PT2327693E - Indoles e sua utilização terapêutica - Google Patents

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PT2327693E
PT2327693E PT10193389T PT10193389T PT2327693E PT 2327693 E PT2327693 E PT 2327693E PT 10193389 T PT10193389 T PT 10193389T PT 10193389 T PT10193389 T PT 10193389T PT 2327693 E PT2327693 E PT 2327693E
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vol
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ylmethyl
sulfonyl
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PT10193389T
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George Hynd
John Gary Montana
Harry Finch
Rosa Arienzo
Barbara Avitabile-Woo
Mathias Domostoj
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Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd
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Description

ΡΕ2327693 1
DESCRIÇÃO "ÍNDOLES E SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA"
Esta invenção relaciona-se com uma classe de compostos indole, que são ligandos do receptor CRTH2 (Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T Helper cells type 2) e com a sua utilização no tratamento de doenças que respondam à modulação da actividade do receptor CRTH2, principalmente doenças possuindo uma componente inflamatória significativa. A invenção também se relaciona com novos membros desta classe de ligandos e com composições farmacêuticas que os contenham.
Antecedentes da Invenção
Sabe-se que os mastócitos têm um papel importante nas resposatas alérgica e imune, através da libertação de um número de mediadores, tais como histamina, leucotrienos, citoquinas, prostaglandina D2, etc. (Boyce; Allergy Asthma Proc., 2004, 25, 27-30). A prostaglandina D2 (PGD2) é o principal metabolito produzido pela acção da ciclooxigenase sobre o ácido araquidónico pelos mastócitos, em resposta a estímulo por alergenos (Lewis et al., J. Immunol., 1982, 129, 1627-1631). Foi demonstrado que a produção de PGD2 aumenta em pacientes com mastocitose sistémica (Roberts; N. Engl. J. Med., 1980, 303, 1400-1404), rinite alérgica 2 ΡΕ2327693 (Naclerio et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128, 597- 602; Brown et al., Arch. Otolarynol. Head Neck Surg., 1987, 113, 179-183; Lebel et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82, 869-877), asma brônquica (Murray et al., N. Engl. J. Med., 1986, 315, 800-804; Liu et al., Am. Rev. Respir.
Dis., 1990, 142, 126-132; Wenzel et al., J. Allergy Clin.
Immunol., 1991, 87, 540-548) e urticária (Heavey et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 78, 458-461). A PDG2 medeia os seus efeitos através de dois receptores, o receptor PGD2 (ou DP) (Boie et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 18910-18916) e a molécula quimioatractiva homóloga do receptor expressa em Th2 (ou CRTH2) (Nagata et al., J. Immunol., 1999, 162, 1278-1289; Powell, Prostaglandins Luekot.
Essent. Fatty Acids, 2003, 69, 179-185). Consequentemente, foi postulado que agentes que antagonizem os efeitos da PGD2 nos seus receptores, podem possuir efeitos benéficos em diversos estados de doença.
Demonstrou-se que o receptor CRTH2 era expresso em tipos de células associadas com inflamação alérgica, tais como basófilos, eosinófilos e células helper imunes de tipo Th2 (Hirai et al., J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261). Também se demonstrou que o receptor CRTH2 mediava a migração de células mediada por PGD2, nesse tipo de células (Hirai et al., J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261) e que também tem um papel importante no recrutamento de células neutrófilas e eosinófilas num modelo de dermatite de contacto (Takeshita et al., Int. Immunol., 2004, 16, 947- 959). Demonstrou-que que o Ramatroban {ácido (3R)—3—[(4— 3 ΡΕ2327693 fluorofenil)sulfonilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazole-9-propanóico}, um antagonista duplo do receptor de CRTH2 e do tromboxano A2, atenuava essas respostas (Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305, 347-352; Takeshita et al., op. cit.). O potencial da PGD2 tanto para aumentar a inflamação alérgica, como para induzir uma resposta inflamatória, foi demonstrado em murganhos e ratos. Os murganhos transgénicos sobre-expressando PGD2 sintase exibem uma eosinofilia pulmunar aumentada e níveis mais elevados de citoguinas Th2 em resposta a estimulação com alergenos (Fujitani et al., J. Immunol., 2002, 168, 443-449). Adicionalmente, agonistas CRTH2 administrados exogenamente melhoravam a resposta alérgica em murganhos sensibilixados (Spik et al., J. Immunol., 2005, 174, 3703-3708). Os agonistas CRTH2 administrados exogenamente a ratos causavam uma eosinofilia pulmonar, mas um agonista DP (BW 245C) ou um agonista TP (I-BOP) não mostravam efeitos (Shirashi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312, 954-960). Estas observações sugerem que os agonistas CRTH2 podem possuir propriedades valiosas para o tratamento de doenças mediadas pela PGD2.
Para além do Ramatroban, foram descritos diversos outros antagonistas do CRTH2. Exemplos incluem: ácidos índole acéticos (W02008/012511; W02007/065684; W02 00 7/0 4586 7; W02006/034419 ; WO2005/094816 ; W02005/044260 ; W02 005/040114; W02005/040112; GB2407318; W02005/019171; W02004/106302; W02004/078719; W02004/007451; W02003/101981; W02003/101961; W02003/097598; W02003/097042; W02003/066047; 4 ΡΕ2327693 WO2003/066046; WO2003/022813) , ácidos indolizine acéticos (WO2008/113965; WO2008/074966; W02007/031747; WO2006/136859), ácido pirrole acéticos (WO2007/144127; W02 0 06/063 763), quinolinas (WO2008/122784; W02008/119917; W02007/036743), tetrahidroquinolinas (WO2006/091674; US2005/256158; W02005/100321; W02005/007084; W02004/035543; W02004/032848; EP1435356; EP1413306), ácidos fenoxiacéticos (WO2007/062678; WO2007/062774; WO2006/125596; WO2006/125593; W02006/056752; WO2005/115382; W02005/105727; W02005/018529; WO2004/089885; W02004/089884) e ácidos fenilacéticos (W02004/058164). A WO2006/095183 revela compostos úteis para o tratamento de distúrbios inflamatórios, incluindo asma, via modulação da actividade do receptor CRTH2. Um dos compostos revelados é o ácido {5-fluoro-2-metil-3-[1- (fenilsulfonil)pirrol-2-ilmetil]indol-l-il}acético.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com um aspecto da presente invenção, os novos compostos possuem a fórmula I
5 ΡΕ2327693 X é -S02- ou *-S02NR3-, em que a ligaçao marcada com asterisco está ligada a Ar1; R1 é hidrogénio, flúor, cloro, CN ou CF3; R2 é hidrogénio, flúor ou cloro; R3 é hidrogénio, Ci-Csalquilo ou C3-Cvcicloalquilo;
Ar1 é um grupo heteroarilo com 5 ou 6 membros seleccionado de furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo, em que o grupo fenilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre flúor, cloro, CN, C3-C7cicloalquilo, -0 (Ci-C4alquilo) ou Ci-C6alquilo, sendo os dois últimos grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor;
Ar2 é um grupo heteroarilo com 5 ou 6 membros seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imodazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo, em que o grupo fenilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre flúor, cloro, CN, C3-C7CÍcloalquilo, -0 (Ci-C4alguilo) ou Ci-C6alquilo, sendo os 6 ΡΕ2327693 dois últimos grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor.
Os compostos (I) com que a invenção se relaciona, são antagonistas do receptor CRTH2, mas também podem possuir efeitos benéficos sobre outros receptores prostanóides, tais como o receptor PGD2 ou o receptor tromboxano A2.
Os compostos de fórmula (I), acima, podem ser preparados ou recuperados sob a forma de sais, e em alguns casos como os seus iV-óxidos, hidratos e solvatos. Qualquer referência aqui efectuada, incluindo nas reivindicações, a “compostos da invenção", "compostos relacionados com a invenção", "compostos de fórmula (1)" e outras semelhantes, incluem referência a sais, particularmente a sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos e solvatos, de tais compostos. A invenção também inclui (I) a utilização de um composto com que a invenção se relaciona, na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento de condições que respondam à modulação da actividade do receptor CRTH2, e (ii) um método de tratamento de condições que respondam à modulação da actividade do receptor CRTH2, compreendendo a administração a um paciente sofrendo de tal doença, de uma quantidade eficaz de um composto com que a invenção se relaciona. 7 ΡΕ2327693
Exemplos de condições que respondem à modulação da actividade do receptor CRTH2 incluem asma, rinite, síndroma alérgico das vias respiratórias, rinobronquite alérgica, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), polipose nasal, sarcoidose, pulmão de lavrador, pulmão fibroide, fibrose cística, tosse crónica, conjuntivite, dermatite atópica, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, complexo demência SIDA, doença de Huntington, demência frontotemporal, demência de Lewy body, demência vascular, síndroma de Guillain-Barre, poliradiculoneuropatia desmielinizante crónica, neuropatia motor multifocal, plexopatia, escleose múltipla, encefalomielite, panencefalite, gegeneração cerebelar e encefalomielite, trauna do SNC, enxaqueca, síncope, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, doença de Behçet, bursite, síndroma do túnel cárpico, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, dermatomiosite, Síndroma de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, dor miofascial, osteoartrite (OA), osteonecrose, artrite psorítica, síndroma de Reiter (artrite reactiva), sarcoidose, escleroderma, síndroma de Sjogren, doença dos tecidos moles, Doença de Still, tendinite, poliartrite nodosa, Granulomatose de Wegwner, miosite (polimiosite, dermatomiosite), gota, aterosclerose, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes de tipo I, síndroma nefrítico, glomerulonefrite, falência renal aguda e crónica, eosinofilia, fascite, síndroma hiper IgE, sépsia, choque séptico, lesões de reperfusão isquémica no coração, rejeição de alógrafos após ΡΕ2327693 transplante e doença de enxerto versus hóspede.
