KR20190018643A - 퀴놀린 유도체의 결정 - Google Patents

퀴놀린 유도체의 결정 Download PDF

Info

Publication number
KR20190018643A
KR20190018643A KR1020187036313A KR20187036313A KR20190018643A KR 20190018643 A KR20190018643 A KR 20190018643A KR 1020187036313 A KR1020187036313 A KR 1020187036313A KR 20187036313 A KR20187036313 A KR 20187036313A KR 20190018643 A KR20190018643 A KR 20190018643A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ppm
crystal
spectrum
solid
peak
Prior art date
Application number
KR1020187036313A
Other languages
English (en)
Inventor
도날드 존 데일리
존 게리 몬타나
조지 하인드
미츠루 테라모토
타카히로 이토
Original Assignee
풀마젠 테라퓨틱스 (애즈마) 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 풀마젠 테라퓨틱스 (애즈마) 리미티드 filed Critical 풀마젠 테라퓨틱스 (애즈마) 리미티드
Publication of KR20190018643A publication Critical patent/KR20190018643A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

[8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-리신염의 결정이며, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 회절각 2θ = 6.0°, 10.0°, 10.7°, 12.1°, 18.4°, 19.2°, 및 20.1°에 피크를 갖는 그 결정 A, 및 회절각 2θ = 6.0°, 11.7°, 12.4°, 15.2°, 16.4°, 20.3°, 및 22.6°에 피크를 갖는 그 결정 B. 이들 결정은 화학적으로 안정되고, 열적 안정성 및 물리적 성질이 우수하고, 의약 원약으로서 적합하다.

Description

퀴놀린 유도체의 결정
본 발명은 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-리신염의 결정에 관한 것이다.
[8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산은 특허문헌 1의 실시예 39에 기재된 화합물이다. 특허문헌 1에는 게다가, 이 화합물은 기관지 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기성 기도 증후군, 기관지염, 낭포성 섬유증, 폐기종, 비염 등, 건선, 아토피성 및 비아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염, 및 과민성 장 질환 등의 CRTH2(Chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells) 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
또, 이 화합물은 특허문헌 1의 기재나 기술 상식으로부터, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 호산구성 만성 부비강염, 비호산구성 만성 부비강염, 만성 특발성 심마진, 및 호산구성 소화기 질환의 치료나 예방에도 유용하다는 것을 이해할 수 있다.
그러나, 특허문헌 1에는 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산이나 그 L-리신염의 결정에 대해서는 기재가 없다.
특허문헌 1:국제공개 WO2007/036743
본 발명의 목적은 화학적으로 안정되고, 아울러 의약 원약으로서 적합한 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산의 결정을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적으로 심도깊게 연구한 결과, [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-리신염(이하, "화합물(I)"이라고도 표기함)은 결정화가 가능하다는 것, 및 적어도 2종류의 결정 다형체가 존재한다는 것을 알아냈다. 게다가, 얻어진 결정은 염을 형성하지 않는 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산의 프리 베이스(이하, 간단히 "프리 베이스"라고도 표기한다. 그 융점은 141℃이다.)에 비하여 융점이 높고, 열적 안정성 및 물리적 성질이 우수하고, 의약 원약으로서 매우 유용하다는 것을 알아내고, 본 발명에 도달했다.
