PT2139881E - Quinolinas e a sua utilização terapêutica - Google Patents

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difluoromethoxy
benzyl
fluoro
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George Hynd
Harry Finch
John Gary Montana
Rosa Arienzo
Michael Colin Cramp
Neville Mclean
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Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd
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Description

ΡΕ2139881 1 DESCRIÇÃO "QUINOLINAS E A SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA"
Dominio da Invenção
Esta invenção diz respeito a uma classe de compostos de quinolina que são ligandos do receptor CRTH2 (Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T Helper cells type 2 - Molécula homóloga a um receptor de um atractor químico expressa em células T de tipo 2), e que são portanto úteis no tratamento de doenças que respondam a uma modulação da actividade do receptor CRTH2, em especial de doenças que tenham uma componente inflamatória significativa. A invenção também diz respeito a novos membros daquela classe de ligandos e a composições farmacêuticas que os contenham.
Antecedentes da Invenção
Sabe-se que os mastócitos desempenham um papel importante nas respostas alérgicas e imunológicas através da libertação de diversos mediadores, tais como histamina, leucotrienos, citoquinas, prostaglandina D2, etc. (Boyce; Allergy Asthma Proc., 2004, 25, 27-30). A prostaglandina D2 (PGD2) é o principal metabolito produzido pela acção da 2 ΡΕ2139881 ciclo-oxigenase sobre o ácido araquidónico pelos mastócitos, em resposta à presença de alergénios (Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129; 1627-1631). Já se demonstrou que a produção de PGD2 é maior nos pacientes com mastocitose sistémica (Roberts; N. Engl. J. Med., 1980, 303, 1400-1404), com rinite alérgica (Naclerio et ai.; Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128, 597-602; Brown et ai.; Arch. Otolarynol. Head
Neck Surg., 1987, 113, 179-183; Lebel et ai.; J. Allergy
Clin. Immunol., 1988, 82, 869-877), asma brônquica (Murray et ai.; N. Engl. J. Med., 1986, 315, 800-804; Uu et ai.; Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142, 126-132; Wenzel et ai.; J.
Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 540-548), e urticária (Heavey et ai.; J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 78, 458- 461). A PGD2 media os seus efeitos através de dois receptores, o receptor de PGD2 (ou DP) (Boie et ai.; J.
Biol. Chem., 1995, 270, 18910-18916) e a molécula homóloga ao receptor quimioatractivo expressa em Th2 (ou CRTH2) (Nagata et ai.; J. Immunol., 1999, 162, 1278-1289; Powell;
Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003, 69, 179- 185) . Foi portanto postulado que os agentes que antagonizem os efeitos da PGD2 nos seus receptores podem ter efeitos benéficos em diversos estados de doença.
Demonstrou-se que o receptor CRTH2 estava expresso em tipos de células associados a inflamações alérgicas, tais como basófilos, eosinófilos, e células ajudantes imunes de tipo Th2 (Hirai et ai.; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261).
Tem-se demonstrado que o receptor CRTH2 media a migração celular mediada por PGD2 nestes tipos de células (Hirai et 3 ΡΕ2139881 al.; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261), e além disto desempenha um papel preponderante no recrutamento de células neutrófilas e eosinófilas num modelo de dermatite de contacto (Takeshita et ai.; Int. Immunol., 2004, 16, 947- 959). O ramatroban, ácido { (3R)-3-[(4-fluorofenil)sulfonil-amino]-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazole-9-propanóico}, um antagonista dual do receptor CRTH2 e do receptor A2 de tromboxano, tem sido demonstrado como capaz de atenuar estas respostas (Sugimoto et ai.; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305, 347-352; Takeshita et ai.; op. cit.). O potencial de PGD2, tanto para incrementar a inflamação alérgica como para induzir uma reacção inflamatória, tem sido demonstrada em murganhos e em ratos. Os murganhos transgénicos que sobre-expressam a PGD2 sintase exibem uma eosihofilia pulmonar incrementada e maiores teores de citoquinas de Th2 em reacção a provocações com alergéneos (Fujitani et ai.; J. Immunol., 2002, 168, 443-449). Além disto, os agonistas de CRTH2 administrados exogenamente aumentam a reacção alérgica em murganhos sensibilizados (Spik et ai.; J. Immunol., 2005, 174, 3703-3708). Em ratos, a aplicação exógena de agonistas de CRTH2 provoca uma eosinifilia pulmonar mas um agonista de DP (BW 245C) ou um agonista de TP (I-BOP) não demonstraram nenhum efeito (Shirashi et ai.; J. Pharmacol. Exp Ther., 2005, 312, 954-960). Estas observações sugerem que os antagonistas de CRTH2 podem ter propriedades valiosas para o tratamento de doenças mediadas por PGD2.
Para além do Ramatroban, já foram descritos diversos outros antagonistas de CRTH2. Incluem-se nos exemplos: 4 ΡΕ2139881 ácidos indoleacéticos (WO 2007/065,684; WO 2007/045,867; WO 2006/034,419; WO 2005/094,816; WO 2005/044,260; WO 2005/ 04,011; WO 2005/040,112; GB 2,407,318; WO 2005/01,917; WO 2004/106,302; WO 2004/078,719; WO 2004/007,451; WO 2003/
101,981; WO 2003/10,196; WO 2003/097,598; WO 2003/097,042; WO 2003/066,047; WO 2003/066,046; WO 2003/022,813), quino-linas (WO 2007/036,743); tetra-hidroquinolinas (WO 2006/ 09,167; US 2005/256,158; WO 2005/100,321; WO 2005/007,094; WO 2004/035,543; WO 2004/032,848; EP 1,435,356; EP 1,413,306), ácidos fenoxiacéticos (WO 2007/062,678; WO 2007/ 062,773; WO 2006/125,596; WO 2006/125,593; WO 2006/056,752; WO 2005/115,382; WO 2005/105,727; WO 2005/018,529; WO 2004/1,089,885; WO 2004/089,884) e ácidos fenilacéticos (WO 2004/058,164). A espécie quinolina é uma espécie comum nos compostos propostos para utilização a titulo de fármacos. No entanto os compostos aos quais a invenção a invenção presente diz respeito têm um perfil de substituição na espécie quinolina que os distingue dos fármacos específicos já conhecidos do tipo quinolínico ou de outras classes conhecidas e geralmente propostas de compostos farmacêuticos do tipo da quinolina.
Descrição pormenorizada da invenção
Um composto com a fórmula (I) ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico: ΡΕ2139881 5
R1 seja halogéneo ou ciano; R2 seja hidrogénio ou metilo; R3 e R4 sejam independentemente -OR5, alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C6, sendo os dois últimos grupos opcionalmente substituídos com um ou mis átomos de halogéneo; R5 seja hidrogénio ou halogéneo; R6 seja alquilo Ci-Cõ ou cicloalquilo C3-C6, qualquer um dos quais possa opcionalmente ser substituído com um ou mais átomos de halogéneo; X seja -CH2-, -S-, ou -0-; um de entre Y e Y1 seja hidrogénio e o outro seja OR6, -C(=0)R7, NR8S02R6 ou um grupo heterocí clico seleccionado de entre furani, tiofeno, pirrole, oxazole, tiazole, imidazole, pirazole, isoxazole, isotiazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazano, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,3-tiadiazole, 1,2,5-tiadiazole, 1,3, 4-tiadiazole, tetrazole, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2,4-triazina e 1,3,5-triazina, qualquer um dos quais possa ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes ΡΕ2139881 6 seleccionados de entre halogéneo; ciano; alquilo Ci-Cõ substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; cicloalquilo C3-C6 substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; hidroxilo; alcoxilo Ci-Cõ substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; alquil Ci-C6-0-CH2-, alquil Ci-C6-0-CH (Rx) - e alquil Ci-Ce-0-C (RXRY) - nos quais a parte alquilo Ci-C6 seja substituída opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; NH2C(=0)-; RXNHC(=0)-; RXRYNC (=0) -; RXRYNS (=0) 2-; RXNHS(=0)2-; NH2S(=0)2-; NH2- ; RXNH-; RXRYN-; RXS(=0)2-; RXC(=0)-: RXS (=0) 2NH-; RXS (=0) 2NRY-; RXC(=0)NH- e RXC (=0) N (RY)-; em que RX e RY sejam independentemente alquilo C1-C4 ou cicloalquilo C3-Cs, qualquer um deles substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; ou RX e RY, quando ligados ao mesmo átomo de azoto, formem um anel amina cíclico; R7 seja alquilo C1-C6 ou cicloalquilo C3-C6, qualquer um deles substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; ou fenilo ou heteroarilo monocíclico contendo 5 ou 6 átomos anelares, substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halogéneos; ciano; alquilo Ci-C6 substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; cicloalquilo C3-C6 substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; 7 ΡΕ2139881 hidroxilo; alcoxilo Ci-C6 substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; alquil Ci-C6-0-CH2-, alquil Ci-C6-0-CH (Rx) - e alquil Ci-C6-0-C(RxRY)- em que a parte alquilo Ci-C6 seja substituída opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; NH2C(=0)-; RXNHC(=0)-; RXRYNC(=0)-; RXRYNS (=0) 2-; RXNHS(=0)2-; NH2S(=0)2-; NH2 -; RXNH-; RXRYN-; RXS(=0)2-; RXC(=0)-; RXS(=0)2NH-; RXS (=0) 2NRY-; RXC(=0)NH- e RXC( = 0)N(RY)-; em que RX e RY sejam independentemente alquilo C1-C4 ou cicloalquilo C3-C6, qualquer um dos quais substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; ou RX e RY, quando ligados ao mesmo átomo de azoto, formem um anel amina cíclico; e R8 seja hidrogénio, alquilo Ci-Cõ ou cicloalquilo C3-C6, sendo os dois últimos grupos opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula (I) acima sob a forma dos seus sais, N-óxidos, hidratos, e solvatos. Qualquer referência feita neste documento, incluindo nas reivindicações apensas, a "compostos aos quais a invenção diz respeito" ou "compostos com a fórmula (1)" e outras semelhantes, inclui referirem-se os seus sais, em especial os sais, N-óxidos, hidratos, e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, de tais compostos.
Os compostos aos quais a invenção diz respeito são antagonistas dos receptores CRTH2, e são selectivos para o receptor DP. 8 ΡΕ2139881
Um segundo aspecto da invenção é (i) um composto com a fórmula (I) para utilização em terapia; (ii) um composto com a fórmula (I) para utilização no fabrico de um medicamento no tratamento de estados que reajam à modulação da actividade do receptor CRTH2.
Incluem-se nos exemplos de estados que reagem à modulação da actividade do receptor CRTH2 a asma, a rinite, a sindrome alérgica das vias respiratórias, a rinobronquite alérgica, a bronquite, a doença pulmonar crónica obstrutiva (COPD), a polipose nasal, a sarcoidose, o pulmão do agricultor, o pulmão fibróide, a fibrose quistica, a tosse crónica, a conjuntivite, a dermatite atópica, a doença de Alzheimer, a esclerose lateral amiotrófica, o complexo de demência da SIDA, a doença de Huntington, demência fronto-temporal, demência dos corpos de Lewy, demência vascular, sindrome de Guillain-Barre, poli-adiculoneuropatose desmie-linizante crónica, neuropatia motriz multifocal, plexopatia, esclerose múltipla, encefalomeielite, panencefalite, degenerescência cerebelar e encefalomielite, traumatismo do SNC, enxaqueca, apoplexia, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, doença de Behçet, bursite, sindrome da túnel carpal, doença inflamatória dos intestinos, doença de Crohn, colite ulcerosa, dermatomiosite, Sindrome de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, dor miofascial, osteoartite (OA), osteonecrose, arterite psoriática, sindrome de Reiter (artrite reactiva), sarcoidose, escleroderma, Sindrome de Sjogren, doença de tecido mole, Doença de Still, tendinite, 9 ΡΕ2139881 poliarterite nodosa, Granulomatose de Wegener, miosite (polimiosite, dermatomiosite), gota, aterosclerose, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico (SLE), diabetes de tipo I, síndrome nefritico, glomerulonefrie, falha renal aguda e crónica, eosinofilia fascite, síndrome de híper IgE, sépsia, choque séptico, lesões cardíacas de reperfusão isquémica, rejeição de alo-transplantes após transplantações, e doença de enxerto contra o hospedeiro.
No entanto, os compostos aos quais a invenção diz respeito são sobretudo valiosos para o tratamento da asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, rinite, síndrome alérgico das vias respiratórias, ou rinobronquite alérgica.
Nos casos de psoríase, dermatite atópica e não atópica, doença de Crohn, colite ulcerosa, e doença de intestinos irritáveis, os compostos da invenção presente podem apresentar especificamente uma utilidade especial.
Um terceiro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que inclui um composto com a fórmula (I), misturado com um veículo ou com um excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Terminologia
Tal como se utiliza neste documento, o termo "alquilo (Ca-Cb) " em que a e b são inteiros, refere-se a um grupo alquilo com uma cadeia linear ou ramificada contendo entre a e b átomos de carbono. Deste modo, quando a é 1 e b 10 ΡΕ2139881 é 6, por exemplo, o termo inclui metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "carbocíclico" refere-se a um grupo monociclico, biciclico ou triciclico, opcionalmente substituído, contendo até 16 átomos, anelares, todos os quais sejam carbono, e inclui arilo e cicloalquilo.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo carbocíclico monociclico saturado opcionalmente substituído contendo entre 3 e 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "arilo" não qualificado refere-se a um grupo carbocíclico aromático monociclico, biciclico ou triciclico, e inclui grupos contendo dois anéis carbocíclicos monocíclicos aromáticos que se ligam directamente por uma ligação covalente. Os grupos arilo podem conter, por exemplo, entre 6 e 14 átomos de carbono anelares, preferivelmente entre 6 e 10 átomos de carbono. Ilustram o conceito de grupos arilo, o fenilo, o bifenilo e o naftilo.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "heteroarilo" não qualificado significa um grupo aromático 11 ΡΕ2139881 monocíclico, biciclico ou triciclico contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de entre S, N e 0, e inclui grupos contendo dois destes anéis monocíclicos, ou um destes anéis monocíclico e um anel arilo monocíclico, que se ligam, directamente por uma ligação covalente. Ilustram estes grupos os grupos tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benz-tiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzoisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "heterocicloalquilo" ou "heterociclilo" ou "heterocíclico" inclui "heteroarilo" tal como se definiu acima, e além disto significa também um grupo não aromático monocíclico, biciclico ou triciclico, opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de entre S, N e 0, e grupos constituídos por um grupo monocíclico não aromático contendo um ou mais desses heteroátomos, que se liga por uma ligação covalente a outro destes grupos ou a um grupo carbocíclico monocíclico. São ilustrativos destes grupos os grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfo-linilo, piperazinilo, indolilo, quinolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, benzoimidazolilo, me-tileneodioxifenilo, etilenodioxifenilo, maleimido e succi- 12 ΡΕ2139881 nimido. A não ser aonde se especificar algo em contrário, no contexto em que ocorra, o termo "substituído/a" tal como se aplica a qualquer espécie neste documento, significa uma substituição com até quatro substituintes compatíveis, cada um dos quais pode ser independentemente, por exemplo, alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo, alcoxilo (Ci-Cõ) , hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-Cõ) , mercapto, mercaptoalquilo (Ci-Cõ) , alquiltio (Ci-Cõ) , fenilo, heteroarilo monocíclico contendo 5 ou 6 átomos anelares, halo (incluindo fluoro, bromo e cloro), trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, nitrilo (-CN) , oxo, -COOH, -COORa, -CORa, -S02RA, -CONH2, -S02NH2, conhra, -so2nhra, -conrarb, -so2nrarb, -nh2, -nhra, -nrarb oconh2, -oconhra, -oconrarb, -nhcora, -nhcoora, -nrbcoora -nhso2ora, -nrbso2oh, -nrbso2ora, -nhconh2, -nraconh2, -NHCONHR2, -NRaCONHRb, -NHCONRaRb, ou -NRaCONRaRb, em que RA e Rb sejam independentemente grupos alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, ou heterociclo monocíclico contendo 5 ou 6 átomos anelares, ou RA e RB, quando estiverem ligados a um mesmo átomo de azoto, possam formar um anel contendo esse azoto e com 5 ou 6 átomos anelares, contendo opcionalmente mais heteroátomso seleccionados de entre N, 0 ou S (sendo exemplos morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, e tetra-hidropirrolilo) . Um "substituinte opcional" pode ser um dos grupos substituintes acima.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "sal 13 ΡΕ2139881 inclui os sais de adição a bases, adição a ácidos e quaternários. Os compostos da invenção que sejam ácidos podem formar, incluindo sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, com bases tais como os hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo hidróxidos de sódio e de potássio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, por exemplo os hidróxidos de cálcio, de bário e de magnésio; com bases orgânicas, por exemplo N-metil-D-glucamina, colina, tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etilpiperidina, dibenzilamina e outras semelhantes. Incluem-se sais específicos com bases os sais de benzatina, cálcio, diolamina, meglumina, olamina, potássio, procaína, sódio, trometamina e zinco. Os compostos da invenção que sejam básicos podem formar sais, incluindo sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, com ácido inorgânicos, por exemplo com ácidos hidrohalogénicos tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, com ácido sulúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico e outros semelhantes, e com ácidos orgânicos, por exemplo com ácido acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, benzóico, benze-nossulfónico, glutâmico, láctico, e mandélico e outros semelhantes. Quando um composto contém um grupo amónio quaternário os contra-iões aceitáveis podem ser, por exemplo, cloretos, brometos, sulfatos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos (tosilatos), napadi-silatos (naftaleno-1,5-dissulfonatos ou naftaleno-1-(ácido sulfónico)-5-sulfonatos), edisilatos (etano-1,2-dissulfo-natos ou etano-1-(ácido sulfónico)-2-sulfonatos) , isetiona- 14 ΡΕ2139881 tos (2-hidroxietilsulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, mesilatos, maleatos, malatos, fumara-tos, succinatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos e outros semelhantes; em que o número de espécies amónio quaternário equilibre o sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de modo a que o composto tenha carga total nula.
Os sais são descritos no "Handbook of Pharma-ceutical Salts. Properties, selection and use", P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
Os compostos aos quais a invenção diz respeito podem existir sob uma ou mais formas estereoisoméricas, atenta a presença de átomos assimétricos ou de restrições rotacionais, e nestes casos podem existir sob diversas formas de estereoisómeros com estereoquimica R ou S em cada centro quiral ou como atropoisómeros com estereoquimica R ou S em cada eixo de quiralidade. a invenção inclui todos estes enantiómeros e diastereómeros e as misturas deles.
