JP4990285B2 - キノリンおよびその治療的使用 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、シクロプロピル、ハロ、−S(O)nR6、−SO2NR7R8、−NR7R8、−NR7C(O)R6、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−C(O)R6、−NO2、−CNまたは−OR9基であり;
それぞれのR6は、独立して、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R7、R8は、独立して、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−(C1〜C6アルキル)−、アリール、ヘテロアリールまたは水素であり;
R9は、水素、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、シクロアルキル、シルコ(cylco)アルキル−(C1〜C6アルキル)−、または−SO2R6基であり;
Aは、−CHR10−、−C(O)−、−S(O)n−、−O−、または−NR10−であり、nは0〜2の整数であり、R10は、水素、C1〜C3アルキル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C3アルキル基であり;
Bは、直接結合、または−CH2−、−CH2CH2−、−CHR11−、−CR11R12−、いずれかの配向の−CH2CHR11−、いずれかの配向の−CH2CR11R12−、いずれかの配向の−CHR11CHR12−、および式−(CR11R12)p−Z−の二価基から選択される二価基であり、ZはR1、R2およびR3を保有する環に結合しており;
R11は、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C3アルキルであり;
R12は、メチルまたは完全にもしくは部分的にフッ素化されたメチルであり;
pは、独立して1または2であり;
Zは、−O−、−NH−、または−S(O)n−であり、nは0〜2の整数であり;
Xは、カルボン酸、テトラゾール、3−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキサム酸、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホンアミド、もしくはスルホン酸基、または式C(=O)NHSO2R6もしくはSO2NHC(=O)R6の基であり;
Yは、アリール、ヘテロアリール、アリールと縮合したヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したシクロアルキル、ヘテロアリールと縮合したヘテロシクロアルキルまたはアリールと縮合したシクロアルキルの基である]。
本明細書中で使用する用語、aおよびbが整数である「(Ca〜Cb)アルキル」とは、a個からb個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。したがって、aが1であり、bが6である場合、例えば、この用語には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルが含まれる。
本発明による使用のためには、化合物(1)において、以下の構造的特徴が任意の適合性のある組合せで現在好ましい:
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素;C1〜C6アルキル、例えば、メチル、エチル、またはn−もしくはイソプロピル;完全にまたは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル;シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル;ハロ、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ;−NO2;−CN;あるいは−S(O)nR6、−SO2NR7R8、−NR7R8、−NR7C(O)R6、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−C(O)R6、または−OR9基から選択される基であり;
それぞれのR6は、独立して、C1〜C6アルキル、例えば、メチル、エチル、またはn−もしくはイソプロピル;完全にまたは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル;シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル;アリール、例えばフェニル;あるいはヘテロアリール、例えば、ピリジル、チエニルまたはフラニルであり;
R7、R8は、独立して、C1〜C6アルキル、例えば、メチル、エチル、またはn−もしくはイソプロピル;完全にまたは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル;シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル;シクロアルキル−(C1〜C6アルキル)−、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル;アリール、例えばフェニル;あるいはヘテロアリール、例えば、ピリジル、チエニルまたはフラニル;あるいは水素であり;
R9は、水素、C1〜C6アルキル、例えば、メチル、エチル、またはn−もしくはイソプロピル;完全にまたは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル;シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル;シクロアルキル−(C1〜C6アルキル)−、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル;あるいは−SO2R6基である。
R1はフルオロまたはクロロであり;
R2は水素、クロロまたはメチルであり;
R3は水素であり;
R4はメチル、エチル、メトキシまたはジフルオロメトキシであり;
R5はメチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはシアノであり;
Aは、−CHR10−、−C(O)−、−S(O)n−、−O−、または−NR10−であり、nは0〜2の整数であり、R10は、水素、C1〜C6アルキル、例えば、メチル、エチル、またはn−もしくはイソプロピル;完全にまたは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。Aの現在好ましい例は、−CH2−、−O−、または−S(O)n−であり、nは0、1または2である。
R11は、C1〜C6アルキル、例えば、メチル、エチル、またはn−もしくはイソプロピル;完全にまたは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル;あるいはシクロプロピルであり;
R12は、メチルまたは完全にもしくは部分的にフッ素化されたメチル、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり;
pは、独立して1または2であり;
Zは、−O−、−NH−、または−S(O)n−であり、nは0〜2の整数であり;
Bの現在好ましい例は、−CH2−、−OCH(CH3)−または−OCH2−であり、酸素はR1、R2およびR3を保有する環に結合している。
4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−エタンスルホニルフェニル、4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル、4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−2−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−メタンスルホニルフェニ、2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニルおよび2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイル。
上述のように、本発明が関連する化合物はCRTH2受容体アンタゴニストであり、そのような変調から利益を得る疾患の治療において有用である。そのような疾患の例は上記に言及しており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、および気管支炎が含まれる。
本発明は、本発明の化合物の調製方法にも関する。
方法A:陽イオンエレクトロスプレーを備えたMicromass Platform LCT分光計で、Higgins Clipeus C18 5μm 100×3.0mmカラムおよび2mL/分の流量を用いた単一波長UV254nm検出で実験を行った。最初の溶媒系は、最初の1分間は0.1%のギ酸を含む95%の水(溶媒A)および0.1%のギ酸を含む5%のアセトニトリル(溶媒B)であり、次の14分間をかけて5%の溶媒Aおよび95%の溶媒Bまでの勾配であった。最終の溶媒系をさらに2分間一定に保った。
実施例1
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−メトキシ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
3−アミノ−4−クロロフェノール(2.5g)、2−(4−クロロベンジル)−3−オキソ酪酸エチルエステル(4.7g)およびトルエン−4−スルホン酸(0.3g)の混合物を160℃、窒素下で10時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、残渣をメタノールで粉砕し、その後、ブタン−1−オールから結晶化させて、ベージュ色粉末が得られた。酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物(体積で0:1から1:0)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.77gが黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):334(M+H)+、保持時間3.8分。
テトラヒドロフラン(7.0mL)中の8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−キノリン−4−オン(0.56g)の溶液に窒素を流し、−40℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液(1.7mL)を加え、生じた混合物を1時間かけて0℃まで温めた。混合物を−30℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(1.0mL)中のブロモ酢酸メチルエステル(0.26g)の溶液を加え、生じた混合物を2時間かけて室温まで温め、その後、この温度で3日間攪拌した。混合物を1.0Mの塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:19から19:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.13gがガムとして得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.13g)、ヨードメタン(0.20mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)および炭酸カリウム(0.14g)の混合物を室温で22時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:19から19:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.059gがガムとして得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−メトキシ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.059g)、メタノール(2.0mL)、飽和水酸化リチウム水溶液(0.25mL)および水(0.4mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって残渣のpHを1に調節した。水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(20%〜80%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって精製して、表題化合物0.060gが黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):406(M+H)+、保持時間11.0分。
実施例2
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(0.23g)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)、炭酸カリウム(0.11g)およびブロモ酢酸メチルエステル(0.075mL)の混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.11gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):404(M+H)+、保持時間4.1分。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.11g)、アセトニトリル(2.0mL)および4.0Mの水酸化リチウム水溶液(2.0mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えることによって残渣のpHを〜5に調節した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノール、次いでメタノール中の2.0Mのアンモニアで溶出させるフラッシュNH2カートリッジ上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.10gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):390(M+H)+、保持時間11.0分。
実施例3
[3−(4−クロロベンジル)−2−エトキシ−4,7−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸
5−メチルベンゼン−1,3−ジオール(6.0g)、塩化アンモニウム(3.0g)、水(9.0mL)、および水酸化アンモニウム(6.8mL、水中に33%)の混合物をボンベ中に密封し、180℃で17時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿物を濾過によって収集した。水から結晶化させて、表題化合物1.7gが得られた。
調製3b:3−(4−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−1H−キノリン−2−オン
3−アミノ−5−メチルフェノール(0.25g)および2−(4−クロロベンジル)−3−オキソ酪酸エチルエステル(0.52g)の混合物を150℃、窒素下で7時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、残渣をメタノールで粉砕して、表題化合物0.32gがオフホワイト色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):314(M+H)+、保持時間3.14分。
3−(4−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−1H−キノリン−2−オン(1.4g)、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.75g)、炭酸カリウム(1.85g)およびテトラヒドロフラン(7.0mL)の混合物を、120℃で12分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:25から1:5)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物3.3gがオフホワイト色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):446(M+H)+、保持時間4.1分。
N,N−ジメチルホルムアミド(15.0mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−(4−クロロベンジル)−4,7−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルエステル(1.1g)、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエテン(2.7mL)、酢酸ナトリウム(0.25g)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.07g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン(0)(0.07g)の混合物を、120℃で15分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物(体積で0:1から1:3)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物1.75gが淡オレンジ色オイルとして得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):370(M+H)+、保持時間3.4分。
[3−(4−クロロベンジル)−4,7−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル]酢酸メチルエステル(1.0g)、ブロモエタン(0.24mL)、炭酸カリウム(1.1g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を40℃で17時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物(体積で0:1から1:5)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.28gがガムとして得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):398(M+H)+、保持時間4.7分。
[3−(4−クロロベンジル)−2−エトキシ−4,7−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸メチルエステル(0.10g)、メタノール(2.0mL)、飽和水酸化リチウム水溶液(0.20mL)および水(0.4mL)の溶液を50℃で5時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、トリフルオロ酢酸を加えることによって残渣を酸性化した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.095gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):384(M+H)+、保持時間13.4分。
実施例4
[3−(4−クロロベンジル)−2,4,7−トリメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
3−(4−クロロベンジル)−2,4,7−トリメチルキノリン−5−オール(0.24g)、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)、炭酸カリウム(0.12g)およびブロモ酢酸メチルエステル(0.12mL)の混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、さらにメチルtert−ブチルエーテルおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:4から3:7)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.078gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):384(M+H)+、保持時間2.5分。
[3−(4−クロロベンジル)−2,4,7−トリメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.045g)、アセトニトリル(2.0mL)、テトラヒドロフラン(1.0mL)および4.0Mの水酸化リチウム水溶液(2.0mL)の溶液を室温で2時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えることによって残渣のpHを5〜6に調節した。生じた混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテル、次いでメタノールで残渣を粉砕して、表題化合物0.025gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):370(M+H)+、保持時間7.5分。
実施例5
[3−(4−クロロベンジル)−2,4,7−トリメチルキノリン−5−イル]酢酸
3−アミノ−5−メチルフェノール(1.0g)、3−(4−クロロベンジル)ペンタン−2,4−ジオン(1.7g)およびトルエン−4−スルホン酸(0.30g)の混合物を160℃、窒素下で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、残渣をメタノールで粉砕して、表題化合物1.5gが得られた。
3−(4−クロロベンジル)−2,4,7−トリメチルキノリン−5−オール(0.32g)、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.36g)、炭酸カリウム(0.42g)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物を、120℃で20分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよびメチルtert−ブチルエーテルの混合物(体積で9:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.39gが得られた。
調製5c:[3−(4−クロロベンジル)−2,4,7−トリメチルキノリン−5−イル]酢酸メチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−(4−クロロベンジル)−2,4,7−トリメチルキノリン−5−イルエステル(0.39)、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエテン(0.95mL)、酢酸ナトリウム(0.086g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.080g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン(0)(0.048g)の混合物を、120℃で10分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.11gが得られた。
調製5d:[3−(4−クロロベンジル)−2,4,7−トリメチルキノリン−5−イル]酢酸
[3−(4−クロロベンジル)−2,4,7−トリメチルキノリン−5−イル]酢酸メチルエステル(0.10g)、メタノール(2.0mL)および4.0Mの水酸化リチウム水溶液(2.0mL)の溶液を室温で2時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えることによって残渣のpHを5〜6に調節した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリルで粉砕して、表題化合物0.010gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):354(M+H)+、保持時間7.0分。
実施例6
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸
3−アミノ−4−クロロフェノール(2.2g)、3−(4−クロロベンジル)ペンタン−2,4−ジオン(3.4g)およびトルエン−4−スルホン酸(数個の結晶)の混合物を170℃、窒素下で10時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:19)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物0.41gが淡茶色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):332(M+H)+、保持時間3.4分。
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(0.20g)、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.26g)、炭酸カリウム(0.25g)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物を、120℃で10分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:19)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.25gがベージュ色固体として得られた。
調製6c:[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸メチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルエステル(0.24g)、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエテン(0.56mL)、酢酸ナトリウム(0.053g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.024g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン(0)(0.014g)の混合物を、120℃で10分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:9から1:6)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.12gがピンク色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):388(M+H)+、保持時間4.3分。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸メチルエステル(0.11g)、メタノール(5.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.84mL)の溶液を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって混合物のpHを3〜4に調節し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。工業用変性アルコールから結晶化させて、表題化合物0.056gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):374(M+H)+、保持時間10.9分。
実施例7
[8−クロロ−3−(4−クロロフェノキシ)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
3−アミノ−4−クロロフェノール(0.36g)、3−(4−クロロフェノキシ)ペンタン−2,4−ジオン(0.57g)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.020g)の混合物を125℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から0:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.16gが茶色オイルとして得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):334(M+H)+、保持時間4.2分。
8−クロロ−3−(4−クロロフェノキシ)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(0.16g)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)、炭酸カリウム(0.20g)およびブロモ酢酸メチルエステル(0.88g)の混合物を室温で15時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から5:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.20gがオフホワイト色固体として得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロフェノキシ)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.20g)、メタノール(5.0mL)、水(1.0mL)および5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)の溶液を室温で3時間攪拌した。1.0Mの塩酸を加えることによって溶液のpHを1に調節し、メタノールを減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(40%〜98%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.025gが黄色−緑色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):392(M+H)+、保持時間12.3分。