즉 본 발명은
[1] [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-리신(L-lysine)염의 결정;
[2] 결정 A인, [1]에 기재된 결정;
[3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 회절각 2θ = 6.0°, 10.0°, 10.7°, 12.1°, 18.4°, 19.2°, 및 20.1°에 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 A);
[4] 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 1에 나타낸 패턴을 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 A);
[5] 적외 흡수 스펙트럼에 있어서 파수 673 cm-1, 810 cm-1, 872 cm-1, 1010 cm-1, 1051 cm-1, 1413 cm-1, 및 1568 cm-1에 흡수 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 A);
[6] 적외 흡수 스펙트럼이 도 3에 나타낸 패턴을 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 A);
[7] 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서 화학 시프트 107.1ppm, 115.9 ppm, 127.5 ppm, 136.5 ppm, 145.7 ppm, 152.7 ppm, 153.8 ppm, 165.8 ppm, 175.8 ppm, 177.3 ppm, 및 179.5 ppm에 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 A);
[8] 고체 13C-NMR 스펙트럼이 도 5에 나타낸 패턴을 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 A);
[9] 고체 19F-NMR 스펙트럼에 있어서 화학 시프트 -77.0 ppm 및 -72.3 ppm에 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 A);
[10] 고체 19F-NMR 스펙트럼이 도 6에 나타낸 패턴을 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 A);
[11] 고체 15N-NMR 스펙트럼에 있어서 화학 시프트 -347.2 ppm에 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 A);
[12] 고체 15N-NMR 스펙트럼이 도 7에 나타낸 패턴을 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 A);
[13] 결정 B인, [1]에 기재된 결정;
[14] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 회절각 2θ = 6.0°, 11.7°, 12.4°, 15.2°, 16.4°, 20.3°, 및 22.6°에 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 B);
[15] 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 2에 나타낸 패턴을 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 B);
[16] 적외 흡수 스펙트럼에 있어서 파수 667 cm-1, 803 cm-1, 885 cm-1, 1012 cm-1, 1032 cm-1, 1402 cm-1, 및 1597 cm-1에 흡수 피크를 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 B);
[17] 적외 흡수 스펙트럼이 도 4에 나타낸 패턴을 갖는, [1]에 기재된 결정(결정 B);
[18] [1]∼ [17] 중 어느 하나의 결정, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 의약 조성물;
[19] [1]∼ [17] 중 어느 하나의 결정을 유효 성분으로 함유하는, CRTH2 길항약;
[20] [1]∼ [17] 중 어느 하나의 결정을 유효 성분으로 함유하는, 기관지 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 낭포성 섬유증, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 호산구성 만성 부비강염, 및 비호산구성 만성 부비강염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 치료약 또는 예방약;
[21] [1]∼ [17] 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로 함유하는, 건선, 아토피성 및 비아토피성 피부염, 만성 특발성 심마진, 크론병, 궤양성 대장염, 호산구성 소화기 질환, 및 과민성 장 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 치료약 또는 예방약;
이다.
본 발명에 따르면, 화학적으로 안정되고, 아울러 열적 안정성 및 물리적 성질이 우수하고, 의약 원약으로서 적합한 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-리신염의 결정이 제공된다.
도 1은 화합물(I)의 결정 A의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 화합물(I)의 결정 B의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 화합물(I)의 결정 A의 적외 흡수 스펙트럼이다.
도 4는 화합물(I)의 결정 B의 적외 흡수 스펙트럼이다.
도 5는 화합물(I)의 결정 A의 고체 13C-NMR 스펙트럼이다.
도 6은 화합물(I)의 결정 A의 고체 19F-NMR 스펙트럼이다.
도 7은 화합물(I)의 결정 A의 고체 15N-NMR 스펙트럼이다.
본 발명의 결정은 분말 X선 회절 스펙트럼, 적외 흡수 스펙트럼, 고체 NMR 스펙트럼 중의 어느 하나 또는 이들 수단의 조합에 의해 특징지어진다. 이들 결정의 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼, 적외 흡수 스펙트럼, 고체 NMR 스펙트럼은 고유의 패턴을 나타낸다.
본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 회절각 2θ = 6.0°, 10.0°, 10.7°, 12.1°, 18.4°, 19.2°, 및 20.1°에 피크를 갖는다. 또, 본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 도 1에 나타낸 패턴을 갖는다.
본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 적외 흡수 스펙트럼에 있어서 파수 673 cm-1, 810 cm-1, 872 cm-1, 1010 cm-1, 1051 cm-1, 1413 cm-1, 및 1568 cm-1에 흡수 피크를 갖는다. 또, 본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 적외 흡수 스펙트럼에 있어서 도 3에 나타낸 패턴을 갖는다.
본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서 화학 시프트 107.1 ppm, 115.9 ppm, 127.5 ppm, 136.5 ppm, 145.7 ppm, 152.7 ppm, 153.8 ppm, 165.8 ppm, 175.8 ppm, 177.3 ppm, 및 179.5 ppm에 피크를 갖는다. 또, 본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서 도 5에 나타낸 패턴을 갖는다.
본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 고체 19F-NMR 스펙트럼에 있어서 화학 시프트 -77.0 ppm 및 -72.3 ppm에 피크를 갖는다. 또, 본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 고체 19F-NMR 스펙트럼에 있어서 도 6에 나타낸 패턴을 갖는다.