Contudo, os compostos com que se relaciona a invenção são primáriamente de valor para o tratamento de asma, doença polmunar obstructiva crónica, rinite, síndroma alérgico das vias respiratórias ou rinobronquite alérgica. Psoríase, dermatite atópica e não atópica, doença de Crohn, colite ulcerosa e síndroma do intestino irritável são outras condições específicas em que os presentes compostos podem ter particular utilidade.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto com que a invenção se relaciona, em mistura com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Terminologia
Tal como aqui utilizado, o termo "(Ca-Cb) alquilo", em que a e b são inteiros, refere-se a um radical alquilo com cadeia linear ou ramificada, possuindo de a a b átomos de carbono. Assim, quando a é 1 e b é 6, por exemplo, o termo inclui metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "cicloalquilo" refere-se a um radical carbocíclico saturado monocíclico, possundo de 3-8 átomos de carbono e inclui, por exemplo, 9 ΡΕ2327693 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctilo. (tosilatos)
Tal como aqui utilixado, o termo "sal" inclui sais de adição de base, de adição de ácido e quaternários. Os compostos da invenção que são ácidos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases, tais como hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxidos de sódio e de potássio; hidróxidos de metais alcalino terrosos, por exemplo, hidróxidos de cálcio, bário e magnésio; com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil) aminometano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibenzilamina e outras do mesmo tipo. Sais específicos com bases incluem sais de piperazina, etanolamina, benzatina, cálcio, diolamina, meglumina, olamina, potássio, procaína, sódio, trometamina e de zinco. Os compostos da invenção que são básicos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, com ácidos inorgânicos, por exemplo com ácidos hidrohálicos, tais como os ácidos clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou outros do mesmo tipo, e com ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, tartárico, succínico fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, benzóico, benzenossulfónico, glutâmico, láctico, mandélico e outros do mesmo tipo. Quando um composto contém um grupo de amónio quaternário, contra iões adequados podem ser, por exemplo, cloretos, brometos, sulfatos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos 10 ΡΕ2327693 napadisilatos (naftelene-1,5-dissulfonatos ou naftaleno-1-(ácido sulfónico)-5-sulfonatos) , edisilatos (etano-1,2-dissulfonatos ou etano-1-(ácido sulfónico)-2-sulfonatos) , isetionatos (2-hidroxietilsulfonatos) , fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, mesilatos, maleatos, malatos, fumaratos, succinatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos e outros do mesmo tipo; o número de grupos de amónio quaternário equilibra o sal farmaceuticamente aceitável, de modo que o composto não possui carga.
Os sais são discutidos no "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, selection and use", P. Heinrich Stahl e Camille G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. O termo "solvato" é aqui utilizado para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregue quando o referido solvente é água.
Os compostos com que a invenção se relaciona podem existir em uma ou mais formas éstereoisoméricas, devido à presença de átomos assimétricos ou restrições rotacionais e em tais casos, podem existir como diversos éstereoisómeros com éstereoquímica R ou S em cada centro quiral ou como atropisómeros com éstereoquímica R ou S em cada eixo quiral. A invenção inclui todos estes 11 ΡΕ2327693 enantiómeros e diastereoisómeros e suas misturas. A utilização de profármacos de compostos com que a invenção se relaciona, também é parte da invenção. "Profármaco" significa ou composto que é convertivel, in vivo, por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise, redução ou oxidação), num composto de fórmula (I) . Por exemplo, um profármaco éster de um composto de fórmula (I) pode ser convertivel por hidrólise, in vivo, na molécula de origem. Ésteres adequados de compostos de fórmula (I) são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-p-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluil-tartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluene-sulfonatos, ciclohexilsulfamatos e quinatos. Exemplos de profármacos éster são os descritos por F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379 . Tal como aqui utilizado, as referências aos compostos de fórmula (I) pretendem também incluir as formas profármaco.
Aspectos estruturais de compostos com que a invenção se relaciona
Sujeitos às salvaguardas nas definições de compostos, acima, com que a invenção se relaciona: R1 é hidrogénio, flúor, cloro, CN ou CF3 e R2 é hidrogénio, flúor ou cloro. Num subconjunto particular de 12 ΡΕ2327693 compostos da invenção, R1 é flúor e R2 é hidrogénio. Noutro subconjunto de compostos da invenção, R1 é cloro e R2 é hidrogénio. São permitidas todas as combinações possíveis dos substituintes R1 e R2.
Ar1 é um grupo heteroarilo com 5 ou 6 membros, seleccionado entre furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo. Nalguns casos, Ar1 é tienilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, isotiazolilo ou tiazolilo.
Ar2 é um heteroarilo com 5 ou 6 membros. Exemplos de tais aneis incluem pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo e piridazinilo. Nalguns casos, Ar2 é piridinilo, tienilo ou pirimidinilo.
Numa subclasse particular de compostos da invenção, X é *-S02NR3-, em que a ligação marcada com um asterisco está ligada a Ar1.
Ar1 e Ar2 podem, opcionalmente, ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre flúor, cloro, CN, C3-C7-cicloalquilo, tal como ciclopropilo, 0(Ci-C4alquilo), tal como metoxi, Ci-Cealquilo, tal como metilo, ou os dois últimos grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais átomos de 13 ΡΕ2327693 flúor, como no caso de trifluorometoxi ou trifluorometilo. Os substituintes geralmente preferidos são cloro, flúor, CN e metilo. O radical Ar2S02- ou Ar2N(R3)S02- pode estar na posição meta ou para do anel Arl, em relação ao ponto de ligação de Ar1 ao resto da molécula.
Contudo, é geralmente preferido que os radicais Ar2S02- ou Ar2S02NR3- estejam na posição orto do anel Ar1, em relação ao ponto de ligação de Ar1 ao resto da molécula.
Compostos específicos da invenção incluem os dos Exemplos aqui incluídos.
Composições
Como mencionado acima, os compostos com que a invenção se relaciona são antagonistas do receptor CRTH2, e são úteis no tratamento de doenças que beneficiem de tal modulação. Exemplos de tais doenças são referidos acima e incluem asma, rinite, síndroma alérgico das vias respiratórias, bronquite e doença pulmonar obstructiva crónica.
Deve entender-se que o nível de dosagem específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de factores, incluindo a actividade do composto específico empregue, da idade, peso corporal, 14 ΡΕ2327693 estado geral, sexo, dieta, duração da administração, via de administração, velocidade de excreção, combinação de fármacos e gravidade da doença particular a ser tratada. Os níveis óptimos de dosagem e a frequência da dosagem serão determinados por ensaios clínicos, como requerido pelas técnicas farmacêuticas. Em geral, o intervalo ed dosagem diária situar-se-à no intervalo entre cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, frequentemente, entre 0,01 mg e cerca de 50 mg por kg, por exemplo, 0,1 a 10 mg por kg, numa dose única ou dividida. Por outro lado, pode, em alguns casos, ser necessário utilizar dosagens que excedam estes limites.
Os compostos com que a invenção se relaciona podem ser preparados para administração por qualquer via consistente com as suas propriedades farmacocinéticas. As composições administráveis oralmente podem ter a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, lozangos, preparações líquidas ou em gel, tais como soluções ou suspensões orais, tópicas ou parenterais estéreis. Os comprimidos e as cápsulas para administração oral podem estar numa forna de apresentação de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes ligantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinil-pirrolidona; agentes de volume, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de compressão, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata ou 15 ΡΕ2327693 agentes molhantes aceitáveis, tal como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica vulgar. As preparações liquidas orais podem ser sob a forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem ser apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado, antes da utilização. Tais preparações liquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metil celulose, xarope de glucose, gelatina, gorduras hidrogenadas edíveis; agentes emulsionantes, por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos edíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, como glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; preservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.
