JP2010523537A - キノリン及びその治療的使用 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）：
Figure 2010523537

（式中、Ｒ１はハロゲン又はシアノであり、Ｒ２は水素又はメチルであり、Ｒ３及びＲ４は独立して−ＯＲ６、１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ５は水素又はハロゲンであり、Ｒ６は、１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり、Ｙ及びＹ１の一方が水素であり、且つ他方がＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６、又は本明細書中で言及される複素環基から選択される複素環基であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本明細書中で定義される基である）の化合物は、例えば喘息及びＣＯＰＤの治療において有用なＣＲＴＨ２リガンドである。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＣＲＴＨ２受容体（２型ヘルパーＴ細胞上に発現される走化性因子受容体相同分子（Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T Helper cells type 2））のリガンドであるキノリン化合物群、及びＣＲＴＨ２受容体活性の調節に反応性の疾患、主に有意な炎症性要素を有する疾患の治療におけるその使用に関する。本発明はまた、このリガンド群の新規の成員、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
肥満細胞は、ヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンＤ２等の多数のメディエータの放出により、アレルギー反応及び免疫反応において重要な役割を果たすことが知られている（非特許文献１）。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アレルゲンチャレンジに応じて、シクロオキシゲナーゼの作用によって、肥満細胞によりアラカドン酸から産生される主要な代謝産物である（非特許文献２）。ＰＧＤ２産生は、全身性肥満細胞症（非特許文献３）、アレルギー性鼻炎（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）、気管支喘息（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）、及び蕁麻疹（非特許文献１０）の患者において増大することが示されている。ＰＧＤ２は２つの受容体、すなわちＰＧＤ２（又はＤＰ）受容体（非特許文献１１）及びＴｈ２（又はＣＲＴＨ２）に発現する走化性因子受容体相同分子（非特許文献１２、非特許文献１３）によりその効果を媒介する。したがって、ＰＧＤ２の効果にその受容体で拮抗する薬剤は、多数の病状において有益な効果を有し得ることが想定されている。
ＣＲＴＨ２受容体は好塩基球、好酸球等のアレルギー性炎症に関連する細胞型、及びＴｈ２型免疫ヘルパー細胞で発現することが示されている（非特許文献１４）。ＣＲＴＨ２受容体は、これらの細胞型においてＰＧＤ２媒介細胞遊走を媒介し（非特許文献１４）、また、接触皮膚炎モデルにおいて好中球及び好酸球の細胞動員に主要な役割を果たすことが示されている（非特許文献１５）。ＣＲＴＨ２／トロンボキサンＡ２受容体二重拮抗薬である、ラマトロバン｛（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸｝は、これらの反応を軽減することが示されている（非特許文献１６、非特許文献１５）。ＰＧＤ２がアレルギー性炎症を促進し、且つ炎症反応を誘発する可能性は、マウス及びラットにおいて実証されている。ＰＧＤ２シンターゼを過剰発現するトランスジェニックマウスは、アレルゲンチャレンジに応じて、肺好酸球増多症の促進、及びＴｈ２サイトカインレベルの上昇を示す（非特許文献１７）。また、体外から投与したＣＲＴＨ２作動薬は、感作マウスにおいてアレルギー性反応を促進する（非特許文献１８）。ラットにおいて、体外から適用したＣＲＴＨ２作動薬は肺好酸球増多症を引き起こすが、ＤＰ作動薬（ＢＷ ２４５Ｃ）又はＴＰ作動薬（Ｉ−ＢＯＰ）は全く影響を示さない（非特許文献１９）。これらの所見から、ＣＲＴＨ２拮抗薬がＰＧＤ２により媒介される疾患の治療に対して有益な特性を有し得ることが示唆される。
ラマトロバンに加えて、多数の他のＣＲＴＨ２拮抗薬が記載されている。例としては、インドール酢酸（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９）、キノリン（特許文献２０）、テトラヒドロキノリン（特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８）、フェノキシ酢酸（特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８）、及びフェニル酢酸（特許文献３９）が挙げられる。
キノリン鋳型は、医薬品としての使用が提案されている化合物において一般的なものである。しかしながら、本発明が関する化合物は、キノリン鋳型上に、該化合物と特定の既知のキノリン型医薬品、又は一般に提案されている既知の種類のキノリン型医薬品とを区別する置換パターンを有する。
国際公開第２００７／０６５６８４号 国際公開第２００７／０４５８６７号 国際公開第２００６／０３４４１９号 国際公開第２００５／０９４８１６号 国際公開第２００５／０４４２６０号 国際公開第２００５／０４０１１４号 国際公開第２００５／０４０１１２号 英国特許出願公開第２４０７３１８号明細書 国際公開第２００５／０１９１７１号 国際公開第２００４／１０６３０２号 国際公開第２００４／０７８７１９号 国際公開第２００４／００７４５１号 国際公開第２００３／１０１９８１号 国際公開第２００３／１０１９６１号 国際公開第２００３／０９７５９８号 国際公開第２００３／０９７０４２号 国際公開第２００３／０６６０４７号 国際公開第２００３／０６６０４６号 国際公開第２００３／０２２８１３号 国際公開第２００７／０３６７４３号 国際公開第２００６／０９１６７４号 米国特許出願公開第２００５／２５６１５８号明細書 国際公開第２００５／１００３２１号 国際公開第２００５／００７０９４号 国際公開第２００４／０３５５４３号 国際公開第２００４／０３２８４８号 欧州特許出願公開第１４３５３５６号明細書 欧州特許出願公開第１４１３３０６号明細書 国際公開第２００７／０６２６７８号 国際公開第２００７／０６２７７３号 国際公開第２００６／１２５５９６号 国際公開第２００６／１２５５９３号 国際公開第２００６／０５６７５２号 国際公開第２００５／１１５３８２号 国際公開第２００５／１０５７２７号 国際公開第２００５／０１８５２９号 国際公開第２００４／０８９８８５号 国際公開第２００４／０８９８８４号 国際公開第２００４／０５８１６４号
Boyce; Allergy Asthma Proc., 2004, 25, 27-30 Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129, 1627-1631 Roberts; N. Engl. J. Med., 1980, 303, 1400-1404 Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128, 597-602 Brown et al; Arch. Otolarynol. Head Neck Surg., 1987, 113, 179-183 Lebel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82, 869-877 Murray et al; N. Engl. J. Med., 1986, 315, 800-804 Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142, 126-132 Wenzel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 540-548 Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 78, 458-461 Boie et al; J. Biol. Chem., 1995, 270, 18910-18916 Nagata et al; J. Immunol., 1999, 162, 1278-1289 Powell; Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003, 69, 179-185 Hirai et al; J. Exp. Med., 2001, 193, 255-261 Takeshita et al; Int. Immunol., 2004, 16, 947-959 Sugimoto et al; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305, 347-352 Fujitani et al; J. Immunol., 2002, 168, 443-449 Spik et al; J. Immunol., 2005, 174, 3703-3708 Shirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther., 2005, 312, 954-960
式（Ｉ）：
Figure 2010523537
（式中、Ｒ１はハロゲン又はシアノであり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ３及びＲ４は独立して−ＯＲ６、あるいは１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ５は水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり、
Ｙ及びＹ１の一方が水素であり、且つ他方がＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６、又はフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、及び１，３，５−トリアジンから選択される複素環基であるが、いずれもハロゲン；シアノ；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヒドロキシ；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分が１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ＣＨ２−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ＣＨ（ＲＸ）−、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（ＲＸＲＹ）−；ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；ＲＸＮＨＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＮＨＳ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２−；ＲＸＮＨ−；ＲＸＲＹＮ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＲＹ−；ＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及びＲＸＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＹ）−から選択される１つ又は複数の置換基で必要に応じて置換されてもよく、ここでＲＸ及びＲＹは独立して、１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＸ及びＲＹは、同じ窒素原子に結合している場合に環状アミノ環を形成し、
Ｒ７は、１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はハロゲン；シアノ；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヒドロキシ；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分が１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ＣＨ２−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ＣＨ（ＲＸ）−、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（ＲＸＲＹ）−；ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；ＲＸＮＨＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＮＨＳ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２−；ＲＸＮＨ−；ＲＸＲＹＮ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＲＹ−；ＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及びＲＸＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＹ）−から独立して選択される１つ又は複数の置換基で必要に応じて置換された、フェニル、若しくは５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＲＸ及びＲＹは独立して、１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＸ及びＲＹは、同じ窒素原子に結合している場合に環状アミノ環を形成し、
Ｒ８は水素、あるいは１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
上記式（Ｉ）の化合物は、その塩、Ｎ−オキシド、水和物、及び溶媒和物の形態で調製してもよい。「本発明に関する化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」等への、本明細書中（本明細書の特許請求の範囲を含む）のいかなる言及も、かかる化合物の塩、特に薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、及び溶媒和物への言及を含んでいる。
本発明に関する化合物は、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬であり、ＤＰ受容体に対して選択的である。
本発明の第２の態様は、（ｉ）治療における式（Ｉ）の化合物の使用、（ｉｉ）ＣＲＴＨ２受容体活性の調節に反応性の状態の治療に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用、及び（ｉｉｉ）ＣＲＴＨ２受容体活性の調節に反応性の状態を治療する方法であって、かかる疾患を患う患者に、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、方法である。
ＣＲＴＨ２受容体活性の調節に反応性の状態の例としては、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎（allergic rhinobronchitis）、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリープ、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ痴呆複合症候群、ハンチントン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ギラン・バレー症候群、慢性脱髄性多発ニューロパチー（polyradiculoneurophathy）、多巣性運動ニューロパチー、神経叢炎（plexopathy）、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性症及び脳脊髄炎、中枢神経系外傷、片頭痛、脳卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラー・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、線維筋痛、筋筋膜痛、変形性関節症（ＯＡ）、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群（反応性関節炎）、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟部組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発動脈炎（polyarteritis Nodossa）、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎）、痛風、アテローム性動脈硬化症、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、１型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性腎不全及び慢性腎不全、好酸球性筋膜炎（eosinophilia fascitis）、高ＩｇＥ症候群、敗血症、敗血性ショック、心臓の再潅流障害、移植後の同種移植片拒絶、及び移植片対宿主病が挙げられる。
しかしながら、本発明に関する化合物は主に、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群、又はアレルギー性鼻気管支炎の治療に価値がある。本化合物が特に有用性を有し得る他の具体的な状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎及び非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、並びに過敏性腸疾患である。
本発明の第３の態様は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合した、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。
用語
本明細書中で使用される場合、用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」（ここで、ａ及びｂは整数である）は、ａ個〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。したがって、例えばａが１であり、且つｂが６である場合、該用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−へキシルを含む。
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環式」は、最大１６個の環原子（全て炭素である）を有する、必要に応じて置換された単環式、二環式又は三環式基を指し、アリール及びシクロアルキルを含む。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３個〜６個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された単環式飽和炭素環式基を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。
本明細書中で使用される場合、無条件の用語「アリール」は、必要に応じて置換された単環式、二環式又は三環式炭素環式芳香族基を指し、共有結合により直接連結する２つの単環式炭素環式芳香族環を有する基を含む。アリール基は、例えば６個〜１４個の環炭素原子、好ましくは６個〜１０個の炭素原子を有し得る。アリール基の実例はフェニル、ビフェニル、及びナフチル（napthyl）である。
本明細書中で使用される場合、無条件の用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、Ｎ、及びＯから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された単環式、二環式又は三環式芳香族基を指し、共有結合により直接連結する、２つのかかる単環式環、又は１つのかかる単環式環及び１つの単環式アリール環を有する基を含む。かかる基の実例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、及びインダゾリルである。
本明細書中で使用される場合、無条件の用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、上記で定義される「ヘテロアリール」を含み、また、Ｓ、Ｎ、及びＯから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された単環式、二環式又は三環式非芳香族基、及び別のかかる基又は単環式炭素環式基に共有結合する、１つ又は複数のかかるヘテロ原子を含有する単環式非芳香族基から成る群を意味する。かかる基の実例は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピペリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピロリジニル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、インドリル基、キノリル基、モルホリニル基、ベンゾフラニル（benzfuranyl）基、ピラニル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、マレイミド基、及びスクシンイミド基である。