実施例8
[8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
3−アミノ−4−クロロフェノール(0.36g)、3−(4−クロロフェニルスルファニル)ペンタン−2,4−ジオン(0.61g)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.040g)の混合物を140℃で10時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から0:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.050gが茶色オイルとして得られた。
8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(0.050g)、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)、炭酸カリウム(0.059g)およびブロモ酢酸メチルエステル(0.031g)の混合物を室温で15時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、この溶液を水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.11gが茶色固体として得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.11g)、メタノール(5.0mL)、水(1.0mL)および5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)の溶液を室温で3時間攪拌した。1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって溶液のpHを1に調節した。生じた混合物を、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(30%〜90%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって精製して、表題化合物0.045gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):408(M+H)+、保持時間13.1分。
実施例9
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
−80℃の[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.080g)、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)および炭酸カリウム(0.080g)の混合物にクロロジフルオロメタン(0.4mL)を加えた。フラスコを密封し、生じた混合物を室温まで温め、その後、この温度で17時間攪拌した。過剰のクロロジフルオロメタンを蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.10gが薄茶色固体として得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.10g)、メタノール(6.0mL)、水(0.6mL)および飽和水酸化リチウム水溶液(0.3mL)の溶液を室温で17時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、氷酢酸を加えることによって残渣のpHを4に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。水中にアセトニトリルの37分間にわたる勾配(20%〜95%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって固体を精製して、表題化合物0.020gがクリーム色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):442(M+H)+、保持時間12.5分。
実施例10
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
オキシ塩化リン(5.0mL)中の[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.13g)の溶液を、180℃で15分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を氷中に注ぎ、酢酸ナトリウムを加えることによって溶液のpHを3に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.12gがベージュ色固体として得られた。
[4,8−ジクロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.12g)、活性炭担持5重量%パラジウム(0.010g)、エタノール、および1.0Mの塩酸水溶液(1.0mL)の混合物を室温で17時間、水素雰囲気下で攪拌した。hyfloを通して混合物を濾過し、エタノールおよび水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.11gが得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.10g)、エタノール(6.0mL)、水(2.0mL)および飽和水酸化リチウム水溶液(2.0mL)の溶液を室温で5時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、氷酢酸を加えることによって残渣のpHを4に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、水中にアセトニトリルの37分間にわたる勾配(20%〜95%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって精製して、表題化合物0.039mgがオフホワイト色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):376(M+H)+、保持時間11.3分。
実施例11
[7−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸
3−アミノ−5−クロロフェノール(0.46g)、3−(4−クロロベンジル)ペンタン−2,4−ジオン(0.72g)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.26g)の混合物を160℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノール(5.0mL)で希釈し、超音波処理した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物と5−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−7−オールとの50:50混合物がオフホワイト色固体として得られた、0.67g。
7−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オールおよび5−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−7−オール(0.66g)、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.86g)、炭酸カリウム(0.82g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を、130℃で20分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。1,2−ジクロロエタンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物とトリフルオロメタンスルホン酸5−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−7−イルエステルとの50:50混合物が黄金色ガムとして得られた、0.86g。
N,N−ジメチルホルムアミド(11.0mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸7−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルエステルおよびトリフルオロメタンスルホン酸5−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−7−イルエステル(0.86g)、tert−ブチル−(1−メトキシビニルオキシ)−ジメチルシラン(2.0mL)、酢酸ナトリウム(0.18g)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.05g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン(0)(0.05g)の混合物を、120℃で15分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびペンタンの混合物(体積で4:0:1から1:0:0から50:1:0から25:1:0から12.5:1:0)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.25gが黄金色ガムとして得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):388(M+H)+、保持時間3.2分。
[7−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸メチルエステル(0.24g)、メタノール(10mL)、水(2.0mL)および飽和水酸化リチウム水溶液(1.0mL)の混合物を室温で17時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、メタノールを減圧下で除去した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。酢酸エチルから固体を結晶化させて、表題化合物0.16gが綿状の白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):374(M+H)+、保持時間7.8分。
実施例12
[8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸
3−アミノ−4−クロロフェノール(5.0g)、3−(4−クロロフェニルスルファニル)ペンタン−2,4−ジオン(8.4g)、p−トルエンスルホン酸一水和物(12g)の混合物を140℃で6時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物1.3gが茶色固体として得られた。
8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(1.3g)、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.7g)、炭酸カリウム(1.6g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を、120℃で20分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ペンタンおよびジクロロメタンの混合物(体積で9:1から0:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.27gが得られた。
N,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルエステル(0.31g)、tert−ブチル−(1−メトキシビニルオキシ)ジメチルシラン(0.71mL)、酢酸ナトリウム(0.064g)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.018g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン(0)(0.018g)の混合物を、120℃で15分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:1から2:0)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.15gが淡黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):406(M+H)+、保持時間4.5分。
[8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸メチルエステル(0.040g)、メタノール(2.0mL)、水(0.4mL)および飽和水酸化リチウム水溶液(0.2mL)の混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(2.0mL)で希釈し、その後、氷酢酸を加えることによってpHを4に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.038gが灰茶色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):392(M+H)+、保持時間12.4分。
実施例13
N−{2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]−アセチル}メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(5.0mL)中の[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸(0.050g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.037g)、メタンスルホンアミド(0.020g)、および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(0.005g)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、この溶液を水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(40%〜95%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.010gが黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):467(M+H)+、保持時間11.0分。
実施例14
N−{2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]−アセチル}ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン(5.0mL)中の[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸(0.050g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.037g)、ベンゼンスルホンアミド(0.030g)、および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(0.005g)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:19)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで少量のジエチルエーテルを含むシクロヘキサンで粉砕して、表題化合物0.020gが淡黄色(buff)固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):529(M+H)+、保持時間12.4分。
実施例15
[8−クロロ−3−(4−クロロフェノキシ)−2,4−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸
8−クロロ−3−(4−クロロフェノキシ)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(0.50g)、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.68g)、炭酸カリウム(0.62g)およびテトラヒドロフラン(3.0mL)の混合物を、120℃で20分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、この溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(体積で1:9)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.36gが黄色固体として得られた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸8−クロロ−3−(4−クロロフェノキシ)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルエステル(0.20g)、tert−ブチル−(1−メトキシビニルオキシ)ジメチルシラン(0.40g)、酢酸ナトリウム(0.044g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.020g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン(0)(0.012g)の混合物を、120℃で15分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物をペンタンおよびジクロロメタンの混合物(体積で9:1から0:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.034gが黄色オイルとして得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロフェノキシ)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.035g)、メタノール(5.0mL)、および5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.36mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(30%〜95%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.0050gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):376(M+H)+、保持時間11.6分。
実施例16および17
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−エチル−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸および[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−エチル−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のヘキサン−2,4−ジオン(5.7g)の溶液を、15分間にわたって、−5℃のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の水素化ナトリウム(油中に60%、2.2g)の攪拌懸濁液に滴下した。混合物を室温で30分間攪拌し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の1−ブロモメチル−4−クロロベンゼン(11g)の溶液を20分間にわたって滴下した。生じた混合物を室温で17時間攪拌し、その後、1.0Mの塩酸水溶液(100mL)で希釈した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を1.0Mの塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ペンタンおよびトルエンの混合物(体積で1:1から1:2から0:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物2.6g(ケト−エノール互変異性体の55:45混合物)が白色固体として得られた。
調製16bおよび17a:8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−エチル−2−メチルキノリン−5−オールおよび8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−エチル−4−メチルキノリン−5−オール
3−アミノ−4−クロロフェノール(0.72g)、3−(4−クロロベンジル)ヘキサン−2,4−ジオン(1.2g)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.10g)の混合物を160℃で1.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、その後、トルエンおよびジクロロメタンの混合物(体積で2:1から3:2から1:1から2:3から1:2から1:4から0:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.25gが得られた。
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−エチル−2−メチルキノリン−5−オールおよび8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−エチル−4−メチルキノリン−5−オール(0.25g)、N,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)、炭酸カリウム(0.12g)およびブロモ酢酸メチルエステル(0.12g)の混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.26gが黄金色(honey)半固体として得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−エチル−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルおよび[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−エチル−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.26g)、メタノール(15mL)、水(1.5mL)および飽和水酸化リチウム水溶液(1.5mL)の溶液を室温で3時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを4に調節し、メタノールを減圧下で除去した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(40%〜98%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって精製して、[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−エチル−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸0.049gが黄色泡沫として得られ、および[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−エチル−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸0.10gが黄色泡沫として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 13.05 (br s, 1H).
MS:ESI(+ve)(方法A):404(M+H)+、保持時間11.7分。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.90 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H).
MS:ESI(+ve)(方法A):404(M+H)+、保持時間12.6分。
実施例18および19
[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−3−(4−フルオロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸および[8−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(200mL)中のカリウムtert−ブトキシド(11.2g)の懸濁液を、tert−ブタノール(0.2mL)および3−オキソ酪酸エチルエステル(12.7mL)の混合物で処理した。混合物を15℃まで40分間にわたって温め、テトラヒドロフラン(40mL)中の1−クロロメチル−4−フルオロベンゼン(11.9mL)の溶液を加え、生じた混合物を70℃で20時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で蒸留によって精製して(沸点、0.42mbarで102〜104℃)、表題化合物12.4gが無色オイルとして得られた。
調製18bおよび19b:[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルおよび[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(1.3g)、2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ酪酸エチルエステル(7.4g)、ポリリン酸(15g)およびジオキサン(8.0mL)の混合物を112℃で5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で19:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.39gが得られた。
調製18cおよび19c:[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−3−(4−フルオロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルおよび[8−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルおよび[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.39g)、N,N−ジメチルホルムアミド(70mL)、炭酸カリウム(0.41g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(0.22mL)の混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(体積で4:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.26gが混合物として得られた。
調製18dおよび19d:[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−3−(4−フルオロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸および[8−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−3−(4−フルオロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルおよび[8−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.26g)、メタノール(5.0mL)、水(3.0mL)および水酸化リチウム溶液(0.13gmL)の溶液を室温で1時間攪拌した。塩酸を加えることによって溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−3−(4−フルオロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸0.032gが白色固体として得られ、および[8−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸0.029gが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25 (t, J=75 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 13.50 (br s, 1H).
