ES2386340T3 - Indoles y su uso terapéutico - Google Patents

Indoles y su uso terapéutico Download PDF

Info

Publication number
ES2386340T3
ES2386340T3 ES10193389T ES10193389T ES2386340T3 ES 2386340 T3 ES2386340 T3 ES 2386340T3 ES 10193389 T ES10193389 T ES 10193389T ES 10193389 T ES10193389 T ES 10193389T ES 2386340 T3 ES2386340 T3 ES 2386340T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
fluoro
thiophene
pyridine
ylmethyl
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10193389T
Other languages
English (en)
Inventor
George Hynd
John Gary Montana
Harry Finch
Rosa Arienzo
Barbara Avitabile-Woo
Mathias Domostoj
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd
Original Assignee
Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0724429A external-priority patent/GB0724429D0/en
Priority claimed from GB0806083A external-priority patent/GB0806083D0/en
Priority claimed from GB0814910A external-priority patent/GB0814910D0/en
Application filed by Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd filed Critical Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2386340T3 publication Critical patent/ES2386340T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que es un derivado de indol de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:en donde X es -SO2- o *-SO2NR3- en donde el enlace marcado con un asterisco está unido a Ar1;R1 es hidrógeno, fluoro, cloro, CN o CF3;R2 es hidrógeno, fluoro o cloro;R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7;Ar1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde los grupos fenilo oheteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientementede fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O(alquiloC1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dos últimos gruposopcionalmente sustituidos con uno o más átomos de fluoro;Ar2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde losgrupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionadosindependientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O(alquilo C1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dosúltimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor.

Description

Indoles y su uso terapéutico.
Esta invención se refiere a una clase de compuestos de indol, que son ligandos del receptor CRTH2 (molécula quimioatrayente homóloga al receptor expresada en linfocitos T auxiliares de tipo 2), y a su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2, principalmente enfermedades que tiene un significativo componente inflamatorio. La invención también se refiere a nuevos miembros de esa clase de ligandos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
Se sabe que los mastocitos desempeñan un importante papel en las respuestas alérgicas e inmunitarias mediante la liberación de varios mediadores, tales como histamina, leucotrienos, citoquinas, prostaglandina D2, etc. (Boyce; Allergy Asthma Proc., 2004, 25, 27-30). La prostaglandina D2 (PGD2) es el principal metabolito producido por la acción de la ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico por los mastocitos en respuesta al enfrentamiento con alérgenos (Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129, 1627-1631). Se ha demostrado que la producción de PGD2 está aumentada en pacientes con mastocitosis sistémica (Roberts; N. Engl. J. Med., 1980, 303, 1400-1404), rinitis alérgica (Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128, 597-602; Brown et al; Arch. Otolarynol. Head Neck Surg., 1987, 113, 179-183; Lebel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82, 869-877), asma bronquial (Murray et al; N. Engl.
J. Med., 1986, 315, 800-804; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142, 126-132; Wenzel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 540-584), y urticaria (Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 78, 458-461). La PGD2 media sus efectos a través de dos receptores, el receptor de PGD2 (o DP) (Boie et al; J. Biol. Chem., 1995, 270, 18910-18916) y la molécula quimioatrayente homóloga al receptor expresada en Th2 (o CRTH2) (Nagata et al; J. Immunol., 1999, 162, 1278-1289; Powell; Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2003, 69,179-185). Por tanto, se ha postulado que los agentes que antagonizan los efectos de la PGD2 en sus receptores pueden tener efectos beneficiosos en varios tipos de enfermedad.
Se ha demostrado que el receptor CRTH2 se expresa en tipos de células asociados con la inflamación alérgica, tales como basófilos, eosinófilos y células auxiliares inmunitarias de tipo Th2 (Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261). Se ha demostrado que el receptor CRTH2 media en la migración celular mediada por PGD2 en estos tipos de células (Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261), y también que desempeña un papel principal en el reclutamiento celular de neutrófilos y eosinófilos en un modelo de dermatitis por contacto (Takeshita et al; Int. Immunol., 2004, 16, 947-959). Se ha demostrado que el ramatroban {ácido (3R)-3-[(4-fluorofenil)sulfonilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-propanoico}, un antagonista dual de los receptores CRTH2 y tromboxano A2, atenúa estas respuestas (Sugimoto et al; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305, 347-352; Takeshita et al; op. cit.). El potencial de la PGD2 tanto para potenciar la inflamación alérgica como inducir una respuesta inflamatoria se ha demostrado en ratones y ratas. Los ratones transgénicos que sobre-expresan PDG2 sintasa exhiben una eosinofilia pulmonar potenciada y mayores niveles de citoquinas de Th2 en respuesta al enfrentamiento con alérgenos (Fujitani et al, J. Immunol., 2002, 168, 443-449). Además, los agonistas de CRTH2 administrados de manera exógena potencian la respuesta alérgica en ratones sensibilizados (Spik et al; J. Immunol., 2005, 174, 3703-3708). En ratas, los agonistas de CRTH2 aplicados de manera exógena causan una eosinofilia pulmonar, pero un agonista de DP (BW 245C) o un agonista de TP (I-BOP) no mostraron efecto (Shirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther., 2005, 312, 954-960). Estas observaciones sugieren que los antagonistas de CRTH2 pueden tener propiedades valiosas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la PGD2.
Además del ramatroban, se han descrito varios otros antagonistas de CRTH2. los ejemplos incluyen: ácidos indolacéticos (documentos WO2008/012511; WO2007/065684; WO2007/045867; WO2006/034419; WO2005/ 094816; WO2005/044260; WO2005/040114; WO2005/040112; GB2407318; WO2005/019171; WO2004/106302; WO2004/078719; WO2004/007451; WO2003/101981; WO2003/101961; WO2003/097598; WO2003/097042; WO2003/066047; WO2003/066046; WO2003/022813), ácidos indolizina-acéticos (documentos WO2008/113965; WO2008/074966; WO2007/031747; WO2006/136859), ácidos pirrol-acéticos (documentos WO2007/144127; WO2006/063763), quinolinas (documentos WO2008/122784; WO2008/119917; WO2007/036743), tetrahidroquinolinas (documentos WO2006/091674; US2005/256158; WO2005/100321; WO2005/007094; WO2004/035543; WO2004/032848; EP1435356; EP1413306), ácidos fenoxiacéticos (documentos WO2007/062678; WO2007/062773; WO2006/125596; WO2006/125593; WO2006/056752; WO2005/115382; WO2005/105727; WO2005/018529; WO2004/089885; WO2004/089884) y ácidos fenilacéticos (documento WO2004/ 058164).
La solicitud de patente internacional WO2006/095183 describe compuestos útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios, incluyendo el asma, por medio de la modulación de la actividad del receptor CRTH2. Un compuesto descrito es el ácido {5-fluoro-2-metil-3-[1-(fenilsulfonil)pirrol-2-ilmetil]indol-1-il}acético.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los nuevos compuestos son de la fórmula I
en donde X es -SO2-o *-SO2NR3-en donde el enlace marcado con un asterisco está unido a Ar1; R1 es hidrógeno, fluoro, cloro, CN o CF3; R2 es hidrógeno, fluoro o cloro; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7; Ar1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde los grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O(alquiloC1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de fluoro; Ar2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde los grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O(alquilo C1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de fluoro.
Los compuestos (I) a los que se refiere esta invención son antagonistas del receptor CRTH2, pero también pueden tener efectos beneficiosos en otros receptores prostanoides, tales como el receptor de la PGD2 o el receptor A2 de tromboxano.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores se pueden preparar o recuperar en forma de sales, y en algunos casos como sus N-óxidos, hidratos y solvatos. Cualquier referencia en la presente memoria, incluyendo las reivindicaciones, a "compuestos de la invención", "compuestos a los que se refiere la invención " o "compuestos de fórmula (I)" y similares, incluye referencia a sales, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, Nóxidos, hidratos y solvatos de dichos compuestos.
La invención incluye también (i) el uso de un compuesto al que se refiere la invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2, y
(ii) un método de tratamiento de estados sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2, que comprende administrar a un paciente que sufre dicha enfermedad una cantidad eficaz de uno de los compuestos a los que se refiere la invención.