본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 고체 15N-NMR 스펙트럼에 있어서 화학 시프트 -347.2 ppm에 피크를 갖는다. 또, 본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 고체 15N-NMR 스펙트럼에 있어서 도 7에 나타낸 패턴을 갖는다.
게다가, 본 발명의 화합물(I)의 결정 A의 융점은 200℃이다.
본 발명의 화합물(I)의 결정 B는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 회절각 2θ = 6.0°, 11.7°, 12.4°, 15.2°, 16.4°, 20.3°, 및 22.6°에 피크를 갖는다. 또, 본 발명의 화합물(I)의 결정 B는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 도 2에 나타낸 패턴을 갖는다.
본 발명의 화합물(I)의 결정 B는 적외 흡수 스펙트럼에 있어서 파수 667 cm-1, 803 cm-1, 885 cm-1, 1012 cm-1, 1032 cm-1, 1402 cm-1, 및 1597 cm-1에 흡수 피크를 갖는다. 또, 본 발명의 화합물(I)의 결정 B는 적외 흡수 스펙트럼에 있어서 도 4에 나타낸 패턴을 갖는다.
한편, 시료의 순도가 높은 경우나 이용하는 측정 기기의 성능이 높은 경우 등, 측정 조건이 좋을 때에는 본 발명의 화합물(I)의 결정 A 및 결정 B의 분말 X선 회절 스펙트럼, 적외 흡수 스펙트럼, 및/또는 고체 NMR 스펙트럼에는 상기한 피크에 더하여, 다른 고유의 피크도 확인할 수 있는 경우가 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물(I)의 결정 A에 대해서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 회절각 2θ = 9.1°, 21.1°, 24.5°, 및 28.4° 중의 하나 또는 복수개의 피크도 동시에 관찰할 수 있는 경우가 있고, 본 발명의 화합물(I)의 결정 B에 대해서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 회절각 2θ = 24.4°의 피크도 관찰할 수 있는 경우가 있다.
반대로, 시료의 순도가 낮은 경우 등 측정 조건이 충분하지 않을 때에는 본 발명의 화합물(I)의 결정 A 및 결정 B의 분말 X선 회절 스펙트럼, 적외 흡수 스펙트럼, 및/또는 고체 NMR 스펙트럼에는 상기한 피크의 전부는 관찰할 수 없는 경우도 있을 수 있다. 이와 같은 경우라도, 확인할 수 있는 복수개의 피크가 상기한 피크값과 일치하는 경우, 당업자는 전체적인 고찰에 의해, 그 시료에 본 발명의 화합물(I)의 결정 A 또는 결정 B가 포함되어 있다고 인정할 수 있는 경우가 있다. 바꿔 말하면, 피의(被疑) 침해물과 본 발명의 화합물(I)의 결정 A 또는 결정 B의 동일성은 분말 X선 회절 스펙트럼, 적외 흡수 스펙트럼,　또는 고체 NMR 스펙트럼에 있어서의 전체 피크의 일치가 아니라, 전체적인 패턴의 일치에 의해, 종국적으로는 "결정으로서 동일한가 아닌가"에 의해 논의된다.
분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ의 피크의 값은 기기의 측정 오차나, 측정 시료의 상태 등의 측정 조건에 따라서 다소 변동될 수 있는 것이기 때문에, 2θ값이 조금 상이한 경우이더라도, 적절히 스펙트럼 전체의 패턴을 참조하여 결정형의 동일성은 인정되어야 하고, 이러한 오차 범위의 결정도 본 발명에 포함된다. 2θ값의 오차로는, ± 0.5°가 고려된다. 즉 상기 회절각으로 특정되는 결정에는, ±0.5°의 범위에서 일치하는 것도 포함된다. 무엇보다도, 제16개정 일본 약국방에 따르면, 분말 X선 회절법에 있어서의 피크의 동일성은 ±0.2°이내라면 동일하다고 판단할 수 있다고 되어 있으며, 이것을 당업자의 기술 상식이라고 볼 수도 있다.
