+H)+，保留时间11.4min。
实施例32：{5-氯-2-甲基-3-[3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲 哚-1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700571
制备32a：3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-甲醛
将吡啶-2-亚磺酸钠盐(8.5g)、3-溴噻吩-2-甲醛(6.5g)和二甲亚砜(50mL)的混合物(等分到四个微波小瓶中)通过微波照射在125℃下加热45分钟。合并的混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至0∶1)洗脱，得到黄色固体状的题述化合物(0.55g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.52(ddd，J＝0.8，4.7，7.7Hz，1H)，7.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.0，4.2Hz，1H)，7.98(dt，J＝1.7，7.8Hz，1H)，8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，8.70(d，J＝4.7Hz，1H)，10.7(d，J＝1.0Hz，1H)。
制备32b：{5-氯-2-甲基-3-[3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备29a的方法使用3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-甲醛和(5-氯-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：475(M+H)+，保留时间3.9min。
制备32c：{5-氯-2-甲基-3-[3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸
题述化合物通过制备29b的方法使用{5-氯-2-甲基-3-[3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.22(s，3H)，4.52(s，2H)，4.93(s，2H)，6.99(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝5.3Hz，1H)，7.72(ddd，J＝1.2，4.6，7.6Hz，1H)，8.13(dt，J＝1.7，7.8Hz，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，8.76(m，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：461(M+H)+，保留时间10.4min。
实施例33：{5-氟-2-甲基-3-[2-(嘧啶-5-磺酰基)苯甲基]吲哚-1-基} 乙酸
Figure BPA00001197554700581
制备33a：5-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)苯基硫烷基]嘧啶
将2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)苯硫醇(5.6g)、5-溴吡啶(4.6g)、碳酸铯(11g)和N-甲基吡咯烷酮(25mL)的混合物在100℃下加热2小时。该混合物用水稀释，并用乙醚萃取。将合并的有机萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至0∶1)洗脱，得到浅褐色油状的题述化合物(7.0g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：333(M+H)+，保留时间4.7min。
制备33b：5-[2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)苯磺酰基]嘧啶
将5-[2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)苯基硫烷基]嘧啶(8.1g)和二氯甲烷(200mL)的混合物在0℃下用3-氯过氧苯甲酸(15g)分批处理，并将形成的混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至8.5∶2.5)洗脱，得到浅褐色油状的题述化合物(7.0g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间3.7min。
制备33c：[2-(嘧啶-5-磺酰基)苯基]甲醇
将5-[2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)苯磺酰基]嘧啶(2.1g)和四氢呋喃(2.0mL)的混合物用1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃(7.5mL)溶液处理，并将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到浅褐色固体状的题述化合物(0.64g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：251(M+H)+，保留时间2.4min。
制备33d：2-(嘧啶-5-磺酰基)苯甲醛
题述化合物通过制备30d的方法使用[2-(嘧啶-5-磺酰基)苯基]甲醇制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：247(M-H)-，保留时间2.6min。
制备33e：{5-氟-2-甲基-3-[2-(嘧啶-5-磺酰基)苯甲基]吲哚-1-基} 乙酸甲酯
将(5-氯-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.50g)、2-(嘧啶-5-磺酰基)苯甲醛(0.35g)和二氯乙烷(50mL)的混合物在-70℃下依次用三乙基硅烷(2.5g)和三氟乙酸(0.81g)处理，并将形成的混合物在-70℃下搅拌1小时。将该混合物缓慢升温至室温，并在此温度下搅拌18小时。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并进行相分离。将有机相减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为4∶1至2∶3)洗脱，得到褐色油状的题述化合物(0.12g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：454(M+H)+，保留时间3.6min。
制备33f：{5-氟-2-甲基-3-[2-(嘧啶-5-磺酰基)苯甲基]吲哚-1-基} 乙酸
题述化合物通过制备29b的方法使用{5-氟-2-甲基-3-[2-(嘧啶-5-磺酰基)苯甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯制备。
1H NMR(CD3OD)：δ2.64(s，3H)，4.39(s，2H)，4.86(s，2H)，6.10(dd，J＝2.5，9.9Hz，1H)，6.70(dt，J＝2.5，9.1Hz，1H)，7.04(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝0.7，7.4Hz，1H)，7.58-7.70(m，2H)，8.34(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，8.82(s，2H)，9.07(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：440(M+H)+，保留时间9.6min。
实施例34：[3-(5-苯磺酰基噻唑-4-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