Los ejemplos de estados sensibles a la modulación de la actividad del receptor CRTH2 incluyen asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias, rinobronquitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), poliposis nasal, sarcoidosis, pulmón del granjero, pulmón fibroide, fibrosis quística, tos crónica, conjuntivitis, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia asociado al SIDA, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropatía desmielinizante crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatía, esclerosis múltiple, encefalomielitis, panencefalitis, degeneración cerebelar y encefalomielitis, trauma del SNC, migraña, ictus, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behçet, bursitis, síndrome del túnel carpiano, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatomiositis, síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, dolor miofascial, osteoartritis (OA), osteonecrosis, artritis psoriática, síndrome de Reiter (artritis reactiva), sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, enfermedad de los tejidos blandos, enfermedad de Still, tendinitis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, miositis (polimiositisdermatomiositis), gota, aterosclerosis, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes de tipo I, síndrome nefrítico, glomerulonefritis, insuficiencia renal aguda y crónica, fascitis eosinofílica, síndrome hiper IgE, sepsis, choque séptico, lesión por reperfusión isquémica en el corazón, rechazo a los aloinjertos después de trasplantes, y enfermedad del injerto frente al hospedante.
Sin embargo, los compuestos a los que se refiere la invención son principalmente valiosos para el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias o rinobronquitis alérgica. La psoriasis, dermatitis atópica y no atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedad del intestino irritable son otras afecciones específicas en las que los presentes compuestos pueden tener utilidad particular.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto al que se refiere la invención, en mezcla con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Terminología
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo(Ca-Cb) " en donde a y b son números enteros se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a ab átomos de carbono. Por tanto, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, la expresión incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, npentilo y n-hexilo.
Como se usa en la presente memoria "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado monocíclico que tiene 3-8 átomos de carbono e incluye por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se emplea en la presente memoria, el término “sal” incluye sales de adición de base, adición de ácido y cuaternarias. Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxidos de sodio y de potasio; hidróxidos de metales alcalino-térreos, por ejemplo hidróxidos de calcio, de bario y de magnesio; con bases orgánicas, por ejemplo N-metil-D-glucamina, colina-tris(hidroximetil)aminometano, L-arginina, L-lisina, Netilpiperidina, dibencilamina y similares. Sales específicas con bases incluyen las sales de piperazina, etanolamina, benzatina, calcio, diolamina, meglumina, olamina, potasio, procaína, sodio, trometamina y zinc. Los compuestos de la invención que son básicos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos halohídricos, tales como ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, glutámico, láctico y mandélico, y similares. Cuando un compuesto contiene un grupo amonio cuaternario, los contraiones aceptables pueden ser, por ejemplo, cloruros, bromuros, sulfatos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos (tosilatos), napadisilatos (naftaleno-1,5-disulfonatos o naftaleno-1-(ácido sulfónico)-5-sulfonatos), edisilatos (etano-1,2-disulfonatos o etano-1-(ácido sulfónico)-5sulfonatos), isetionatos (2-hidroxietilsulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, maleatos, malatos, fumaratos, succinatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos y similares; en donde el número de especies de amonio cuaternario equilibra la sal farmacéuticamente aceptable de tal modo que el compuesto no tiene carga neta.
Se describen sales en “Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use”, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
El término “solvato” se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los compuestos a los que se refiere la invención pueden existir en una o más formas estereoisómeras, debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos o restricciones rotacionales, y en tales casos pueden existir como números de estereoisómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral o como atropisómeros con estereoquímica R o S en cada eje quiral. La invención incluye todos dichos enantiómeros y diastereoisómeros y sus mezclas.
El uso de profármacos, tales como ésteres, de los compuestos a los que se refiere la invención es también parte de la invención. "Profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis, reducción u oxidación) en un compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, un éster profármaco de un compuesto de fórmula (I) puede ser convertible por hidrólisis in vivo en la molécula precursora. Los ésteres adecuados de los compuestos de fórmula (I) son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-�-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoil-tartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Ejemplos de ésteres profármacos son los descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379. Como se usan en la presente memoria las referencias a los compuestos de fórmula (I) significan que también incluyen las formas profármaco.
Aspectos estructurales de los compuestos a los que se refiere la invención
Cumpliendo la condición de la definición anterior de compuestos a los que se refiere la invención:
R1 es hidrógeno, fluoro, cloro, CN o CF3 y R2 es hidrógeno, fluoro o cloro. En un subconjunto particular de compuestos de la invención R1 es fluoro y R2 es hidrógeno. En otro subconjunto de compuestos de la invención R1 es cloro y R2 es hidrógeno. Están permitidas todas las combinaciones posibles de los sustituyentes R1 y R2.
Ar1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado de furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunos casos, Ar1 es tienilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, isotiazolilo o tiazolilo.
Ar2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros. Ejemplos de tales incluyen fenilo, pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo. En algunos casos Ar2 es piridinilo, tienilo o pirimidinilo.
En una subclase particular de compuestos de la invención, X es *-SO2NR3-en donde el enlace marcado con un asterisco está unido a Ar1.
Ar1 y Ar2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, tal como ciclopropilo, O(alquilo C1-C4), tal como metoxi, alquilo C1-C6 tal como metilo o estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de fluoro, como en el caso de trifluorometoxi o trifluorometilo. Los sustituyentes corrientemente preferidos son cloro, fluoro, CN y metilo.
El radical Ar2SO2-o Ar2N(R3)SO2-puede estar en la posición meta o para del anillo Ar1 con respecto al punto de unión de Ar1 al resto de la molécula.
Sin embargo, usualmente se prefiere que los radicales Ar2SO2-o Ar2SO2NR3-estén en la posición orto-del anillo Ar1 con respecto al punto de unión de Ar1 al resto de la molécula.
Compuestos específicos de la invención incluyen los de los Ejemplos que se acompañan.
Composiciones
Como se mencionó anteriormente, los compuestos a los que se refiere la invención son antagonistas del receptor CRTH2, y son útiles en el tratamiento de enfermedades que se benefician de tal modulación. Los ejemplos de tales enfermedades se mencionan anteriormente e incluyen asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias, bronquitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a tratamiento. Los niveles óptimos de dosis y la frecuencia de dosificación serán determinados mediante ensayos clínicos, como se requiere en la técnica farmacéutica. En general, el intervalo de dosis diarias estará dentro del intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, a menudo 0,01 mg a aproximadamente 50 mg por kg, por ejemplo 0,1 a 10 mg por kg, en dosis únicas o divididas. Por otra parte, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos.
Los compuestos a los que se refiere la invención se pueden preparar para la administración por cualquier ruta consistente con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones administrables por vía oral pueden estar en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, preparaciones líquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones estériles orales, tópicas o parenterales. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de presentación en dosis unitarias, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricante para comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata, o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden ser revestidos según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina o grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la aplicación tópica en la piel, el fármaco puede estar constituido en una crema, loción o pomada. Las formulaciones de cremas o pomadas que se pueden usar para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo las descritas en libros de texto estándar de farmacia, tales como la British Pharmacopoeia.
El fármaco también se puede formular para inhalación, por ejemplo como un pulverizador nasal, o polvo seco o inhaladores en aerosol. Para la administración por inhalación, el compuesto activo está preferiblemente en la forma de micropartículas. Estas se pueden preparar mediante diversas técnicas, que incluyen secado por pulverización, secado por congelación (liofilización) y micronización. La generación del aerosol se puede llevar a cabo usando, por ejemplo, atomizadores de chorro impulsados por presión o atomizadores ultrasónicos, usando preferiblemente aerosoles dosificados impulsados por propulsores o la administración exenta de propulsores de compuestos activos micronizados desde, por ejemplo, cápsulas de inhalación u otros sistemas de administración “de polvo seco”.
El ingrediente activo también puede ser administrado por vía parenteral en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y concentración usados, el fármaco puede ser bien suspendido o bien disuelto en el vehículo. Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes, tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tampones.