예를 들면, 일반적인 측정 조건 하에서 얻어진 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 회절각 2θ의 값이, 6.0±0.5°인 5.5° 내지 6.5°의 범위에 있을 때, "회절각 2θ의 값이 6.0°에 피크를 갖는다"라고 말할 수 있지만, 특히 엄격하게 관리된 측정 조건 하에서 얻어진 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서는, 회절각 2θ의 값이 5.8° 내지 6.2°의 범위에 있을 때에 한하여, "회절각 2θ의 값이 6.0°에 피크를 갖는다"라고 말할 수 있게 된다. 다른 피크도 마찬가지이다.
또, 후술하는 실시예에서도 이러한 오차 범위 내의 측정값이 얻어지고 있다.
마찬가지로, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ의 상대 강도도 측정에 이용하는 기기의 측정 오차나, 측정 시료의 결정 입자의 크기, 형상, 배향, 분쇄에 의한 결정성 저하 등의 영향에 따라서 다소 변동될 수 있는 것이기 때문에, 얻어진 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 피크의 상대 강도가 도 1이나 도 2의 것과 다소 상이하더라도, 당업자가 피크 위치를 중심으로 종합적으로 판단함으로써, 본 발명의 화합물(I)의 결정 A 또는 결정 B의 스펙트럼이다라고 인정할 수 있는 경우도 있다.
도 3 및 도 4의 적외 흡수 스펙트럼은 전반사법(ATR법)에 의해 측정한 것이다. 전반사법에서는, 일반적으로, 투과법이나 확산 반사법(투과법 등이라고 한다. 이들 측정 방법에서는, 흔히 시료를 KBr 분말로 희석하여 측정한다)과 비교하여, 저파수측의 흡수 강도가 커지는 특징, 및 흡수 피크가 수 cm-1에서 수 10 cm-1에 걸쳐서 저파수측으로 시프트하는 특징을 갖는다는 것이 알려져 있다. 흡수 피크의 시프트에 대응하기 위하여 전반사 측정 장치는 전반사법과 투과법 등으로 비교한 많은 데이터를 기초로 하여 전반사법 측정 결과를 투과법 등 측정 결과로 변환하는 기능, 이른바 "ATR 보정" 기능을 구비하고 있는 경우가 많다. 흡수 피크의 값의 차이가 크기 때문에, "ATR 보정"을 실시한 결과인가, 실시하지 않은 결과인가에 대하여 주의할 필요가 있다. 도 3 및 도 4의 적외 흡수 스펙트럼에서는, "ATR 보정"을 실시하지 않고 있다.
적외 흡수 스펙트럼에 있어서는, 일반적으로, 동일한 측정 방법이더라도(전반사 측정법에 있어서는 ATR 보정을 실시했는가 아닌가의 점에서 동일하더라도), 흡수 피크에 오차가 생길 수 있는 것이다. 이러한 오차로는, ±5 cm-1의 범위 내가 통상적이다. 즉 상기 파수로 특정되는 결정형은 ±5 cm-1의 범위에서 일치하는 것도 포함된다.
일반적으로, 고체 NMR 스펙트럼에 있어서의 화학 시프트도, 오차가 생길 수 있는 것이다. 이러한 오차로는, ±0.5 ppm의 범위 내가 통상적이지만, 고체 시료의 상태에 따라서는, 또한 ±0.5 ppm의 추가적인 오차를 생기게 할 가능성이 있다. 즉 상기 화학 시프트로 특정되는 결정형은 ±0.5 ppm 내지 ±1.0 ppm의 범위에서 일치하는 것도 포함된다.
[8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산은 예를 들면 상기한 특허문헌 1에 기재된 제조 방법으로 제조할 수 있다. 화합물(I)은 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산과 용매와의 혼합액에, L-리신을 첨가하는 것 등에 의해 얻어진다.
본 명세서에 있어서의 융점은 시차 주사 열량 측정계에 의해 측정한 것이다. 일반적으로, 의약 원약은 타정 시의 고온 고압이나 장기 보존에 있어서 안정된 것이 요구되고 있으며, 이 때문에, 융점이 높고 열적 안정성이 우수한 결정이 요구되고 있다.
본 발명의 화합물(I)의 결정은 여러 가지 제조 방법으로 취득할 수 있지만, 그 전형적인 예를 이하에 나타낸다.
화합물(I)의 결정은 화합물(I)을 용매에 용해 또는 현탁하거나, 또는 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 및 L-리신을 용매에 용해 또는 현탁하고, 농축, 냉각, 또는 빈용매 첨가에 의해 결정화함으로써 취득할 수 있다.