As variáveis R1—R5, A, B, X, Y e Y1
Para utilização de acordo com a invenção, são actualmente preferidas as seguintes características estruturais, em qualquer sua combinação compatível, nos compostos (I) definidos acima: R1 é halogéneo, tal como fluoro, cloro ou bromo. São actualmente preferidos fluoro e cloro. 15 ΡΕ2139881 R2 é hidrogénio ou metilo. R3 e R4 são independentemente alquilo Ci-Cô, por exemplo metilo, etilo, ou n-propilo ou iso-propilo; alquilo Ci-Cõ completa ou parcialmente halogenado, m particular fluorado, por exemplo trifluorometilo ou difluorometilo; por exemplo ciclopropilo, cicloalquilo (C3-C6) completa ou parcialmente halogenado, em particular cicloalquilo (C3-C6) fluorado; ou um grupo -0R6; no qual R6 seja alquilo, por exemplo metilo, etilo, ou n-propilo ou iso-propilo; alquilo Ci-Cõ completa ou parcialmente halogenado, em particular fluorado, por exemplo trifluorometilo ou difluorometilo; cicloalquilo (C3-C6) , por exemplo ciclopropilo ou cicloalquilo (C3-C6) completa ou parcialmente halogenado, em particular fluorado. nalgumas concretizações da invenção, um de entre R3 e R4 seja metilo ou etilo, e o outro seja difluorometoxilo. Noutras concretizações da invenção R4 seja etilo, isopropilo, ciclopropilo, ou difluorometoxilo, e R3 seja difluorometoxilo ou metilo. X seja —CH2-, -S- ou -0-.
Um de entre Y e Y1 seja hidrogénio e o outro seja -OR6, -C(=0)R7, NR8S02R6 ou um grupo heterociclico, todos tais como se definiram em relação à fórmula (I). São exemplos de Y e de Y1 quando eles não forem hidrogénio: 16 ΡΕ2139881 -OR6, -C (=0) R7, ou -NR8S02R6 em que R6 seja metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ou terc-butilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo; ou ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo; e R7 seja metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ou terc-butilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo; ou fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, todos eles opcionalmente substituídos no anel com, por exemplo, um ou mais de entre fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo ou ciclopropilo; e em que R8 seja hidroqénio ou metilo.
Anéis heterocíclicos seleccionados de entre furano, tiofeno, pirrole, oxazole, tiazole, imidazole, pirazole, isoxazole, isotiazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazano, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,3-tiadiazole, 1,2,5-tiadiazole, 1,3,4-tiadiazole, tetrazole, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2,4-triazina e 1,3,5-triazina, qualquer um dos quais possa ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre, por exemplo fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, trifluorome-tilo, difluorometilo, ciclopropilo, trifluorometoxilo, metoximetilo, EtNHC(=0)-, Et2NC(=0)-, Et2NS(=0)2-/ EtNHS (=0) 2-, EtNH-, Et2N-, MeS(=0)2-, t-BuC(=0)-, EtS(=0)2NH-, EtS (=0) 2NMe-, e MeC (=0) NH- .
Uma subclasse específica de compostos da invenção 17 ΡΕ2139881 é constituída por compostos com a fórmula (I) acima, em que R1 seja cloro ou fluoro, R2 seja hidrogénio ou metilo, R3 seja metilo ou difluorometoxilo, R4 seja etilo, isopropilo ou difluorometoxilo, R5 seja hidrogénio, fluoro ou cloro, um de entre Y e Y seja hidrogénio e o outro seja pirimidin-2-ilo, pirazol-l-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo ou iso-xazol-4-ilo, qualquer um dos quais possa ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre fluoro, cloro, ciano metilo, etilo, isopropilo, trifuorometilo, difluorometilo, ciclopropilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, ispropoxilo, difluorometoxilo, trifluo-rometoxilo, Z-0-CH2-, Z-0-CH(Rx)- e Z-O-C (RXRY) -, NH2C(=0)-: RXNHC (=0) -; RXRYNC (=0) -; RXRYNS (=0) 2-; RxNHS(=0)2-; NH2S(=0)2-; NH2 -; RXNH-; RXRYN-; RxS(=0)2-; RxC(=0)-; RxS(=0)2NH-; RXS (=0) 2NRY-; RXC (=0) NH- e RXC (=0) N (RY) -; em que Z seja seleccionado de entre metilo, etilo, isopropilo, trifuorometilo, difluorometilo, e ciclopropilo, e Rx e RY sejam independentemente metilo, etilo, isopropilo, trifuorometilo, difluorometilo, ou ciclopropilo, ou Rx e RY, quando estiverem ambos ligados ao mesmo átomo de azoto formem um anel morfolino, piperidinilo, ou piperazinilo, sendo este último opcionalmente substituído em N com metilo, etilo, isopropilo ou ciclopropilo.
Incluem-se nos compostos específicos aos quais a invenção diz respeito, os dos Exemplos neste documento, bem como os seus sais, N-óxidos, hidratos ou solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 18 ΡΕ2139881
Composições
Tal como se mencionou acima, os compostos aos quais a invenção diz respeito são antagonistas dos receptores CRTH2, e são úteis no tratamento de doenças que beneficiam de uma modulação deste tipo. Os exemplos destas doenças foram referidos acima, e nelas se incluem a asma, a COPD, a rinite, a sindrome alérgica das vias respiratórias, e a bronquite.
Entender-se-á eu o teor da dose especifico para qualquer paciente bem determinado dependerá de uma série de factores incluindo a actividade do composto especifico que se utilizar, a idade, a massa corporal, o estado geral de saúde, o sexo, a dieta, a altura em que ocorrer a administração, a via de administração, a velocidade de excreção, a combinação de fármacos e a severidade da doença que se estiver especificamente a tratar, os teores de dose óptimos e a frequência do doseamento serão determinados em ensaios clínicos, tal como está prescrito na técnica farmacêutica. Em geral, a gama de dose diária estará compreendida numa gama de entre cerca de 0,001 mg e cerca de 100 mg por kg de massa corporal de um mamífero, amiúde entre 0,01 mg e cerca de 50 mg por kg, por exemplo entre 0,1 e 10 mg por kg, numa única dose ou em diversas, repartidas. Por outro lado, pode ser necessário em alguns casos utilizarem-se dosagens que estejam fora destes limites. 19 ΡΕ2139881
Os compostos aos quais a invenção diz respeito podem ser preparados para administração por qualquer via consistente com as suas propriedades farmacocinéticas. As composições administráveis por via oral podem assumir a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, preparações liquidas ou em gel, tais como soluções ou suspensões orais, tópicas, ou estéreis parentéricas. Os comprimidos e as cápsulas para administração oral pode ser apresentado sob a forma de unidades de dose, e pode conter excipientes convencionais tais como agentes aglomerantes, por exemplo xarope, goma-arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivivil-pirrolidona; cargas tais como por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificante para compressão, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo amido de batata, ou agentes molhantes aceitáveis tais como laurilsulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos seguindo métodos bem conhecidos nas prática farmacêutica normal. As preparações líquidas orais podem assumir a forma de, por exemplo, suspensões e soluções aquosas ou oleosas, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para ser reconstituído com água ou com outro veículo adequado antes da sua utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metilcelulose, xarope de glucose, gelatina, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitan, ou goma-arábica; veículos 20 ΡΕ2139881 não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoas, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como os de glicerina, propilenoglicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico, e caso tal se pretenda agentes corantes ou sabores convencionais.
Para aplicação tópica sobre a pele, pode formular-se o fármaco num creme, numa loção ou num unguento. As formulações em creme ou em unguento que se podem utilizar para o fármaco são formulações convencionais bem conhecidas na técnica, por exemplo tal como se descrevem nos livros de texto convencionais de farmácia tais como a farmacopeia Britânica.
Também se pode formular o fármaco para inalação, por exemplo como uma aspersão nasal, ou sob a forma de inaladores de pó seco ou de aerossol. Para administração por inalação, o composto activo assume preferivelmente a forma de micropartícuias. Elas podem ser preparadas por diversas técnicas, incluindo secagem por atomização, liofilização e micronização. Pode gerar-se um aerossol utilizando, por exemplo, atomizadores de jacto movidos sob pressão ou atomizadores ultra-sónicos, utilizando-se preferivelmente atomizadores movidos por gases de arrastamento e emitindo quantidades bem determinadas de aerossóis ou a administração de compostos activos micronizados isentos de gases de arrastamento a partir de, por exemplo, cápsulas para inala- 21 ΡΕ2139881 ção ou outros sistemas de transporte e administração de "pós secos". 0 ingrediente activo também pode ser administrado por via parentérica num meio estéril. Consoante o veiculo e a concentração que se utilizar, o fármaco pode estar quer dissolvido, quer suspenso no veiculo. De uma forma vantajosa, podem dissolver-se no veiculo adjuvantes tais como um anestésico local, um conservante e um agente tamponizante.
Podem combinar-se outros compostos com os compostos desta invenção com a fórmula [I] para a prevenção e o tratamento de doenças mediadas por prostaglandinas. Deste modo a invenção presente também diz respeito a composições farmacêuticas para evitar e para tratar doenças mediadas por PGD2, que inclui uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto da invenção com a fórmula [I] e um ou mais outros agentes terapêuticos. Incluem-se nos agentes terapêuticos adequados para uma terapia de combinação com os compostos com a fórmula [1], sem que eles se limitem a estes: (1) corticosteróides, tais como a fluticasona, o ciclesonido ou o budesonido; (2) agonistas do 32-adreno-receptor, tais como o salmeterol, o indacaterol ou o formoterol; (3) moduladores de leucotrienos, por exemplo antagonistas de leucotrieno tais como o montelucaste, o zafirulaste ou o pranlucaste, ou inibidores da biossintese de leucotrieno tais como o Zileuton ou o BAY-1005; (4) agentes anticolinérgicos, por exemplo antagonistas do 22 ΡΕ2139881 receptor muscarínico-3 (M3) tais como o brometo de tiotrópio; (5) inibidores de fosfodiesterase-IV (PDE-IV), tais como o roflumilaste ou o cilomilaste; (6) anti- histamínicos, por exemplo antagonistas selectivos do receptor de histamina-1 (Hl), tais como a fexofenadina, a citirizina, a loratidina ou o astemizole; (7) agentes contra a tosse, tais como a codeína ou o dextramorf ano; (8) inibidores não selectivos de COX-1 / COX-2, tais como o ibuprofene ou o cetoprofene; (9) inibidores de COX-2, tais como o celecoxib e o rofecoxib; (10) antagonistas de VLA-4, tais como os descritos no WO 97/03, 094 e no WO 97/02,289; (11) inibidores de TACE e de TNF-α, por exemplo anticorpos monoclonais anti-TNF, tais como o Remicade e o CDP-870 e moléculas de imunoglobulina do receptor de TNF, tais como o Enorel; (12) inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo MMP12; (13) inibidores da elastase de neutrófilos humanos, tais como os descritos nos WO 2005/026, 124, WO 2003/053,930 e no WO 06/082,412; (14) agonistas A2a tais como aqueles que se descreveram na EP 1,052,264 e na EP 1,241,176; (15) antagonistas A2b tais como aqueles que se descreveram no WO 2002/42,298; (16) moduladores da função dos receptores de quimioquinas, por exemplo antagonistas de CCR3 e de CCR8; (17) compostos que modulam a acção de outros receptores de prostanóides, por exemplo um antagonista do receptor de DP ou um antagonista do tromboxano A2; e (18) agentes que modulam a função de Th2, tais como os agonista PPAR. 23 ΡΕ2139881 A razão ponderai entre o composto da invenção e o segundo ingrediente activo pode ser alterada e dependerá da dose eficaz de cada um dos ingredientes. Em geral, utilizar-se-á uma dose eficaz de cada um deles. Métodos de Síntese A invenção presente também diz respeito a processos para se prepararem os compostos desta invenção.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula [I] da invenção presente de acordo com os processos dos esquemas e dos exemplos que se seguem, utilizando matérias-primas adequadas, e que exemplificam em mais pormenor nos exemplos específicos que se apresentam. Além disto, utilizando os processos descritos na especificação contida neste documento, um indivíduo com conhecimentos médios da técnica pode facilmente preparara mais compostos da invenção presente reivindicados neste documento. Os compostos que se ilustram nos exemplos não são, no entanto, interpretáveis como constituindo o único género que pode ser considerado como a invenção. Os exemplos ilustram em mais pormenor a preparação dos compostos da invenção presente. Os especialistas da técnica entenderão facilmente que variantes conhecidas das condições e dos processos de preparação que se seguem podem ser utilizadas para preparar estes compostos.
Podem preparar-se convenientemente os compostos da 24 ΡΕ2139881 invenção com a fórmula [Ia] por reacção de um composto intermediário com a fórmula [II] e um agente alquilante adequado com a fórmula [III], na qual o LG representa um grupo de saída adequado (por exemplo, cloro, bromo, ou metanossulfoniloxilo) e R9 é um hidrogénio ou um grupo alquilo. Tipicamente esta reacção de alquilação é levada a cabo na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) num solvente inerte (por exemplo, acetona ou N,N-dimetilformamida). Deve entender-se que se a reacção for levada a cabo sobre uma forma protegida de [III], será necessário um passo de desprotecção ade3quado para se obter o composto pretendido da invenção com a fórmula [Ia]
Esquema 1 25 ΡΕ2139881
Podem preparar-se os compostos intermediários com a fórmula [II] por reacção de um aminofenol com a fórmula [IV] com um composto de 1,3-dicarbonilo com a fórmula [V] . Pode levar-se a cabo a reacção tal e qual, ou na presença de um agente desidratante, tal como o ácido polifosfórico, o ácido p-totuenossulfónico ou o ácido metanossulfónico. Os compostos intermediários com as fórmulas [III], [IV] e [V] estão disponíveis no comércio ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
Em alternativa, podem preparar-se compostos intermediários com a fórmula [II], nos quais R4 seja um grupo alquilo, tal como isopropilo ou ciclopropilo, a partir de compostos intermediários com a fórmula [VI], em que T seja um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo trifluorometanossulfoniloxilo, por reacção com um reagente organometálico com a fórmula [VII], em que B seja um grupo de boro, zinco ou estanho com uma substituição apropriada (Esquema 2). Pode levar-se convenientemente a cabo a reacção na presença de um catalisador apropriado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio. Os compostos com a fórmula [VII] estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos. 26 ΡΕ2139881
[II] R4 = Alquilo
Esquema 2
Podem preparar-se os compostos intermediários com a fórmula [VI], em que T seja um átomo de cloro, por tratamento dos compostos com a fórmula [VIII] com oxicloreto de fósforo. Podem preparar-se os compostos intermediários com a fórmula [VIII] a partir de compostos com a fórmula [IX] . Pode levar-se a cabo a reacção na presença de um agente desidratante adequado, por exemplo ácido metanossul-fónico ou ácido p-toluenossulfónico. Podem preparar-se os 27 ΡΕ2139881 compostos intermediários com a fórmula [IX] por reacção dos aminofenóis com a fórmula [IV] com β-cetotioésteres com a fórmula [X] na presença de trifluoroacetato de prata. Os compostos com a fórmula [X] são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos seguindo métodos conhecidos dos especialistas da técnica.
Podem preparar-se convenientemente os compostos com a fórmula [Ia], em que R4 seja um grupo alcoxilo, tal como difluorometoxilo, a partir de compostos intermediários com a fórmula [XI], por alquilação com clorodifluorometano (Esquema 3). Deve entender-se que se a reacção for levada a cabo sobre uma forma protegida do intermediário [XI], haverá que incluir um passo de desprotecção adequada para se obter o composto pretendido [Ia].
[Ia] R4 R4=OCHF2
Esquema 3
Podem preparar-se os compostos intermediários com a fórmula [XI] a partir dos compostos com as fórmulas [III] 28 ΡΕ2139881 e [VIII], utilizando os métodos descritos acima para a preparação dos compostos com a fórmula [Ia] a partir dos compostos intermediários com a fórmula [II] (Esquema 1).
Podem preparar-se convenientemente os compostos com a fórmula [Ia], em que R3 é um grupo alcoxilo, tais como difluorometoxilo, a partir da reacção da anilina com a fórmula [XIV] com um β-cetoéster com a fórmula [XIII], em que R10 represente um grupo alquilo apropriado, tal como metilo e etilo, seguindo-se uma alquilação com clorodi-fluorometano (Esquema 4). Deve entender-se que se a reacção for levada a cabo sobre uma forma protegida do intermediário [XIV], será necessário um passo de desprotecção para se obter o composto pretendido [Ia].
R
[Ia] r3=ochf2
Esquema 4 29 ΡΕ2139881
Podem preparar-se os compostos intermediários com a fórmula [XIV] a partir dos compostos com a fórmula [IV] utilizando métodos descritos acima para a preparação dos compostos com a fórmula [Ia] a partir dos compostos intermediários com a fórmula [II] (Esquema 1). Os cetoésteres com a fórmula [XIII] são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos de acordo com métodos conhecidos dos especialistas da técnica.
Esquema 5
Em alternativa, podem preparar-se convenientemente compostos com a fórmula [Ia], em que Y ou Y1 representem um grupo heterociclico a partir de compostos com a fórmula [Ia], em que Y ou Y1 representem um átomo de cloro, de bromo, ou de iodo, ou um grupo trifluorometanossulfoniloxi-lo, por reacção com um reagente organometálico com a fórmula [XV] em que Het represente um anel de heteroarilo com 5 ou com 6 membros e M represente um grupo de boro, zinco, estanho, cobre ou silício apropriadamente substituído (Esquema 30 ΡΕ2139881 5) . A reacção pode ser convenientemente levada a cabo na presença de um catalisador apropriado tal como um composto de paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio).
Exemplos A invenção será agora descrita referida aos exemplos que se seguem. Entender-se-á que a invenção é descrita através de exemplos apenas, e que as modificações de pormenor se poderão fazer sem que exista qualquer afastamento em relação ao âmbito da invenção.
Os espectros de RMN de 1H foram registados à temperatura ambiente utilizando um espectrómetro Varian Unity Inova (400 MHz) com uma sonda de 5 mm de ressonância tripla. Os desvios químicos são expressos em ppm relativamente ao tetrametilsilano. Utilizaram-se as seguintes abreviaturas: s lg = singleto largo, s = singleto, d = dubleto, dd = duplo dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto.
As experiências de espectrometria de massa (LCMS) para se determinarem períodos de retenção e as massas dos iões associados forma levadas a cabo utilizando os métodos seguintes: Método A: levaram-se a cabo as experiências num espectrómetro Micromass Platform LCT com electroaspersão de iões positivos e detecção a um comprimento de onda único de 31 ΡΕ2139881 UV de 254 nm utilizando uma coluna Higgins Clipeus Cl8 5 pm 100 x 3,0 mm e um caudal de 2 mL/minuto. O sistema solvente inicial era de 95 % de água contendo 0,1 % de ácido fórmico (solvente A) e 5 % de acetonitrilo contendo 0,1 % de ácido fórmico (solvente B) durante o primeiro minuto, seguindo-se um gradiente até 5 % de solvente A e 95 % de solvente B ao longo dos 14 minutos que se lhe seguiam. Manteve-se o sistema solvente final constante durante mais 2 minutos. Método B: levaram-se a cabo as experiências num espectrómetro Micromass Platform LC com electroaspersão por iões negativos e positivos e detecção por ELS/Conjunto de díodos utilizando uma coluna Phenomenex Luna C18(2) 30 x 4,6 mm e um caudal de 2 mL/minuto. 0 sistema solvente era de 95 % de solvente A e 5 % de solvente B durante os primeiros 0,50 minutos, seguindo-se um gradiente até 5 % de solvente A e 95 % de solvente B ao longo dos 4 minutos seguintes, manteve-se o sistema solvente final constante durante mais 0,50 minutos.