Se pueden combinar otros compuestos con los compuestos a los que se refiere la invención para la prevención y el
tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas. Por tanto, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para prevenir y tratar enfermedades mediadas por la PGD2, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos adecuados para una terapia de combinación con compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a: (1) corticosteroides, tales como fluticasona, ciclesonida o budesonida; (2) agonistas del adrenorreceptor �, tales como salmeterol indacaterol o formoterol; (3) moduladores de leucotrienos, por ejemplo antagonistas de leucotrienos tales como montelukast, zafirulast o pranlukast, o inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, tales como Zileuton o BAY-1005; (4) agentes anticolinérgicos, por ejemplo antagonistas del receptor muscarínico 3 (M3), tales como bromuro de tiotropio; (5) inhibidores de la fosfodiesterasa-IV (PDE-IV), tales como roflumilast o cilomilast;
(6) antihistaminas, por ejemplo antagonistas selectivos del receptor 1 de histamina (H1), tales como fexofenadina, citirizina, loratidina o astemizol; (7) agentes antitusivos, tales como codeína o dextramorfano; (8) inhibidores de COX-1 / COX-2 no selectivos, tales como ibuprofeno o ketoprofeno; (9) inhibidores de COX-2, tales como celecoxib y rofecoxib; (10) antagonistas de VLA-4, tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO97/03094 y WO97/02289; (11) inhibidores de TACE e inhibidores de TNF-a por ejemplo anticuerpos monoclonales anti-TNF, tales como remicade y CDP-870 y moléculas de inmunoglobulina receptoras del TNF, tales como Enbrel; (12) inhibidores de metaloproteasas matriciales, por ejemplo la MMP12; (13) inhibidores de la elastasa de neutrófilos humanos, tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO2005/026124, WO2003/053930 y WO06/082412; (14) agonistas de A2a tales como los descritos en las patentes europeas EP1052264 y EP1241176; (15) antagonistas de A2b tales como los descritos en la solicitud de patente internacional WO2002/42298; (16) moduladores de la función de receptores de quimioquina, por ejemplo antagonistas de CCR3 y CCR8; (17) compuestos que modulan la acción de otros receptores prostanoides, por ejemplo un antagonista de tromboxano A2; y (18) agentes que modulan la función de Th2, tales como agonistas de PPAR.
La relación de pesos del compuesto de la invención al segundo ingrediente activo puede ser variada, y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. De manera general, se usará una dosis eficaz de cada uno.
Síntesis
Hay múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos a los que se refiere la invención, pero todas se basan en una química conocida por el químico orgánico sintético. Así, los compuestos de la invención pueden ser sintetizados según procedimientos descritos en la bibliografía estándar, y son bien conocidos por el experto en la técnica. Las fuentes bibliográficas típicas son "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition (Wiley), J. March, "Comprehensive Organic Transformation", 2nd Edition (Wiley), R. C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd Edición (Pergamon), A. R. Katritzky, artículos revisados tales como los existentes en "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev.", o fuentes bibliográficas primarias identificadas por búsquedas de bibliografía estándar online o de fuentes secundarias, tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstein". Naturalmente, la amplísima bibliografía referente a la síntesis de compuestos de indol es especialmente relevante.
Puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, hidroxi, amino, tio o carboxi) en los compuestos intermedios usados en la preparación de los compuestos de la invención, para evitar su participación no deseada en una reacción que conduce a la formación de compuestos de la fórmula (I). Se pueden usar grupos protectores convencionales, por ejemplo los descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1999.
Los compuestos de la invención se pueden aislar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas previamente en la presente memoria. La forma de ácido libre correspondiente a las sales aisladas se puede generar por acidificación con un ácido adecuado, tal como ácido acético y ácido clorhídrico, y extracción del ácido libre liberado en un disolvente orgánico, seguido de evaporación. La forma de ácido libre aislada de esta manera se puede convertir posteriormente en otra sal farmacéuticamente aceptable por disolución en un disolvente orgánico, seguido de la adición de la base apropiada y la posterior evaporación, precipitación o cristalización.
Los compuestos de fórmula (la), en donde X, R1, R2, Ar1 y Ar2 son como se ha definido para la fórmula (I) anterior, pueden ser preparados convenientemente por la reacción entre un indol de fórmula (II), en donde E representa hidrógeno o un grupo alquilo, y un aldehído de fórmula (III) (Esquema 1). La reacción se lleva a cabo en condiciones reductoras ácidas, por ejemplo una mezcla de ácido trifluoracético y trietilsilano. Ha de entenderse que si la reacción se lleva a cabo con una forma protegida de (II) se requerirá una etapa de desprotección adecuada para obtener el compuesto deseado (la) de la invención. Los compuestos de fórmula (II) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos (Kim et al, J. Heterocycl. Chem., 1981, 18, 1365-71; Forbes et al; Syn. Commun., 1996, 26, 745-754).
Esquema 1
Los compuestos intermedios de fórmula (III), en donde X representa el grupo SO2, pueden ser preparados por oxidación de compuestos de fórmula (IV), con un agente oxidante adecuado tal como peroximonosulfato de potasio, ácido meta-cloroperoxibenzoico u otros agentes oxidantes muy conocidos (Esquema 2).
Esquema 2
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (V), en donde T representa un átomo de cloro, bromo, o yodo, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, por reacción con un tiol de
10 fórmula (VI) en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio (Esquema 3). Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en un disolvente aprótico tal como etanol. Los compuestos de fórmula (V) y (VI) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos.
15 Esquema 3
Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (III), en donde X representa el grupo SO2, pueden ser preparados por reacción de los compuestos de fórmula (V) y (VII) (Esquema 4). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido, a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta 150ºC. Los compuestos de fórmula (VII) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos
20 conocidos.
Esquema 4
Los compuestos intermedios de fórmula (IIl), en donde X representa el grupo SO2NR3, pueden ser preparados por la reacción entre un compuesto de fórmula (VIII) y una amina de fórmula (IX) (Esquema 5). La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) y disolvente (por ejemplo, diclorometano o dicloroetano), a temperaturas que varían desde 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (VIII) y (IX) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos.
10 Esquema 5
Ejemplos
Se registraron espectros de 1H NMR a temperatura ambiente usando un espectrómetro Varian Unity Inova (400 MHz) con una sonda de 5 mm de triple resonancia. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con relación al tetrametilsilano. Se han usado las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, dd = doble doblete, t = triplete,
15 c = cuartete, m = multiplete.
Se realizaron experimentos de cromatografía de líquidos-espectroscopía de masas (LC-MS) para determinar los tiempos de retención y la masa de los iones asociados, usando el siguiente método:
Método A: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro Micromass Platform LCT con electropulverización de iones positivos y detección con longitud de onda única de UV a 254 nm usando una
20 columna Higgins Clipeus C18 5!m de 100 x 3 0 mm y un caudalde ,ml/min. El sistema disolvente inicial fue 95% de agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (disolvente A) y 5% de acetonitrilo que contenía 0,1% de ácido fórmico (disolvente B) durante el primer minuto, seguido de un gradiente hasta 5% de disolvente A y 95% de didisolvente B a lo largo de los siguientes 14 minutos. El sistema disolvente final fue mantenido constante durante 2 minutos más.
25 Se realizaron experimentos con microondas un aparato Personal Chemistry Smith SynthesizerTM, que emplea un resonador de modo único y ajuste de campo dinámico, los cuales dan reproducibilidad y control. Pueden conseguirse temperaturas de 40-250ºC y pueden alcanzarse presiones de hasta 20 bares. Para este procesador hay disponibles dos tipos de viales, 0,5-2,0 mL y 2,0-5,0 mL.
Se realizaron purificaciones por HPLC de fase inversa preparativa usando como fase estacionaria sílice Genesis de
30 7 micrómetros unida C-18 en columnas de 10 cm de longitud y 2 cm de diámetro interno. Las fases móviles usadas fueron mezclas de acetonitrilo y agua (ambas tamponadas con 0,1% v/v de ácido trifluoracético o ácido fórmico) con un caudal de 10 mL por minuto y gradientes típicos de 40 a 90% de modificador orgánico aumentados hasta más de 30 a 40 minutos. Las fracciones que contenían el producto requerido (identificado por análisis LC-MS) se reunieron, la fracción orgánica se separó por evaporación y la fracción acuosa restante se liofilizó para dar el producto final.
35 Las preparaciones A a H se facilitan como referencia.
Preparación A: Éster metílico del ácido {5-fluoro-3-[3-(4-fluorobencenosulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-1-il}acético
Una mezcla de trietilsilano (0,79 g), ácido trifluoroacético (0,47 g) y 1,2-dicloroetano (2,0 ml) a -10ºC se trató gota a gota con una mezcla de éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)acético (0,1 g), 3-(4-fluorobencenosulfonil)tiofeno-2-carbaldehído (0,15 g) y 1,2-dicloroetano (3,0 ml), y la mezcla resultante se agitó a -10ºC durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y diclorometano (1:1 a 0:1 en volumen) para proporcionar el compuesto del epígrafe en
5 forma de una goma incolora (0,17 g).
1H NMR (CDCI3): 5, ,9 (s 3H) 3 76 (s3H) 4 44 (s ,H) 4 81 (s ,H) 666 (dd J=, 5 9 4 Hz 1H) 6 87-6,91 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 5,4, 8,9 Hz, 2H).
