ES2375588T3 - Quinolinas y su uso terapéutico. - Google Patents

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Harry Finch
George Hynd
Michael Colin Cramp
Rosa Arienzo
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Abstract

1a. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente: en la que: R1 es halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o metilo; R3 y R4 son independientemente -OR6, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de halógeno; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3 -C6, estando cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halógeno; X es -CH2 -, -S-, o -O-; uno de los grupos Y e Y1 es hidrógeno y el otro es OR6, -C (=O) R7, NR8SO2R6 o un grupo heterociclico elegido entre furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4ºxadiazol, furazano, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 5-tiadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2, 4-triazina y 1, 3, 5-triazina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos entre halógeno; ciano; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halógeno; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halógeno; hidroxi; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halógeno; alquilo C1-C6 -O-CH2-, alquilo C1-C6-O-CH (RX ) -y alquilo C1-C6 -O-C (RX RY) -en el que la parte de alquilo C1-C6 esta opcionalmente sustituida con uno o mas atomos de halógeno; NH2 C (=O) -; RXNHC (=O) -; RX RY NC (=O) -; RX RY NS (=O) 2-; RX NHS (=O) 2-; NH2 S (=O) 2-; NH2-; RX NH-; RX RY N-; RX S (=O) 2-; RX C (=O) -; RX S (=O) 2 NH-; RX S (=O) 2 N RY -; RX C (=O) NH-y RX C (=O) N (RY) -; en la que RX y RY son independientemente alquilo C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6, siendo cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halógeno; o RX y RY, cuando estan unidos al mismo atomo de nitrógeno, forman un anillo amino ciclico; R7 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 estando cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halógeno; o fenilo o heteroarilo monociclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno; ciano; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halógeno; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halógeno; hidroxi; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halógeno; alquilo C1-C6-O-CH2-, alquilo C1-C6 -O-CH (RX) -y alquilo C1-C6 -O-C (RX RY ) -en el que la parte alquilo C1-C6 esta opcionalmente sustituida con uno o mas atomos de halógeno; NH2C (=O) -; RX NHC (=O) -; RX RY NC (=O) -; RX RY NS (=O) 2-; RX NHS (=O) 2 -; NH2 S (=O) 2 -; NH2 -; RX NH-; RX RY N-; RX S (=O) 2 -; RX C (=O) -; RX S (=O) 2 NH-; RX S (=O) 2 N RY -; RX C (=O) NH-y RX C (=O) N (RY ) -; en la que RX y RY son independientemente alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, estando cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halógeno; o RX y RY cuando estan unidos al mismo atomo de nitrógeno forman un anillo ciclico amino; y R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de halógeno.

Description

Quinolinas y su uso terapeutico
Campo de la invenci6n.
Esta invenci6n se refiere a una clase de compuestos de quinoleina que son ligandos del receptor CRTH2
5 (Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T Helper cells type 2: molecula hom6loga del receptor quimioatrayente expresada en celulas T colaboradoras de tipo 2), y que por tanto son utiles en el tratamiento de enfermedades que responden a la modulaci6n de la actividad del receptor CRTH2, principalmente enfermedades que tienen un componente inflamatorio significativo. La invenci6n se refiere tambien a nuevos miembros de esa clase de ligandos y a composiciones farmaceuticas que los contienen.
10 Fundamento de la invenci6n.
Se sabe que los mastocitos desempefan un importante papel en respuestas alergicas e inmunitarias a traves de la liberaci6n de diversos mediadores, tales como histamina, leucotrienos, citocinas, prostaglandina D2, etc. (Boyce; Allergy Asthma Proc, 2004, 25, 27 - 30). La prostaglandina D2 (PGD2) es el principal metabolito producido por la acci6n de la ciclooxigenasa sobre el acido araquid6nico por los mastocitos, en respuesta a una sensibilizaci6n 15 alergenica (Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129, 1627-1631). Se ha mostrado que la producci6n de PGD2 aumenta en pacientes con mastocitosis sistemica (Roberts; N. Engl. J. Med., 1980, 303, 1400-1404), rinitis alergica (Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128, 597-602; Brown et al; Arch. Otolarynol. Head Neck Surg., 1987, 113, 179183; Lebel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82, 869-877), asma bronquial (Murray et al; N. Engl. J. Med., 1986, 315, 800-804; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142, 126-132; Wenzel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 20 540-548), y urticaria (Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 78, 458-461). La PGD2 media sus efectos a traves de dos receptores, el receptor PGD2 (o DP) (Boie et al; J. Biol. Chem., 1995, 270, 18910-18916) y la molecula hom6loga del receptor quimioatrayente expresada en Th2 (o CRTH2) (Nagata et al; J. Immunol., 1999, 162, 12781289; Powell; Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003, 69, 179-185). Por tanto, se ha postulado que los agentes que antagonizan los efectos de PGD2 en sus receptores pueden tener efectos beneficiosos en varios
25 estados patol6gicos.
Se ha demostrado que el receptor CRTH2 se expresa en todos los tipos de celula asociados con la inflamaci6n alergica, tales como las celulas bas6filas, eosin6filas y celulas colaboradoras inmunitarias de tipo Th2 (Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261). Se ha demostrado que el receptor CRTH2 media la migraci6n de celulas mediada por PGD2 en estos tipos de celulas (Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261), y que tambien desempefa un 30 importante papel en el reclutamiento de celulas neutr6lifilas y eosin6filas en un modelo de dermatitis de contacto (Takeshita et al; Int. Immunol., 2004, 16, 947-959). Se ha demostrado que el ramatroban {acido (3R)-3-[(4-fluorofenil) sulfonil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-propanoico}, un antagonista del receptor dual CRTH2 y tromboxano A2, atenua estas respuestas (Sugimoto et al; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305, 347-352; Takeshita et al; op. cit.). El potencial de PGD2 tanto para potenciar la inflamaci6n alergica como para inducir una respuesta inflamatoria, ha 35 sido demostrado en ratones y ratas. Los ratones transgenicos que sobreexpresan PGD2 sintasa muestran una eosinofilia pulmonar potenciada y niveles mas altos de citocinas Th2 en respuesta a la sensibilizaci6n alergenica (Fujitani et al; J. Immunol., 2002, 168, 443-449). Ademas, los agonistas de CRTH2 administrados ex6genamente potencian la respuesta alergica en ratones sensibilizados (Spik et al; J. Immunol., 2005, 174, 3703-3708). En ratas, los agonistas de CRTH2 aplicados ex6genamente causan eosinofilia pulmonar, pero un agonista de DP (BW 245C)
40 o un agonista de TP (I-BOP) no mostraron ningun efecto (Shirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther., 2005, 312, 954960). Estas observaciones sugieren que los antagonistas de CRTH2 pueden tener valiosas propiedades para el tratamiento de enfermedades mediadas por PGD2.
Ademas del ramatroban, se han descrito otros diversos antagonistas de CRTH2. Los ejemplos incluyen: acidos indol aceticos (WO 2007/065684; WO 2007/045867; WO 2006/034419; WO 2005/094816; WO 2005/044260; WO2005/ 45 040114; WO 2005/040112; GB 2407318; WO 2005/019171; WO 2004/106302; WO 2004/078719; WO 2004/007451; WO 2003/101981; WO 2003/101961; WO 2003/097598; WO 2003/097042; WO 2003/066047; WO 2003/066046; WO 2003/022813), quinoleinas (WO 2007/036743), tetrahidroquinoleinas (WO 2006/091674; US 2005/256158; WO 2005/100321; WO 2005/007094; WO 2004/035543; WO 2004/032848; EP 1435356; EP 1413306), acidos fenoxiaceticos (WO 2007/062678; WO 2007/062773; WO 2006/125596; WO 2006/125593; WO 2006/056752; WO
50 2005/ 115382; WO 2005/105727; WO 2005/018529; WO 2004/089885; WO 2004/089884) y acidos fenilaceticos (WO 2004/058164).
La plantilla de quinoleina es una plantilla comun en compuestos propuestos para ser usados como productos farmaceuticos. Sin embargo, los compuestos con los que esta relacionada la presente invenci6n tienen un patr6n de sustituci6n en la plantilla de quinoleina que los distingue de productos farmaceuticos de tipo quinoleina conocidos o
55 clases conocidas propuestas de un modo general de productos farmaceuticos de tipo quinoleina.
Descripci6n detallada de la invenci6n. Un compuesto de f6rmula (I) o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente:
en la que:
R1 es hal6geno o ciano;
R2 es hidr6geno o metilo;
R3 y R4 son independientemente -OR6, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de hal6geno;
R5 es hidr6geno o hal6geno;
R6 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3 -C6, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno;
X es -CH2 -, -S-, o -O-;
uno de los grupos Y e Y1 es hidr6geno y el otro es OR6 , -C(=O)R7, NR8SO2R6 o un grupo heterociclico elegido entre furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4oxadiazol, furazano, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2,4-triazina y 1,3,5-triazina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos entre hal6geno; ciano; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; hidroxi; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; alquilo C1-C6 -O-CH2-, alquilo C1-C6-O-CH(RX )-y alquilo C1-C6 -O-C(RX RY)-en el que la parte alquilo C1-C6 esta opcionalmente sustituida con uno o mas atomos de hal6geno; NH2 C(=O)-; RXNHC(=O)-; RX RY NC(=O)-; RX RY NS(=O)2-; RX NHS(=O)2 -; NH2 S(=O)2-; NH2 -; RX NH-; RX RY N-; RX S(=O)2 -; RX C(=O)-; RX S(=O)2 NH-; RX S(=O)2 N RY -; RX C(=O)NH-y RX C(=O)N(RY)-; en la que RX y RY son independientemente alquilo C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6, siendo cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; o RX y RY cuando estan unidos al mismo atomo de nitr6geno forman un anillo amino ciclico;
R7 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; o fenilo o heteroarilo monociclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos independientemente entre hal6geno; ciano; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; hidroxi; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; alquilo C1-C6 -O-CH2-, alquilo C1-C6 -O-CH(RX)-y alquilo C1-C6 -O-C(RX RY )-en el que la parte alquilo C1-C6 esta opcionalmente sustituida con uno o mas atomos de hal6geno; NH2 C(=O)-; RX NHC(=O)-; RX RY NC(=O)-; RX RY NS(=O)2-; RX NHS(=O)2 -; NH2 S(=O)2 -; NH2 -; RX NH-; RX RY N-; RX S(=O)2 -; RX C(=O)-; RX S(=O)2 NH-; RX S(=O)2NRY -; RX C(=O)NH-y RX C(=O)N(RY )-; en la que RX y RY son independientemente alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; o RX y RY cuando estan unidos al mismo atomo de nitr6geno forman un anillo amino ciclico; y
R8 es hidr6geno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de hal6geno.
Los compuestos de f6rmula (I) anterior pueden ser preparados en forma de sales, N-6xidos, hidratos, y solvatos de los mismos. Cualquier referencia en el presente texto, incluyendo las reivindicaciones del mismo, a "compuestos con
los que esta relacionada la invenci6n" o "compuestos de f6rmula (I)" y similares, incluye la referencia a las sales, en particular sales aceptables farmaceuticamente, los N-6xidos, los hidratos, y los solvatos de tales compuestos.
Los compuestos con la que esta relacionada la invenci6n son antagonistas del receptor CRTH2, y son selectivos sobre el receptor DP.
Un segundo aspecto de la invenci6n es (i) un compuesto de f6rmula (I) para ser usado en terapia; (ii) un compuesto de f6rmula (I) para ser usado en la elaboraci6n de un medicamento en el tratamiento de condiciones que responden a la modulaci6n de la actividad del receptor CRTH2.
Los ejemplos de condiciones que responden a la modulaci6n de la actividad del receptor CRTH2 incluyen asma, rinitis, sindrome alergico de las vias respiratorias, rinobronquitis alergica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (COPD), poliposis nasal, sarcoidosis, pulm6n de granjero, pulm6n fibroide, fibrosis quistica, tos cr6nica, conjuntivitis, dermatitis at6pica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotr6fica, complejo de demencia asociada al SIDA, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, sindrome de Guillain-Barre, polirradiculonefropatia desmielinizante cr6nica, neuropatia motriz multifocal, plexopatia, esclerosis multiple, encefalomielitis, panencefalitis, degeneraci6n cerebelar y encefalomielitis, traumatismo del SNC, migrafa, ictus, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behget, bursitis, sindrome del tunel carpiano, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, dermatomiositis, sindorme de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, sindrome de dolor miofascial, osteoartritis (OA), osteonecrosis, artritis soriasica, sindrome de Reiter (artritis reactiva), sarcoidosis, escleroderma, sindrome de Sjogren, enfermedad de los tejidos blandos, enfermedad de Still, tendinitis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegenor, miositis (polimiositis dermatomiositis), gota, aterosclerosis, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistemico (SLE), diabetes tipo I, sindrome nefritico, glomerulonefritis, insuficiencia renal aguda y cr6nica, fascitis eosinofilica, sindrome de hiper IgE, sepsis, choque septico, dafo isquemico de reperfusi6n en el coraz6n, rechazo de aloinjerto posterior a un trasplante, y enfermedad del injerto contra el hospedador.
Sin embargo, los compuestos con los que esta relacionada la invenci6n son principalmente valiosos para el tratamiento del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica, la rinitis, el sindrome alergico de las vias respiratorias, o la bronquitis alergica. La soriasis, la dermatitis at6pica y no at6pica, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, y la enfermedad del intestino irritable son otras condiciones especificas en las que los presentes compuestos pueden tener una particular utilidad.
Un tercer aspecto de la invenci6n es una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I), en mezcla con un vehiculo o excipiente aceptable farmaceuticamente.
Terminologia.
Como se usa en el presente texto, la expresi6n "alquilo (Ca -Cb)", en la que a y b son numeros enteros, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b atomos de carbono. Asi, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, la expresi6n incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Como se usa en el presente texto, el termino "carbociclico" se refiere a un radical mono-, bi-o triciclico opcionalmente sustituido que tiene hasta 16 atomos en el anillo, todos los cuales son carbono, e incluye arilo y cicloalquilo.
Como se usa en el presente texto el termino "cicloalquilo" se refiere a un radical carbociclico monociclico saturado opcionalmente sustituido, que tiene de 3 a 6 atomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se usa en el presente texto, el termino no calificado "arilo" se refiere a un radical aromatico carbociclico, mono-, bi-o tri-ciclico, opcionalmente sustituido, e incluye radicales que tienen dos anillos aromaticos carbociclicos monociclicos que estan directamente unidos por un enlace covalente. Los radicales arilo pueden tener, por ejemplo, de 6 a 14 atomos de carbono en el anillo, preferentemente de 6 a 10 atomos de carbono. Son ilustrativos de los radicales arilo el fenilo, el bifenilo y el naftilo.
Como se usa en el presente texto el termino no calificado "heteroarilo" se refiere a un radical aromatico mono-, bi-o tri-ciclico opcionalmente sustituido, que contiene uno o mas heteroatomos elegidos entre S, N y O, e incluye radicales que tienen dos de tales anillos monociclicos, o uno de estos anillos monociclicos y un anillo de arilo monociclico, que estan directamente unidos por un enlace covalente. Son ilustrativos de tales radicales el tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzoisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.