As experiências com micro-ondas forma levadas a cabo utilizando um Personal Chemistry Smith Synthesizer™, que emprega uma cavidade de ressonância de modo único e ajuste dinâmico do campo, ambos os quais proporcionam reprodutibilidade e controlo. Conseguem-se temperaturas de entre 40-250°C, e pressões de até 20 bar. Estão disponíveis dois tipos de recipientes para este processador, com 0,5-2,0 mL e com 2,0-5,0 mL 32 ΡΕ2139881
Levam-se a cabo as purificações por HPLC preparativa em fase reversa utilizando uma fase estacionária de silica Genesis de 7 micron ligada a C-18 em colunas com um comprimento de 10 cm e um diâmetro interno de 2 cm. A fase móvel que se utilizou era constituída por misturas de acetonitrilo e água (ambos tamponizados com 0,1 % de ácido trifluoroacético ou de ácido fórmico, em volume, e com um caudal de 10 mL por minuto, com gradientes típicos de 40 a 90 % de modificante orgânico crescendo ao longo de 30 a 40 minutos. Juntaram-se as fracções contendo o produto pretendido (identificado por análise por LC-MS), removeu-se a fracção orgânica por evaporação, e liofilizou-se a fase aquosa remanescente para se obter o produto final.
Exemplo 1: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluo-ro-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação la: éster metílico do ácido (3-amino-4-fluorofenoxi)acético
Adicionou-se 3-amino-4-fluorofenol (3,0 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (a 60 % em óleo, 0,94 g) em N,N- dimetilformamida (30 mL) a 0°C, e aqueceu-se a 33 ΡΕ2139881 mistura resultante até à temperatura ambiente durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura a 0°C, tratou-se com éster metilico do ácido bromoacético (3,3 g), e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Tratou-se a mistura com uma solução aquosa diluída de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de tolueno, diclorometano e acetato de etilo (2:1:0, depois 0:1:0 a 0:20:1, em volume) permitiu obter o composto em título (2,7 g). RMN de XH (DMSO-de) : δ 3,70 (s, 3H) , 4,65 (s, 2H) ,
5,15 (s lg, 2H) , 6,00 (dt, J = 3,1, 8,8 Hz, 1H) , 6,30 (dd, J = 3,1, 7,6 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J = 8,8, 11,2 Hz, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 200 (M+H)+, período de retenção 2,5 minutos.
Preparação lb: éster etílico do ácido 3-oxo-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)pentanóico
Tratou-se uma suspensão de terc-butóxido de potássio (0,57 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) a 0°C com uma mistura de terc-butanol (2,0 mL) e éster etílico do ácido 3-oxopentanóico (0,73 mL), e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 45 minutos. Tratou-se então a mistura com uma 34 ΡΕ2139881 solução de 1-(4-bromometifenil)-lH-pirazole (1,0 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) , e agitou-se a 0°C durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com água, concentrou-se sob pressão reduzida até um pequeno volume, e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo, proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo amarelo pálido (0,63 g) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 301 (M+H)+, período de retenção 3,3 minutos.
Preparação lc: éster metílico do ácido [2-etil-8-fluoro-4-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético
Adicionou-se uma solução de éster metílico do ácido (3-amino-4-fluorofenoxi)acético (0,42 g) e éster etílico do ácido 3-oxo-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)pentanóico (0,63 g) em 1,4-dioxano (20 mL) a ácido polifosfórico (3 g) a 100°C, e agitou-se a mistura resultante a 120°C durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secou- 35 ΡΕ2139881 se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo para proporcionar o composto em título (0,39 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 435 (M+H)+, período de retenção 2,9 minutos.
Preparação ld: éster metílico do ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)qui-nolin-5-iloxi]acético
Agitou-se uma mistura de éster metílico do ácido [2-etil-8-fluoro-4-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético (0,37 g), N,N-dimetilformamida (10 mL) , carbonato de potássio (0,18 g) e éster clorodi-fluorometílico do ácido acético (0,27 mL) a 80°C durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo para se obter o composto em título (0,19 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 486 (M+H)+, período de retenção 3,7 minutos. 36 ΡΕ2139881
Preparação le: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirazol-l-il-benzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-quinolin-5-iloxi]acético (0,19 g) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) com uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de litio (0,78 mL), e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida e acidificou-se o resíduo por adição de solução aquosa 0,1 M de ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto em título (0,18 g). RMN de (CDCls) : δ 1, 25 (t, J = 7, 5 Hz f 3H) f 2,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H ), 4,40 (s, 2h; ' , 4, 80 (s, 2H) f 6, 40 (m, 1H) , 6,75 (dd, J = 3,5, 8, • 8 Hz r 1H) , 6, 85 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7 ,25 (t, J = 8, 8 Hz / 1H) , 7,50 (d, J = 8, 6 Hz, , 2H) , 7 ,70 ( d, J = 2,0 Hz , 1H ) , 7, 85 (d, J = 2,0 Hz, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A): 472 (M+H)+, período de retenção 11,1 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 472 (M+H)+, período de retenção 3,3 minutos. 37 ΡΕ2139881
Exemplo 2: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluo-ro-3-(4-oxazol-2-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação 2a: éster etílico do ácido 2- (4-bromobenzil)-3-oxopentanóico
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação lb partindo de éster etílico do ácido 3-oxopentanóico e de l-bromo-4-bromometilbenzeno. RMN de 1H (CDC13) : δ 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 2,60 (m, 1H) , 3,10 (m, 2H) , 3,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,15 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Preparação 2b: éster metílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-2-etil-8-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação lc, partindo de éster metílico do ácido (3-amino-4-fluorofenoxi)acético e de éster etílico do ácido 2 — (4 — bromobenzil)-3-oxopentanóico. 38 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método B) : 448 (M+H)+, período de retenção 3,2 minutos.
Preparação 2c: éster metílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação ld, partindo de éster metílico do ácido [3 — (4 — bromobenzil)-2-etil-8-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e de éster clorodifluorometílico do ácido acético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 498 (M+H)+, período de retenção 4,1 minutos.
Preparação 2d: éster metílico do ácido [4- difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-oxazol-2-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Aqueceu-se a 100°C durante 3 horas uma mistura de éster metílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético (0,36 g) , 2-tribu-tilestananiloxazole (0,46 mL) , tetraquis(trifenilfosfi-na)paládio(0) (0,084 g) e 1,4-dioxano (3,0 mL). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para 39 ΡΕ2139881 se obter o composto em titulo sob a forma de uma goma amarela (1,1 g) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 487 (M+H)+, período de retenção 3,8 minutos.
Preparação 2e: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-oxazol-2-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido etil-8-fluoro-3-(4-oxazol-2-ilbenzil)quinolin-5-iloxi] acético (0,73 g) em metanol (6,0 mL) e água (0,6 mL) com uma solução aquosa 5,0 M de hidróxido de lítio (0,30 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Acidificou-se a mistura por adição de ácido acético glacial, concentrou-se sob pressão reduzida, e retomou-se o resíduo em acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentrou-se sob pressão reduzida, e depois diluiu-se com acetonitrilo. Removeu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com acetonitrilo, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de diclorometano, metanol e ácido acético glacial (de 50:1:1 a 10:1:1, em volume). Uma purificação ulterior por HPLC preparativa em fase reversa, seguida por uma cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de diclorometano, metanol e ácido acético glacial (de 40:1:0,1 a 20:1:0,1, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,082 g). 40 ΡΕ2139881 RMN de 1H (DMSO- d6) : δ 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H), 4, 85 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 3,7, 5,2 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,50 (dd, J = 8,9, 10, 1
Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A) : 473 (M+H)+, período de retenção 10,5 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 473 (M+H)+, período de retenção 3,2 minutos.
Exemplo 3: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluo-ro-3-(4-metoxibenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação 3a: éster etílico do ácido 2- (4-metoxibenzil)-3-oxopentanóico
Tratou-se uma mistura de terc-butóxido de potássio (5,4 g), tetra-hidrofurano (80 mL), terc-butanol (0,1 mL) e éster etílico do ácido 3-oxopentanóico (5,0 g) a 0°C, com uma solução de l-clorometil-4-metoxibenzeno (4,7 mL) em tetra-hidrofurano (20 mL) , e agitou-se a mistura resultante 41 ΡΕ2139881 a 0 ° C durante 30 minutos, e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluiu-se a mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por croma-tografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de pentano com acetato de etilo (de 1:0 a 0:1, em volume), seguida por uma destilação sob pressão reduzida (150°C, 1 mbar) proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo incolor (3,0 g). Uma análise por RMN de 1H demonstrou que o produto existia sob a forma de uma mistura dos isó-meros ceto e enol. RMN de λΕ (CDC13) : δ 1,00 (t, J = 7,3 Hz), 1,20 (t, J = 7,1 Hz), 2,25 -2,35 (m) , 2,50-2, 60 (m) , 3,10 (m) , 3,75 (t, J = 7,7 Hz), 3,80 (s), 4,10-4,15 (m) , 4,45 (s) , 6,80 (d, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, J = 8,7 Hz), 7,10 (d, J = 8,8 Hz), 7,25 (d, J = 8,7 Hz) .
Preparação 3b: éster metílico do ácido [2-etil-8-fluoro-3-(4-metoxibenzil)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação lc, partindo de éster metílico do ácido (3-amino-4-fluorofenoxi)acético e de éster etílico do ácido 2 — (4 — metoxibenzil)-3-oxopentanóico. 42 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método B) : 400 (M+H)+, período de retenção 2,9 minutos.
Preparação 3c: éster metílico do ácido [4- difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-metoxibenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação ld, partindo de éster metílico do ácido [2-etil-8-fluoro-3-(4-metoxibenzil)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e de éster clorodifluorometílico do ácido acético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 450 (M+H)+, período de retenção 4,1 minutos.
Preparação 3d: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-metoxibenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4- metoxibenzil)quinolin-5-iloxi]acético (0,30 g) em metanol (10 mL) , e água (1,0 mL) com uma solução aquosa 5,0 M de hidróxido de sódio (0,67 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Acidificou-se a mistura adicionando-lhe ácido acético glacial, concentrou-se sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa em fase reversa para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo pálido (0,086 g). 43 ΡΕ2139881 RMN de 1H (DMSO-de) : δ 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 2,80 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 4,20 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,95 (m, 3H) , 7,20 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 8,9, 10,1 Hz, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A): 436 (M+H)+, período de retenção 11,2 minutos.
Exemplo 4: ácido [4-difluorometoxi-3-(4-etanos-sulfonilamlnobenzil)-2-etil-8-fluoroquinlin-5-iloxi]acético
Preparação 4a: éster metílico do ácido [3-(4-fcerc-butoxicarbonilaminobenzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético
Aqueceu-se a 100°C durante 8 horas uma mistura de éster metílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético (0,40 g) , éster terc-butílico do ácido carbâmico (0,19 g), tris(diben-zilidenoacetona)dipaládio(0) (0, 073 g), Xantphos (0,014 g) , carbonato de césio (0,58 g) e 1,4-dioxano (5,0 mL). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, acidificou-se por adição de ácido acético glacial e retomou- 44 ΡΕ2139881 se em acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de diclo-rometano com acetato de etilo (de 1:0 a 10:1, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de uma goma amarela (0,11 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 535 (M+H)+, período de retenção 4,3 minutos.
Preparação 4b: éster metílico do ácido [3-(4- aminobenzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinoli_n-5- iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [3- (4-terc-butoxicarbonilaminobenzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético (0,11 g) em diclorome-tano (2,5 mL) com ácido trifluoroacético (0,25 mL) e deixou-se repousar a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocar-bonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto em título sob a forma de uma goma amarelo pálido (0,051 g) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 435 (M+H)+, período de retenção 2,8 minutos. 45 ΡΕ2139881
Preparação 4c: éster metílico do ácido [4- difluorometoxi-3-(4-etanossulfonilaminobenzil)-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma mistura de éster metílico do ácido [3-(4-aminobenzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético (0,051 g) , piridina (0,019 mL) e dicloro-metano (0,5 mL) a 0°C, com cloreto de etanossulfonilo (0,013 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com dicloro-metano e com água, e depois acidificou-se por adição de ácido acético glacial. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, e depois concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em título sob a forma de uma goma amarela (0,051 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 527 (M+H)+, período de retenção 3,7 minutos.
Preparação 4d: ácido [4-difluorometoxi-3-(4- etanossulfonilaminobenzil)-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [4-difluorometoxi-3-(4-etanossulfonilaminobenzil)-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético (0,051 g) em metanol (5,0 mL) e água (0,5 mL) com uma solução aquosa 5,0 M de hidróxido de sódio (0,25 mL), e deixou-se repousar a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Acidificou-se a mistura por adição de ácido acético glacial, concentrou-se sob 46 ΡΕ2139881 pressão reduzida, e retomou-se o resíduo em acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com a mistura de diclorometano, metanol e ácido acético glacial (de 100:1:0,5 a 25:1:0,125, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um sólido creme (0,032 g). RMN de XH (DMSO-de) : δ 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 6H) , 2,80 (q, J = 7, 4 Hz, 2H) , 3,00 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H: ), 6,95 (dd, J = 3,6, 8,9 Hz, 1H) , 7,00 (d, CM N CD CO II l~D 7,05 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) / 7, 25 (t, J ^ = 75
Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 8,9, 10,1 Hz, 1H) , 9,60 (s, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A) : 513 (M+H)+, período de retenção 9,8 minutos MS: ESI (+ve) (Método B) : 513 (M+H)+, período de retenção 3,4 minutos.
Exemplo 5: ácido [3-(4-acetilbenzil)-4-difluorom-toxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético
47 ΡΕ2139881
Preparação 5a: éster etílico do ácido 2-(4-acetilbenzil)-3-oxopentanóico
Obteve-se o composto em titulo pelo método da Preparação 3a, partindo de éster etílico do ácido 2—(4— acetilbenzil)-3-oxopentanóico e de 1-(4-bromometilfenil)-etanona. RMN de 1H (CDC13) : δ 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1:20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,60 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 3,80 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,15 (m, 2H) , 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H) .
Preparação 5b: éster metílico do ácido [3- (4-acetilbenzil)-2-etil-8-fluoro-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação lc, partindo de éster metílico do ácido (3-amino-4-fluorofenoxi)acético e de éster etílico do ácido 2 — (4 — acetilbenzil)-3-oxopentanóico. MS: ESI (+ve) (Método B) : 412 (M+H)+, período de retenção 2,9 minutos.
Preparação 5c: éster metílico do [3-(4-acetil-benzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da 48 ΡΕ2139881
Preparação ld, partindo de éster metílico do ácido [3 — (4 — acetilbenzil)-2-etil-8-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e de éster clorodifluorometílico do acético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 462 (M+H)+, período de retenção 4,0 minutos.
Preparação 5d: ácido [3-(4-acetilbenzil)-4- difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [3-(4-acetilbenzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquino-lin-5-iloxi] acético (0,13 g) em metanol (5,0 mL) com uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de lítio (0,54 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, diluiu-se com água e acidificou-se por adição de uma solução aquosa 0,1 M de ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, e lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando uma coluna C-18 para se obter o composto em título (0,20 g). RMN de 1 H (CD3OD) : δ 1,15 (t, J = = 7, 5 Hz, 3H) t 2,50 (s, 3H) f 2, 85 (q, J = 7,5 Hz , 2h: )/ 4 ,45 (s, , 2H) , 4, 85 (s, 2H) , 6, 90 (dd , J = 3,7, 8,8 Hz, 1H) , 7, 15 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7, 20 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7, 35 ( dd, J = 8,8, 10 ,0 Hz, 1H) , 7, 90 (d, J = 8,3 Hz, 2H) . 49 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método A) : 448 (M+H)+, período de retenção 10,4 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 448 (M+H)+, período de retenção 3,7 minutos.
Exemplo 6: ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluo-ro-3-[4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Preparação 6a: éster metílico do ácido [4-difluo-rometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Aqueceu-se uma mistura de éster metílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético (0,22 g), l-metil-2-tributilestananil-lH-imidazole (0,50 g) , tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0, 055 g) e 1,4-dioxano (4,4 mL) a 100°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e utilizou-se no passo seguinte. MS: ESI (+ve) (Método B) : 500 (M+H)+, período de retenção 2,5 minutos. 50 ΡΕ2139881
Preparação 6b: ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Tratou-se a mistura reaccional da Preparação 6a com metanol (0,25 mL) , com água (1,0 mL) e com uma solução aquosa 5,0 M de hidróxido de litio (0,25 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura com água, acidificou-se adicionando-lhe ácido acético glacial e depois concentrou-se a um pequeno volume sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo, e secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de magnésio. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de diclorometano, metanol e ácido acético glacial (de 1:0:0 a 2:1:0,01, em volume), seguida por uma HPLC preparativa em fase reversa proporcionou o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,025 g). RMN de 1H (CD3OD): : δ 1,20 (t, J = 7, 6 Hz, 3H ) , 2,90 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3, 70 ( :s, 3H) , 4,45 (s, 2H) , 4, 65 (s, 2H), 6, 85 (dd, J = 3,7, 8,8 Hz, 1H) , 7,10 (d , J = = 1 ,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = = 8,3 Hz ;, 2H) , 7,30- -7,50 (m, 3H) , 7, 35 (t, J = 75 Hz, 1H), 8 ,10 (s, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A) : 486 (M+H)+, período de retenção 6,7 minutos. 51 ΡΕ2139881
Exemplo 7: ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação 7a: éster metílico do ácido (4-cloro-3-nitrofenoxi)acético
Agitou-se uma mistura de 4-cloro-3-nitrofenol (25 g) , N,N-dimetilformamida (200 mL) , carbonato de potássio (60 g) e éster metílico do ácido bromoacético (15,5 mL) à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Retomou-se a mistura em acetato de etilo e água, e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de sódio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com éter dietílico para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (30 g). RMN de 1H (CDC13) : δ 3,85 (s, 3H) , 4,70 (s, 2H) , 7,10 (dd, J = 3,0, 8,9 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Preparação 7b: éster metílico do ácido (3-amino-4-clorofenoxi)acético
Adicionou-se uma solução de éster metílico do ácido (4-cloro-3-nitrofenoxi)acético (30 g) em metanol (100 52 ΡΕ2139881 mL) a uma mistura de ferro (26 g), cloreto de amónio (33 g) e água (400 mL) à temperatura ambiente, e aqueceu-se a mistura resultante num banho de ultra-sons a 60°C durante 4 horas. Basificou-se a mistura por adição de hidróxido de sódio, extraiu-se com acetato de etilo, e lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico. Ajustou-se o pH do conjunto das fases aquosas a 7-8 por adição de hidróxido de sódio, e separou-se o precipitado resultante por filtração, secando-se em seguida, para se obter o composto em título (14 g). RMN de 1H (DMSO-d6) : δ 3,70 (s, 3H) , 4,60 (s, 2H) , 5,35 (s lg, 2H) , 6,10 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H) , 6,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H) .