Para administração tópica na pele, o fármaco pode ser formulado em crème, loção ou pomada. As formulações em creme ou pomada que podem ser utilizadas para o fármaco, são formulações convencionais bem conhecidas na arte, como, por exemplo, descrito nos compêndios de referência, como a British Pharmacopoeia. 0 fármaco também pode ser formulado para inalação, por exemplo, como um pulverizador nasal, ou pó 16 ΡΕ2327693 seco ou para inalador de aerossol. Para a libertação para inalação, o composto activo está preferencialmente sob a forma de microparticulas. Podem ser preparadas segundo uma variedade de técnicas, incluindo secagem por pulverização, liofilização e micronização. 0 aerossol pode ser gerado utilizando, por exemplo, atomizadores accionados por pressão de gás ou atomizadores ultrasónicos, utilizando preferencialmente aerossois calibrados accionados por um propelente, ou administração sem propelente de composto activo micronizado a partir, por exemplo, de cápsulas para inalação ou outro sistema de libertação de "pó seco". 0 ingrediente activo também pode ser administrado parenteralmente num meio estéril. Dependendo dao veiculo e da concentração utilizada, o fármaco pode ser suspenso ou dissolvido no veiculo. Podem dissolver-se, com vantagem, no veiculo, adjuvantes tais como anestésico local, preservante e agentes tampão.
Podem combinar-se outros compostos com os compostos com que a invenção se relaciona, para prevenção e tratamento de doenças mediadas pela prostaglandina. Assim, a presente invenção também se relaciona com composições farmacêuticas para prevenção e tratamento de doenças mediadas pela PGD2, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos. Agentes terapêuticos adequados para uma terapia de combinação com compostos da invenção, incluem, mas não se limitam a: (1) 17 ΡΕ2327693 corticosteróides, tais como fluticasona, ciclesonido ou budesonido; (2) agonistas do adrenoreceptor β2, tais como salmeterol, indacaterol ou formoterol; (3) moduladores do leucotrieno, por exemplo, antagonistas do leucotrieno, tais como montelukast, zafirulast ou pranlukast, ou inibidores da biossintese de leucotrieno, tais como Zileuton ou BAY-1005; (4) agentes anticolinérgicos, por exemplo, antagonistas do receptor muscarinico 3 (M3), como o brometo de tiotrópium; (5) inibidores da fosfodiésterase IV (PDE-IV), tais como roflumilast ou cilomilast; (6) antihistaminas, por exemplo, antagonistas selectivos do receptor histamina-1 (Hl), tais como fexofenadina, citirizina, loratidina ou astemizole; (7) agentes antitússicos, tais como codeína ou dextramorfan; (8) inibidores não selectivos COX-l/COX-2, tais como ibuprofeno ou cetoprofeno; (9) inibidores COX-2, tais como colecoxib e rofecoxib; (10) antagonistas VLA-4, tais como os descritos nas WO97/03094 e Wo97/02289; (11) Inibidores TACE e inibidores TNF-α, por exemplo, anticorpos monoclonais anti-TNF, tais como Remicade e CDP-870, e moléculas de imunoglobulina receptoras de TNF, como Enbrel; (12) inibidores da metalopreotease da matriz, por exemplo, MMP12; (13) inibidores da elastase de neutrófilos humanos, tais como os descritos nas WO2005/026124, W02003/053930 e W006/082412; (14) agonistas A2a, tais como os descritos nas EP1052264 e EP1241176; (15) antagonistas A2b, tais como os descritos na WO2002/42298; (16) moduladores da função do receptor quimioquina, por exemplo, antagonistas da CCR3 e CCR8; (17) compostos que modulem a acção de outros 18 ΡΕ2327693 receptores prostanóides, por exemplo, um antagonista do tromboxano A2; e (18) agentes que modulem a função Th2, tais como os agonistas PPAR. A relação ponderai entre o composto da invenção e o segundo ingrediente activo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, será utilizada uma dose eficaz de cada um deles. Síntese
Existem múltiplas estratégias de síntese para obtenção dos compostos com que se relaciona a invenção, mas todas se baseiam na química conhecida pelo químico de síntese orgânica. Assim, os compostos da invenção podem ser sintetizados de acordo com procedimentos descritos na literatura de referência e que são bem conhecidos pelos técnicos da matéria. As fontes típicas de literatura são "Advanced Organic Chemistry", 4a. Edição (Wiley), J. March, “Comprehensive Organic Transformation", 2a Edição (Wiley), R.C. Larock, “Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2a Edição (Pergamon), A.R. Katritzky, revisões de artigos, tais como os encontrados em "Synthesis", “Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev.", ou fontes básicas de literatura identificadas em pesquisas "online" de literatura padrão ou a partir de fontes secundárias, tais como "Chemical Abstracts" ou "BeilsteinA extensa literatura relativa à síntese de compostos indole é, óbviamente, especialmente relevante. 19 ΡΕ2327693
Pode ser necessário proteger os grupos funcionais reactivos (por exemplo, hidroxi, amino, tio ou carboxi) em intermediários utilizados na preparação de compostos de fórmula (I), para evitar a sua participação não desejada numa reacção conducente à formação de compostos de fórmula (I). Podem ser utilizados grupos de protecção convencionais, por exemplo os descritos por T.W. Greene e P.G. Wuts em "Protective groups in organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999.
Os compostos de fórmula (I) da invenção podem ser isolados na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os aqui anteriormente descritos. A forma ácido livre correspondendo aos sais isolados, pode ser gerada por acidificação com um ácido adequado, tal como ácido acético e ácido clorídrico, e extracção do ácido livre libertado para um solvente orgânico adequado, seguido por evaporação. A forma ácido livre isolada desta forma, pode ser ainda convertida noutro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução num solvente orgânico, seguido por adição da base apropriada e subsequente evaporação, precipitação ou cristalização.
Os compostos de fórmula (Ia) em que X, Rl, R2, Arl e Ar2 são como definido para a fórmula (I) acima, podem ser convenientemente preparados por reacção entre um indole de fórmula (II), em que E representa hidrogénio ou um grupo alquilo, e um aldeído de fórmula de fórmula (III) (Esquema 1). A reacção é efectuada sob condições ácidas redutoras, 20 ΡΕ2327693 por exemplo numa mistura de ácido trifluoroacético e trietilsilano. Deve ser tomado em consideração que se a reacção é efectuada numa forma protegida de (II), será necessário um passo de desprotecção apropriado para se obter o desejado composto (Ia) da invenção. Os compostos de
X"Ar?
fórmula (II) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos (kim et al., J. Heterocycl. Chem., 1981, 18, 1365-71; Forbes et al. , Syn,
Commun., 1996, 26, 745-754).
Esquema 1
Os compostos intermediários de fórmula (III), em que X representa um grupo S02, podem ser preparados por oxidação de compostos de fórmula (IV), com um agente oxidante adequado, como o peroximonossulfato de potássio, ácido cloroperoxibenzóico ou outros agentes oxidantes bem conhecidos (Esquema 2). ΡΕ2327693 21
Η„ ,Αγ' ϊ Ην ¥
Ο (IV) ο(III) χ = so2
Esquema 2
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (V) , em que T representa um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um qrupo trifluorometanossulfoniloxi, por reacção com um tiol de fórmula (VI), em presença de uma base adequada, como o carbonato de potássio (Esquema 3). Alternativamente, a reacção pode ser efectuada em presença de um catalisador adequado, como o tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) num solvente prótico, como o etanol. Os compostos de fórmula (V) e (VI) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
T
+ 2 H Ar’
O
O (V) (VI) (IV)
Esquema 3
Alternativamente, os compostos intermediários de 22 ΡΕ2327693 fórmula (III), em que X representa um grupo S02, podem ser preparados por reacção de compostos de fórmulas (V) e (VI) (Esquema 4) . A reacção pode ser efectuada num solvente adequado, como o sulfóxido de dimetilo, a temperaturas situadas entre a temperatura ambiente e os 150°C. Os compostos de fórmula (VII) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
Yr' <VAr IO Na X'Yr’ o .Ar (V) (VII) (III) x = so2
Esquema 4
Os compostos intermadiários de fórmula (III), em que X representa um grupo SO2NR3, podem ser preparados por reacção entre um composto de fórmula (VIII) e uma amina de fórmula (IX) (Esquema 5). A reacção pode ser efectuada em presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina) e de um solvente (por exemplo, diclorometano ou dicloroetano), a temperaturas situadas entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente, preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente. Os compostos de fórmula (VIII) e (IX) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos. ΡΕ2327693 23 ,Ar
Cl o=s=o
H τΑΓ' 0 + Ar—N H Ύ o (VIU) 0X) (III) x = Esquema 5
Exemplos
Os espectros de 1H RMN foram registados à temperatura ambiente, utilizando um espectrómetro Varian Unity Inova (400 MHz) com uma sonda de 5 mm de tripla ressonância. Os desvios químicos são expressos em ppm em relação a trimetilsilano. Utilizaram-se as seguintes abreviaturas: s largo = singuleto largo, S = singuleto, d = dubleto, dd = dubleto largo, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto.