MS:ESI(+ve)(方法A):426(M+H)+、保持時間11.6分。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.90 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.00-7.25 (m, 4H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J=72 Hz, 1H), 13.20 (br s, 1H).
MS:ESI(+ve)(方法A):426(M+H)+、保持時間12.6分。
実施例20
[8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のペンタン−2,4−ジオン(4.4g)の溶液を、15分間にわたって、−5℃のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の水素化ナトリウム(油中に60%、1.7g)の攪拌懸濁液に滴下した。混合物を20分間かけて室温まで温め、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中に1−ブロモメチル−4−メタンスルホニルベンゼン(10g)の溶液を10分間にわたって滴下した。生じた混合物を室温で17時間攪拌し、その後、1.0Mの塩酸水溶液(100mL)で希釈した。生じた混合物を、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:1)で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(体積で2:1から1:2)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物3.7gが無色ガムとして得られた。
調製20b:8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール
3−アミノ−4−クロロフェノール(0.36g)、3−(4−メタンスルホニルベンジル)ペンタン−2,4−ジオン(0.5g)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.05g)の混合物を160℃で2.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で50:1から2:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.32g(ケト−エノール互変異性体の7:10混合物)がベージュ色固体として得られた。
8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(0.31g)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)、炭酸カリウム(0.46g)およびブロモ酢酸メチルエステル(0.35g)の混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:1:0から0:1:0および0:1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.20gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):448(M+H)+、保持時間3.4分。
[8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]−酢酸メチルエステル(0.11g)、メタノール(5.0mL)、水(1.0mL)および飽和水酸化リチウム水溶液(0.5mL)の溶液を室温で3日間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを4に調節し、メタノールを減圧下で除去した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.08gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):434(M+H)+、保持時間8.1分。
実施例21
[8−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
3−アミノ−4−クロロフェノール(5.0g)、3−(4−クロロフェニルスルファニル)ペンタン−2,4−ジオン(8.4g)、p−トルエンスルホン酸一水和物(3.20g)およびトルエン(150mL)の混合物を2日間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:9)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.99gが淡黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):350(M+H)+、保持時間4.5分。
8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(0.99g)、N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)、炭酸カリウム(0.60g)およびブロモ酢酸メチルエステル(0.32mL)の混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:9)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.26gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):421(M+H)+、保持時間4.2分。
[8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.050g)、3−クロロペルオキシ安息香酸(0.040g)およびクロロホルムの混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒の蒸発後、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で99:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、[8−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル0.020gが白色ソールド(sold)として得られ、および[8−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルフィニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル0.056gがクリーム色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):454(M+H)+、保持時間4.3分。
MS:ESI(+ve)(方法B):438(M+H)+、保持時間4.1分。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.020g)、メタノール(3.0mL)および1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.22mL)の溶液を室温で3時間攪拌した。ギ酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.0025gが淡黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):440(M+H)+、保持時間11.4分。
実施例22
[8−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルフィニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
[8−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルフィニル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.050g)、メタノール(3.0mL)および1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.57mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。ギ酸を加えることによって混合物のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.029gが淡黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):424(M+H)+、保持時間10.6分。
実施例23
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチル−5−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)キノリン
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(0.80g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、炭酸カリウム(1.0g)およびブロモアセトニトリル(0.25mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.90gが薄茶色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):371(M+H)+、保持時間4.3分。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]アセトニトリル(0.10g)、アジ化ナトリウム(0.026g)、塩化アンモニウム(0.022g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)の混合物を、100℃で45分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチル(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で希釈した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.14gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):414(M+H)+、保持時間11.0分。
実施例24
[8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−4−ジフルオロメトキシ−2−メチル−キノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃のジクロロメタン(60mL)中の2−クロロ−3−オキソ酪酸メチルエステル(3.5g)および4−クロロベンゼンチオール(4.1g)の溶液にトリエチルアミン(4.0mL)を加えた。混合物を室温まで温め、その後、この温度で3日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:4)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物7.2gが蝋状固体として得られた。
調製24b:[8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(2.1g)、2−(4−クロロフェニルスルファニル)−3−オキソ酪酸メチルエステル(2.5g)、ポリリン酸(10g)およびジオキサン(30mL)の混合物を130℃で2日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物1.6gが得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.26g)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)、炭酸カリウム(0.25g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(0.13mL)の混合物を80℃で17時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合物(体積で7:3)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.044gが得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロフェニルスルファニル)−4−ジフルオロメトキシ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.044g)、テトラヒドロフラン(3.0mL)および1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって溶液を酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、この混合物を水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.024gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):460(M+H)+、保持時間12.7分。
実施例25
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−メチルキノリン−5−イル]酢酸
(3−アミノ−4−クロロフェニル)酢酸メチルエステル(1.0g)、2−(4−クロロベンジル)−3−オキソ酪酸エチルエステル(1.3g)、ポリリン酸(5mL)およびジオキサン(10mL)の混合物を130℃で1.5時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸ナトリウムを加えることによってこの溶液のpHを3に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールの混合物(体積で1:0:0から10:1:0から1:1:0から20:0:1および0:0:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.60gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):376(M+H)+、保持時間3.6分。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イル]酢酸(0.45g)、臭化テトラエチルアンモニウム(0.025g)、7.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.6mL)およびジオキサン(25mL)の混合物を80℃で加熱し、その後、クロロジフルオロメタンをこの溶液に30分間バブリングした。混合物を室温まで冷却し、氷酢酸を加えることによって溶液のpHを5に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(40%〜95%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.003gがオフホワイト色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):426(M+H)+、保持時間11.8分。
実施例26
[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(70mL)中のカリウムtert−ブトキシド(4.5g)の懸濁液を、tert−ブタノール(0.2mL)および3−オキソ酪酸エチルエステル(5.2g)の混合物で処理した。15℃で15分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(30mL)中の1−ブロモメチル−4−メタンスルホニルベンゼン(10g)の溶液を加え、生じた混合物を70℃で17時間加熱した。混合物を飽和クエン酸水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をペンタンおよびジクロロメタンの混合物(体積で2:1から0:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物3.5gがガムとして得られた。
調製26b:[8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.54g)、2−(4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソ酪酸エチルエステル(0.75g)、ポリリン酸(2.5mL)およびジオキサン(10mL)の混合物を130℃で20時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸ナトリウムを加えることによってこの溶液のpHを3に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物1.0gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):450(M+H)+、保持時間2.7分。
[8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.40g)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)および炭酸カリウム(0.37g)の攪拌混合物を−80℃まで冷却し、クロロジフルオロメタンをこの溶液に30分間バブリングした。フラスコを密封し、生じた混合物を30分間かけて室温まで温め、その後、この温度で3日間攪拌し、次いで50℃で6時間攪拌した。過剰のクロロジフルオロメタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から1:2)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.41gが無色ガムとして得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):500(M+H)+、保持時間3.6分。
[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.13g)、メタノール(20mL)、飽和水酸化リチウム水溶液(1.0mL)および水(2.0mL)の溶液を室温で45分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、メタノールを減圧下で除去した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水中にアセトニトリルの45分間にわたる勾配(10%〜95%の有機変性剤)、を用いた調製用逆相HPLCによって精製して表題化合物0.014gが淡黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):486(M+H)+、保持時間9.6分。
実施例27
[3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.50g)、2−(4−クロロベンジル)−3−オキソ酪酸エチルエステル(7.4g)およびポリリン酸(1.1g)の混合物を130℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で19:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.29gが得られた。
調製27b:[3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
[3−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.29g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、炭酸カリウム(0.62g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(0.31mL)の混合物を70℃で17時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(体積で4:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.18gが得られた。
[3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.18g)、メタノール(3.5mL)、水(2.0mL)、テトラヒドロフラン(3.5mL)および水酸化リチウム溶液(0.036g)の溶液を室温で30分間攪拌した。1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.088gが黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):425(M+H)+、保持時間11.2分。
実施例28
[8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸
3−アミノ−4−クロロフェノール(1.0g)、3−(4−メタンスルホニルベンジル)ペンタン−2,4−ジオン(0.53g)、メタンスルホン酸(3滴)およびトルエン(20mL)の混合物を3時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、その後、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で1:0から99:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.32gが淡黄色固体として得られた。
8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(0.10g)、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.11g)、炭酸カリウム(0.11g)およびテトラヒドロフラン(3.0mL)の混合物を、130℃で5分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.11gがクリーム色固体として得られた。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルエステル(0.11g)、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエテン(0.22mL)、酢酸ナトリウム(0.019g)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.006g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン(0)(0.006g)の混合物を、120℃で20分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で1:0から99:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.050gが茶色オイルとして得られた。
[8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イル]酢酸メチルエステル(0.050g)、メタノール(3.0mL)および1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.63mL)の溶液を室温で18時間攪拌した。ギ酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(30%〜70%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物が白色固体として得られた、0.0060g。
MS:ESI(+ve)(方法B):418(M+H)+、保持時間8.1分。
実施例29
[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−キノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(60mL)中のカリウムtert−ブトキシド(3.9g)の懸濁液を、tert−ブタノール(0.15mL)および3−オキソペンタン酸エチルエステル(5.0g)の混合物で処理した。混合物を室温まで温め、30分後、テトラヒドロフラン(20mL)中の1−ブロモメチル−4−メタンスルホニルベンゼン(8.6g)の溶液を加え、生じた混合物を70℃で17時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から4:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物3.6gが白色固体として得られた。
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.54g)、2−(4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソペンタン酸エチルエステル(0.78g)、ポリリン酸(2.5mL)およびジオキサン(10mL)の混合物を130℃で17時間加熱した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸ナトリウムを加えることによってこの溶液のpHを4に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物1.2gが黄金色固体として得られた。
[8−クロロ−2−エチル−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(1.2g)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)および炭酸カリウム(1.1g)の混合物を−80℃まで冷却し、クロロジフルオロメタンをこの溶液に30分間バブリングした。フラスコを密封し、生じた混合物を30分間かけて室温まで温め、その後、50℃で17時間加熱した。過剰のクロロジフルオロメタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から4:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.27gが透明ガムとして得られた。
[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−3−(4−メタンスルホニルベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.10g)、メタノール(5.0mL)、水(1.0mL)および飽和水酸化リチウム水溶液(0.5mL)の溶液を室温で45分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を水(2.0mL)で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.075gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):500(M+H)+、保持時間10.7分。
実施例30
[3−(4−クロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]−酢酸
1−ブロモメチル−4−クロロベンゼンおよび3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
調製30b:2−(4−クロロベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミド
3−アミノ−4−フルオロフェノールおよび2−(4−クロロベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34bの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):336(M+H)+、保持時間3.2分。
2−(4−クロロベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製34cの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):318(M+H)+、保持時間3.3分。
3−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
[3−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(1.0g)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)、炭酸カリウム(0.89g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(1.1mL)の混合物を70℃で18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ペンタンおよびジクロロメタンの混合物(体積で4:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.49gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):440(M+H)+、保持時間4.5分。
[3−(4−クロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.45g)、テトラヒドロフラン(5.0mL)、メタノール(5.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(1.3mL)の溶液を室温で18時間攪拌した。1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水およびプロパン−2−オールの混合物から残渣を結晶化させて、表題化合物0.33gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):426(M−C3H6)+、保持時間12.6分。
実施例31
[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−2−イソプロポキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(1.5g)、2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ酪酸エチルエステル(1.7g)およびポリリン酸(15g)の混合物を100℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で3:7)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル0.13gが黄色−茶色固体として得られ、および[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル0.21gが茶色オイルとして得られた。
1H NMR (CDCl3): δ 2.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.2 (br s, 1H).