Preparação 7c: éster metílico do ácido [8-cloro-2-etil-4-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação lc, partindo de éster metílico do ácido (3-amino-4-clorofenoxi)acético e do éster etílico do ácido 3-oxo-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)pentanóico. MS: ESI (+ve) (Método B) : 452 (M+H)+, período de retenção 3,2 minutos. 53 ΡΕ2139881
Preparação 7d: éster metílico do ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acéticoEster
Preparou-se o composto em titulo pelo método da Preparação ld, partindo do éster metílico do ácido [8-cloro-2-etil-4-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1, 4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e de éster clorodifluorometílico do ácido acético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 502 (M+H)+, período de retenção 4,3 minutos.
Preparação 7e: ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-eti1-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-quinolin-5-iloxi]acético (0,56 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) com uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de lítio (2,4 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura com uma solução aquosa 0,1 M de ácido clorídrico, concentrou-se sob pressão reduzida e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por trituração com uma mistura de metanol e água, seguindo-se uma cromatografia em coluna numa coluna C-18 para se obter o composto em título (0,35 g). 54 ΡΕ2139881 RMN de ^ (DMSO-de) : δ 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,85 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,90 (s, 2H) , 6,45 (dd, J = 1,7, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,20 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A): 488 (M+H)+, período de retenção 12,2 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 488 (M+H)+, período de retenção 4,0 minutos.
Exemplo 8: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8- F jn ΓίΓ~5 X° V o' Preparação 8a: éster metílico do ácido difluorometoxi-2-etil -8-fluoro- 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2 -il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Aqueceu-se a 100°C durante 18 horas uma mistura de éster metílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-4-difluorometoxi- 55 ΡΕ2139881 2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético (0,39 g) , 4,4,5,5, 4',4',5',5'-octametil[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (0,24 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (0,060 g) , acetato de potássio (0,23 g) e 1,4-dioxano (4,4 mL) . Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e diclorometano, e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo para se obter o composto em título (0,24 g) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 546 (M+H)+, período de retenção 4,6 minutos.
Preparação 8b: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-tiazol-2-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Aqueceu-se uma mistura de éster metílico do ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4, 4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzi1]quinolin-5-iloxi}acético (0, 052 g) , 2-bromotiazole (0, 076 g) , [1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno]dicloropaládio (0, 060 g) , 1,4-dioxano (2,0 mL) e uma solução aquosa 2,0 M de carbonato de césio (0,19 mL) a 90°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (5,0 mL) e solução aquosa 1,0 M de hidróxido de lítio (0,19 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida 56 ΡΕ2139881 até um pequeno volume, e acidificou-se o resíduo adicionando-lhe uma solução aquosa 0,1 M de ácido clorídrico, extraindo-se em seguida com acetato de etilo. Secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre uma coluna C-18 proporcionou o composto em título (0,020 g). RMN de 1H (CD3OD) : δ 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 4,85 ( s, 2H) , 6,90 (dd, J = 3,5, 6 1,8 Hz, 1H) , 7,15 (t, J = 75 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 9,0, 10,0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = = 3,5 Hz , 1H), 7 ,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H) . MS: ESI (+ve) (Método A): 489 (M+H)+, período de retenção 11,4 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B): 489 (M+H)+, período de retenção 3,8 minutos.
Exemplo 9: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluo-ro-3-(4-pirimidin-2-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
57 ΡΕ2139881
Preparação 9a: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pirimidin-2-il-benzil)quinolin-5-iloxi]acético
Aqueceu-se uma mistura de éster metilico do ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzi1]quinolin-5-iloxi}acético (0,10 g) , 2-bromopirimidina (0, 076 g) , [1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloropaládio (0,016 g), 1,4-dioxano (2,0 mL) e uma solução aquosa 2,0 M de carbonato de césio (0,38 mL), por irradiação com micro-ondas, a entre 90 e 130°C, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (5,0 mL) e solução aquosa 1,0 M de hidróxido de lítio (0,38 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Acidificou-se a mistura por adição de uma solução 0,1 M de ácido clorídrico e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por HPLC preparativa em fase reversa proporcionou o composto em título (0,021 g). RMN de ΧΗ (CD30D) : δ 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2, 90 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 4, 45 (s, 2H) , 4,90 1 )s, 2H) , 6,90 (dd, J = 3,6, 8, 8 Hz, 1H) , 7, 15 (t, J = 75 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7, 30 ( t, J = : 4, 8 Hz, 1H) , 7,35 (m, 1H), 8, 25 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H) . 58 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método A): 484 (M+H)+, período de retenção 10,9 minutos. MS: ESI (+ve) (Método A): 484 (M+H)+, período de retenção 3,7 minutos.
Exemplo 10: ácido {8-cloro-4-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-2-etilquinolin-5-iloxi}acético
Preparação 10a: éster etílico do ácido 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-3-oxopentanóico
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 3a partindo de éster etílico do ácido 3-oxopentanóico e de 1-(4-bromometilfenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona.
Preparação 10b: éster metílico do ácido {8-cloro- 3- [4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-2-etil-4-oxo-l,4-di-hidroquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação lc, partindo de éster metílico do ácido (3-amino- 4- clorofenoxi)acético e de éster etílico do ácido 2— [4— (2,2 — dimetilpropionil)benzil]-3-oxopentanóico. 59 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método B) : 470 (M+H)+, período de retenção 3,8 minutos.
Preparação 10c: éster metílico do ácido {8-cloro-4-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-2-etilquinolin-5-iloxi}acético
Agitou-se uma mistura de éster metílico do ácido {8-cloro-3-(4-(2,2-dimetilpropionil)benzil}-2-etil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-5-iloxi}acético (0,14 g) , N,N-dimetil-formamida (5,0 mL) e carbonato de potássio (0,13 g) a 40°C durante 5 horas sob uma atmosfera de clorodifluorometano. Diluiu-se a mistura com água, extraiu-se com acetato de etilo, e lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (a 7:3, em volume) para se obter o composto em título (0,071 g) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 520 (M+H)+, período de retenção 4,7 minutos.
Preparação lOd: ácido {8-cloro-4-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-2-etilquinolin-5-iloxi}acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido 60 ΡΕ2139881 {8-cloro-4-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)ben-zil]-2-etilquinolin-5-iloxi}acético (0,071 g) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) com uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de litio (0,28 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida a um pequeno volume, acidificou-se adicionando-lhe uma solução aquosa 0,1 M de ácido clorídrico, e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por HPLC preparativa em fase reversa proporcionou o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0, 040 g) . RMN de XH (CD3OD) : δ 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,30 (s, 9H) , 2,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,90 (s, 2H) , 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,10 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A): 506 (M+H)+, período de retenção 13,6 minutos.
Exemplo 11: ácido [8-cloro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético d
61 ΡΕ2139881
Preparação 11a: éster S-fcerc-butílico do ácido 3-oxo-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)tiobutírico
Adicionou-se uma solução de éster S-terc-butílico do ácido 3-oxotiobutírico (3,7 g) em 1,2-dimetoxietano (5,0 mL) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (a 60 % em óleo, 0,92 g) em 1,2-dimetoxietano (25 mL) a -10°C, e aqueceu-se a mistura resultante até 15°C ao longo de 15 minutos, arrefeceu-se a -10°C e depois tratou-se por adição gota a gota de uma mistura de 1-(4-bromometilf enil)-1H-pirazole (5,0 g) em 1,2-dimetoxietano (20 mL) ao longo de um período de 30 minutos. Aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente e depois agitou-se a esta temperatura de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com água, ajustou-se o seu pH a 5 por adição de ácido acético glacial e depois saturou-se com cloreto de sódio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de pentano, diclorometano e acetato de etilo (de 1:3:0, a 0:1:0 e a 0:10:1, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de uma espuma incolor (0,6 g). RMN de 1H (CDC13) : δ 1,40 (s, 9H) , 2,20 (s, 3H) , 3,15 (m, 2H) , 3,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6, 45 (m, 1H) , 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7, 60 (d, J = 8, 5 Hz, 2H), 7,70 (m, 1H) , 7,90 (m, 1H) . 62 ΡΕ2139881
Preparação 11b: W-(2-cloro-5-hidroxifenil)-3-oxo- 2- (4-pirazol-l-ilbenzil)butiramida
Adicionou-se trifluoroacetato de prata (1,5 g), ao longo de um período de 1 hora, a uma solução agitada de 3-amino-4-clorofenol (0,67 g) e éster S-tert-butílico do ácido 3- OXO-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)tiobutírico (1,7 g) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de diclorometano com acetato de etilo (de 1:0 a 3:1, em volume) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido castanho (1,1 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 384 (M+H)+, período de retenção 3,1 minutos.
Preparação 11c: 8-cloro-5-hidroxi-4-metil-3-(4- pirazol-l-ilbenzil)-lH-quinolin-2-ona
Aqueceu-se uma mistura de N-(2-cloro-5-hidroxife-nil)-3-OXO-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)butiramida (1,3 g) e ácido metanossulfónico (7,0 mL) a 100°C durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e depois verteu-se sobre uma solução aquosa saturada de acetato de sódio. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se para se obter o composto em título sob a forma de um sólido bege (0,81 g). 63 ΡΕ2139881 RMN de 1H (DMSO-de) : δ 2,65 (s, 3H) , 4,05 (s, 2H), 6, 50 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (d, , J = 8,7 Hz, 2H), 7, 30 (d, J = 8,7 Hz , 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65- 7, 75 (m, 3H) , 8,40 (dd, J = 0,5 , 2,5 Hz, 1H) , 10,30 (s lg, 1Η) .
Preparação lld: éster metílico do ácido [8-cloro- 4- metil-2-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1^-di-hidroquinolin- 5- iloxi ]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 7a partindo de 8-cloro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-lH-quinolin-2-ona e de éster metílico do ácido bromoacético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 438 (M+H)+, período de retenção 3,5 minutos.
Preparação lie: éster metílico do ácido [8-cloro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Agitou-se uma mistura de éster metílico do ácido [8-cloro-4-meti1-2-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,2-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético (0,35 g) , carbonato de potássio (0,33 g) , iodometano (0,50 mL) e N, iV-dimetilformamida (5,0 mL) à temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu-se a mistura com água, acidificou-se por adição de ácido 64 ΡΕ2139881 acético glacial e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido creme (0,37 g) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 452 (M+H)+, período de retenção 4,5 minutos.
Preparação llf: ácido [8-cloro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-1-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [8-cloro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-il-benzil)quinolin-5-iloxi] acético (0,37 g) em metanol (7,0 mL) e água (0,7 mL) , com uma solução aquosa 5,0 M de hidróxido de sódio (0,32 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Acidificou-se a mistura por adição de ácido acético glacial, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo a partir de metanol para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,18 g). RMN de 1H (DMSO-de) : δ 2,75 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 4,15 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 6,45 (m, 1H) , 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7, 60-7, 65 (m, 4H) , 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H) . 65 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método A): 438 (M+H)+, período de retenção 12,5 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 438 (M+H)+, período de retenção 4,1 minutos.
Exemplo 12: ácido [2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação 12a: tf-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-3-oxo- 2- (4-pirazol-l-ilbenzil)butiramida
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 11b, partindo de éster S-terc-butílico do ácido 3- oxo-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)tiobutírico e de 3-amino-4-fluorofenol. MS: ESI (+ve) (Método B) : 368 (M+H)+, período de retenção 2,9 minutos. 66 ΡΕ2139881
Preparação 12b: 8-fluoro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-lH-quinolin-2-ona
Preparou-se o composto em titulo pelo método da Preparação 11c, partindo de N- (2 — fluoro-5-hidroxifenil)-3-oxo-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)butiramida. RMN de XH (DMSO-d6) : δ 2,65 (s, 3H) , 4,05 (s, 2H) , 6, 50-6, 55 (m, 2H) , 7,15 (dd, J= 8,9, 10,2 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,70 (m, 3H) , 8,40 (dd, J = 0,4, 2,5 Hz, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 11,40 (s, 1H) .
Preparação 12c: éster metílico do ácido [8-fluoro-4-metil-2-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,2-di-hidrooquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em titulo pelo método da Preparação 7a partindo da 8-fluoro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-lH-quinolin-2-ona e de éster metílico do ácido bromoacético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 422 (M+H)+, período de retenção 3,3 minutos.
Preparação 12d: éster metílico do ácido [2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil) quinolin-5-iloxilacético
Preparou-se o composto em título pelo método da 67 ΡΕ2139881
Preparação 10c, partindo de éster metílico do ácido [8-fluoro-4-metil-2-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,2-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e de clorodifluorometano. MS: ESI (+ve) (Método B) : 472 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos.
Preparação 12e: ácido [2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilben-zil)quinolin-5-iloxi]acético (0,43 g) em metanol (7,0 mL) e água (0,7 mL) com uma solução aquosa 5,0 M de hidróxido de sódio (0,36 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Acidificou-se a mistura por adição de ácido acético glacial, diluiu-se com água e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel proporcionou o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,034 g). RMN de XH (DMSO -d6) : δ 2, 85 (s, 3H) , 4,20 (s, 2H) 4, 80 (s, 2H) , 6, 45 (t, J = 2, 0 Hz , 1H), 6, 90 (dd, J = 4,0 8, 9 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 7,45 (dd, J = 8,9 9, 7 Hz, 1H) , 7,65 ( d, J = = 2,0 H z, 1H) , 7 ,70 (d , J = 8, 6 Hz 2H ) , 7,8 5 (t, J = 72 Hz, 1H) , 8, 35 (d, J= :2,7Hz, 1H) 68 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método A) : 458 (M+H)+, período de retenção 11,5 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 458 (M+H)+, período de retenção 3,8 minutos.
Exemplo 13: ácido [8-cloro-2-difluorometoxi-4- metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação 13a: éster metílico do ácido [8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 10c, partindo de éster metílico do ácido [8-cloro-4-metil-2-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,2-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e clorodifluorometano. MS: ESI (+ve) (Método B) : 488 (M+H)+, período de retenção 4,4 minutos. 69 ΡΕ2139881
Preparação 13b: ácido [8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilben-zil)quinolin-5-iloxi]acético (0,38 g) em metanol (7,0 mL) e água (0,7 mL) com uma solução aquosa 5,0 M de hidróxido de sódio (0,32 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Acidificou-se a mistura por adição de ácido acético glacial, diluido com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por trituração com metanol, seguida por uma cromatografia em coluna sobre silicagel para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (0, 036 g) . RMN de 1H (DMSO-de) : δ 2,85 (s, 3H) , 4,20 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 6,45 (dd, J = 1,7, 2,5 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,85 (t, J = 73 Hz, 1H) , 8,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A): 474 (M+H)+, período de retenção 12,2 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 474 (M+H)+, período de retenção 4,0 minutos. 70 ΡΕ2139881
Exemplo 14: ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2- etil-3-(4-isobutirilbenzil)quinolin-5-iloxilacético
Preparação 14a: éster metílico do ácido 2-(4-isobutirilbenzil)-3-oxopentanóico
Preparou-se o composto em titulo pelo método da Preparação 3a, partindo de éster metílico do ácido 3-oxopentanóico e de 1-(4-bromometilfenil)-2-metilpropan-l-ona. MS: ESI (+ve) (Método B) : 305 (M+H)+, período de retenção 3,8 minutos.
Preparação 14b: éster metílico do ácido [8-cloro-2-etil-3-(4-isobutirilbenzil)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação lc, partindo do éster metílico do ácido (3-amino-4-clorofenoxi)acético e do éster etílico do ácido 2 —(4 — isobutirilbenzil)-3-oxopentanóico. MS: ESI (+ve) (Método B) : 456 (M+H)+, período de retenção 3,6 minutos. 71 ΡΕ2139881
Preparação 14c: éster metílico do ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-isobutirilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 10c, utilizando o éster metílico do ácido [8-cloro-2-etil-3-(4-isobutirilbenzil)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e o clorodifluorometano. MS: ESI (+ve) (Método B) : 506 (M+H)+, período de retenção 4,6 minutos.
Preparação 14d: ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-eti1-3-(4-isobutirilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido (8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-isobutirilbenzil)qui-nolin-5-iloxi]acético (0,22 g) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) e água (1,0 mL) com uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de lítio (0,86 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida a um volume pequeno, e ajustou-se o seu pH a 4-5 por adição de uma solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, e secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de magnésio, e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por HPLC preparativa em fase reversa proporcionou o composto em título (0,18 g). 72 ΡΕ2139881 RMN de : ^ (CDC13) : δ 1, 15 (d, J = = 6, 9 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , . 2,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,45 (m, 1H) , 4,40 i Is, 2H ), 4 , 85 (s, 2H) , 6,1 0 (d, J = : 8,3 Hz, 1H), 6, 80 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7, 15 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,8 0 (d, J = 8,3 Hz, 2H) . MS: ESI (+ve) (Método A) : 492 (M+H)+, período de retenção 13,1 minutos.
Exemplo 15: ácido [8-fluoro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-il-benzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação 15a: éster metílico do ácido [8-fTuoro-2-metoxi-4-metil-3- (4-pirazol-l-ilbenzil) cfuinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação lie, partindo de éster metílico do ácido [8-fluoro-4-metil-2-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,2-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e de iodometano. 73 ΡΕ2139881
Preparação 15b: ácido [8-fluoro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-il-benzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 13b, partindo de éster metílico do ácido [8-fluoro-2-metoxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético.
RMN de 1H (DMSO-d6) : δ 2,80 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,20 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 6,45 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 4,0, 8,9 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,30 (dd, J = 8,9, 9,8 Hz, 1H) , 7, 65 (m, 3H) , 8,35 (d, J = 2 ,5 Hz, 1H). MS : ESI (+ve) (Método A): 422 (M+H)+, período de retenção 11,3 minutos. Exemplo 16 • ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8- fluoro-3-(4-trifluorometoxibenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação 16a: éster metílico do ácido 3-oxo-2-(4-trifluorometoxibenzil)pentanóico
Preparou-se o composto em título pelo método da 74 ΡΕ2139881
Preparação 3a, partindo de éster etílico do ácido 3-oxopentanóico e de l-bromometil-4-trifluorometoxibenzeno. RMN de XH (CDC13) : δ 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 2,30-2,40 (m, 1H) , 2,55-2, 65 (m, 1H) , 3,15 (m, 2H) , 3,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (m, 2H).
