CN101679359B - 喹啉类化合物及它们的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物为可在治疗例如哮喘和COPD中使用的CRTH2配体，式中：R1为卤素或氰基；R2为氢或甲基；R3和R4独立地为-OR6、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述后两种基团任选地被一个或多个卤原子取代；R5为氢或卤素；R6为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中任一任选地被一个或多个卤原子取代；X为-CH2-、-S-或-O-；Y和Y1中的一个为氢并且另一个为OR6、-C(＝O)R7、NR8SO2R6或选自说明书中所述的杂环基团；并且R6、R7和R8如说明书中所定义。

Description

喹啉类化合物及它们的治疗用途
技术领域
本发明涉及一类可成为CRTH2受体(在2型T辅助细胞上表达的化学引诱物受体同源分子)的配体的喹啉类化合物，及其在治疗对CRTH2受体活性的调节有响应的疾病中的用途，主要是具有显著炎性组成部分的疾病。本发明还涉及此类配体中的新成员及含有它们的药物组合物。
背景技术
已知肥大细胞通过释放多种介质例如组胺、白三烯、细胞因子、前列腺素D2等而在变应性应答及免疫应答中发挥重要作用(Boyce；Allergy Asthma Proc，2004，25，27-30)。前列腺素D2(PGD2)为在对变应原激发的应答中由环氧合酶通过肥大细胞对花生四烯酸的作用而产生的主要代谢物(Lewis et al；J.Immunol.，1982，129，1627-1631)。已表明，在患有全身性肥大细胞增多症(Roberts；N.Engl.J.Med.，1980，303，1400-1404)、变应性鼻炎(Naclerio et al；Am.Rev.Respir.Dis.，1983，128，597-602；Brown et al；Arch.Otolarynol.HeadNeck Surg.，1987，113，179-183；Lebel et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1988，82，869-877)、支气管哮喘(Murray et al；N.Engl.J.Med.，1986，315，800-804；Liu et al；Am.Rev.Respir.Dis.，1990，142，126-132；Wenzel et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1991，87，540-548)及荨麻疹(Heavey et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1986，78，458-461)的患者体内PGD2的产生增多。PGD2通过两种受体介导其作用，即PGD2(或DP)受体(Boie et al；J.Biol.Chem.，1995，270，18910-18916)和在Th2上表达的化学引诱物受体同源分子(或CRTH2)(Nagataet al；J.Immunol.，1999，162，1278-1289；Powell；ProstaglandinsLuekot.Essent.Fatty Acids，2003，69，179-185)。因此，已推断认为，对PGD2在其受体处的作用起拮抗作用的试剂可能对许多病状均具有有益作用。
已表明CRTH2受体在与过敏性炎症有关的细胞类型例如嗜碱细胞、嗜酸性细胞和Th2型免疫辅助细胞上进行表达(Hirai et al；J.Exp.Med.，2001，193，255-261)。已表明CRTH2受体可介导所述细胞类型中PGD2介导的细胞迁移(Hirai et al；J.Exp.Med.，2001，193，255-261)，并且还在接触性皮炎模型中的嗜中性细胞及嗜酸性细胞募集中发挥主要作用(Takeshita et al；Int.Immunol.，2004，16，947-959)。已表明，雷马曲班(Ramatroban){(3R)-3-[(4-氟苯基)磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸}——一种CRTH2和血栓素A2受体双重拮抗剂——可减弱这些应答(Sugimoto et al；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2003，305，347-352；Takeshita et al；op.cit.)。PGD2的既能增强过敏性炎症又能诱发炎症应答的潜能已在小鼠和大鼠中得到证明。过度表达PGD2合酶的转基因小鼠在对变应原激发的应答中显示出增强的肺嗜酸细胞增多和增加的Th2细胞因子水平(Fujitani et al；J.Immunol.，2002，168，443-449)。此外，外源性给药的CRTH2激动剂可增强致敏大鼠的变应性应答(Spik et al；J.Immunol.，2005，174，3703-3708)。大鼠中外源性给药CRTH2激动剂导致肺嗜酸细胞增多症，而DP激动剂(BW 245C)或TP激动剂(I-BOP)未显示出影响(Shirashi et al；J.Pharmacol.Exp Ther.，2005，312，954-960)。这些现象表明，CRTH2拮抗剂可能对由PGD2介导的疾病的治疗具有有价值的性能。
除雷马曲班外，还已报道了许多其他CRTH2拮抗剂。实例包括：吲哚乙酸类(WO2007/065684；WO2007/045867；WO2006/034419；WO2005/094816；WO2005/044260；WO2005/040114；WO2005/040112；GB2407318；WO2005/019171；WO2004/106302；WO2004/078719；WO2004/007451；WO2003/101981；WO2003/101961；WO2003/097598；WO2003/097042；WO2003/066047；WO2003/066046；WO2003/022813)、喹啉类(WO2007/036743)、四氢喹啉类(WO2006/091674；US2005/256158；WO2005/100321；WO2005/007094；WO2004/035543；WO2004/032848；EP1435356；EP1413306)，苯氧基乙酸类(WO2007/062678；WO2007/062773；WO2006/125596；WO2006/125593；WO2006/056752；WO2005/115382；WO2005/105727；WO2005/018529；WO2004/089885；WO2004/089884)和苯乙酸类(WO2004/058164)。
喹啉模板是在建议用作药物的化合物中一类常规的模板。但是本发明的化合物在喹啉模板上具有一种取代模式，所述取代模式将所述化合物与已知的具体的喹啉型药物或已知的所提出的宽泛类别的喹啉型药物相区别。
发明内容
式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G2008800110606D00031
其中
R1为卤素或氰基；
R2为氢或甲基；
R3和R4独立地为-OR6、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述后两种基团任选地被一个或多个卤原子取代；
R5为氢或卤素；
R6为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；
X为-CH2-、-S-或-O-；
Y和Y1中的一个为氢，并且另一个为OR6、-C(＝O)R7、NR8SO2R6或选自呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱(furazan)、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪的杂环基团，所述杂环基团中的任一个均可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素；氰基；任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤原子取代的C3-C6环烷基；羟基；任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷基-O-CH2-、C1-C6烷基-O-CH(Rx)-和C1-C6烷基-O-C(RXRY)-，其中C1-C6烷基部分任选地被一个或多个以下基团取代：卤原子；NH2C(＝O)-；RXNHC(＝O)-；RXRYNC(＝O)-；RXRYNS(＝O)2-；RXNHS(＝O)2-；NH2S(＝O)2-；NH2-；RXNH-；RXRYN-；RXS(＝O)2-；RXC(＝O)-；RXS(＝O)2NH-；RXS(＝O)2NRY-；RXC(＝O)NH-和RXC(＝O)N(RY)-；其中RX和RY独立地为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；或当RX和RY连于同一氮原子时形成一个环状的氨基环；
R7为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；或者苯基或具有5或6个环原子的单环杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；氰基；任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个卤原子取代的C3-C6环烷基；羟基；任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷基-O-CH2、C1-C6烷基-O-CH(RX)-和C1-C6烷基-O-C(RXRY)-，其中所述C1-C6烷基部分任选地被一个或多个以下基团取代：卤原子；NH2C(＝O)-；RXNHC(＝O)-；RXRYNC(＝O)-；RXRYNS(＝O)2-；RXNHS(＝O)2-；NH2S(＝O)2-；NH2-；RXNH-；RXRYN-；RXS(＝O)2-；RXC(＝O)-；RXS(＝O)2NH-；RXS(＝O)2NRY-；RXC(＝O)NH-和RXC(＝O)N(RY)-；其中RX和RY独立地为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；或当RX和RY连于同一氮原子时形成一个环状的氨基环；并且
R8为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述后两种基团任选地被一个或多个卤原子取代。
上述式(I)化合物可制备成盐、N-氧化物、水合物及溶剂合物的形式。本说明书、包括权利要求书中任何提及“本发明的化合物”或“式(I)化合物”等时，均包括提及所述化合物的盐(特别是其药学上可接受的盐)、N-氧化物、水合物及溶剂合物。
本发明的化合物为CRTH2受体拮抗剂，并且对DP受体具有选择性。
本发明的另一方面为(i)式(I)化合物在治疗中的用途；(ii)式(I)化合物在制备用于治疗对CRTH2受体活性调节有响应的病症的药物中的用途，和(iii)一种治疗对CRTH2受体活性调节有响应的病症的方法，该方法包括对患有所述疾病的患者给予有效量的上文所定义的式(I)化合物。
对CRTH2受体活性调节有相应的病症的实例包括哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征(allergic airway syndrome)、过敏性鼻支气管炎(allergic rhinobronchitis)、支气管炎、慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructive pulmonary disease，COPD)、鼻息肉病(nasal polyposis)、结节病(sarcoidosis)、农民肺(farmer′s lung)、纤维化肺(fibroidlung)、囊性纤维化(Cystic fibrosis)、久咳(chronic cough)、结膜炎(conjunctivitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、阿耳茨海默病(Alzheimer′s disease)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)、艾滋病痴呆复合征(AIDS dementia complex)、杭廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)、额颞痴呆症(frontotemporaldementia)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、血管性痴呆(vasculardementia)、格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome)、慢性脱髓鞘性多发性神经根性神经病(chronic demyelinatingpolyradiculoneurophathy)、多灶性运动神经病(multifocal motorneuropathy)、神经丛病(plexopathy)、多发性硬化症(multiplesclerosis)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、全脑炎(panencephalitis)、小脑变性和脑脊髓炎(cerebellar degeneration andencephalomyelitis)、中枢神经系统创伤(CNS trauma)、偏头痛、中风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、贝切特病(Behget′s Disease)、滑囊炎、腕管综合征(carpal tunnelsyndrome)、炎性肠病、克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃-丹二氏综合征(Ehlers-Danlos Syndrome，EDS)、纤维肌痛(fibromyalgia)、肌筋膜痛(myofascial pain)、骨关节炎(OA)、骨坏死、银屑病关节炎(psoriatic arthritis)、莱特尔综合征(Reiter′s syndrome)(反应性关节炎)、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征(Sjogren′s Syndrome)、软组织疾病、斯蒂尔病(Still′sDisease)、腱炎、结节性多动脉炎(polyarteritis Nodossa)、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s Granulomatosis)、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病、肾炎综合征(nephritic syndrome)、肾小球性肾炎、急慢性肾衰竭、嗜曙红细胞增多筋膜炎(eosinophilia fascitis)、高免疫球蛋白E综合征(hyper IgE syndrome)、脓毒症、败血症性休克、心脏缺血再灌注损伤、移植术后的同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病(graft versus host disease)。
但是，本发明的化合物首要在治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾患、鼻炎、过敏性气道综合征或过敏性鼻支气管炎中具有价值。银屑病、特应性及非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和过敏性肠疾病为其他的本发明化合物可能会特别有用的具体病症。
本发明的第三方面为一种药物组合物，其含有一种式(I)化合物，并混有一种药学上可接受的载体或赋形剂。
术语
本文所用术语“(Ca-Cb)烷基”——其中a和b为整数——指具有a至b个碳原子的直链或支链烷基。因此，当例如a为1并且b为6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用术语“碳环”指任选被取代的具有最多16个环原子——其全部为碳——的单环、二环或三环基团，包括芳基和环烷基。
本文所用术语“环烷基”指任选被取代的具有3-6个碳原子的单环的饱和碳环基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所用非定性型术语“芳基”指任选被取代的单环、二环或三环的碳环芳族基团，包括具有通过一共价键直接相连的两个单环碳环芳族环的基团。芳基基团可具有例如6至14个环碳原子，优选6至10个碳原子。芳基基团的实例有苯基、联苯基和萘基。
本文所用非定性型术语“杂芳基”指任选被取代的含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环芳族基团，包括具有两个所述单环、或一个所述单环和一个单环芳环的基团，所述环通过共价键直接相连。所述基团的实例有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
本文所用非定性型术语“杂环烷基”或“杂环基”或“杂环”包括以上定义的“杂芳基”，并且还意指任选被取代的含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环非芳族基团；和由含有一个或多个所述杂原子的单环非芳族基团与共价连接的另一个这类基团或单环碳环基团所构成的基团。所述基团的实例有吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、喹啉基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基和琥铂酰亚胺基。
除非在上下文中另有指明，文中用于任意基团的术语“被取代的”意指被最多四个相容的取代基取代，所述取代基可各自独立地为例如(C1-C6)烷基、环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、苯基、具有5或6个环原子的单环杂芳基、卤素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基(-CN)、氧基、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHR6、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基，或具有5或6个环原子的单环杂环基，或当RA和RB连于同一氮原子时可与该氮原子形成一个具有5或6个环原子、任选地含有另外的选自N、O或S的杂原子的环(实例有吗啉基、哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)、4-甲基哌嗪基和四氢吡咯基)。“任选的取代基”可为前述取代基之一。
本文所用术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐。本发明的呈酸性的化合物可与碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。与碱形成的具体的盐包括苄星盐(benzathine salt)、钙盐、二醇胺盐(diolamine salt)、葡甲胺盐、醇胺盐、钾盐、普鲁卡因盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。本发明的呈碱性的化合物可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；所述有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。在含有季铵基的化合物中，可接受的抗衡离子可为例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根(萘-1，5-二磺酸根或萘-1-(磺酸)-5-磺酸根)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸根或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸根)、羟乙基磺酸根(2-羟乙基磺酸根)、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、苹果酸根、富马酸根、琥珀酸根、昔萘酸根(xinafoate)、对乙酰氨基苯甲酸根等；其中季铵种类的数目可平衡药学上可接受的盐从而使该化合物无净电荷。
在“Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，selection anduse”，P.Heinrich Stahl&Camille G.Wermuth，Wiley-VCH，2002中对盐进行了论述。
由于存在不对称原子或转动受限，本发明的化合物可能以一种或多种立体异构的形式存在，在这种情况下，本发明的化合物可以每个手性中心处有R或S立体化学的多种立体异构体存在，或以每个手性轴上有R或S立体化学的阻转异构体存在。本发明包括所有这些对映体及非对映异构体及其混合物。
在合适的情况下，本发明化合物可以本发明化合物的前体药物(例如酯)给药。“前体药物”意指可在体内通过代谢方式(例如水解、还原或氧化)转化为式(I)化合物的化合物。例如，式(I)化合物的一种酯前体药物可通过体内水解转化为母体分子。适宜的式(I)化合物的酯有例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。酯前体药物的实例为F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379所述的那些。本文提到式(I)化合物时，也包括所述前体药物的形式。
变量R1-R5、A、B、X、Y和Y1
就本发明而言，在上述定义的化合物(I)中，现优选以任意相容的方式组合的以下结构特征：
R1为卤素，例如氟、氯或溴。优选氟和氯。
R2为氢或甲基。
R3和R4独立地为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或者正丙基或异丙基；全部或部分卤化、尤其是氟化的C1-C6烷基，例如三氟甲基或二氟甲基；(C3-C6)环烷基，例如环丙基，全部或部分卤化、尤其是氟化的(C3-C6)环烷基；或基团-OR6；其中R6为C1-C6烷基，例如甲基、乙基或者正丙基或异丙基；全部或部分卤化、尤其是氟化的C1-C6烷基，例如三氟甲基或二氟甲基；(C3-C6)环烷基，例如环丙基，或全部或部分卤化、尤其是氟化的(C3-C6)环烷基。在本发明的一些实施方案中，R3和R4中的一个为甲基或乙基，并且另一个为二氟甲氧基。在本发明的另一些实施方案中，R4为乙基、异丙基、环丙基或二氟甲氧基，并且R3为二氟甲氧基或甲基。
X为-CH2-、-S-或-O-。
Y和Y1中的一个为氢，并且另一个为-OR6、-C(＝O)R7、NR8SO2R6或杂环基团，全部如式(I)中所定义。当不为氢时，Y和Y1的实例为：-OR6、-C(＝O)R7或-NR8SO2R6，其中R6为甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基；或环丙基、环戊基或环己基；R7为甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基；或苯基、环丙基、环戊基或环己基，全部环任选地被例如一个或多个氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或环丙基取代；并且R8为氢或甲基。