Como se usa en el presente texto el termino no calificado "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" o "heterociclico" incluye "heteroarilo" como se defini6 antes, y ademas significa un radical no aromatico mono-, bi-o tri-ciclico opcionalmente sustituido, que contiene uno o mas heteroatomos elegidos entre S, N y O, y a grupos que consisten en un radical monociclico no aromatico que contiene uno o mas de tales heteroatomos, que esta unido covalentemente a otro de tales radicales o a un radical monociclico carbociclico. Son ilustrativos de tales radicales los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, quinolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido.
A menos que se especifique otra cosa en el contexto en el que aparece, el termino "sustituido" aplicado a cualquier resto en el presente texto significa que esta sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales puede ser independientemente, por ejemplo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo, alcoxi (C1-C6), hidroxi, hidroxi alquilo (C1-C6), mercapto, mercapto alquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), fenilo, heteroarilo monociclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, halo (incluyendo fluoro, bromo y cloro), trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN), oxo, -COOH, -COORA, -CORA, -SO2 RA, -CONH2, -SO2 NH2, -CONHRA, -SO2 NHRA, -CONRARB, -SO2 NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2 , -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRB COORA, -NHSO2ORA, -NRB SO2OH, -NRB SO2ORA , -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRA CONHRB , -NHCONRARB , o -NRACON RARB en los que RA y RB are independientemente un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, o un grupo heterociclico monociclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, o RA y RB cuando estan unidos al mismo atomo de nitr6geno pueden formar un anillo con ese nitr6geno de 5 o 6 atomos en el anillo, que contiene opcionalmente otros heteroatomos elegidos entre N, O o S (siendo ejemplos morfolinilo, piperidinilo, piperizinilo, 4-metilpiperizinilo, y tetrahidropirrolilo). Un "sustituyente opcional" puede ser de los anteriores grupos sustituyentes.
Como se usa en el presente texto el termino "sal" incluye sales de adici6n de una base, de adici6n de un acido y cuaternarias. Los compuestos de la invenci6n que son acidos pueden formar sales, incluyendo sales aceptables farmaceuticamente, con bases tales como hidr6xidos de metales alcalinos, p. ej. hidr6xidos de sodio y de potasio; hidr6xidos de metales alcalinoterreos, p. ej. los hidr6xidos de calcio, bario y magnesio; con bases organicas p. ej. Nmetil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y similares. Las sales especificas con bases incluyen las sales de benzatina, calcio, diolamina, meglumina, olamina, potasio, procaina, sodio, trometamina y zinc. Aquellos compuestos de la invenci6n que son basicos pueden formar sales, incluyendo sales aceptables farmaceuticamente con acidos inorganicos, p. ej. con haloacidos tales como los acidos clorhidrico o bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico o acido fosf6rico y similares, y con acidos organicos p. ej. con los acidos acetico, tartarico, succinico, fumarico, maleico, malico, salicilico, citrico, metanosulf6nico, ptoluenosulf6nico, benzoico, bencenosulf6nico, glutamico, lactico y mandelico, y similares. Sin un compuesto contiene un grupo amonio cuaternario, los iones contrarios aceptables pueden ser, por ejemplo, cloruros, bromuros, sulfatos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos (tosilatos), napadisilatos (naftaleno-1,5-disulfonatos o naftaleno-1-( acido sulf6nico)-5-sulfonados), edisilatos (etano-1,2-disulfonatos o etano-1-(acido sulf6nico)-2sulfonatos), isetionatos (2-hidroxietilsulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, maleatos, malatos, fumaratos, succinatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos y similares; en la que el numero de especies de amonio cuaternario equilibra la sal aceptable farmaceuticamente de forma que el compuesto no tiene una carga neta.
Las sales se discuten en el "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, selection and use", P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
Los compuestos con los que esta relacionada la invenci6n pueden existir en una o mas formas estereois6meras, a causa de la presencia de atomos asimetricos o de restricciones rotacionales, y en tales casos pueden existir en forma de varios estereois6meros con estereoquimica R o S en cada centro quiral, o como atropis6meros con estereoquimica R o S en cada eje quiral. La invenci6n incluye todos estos enanti6meros y diastereois6meros y sus mezclas.
Las variables R1-R5, A, B, X, Y e Y1.
Para el uso de acuerdo con la invenci6n, actualmente se prefieren las siguientes caracteristicas estructurales, en cualquier combinaci6n compatible, en los compuestos (1) definidos antes:
R1 es hal6geno, tal como fluoro, cloro o bromo. En este momento se prefieren fluoro y cloro.
R2 es hidr6geno o metilo.
R3 y R4 son independientemente alquilo C1-C6, por ejemplo metilo, etilo, o n-o iso-propilo; alquilo C1-C6 totalmente
o parcialmente halogenado, especialmente fluorado, por ejemplo trifluorometilo o difluorometilo; cicloalquilo (C3-C6), por ejemplo ciclopropilo, totalmente o parcialmente halogenado, cicloalquilo (C3-C6), especialmente fluorado; o un
grupo -OR6; en el que R6 es alquilo C1-C6, por ejemplo metilo, etilo, o n-o iso-propilo; alquilo C1-C6 totalmente o parcialmente halogenado, especialmente fluorado, por ejemplo trifluorometilo o difluorometilo; cicloalquilo C3-C6, por ejemplo ciclopropilo, o cicloalquilo C3-C6 totalmente o parcialmente halogenado, especialmente fluorado. En algunas realizaciones de la invenci6n uno de los grupos R3 y R4 es metilo o etilo, y el otro es difluorometoxi. En otras realizaciones de la invenci6n R4 es etilo, isopropilo, ciclopropilo o difluorometoxi, y R3 es difluorometoxi o, metilo.
X es -CH2-, -S-o -O-.
Uno de los grupos Y e Y1 es hidr6geno y el otro es -OR6 , -C(=O)R7, NR8 SO2R6 o un grupo heterociclico, todos ellos como se han definido en relaci6n con la f6rmula (I). Ejemplos de Y e Y1 cuando no son hidr6geno, son: -OR6, -C(=O)R7 , o -NR8SO2 R6 en la que R6 es metilo, etilo, n-o iso-propilo, n-, sec, o terc-butilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo; o ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y R7 es metilo, etilo, n-o iso-propilo, n-, sec, o terc-butilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo; o fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, todos ellos opcionalmente sustituidos en el anillo con, por ejemplo, uno o mas de de los grupos fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo o ciclopropilo; y R8 es hidr6geno o metilo.
Los anillos heterociclicos elegidos entre furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, furazano, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2,4-triazina y 1,3,5-triazina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos independientemente, por ejemplo, entre fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, trifluorometoxi, metoximetilo, EtNHC(=O)-, Et2NC(=O)-, Et2NS(=O)2-, EtNHS(=O)2-, EtNH-, Et2N-, MeS(=O)2-, t-BuC(=O)-, EtS(=O)2NH-, EtS(=O)2NMe-, y MeC(=O)NH-.
Una subclase particular de compuestos de la invenci6n consiste en compuestos de f6rmula (I) anterior en la que R1 es cloro o fluoro, R2 es hidr6geno o metilo, R3 es metilo o difluorometoxi, R4 es etilo, isopropilo o difluorometoxi, R5 es hidr6geno, fluoro o cloro, uno de los grupos Y e Y1 es hidr6geno y el otro es pirimidin-2-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, isoxazol-4-ilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos entre fluoro, cloro, ciano metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ispropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, Z-O-CH2-, Z-O-CH(RX )- y Z-O-C(RX RY)-, NH2C(=O)-; RXNHC(=O)-; RXRYNC(=O)-; RXRYNS(=O)2-; RX NHS(=O)2-; NH2 S(=O)2-; NH2-; RX NH-; RX RY N-; RX S(=O)2-; RX C(=O)-; RX S(=O)2NH-; RX S(=O)2 NRY-; RX C(=O)NH- y RX C(=O)N(RY)-; en donde Z se elige entre metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, y ciclopropilo, y RX y RY are independientemente metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, o ciclopropilo,
o RX y RY, cuando estan unidos al mismo atomo de nitr6geno forman un anillo morfolino, piperidinilo, o piperazinilo, estando este ultimo opcinalmente N-sustituido con metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo.
Los compuestos especificos con los que esta relacionada la invenci6n incluyen los de los Ejemplos del presente texto, y sales, N-6xidos, hidratos o solvatos de los mismos, aceptables farmaceuticamente.
Composiciones.
Como se mencion6 antes, los compuestos con los cuales esta relacionada la invenci6n son antagonistas del receptor CRTH2, y son utiles en el tratamiento de enfermedades que aprovechan esa modulaci6n. Ejemplos de tales enfermedades se han mencionado antes, e incluyen asma, COPD, rinitis, sindrome alergico de las vias respiratorias, y bronquitis.
Se entendera que el nivel especifico de dosis para cualquier paciente en particular dependera de una diversidad de factores, entre los que se incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administraci6n, la via de administraci6n, la tasa de excreci6n, la combinaci6n de farmacos y la gravedad de la enfermedad en particular que se somete a tratamiento. Los niveles de dosificaci6n 6ptimos y la frecuencia de dosificaci6n se determinaran mediante pruebas clinicas, como se requiere en la tecnica farmaceutica. En general, el intervalo de dosis diaria estara en el margen de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamifero, frecuentemente de 0,01 mg a aproximadamente 50 mg por kg, por ejemplo de 0,1 a 10 mg por kg, en dosis individuales o divididas. Por otra parte, en algunos casos puede ser necesario usar dosis fuera de estos limites.
Los compuestos con los cuales esta relacionada la invenci6n pueden ser preparados para la administraci6n por cualquier via de acuerdo con sus propiedades farmacocineticas. Las composiciones administrables oralmente pueden estar en forma de comprimidos, capsulas, polvos, granulos, pastillas, preparados liquidos o en gel, tales como soluciones o suspensiones oral, t6pica, o parenteral esteril. Los comprimidos y capsulas para administraci6n oral pueden estar en una forma de presentaci6n de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona;
cargas, por ejemplo lactosa, azucar, almid6n de maiz, fosfato calcico, sorbitol o glicina; lubricante para elaboraci6n de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o silice; agentes desintegrantes, por ejemplo almid6n de patata, o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato s6dico. Los comprimidos pueden ser recubiertos de acuerdo con metodos bien conocidos en la practica farmaceutica normal. Los preparados liquidos orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse en forma de un producto seco para su reconstituci6n con agua u otro vehiculo adecuado antes del uso. Tales preparados liquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensi6n, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehiculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o etil alcohol; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o acido s6rbico, y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.
Para aplicaci6n t6pica a la piel, el farmaco puede estar constituido en una crema, una loci6n o una pomada. Las formulaciones de crema o de pomada que pueden usarse para el farmaco formulaciones convencionales bien conocidas en la tecnica, por ejemplo como se describe en textos de farmacia estandar como la British Pharmacopoeia (Farmacopea britanica).
El farmaco puede tambien ser formulado para inhalaci6n, por ejemplo en forma de una pulverizaci6n nasal, o inhaladores de polvo seco o aerosol. Para el suministro por inhalaci6n, el compuesto activo esta preferentemente en forma de microparticulas. Pueden ser preparados por una diversidad de tecnicas, incluyendo secado por pulverizaci6n, liofilizaci6n y micronizaci6n. Puede llevarse cabo la producci6n de un aerosol usando, por ejemplo, atomizadores de chorro accionados por presi6n o atomizadores ultras6nicos, preferentemente usando aerosoles dosificados impulsado por un propulsor o la administraci6n exenta de propulsores de compuestos activos micronizados de, por ejemplo, capsulas de inhalaci6n u otros sistemas de suministro de "polvo seco".
El ingrediente activo puede tambien ser administrado parenteralmente en un medio esteril. Dependiendo del vehiculo y la concentraci6n usados, el farmaco puede ser suspendido o bien disuelto en el vehiculo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehiculo coadyuvantes tales como un anestesico local, un agente conservante y un agente tamp6n.
Otros compuestos pueden combinarse con compuestos de esta invenci6n de f6rmula [I], para la prevenci6n y el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina. Asi pues, la presente invenci6n esta tambien relacionada con composiciones farmaceuticas para prevenir y tratar enfermedades mediadas por PGD2, que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invenci6n de f6rmula [I] y uno o mas de otros agentes terapeuticos. Los agentes terapeuticos adecuados para una terapia de combinaci6n con compuestos de f6rmula [1] incluyen, pero no se limitan a ellos: (1) corticoesteroides, tales como fluticasona, ciclesonida o budesonida; (2) agonistas del adrenorreceptor �2, tal como salmeterol, indacaterol o formoterol; (3) modulatores del leucotrieno, por ejemplo antagonistas de leucotrieno tales como montelukast, zafirulast o pranlukast, o inhibidores de la biosintesis de leucotrieno tales como Zileuton o BAY-1005; (4) agentes anticolinergicos, por ejemplo antagonistas del receptor muscarinico-3 (M3) tal como bromuro de tiotropio; (5) inhibidores de la fosfodiesterasa-IV (PDE-IV), tales como roflumilast o cilomilast; (6) antihistaminas, por ejemplo antagonistas selectivos del receptor 1 de la histamina (H1), tales como fexofenadina, citirizina, loratidina o astemizol; (7) agentes antitusivos, tales como codeina
o dextramorfan; (8) inhibidores no selectivos de la COX-1/COX-2, tales como ibuprofeno o ketoprofeno; (9) inhibidores de la COX-2, tales como celecoxib y rofecoxib; (10) antagonistas de VLA-4, tales como los que se describen en los documentos WO 97/03094 y WO 97/02289; (11) inhibidores de TACE e inhibidores de TNF-a, por ejemplo anticuerpos monoclonales anti-TNF, tales como Remicade y CDP-870 y moleculas de immunoglobulina receptores de TNF, tales como Enbrel; (12) inhibidores de las metaloproteasas de la matriz, por ejemplo MMP12;
(13)
inhibidores de la elastasa de neutr6filos humanos, tales como los descritos en los documentos WO 2005/026124, WO 2003/053930 y WO 06/082412; (14) agonistas A2a tales como los descritos en los documentos EP 1052264 y EP 1241176; (15) antagonistas A2b tales como los descritos en WO 2002/42298; (16) moduladores de la funci6n del receptor de quimiocina, por ejemplo antagonistas de CCR3 y CCR8; (17) compuestos que modulan la acci6n de otros receptores de prostanoides, por ejemplo un antagonista del receptor DP o un antagonista de tromboxano A2; y (18) agentes que modulan la funci6n Th2, tales como agonistas de PPAR.
La relaci6n en peso del compuesto de la invenci6n respecto del segundo ingrediente activo puede variarse, y dependera de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se usara una dosis efectiva de cada uno.
Metodos de sintesis.
La presente invenci6n esta tambien relacionada con procedimientos para preparar los compuestos de esta invenci6n.
Los compuestos de f6rmula [I] de la presente invenci6n pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos de los esquemas y ejemplos que siguen, usando materiales apropiados, y se ejemplifican mejor mediante los siguientes ejemplos especificos. Ademas, utilizando los procedimientos descritos con la descripci6n contenida en el presente texto, un profesional con experiencia normal en la tecnica puede preparar facilmente compuestos adicionales de la presente invenci6n reivindicados en el presente texto. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no han de ser considerados formadores del unico genero que se considera como la invenci6n. Los
5 ejemplos ilustran mejor detalles para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n. Los expertos en la tecnica entenderan facilmente que para preparar estos compuestos pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los procesos preparativos que siguen.