보다 상세하게는, 용매의 종류, 농도, 온도 등의 조건에 따라서, 불포화 용액이라면, 화합물(I)이 용해 상태로 얻어지고, 과포화 용액이라면, 즉시 결정으로서 석출되는 경우도 있고, 용액 상태를 유지하는 경우도 있다. 과포화나 불포화 상태는 당업자라면, 용매, 농도, 또는 온도 등의 조건을 선택함으로써, 적절히 이룰 수 있는 것이다. 용액 상태의 경우는 이것을 농축하고, 냉각하거나 또는 빈용매를 첨가하는 등의 방법에 의해, 화합물(I)을 결정으로서 석출시킬 수 있다. 현탁 상태의 경우, 상술한 것에 더하여, 용매 매개 전이, 즉 그 용매 조성이나 온도에 있어서 가장 안정된 결정형으로 전이하는 원리를 이용하여 안정 결정을 취득할 수 있다.
사용하는 용매로는, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 에탄올, 포름산 메틸, 포름산 에틸, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소프로필, 아세트산 부틸, 아세트산 이소부틸, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 이소부틸알코올, 2-부탄올, t-부틸알코올, 1-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올, 네오펜틸알코올, 2-에톡시메탄올, 2-에톡시에탄올, 2, 2, 2-트리플루오로디에틸에테르, 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사플루오로-2-프로판올, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 1, 2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1, 4-디옥산, 시클로펜틸메틸에테르, 아니솔, 아세톤, 2-부타논, 4-메틸-2-펜타논, 시클로헥사논, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 테트랄린(tetralin), 톨루엔, 크실렌, 물, 또는 이들 중에서 선택되는 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다. 경제적 관점이나 공업적 관점에서 보다 바람직한 용매로는, 아세토니트릴, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소프로필, 아세트산 부틸, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1, 4-디옥산, 아세톤, 2-부타논, 헥산, 헵탄, 물, 또는 이들 중에서 선택되는 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있다.
사용하는 용매의 양은 특히 한정되지 않지만, 5∼100배량이 바람직하고, 50배량 이하가 보다 바람직하고, 20배량 이하가 더욱 바람직하다. 이 후, 1배량이란, 1 g의 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 또는 화합물(I)에 대하여 1 mL의 용매량을 말한다. 용매량을 적게 할 목적으로 바람직하게 사용할 수 있는 용매로는, [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산에 대한 용해성이 높은 용매이며, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1, 4-디옥산을 들 수 있다.
결정화가 시작된 후의 온도 조건, 교반 조건, 여과분별까지의 시간은 특히 한정되지 않지만, 이들 조건이 결정의 수율, 화학 순도, 입도 등에 영향을 미치는 경우가 있으므로, 목적에 따라서 조건이 적절한 조합을 설정하는 것이 바람직하다.
용액으로부터의 결정화에 의해 취득하는 경우, 목적으로 하는 결정과 동일한 결정형의 종결정(seed crystal)을 첨가하는 것이 유효하다. 그 양은 통상, 원료 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 또는 화합물(I)의 0.01중량% 내지 20중량% 정도, 바람직하게는 0.1중량% 내지 10중량%의 범위이며, 미리 분쇄해 두는 것이 바람직하다. 첨가할 때는 취득하고자 하는 결정의 과포화 영역인 것이 바람직하지만, 첨가할 때에 이미 과포화가 되어 있을 필요는 없고, 첨가한 결정이 모두 용해되지 않는 상태인 것이 중요하다.
본 발명의 화합물(I)의 결정 A는 비교적 취득하기 쉽고, 상술한 제조 방법의, 폭넓은 조건(다양한 용매의 조합)으로 결정화시킬 수 있다. 얻어진 현탁액으로부터 결정을 여과, 건조하여 결정 A의 결정을 얻는다. 여과는 통상의 방법, 예를 들면 자연 여과, 가압 여과, 감압 여과, 또는 원심 분리를 이용할 수 있다. 건조는 통상의 방법, 예를 들면 자연 건조, 감압 건조, 가열 건조, 감압 가열 건조를 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)의 결정 B는 수화물 결정이며, 물을 함유하는 용매의 조합으로 취득할 수 있다. 물과 조합하는 용매로는, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류가 바람직하다. 예를 들면, 에탄올과 물의 1:1 혼합 용매(80배량)에 화합물(I)을 용해하고, 농축하고, 더욱 건조함으로써 취득할 수 있다. 건조는 자연 건조, 감압 건조, 가열 건조, 감압 가열 건조를 이용할 수 있다. 감압 가열 건조에 있어서, 80℃에서도 결정수(結晶水)는 소실되지 않는 것이 확인되고 있지만, 더욱 고온의 경우는 주의가 필요하다.