Preparação 16b: éster metílico do ácido [2-etil-8-fluoro-4-oxo-3-(4-trifluorometoxibenzil)-1,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação lc, partindo de éster metílico do ácido (3-amino-4-clorofenoxi)acético e do éster etílico do ácido 3-oxo-2-(4-trifluorometoxibenzil)pentanóico. MS: ESI (+ve) (Método B) : 454 (M+H)+, período de retenção 3,5 minutos.
Preparação 16c: éster metílico do ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-trifluorometoxibenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 10c, partindo de éster metílico do ácido [2-etil-8-fluoro-4-oxo-3-(4-trifluorometoxibenzil)-1,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e de clorodifluorometano. 75 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método B) : 504 (M+H)+, período de retenção 4,5 minutos.
Preparação 16d: ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-trifluorometoxibenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-trifluorometoxibenzil )quinolin-5-iloxi]acético (0,054 g) em tetra-hidrofurano (4,0 mL) com uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de lítio (0,21 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Acidificou-se a mistura por adição de uma solução aquosa 0,1 M de ácido clorídrico, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por HPLC preparativa em fase reversa proporcionou o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,042 g). RMN de XH (CDC13) : δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 6,75 (dd, J = 3,6, 8,6 Hz, 1H) , 6,85 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,06 (s lg, 4H), 7,25 (m, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A) : 490 (M+H)+, período de retenção 12,6 minutos. 76 ΡΕ2139881
Exemplo 17: ácido {8-cloro-2-difTuorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}-acético
Preparação 17a: éster S-terc-butílico do ácido 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-3-oxotiobutírico
Preparou-se o composto em titulo pelo método da
Preparação 11a, partindo de 1-(4-bromometilfenil)-2,2-dimetilpropan-l-ona e de éster S-terc-butílico do ácido 3-oxotiobutírico. MS: ESI (+ve) (Método A) : 349 (M+H)+, período de retenção 4,4 minutos.
Preparação 17b: M-(2-cloro-5-hidroxifenil)-2-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-3-oxobutiramida
Preparou-se o composto em título pelo método da
Preparação 11b, partindo de éster S-terc-butílico do ácido 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-3-oxotiobutírico e de 3-amino-4-clorofenol. MS: ESI (+ve) (Método B) : 402 (M+H)+, período de retenção 3,5 minutos. 77 ΡΕ2139881
Preparação 17c: 8-cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropio-nil) benzil ]-5-hidroxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
Preparou-se o composto em título pelo método da
Preparação 11c, partindo de N- (2-cloro-5-hidroxifenil)-2-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-3-oxobutiramida. MS: ESI (+ve) (Método B) : 384 (M+H)+, período de retenção 3,6 minutos.
Preparação 17d: éster metílico do ácido {8-cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da
Preparação 7a, partindo de 8-cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropionil ) benzil ] -5-hidroxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona e de éster metílico do ácido bromoacético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 456 (M+H)+, período de retenção 4,0 minutos.
Preparação 17e: éster metílico do ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 10c, partindo de éster metílico do ácido {8- 78 ΡΕ2139881 cloro-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-iloxi}acético e de clorodifluorometano. MS: ESI (+ve) (Método B) : 506 (M+H)+, período de retenção 4,7 minutos.
Preparação 17f: ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil ] -4-metilquinolin-5-iloxi } acético (0,18 g) em tetra- hidrofurano (10 mL) e água (1,5 mL), com uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de litio (0,71 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, diluiu-se com água e diclorometano e depois acidificou-se por adição de uma solução aquosa 0,1 M de ácido clorídrico. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,16 g). RMN de ^ (DMSO-de) : δ 1,20 (s, 9H) , 2,85 (s, 3H) , 4,25 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 6,95 (d, J=8,6Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 72 Hz, 1H). 79 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método B) : 492 (M+H)+, período de retenção 4,4 minutos.
Exemplo 18: ácido {3-[4-(4-cloropirazol-l-il)ben-zil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}-acético
Preparação 18a: éster metílico do ácido {3- [4- (4-cloropirazol-l-il)benzi1]-4-difluorometoxi-2-et.il-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Aqueceu-se uma mistura de éster metílico do ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4,4,5, 5-tetrame-til[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzi1]quinolin-5-iloxi}acético (0,14 g) , 4-cloro-lH-pirazole (0, 053 g) , acetato cuproso (0,093 g) e piridina (3 mL) a 50°C durante 116 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (10 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 1:0 a 7:3, em volume), proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo incolor (0,13 g). 80 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método B) : 520 (M+H)+, período de retenção 4,5 minutos.
Preparação 18b: ácido {3-[4-(4-cloropirazol-l- il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação le, partindo de éster metílico do ácido {3— [4—(4 — cloropirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético. RMN de ^ (DMSO- d6) : δ 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 2,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4, 38 (s, 2H), 4,88 (s, 2H) , 6, 99 (m, 1H) , 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,30 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,53 (t, J = 9 Hz , 1H), 7 ,70 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 7, 83 (s, 1H), 8,71 (s, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A) : 506 (M+H)+, período de retenção 12,1 minutos.
Exemplo 19: ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2- isopropil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
81 ΡΕ2139881
Preparação 19a: éster etílico do ácido 4-meti1-3-oxo-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)pentanóico
Preparou-se o composto em título pelo método da
Preparação lb, partindo do éster etílico do ácido 4-metil-3-oxopentanóico e de 1-(4-bromometilfenil)-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 315 (M+H)+, período de retenção 3,8 minutos.
Preparação 19b: éster metílico do ácido [8-cloro-2-isopropil-4-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da
Preparação lc, partindo de éster metílico do ácido (3-amino-4-clorofenoxi)acético e éster etílico do ácido 4-metil-3-oxo-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)pentanóico. MS: ESI (+ve) (Método B) : 466 (M+H)+, período de retenção 3,8 minutos.
Preparação 19c: éster metílico do ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-isopropil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil) quinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da 82 ΡΕ2139881
Preparação 10c, partindo de éster metílico do ácido [8-cloro-2-isopropil-4-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1, 4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e de clorodifluorometano. MS: ESI (+ve) (Método B) : 516 (M+H)+, período de retenção 4,7 minutos.
Preparação 19d: ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-isopropil-3-(4-pirazol-l-il-benzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação le, partindo de éster metílico do ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-isopropil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil) quinolin-5-iloxi]acético. RMN de ^ (CDC13) : δ 1,25 (d, J = 6, . 7 Hz, 6H) , 3,32 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H), 4, 85 ( (s, 2H) , 6, 44 (t, J = 2,1 Hz, 1H) , . 6, 74 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H) , 6,86 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7, 15 (d, J = = 8,3 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H [) , 7, 68 (d, J = 8, 6 Hz, 1H), 7,72 ( (d, J = 1, 6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , MS: ESI (+ve) (Método A) : 502 (M+H)+, período de retenção 13,3 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 502 (M+H)+, período de retenção 4,4 minutos. 83 ΡΕ2139881
Exemplo 20: ácido {3-[4-(3-cloropirazol-l-il)ben-zil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}-acético
Preparação 20a: éster metílico do ácido {3-[4-(3-cloropirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 18a, partindo de éster metílico do ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzi1]quinolin-5-iloxi}acético e de 3-cloro-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 520 (M+H)+, período de retenção 4,4 minutos.
Preparação 20b: ácido {3-[4-(3-cloropirazol-l-il) benzil ]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação le, partindo de éster metílico do ácido [3— [4— (3 — cloropirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético. 84 ΡΕ2139881 RMN de 1H (DMSO- d6) : δ 1 ,18 (t, , J = 7,4 Hz, 3H) , 2,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 4,38 (s , 2H) , 4, 89 (s, 2H) , 6, 62 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,01 (dd, J = 3,6, 9,0 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 7,29 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,69 ( :d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,49 (d, J = 2, 6 Hz, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A): 506 (M+H)+, período de retenção 12,1 minutos.
Exemplo 21: ácido [4-difluorometoxi-8-fluoro-2-isopropil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação 21 a: éster metilico do ácido [8-fluoro-2-isopropil-4-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação lc, partindo de éster metilico do ácido (3-amino-4-fluorofenoxi)acético e de éster etílico do ácido 4-metil-3-oxo-2-(4-pirazol-l-ilbenzil)pentanóico. MS: ESI (+ve) (Método B) : 450 (M+H)+, período de retenção 3,5 minutos. 85 ΡΕ2139881
Preparação 21b: éster metílico do ácido [4-difluorometoxi-8-fluoro-2-isopropil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da
Preparação 10c, partindo de éster metílico do ácido [8-fluoro-2-isopropil-4-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,4-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e de clorodifluorometano. MS: ESI (+ve) (Método B) : 500 (M+H)+, período de retenção 4,3 minutos.
Preparação 21c: ácido [4-difluorometoxi-8-fluoro-2-isopropil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da
Preparação le, partindo de éster metílico do ácido [4-difluorometoxi-8-fluoro-2-isopropil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil ) quinolin-5-iloxi]acético. RMN de XH (CDC13) : δ 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 6H) , 3,32 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 4,82 (s, 2H) , 6,44 (t, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,75 (dd, J = 3,3, 8,6 Hz, 1H) , 6,87 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H) . 86 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método A) : 486 (M+H)+, período de retenção 12,2 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 486 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos.
Exemplo 22: ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluo-ro-3-[4-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Preparação 22a: l-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole
Adicionou-se 3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxabo-rolan-2-il)-lH-pirazole (0,52 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (a 60 % em óleo, 0, 096 g) em N,N-dimetil-formamida (18 mL) a 0°C, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Arrefeceu-se então a mistura a 0°C, tratou-se com 2-iodopropano (0,4 mL) e agi-tou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu-se a mistura com água (10 mL) e concentrou-se a um pequeno volume, sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo, e lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secando-se em seguida sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto em título (0,152 g). 87 ΡΕ2139881
Preparação 22b: ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Aquece-se uma mistura de éster metílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi]acético (0,05 g), l-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (0, 047 g) , tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,012 g), N, N-dimetilformamida (0,3 mL) e uma solução aquosa 2,0 M de carbonato de césio (0,2 mL), por irradiação com micro-ondas, a 140°C durante 6 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, acidificou-se adicionando-lhe uma solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por HPLC preparativa em fase reversa proporcionou o composto em título (0,014 g). RMN de (DMSO-de ) : δ 1,17 (t, J = 7, 5 Hz , 3H) 1/ 42 (d, J = 6,7 Hz, . 6H) , 2, 84 (q, J = 7,5 Hz, 2h: ) , 4, 35 (s 2H ) , 4,50 (m, 1H ) , \—1 00 (s, 2H ), 6,59 (d, J = 2, 3 Hz , 1H) 6, 96 (dd, J = = 3, 7, 8,9 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8, 3 Hz , 2H) 7, 43 (t, J = 75 Hz, , 1H) , 7, 51 (dd, J = 8 ,9, 10, 0 Hz , 1H) 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H) . ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método A) : 514 (M+H)+, período de retenção 11,7 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 514 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos.
Exemplo 23: ácido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparação 23a: ácido (4 — {[4-difluorometoxi-2- etil-8-fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi)quinolin-3-il]metil}fenil)borónico
Agitou-se uma mistura de éster metílico do ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(4,4,5, 5-tetrame-til[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzilquinolin-5-iloxi}acético 0, 89 g) , periodato de sódio (1,7 g) , acetato de amónio 0,46 g) , acetona ( :23 mL) e água (11 mL) à temperatura ambiente durante 41 horas. Concentrou-se a mistura até um volume pequeno, sob pressão reduzida, e diluiu-se o resíduo com água, extraindo-se em seguida com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de 89 ΡΕ2139881 magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em titulo (0,70 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 464 (M+H)+, período de retenção 4,5 minutos.
Preparação 23b: éster metílico do ácido {3- [4- (4-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Aqueceu-se uma mistura de ácido (4-{[4-difluo-rometoxi-2-etil-8-fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi)quinolin-3-il]metil}fenil)borónico (0,1 g) , 4-ciclopropil-lH-pirazole (0, 047 g) , acetato cuproso (0, 078 g) e piridina (3 mL) , a 40°C durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (10 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 1:0 a 7:3, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo verde pálido (0,09 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 526 (M+H)+, período de retenção 4,5 minutos. 90 ΡΕ2139881
Preparação 23c: ácido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em titulo pelo método da Preparação le, partindo de éster metilico do {3— [4—(4 — ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi} acético. RMN de (DMSO- -d6) : δ 0,57 (m ., 2H) , 0,84 (m, 2H) , Γ" \—1 \—1 (t r J = 7,4 Hz, 3H) , 1, 74 (m, 1H), 2,86 (q, J = 7, 4 Hz, 2H) , 4, 3 6 (s, 2h; ' , ‘ 4,88 ( s, 2H) , 7,00 ( dd, J = 3,5 , 8, 7 Hz, 1H) , 7, 1 6 (d, J = = 8, 3 Hz, 2H ), 7,32 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,50 (m, 2H) f 7, 67 (d, J = 8,3 Hz , 2H) , 8,18 (s, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A): 512 (M+H)+, período de retenção 11,9 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 512 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos.
Exemplo 24: ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluo-ro-3-4-(2-isopropilimidazol-l-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
91 ΡΕ2139881
Preparação 24a: éster metílico do ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-l-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em titulo pelo método da Preparação 23b, partindo de ácido (4-{[4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi)quinolin-3-yi]metil}fenil)borónico e de 2-isopropil-lH-imidazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 528 (M+H)+, período de retenção 2,7 minutos.
Preparação 24b: ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-(2-isopropilimidazol-l-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação le, partindo de éster metílico do ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-l-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético. RMN de (DMSO- d6) : δ O \—1 8 (d, J = 6,7 Hz , 6H) , 1,1 8 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,80 ( m, 3H), 4,42 (s, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 6, 94 (s ig, 1H) , 7, 00 (dd, J = 3,7, 8,9 Hz , 1H) , 7,1 9 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,25 (d v J = 8,5 Hz, 2H) , 7, 29 (t, J = 7 5 Hz t 1H) , 7 , 33 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,54 (dd, J = 8,9, 10, 1 Hz, 1H ) · MS: ESI (+ve) (Método A) : 514 (M+H)+, período de retenção 7,2 minutos. 92 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método B) : 514 (M+H)+, período de retenção 2,6 minutos.
Exemplo 25: ácido {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparação 25a: éster metílico do ácido {3- [4- (3-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 23b, partindo de ácido (4 —{[4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi)quinolin-3-il]metil}-fenil)borónico e de 5-ciclopropil-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 526 (M+H)+, período de retenção 4,5 minutos.
Preparação 25b: {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-l- il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação le, partindo de éster metílico do ácido {3-[4-(3- 93 ΡΕ2139881 ciyclopropilpirazol-1-il)benzi1]-4-di fluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético. RMN de XH (DMSO -d6) : δ 0 ',70 (m, 2h; ) , 0, 90 (m 2H) 1/ 17 (t, J = 7,4 Hz, . 3H) , 1,95 (m, 1H) , 2, 86 (q- r J = = 7, 4 Hz 2H ) , 4,36 (s, 2H ) , 4, 89 (s, 2H) , 6, 20 (d, J = 2,5 Hz, 1H) 7, 01 (dd, J = = 3, 7, 8,8 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) 7, 30 (t, J = 75 Hz, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7, 60 (d, J = : 8, 6 Hz 2H ) , 8,24 (d, J = = 2, , 5 Hz, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A): 512 (M+H)+, período de retenção 11,9 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 512 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos.
Exemplo 26: ácido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparação 26a: éster metílico do ácido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 23b, partindo de ácido (4-{[4-difluorometoxi-2- 94 ΡΕ2139881 etil-8-fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi)quinolin-3-il]metil}-fenil)borónico e de 5-ciclopropil-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 526 (M+H)+, período de retenção 4,4 minutos.
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação le, partindo de éster metílico do ácido {3—[4—(5— ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético. RMN de (DMSO-de ) : δ 0 , 67 (m, 2H) , 0,91 (m, 2H) 1, 18 (t, J = 7,4 Hz, r 3H), 1, 79 (m, 1H) , 2,88 (q, J : = 7,4 Hz 2H ) , 4,41 (s, 2H ) , 4,89 (s, 2H) , 6, 06 (d, J = 1/6 Hz, 1H) 7, 00 (dd, J = = 3, 7, 8,9 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7, 29 (t, J = 75 Hz, 1H), 7, 48 (d, J = 1, 6 Hz / 1H), 7, 54 (m 3H) . MS: ESI (+ve) (Método A): 512 (+H)+, período de retenção 11,4 minutos.
Exemplo 27: ácido {3-[4-(5-ciclopropilisoxazol-4-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5- iloxi}acético
95 ΡΕ2139881
Preparação 27a: éster metílico do ácido {3-[4-(5-ciclopropilisoxazol-4-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Aqueceu-se uma mistura de ácido (4-{[4-difluoro-metoxi-2-etil-8-fluoro-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi)quinolin-3-il]metil}fenil)borónico (0,15 g) , 4-bromo-5-ciclopropiliso-xazole (0,24 q) , [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]diclo- ropaládio (0, 027 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0, 082 g), 1,2-dimetoxietano (1,0 mL) e água (0,4 mL), a 85°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (5 mL), neutralizou-se por adição de uma solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico (1,0 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromato-grafia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (de 1:0 a 7:3, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo incolor (0,03 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 527 (M+H)+, período de retenção 4,5 minutos.
Preparação 27b: ácido {3-[4-(5-ciclopropilisoxa-zol-4-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da 96 ΡΕ2139881
Preparação le, partindo de éster metílico do ácido {3—[4—(5— ciclopropilisoxazol-4-il)benzil]-4-difluorometoxi-2-etil)-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético. RMN de ^ (DMSO-de) : δ 0,98 (m, 2H) , 1,08 (m, 2H) , 1,19 (t, J = 7, 4 Hz, 3H), 2,26 (m, 1H) , 2,87 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 7,00 (dd, J = 3,8, 8,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 75 Hz, 1H), 7 ,51 (m, 3H), 8,77 (s, 1H). MS : ESI (+ve) (Método A) : 513 (M+H)+, período de retenção 12,3 minutos. MS : ESI (+ve) (Método B) : 513 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos.
Exemplo 28: ácido {2-difluorometoxi-3-[4-(2,2- dimetilpropionilbenzil]-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}-acético
Preparação 28a: éster S-fcerc-butílico do ácido 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-3-oxotiobutírico
Preparou-se o composto em titulo pelo método da 97 ΡΕ2139881
Preparação 11a, partindo de 1-(4-bromometilfenil)-2,2-dime-tilpropan-l-ona e éster S-terc-butílico do ácido 3-oxotiobutírico. MS: ESI (+ve) (Método B) : 349 (M+H)+' período de retenção 4,4 minutos.