选自呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪的杂环，其中的任一个均可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：例如氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、EtNHC(＝O)-、Et2NC(＝O)-、Et2NS(＝O)2-、EtNHS(＝O)2-、EtNH-、Et2N-、MeS(＝O)2-、t-BuC(＝O)-、EtS(＝O)2NH-、EtS(＝O)2NMe-和MeC(＝O)NH-。
本发明化合物的一个具体亚类由如下的上述式(I)化合物组成，式中，R1为氯或氟，R2为氢或甲基，R3为甲基或二氟甲氧基，R4为乙基、异丙基或二氟甲氧基，R5为氢、氟或氯，Y和Y1中的一个为氢并且另一个为嘧啶-2-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基或异噁唑-4-基，它们中的任一个均可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、Z-O-CH2-、Z-O-CH(RX)-和Z-O-C(RXRY)-、NH2C(＝O)-；RXNHC(＝O)-；RXRYNC(＝O)-；RXRYNS(＝O)2-；RXNHS(＝O)2-；NH2S(＝O)2-；NH2-；RXNH-；RXRYN-；RXS(＝O)2-；RXC(＝O)-；RXS(＝O)2NH-；RXS(＝O)2NRY-；RXC(＝O)NH-和RXC(＝O)N(RY)-；其中Z选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基和环丙基，并且RX和RY独立地为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基或环丙基，或者当RX和RY连于同一氮原子时可形成一个吗啉基环、哌啶基环或哌嗪基环，后者可任选地被甲基、乙基、异丙基或环丙基N取代。
本发明的具体化合物包括本文实施例中的那些化合物，及其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物。
组合物
如上所述，本发明的化合物为CRTH2受体拮抗剂，可用于治疗能够从这样的调节中获益的疾病。所述疾病的实例在上文被提及，包括哮喘、COPD、鼻炎、过敏性气道综合征和支气管炎。
应理解的是，对任意具体病人的具体剂量水平取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、联合用药情况和正进行治疗的具体疾病的严重程度。最优的剂量水平和剂量给药频率按药学领域中的要求通过临床试验决定。一般地，单次剂量或分次剂量的日剂量范围在约0.001mg至约100mg每kg哺乳动物体重、通常为0.01mg至约50mg每kg的范围内，例如为0.1至10mg每kg。另一方面，在一些情况下可能需要使用所述范围之外的剂量。
本发明的化合物可通过符合其药物动力学特性的任意途径进行配制而用于给药。口服给药组合物可为片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、锭剂、液剂或凝胶制剂的形式，例如口服、局部或无菌肠胃外溶液或悬液。用于口服给药的片剂和胶囊剂可为单位剂量的制剂形式，并且可含有常规的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。所述片剂可根据常规的药学实践中公知的方法进行包衣。口服液体制剂可为例如水性或油性的悬剂、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可为使用前用水或其他适宜载体再配制的干燥产品形式。所述液体制剂可含有常规添加剂，例如悬浮剂，如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶氢化的食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油，油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且如果需要，还可含有常规的调味剂或着色剂。
对于局部应用于皮肤而言，药物可制备成乳膏剂、洗剂或软膏剂。可用于药物的乳膏剂或软膏剂为本领域公知的常规制剂，例如在标准药剂学课本如British Pharmacopoeia中所述。
药物也可制备成吸入剂，例如鼻腔喷雾剂、或者干粉或气雾吸入剂。对于通过吸入来递送而言，活性化合物优选为微粒的形式。它们可通过多种技术来制备，所述技术包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化。气雾的生成可使用例如压力驱动喷射雾化器或超声雾化器、优选使用推进剂驱动的计量气雾剂来实现，或例如来自吸入胶囊剂或其他“干粉剂”递送体系的微粉化活性化合物的无推进剂给药。
所述活性成分也可以无菌介质进行肠胃外给药。根据所用载体和浓度，药物可悬浮或溶于该载体中。有利地，可将辅料例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于所述载体中。
其他化合物可与本发明式[I]化合物相结合用来预防和治疗前列腺素介导的疾病。如此，本发明还涉及用于预防和治疗PGD2介导的疾病的药物组合物，该药物组合物含有一种治疗有效量的本发明式[I]化合物和一种或多种其他治疗剂。用于与式[I]化合物结合治疗的适宜治疗剂包括但不限于：(1)皮质类固醇，例如氟地松(fluticasone)、环索奈德(ciclesonide)或布地奈德(budesonide)；(2)β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙美特罗(salmeterol)、indacaterol或福莫特罗(formoterol)；(3)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗剂如孟鲁司特(montelukast)、zafirulast或普仑司特(pranlukast)；或白三烯生物合成抑制剂，例如齐留通(Zileuton)或BAY-1005；(4)抗胆碱能剂，例如毒蕈碱-3(muscarinic-3，M3)受体拮抗剂如噻托溴铵(tiotropium bromide)；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)；(6)抗组胺类，例如选择性组胺-1(H1)受体拮抗剂，如非索非那定(fexofenadine)、西替利嗪(citirizine)、氯雷他定(loratidine)或阿司咪唑(astemizole)；(7)抗咳剂，例如可待因(codeine)或dextramorphan；(8)非选择性COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬(ibuprofen)或酮洛芬(ketoprofen)；(9)COX-2抑制剂，例如塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)；(10)VLA-4拮抗剂，例如WO97/03094和WO97/02289中所述的那些；(11)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体类，如Remicade和CDP-870，和TNF受体免疫球蛋白分子，例如Enbrel；(12)基质金属蛋白酶的抑制剂，例如MMP12；(13)人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制剂，例如WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中所述的那些；(14)A2a激动剂，例如EP1052264和EP1241176中所述的那些；(15)A2b拮抗剂，例如WO2002/42298中所述的那些；(16)趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(18)调节其他类前列腺素受体的作用的化合物，例如DP受体拮抗剂或血栓素A2拮抗剂；和(18)调节Th2功能的试剂，例如PPAR激动剂。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可以改变并取决于每种成分的有效剂量。通常地，可使用各自的有效剂量。
合成方法
本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
本发明式[I]化合物可使用合适的物质根据以下方案和实例的方法而制备，所述化合物还通过以下具体实例示例说明。此外，通过使用随公开内容而描述的方法，本领域的普通技术人员可容易地制备其他要求保护的本发明的化合物。但是，实例中所说明的化合物不应解释为构成本发明所考虑的唯一类别。所述实例进一步说明制备本发明化合物的详细内容。本领域的技术人员将容易理解的是，可使用以下制备方法的条件和过程的已知变型来制备这些化合物。
本发明式[Ia]化合物可通过一种式[II]中间体化合物和一种适宜的式[III]烷基化剂之间的反应而方便地制备，其中基团LG代表适宜的离去基团(例如氯、溴或甲磺酰氧基)，并且R9为氢或烷基基团。通常地，烷基化反应在一种碱(例如碳酸钾)的存在下在一种惰性溶剂(例如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)中进行。应理解的是，如果该反应在一种[III]的受保护形式上进行时，则需要合适的脱保护步骤从而获得所需的本发明式[Ia]化合物(方案1)。
方案1
式[II]的中间体化合物可通过一种式[IV]的氨基苯酚和一种式[V]的1，3-二羰基化合物之间的反应而制备。该反应可在没有或有一种适宜脱水剂的情况下进行，所述脱水剂例如聚磷酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。式[III]、[IV]和[V]的中间体化合物可商购获得或可通过已知方法制得。
或者，当式[II]中R4为烷基例如异丙基或环丙基等时，该式的中间体化合物可由式[VI]的中间体化合物(其中T为氯、溴或碘原子或三氟甲磺酰氧基基团)与一种式[VII]的有机金属试剂(其中B为被合适取代的硼基、锌基或锡基)反应而制备(方案2)。该反应可方便地在一种适宜催化剂例如四(三苯基膦)钯等的存在下进行。式[VII]化合物可商购获得或可通过已知方法制得。
Figure G2008800110606D00151
方案2
其中T为氯原子的式[VI]中间体化合物可通过用磷酰氯处理式[VIII]化合物而制得。式[VIII]中间体化合物可由式[IX]化合物制备。该反应可在一种适宜脱水剂例如甲磺酸或对甲苯磺酸的存在下进行。式[IX]的中间体化合物可由式[IV]的氨基苯酚与式[X]的β-酮基硫代酸酯在三氟乙酸银的存在下进行反应而制备。式[X]化合物为已知或可根据本领域技术人员已知的方法由已知化合物制备。
其中R4为烷氧基(例如二氟甲氧基)的式[Ia]化合物可方便地由式[XI]中间体化合物与一氯二氟甲烷进行烷基化而制备(方案3)。应理解的是，如果该反应在一种中间体[XI]的受保护形式上进行，则需要合适的脱保护步骤从而获得所需化合物[Ia]。
Figure G2008800110606D00161
方案3
式[XI]中间体化合物可使用上述由式[II]中间体化合物制备式[Ia]化合物的方法(方案1)由式[III]和[VIII]化合物制备。
其中R3为烷氧基(例如二氟甲氧基)的式[Ia]化合物可方便地由式[XIV]的苯胺与一种式[XIII]的β-酮酯(其中R10代表合适的烷基基团，例如甲基和乙基)进行反应、接着用一氯二氟甲烷进行烷基化而制备(方案4)。应理解的是，如果该反应在一种中间体[XIV]的受保护形式上进行，则需要合适的脱保护步骤从而获得所需化合物[Ia]。
方案4
式[XIV]中间体化合物可使用上述由式[II]中间体化合物制备式[Ia]化合物的方法(方案1)由式[IV]化合物制备。式[XIII]的酮酯已知或可根据本领域技术人员已知的方法由已知化合物制备。
Figure G2008800110606D00172
方案5
或者，其中Y或Y1代表杂环基团的式[Ia]化合物可方便地由Y或Y1代表氯、溴或碘原子、或三氟甲磺酰氧基的式[Ia]化合物通过与一种式[XV]的有机金属试剂(其中Het代表5-或6元杂芳基环，并且M代表合适被取代的硼、锌、锡、铜或硅基团)反应而制备(方案5)。该反应可方便地在一种适宜催化剂例如钯化合物(例如四(三苯基膦)钯或[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯)的存在下进行。
实施例
现将参照以下实例对本发明进行描述。应认识到，本发明仅是以实例的方式进行描述，在不偏离本发明范围的情况下可进行细节修改。
使用带有三谐振5mm探针光谱仪的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪在环境温度记录1H NMR谱图。化学位移相对于四甲基硅烷以ppm表述。使用以下简写：br s＝宽单峰，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双重双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
测定保留时间和相关质量离子的质谱法(LCMS)实验使用以下方法进行：
方法A：在具有阳离子电喷射和单波长UV 254nm检测器的Micromass Platform LCT光谱仪上使用Higgins Clipeus C185μm100×3.0mm柱和2mL/分钟的流速进行实验。初始溶剂体系为，含0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)进行第一分钟，接着后14分钟为直至5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。最终溶剂体系再另外保持恒定2分钟。
方法B：在具有阳离子和阴离子电喷射和ELS/二极管阵列检测器的Micromass Platform LC光谱仪上使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm柱和2mL/分钟的流速进行实验。溶剂体系为，开始的0.5分钟为95％溶剂A和5％溶剂B，接着后4分钟为直至5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。最终溶剂体系再另外保持恒定0.50分钟。
使用Personal Chemistry Smith SynthesizerTM合成器进行微波实验，所述合成器使用单模谐振器和动态场调谐，两者均具有再现性和可控性。可达到的温度为40-250℃，可达到的压力最高20巴。该处理器可使用两种小瓶，0.5-2.0mL和2.0-5.0mL。
反相制备HPLC纯化使用Genesis 7微米C-18键合二氧化硅固定相在长10cm并且内径2cm的柱中进行。所用流动相为乙腈和水的混合物(两者均经0.1％体积/体积的三氟乙酸或甲酸缓冲)，流速为10ml/分钟，并且典型的梯度为有机调节剂在30-40分钟内从40％调升至90％。含有所需产物(通过LC-MS分析鉴别)的级分被汇集，通过蒸发除去有机成分，并将残留的含水成分冻干，得到最终产物。
实施例1：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00191
制备1a：(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯
将3-氨基-4-氟苯酚(3.0g)添加至0℃的氢化钠(60％在油中，0.94g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的搅拌悬浮液中，并将得到的混合物温热至室温15分钟。将混合物冷却至0℃，用溴乙酸甲酯(3.3g)处理，然后在室温搅拌2小时。用稀氯化铵水溶液处理该混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为2∶1∶0，0∶1∶0至0∶20∶1)的混合物洗脱，得到标题化合物(2.7g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.70(s，3H)，4.65(s，2H)，5.15(br s，2H)，6.00(dt，J＝3.1，8.8Hz，1H)，6.30(dd，J＝3.1，7.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，11.2Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法B)：200(M+H)+，保留时间2.5min。
制备1b：3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)戊酸乙酯
对叔丁醇钾(0.57g)的四氢呋喃(40mL)的0℃悬浮液用叔丁醇(2.0mL)和3-氧代戊酸乙酯(0.73mL)的混合物处理，并将得到的混合物在0℃搅拌45分钟。然后用1-(4-溴甲苯基)-1H-吡唑(1.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液处理该混合物，并在0℃搅拌2小时。将该混合物用水稀释，减压浓缩至较小的体积，并将剩余物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到淡黄色油状标题化合物(0.63g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：301(M+H)+，保留时间3.3min
制备1c：[2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
将(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯(0.42g)和3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)戊酸乙酯(0.63g)的1，4-二噁烷(20mL)溶液添加至100℃的多磷酸(3g)中，并将得到的混合物在120℃搅拌18小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将剩余物在硅胶柱色谱上纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到标题化合物(0.39g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：435(M+H)+，保留时间2.9min。
制备1d：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
将[2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.37g)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(0.18g)和乙酸一氯二氟甲基酯(0.27mL)的混合物在80℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到标题化合物(0.19g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：486(M+H)+，保留时间3.7min。
制备1e：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-1-基-苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.19g)的四氢呋喃(5.0mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(0.78mL)处理，并将得到的溶液在室温搅拌1小时。减压除去四氢呋喃，并将剩余物通过添加0.1M盐酸进行酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.18g)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.90(q，J＝7.5Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.80(s，2H)，6.40(m，1H)，6.75(dd，J＝3.5，8.8Hz，1H)，6.85(t，J＝75Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(t，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：472(M+H)+，保留时间11.1min
MS：ESI(+ve)(方法B)：472(M+H)+，保留时间3.3min
实施例2：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
制备2a：2-(4-溴苄基)-3-氧代戊酸乙酯
该标题化合物通过制备1b的方法使用3-氧代戊酸乙酯和1-溴-4-溴甲苯而制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.35(m，1H)，2.60(m，1H)，3.10(m，2H)，3.75(t，J＝7.6Hz，1H)，4.15(m，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)
制备2b：[3-(4-溴苄基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1c的方法使用(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯和2-(4-溴苄基)-3-氧代戊酸乙酯而制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：448(M+H)+，保留时间3.2min
制备2c：[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1d的方法使用[3-(4-溴苄基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸一氯二氟甲酯而制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：498(M+H)+，保留时间4.1min
制备2d：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
将[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.36g)、2-三丁基锡烷基噁唑(0.46mL)、四(三苯基膦)钯(0)(0.084g)和1，4-二噁烷(3.0mL)的混合物在100℃加热3小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到黄色胶状标题化合物(1.1g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：487(M+H)+，保留时间3.8min
制备2e：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.73g)的甲醇(6.0mL)和水(0.6mL)的溶液用5.0M氢氧化锂水溶液(0.30mL)处理，得到的混合物在室温搅拌2小时。该混合物通过添加冰乙酸进行酸化，减压浓缩，并使剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用乙腈稀释。得到的沉淀物通过过滤移出，用乙腈洗涤，并将滤液减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和冰乙酸(体积比为50∶1∶1至10∶1∶1)的混合物进行洗脱。通过反相制备HPLC进一步纯化，然后通过硅胶柱色谱用二氯甲烷、甲醇和冰乙酸(体积比为40∶1∶0.1至20∶1∶0.1)的混合物进行洗脱，得到白色固体标题化合物(0.082g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.85(S，2H)，7.00(dd，J＝3.7，5.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(t，J＝75Hz，1H)，7.30(S，1H)，7.50(dd，J＝8.9，10.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：473(M+H)+，保留时间10.9min