本明細書中の任意の部分に適用される用語「置換された」は、それが現れる文脈内で特に指定のない限り、最大４つの適合する置換基で置換されていることを意味するが、該置換基は各々独立して、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、フェニル、５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、ハロ（フルオロ、ブロモ、及びクロロを含む）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（−ＣＮ）、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ、又は−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、又は５個若しくは６個の環原子を有する単環式複素環基であるか、又はＲＡ及びＲＢは同じ窒素原子に結合している場合、この窒素と、必要に応じてＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに含有する、環原子数が５個若しくは６個の環を形成し得る（例としてはモルホリニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、４−メチルピペリジニル（piperizinyl）、及びテトラヒドロピロリルが挙げられる））であり得る。「必要に応じた置換基」とは、上述の置換基の１つであり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「塩」は塩基付加塩、酸付加塩、及び第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム、及び水酸化マグネシウム等の塩基；例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン等の有機塩基と、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。具体的な塩基との塩としては、ベンザチン、カルシウム、ジオラミン、メグルミン、オラミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。塩基性である本発明の化合物は、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸等、並びに有機酸、例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、及びマンデル酸等との薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。ここで、第四級アンモニウム基を受容可能な（acceptable）対イオンを含有する化合物は、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩等（ここで、第四級アンモニウム種の数は薬学的に許容される塩と平衡するため、化合物は正味の電荷を有しない）であり得る。
塩は、"Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, selection and use", P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002において論じられている。
本発明に関する化合物は、不斉原子の存在又は回転制限のために、１つ又は複数の立体異性形態で存在する場合があり、このような場合、該化合物は、各キラル中心でＲ又はＳ立体化学を有する多数の立体異性体、又は各キラル軸でＲ又はＳ立体化学を有するアトロプ異性体として存在し得る。本発明は、全てのかかるエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにその混合物を含む。
本発明の化合物は、適当な場合には、本発明に関する化合物のエステル等のプロドラックとして投与してもよい。「プロドラック」とは、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝手段（例えば加水分解、還元、又は酸化）により式（Ｉ）の化合物に転換可能な化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラックは、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解により親分子に転換可能であり得る。式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロへキシルスルファミン酸エステル、及びキナ酸エステルである。エステルプロドラックの例は、F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379に記載されている。本明細書中で使用される場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、そのプロドラック形態も含むように意図される。
可変記号Ｒ１〜Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、及びＹ１
本発明に従う使用に関して、上記で定義される化合物（Ｉ）では、任意の適合する組み合わせでの以下の構造特性が目下のところ好ましい：
Ｒ１はフルオロ、クロロ、又はブロモ等のハロゲンである。目下のところフルオロ及びクロロが好ましい。
Ｒ２は水素又はメチルである。
Ｒ３及びＲ４は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、又はｎ−プロピル若しくはイソプロピル；完全に又は部分的にハロゲン化された、特にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばトリフルオロメチル又はジフルオロメチル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、例えばシクロプロピル、完全に又は部分的にハロゲン化された、特にフッ素化された（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；又は−ＯＲ６基（ここで、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、又はｎ−プロピル若しくはイソプロピル；完全に又は部分的にハロゲン化された、特にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばトリフルオロメチル又はジフルオロメチル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、例えばシクロプロピル、又は完全に若しくは部分的にハロゲン化された、特にフッ素化された（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）である。本発明のいくつかの実施の形態では、Ｒ３及びＲ４の一方がメチル又はエチルであり、且つ他方がジフルオロメトキシである。本発明の他の実施の形態では、Ｒ４がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はジフルオロメトキシであり、且つＲ３がジフルオロメトキシ又はメチルである。
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、又は−Ｏ−である。
Ｙ及びＹ１の一方は水素であり、且つ他方は−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６、又は複素環基であり、全て式（Ｉ）に関して定義されるようなものである。Ｙ及びＹ１の例は、水素ではない場合、−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６（式中、Ｒ６はメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピル、シクロペンチル若しくはシクロへキシルであり、Ｒ７はメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル若しくはシクロへキシルであり、全て、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はシクロプロピルの１つ又は複数で必要に応じて環置換され、Ｒ８は水素又はメチルである）である。
複素環は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、及び１，３，５−トリアジンから選択されるが、いずれも、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｅｔ２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｅｔ２ＮＳ（＝Ｏ）２−、ＥｔＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ＥｔＮＨ−、Ｅｔ２Ｎ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２−、ｔ−ＢｕＣ（＝Ｏ）−、ＥｔＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＥｔＳ（＝Ｏ）２ＮＭｅ−、及びＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選択される１つ又は複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい。
本発明の化合物の或る特定のサブクラスは、上記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はクロロ又はフルオロであり、Ｒ２は水素又はメチルであり、Ｒ３はメチル又はジフルオロメトキシであり、Ｒ４はエチル、イソプロピル、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ５は水素、フルオロ、又はクロロであり、Ｙ及びＹ１の一方が水素であり、且つ他方がピリミジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、又はイソオキサゾール−４−イルであるが、いずれもフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル（trifuoromethyl）、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ（ispropoxy）、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｚ−Ｏ−ＣＨ２−、Ｚ−Ｏ−ＣＨ（ＲＸ）−、及びＺ−Ｏ−Ｃ（ＲＸＲＹ）−、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；ＲＸＮＨＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＮＨＳ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２−；ＲＸＮＨ−；ＲＸＲＹＮ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＲＹ−；ＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及びＲＸＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＹ）−から選択される１つ又は複数の置換基で必要に応じて置換されてもよく、ここでＺはメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択され、ＲＸ及びＲＹは独立してメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはシクロプロピルであるか、又はＲＸ及びＲＹは、同じ窒素原子に結合している場合に、モルホリノ、ピペリジニル、又はメチル、エチル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルで必要に応じてＮ−置換されたピペラジニル環を形成する）から成る。
本発明に関する具体的な化合物は、本明細書の実施例の化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、水和物、又は溶媒和物を含む。
組成
上述のように、本発明に関する化合物はＣＲＴＨ２受容体拮抗薬であり、かかる調節が有効である疾患の治療において有用である。かかる疾患の例は上述しているが、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及び気管支炎を含む。
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身状態、性別、食習慣、投与回数、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存することが理解されよう。最適用量レベル及び投薬頻度は、薬学分野で必要とされるような臨床試験により決定される。概して、１日用量の範囲は、単回投与又は分割投与で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（哺乳類の体重）〜約１００ｍｇ／ｋｇ、大抵の場合０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。一方で、場合によっては、これらの範囲外の投与量の使用が必要とされることもある。
本発明に関する化合物は、その薬物動態特性と一致する任意の経路により投与されるように調製され得る。経口投与可能な組成物は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、液体製剤又はゲル製剤（経口、局所又は滅菌非経口溶液若しくは懸濁液等）の形態であり得る。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量投与形態（presentation form）であってもよく、従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン；増量剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン；錠剤化滑沢剤（tabletting lubricant）、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、又はラウリル硫酸ナトリウム等の許容される湿潤剤を含有してもよい。錠剤は、薬学の通常の慣行において既知である方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、又はエリキシルの形態であってもよく、又は使用前に水又は他の適切な媒体を用いて再構成する乾燥製品として与えられてもよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、食用硬化脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアラビアガム；非水性媒体（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、分留（fractionated）ヤシ油、グリセリン等のオイル性エステル、プロピレングリコール、又はエチルアルコール；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸等の従来の添加剤、及び必要に応じて従来の香味剤又は着色剤を含有してもよい。
皮膚への局所適用に関して、薬物はクリーム、ローション、又は軟膏としてもよい。薬物に使用され得るクリーム又は軟膏の製剤は、例えばBritish Pharmacopoeia等の薬剤学の標準的な教科書に記載されるような、当該技術分野で既知の従来の製剤である。
薬物はまた、吸入用に、例えば鼻腔用スプレー、又は乾燥粉末若しくはエアロゾル吸入剤として製剤してもよい。吸入による送達に関しては、活性化合物は好ましくは微小粒子形態である。これらは噴霧乾燥、凍結乾燥、及び微粉化を含む種々の技法により調製され得る。エアロゾル生成は、例えば圧力駆動噴出霧化器又は超音波霧化器を用いて、好ましくは噴射剤駆動（propellant-driven）定量エアロゾル、又は例えば吸入カプセル剤若しくは他の「乾燥粉末」送達システムからの微粉化活性化合物の噴射剤を使用しない（propellant-free）投与を用いて行うことができる。
活性成分はまた、滅菌媒体に入れて非経口で投与してもよい。使用されるビヒクル及び濃度に応じて、薬物はビヒクルに懸濁又は溶解させることができる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝剤等の補助剤をビヒクルに溶解させることができる。
プロスタグランジン媒介疾患の予防及び治療のために、他の化合物を本発明の式［Ｉ］の化合物と併用してもよい。したがって、本発明は治療的に有効な量の本発明の式［Ｉ］の化合物、及び１つ又は複数の他の治療剤を含む、ＰＧＤ２媒介疾患を予防及び治療する医薬組成物にも関する。式［１］の化合物との併用療法に適切な治療剤としては、（１）フルチカゾン、シクレソニド、又はブデソニド等のコルチコステロイド、（２）サルメテロール、インダカテロール、又はホルモテロール等のβ２−アドレナリン受容体作動薬、（３）ロイコトリエン調節剤、例えばモンテルカスト、ザフィルルカスト（zafirulast）、若しくはプランルカスト等のロイコトリエン拮抗薬、又はＺｉｌｅｕｔｏｎ若しくはＢＡＹ−１００５等のロイコトリエン生合成阻害剤、（４）抗コリン剤、例えば臭化チオトロピウム等のムスカリン３（Ｍ３）受容体拮抗薬、（５）ロフルミラスト又はシロミラスト等のホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（６）抗ヒスタミン剤、例えばフェキソフェナジン、セチリジン（citirizine）、ロラチジン、又はアステミゾール等の選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体拮抗薬、（７）コデイン又はデキストラモルファン（dextramorphan）等の鎮咳剤、（８）イブプロフェン又はケトプロフェン等の非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、（９）セレコキシブ及びロフェコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤、（１０）国際公開第９７／０３０９４号パンフレット及び国際公開第９７／０２２８９号パンフレットに記載されるようなＶＬＡ−４拮抗薬、（１１）ＴＡＣＥ阻害剤及びＴＮＦ−α阻害剤、例えばＲｅｍｉｃａｄｅ及びＣＤＰ−８７０等の抗ＴＮＦモノクローナル抗体、並びにＥｎｂｒｅｌ等のＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、（１２）マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えばＭＭＰ１２、（１３）国際公開第２００５／０２６１２４号パンフレット、国際公開第２００３／０５３９３０号パンフレット、及び国際公開第０６／０８２４１２号パンフレットに記載されるようなヒト好中球エラスターゼ阻害剤、（１４）欧州特許第１０５２２６４号明細書及び欧州特許第１２４１１７６号明細書に記載されるようなＡ２ａ作動薬、（１５）国際公開第２００２／４２２９８号パンフレットに記載されるようなＡ２ｂ拮抗薬、（１６）ケモカイン受容体機能の調節剤、例えばＣＣＲ３及びＣＣＲ８の拮抗薬、（１７）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えばＤＰ受容体拮抗薬又はトロンボキサンＡ２拮抗薬、並びに（１８）ＰＰＡＲ作動薬等のＴｈ２機能を調節する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は様々であってよく、各成分の有効用量に依存する。概して、各成分は有効用量で使用する。
合成方法
本発明は、本発明の化合物を調製するプロセスにも関する。
本発明の式［Ｉ］の化合物は、適当な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によりさらに例示される。さらに、本明細書中に含まれる開示により記載される手順を利用することで、当業者は本明細書中でクレームされる本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例において説明する化合物は、本発明と見なされる属のみを形成すると解釈されるものではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細についてさらに説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変更形態を、これらの化合物を調製するために使用することができることを容易に理解するであろう。
本発明の式［Ｉａ］の化合物は、式［ＩＩ］の中間化合物と式［ＩＩＩ］の適切なアルキル化剤（式中、基ＬＧは適切な脱離基（例えばクロロ、ブロモ、又はメタンスルホニルオキシ）を表し、Ｒ９は水素又はアルキル基である）との反応により都合良く調製され得る。典型的には、アルキル化反応は、不活性溶媒（例えばアセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で行われる。反応が保護形態の［ＩＩＩ］で行われる場合、所望の本発明の式［Ｉａ］の化合物を得るためには適当な脱保護工程が必要とされることを理解されよう（スキーム１）。
Figure 2010523537
式［ＩＩ］の中間化合物は、式［ＩＶ］のアミノフェノールと、式［Ｖ］の１，３−ジカルボニル化合物との反応により調製され得る。反応はニートであるか、又はポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はメタンスルホン酸等の適切な脱水剤の存在下で行われ得る。式［ＩＩＩ］、［ＩＶ］、及び［Ｖ］の中間化合物は市販のものであるか、又は既知の方法により調製することができる。