As experiências de espectrometria de massa (LCMS), para determinação dos tempos de retenção e massa dos iões associados, foram realizadas utilizando os métodos seguintes: Método A: As experiências foram realizadas num espectrómetro Micromass Platform LCT com electrospray de ião positivo e detecção no comprimento de onda único UV 254 nm, utilizando uma coluna Higgins Clipeus C18, 5 μιη, 100 x 3,0 mm e um débito de 2 mL/minuto. O sistema inicial de 24 ΡΕ2327693 solventes foi de 95% de água contendo 0,1% de ácido fórmico (solvente A) e 5% de acetonitrilo contendo 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante o primeiro minuto, seguido por um gradiente até 5% de solvente A e 95% de solvente B, ao longo de 14 minutos. Manteve-se o sistema final de solventes constante durante mais 2 minutos.
As experiências com microndas foram realizadas empregando um Personal Chemistry Smith Synthesizer™, que utiliza um ressoador de modo simples e uma sintonização de campo dinâmica, dando ambos reprodutividade e controlo. Podem ser conseguidas temperaturas de 40-250°C e podem atingir-se pressões até 20 bar. Estão disponíveis dois tipos de recipiente para este processador, de 0,2-2,0 mL e de 2,0-5,0 mL.
As purificações por HPLC de fase reversa foram realizadas utilizando sílica ligada C18, de 7 microns, Genesis, como fase estacionária, em colunas de 10 cm de comprimento e 2 cm de diâmetro interno, A fase móvel utilizada consistiu em misturas de acetonitrilo e água (ambos tamponados com 0,1% v/v de ácido trifluoroacético ou ácido fórmico) com um débito de 10 mL por minuto e gradintes típicos de 40 até 90% de modificador orgânico, em rampa ao longo de 30 a 40 minutos. As fracções contendo o produto requerido (identificadas por análise de LCMS) foram juntas, a fracção orgânica removida por evaporação e a fracção aquosa restante liofilizada para dar o produto final. 25 ΡΕ2327693
As preparações A a H sao proporcionadas para referência.
Preparação A; Ester metílico do ácido {5-fluoro-3-[3-(4-fluorobenzenossulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-l-il}acético
Tratou-se, gota a gota, uma mistura de trietilsilano (0,79 g, ácido trifluoroacético (0,47 g) e 1,2-dicloroetano (2, 0 mL) , a -10 °C, com uma mistura de éster metilico do ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il)acético (0,1 g) , 3-(4-fluorobenzonessulfonil)tiofeno-2-carbaldeido (0,15 g) e 1,2-dicloroetano (3,0 mL) e agitou-se a mistura resultante a -10°C durante 15 minutos e até ao dia seguinte à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna com silica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e diclorometano (1:1 até 0:1, em volume), para dar o composto em epígrafe como uma goma incolor (0,17 g) . RMN (CDC13) : δ 2,29 (s, r 3H) , 3, 76 (s, 3H) 4, 44 (s , 2H), 4, 81 (S, 2H) t 6 , 66 (dd, J = 2, 5, 9, 4 Hz, 1H) 6,87- -6, 91 (m, 1H) , 7,05-7, 10 (m, 2H) , 7, 23 (t, J = = 8, 6 Hz 2H) , 7, 41 (d, J = 5,4 Hz, 1H ), 8 , 00 (dd, J = 5,4, 8, 9 Hz 2H) . 26 ΡΕ2327693
Preparação B: 3-(4-fluorobenzenossulfonil)piri-dine-4-carbaldeído
Tratou-se uma solução de 3-fluoro-isonicotinaldeído (0,25 mL) em sulfóxido de dimetilo (2,0 mL), com uma solução de sal sódico do ácido 4-fluorobenzeno sulfínico (0,5 g) em sulfóxido de dimetilo (3,0 mL) e agitou-se a mistura resultante a 100°C durante 3 dias. Arrefeceu-se a temperatura até à temperatura ambiente, repartiu-se por água e acetato de etilo (20 mL) e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo (1:0 até 4:1 em volume)para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,38 g).
Preparação C: 3-(4-fluorobenzenossulfonil)piri-dine-2-carbaldeído
Agitou-se uma mistura de 3-fluoropiridina-2-carbaldeído (0,70 g), sal sódico do ácido 4-fluorobenzenossulfínico (1,1 g) e de sulfóxido de dimetilo (7,0 mL) a 100°C, durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (20 mL) e removeu-se o precipitado resultante por filtração. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo, lavou-se o extracto orgânico combinado com solução aquosa saturada de cloreto 27 ΡΕ2327693 de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um oleo amarelo claro (0,67 g). RMN (CDC13) : δ 7, 23 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 4,7, 8,0 Hz, 1H), 8,03 (m, 2h; ), 8,63 (ddd, J = 0,3, 1,5, nc \—1 N IX! o 00 8,97 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 10,36 (s, 1H) .
Exemplo 1: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(tiofen-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético
Preparaçao la: 3-(tiofen-2-ilsulfanil)tiofeno-2-carbaldeído
Tratou-se, gota a gota, uma mistura de 3-clorotiofen-2-carbaldeído (1,0 g) , carbonato de potássio 2,8 g) e N, N-dimetilformamida (6,8 mL) com tiofen-2-tiol (0,87 g) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Verteu-se a mistura em água (150 mL) e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se o extracto orgânico combinado com solução aquosa saturada de hidrogeno 28 ΡΕ2327693 carbonato de sódio e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo encarnado (1,5 g). ΤΗ RMN (CDC13) : δ 6,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 3,5, 5,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,3, 3,5 Hz, 1H) 7,52 (dd, J = 1.3, 5,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,9, 5,2 Hz 1H) , 10,09 (d, J = 1,0 Hz, 1H). EM: ESI (+ve) (Método B) : tempo de retenção, 3, min.
Preparação lb: 3-(tiofen-2-sulfonil)tiofeno-2-carbaldeido
Tratou-se uma mistura de 3-(tiofeno-2-ilsulfanil)tiofen-2-carbaldeído (1,5 g) e de diclorometano (68 mL) , com ácido 3-cloroperoxibenzóico (70% em água, 4,6 g) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura com solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (50 mL ) , extraiu-se com éter dietilico, lavou-se 0 extracto orgânico combinado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou -se sobre sulfato de magnésio, Removeu-se 0 solvente sob pressão reduzida para dar 0 composto em epígrafe como um sólido castanho (1,2 g). 29 ΡΕ2327693 XH RMN (CDC13) : δ 7,15 (dd, J = 3,8, 5,1 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7, 70 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H) 7, 75 (dd, J = 1,3, 4,8 Hz, 1H), 7, 77 (dd, J = 1,4, 3,8 Hz 1Η) , 10,66 (d, J = 1,3 Hz) . EM: ESI (+ve) (Método B): tempo de retenção, 3,3 min.
Preparação lc: Éster metílico do ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(tiofeno-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil ]indol-1-il}acético
Tratou-se, gota a gota, uma mistura, a 0°C, de éster metílico do ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il)acético (0,14 g) , 3-(tiofeno-2-sulfonil)tiofen-2-carbaldeido (0,12 g) e dicloroetano (5,0 mL) , com uma mistura de trietilsilano (1,4 mL), ácido trifluoroacético (0,35 mL) e dicloroetano (2,0 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até 0°C, diluiu-se com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano, secou-se a solução orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e acetato de etilo (1:0 até 1:1, em volume), para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,17 g) . 30 ΡΕ2327693 RMN (DMSO-de) : δ 2,23 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) 4, 50 (s, 2H) , 5,12 (s, 2H), 6, 83 (dd, J = 2,5 , 9,7 Hz, 1H) 6, 89 (ddd, J = 2,5, 9,2, 9,2 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 3,8 4, 9 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 4,3 9, 0 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7, 95 (dd, J = 1,5 3, 8 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J = 1,5 , 4,8 Hz, 1H) . EM: ESI (+ve) (Método B) : 464 (M+H)+, tempo de retenção, 3,9 min.
Preparação ld: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3- (tiofeno-2-sulfonil)tiofeno-2-ilmetil]indol-l-il}acético
Tratou-se uma mistura de éster metílico do ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[3-(tiofeno-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético (0,17 g), tetrahidrofurano (0,35 mL e água (0,35 mL) com hidróxido de litio (0, 088 g e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até 0°C, ajustou-se o pH até 5 por adição de solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico combinado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com uma mistura de acetonitrilo e água (3:7 até 9:1, em volume) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,089 g). 31 ΡΕ2327693 2H RMN (DMSO- -d6) : δ 2, 19 (s, 3H) , 4, 46 (s, 2H) , 4, 93 (s , 2H) , 6, 77 (dd, J = = 2, 6, 9, 8 Hz, 1H) , 6,83 (ddd, J = 2, 5, 9,2, 9,2 Hz, 1H), 7, r 2 4 (dd, J = 4,0, 4,8 H z) , 7,31 (d ί J = 5, 5 Hz) , 7,34 (dd, J = = 4,4, 4,4 Hz) , 7,39 (d, J = 5, 4 Hz, 1H) , 7,9 1 (dd, J = 1,3 , 3,5 Hz, 1H) , 8,09 (dd, J = 1,3, 4,9 Hz, 1H), 12,96 (s largo, 1H). EM: ESI (+ve) (Método A): 450 (M+H)+, tempo de retenção, 10,7 min.