MS：ESI(+ve)(方法B)：473(M+H)+，保留时间3.2min
实施例3：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00231
制备3a：2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代戊酸乙酯
对叔丁醇钾(5.4g)、四氢呋喃(80mL)、叔丁醇(0.1mL)和3-氧代戊酸乙酯(5.0g)的0℃混合物用1-氯甲基-4-甲氧基苯(4.7mL)的四氢呋喃(20mL)溶液处理，并将得到的混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌24小时。将该混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用戊烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至0∶1)的混合物洗脱，接着减压蒸馏(150℃，1毫巴)，得到无色油状标题化合物(3.0g)。1H NMR分析表明，产物以酮和烯醇的异构体混合物形式存在。
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(t，J＝7.3Hz)，1.20(t，J＝7.1Hz)，2.25-2.35(m)，2.50-2.60(m)，3.10(m)，3.75(t，J＝7.7Hz)，3.80(s)，4.10-4.15(m)，4.45(s)，6.80(d，J＝8.8Hz)，6.90(d，J＝8.7Hz)，7.10(d，J＝8.8Hz)，7.25(d，J＝8.7Hz)
制备3b：[2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1c的方法使用(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯和2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代戊酸乙酯而制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：400(M+H)+，保留时间2.9min
制备3c：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1d的方法使用[2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸一氯二氟甲基酯而制备
MS：ESI(+ve)(方法B)：450(M+H)+，保留时间4.1min
制备3d：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.30g)的甲醇(10mL)和水(1.0mL)的溶液用5.0M氢氧化钠水溶液(0.67mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。将该混合物通过添加冰乙酸进行酸化，减压浓缩，并将剩余物通过反相制备HPLC纯化，得到淡黄色固体标题化合物(0.086g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(t，J＝7.4Hz，3H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，3.65(S，3H)，4.20(S，2H)，4.85(s，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(m，3H)，7.20(t，J＝75Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.9，10.1Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：436(M+H)+，保留时间11.2min
实施例4：[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基氨基苄基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00241
制备4a：[3-(4-叔丁氧基羰基氨基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
将[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.40g)、氨基甲酸叔丁酯(0.19g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.073g)、Xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)(0.014g)、碳酸铯(0.58g)和1，4-二噁烷(5.0mL)的混合物在100℃加热10小时。将该混合物冷却至室温，通过添加冰乙酸进行酸化并在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至10∶1)的混合物进行洗脱，得到黄色胶状标题化合物(0.11g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：535(M+H)+，保留时间4.3min
制备4b：[3-(4-氨基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
对[3-(4-叔丁氧基羰基氨基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.11g)的二氯甲烷(2.5mL)溶液用三氟乙酸(0.25mL)处理，并将得到的混合物在室温静置1小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到黄色胶状标题化合物(0.051g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：435(M+H)+，保留时间2.8min
制备4c：[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基氨基苄基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
对[3-(4-氨基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.051g)、吡啶(0.019mL)和二氯甲烷(0.5mL)的0℃混合物用乙烷磺酰氯(0.013mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷和水稀释，然后通过添加冰乙酸进行酸化。有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到黄色胶状标题化合物(0.051g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：527(M+H)+，保留时间3.7min
制备4d：[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基氨基苄基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸
对[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基氨基苄基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.051g)的甲醇(5.0mL)和水(0.5mL)的溶液用5.0M氢氧化钠水溶液(0.25mL)处理，并将得到的混合物在室温放置1小时。该混合物通过添加冰乙酸进行酸化，减压浓缩，并使剩余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和冰乙酸(体积比为100∶1∶0.5至25∶1∶0.125)的混合物进行洗脱，得到乳膏状固态标题化合物(0.032g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(t，J＝7.4Hz，6H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，3.00(q，J＝7.4Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.85(s，2H)，6.95(dd，J＝3.6，8.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(t，J＝75Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.9，10.1Hz，1H)，9.60(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：513(M+H)+，保留时间9.8min
MS：ESI(+ve)(方法B)：513(M+H)+，保留时间3.4min
实施例5：[3-(4-乙酰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸
制备5a：2-(4-乙酰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯
该标题化合物通过制备3a的方法使用2-(4-乙酰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯和1-(4-溴甲基苯基)乙酮进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，2.35(m，1H)，2.55(S，3H)，2.60(m，1H)，3.20(m，2H)，3.80(t，J＝7.5Hz，1H)，4.15(m，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)
制备5b：[3-(4-乙酰基苄基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1c的方法使用(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯和2-(4-乙酰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：412(M+H)+，保留时间2.9min
制备5c：[3-(4-乙酰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1d的方法使用[3-(4-乙酰基苄基)-2-乙基-8-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸一氯二氟甲基酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：462(M+H)+，保留时间4.0min
制备5d：[3-(4-乙酰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸
对[3-(4-乙酰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.13g)的甲醇(5.0mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(0.54mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。将该混合物减压浓缩，用水稀释并通过添加0.1M盐酸水溶液进行酸化。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤和用硫酸镁干燥。减压除去溶剂并将剩余物通过C-18柱色谱纯化，得到标题化合物(0.20g)。
1H NMR(CD3OD)：δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，2.50(s，3H)，2.85(q，J＝7.5Hz，2H)，4.45(S，2H)，4.85(s，2H)，6.90(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，7.15(t，J＝75Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.8，10.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：448(M+H)+，保留时间10.4min
MS：ESI(+ve)(方法B)：448(M+H)+，保留时间3.7min
实施例6：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00271
制备6a：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
将[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.22g)、1-甲基-2-三丁基锡烷基-1H-咪唑(0.50g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.055g)和1，4-二噁烷(4.4mL)的混合物在100℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，并在下一步骤中使用。
MS：ESI(+ve)(方法B)：500(M+H)+，保留时间2.5min
制备6b：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
对制备6a的反应混合物用甲醇(0.25mL)、水(1.0mL)和5.0M氢氧化锂水溶液(0.25mL)处理，并将得到的混合物室温搅拌30min。将该混合物用水稀释，添加冰乙酸酸化，然后减压浓缩至较小体积。剩余物用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和冰乙酸(体积比为1∶0∶0至2∶1∶0.01)的混合物洗脱，接着通过反相制备HPLC得到白色固态标题化合物(0.025g)。
1H NMR(CD3OD)：δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，2.90(q，J＝7.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.45(s，2H)，4.65(s，2H)，6.85(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝1.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.50(m，3H)，7.35(t，J＝75Hz，1H)，8.10(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：486(M+H)+，保留时间6.7min
实施例7：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00281
制备7a：(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯
将4-氯-3-硝基苯酚(25g)、N，N-二甲基甲酰胺(200mL)、碳酸钾(60g)和溴乙酸甲酯(15.5mL)的混合物在室温搅拌2.5小时。将该混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，并用乙酸乙酯萃取水相。合并的萃取液用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。剩余物用乙醚洗涤，得到白色固态标题化合物(30g)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.85(s，3H)，4.70(s，2H)，7.10(dd，J＝3.0，8.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝3.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H)
制备7b：(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯
将(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸甲酯(30g)的甲醇(100mL)溶液添加至铁(26g)、氯化铵(33g)和水(400mL)的室温混合物中，并将得到的混合物在超声浴中在60℃加热4小时。将该混合物通过添加氢氧化钠进行碱化，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用1.0M盐酸水溶液洗涤。将合并的水相添加氢氧化钠调至pH 7-8，并通过过滤收集得到的沉淀物，然后干燥，得到标题化合物(14g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.70(s，3H)，4.60(s，2H)，5.35(br s，2H)，6.10(dd，J＝3.0，8.8Hz，1H)，6.35(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)
制备7c：[8-氯-2-乙基-4-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1c的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯和3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)戊酸乙酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：452(M+H)+，保留时间3.2min
制备7d：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1d的方法使用[8-氯-2-乙基-4-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和乙酸一氯二氟甲基酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：502(M+H)+，保留时间4.3min
制备7e：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.56g)的四氢呋喃(20mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(2.4mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。该混合物用0.1M盐酸水溶液稀释，减压浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将剩余物通过与甲醇和水的混合物研磨进行纯化，接着通过C-18柱色谱进行纯化，得到标题化合物(0.35g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，2.85(q，J＝7.3Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.90(S12H)，6.45(dd，J＝1.7，2.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(t，J＝75Hz，1H)，7.65(d，J＝1.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(d，J＝1.9Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：488(M+H)+，保留时间12.2min
MS：ESI(+ve)(方法B)：488(M+H)+，保留时间4.0min
实施例8：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噻唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00301
制备8a：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
将[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.39g)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂硼戊环基](0.24g)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(0.060g)、乙酸钾(0.23g)和1，4-二噁烷(4.4mL)的混合物在100℃加热18小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和二氯甲烷稀释，然后过滤。将滤液减压浓缩，并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，得到标题化合物(0.24g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：546(M+H)+，保留时间4.6min
制备8b：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噻唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
将{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.052g)、2-溴噻唑(0.076g)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(0.060g)、1，4-二噁烷(2.0mL)和2.0M碳酸铯水溶液(0.19mL)的混合物在90℃加热过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液减压浓缩，并将剩余物溶于四氢呋喃(5.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.19mL)中，得到的混合物在室温搅拌1小时。将混合物减压浓缩至较小的体积，并将剩余物通过添加0.1M盐酸水溶液进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过C-18柱色谱纯化，得到标题化合物(0.020g)。
1H NMR(CD3OD)：δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，2.90(q，J＝7.5Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.85(S，2H)，6.90(dd，J＝3.5，8.8Hz，1H)，7.15(t，J＝75Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(dd，J＝9.0，10.0Hz，1H)，7.50(d，J＝3.5Hz，1H)，7.80(d，J＝3.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：489(M+H)+，保留时间11.4min
MS：ESI(+ve)(方法B)：489(M+H)+，保留时间3.8min