Preparação 28b: 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)ben- zil]-W-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-3-oxobutiramida
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 11b, partindo de éster S-terc-butílico do ácido 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-3-oxotiobutírico e de 3-amino-4-fluorofenol. MS: ESI (+ve) (Método B) : 386 (M+H)+, período de retenção 3,4 minutos.
Preparação 28c: 3-[4-(2,2-dimetilpropionil)ben zil ]-8-fiuoro-5-hidroxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 11c, partindo de 2-[4-(2,2-dimetilpropionil)-benzil]-N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-3-oxobutiramida. MS: ESI (+ve) (Método B) : 368 (M+H)+, período de retenção 3,4 minutos. 98 ΡΕ2139881
Preparação 28d: éster metílico do ácido (3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-8-fluoro-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-iloxi)acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 7a, partindo de 3-[4-(2,2-dimetilpropionil)ben-zil]-8-fluoro-5-hidroxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona e de éster metílico do ácido bromoacético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 440 (M+H)+, período de retenção 3,7 minutos.
Preparação 28e: éster metílico do ácido {2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 10c, partindo de éster metílico do ácido {3 — [4 — (2,2-dimetilpropionil)benzil]-8-fluoro-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-iloxi}acético e de clorodifluorometano. MS: ESI (+ve) (Método B) : 490 (M+H)+, período de retenção 4,6 minutos.
Preparação 28f: ácido {2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da 99 ΡΕ2139881
Preparação le, partindo de éster metílico do ácido {2-difluorometoxi-3-[4-(2,2-dimetilpropionil)benzil]-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético. RMN de 1H (DMSO- -d6) : 1,24 (s, 9Η) , 2,88 (s, 3H) 4,27 (s, 2H) , 4,82 (s, 2h: ) , 6, 93 (dd, J = - 3,8, 8,8 Hz, 1H) 7,20 (d, J =, 8,4 Hz, 2H) , 7,48 (dd, J = = 8,8, 9,9 Hz, 1H) 7, 66 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 72 Hz, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A) : 476 (M+H)+, período de retenção 13,1 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 476 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos.
Exemplo 29: ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-4- metil-3-[4-(lH-pirazol-4-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Preparação 29a: éster S-fcerc-butílico do ácido 2-(4-bromobenzil)-3-oxotiobutírico
Preparou-se o composto em título pelo método da 100 ΡΕ2139881
Preparação 11a, partindo de l-bromo-4-bromometilbenzeno e de éster S-terc-butílico do ácido 3-oxotiobutirico. MS: ESI (+ve) (Método B): Período de retenção 4,4 minutos.
Preparação 29b: 2-(4-bromobenzil)-N-(2-cloro-5- hidroxifenil)-3-oxobutiramida
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 11b, partindo do éster S-terc-butílico do ácido 2-(4-bromobenzil)-3-oxotiobutírico e de 3-amino-4-cloro-fenol. MS: ESI (+ve) (Método B) : 397 (M+H)+, período de retenção 3,4 minutos.
Preparação 29c: 3-(4-bromobenzil)-8-cloro-5-hidro-xi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 11c, partindo da 2-(4-bromobenzil)-N-(2-cloro-5-hidroxifenil)-3-oxobutiramida. MS: ESI (+ve) (Método B) : 379 (M+H)+, período de retenção 3,6 minutos. 101 ΡΕ2139881
Preparação 29d: éster fcerc-butílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-8-cloro-4-metil-2-oxo-l^-di-hidroquinolin-S-iloxi ]acético
Preparou-se o composto em titulo pelo método da Preparação 7a, partindo de 3-(4-bromobenzil)-8-cloro-5-hidroxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona e de éster terc-butílico do ácido bromoacético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 493 (M+H)+, período de retenção 4,5 minutos.
Preparação 29e: éster fcerc-butílico do ácido (3-(4-bromobenzil)-8-cloro-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 10c, partindo de éster terc-butílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-8-cloro-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-iloxi]acético e de clorodifluorometano. MS: ESI (+ve) (Método B) : 543 (M+H)+, período de retenção 5,1 minutos.
Preparação 29f: ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(ΙΗ-pirazol)-4-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 22b, partindo de éster terc-butílico do ácido [3- 102 ΡΕ2139881 (4-bromobenzil)-8-cloro-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi]acético e de ácido pirazole-4-borónico. RMN de ^ (DMSO-de) : 2,89 ( s, 3H), 4, 19 (s, 2H) 4, 86 (s, 2H) , 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8, 4 Hz 2H ) , 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8 ,5 Hz, 1H) 7, 90 (t, J = 72 Hz, 1H) , 7,96 (s lg, 1H), 13, 01 (s ig^ 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A) : 474 (M+H)+, período de retenção 11,0 minutos.
Exemplo 30: ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Q
Preparação 30a: éster terc-butílico do ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-lH-pirazol)-3-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 22b, partindo de éster terc-butílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-8-cloro-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5- 103 ΡΕ2139881 iloxilacético e de l-isopropil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 572 (M+H)+, período de retenção 5,0 minutos.
Preparação 30b: ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Tratou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopropil-lH-pira-zol-3-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético (0,24 g) em tetra-hidrofurano (5,0 mL), com uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de sódio (0,64 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 16 horas. Neutralizou-se a mistura por adição de uma solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico (0,64 mL) e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por HPLC preparativa em fase reversa proporcionou o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,051 g). RMN de XH (DMS0-d6) : δ 1,38 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) , 2,86 (s, 3H) , 4,16 (s, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,63, (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 72 Hz, 1H). 104 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método A): 516 (M+H)+, período de retenção 13,3 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 516 (M+H)+, período de retenção 4,3 minutos.
Exemplo 31: {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-iso- propil-lH-pirazol-4-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}-acético
D
Preparação 31 a: éster fcerc-butílico do ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(l-isopropil-lH-pirazol-4-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 22b, partindo de éster terc-butílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-8-cloro-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi]acético e de l-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxaborotan-2-il)-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 572 (M+H)+, período de retenção 4,9 minutos. 105 ΡΕ2139881
Preparação 31b: ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(l-isopropil-lH-pirazol-4-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 30b, partindo de éster terc-butílico do ácido (8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(l-isopropil-l-H-pirazol-4-il)benzi1]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético. RMN de ^ (DMSO-de) : δ 1,41 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) , 2,89 (s, 3H) , 4,19 (s, 2H) , 4,46 (m, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,89 (t, J = 73 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A) : 572 (M+H)+, período de retenção 12,8 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 572 (M+H)+, período de retenção 4,1 minutos.
Exemplos 32 e 33: ácido {8-cloro-3-[4-(3-ciclo-propilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético e ácido {8-cloro-3-[4-(5-ciclopropil-pira-zol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolln-5-iloxi}-acético 106 ΡΕ2139881 C í
Preparações 32a e 33a: éster fcerc-butílico do ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrame-til[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 8a, partindo de éster terc-butílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-8-cloro-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi]acético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 590 (M+H)+, período de retenção 5,3 minutos.
Preparações 32b e 33b: éster fcerc-butílico do ácido_{ 8-cloro-3-[4-(3-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2- difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético e éster fcerc-butílico do ácido {8-cloro-3-[4-(5-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Prepararam-se os compostos em títulos pelo método da Preparação 18a, partindo de éster terc-butílico do ácido { 8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2}dioxaborolan-2-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético e de 3-ciclopropil-lH-pirazole. 107 ΡΕ2139881 Éster terc-butílico do ácido {8-cloro-3-[4-(3-ciclopropilpirazol-l-il)benzi1]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 570 (M+H)+, período de retenção 5,1 minutos. Éster terc-butílico do ácido 8-cloro-3-[4-(5-ciclopropilpirazol-l-il)benzi1]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acéticoEster. MS: ESI (+ve) (Método B) : 570 (M+H)+, período de retenção 5,0 minutos.
Preparação 32c: ácido {8-cloro-3-[4-(3-ciclopro-pilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Tratou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido (8-cloro-3-[4-(3-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético (0,11 g) em diclorometano (8,0 mL) com ácido trifluoroacético (2,0 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 5 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, diluiu-se com uma solução aquosa saturada de acetato de sódio e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se sob pressão reduzida para se 108 ΡΕ2139881 obter o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (0, 034 g) . RMN de 1H (DMSO-de) : δ 0,70 (m, 2H) , 0,89 (m, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 2,90 (s, 3H) , 4,22 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 6,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,88 (t, J = 72 Hz, 1H) , 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A): 514 (M+H)+, período de retenção 13,6 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 514 (M+H)+, período de retenção 4,4 minutos.
Preparação 33c: ácido {8-cloro-3-[4-(5-ciclopro-pil-pirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 32c, partindo de éster terc-butílico do ácido 8-cloro-3-[4-(5-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi} acético. RMN de 1H (DMS0-d6) : δ 0,69 (m, 2H) , 0,93 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 4,30 (s, 2H) , 4,87 (s, 2H) , 6,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,8 0 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 72 Hz, 1H) . 109 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método A) : 514 (M+H)+, período de retenção 13,0 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 514 (M+H)+, período de retenção 4,3 minutos.
Exemplo 34: ácido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparação 34a: 2-(4-bromobenzil)-N-(2-fluoro-5- hidroxifenil)-3-oxobutiramida
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 11b, partindo de éster S-terc-butílico do ácido 2-(4-bromobenzil)-3-oxotiobutírico e de 3-amino-4-fluoro-fenol. MS: ESI (+ve) (Método B) : 381 (M+H)+, período de retenção 3,3 minutos.
Preparação 34b:_3- (4-bromobenzil) -8-fluoro-5- hidroxi-4-metil-lH-quinolin-2-ona
Preparou-se o composto em título pelo método da 110 ΡΕ2139881
Preparação 11c, partindo de 2-(4-bromobenzil)-N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-3-oxobutiramida. MS: ESI (+ve) (Método B) : 363 (M+H)+, período de retenção 3,4 minutos.
Preparação 34c: éster terc-butílico do ácido [3-(4-bromobenzil) -8-fluoro-4-metil-2-oxo-l ,2-di-hidrocruinolin-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 7a, partindo de 3-(4-bromobenzil)-8-fluoro-5-hidroxi-4-metil-lH-quinatin-2-ona e de éster terc-butílico do ácido bromoacético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 477 (M+H)+ período de retenção 4,3 minutos.
Preparação 34d: éster terc-butílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinol in-5-iloxi]acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 10c, partindo de éster terc-butílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-8-fluoro-4-metil-2-oxo-l,2-dihydroquinolin- 5-iloxilacético e de clorodifluorometano. MS: ESI (+ve) (Método B) : 527 (M+H)+, período de retenção 5,1 minutos. 111 ΡΕ2139881
Preparação 34e: éster fcerc-butílico do ácido {2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il) benzilcfuinolin-5-iloxi } acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 8a, partindo de éster terc-butílico do ácido [3-(4-bromobenzil)-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi]acético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 574 (M+H)+, período de retenção 5,1 minutos.
Preparação 34f: ácido 4-(5-fcerc-butoxicarbonil-metoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-3-ilmetil)borónico
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 23a, partindo de éster terc-butílico do ácido (2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-yil)benzi1]quinolin-5-iloxi}acético. MS: ESI (+ve) (Método B) : 492 (M+H)+, período de retenção 4,1 minutos.
Preparação 34g: éster terc-butílico do ácido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxilacético
Preparou-se o composto em título pelo método da 112 ΡΕ2139881
Preparação 18a, partindo de ácido 4-(5-terc-butoxicarbo-nilmetoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-3-ylmetil)borónico e de 5-ciclopropil-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 554 (M+H)+, período de retenção 4,8 minutos.
Preparação 34h: ácido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-1-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi)acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 32c, partindo de éster terc-butílico do ácido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético. RMN de 1H (DMSO-d6) : δ 0,67-0,71 (m, 2H) , 0,90-0,95 (m, 2H) , 1,78-1 .,84 (m, 1H) , 2, 93 (s, 3H) , 4,30 (s, 2H) f 4,83 (s, 2H) , 6, 07 (d, J = 1/5 Hz, - 1H) , 6, 94 (dd, J = 4, o, 8,4 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 46- 7,51 (m, 2H) r 7,54 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7 , 88 (t, J = 7 ,2 Hz , 1H) , 13 ,2 (s lg, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A) : 498 (M+H)+, período de retenção 12,9 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 498 (M+H)+, período de retenção 4,1 minutos. 113 ΡΕ2139881
Exemplo 35: ácido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparação 35a: éster fcerc-butílico do ácido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 18a, a partir do ácido 4-(5-terc-butoxicarbonil-metoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-3-ilmetil)borónico e do 4-ciclopropil-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 554 (M+H)+, período de retenção 4,9 minutos.
Preparação 35b: ácido {3-[4-(4-ciclopropilpirazol-1-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 32c, partindo do éster terc-butílico do ácido (3-[4-(4-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-dirfluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinofin-5-iloxi}acético. 114 ΡΕ2139881 RMN de XH (DMSO- d6) : δ 0 , 55- -0, 58 (m, 2H), 0, 82- -o, 87 (m, 2H) , 1,71- •1,78 (m, ih; ) , 3,28 (s, 3H) , 4,23 (s, 2H) , 4, 74 (s, 2H) , 6, 90 (dd, J = 4 ,0, , 9,0 Hz, 1H) , , 7,21 (d, , J = = 8 ,6 Hz, 2H) , 7,47 (dd, J = = 9, o, 9,7 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7, 67 (d, 8, 6 Hz, 2H), 7, 87 (t, J = 7,2 Hz, • 1H) , , 8,18 (s, 1H) , MS: ESI (+ve) (Método A): 498 (M+H)+, período de retenção 12,4 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 498 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos.
Exemplo 36: ácido {2-difluorometoxi-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-l-il)benzil]-4-metilquinalin-5-iloxi}acético
Preparação 36a: éster fcerc-butílico do ácido {2-difluorometoxi-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-l-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da 115 ΡΕ2139881
Preparação 18a, a partir do ácido 4-(5-terc-butoxicar-bonilmetoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-3-ilmetil)borónico e de 2-isopropil-lH-imidazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 556 (M+H)+, período de retenção 3,1 minutos.
Preparação 36b: ácido {2-difluorometoxi-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-l-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 32c, partindo de éster terc-butílico do ácido{2-difluorometoxi-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-l-il) benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético RMN de "H ( DMSO-de) : δ 1, 10 (d, J = : 6, 9 Hz, 6H) , 2,90 (m, 1H) , 2, 93 (s, , 3H), 4 ,31 (s, , 2H) , 4,83 (s, 2H) , 6, 89 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 6, 94 (dd, J = = 4,1, 8,9 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,28-7, 33 (m, 4H), 7,44 (dd, J = 8,9, 9,9 Hz, 1H) , 7, 8 8 (t, J = 72 Hz, 1H ) · MS: ESI (+ve) (Método A): 500 (M+H)+, período de retenção 8,7 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 500 (M+H)+, período de retenção 2,7 minutos. 116 ΡΕ2139881
Exemplo 37: {8-cloro-3-[4-(4-ciclopropilpirazol-l- il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxilacético C»
Preparação 37a: éster fcerc-butílico do ácido {8-cloro-3-[4-(4-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluoro metoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em títulos pelo método da Preparação 18a, partindo do éster terc-butílico do ácido (8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético e de 4-ciclopropil-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 570 (M+H)+, período de retenção 5,0 minutos.
Preparação 37b: ácido {8-cloro-3-[4-(4-ciclopropilpirazol-l-il) benzil ] -2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 32c, partindo de éster terc-butílico do ácido {8- 117 ΡΕ2139881 cloro-3-[4-(4-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético. RMN de 1H (DMSO-de) : δ 0,56 (m, 2H) , 0,83 (m, 2H) , 1,73 (s, 1H), 2, 86 ( s, 3H) , 4,18 (s, 2H) , 4,69 (s, 2H) , 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,20 (d, J ^ = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,88 (t, J = 72 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A): 514 (M+H)+, período de retenção 13,7 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 514 (M+H)+, período de retenção 4,1 minutos.
Exemplo 38: ácido {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparação 38a: éster terc-butílico do ácido {3-[4- (3-ciclopropilpirazol-l-il)benzil] -2-dif~luorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da 118 ΡΕ2139881
Preparação 18a, partindo de ácido 4-(5-terc-butoxicarbo-nilmetoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-3-ilmetil)borónico e de 3-ciclopropil-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 554 (M+H)+, período de retenção 4,8 minutos.
Preparação 38b: {3-[4-(3-ciclopropilpirazol-l- il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 32c, partindo de éster terc-butílico do ácido {3-[4-(3-cyciopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético. RMN de 1H (DMSO-de) : δ 0 , 55- -0, 58 (m, 2H), 0, 82 -o, 87 (m, 2H) , 1,71- 1,78 (m, 1H), 2,91 (s, 3H) , 4,23 (s, 2H) , 4, 74 (s, 2H) , 6,90 (dd, J = = 4,0, 9,0 Hz, 1H) , 7,21 (d. , J : = 8 , 6 Hz, 2H) , 7,47 (dd, J = 9,0, 9,7 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7, 66 (d, J = 8, 6 Hz , 2H) , 7, 87 (t, J = 72 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H) MS: ESI (+ve) (Método A) : 498 (M+H)+, período de retenção 13,0 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 498 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos. 119 ΡΕ2139881
Exemplo 39: ácido {8-cloro-3-[4-(3-cloropirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético α
Preparação 39a: éster terc-butílico do ácido {8-cloro-3-[4-(3-cloropirazol-l-il)benzil]-2-difluoromethoxi-4-metilquinolin-5-iloxilacético
Preparou-se o composto em titulo pelo método da Preparação 18a, partindo de éster terc-butilico do ácido (8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzil]quinolin-5-iloxi}acético e de 3-cloro-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 564 (M+H)+, período de retenção 5,0 minutos.
Preparação 39b: {8-cloro-3-[4-(3-cloropirazol-l- il) benzil] -2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 32c, partindo de éster terc-butílico do ácido {8-cloro-3-[4-(3-cloropirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético. 120 ΡΕ2139881 RMN de XH (DMSO-de) : δ 2,91 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,48 (s, 2H) , 6,60 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 6 , 83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,68 ( :m, 3H) , 7,88 (t, J = 72 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H). MS : ESI (+ve) (Método A) : 508 (M+H)+, período de retenção 13, 1 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 508 (M+H)+, período de retenção 4,4 minutos.
Exemplo 40: ácido {3-[4-(5-ciclopropilisoxazol-4-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparação 40a: 4-bromo-5-ciclopropilisoxazole
Preparou-se o composto em título pelo método descrito no US 65,629,651. RMN de XH (CDC13) : δ 1,16 (m, 4H) , 2,09 (m 1H) , 8,11 (s, 1H) . 121 ΡΕ2139881
Preparação 40b: éster fcerc-butílico do ácido {3-[4-(5-ciclopropilisoxazol-4-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 27a, partindo de ácido 4-(5-terc-butoxicarbo-nilmetoxi-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-3-ilmetil)borónico e de 4-bromo-5-ciclopropilisoxazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 555 (M+H)+, período de retenção 4,9 minutos.