代替的には、式［ＩＩ］の中間化合物（式中、Ｒ４はイソプロピル又はシクロプロピル等のアルキル基である）は、式［ＶＩ］の中間化合物（式中、Ｔは塩素原子、臭素原子、若しくはヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である）から、式［ＶＩＩ］の有機金属試薬（式中、Ｂは適当に置換されたホウ素、亜鉛又はスズ基である）との反応により調製され得る（スキーム２）。反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適切な触媒の存在下で都合良く行われ得る。式［ＶＩＩ］の化合物は市販のものであるか、又は既知の方法により調製することができる。
Figure 2010523537
式［ＶＩ］の中間化合物（式中、Ｔは塩素原子である）は、式［ＶＩＩＩ］の化合物をオキシ塩化リンで処理することにより調製され得る。式［ＶＩＩＩ］の中間化合物は、式［ＩＸ］の化合物から調製され得る。反応は適切な脱水剤、例えばメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行われ得る。式［ＩＸ］の中間化合物は、トリフルオロ酢酸銀の存在下で、式［ＩＶ］のアミノフェノールと式［Ｘ］のβ−ケトチオエステルとの反応から調製され得る。式［Ｘ］の化合物は既知ものであるか、又は当業者に既知の方法に従って既知の化合物から調製してもよい。
式［Ｉａ］の化合物（式中、Ｒ４はジフルオロメトキシ等のアルコキシ基である）は、式［ＸＩ］の中間化合物からクロロジフルオロメタンによるアルキル化により都合良く調製され得る（スキーム３）。反応が保護形態の中間体［ＸＩ］で行われる場合、所望の化合物［Ｉａ］を得るためには適当な脱保護工程が必要とされることが理解されよう。
Figure 2010523537
式［ＸＩ］の中間化合物は、式［ＩＩ］の中間化合物からの式［Ｉａ］の化合物の調製に関して上記に記載される方法を用いて、式［ＩＩＩ］及び式［ＶＩＩＩ］の化合物から調製され得る（スキーム１）。
式［Ｉａ］の化合物（式中、Ｒ３はジフルオロメトキシ等のアルコキシ基である）は、式［ＸＩＶ］のアニリン及び式［ＸＩＩＩ］のβ−ケトエステル（式中、Ｒ１０はメチル及びエチル等の適当なアルキル基を表す）の反応、続いてクロロジフルオロメタンによるアルキル化から都合良く調製され得る（スキーム４）。反応が保護形態の中間体［ＸＩＶ］で行われる場合、所望の化合物［Ｉａ］を得るためには適当な脱保護工程が必要とされることが理解されよう。
Figure 2010523537
式［ＸＩＶ］の中間化合物は、式［ＩＩ］の中間化合物からの式［Ｉａ］の化合物の調製に関して上記に記載される方法を用いて、式［ＩＶ］の化合物から調製され得る（スキーム１）。式［ＸＩＩＩ］のケトエステルは既知ものであるか、又は当業者に既知の方法に従って既知の化合物から調製してもよい。
Figure 2010523537
代替的には、式［Ｉａ］の化合物（式中、Ｙ又はＹ１は複素環基を表す）は、式［Ｉａ］の化合物（式中、Ｙ又はＹ１は塩素原子、臭素原子、若しくはヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）から、式［ＸＶ］の有機金属試薬（式中、Ｈｅｔは５員又は６員ヘテロアリール環を表し、Ｍは適当に置換されたホウ素、亜鉛、スズ、銅又はケイ素基を表す）との反応により都合良く調製され得る（スキーム５）。反応は、パラジウム化合物（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム）等の適切な触媒の存在下で都合良く行われ得る。
ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明する。本発明はほんの一例として説明しているにすぎず、本発明の範囲から逸脱することなく細部の変更を行ってもよいことが理解されよう。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５ｍｍプローブ分光計を備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を用いて周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランと比較したｐｐｍ値で表される。以下の略号：ｂｒ ｓ＝ブロードシングレット、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットを使用した。
保持時間及び関連質量イオンを求める質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法を用いて実行した：
方法Ａ：実験は、陽イオンエレクトロスプレー及び単一波長ＵＶ ２５４ｎｍ検出器を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＴ分光計で、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ Ｃ１８ ５μｍ １００×３．０ｍｍカラム及び２ｍＬ／分の流量を用いて実行した。最初の溶媒系は、０．１％ギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり（初めの１分間）、続いて次の１４分間にわたって、５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配をつけた。最終的な溶媒系をさらに２分間一定に保った。
方法Ｂ：実験は、陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレー並びにＥＬＳ／Ｄｉｏｄｅアレイ検出器を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ分光計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２） ３０×４．６ｍｍカラム及び２ｍＬ／分の流量を用いて実行した。溶媒系は、初めの０．５０分間は９５％の溶媒Ａ及び５％の溶媒Ｂであり、続いて次の４分間にわたって、５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配をつけた。最終的な溶媒系をさらに０．５０分間一定に保った。
マイクロ波実験は、単一モード共振器及び動的場調整（dynamic field tuning）（共に再現性及び制御をもたらす）を用いるＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を使用して行った。４０℃〜２５０℃の温度が達成され、最大２０ｂａｒの圧力に達することができる。２つのタイプのバイアル（０．５ｍＬ〜２．０ｍＬ及び２．０ｍＬ〜５．０ｍＬ）が、この処理装置に利用可能である。
逆相分取ＨＰＬＣ精製は、長さ１０ｃｍ、内径２ｃｍのカラムにおいて、Ｇｅｎｅｓｉｓ ７ミクロンＣ−１８結合シリカ固定相を用いて行った。使用した移動相は、アセトニトリル及び水（共に０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸又はギ酸で緩衝した）の混合物であり、流量が１０ｍＬ／分、典型的な勾配が有機変性剤４０％→９０％である（３０分〜４０分かけて増加させる）。必要とする生成物を含有する画分（ＬＣ−ＭＳ分析により同定した）をプールし、有機画分を蒸発により除去して、残留水性画分を凍結乾燥し、最終生成物を得た。
実施例１：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製１ａ：（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル
３−アミノ−４−フルオロフェノール（３．０ｇ）を、水素化ナトリウム（油中６０％、０．９４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）攪拌懸濁液に０℃で添加し、得られた混合物を室温に１５分間温めた。混合物を０℃に冷却し、ブロモ酢酸メチルエステル（３．３ｇ）で処理した後、室温で２時間攪拌した。混合物を希釈塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン、ジクロロメタン、及び酢酸エチルの混合物（体積比２：１：０、０：１：０→０：２０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（２．７ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．００（ｄｔ，Ｊ＝３．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：２００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５分
調製１ｂ：３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）ぺンタン酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液を、０℃でｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）及び３−オキソぺンタン酸エチルエステル（０．７３ｍＬ）の混合物で処理し、得られた混合物を０℃で４５分間攪拌した。混合物を次に１−（４−ブロモメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液で処理し、０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、減圧下で濃縮して容積を減少させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を淡黄色のオイルとして得た（０．６３ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
調製１ｃ：［２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（０．４２ｇ）及び３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）ぺンタン酸エチルエステル（０．６３ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、ポリリン酸（３ｇ）に１００℃で添加し、得られた混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．３９ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分
調製１ｄ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ）、及び酢酸クロロジフルオロメチルエステル（０．２７ｍＬ）の混合物を、８０℃で６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．１９ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
調製１ｅ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、０．１Ｍ塩酸水溶液を添加することにより残渣を酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を得た（０．１８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．１分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
実施例２：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−オキサゾール−２−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製２ａ：２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソぺンタン酸エチルエステル
表題の化合物を、３−オキソぺンタン酸エチルエステル及び１−ブロモ−４−ブロモメチルベンゼンを用いて、調製１ｂの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
調製２ｂ：［３−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル及び２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソぺンタン酸エチルエステルを用いて、調製１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分
調製２ｃ：［３−（４−ブロモベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［３−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及び酢酸クロロジフルオロメチルエステルを用いて、調製１ｄの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
調製２ｄ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−オキサゾール−２−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−ブロモベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３６ｇ）、２−トリブチルスタンナニルオキサゾール（０．４６ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８４ｇ）、及び１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を黄色の粘性物質として得た（１．１ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分
調製２ｅ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−オキサゾール−２−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
メタノール（６．０ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−オキサゾール−２−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．７３ｇ）の溶液を、５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．３０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、氷酢酸を添加することにより酸性化し、減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水とに分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した後、アセトニトリルで希釈した。得られた沈殿物を濾過により除去し、アセトニトリルで洗い、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン、メタノール、及び氷酢酸の混合物（体積比５０：１：１→１０：１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分取逆相ＨＰＬＣ、その後ジクロロメタン、メタノール、及び氷酢酸の混合物（体積比４０：１：０．１→２０：１：０．１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０８２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．９分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分
実施例３：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製３ａ：２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソぺンタン酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４ｇ）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．１ｍＬ）、及び３−オキソぺンタン酸エチルエステル（５．０ｇ）の混合物を、０℃で１−クロロメチル−４−メトキシベンゼン（４．７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液で処理し、得られた混合物を０℃で３０分間、その後室温で２４時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣をペンタン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて減圧下（１５０℃、１ｍｂａｒ）で蒸留して、表題の化合物を無色のオイルとして得た（３．０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ分析により、生成物がケト異性体及びエノール異性体の混合物として存在することが示された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２５〜２．３５（ｍ）、２．５０〜２．６０（ｍ）、３．１０（ｍ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．８０（ｓ）、４．１０〜４．１５（ｍ）、４．４５（ｓ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
調製３ｂ：［２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル及び２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソぺンタン酸エチルエステルを用いて、調製１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分
調製３ｃ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及び酢酸クロロジフルオロメチルエステルを用いて、調製１ｄの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
調製３ｄ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
メタノール（１０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３０ｇ）の溶液を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６７ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を、氷酢酸を添加することにより酸性化し、減圧下で濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．０８６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．２分
実施例４：［４−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルアミノベンジル）−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製４ａ：［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−ブロモベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．４０ｇ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７３ｇ）、キサントホス（０．０１４ｇ）、炭酸セシウム（０．５８ｇ）、及び１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）の混合物を１００℃で１０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷酢酸を添加することにより酸性化し、酢酸エチルと水とに分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色の粘性物質として得た（０．１１ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
調製４ｂ：［３−（４−アミノベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１１ｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間静置した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を黄色の粘性物質として得た（０．０５１ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８分
調製４ｃ：［４−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルアミノベンジル）−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［３−（４−アミノベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０５１ｇ）、ピリジン（０．０１９ｍＬ）、及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物を、０℃でエタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン及び水で希釈した後、氷酢酸を添加することにより酸性化した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色の粘性物質として得た（０．０５１ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
調製４ｄ：［４−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルアミノベンジル）−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