Los compuestos de la invenci6n de f6rmula [Ia] pueden ser preparados convenientemente mediante la reacci6n entre un compuesto intermedio de f6rmula [II] y un agente de alquilaci6n adecuado de f6rmula [III], en la que el
10 grupo LG representa un grupo labil adecuado (por ejemplo cloro, bromo, o metanosulfoniloxi) y R9 es un hidr6geno o un grupo alquilo. Tipicamente, la reacci6n de alquilaci6n se lleva a cabo en presencia de una base (por ejemplo, carbonato potasico) en un disolvente inerte (por ejemplo, acetona o N,N-dimetilformamida). Se ha de entender que si la reacci6n se lleva a cabo en una forma protegida de [III], se requerira una etapa apropiada de desprotecci6n para obtener el compuesto de la invenci6n de f6rmula [Ia] deseado (Esquema 1).
Esquema 1
Los compuestos intermedios de f6rmula [II] pueden ser preparados mediante la reacci6n entre un aminofenol de f6rmula [IV] y un compuesto 1,3-dicarbonilo de f6rmula [V]. La reacci6n puede llevarse a cabo en forma neta o en presencia de un agente deshidratante adecuado, tal como poli(acido fosf6rico), acido p-toluenosulf6nico o acido
20 metanosulf6nico. Los compuestos intermedios de f6rmula [III], [IV] y [V] son disponibles comercialmente o pueden ser preparados por metodos conocidos.
Alternativamente, los compuestos intermedios de f6rmula [II], en la que R4 es un grupo alquilo tal como isopropilo o ciclopropilo, pueden ser preparados a partir de compuestos intermedios de f6rmula [VI], en la que T es un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, por reacci6n con un reactivo organometalico de f6rmula
25 [VII], en la que B es un grupo boro, zinc o estafo apropiadamente sustituido (Esquema 2). La reacci6n puede ser llevada a cabo convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Los compuestos de f6rmula [VII] estan disponibles comercialmente o pueden ser preparados por metodos conocidos.
Esquema 2
Los compuestos intermedios de f6rmula [VI], en la que T es un atomo de cloro, pueden ser preparados mediante el tratamiento de compuestos de f6rmula [VIII] con oxicloruro de f6sforo. Los compuestos intermedios de f6rmula [VIII] 5 pueden ser preparados a partir de compuestos de f6rmula [IX]. La reacci6n puede llevarse a cabo en presencia de un agente deshidratante adecuado, por ejemplo acido metanosulf6nico o acido p-toluenosulf6nico. Los compuestos intermedios de f6rmula [IX] pueden ser preparados a partir de la reacci6n de aminofenoles de f6rmula [IV] con cetotioesteres de f6rmula [X] en presencia de trifluoroacetato de plata. Los compuestos de f6rmula [X] son conocidos
o pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos de acuerdo con metodos conocidos por los expertos en 10 la tecnica.
Los compuestos de f6rmula [Ia], en la que R4 es un grupo alcoxi, tal como difluorometoxi, pueden ser preparados convenientemente a partir de compuestos intermedios de f6rmula [XI] por alquilaci6n con clorodifluorometano (Esquema 3). Se ha de entender que si la reacci6n se lleva a cabo sobre una forma protegida de producto intermedio [XI], se requerira una etapa de desprotecci6n apropiada para obtener el compuesto deseado [Ia].
Esquema 3
Los compuestos intermedios de f6rmula [XI] pueden ser preparados a partir de compuestos de f6rmula [III] y [VIII] usando metodos descritos anteriormente para la preparaci6n de compuestos de f6rmula [Ia] a partir de compuestos 5 intermedios de f6rmula [II] (Esquema 1).
Los compuestos de f6rmula [Ia], en la que R3 es un grupo alcoxi, tal como difluorometoxi, pueden ser preparados convenientemente a partir de la reacci6n de la anilina de f6rmula [XIV] y un -cetoester de f6rmula [XIII], en la que R10 representa un alquilo grupo apropiado, tal como metilo y etilo, seguida por la alquilaci6n con clorodifluorometano (Esquema 4). Se ha de entender si la reacci6n se lleva a cabo sobre una forma protegida de
10 compuesto intermedio [XIV], se requerira una etapa de desprotecci6n apropiada para obtener el compuesto deseado [Ia].
Esquema 4
Los compuestos intermedios de f6rmula [XIV] pueden ser preparados a partir de compuestos de f6rmula [IV] usando metodos descritos anteriormente para la preparaci6n de compuestos de f6rmula [Ia] a partir de compuestos intermedios de f6rmula [II] (Esquema 1). Los cetoesteres de f6rmula [XIII] con conocidos o pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos de acuerdo con metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
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Esquema 5
Alternativamente, los compuestos de f6rmula [Ia], en la que Y o Y1 representan un grupo heterociclico, pueden ser 10 preparados convenientemente a partir de compuestos de f6rmula [Ia], en la que Y o Y1 representan un atomo de cloro, bromo, o yodo, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, por reacci6n con un reactivo organometalico de f6rmula
[XV] en la que Het representa un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, y M representa un grupo boro, zinc, estafo, cobre o silicio apropiadamente sustituido (Esquema 5). La reacci6n puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de catalizador adecuado tal como un compuesto de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio o
15[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio).
EJEMPLOS�
La invenci6n sera ahora descrita con referencia a los ejemplos que siguen. Se apreciara que la invenci6n se describe solamente a titulo de ejemplo, y que puede hacerse cualquier modificaci6n de detalle sin apartarse del alcance de la invenci6n.
Los espectros de 1H NMR fueron obtenidos a temperatura ambiente usando un espectr6metro Varian Unity Inova (400 MHz) con un espectr6metro con sonda de 5 mm de triple resonancia. Los desplazamientos quimicos se expresan en ppm relativas al tetrametilsilano. Se han usado las abreviaturas que siguen: br s = singlete ancho, s = singlete, d = doblete, dd = doble doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete.
Los experimentos de Espectrometria de Masas (LCMS) para determinar tiempos de retenci6n y iones de masa asociados fueron realizados usando los metodos que siguen:
Metodo A: los experimentos se realizaron en un espectr6metro Micromass Platform LCT con electropulverizaci6n de iones positivos y detecci6n UV 254 nm de longitud de onda unica, usando una columna Higgins Clipeus C18 5 Im 100 x 3,0 mm y una velocidad de flujo de 2 mL/minuto. El sistema disolvente inicial fue 95% de agua que contiene 0,1% de acido f6rmico (disolvente A) y 5% de acetonitrilo que contiene 0,1% de acido f6rmico (disolvente B) durante el primer minuto, seguido por un gradiente de hasta 5% de disolvente A y 95% de disolvente B a lo largo de los siguientes 14 minutos. El sistema disolvente final se mantuvo constante durante otros 2 minutos.
Metodo B: los experimentos fueron realizados en un espectr6metro Micromass Platform LC con electropulverizaci6n de iones positivos y negativos y detecci6n de array ELS/Dyode usando una columna Fenomenox Luna C18(2) de 30 x 4,6 mm y una velocidad de flujo de 2 mL/minuto. El sistema disolvente fue 95% de disolvente A y 5% de disolvente B para los primeros 0,50 minutos, seguido por un gradiente de hasta 5% de disolvente A y 95% de disolvente B a lo largo de los siguientes 4 minutos. El sistema disolvente final se mantuvo constante durante otros 0,50 minutos.
Los experimentos con microondas se llevaron a cabo usando un equipo Personal Chemistry Smith SynthesizerT, que utiliza un resonador de modo simple y sintonizaci6n de campo dinamica, de los que ambos dan reproducibilidad y control. Pueden conseguirse temperaturas de 40 a 250° C y presiones de hasta 20 bares. Se dispone de dos tipos de frasco para este procesador, de 0,5 -2,0 mL y de 2,0 -5,0 mL.
Las purificaciones por HPLC preparativa en fase inversa se llevaron a cabo usando fase estacionaria de silice Genesis 7 micras unida a C-18 en columnas de 10 cm de longitud y 2 cm de diametro interno. La fase m6vil usada eran mezclas de acetonitrilo y agua (ambas tamponadas con 0,1% v/v de acido trifluoroacetico o acido f6rmico) con una velocidad de flujo de 10 mL por minuto y gradientes tipicos de 40 a 90% modificador organico reforzado a lo largo de 30 a 40 minutos. Las fracciones que contienen el producto buscado (identificadas por analisis de LC-MS) fueron agrupadas, la fracci6n organica se elimin6 por evaporaci6n, y la fracci6n acuosa que queda se liofiliz6 para dar el producto final.
Ejemplo 1: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 1a: ester metilico del acido (3-amino-4-fluorofenoxi) acetico.
Se afadi6 3-amino-4-fluorofenol (3,0 g) a una suspensi6n agitada de hidruro s6dico (60% en aceite, 0,94 g) en N,Ndimetilformamida (30 mL) a 0° C, y la mezcla resultante se calent6 a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se enfri6 a 0° C, se trat6 con ester metilico del acido bromoacetico (3,3 g), y luego se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se trat6 con soluci6n acuosa diluida de cloruro am6nico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de tolueno, diclorometano y acetato de etilo (2:1:0, 0:1:0 a 0:20:1 en volumen) dio el compuesto del titulo (2,7 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 3,70 (s, 3H); 4,65 (s, 2H); 5,15 (br s, 2H); 6,00 (dt, J = 3,1, 8,8 Hz, 1H); 6,30 (dd, J = 3,1, 7,6 Hz, 1H); 6,85 (dd, J = 8,8, 11,2 Hz, 1H) .
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 200 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,5 min.
Preparaci6n 1b: ester etilico del acido 3-oxo-2-(4-pirazol-1-ilbencil) pentanoico.
Una suspensi6n de terc-but6xido potasico (0,57 g) en tetrahidrofurano (40 mL) a 0° C fue tratada con una mezcla de terc-butanol (2,0 mL) y ester etilico del acido 3-oxopentanoico (0,73 mL), y la mezcla resultante se agit6 a 0° C durante 45 minutos. La mezcla se trat6 despues con una soluci6n de 1-(4-bromometilfenil)-1H-pirazol (1,0 g) en tetrahidrofurano (10 mL), y se agit6 a 0° C durante 2 horas. La mezcla se diluy6 con agua, se concentr6 a poco volumen bajo presi6n reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, dio el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (0,63 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 301 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,3 min.
Preparaci6n 1c: ester metilico del acido [2-etil-8-fluoro-4-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido (3-amino-4-fluorofenoxi) acetico (0,42 g) y ester etilico del acido 3-oxo-2-(4pirazol-1-ilbencil) pentanoico (0,63 g) en 1,4-dioxano (20 mL) se afadi6 a poli(acido fosf6rico) (3 g) a 100° C, y la mezcla resultante se agit6 a 120° C durante 18 horas. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con agua y soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0,39 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 435 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,9 min.
Preparaci6n 1d: ester metilico del acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido [2-etil-8-fluoro-4-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico (0,37 g), N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato potasico (0,18 g) y clorodifluorometil ester del acetico acido (0,27 mL) se agit6 a 80° C durante 6 horas. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, dio el compuesto del titulo (0,19 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 486 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,7 min.
Preparaci6n 1e: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirazol-1-il-bencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,19 g) en tetrahidrofurano (5,0 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (0,78 mL), y la soluci6n resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. El tetrahidrofurano fue eliminado bajo presi6n reducida y el residuo se acidific6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 0,1 M de acido clorhidrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo (0,18 g).
1H NMR (CDCl3): � 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,40 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,40 (m, 1H); 6,75 (dd, J = 3,5, 8,8 Hz, 1H); 6,85 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 472 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,1 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 472 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,3 min.
Ejemplo 2: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-oxazol-2-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 2a: ester etilico del acido 2-(4-bromobencil)-3-oxopentanoico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1b usando ester etilico del acido 3oxopentanoico y 1-bromo-4-bromometilbenceno.
1H NMR (CDCl3): � 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,35 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 3,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 4,15 (m, 2H); 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Preparaci6n 2b: ester metilico del acido [3-(4-bromobencil)-2-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1c usando ester metilico del acido (3-amino-4fluorofenoxi) acetico y ester etilico del acido 2-(4-bromobencil)-3-oxopentanoico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 448 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,2 min.
Preparaci6n 2c: ester metilico del acido [3-(4-bromobencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1d usando ester metilico del acido [3-(4bromobencil)-2-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometil ester del acido acetico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 498 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,1 min.
Preparaci6n 2d: ester metilico del acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-oxazol-2-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido [3-(4-bromobencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico (0,36 g), 2-tributilestannaniloxazol (0,46 mL), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,084 g) y 1,4-dioxano (3,0 mL) fue calentada a 100° C durante 3 horas. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con acetato de etilo, se lav6 con agua, y luego se sec6 sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo en forma de una goma amarilla (1,1 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 487 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,8 min.
Preparaci6n 2e: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-oxazol-2-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-oxazol-2-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,73 g) en metanol (6,0 mL) y agua (0,6 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 5,0 M de hidr6xido de litio (0,30 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidific6 mediante la adici6n de acido acetico glacial, se concentr6 bajo presi6n reducida, y el residuo se reparti6 entre acetato de etilo y agua. La fase organica se sec6 sobre sulfato de magnesio, se concentr6 bajo presi6n reducida, y luego se diluy6 con acetonitrilo. El precipitado resultante se elimin6 mediante filtraci6n, se lav6 con acetonitrilo, y el filtrado se concentr6 bajo presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y acido acetico glacial (50:1:1 a 10:1:1 en volumen). La posterior purificaci6n mediante HPLC en fase inversa preparativa, y luego la cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y acido acetico glacial (40:1:0,1 a 20:1:0,1 en volumen), dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,082 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,35 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,00 (dd, J = 3,7, 5,2 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,25 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,50 (dd, J = 8,9, 10,1 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,15 (s, 1H)
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 473 (M � H)�, tiempo de retenci6n 10,9 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 473 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,2 min. Ejemplo 3: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-metoxibencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 3a: ester etilico del acido 2-(4-metoxibencil)-3-oxopentanoico.
Una mezcla de terc-but6xido potasico (5,4 g), tetrahidrofurano (80 mL), terc-butanol (0,1 mL) y ester etilico del acido 3-oxopentanoico (5,0 g) a 0° C fue tratada con una soluci6n de 1-clorometil-4-metoxibenceno (4,7 mL) en tetrahidrofurano (20 mL), y la mezcla resultante se agit6 a 0° C durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluy6 con soluci6n acuosa saturada de cloruro am6nico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato s6dico y el disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (1:0 a 0:1 en volumen), seguida por la destilaci6n bajo presi6n reducida (150° C, 1 mbar) dio el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (3,0 g). El analisis de 1H NMR indic6 que el producto existia como una mezcla de is6meros ceto y enol.
1H NMR (CDCl3): � 1,00 (t, J = 7,3 Hz), 1,20 (t, J = 7,1 Hz), 2,25-2,35 (m), 2,50-2,60 (m), 3,10 (m), 3,75 (t, J = 7,7 Hz), 3,80 (s), 4,10-4,15 (m), 4,45 (s), 6,80 (d, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, J = 8,7 Hz), 7,10 (d, J = 8,8 Hz), 7,25 (d, J = 8,7 Hz).