MS:ESI(+ve)(方法B):390(M+H)+、保持時間3.7分。
1H NMR (CDCl3): δ 2.50 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H).
MS:ESI(+ve)(方法B):390(M+H)+、保持時間3.2分。
[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.020g)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、炭酸カリウム(0.020g)および2−ヨードプロパン(0.050g)の混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:9)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.023gがクリーム色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):432(M+H)+、保持時間5.0分。
[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−2−イソプロポキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.020g)、メタノール(1.0mL)および1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)の溶液を室温で3時間攪拌した。ギ酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(30%〜90%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.0085gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):376(M−C3H6)+、保持時間14.3分。
実施例32
[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−イソプロポキシ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.020g)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、炭酸カリウム(0.020g)および2−ヨードプロパン(0.050g)の混合物を室温で2日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:9)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.024gが薄茶色オイルとして得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):432(M+H)+、保持時間4.2分。
[8−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−イソプロポキシ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.020g)、メタノール(1.0mL)および1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)の溶液を室温で3時間攪拌した。ギ酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(30%〜90%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.012gが淡黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):376(M−C3H6)+、保持時間10.3分。
実施例33
2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−オール(0.18g)、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)、炭酸カリウム(0.092g)および2−ブロモプロピオン酸メチルエステル(0.11g)の混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:9から1:4)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.092gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):418(M+H)+、保持時間4.5分。
2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステル(0.092g)、テトラヒドロフラン(2.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.25mL)の溶液を室温で30分間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって残渣のpHを2に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体をペンタンで洗浄して、表題化合物0.080gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):404(M−C3H6)+、保持時間11.4分。
実施例34
[8−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
1,2−ジメトキシエタン(10mL)中の3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステル(7.5g)の溶液を、−20℃の1,2−ジメトキシエタン(100mL)中の水素化ナトリウム(油中に60%、1.9g)の攪拌懸濁液に加えた。混合物を0℃まで10分間温め、その後、1,2−ジメトキシエタン(30mL)中の1−ブロモメチル−4−メタンスルホニルベンゼン(12.9g)の溶液を10分間にわたって滴下した。生じた混合物を30分間かけて室温まで温め、その後、この温度で17時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(70mL)で希釈し、相を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から4:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物7.1gが得られた。
調製34b:N−(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−2−(4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソ−ブチルアミド
室温の1,2−ジメトキシエタン(10mL)中の3−アミノ−4−クロロフェノール(0.5g)および2−(4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステル(0.8g)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸銀(1.3g)を20分間にわたって2回で加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、その後、hyfloを通して濾過し、1,2−ジメトキシエタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から0:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.75gが淡桃色固体として得られた。
N−(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−2−(4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソ−ブチルアミド(0.25g)およびメタンスルホン酸(1.1g)の混合物を100℃で10分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和酢酸ナトリウム水溶液(20mL)中に注いだ。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.21gが淡ピンク色固体として得られた。
8−クロロ−5−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−1H−キノリン−2−オン(0.20g)、N,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)、炭酸カリウム(0.091g)およびブロモ酢酸メチルエステル(0.079g)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、氷酢酸を加えることによってpHを4に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.14gが白色固体として得られた。
調製34e:[8−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
[8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.13g)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)および炭酸カリウム(0.12g)の攪拌混合物を−80℃まで冷却し、その後、クロロジフルオロメタンをこの溶液に30分間バブリングした。フラスコを密封し、生じた混合物を30分間かけて室温まで温め、その後、40℃で15時間加熱した。過剰のクロロジフルオロメタンを蒸発させ、残渣を水で希釈した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.15gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):400(M+H)+、保持時間4.0分。
[8−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.14g)、メタノール(5.0mL)、飽和水酸化リチウム水溶液(0.5mL)および水(0.4mL)の溶液を室温で35分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、メタノールを減圧下で除去した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.13gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):486(M+H)+、保持時間10.9分。
実施例35
[8−クロロ−3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−4−ジフルオロ−メトキシ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
4−クロロ−3−ニトロフェノール(25g)、N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)、炭酸カリウム(60g)およびブロモ酢酸メチルエステル(15.5mL)の混合物を室温で2.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水とで分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物30gが白色固体として得られた。
調製35b:(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル
メタノール(100mL)中の(4−クロロ−3−ニトロフェノキシ)酢酸メチルエステル(30g)の溶液を、室温の鉄(26g)、塩化アンモニウム(33g)および水(400mL)の混合物に加えた。生じた混合物を、超音波浴中、60℃で4時間加熱した。水酸化ナトリウムを加えることによって混合物を塩基性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1.0Mの塩酸水溶液で洗浄し、水酸化ナトリウムを加えることによって合わせた水相のpHを7〜8に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物14gが得られた。
調製35c:2−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソ酪酸エチルエステル
1−ブロモメチル−2−クロロ−4−メタンスルホニルベンゼンおよび3−オキソ酪酸エチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
調製35d:[8−クロロ−3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.85g)、2−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソ酪酸エチルエステル(2.1g)およびポリリン酸(10g)の混合物を130℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.35gが得られた。
[8−クロロ−3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.34g)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)、炭酸カリウム(0.58g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(0.4mL)の混合物を70℃で16時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(体積で7:3)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.37gが得られた。
[8−クロロ−3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.034g)、メタノール(8.0mL)、テトラヒドロフラン(8.0mL)、水(5.0mL)および水酸化リチウム(0.027g)の混合物を室温で1時間攪拌した。1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの勾配を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.09gが黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):520(M+H)+、保持時間10.5分。
実施例36
[8−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチルキノリン−5−イル]酢酸
8−クロロ−5−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−1H−キノリン−2−オン(0.67g)、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.63g)、炭酸カリウム(0.49g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を、130℃で20分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から2:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.64gがオフホワイト色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):510(M+H)+、保持時間3.6分。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.8mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルエステル(0.042g)、1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエテン(0.10mL)、酢酸ナトリウム(0.008g)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.002g)および1,1’−ビス(ジフェニルホスピノ)フェロセン(0)(0.002g)の混合物を、120℃で15分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.053gがオフホワイト色固体として得られた。
[8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
[8−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチルキノリン−5−イル]酢酸メチルエステル(0.030g)、メタノール(2.0mL)、飽和水酸化リチウム水溶液(0.20mL)および水(0.40mL)の溶液を室温で2.5時間攪拌し、次いで40℃で2時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集し、水およびメタノールで洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物0.016gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):470(M+H)+、保持時間10.5分。
実施例37
[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−3−(4−フルオロベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸
1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼンおよび3−オキソペンタン酸エチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
調製37b:[8−クロロ−2−エチル−3−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(1.0g)、2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソペンタン酸エチルエステル(2.1g)およびポリリン酸(10g)の混合物を130℃で4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で1:0から19:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.25gが得られた。
[8−クロロ−2−エチル−3−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.25g)、N,N−ジメチルホルムアミド(11mL)、炭酸カリウム(0.51g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(0.33mL)の混合物を70℃で16時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.06gが得られた。
[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−3−(4−フルオロベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.060g)、メタノール(1.5mL)、テトラヒドロフラン(1.5mL)、水(1.0mL)および水酸化リチウム(0.01g)の溶液を室温で1時間攪拌した。1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの勾配を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.022gが黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):440(M+H)+、保持時間12.6分。
実施例38
[8−クロロ−3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
0〜10℃のN,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)中のペンタン−2,4−ジオン(0.92g)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(油中に60%、0.30g)を分割して加えた。生じた混合物を0〜10℃で20分間攪拌し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)中の1−ブロモメチル−2−クロロ−4−メタンスルホニルベンゼン(2.0g)の溶液を滴下した。生じた混合物を室温で5時間攪拌し、その後、水で希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:4から3:7)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物1.2gが白色固体として得られた。
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.35g)、3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)ペンタン−2,4−ジオン(0.5g)およびポリリン酸(5.0g)の混合物を100℃で3.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で2:8から3:7)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.36gが淡黄色蝋状固体として得られた。
[8−クロロ−3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.36g)、メタノール(10mL)および1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(4.0mL)の溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ギ酸を加えることによって残渣のpHを5に調節した。水中にアセトニトリルの勾配(50%〜65%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによる精製により、表題化合物0.035gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):468(M+H)+、保持時間9.6分。
実施例39
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(400mL)中のカリウムtert−ブトキシド(2.8g)の懸濁液を、tert−ブタノール(1.0mL)および3−オキソペンタン酸エチルエステル(3.0g)の混合物で処理した。室温で45分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(100mL)中の1−ブロモメチル−4−クロロベンゼン(4.3g)の溶液を加え、生じた混合物を70℃で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンおよびメチルtert−ブチルエーテルの混合物(体積で4:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物4.8gが得られた。。
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.53g)、2−(4−クロロベンジル)−3−オキソペンタン酸エチルエステル(0.66g)、メタンスルホン酸(0.032mL)およびトルエン(20mL)の混合物を20時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で9:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.034gが得られた。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.017g)、テトラヒドロフラン(3.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.20mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって生じた混合物のpHを5に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの勾配(30%〜95%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.010gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):456(M+H)+、保持時間13.4分。
実施例40
[8−クロロ−3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−2−ジフルオロ−メトキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
1−ブロモメチル−2−クロロ−4−メタンスルホニルベンゼンおよび3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(負)(方法B):375(M−H)−、保持時間3.7分。
3−アミノ−4−クロロフェノールおよび2−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34bの方法によって表題化合物を調製した。
N−(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−2−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製34cの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):412(M+H)+、保持時間3.1分。
8−クロロ−3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):484(M+H)+、保持時間3.4分。
[8−クロロ−3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
[8−クロロ−3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.50g)、メタノール(10mL)、飽和水酸化リチウム水溶液(0.5mL)および水(1.0mL)の溶液を40℃で3時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、氷酢酸を加えることによって残渣のpHを4に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物0.15gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):520(M+H)+、保持時間11.7分。
実施例41
[8−クロロ−2,4−ジエチル−3−(4−メタンスルホニルベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸
0〜10℃のN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)中のヘプタン−3,5−ジオン(0.54mL)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(油中に60%、0.17g)を分割して加えた。生じた混合物を0〜10℃で10分間攪拌し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の1−ブロモメチル−4−メタンスルホニルベンゼン(1.2g)の溶液を滴下した。生じた混合物を室温で18時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:4)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.61gが白色固体として得られた。
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.35g)、4−(4−メタンスルホニルベンジル)ヘプタン−3,5−ジオン(0.49g)およびポリリン酸(5.0g)の混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で99.5:0.5)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.20gが得られた。
[8−クロロ−2,4−ジエチル−3−(4−メタンスルホニルベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.20g)、メタノール(4.0mL)および1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)の混合物を室温で5時間攪拌した。ギ酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの勾配(40%〜85%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.034gが淡黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):462(M+H)+、保持時間10.4分。