实施例9：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-嘧啶-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00311
制备9a：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-嘧啶-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
将{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.10g)、2-溴嘧啶(0.076g)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(0.016g)、1，4-二噁烷(2.0mL)和2.0M碳酸铯水溶液(0.38mL)的混合物通过微波辐射在90至130℃加热1小时。将混合物冷却至室温、用乙酸乙酯稀释，然后过滤。将滤液减压浓缩，并将剩余物溶于四氢呋喃(5.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.38mL)中，得到的混合物在室温搅拌1小时。将混合物通过添加0.1M盐酸水溶液进行酸化，然后减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.021g)。
1H NMR(CD3OD)：δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，2.90(q，J＝7.5Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.90(s，2H)，6.90(dd，J＝3.6，8.8Hz，1H)，7.15(t，J＝75Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(t，J＝4.8Hz，1H)，7.35(m，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，2H)，8.75(d，J＝4.8Hz，2H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：484(M+H)+，保留时间10.9min
MS：ESI(+ve)(方法A)：484(M+H)+，保留时间3.7min
实施例10：{8-氯-4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-2-乙基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备10a：2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-3-氧代戊酸乙酯
该标题化合物通过制备3a的方法使用3-氧代戊酸乙酯和1-(4-溴甲苯基)-2，2-二甲基丙-1-酮进行制备。
制备10b：{8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-2-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1c的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯和2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-3-氧代戊酸乙酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：470(M+H)+，保留时间3.8min
制备10c：{8-氯-4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-2-乙基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
将{8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-2-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.14g)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)和碳酸钾(0.13g)的混合物在40℃在一氯二氟甲烷氛围中搅拌5小时。将该混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(7∶3体积比)的混合物洗脱，得到标题化合物(0.071g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：520(M+H)+，保留时间4.7min
制备10d：{8-氯-4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-2-乙基喹啉-5-基氧基}乙酸
对{8-氯-4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-2-乙基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.071g)的四氢呋喃(5.0mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(0.28mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。将混合物减压浓缩至较小体积，通过添加0.1M盐酸水溶液进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化，得到黄色固态标题化合物(0.040g)。
1H NMR(CD3OD)：δ1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30(s，9H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.90(s，2H)，6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.10(t，J＝75Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：506(M+H)+，保留时间13.6min
实施例11：[8-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00341
制备11a：3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)硫代丁酸S-叔丁基酯
将3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯(3.7g)的1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)溶液添加至搅拌的氢化钠(60％在油中，0.92g)的1，2-二甲氧基乙烷(25mL)的-10℃悬浮液中，并将得到的混合物温热至15℃15分钟，冷却至-10℃，然后在30分钟内逐滴添加1-(4-溴甲苯基)-1H-吡唑(5.0g)在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)中的混合物。将得到的混合物温热至室温，然后在该温度搅拌过夜。将该混合物用水稀释，通过添加冰乙酸将pH调至5，然后用饱和氯化钠。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用戊烷、二氯甲烷和乙酸乙酯(体积比为1∶3∶0，0∶1∶0至0∶10∶1)的混合物洗脱，得到无色胶状标题化合物(0.6g)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.40(s，9H)，2.20(s，3H)，3.15(m，2H)，3.90(t，J＝7.5Hz，1H)，6.45(m，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(m，1H)，7.90(m，1H)。
制备11b：N-(2-氯-5-羟基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)丁酰胺
室温下用1小时将三氟乙酸银(1.5g)添加至搅拌的3-氨基-4-氯苯酚(0.67g)和3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)硫代丁酸S-叔丁基酯(1.7g)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液中，并将得到的混合物在室温搅拌4小时。减压浓缩混合物，并将剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(1∶0至3∶1体积比)的混合物洗脱，得到褐色固态标题化合物(1.1g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：384(M+H)+，保留时间3.1min
制备11c：8-氯-5-羟基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1H-喹啉-2-酮
将N-(2-氯-5-羟基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)丁酰胺(1.3g)和甲磺酸(7.0mL)的混合物在100℃加热10分钟。将该混合物冷却至室温，然后倒入饱和乙酸钠水溶液中。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到浅褐色固态标题化合物(0.81g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.65(s，3H)，4.05(s，2H)，6.50(dd，J＝1.8，2.5Hz，1H)，6.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65-7.75(m，3H)，8.40(dd，J＝0.5，2.5Hz，1H)，10.30(brs，1H)
制备11d：[8-氯-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用8-氯-5-羟基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1H-喹啉-2-酮和溴乙酸甲酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间3.5min
制备11e：[8-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
将[8-氯-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.35g)、碳酸钾(0.33g)、碘甲烷(0.50mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物在室温搅拌16小时。将该混合物用水稀释，通过添加冰乙酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到乳膏状固态标题化合物(0.37g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：452(M+H)+，保留时间4.5min
制备11f：[8-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[8-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基-苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.37g)的甲醇(7.0mL)和水(0.7mL)的溶液用5.0M氢氧化钠水溶液(0.32mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。将该混合物通过添加冰乙酸进行酸化，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物用甲醇结晶，得到白色固态标题化合物(0.18g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.75(s，3H)，4.00(s，3H)，4.15(s，2H)，4.75(s，2H)，6.45(m，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60-7.65(m，4H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：438(M+H)+，保留时间12.5min
MS：ESI(+ve)(方法B)：438(M+H)+，保留时间4.1min
实施例12：[2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
制备12a：N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)丁酰胺
该标题化合物通过制备11b的方法使用3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氟苯酚进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：368(M+H)+，保留时间2.9min
制备12b：8-氟-5-羟基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1H-喹啉-2-酮
该标题化合物通过制备11c的方法使用N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)丁酰胺进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.65(s，3H)，4.05(s，2H)，6.50-6.55(m，2H)，7.15(dd，J＝8.9，10.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(m，3H)，8.40(dd，J＝0.4，2.5Hz，1H)，10.10(s，1H)，11.40(s，1H)
制备12c：[8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用8-氟-5-羟基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1H-喹啉-2-酮和溴乙酸甲酯而制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：422(M+H)+，保留时间3.3min
制备12d：[2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和一氯二氟甲烷而制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：472(M+H)+，保留时间4.2min
制备12e：[2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.43g)的甲醇(7.0mL)和水(0.7mL)的溶液用5.0M氢氧化钠水溶液(0.36mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌1.5小时。将该混合物通过添加冰乙酸进行酸化，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固态标题化合物(0.034g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，4.20(s，2H)，4.80(s，2H)，6.45(t，J＝2.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝4.0，8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.9，9.7Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)，8.35(d，J＝2.7Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：458(M+H)+，保留时间11.5min
MS：ESI(+ve)(方法B)：458(M+H)+，保留时间3.8min
实施例13：[8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00381
制备13a：[8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[8-氯-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和一氯二氟甲烷而制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：488(M+H)+，保留时间4.4min
制备13b：[8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.38g)的甲醇(7.0mL)和水(0.7mL)的溶液用5.0M氢氧化钠水溶液(0.32mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。将该混合物通过添加冰乙酸进行酸化，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将剩余物通过与甲醇研磨进行纯化，接着通过硅胶柱色谱，得到白色固态标题化合物(0.036g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，4.20(s，2H)，4.80(s，2H)，6.45(dd，J＝1.7，2.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(t，J＝73Hz，1H)，8.35(d，J＝2.6Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：474(M+H)+，保留时间12.2min
MS：ESI(+ve)(方法B)：474(M+H)+，保留时间4.0min
实施例14：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-异丁酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00391
制备14a：2-(4-异丁酰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯
该标题化合物通过制备3a的方法使用3-氧代戊酸乙酯和1-(4-溴甲基苯基)-2-甲基丙-1-酮进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：305(M+H)+，保留时间3.8min
制备14b：[8-氯-2-乙基-3-(4-异丁酰基苄基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1c的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯和2-(4-异丁酰基苄基)-3-氧代戊酸乙酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：456(M+H)+，保留时间3.6min
制备14c：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-异丁酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[8-氯-2-乙基-3-(4-异丁酰基苄基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和一氯二氟甲烷进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：506(M+H)+，保留时间4.6min
制备14d：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-异丁酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-异丁酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.22g)的四氢呋喃(5.0mL)和水(1.0mL)的溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(0.86mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。将该混合物减压浓缩至较小的体积，并通过添加1.0M盐酸水溶液将pH调至4-5。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.18g)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.15(d，J＝6.9Hz，6H)，1.30(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，3.45(m，1H)，4.40(s，2H)，4.85(s，2H)，6.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(t，J＝75Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：492(M+H)+，保留时间13.1min
实施例15：[8-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基-苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00401
制备15a：[8-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备11e的方法使用[8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和碘甲烷进行制备。
制备15b：[8-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
该标题化合物通过制备13b的方法使用[8-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.80(s，3H)，3.95(s，3H)，4.20(s，2H)，4.75(s，2H)，6.45(m，1H)，6.75(dd，J＝4.0，8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.9，9.8Hz，1H)，7.65(m，3H)，8.35(d，J＝2.5Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：422(M+H)+，保留时间11.3min
实施例16：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00411
制备16a：3-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)戊酸乙酯
该标题化合物通过制备3a的方法使用3-氧代戊酸乙酯和1-溴甲基-4-三氟甲氧基苯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，3.15(m，2H)，3.75(t，J＝7.6Hz，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.20(m，2H)