Preparaci6n 3b: ester metilico del acido [2-etil-8-fluoro-3-(4-metoxibencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1c usando ester metilico del acido (3-amino-4fluorofenoxi) acetico y ester etilico del acido 2-(4-metoxibencil)-3-oxopentanoico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 400 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,9 min.
Preparaci6n 3c: ester metilico del acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-metoxibencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1d usando ester metilico del acido [2-etil-8fluoro-3-(4-metoxibencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometil ester del acetico acido.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 450 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,1 min.
Preparaci6n 3d: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-metoxibencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-metoxibencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,30 g) en metanol (10 mL), y agua (1,0 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 5,0 M de hidr6xido s6dico (0,67 mL) y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidific6 mediante la adici6n de acido acetico glacial, se concentr6 bajo presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante HPLC en fase inversa preparativa para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo palido (0,086 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 2,80 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,20 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,95 (m, 3H); 7,20 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,45 (dd, J = 8,9, 10,1 Hz, 1H)
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 436 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,2 min.
Ejemplo 4: acido [4-difluorometoxi-3-(4-etanosulfonilaminobencil)-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 4a: ester metilico del acido [3-(4-terc-butoxicarbonilaminobencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido [3-(4-bromobencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico (0,40 g), terc-butil ester del acido carbamico (0,19 g), tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0) (0,073 g), Xantphos (0,014 g), carbonato de cesio (0,58 g) y 1,4-dioxano (5,0 mL), se calent6 a 100° C durante 10 horas. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se acidific6 mediante la adici6n de acido acetico glacial y se reparti6 entre acetato de etilo y agua. La fase organica se sec6 sobre sulfato de magnesio y se concentr6 bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (1:0 a 10:1 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de una goma de color amarillo (0,11 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 535 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,3 min.
Preparaci6n 4b: ester metilico del acido [3-(4-aminobencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [3-(4-terc-butoxicarbonilaminobencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico (0,11 g) en diclorometano (2,5 mL) fue tratada con acido trifluoroacetico (0,25 mL), y la mezcla resultante se dej6 reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluy6 con diclorometano, se lav6 con soluci6n acuosa saturada de hidr6geno carbonato s6dico y se sec6 sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color amarillo (0,051 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 435 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,8 min.
Preparaci6n 4c: ester metilico del acido [4-difluorometoxi-3-(4-etanosulfonilaminobencil)-2-etil-8-fluoroquinolein-5iloxi] acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido [3-(4-aminobencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico (0,051 g), piridina (0,019 mL) y diclorometano (0,5 mL) a 0° C, fue tratada con cloruro de etanosulfonilo (0,013 mL) y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluy6 con diclorometano y agua, y luego se acidific6 mediante la adici6n de acido acetico glacial. La fase organica se sec6 sobre sulfato de magnesio, y despues se concentr6 bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo en forma de una goma de color amarillo (0,051 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 527 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,7 min.
Preparaci6n 4d: acido [4-difluorometoxi-3-(4-etanosulfonilaminobencil)-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [4-difluorometoxi-3-(4-etanosulfonilaminobencil)-2-etil-8-fluoroquinolein-5iloxi] acetico (0,051 g) en metanol (5,0 mL) y agua (0,5 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 5,0 M de hidr6xido s6dico (0,25 mL), y la mezcla resultante se dej6 reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidific6 mediante la adici6n de acido acetico glacial, se concentr6 bajo presi6n reducida, y el residuo se reparti6 entre acetato de etilo y agua. La fase organica se sec6 sobre sulfato de magnesio, y despues se concentr6 bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y acido acetico glacial (100:1:0,5 a 25:1:0,125 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido cremoso (0,032 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 6H); 2,80 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 3,00 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 4,25 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,95 (dd, J = 3,6, 8,9 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,25 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,50 (dd, J = 8,9, 10,1 Hz, 1H); 9,60 (s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 513 (M � H)�, tiempo de retenci6n 9,8 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 513 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,4 min. Ejemplo 5: acido [3-(4-acetilbencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 5a: ester etilico del acido 2-(4-acetilbencil)-3-oxopentanoico.
5 El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 3a usando ester etilico del acido 2-(4acetilbencil)-3-oxopentanoico y 1-(4-bromometilfenil)etanona. 1H NMR (CDCl3): � 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 2,35 (m, 1H); 2,55 (s, 3H); 2,60 (m, 1H); 3,20
(m, 2H); 3,80 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 4,15 (m, 2H); 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H). Preparaci6n 5b: ester metilico del acido [3-(4-acetilbencil)-2-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico.
10 El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1c usando ester metilico del acido (3-amino-4fluorofenoxi) acetico y ester etilico del acido 2-(4-acetilbencil)-3-oxopentanoico. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 412 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,9 min. Preparaci6n 5c: ester metilico del acido [3-(4-acetilbencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1d usando ester metilico del acido [3-(4
15 acetilbencil)-2-etil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y ester clorodifluorometilo del acetico acido. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 462 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,0 min. Preparaci6n 5d: acido [3-(4-acetilbencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico. Una soluci6n de ester metilico del acido [3-(4-acetilbencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico
(0,13 g) en metanol (5,0 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (0,54 mL), y la mezcla
20 resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentr6 bajo presi6n reducida, se diluy6 con agua y se acidific6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 0,1 M de acido clorhidrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna usando una columna C-18 para dar el compuesto del titulo (0,20 g).
25 1H NMR (CD3OD): � 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,45 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,90 (dd, J = 3,7, 8,8 Hz, 1H); 7,15 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,35 (dd, J = 8,8, 10,0 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 448 (M � H)�, tiempo de retenci6n 10,4 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 448 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,7 min. 30 Ejemplo 6: acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 6a: ester metilico del acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencil] quinolein-5-iloxi}acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido [3-(4-bromobencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico
5 (0,22 g), 1-metil-2-tributilstannanil-1H-imidazol (0,50 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,055 g) y 1,4-dioxano (4,4 mL), fue calentada a 100° C durante 1 hora. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente y se us6 en la siguiente etapa.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 500 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,5 min.
Preparaci6n 6b: acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico.
10 La mezcla de reacci6n de la preparaci6n 6a fue tratada con metanol (0,25 mL), agua (1,0 mL) y soluci6n acuosa 5,0 M de hidr6xido de litio (0,25 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluy6 con agua, se acidific6 mediante la adici6n de acido acetico glacial y luego se concentr6 a bajo volumen a presi6n reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla
15 de diclorometano, metanol y acido acetico glacial (1:0:0 a 2:1:0,01 en volumen), seguida por HPLC en fase inversa preparativa, dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,025 g).
1H NMR (CD3OD): � 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 2,90 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,85 (dd, J = 3,7, 8,8 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,30-7,50 (m, 3H); 7,35 (t, J = 75 Hz, 1H); 8,10 (s, 1H).
20 MS: ESI (�ve) (Metodo A): 486 (M � H)�, tiempo de retenci6n 6,7 min.
Ejemplo 7: acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 7a: ester metilico del acido (4-cloro-3-nitrofenoxi) acetico.
Una mezcla de 4-cloro-3-nitrofenol (25 g), N,N-dimetilformamida (200 mL), carbonato potasico (60 g) y ester metilico
25 del acido bromoacetico (15,5 mL), se agit6 a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se reparti6 entre acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato s6dico y despues se concentraron bajo presi6n reducida. El residuo se lav6 con dietil eter para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (30 g).
1H NMR (CDCl3): � 3,85 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 7,10 (dd, J = 3,0, 8,9 Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 3,0 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 30 8,9 Hz, 1H).
Preparaci6n 7b: ester metilico del acido (3-amino-4-clorofenoxi)acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido (4-cloro-3-nitrofenoxi)acetico (30 g) en metanol (100 mL) se afadi6 a una mezcla de hierro (26 g), cloruro am6nico (33 g) y agua (400 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calent6 en un bafo ultras6nico a 60° C durante 4 horas. La mezcla se alcaliniz6 mediante la adici6n de hidr6xido s6dico, se extrajo con acetato de etilo, y los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa 1,0 M de acido clorhidrico. El pH de las fases acuosas reunidas se ajust6 en 7-8 mediante la adici6n de hidr6xido s6dico, y el precipitado resultante se recogi6 mediante filtraci6n y luego se sec6 para dar el compuesto del titulo (14 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 3,70 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 5,35 (br s, 2H); 6,10 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H); 6,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Preparaci6n 7c: ester metilico del acido [8-cloro-2-etil-4-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1c usando ester metilico del acido (3-amino-4clorofenoxi)acetico y ester etilico del acido 3-oxo-2-(4-pirazol-1-ilbencil)pentanoico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 452 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,2 min.
Preparaci6n 7d: ester metilico del acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1d usando ester metilico del acido [8-cloro-2-etil4-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometil ester del acido acetico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 502 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,3 min.
Preparaci6n 7e: acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,56 g) en tetrahidrofurano (20 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (2,4 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluy6 con soluci6n acuosa 0,1 M de acido clorhidrico, se concentr6 bajo presi6n reducida y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante trituraci6n con una mezcla de metanol y agua, seguida por cromatografia en columna usando una columna C-18 para dar el compuesto del titulo (0,35 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 2,85 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 4,35 (s, 2H); 4,90 (s, 2H); 6,45 (dd, J = 1,7, 2,5 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,20 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 488 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,2 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 488 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,0 min.
Ejemplo 8: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-tiazol-2-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 8a: ester metilico del acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido [3-(4-bromobencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico (0,39 g), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil[2,2']bis[[1,3,2]dioxaborolanil] (0,24 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (0,060 g), acetato potasico (0,23 g) y 1,4-dioxano (4,4 mL), fue calentada a 100° C durante 18 horas.
La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con acetato de etilo y diclorometano, y luego se filtr6. El filtrado se concentr6 bajo presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0,24 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 546 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,6 min.
Preparaci6n 8b: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-tiazol-2-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico (0,052 g), 2-bromotiazol (0,076 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,060 g), 1,4-dioxano (2,0 mL) y soluci6n 2,0 M acuosa de carbonato de cesio (0,19 mL), fue calentada a 90° C durante la noche. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con acetato de etilo y se filtr6. El filtrado se concentr6 bajo presi6n reducida, y el residuo se disolvi6 en tetrahidrofurano (5,0 mL) y soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (0,19 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentr6 a bajo volumen a una presi6n reducida, y el residuo se acidific6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 0,1 M de acido clorhidrico, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna usando una columna C-18 dio el compuesto del titulo (0,020 g).
1H NMR (CD3OD): � 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,45 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,90 (dd, J = 3,5, 8,8 Hz, 1H); 7,15 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,35 (dd, J = 9,0, 10,0 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 489 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,4 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 489 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,8 min.
Ejemplo 9: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirimidin-2-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 9a: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirimidin-2-il-bencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico (0,10 g), 2-bromopirimidina (0,076 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,016 g), 1,4-dioxano (2,0 mL) y soluci6n acuosa 2,0 M de carbonato de cesio (0,38 mL), se calent6 mediante irradiaci6n con microondas a una temperatura entre 90 y 130° C durante 1 hora. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con acetato de etilo y luego se filtr6. El filtrado se concentr6 bajo presi6n reducida y el residuo se disolvi6 en tetrahidrofurano (5,0 mL) y soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (0,38 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidific6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 0,1 M de acido clorhidrico y despues se concentr6 bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante HPLC en fase inversa preparativa dio el compuesto del titulo (0,021 g).
1H NMR (CD3OD): � 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,45 (s, 2H); 4,90 (s, 2H); 6,90 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H); 7,15 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H); 7,35 (m, 1H); 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 484 (M � H)�, tiempo de retenci6n 10,9 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 484 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,7 min.
Ejemplo 10: acido {8-cloro-4-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil) bencil]-2-etilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 10a: ester etilico del acido 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-3-oxopentanoico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 3a usando ester etilico del acido 3-oxopentanoico y 1-(4-bromometilfenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona.
Preparaci6n 10b: ester metilico del acido {8-cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-2-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolein5-iloxi}acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1c usando ester metilico del acido (3-amino-4clorofenoxi) acetico y ester etilico del acido 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-3-oxopentanoico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 470 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,8 min.
Preparaci6n 10c: ester metilico del acido {8-cloro-4-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-2-etilquinolein-5iloxi}acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido {8-cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-2-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolein-5iloxi}acetico (0,14 g), N,N-dimetilformamida (5,0 mL) y carbonato potasico (0,13 g) se agit6 a 40° C durante 5 horas bajo una atm6sfera de clorodifluorometano. La mezcla se diluy6 con agua, se extrajo con acetato de etilo, y los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (7:3 en volumen) para dar el compuesto del titulo (0,071 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 520 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,7 min.
Preparaci6n 10d: acido {8-cloro-4-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-2-etilquinolein-5-iloxi}acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido {8-cloro-4-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-2-etilquinolein-5iloxi}acetico (0,071 g) en tetrahidrofurano (5,0 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (0,28 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentr6 a bajo volumen a una presi6n reducida, se acidific6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 0,1 M de acido clorhidrico, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante HPLC en fase inversa preparativa dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo (0,040 g).
1H NMR (CD3OD): � 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,30 (s, 9H); 2,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 4,40 (s, 2H); 4,90 (s, 2H); 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,10 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 506 (M � H)�, tiempo de retenci6n 13,6 min.
Ejemplo 11: acido [8-cloro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein -5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 11a: S-terc-butil ester del acido 3-oxo-2-(4-pirazol-1-ilbencil) tiobutirico.
Una soluci6n de S-terc-butil ester del acido 3-oxotiobutirico (3,7 g) en 1,2-dimetoxietano (5,0 mL) se afadi6 a una suspensi6n agitada de hidruro s6dico (60% en aceite, 0,92 g) en 1,2-dimetoxietano (25 mL) a �10° C, y la mezcla resultante se calent6 a 15° C durante 15 minutos, se enfri6 a �10° C. y luego se trat6 gota a gota con una mezcla de 1-(4-bromometilfenil)-1H-pirazol (5,0 g) en 1,2-dimetoxietano (20 mL) a lo largo de un periodo de 30 minutos. La mezcla resultante se calent6 a temperatura ambiente y luego se agit6 a esta temperatura durante la noche. La mezcla se diluy6 con agua, se ajust6 el pH en 5 mediante la adici6n de acido acetico glacial, y luego se satur6 con cloruro s6dico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo purificado mediante cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con una mezcla de pentano, diclorometano y acetato de etilo (1:3:0, 0:1:0 a 0:10:1 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de una goma incolora (0,6 g).
1H NMR (CDCl3): � 1,40 (s, 9H); 2,20 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,70 (m, 1H); 7,90 (m, 1H).
Preparaci6n 11b: N-(2-cloro-5-hidroxifenil)-3-oxo-2-(4-pirazol-1-ilbencil)butiramida.
Se afadi6 trifluoroacetato de plata (1,5 g) a lo largo de un periodo de 1 hora, a una soluci6n agitada de 3-amino-4clorofenol (0,67 g) y S-terc-butil ester del acido 3-oxo-2-(4-pirazol-1-ilbencil) tiobutirico (1,7 g) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentr6 bajo presi6n reducida y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (1:0 a 3:1 en volumen) para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido de color marr6n (1,1 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 384 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,1 min.