Preparación B: 3-(4-Fluorobencenosulfonil)piridina-4-carbaldehído
Una disolución de 3-fluoroisonicotinaldehído (0,25 ml) en dimetilsulfóxido (2,0 ml) se trató con una disolución de sal
10 sódica del ácido 4-fluorobencenosulfínico (0,5 g) en dimetilsulfóxido (3,0 ml), y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 3 días. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, se repartió entre agua y acetato de etilo (20 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (1:0 a 4:1 en volumen) para proporcionar el compuesto
15 del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,38 g).
Preparación C: 3-(4-Fluorobencenosulfonil)piridina-2-carbaldehído
Una mezcla de 3-fluoropiridina-2-carbaldehído (0,70 g), sal sódica del ácido 4-fluorobencenosulfínico (1,1 g) y dimetilsulfóxido (7,0 mL) se agitó 100ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y el precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y los
20 extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo claro (0,67 g).
1H NMR (CDCI3): 57 ,3 (m ,H) 7 ,, (dd J=4 7 8 0 Hz 1H) 8 03 (m ,H) 8 63 (ddd J = 0 3 1 5 8 0 Hz 1H)
8,97 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 10,36 (s, 1 H).
25 Ejemplo 1: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(tiofeno-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetillindol]-1-iI)acético}
Preparación 1a: 3-(Tiofen-2-ilsulfanil)tiofeno-2-carbaldehído
Una mezcla de 3-clorotiofeno-2-carbaldehído (1,0 g), carbonato de potasio (2,8 g) y N,N-dimetilformamida (6,8 mL) se trató gota a gota con tiofeno-2-tiol (0,87 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3
30 horas. La mezcla se vertió sobre agua (150 mL) y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite rojo (1,5 g).
1H NMR (CDCI3): 56 7, (dJ =5 3 Hz 1H) 7 09 (dd J=355 6 Hz 1H) 7,34 (dd, J = 1,3, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J 35 = 1,3, 5,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,9, 5,2 Hz, 1H), 10,09 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B): Tiempo de retención 3,6 minutos.
Preparación 1b: 3-(Tiofeno-2-sulfonil)tiofeno-2-carbaldehído
Una mezcla de 3-(tiofen-2-ilsulfanil)tiofeno-2-carbaldehído (1,5 g) y diclorometano (68 mL) se trató con 3-ácido cloroperoxibenzoico (al 70% en agua, 4,6 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18
40 horas. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (50 mL), se extrajo con éter dietílico y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (1.2 g).
1H NMR (CDCI3): 5 7 15 (dd J = 3 8 5 1Hz 1H) 7 53 (d J = 5 3 Hz 1 H) 7 70 (dd J = 1 3 5 1 Hz 1 H) 7 75 (dd J
= 1,3, 4,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,4, 3,8 Hz, 1H), 10,66 (d, J = 1,3 Hz).
MS: ESI (+ve) (Método B): Tiempo de retención 3,3 minutos.
Preparación 1c: Éster metílico del ácido {5-fluoro-2-metil-3-(3-(tiofeno-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-iI}acético
Una mezcla del éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)acético (0,14 g), 3-(tiofeno-2-sulfonil)tiofeno-2
5 carbaldehído (0,12 g) y dicloroetano (5,0 mL) a 0ºC se trató gota a gota con una mezcla de trietilsilano (1,4 mL), ácido trifluoracético (0,35 mL) y dicloroetano (2,0 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0ºC, se diluyó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
10 columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 1:1 en volumen), para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,17 g).
1H NMR (DMSO-d6): 5 , ,3 (s 3H) 3 68 (s 3H) 4 50 (s ,H) 5 1, (s ,H) 6 83 (dd J=, 5 9 7 Hz 1H) 6 89 (ddd J = 2,5, 9,2, 9,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 3,8, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,3, 9,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,5, 3,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H).
15 MS: ESI (+ve) (Método B): 464 (M+H)+, Tiempo de retención 3,9 minutos.
Preparación 1d: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(tiofeno-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Una mezcla del éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metil-3-[3-(tiofeno-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético (0,17 g), tetrahidrofurano (0,35 mL) y agua (0.35 mL) se trató con hidróxido de litio (0,088 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0ºC, el pH se ajustó a 5 por adición de solución
20 acuosa de ácido clorhídrico 1,0 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa preparativa, eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua (3:7 a 9:1 en volumen) para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,089 g).
1H NMR (DMSO-d6): 5, 19 (s 3H) 4 46 (s ,H) 493 (s ,H) 6 77 (dd J=, 6 9 8 Hz 1H) 6 83 (ddd J =, 5 9 ,
25 9,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 4,0, 4,8 Hz), 7,31 (d, J = 5,5 Hz), 7,34 (dd, J = 4,4, 4,4 Hz), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,3, 3,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,3, 4,9 Hz, 1H), 12,96 (s ancho, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 450 (M+H)+, Tiempo de retención 10,7 minutos.
Ejemplo 2: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetiI]indol-1-iI}acético
30 Preparación 2a: 3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2-carbaldehído
El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación B usando 2-formil-3-clorotiofeno y la sal sódica del ácido piridina-2-sulfínico.
1H NMR (CDCI3): 5 7 5, (ddd J =1 , 4 6 7 5 Hz 1H) 7 58(d J=5 , Hz 1H) 7 69 (dd J=1 , 5 , Hz 1H) 7 98 (td, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 1,0, 7,9 Hz, 1 H), 8,70 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1H), 10,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
35 Preparación 2b: Éster metílico del ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético.
El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación A usando 3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2carbaldehído y el éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)acético.
1H NMR (CDCI3): 5 , 34 (s 3H) 3 76 (s 3H) 471 (s ,H) 4 81 (s ,H) 6 8,-6,95 (m, 2H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 1,2, 4,7, 7,7 Hz, 1 H), 7,96 (td, J = 1,8, 7,8 Hz, 1 H), 8,21 (dt, J = 1,0, 7,9 Hz, 1 H),
40 8,79 (ddd, J =0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1 H).
Preparación 2c: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-iI}acético
Una solución de éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético (0,050 g) en tetrahidrofurano (0.30 mL) se trató con solución acuosa de hidróxido de litio 1,0 M (1,0 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con solución acuosa de hidróxido
5 de sodio 5,0 M (1,0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego a 40ºC durante la noche. La mezcla se acidificó por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa preparativa, eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua (2:3 a 19:1 en volumen) para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,020 g).
1H NMR (DMSO-d6): 5 , ,0(s 3H) 4 50 (s ,H) 4 89(s ,H) 6 8, (m ,H) 7 ,7-7,33 (m, 2H), 7,37 (d, J = 5,4 Hz,
10 1H), 7,71 (ddd, J = 1,2, 4,7, 7,6 Hz, 1H), 8,13 (td, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 8,19 (dt, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 8,73 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1H), 12,96 (s ancho, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 445 (M+H)+, Tiempo de retención 9,9 minutos.
Ejemplo 3: Ácido {5-fluoro-3-[3-(piridina-3-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-1-il}acético
15 Preparación 3a: 3-(Piridina-3-sulfonil)tiofeno-2-carbaldehído
Una mezcla de 3-clorotiofeno-2-carbaldehído (0,16 g), sal sódica del ácido piridina-3-sulfínico (0,30 g) y dimetilsulfóxido (2,0 mL) se calentó a 80ºC durante 3 horas y luego a 90ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido gris
20 (0,079 g).
1H NMR (CDCI3): 5 7 50-7,57 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 8,23-8,28 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,20 (s, 1H),
10,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Preparación 3b: Éster metílico del ácido {5-fluoro-3-[3-(piridina-3-sulfonil)tiofen-2-ilmetiI]-2-metilindol-1-il}acético
Una mezcla de trietilsilano (0,42 g), ácido trifluoracético (0,25 g) y 1,2-dicloroetano (2,0 mL) a -10ºC se trató gota a
25 gota con una mezcla de éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)acético (0,055 g), 3-(piridina-3sulfonil)tiofeno-2-carbaldehído (0,075 g) y éster metílico del ácido 1,2-dicloroetano (2,0 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se trató con más trietilsilano (0,42 g) y ácido trifluoroacético (0,25 g), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego a 50ºC durante 20 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se
30 secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de éter dietílico y acetato de etilo (1:0 a 0:1 en volumen), seguido por trituración con éter dietílico para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,027 g).
1H NMR (CDCI3): 5, ,6 (s 3H) 3,72 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,67 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 6,83 (dt, J =
35 2,5, 9,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 8,14-8,18 (m, 1H), 8,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H).