制备16b：[2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1c的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯和3-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)戊酸乙酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：454(M+H)+，保留时间3.5min
制备16c：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[2-乙基-8-氟-4-氧代-3-(4-三氟甲氧基苄基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和一氯二氟甲烷进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：504(M+H)+，保留时间4.5min
制备16d：[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.054g)的四氢呋喃(4.0mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(0.21mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。混合物通过添加0.1M盐酸水溶液进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化，得到白色固态标题化合物(0.042g)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.90(q，J＝7.5Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.85(s，2H)，6.75(dd，J＝3.6，8.6Hz，1H)，6.85(t，J＝75Hz，1H)，7.06(br s，4H)，7.25(m，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：490(M+H)+，保留时间12.6min
实施例17：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备17a：2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯
该标题化合物通过制备11a的方法使用1-(4-溴甲基苯基)-2，2-二甲基丙-1-酮和3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法A)：349(M+H)+，保留时间4.4min
制备17b：N-(2-氯-5-羟基苯基)-2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-3-氧代丁酰胺
该标题化合物通过制备11b的方法使用2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氯苯酚进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：402(M+H)+，保留时间3.5min
制备17c：8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该标题化合物通过制备11c的方法使用N-(2-氯-5-羟基苯基)-2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-3-氧代丁酰胺进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：384(M+H)+，保留时间3.6min
制备17d：{8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮和溴乙酸甲酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：456(M+H)+，保留时间4.0min
制备17e：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用{8-氯-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯和一氯二氟甲烷进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：506(M+H)+，保留时间4.7min
制备17f：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
对{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.18g)的四氢呋喃(10mL)和水(1.5mL)的溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(0.71mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩该混合物，用水和二氯甲烷稀释，然后通过添加0.1M盐酸水溶液进行酸化。用二氯甲烷萃取水相，并用硫酸镁干燥合并的有机相。减压除去溶剂，得到白色固态标题化合物(0.16g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(s，9H)，2.85(s，3H)，4.25(s，2H)，4.80(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法B)：492(M+H)+，保留时间4.4min
实施例18：{3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00441
制备18a：{3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
将{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.14g)、4-氯-1H-吡唑(0.053g)、乙酸亚铜(0.093g)和吡啶(3mL)的混合物在50℃加热116小时。将该混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯(1∶0至7∶3体积比)的混合物进行纯化，得到无色油状标题化合物(0.13g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：520(M+H)+，保留时间4.5min
制备18b：{3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备1e的方法使用{3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.88(s，2H)，6.99(m，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(t，J＝75Hz，1H)，7.53(t，J＝9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.71(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：506(M+H)+，保留时间12.1min
实施例19：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00451
制备19a：4-甲基-3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)戊酸乙酯
该标题化合物通过制备1b的方法使用4-甲基-3-氧代戊酸乙酯和1-(4-溴甲基苯基)-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：315(M+H)+，保留时间3.8min
制备19b：[8-氯-2-异丙基-4-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1c的方法使用(3-氨基-4-氯苯氧基)乙酸甲酯和4-甲基-3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)戊酸乙酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：466(M+H)+，保留时间3.8min
制备19c：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[8-氯-2-异丙基-4-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和一氯二氟甲烷进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：516(M+H)+，保留时间4.7min
制备19d：[8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-吡唑-1-基-苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
该标题化合物通过制备1e的方法使用[8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(d，J＝6.7Hz，6H)，3.32(m，1H)，4.43(s，2H)，4.85(s，2H)，6.44(t，J＝2.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(t，J＝75Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝2.1Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：502(M+H)+，保留时间13.3min
MS：ESI(+ve)(方法B)：502(M+H)+，保留时间4.4min
实施例20：{3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00461
制备20a：{3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯和3-氯-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：520(M+H)+，保留时间4.4min
制备20b：{3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备1e的方法使用{3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.89(s，2H)，6.62(d，J＝2.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝3.6，9.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(t，J＝75Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，8.49(d，J＝2.6Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：506(M+H)+，保留时间12.1min
实施例21：[4-二氟甲氧基-8-氟-2-异丙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00471
制备21a：[8-氟-2-异丙基-4-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备1c的方法使用(3-氨基-4-氟苯氧基)乙酸甲酯和4-甲基-3-氧代-2-(4-吡唑-1-基苄基)戊酸乙酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：450(M+H)+，保留时间3.5min
制备21b：[4-二氟甲氧基-8-氟-2-异丙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[8-氟-2-异丙基-4-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，4-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯和一氯二氟甲烷进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：500(M+H)+，保留时间4.3min
制备21c：[4-二氟甲氧基-8-氟-2-异丙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
该标题化合物通过制备1e的方法使用[4-二氟甲氧基-8-氟-2-异丙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.23(d，J＝6.7Hz，6H)，3.32(m，1H)，4.43(S，2H)，4.82(s，2H)，6.44(t，J＝2.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝3.3，8.6Hz，1H)，6.87(t，J＝75Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：486(M+H)+，保留时间12.2min
MS：ESI(+ve)(方法B)：486(M+H)+，保留时间4.2min
实施例22：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00481
制备22a：1-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑
将3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.52g)添加至搅拌的氢化钠(60％于油中，0.096g)的N，N-二甲基甲酰胺(18mL)的0℃悬浮液中，并将该得到的混合物在室温搅拌1小时。然后将该混合物冷却至0℃，用2-碘丙烷(0.4mL)处理并在室温搅拌16小时。该混合物用水(10mL)稀释并减压浓缩至较小的体积。剩余物用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.152g)。
制备22b：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
将[3-(4-溴苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.05g)、1-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.047g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.012g)、N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)和2.0M碳酸铯水溶液(0.2mL)的混合物在140℃通过微波辐射加热6分钟。将该混合物冷却至室温，通过添加1.0M盐酸水溶液进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.014g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(d，J＝6.7Hz，6H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.50(m，1H)，4.81(s，2H)，6.59(d，J＝2.3Hz，1H)，6.96(dd，J＝3.7，8.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(t，J＝75Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.9，10.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(d，J＝2.3Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：514(M+H)+，保留时间11.7min
MS：ESI(+ve)(方法B)：514(M+H)+，保留时间4.2min
实施例23：{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00491
制备23a：(4-{[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基]甲基}苯基)硼酸
将{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯(0.89g)、高碘酸钠(1.7g)、乙酸铵(0.46g)、丙酮(23mL)和水(11mL)的混合物在室温搅拌41小时。将混合物减压浓缩至较小的体积，并将剩余物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(0.70g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：464(M+H)+，保留时间4.5min
制备23b：{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
将(4-{[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基]甲基}苯基)硼酸(0.1g)、4-环丙基-1H-吡唑(0.047g)、乙酸亚铜(0.078g)和吡啶(3mL)的混合物在40℃加热24小时。将混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至7∶3)的混合物进行洗脱，得到淡绿色油状标题化合物(0.09g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：526(M+H)+，保留时间4.5min
制备23c：{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备1e的方法使用{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.57(m，2H)，0.84(m，2H)，1.17(t，J＝7.4Hz，3H)，1.74(m，1H)，2.86(q，J＝7.4Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.88(s，2H)，7.00(dd，J＝3.5，8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(t，J＝75Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，8.18(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：512(M+H)\保留时间11.9min
MS：ESI(+ve)(方法B)：512(M+H)+，保留时间4.2min
实施例24：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00501
制备24a：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备23b的方法使用(4-{[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基]甲基}苯基)硼酸和2-异丙基-1H-咪唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：528(M+H)+，保留时间2.7min
制备24b：{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备1e的方法使用{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.08(d，J＝6.7Hz，6H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H)，2.80(m，3H)，4.42(s，2H)，4.89(s，2H)，6.94(br s，1H)，7.00(dd，J＝3.7，8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(t，J＝75Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.9，10.1Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：514(M+H)+，保留时间7.2min
MS：ESI(+ve)(方法B)：514(M+H)+，保留时间2.6min
实施例25：{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00511
制备25a：{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备23b的方法使用(4-{[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基]甲基}苯基)硼酸和5-环丙基-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：526(M+H)+，保留时间4.5min
制备25b：{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备1e的方法使用{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.70(m，2H)，0.90(m 2H)，1.17(t，J＝7.4Hz，3H)，1.95(m，1H)，2.86(q，J＝7.4Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.89(s，2H)，6.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(t，J＝75Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，8.24(d，J＝2.5Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：512(M+H)+，保留时间11.9min
MS：ESI(+ve)(方法B)：512(M+H)+，保留时间4.2min
实施例26：{3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00521
制备26a：{3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备23b的方法使用(4-{[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基]甲基}苯基)硼酸和5-环丙基-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：526(M+H)+，保留时间4.4min