実施例42
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン
N,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチル−キノリン−5−イルエステル(0.29g)、シアン化亜鉛(0.036g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(0.071g)の混合物を、125℃で10分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、その後、シクロヘキサン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:1:0から0:1:0から0:20:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.17gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):341(M+H)+、保持時間4.6分。
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2,4−ジメチルキノリン−5−カルボニトリル(0.048g)、トルエン(1.5mL)、トリメチルシリルアジド(0.081g)および酸化ジブチルスズ(0.007g)の混合物をフラスコ中に密封し、100℃で66時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、氷酢酸を加えることによって水相のpHを5に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、希酢酸水溶液で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.017gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):384(M+H)+、保持時間11.2分。
実施例43
[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−2−イソプロピル−3−(4−メタンスルホニルベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(200mL)中のカリウムtert−ブトキシド(0.54g)の懸濁液を、tert−ブタノール(0.1mL)および4−メチル−3−オキソペンタン酸エチルエステル(0.65mL)の混合物で処理した。室温で45分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(50mL)中の1−ブロモメチル−4−メタンスルホニルベンゼン(1.0g)の溶液を加え、生じた混合物を70℃で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物1.4gが得られた。
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.70g)、2−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−3−オキソペンタン酸エチルエステル(1.4g)、ポリリン酸(3.5g)およびジオキサン(50mL)の混合物を120℃で2日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.79gが得られた。
[8−クロロ−2−イソプロピル−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):528(M+H)+、保持4.2分。
[8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−2−イソプロピル−3−(4−メタンスルホニルベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.040g)、テトラヒドロフラン(3.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.10mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、その後、リン酸二水素ナトリウムを加えることによってpHを5に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.025gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):514(M+H)+、保持時間11.7分。
実施例44
[8−クロロ−2−シアノ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
[8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.22g)、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.35g)、炭酸カリウム(0.090g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)の混合物を室温で17時間攪拌した。混合物をジクロロメタンと水とで分配し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.080gが得られた。
N,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)中の[8−クロロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.080g)、シアン化亜鉛(0.010g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.030g)、および塩化リチウム(0.001g)の混合物を、120℃で15分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物0.056gが得られた。
[8−クロロ−2−シアノ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.056g)、メタノール(1.5mL)、テトラヒドロフラン(1.5mL)、水(2.0mL)および水酸化リチウム(0.60g)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと1.0Mの塩酸水溶液とで分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.015gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):445(M+H)+、保持時間9.8分。
実施例45
[4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−キノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(35mL)中のカリウムtert−ブトキシド(2.7g)の懸濁液を、tert−ブタノール(0.1mL)および3−オキソペンタン酸メチルエステル(3.2g)の混合物で処理した。室温で15分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(15mL)中の1−クロロメチル−4−メタンスルホニルベンゼン(5.0g)の溶液を加え、生じた混合物を70℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと希塩化アンモニウム水溶液とで分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:1:0から0:1:0から0:4:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物3.0gが蝋状白色固体として得られた。
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(1.0g)、2−(4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソペンタン酸メチルエステル(1.4g)、ポリリン酸(5mL)およびジオキサン(20mL)の混合物を130℃で17時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸ナトリウムを加えることによってpHを4に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物2.3gが黄金色ガムとして得られた。
[2−エチル−8−フルオロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
[4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.82g)、メタノール(33mL)、5.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.7mL)および水(1.4mL)の混合物を室温で35分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物のpHを4に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(4.0mL)で希釈し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.60gが淡クリーム色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):484(M+H)+、保持時間9.6分。
実施例46
[3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
1−ブロモメチル−2−クロロ−4−メタンスルホニルベンゼンおよび3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
3−アミノ−4−フルオロフェノールおよび2−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34bの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):378(M+H)+、保持時間2.8分。
2−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製34cの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):396(M+H)+、保持時間3.0分。
3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
[3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):518(M+H)+、保持時間4.1分。
[3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.22g)、メタノール(8.0mL)、5.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.4mL)および水(0.8mL)の溶液を室温で2時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを4に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(4.0mL)で希釈し、固体を濾過によって収集し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.17gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):504(M+H)+、保持時間11.3分。
実施例47
[3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(200mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.2g)の懸濁液を、tert−ブタノール(1.0mL)および3−オキソペンタン酸メチルエステル(1.2g)の混合物で処理した。室温で45分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(50mL)中の1−ブロモメチル−2−クロロ−4−メタンスルホニルベンゼン(2.5g)の溶液を加え、生じた混合物を室温で3日間攪拌した。混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:1:0:0から0:0:1:9)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物3.0gが得られた。
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(1.0g)、2−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソペンタン酸メチルエステル(2.1g)、ポリリン酸(10g)およびジオキサン(10mL)の混合物を130℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で19:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物1.6gが得られた。
[3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):532(M+H)+、保持時間3.9分。
[3−(2−クロロ−4−メタンスルホニルベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(1.0g)、メタノール(38mL)、5.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.8mL)および水(1.6mL)の混合物を室温で35分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物のpHを4に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(4.0mL)で希釈し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.66gがクリーム色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):518(M+H)+、保持時間10.6分。
実施例48
[2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
3−アミノ−4−フルオロフェノールおよび2−(4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34bの方法によって表題化合物を調製した。
N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−2−(4−メタンスルホニルベンジル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製36cの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):362(M+H)+、保持時間2.6分。
8−フルオロ−5−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):434(M+H)+、保持時間2.9分。
[8−フルオロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):484(M+H)+、保持時間3.8分。
[2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−3−(4−メタンスルホニルベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.57g)、メタノール(24mL)、5.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.5mL)および水(1.0mL)の混合物を室温で90分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物のpHを4に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.53gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):470(M+H)+、保持時間10.4分。
実施例49
[3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(140mL)中のカリウムtert−ブトキシド(7.8g)の懸濁液を、tert−ブタノール(0.3mL)および3−オキソペンタン酸エチルエステル(10g)の混合物で処理した。室温で30分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(20mL)中の1−ブロモメチル−4−クロロベンゼン(14g)の溶液を加え、生じた混合物を室温で6日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をペンタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から10:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物9.3gが黄色オイルとして得られた。
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(1.9g)、2−(4−クロロベンジル)−3−オキソペンタン酸エチルエステル(0.95g)およびポリリン酸(10mL)の混合物を120℃で5時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から10:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.10gが茶色固体として得られた。
[3−(4−クロロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
[3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.11g)、メタノール(10mL)、および5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)の溶液を室温で30分間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを5に調節した。溶媒を減圧下で除去し、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(40%〜95%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.040gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):440(M+H)+、保持時間12.3分。
実施例50
[4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−(4−フルオロベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸
3−オキソペンタン酸メチルエステル(7.5g)を、0℃のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)およびテトラヒドロフラン(80mL)中の水素化ナトリウム(油中に60%、4.6g)の攪拌懸濁液に加え、生じた混合物を0℃で30分間攪拌した。テトラヒドロフラン中の1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼン(7.0mL)の溶液を加え、生じた混合物を室温まで温め、その後、この温度で17時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水とで分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(体積で19:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物1.0gが得られた。
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.80g)、2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソペンタン酸メチルエステル(1.0g)、ポリリン酸(10g)およびジオキサン(10mL)の混合物を130℃で17時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物1.5gが得られた。
[2−エチル−8−フルオロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(1.5g)、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)、炭酸カリウム(5.2g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(5.5mL)の混合物を70℃で4日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(体積で3:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.50gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):438(M+H)+、保持時間4.2分。
[4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−(4−フルオロベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(050g)、メタノール(10mL);テトラヒドロフラン(10mL)、水(8mL)および水酸化リチウム(0.050g)の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を酢酸エチルと1.0Mの塩酸水溶液とで分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物0.090gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):424(M+H)+、保持時間11.5分。
実施例51
[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
2−(2,4−ジクロロベンジル)−3−オキソ酪酸エチルエステル(4.6g)および3−アミノ−4−フルオロフェノール(1.0g)の混合物を、120℃で20分間マイクロ波照射することによって加熱した。混合物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物(体積で1:19から1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.67gが得られた。
2−(2,4−ジクロロベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製34cの方法によって表題化合物を調製した。
3−(2,4−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
[3−(2,4−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.071g)、メタノール(10mL)、および5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷酢酸を加えることによって残渣のpHを4に調節した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物(体積で1:0から1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.040gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):460(M+H)+、保持時間13.4分。
実施例52
[2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
1−ブロモメチル−4−フルオロベンゼンおよび3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
調製52b:2−(4−フルオロベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミド
3−アミノ−4−フルオロフェノールおよび2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34bの方法によって表題化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製34cの方法によって表題化合物を調製した。
8−フルオロ−3−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):374(M+H)+、保持時間3.5分。
[8−フルオロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.48g)、N,N−ジメチルホルムアミド(6.0mL)、炭酸カリウム(0.72g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(1.7mL)の混合物を70℃で5日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:6)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物0.29gが白色固体として得られた。
調製52f:[2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
[2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−3−(4−フルオロベンジル)−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.20g)、テトラヒドロフラン(4.0mL)、メタノール(4.0mL)、水(3.0mL)および水酸化リチウム(0.020g)の混合物を室温で40分間攪拌した。混合物を酢酸エチルと1.0Mの塩酸水溶液とで分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物0.10gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):410(M+H)+、保持時間12.2分。
実施例53
[3−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
還流中の2−フルオロ−5−ニトロフェニルアミン(7.8g)および酢酸(50mL)の混合物に、無水酢酸(8.0mL)を10分間にわたって滴下した。生じた混合物を30分間加熱還流し、40℃まで冷却した。混合物を冷水(800mL)中に注ぎ、生じた沈殿物を濾過によって収集し、1.0Mの塩酸水溶液および水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物が薄茶色固体として得られた、9.2g。
調製53b:N−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)アセトアミド
2−フルオロ−5−ニトロフェニルアミン(2.0g)、活性炭担持10重量%パラジウム、(0.10g)およびエタノール(20mL)の混合物を室温で2時間、水素雰囲気下で攪拌した。hyfloを通して混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物1.7gが白色固体として得られた。
調製53c:3−アミノ−4−フルオロフェノール
0〜10℃のN−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)アセトアミド(36.7g)、硫酸(50mL)および水(270mL)の混合物に、水(40mL)中の亜硝酸ナトリウム(17.3g)の溶液を滴下した。混合物を0〜10℃で20分間攪拌し、その後、水(20mL)中の尿素(2.0g)の溶液を加え、生じた混合物を0〜10℃でさらに20分間攪拌した。混合物を75分間にわたって130℃の水(110mL)中の硫酸銅五水和物(131g)の攪拌溶液に滴下し、生じた混合物を130℃で2.5時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、30%の水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって溶液のpHを14に調節した。hyfloを通して混合物を濾過し、水で洗浄した。濃塩酸を加えることによって濾液のpHを酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物22.1gが茶色固体として得られた。
調製53d:(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル
3−アミノ−4−フルオロフェノール(3.0g)を、0℃のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の水素化ナトリウム(油中に60%、0.94g)の攪拌懸濁液に加えた。混合物を室温まで15分間温め、その後、0℃まで冷却し、この混合物をブロモ酢酸メチルエステル(3.3g)で処理した。生じた混合物を室温まで温め、その後、この温度で2時間攪拌した。混合物を希塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、トルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で2:1:0から0:1:0から0:20:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物2.7gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):200(M+H)+、保持時間2.5分。
0℃の無水テトラヒドロフラン(40mL)中のカリウムtert−ブトキシド(3.2g)の懸濁液を、tert−ブタノール(0.15mL)および3−オキソペンタン酸メチルエステル(3.8g)の混合物で処理した。混合物を30分間かけて室温まで温め、その後、テトラヒドロフラン(10mL)中の1−ブロモメチル−2,4−ジフルオロベンゼン(6.0g)の溶液を加え、生じた混合物を室温で72時間攪拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと希塩化アンモニウム水溶液とで分配し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で4:1:0から0:1:0から0:25:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物4.5gが無色オイルとして得られた。
調製53f:[3−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.5g)、2−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−オキソペンタン酸メチルエステル(0.64g)、ポリリン酸(2.5mL)およびジオキサン(10mL)の混合物を130℃で17時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸ナトリウムを加えることによってpHを4に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.84gがクリーム状固体として得られた。
[3−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):456(M+H)+、保持時間4.3分。
[3−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.54g)、メタノール(20mL)、水(1.0mL)および5.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.5mL)の溶液を室温で2時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.089gがクリーム色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):442(M+H)+、保持時間18.8分。
実施例54
[3−(2,4−ジクロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(180mL)中のカリウムtert−ブトキシド(8.4g)の懸濁液を、tert−ブタノール(0.4mL)および3−オキソペンタン酸メチルエステル(9.8g)の混合物で処理した。室温で30分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(20mL)中の2,4−ジクロロ−1−クロロメチルベンゼン(14.7g)の溶液を加え、生じた混合物を室温まで温め、その後、この温度で6日間攪拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をペンタンおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:0から1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物7.0gが白色固体として得られた。
調製54b:[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.75g)、2−(2,4−ジクロロベンジル)−3−オキソペンタン酸メチルエステル(1.3g)、ポリリン酸(5mL)およびジオキサン(25mL)の混合物を120℃で17時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、この混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物1.7gが茶色オイルとして得られた。
[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
調製54d:[3−(2,4−ジクロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
[3−(2,4−ジクロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.17g)、メタノール(6mL)、水(0.3mL)および5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって溶液のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集した。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で1:0から3:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.030gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+、保持時間13.5分。
実施例55
[3−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
1−ブロモメチル−2,4−ジフルオロベンゼンおよび3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
3−アミノ−4−フルオロフェノールおよび2−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34bの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):338(M+H)+、保持時間3.1分。
2−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製34cの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):320(M+H)+、保持時間3.2分。
3−(2,4−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):392(M+H)+、保持時間3.5分。
[3−(2,4−ジフルオロベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):442(M+H)+、保持時間4.4分。
[3−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.20g)、メタノール(10mL)、水(0.8mL)および5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL)の溶液を室温で2時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.030gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):428(M+H)+、保持時間12.3分。
実施例56
[3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
1−ブロモメチル−4−クロロ−2−フルオロベンゼンおよび3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
調製56b:2−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミド
3−アミノ−4−フルオロフェノールおよび2−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34bの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):354(M+H)+、保持時間3.2分。
2−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製34cの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):336(M+H)+、保持時間3.4分。
3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
[3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):458(M+H)+、保持時間4.6分。
[3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.094g)、テトラヒドロフラン(10mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.22mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによってこの混合物のpHを4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.090gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):444(M+H)+、保持時間13.1分。
実施例57
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
1−ブロモメチル−4−クロロベンゼンおよび3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
調製57b:2−(4−クロロベンジル)−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミド
3−アミノ−4−クロロフェノールおよび2−(4−クロロベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34bの方法によって表題化合物を調製した。
2−(4−クロロベンジル)−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製34cの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):334(M+H)+、保持時間3.6分。
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):406(M+H)+、保持時間3.9分。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):456(M+H)+、保持時間4.8分。
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.52g)、メタノール(20mL)、水(2.0mL)および5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物のpHを5に調節し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を濾過によって収集し、水およびアセトニトリルで洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物0.41gがオフホワイト色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):442(M+H)+、保持時間13.5分。
実施例58
[3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(25mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.6g)の懸濁液を、tert−ブタノール(1.0mL)および3−オキソペンタン酸メチルエステル(1.5g)の混合物で処理した。0℃で45分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(5.0mL)中の1−ブロモメチル−2−クロロ−4−フルオロベンゼン(2.6g)の溶液を加え、生じた混合物を室温で3日間攪拌した。混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物3.2gが得られた。
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(1.1g)、2−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−オキソペンタン酸メチルエステル(2.4g)、ポリリン酸(5g)およびジオキサン(10mL)の混合物を130℃で17時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物1.5gが得られた。
[3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):472(M+H)+、保持時間4.5分。
[3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(1.2g)、テトラヒドロフラン(10mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(3.0mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、リン酸二水素ナトリウムを加えることによって残渣のpHを4に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物1.1gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):458(M+H)+、保持時間12.5分。
実施例59
[3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
1−ブロモメチル−2−クロロ−4−フルオロベンゼンおよび3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
3−アミノ−4−フルオロフェノールおよび2−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34bの方法によって表題化合物を調製した。
2−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製34cの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):336(M+H)+、保持時間3.3分。
3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製36dの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):408(M+H)+、保持時間3.7分。
[3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):458(M+H)+、保持時間4.6分。
[3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.20g)、テトラヒドロフラン(3.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.45mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物のpHを4に調節し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物0.18gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):444(M+H)+、保持時間12.9分。
実施例60
[4−ジフルオロメトキシ−3−(4−エタンスルホニルベンジル)−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
1−ブロモメチル−4−エタンスルホニルベンゼンおよび3−オキソペンタン酸メチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
調製60b:[3−(4−エタンスルホニルベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.90g)、2−(4−エタンスルホニルベンジル)−3−オキソペンタン酸メチルエステル(1.4g)、ポリリン酸(10g)およびジオキサン(10mL)の混合物を120℃で17時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物1.9gが得られた。
[3−(4−エタンスルホニルベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(1.9g)、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)、炭酸カリウム(1.7g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(2.2mL)の混合物を70℃で3日間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、メタノールで溶出させ、その後、メタノール中の2.0Mのアンモニアで溶出させるIsolute SCX2カラムによって残渣を精製して、表題化合物0.090gが得られた。
調製60d:[4−ジフルオロメトキシ−3−(4−エタンスルホニルベンジル)−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
[4−ジフルオロメトキシ−3−(4−エタンスルホニルベンジル)−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.080g)、メタノール(2.0mL)、テトラヒドロフラン(2.0mL)、水(2.0mL)および水酸化リチウム(0.006mg)の混合物を室温で45分間攪拌した。1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって混合物を酸性化し、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配を用いた調製用逆相HPLCによって精製して、表題化合物0.025gがオフホワイト色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):498(M+H)+、保持時間10.2分。
実施例61
[2−ジフルオロメトキシ−3−(4−エタンスルホニルベンジル)−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
1−ブロモメチル−4−エタンスルホニルベンゼンおよび3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34aの方法によって表題化合物を調製した。
調製61b:2−(4−エタンスルホニルベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミド
3−アミノ−4−フルオロフェノールおよび2−(4−エタンスルホニルベンジル)−3−オキソチオ酪酸S−tert−ブチルエステルを用いて、調製34bの方法によって表題化合物を調製した。
2−(4−エタンスルホニルベンジル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−オキソブチルアミドを用いて、調製34cの方法によって表題化合物を調製した。
調製61d:[3−(4−エタンスルホニルベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル
3−(4−エタンスルホニルベンジル)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
[3−(4−エタンスルホニルベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.33g)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)、炭酸カリウム(0.16g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(1.2mL)の混合物を70℃で3日間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題0.10gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):498(M+H)+、保持時間3.9分。
[2−ジフルオロメトキシ−3−(4−エタンスルホニルベンジル)−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.10g)、メタノール(2.0mL)、テトラヒドロフラン(2.0mL)、水(2.5mL)および水酸化リチウム(0.017mg)の混合物を室温で1時間攪拌した。1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって混合物を酸性化し、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配を用いた調製用逆相HPLCによって精製して、表題化合物0.070gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):484(M+H)+、保持時間10.8分。
実施例62
[8−クロロ−3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
0℃の無水テトラヒドロフラン(75mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.6g)の懸濁液を、tert−ブタノール(1.0mL)および3−オキソペンタン酸メチルエステル(1.5g)の混合物で処理した。0℃で45分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(25mL)中の1−ブロモメチル−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(2.6g)の溶液を加え、生じた混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:19から1:9)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物1.4gが得られた。
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.37g)、2−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−3−オキソペンタン酸メチルエステル(0.60g)、ポリリン酸(3g)およびジオキサン(10mL)の混合物を120℃で23時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:4から1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.082gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):438(M+H)+、保持時間3.8分。
[8−クロロ−3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製34eの方法によって表題化合物を調製した。
[8−クロロ−3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−キノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.075g)、テトラヒドロフラン(2.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.20mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物のpHを4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリルおよび水の混合物から残渣を結晶化させて、表題化合物0.057gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+、保持時間13.8分。
実施例63
[3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.80g)、2−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−3−オキソペンタン酸メチルエステル(1.4g)、ポリリン酸(5g)およびジオキサン(10mL)の混合物を120℃で23時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で3:7から7:10)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.20gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法B):424(M+H)+、保持時間3.4分。
[3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.20g)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)、炭酸カリウム(0.20g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(0.15mL)の混合物を80℃で4日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:4)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.071gが得られた。
調製63:[3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
[3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.071g)、テトラヒドロフラン(5.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.30mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物のpHを4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.064gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):458(M+H)+、保持時間12.7分。
実施例64
{4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]キノリン−5−イルオキシ}酢酸
−10℃の無水ジエチルエーテル(5.0mL)中の4−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリド(0.81g)の溶液を、無水ジエチルエーテル(5.0mL)中のモルホリン(0.26mL)およびトリエチルアミン(0.46mL)の溶液で処理した。生じた混合物を1時間かけて室温まで温め、その後、この温度で17時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で3:7)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.53gが得られた。
調製64b:2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3−オキソペンタン酸メチルエステル
0℃の無水テトラヒドロフラン(40mL)中のカリウムtert−ブトキシド(0.26g)の懸濁液を、tert−ブタノール(1.0mL)および3−オキソペンタン酸メチルエステル(0.25mL)の混合物で処理した。混合物を0℃で45分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン(10mL)中の4−(4−ブロモメチルベンゼンスルホニル)モルホリン(0.53g)の溶液を加え、生じた混合物を1時間かけて室温まで温め、その後、この温度で17時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.41gが得られた。
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.22g)、2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3−オキソペンタン酸メチルエステル(0.41g)、ポリリン酸(1g)およびジオキサン(20mL)の混合物を130℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で1:4:0から1:1:0から0:9:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.14gが得られた。