制备34a：4-溴甲基-5-氯噻唑
将4-甲基-5-氯噻唑(2.8g)、四氯化碳(100mL)、N-溴琥珀酰亚胺(4.9g)和过氧化二苯甲酰(0.25g)的混合物加热回流3小时。将该混合物冷却至室温，过滤，并减压浓缩滤液，得到红色油状的题述化合物(4.4g)。
制备34b：5-氯噻唑-4-甲醛
将4-溴甲基-5-氯噻唑(4.4g)、4A分子筛(44g)和乙腈(100mL)的混合物在0℃下用N-甲基氧化吗啉(4.9g)分批处理，并将形成的混合物在室温下搅拌18小时。该混合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至3∶2)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(1.1g)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.74(s，1H)，10.6(s，1H)。
制备34c：5-苯磺酰基噻唑-4-甲醛
题述化合物通过制备5a的方法使用5-氯噻唑-4-甲醛和苯基亚磺酸钠盐制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.57-7.63(m，2H)，7.66-7.71(m，1H)，8.07-8.11(m，2H)，8.98(s，1H)，10.42(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：254(M+H)+，保留时间9.6min。
制备34d：[3-(5-苯磺酰基噻唑-4-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和5-苯磺酰基噻唑-4-甲醛在二氯甲烷中制备。
制备34e：[3-(5-苯磺酰基噻唑-4-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
题述化合物通过制备29b的方法使用[3-(5-苯磺酰基噻唑-4-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.16(s，3H)，4.28(s，2H)，4.29(s，2H)，6.67(dt，J＝2.5，9.1Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.5，10.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝4.5，8.8Hz，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.65-7.71(m，2H)，7.88-7.93(m，2H)，9.23(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：445(M+H)+，保留时间10.4min。
实施例35：{5-氟-2-甲基-3-[5-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-4-基甲基]吲 哚-1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700611
制备35a：5-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-4-甲醛
题述化合物通过制备5a的方法使用5-氯-噻唑-4-甲醛和吡啶-2-亚磺酸钠盐制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：257(M+H)+，保留时间2.1min。
制备35b：{5-氟-2-甲基-3-[5-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-4-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和5-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-4-甲醛制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：460(M+H)+，保留时间3.6min。
制备35c：{5-氟-2-甲基-3-[5-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-4-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸
题述化合物通过制备29b的方法使用{5-氟-2-甲基-3-[5-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-4-基甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.21(s，3H)，4.34(s，2H)，4.83(s，2H)，6.75(m，2H)，7.19(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.62(ddd，J＝1.4，4.7，7.3Hz，1H)，8.00-8.09(m，2H)，8.59-8.62(m，1H)，9.30(s，1H)，12.9(brs，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：446(M+H)+，保留时间9.3min。
实施例36：[3-(2-苯磺酰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸
Figure BPA00001197554700621
制备36a：[3-(2-苯磺酰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲 酯
将三乙基硅烷(0.71g)、三氟乙酸(0.53g)和1，2-二氯乙烷(2.0mL)的混合物在-10℃下用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.091g)、2-苯磺酰基苯甲醛(0.12g)和1，2-二氯乙烷(3.0mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2小时。该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和二氯甲烷的混合物(以体积计为1∶1至0∶1)洗脱，得到无色胶体状的题述化合物(0.17g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：452(M+H)+，保留时间4.1min。
制备36b：[3-(2-苯磺酰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸
将[3-(2-苯磺酰基苯甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.17g)、四氢呋喃(3.0mL)和甲醇(1.5mL)的混合物用1.0M氢氧化钠水溶液(1.5mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌2小时。该混合物通过加入1.0M盐酸水溶液(1.5mL)酸化，并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到乳膏固体状的题述化合物(0.13g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.06(s，3H)，4.14(s，2H)，4.94(s，2H)，6.19(dd，J＝2.6，7.3Hz，1H)，6.81(dt，J＝2.6，9.1Hz，1H)，6.89(m，1H)，7.33(dd，J＝4.3，9.1Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.67(m，2H)，7.75(m，1H)，7.95(m，2H)，8.23(m，1H)，12.99(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：438(M+H)+，保留时间11.0min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间3.8min。