该标题化合物通过制备1e的方法使用{3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.67(m，2H)，0.91(m，2H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H)，1.79(m，1H)，2.88(q，J＝7.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.89(s，2H)，6.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.7，8.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(t，J＝75Hz，1H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(m，3H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：512(+H)+，保留时间11.4min
实施例27：{3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00522
制备27a：{3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
将(4-{[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)喹啉-3-基]甲基}苯基)硼酸(0.15g)、4-溴-5-环丙基异噁唑(0.24g)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(0.027g)、碳酸氢钠(0.082g)、1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL)和水(0.4mL)的混合物在85℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，通过添加1.0M盐酸水溶液(1.0mL)进行中和，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至7∶3)的混合物洗脱，得到无色油状标题化合物(0.03g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：527(M+H)+，保留时间4.5min
制备27b：{3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备1e的方法使用{3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.98(m，2H)，1.08(m，2H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)，2.26(m，1H)，2.87(q，J＝7.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.89(s，2H)，7.00(dd，J＝3.8，8.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(t，J＝75Hz，1H)，7.51(m，3H)，8.77(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：513(M+H)+，保留时间12.3min
MS：ESI(+ve)(方法B)：513(M+H)+，保留时间4.2min
实施例28：{2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00531
制备28a：2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯
该标题化合物通过制备11a的方法使用1-(4-溴甲基苯基)-2，2-二甲基丙-1-酮和3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：349(M+H)+，保留时间4.4min
制备28b：2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺
该标题化合物通过制备11b的方法使用2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氟苯酚进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：386(M+H)+，保留时间3.4min
制备28c：3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该标题化合物通过制备11c的方法使用2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：368(M+H)+，保留时间3.4min
制备28d：{3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-8-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮和溴乙酸甲酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：440(M+H)+，保留时间3.7min
制备28e：{2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用{3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-8-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯和一氯二氟甲烷进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：490(M+H)+，保留时间4.6min
制备28f：{2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备1e的方法使用{2-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基丙酰基)苄基]-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸甲酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：1.24(s，9H)，2.88(s，3H)，4.27(s，2H)，4.82(s，2H)，6.93(dd，J＝3.8，8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.8，9.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：476(M+H)+，保留时间13.1min
MS：ESI(+ve)(方法B)：476(M+H)\保留时间4.2min
实施例29：{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00551
制备29a：2-(4-溴苄基)-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯
该标题化合物通过制备11a的方法使用1-溴-4-溴甲基苯和3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：保留时间4.4min
制备29b：2-(4-溴苄基)-N-(2-氯-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺
该标题化合物通过制备11b的方法使用2-(4-溴苄基)-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氯苯酚进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：397(M+H)+，保留时间3.4min
制备29c：3-(4-溴苄基)-8-氯-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该标题化合物通过制备11c的方法使用2-(4-溴苄基)-N-(2-氯-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：379(M+H)+，保留时间3.6min
制备29d：[3-(4-溴苄基)-8-氯-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用3-(4-溴苄基)-8-氯-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮和溴乙酸叔丁基酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：493(M+H)+，保留时间4.5min
制备29e：[3-(4-溴苄基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[3-(4-溴苄基)-8-氯-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和一氯二氟甲烷进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：543(M+H)+，保留时间5.1min
制备29f：{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备22b的方法使用[3-(4-溴苄基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和吡唑-4-硼酸进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：2.89(s，3H)，4.19(s，2H)，4.86(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(t，J＝72Hz，1H)，7.96(br s，1H)，13.01(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：474(M+H)+，保留时间11.0min
实施例30：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备30a：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备22b的方法使用[3-(4-溴苄基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和1-异丙基-3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：572(M+H)+，保留时间5.0min
制备30b：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
对8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯(0.24g)的四氢呋喃(5.0mL)溶液用1.0M氢氧化钠水溶液(0.64mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌16小时。将该混合物通过添加1.0M盐酸水溶液(0.64mL)进行中和，然后减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化，得到白色固态标题化合物(0.051g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(d，J＝6.6Hz，6H)，2.86(s，3H)，4.16(s，2H)，4.45(m，1H)，4.81(s，2H)，6.55(d，J＝2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝2.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(t，J＝72Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：516(M+H)+，保留时间13.3min
MS：ESI(+ve)(方法B)：516(M+H)+，保留时间4.3min
实施例31：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00581
制备31a：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁酯
该标题化合物通过制备22b的方法使用[3-(4-溴苄基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：572(M+H)+，保留时间4.9min
制备31b：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备30b的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(d，J＝6.6Hz，6H)，2.89(s，3H)，4.19(s，2H)，4.46(m，1H)，4.84(s，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.89(t，J＝73Hz，1H)，8.12(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：572(M+H)+，保留时间12.8min
MS：ESI(+ve)(方法B)：572(M+H)+，保留时间4.1min
实施例32和33：{8-氯-3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸和{8-氯-3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备32a和33a：{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备8a的方法使用[3-(4-溴苄基)-8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：590(M+H)+，保留时间5.3min
制备32b和33b：{8-氯-3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯和{8-氯-3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(4，4)5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯和3-环丙基-I H-吡唑进行制备。
{8-氯-3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
MS：ESI(+ve)(方法B)：570(M+H)+，保留时间5.1min
8-氯-3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
MS：ESI(+ve)(方法B)：570(M+H)+，保留时间5.0min
制备32c：{8-氯-3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
对{8-氯-3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯(0.11g)的二氯甲烷(8.0mL)溶液用三氟乙酸(2.0mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌5小时。减压浓缩该混合物，用饱和乙酸钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到白色固态标题化合物(0.034g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.70(m，2H)，0.89(m，2H)，1.94(m，1H)，2.90(s，3H)，4.22(s，2H)，4.61(s，2H)，6.19(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(t，J＝72Hz，1H)，8.23(d，J＝2.5Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：514(M+H)+，保留时间13.6min
MS：ESI(+ve)(方法B)：514(M+H)+，保留时间4.4min
制备33c：{8-氯-3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用8-氯-3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.69(m，2H)，0.93(m，2H)，1.80(m，1H)，2.93(s，3H)，4.30(s，2H)，4.87(s，2H)，6.07(d，J＝1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(t，J＝72Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：514(M+H)+，保留时间13.0min
MS：ESI(+ve)(方法B)：514(M+H)+，保留时间4.3min
实施例34：{3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00601
制备34a：2-(4-溴苄基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺
该标题化合物通过制备11b的方法使用2-(4-溴苄基)-3-氧代硫代丁酸S-叔丁基酯和3-氨基-4-氟苯酚进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：381(M+H)+，保留时间3.3min
制备34b：3-(4-溴苄基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
该标题化合物通过制备11c的方法使用2-(4-溴苄基)-N-(2-氟-5-羟基苯基)-3-氧代丁酰胺进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：363(M+H)+，保留时间3.4min
制备34c：[3-(4-溴苄基)-8-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备7a的方法使用3-(4-溴苄基)-8-氟-5-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮和溴乙酸叔丁基酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：477(M+H)+，保留时间4.3min
制备34d：[3-(4-溴苄基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备10c的方法使用[3-(4-溴苄基)-8-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯和一氯二氟甲烷进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：527(M+H)+，保留时间5.1min
制备34e：{2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备8a的方法使用[3-(4-溴苄基)-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基]乙酸叔丁基酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：574(M+H)+，保留时间5.1min
制备34f：4-(5-叔丁氧基羰基甲氧基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-3-基甲基)硼酸
该标题化合物通过制备23a的方法使用{2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：492(M+H)+，保留时间4.1min
制备34g：{3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-3-基甲基)硼酸和5-环丙基-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：554(M+H)+，保留时间4.8min
制备34h：{3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.67-0.71(m，2H)，0.90-0.95(m，2H)，1.78-1.84(m，1H)，2.93(s，3H)，4.30(s，2H)，4.83(s，2H)，6.07(d，J＝1.5Hz，1H)，6.94(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(t，J＝7.2Hz，1H)，13.2(br s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：498(M+H)+，保留时间12.9min
MS：ESI(+ve)(方法B)：498(M+H)+，保留时间4.1min
实施例35：{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备35a：{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-3-基甲基)硼酸和4-环丙基-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：554(M+H)+，保留时间4.9min
制备35b：{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.55-0.58(m，2H)，0.82-0.87(m，2H)，1.71-1.78(m，1H)，3.28(s，3H)，4.23(s，2H)，4.74(s，2H)，6.90(dd，J＝4.0，9.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(dd，J＝9.0，9.7Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.67(d，8.6Hz，2H)，7.87(t，J＝7.2Hz，1H)，8.18(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：498(M+H)+，保留时间12.4min
MS：ESI(+ve)(方法B)：498(M+H)+，保留时间4.2min
实施例36：{2-二氟甲氧基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备36a：{2-二氟甲氧基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-3-基甲基)硼酸和2-异丙基-1H-咪唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：556(M+H)+，保留时间3.1min