Preparaci6n 11c: 8-cloro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1H-quinolein-2-ona.
Una mezcla de N-(2-cloro-5-hidroxifenil)-3-oxo-2-(4-pirazol-1-ilbencil)butiramida (1,3 g) y acido metanosulf6nico (7,0 mL) se calent6 a 100° C durante 10 minutos. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente y luego se verti6 en una soluci6n acuosa saturada de acetato s6dico. El precipitado resultante se recogi6 mediante filtraci6n, se lav6 con agua y se sec6 para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido de color beige (0,81 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 2,65 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 6,50 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,65-7,75 (m, 3H); 8,40 (dd, J = 0,5, 2,5 Hz, 1H); 10,30 (br s, 1H).
Preparaci6n 11d: ester metilico del acido [8-cloro-4-metil-2-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 7a usando 8-cloro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol1-ilbencil)-1H-quinolein-2-ona y ester metilico del acido bromoacetico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 438 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,5 min.
Preparaci6n 11e: ester metilico del acido [8-cloro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido [8-cloro-4-metil-2-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico (0,35 g), carbonato potasico (0,33 g), yodometano (0,50 mL) y N,N-dimetilformamida (5,0 mL) se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluy6 con agua, se acidific6 mediante la adici6n de acido
acetico glacial y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido cremoso (0,37 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 452 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,5 min.
Preparaci6n 11f: acido [8-cloro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [8-cloro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-il-bencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,37 g) en metanol (7,0 mL) y agua (0,7 mL), fue tratada con soluci6n acuosa 5,0 M de hidr6xido s6dico (0,32 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidific6 mediante la adici6n de acido acetico glacial, se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. El residuo fue cristalizado en metanol para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,18 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 2,75 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,45 (m, 1H); 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,60-7,65 (m, 4H); 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 438 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,5 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 438 (M�H)�, tiempo de retenci6n 4,1 min.
Ejemplo 12: acido [2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 12a: N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-3-oxo-2-(4-pirazol-1-ilbencil) butiramida.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11b usando S-terc-butil ester del acido 3-oxo-2(4-pirazol-1-ilbencil)tiobutirico y 3-amino-4-fluorofenol. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 368 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,9 min. Preparaci6n 12b: 8-fluoro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1H-quinolein-2-ona. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11c usando N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-3-oxo-2
(4-pirazol-1-ilbencil)butiramida.
1H NMR (DMSO-d6): � 2,65 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 6,50-6,55 (m, 2H); 7,15 (dd, J = 8,9, 10,2 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,70 (m, 3H); 8,40 (dd, J = 0,4, 2,5 Hz, 1H); 10,10 (s, 1H); 11,40 (s, 1H). Preparaci6n 12c: ester metilico del acido [8-fluoro-4-metil-2-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi]
acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 7a usando 8-fluoro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol1-ilbencil)-1H-quinolein-2-ona y ester metilico del acido bromoacetico. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 422 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,3 min. Preparaci6n 12d ester metilico del acido: [2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi]
acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 10c usando ester metilico del acido [8-fluoro-4metil-2-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometano.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 472 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,2 min.
Preparaci6n 12e: acido [2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil ) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,43 g) en metanol (7,0 mL) y agua (0,7 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 5,0 M de hidr6xido s6dico (0,36 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se acidific6 mediante la adici6n de acido acetico glacial, se diluy6 con agua y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,034 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 2,85 (s, 3H); 4,20 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,45 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 6,90 (dd, J = 4,0, 8,9 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,45 (dd, J = 8,9, 9,7 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,85 (t, J = 72 Hz, 1H); 8,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 458 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,5 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 458 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,8 min.
Ejemplo 13: acido [8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 13a: ester metilico del acido [8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 10c usando ester metilico del acido [8-cloro-4metil-2-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometano.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 488 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,4 min.
Preparaci6n 13b: acido [8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,38 g) en metanol (7,0 mL) y agua (0,7 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 5,0 M de hidr6xido s6dico (0,32 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidific6 mediante la adici6n de acido acetico glacial, se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante trituraci6n con metanol, seguida por cromatografia en columna en gel de silice para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,036 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 2,85 (s, 3H); 4,20 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,45 (dd, J = 1,7, 2,5 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,85 (t, J = 73 Hz, 1H); 8,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 474 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,2 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 474 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,0 min.
Ejemplo 14: acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4- isobutirilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 14a: ester etilico del acido 2-(4-isobutirilbencil)-3-oxopentanoico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 3a usando ester etilico del acido 3
5 oxopentanoico y 1-(4-bromometilfenil)-2-metilpropan-1-ona. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 305 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,8 min. Preparaci6n 14b: ester metilico del acido [8-cloro-2-etil-3-(4-isobutirilbencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi]
acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1c usando ester metilico del acido (3-amino-4
10 clorofenoxi)acetico y ester etilico del acido 2-(4-isobutirilbencil)-3-oxopentanoico. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 456 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,6 min. Preparaci6n 14c: ester metilico del acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-isobutirilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 10c usando ester metilico del acido [8-cloro-2
etil-3-(4-isobutirilbencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometano.
15 MS: ESI (�ve) (Metodo B): 506 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,6 min. Preparaci6n 14d: acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-isobutirilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico. Una soluci6n de ester metilico del acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-isobutirilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico
(0,22 g) en tetrahidrofurano (5,0 mL) y agua (1,0 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (0,86 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentr6 a bajo
20 volumen bajo presi6n reducida, y el pH se ajust6 en 4 -5 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 1,0 M de acido clorhidrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante HPLC en fase inversa preparativa dio el compuesto del titulo (0,18 g).
1H NMR (CDCl3): � 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 2,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 3,45 (m, 1H); 4,40 (s, 25 2H); 4,85 (s, 2H); 6,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,80 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 492 (M � H)�, tiempo de retenci6n 13,1 min. Ejemplo 15: acido [8-fluoro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-il-bencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 15a: ester metilico del acido [8-fluoro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11e usando ester metilico del acido [8-fluoro-4metil-2-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y yodometano. Preparaci6n 15b: acido [8-fluoro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-il-bencil) quinolein-5-iloxi] acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 13b usando ester metilico del acido [8-fluoro-2
metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
1H NMR (DMSO-d6): � 2,80 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,20 (s, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,45 (m, 1H); 6,75 (dd, J = 4,0, 8,9 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,30 (dd, J = 8,9, 9,8 Hz, 1H); 7,65 (m, 3H); 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 422 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,3 min. Ejemplo 16: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-trifluorometoxibencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 16a: ester etilico del acido 3-oxo-2-(4-trifluorometoxibencil)pentanoico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 3a usando ester etilico del acido 3oxopentanoico y 1-bromometil-4-trifluorometoxibenceno.
1H NMR (CDCl3): � 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,30-2,40 (m, 1H); 2,55-2,65 (m, 1H); 3,15 (m, 2H); 3,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 7,10 (m, 2H); 7,20 (m, 2H).
Preparaci6n 16b: ester metilico del acido [2-etil-8-fluoro-4-oxo-3-(4-trifluorometoxibencil)-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1c usando ester metilico del acido (3-amino-4clorofenoxi)acetico y ester etilico del acido 3-oxo-2-(4-trifluorometoxibencil) pentanoico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 454 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,5 min.
Preparaci6n 16c: ester metilico del acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-trifluorometoxibencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 10c usando ester metilico del acido [2-etil-8fluoro-4-oxo-3-(4-trifluorometoxibencil)-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometano.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 504 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,5 min.
Preparaci6n 16d: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-trifluorometoxibencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-trifluorometoxibencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,054 g) en tetrahidrofurano (4,0 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (0,21 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidific6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 0,1 M de acido clorhidrico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante HPLC en fase inversa preparativa dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,042 g).
1H NMR (CDCl3) � 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 2,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,35 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,75 (dd, J = 3,6, 8,6 Hz, 1H); 6,85 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,06 (br s, 4H); 7,25 (m, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 490 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,6 min. Ejemplo 17: acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil) bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 17a: S-terc-butil ester del acido 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-3-oxotiobutirico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11a usando 1-(4-bromometilfenil)-2,2dimetilpropan-1-ona y S-terc-butil ester del acido 3-oxotiobutirico. MS: ESI (�ve) (Metodo A): 349 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,4 min. Preparaci6n 17b: N-(2-cloro-5-hidroxifenil)-2-[4-(2,2-dimetilpropionil) bencil]-3-oxobutiramida. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11b usando S-terc-butil ester del acido 2-[4-(2,2
dimetilpropionil) bencil]-3-oxotiobutirico y 3-amino-4-clorofenol. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 402 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,5 min. Preparaci6n 17c: 8-cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-5-hidroxi-4-metil-1H-quinolein-2-ona. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11c usando N-(2-cloro-5-hidroxifenil)-2-[4-(2,2
dimetilpropionil)bencil]-3-oxobutiramida. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 384 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,6 min. Preparaci6n 17d: ester metilico del acido {8-cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolein
5-iloxi}acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 7a usando 8-cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-5-hidroxi-4-metil-1H-quinolein-2-ona y ester metilico del acido bromoacetico. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 456 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,0 min. Preparaci6n 17e: ester metilico del acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-4-metilquinolein
5-iloxi} acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 10c usando ester metilico del acido {8-cloro-3[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-4-metil-2-oxo -1,2-dihidroquinolein-5-iloxi}acetico y clorodifluorometano. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 506 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,7 min. Preparaci6n 17f: acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. Una soluci6n de ester metilico del acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-4-metilquinolein-5
iloxi} acetico (0,18 g) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (1,5 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (0,71 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentr6 bajo presi6n reducida, se diluy6 con agua y diclorometano, y luego se acidific6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 0,1 M de acido clorhidrico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,16 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,20 (s, 9H); 2,85 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,4 5 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,85 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 492 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,4 min.
Ejemplo 18: acido {3-[4-(4-cloropirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2- etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 18a: ester metilico del acido {3-[4-(4-cloropirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-510 iloxi} acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil [1,3,2]dioxaborolan-2il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico (0,14 g), 4-cloro-1H-pirazol (0,053 g), acetato cuproso (0,093 g) y piridina (3 mL), fue calentada a 50° C durante 116 horas. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se
15 secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 7:3 en volumen), dio el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (0,13 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 520 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,5 min.
Preparaci6n 18b: acido {3-[4-(4-cloropirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
20 El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1e usando ester metilico del acido {3-[4-(4cloropirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
1H NMR (DMSO-d6): � 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 2,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 4,38 (s, 2H); 4,88 (s, 2H); 6,99 (m, 1H); 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,30 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 9 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,83 (s, 1H); 8,71 (s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 506 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,1 min.
25 Ejemplo 19: acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 19a: ester etilico del acido 4-metil-3-oxo-2-(4-pirazol-1-ilbencil)pentanoico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1b usando ester etilico del acido 4-metil-3oxopentanoico y 1-(4-bromometilfenil)-1H-pirazol. 30 MS: ESI (�ve) (Metodo B): 315 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,8 min.
Preparaci6n 19b: ester metilico del acido [8-cloro-2-isopropil-4-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi]
acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1c usando ester metilico del acido (3-amino-4clorofenoxi) acetico y ester etilico del acido 4-metil-3-oxo-2-(4-pirazol-1-ilbencil) pentanoico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 466 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,8 min.
Preparaci6n 19c: ester metilico del acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 10c usando ester metilico del acido [8-cloro-2
isopropil-4-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometano. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 516 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,7 min. Preparaci6n 19d: acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-il-bencil) quinolein-5-iloxi] acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1e usando ester metilico del acido [8-cloro-4
difluorometoxi-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico. 1H NMR (CDCl3): � 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 6H); 3,32 (m, 1H); 4,43 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,44 (t, J = 2,1 Hz, 1H); 6,74 (d,
J = 8,6 Hz, 1H); 6,86 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 502 (M � H)�, tiempo de retenci6n 13,3 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 502 (M�H) �, tiempo de retenci6n 4,4 min. Ejemplo 20: acido {3-[4-(3-cloropirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2- etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 20a: ester metilico del acido {3-[4-(3-cloropirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5
iloxi}acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 18a usando ester metilico del acido {4difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico y 3-cloro1H-pirazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 520 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,4 min. Preparaci6n 20b: acido {3-[4-(3-cloropirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1e usando ester metilico del acido {3-[4-(3
cloropirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi}acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 2,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 4,38 (s, 2H); 4,89 (s, 2H); 6,62 (d, J = 2,6
Hz, 1H); 7,01 (dd, J = 3,6, 9,0 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,29 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 8,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 506 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,1 min. Ejemplo 21: acido [4-difluorometoxi-8-fluoro-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 21a: ester metilico del acido [8-fluoro-2-isopropil-4-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,4-dihidroquinolein-5iloxi] acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1c usando ester metilico del acido (3-amino-45 fluorofenoxi) acetico y ester etilico del acido 4-metil-3-oxo-2-(4-pirazol-1-ilbencil) pentanoico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 450 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,5 min. Preparaci6n 21b: ester metilico del acido [4-difluorometoxi-8-fluoro-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-ilbencil)quinolein-5-iloxi] acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 10c usando ester metilico del acido [8-fluoro-210 isopropil-4-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,4-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometano. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 500 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,3 min.
Preparaci6n 21c: acido [4-difluorometoxi-8-fluoro-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1e usando ester metilico del acido [4difluorometoxi-8-fluoro-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
15 1H NMR (CDCl3): � 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 6H); 3,32 (m, 1H); 4,43 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 6,44 (t, J = 2,2 Hz, 1H); 6,75 (dd, J = 3,3, 8,6 Hz, 1H); 6,87 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 486 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,2 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 486 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,2 min. 20 Ejemplo 22: acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(1-isopropil-1H -pirazol-3-il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 22a: 1-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
Se afadi6 3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,52 g) a una suspensi6n agitada de hidruro s6dico (60% en aceite, 0,096 g) en N,N-dimetilformamida (18 mL) a 0° C, y la mezcla resultante se agit6 a
25 temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfri6 despues a 0° C, se trat6 con 2-yodopropano (0,4 mL) y se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluy6 con agua (10 mL) y se concentr6 a bajo volumen bajo presi6n reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, y los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico y luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo (0,152 g).
Preparaci6n 22b: acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico.
Una mezcla de ester metilico del acido [3-(4-bromobencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico (0,05 g), 1-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,047 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (0,012 g), N,N-dimetilformamida (0,3 mL) y soluci6n acuosa 2,0 M de carbonato de cesio (0,2 mL), se calent6 mediante irradiaci6n con microondas a 140° C durante 6 minutos. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se acidific6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa de acido clorhidrico 1,0 M y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante HPLC en fase inversa preparativa dio el compuesto del titulo (0,014 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H); 2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,35 (s, 2H); 4,50 (m, 1H); 4,81 (s, 2H); 6,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,96 (dd, J = 3,7, 8,9 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8,3Hz, 2H); 7,43 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,51 (dd, J = 8,9, 10,0 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 514 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,7 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 514 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,2 min.
Ejemplo 23: acido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 23a: acido (4-{[4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi) quinolein-3-il]metil}fenil) bor6nico.