Preparación 3c: Ácido {5-fluoro-3-[3-(piridina-3-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-1-iI}acético
Una mezcla de éster metílico del ácido {5-fluoro-3-[3-(piridina-3-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-1-il}acético (0,025 g) y tetrahidrofurano (0,8 mL) se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio 2,0 M (0,5 mL), y la mezcla 40 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 M, se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó bajo presión reducida y el residuo se tritutó con éter dietílico para proporcionar el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (0,020 g).
1H NMR (DMSO-d6): 5 , 17 (s 3H) 4 45 (s ,H) 4 9, (s ,H) 6 7, (dd J = , 5 9 8 Hz 1H) 6 8, (td J = , 6 9 1 Hz 1H), 7,32 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 8,35-8,39 (m, 1H), 8,85 (dd, J = 1,8, 4,9 Hz, 1H), 9,13-9,16 (m, 1H), 12,98 (s ancho, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 445 (M+H)+, Tiempo de retención 9,5 minutos.
Ejemplo 4: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-4-sulfoniI]tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Preparación 4a: 3-(Piridin-4-ilsulfanil)tiofeno-2-carbaldehído
Una mezcla de 4-mercaptopiridina (1,0 g), carbonato de potasio (3,7 g) y dimetilsulfóxido (10 mL) a 0ºC se trató con
10 3-clorotiofeno-2-carbaldehído (1,3 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1:9 a 3:2 en volumen) para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (1,3 g).
15 1HNMR (CDCl3) 57 01 (m ,H) 7 16 (d J = 50 Hz 1H) 7 85 (dd J = 1 3 5 0 Hz 1H) 8 44 (d J = 5 0 Hz ,H) 10,12 (s, 1H).
Preparación 4b: Éster metílico del ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridin-4-ilsulfanil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Una mezcla de 3-(piridin-4-ilsulfanil)tiofeno-2-carbaldehído (1,3 g), éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metilindol-1il)acético (1,3 g) y 1,2-dicloroetano (30 mL) a -10ºC se trató con una mezcla de trietilsilano (5,8 mL), ácido
20 trifluoracético (2,4 mL) y 1,2-dicloroetano (20 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de una espuma amarilla (2,4 g).
1HNMR (CDCI3) 5 , ,8 (s 3H) 3 73 (s 3H) 4,1 (s ,H) 4 69 (s ,H) 6 81 (dd J=1 6 4 5 Hz ,H) 6 87 (m, 1H), 25 7,02 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H).
Preparación 4c: Éster metílico del ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-4-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Una mezcla del éster metílico del ácido 5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridin-4-ilsulfanil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético (0,20 g) y diclorometano (2 mL) a 0ºC se trató gota a gota con una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,16 g) en diclorometano (0,5 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se 30 enfrió a 0ºC, se trató con más ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,16 g) y se agitó a la temperatura 0ºC durante 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite pardo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (9:1 a 0:10 en volumen). Más purificación por
35 HPLC en fase inversa preparativa, elución con una mezcla de acetonitrilo y agua (1:9 a 9:1 en volumen) dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,026 g).
MS: ESI (+ve) (Método B): 459 (M+H)+, Tiempo de retención 2,4 minutos.
Preparación 4d: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-4-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Una mezcla del éster metílico del ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-4-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
40 (0,026 g) y tetrahidrofurano (0,5 mL) se trató con 2,0 M solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidificó por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico 2,0 M y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, elución con una mezcla de acetonitrilo y agua (1:19 a 1:1 en volumen) para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,015 g).
1HNMR (CDCI3) 51 76 (s 3H) 3 39 (d J = 17 0 Hz 1H) 4 39 (d J = 17 7 Hz 1H) 45, (d J = 17 7 Hz 1H) 4 56 (d J = 17,0 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,3 5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 8,30 (m, 2H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 445 (M+H)+, Tiempo de retención 6,1 minutos.
Preparación D: Éster metílico del ácido [3-(3-bencenosulfoniltiofen-2-ilmetil)-5-cloro-2-metilindol-1-il]acético
Una mezcla de trietilsilano (2,7 g), ácido trifluoracético (1,6 g) y dicloroetano (8,0 mL) a -20ºC se trató gota a gota con una mezcla de éster metílico del ácido (5-cloro-2-metilindol-1-il)acético (0,36 g), 3-fenilsulfonil-2-tiofenaldehído 10 (0,39 g) y dicloroetano (8,0 mL), y la mezcla resultante se calentó a la temperatura ambiente durante un periodo de 1,5 horas. La mezcla se trató con más trietilsilano (2,7 g) y ácido trifluoracético (1,6 g) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
15 columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (1:0 a 0:1 en volumen) para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,55 g).
MS: ESI (+ve) (Método B): 474 (M+H)+, Tiempo de retención 4.1 minutos.
Preparación E: Ácido [3-(3-bencenosulfoniltiofen-2-ilmetil)-5-cloro-2-metilindol-1-il]acético
Una mezcla de éster metílico del ácido [3-(3-bencenosulfoniltiofen-2-ilmetil)-5-cloro-2-metilindol-1-il]acético (0,47 g),
20 solución acuosa de hidróxido de litio 1,0 M (2,0 mL) y tetrahidrofurano (2.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron usando un cartucho de separación de fases y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cristalización a partir de una mezcla de pentano y acetato de etilo para proporcionar del compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco (0,39 g).
25 1H NMR (DMSO-d6): 5 ,17(s 3H) 441(s ,H) 493 (s ,H) 688 (d J =,0Hz 1H) 6 98(dd J = ,0 87Hz 1H) 7,33 (s, 1H), 7,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,69-7,74 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H),
MS: ESI (+ve) (Método A): 459 (M+H)+, Tiempo de retención 11,2 minutos.
Ejemplo 5: Ácido {5-cloro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Preparación 5a: 3-(Piridina-2-sulfonil)tiofeno-2-carbaldehído
Una mezcla de la sal sódica del ácido piridina-2-sulfínico (8,5 g), 3-bromotiofeno-2-carbaldehído (6,5 g) y dimetilsulfóxido (50 mL) (dividida igualmente en cuatro viales para microondas) se calentó por irradiación de microondas a 125ºC durante 45 minutos. Las mezclas reunidas se diluyeron con acetato de etilo, se lavaron con
35 solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución acuosa de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (1:0 a 0:1 en volumen) para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,55 g).
1H NMR (CDCI3): 57 5, (ddd J =0 8 4 7 7 7 Hz 1H) 7 58(d J=5 , Hz 1H) 7 69 (dd J =1 0 4 , Hz 1 H) 7 98 40 (dt, J = 1,7, 7,8 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 10,7 (d, J = 1,0 Hz 1H).
Preparación 5b: Éster metílico del ácido {5-cloro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-ill]acético
El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación D usando 3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2carbaldehído y el éster metílico del ácido (5-cloro-2-metilindol-1-il)acético. MS: ESI (+ve) (Método B): 475 (M+H)+, Tiempo de retención 3,9 minutos.
-
5 Preparación 5c: Ácido {5-cIoro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-iI}acético
El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación E usando el éster metílico del ácido 5-cloro-2metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-iI}acético.
1H NMR (DMSO-d6): 5, ,, (s 3H) 4 5, (s ,H) 4 93 (s ,H) 6 99 (dd J=, 1 8 7 Hz 1H) 7 06 (dd J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 1,2, 4,6, 7,6 Hz, 1H), 10 8,13 (dt, J = 1,7, 7,8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,76 (m, 1 H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 461 (M+H)+, Tiempo de retención 10,4 minutos.
Ejemplo 6: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-(piridina-2-sulfoniI)tiazol-4-ilmetil]indol-1-il}acético
Preparación 6a: 5-(Piridina-2-sulfonil)tiazol-4-carbaldehído
15 El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación B usando 5-cloro-tiazol-4-carbaldehído y la sal sódica del ácido de piridina-2-sulfínico. MS: ESI (+ve) (Método B): 257 (M+H)+, Tiempo de retención 2,1 minuto. Preparación 6b: Éster metílico del ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-(piridina-2-sulfonil)tiazol-4-ilmetillindol-1-il)acético El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación A usando el éster metílico del ácido (5-fluoro-2
20 metilindol-1-il)acético y 5-(piridina-2-sulfonil)tiazol-4-carbaldehído. MS: ESI (+v) (Método B): 460 (M+H)+, Tiempo de retención 3,6 minutos. Preparación 6c: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-(piridina-2-sulfonil)tiazol-4-ilmetillindol-1-iI]acético El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación E usando el éster metílico del ácido {5-fluoro-2
metil-3-[5-(piridina-2-sulfonil)tiazol-4-ilmetil]indol-1-iI}acético.