制备36b：{2-二氟甲氧基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{2-二氟甲氧基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(d，J＝6.9Hz，6H)，2.90(m，1H)，2.93(s，3H)，4.31(s，2H)，4.83(s，2H)，6.89(d，J＝1.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝4.1，8.9Hz，1H)，7.15(d，J＝1.3Hz，1H)，7.28-7.33(m，4H)，7.44(dd，J＝8.9，9.9Hz，1H)，7.88(t，J＝72Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：500(M+H)+，保留时间8.7min
MS：ESI(+ve)(方法B)：500(M+H)+，保留时间2.7min
实施例37：{8-氯-3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00651
制备37a：{8-氯-3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯和4-环丙基-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：570(M+H)+，保留时间5.0min
制备37b：{8-氯-3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{8-氯-3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.56(m，2H)，0.83(m，2H)，1.73(s，1H)，2.86(s，3H)，4.18(s，2H)，4.69(s，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(t，J＝72Hz，1H)，8.17(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：514(M+H)+，保留时间13.7min
MS：ESI(+ve)(方法B)：514(M+H)+，保留时间4.1min
实施例38：{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00661
制备38a：{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-3-基甲基)硼酸和3-环丙基-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：554(M+H)+，保留时间4.8min
制备38b：{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.55-0.58(m，2H)，0.82-0.87(m，2H)，1.71-1.78(m，1H)，2.91(s，3H)，4.23(s，2H)，4.74(s，2H)，6.90(dd，J＝4.0，9.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(dd，J＝9.0，9.7Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.87(t，J＝72Hz，1H)，8.18(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：498(M+H)+，保留时间13.0min
MS：ESI(+ve)(方法B)：498(M+H)+，保留时间4.2min
实施例39：{8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00671
制备39a：{8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯和3-氯-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：564(M+H)+，保留时间5.0min
制备39b：{8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.91(s，3H)，4.23(s，2H)，4.48(s，2H)，6.60(d，J＝2.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(m，3H)，7.88(t，J＝72Hz，1H)，8.48(d，J＝2.6Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：508(M+H)+，保留时间13.1min
MS：ESI(+ve)(方法B)：508(M+H)+，保留时间4.4min
实施例40：{3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00672
制备40a：4-溴-5-环丙基异噁唑
该标题化合物通过US65629651中所述方法制备。
1H NMR(CDCl3)：δ1.16(m，4H)，2.09(m，1H)，8.11(s，1H)
制备40b：{3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备27a的方法使用4-(5-叔丁氧基羰基甲氧基-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-3-基甲基)硼酸和4-溴-5-环丙基异噁唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：555(M+H)+，保留时间4.9min
制备40c：{3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.98(m，2H)，1.08(m，2H)，2.28(m，1H)，2.91(s，3H)，4.26(s，2H)，4.83(s，2H)，6.94(dd，J＝4.0，8.9Hz，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.9，9.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88(t，J＝72Hz，1H)，8.77(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：499(M+H)+，保留时间12.3min
MS：ESI(+ve)(方法B)：499(M+H)+，保留时间4.2min
实施例41：{8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
Figure G2008800110606D00681
制备41a：{8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯和4-氯-1H-吡唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：564(M+H)+，保留时间5.1min
制备41b：{8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.90(s，3H)，4.26(s，2H)，4.86(s，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.89(t，J＝72Hz，1H)，8.71(s，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：508(M+H)+，保留时间13.7min
实施例42：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
制备42a：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯
该标题化合物通过制备18a的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯和2-异丙基-1H-咪唑进行制备。
MS：ESI(+ve)(方法B)：572(M+H)+，保留时间3.2min
制备42b：{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸
该标题化合物通过制备32c的方法使用{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸叔丁基酯进行制备。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.11(d，J＝6.7Hz，6H)，2.92(m，4H)，4.31(s，2H)，4.81(s，2H)，6.88(d，J＝1.3Hz，1H)，6.97(s，J＝8.6Hz，1H)，7.14(d，J＝1.3Hz，1H)，7.30(s，4H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(t，J＝72Hz，1H)
MS：ESI(+ve)(方法A)：516(M+H)+，保留时间8.3min
MS：ESI(+ve)(方法B)：516(M+H)+，保留时间2.9min
实施例43：[8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00701
制备43a：磷酸单[8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，2-二氢喹啉-5-基]酯
将8-氟-5-羟基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1H-喹啉-2-酮(1.1g)和磷酰氯(9.1mL)的混合物在110℃通过微波辐射加热1小时。将该混合物冷却至室温倒入冰/水(100mL)中，并通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.2g)。
制备43b：2-氯-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇
将磷酸单[8-氟-4-甲基-2-氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1，2-二氢喹啉-5-基]酯(0.34g)、磷酸钾(0.88g)和N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)的混合物在200℃通过微波辐射加热10分钟。将该混合物冷却至室温、通过硅藻土过滤，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至1∶1)的混合物洗脱，得到黄色固态标题化合物(0.11g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.89(s，3H)，4.41(s，2H)，6.51(d，J＝1.8，2.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.41(dd，J＝8.6，10.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝0.5，1.8Hz，1H)，7.74(m，2H)，8.42(dd，J＝0.8，2.5Hz，1H)，10.5(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：368(M+H)+，保留时间3.7min。
制备43c：8-氟-2-异丙烯基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇
将2-氯-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇(0.22g)、2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(0.23mL)、磷酸钾单水合物(0.68g)和N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物用氩气吹扫20分钟，然后用[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.048g)处理，并将该混合物在90℃加热12小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。剩余物用饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的萃取液用水(5.0mL)和饱和氯化钠水溶液(5.0mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至1∶1)的混合物洗脱，得到白色固态标题化合物(0.082g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：374(M+H)+，保留时间3.3min。
制备43d：8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇
将8-氟-2-异丙烯基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇(0.13g)、氢氧化钯(0.047g)和甲醇(3.4mL)的混合物在室温氢气氛中搅拌20小时。通过硅藻土过滤该混合物并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至1∶1)的混合物洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(0.077g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.19(s，3H)，1.20(s，3H)，2.81(s，3H)，3.37(m，1H)，4.32(s，2H)，6.51(dd，J＝1.8，2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝4.4，8.5Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.26(dd，J＝8.6，10.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝0.5，1.7Hz，1H)，7.74(m，2H)，8.42(dd，J＝0.5，2.5Hz，1H)，10.1(s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：376(M+H)+，保留时间3.9min。
制备43e：[8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
对8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基-苄基)喹啉-5-醇(0.066g)、碳酸钾(0.073g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.35mL)的混合物用溴乙酸甲酯(0.020mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌12小时。混合物用饱和氯化铵水溶液(3.0mL)和水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的萃取液用水(2.0mL)和饱和氯化钠水溶液(2.0mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至1∶1)的混合物洗脱，得到无色油状标题化合物(0.079g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(s，3H)，1.22(s，3H)，2.84(s，3H)，3.37(m，1H)，3.72(s，3H)，4.37(s，2H)，4.94(s，2H)，6.51(dd，J＝1.8，2.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝4.1，8.9Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.38(dd，J＝8.7，10.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝0.5，1.8Hz，1H)，7.74(m，2H)，8.42(dd，J＝0.6，2.5Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：448(M+H)+，保留时间4.5min。
制备43f：[8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.062g)的四氢呋喃(0.70mL)和水(0.70mL)的溶液用氢氧化锂(0.033g)处理，并将得到的混合物在室温搅拌。24小时后，再用氢氧化锂(0.033g)处理该混合物并连续搅拌16小时。将该混合物冷却至0℃，用1.0M盐酸水溶液进行酸化，并用乙酸乙酯萃取(3×5.0mL)。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤(2.0mL)，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物通过反相制备HPLC进行纯化，用乙腈和水(体积比为40∶60至19∶1)的混合物洗脱，得到黄色固态标题化合物(0.015g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(s，3H)，1.22(s，3H)，2.85(s，3H)，3.36(m，1H)，4.37(s，2H)，4.81(s，2H)，6.51(dd，J＝1.8，2.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝4.1，8.8Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.38(dd，J＝8.7，10.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝0.5，1.7Hz，1H)，7.74(m，2H)，8.42(dd，J＝0.6，2.5Hz，1H)，13.1(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：434(M+H)+，保留时间11.8min。
实施例44：[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
制备44a：磷酸单[2，8-二氯-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基]酯
将8-氯-5-羟基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)-1H-喹啉-2-酮(1.4g)和磷酰氯(20mL)的混合物在110℃通过微波辐射加热15分钟。将混合物冷却至室温，倒入冰/水(100mL)中，并通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.92g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：464(M+H)+，保留时间3.4min。
制备44b：8-氯-2-异丙烯基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇
将磷酸单[2，8-二氯-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基-苄基)喹啉-5-基]酯(0.92g)、2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(0.75mL)、磷酸钾单水合物(2.3g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物用氩气吹扫20分钟，然后用[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.080g)处理。将得到的混合物在90℃加热12小时，冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将滤液进行减压浓缩，用饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL)，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至1∶1)的混合物洗脱，得到白色固态标题化合物(0.26g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：390(M+H)+，保留时间3.9min。
制备44c：8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇
将8-氯-2-异丙烯基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇(0.26g)、乙酸乙酯(10mL)、甲醇(5.0mL)和氢氧化钯(0.05g)的混合物在氢气氛下在室温搅拌27小时。通过硅藻土过滤该混合物，并减压浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至0∶1)的混合物洗脱，得到黄色油状标题化合物(0.21g)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，2.77(s，3H)，4.32(s，2H)，6.47(m，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(m，3H)，7.74(m，1H)，7.88(dd，J＝0.6，2.5Hz，1H)。
制备44d：[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
将8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇(0.10g)、丙酮(3.0mL)、碳酸钾(0.035g)和溴乙酸甲酯(0.025mL)的混合物在室温搅拌20小时。减压浓缩该混合物，并使剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸镁干燥有机相，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为10∶0至8∶2)的混合物洗脱，得到无色油状标题化合物(0.087g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：464(M+H)+，保留时间4.63min。
制备44e：[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
将[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.087g)溶在四氢呋喃(3.0mL)和1.0M氢氧化锂水溶液(0.5mL)中的溶液在室温搅拌3小时。减压浓缩该混合物通过添加0.1M盐酸水溶液(3mL)将pH调至4。用乙酸乙酯萃取该混合物，合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将剩余物在硅胶柱色谱上进行纯化，用环己烷、乙酸乙酯和甲酸(体积比为1∶0∶0∶0.001至0∶1∶0.001)的混合物洗脱，得到淡黄色固态标题化合物(0.06g)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.30(d，J＝6.6Hz，6H)，2.80(s，3H)，3.31(m，1H)，4.31(s，2H)，4.74(s，2H)，6.41(t，J＝2.1Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝1.4Hz，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：450(M+H)+，保留时间13.6min。