メタノール（５．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の［４−ジフルオロメトキシ−３−（４−エタンスルホニルアミノベンジル）−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０５１ｇ）の溶液を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間静置した。混合物を、氷酢酸を添加することにより酸性化し、減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水とに分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン、メタノール、及び氷酢酸の混合物（体積比１００：１：０．５→２５：１：０．１２５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物をクリーム色の固体として得た（０．０３２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．８分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分
実施例５：［３−（４−アセチルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製５ａ：２−（４−アセチルベンジル）−３−オキソぺンタン酸エチルエステル
表題の化合物を、２−（４−アセチルベンジル）−３−オキソぺンタン酸エチルエステル及び１−（４−ブロモメチルフェニル）エタノンを用いて、調製３ａの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
調製５ｂ：［３−（４−アセチルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル及び２−（４−アセチルベンジル）−３−オキソぺンタン酸エチルエステルを用いて、調製１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分
調製５ｃ：［３−（４−アセチルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［３−（４−アセチルベンジル）−２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及び酢酸クロロジフルオロメチルエステルを用いて、調製１ｄの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
調製５ｄ：［３−（４−アセチルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸
［３−（４−アセチルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．１３ｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、０．１Ｍ塩酸水溶液を添加することにより酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た（０．２０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．４分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
実施例６：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製６ａ：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
［３−（４−ブロモベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２２ｇ）、１−メチル−２−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール（０．５０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５５ｇ）、及び１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却して、次の工程に使用した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５分
調製６ｂ：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
調製６ａの反応混合物をメタノール（０．２５ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）、及び５．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、氷酢酸を添加することにより酸性化した後、減圧下で濃縮して容積を減少させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をジクロロメタン、メタノール、及び氷酢酸の混合物（体積比１：０：０→２：１：０．０１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０２５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間６．７分
実施例７：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製７ａ：（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル
４−クロロ−３−ニトロフェノール（２５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）、炭酸カリウム（６０ｇ）、及びブロモ酢酸メチルエステル（１５．５ｍＬ）の混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗って、表題の化合物を白色の固体として得た（３０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）
調製７ｂ：（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル
（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル（３０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、鉄（２６ｇ）、塩化アンモニウム（３３ｇ）、及び水（４００ｍＬ）の混合物に室温で添加し、得られた混合物を超音波浴中、６０℃で４時間加熱した。混合物を、水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を１．０Ｍ塩酸水溶液で洗った。合わせた水相のｐＨを、水酸化ナトリウムを添加することにより７〜８に調整し、得られた沈殿物を濾過により回収した後、乾燥させて、表題の化合物を得た（１４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
調製７ｃ：［８−クロロ−２−エチル−４−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル及び３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）ぺンタン酸エチルエステルを用いて、調製１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分
調製７ｄ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［８−クロロ−２−エチル−４−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及び酢酸クロロジフルオロメチルエステルを用いて、調製１ｄの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
調製７ｅ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を０．１Ｍ塩酸水溶液で希釈し、減圧下で濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール及び水の混合物を用いたトリチュレーション、続いてＣ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た（０．３５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．２分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
実施例８：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−チアゾール−２−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製８ａ：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
［３−（４−ブロモベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３９ｇ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル［２，２'］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．２４ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０６０ｇ）、酢酸カリウム（０．２３ｇ）、及び１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及びジクロロメタンで希釈した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．２４ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６分
調製８ｂ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−チアゾール−２−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．０５２ｇ）、２−ブロモチアゾール（０．０７６ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０６０ｇ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）、及び２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．１９ｍＬ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及び１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１９ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して容積を減少させ、残渣を０．１Ｍ塩酸水溶液を添加することにより酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をＣ−１８カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０２０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．４分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分
実施例９：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−ピリミジン−２−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製９ａ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−ピリミジン−２−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）、２−ブロモピリミジン（０．０７６ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１６ｇ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）、及び２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．３８ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射により９０℃〜１３０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及び１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．３８ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を０．１Ｍ塩酸水溶液を添加することにより酸性化した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た（０．０２１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．９分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
実施例１０：｛８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−２−エチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製１０ａ：２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−３−オキソぺンタン酸エチルエステル
表題の化合物を、３−オキソ−ぺンタン酸エチルエステル及び１−（４−ブロモメチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを用いて、調製３ａの方法により調製した。
調製１０ｂ：｛８−クロロ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−２−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル及び２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−３−オキソぺンタン酸エチルエステルを用いて、調製１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分
調製１０ｃ：｛８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−２−エチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
｛８−クロロ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−２−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．１４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（０．１３ｇ）の混合物を、４０℃で５時間、クロロジフルオロメタン雰囲気下で攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比７：３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０７１ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７分
調製１０ｄ：｛８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−２−エチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
｛８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−２−エチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．０７１ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２８ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して容積を減少させ、０．１Ｍ塩酸水溶液を添加することにより酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．０４０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．６分
実施例１１：［８−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製１１ａ：３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）チオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５．０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％、０．９２ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）攪拌懸濁液に−１０℃で添加し、得られた混合物を１５分間かけて１５℃に温め、−１０℃に冷却した後、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ）の混合物で３０分間かけて滴下処理した。得られた混合物を室温に温めた後、この温度で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、氷酢酸を添加することによりｐＨを５に調整した後、塩化ナトリウムで飽和させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン、ジクロロメタン、及び酢酸エチルの混合物（体積比１：３：０、０：１：０→０：１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色の粘性物質として得た（０．６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）
調製１１ｂ：Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）ブチルアミド
トリフルオロ酢酸銀（１．５ｇ）を、３−アミノ−４−クロロフェノール（０．６７ｇ）及び３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）チオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で１時間かけて添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を褐色の固体として得た（１．１ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分
調製１１ｃ：８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）ブチルアミド（１．３ｇ）及びメタンスルホン酸（７．０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷却した後、飽和酢酸ナトリウム水溶液に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗い、乾燥させて、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（０．８１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
調製１１ｄ：［８−クロロ−４−メチル−２−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン及びブロモ酢酸メチルエステルを用いて、調製７ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分
調製１１ｅ：［８−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
［８−クロロ−４−メチル−２−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３５ｇ）、炭酸カリウム（０．３３ｇ）、ヨードメタン（０．５０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、氷酢酸を添加することにより酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た（０．３７ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
調製１１ｆ：［８−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
メタノール（７．０ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の［８−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３７ｇ）の溶液を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、氷酢酸を添加することにより酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて、表題の化合物を白色の固体として得た（０．１８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７５（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ，４Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．５分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