Exemplo_2j_Ácido_{5-f luoro-2-metil-3- [3- (piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético
Preparação 2a: 3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2- carbaldeído
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação B, utilizando 2-formil-3-clorotiofeno e sal sódico do ácido piridina-2-sulfínico. 1,2, 4,6, 7,5 1R RMN (CDC13) : δ 7,52 (ddd, J = 32 ΡΕ2327693
Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 5, 2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1, 2, 5,2 Hz, 1H) , 7,98 (td, J = 1, 7, 7,8 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 1,0, 7,9 Hz, 1H), 8,70 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1H), 10, 70 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 1 #
Preparação 2b: Éster metílico do ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação A, utilizando 3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2-carbaldeído e éster metílico do ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il)acético . XH RMN (CDC13) : δ 2,34 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H), 4, 71 (s, 2H) , 4, 81 (s, 2H), 6, 82-6, 95 (m, 2H) , 7, 01-7,10 (m, 2H) , 7, 41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 1,2, 4,7, 7,7 Hz, 1H) , 7, 96 (td, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 8,21 (dt, J = O \—1 7,9 Hz, 1H) , 8,79 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1H) .
Preparação 2c: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3- (piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilme-til]indol-l-il}acético (0,050 g) em tetrahidrofurano (0,30 mL) com solução aquosa 1,0 M de hidróxido de lítio (1,0 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Tratou-se a mistura com solução aquosa 5,0 33 ΡΕ2327693 M de hidróxido de sódio (1,0 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas e depois a 40°C até ao dia seguinte. Acidificou-se a mistura por adição de solução aquosa de ácido clorídrico e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com uma mistura de acetonitrilo e água (2:3 até 19:1, em volume), para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,020 g). XH RMN ( DMSO-de) : δ 2, 20 (s, 3H), 4,50 (s, 2H) , 4, 89 (s, 2H) , 6, 82 (m, 2H), 7, ,27 -7,33 (m, 2H) , 7,3 7 (d, . J = 5,4 Hz, 1H) , 7, 71 (ddd, J = 1, 2, 4,7, 7,6 Hz, 1H), 8, 13 (td, J = = 1,8, 7, 8 Hz, 1H), 8, 19 (dt, J = 1,1 , 7,7 Hz, 1H) , 8,73 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1H) , 12,96 (s largo, 1H) . EM: ESI (+ve) (Método A) : 445 (M+H)+, tempo de retenção, 9,9 min.
Exemplo 3: Ácido {5-fluoro-3-[3-(piridina-3- sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-l-il}acético
34 ΡΕ2327693
Preparaçao 3a: 3-(piridina-3-sulfonil)tiofeno-2-carbaldeído
Aqueceu-se a 80°C durante 3 horas e depois a 90°C durante 3 horas, uma mistura de 3-clorotiofeno-2-carbaldeído (0,16 g), sal sódico do ácido piridina-3-sulfínico (0,30 g) e sulfóxido de dimetilo (2,0 mL). Diluiu-se a mistura com água, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se o extracto orgânico combinado sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido cinzento (0,079 g). RMN (CDCls) : δ 7, 50-7, 57 (m, 2H) , 7,75 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 8,23-8,28 (m, 1H) , 8,88 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Preparação 3b: Éster metílico do ácido {5-fluoro-3-[3-(piridina-3-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-l-il}acético
Tratou-se, gota a gota, uma mistura de trietilsilano (0,42 g) , ácido trifluoroacético (0,25 g) e 1,2-dicloroetano (2,0 mL) , a -10°C, com uma mistura de éster metílico do ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il)acético (0, 0055 g) , 3-(piridina-3-sulfonil)tiofeno-2-carbaldeído (0,075 g) e 1,2-dicloroetano (2,0 mL) e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Tratou-se a mistura com mais trietilsilano (0,42 g) e ácido 35 ΡΕ2327693 trifluoroacético (0,25 g), agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas e depois a 50°C durante 20 horas. Diluiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com solução aquosa saturada de higrogeno carbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com silica gel, eluindo com uma mistura de éter dietílico e acetato de etilo (1:0 até 0:1 em volume), seguido de trituração com éter dietílico, para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,027 g). RMN (CDC13) : δ 2,26 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 4, 43 (s, 2H) , 4, 77 (s, 2H) , 6,67 (dd, J = 2, 4, 6,9 Hz, 1H) , 6,83 (dt, J = 2,5, 9,0 Hz, , 1H), 7,03 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 8,14- 8,18 (m, 1H) , 8, 79 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H) .
Preparaçao 3c: Acido {5-fluoro-3-[3-(piridina-3-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-l-il}acético
Tratou-se uma mistura de éster metílico do ácido {5-fluoro-3-[3-(piridina-3-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-l-il}acético (0,025 g) e tetrahidrofurano (0,8 mL) com uma solução aquosa 2,0 M de hidróxido de sódio (0,5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora, Acidificou-se a mistura por adição de solução aquosa l,o M de ácido clorídrico, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se 0 extracto orgânico combinado sobre sulfato de magnésio. Removeu-se 0 solvente sob pressão reduzida e 36 ΡΕ2327693 triturou-se o resíduo com éter dietílico para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,020 g). RMN ( DMSO- -d6) : δ 2 ,17 (s, 3H) , 4, 45 (s, 2H) 4, 92 (s, 2H) , 6, 72 (dd, J = 2, 5, 9,8 Hz , 1H) , 6 , 82 (td , J 2,6, 9,1 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J = 4, 4, 8, 8 Hz, 1H ) , 7, 40 -7, 4 (m, 2H) , 7,63 (dd, J = 4,8, 8, 1 Hz, 1H) , 8,35 -8 ,39 (m, 1H) 8,85 (dd, J = 1,8, 4, 9 Hz, 1H) f 9,13 -9, 16 (m, 1H) , 12, 98 ( largo, H) . EM: ESI (+ve) (Método A) : 445 (M+H)+, tempo de retenção, 9,5 min.
Exemplo_4j_Ácido_{5-fluoro-2-metil-3- [3- (piridina-4-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético
Preparaçao 4a: 3-(piridin-4-ilsulfanil)tiofeno-2-carbaldeído
Tratou-se uma mistura de 4-mercaptopiridina (1,0 37 ΡΕ2327693 g) , carbonato de potássio (3,7 g) e sulfóxido de dimetilo (10 mL9, a 0°C, com 3-clorotiofeno-2-carbaldeído (1,3 g) e agitou-se a mistura rsultante à temperatura ambiente durante 20 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água, lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (1:9 até 3:2, em volume) , para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (1,3 g). RMN (CDC13) : δ 7,01 (m, 2H) , 7, 16 (d, J = 5, 0 Hz, 1H), 7,85 (dd,J = 1,3, 5,0 Hz, 1H) , 8,44 (d, J = 5, 0
Hz, 2H), 10,12 (s, 1H).
Preparação 4b: Éster metílico do ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridin-4-ilsulfanil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Tratou-se uma mistura de 3-(piridin-4-ilsulfanil)tiofeno-2-carbaldeído (1,3 g) , éster metílico do ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il)acético (1,3 g) e 1,2-dicloroetano (30 mL9, a -10°C, com uma mistura de trietilsilano (5,8 mL) , ácido trifluoroacético (2,4 mL) e 1,2-dicloroetano (20 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 48 horas. Diluiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com solução aquosa de bicarbonato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. 38 ΡΕ2327693
Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel, eluindo com acetato de etilo, para dar o composto em epígrafe como uma espuma amarela (2,4 g). XH RMN (CDC13) : δ 2,28 (s, 3H) , 3, 73 (s, 3H), 4, 21 (s, 2H), 4,69 (s, 2H) , 6,81 (dd, J = 1, 6, 4, 5 Hz, 2H) , 6,87 (m, 1H), 7,02 (m, 2H) , 7,08 (dd, J = 2, 4, 9, 5 Hz, 1H), 7, 20 (d, J = 5, 3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H).
Preparação 4c: Éster metílico do ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridin-4-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Tratou-se, gota a gota, uma mistura de éster metílico do ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3-(piridin-4-ilsulfanil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético (0,20 g) e diclorometano (2 mL) , a 0°C, com uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,16 g) em diclorometano (0,5 mL e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura até 0°c, tratou-se com mais ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,16 g) e agitou-se a uma temperatura de 0°C durante 1 hora. Repartiu-se a mistura acetato de etilo e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica combinada sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob presão reduzida para dar um óleo castanho. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel, elundo com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo (9;1 até 0:10, em volume). 39 ΡΕ2327693 A purificação adicional por HPLC preparativa de fase reversa, eluindo com uma mistura de acetonitrilo e água (1:9 até 9:1, em volume), deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,026 g). EM: ESI (+ve) (Método B) : 459 (M+H)+, tempo de retenção, 2,4 min.