25 1H NMR (DMSO-d6): 5, ,1 (s 3H) 4 34 (s ,H) 4 83 (s ,H) 6 75 (m ,H) 7 19 (dd J =4 4 8 8 Hz 1H) 7 6, (ddd J = 1,4, 4,7, 7,3 Hz, 1H), 8,00-8,09 (m, 2H), 8,59-8,62 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 12,9 (s ancho, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A): 446 (M+H)+, Tiempo de retención 9,3 minutos.
Ejemplo 7: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Preparación 7a: 5-Metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2-carbaldehído
El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación C usando 3-bromo-5-metiltiofeno-2carbaldehído y la sal sódica del ácido piridina-2-sulfínico.
1H NMR (DMSO-d6): 5, 54 (d J =1 0 Hz 3H) 7 49-7,53 (m, 1H), 7,97 (td, J = 1,7, 7,8, Hz, 1H), 8,21 (dt, J = 1,0, 7,9, Hz, 1H), 8,70 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1H), 10,58 (s, 1 H).
Preparación 7b: Éster metílico del ácido 5-fluoro-2-metil-3-[5-metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1il}acético
Una mezcla del éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)acético (0,059 g), 5-metil-3-(piridina-2sulfonil)tiofeno-2-carbaldehído (0,071 g) y dicloroetano (1,5 mL) a 0ºC se trató gota a gota con una solución de trietilsilano (0,46 g) y ácido trifluoracético (0,27 g) en dicloroetano (1,0 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron más trietilsilano (2,7 g) y ácido trifluoracético (1,6 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 2:3 en volumen) para proporcionar compuesto del epígrafe (0,060 g).
1H NMR (CDCI3): 5, 34 (s 3H) , ,6 (d J =1 1 3H) 3 75 (s 3H) 4 63 (s ,H) 480 (s ,H) 6 87 (dt J = , 5 9 0 1H), 6,95 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,95 (dt, J = 1,7, 7,7 Hz, 1H), 8,19 (dt, J = 1,0, 7,9, Hz, 1H), 8,78-8,81 (m, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método B): 473 (M+H)+, Tiempo de retención 3,9 minutos.
Preparación 7c: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación E usando el éster metílico del ácido 5-fluoro-2metil-3-[5-metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético.
1H NMR (DMSO-d6): 5, ,5 (s 3H) , ,6 (d J = 1 1 Hz 3H) 4 50 (s ,H) 4 95 (s , H) 6 86 (dd J = , 5 9 1 Hz 1H) 6,90 (dd, J = 2,4, 10,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,76 (ddd, J = 1,3, 4,7, 7,5 Hz, 1H), 8,17 (td, J = 1,7, 7,6 Hz, 1H), 8,23 (dt, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 8,79 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1 H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 459 (M+H)+, Tiempo de retención 10,4 minutos.
Preparación F: 4-Bencenosulfoniltiazol-5-carbaldehído
Una mezcla de 4-clorotiazol-5-carbaldehído (0,15 g), sal sódica del ácido bencenosulfínico (0.25 g) y dimetilsulfóxido (7,0 mL) se agitó a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo/agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite de color canela (0,23 g).
1H NMR (CDCl3): 5 7 57-7,63 (m, 2H), 7,67-7,73 (m, 1H), 8,11-8,14 (m, 2H), 8,95 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 10,83 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
Preparación G: Éster metílico del ácido 3-(4-bencenosulfoniltiazol-5-ilmetil)-5-fluoro-2-metilindol-1-il]acético
Una mezcla del éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)acético (0,2 g), 4-bencenosulfoniltiazol-5carbaldehído (0,23 g) y 1,2-dicloroetano (7,0 mL) a 0ºC se trató gota a gota con una mezcla de trietilsilano (2,2 mL), ácido trifluoracético (0,6 mL) y 1,2-dicloroetano (2.0 mL), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0ºC y se diluyó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (0:1 a 1:4 en volumen) para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca (0,20 g).
MS: ESI (+ve) (Método B): 459 (M+H)+, Tiempo de retención 3,7 minutos.
Preparación H:: Ácido [3-(4-bencenosulfoniltiazol-5-ilmetil)-5-fluoro-2-metilindol-1-il]acético
5 Una mezcla de hidróxido de litio (0,10 g), tetrahidrofurano (1,0 mL) y agua (1,0 mL) se trató con el éster metílico del ácido [3-(4-bencenosulfoniltiazol-5-ilmetil)-5-fluoro-2-metilindol-1-il]acético (0,20 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua, se concentró hasta un volumen bajo presión reducida y se acidificó por adición de solución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 M. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
10 blanco (0,19 g).
1H NMR (DMSO-d6): 5, 30 (s 3H) 4 70 (s ,H) 4 96 (s ,H) 6 90 (td J=, 5 9 , Hz 1H) 7 08(dd J=, 5 9 8 Hz 1H), 7,39 (dd, J = 4,4, 8,9 Hz, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,74-7,80 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 13,02 (s ancho, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 445 (M+H)+, Tiempo de retención 10,1 minutos.
15 MS: ESI (+ve) (Método B): 445 (M+H)+, Tiempo de retención 3,5 minutos.
Ejemplo 8: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[4-(piridina-2-sulfonil)tiazol-5-ilmetil]indol-1-il}acético
Preparación 8a: 4-(Piridina-2-sulfonil)tiazol-5-carbaldehído El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación F usando 4-clorotiazol-5-carbaldehído y la sal 20 sódica del ácido piridin-2-sulfínico.
1H NMR (CDCI3): 5 7 54-7,59 (m, 1H), 7,99-8,06 (m, 1H), 8,34-8,38 (m, 1H), 8,67-8,71 (m, 1H), 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 10,85 (d, J = 0,8 Hz, 1H). Preparación 8b: Éster metílico del ácido {5-fluoro-2-metil-3-[4-(piridina-2-sulfonil)tiazol-5-ilmetil]indol-1-il}acético El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación C usando 4-(piridina-2-sulfonil)tiazol-5
25 carbaldehído y el éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)acético. MS: ESI (+ve) (Método B): 460 (M+H)+ , Tiempo de retención 3,5 minutos. Preparación 8c: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[4-(piridina-2-sulfonil)tiazol-5-ilmetil]indol-1-iI}acético El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación H usando el éster metílico del ácido {5-fluoro-2
metil-3-[4-(piridina-2-sulfonil)tiazol-5-ilmetil]indol-1-il}acético. 30 1H NMR (DMSO-d6): 5, 36 (s 3H) 4 77 (s ,H) 4 97 (s ,H) 6 91 (td J=, 5 9 , Hz 1H) 7 30(dd J=, 5 9 9 Hz
1H), 7,39 (dd, J = 4,4, 8,9 Hz, 1H) 7,76-7,81 (m, 1H), 8,19-8,24 (m, 1H), 8,28 (dt, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 8,75-8,78 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,98 (br s, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A): 446 (M+H)+, Tiempo de retención 9,1 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B): 446 (M+H)+, Tiempo de retención 3,3 minutos.
Ejemplo 9: Ácido {3-(5-cloro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metilindol-1-il}acético
Preparación 9a: 5-Cloro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2-carbaldehído
El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación F usando 3,5-diclorotiofeno-2-carbaldehído y la sal sódica del ácido piridina-2-sulfiníco.
1H NMR (CDCI3): 5 7 53-7,58 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,99 (td, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 8,17-8,22, (m, 1H), 8,73-8,76 (m, 1H), 10,08 (s, 1H).
Preparación 9b: Éster metílico del ácido {3-[5-cIoro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metilindol-1il}acético
El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación G usando 5-cloro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2carbaldehído y el éster metílico del ácido (5-fluoro-2-metilindol-1-il)acético.
MS: ESI (+ve) (Método B): 493 (M+H)+, Tiempo de retención 4,0 minutos.
Preparación 9c: Ácido {3-[5-cloro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metilindol-1-il}acético
El compuesto del epígrafe se preparó por el método de Preparación H usando (3-[5-cloro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen2-ilmetil]-5-fluoro-2-metilindol-1-iI}acético.
1H NMR (DMSO-d6): 5, ,9 (s 3H) 4 ,3 (s ,H) 4 84 (s ,H) 6 89 (td J=, 5 9 , Hz 1H) 7 16(dd J=, 5 9 9 Hz 1H), 7,36 (dd, J = 4,4, 8,9 Hz, 1H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 8,70 (dt, J = 1,3, 4,7 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (Método A): 479 (M+H)+, Tiempo de retención 11,1 minutos.