実施例１２：［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製１２ａ：Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）ブチルアミド
表題の化合物を、３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）チオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−アミノ−４−フルオロフェノールを用いて、調製１１ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分
調製１２ｂ：８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）ブチルアミドを用いて、調製１１ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、６．５０〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）、１１．４０（ｓ，１Ｈ）
調製１２ｃ：［８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン及びブロモ酢酸メチルエステルを用いて、調製７ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
調製１２ｄ：［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及びクロロジフルオロメタンを用いて、調製１０ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
調製１２ｅ：［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
メタノール（７．０ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の［２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．４３ｇ）の溶液を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を、氷酢酸を添加することにより酸性化し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０３４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．５分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分
実施例１３：［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製１３ａ：［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［８−クロロ−４−メチル−２−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及びクロロジフルオロメタンを用いて、調製１０ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分
調製１３ｂ：［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
メタノール（７．０ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の［８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．３８ｇ）の溶液を、５．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を、氷酢酸を添加することにより酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノールを用いたトリチュレーション、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０３６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．２分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
実施例１４：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−イソブチリルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製１４ａ：２−（４−イソブチリルベンジル）−３−オキソぺンタン酸エチルエステル
表題の化合物を、３−オキソぺンタン酸エチルエステル及び１−（４−ブロモメチルフェニル）−２−メチルプロパン−１−オンを用いて、調製３ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分
調製１４ｂ：［８−クロロ−２−エチル−３−（４−イソブチリルベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル及び２−（４−イソブチリルベンジル）−３−オキソぺンタン酸エチルエステルを用いて、調製１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分
調製１４ｃ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−イソブチリルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［８−クロロ−２−エチル−３−（４−イソブチリルベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及びクロロジフルオロメタンを用いて、調製１０ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６分
調製１４ｄ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−イソブチリルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−（４−イソブチリルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．２２ｇ）の溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．８６ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して容積を減少させ、１．０Ｍ塩酸水溶液を添加することによりｐＨを４〜５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た（０．１８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．１分
実施例１５：［８−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製１５ａ：［８−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及びヨードメタンを用いて、調製１１ｅの方法により調製した。
調製１５ｂ：［８−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
表題の化合物を、［８−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製１３ｂの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．３分
実施例１６：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製１６ａ：３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ぺンタン酸エチルエステル
表題の化合物を、３−オキソぺンタン酸エチルエステル及び１−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシベンゼンを用いて、調製３ａの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）
調製１６ｂ：［２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル及び３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ぺンタン酸エチルエステルを用いて、調製１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分
調製１６ｃ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［２−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及びクロロジフルオロメタンを用いて、調製１０ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
調製１６ｄ：［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０５４ｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を０．１Ｍ塩酸水溶液を添加することにより酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０４２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．６分
実施例１７：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製１７ａ：２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、１−（４−ブロモメチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン及び３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製１１ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分
調製１７ｂ：Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−３−オキソブチルアミド
表題の化合物を、２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−アミノ−４−クロロフェノールを用いて、調製１１ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分
調製１７ｃ：８−クロロ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−３−オキソブチルアミドを用いて、調製１１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分
調製１７ｄ：｛８−クロロ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
表題の化合物を、８−クロロ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン及びブロモ酢酸メチルエステルを用いて、調製７ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分
調製１７ｅ：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
表題の化合物を、｛８−クロロ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル及びクロロジフルオロメタンを用いて、調製１０ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７分
調製１７ｆ：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．１８ｇ）の溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．７１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水及びジクロロメタンで希釈した後、０．１Ｍ塩酸水溶液を添加することにより酸性化した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．１６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０（ｓ，９Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分
実施例１８：｛３−［４−（４−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製１８ａ：｛３−［４−（４−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．１４ｇ）、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（０．０５３ｇ）、酢酸第一銅（０．０９３ｇ）、及びピリジン（３ｍＬ）の混合物を、５０℃で１１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→７：３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（０．１３ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
調製１８ｂ：｛３−［４−（４−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛３−［４−（４−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステルを用いて、調製１ｅの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．１分
実施例１９：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製１９ａ：４−メチル−３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）ぺンタン酸エチルエステル
表題の化合物を、４−メチル−３−オキソぺンタン酸エチルエステル及び１−（４−ブロモメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製１ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分
調製１９ｂ：［８−クロロ−２−イソプロピル−４−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）酢酸メチルエステル及び４−メチル−３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）ぺンタン酸エチルエステルを用いて、調製１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分
調製１９ｃ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［８−クロロ−２−イソプロピル−４−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及びクロロジフルオロメタンを用いて、調製１０ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７分
調製１９ｄ：［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
表題の化合物を、［８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製１ｅの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．３分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分
実施例２０：｛３−［４−（３−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製２０ａ：｛３−［４−（３−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
表題の化合物を、｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル及び３−クロロ−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製１８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分
調製２０ｂ：｛３−［４−（３−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛３−［４−（３−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステルを用いて、調製１ｅの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．１分
実施例２１：［４−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−２−イソプロピル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製２１ａ：［８−フルオロ−２−イソプロピル−４−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル及び４−メチル−３−オキソ−２−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）ぺンタン酸エチルエステルを用いて、調製１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分
調製２１ｂ：［４−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−２−イソプロピル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
表題の化合物を、［８−フルオロ−２−イソプロピル−４−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，４−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル及びクロロジフルオロメタンを用いて、調製１０ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
調製２１ｃ：［４−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−２−イソプロピル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
表題の化合物を、［４−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−２−イソプロピル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステルを用いて、調製１ｅの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．２分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
実施例２２：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製２２ａ：１−イソプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５２ｇ）を、水素化ナトリウム（油中６０％、０．０９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）攪拌懸濁液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を次に０℃に冷却し、２−ヨードプロパン（０．４ｍＬ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して容積を減少させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を得た（０．１５２ｇ）。
調製２２ｂ：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
［３−（４−ブロモベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０５ｇ）、１−イソプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０４７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン（triphenylphospine））パラジウム（０）（０．０１２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）、及び２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射により１４０℃で６分間加熱した。混合物を室温に冷却し、１．０Ｍ塩酸水溶液を添加することにより酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た（０．０１４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、２．８４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．７分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