Preparação 4d: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[3- (piridina-4-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético
Tratou-se uma mistura de éster metílico do ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[3-(piridina-4-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético (0,026 g) e tetrahidrofurano (0,5 mL) , com solução aquosa 2,0 M de hidróxido de sódio (2,0 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 3 horas. Acidificou-se a mistura por adição de solução aquosa 2,0 M de ácido clorídrico e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC preparativa, eluindo com uma mistura de acetonitrilo e água (1:19 até 1:1, em volume), para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,015 g). 2H rmn (CDC13) : δ 1, 76 (s, 3H) , 3,39 (d, J = 17, Hz, 1H) , 4,39 (d, J = = 17, 7 Hz, 1H) , 4, 52 (d, J = 17, 7 Hz 1H) , 4,56 (d, J = 17, 0 Hz, 1H) , 6, 90 (m, 2H) , 7, 11 (d, J 5, 3 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H) , 7, 42 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H) 7, 49 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7, 63 (dd, J = 8, 7, 5, 0 Hz, 1H) 8,30 (m, 2H) . 40 ΡΕ2327693 EM: ESI (+ve) (Método A) : 445 (M+H)+, tempo de retenção, 6,1 min.
Preparação D: Éster metílico do ácido [3-(3-benzenossulfoniltiofen-2-ilmetil)-5-cloro-2-metilindol-1-il]acético
Tratou-se, gota a gota, uma mistura de trietilsilano (2,7 g) , ácido trifluoroacético (1,6 g) e dicloroetano, a -20°C, com uma mistura de éster metílico do ácido (5-cloro-2-metilindol-l-il)acético (0,36 g) , 3- fenilsulfonil-2-tiofenoaldeído (0,39 g) e dicloroetano (8,0 mL) e aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente, ao longo de um período de 1,5 horas. Tratou-se a mistura com mais trietilsilano (2,7 g) e ácido trifluoroacético (1,6 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto orgânico combinado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sobpresão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo (1:0 até 0:1, em volume) para dar o composto em epígrafe (0,55 g). EM: ESI (+ve) (Método B) : 474 (M+H)+, tempo de retenção, 4,1 min. 41 ΡΕ2327693
Preparaçao E: Ácido [3-(3-benzenossulfoniltiofen-2-ilmetil)-5-cloro-2-metilindol-l-il]acético
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 1 hora, uma mistura de éster metilico do ácido [3 —(3 — benzenossulfoniltiofen-2-ilmetil)-5-cloro-2-metilindol-l-il] acético (0,47 g), solução aquosa 1,0 M de hidróxido de litio (2,0 mL) e tetrahidrofurano (2,0 mL). Acidificou-se a mistura com solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico combinado utilizando um cartucho de separação de fases e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cristalização a partir de uma mistura de pentano e acetato de etilo, para dar o composto em epígrafe como um pó branco (0,39 g) . RMN (DMSO-de) : δ 2,17 (s, 3H) , 4, 41 (s, 2H) , 4,93 (s, 2H) , 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6, 98 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H) , 7,33 (s, 1H), 7,35 (d , J : = 5,5 Hz, 1H) , 7,39 II •d k·. Ό 5, 5 Hz, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H) , 7, 69- -7, 74 (m, 1H), 7, 98-8,02 (m, 2H) . EM: ESI (+ve) (Método A) : 459 (M+H)+, tempo de retenção, 11,2 min.
Exemplo 5: Ácido {5-cloro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético 42 ΡΕ2327693
Preparaçao 5a: 3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2- carbaldeído
Aqueceu-se uma mistura (dividida em partes iguais por quatro recipientes para microndas) de sal sódico de piridina-2-sulfinato (8,5 g) , 3-bromotiofeno-2-carbaldeído (6,5 g) e sulfóxido de dimetilo (50 mL) por irradiação de microndas, a 125°C, durante 45 minutos. Diluiram-se as misturas combinadas com acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, co solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com silica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo (1:0 até 0:1, em volume), para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,55 g) . ΤΗ RMN (CDC13) : δ 7,52 (ddd, J = 0,8, 4,7, 7,7
Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,0, 4,2 Hz, 1H) , 7, 98 (dt, J = 1, 7, 7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,9 43 ΡΕ2327693
Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 10,7 (d, J = 1,0 Hz, 1H) .
Preparação 5b: Éster metílico do ácido {5-cloro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-1-il}acético
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação D, utilizando 3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2-carbaldeído e éster metílico do ácido (5-cloro-2-metilindol-l-il)acético. EM: ESI (+ve) (Método B) : 475 (M+H)+, tempo de retenção, 3,9 min.
Preparação 5c: ácido {5-cloro-2-metil-3-[3- (piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação E, utilizando éster metílico do ácido {5-cloro-2-metil-3-[3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il }acético. RMN (DMSO-de) : δ 2,22 (s, 3H) , 4,52 (s, 2H) , 4, 93 (s, 2H), 6,99 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2, 0 Hz, 1H), 7 ,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 1,2, 4,6, 7,6 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,76 (m, 1H) . 44 ΡΕ2327693 EM: ESI (+ve) (Método A): 461 (M+H)+, tempo de retenção, 10,4 min.
Exemplo_6j_Ácido_{5-fluoro-2-metil-3- [5- (piridina-2-sulfonil)tiazol-4-ilmetil]indol-l-il}acético
Preparação 6a: 5-(piridina-2-sulfonil)tiazole-4- carbaldeído
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação B, utilizando 5-cloro-tiazole-4-carbaldeído e sal sódico do ácido piridina-2-sulfínico. EM: ESI (+ve) (Método B) : 257 (M+H)+, tempo de retenção, 2,1 min.
Preparação 6b: Éster metílico do ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-(piridina-2-sulfonil)tiazol-4-ilmetil]indol-l-il }acético
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da 45 ΡΕ2327693
Preparação A, utilizando éster metilico do ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il)acético e 5-(piridina-2-sulfonil)tiazole-4-carbaldeido. EM: ESI (+ve) (Método B) : 460 (M+H)+, tempo de retenção, 3,6 min.
Preparação 6c: ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5- (piridina-2-sulfonil)tiazol-4-ilmetil]indol-l-il}acético
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação E, utilizando éster metilico do ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[5-(piridina-2-sulfonil)tiazol-4-ilmetil]indol-l-il } acético. ΤΗ RMN (DMSO-de) : δ 2,21 (s, 3H), 4,34 (s, 2H) 4, 83 (s, 2H), 6,75 (m, 2H) , 7, 19 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H) 7, 62 (ddd, J = 1,4, 4,7, 7,3 Hz, 1H) , 8,00-8,09 (m, 2H) 8,59-8,62 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 12,9 (s largo, 1H). EM: ESI (+ve) (Método A): 446 (M+H)+, tempo de retenção, 9,3 min.
Exemplo 7: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-metil-3- (piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético 46 ΡΕ2327693
Preparaçao 7a: 5-metil-3-(piridina-2-sulfo- nil)tiofeno-2-carbaldeído
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação C, utilizando 3-bromo-5-metiltiofeno-2- carbaldeído e sal sódico de piridina-2-sulfinato. ΤΗ RMN (DMSO-de) : δ 2,54 (d, J = 1,0 Hz, 3H) , 7, 49-7,53 (m, 1H) , 7,97 (td, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H) , 8,21 (dt, J = 1,0, 7,9 Hz, 1H), 8,70 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H).
Preparação 7b: Éster metílico do ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5-metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilme-til]-indol-l-il}acético
Tratou-se, gota a gota, uma mistura de éster metílico do ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il)acético (0,059 g) , 5-metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2-carbaldeído (0,071 g) e dicloroetano (1,5 mL) , a 0°C, com uma solução de trietilsilano (0,46 g) e de ácido - 47 - ΡΕ2327693 trifluoroacético (0,27 g) em dicloroetano (1,0 mL), agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora e depois a 60°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se mais trietilsilano (2,7 g) e ácido trif luoroacético (1,6 g) e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durantee 1 hora. Repartiu-se a mistura entre diclorometano e solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Separaram-se as fases, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel, eluindo com uma mistura de ciclohexano e acetato de etilo (1:0 até 2:3, em volume) para dar o composto em epígrafe (0,060 g). ΤΗ RMN (CDC13) : δ 2,34 (s, 3H) , 2,26 (d, J = 1,1, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,87 (dt, J = 2,5, 9,0, 1H), 6,95 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H) , 7,04-7,08 (m, 2H), 7, 50-7, 54 (m, 1H) , 7,95 (dt, J = 1,7, 7,7 Hz, 1H9, 8,19 (dt, J = 1,0, 7,9 Hz, 1H), 8,78-8,81 (m, 1H) . EM: ESI (+ve) (Método B) : 473 (M+H)+, tempo de retenção, 3,9 min.