实施例45：[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
Figure G2008800110606D00751
制备45a：2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇
将2-氯-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇(0.26g)、环丙基硼酸(0.12g)、碳酸铯(0.92g)、二噁烷(5.7mL)和水(1.4mL)的混合物用氩气吹扫，然后用[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.058g)处理。将该混合物在90℃加热3小时，冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤(5.0mL)，用硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至3∶2)的混合物洗脱，得到黄色油状标题化合物(0.061g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(m，2H)，1.08(m，2H)，2.26(m，1H)，2.83(s，3H)，4.45(s，2H)，6.51(dd，J＝1.8，2.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝4.6，8.6Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝0.5，1.8Hz，1H)，7.74(m，2H)，8.42(dd，J＝0.5，2.5Hz，1H)，10.1(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：374(M+H)+，保留时间3.7min。
制备45b：[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯
对2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇(0.040g)、碳酸钾(0.044g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.21mL)的混合物用溴乙酸甲酯(0.011mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌1小时。用水(30mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，并用硫酸镁干燥合并的萃取液。减压除去溶剂，并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为1∶0至3∶2)的混合物洗脱，得到黄色油状标题化合物(0.034g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：446(M+H)+，保留时间4.2min。
制备45c：[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
对[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸甲酯(0.034g)的四氢呋喃(0.19mL)和水(0.19mL)的溶液用氢氧化锂(0.037g)处理，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。用水稀释该混合物，冷却至0℃，并通过添加1.0M盐酸水溶液进行酸化。通过过滤收集得到的沉淀物，并干燥，得到淡粉色固态标题化合物(0.022g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.87(m，2H)，1.05(m，2H)，2.25(m，1H)，2.82(s，3H)，4.45(s，2H)，4.72(s，2H)，6.46(dd，J＝1.8，2.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.29(dd，J＝8.8，10.1Hz，1H)，7.66(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70(m，2H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，13.10(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：432(M+H)+，保留时间11.5min。
MS：ESI(+ve)(方法B)：432(M+H)+，保留时间3.8min。
实施例46：[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基]乙酸
Figure G2008800110606D00771
制备46a：三氟甲磺酸8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基酯
对8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇(0.1g)、二氯甲烷(3.0mL)和三乙胺(0.11mL)的0℃混合物用三氟甲磺酸酐(0.064mL)处理，并将得到的混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)稀释，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到黄色油状标题化合物(0.075g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：524(M+H)+，保留时间4.9min。
制备46b：[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基]乙酸甲酯
将三氟甲磺酸8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基酯(0.075g)、叔丁基-(1-甲氧基乙烯基氧基)二甲基硅烷(0.063mL)、乙酸锂(0.029g)和四氢呋喃(2.0mL)的混合物用氩气吹扫30分钟，然后用四(三苯基膦)钯(0)(0.017g)处理。将该混合物在70℃搅拌4天，冷却至70℃室温，并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，并将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(体积比为10∶0至2∶8)的混合物洗脱，得到淡黄色油状标题化合物(0.042g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：448(M+H)\保留时间4.5min。
制备46c：[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基]乙酸
对[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基]乙酸甲酯(0.04g)的四氢呋喃(3.0mL)溶液用1.0M氢氧化锂水溶液(0.3mL)处理，并将得到的混合物在室温搅拌6小时。减压浓缩该混合物，并通过添加0.1M盐酸水溶液(3.0mL)将pH调至4。用乙酸乙酯萃取该混合物，并将合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并通过反相制备HPLC纯化剩余物，用乙腈和水(体积比为5∶95至98∶2)的混合物洗脱，得到白色固态标题化合物(0.024g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(d，J＝6.4Hz，6H)，2.66(s，3H)，3.36(m，1H)，4.21(s，2H)，4.36(s，2H)，6.51(m，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，8.41(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：434(M+H)+，保留时间12.7min。
实施例47：(S)-2-[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]丙酸
Figure G2008800110606D00781
制备48a：(S)-2-[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]丙酸甲酯
将2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-醇(0.064g)、N，N-二甲基甲酰胺(0.86mL)、碳酸钾(0.071g)和(R)-2-氯丙酸甲酯(0.032g)的混合物在40℃搅拌3天。将该混合物冷却至0℃，用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷(体积比为0∶1至4∶6)的混合物洗脱，得到无色油状标题化合物(0.033g)。
MS：ESI(+ve)(方法B)：460(M+H)+，保留时间4.4min。
制备48b：(S)-2-[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]丙酸
对(S)-2-[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]丙酸甲酯(0.033g)的四氢呋喃(0.18mL)和水(0.18mL)的溶液用氢氧化锂(0.018g)处理，并将得到的混合物在室温搅拌4小时。将该混合物冷却至0℃，用水(10mL)稀释，并通过添加1.0M盐酸水溶液进行酸化。用乙酸乙酯萃取该混合物，并将合并的萃取液用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到黄色固态标题化合物(0.023g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88(m，2H)，1.05(m，2H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H)，2.26(m，1H)，2.80(s，3H)，4.45(s，2H)，4.93(q，J＝6.7Hz，1H)，6.47(dd，J＝1.8，2.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝4.1，8.8Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.28(dd，J＝8.8，10.1Hz，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(m，2H)，8.37(d，J＝2.6Hz，1H)，13.2(br s，1H)。
MS：ESI(+ve)(方法A)：446(M+H)+，保留时间12.0min。
生物学方法
本发明式(I)化合物使用以下生物学试验方法进行测试，从而测定它们从CRTH2受体中置换PGD2的能力，和它们在整个细胞体系中拮抗CRTH2受体处PGD2功能作用的能力。
放射配体结合试验
受体结合实验在终体积为200μL的结合缓冲液[10mM BES(pH7.4)，1mM EDTA，10mM二氯化锰，0.01％BSA]和1nM[3H]-PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd)中进行。将配体在含有恒量DMSO(1％体积)的试验缓冲液中加入。通过使用含1％体积DMSO的试验缓冲液测定总结合情况，并使用10μM未标记的PGD2(Sigma)测定非特异性结合。将表达CRTH2受体的人胚肾(HEK)细胞膜(3.5μg)与1.5mg麦胚凝集素SPA珠和1nM[3H]-PGD2(AmershamBiosciences UK Ltd)一起培育，该混合物在室温培育3小时。使用Microbeta TRILUX液体闪烁计数器(Perkin Elmer)检测结合的[3H]-PGD2。使用6点剂量应答曲线以半-log化合物稀释系列检测化合物的IC50值，重复两次。使用Excel和XLfit(Microsoft)进行IC50的计算，并使用该值通过Cheng-Prusoff方程测定受试化合物的Ki值。
GTPγS试验
GTPγS试验在终体积为200mL的试验缓冲液(20mM HEPESpH 7.4，10mM MgCl2，100mM NaCl，10μg/mL皂角苷)中进行。DMSO浓度保持恒定为1％体积。将表达CRTH2受体的人胚肾(HEK)细胞膜(3.5μg)与化合物在30℃一起培育15min，然后添加PGD2(30nM终浓度)和GTP(10μM终浓度)。然后将该试验溶液在30℃培育30分钟，接着添加[35S]-GTPγS(0.1nM终浓度)。然后摇振该试验板并在在30℃培育5分钟。最后，添加SPA珠(Amersham Biosciences，UK)至1.5mg/孔的终浓度，摇振该板并在30℃培育30分钟。在30℃对密封的板于1000g离心分离10min，并用Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)检测结合的[35S]-GTPγS。使用6点剂量应答曲线以半-log化合物稀释系列检测化合物的IC50值，重复两次。使用Excel和XLfit(Microsoft)进行IC50的计算，并使用该值通过Cheng-Prusoff方程测定受试化合物的Ki值。
生物学结果：
上文实施例的化合物在上述CRTH2放射配体结合试验和GTPγS功能试验中进行了测试；化合物全部在两个实验中具有小于1μM的IC50值。例如，实施例1的化合物在CRTH2放射配体结合试验中具有5.4nM的IC50值，实施例2的化合物在该试验中具有6.3nM的IC50值。

Claims (9)

1.式（I）化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002147229900011
其中
R1为卤素或氰基；
R2为氢或甲基；
R3和R4独立地为-OR6、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述后两种基团任选地被一个或多个卤原子取代；
R5为氢或卤素；
R6为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，它们中的任一个任选地被一个或多个卤原子取代；
X为-CH2-；
Y1为氢并且Y为OR6、-C(=O)R7、NR8SO2R6或选自呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、呋咱、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑、1,3,4-噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪的杂环基团，所述杂环基团中的任一个可任选地被一个或多个选自卤素；C1-C6烷基；和C3-C6环烷基的取代基取代；
R7为C1-C6烷基；并且
R8为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述后两种基团任选地被一个或多个卤原子取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氟或氯。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4中的一个为甲基、乙基或异丙基，且另一个为甲基或二氟甲氧基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氯或氟，R2为氢或甲基，R3为甲基或二氟甲氧基，R4为乙基、异丙基或二氟甲氧基，R5为氢、氟或氯，Y1为氢，并且Y为嘧啶-2-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基或异噁唑-4-基，它们中的任一个可任选地被一个或多个选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基和环丙基的取代基取代。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自：
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噁唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-甲氧基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[4-二氟甲氧基-3-(4-乙磺酰基氨基苄基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸、
[3-(4-乙酰基苄基)-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基]乙酸、
{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸、
[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-噻唑-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-嘧啶-2-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
{8-氯-4-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基丙酰基)苄基]-2-乙基喹啉-5-基氧基}乙酸、
[8-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[8-氯-4-二氟甲氧基-2-乙基-3-(4-异丁酰基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[8-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基-苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸
[4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-(4-三氟甲氧基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基丙酰基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸、
[8-氯-4-二氟甲氧基-2-异丙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
{3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸、
[4-二氟甲氧基-8-氟-2-异丙基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸、
{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸、
{4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸、
{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸、
{3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸、
{3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基]-4-二氟甲氧基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基氧基}乙酸、
{2-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基丙酰基)苄基]-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{8-氯-2-二氟甲氧基-4-甲基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)苄基]喹啉-5-基氧基}乙酸、
{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{8-氯-3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{8-氯-3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{3-[4-(5-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{2-二氟甲氧基-8-氟-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{8-氯-3-[4-(4-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{3-[4-(3-环丙基吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{8-氯-3-[4-(3-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{3-[4-(5-环丙基异噁唑-4-基)苄基]-2-二氟甲氧基-8-氟-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{8-氯-3-[4-(4-氯吡唑-1-基)苄基]-2-二氟甲氧基-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
{8-氯-2-二氟甲氧基-3-[4-(2-异丙基咪唑-1-基)苄基]-4-甲基喹啉-5-基氧基}乙酸、
[8-氟-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸、
[8-氯-2-异丙基-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基]乙酸、
(S)-2-[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]丙酸。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是[2-环丙基-8-氟-4-甲基-3-(4-吡唑-1-基苄基)喹啉-5-基氧基]乙酸。
7.一种药物组合物，含有前述权利要求之一的化合物或其药学上可接受的盐，并混有一种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1至6之一的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗以下病症的药物中的用途，所述病症选自哮喘、慢性阻塞性肺疾患、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎。
9.权利要求1至6之一的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗以下病症的药物中的用途，所述病症选自银屑病、特应性和非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和应激性肠病。
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