実施例２３：｛３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製２３ａ：（４−｛［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）キノリン−３−イル］メチル｝フェニル）ボロン酸
｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル（０．８９ｇ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．７ｇ）、酢酸アンモニウム（０．４６ｇ）、アセトン（２３ｍＬ）、及び水（１１ｍＬ）の混合物を、室温で４１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して容積を減少させ、残渣を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た（０．７０ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
調製２３ｂ：｛３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
（４−｛［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）キノリン−３−イル］メチル｝フェニル）ボロン酸（０．１ｇ）、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．０４７ｇ）、酢酸第一銅（０．０７８ｇ）、及びピリジン（３ｍＬ）の混合物を、４０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→７：３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を淡緑色のオイルとして得た（０．０９ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
調製２３ｃ：｛３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ（loxy）｝酢酸メチルエステルを用いて、調製１ｅの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．５、８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．９分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
実施例２４：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製２４ａ：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（４−｛［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−５−［（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）キノリン−３−イル］メチル｝フェニル）ボロン酸及び２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて、調製２３ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分
調製２４ｂ：｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステルを用いて、調製１ｅの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間７．２分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．６分
実施例２５：｛３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製２５ａ：｛３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（４−｛［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）キノリン−３−イル］メチル｝フェニル）ボロン酸及び５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製２３ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
調製２５ｂ：｛３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステルを用いて、調製１ｅの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７０（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．９分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
実施例２６：｛３−［４−（５−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製２６ａ：｛３−［４−（５−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
表題の化合物を、（４−｛［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）キノリン−３−イル］メチル｝フェニル）ボロン酸及び５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製２３ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分
表題の化合物を、｛３−［４−（５−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステルを用いて、調製１ｅの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１２（＋Ｈ）＋、保持時間１１．４分
実施例２７：｛３−［４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製２７ａ：｛３−［４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
（４−｛［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）キノリン−３−イル］メチル｝フェニル）ボロン酸（０．１５ｇ）、４−ブロモ−５−シクロプロピルイソオキサゾール（０．２４ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０２７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．０８２ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）、及び水（０．４ｍＬ）の混合物を、８５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液（１．０ｍＬ）を添加することにより中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→７：３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（０．０３ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
調製２７ｂ：｛３−［４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛３−［４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステルを用いて、調製１ｅの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．３分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
実施例２８：｛２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製２８ａ：２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、１−（４−ブロモメチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン及び３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製１１ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分
調製２８ｂ：２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
表題の化合物を、２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−アミノ−４−フルオロフェノールを用いて、調製１１ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分
調製２８ｃ：３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製１１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分
調製２８ｄ：｛３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
表題の化合物を、３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン及びブロモ酢酸メチルエステルを用いて、調製７ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
調製２８ｅ：｛２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル
表題の化合物を、｛３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステル及びクロロジフルオロメタンを用いて、調製１０ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６分
調製２８ｆ：｛２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンジル］−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸メチルエステルを用いて、調製１ｅの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，９Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．１分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
実施例２９：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製２９ａ：２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、１−ブロモ−４−ブロモメチルベンゼン及び３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製１１ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：保持時間４．４分
調製２９ｂ：２−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
表題の化合物を、２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−アミノ−４−クロロフェノールを用いて、調製１１ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分
調製２９ｃ：３−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、２−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製１１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分
調製２９ｄ：［３−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、３−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製７ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
調製２９ｅ：［３−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、［３−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びクロロジフルオロメタンを用いて、調製１０ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１分
調製２９ｆ：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、［３−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びピラゾール−４−ボロン酸を用いて、調製２２ｂの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．０分
実施例３０：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製３０ａ：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、［３−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１−イソプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製２２ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０分
調製３０ｂ：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を１．０Ｍ塩酸水溶液（０．６４ｍＬ）を添加することにより中和した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０５１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．３分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
実施例３１：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製３１ａ：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、［３−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製２２ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９分
調製３１ｂ：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３０ｂの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．８分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
実施例３２及び実施例３３：｛８−クロロ−３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸及び｛８−クロロ−３−［４−（５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製３２ａ及び調製３３ａ：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、［３−（４−ブロモベンジル）−８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．３分
調製３２ｂ及び調製３３ｂ：｛８−クロロ−３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び｛８−クロロ−３−［４−（５−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製１８ａの方法により調製した。
｛８−クロロ−３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１分
８−クロロ−３−［４−（５−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０分
調製３２ｃ：｛８−クロロ−３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
｛８−クロロ−３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和酢酸ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０３４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７０（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．６分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分
調製３３ｃ：｛８−クロロ−３−［４−（５−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、８−クロロ−３−［４−（５−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３２ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．０分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
実施例３４：｛３−［４−（５−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製３４ａ：２−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミド
表題の化合物を、２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソチオ酪酸 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−アミノ−４−フルオロ−フェノールを用いて、調製１１ｂの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
調製３４ｂ：３−（４−ブロモベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
表題の化合物を、２−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−オキソブチルアミドを用いて、調製１１ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分
調製３４ｃ：［３−（４−ブロモベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、３−（４−ブロモベンジル）−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製７ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分
調製３４ｄ：［３−（４−ブロモベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、［３−（４−ブロモベンジル）−８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びクロロジフルオロメタンを用いて、調製１０ｃの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１分
調製３４ｅ：｛２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、［３−（４−ブロモベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１分
調製３４ｆ：４−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−３−イルメチル）ボロン酸
表題の化合物を、｛２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製２３ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
調製３４ｇ：｛３−［４−（５−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、４−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−３−イルメチル）ボロン酸及び５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製１８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８分