Preparação 7c: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[5- metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-indol-1-il}acético
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da 48 ΡΕ2327693
Preparação E, utilizando éster metílico do ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[5-metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilme-til]-indol-l-il}acético. 2H RMN (DMSO -d6) : δ 2 , 25 (s, 3H) , 2,26 (d, J = 1, 1 Hz, 3H) , 4,50 (s, 2H), 4, 95 (s, 2H) , 6,86 (dd, J = 2,5, 9, 1 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J = 2,4, 10, 1 Hz, 1H) , 7,02 (d , J = 1, 3 Hz, 1H) , 7,35 (dd , J = 4,4 :, 8 , 8 Hz , ih: ), 7,76 (ddd, 1, 3, 4, 7, 7,5 Hz, 1H) , 8, 17 (td, J = = 1,7, 7,6 Hz, 1H), 8,23 (dt, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 8, 79 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4, 7 Hz, 1H :) · EM: ESI (+ve) (Método A) : 459 (M+H)+, tempo de retenção, 10,4 min.
Preparação_Fj_4-benzenessulf oniltiazole-5- carbaldeido
Agitou-se uma mistura de 4-clorotiazole-5-carbaldeído (0,15 g) , sal sódico do ácido benzenessulfinico (0,25 g) e sulfóxido de dimetilo (7,0 mL), a 100°C, durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, verteu-se em gelo/água (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico combinado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo acastanhado (0,23 g). 49 ΡΕ2327693 XH RMN (CDC13) : δ 7,57-7, 63 (m, 2Η) , 7,67-7,73 (m, 1Η), 8,11-8,14 (m, 2H), 8,95 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 10,83 (d, J = 0,9 Hz, 1H) .
Preparação G: éster metílico do ácido [3 —(4— benzenessulfoniltiazol-5-ilmetil)-5-fluoro-2-metilindol-l-il]acético
Tratou-se, gota a gota, uma mistura de éster metílico do ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il)acético (0,2 g) , 4-benzenessulfoniltiazole-5-carbaldeído (0,23 g) e 1,2 dicloroetano (7,0 mL) , a 0°C, com uma mistura de trietilsilano (2,2 mL) , ácido trifluoroacético (0,6 mL) e 1,2-dicloroetano (2,0 mL) e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, até ao dia seguinte. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e diluiu-se com solução aguosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Separaram-se as fases, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com sílica gel, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (0:1 até 1:4, em volume), para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,20 g). EM: ESI (+ve) (Método B) : 459 (M+H)+, tempo de retenção, 3,7 min.
Preparação H: Ácido [ 3-(4-benzenessulfoniltiazol-5-ilmetil)-5-fluoro-2-metilindol-l-il]acético 50 ΡΕ2327693
Tratou-se uma mistura de hidróxido de litio (0,10 g) , tetrahidrofurano (1,0 mL) e água (1,0 mL) , com éster metilico do ácido [3-(4-benzenessulfoniltiazol-5-ilmetil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il]acético (0,20 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura com água, concentrou-se sob pressão reduzida até um pequeno volume e acidificou-se por adição de solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,19 g). TH RMN (DMSO-de) : δ 2 ,30 (s, 3H) , 4, 70 (s, 2H), 4, 96 (s, 2H) , 6,90 (td, J = 2, 5, 9, 2 Hz, 1H) , , 7, 08 (dd, J = 2,5, 9,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,4 , 8,9 Hz, 1H) , 7,66-7,72 (m, 2H) , 7, 74-7, 80 (m, 1H) r 8, 04- 8,09 (m, 2H) , 8,89 (s, 1H) , 13, 02 i (s largo, 1H). EM: ESI (+ve) (Método A): 445 (M+H)+, tempo de retenção, 10,1 min. EM: ESI (+ve) (Método B) : 445 (M+H)+, tempo de retenção, 3,5 min.
Exemplo_8j_Ácido_{ 5-f luoro-2-met il-3- [4- (piridina-2-sulfonil)tiazol-5-ilmetil]-indol-l-il}acético 51 ΡΕ2327693
Preparaçao 8a: 4-(piridina-2-sulfonil)tiazole-5- carbaldeído
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação F, utilizando 4-clorotiazole-5-carbaldeído e sal sódico de piridina-2-sulfinato. ΤΗ RMN (CDCls) : δ 7,54- 7,59 (m, 1H ) , 7, 99-8,06 (m, 1H) , 8,34-8,38 (m, 1H) , 8 ,67-8 ,71 (m, 1H) , 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 10,85 (d, J = 0, 8 Hz, 1H) .
Preparação 8b: Éster metílico do ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[4-(piridina-2-sulfonil)tiazol-5-ilmetil]-indol-1-il}acético
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação G, utilizando 4-(piridina-2-sulfonil)tiazole-5-carbaldeído e éster metílico do ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il)acético . EM: ESI (+ve) (Método B) : 460 (M+H)+, tempo de 52 ΡΕ2327693 retenção, 3,5 min.
Preparação 8c: Ácido {5-fluoro-2-metil-3-[4- (piridina-2-sulfonil)tiazol-5-ilmetil]-indol-l-il}acético
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação H, utilizando éster metílico do ácido {5-fluoro-2-metil-3-[4-(piridina-2-sulfonil)tiazol-5-ilmetil]-indol-l-il } acético. ΤΗ RMN (DMSO-de) : δ 2,36 (s, 3H) , 4,77 (s, 2H) , 4,97 (s, 2H), 6,91 (td, J = 2,5, 9,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,5, 9,9 HZ, 1H), 7,39 (dd, J = 4,4, 8,9 Hz, 1H) , 7,76-7,81 (m, 1H), 8,19-8,24 (m, 1H), 8,28 (dt, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 8,75-8,78 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,98 (s largo, 1H). EM: ESI (+ve) (Método A) : 446 (M+H)+, tempo de retenção, 9,1 min. EM: ESI (+ve) (Método B) : 446 (M+H)+, tempo de retenção, 3,3 min.
Exemplo 9: Ácido {3-[5-cloro-3-(piridina-2- sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metilindol-l-il}-acético 53 ΡΕ2327693
Preparação 9a: 5-cloro-3-(piridina-2-sulfonil)-tiofeno-2-carbaldeído
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação F, utilizando 3,5-diclorotiofeno-2-carbaldeído e sal sódico de piridina-2-sulfinato. 7,76 (s, (m, 1H) , (m, 1H), 8,17-8,22 ΤΗ RMN (CDC13) : δ 7,53-7,58 1H), 7,99 (td, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H) , 8,73-8,76 (m, 1H), 10,08 (s, 1H).
Preparação 9b: Éster metílico do ácido {3-[5-cloro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metilindol-l-il}acético
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação G, utilizando 5-cloro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofeno-2-carbaldeído e éster metílico do ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il)acético. EM: ESI (+ve) (Método B) : 493 (M+H)+, tempo de 54 ΡΕ2327693 retenção, 4,0 min.
Preparação 9c: ácido {3-[ 5-cloro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metilindol-1-il}acético
Preparou-se o composto em epígrafe pelo método da Preparação H, utilizando éster metílico do ácido {3 —[5 — cloro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-5-fluoro-2-metilindol-l-il}acético. RMN (DMSO- -d6) : δ 2 ,29 (s, 3H) , 4,23 (s, 2H) , 4, 84 (s, 2H) , 6,89 (td, J = = 2, 5, 9, 2 Hz , 1H) , 7,16 (dd, J = 2,5, 9,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,4 , 8, 9 Hz, 1H) , 7,65- -7, 73 (m, 1H) , 7, 85 (s, 1H) , 8, 10- 8, 14 (m, 2H) , 8, 70 (dt, J = 1,3, 4,7 Hz, 1H). EM: ESI (+ve) (Método A) : 479 (M+H)+, tempo de retenção, 11,1 min. EM: ESI (+ve) (Método B) : 479 (M+H)+, tempo de retenção, 3,7 min. Métodos Biológicos
Testaram-se os compostos da invenção utilizando os métodos de teste biológicos que se seguem, para determinar a sua capacidade para deslocarem a PGD2 do receptor CRTH2. 55 ΡΕ2327693
Ensaio de Ligação do Radioligando ao CRTH2 0 ensaio de ligação ao receptor é realizado num volume final de 200 μι de tampão de ensaio [10 mM de BES (pH 7,4), 1 mM de EDTA, 10 mM de cloreto de manganês, 0,01% de BSA] e 1 nM de [3H]-PGD2 (Amersham Biosciences, UK Ltd.). Os ligandos são adicionados em tampão de ensaio contendo uma quantidade constante de DMSO (1% em volume). A ligação total é determinada utilizando 1% em volume de DMSO no tampão de ensaio e a ligação não especifica é determinada utilizando 10 μΜ de PGD2 não marcada (Sigma). Incubam-se células de rim embriónico humano (HEK) (3,5 μρ) expressando o receptor CRTH2, com 1,5 mg de pérolas SPA com aglutinina de germen de trigo e 1 nM de [3H]-PGD2 (Amersham
Biosciences, UK Ltd.), durante 3 horas, à temperatura ambiente. A ligação da [3H]-PGD2 é detectada utilizando um contador de cintilação liquida Microbeta TRILUX (Perkin Elmer) . O valor de IC50 do composto é determinado utilizando uma curva dose resposta com seis pontos, em duplicado, com uma série de diluição semi-log de composto. Os cálculos do IC5o são realizados utilizando Excel e XLfit (Microsoft) e este valor foi utilizado para determinar o valor Ki para o composto testado, utilizando a equação de
Cheng-Prusoff.