Preparação 40c: ácido {3-[4-(5-ciclopropilisoxa-zol-4-il)benzil]-2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 32c, partindo de éster terc-butílico do ácido {8-cloro-3-[4-(3-cloropirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético. RMN de ^ (DMSO- d6) : δ 0, 98 (m, 2H) , 00 o «·. \—1 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) , 2, 91 (s, 3H) , 4, 26 (s, 2H) , 4,83 (s, 2H) , 6, 94 (dd, J = 4,0, 8,9 Hz, ih; )/ 7, ,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,48 (dd, J = 8,9, 9,7 Hz, ih; )/ 7, , 53 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,88 (t, J = 72 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H). 122 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método A) : 499 (M+H)+, período de retenção 12,3 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 499 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos.
Exemplo 41: ácido {8-cloro-3-[4-(4-cloropirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparação 41a: éster terc-butilico do ácido {8-cloro-3-[4-(4-cloropirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 18a, partindo de éster terc-butílico do ácido (8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzil]quinolin-5-iloxi}acético e de 4-cloro-lH-pirazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 564 (M+H)+, período de retenção 5,1 minutos. 123 ΡΕ2139881
Preparação 41b: {8-cloro-3-[4-(4-cloropirazol-l- il) benzil ] -2-difluorometoxi-4-metilcruinolin-5-iloxi }acético
Preparou-se o composto em titulo pelo método da Preparação 32c, partindo de éster terc-butílico do ácido (8-cloro-3-[4-(4-cloropirazol-l-il)benzil]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético. RMN de 1H (DMSO-d6) : δ 2,90 (s, 3H) , 4,26 (s, 2H) , 4,86 (s, 2H), 6, 98 (d, J = 8,7 Hz / 1H) , 7 ,26 (d, , J = 8,6 Hz, 2H) , 7-70 (d, J = 8, 6 Hz, 2H), 7,79 (d, , J = 8,7 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,89 (t, J = 72 Hz, 1H) , 8, 71 i (s, 1H) • MS: ESI (+ve ) (Método A): 508 (M+H) + , período de retenção 13,7 minutos.
Exemplo 42: {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2-iso-propilimidazol-l-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparação 42a: éster terc-butilico do ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2-isopropilimidazol-l-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético 124 ΡΕ2139881
Preparou-se o composto em titulo pelo método da Preparação 18a, partindo de éster terc-butilico do ácido [8-cloro-2-difluorometoxi-4-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético e de 2-isopropil-lH-imidazole. MS: ESI (+ve) (Método B) : 572 (M+H)+, período de retenção 3,2 minutos.
Preparação 42b: ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2-isopropilimidazol-l-il)benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético
Preparou-se o composto em título pelo método da Preparação 32c, partindo de éster terc-butílico do ácido [8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(2-isopropilimidazol-l-il) benzil]-4-metilquinolin-5-iloxi}acético. RMN de "H (DMSO-de) : δ 1, ,11 (d, J = 6,7 Hz, 6H) 2, 92 (m, 4H) , 4, 31 (s, 2H), 4,81 i Is, 2H) , 6, 88 (d, J = 1, Hz, 1H), 6, 97 (s , J = 8,6 Hz, 1H) , 7,14 (d, . J = 1,3 Hz, 1H) 7,30 (s, 4H) , 7, 79 (d, J = 8, , 6 Hz, 1H), 7, 90 (t, J = 72 Hz 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A) : 516 (M+H)+, período de retenção 8,3 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 516 (M+H)+, período de retenção 2,9 minutos. 125 ΡΕ2139881
Exemplo 43: ácido [8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação 43a: éster mono[8-fluoro-4-metil-2-oxo- 3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,2-di-hidroquinolin-5-ílico]_do ácido fosfórico
Aqueceu-se uma mistura de 8-fluoro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-lH-quinolin-2-ona (1,1 g) com oxicloreto de fósforo (9,1 mL) por irradiação com micro-ondas, a 110°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, verteu-se sobre gelo/água (100 mL), e recolheu-se o precipitado obtido por filtração, lavou-se com água e secou-se para se obter o composto em titulo (1,2 g).
Preparação 43b: 2-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol
Aqueceu-se uma mistura de éster mono[8-fluoro-4-metil-2-oxo-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-1,2-di-hidroquinolin-5-ílico] do ácido fosfórico (0,34 g) , fosfato de potássio (0,88 g) e N,N-dimetilformamida (8,0 mL), por irradiação com 126 ΡΕ2139881 micro-ondas, a 200°C durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 1:0 a 1:1, em volume) proporcionou composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,11 g) . RMN de 1H (DMSO -d6) : δ 2, 89 (s, 3H) , 4,41 (s, 2H) , 6, 51 (d , J = 1,8, 2,5 Hz ;, 1H), 6, 90 (dd , J = 4,4, 8, 6 Hz, 1H) , 7, 21 (m, - 2H) , 7, 41 (dd, J = 8,6, 10, 1 Hz, 1H) , 7 ,71 (dd, J = 0,5, 1,8 Hz, 1H) , , 7,74 (m, - 2H) , 8,42 (dd, J = 0 ,8, 2,5 Hz, 1H) , 10,5 ( s, 1H) • MS: ESI (+ve) (Método b; l : 368 (M+H) + , período de retenção 3,7 minutos.
Preparação 43c: 8-fluoro-2-isopropenil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol
Purgou-se uma mistura de 2-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol (0,22 g) , 2-isoprope-nil-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (0,23 mL) , mono-hidrato de fosfato de potássio (0,68 g) e N,N-dimetil-formamida (3,0 mL) com árgon durante 20 minutos, e depois tratou-se com [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropa-ládio(II) (0,048 g), e aqueceu-se a mistura a 90°C durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob pressão 127 ΡΕ2139881 reduzida. Diluiu-se o resíduo com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 20 mL). Lavou-se o conjunto dos extractos com água (5,0 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5,0 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 1:0 a 1:1, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,082 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 374 (M+H)+, período de retenção 3,3 minutos.
Preparação 43d: 8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol
Agitou-se uma mistura de 8-fluoro-2-isopropenil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol (0,13 g) , hidróxido de paládio (0,047 g) e metanol (3,4 mL), à temperatura ambiente durante 20 horas, sob uma atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromato-grafia e coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 1:0 a 1:1, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de uma espuma branca (0,077 g). RMN de XH (DMSO-d6) : δ 1,19 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) , 128 ΡΕ2139881 2,81 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 6,51 (dd, CO \—1 II 1~D 2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 4,4, 8,5 Hz, 1H) , 7, 12 (m, 2H) , 7,26 (dd, J = 8,6, 10,3 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = = 0,5, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H) , 8,42 (dd, J = 0,5, 2,5 Hz, 1H) , 10,1 (s, 1H) . MS : ESI (+ve) (Método B) : 376 (M+H) + , período de retenção 3,9 minutos.
Preparação 43e: éster metílico do ácido [8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma mistura de 8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-il-benzil)quinolin-5-ol (0,066 g), carbonato de potássio (0, 073 g) e N, JV-dimetilformamida (0,35 mL) com bromoacetato de metilo (0, 020 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 12 horas. Diluiu-se a mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (3,0 mL) e com água (20 mL) , e extraiu-se com acetato de etilo (3x5 mL) . Lavou-se o conjunto dos extractos com água (2,0 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2,0 mL) , e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 1:0 a 1:1, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo incolor (0, 079 g) . 129 ΡΕ2139881 RMN de ^ (DMSO-d6) : δ 1,20 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 2, 84 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,72 (s, 3H) , 4,37 (s, 2H), 4,94 (s t 2H) , 6,51 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H) , 6, 90 (dd, J = 4,1, 8, 9 Hz, 1H), 7,13 ( 'm, 2H) , 7,38 (dd, J = 8,7, 10,0 Hz, 1H) , 7, 70 (dd, J = 0,5, 1,8 Hz, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 8,42 (dd, J = o, 6, 2,5 Hz, 1H) . MS : ESI (+ve) (Método B) : 448 (M+H) + , período de retenção 4,5 minutos.
Preparação 43f: ácido [8-fluoro-2-isopropil-4- metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quino lin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metilico do ácido [8-fluoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)qui-nolin-5-iloxi]acético (0,062 g) em tetra-hidrofurano (0,70 mL) e água (0,70 mL) , com hidróxido de litio (0, 033 g) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente. Passadas 24 horas, tratou-se a mistura com mais hidróxido de litio (0,033 g) e continuou agitar-se durante mais 16 horas. Arrefeceu-se a mistura a 0°C, acidificou-se com uma solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 5,0 mL) . Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2,0 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por HPLC preparativa em fase reversa, eluindo com uma mistura de acetonitrilo com água (de 40:60 a 19:1, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,015 g). 130 ΡΕ2139881 RMN de XH (DMSO-de) : δ 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H) 2,85 (s, 3H) , 3,36 (m, 1H), 4,37 (s, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 6,5 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H) 7,13 (m, 2H) , 7,38 (dd, J = 8,7, 10, 1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J : 0,5, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H) , 8, 42 (dd, J = 0,6, 2,5 Hz 1H) , 13, 1 (s Íg, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A): 434 (M+H)+, período de retenção 11,8 minutos.
Exemplo 44: ácido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)qulnolin-5-iloxi]acético
Preparação 44a: éster mono[2,8-dicloro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ílico] do ácido fosfórico
Aqueceu-se uma mistura de 8-cloro-5-hidroxi-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-lH-quinolin-2-ona (1,4 q) e oxicloreto de fósforo (20 mL) por irradiação com micro-ondas a 110°C durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, verteu-se sobre gelo/água (100 mL), e 131 ΡΕ2139881 recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se para se obter o composto em titulo (0,92 g) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 464 (M+H)+, período de retenção 3,4 minutos.
Preparação 44b: 8-cloro-2-isopropenil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol
Purgou-se uma mistura de éster mono-[2,8-dicloro-4-metil-3-(4-pirazol-l-il-benzil)quinolin-5-ílico] do ácido fosfórico (0,92 g), 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxaborolano (0,75 mL) , mono-hidrato de fosfato de potássio (2,3 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL), com árgon durante 20 minutos, e de pois tratou-se com [1,1'-bis(difenilfosfi-no)ferroceno]dicloropaládio(11) (0, 080 g) . Aqueceu-se a mistura a 90°C durante 12 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se através de Celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, diluiu-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 20 mL) . Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 1:0 a 1:1, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,26 g). 132 ΡΕ2139881 MS: ESI (+ve) (Método B) : 390 (M+H)+, período de retenção 3,9 minutos.
Preparação 44c: 8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol
Agitou-se uma mistura de 8-cloro-2-isopropenyl-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol (0,26 g), acetato de etilo (10 mL) , metanol (5,0 mL) e hidróxido de paládio (0,05 g) à temperatura ambiente durante 27 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 1:0 a 0:1, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo amarelo (0,21 g). RMN de 1H (CDC13) : δ 1,32 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) , 2,77 (s, 3H) , 4,32 (s, 2H) , 6,47 (m, 1H) , 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,53 (m, 3H) , 7,74 (m, 1H) , 7,88 (dd, J = 0,6, 2,5 Hz, 1H) .
Preparação 44d: éster metílico do ácido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético.
Agitou-se um mistura de 8-cloro-2-isopropil-4- metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol (0,10 g) 133 ΡΕ2139881 acetona (3,0 mL) , carbonato de potássio (0, 035 g) e éster metílico do ácido bromoacético (0,025 mL) à temperatura ambiente durante 20 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 10:0 a 8:2, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo incolor (0,087 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 464 (M+H)+, período de retenção 4,63 minutos.
Preparação 44e: ácido [8-cloro-2-isopropil-4- metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Agitou-se uma solução de éster metílico do ácido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quino-lin-5-iloxi]acético (0,087 g) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) e solução aquosa 1,0 M de hidróxido de lítio (0,5 mL) , à temperatura ambiente durante três horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e ajustou-se o seu pH a 4 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 M (3 mL). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo 134 ΡΕ2139881 com uma mistura de ciclo-hexano, acetato de etilo e ácido fórmico (de 1:0:0:0,001 a 0:1:0,001, em volume) para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido amarelo pálido (0,06 g). RMN de 1H (CDC13) : δ 1,30 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) , 2,80 (s, 3H) , 3,31 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 6,41 (t, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H) . MS: ESI (+ve) (Método A) : 450 (M+H)+, período de retenção 13,6 minutos.
Exemplo 45: ácido [2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Preparação 45a: 2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol
Purgou-se uma mistura de 2-cloro-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol (0,26 g) , ácido ciclopropilborónico (0,12 g) , carbonato de césio (0,92 g) , 135 ΡΕ2139881 dioxano (5,7 mL) e água (1,4 mL) , com árgon, e depois tratou-se com [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio (II) (0, 058 g) . Aqueceu-se a mistura a 90°C durante 3 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, neutralizou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 20 mL) . Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5,0 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 1:0 a 3:2, em volume) proporcionou o composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo (0,061 g). RMN de 1H (DMSO-de) : δ 0, 89 (m, 2H) , 00 o \—1 (m, 2H) 2, 26 (m, 1H) , 2,83 (s, 3H) , 4, ,45 (s, 2H) , 6, 51 (dd, J = = 1,8 2, 5 Hz, 1H) , 6,73 (dd, J = 4, 6, 8, 6 Hz, : 1H), 7 , 20 (m, 2 H) 7, 23 (d, J = 8, 6 Hz, 1H) , 7, 70 (dd, J = 0,5, 1,8 Hz, 1H) 7, 74 (m, 2H) , 8,42 (dd, J = 0, 5 1 , 2, 5 Hz / 1H), . 10, 1 ( s lg 1H) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 374 (M+H)+, período de retenção 3,7 minutos.
Preparação 45b: éster metílico do ácido [2-ciclo-propil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma mistura de 2-ciclopropil-8-fluoro-4- 136 ΡΕ2139881 metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol (0, 040 g) , carbonato de potássio (0,044 g) e N,N-dimetilformamida (0,21 mL), com bromoacetato de metilo (0,011 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com água (30 mL), extraiu-se com acetato de etilo (3 x 10 mL) , e secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 1:0 a 3:2, em volume) para se obter o composto em título sob a forma de um óleo amarelo (0, 034 g) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 446 (M+H)+, período de retenção 4,2 minutos.
Preparação 45c: ácido [2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)-quinolin-5-iloxi]acético (0,034 g) em tetra-hidrofurano (0,19 mL) e água (0,19 mL) , com hidróxido de lítio (0,037 g), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com água, arrefeceu-se a 0°C e acidificou-se por adição de uma solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e secou-se para se obter o composto em título sob a forma de um sólido cor-de-rosa claro (0,022 g). 137 ΡΕ2139881 RMN de 1H (DMSO-de) : δ 0, 87 (m, 2H), 1,05 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H), 4,45 (s, 2H) , 4,72 (s, 2H), 6,46 (dd, J = 1,8, 2, 6 Hz, 1H), 6,77 (dd, r J = 4,2, 8,8 Hz, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 7,29 (dd, J = 8,8, 10, 1 Hz, 1H) , 7,66 (d , J = 1,7 Hz, 1 H) , 7,70 (m, 2H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13, 10 (s lg, 1H ) · MS : ESI (+ve) (Método A) : 432 (M+H)+, período de retenção 11,5 minutos. MS: ESI (+ve) (Método B) : 432 (M+H)+, período de retenção 3,8 minutos.
Exemplo 46: ácido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-il]acético
Preparação 46a: éster 8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ílico do ácido trifluoro-metanossulfónico
Tratou-se uma mistura de 8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol (0,1 g) , diclo- 138 ΡΕ2139881 rometano (3,0 mL) e trietilamina (0,11 mL) , a 0°C, com anidrido trifluorometanossulfónico (0,064 mL), e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 15 minutos, e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até 0°C, diluiu-se com uma solução aquosa saturada de hidro-genocarbonato de sódio (5,0 mL) e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo (0, 075 g) . MS: ESI (+ve) (Método B) : 524 (M+H)+, período de retenção 4,9 minutos.
Preparação 46b: éster metílico do ácido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-il]acético
Purgou-se uma mistura de éster 8-cloro-2-iso-propil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ίlico do ácido metanossulfónico (0, 075 g) , terc-butil-(1-metoxivi-niloxi)dimetilsilano (0,063 mL), acetato de lítio (0,029 g) e tetra-hidrofurano (2,0 mL) com árgon, durante 30 minutos, e depois tratou-se com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,017 g) . Agitou-se a mistura a 70°C durante quatro dias, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se através de Celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre 139 ΡΕ2139881 silicagel, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano com acetato de etilo (de 10:0 a 2:8, em volume) para se obter o composto em titulo sob a forma de um óleo amarelo pálido (0,042 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 448 (M+H)+, período de retenção 4,5 minutos.
Preparação 46c: ácido [8-cloro-2-isopropil-4- metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-il]acético
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido [8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)qui-nolin-5-il]acético (0,04 g) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) com uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de lítio (0,3 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante seis horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e ajustou-se o seu pH a 4 por adição de uma solução aquosa 0,1 M de ácido clorídrico (3,0 mL) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa em fase reversa, eluindo com uma mistura de acetonitrilo e água (de 5:95 a 98:2, em volume) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,024 g). 6,4 Hz, 6H) ,
RMN de 1H (DMS0-d6) : δ 1,24 (d, J 140 ΡΕ2139881 2,66 (s, 3H) , 3,36 (m, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 6,51 (m, 1H) , 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,73 (m, 2H) , 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS: ESI (+ve) (Método A) : 434 (M+H)+, período de retenção 12,7 minutos.
Exemplo 47: ácido (S)-2-[2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]propiónico
Preparação 48a: éster metilico do ácido (5)-2-[2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil) quinolin-5-iloxilpropiónico
Agitou-se uma mistura de 2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-ol (0, 064 g) , N,N-dimetilformamida (0,86 mL), carbonato de potássio (0,071 g) e éster metilico do ácido (R)-2-cloropropiónico (0,032 g) a 40°C durante 3 dias. Arrefeceu-se a mistura até 0°C, diluiu-se com água (40 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 10 mL) . Lavou-se o conjunto dos extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato 141 ΡΕ2139881 de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (de 0:1 a 4:6, em volume) proporcionou o composto em título sob a forma de um óleo incolor (0,033 g). MS: ESI (+ve) (Método B) : 460 (M+H)+, período de retenção 4,4 minutos.