調製３４ｈ：｛３−［４−（５−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛３−［４−（５−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３２ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６７〜０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．９０〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１３．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．９分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
実施例３５：｛３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製３５ａ：｛３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、４−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−３−イルメチル）ボロン酸及び４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製１８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９分
調製３５ｂ：｛３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３２ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５５〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．８２〜０．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．４分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
実施例３６：｛２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製３６ａ：｛２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、４−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−３−イルメチル）ボロン酸及び２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて、調製１８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１分
調製３６ｂ：｛２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３２ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間８．７分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７分
実施例３７：｛８−クロロ−３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製３７ａ：｛８−クロロ−３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製１８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０分
調製３７ｂ：｛８−クロロ−３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛８−クロロ−３−［４−（４−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３２ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．７分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分
実施例３８：｛３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製３８ａ：｛３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、４−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−３−イルメチル）ボロン酸及び３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製１８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８分
調製３８ｂ：｛３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛３−［４−（３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３２ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５５〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．８２〜０．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．０分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
実施例３９：｛８−クロロ−３−［４−（３−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製３９ａ：｛８−クロロ−３−［４−（３−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−クロロ−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製１８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０分
調製３９ｂ：｛８−クロロ−３−［４−（３−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛８−クロロ−３−［４−（３−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３２ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．１分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分
実施例４０：｛３−［４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製４０ａ：４−ブロモ−５−シクロプロピルイソオキサゾール
表題の化合物を、米国特許第６５６２９６５１号明細書に記載される方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）
調製４０ｂ：｛３−［４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、４−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−３−イルメチル）ボロン酸及び４−ブロモ−５−シクロプロピルイソオキサゾールを用いて、調製２７ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９分
調製４０ｃ：｛３−［４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛８−クロロ−３−［４−（３−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３２ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．３分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
実施例４１：｛８−クロロ−３−［４−（４−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製４１ａ：｛８−クロロ−３−［４−（４−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−クロロ−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製１８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１分
調製４１ｂ：｛８−クロロ−３−［４−（４−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛８−クロロ−３−［４−（４−クロロピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３２ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９０（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．７分
実施例４２：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
Figure 2010523537
調製４２ａ：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題の化合物を、｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを用いて、調製１８ａの方法により調製した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分
調製４２ｂ：｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸
表題の化合物を、｛８−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−３−［４−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）ベンジル］−４−メチルキノリン−５−イルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、調製３２ｃの方法により調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，４Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間８．３分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．９分
実施例４３：［８−フルオロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製４３ａ：リン酸モノ［８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］エステル
８−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．１ｇ）及びオキシ塩化リン（９．１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷／水（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗い、乾燥させて、表題の化合物を得た（１．２ｇ）。
調製４３ｂ：２−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール
リン酸モノ［８−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル］エステル（０．３４ｇ）、リン酸カリウム（０．８８ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射により２００℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．１１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８９（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分．
調製４３ｃ：８−フルオロ−２−イソプロペニル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール
２−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール（０．２２ｇ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（０．２３ｍＬ）、リン酸カリウム一水和物（０．６８ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）の混合物を、アルゴンで２０分間パージした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４８ｇ）で処理し、混合物を９０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５．０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０８２ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３分
調製４３ｄ：８−フルオロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール
８−フルオロ−２−イソプロペニル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール（０．１３ｇ）、水酸化パラジウム（０．０４７ｇ）、及びメタノール（３．４ｍＬ）の混合物を、室温で２０時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を白色の発泡体として得た（０．０７７ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分
調製４３ｅ：［８−フルオロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−フルオロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール（０．０６６ｇ）、炭酸カリウム（０．０７３ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）の混合物を、ブロモ酢酸メチル（０．０２０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２．０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（０．０７９ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
調製４３ｆ：［８−フルオロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
テトラヒドロフラン（０．７０ｍＬ）及び水（０．７０ｍＬ）中の［８−フルオロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０６２ｇ）の溶液を、水酸化リチウム（０．０３３ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で攪拌した。２４時間後、混合物をさらなる水酸化リチウム（０．０３３ｇ）で処理し、１６時間継続して攪拌した。混合物を０℃に冷却し、１．０Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水の混合物（体積比４０：６０→１９：１）で溶出させる分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．０１５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝０．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１３．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．８分
実施例４４：［８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製４４ａ：リン酸モノ［２，８−ジクロロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イル］エステル
８−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．４ｇ）及びオキシ塩化リン（２０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃で１５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷／水（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗い、乾燥させて、表題の化合物を得た（０．９２ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分
調製４４ｂ：８−クロロ−２−イソプロペニル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール
リン酸モノ［２，８−ジクロロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イル］エステル（０．９２ｇ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（０．７５ｍＬ）、リン酸カリウム一水和物（２．３ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴンで２０分間パージした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８０ｇ）で処理した。得られた混合物を９０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．２６ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分
調製４４ｃ：８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール
８−クロロ−２−イソプロペニル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール（０．２６ｇ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）、及び水酸化パラジウム（０．０５ｇ）の混合物を、室温で２７時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液（filtrated）を減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．２１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）
調製４４ｄ：［８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール（０．１０ｇ）、アセトン（３．０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０３５ｇ）、及びブロモ酢酸メチルエステル（０．０２５ｍＬ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１０：０→８：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（０．０８７ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．６３分
調製４４ｅ：［８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及び１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）中の［８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０８７ｇ）の溶液を、室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ）を添加することによりｐＨを４に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサン、酢酸エチル、及びギ酸の混合物（体積比１：０：０：０．００１→０：１：０．００１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．０６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１３．６分
実施例４５：［２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
Figure 2010523537
調製４５ａ：２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール
２−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール（０．２６ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．１２ｇ）、炭酸セシウム（０．９２ｇ）、ジオキサン（５．７ｍＬ）、及び水（１．４ｍＬ）の混合物を、アルゴンでパージした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５８ｇ）で処理した。混合物を９０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和して、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→３：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．０６１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７分