实施例37：[3-(3-苯磺酰基-5-甲基噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲 哚-1-基]乙酸
Figure BPA00001197554700631
制备37a：3-苯磺酰基-5-甲基噻吩-2-甲醛
题述化合物通过制备7a的方法使用3-溴-5-甲基噻吩-2-甲醛和苯基亚磺酸钠盐制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.52(d，J＝1.0Hz，3H)，7.17(d，J＝1.0Hz，1H)，7.53-7.68(m，3H)，7.94-7.99(m，2H)，10.55(s，1H)。
制备37b：[3-(3-苯磺酰基-5-甲基噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基]乙酸甲酯
题述化合物通过制备29a的方法使用3-苯磺酰基-5-甲基噻吩-2-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.26(s，6H)，3.74(s，3H)，4.38(s，2H)，4.78(s，2H)，6.65(dd，J＝2.5，9.4Hz，1H)，6.84(td，J＝2.5，9.0Hz，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.52-7.66(m，3H)，7.97-8.02(m，2H)。
制备37c：[3-(3-苯磺酰基-5-甲基噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基]乙酸
题述化合物通过制备29b的方法使用[3-(3-苯磺酰基-5-甲基噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.20(s，3H)，2.26(s，3H)，4.40(s，2H)，4.93(s，2H)，6.71(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.85(td，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.08(d，J＝1.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.65-7.71(m，2H)，7.72-7.77(m，1H)，8.01-8.05(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：458(M+H)+，保留时间11.3min。
实施例38：{5-氟-2-甲基-3-[5-甲基-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲 基]吲哚-1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700641
制备38a：5-甲基-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-甲醛
题述化合物通过制备7a的方法使用3-溴-5-甲基噻吩-2-甲醛和吡啶-2-亚磺酸钠盐制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.54(d，J＝1.0Hz，3H)，7.49-7.53(m，1H)，7.97(td，J＝1.7，7.8，Hz，1H)，8.21(dt，J＝1.0，7.9，Hz，1H)，8.70(ddd，J＝0.9，1.7，4.7Hz，1H)，10.58(S，1H)。
制备38b：5-氟-2-甲基-3-[5-甲基-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲 基]吲哚-1-基}乙酸甲酯
将(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.059g)、5-甲基-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-甲醛(0.071g)和二氯乙烷(1.5mL)的混合物在0℃下用三乙基硅烷(0.46g)和三氟乙酸(0.27g)的二氯乙烷(1.0mL)溶液逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，加入另外的三乙基硅烷(2.7g)和三氟乙酸(1.6g)，并将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。进行相分离，将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至2∶3)洗脱，得到题述化合物(0.060g)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.34(s，3H)，2.26(d，J＝1.1，3H)，3.75(s，3H)，4.63(s，2H)，4.80(s，2H)，6.87(dt，J＝2.5，9.0，1H)，6.95(dd，J＝2.4，9.5Hz，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.50-7.54(m，1H)，7.95(dt，J＝1.7，7.7Hz，1H)，8.19(dt，J＝1.0，7.9，Hz，1H)，8.78-8.81(m，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：473(M+H)+，保留时间3.9min。
制备38c：{5-氟-2-甲基-3-[5-甲基-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲 基]吲哚-1-基}乙酸
题述化合物通过制备29b的方法使用5-氟-2-甲基-3-[5-甲基-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.25(s，3H)，2.26(d，J＝1.1Hz，3H)，4.50(s，2H)，4.95(s，2H)，6.86(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.4，10.1Hz，1H)，7.02(d，J＝1.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.76(ddd，J＝1.3，4.7，7.5Hz，1H)，8.17(td，J＝1.7，7.6Hz，1H)，8.23(dt，J＝1.1，7.9Hz，1H)，8.79(ddd，J＝0.9，1.7，4.7Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：459(M+H)+，保留时间10.4min。
实施例39：[5-氟-2-甲基-3-(2-苯基氨磺酰基吡啶-3-基甲基)吲哚 -1-基]乙酸
Figure BPA00001197554700651
制备39a：2-{苯基-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]氨磺酰基}烟酸 甲酯
将2-苯基氨磺酰基烟酸甲酯(1.1g)、N，N-二异丙基乙胺(1.9mL)和二氯甲烷的混合物在0℃下用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.67mL)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，用另外的(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.30mL)处理，并在室温下搅拌5小时。将该混合物减压浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷和环己烷的混合物(以体积计为0∶1至1∶0)洗脱，得到题述化合物(1.6g)。