Preparação 48b: ácido (S)-2-[2-cicloopropil-8- fluoro-4-metil)-3-(4-pirazol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]propiónico
Tratou-se uma solução de éster metílico do ácido (S) -2- [2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pirazol-l-ilbenzil) quinolin-5-iloxi ] propiónico (0,033 g) em tetra-hidrofurano (0,18 mL) e água (0,18 mL) , com hidróxido de lítio (0,018 g), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura até 0°C, diluiu-se com água (10 mL) e acidificou-se por adição de uma solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de magnésio, concentrando-se sob pressão reduzida para se obter o composto em título sob a forma de um sólido amarelo (0,023 g) · RMN de 1H (DMSO-d6) : δ 0,88 (m, 2H) , 1,05 (m, 2H) , 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 2,26 (m, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 4,45 142 ΡΕ2139881 (s, 2H) , 4,93 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 6,47 (dd, J = 1,8, 2, 6 Hz, 1H) , 6, 67 (dd, , J = 4,1, 8,8 Hz , 1H) , 7,17 (m, 2H) , 7 / ,28 (dd, J = 8,8, 10, 1 Hz, 1H) , 7,66 ( :d, j = = 1,6 Hz, 1H) , 7, ,71 (m, 2H) , 8,37 (d, J = 2 ,6 Hz, 1H), 13,2 ( s lg, 1H) • MS : ESI (+ve) (Método A) : 446 (M+H) + f período de retenção 12,0 minutos. Métodos Biológicos
Testaram-se os compostos da invenção com a fórmula (I) recorrendo aos seguintes métodos de teste biológicos, para se determinar a sua capacidade de substituir PGD2 do receptor CRTH2 e a sua capacidade de antagonizar os efeitos funcionais da PGD2 no receptor CRTH2 num sistema de células inteiras.
Ensaio de Ligação a Radioliqando
Leva-se a cabo o ensaio de ligação a receptor num volume final de 200 pL de tampão de ligação [BES 10 mM (pH 7,4), 1 mM em EDTA, 10 mM em cloreto de manganês, contendo 0,01 % de BSA] e 1 nM em [3H]-PGD2 (Amersham Biosciences UK Ltd.). Adicionaram-se os ligandos em tampão de ensaio contendo uma quantidade constante de DMSO (de 1 % em volume). Determina-se a ligação total utilizando 1 % em volume de DMSO em tampão de ensaio e determina-se a ligação não especifica utilizando 10 μΜ de PGD2 não marcado (Sigma). Incuba-se durante 3 horas à temperatura ambiente uma mistura 143 ΡΕ2139881 de membranas celulares (3,5 μg) de rim de embrião humano (HEK) expressando o receptor CRTH2, com 1,5 mg de pérolas SPA de aglutinina de gérmen de trigo e com 1 nM de [3H]-PGD2 (Amersham Biosciences UK, Ltd.)· Detecta-se a [3H]-PGD2 ligada utilizando um contador Microbeta TRILUX de cintilação liquida (Perkin Elmer). Determina-se o valor de IC50 do composto a partir uma curva de dose-resposta com 6 pontos, obtida em duplicado a partir de uma série de diluições semi-logarítmicas do composto. Os cálculos do valor de IC50 são levados a cabo utilizando Excel e XUfit (Microsoft) , e este valor é por sua vez utilizado para determinar um valor de Ki para cada composto em teste, através a equação de Cheng-Prusoff.
Determinação de GTPyS 0 Ensaio de GTPyS é levado a cabo num volume final de 200 mL de tampão do ensaio (HEPES 20 mM com pH 7,4, 10 mM em MgCl2, 100 mM em NaCl, com 10 pg/mL de saponina) . As concentrações em DMSO são mantidas a um valor constante de 1 %, em volume. Incubam-se as membranas de células de rim de embrião humano (HEK) (3,5 pg) expressando o receptor CRTH2 com os compostos durante 15 minutos a 30 °C antes de se adicionar PGD2 (a uma concentração final de 30 nM) e GTP (a uma concentração final de 10 pM) . Incubam-se então as soluções do ensaio durante 30 minutos a 30°C, seguindo-se a adição de [35S]-GTPyS (0,1 nM de concentração final). Agita-se e incuba-se então a placa do ensaio durante 5 minutos a 30°C. Por último, adicionam-se pérolas SPA (Amersham 144 ΡΕ2139881
Biosciences, UK) a uma concentração final de 1,5 mg/poço e agita-se e incuba-se a placa durante 30 minutos a 30°C. Centrifuga-se a placa selada a 1,000 g durante 10 minutos a 30°C e detecta-se o [35S]-GTPyS ligado num contador de cintilação Microbeta (Perkin Elmer). Determina-se o valor de IC50 de cada composto com base numa curva de dose-resposta com 6 pontos, obtida em duplicado, com uma diluição em série semi-logaritmica do composto. Os cálculos do valor de IC50 são levados a cabo utilizando Excel e XUfit (Microsoft), e este valor é por sua vez utilizado para determinar um valor de Ki para cada composto em teste, através a equação de Cheng-Prusoff.
Resultados Biológicos:
Testaram-se os compostos dos Exemplos acima pelos ensaios funcionais de ligação de radioligando CRTH2 e GTPyS descritos acima; todos os compostos apresentam valores de IC50 inferiores a 1 μΜ em ambos os ensaios. Por exemplo, o composto do Exemplo 1 apresentava um valor de IC50 de 5,4 nM no ensaio de ligação a radioligando CRTH2, e o composto do Exemplo 2 apresentava um valor de IC50 de 6,3 nM naquele ensaio.
Lisboa, 9 de Janeiro de 2012

Claims (8)

  1. ΡΕ2139881 1 REIVINDICAÇÕES
    RJ‘ seja halogéneo ou ciano; R2 seja hidrogénio ou metilo; R3 e R4 sejam independentemente -OR6, alquilo Ci Ce ou oicloalauilo Cú-Cd, send.o 0 s do i s últimos grupo substituídos oocionalmente com um ou r sais átomos d halogéneo; R5 seja hidrogénio ou halogéneo; R,:' seja alquilo Ci-Ce ou cicloalquilo C3-C6, send qualquer um destes substituído opcionalmente com um ou mai átomos de halogéneo; ou - o λ sei a -οη2-, ^ um de entre Y e Y' seja hidrogénio e o outro sej 0R% ”C (=0) R7, NR0SCúR° ou um grupo heterocíclico selec cionado de entre furano, tiofeno, pirrole, oxazole, tia zole, imidazole, pirazole, isoxazole, isotiazole, 1,2,3 oxadiazole, 1,2f i-oxadiazole, 1,3,i-oxadiazole, furazano 2 ΡΕ2139881 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,3-tiadíazole, 1,2,5-tiadiazole, 1,3,4-tiad.íazoIe, tetrazols, piridina, pi-ridazina, pírimídina, pirazina, 1,2,4-tríazina e 1,3,5-triazina, qualquer ura dos quais possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo; ciano; alquilo Ci-Cg substituído opcio-nalmente com um ou mais átomos de halogéneo; cícloaiquíio C3 — C6 substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; hidroxilo; aicoxilo Ci-Cg substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; alquii Ci-Cs-0-CH2-, alquii Ci-Cg-O-CH (Rx)e alquii Ci~Cg~C~C (RXRY) - em que a parte alquilo Ci-Cg seja substituída opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; NH2C(:::O)-; RXNHC (=0) RXRYNC (:::-0) . ; RXRYNS (=0) 2-; RXNHS (=0) 2-; NlbS (==0) 2-; NH2-; RXKH- ; R;<RYN-; R;<S (==Q)2~; RXC (-0) ; R;<S (==0) 2NH- ; RXS (===0) 2NRY- ; RXC (=0) NR- e RYC (=0) N (RY} -; em que Rx e RY sejam indepen-dentemente alquilo C1-C4 ou cicloalquilo C3-C6 , qualquer um d. o Si quais seja substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; ou Rx e R.p quando ligados a um mesmo átomo de azoto, formem um. anel ami.no cíclico; Ri seja alquilo Ci~Cg ou cicloalquilo C^-Cg, qualquer um dos quais seja substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; ou fenilo ou heteroarilo monocíciico contendo 5 ou 6 átomos anelares, substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halogéneo; ciano; alquilo Cl-C,; substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; cicloalquilo C3-C,; substituído opcionalmente com um ou mais átomos de halogéneo; hidroxilo; aicoxilo Cl-C,; 3 ΡΕ2139881 geneo; aiqi Ci-Cg-O-C (RXR4 nh2s (-0; 2~; nh2~; RXNH-; rxryn- mai s cX :om.os de halo- v., f, í Rx '1 — e alqui1 lo c 6 seja s ubsti- átoim ϋ.Θ Λ Λ d, .i. X- gjéneo; 1) 2 rxrrs i -~\j ) 2 —; RxSf=: :: 0) · pxr A } (::::0) ri L, (: " W j N(RÚ em que aí lo Cl ~ C 4 ou ciclo- us Sl i-vi lá tituído opcíu- nalmente cora um ou maio átomos de haioçéneo; ou R' e R1, quando ligados a um mesmo átomo de azoto, formem um anel amino cíclico;; e -Cõ ou cicloaiquiic jrupos substituídc aioqéneo. RI ε ;endo ia hidrogénio, alquilo estes dois últimos jpcionalmente com um ou mais átomos de
  2. 2. Dm composto tal como reivindicado na reivindicação lt em que R1 seja flucro ou cloro,
  3. 3. Um composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou na reivindicação 2, em que um de entre RY e R4 seja. meti.lo, etilo ou isopropilo, e o outro seja metiio ou d.í f 1 U.O rorne t ox í 1. o ,
  4. 4. Um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que X seja -CH?- . Um composto tal rmo reivmaicaao na reivin- 4 ΡΕ2139881 dicação 1, eia que Ri seja cloro ou fluoro, R2 seja hidrogénio ou metilo, R3 seja metilo ou áifluormetoxílo, R4 seja. etilo, isopropilo ou dífluorometoxílo, RJ sega hidrogénio, fluoro ou cloro, ura de entre Y e Yx seja hidrogénio e o outro seja pirimidin-2-ilo, pirazol-i-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-i-ilo, iraidazol-2-ί lo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo ou isoxazol-4-ilo, qualquer um dos quais seja substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, isopropilo, trífuorometilo, difluorometilo, ciciopropilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, ispropoxilo, difluorometoxi-lo, trifluorometoxilo, Z-O-CiR-, Z-O-CH (RK) - e Z-O-C (RKR*)- , NH2C - ; RXNHC (::::0) - ; RXRYNC - ; RXR3NS (===0) 2-; RXNHS (::::0) 2--; NH23 (::::0) 2-; NH2-; RXNH-; RXR3N-; RXS (=0)2-; RKC(=0)-; RXS (:::0) 2NH-; Rx3 (-0) 2NRY-; RXC (>0) NH- e RXC! (===0) N (RY) - ; em que Z seja seleccionado de entre metilo, etilo, isopropilo, trifuorometilo, diriuorometilo, e ciciopropilo, e Rx e R3 sejam independentemente metilo, etilo, isopropilo, trifuo-rometilo, difluorometilo, ou ciciopropilo, ou Rx e R3, quando ligados a um mesmo átomo de azoto, formem um anel morfolino, piperidinilo, ou prperazinrlo, estes últimos sendo substituídos opcionalmente em N com metilo, etilo, isopropilo ou ciciopropilo.
  5. 6. Ura composto tal como reivindicado na reivindicação 1, que seja qualquer um de entre ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pi-razol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético 5 ΡΕ2139881 ácido [ 4-di f Iuorometoxi-2-et í Ι-8-f luo.ro-3- ( 4-oxa-zol-2-.iIbenzi.i ) quinolin-5-ίΙοχί ] acético ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-me-toxibenzil)quinolin-5-iloxi]acético ácido [4-difluorometoxi-3-(4-etanossulfonilami-n o b e η z i I) - 2 - e t i I - S - f 1 u o r o qu i η o 1 i n - õ - í i o x í ] a c é t i c o ácido [3-(4-acetilbenzil)-4-difluorometoxi--2-etil“ 8-fIuoroquinoiin-5-iloxi]acético ácido { 4 -dif lnorometoxi-2-et il-8-f luoro-3- [ 4- (1 -meti 1-l.H-lmi da zol-2-.il) benzi 11 quinoI in-5-1 loxi lacéti co ácido [ 8-cloro-4-d.íf luorom.etoxí-2-eti 1-3- (4-pira-zol-l-ilberizil! quinolin-5-iloxi ] acético ácido [ 4-d.i'f iuorometoxí-2-eti 1-6-f laoro-3- ( 4-tía-zol-2-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético ácido [4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-(4-pi-rimidin-2-ilbenzil}quinolin-5-iloxi]acético ácido {8”Cloro-4-difluorometoxi”3-[4-(2,2-dime-tilpropionil)benzil]-2-etilquinolin-5-íioxí}acético ácido [8-cloro-2-metoxi-4-xnetil”3- (4-pirazol-l-ilbenz.il) quinolin-5-i 1 oxi] acético ácido [ 2-di .fluorometoxi-S - f luoro-4 -meti 1-3- ( 4-pi-ra z o 1. -1 - i 1 benzi].) quino 1 ίn- 5 - i 1 os i ] a cé t i co ácido [ 8-c.loro-2-dif iuorometoxi-4 -meti 1-3- (4-pi-razol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-etil-3-(4-iso-butirilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético ácido [3-fluoro-l-metoxí-i-metil-S-(4-pirasoi-1-il-benzil)quínoIín-5-iloxiJacético ácido [ 4-dif iuorom.etoxi-2-etii - 8 -flúoro-3- ( 4 -tri-fluorometoxibenzil)quinolin-5-iloxi]acético 6 ΡΕ2139881 ácido { 8-cIoro-2-dífluorometoxí-3- [4- Í2,2-dinie- ti lpropion.il} benzi 1 ] -4 -meti equino I ίη-5-i loxi } acéti co ácido { 3- [4- (4-cloropirazol-l-il) berizil] -4-diflu-orometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi}acético ácido [8-cloro-4-difluorometoxi-2-isopropil-3-(4-pirazol-1-iibenzíi)quinolin-5-iloxi]acético ácido {3-[4-(3-cloropirazol-l-il)benzilJ-4-diflu-orometoxí-2-etii-8-fluoroquinolin-õ-íioxí}acético ácido [ 4-di fiuoroirietoxi-S-i .luoro-2-isopropi .1-3-(4-pirazo.l-l - il.benzi1)quinoIin-5-iloxi jacético ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(1 -isopropil-lH-pirazol-3-i1)benzi!]quinolin-5-iloxi}acético ácido {3- [4- (4-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-4-dí f iuorortietoxí-2-etil -8-f luoroquinoiin-5-ί loxi } acético ácido {4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3-[4-(2-isopropilimidazol-l-il)benzilj quinolin-5-ίloxi}acético ácido { 3- [ 4··· (3-ciclopropilpirazol-l-il) benzil] -4-dif iuorornetoxi -2-etil-8 - f luoroquinolin-5-iloxi } acético ácido 13-[4- (5-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-4-di tiuorometoxi-2-eti1-3-riuoroqninoiin-5-iloxi}acético ácido { 3- [4- (5-cziclopropi.lisoxazo.l-4-.il) benzil ] -4-d.i'f i'u.orometoxi-2-eti 1-8-f luoroquinoi in-5-i loxi } acéti co ácido { 2-d.i f luoronietoxi-d- [4- (2,2-d.ímet í ipropio-nil)benzi1]-8-fluoro-i-metilquinoiin-5-ίloxi}acético ácido {8-cloro-2-difluororaetoxi-4-metil-3-[4-(1H-pirazol-4-il)benzil]quinolin-5-iloxi}acético ácido {8-cloro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopro- pil-lH-pirazol-3-il) benzil] - 4-raetilquinolin-5-iloxi } acético ácido {8-cioro-2-difluorometoxi-3-[4-(1-isopro- pil-lH-pirazoi-4-il) benzil] -4-nietilquinolin-S- iloxi } acético 7 ΡΕ2139881 ácido {8-cloro-3-[4-(3-ciclopropilpirazol-l-il)-benz il]-2-difIuorometoxi-4-metiiquirolίη-5-iloxi}acético ácido {8-cloro-3-[4-(5-ciclopropil-pirazol-l-il)-benzii]-2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi}acético ácido {3-[4-(5-ciclopropilpirazol-l-il)benzil]-2-difIuorometoxi-3-fluoro-4-metilquinolin-5-iioxi}acético ácido {3- [4- (4-ciclopropilpirazoi-l-il)benzil]-2-difIuorometoxi-3-fluoro-4-metilquinolin-5-iioxi}acético ácido {2-difluorometoxi-8-fIuoro-3-[4-(2-isopro-p 11 i mi d a. z o 1 -1 - i I) b e n z i 1 ] - 4 - me t i I qu i η o 1 i n - 5 - ácido {B-cioro-3-[4 -(4-ciciopropilpirazol-l-il}-benzil] -2-difluoronietoxi-4-iaetilquino 1 in-5-iloxi }acético ácido { 3 — [ 4 — ( 3-ciclopropi ipirazol-1-i1)benz il]-2-dífIuorometoxi-3-fluoro-4-metílquínolín-5-iloxi}acético ácido {8-cloro-3-[4-(3-cloropirazol-l-il)benzil] -2-difiuorometoxi-4-meti1quinolín-5-iioxi}acético ácido { 3- [4- (5-ciclopropilisoxazol-4-il) benzil] ·· 2-difiuorometoxi-3-fluoro-4-metilquinolin-5-iioxi}acético ácido 13-cloro-3-[4-(4-cloropirazol-l-i1)benzil] -2-difiuorometoxi-4-metiiquinolin-5-iloxi}acético ácido {3-cloro-2-difIuorometoxi-3-[4 -(2-i sopro-pi limid.azo.l-l-.il} benzi 1 ] -4 -meti iquinol ίη-5-i loxi } acéti co ácido [8-fIuoro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazo1-1-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético ácido [ 8-cloro-2-isopropil-4-metil-3-(4-pirazoi-1-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético ácido [2-ciclopropil-8-fluoro-4-metil-3-(4-pira-zol-l-ilbenzil)quinolin-5-iloxi]acético ácido [8-cloro-2-isopropil-4-metil/3-(4-pirazol-1-ilbenzii)quinolin-5-il]acético e ΡΕ2139881 pirazol-l-ilbenzil)quinolin-ό-ίΐοχί]propiónico.
  6. 7. Uma composição farmacêutica que inclua um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, misturado com um veiculo ou um sxcipieute aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  7. 8. Um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para utilização em terapia. O _ Um composto tai como reivindicado na reivin· dicação 8, para utilização no tratamento de um estada *—) iw -L ·__* _L 11 d d '*) ite, sindrome alérgica das vias respiratórias rinobronquit e alé rgi ca,
  8. 10. Um composto tal como reivindicado na reivindicação 8, para utilização no tratamento de um estado seleccionado de entre psoriase, dermatite atópica e não atópica, doença de Crobn, colite ulcerosa e doença de intestino irritável. Lisboa, 9 de Janeiro de 2012
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