調製４５ｂ：［２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル
２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール（０．０４０ｇ）、炭酸カリウム（０．０４４ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２１ｍＬ）の混合物を、ブロモ酢酸メチル（０．０１１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出して、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１：０→３：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．０３４ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分
調製４５ｃ：［２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸
テトラヒドロフラン（０．１９ｍＬ）及び水（０．１９ｍＬ）中の［２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸メチルエステル（０．０３４ｇ）の溶液を、水酸化リチウム（０．０３７ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、０℃に冷却し、１．０Ｍ塩酸水溶液を添加することにより酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、表題の化合物を薄ピンク色の固体として得た（０．０２２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８７（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．５分
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分
実施例４６：［８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イル］酢酸
Figure 2010523537
調製４６ａ：トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルエステル
８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール（０．１ｇ）、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）の混合物を、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を０℃で１５分間、その後室温で１時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．０７５ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９分
調製４６ｂ：［８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イル］酢酸メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルエステル（０．０７５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル−（１−メトキシビニルオキシ）ジメチルシラン（０．０６３ｍＬ）、酢酸リチウム（０．０２９ｇ）、及びテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合物を、アルゴンで３０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ）で処理した。混合物を７０℃で４日間攪拌し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（体積比１０：０→２：８）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を淡黄色のオイルとして得た（０．０４２ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分
調製４６ｃ：［８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イル］酢酸
［８−クロロ−２−イソプロピル−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イル］酢酸メチルエステル（０．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ塩酸水溶液（３．０ｍＬ）を添加することによりｐＨを４に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル及び水の混合物（体積比５：９５→９８：２）で溶出させる分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０２４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．７分
実施例４７：（Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
Figure 2010523537
調製４８ａ：（Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル
２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−オール（０．０６４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０７１ｇ）、及び（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸メチルエステル（０．０３２ｇ）の混合物を、４０℃で３日間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物（体積比０：１→４：６）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（０．０３３ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ｂ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４分
調製４８ｂ：（Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸
テトラヒドロフラン（０．１８ｍＬ）及び水（０．１８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−８−フルオロ−４−メチル−３−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）キノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸メチルエステル（０．０３３ｇ）の溶液を、水酸化リチウム（０．０１８ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈して、１．０Ｍ塩酸水溶液を添加することにより酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．０２３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１３．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）（方法Ａ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．０分
生物学的方法
本発明の式（Ｉ）の化合物を、ＣＲＴＨ２受容体からＰＧＤ２を置き換えるその能力、及び全細胞系においてＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２の機能的作用に拮抗するその能力を求めるために、以下の生物学的試験方法を用いて試験した。
放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイは、最終容量２００μＬの結合緩衝液［１０ｍＭ ＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ塩化マンガン、０．０１％ＢＳＡ］及び１ｎＭ ［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Amersham Biosciences UK Ltd）中で実行する。リガンドを、一定量のＤＭＳＯ（１容量％）を含有するアッセイ緩衝液に添加する。全結合はアッセイ緩衝液中１容量％のＤＭＳＯを用いて求め、非特異的な結合は１０μＭの非標識ＰＧＤ２（Sigma）を用いて求める。ＣＲＴＨ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、１．５ｍｇコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ及び１ｎＭ ［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Amersham Biosciences UK Ltd）とインキュベートするが、混合物を室温で３時間インキュベートする。結合した［３Ｈ］−ＰＧＤ２は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ＴＲＩＬＵＸ液体シンチレーションカウンター（Perkin Elmer）を用いて検出する。化合物のＩＣ５０値は、片対数化合物希釈系列による二重反復（in duplicate）６点用量反応曲線を用いて求める。ＩＣ５０計算をＥｘｃｅｌ及びＸＬｆｉｔ（Microsoft）を用いて実行し、この値を使用して、チェン−プルソフの等式を用いて試験化合物に関するＫｉ値を求める。
ＧＴＰγＳアッセイ
ＧＴＰγＳアッセイは、最終容量２００ｍＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍＬのサポニン）中で実行する。ＤＭＳＯ濃度を１容量％に一定に保つ。ＣＲＴＨ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、化合物と３０℃で１５分間インキュベートした後、ＰＧＤ２（最終濃度３０ｎＭ）及びＧＴＰ（最終濃度１０μＭ）を添加する。アッセイ溶液を次に３０℃で３０分間インキュベートし、続いて［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終濃度０．１ｎＭ）を添加する。次に、アッセイプレートを振盪し、３０℃で５分間インキュベートする。最後に、ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences、UK）を最終濃度１．５ｍｇ／ウェルまで添加し、プレートを振盪し、３０℃で３０分間インキュベートする。封止したプレートを３０℃で１０分間、１０００ｇで遠心分離し、結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳをＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター（Perkin Elmer）で検出する。化合物のＩＣ５０値は、片対数化合物希釈系列による二重反復６点用量反応曲線を用いて求める。ＩＣ５０計算をＥｘｃｅｌ及びＸＬｆｉｔ（Microsoft）を用いて実行し、この値を使用して、チェン−プルソフの等式を用いて試験化合物に関するＫｉ値を求める。
生物学的結果：
上記実施例の化合物を、上記に記載されるＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイ及びＧＴＰγＳ機能的アッセイにおいて試験した；化合物は全て、両アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１の化合物は、ＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイにおいて５．４ｎＭのＩＣ５０値を有し、実施例２の化合物は、このアッセイにおいて６．３ｎＭのＩＣ５０値を有していた。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010523537
     （式中、Ｒ１はハロゲン又はシアノであり、
    Ｒ２は水素又はメチルであり、
    Ｒ３及びＲ４は独立して−ＯＲ６、あるいは１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ５は水素又はハロゲンであり、
    Ｒ６は、１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり、
    Ｙ及びＹ１の一方が水素であり、且つ他方がＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６、又はフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、及び１，３，５−トリアジンから選択される複素環基であるが、いずれもハロゲン；シアノ；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヒドロキシ；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分が１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ＣＨ２−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ＣＨ（ＲＸ）−、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（ＲＸＲＹ）−；ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；ＲＸＮＨＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＮＨＳ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２−；ＲＸＮＨ−；ＲＸＲＹＮ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＲＹ−；ＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及びＲＸＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＹ）−から選択される１つ又は複数の置換基で必要に応じて置換されてもよく、ここでＲＸ及びＲＹは独立して、１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＸ及びＲＹは、同じ窒素原子に結合している場合に環状アミノ環を形成し、
    Ｒ７は、１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はハロゲン；シアノ；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヒドロキシ；１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分が１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ＣＨ２−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ＣＨ（ＲＸ）−、及びＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（ＲＸＲＹ）−；ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；ＲＸＮＨＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＮＨＳ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２−；ＲＸＮＨ−；ＲＸＲＹＮ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＲＹ−；ＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及びＲＸＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＹ）−から独立して選択される１つ又は複数の置換基で必要に応じて置換された、フェニル、若しくは５個若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＲＸ及びＲＹは独立して、１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、又はＲＸ及びＲＹは、同じ窒素原子に結合している場合に環状アミノ環を形成し、
    Ｒ８は水素、あるいは１つ又は複数のハロゲン原子で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）
    を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がフルオロ又はクロロである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３及びＲ４の一方がメチル、エチル、又はイソプロピルであり、他方がメチル又はジフルオロメトキシである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１がクロロ又はフルオロであり、Ｒ２が水素又はメチルであり、Ｒ３がメチル又はジフルオロメトキシであり、Ｒ４がエチル、イソプロピル、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ５が水素、フルオロ、又はクロロであり、Ｙ及びＹ１の一方が水素であり、且つ他方がピリミジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、又はイソオキサゾール−４−イルであるが、いずれもフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｚ−Ｏ−ＣＨ２−、Ｚ−Ｏ−ＣＨ（ＲＸ）−及びＺ−Ｏ−Ｃ（ＲＸＲＹ）−、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−；ＲＸＮＨＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＲＹＮＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＮＨＳ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−；ＮＨ２−；ＲＸＮＨ−；ＲＸＲＹＮ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２−；ＲＸＣ（＝Ｏ）−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−；ＲＸＳ（＝Ｏ）２ＮＲＹ−；ＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及びＲＸＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＹ）−から選択される１つ又は複数の置換基で必要に応じて置換されてもよく、ここでＺはメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択され、ＲＸ及びＲＹは独立してメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはシクロプロピルであるか、ＲＸ及びＲＹは、同じ窒素原子と結合している場合に、モルホリノ、ピペリジニル、又はメチル、エチル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルで必要に応じてＮ−置換されたピペラジニル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  6. 本明細書の実施例のいずれかの主題である、請求項１に記載の化合物。
  7. 薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合した、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  8. 治療における請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  9. ＣＲＴＨ２受容体活性の調節に反応性の状態の治療における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  10. ＣＲＴＨ２受容体活性の調節に反応性の状態を治療する方法であって、かかる疾患を患う患者に、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  11. 前記状態が喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎から選択される、請求項９に記載の使用、又は請求項１０に記載の方法。
  12. 前記状態が乾癬、アトピー性皮膚炎及び非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、並びに過敏性腸疾患から選択される、請求項９に記載の使用、又は請求項１０に記載の方法。
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