1H NMR(CDCl3)：δ-0.07-0.02(m，9H)，0.87-0.95(m，2H)，3.75-3.82(m，2H)，3.85(s，3H)，5.33(s，2H)，7.15-7.29(m，5H)，7.53(ddd，J＝0.9，4.7，7.8Hz，1H)，7.92-7.97(m，1H)，8.72-8.76(m，1H)。
制备39b：3-羟基甲基吡啶-2-磺酸苯基[2-(三甲基硅烷基)乙氧基 甲基]酰胺
题述化合物通过制备30c的方法使用(2-{苯基-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]氨磺酰基}烟酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ0.00-0.04(m，9H)，0.91-0.98(m，2H)，2.74(t，J＝7.1Hz，1H)，3.79-3.85(m，2H)，4.79(d，J＝7.1Hz，2H)，5.33(s，2H)，7.27-7.34(m，5H)，7.50(dd，J＝4.7，7.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，8.6(dd，J＝1.7，4.7Hz，1H)。
制备39c：3-甲酰基吡啶-2-磺酸苯基[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲 基]酰胺
题述化合物通过制备30d的方法使用3-羟基甲基吡啶-2-磺酸苯基[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]酰胺制备。
1H NMR(CDCl3)：δ0.00-0.03(m，9H)，0.89-0.97(m，2H)，3.76-3.84(m，2H)，5.34(s，2H)，7.28-7.36(m，5H)，7.64(ddd，J＝0.8，4.7，7.9Hz，1H)，8.35(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.86(dd，J＝1.8，4.7Hz，1H)，10.56(d，J＝0.8Hz，1H)。
制备39d：[5-氟-2-甲基-3-(2-苯基氨磺酰基吡啶-3-基甲基)吲哚-1- 基]乙酸甲酯
将三乙基硅烷(3.1mL)、三氟乙酸(0.88mL)和二氯乙烷(12mL)的混合物在-15℃下用3-甲酰基吡啶-2-磺酸苯基[2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基]酰胺(0.55g)、(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.29g)和二氯乙烷(18mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用二氯甲烷、环己烷、乙酸乙酯和甲醇的混合物(以体积计为9∶1∶0∶0至0∶0∶9∶1)洗脱，得到题述化合物(0.20g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：466(M-H)-，保留时间3.9min。
制备39e：[5-氟-2-甲基-3-(2-苯基氨磺酰基吡啶-3-基甲基)吲哚-1- 基]乙酸
将[5-氟-2-甲基-3-(2-苯基氨磺酰基吡啶-3-基甲基)吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.20g)、1.0M氢氧化钠水溶液(0.50mL)和甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物减压浓缩，残余物用1.0M盐酸水溶液稀释。将形成的沉淀通过过滤收集，并通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为3∶7至9∶1)洗脱，得到题述化合物(0.020g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.25(s，3H)，4.44(s，2H)，4.98(s，2H)，6.84-6.94(m，2H)，7.00-7.08(m，1H)，7.23-7.28(m，4H)，7.30-7.34(m，1H)，7.36-7.45(m，2H)，8.43(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，10.71(s，1H)，13.02(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：454(M+H)+，保留时间10.2min。
实施例40：{3-[2-(2，4-二氯苯磺酰基)苯甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸
制备40a：2-(2，4-二氯苯磺酰基)苯甲醛
将3-氯过氧苯甲酸(77％的水溶液，5.5g)和二氯甲烷(10mL)的混合物用2-(2，4-二氯苯基硫烷基)苯甲醛(2.3g)和二氯甲烷(10mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。进行相分离，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用碳酸钾干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和二氯甲烷的混合物(以体积计为1∶0至1∶2)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.55g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.0，8.6Hz 1H)，7.76-7.81(m，2H)，8.00-8.05(m，1H)，8.25-8.31(m，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，10.64(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：315(M+H)+，保留时间3.9min。
制备40b：{3-[2-(2，4-二氯苯磺酰基)苯甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备27c的方法使用2-(2，4-二氯苯磺酰基)苯甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.14(s，3H)，3.75(s，3H)，4.12(s，2H)，4.77(s，2H)，6.42(dd，J＝2.5，9.5Hz，1H)，6.84(td，J＝2.5，9.0Hz，1H)，6.96-6.99(m，1H)，7.04(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，7.38-7.44(m，3H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32-8.38(m，2H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：520(M+H)+，保留时间4.4min。
制备40c：{3-[2-(2，4-二氯苯磺酰基)苯甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1- 基}乙酸
题述化合物通过制备19b的方法使用{3-[2-(2，4-二氯苯磺酰基)苯甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，4.07(s，2H)，4.94(s，2H)，6.27(dd，J＝2.5，9.9Hz，1H)，6.82(td，J＝2.5，9.2，Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.6，7.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.72(dd，J＝2.1，8.6Hz，1H)，7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.8，7.7Hz，1H)，8.35(d，J＝8.6Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：506(M+H)+，保留时间12.2min。