MS: ESI (+ve) (Método B): 479 (M+H)+, Tiempo de retención 3,7 minutos.
Métodos biológicos
Los compuestos de la invención se ensayaron usando el siguiente método de ensayo biológico para determinar su capacidad de desplazar la PGD2 del receptor CRTH2.
Ensayo de unión de un radioligando al CRTH2
El ensayo de unión al receptor se realiza en un volumen final de 200 !l de tampón de unión [BES 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM, cloruro de manganeso 10 mM, BSA al 0,01%] y [3H]-PGD2 1 nM (Amersham Biosciences UK Ltd). Los ligandos se añaden en tampón de ensayo que contiene una cantidad constante de DMSO (1% en volumen). La unión total se determina usando 1% en volumen de DMSO en el tampón de ensayo y la unión no específica se determina usando 10 !M de PGD2 sin marcar (Sigma). Se incuban membranas de células embriónicas de riñón humano (HEK)(3 5 !g) que expresan el receptor CRTH, con 1 5 mg de perlas SPA con aglutinina de germen de trigo y [3H]-PGD2 1 nM (Amersham Biosciences UK Ltd), y la mezcla se incuba durante 3 horas a temperatura ambiente. La [3H]-PGD2 unida se detecta usando un contador de escintilación de líquidos Microbeta TRILUX (Perkin Elmer). El valor de la CI50 de los compuestos se determina usando una curva de respuesta a la dosis de 6 puntos por duplicado con una dilución en serie semilogarítmica de los compuestos. Los cálculos de la CI50 se realizan usando Excel y XLfit (Microsoft), y este valor se usa para determinar un valor Ki para el compuesto de ensayo usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Ensayo funcional del GTPyS
El ensayo del GTPyS se realiza en un volumen final de ,00 ml de tampón de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCl 2 10 mM NaCl 100 mM saponina 10 !g/ml). Las concentraciones de DMSO se mantienen constantes a 1% en volumen. Se incuban membranas de células de riñón humano (HEK) (3,5!g) que expresan el receptor CRTH, con los compuestos durante 15 min a 30ºC antes de la adición de PGD2 (concentración final 30 nM) y GTP (concentración final10 !M). Después, las disoluciones de ensayo se incuban durante 30 minutos a 30ºC, seguido de la adición de [36S]-GTPyS (concentración final 0,1 nM). Después, la placa de ensayo se agita y se incuba durante 5 minutos a 30ºC. Finalmente, se añaden perlas SPA (Amersham Biosciences, UK) hasta una concentracion final de 1,5 mg/pocillo y la placa se agita y se incuba durante 30 minutos a 30ºC. La placa sellada se centrifuga a 1000 g durante 10 min a 30ºC y la [36S]-GTPyS unida se detecta en un contador de escintilación Microbeta (Perkin Elmer). El valor de la CI50 de los compuestos se determina usando una curva de respuesta a la dosis de 6 puntos por duplicado con una dilución en serie semilogarítmica de los compuestos. Los cálculos de la CI50 se realizan usando Excel y XLfit (Microsoft), y este valor se usa para determinar un valor Ki para el compuesto de ensayo usando la
5 ecuación de Cheng-Prusoff.
Resultados biológicos
Todos los compuestos de los Ejemplos se ensayaron en el ensayo de unión de un radioligando a CRTH2 descrito anteriormente; los compuestos tenían un valor Ki de menos de 2 µM en el ensayo de unión. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 2 tuvo un valor Ki de 2,4 nM. Ese compuesto se analizó en el ensayo funcional del GTPyS y
10 tuvo un valor Ki de menos de 10 nM.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es un derivado de indol de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
    5 en donde X es -SO2-o *-SO2NR3-en donde el enlace marcado con un asterisco está unido a Ar1; R1 es hidrógeno, fluoro, cloro, CN o CF3; R2 es hidrógeno, fluoro o cloro; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7;
    10 Ar1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde los grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O(alquiloC1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de fluoro;
    15 Ar2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde los grupos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, CN, cicloalquilo C3-C7, -O(alquilo C1-C4) o alquilo C1-C6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor.
    20 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno y R1 es fluoro o cloro.
  2. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X es *-SO2NR3-en donde el enlace marcado con un asterisco esta unido a Ar1.
  3. 4.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el radical Ar2SO2-o
    Ar2N(R3)SO2-está en la posición meta o para del anillo Ar1 con respecto al punto de unión de Ar1 al resto de 25 la molécula.
  4. 5.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el radical Ar2SO2-o Ar2N(R3)SO2está en posición orto del anillo Ar1 con respecto al punto de unión de Ar1 al resto de la molécula.
  5. 6.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar1 se selecciona de tienilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo e imidazolilo.
    30 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el anillo Ar2 se selecciona de tienilo, piridinilo, y pirimidinilo.
  6. 8.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los sustituyentes opcionales en Ar1 y Ar2 se seleccionan de cloro, fluoro, -CN y metilo.
  7. 9.
    Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
    35 ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(tiofeno-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético ácido {5-fluoro-3-[3-(piridina-3-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-1-il}acético ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-4-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético ácido {5-cloro-2-metil-3-[3-(piridina-4-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-(piridina-2-sulfonil)thiazol-4-ilmetil]indol-1-iI}acético
    40 ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético ácido {5-fluoro-2-metil-3-[4-(piridina-2-sulfonil)thiazol-5-ilmetil]indol-1-il}acético ácido {3-[5-cIoro-3-(piridina-2-suIfonil)tiofen-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metilindol-1-il}acético y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 45 reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 11.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 9, para uso en el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias o rinobronquitis alérgica.
  10. 12.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 9, para uso en el tratamiento de psoriasis, dermatitis atópica y no atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o enfermedad del intestino irritable.
ES10193389T 2007-12-14 2008-12-12 Indoles y su uso terapéutico Active ES2386340T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0724429A GB0724429D0 (en) 2007-12-14 2007-12-14 Compounds
GB0724429 2007-12-14
GB0806083A GB0806083D0 (en) 2008-04-03 2008-04-03 Compounds
GB0806083 2008-04-03
GB0814910A GB0814910D0 (en) 2008-08-14 2008-08-14 Compounds
GB0814910 2008-08-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2386340T3 true ES2386340T3 (es) 2012-08-17

Family

ID=40328483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10193389T Active ES2386340T3 (es) 2007-12-14 2008-12-12 Indoles y su uso terapéutico

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8394836B2 (es)
EP (2) EP2327693B9 (es)
JP (1) JP5327762B2 (es)
CN (1) CN101970405A (es)
AT (1) ATE502920T1 (es)
AU (1) AU2008337342B2 (es)
BR (1) BRPI0820872A2 (es)
CA (1) CA2707785C (es)
CY (2) CY1111585T1 (es)
DE (1) DE602008005796D1 (es)
DK (2) DK2229358T3 (es)
EA (1) EA017573B1 (es)
ES (1) ES2386340T3 (es)
HR (2) HRP20110414T1 (es)
IL (1) IL206087A (es)
MX (1) MX2010006341A (es)
NZ (1) NZ585888A (es)
PL (2) PL2327693T3 (es)
PT (2) PT2229358E (es)
SI (2) SI2327693T1 (es)
WO (1) WO2009077728A1 (es)
ZA (1) ZA201003872B (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0505048D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
KR20090042808A (ko) 2006-07-22 2009-04-30 옥사겐 리미티드 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
EP2250161B1 (en) * 2008-01-18 2013-10-16 Atopix Therapeutics Limited Compounds having crth2 antagonist activity
EP2240444A1 (en) 2008-01-22 2010-10-20 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
AR080703A1 (es) 2010-03-22 2012-05-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol, moduladores de receptores de prostaglandina d2, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos alergicos o inmunitarios tales como asma.