Una mezcla de ester metilico del acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico (0,89 g), peryodato s6dico (1,7 g), acetato am6nico (0,46 g), acetona (23 mL) y agua (11 mL) se agit6 a temperatura ambiente durante 41 horas. La mezcla se concentr6 a bajo volumen bajo presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con agua y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo (0,70 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 464 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,5 min.
Preparaci6n 23b: ester metilico del acido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2 -etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
Una mezcla de acido (4-{([4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi) quinolein-3-il]metil}fenil) bor6nico (0,1 g), 4-ciclopropil-1H-pirazol (0,047 g), acetato cuproso (0,078 g) y piridina (3 mL) fue calentada a 40° C durante 24 horas. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 7:3 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de un aceite de color verde palido (0,09 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 526 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,5 min.
Preparaci6n 23c: acido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2 -etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1e usando ester metilico del acido {3-[4-(4ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2 -etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
1H NMR (DMSO-d6): � 0,57 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,74 (m, 1H); 2,86 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 4,36 (s, 2H); 4,88 (s, 2H); 7,00 (dd, J = 3,5, 8,7 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,32 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 8,18 (s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 512 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,9 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 512 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,2 min. Ejemplo 24: acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 24a: ester metilico del acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazo l-1-il)bencil] quinolein-5-iloxi}acetico. 10 El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 23b usando acido (4-{[4-difluorometoxi-2-etil-8fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi) quinolein-3-il]metil}fenil) bor6nico y 2-isopropil-1H-imidazol. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 528 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,7 min. Preparaci6n 24b: acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1e usando ester metilico del acido {4
15 difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazo l-1-il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 6H); 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 2,80 (m, 3H); 4,42 (s, 2H); 4,89 (s, 2H); 6,94 (br s, 1H); 7,00 (dd, J = 3,7, 8,9 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,29 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,54 (dd, J = 8,9, 10,1 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 514 (M � H)�, tiempo de retenci6n 7,2 min. 20 MS: ESI (�ve) (Metodo B): 514 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,6 min. Ejemplo 25: acido {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 25a: ester metilico del acido {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
25 El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 23b usando acido (4-{[4-difluorometoxi-2-etil-8fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi) quinolein-3-il]metil}fenil)bor6nico y 5-ciclopropil-1H-pirazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 526 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,5 min.
Preparaci6n 25b: acido {3-[5-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1e usando ester metilico del acido {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2 -etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 0,70 (m, 2H); 0,90 (m 2H); 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,95 (m, 1H); 2,86 (q, J = 7,4 Hz, 2H);
5 4,36 (s, 2H); 4,89 (s, 2H); 6,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,01 (dd, J = 3,7, 8,8 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,30 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 512 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,9 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 512 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,2 min. Ejemplo 26: acido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 26a: ester metilico del acido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquino
lein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 23b usando acido (4-{[4-difluorometoxi-2-etil-8fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi) quinolein-3-il]metil}fenil)bor6nico y 5-ciclopropil-1H-pirazol.
15 MS: ESI (�ve) (Metodo B): 526 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,4 min.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1e usando ester metilico del acido {3-[4-(5ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2 -etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 0,67 (m, 2H); 0,91 (m, 2H); 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,79 (m, 1H); 2,88 (q, J = 7,4 Hz, 2H);
4,41 (s, 2H); 4,89 (s, 2H); 6,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,00 (dd, J = 3,7, 8,9 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,29 (t, J = 20 75 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,54 (m, 3H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 512 (�H) �, tiempo de retenci6n 11,4 min. Ejemplo 27: acido {3-[4-(5-ciclopropilisoxazol-4-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 27a: ester metilico del acido {3-[4-(5-ciclopropilisoxazol-4-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquino25 lein-5-iloxi} acetico.
Una mezcla de acido (4-{[4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi)quinolein-3-il]metil}fenil) bor6nico (0,15 g), 4-bromo-5-ciclopropil-isoxazol (0,24 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,027 g), hidr6geno carbonato s6dico (0,082 g), 1,2-dimetoxietano (1,0 mL) y agua (0,4 mL), fue calentada a 85° C durante 2 horas. La
mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con agua (5 mL), se neutraliz6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 1,0 M de acido clorhidrico (1,0 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 7:3 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (0,03 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 527 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,5 min.
Preparaci6n 27b: acido {3-[4-(5-ciclopropil-isoxazol-4-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1e usando ester metilico del acido {3-[4-(5ciclopropilisoxazol-4-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi} acetico.
1H NMR (DMSO-d6): � 0,98 (m, 2H); 1,08 (m, 2H); 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 2,26 (m, 1H); 2,87 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 4,38 (s, 2H); 4,89 (s, 2H); 7,00 (dd, J = 3,8, 8,9 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,29 (t, J = 75 Hz, 1H); 7,51 (m, 3H); 8,77 (s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 513 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,3 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 513 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,2 min.
Ejemplo 28: acido {2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-8 -fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 28a: S-terc-butil ester del acido 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-3-oxotiobutirico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11a usando 1-(4-bromometilfenil)-2,2dimetilpropan-1-ona y S-terc-butil ester del acido 3-oxotiobutirico. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 349 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,4 min. Preparaci6n 28b: 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-3-oxobutiramida. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11b usando S-terc-butil ester del acido 2-[4-(2,2
dimetilpropionil)bencil]-3-oxotiobutirico y 3-amino-4-fluorofenol. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 386 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,4 min. Preparaci6n 28c: 3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-8-fluoro-5-hidroxi-4-metil-1H-quinolein-2-ona. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11c usando 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-N
(2-fluoro-5-hidroxifenil)-3-oxobutiramida. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 368 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,4 min. Preparaci6n 28d: ester metilico del acido {3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-8-fluoro-4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquino
lein-5-iloxi} acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 7a usando 3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-8fluoro-5-hidroxi-4-metil-1H-quinolein-2-ona y ester metilico del acido bromoacetico. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 440 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,7 min. Preparaci6n 28e: ester metilico del acido {2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-8-fluoro-4-metilquinolein
5 5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 10c usando ester metilico del acido {3-[4-(2,2dimetilpropionil)bencil]-8-fluoro-4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi} acetico y clorodifluorometano.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 490 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,6 min. Preparaci6n 28f: acido {2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
10 El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 1e usando ester metilico del acido {2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. 1H NMR (DMSO-d6): 1,24 (s, 9H); 2,88 (s, 3H); 4,27 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 6,93 (dd, J = 3,8, 8,8 Hz, 1H); 7,20 (d, J =
8,4 Hz, 2H); 7,48 (dd, J = 8,8, 9,9 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,85 (t, J = 72 Hz, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 476 (M � H)�, tiempo de retenci6n 13,1 min. 15 MS: ESI (�ve) (Metodo B): 476 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,2 min. Ejemplo 29: acido {8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(1H-pirazol-4- il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 29a: S-terc-butil ester del acido 2-(4-bromobencil)-3-oxotiobutirico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11a usando 1-bromo-4-bromometilbenceno y S
20 terc-butil ester del acido 3-oxotiobutirico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): Tiempo de retenci6n 4,4 min.
Preparaci6n 29b: 2-(4-bromobencil)-N-(2-cloro-5-hidroxifenil)-3-oxobutiramida.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11b usando S-terc-butil ester del acido 2-(4
bromobencil)-3-oxotiobutirico y 3-amino-4-clorofenol. 25 MS: ESI (�ve) (Metodo B): 397 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,4 min.
Preparaci6n 29c: 3-(4-bromobencil)-8-cloro-5-hidroxi-4-metil-1H-quinolein-2-ona.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11c usando 2-(4-bromobencil)-N-(2-cloro-5
hidroxifenil)-3-oxobutiramida. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 379 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,6 min.
Preparaci6n 29d: terc-butil ester del acido [3-(4-bromobencil)-8-cloro-4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi]
acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 7a usando 3-(4-bromobencil)-8-cloro-5-hidroxi-4metil-1H-quinolein-2-ona y terc-butil ester del acido bromoacetico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 493 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,5 min.
Preparaci6n 29e: terc-butil ester del acido [3-(4-bromobencil)-8-cloro-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi] acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 10c usando terc-butil ester del acido [3-(4
bromobencil)-8-cloro-4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometano. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 543 (M � H)�, tiempo de retenci6n 5,1 min. Preparaci6n 29f: acido {8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(1H-pirazol-4-il) bencil]quinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 22b usando terc-butil ester del acido [3-(4
bromobencil)-8-cloro-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi] acetico y acido pirazol-4-bor6nico.
1H NMR (DMSO-d6): 2,89 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 4,86 (s, 2H); 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,90 (t, J = 72 Hz, 1H); 7,96 (br s, 1H); 13,01 (br s, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 474 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,0 min. Ejemplo 30: acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 30a: terc-butil ester del acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 22b usando terc-butil ester del acido [3-(4bromobencil)-8-cloro-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi] acetico y 1-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 572 (M � H)�, tiempo de retenci6n 5,0 min.
Preparaci6n 30b: acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Una soluci6n de terc-butil ester del acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico (0,24 g) en tetrahidrofurano (5,0 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido s6dico (0,64 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue neutralizada mediante la adici6n de soluci6n acuosa 1,0 M de acido clorhidrico (0,64 mL) y despues se concentr6 bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante HPLC en fase inversa preparativa dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,051 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,86 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,81 (s, 2H); 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,85 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 516 (M � H)�, tiempo de retenci6n 13,3 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 516 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,3 min. Ejemplo 31: acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol -4-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 31a: terc-butil ester del acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
10 El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 22b usando terc-butil ester del acido [3-(4bromobencil)-8-cloro-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi] acetico y 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 572 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,9 min.
Preparaci6n 31b: acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} 15 acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 30b usando terc-butil ester del acido {8-cloro-2difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
1H NMR (DMSO-d6): � 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,89 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 4,46 (m, 1H); 4,84 (s, 2H); 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,89 (t, J = 73 Hz, 1H); 8,12 (s,
20 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 572 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,8 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 572 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,1 min.
Ejemplos 32 y 33: acido {8-cloro-3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico y acido {8-cloro-3-[4-(5-ciclopropil-pirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 32a y 33a: terc-butil ester del acido {8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 8a usando terc-butil ester del acido [3-(4bromobencil)-8-cloro-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi] acetico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 590 (M � H)�, tiempo de retenci6n 5,3 min.
Preparaci6n 32b y 33b: terc-butil ester del acido {8-cloro-3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4metilquinolein-5-iloxi}acetico y terc-butil ester del acido {8-cloro-3-[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi4-metilquinolein-5-iloxi}acetico.
Los compuestos del titulo fueron preparados por el metodo de preparaci6n 18a usando terc-butil ester del acido {8cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico y 3-ciclopropil-1H-pirazol.
terc-Butil ester del acido {8-cloro-3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 570 (M � H)�, tiempo de retenci6n 5,1 min.
terc-Butil ester del acido 8-cloro-3-[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 570 (M � H)�, tiempo de retenci6n 5,0 min.
Preparaci6n 32c: acido {8-cloro-3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Una soluci6n de terc-butil ester del acido {8-cloro-3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico (0,11 g) en diclorometano (8,0 mL) fue tratada con acido trifluoroacetico (2,0 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentr6 bajo presi6n reducida, se diluy6 con soluci6n acuosa saturada de acetato s6dico y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y despues se concentraron bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,034 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 0,70 (m, 2H); 0,89 (m, 2H); 1,94 (m, 1H); 2,90 (s, 3H); 4,22 (s, 2H); 4,61 (s, 2H); 6,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,88 (t, J = 72 Hz, 1H); 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 514 (M � H) �, tiempo de retenci6n 13,6 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 514 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,4 min.
Preparaci6n 33c: acido {8-cloro-3-[4-(5-ciclopropil-pirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 32c usando terc-butil ester del acido 8-cloro-3[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
1H NMR (DMSO-d6): � 0,69 (m, 2H); 0,93 (m, 2H); 1,80 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 4,30 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 6,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,90 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 514 (M � H) �, tiempo de retenci6n 13,0 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 514 (M � H) �, tiempo de retenci6n 4,3 min. Ejemplo 34: acido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 34a: 2-(4-bromobencil)-N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-3-oxobutiramida.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11b usando S-terc-butil ester del acido 2-(4bromobencil)-3-oxotiobutirico y 3-amino-4-fluoro-fenol. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 381 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,3 min. Preparaci6n 34b: 3-(4-bromobencil)-8-fluoro-5-hidroxi-4-metil-1H-quinolein-2-ona. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 11c usando 2-(4-bromobencil)-N-(2-fluoro-5
hidroxifenil)-3-oxobutiramida. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 363 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,4 min. Preparaci6n 34c: terc-butil ester del acido [3-(4-bromobencil)-8-fluoro-4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi]
acetico
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 7a usando 3-(4-bromobencil)-8-fluoro-5-hidroxi4-metil-1H-quinolein-2-ona y terc-butil ester del acido bromoacetico. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 477 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,3 min. Preparaci6n 34d: terc -butil ester del acido [3-(4-bromobencil)-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi]
acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 10c usando terc-butil ester del acido [3-(4bromobencil)-8-fluoro-4-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolein-5-iloxi] acetico y clorodifluorometano. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 527 (M � H)�, tiempo de retenci6n 5,1 min. Preparaci6n 34e: terc-butil ester del acido {2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboro
lan-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 8a usando terc-butil ester del acido [3-(4bromobencil)-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi] acetico. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 574 (M � H)�, tiempo de retenci6n 5,1 min. Preparaci6n 34f: acido 4-(5-terc-butoxicarbonilmetoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4 -metilquinolein-3-ilmetil) bor6nico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 23a usando terc-butil ester del acido {2-difluoro metoxi-8-fluoro-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi} acetico.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 492 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,1 min. Preparaci6n 34 g: terc-butil ester del acido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil quinolein-5-iloxi} acetico
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 18a usando acido 4-(5-terc-butoxicarbonil metoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4 -metilquinolein-3-ilmetil)bor6nico y 5-ciclopropil-1H-pirazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 554 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,8 min. Preparaci6n 34h: acido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8 -fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 32c usando terc-butil ester del acido {3-[4-(5
ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8 -fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 0,67-0,71 (m, 2H); 0,90-0,95 (m, 2H); 1,78-1,84 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 4,30 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); 6,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 4,0, 8,4 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,46-7,51 (m, 2H); 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,88 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 13,2 (br s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 498 (M � H) �, tiempo de retenci6n 12,9 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 498 (M � H) �, tiempo de retenci6n 4,1 min. Ejemplo 35: acido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 35a: terc-butil ester del acido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil
quinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 18a usando acido 4-(5-terc-butoxicarbonil metoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4 -metilquinolein-3-ilmetil)bor6nico y 4-ciclopropil-1H-pirazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 554 (M � H) �, tiempo de retenci6n 4,9 min.
Preparaci6n 35b: acido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8 -fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 32c usando terc-butil ester del acido {3-[4-(4
ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8 -fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 0,55-0,58 (m, 2H); 0,82-0,87 (m, 2H); 1,71-1,78 (m, 1H); 3,28 (s, 3H); 4,23 (s, 2H); 4,74 (s,
2H); 6,90 (dd, J = 4,0, 9,0 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,47 (dd, J = 9,0, 9,7 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,67 (d, 8,6 Hz, 2H); 7,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 8,18 (s, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 498 (M � H) �, tiempo de retenci6n 12,4 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 498 (M � H) �, tiempo de retenci6n 4,2 min. Ejemplo 36: acido {2-difluorometoxi-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 36a: terc-butil ester del acido {2-difluorometoxi-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]-4-metil
5 quinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 18a usando acido 4-(5-terc-butoxicarbonil metoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4 -metilquinolein-3-ilmetil)bor6nico y 2-isopropil-1H-imidazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 556 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,1 min.