实施例41：{5-氟-3-[2-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1-基} 乙酸
Figure BPA00001197554700681
制备41a：2-(4-氟苯磺酰基)苯甲醛
题述化合物通过制备33b的方法使用2-[(4-氟苯基)硫]苯甲醛制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.18-7.25(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，7.89-7.96(m，2H)，8.01-8.05(m，1H)，8.16-8.20(m，1H)，10.85(d，J＝0.64Hz，1H)。
制备41b：{5-氟-3-[2-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1-基} 乙酸甲酯
题述化合物通过制备27c的方法使用2-(4-氟苯磺酰基)苯甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
1H NMR(CDCl3)：δ2.15(s，3H)，3.76(s，3H)，4.22(s，2H)，4.78(s，2H)，6.31(dd，J＝2.5，9.5，Hz，1H)，6.83(td，J＝2.5，9.0Hz，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.05(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，7.21(t，J＝8.5Hz，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.92-7.98(m，2H)，8.27-8.31(m，1H)。
制备41c：{5-氟-3-[2-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1-基} 乙酸
题述化合物通过制备5c的方法使用{5-氟-3-[2-(4-氟苯磺酰基)苯甲基]-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，4.16(s，2H)，4.95(s，2H)，6.15(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，6.81(td，J＝2.5，9.2Hz，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.44-7.55(m，4H)，7.99-8.05(m，2H)，8.19-8.25(m，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：456(M+H)+，保留时间11.1min。
实施例42：[3-(4-苯磺酰基噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
Figure BPA00001197554700691
制备42a：4-苯磺酰基噻唑-5-甲醛
将4-氯噻唑-5-甲醛(0.15g)、苯亚磺酸钠盐(0.25g)和二甲亚砜(7.0mL)的混合物在100℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，倒至冰/水(50mL)上，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到棕黄色油状的题述化合物(0.23g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.57-7.63(m，2H)，7.67-7.73(m，1H)，8.11-8.14(m，2H)，8.95(d，J＝0.9Hz，1H)，10.83(d，J＝0.9Hz，1H)。
制备42b：[3-(4-苯磺酰基噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸甲酯
将(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.2g)、4-苯磺酰基噻唑-5-甲醛(0.23g)和1，2-二氯乙烷(7.0mL)的混合物在0℃下用三乙基硅烷(2.2mL)、三氟乙酸(0.6mL)和1，2-二氯乙烷(2.0mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。进行相分离，将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(以体积计为0∶1至1∶4)洗脱，得到白色泡沫状的题述化合物(0.20g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：459(M+H)+，保留时间3.7min。
制备42c：[3-(4-苯磺酰基噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基] 乙酸
将氢氧化锂(0.10g)、四氢呋喃(1.0mL)和水(1.0mL)的混合物用[3-(4-苯磺酰基噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.20g)处理，并将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物用水稀释，减压浓缩至较小体积，并通过加入1.0M盐酸水溶液酸化。将形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥，得到白色固体状的题述化合物(0.19g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.30(s，3H)，4.70(s，2H)，4.96(s，2H)，6.90(td，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.74-7.80(m，1H)，8.04-8.09(m，2H)，8.89(s，1H)，13.02(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：445(M+H)+，保留时间10.1min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：445(M+H)+，保留时间3.5min。
实施例43：{5-氟-2-甲基-3-[4-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-5-基甲基]吲 哚-1-基}乙酸
制备43a：4-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-5-甲醛
题述化合物通过制备42a的方法使用4-氯噻唑-5-甲醛和吡啶-2-亚磺酸钠盐制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.54-7.59(m，1H)，7.99-8.06(m，1H)，8.34-8.38(m，1H)，8.67-8.71(m，1H)，8.96(d，J＝0.9Hz，1H)，10.85(d，J＝0.8Hz，1H)。
制备43b：{5-氟-2-甲基-3-[4-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-5-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备42b的方法使用4-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-5-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：460(M+H)+，保留时间3.5min。