WO2012009134A1 (en) * 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
EP2697223B1 (en) 2011-04-14 2016-07-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
EP2781508B9 (en) * 2011-11-17 2019-08-21 KBP Biosciences Co., Ltd. Nitrogen-containing fused ring compounds for use as crth2 antagonists
BR112014014558A8 (pt) * 2011-12-16 2017-07-04 Atopix Therapeutics Ltd composição farmacêutica, uso de um antagonista de crth2 e de um inibidor de bomba de prótons, e, kit para o tratamento de esofagite eosinofílica
WO2014066568A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Winthrop-University Hospital Non-invasive biomarker to identify subjects at risk of preterm delivery
GB201322273D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
PL3119779T3 (pl) 2014-03-17 2019-01-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne kwasu azaindolooctowego i ich zastosowanie jako modulatorów receptora prostaglandyny d2
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
JPWO2015190316A1 (ja) * 2014-06-09 2017-04-20 住友化学株式会社 ピリジン化合物の製造方法
KR20180053345A (ko) 2015-09-15 2018-05-21 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 결정질 형태
US10435388B2 (en) 2016-01-07 2019-10-08 Cs Pharmatech Limited Selective inhibitors of clinically important mutants of the EGFR tyrosine kinase
WO2017119732A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Electronic device and operating method thereof
US11753626B2 (en) 2016-03-09 2023-09-12 Beijing Percans Oncology Co., Ltd. Tumor cell suspension cultures and related methods
US10800765B2 (en) * 2016-07-21 2020-10-13 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Indole derivative used as CRTH2 inhibitor
WO2019055661A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Progenity, Inc. PRE-ÉCLAMPSIE BIOMARKERS AND ASSOCIATED SYSTEMS AND METHODS
CN109096186B (zh) * 2018-09-29 2020-08-04 中南大学 一种2-芳磺酰基喹啉衍生物的合成方法
EP4070113A4 (en) 2019-12-04 2023-12-20 Biora Therapeutics, Inc. ASSESSMENT OF PREECAMPSIA USING FREE AND DISSOCIATE PLACENTAL GROWTH FACTOR ASSAYS
CN113425714B (zh) * 2021-08-04 2022-04-26 华南师范大学 吲哚乙酸在制备防治慢性阻塞性肺病药物中的应用

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997002289A1 (en) 1995-07-06 1997-01-23 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
JP2001163899A (ja) 1999-12-09 2001-06-19 Natl Inst Of Sericultural & Entomological Science 機能性絹フィブロインの製造方法とその利用
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
EP1424325A4 (en) 2001-09-07 2005-12-21 Ono Pharmaceutical Co INDOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE AGENT
ES2271365T3 (es) 2001-12-20 2007-04-16 Bayer Healthcare Ag Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina.
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
EP2423190A1 (en) 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
WO2003097042A1 (fr) 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Antagoniste de recepteur de pdg2
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EA011385B1 (ru) 2002-10-04 2009-02-27 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1413306A1 (en) 2002-10-21 2004-04-28 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists
CA2500083A1 (en) 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
BR0317591A (pt) 2002-12-20 2005-11-22 Amgen Inc Composto, sal ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma doença ou condição, para modular a função de crth2 e/ou um ou mais outros receptores de pgd2 em uma célula e para modular crth2 e/ou um ou mais outros receptores de pgd2
EP1435356A1 (en) 2003-01-06 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
US20060089353A1 (en) 2003-03-06 2006-04-27 Maki Iwahashi Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301009D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005007094A2 (en) 2003-07-09 2005-01-27 Tularik Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005040112A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds with pgd2 antagonist activity
RU2006109108A (ru) 2003-10-14 2007-11-20 Оксаген Лимитед (GB) Соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 рецепторов
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
GB2407318A (en) 2003-10-23 2005-04-27 Oxagen Ltd Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives
SE0303180D0 (sv) * 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0508579A (pt) 2004-03-11 2007-08-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2005100321A1 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2005102612A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Acco Brands Usa Llc Stapler
GB0409921D0 (en) 2004-05-04 2004-06-09 Novartis Ag Organic compounds
KR20070045153A (ko) 2004-05-29 2007-05-02 7티엠 파마 에이/에스 의약용 씨알티에이치2 수용체 리간드
MX2007003336A (es) 2004-09-21 2007-06-05 Athersys Inc Acidos aceticos de indol que muestran antagonismo de receptor crth2 y usos de los mismos.
DK1817282T3 (da) 2004-11-23 2011-10-10 Astrazeneca Ab Til behandling af respiratoriske sygdomme egnede phenoxy derivater
GB0427381D0 (en) 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
KR20070114762A (ko) 2005-02-24 2007-12-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 염증 질환 치료를 위한 ｐｇｄ2 수용체 길항제
GB0505048D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
GB0510585D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0510584D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0512944D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
GB0518783D0 (en) 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
ES2399061T3 (es) 2005-09-30 2013-03-25 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Quinolinas y su uso terapéutico
GB0521275D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Argenta Discovery Ltd 3-Aminoindole compounds
WO2007062678A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 7Tm Pharma A/S Phenoxyacetic acid derivatives as crth2 receptor ligands
GB0524428D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 7Tm Pharma As Medicinal use of receptor ligands
GB0525141D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
CN102558021A (zh) 2006-05-26 2012-07-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
GB0611695D0 (en) 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
KR20090042808A (ko) * 2006-07-22 2009-04-30 옥사겐 리미티드 씨알티에이치2 길항제 활성을 갖는 화합물
EA200970590A1 (ru) 2006-12-21 2009-12-30 Арджента Дискавери Лимитед Антагонисты crth2
AU2007349641A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Argenta Oral Therapeutics Limited Indolizine acetic acid derivatives as CRTH2 antagonists
MX2009010376A (es) 2007-03-29 2010-01-20 Argenta Oral Therapeutics Ltd Derivados de quinolina como ligandos del receptor crth2.
ES2375588T3 (es) 2007-04-04 2012-03-02 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Quinolinas y su uso terapéutico.
GB0722203D0 (en) * 2007-11-13 2007-12-19 Oxagen Ltd Use of CRTH2 antagonist compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008337342B2 (en) 2012-05-24
NZ585888A (en) 2012-02-24
SI2229358T1 (sl) 2011-10-28
HRP20110414T1 (hr) 2011-08-31
EP2229358A1 (en) 2010-09-22
WO2009077728A1 (en) 2009-06-25
CY1111585T1 (el) 2015-10-07
AU2008337342A1 (en) 2009-06-25
ATE502920T1 (de) 2011-04-15
EP2327693A1 (en) 2011-06-01
BRPI0820872A2 (pt) 2015-07-21
US20110071175A1 (en) 2011-03-24
EP2229358B1 (en) 2011-03-23
SI2327693T1 (sl) 2012-09-28
DK2327693T3 (da) 2012-08-13
CA2707785A1 (en) 2009-06-25
CN101970405A (zh) 2011-02-09
ZA201003872B (en) 2011-08-31
PL2229358T3 (pl) 2011-09-30
HRP20120554T1 (hr) 2012-07-31
CY1113179T1 (el) 2016-04-13
DE602008005796D1 (de) 2011-05-05
JP5327762B2 (ja) 2013-10-30
IL206087A (en) 2016-05-31
PT2327693E (pt) 2012-07-24
DK2229358T3 (da) 2011-07-04
PL2327693T3 (pl) 2012-11-30
US8394836B2 (en) 2013-03-12
EP2327693B9 (en) 2012-10-24
US20130225617A1 (en) 2013-08-29
EA017573B1 (ru) 2013-01-30
CA2707785C (en) 2015-11-03
PT2229358E (pt) 2011-06-29
IL206087A0 (en) 2010-11-30
EA201070731A1 (ru) 2011-02-28
MX2010006341A (es) 2010-08-02
EP2327693B1 (en) 2012-06-20
JP2011506415A (ja) 2011-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2386340T3 (es) Indoles y su uso terapéutico
ES2399061T3 (es) Quinolinas y su uso terapéutico
EP1910357B1 (en) Indoli zine derivatives and their use as crth2 antagonists
US20080306109A1 (en) Indolizine Derivatives as Ligands of the Crth2 Receptor
US20100093751A1 (en) Indolizineacetic Acids and Their Therapeutic Use as Ligands of the CRTH2 Receptor
WO2009044147A1 (en) Indolizine derivatives with crth2 receptor affinity for the treatment of inflammatory diseases
US20110060026A1 (en) Indoles Active on CRTH2 Receptor
WO2010142934A1 (en) Indole derivatives as ligands of crth2 receptors
CA2680682C (en) Quinolines and their therapeutic use
AU2006352195A1 (en) CRTH2 antagonists
BRPI0721516A2 (pt) derivados de quinolina como ligantes de receptor crth2
WO2009044134A1 (en) Indolizine derivatives with crth2 receptor affinity for the treatment of inflammatory diseases
BRPI0721477A2 (pt) derivados de Ácido indolizina acÉtico como antagonistas de crth2
WO2009060209A1 (en) 6,6-fused bicyclic aromatic compounds and their therapeuti use
ES2363659T3 (es) Indoles y uso terapéutico de los mismos.
WO2010040992A1 (en) Quinoline derivatives having dp and / or crth2 receptor activity