Preparaci6n 36b: acido {2-difluorometoxi-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} 10 acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 32c usando terc-butil ester del acido {2
difluorometoxi-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
1H NMR (DMSO-d6): � 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,90 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 4,31 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); 6,89 (d, J = 1,3
Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 4,1, 8,9 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 1,3 Hz, 1H); 7,28-7,33 (m, 4H); 7,44 (dd, J = 8,9, 9,9 Hz, 1H); 15 7,88 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 500 (M � H)�, tiempo de retenci6n 8,7 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 500 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,7 min.
Ejemplo 37: acido {8-cloro-3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
20 Preparaci6n 37a: terc-butil ester del acido {8-cloro-3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metil quinolein-5-iloxi}acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 18a usando terc-butil ester del acido {8-cloro-2difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico y 4-ciclopropil1H-pirazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 570 (M � H) �, tiempo de retenci6n 5,0 min. Preparaci6n 37b: acido {8-cloro-3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluoro metoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 32c usando terc-butil ester del acido {8-cloro-3
[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. 5 1H NMR (DMSO-d6): � 0,56 (m, 2H); 0,83 (m, 2H); 1,73 (s, 1H); 2,86 (s, 3H); 4,18 (s, 2H); 4,69 (s, 2H); 6,92 (d, J =
8,7 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,88 (t, J = 72 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 514 (M � H)�, tiempo de retenci6n 13,7 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 514 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,1 min.
10 Ejemplo 38: acido {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 38a: terc-butil ester del acido {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4metilquinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 18a usando acido 4-(5-terc-butoxi 15 carbonilmetoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4 -metilquinolein-3-ilmetil) bor6nico y 3-ciclopropil-1H-pirazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 554 (M � H) �, tiempo de retenci6n 4,8 min. Preparaci6n 38b: acido {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 32c usando terc-butil ester del acido {3-[4-(3
20 ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8 -fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 0,55-0,58 (m, 2H); 0,82-0,87 (m, 2H); 1,71-1,78 (m, 1H); 2,91 (s, 3H); 4,23 (s, 2H); 4,74 (s, 2H); 6,90 (dd, J = 4,0, 9,0 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,47 (dd, J = 9,0, 9,7 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,87 (t, J = 72 Hz, 1H); 8,18 (s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 498 (M � H) �, tiempo de retenci6n 13,0 min. 25 MS: ESI (�ve) (Metodo B): 498 (M � H) �, tiempo de retenci6n 4,2 min. Ejemplo 39: acido {8-cloro-3-[4-(3-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 39a: terc-butil ester del acido {8-cloro-3-[4-(3-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5iloxi}acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 18a usando terc-butil ester del acido {8-cloro-25 difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico y 3-cloro-1Hpirazol. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 564 (M � H) �, tiempo de retenci6n 5,0 min. Preparaci6n 39b: acido {8-cloro-3-[4-(3-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 32c usando terc-butil ester del acido {8-cloro-3
10 [4-(3-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 2,91 (s, 3H); 4,23 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 6,60 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,68 (m, 3H); 7,88 (t, J = 72 Hz, 1H); 8,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H)
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 508 (M � H) �, tiempo de retenci6n 13,1 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 508 (M � H) �, tiempo de retenci6n 4,4 min. 15 Ejemplo 40: acido {3-[4-(5-ciclopropil-isoxazol-4-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 40a: 4-bromo-5-ciclopropil-isoxazol. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo descrito en la patente de EE.UU. n� 65629651. 1H NMR (CDCl3): � 1,16 (m, 4H); 2,09 (m, 1H); 8,11 (s, 1H).
20 Preparaci6n 40b: terc-butil ester del acido {3-[4-(5-ciclopropil-isoxazol-4-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil
quinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 27a usando acido 4-(5-tercbutoxicarbonilmetoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-3-ilmetil)bor6nico y 4-bromo-5-ciclopropil-isoxazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 555 (M � H) �, tiempo de retenci6n 4,9 min.
Preparaci6n 40c: acido {3-[4-(5-ciclopropil-isoxazol-4-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 32c usando terc-butil ester del acido {8-cloro-3
5 [4-(3-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 0,98 (m, 2H); 1,08 (m, 2H); 2,28 (m, 1H); 2,91 (s, 3H); 4,26 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); 6,94 (dd, J =
4,0, 8,9 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,48 (dd, J = 8,9, 9,7 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,88 (t, J = 72 Hz, 1H); 8,77 (s, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 499 (M � H) �, tiempo de retenci6n 12,3 min.
10 MS: ESI (�ve) (Metodo B): 499 (M � H) �, tiempo de retenci6n 4,2 min. Ejemplo 41: acido {8-cloro-3-[4-(4-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 41a: terc-butil ester del acido {8-cloro-3-[4-(4-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5iloxi} acetico.
15 El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 18a usando terc-butil ester del acido {8-cloro-2difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico y 4-cloro-1H-pirazol.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 564 (M � H) �, tiempo de retenci6n 5,1 min. Preparaci6n 41b: acido {8-cloro-3-[4-(4-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
20 El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 32c usando terc-butil ester del acido {8-cloro-3[4-(4-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 2,90 (s, 3H); 4,26 (s, 2H); 4,86 (s, 2H); 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,70
(d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,89 (t, J = 72 Hz, 1H); 8,71 (s, 1H). MS: ESI (�ve) (Metodo A): 508 (M � H)�, tiempo de retenci6n 13,7 min. 25 Ejemplo 42: acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico.
Preparaci6n 42a: terc-butil ester del acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]-4-metil quinolein-5-iloxi}acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 18a usando terc-butil ester del acido {8-cloro-25 difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico y 2-isopropil-1Himidazol. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 572 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,2 min. Preparaci6n 42b: acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. El compuesto del titulo fue preparado por el metodo de preparaci6n 32c usando terc-butil ester del acido {8-cloro-2
10 difluorometoxi-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi} acetico. 1H NMR (DMSO-d6): � 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6H); 2,92 (m, 4H); 4,31 (s, 2H); 4,81 (s, 2H); 6,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H); 6,97 (s, J = 8,6 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H); 7,30 (s, 4H); 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,90 (t, J = 72 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 516 (M � H)�, tiempo de retenci6n 8,3 min. MS: ESI (�ve) (Metodo B): 516 (M � H)�, tiempo de retenci6n 2,9 min. 15 Ejemplo 43: acido [8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 43a: mono[8-fluoro-4-metil-2-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,2-dihidroquinolein-5-il]ester del acido fosf6rico.
Una mezcla de 8-fluoro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1H-quinolein-2-ona (1,1 g) y oxicloruro de f6sforo (9,1
20 mL) se calent6 mediante irradiaci6n con microondas a 110° C durante 1 hora. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se verti6 en hielo fundente (100 mL), y el precipitado resultante se recogi6 mediante filtraci6n, se lav6 con agua y se sec6 para dar el compuesto del titulo (1,2 g).
Preparaci6n 43b: 2-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol.
Una mezcla de mono[8-fluoro-4-metil-2-oxo-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1,2-dihidroquinolein-5-il]ester del acido fosf6rico
25 (0,34 g), fosfato potasico (0,88 g) y N,N-dimetilformamida (8,0 mL) se calent6 mediante irradiaci6n con microondas a 200° C durante 10 minutos. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se filtr6 a traves de Celite y se concentr6 bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con
una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 1:1 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo (0,11 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 2,89 (s, 3H); 4,41 (s, 2H); 6,51 (d, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H); 6,90 (dd, J = 4,4, 8,6 Hz, 1H); 7,21 (m, 2H); 7,41 (dd, J = 8,6, 10,1 Hz, 1H); 7,71 (dd, J = 0,5, 1,8 Hz, 1H); 7,74 (m, 2H); 8,42 (dd, J = 0,8, 2,5 Hz, 1H); 10,5 (s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 368 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,7 min.
Preparaci6n 43c: 8-fluoro-2-isopropenil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol.
Una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol (0,22 g), 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (0,23 mL), fosfato potasico monohidrato (0,68 g) y N,N-dimetilformamida (3,0 mL) se purg6 con arg6n durante 20 minutos, y luego se trat6 con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,048 g), y la mezcla se calent6 a 90° C durante 12 horas. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se filtr6 a traves de Celite y se concentr6 bajo presi6n reducida. El residuo se diluy6 con soluci6n acuosa saturada de cloruro am6nico (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL). Los extractos reunidos se lavaron con agua (5,0 mL) y soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico (5,0 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 1:1 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,082 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 374 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,3 min.
Preparaci6n 43d: 8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol.
Una mezcla de 8-fluoro-2-isopropenil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol (0,13 g), hidr6xido de paladio (0,047 g) y metanol (3,4 mL) se agit6 a temperatura ambiente durante 20 horas bajo una atm6sfera de hidr6geno. La mezcla se filtr6 a traves de Celite y se concentr6 bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 1:1 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de una espuma blanca (0,077 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,19 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 3,37 (m, 1H); 4,32 (s, 2H); 6,51 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H); 6,77 (dd, J = 4,4, 8,5 Hz, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,26 (dd, J = 8,6, 10,3 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 0,5, 1,7 Hz, 1H); 7,74 (m, 2H); 8,42 (dd, J = 0,5, 2,5 Hz, 1H); 10,1 (s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 376 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,9 min.
Preparaci6n 43e: ester metilico del acido [8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una mezcla de 8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-il-bencil) quinolein-5-ol (0,066 g), carbonato potasico (0,073 g) y N,N-dimetilformamida (0,35 mL) fue tratada con bromoacetato de metilo (0,020 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluy6 con soluci6n acuosa saturada de cloruro am6nico (3,0 mL) y agua (20 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3x5 mL). Los extractos reunidos se lavaron con agua (2,0 mL) y soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico (2,0 mL), y se secaron sobre sulfato de magnesio. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 1:1 en volumen), dio el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (0,079 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,20 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 3,37 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,37 (s, 2H); 4,94 (s, 2H); 6,51 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H); 6,90 (dd, J = 4,1, 8,9 Hz, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,38 (dd, J = 8,7, 10,0 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 0,5, 1,8 Hz, 1H); 7,74 (m, 2H); 8,42 (dd, J = 0,6, 2,5 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 448 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,5 min.
Preparaci6n 43f: acido [8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,062 g) en tetrahidrofurano (0,70 mL) y agua (0,70 mL) se trat6 con hidr6xido de litio (0,033 g), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente. Al cabo de 24 horas, la mezcla se trat6 con mas hidr6xido de litio (0,033 g) y la agitaci6n continu6 durante 16 horas. La mezcla se enfri6 a 0° C, se acidific6 con soluci6n acuosa 1,0 M de acido clorhidrico y se extrajo con acetato de etilo (3x5,0 mL). Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico (2,0 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presi6n reducida.
La purificaci6n del residuo mediante HPLC en fase inversa preparativa, eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua (40:60 a 19:1 en volumen), dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo (0,015 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,20 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,36 (m, 1H); 4,37 (s, 2H); 4,81 (s, 2H); 6,51 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H); 6,87 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,38 (dd, J = 8,7, 10,1 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 0,5, 1,7 Hz, 1H); 7,74 (m, 2H); 8,42 (dd, J = 0,6, 2,5 Hz, 1H); 13,1 (br s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 434 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,8 min.
Ejemplo 44: acido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 44a: mono[2,8-dicloro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-il]ester del acido fosf6rico.
Una mezcla de 8-cloro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-1H-quinolein-2-ona (1,4 g) y oxicloruro de f6sforo (20 mL) se calent6 mediante irradiaci6n con microondas a 110° C durante 15 minutos. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se verti6 en hielo fundente (100 mL), y el precipitado resultante se recogi6 mediante filtraci6n, se lav6 con agua y se sec6 para dar el compuesto del titulo (0,92 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 464 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,4 min.
Preparaci6n 44b: 8-cloro-2-isopropenil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol.
Una mezcla de mono-[2,8-dicloro-4-metil-3-(4-pirazol-1-il-bencil) quinolein-5-il]ester del acido fosf6rico (0,92 g), 2isopropenil-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (0,75 mL), fosfato potasico monohidrato (2,3 g) y N,N-dimetil formamida (10 mL) se purg6 con arg6n durante 20 minutos, y luego se trat6 con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (0,080 g). La mezcla resultante fue calentada a 90° C durante 12 horas, se enfri6 a temperatura ambiente y se filtr6 a traves de Celite. El filtrado se concentr6 bajo presi6n reducida, se diluy6 con soluci6n acuosa saturada de cloruro am6nico (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL). Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 1:1 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,26 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 390 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,9 min.
Preparaci6n 44c: 8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol.
Una mezcla de 8-cloro-2-isopropenil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol (0,26 g), acetato de etilo (10 mL), metanol (5,0 mL) e hidr6xido de paladio (0,05 g) se agit6 a temperatura ambiente durante 27 horas bajo una atm6sfera de hidr6geno. La mezcla se filtr6 a traves de Celite y el filtrado de concentr6 bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 0:1 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (0,21 g).
1H NMR (CDCl3): � 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,77 (s, 3H); 4,32 (s, 2H); 6,47 (m, 1H); 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,53 (m, 3H); 7,74 (m, 1H); 7,88 (dd, J = 0,6, 2,5 Hz, 1H).
Preparaci6n 44d: ester metilico del acido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una mezcla de 8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol (0,10 g), acetona (3,0 mL), carbonato potasico (0,035 g) y ester metilico del acido bromoacetico (0,025 mL) se agit6 a temperatura ambiente durante 20
horas. La mezcla se concentr6 bajo presi6n reducida y el residuo se reparti6 entre acetato de etilo y agua. La fase organica se sec6 sobre sulfato de magnesio y se concentr6 bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo
(10:0 a 8:2 en volumen) dio el compuesto del titulo como un aceite incoloro (0,087 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 464 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,63 min.
Preparaci6n 44e: acido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,087 g) en tetrahidrofurano (3,0 mL) y soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (0,5 mL) se agit6 a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se concentr6 bajo presi6n reducida y el pH se ajust6 en 4 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 0,1 M de acido clorhidrico (3 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y acido f6rmico (1:0:0:0,001 a 0:1:0,001 en volumen) para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo palido (0,06 g).
1H NMR (CDCl3): � 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,80 (s, 3H); 3,31 (m, 1H); 4,31 (s, 2H); 4,74 (s, 2H); 6,41 (t, J = 2,1 Hz, 1H); 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 450 (M � H)�, tiempo de retenci6n 13,6 min.
Ejemplo 45: acido [2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Preparaci6n 45a: 2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol.