制备43c：{5-氟-2-甲基-3-[4-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-5-基甲基]吲哚 -1-基}乙酸
题述化合物通过制备42c的方法使用{5-氟-2-甲基-3-[4-(吡啶-2-磺酰基)噻唑-5-基甲基]吲哚-1-基}乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.36(s，3H)，4.77(s，2H)，4.97(s，2H)，6.91(td，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.5，9.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)7.76-7.81(m，1H)，8.19-8.24(m，1H)，8.28(dt，J＝1.1，7.9Hz，1H)，8.75-8.78(m，1H)，8.87(s，1H)，12.98(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：446(M+H)+，保留时间9.1min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：446(M+H)+，保留时间3.3min。
实施例44：{3-[5-氯-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]-5-氟-2-甲基 吲哚-1-基}乙酸
Figure BPA00001197554700721
制备44a：5-氯-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-甲醛
题述化合物通过制备42a的方法使用3，5-二氯噻吩-2-甲醛和吡啶-2-亚磺酸钠盐制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.53-7.58(m，1H)，7.76(s，1H)，7.99(td，J＝1.7，7.8Hz，1H)，8.17-8.22(m，1H)，8.73-8.76(m，1H)，10.08(s，1H)。
制备44b：{3-[5-氯-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]-5-氟-2-甲基 吲哚-1-基}乙酸甲酯
题述化合物通过制备42b的方法使用5-氯-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：493(M+H)+，保留时间4.0min。
制备44c：{3-[5-氯-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]-5-氟-2-甲基 吲哚-1-基}乙酸
题述化合物通过制备42c的方法使用{3-[5-氯-3-(吡啶-2-磺酰基)噻吩-2-基甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.29(s，3H)，4.23(s，2H)，4.84(s，2H)，6.89(td，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.5，9.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.85(s，1H)，8.10-8.14(m，2H)，8.70(dt，J＝1.3，4.7Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：479(M+H)+，保留时间11.1min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：479(M+H)+，保留时间3.7min。
实施例45：[3-(3-苯磺酰基-5-氯噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基]乙酸
Figure BPA00001197554700731
制备45a：3-苯磺酰基-5-氯噻吩-2-甲醛
题述化合物通过制备42a的方法使用3，5-二氯噻吩-2-甲醛和苯亚磺酸钠盐制备。
1H NMR(CDCl3)：δ7.55-7.61(m，3H)，7.65-7.71(m，1H)，7.99-8.03(m，2H)，10.05(s，1H)。
制备45b：[3-(3-苯磺酰基-5-氯噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1- 基]乙酸甲酯
题述化合物通过制备42b的方法使用3-苯磺酰基-5-氯噻吩-2-甲醛和(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：492(M+H)+，保留时间4.2min。
制备45c：[3-(3-苯磺酰基-5-氯噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1- 基]乙酸
题述化合物通过制备42c的方法使用[3-(3-苯磺酰基-5-氯噻吩-2-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.28(s，3H)，4.21(s，2H)，4.92(s，2H)，6.90(td，J＝2.6，9.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.6，9.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.67-7.73(m，1H)，7.89-7.94(m，3H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：478(M+H)+，保留时间12.0min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：478(M+H)+，保留时间3.9min。
实施例46：[3-(4-苯磺酰基-3-氯异噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲 哚-1-基]乙酸
Figure BPA00001197554700741
制备46a：(3，4-二氯异噻唑-5-基)甲醇
将3，4-二氯异噻唑-5-羧酸(2.0g)和甲苯(20mL)的混合物用亚硫酰氯(5.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)处理，并将形成的混合物在100℃下加热16小时。减压浓缩该混合物，并将残余物溶于四氢呋喃(5.0mL)中。将该混合物冷却至-78℃，并用2.0M硼氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺(8.5mL)溶液在1小时内逐滴处理。将该混合物在-78℃下搅拌5分钟，用1.0M盐酸水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和二氯甲烷的混合物(以体积计为1∶0至0∶1)洗脱，得到浅黄色固体状的题述化合物(1.1g)。
1H NMR(CDCl3)：δ4.96(s，2H)。
制备46b：3，4-二氯异噻唑-5-甲醛
将(3，4-二氯异噻唑-5-基)甲醇(1.1g)、氯仿(150mL)和二氧化锰(4.7g)的混合物在40℃下搅拌20小时。该混合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩滤液，得到黄色固体状的题述化合物(0.62g)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.07(s，1H)。
制备46c：4-苯磺酰基-3-氯异噻唑-5-甲醛