調製64d:{4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]キノリン−5−イルオキシ}酢酸メチルエステル
{2−エチル−8−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ}酢酸メチルエステル(0.14g)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)、炭酸カリウム(0.12g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(0.15mL)の混合物を80℃で17時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.092gが得られた。
調製64e:{4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]キノリン−5−イルオキシ}酢酸
{4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]キノリン−5−イルオキシ}酢酸メチルエステル(0.16g)、テトラヒドロフラン(5.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.32mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物のpHを4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリルおよび水の混合物で粉砕して、表題化合物0.083gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):555(M+H)+、保持時間10.0分。
実施例65
{4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]キノリン−5−イルオキシ}酢酸
0℃のジクロロメタン(30mL)中の4−クロロメチルベンゾイルクロリド(5.0g)およびピロリジン(2.2mL)の溶液を、エチルジイソプロピルアミン(5.2mL)で処理した。生じた混合物を1時間かけて室温まで温め、その後、この温度で2時間攪拌した。混合物を1.0Mの塩酸水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物6.0gが得られた。
調製65b:3−オキソ−2−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]ペンタン酸メチルエステル
0℃の無水テトラヒドロフラン(40mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.4g)の懸濁液を、tert−ブタノール(1.0mL)および3−オキソペンタン酸メチルエステル(1.3mL)の混合物で処理した。混合物を0℃で45分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン(10mL)中の(4−クロロメチルフェニル)ピロリジン−1−イルメタノン(2.0g)の溶液を加え、生じた混合物を70℃で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で3:7)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物1.1gが得られた。
(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(0.39g)、3−オキソ−2−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]ペンタン酸メチルエステル(1.0g)、ポリリン酸(2g)およびジオキサン(20mL)の混合物を120℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物(体積で9:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.25gが得られた。
{2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−3−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ}酢酸メチルエステル(0.25g)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)、炭酸カリウム(0.22g)および酢酸クロロジフルオロメチルエステル(0.28mL)の混合物を80℃で17時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよびジクロロメタンの混合物(体積で1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物0.14gが得られた。
{4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]キノリン−5−イルオキシ}酢酸メチルエステル(0.14g)、テトラヒドロフラン(3.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.55mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物のpHを4に調節し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物0.11gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):503(M+H)+、保持時間9.4分。
実施例66
2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]−2−メチルプロピオン酸
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オン(0.14g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、水素化ナトリウム(油中に60%、0.020g)および2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(0.11g)の混合物を100℃で3日間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で3:7)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.056gが得られた。
2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]−2−メチルプロピオン酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(0.030g)、テトラヒドロフラン(2.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(2.0mL)の混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水で希釈し、リン酸二水素ナトリウムを加えることによってpHを4に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.027gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):470(M+H)+、保持時間13.7分。
実施例67
2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸
3−(2,4−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンおよび2−ブロモプロピオン酸メチルエステルを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステル(0.15g)、メタノール(5.0mL)、水(0.2mL)および5.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.090mL)の混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。氷酢酸を加えることによって残渣を酸性化し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水および水とメタノールとの混合物(体積で1:1)で洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物0.13gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+、保持時間14.0分。
実施例68
(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸
3−(2,4−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オン(0.40g)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)、炭酸カリウム(0.17g)および(R)−2−クロロプロピオン酸メチルエステル(0.15g)の混合物を40℃で24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:1:0から0:1:0から0:10:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.21gがクリーム色固体として得られた。
(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステル(0.070g)、メタノール(3.0mL)、水(0.1mL)および5.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.060mL)の混合物を室温で18時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物を酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を水で粉砕して、表題化合物0.067gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+、保持時間14.0分。
実施例69
2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸
8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンおよび2−ブロモプロピオン酸メチルエステルを用いて、調製34dの方法によって表題化合物を調製した。
2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステル(0.22g)、テトラヒドロフラン(3.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(1.0mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。リン酸二水素ナトリウムを加えることによって混合物を酸性化し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.20gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):456(M+H)+、保持時間13.8分。
実施例70
(R)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸
3−(2,4−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オン(0.30g)、N,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)、炭酸カリウム(0.13g)および(S)−2−クロロプロピオン酸メチルエステル(0.11g)の混合物を45℃で3日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から6:4)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.17gが淡桃色固体として得られた。
(R)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−8−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
(R)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステル(0.054g)、メタノール(2.0mL)、水(0.1mL)および5.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.044mL)の混合物を室温で15時間攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物を酸性化し、水で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集して、表題化合物0.048gが白色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):474(M+H)+、保持時間14.4分。
実施例71
{8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−3−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]キノリン−5−イルオキシ}酢酸
(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル(1.0g)、3−オキソ−2−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]ペンタン酸メチルエステル(1.9g)、ポリリン酸(6.0g)およびジオキサン(20mL)の混合物を120℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン、酢酸エチルおよびメタノールの混合物(体積で9:1:0から0:9:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.079gが得られた。
{8−クロロ−2−エチル−4−オキソ−3−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ}酢酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
{8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−3−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]キノリン−5−イルオキシ}酢酸メチルエステル(0.037g)、テトラヒドロフラン(3.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(1.0mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、リン酸二水素ナトリウムを加えることによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.034gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):519(M+H)+、保持時間11.1分。
実施例72
{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ}酢酸
3−クロロ−4−メチルベンゾニトリル(4.8g)、N−ブロモスクシンイミド(5.5g)、過酸化ジベンゾイル(0.43g)および四塩化炭素(30mL)の混合物を2時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過したものを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から19:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物4.1gが得られた。
調製72b:4−ブロモメチル−3−クロロ安息香酸
4−ブロモメチル−3−クロロベンゾニトリル(0.24g)および臭化水素溶液(水中に48重量%、3.0mL)の混合物を、密封したバイアル中、100℃で終夜加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を希炭酸カリウム水溶液で抽出し、1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって合わせた水性抽出物を酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.10gが白色固体として得られた。
4−ブロモメチル−3−クロロ安息香酸(0.090g)および塩化チオニル(3.0mL)の混合物を85℃で90分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、生じた溶液を0℃まで冷却し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次いでピロリジン(0.030mL)で処理した。混合物を0℃で20分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(体積で4:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.070gが黄色オイルとして得られた。
調製72d:2−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−3−オキソペンタン酸エチルエステル
1,2−ジメトキシエタン(25mL)中の3−オキソペンタン酸エチルエステル(14mL)の溶液を、0℃の1,2−ジメトキシエタン(250mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の水素化ナトリウム(油中に60%、3.7g)の攪拌懸濁液に加え、生じた混合物を0℃で10分間攪拌した。1,2−ジメトキシエタン(25mL)中の(4−ブロモメチル−3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イルメタノン(9.7g)の溶液を加え、生じた混合物を室温まで温め、その後、この温度で20時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物(体積で9:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物1.8gが得られた。
2−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−3−オキソペンタン酸エチルエステルおよび(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステルを用いて、調製65cの方法によって表題化合物を調製した。
{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ}酢酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ}酢酸メチルエステル(0.26g)、テトラヒドロフラン(5.0mL)、水(5.0mL)および水酸化リチウム(0.040g)の混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって水相を酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水中にアセトニトリルの勾配を用いた調製用逆相HPLCによって残渣を精製して、表題化合物が0.13gオフホワイト色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):537(M+H)+、保持時間10.1分。
実施例73
(S)−2−{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ}プロピオン酸
2−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−3−オキソペンタン酸エチルエステルおよび(S)−2−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製65cの方法によって表題化合物を調製した。
(S)−2−{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ}プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
(S)−2−{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ}プロピオン酸メチルエステル(0.75g)、テトラヒドロフラン(20mL)、水(20mL)および水酸化リチウム(0.11g)の混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、1.0Mの塩酸水溶液を加えることによって水相を酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水およびメタノールの混合物(体積で4:1から0:1)で溶出させるC−18カラム上のカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物0.20gがオフホワイト色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):551(M+H)+、保持時間10.6分。
実施例74および75
(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸および(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−メトキシキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の3−アミノ−4−フルオロフェノール(4.1g)の溶液を、0℃のN,N−ジメチルホルムアミド(35mL)中の水素化ナトリウム(油中に60%、1.3g)の攪拌懸濁液に滴下した。混合物を室温で30分間攪拌し、0℃まで冷却し、その後、(R)−2−クロロプロピオン酸メチルエステル(4.0g)を一度に加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:0から3:2)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物2.5gの混合物が金色オイルとして得られた。
調製74bおよび75b:(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステル
(S)−2−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)プロピオン酸メチルエステルおよび2−(2,4−ジクロロベンジル)−3−オキソペンタン酸メチルエステルを用いて、調製65cの方法によって表題化合物を調製した。
(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
MS:ESI(+ve)(方法B):502(M+H)+、保持時間4.5分。
MS:ESI(+ve)(方法B):466(M+H)+、保持時間4.3分。
(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステルおよび(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−メトキシキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステル(0.58g)、メタノール(10mL)、水(0.8mL)および5.0Mの水酸化リチウム水溶液(0.40mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。氷酢酸を加えることによって混合物を酸性化し、減圧下で濃縮した。水およびアセトニトリルの混合物(体積で4:1から0:1)で溶出させるC−18カラム上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸0.23が白色固体として得られ、、(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−メトキシキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸0.035gが白色固体として得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.60-2.80 (m, 2H), 4.20 (d, J=17 Hz, 1H), 4.35 (d, J=17 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=3.8, 9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 10.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=66, 86 Hz, 1H).
MS:ESI(+ve)(方法A):488(M+H)+、保持時間14.1分。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.10 (d, J=17 Hz, 1H), 4.20 (d, J=17 Hz, 1H), 4.35 (q, J=6.7 Hz, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.20 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 11 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1H).
MS:ESI(+ve)(方法A):452(M+H)+、保持時間12.7分。
実施例76
[3−(2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸
4−ブロモメチル−3−クロロ安息香酸(1.4g)および塩化チオニル(10mL)の混合物を5時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、トルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)に溶かし、生じた溶液を0℃まで冷却し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL)およびシクロブチルアミン(0.48mL)の混合物を滴下して処理した。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物(体積で1:1)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.070gがオイルとして得られた。
0℃の無水テトラヒドロフラン(15mL)中のカリウムtert−ブトキシド(0.34g)の懸濁液を、tert−ブタノール(1.0mL)および3−オキソペンタン酸エチルエステル(038mL)の混合物で処理した。混合物を0℃で45分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン(5.0mL)中の4−ブロモメチル−3−クロロ−N−シクロブチルベンズアミド(0.67g)の溶液を加え、生じた混合物を70℃で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物(体積で1:5)で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.44gが得られた。
2−(2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルベンジル)−3−オキソペンタン酸エチルエステルおよび(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステルを用いて、調製65cの方法によって表題化合物を調製した。
[3−(2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
[3−(2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.23g)、テトラヒドロフラン(5.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(1.2mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、リン酸二水素ナトリウムを加えることによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水およびメタノールの混合物で溶出させるC−18カラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.13gがオフホワイト色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):537(M+H)+、保持時間10.9分。