Una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol (0,26 g), acido ciclopropilbor6nico (0,12 g), carbonato de cesio (0,92 g), dioxano (5,7 mL) y agua (1,4 mL) se purg6 con arg6n, y luego se trat6 con [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,058 g). La mezcla fue calentada a 90° C durante 3 horas, se enfri6 a temperatura ambiente, se neutraliz6 con soluci6n acuosa saturada de cloruro am6nico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico (5,0 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 3:2 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (0,061 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 0,89 (m, 2H); 1,08 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 6,51 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H); 6,73 (dd, J = 4,6, 8,6 Hz, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 0,5, 1,8 Hz, 1H); 7,74 (m, 2H); 8,42 (dd, J = 0,5, 2,5 Hz, 1H); 10,1 (br s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 374 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,7 min.
Preparaci6n 45b: ester metilico del acido [2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una mezcla de 2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol (0,040 g), carbonato potasico (0,044 g) y N,N-dimetilformamida (0,21 mL) fue tratada con bromoacetato de metilo (0,011 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluy6 con agua (30 mL), se extrajo con acetato de etilo (3x10 mL), y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con una
mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:0 a 3:2 en volumen) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (0,034 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 446 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,2 min.
Preparaci6n 45c: acido [2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico (0,034 g) en tetrahidrofurano (0,19 mL) y agua (0,19 mL) fue tratada con hidr6xido de litio (0,037 g), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluy6 con agua, se enfri6 a 0° C y se acidific6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 1,0 M de acido clorhidrico. El precipitado resultante se recogi6 mediante filtraci6n y se sec6 para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido de color rosa palido (0,022 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 0,87 (m, 2H); 1,05 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 6,46 (dd, J = 1,8, 2,6 Hz, 1H); 6,77 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H); 7,16 (m, 2H); 7,29 (dd, J = 8,8, 10,1 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,70 (m, 2H); 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 13,10 (br s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 432 (M � H)�, tiempo de retenci6n 11,5 min.
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 432 (M � H)�, tiempo de retenci6n 3,8 min.
Ejemplo 46: acido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-il] acetico.
Preparaci6n 46a: 8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-il ester del acido trifluorometanosulf6nico.
Una mezcla de 8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol (0,1 g), diclorometano (3,0 mL) y trietilamina (0,11 mL) a 0° C fue tratada con anhidrido trifluorometanosulf6nico (0,064 mL), y la mezcla resultante se agit6 a 0° C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfri6 a 0° C, se diluy6 con soluci6n acuosa saturada de hidr6geno carbonato s6dico (5,0 mL) y se extrajo con diclorometano. Los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (0,075 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 524 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,9 min.
Preparaci6n 46b: ester metilico del acido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-il] acetico.
Una mezcla de 8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-il ester del acido trifluorometanosulf6nico (0,075 g), terc-butil-(1-metoxiviniloxi)dimetilsilano (0,063 mL), acetato de litio (0,029 g) y tetrahidrofurano (2,0 mL) se purg6 con arg6n durante 30 minutos, y luego se trat6 con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,017 g). La mezcla se agit6 a 70° C durante cuatro dias, se enfri6 a temperatura ambiente y se filtr6 a traves de Celite. El filtrado se concentr6 bajo presi6n reducida y el residuo se purific6 mediante cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (10:0 a 2:8 en volumen) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido (0,042 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 448 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,5 min.
Preparaci6n 46c: acido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-il] acetico.
Una soluci6n de ester metilico del acido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-il] acetico (0,04 g) en tetrahidrofurano (3,0 mL) fue tratada con soluci6n acuosa 1,0 M de hidr6xido de litio (0,3 mL), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante seis horas. La mezcla se concentr6 bajo presi6n reducida y el pH se ajust6 en 4 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 0,1 M de acido clorhidrico (3,0 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos reunidos se lavaron con soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida y el residuo se purific6 mediante HPLC en fase inversa preparativa, eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua (5:95 a 98:2 en volumen) para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido blanco (0,024 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H); 2,66 (s, 3H); 3,36 (m, 1H); 4,21 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 6,51 (m, 1H); 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 434 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,7 min.
Ejemplo 47: acido (S)-2-[2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-il bencil) quinolein-5-iloxi] propi6nico.
Preparaci6n 48a: ester metilico del acido (S)-2-[2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] propi6nico.
Una mezcla de 2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-ol (0,064 g), N,N-dimetilformamida (0,86 mL), carbonato potasico (0,071 g) y ester metilico del acido (R)-2-cloropropi6nico (0,032 g) se agit6 a 40° C durante 3 dias. La mezcla se enfri6 a 0° C, se diluy6 con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos reunidos se lavaron con una soluci6n acuosa saturada de cloruro s6dico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presi6n reducida. La purificaci6n del residuo mediante cromatografia en columna en gel de silice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (0:1 a 4:6 en volumen) dio el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (0,033 g).
MS: ESI (�ve) (Metodo B): 460 (M � H)�, tiempo de retenci6n 4,4 min.
Preparaci6n 48b: acido (S)-2-[2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] propi6nico.
Una soluci6n de ester metilico del acido (S)-2-[2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] propi6nico (0,033 g) en tetrahidrofurano (0,18 mL) y agua (0,18 mL) fue tratada con hidr6xido de litio (0,018 g), y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfri6 a 0° C, se diluy6 con agua (10 mL) y se acidific6 mediante la adici6n de soluci6n acuosa 1,0 M de acido clorhidrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presi6n reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo (0,023 g).
1H NMR (DMSO-d6): � 0,88 (m, 2H); 1,05 (m, 2H); 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 2,26 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 4,93 (q, J = 6,7 Hz, 1H); 6,47 (dd, J = 1,8, 2,6 Hz, 1H); 6,67 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,28 (dd, J = 8,8, 10,1 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,71 (m, 2H); 8,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 13,2 (br s, 1H).
MS: ESI (�ve) (Metodo A): 446 (M � H)�, tiempo de retenci6n 12,0 min.
Metodos Biol6gicos.
Los compuestos de la invenci6n de f6rmula (I) fueron ensayados usando los metodos de ensayo biol6gico que siguen, para determinar su capacidad para desplazar la PGD2 del receptor CRTH2 y su capacidad para antagonizar los efectos funcionales de la PGD2 en el receptor CRTH2 en sistema de celulas completas.
Ensayo de uni6n de radioligando.
El ensayo de uni6n del receptor se realiza en un volumen final de 200 IL de tamp6n de uni6n [BES 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM, cloruro de manganeso 10 mM, 0,01% de BSA] y [3H]-PGD2 1 nM (Amersham Biosciences U� Ltd). Los ligandos se afaden en tamp6n para ensayo que contiene una cantidad de DMSO (1% en volumen). La uni6n total se determina usando 1% en volumen de DMSO en tamp6n para ensayo, y la uni6n no especifica se determina usando 10 IM de PGD2 sin marcar (Sigma). Membranas de celulas de rif6n embrionarias humanas (HE�) (3,5 Ig) que expresan el receptor CRTH2 se incuban con 1,5 mg de esferas de aglutinina de germen de trigo SPA y [3H]-PGD2 1 nM (Amersham Biosciences U� Ltd), y la mezcla se incuba durante 3 horas a temperatura ambiente. La [3H]-PGD2 unida se detecta usando un contador de centelleo de liquidos Microbeta TRILUX (Perkin Elmer). El valor de IC50 del compuesto se determina usando una curva de respuesta a la dosis de 6 puntos por duplicado con una serie de diluci6n de compuesto semi-logaritmica. Los calculos de IC50 se realizan usando Excel y XLfit (Microsoft), y este valor se usa para determinar un valor de �i para el compuesto de ensayo usando la ecuaci6n de Cheng-Prusoff.
Ensayo de GTP�S
El ensayo de GTP�S se realiza en un volumen final de 200 mL de tamp6n para ensayo (20 mM HEPES pH 7,4, MgCl2 10 mM, NaCl100 mM, 10 Ig/mL de saponina). Las concentraciones de DMSO se mantienen constantes en 1% en volumen. Membranas de celulas de rif6n embrionarias humanas (HE�) (3,5 Ig) que expresan el receptor CRTH2 se incuban con los compuestos durante 15 min a 30° C antes de la adici6n de PGD2 (30 nM de concentraci6n final) y GTP (10 IM de concentraci6n final). Las soluciones de ensayo se incuban despues durante 30 minutos a 30° C, seguido por la adici6n de [35S]-GTP�S (0,1 nM de concentraci6n final). La placa de ensayo se agita despues y se incuba durante 5 minutos a 30° C. Finalmente, las esferas SPA (Amersham Biosciences, U�) se afaden a una concentraci6n final de 1,5 mg por pocillo y la placa de agita y se incuba durante 30 minutos a 30° C. La placa sellada se centrifuga a 1000 X g durante 10 minutos a 30° C y el [35S]-GTP�S final se detecta en un contador de centelleo Microbeta (Perkin Elmer). El valor de IC50 del compuesto se determina usando una curva de respuesta a la dosis de 6 puntos por duplicado con una serie de diluci6n de compuesto semi-logaritmica. Los calculos de IC50 se realizan usando Excel y XLfit (Microsoft), y este valor se usa para determinar un valor de �i para el compuesto de ensayo usando la ecuaci6n de Cheng-Prusoff.
Resultados biol6gicos:
Los compuestos de los Ejemplos anteriores fueron ensayados en los ensayos de uni6n de radioligando en CRTH2 y funcional de GTP�S, descritos anteriormente; los compuestos tienen todos ellos valores de IC50 menores que 1 IM en ambos ensayos. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 tenia un valor de IC50 de 5,4 nM en el ensayo de uni6n de radioligando a CRTH2, y el compuesto del Ejemplo 2 tenia un valor de IC50 de 6,3 nM en ese ensayo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1a. Un compuesto de f6rmula (I) o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente:
    en la que:
    R1 es hal6geno o ciano;
    R2 es hidr6geno o metilo;
    R3 y R4 son independientemente -OR6, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de hal6geno;
    R5 es hidr6geno o hal6geno;
    R6 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3 -C6, estando cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno;
    X es -CH2 -, -S-, o -O-;
    uno de los grupos Y e Y1 es hidr6geno y el otro es OR6, -C(=O)R7, NR8SO2R6 o un grupo heterociclico elegido entre furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4oxadiazol, furazano, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2,4-triazina y 1,3,5-triazina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos entre hal6geno; ciano; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; hidroxi; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; alquilo C1-C6 -O-CH2-, alquilo C1-C6-O-CH(RX )-y alquilo C1-C6 -O-C(RX RY)-en el que la parte de alquilo C1-C6 esta opcionalmente sustituida con uno o mas atomos de hal6geno; NH2 C(=O)-; RXNHC(=O)-; RX RY NC(=O)-; RX RY NS(=O)2-; RX NHS(=O)2-; NH2 S(=O)2-; NH2-; RX NH-; RX RY N-; RX S(=O)2-; RX C(=O)-; RX S(=O)2 NH-; RX S(=O)2 N RY -; RX C(=O)NH-y RX C(=O)N(RY)-; en la que RX y RY son independientemente alquilo C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6, siendo cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; o RX y RY, cuando estan unidos al mismo atomo de nitr6geno, forman un anillo amino ciclico;
    R7 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 estando cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; o fenilo o heteroarilo monociclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos independientemente entre hal6geno; ciano; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; hidroxi; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; alquilo C1-C6-O-CH2-, alquilo C1-C6 -O-CH(RX)-y alquilo C1-C6 -O-C(RX RY )-en el que la parte alquilo C1-C6 esta opcionalmente sustituida con uno o mas atomos de hal6geno; NH2C(=O)-; RX NHC(=O)-; RX RY NC(=O)-; RX RY NS(=O)2-; RX NHS(=O)2 -; NH2 S(=O)2 -; NH2 -; RX NH-; RX RY N-; RX S(=O)2 -; RX C(=O)-; RX S(=O)2 NH-; RX S(=O)2 N RY -; RX C(=O)NH-y RX C(=O)N(RY )-; en la que RX y RY son independientemente alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, estando cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno; o RX y RY cuando estan unidos al mismo atomo de nitr6geno forman un anillo ciclico amino; y
    R8 es hidr6geno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de hal6geno.
    2a. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1a en el que R1 es fluoro o cloro.
    3a. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1a o la reivindicaci6n 2a, en el que uno de los grupos R3 y R4 es metilo, etilo o isopropilo, y el otro es metilo o difluorometoxi.
    4a. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es -CH2-.
    5a. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1a, en el que R1 es cloro o fluoro, R2 es hidr6geno o metilo, R3 es metilo o difluorometoxi, R4 es etilo, isopropilo o difluorometoxi, R5 es hidr6geno, fluoro o cloro, uno de los grupos Y e Y1 es hidr6geno y el otro es pirimidin-2-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, isoxazol-4-ilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentse elegidos entre fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ispropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, Z-O-CH2-, Z-O-CH(RX )- y Z-O-C(RX RY)-, NH2C(=O)-; RXNHC(=O)-; RXRYNC(=O)-; RXRYNS(=O)2-; RX NHS(=O)2-; NH2 S(=O)2-; NH2-; RX NH-; RX RY N-; RX S(=O)2-; RX C(=O)-; RX S(=O)2NH-; RX S(=O)2 NRY-; RX C(=O)NH-y RX C(=O)N(RY)-; en donde Z se elige entre metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, y ciclopropilo, y RX y RY are independientemente metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, o ciclopropilo, o RX y RY, cuando estan unidos al mismo atomo de nitr6geno, forman un anillo morfolino, piperidinilo, o piperazinilo, estando este ultimo opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo.
    6a. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1a, que es uno cualquiera de los siguientes: acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-oxazol-2-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-metoxibencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [4-difluorometoxi-3-(4-etanosulfonilaminobencil)-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico acido [3-(4-acetilbencil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi] acetico acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-tiazol-2-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirimidin-2-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido {8-cloro-4-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-2-etilquinolein-5-iloxi}acetico acido [8-cloro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-isobutirilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [8-fluoro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-il-bencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-trifluorometoxibencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {3-[4-(4-cloropirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi}acetico acido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido {3-[4-(3-cloropirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi}acetico acido [4-difluorometoxi-8-fluoro-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico acido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi}acetico acido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico acido {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi}acetico acido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi}acetico acido {3-[4-(5-ciclopropilisoxazol-4-il)bencil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolein-5-iloxi}acetico acido {2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)bencil]-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(1H-pirazol-4-il)bencil]quinolein-5-iloxi}acetico acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {8-cloro-3-[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {8-cloro-3-[4-(5-ciclopropil-pirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {2-difluorometoxi-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {8-cloro-3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {8-cloro-3-[4-(3-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {3-[4-(5-ciclopropil-isoxazol-4-il)bencil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {8-cloro-3-[4-(4-cloropirazol-1-il)bencil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2-isopropilimidazol-1-il)bencil]-4-metilquinolein-5-iloxi}acetico acido [8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi] acetico acido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-il] acetico acido (S)-2-[2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbencil) quinolein-5-iloxi]propi6nico.
    7a. Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en mezcla con un vehiculo o excipiente aceptable farmaceuticamente.
    8a. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1a a 6a, para ser usado en terapia.
    9a. Un compuesto segun la reivindicaci6n 8a, para su uso en el tratamiento de una condici6n elegida entre asma, enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica, rinitis, sindrome alergico de las vias respiratorias y rinobronquitis alergica.
    10a. Un compuesto segun la reivindicaci6n 8a, para ser usado en el tratamiento de una condici6n elegida entre soriasis, dermatitis at6pica y no at6pica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y enfermedad del intestino irritable.
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