将3，4-二氯异噻唑-5-甲醛(0.087g)、苯亚磺酸钠盐(0.078g)和二甲亚砜(3.0mL)的混合物在室温下搅拌3.5小时。该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用环己烷和乙酸乙酯的混合物(以体积计为1∶0至0∶1)洗脱，得到无色油状的题述化合物(0.093g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.61-7.65(m，2H)，7.69-7.75(m，1H)，8.03-8.07(m，2H)，10.76(s，1H)。
制备46d：[3-(4-苯磺酰基-3-氯异噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基]乙酸甲酯
题述化合物通过制备1c的方法使用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯和4-苯磺酰基-3-氯异噻唑-5-甲醛制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：493(M+H)+，保留时间4.6min。
制备46e：[3-(4-苯磺酰基-3-氯异噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚 -1-基]乙酸
将[3-(4-苯磺酰基-3-氯异噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.065g)、四氢呋喃(20mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(4.0mL)的混合物在室温下搅拌5分钟。将该混合物减压浓缩，通过加入1.0M盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液萃取，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化，其中用乙腈和水的混合物(以体积计为1∶19至19∶1)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.050g)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.29(s，3H)，4.76(s，2H)，4.97(s，2H)，6.91-6.96(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.22-7.26(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.71-7.76(m，2H)，7.81-7.85(m，1H)，8.18-8.20(m，2H)，13.5(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：479(M+H)+，保留时间11.5min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：479(M+H)+，保留时间3.9min。
实施例47：[3-(4-苯磺酰基异噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1- 基]乙酸
Figure BPA00001197554700751
制备47a：[3-(4-苯磺酰基异噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1- 基]乙酸
题述化合物通过制备18a的方法使用[3-(4-苯磺酰基-3-氯异噻唑-5-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：445(M+H)+，保留时间3.7min。
实施例48：[3-(5-苯磺酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-5-氟-2-甲 基吲哚-1-基]乙酸
Figure BPA00001197554700761
制备48a：5-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛
将1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.50g)、N-溴琥珀酰亚胺(0.89g)和氯仿(7.0mL)的混合物加热回流2小时。将该混合物冷却至0℃，用饱和碳酸钠水溶液(10mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(以体积计为0∶1至7∶10)洗脱，得到白色固体状的题述化合物(0.37g)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.70(s，3H)，7.66(s，1H)，9.89(s，1H)。
制备48b：5-苯磺酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛
将苯亚磺酸钠盐(0.065g)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.037g)和二甲亚砜(2.0mL)的混合物通过微波照射在180℃下加热10分钟。将该混合物用另外的苯亚磺酸钠盐(0.065g)处理，并通过微波照射在180℃下加热40分钟。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将残余物用环己烷研制，得到黄色固体。所述固体通过过滤收集，用环己烷洗涤并干燥，得到题述化合物(0.030g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：251(M+H)+，保留时间2.7min。
制备48c：[3-(5-苯磺酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-5-氟-2-甲基 吲哚-1-基]乙酸甲酯
将三乙基硅烷(0.17g)、三氟乙酸(0.10g)和1，2-二氯乙烷(5.0mL)的混合物在-5℃下用(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.022g)、5-苯磺酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.030g)和1，2-二氯乙烷(3.0mL)的混合物逐滴处理，并将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后在45℃下搅拌2小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并使用相分离柱干燥。减压除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，其中用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(以体积计为0∶1至2∶5)洗脱，得到黄色油状的题述化合物(0.027g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：456(M+H)+，保留时间3.5min。
制备48d：[3-(5-苯磺酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-5-氟-2-甲基 -吲哚-1-基]乙酸