実施例77
(S)−2−[3−(2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸
2−(2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルベンジル)−3−オキソペンタン酸エチルエステルおよび(S)−2−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製65cの方法によって表題化合物を調製した。
(S)−2−[3−(2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルベンジル)−2−エチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステルを用いて、調製65dの方法によって表題化合物を調製した。
(S)−2−[3−(2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸メチルエステル(0.18g)、テトラヒドロフラン(5.0mL)および1.0Mの水酸化リチウム水溶液(1.0mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、リン酸二水素ナトリウムを加えることによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水およびメタノールの混合物(体積で9:1から0:1)で溶出させるC−18カラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.13gが淡黄色固体として得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):551(M+H)+、保持時間10.9分。
実施例78
[3−(4−クロロベンジル)−4,7−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
オキシ塩化リン(9.0mL)中の3−(4−クロロベンジル)−5−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−1H−キノリン−2−オン(1.8g)の溶液を、180℃で15分間、マイクロ波反応器内で加熱した。溶液を氷および水の混合物上に注ぎ、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物2.3gが得られた。
2−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4,7−ジメチルキノリン−5−オール(1.7g)、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)、炭酸カリウム(2.1g)およびブロモ酢酸メチルエステル(1.1g)の混合物を60℃で終夜攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、その後、乾燥させて、表題化合物0.53gが得られた。
[2−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4,7−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.20g)、パラジウム(10重量%、活性炭担持、0.020g)、エタノール(7.0mL)および1.0Mの塩酸水溶液(1.5mL)の混合物を40℃で17時間、水素雰囲気下で攪拌した。hyfloを通して混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物0.18gが得られた。
[3−(4−クロロベンジル)−4,7−ジメチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(1.8g)、テトラヒドロフランおよびカリウムトリメチルシラノレート(0.19g)の混合物を、100℃で5分間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、濃塩酸を加えることによって酸性化した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水中にアセトニトリルの30分間にわたる勾配(35%〜95%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって精製して、表題化合物0.015gが得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):356(M+H)+、保持時間7.3分。
実施例79
[3−(4−クロロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸
[4,8−ジクロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.13g)、パラジウム(5重量%、活性炭担持、0.010g)、エタノール(5.0mL)および1.0Mの塩酸水溶液(1.0mL)の混合物を室温で17時間、水素雰囲気下で攪拌した。hyfloを通して混合物を濾過し、エタノールおよび水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物0.11gが得られた。
[3−(4−クロロベンジル)−2−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸メチルエステル(0.11g)、エタノール(6.0mL)、水(2.0mL)および飽和水酸化リチウム水溶液(2.0mL)の溶液を室温で5時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、氷酢酸を加えることによって残渣のpHを4に調節した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、水中にアセトニトリルの37分間にわたる勾配(20%〜95%の有機変性剤)を用いた調製用逆相HPLCによって精製して、表題化合物0.028mgが黄色ガムとして得られた。
MS:ESI(+ve)(方法A):342(M+H)+、保持時間6.9分。
以下の生物学的試験方法を用いて、本発明の式[1]の化合物を、CRTH2受容体からPGD2を置き換える能力および全細胞系においてCRTH2受容体でPGD2の機能的効果を拮抗する能力について試験した。
受容体結合アッセイは、最終体積200μLの結合緩衝液[10mMのBES(pH7.4)、1mMのEDTA、10mMの塩化マンガン、0.01%のBSA]および1nMの[3H]−PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd)中で行った。リガンドを、一定量のDMSO(1体積%)を含むアッセイ緩衝液中で加えた。全結合はアッセイ緩衝液中に1体積%のDMSOを用いて決定し、非特異的結合は10μMの非標識PGD2(Sigma)を用いて決定した。CRTH2受容体を発現するヒト胚性腎臓(HEK)細胞膜(3.5μg)を1.5mgのコムギ胚芽凝集素SPAビーズおよび1nMの[3H]−PGD2(Amersham Biosciences UK Ltd)と共にインキュベーションし、混合物を3時間室温でインキュベーションした。結合した[3H]−PGD2は、Microbeta TRILUX液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)を用いて検出した。化合物のIC50値は、片対数の化合物の希釈系列を用いた2つ組の6点用量応答曲線を使用して決定した。IC50の計算はExcelおよびXLfit(Microsoft)を用いて行い、この値を使用して、チェン−プルソフ式を用いて試験化合物のKi値を決定した。
CRTH2受容体およびGタンパク質Gα16を同時発現する安定CHO−K1細胞を、コラーゲンをコーティングした96ウェルプレート内に、アッセイの24時間前に、(40,000個の細胞/ウェルを1%のウシ胎児血清を添加したF−12 Hams中に75μLのプレーティンング体積で)植え付けた。その後、細胞に5mMの最終濃度のプロベネシドを含む蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)カルシウムキット色素(Calcium3キット、Molecular Devices Ltd)を負荷し、5%のCO2雰囲気中、37℃で1時間インキュベーションした。CRTH2受容体の位置でPGD2によって誘導された細胞内のカルシウム動員によって引き起こされた蛍光発光を、FLEXstation benchtop scanningおよびintegrated fluid transfer workstation(Molecular Devices Ltd)によって決定した。アンタゴニストを検出し、化合物のIC50を決定するために、化合物を様々な濃度で、負荷した細胞と共に、15分間、37℃、5%のCO2でプレインキュベーションし、その後、アゴニストをそのEC80値で加えた。化合物およびアゴニストは、20mMのHEPESおよび0.1%のBSAを含む)ハンクス平衡塩類溶液中で加えた。それぞれのウェルの部分応答値は、ピーク応答から基底応答を減算することによって計算した。結果は、ExcelおよびXLfit(Microsoft)を用いて、3つ組ウェルの平均として計算した。
Claims (20)
- CRTH2受容体活性の変調に応答性のある状態の治療において使用する医薬品を製造するための、式[1]の化合物またはその薬学的に許容される塩、N−オキシド、水和物もしくは溶媒和物の使用:
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、シクロプロピル、ハロ、−S(O)nR6、−SO2NR7R8、−NR7R8、−NR7C(O)R6、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−C(O)R6、−NO2、−CNまたは−OR9基であり;
それぞれのR6は、独立して、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基、またはS、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基であり;
R7、R8は、独立して、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基−(C1〜C6アルキル)−、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基または水素であり;
R9は、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基−(C1〜C6アルキル)−、または
−SO2R6基であり;
Aは、−CHR10−、−C(O)−、−S(O)n−、−O−、または−NR10−であり、nは0〜2の整数であり、R10は、水素、C1〜C3アルキル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C3アルキル基であり;
Bは、−CH2−、−CH2CH2−、−CHR11−、−CR11R12−、いずれかの配向の−CH2CHR11−、いずれかの配向の−CH2CR11R12−、いずれかの配向の−CHR11CHR12−、−OCH2−および式−(CR11R12)p−Z−から選択される二価基であり、ZはR1、R2およびR3を保有する環に結合しており;
R11は、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C3アルキルであり;
R12は、メチルまたは完全にもしくは部分的にフッ素化されたメチルであり;
pは、独立して1または2であり;
Zは、−O−、−NH−、または−S(O)n−であり、nは0〜2の整数であり;
Xは、カルボン酸、テトラゾール、または式C(=O)NHSO2R6の基であり;
Yは、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基と縮合したS、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の非芳香族基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基と縮合した3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基と縮合したS、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の非芳香族基または必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基と縮合した3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基である]。 - R1がフルオロまたはクロロである、請求項1に記載の使用。
- R2が水素、クロロまたはメチルである、請求項1又は2に記載の使用。
- R3が水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- R4がメチル、エチル、メトキシまたはジフルオロメトキシである、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- R5がメチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはシアノである、請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- Aが−CH2−、−O−、または−S(O)n−であり、nが0、1または2である、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- Bが−CH2−、−OCH(CH3)−または−OCH2−であり、酸素がR1、R2およびR3を保有する環に結合している、請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- Xが−CO2Hである、請求項1〜8のいずれかに記載の使用。
- Yが4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−エタンスルホニルフェニル、4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル、4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−2−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−メタンスルホニルフェニル、2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニルおよび2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルフェニルである、請求項1〜9のいずれかに記載の使用。
- 式[1’]:
R1、R2、R3、R4’およびR5’は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、シクロプロピル、ハロ、−S(O)nR6、−SO2NR7R8、−NR7R8、−NR7C(O)R6、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−C(O)R6、−NO2、−CNまたは−OR9基であり;
それぞれのR6は、独立して、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基、またはS、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基であり;
R7、R8は、独立して、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基−(C1〜C6アルキル)−、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基または水素であり;
R9は、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基−(C1〜C6アルキル)−、または
−SO2R6基であり;
Aは、−CHR10−、−C(O)−、−S(O)n−、−O−、または−NR10−であり、nは0〜2の整数であり、R10は、水素、C1〜C3アルキル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C3アルキル基であり;
Bは、−CH2−、−CH2CH2−、−CHR11−、−CR11R12−、いずれかの配向の−CH2CHR11−、いずれかの配向の−CH2CR11R12−、いずれかの配向の−CHR11CHR12−、−OCH2−および式−(CR11R12)p−Z−から選択される二価基であり、ZはR1、R2およびR3を保有する環に結合しており;
R11は、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C3アルキルであり;
R12は、メチルまたは完全にもしくは部分的にフッ素化されたメチルであり;
pは、独立して1または2であり;
Zは、−O−、−NH−、または−S(O)n−であり、nは0〜2の整数であり;
Xは、カルボン酸、テトラゾール、または式C(=O)NHSO2R6の基であり;
Yは、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基と縮合したS、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の非芳香族基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基と縮合した3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基と縮合したS、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の非芳香族基または必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基と縮合した3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基であって、
R4’及びR5’が同時に水素ではない、
化合物またはその薬学的に許容される塩、N−オキシド、水和物もしくは溶媒和物。 - R1がフルオロまたはクロロであり;R2およびR3が水素であり;R4’がメチル、エチル、メトキシまたはジフルオロメトキシであり;R5’がメチル、エチル、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはシアノであり;Aが−CH2−、−O−、または−S(O)n−であり、nが0、1または2であり;Bが−CH2−、−OCH(CH3)−または−OCH2−であり、酸素がR1、R2およびR3を保有する環に結合しており;Xが−CO2Hであり;Yが4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−エタンスルホニルフェニル、4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル、4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−2−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−メタンスルホニルフェニル、2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニルおよび2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルフェニルである、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、N−オキシド、水和物もしくは溶媒和物。
- 以下の群から選択される化合物:
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[3−(4−クロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−(4−フルオロベンジル)キノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[3−(2,4−ジフルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[3−(2,4−ジクロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[8−クロロ−3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチルキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
[3−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
{4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]キノリン−5−イルオキシ}酢酸、
{4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロ−3−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]キノリン−5−イルオキシ}酢酸、
2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸、
(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−8−フルオロ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸、
2−[8−クロロ−3−(4−クロロベンジル)−2−ジフルオロメトキシ−4−メチルキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸、
{8−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−3−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−キノリン−5−イルオキシ}酢酸、
{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ}酢酸、
(S)−2−{3−[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンジル]−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸、
(S)−2−[3−(2,4−ジクロロベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸、
[3−(2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]酢酸、
(S)−2−[3−(2−クロロ−4−シクロブチルカルバモイルベンジル)−4−ジフルオロメトキシ−2−エチル−8−フルオロキノリン−5−イルオキシ]プロピオン酸、
ならびにその薬学的に許容される塩、N−オキシド、水和物および溶媒和物。 - 請求項11から13のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- CRTH2受容体活性の変調に応答性のある状態の治療において使用する医薬品を製造するための請求項11〜13のいずれかに記載される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、N−オキシド、水和物および溶媒和物の使用。
- 該状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性気道症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、肺気腫および鼻炎から選択される、請求項1〜10及び15のいずれかに記載の使用。
- 該状態が、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに過敏性腸疾患から選択される、請求項1〜10及び15のいずれかに記載の使用。
- 式[1]の化合物またはその薬学的に許容される塩、N−オキシド、水和物もしくは溶媒和物:
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、シクロプロピル、ハロ、−S(O)nR6、−SO2NR7R8、−NR7R8、−NR7C(O)R6、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−C(O)R6、−NO2、−CNまたは−OR9基であり;
それぞれのR6は、独立して、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基、またはS、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基であり;
R7、R8は、独立して、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基−(C1〜C6アルキル)−、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基または水素であり;
R9は、C1〜C6アルキル、完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基−(C1〜C6アルキル)−、または
−SO2R6基であり;
Aは、−CHR10−、−C(O)−、−S(O)n−、−O−、または−NR10−であり、nは0〜2の整数であり、R10は、水素、C1〜C3アルキル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C3アルキル基であり;
Bは、−CH2−、−CH2CH2−、−CHR11−、−CR11R12−、いずれかの配向の−CH2CHR11−、いずれかの配向の−CH2CR11R12−、いずれかの配向の−CHR11CHR12−、−OCH2−および式−(CR11R12)p−Z−から選択される二価基であり、ZはR1、R2およびR3を保有する環に結合しており;
R11は、C1〜C3アルキル、シクロプロピル、または完全にもしくは部分的にフッ素化されたC1〜C3アルキルであり;
R12は、メチルまたは完全にもしくは部分的にフッ素化されたメチルであり;
pは、独立して1または2であり;
Zは、−O−、−NH−、または−S(O)n−であり、nは0〜2の整数であり;
Xは、カルボン酸、テトラゾール、または式C(=O)NHSO2R6の基であり;
Yは、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基、必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基と縮合したS、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の非芳香族基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基と縮合した3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基、S、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の芳香族基と縮合したS、N及びOから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された単環、二環または三環の非芳香族基または必要に応じて置換された単環、二環または三環の炭素環式芳香族基と縮合した3〜8個の炭素原子を有する必要に応じて置換された単環の飽和炭素環基である]。
を有効成分として含有するCRTH2受容体活性の変調に応答性のある状態の治療剤。 - 該状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性気道症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、肺気腫および鼻炎から選択される、請求項18に記載の治療剤。
- 該状態が、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに過敏性腸疾患から選択される、請求項18に記載の治療剤。
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DK2139881T3 (da) * | 2007-04-04 | 2012-01-30 | Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd | Quinoliner og deres terapeutiske anvendelse |
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US7358249B2 (en) * | 2002-08-13 | 2008-04-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase |
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SA04250253B1 (ar) * | 2003-08-21 | 2009-11-10 | استرازينيكا ايه بي | احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن |
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