Ensaio Funcional GTPyS
O ensaio GTPyS é realizado num volume final de 200 mL de tampão de ensaio (20 mM de HEPES, pH 7,4, 10 mM 56 ΡΕ2327693 de MgC12, 100 mM de NaCl, 10 μg/mL de saponina) . As concentrações de DMSO são mantidas constantes a 1%, em volume. As membranas de células embriónicas de rim humano (HEK) (3,5 μρ) , expressando o receptor CRTH2, são incubadas com os compostos durante 15 min. a 30°C, antes da adição de PGD2 (concentração final, 30 nM) e de GTP (concentração final, 10 nM). As soluções de ensaio são depois incubadas a 30°C durante 30 minutos, seguindo-se a adição de [35S]-GTPyS (concentração final, 0,1 nM) . A placa de ensaio é então agitada e incubada durante 5 min. a 30°C. Finalmente, adicionam-se pérolas SPA (Amersham Biosciences, UK) até uma concentração final de 1,5 mg/poço, agita-se a placa e incuba-se durante 30 min. a 30°C. A placa selada é centrifugada a 1000 g durante 10 min, a 30°C, e a ligação [35S]-GTPyS é detectada num contador de cintilação Microbeta (Perkin Elmer). O valor de IC5o do composto é determinado utilizando uma curva dose resposta de seis pontos, em duplicado, com uma série de diluição semi-log do composto. Os cálculos do IC50 são realizados utilizando Excel e XLfit (Microsoft) e este valor foi utilizado para determinar o valor Ki para o composto testado, utilizando a equação de Cheng-Prusoff.
Resultados Biológicos
Testaram-se todos os compostos dos Exemplos acima no ensaio de ligação da CRTH2 ao radioligando, descrito acima; os compostos tiveram um valor de Ki inferior a 2 μΜ, no ensaio de ligação. Por exemplo, o composto do Exemplo 2 57 ΡΕ2327693 foi testado i inferior a tinha um valor de Ki de 2,4 nM; este composto no ensaio funcional GTPyS e teve um valor de K 10 nM.
Lisboa, 17 de Julho de 2012

Claims (12)

  1. ΡΕ2327693 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é um derivado de índole de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    (0 em que X é -SO2- ou *-SC>2NR3-, em que a ponte marcada com asterisco está ligada a Ar1; R1 é hidrogénio, flúor, cloro, CN ou CF3; R2 é hidrogénio, flúor ou cloro; R3 é hidrogénio, Ci-Csalquilo ou C3-C7cicloalquilo; Ar1 é um grupo heteroarilo com 5 ou 6 membros seleccionado de furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo, em que o grupo fenilo ou heteroarilo são opcionalmente 2 ΡΕ2327693 substituídos por um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre flúor, cloro, CN, C3-C7cicloalquilo, -0 (Ci-C4alquilo) ou Ci-C6alquilo, sendo os dois últimos grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor; e Ar2 é um grupo heteroarilo com 5 ou 6 membros seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imodazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo e pirazinilo, em que o grupo fenilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre flúor, cloro, CN, C3-C7cicloalquilo, -0 (Ci—C4alquilo) ou Ci-Cealquilo, sendo os dois últimos grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor.
  2. 2. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que R2 é hidrogénio e R1 é flúor ou cloro.
  3. 3. Composto como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que X é *-S02NR3-, em que a ponte marcada com um asterisco está ligada a Ar1.
  4. 4. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o radical Ar2S02- ou Ar2N(R3)S02- está na posição meta ou para do anel Ar1, em relação ao ponto de ligação de Ar1 ao resto da molécula. 3 ΡΕ2327693
  5. 5. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o radical Ar2SC>2- ou Ar2N(R3)SC>2- está na posição orto do anel Ar1, em relação ao ponto de ligação de Ar1 ao resto da molécula.
  6. 6. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que Ar1 é seleccionado entre tienilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo e imidazolilo.
  7. 7. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o anel Ar2 é seleccionado entre tienilo, piridinilo e pirimidinilo.
  8. 8. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os substituintes opcionais em Ar1 e Ar2 são seleccionados de cloro, flúor, -CN e metilo.
  9. 9. Composto como reivindicado na reivindicação 1, seleccionado entre ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[3-(tiofeno-2- sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético ácido {5-fluor0-3-[3-(piridina-3-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-2-metilindol-l-il}acético ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[3-(piridina-4- sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético ácido {5-cloro-2-meti1-3-[3-(piridina-2- 4 ΡΕ2327693 sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[5-(piridina-2- sulfonil)tiazol-4-ilmetil]indol-l-il}acético ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[5-metil-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]indol-l-il}acético ácido {5-fluoro-2-meti1-3-[4-(piridina-2- sulfonil)tiazol-5-ilmetil]-indol-l-il}acético ácido {3-[5-cloro-3-(piridina-2-sulfonil)tiofen-2-ilmetil]-5-fluoro-2-meti1indol-l-il}-acético e sais farmaceuticamente aceitáveis seus derivados.
  10. 10. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para utilização no tratamento de asma, doença pulmonar obstructiva crónica, rinite, síndroma alérgico das vias respiratórias ou rinobronquite alérgica.
  12. 12. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para utilização no tratamento de psoríase, dermatite atópica e não atópica, doença de Crohn, colite ulcerosa ou doença do intestino inflamado. Lisboa, 17 de Julho de 2012 1 ΡΕ2327693 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas • WO 2008012511 A • WO 2007065684 A • WO 2007045867 A • WO 2006034419 A • WO 2005094816 A • WO 2005044260 A • WO 2005040114 A • WO 2005040112 A • GB 2407318 A • WO 2005019171 A • WO 2004106302 A • WO 2004078719 A • WO 2004007451 A • WO 2003101981 A • WO 2003101961 A • WO 20031097598 A • WO 2003097042 A • WO 2003066047 A • WO 2003066046 A • WO 2003022813 A • WO 2008113965 A • WO 2008074966 A • WO 2007031747 A • WO 2006136859 A • WO 2007144127 A • WO 2006063763 A • WO 2008122784 A • WO 2008119917 A • WO 2007036743 A na descrição • WO 2006091674 A • US 2005256158 A • WO 2005100321 A • WO 2005007094 A • WO 2004035543 A • WO 2004032848 A • EP 1435356 A • EP 1413306 A • WO 2007062678 A • WO 2007062773 A • WO 2006125596 A • WO 2006125593 A • WO 2006056752 A • WO 2005115382 A • WO 2005105727 A • WO 2005018529 A • WO 2004089885 A • WO 2004089884 A • WO 2004058164 A • WO 2006095183 A • WO 9703094 A • WO 9702289 A • WO 2005026124 A • WO 2003053930 A • WO 06082412 A • EP 1052264 A • EP 1241176 A • WO 200242298 A 2 ΡΕ2327693 Literatura que não é de patentes citada na descrição Boyce. Allergy Asthma Proc, 2004, vol. 25, 27-30 Lewis et al. J. Immunol., 1982, vol. 129,1627-1631 Roberts. N. Engl. J. Med., 1980, vol. 303,1400-1404 Naclerio et al. Am. Rev. Respir. Dis., 1983, vol. 128, 597-602 Brown et af. Arch. Ototarynol Head Wecfc Surg., 1987, VOL 113,179-183 Lebef et al. J. Allergy Clln. immnoL, 1988, vol. 82, 869-877 WStifray et si. N. Emgi. J. Med,, 1986, voi. 315, 800-804 Llu et ai, Am, fíev· Respir, Dís„ 1990, vol. 142, 126-132 Wenzel et al. J. Allergy Clln. Immunol., 1991, vol. 87, 540-548 Heavey et al. J. Allergy Clin. Immunol., 1986, vol. 78, 458-461 Boie et al. J. Biol. Chem., 1995, vol. 270, 18910-18916 Nagataetal. J. Immunol., 1999, vol. 162,1278-1289 Powell. Prostagiandins Luekot. Essent Fafry Acids, 2003, VOl. 69,179-185 Hifai et al. J. Exp. Med., 2001, vol, 193, 2S5-261 Takeshita, tnt Immunol., 2004. vol. 16, 947-959 Sugimoto etal. J. Phaimacot, Exp. Ther„ 2003, voí. 305, 347-352
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