将[3-(5-苯磺酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]乙酸甲酯(0.027g)、甲醇(3.0mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.12mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用四氢呋喃(1.0mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.24mL)处理，并在室温下搅拌4小时，然后在40℃下搅拌30分钟。将该混合物减压浓缩，并通过加入1.0M盐酸水溶液酸化。将形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥，得到白色固体状的题述化合物(0.024g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.36(s，3H)，3.62(s，3H)，4.26(s，2H)，4.94(s，2H)，6.78-6.85(m，1H)，7.26(dd，J＝2.6，10.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.5，8.9Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.85(d，J＝1.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，12.99(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：440(M+H)+，保留时间9.3min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：442(M+H)+，保留时间3.5min。
生物学方法
使用以下生物学试验方法测试本发明的化合物，以确定其从CRTH2受体上置换PGD2的能力。
CRTH2放射性配体结合测定
受体结合测定在终体积为200μL的结合缓冲液[10mM BES(pH7.4)、1mM EDTA、10mM二氯化锰、0.01％BSA]和1nM[3H]-PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd)中进行。将配体加入包含恒量DMSO(以体积计1％)的测定缓冲液中。总结合量使用1体积％DMSO的测定缓冲液进行确定，非特异性结合量使用10μM的未标记PGD2(Sigma)进行确定。将表达CRTH2受体的人胚肾(HEK)细胞膜(3.5μg)用1.5mg麦芽凝聚素SPA微珠和1nM[3H]-PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd)培养，并将该混合物在室温下培养3小时。结合的[3H]-PGD2使用Microbeta TRILUX液体闪烁计数器(Perkin Elmer)检测。化合物IC50值使用两个平行的半对数化合物稀释系列的6点剂量响应曲线确定。IC50使用Excel和XLfit(Microsoft)进行计算，并由该值使用Cheng-Prusoff方程确定供试化合物的Ki值。
GTPγS功能测定
GTPγS测定在终体积为200mL的试验缓冲液(20mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、100mM NaCl、10μg/mL皂素)中进行。将DMSO浓度恒定维持在1体积％。将表达CRTH2受体的人胚肾(HEK)细胞膜(3.5μg)与所述化合物在30℃下培养15分钟，然后加入PGD2(30nM最终浓度)和GTP(10μM最终浓度)。然后将测定溶液在30℃下培养30分钟，接着加入[35S]-GTPγS(0.1nM最终浓度)。然后振动测定平板并在30℃下培养5分钟。最后，加入SPA微珠(Amersham Biosciences，UK)至最终浓度为1.5mg/孔，振动所述平板并在30℃下培养30分钟。将密封的平板在30℃下以1000g离心10分钟，并将结合的[35S]-GTPγS用Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)检测。化合物IC50值使用两个平行的半对数化合物稀释系列的6点剂量响应曲线确定。IC50使用Excel和XLfit(Microsoft)进行计算，并由该值使用Cheng-Prusoff方程确定供试化合物的Ki值。
生物学结果
在以上描述的CRTH2放射性配体结合测定中测试以上实施例的所有化合物；在结合测定中，所述化合物的Ki值小于2μM。例如，实施例1、16、21和26的Ki值分别为1.5、2.4、0.6和4.5nM。在GTPγS功能测定中测试了实施例1、16和26，其Ki值小于10nM。

Claims (16)

1.一种化合物，其为式(I)的吲哚衍生物，或其可药用的盐：
其中X为-SO2-或*-SO2NR3-，其中用星号标记的键连接至Ar1；
R1为氢、氟、氯、CN或CF3；
R2为氢、氟或氯；
R3为氢、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；
Ar1为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基：呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代；并且
Ar2为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代。
2.权利要求1中要求保护的化合物，其中R2为氢，且R1为氟或氯。
3.权利要求1或2中要求保护的化合物，其中X为*-SO2NR3-，其中用星号标记的键连接至Ar1。
4.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中Ar2SO2-或Ar2N(R3)SO2-基团在环Ar1上相对于Ar1连接于分子其余部分的点的间位或对位。
5.权利要求1至3中任一项要求保护的化合物，其中Ar2SO2-或Ar2N(R3)SO2-基团在环Ar1上相对于Ar1连接于分子其余部分的点的邻位。
6.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中Ar1为苯基，且Ar2选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
7.权利要求1至5中任一项要求保护的化合物，其中Ar1选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基、苯基，且Ar2为苯基。
8.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中当环Ar1为杂芳基时，其选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基和咪唑基。
9.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中当环Ar2为杂芳基时，其选自噻吩基、吡啶基和嘧啶基。
10.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中Ar1和Ar2中的任选的取代基选自氯、氟、-CN和甲基。
11.权利要求1中要求保护的化合物，其为本文实施例中任一项的主题，或其可药用盐。
12.一种包含前述权利要求中任一项要求保护的化合物和可药用载体的药物组合物。
13.权利要求1至11中任一项要求保护的化合物用于制备用于治疗哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻炎、过敏性气道综合征或过敏性鼻支气管炎的组合物的用途。
14.权利要求1至11中任一项要求保护的化合物用于制备用于治疗银屑病、特应性和非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎或应激性肠综合征的组合物的用途。
15.一种治疗哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻炎、过敏性气道综合征或过敏性鼻支气管炎的方法，包含给患有所述疾病的患者施用有效量的权利要求1至11中任一项要求保护的化合物。
16.一种治疗银屑病、特应性和非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎或应激性肠综合征的方法，包含给患有所述疾病的患者施用有效量的权利要求1至11中任一项要求保护的化合物。
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