본 발명의 화합물(I)의 결정은 의약의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 또, 단독 결정뿐만 아니라, 2종 이상의 결정형의 혼합물로서 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물(I)의 결정은 결정이 아닌 것에 비하여, 제조시의 취급 용이성, 재현성, 안정성, 그리고 보존 안정성 등의 점에 있어서 유리해진다.
게다가, 본 발명의 화합물(I)의 결정에 있어서, 이들이 L-리신염의 결정이라는 것은 프리 베이스의 결정에 비하여 보존 안정성의 점에서 우수하다.
본 발명의 화합물(I)의 결정은 의약상 허용되는 담체를 사용하여 의약 조성물로 할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)의 결정을 함유하는 제제는 통상 제제화에 사용되는 첨가제를 사용하여 조제된다. 이들 첨가제로는, 고형 제제의 경우, 유당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 감자 전분, 결정 셀룰로스, 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 및 인산수소칼슘 등의 부형제; 결정 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 전분, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 및 카르복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제; 탈크 및 스테아린산류 등의 활택제; 히드록시메틸프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 및 에틸셀룰로스 등의 코팅제; 및 착색제를 들 수 있다. 반고형 제제의 경우, 백색 바셀린 등의 기초제를 들 수 있고, 액상 제제의 경우, 에탄올 등의 용제, 에탄올 등의 용해 보조제, 파라옥시안식향산에스테르류 등의 보존제, 포도당 등의 등장화제, 구연산류 등의 완충제, L-아스코르빈산 등의 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 및 폴리솔베이트 80 등의 현탁화제·유화제 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물(I)의 결정은 고형 제제, 반고형 제제, 및 액상 제제 등의 어느 제형, 경구제 및 비경구제 (주사제, 경피제, 점안제, 좌제, 경비제(經鼻劑) 및 흡입제 등)의 어느 적용 제제이더라도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)의 결정을 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물은 기관지 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 낭포성 섬유증, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 호산구성 만성 부비강염, 비호산구성 만성 부비강염, 건선, 아토피성 및 비아토피성 피부염, 만성 특발성 심마진, 크론병, 궤양성 대장염, 호산구성 소화기 질환, 및 과민성 장 질환 등, CRTH2 수용체가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약으로서 사용할 수 있다. 여기에서, "예방"이란 아직 이환 또는 발증을 하지 않은 개체에 있어서, 이환 또는 발증을 미연에 막는 것이며, "치료"란 이미 이환 또는 발증한 개체에 있어서, 질환이나 증상을 치유, 억제, 또는 개선시키는 것을 말한다.
실시예
[분말 X선 회절의 측정 방법]
본 발명의 결정의 분말 X선 회절은 이하의 조건으로 측정했다.
측정 장치: 시마즈 세이사쿠소 제품
측정 조건: 선원(線源) Cu-Kα, 40 kV-40 mA, 스캔 5∼40°, 스캔 시간 35초
[적외 흡수의 측정 방법]
본 발명의 결정의 적외 흡수 스펙트럼은 일본 약국방의 일반 시험법에 기재된 적외 흡수 스펙트럼 측정법의 ATR법을 따라서, 이하의 조건으로 측정했다.
조건 1
측정 장치: 퍼킨 앨머 제품 Spectrum Two
측정 조건: 4000∼400 cm-1, 분해능 4 cm-1, 적산 64회
조건 2
측정 장치: 브루커 옵틱스 제품 ALPHA
측정 조건: 4000∼400 cm-1, 분해능 4 cm-1, 적산 24회
[고체 13C-NMR의 측정 방법]
본 발명의 결정 13C 고체 NMR은 이하의 조건으로 측정했다.
측정 장치: 브루커 제품 AVANCE III HD400
측정 조건: 펄스 모드 CP/MAS 측정, 펄스 반복 시간 20초, 화학 시프트 기준 헥사메틸벤젠 (외부 표준: 17.35 ppm)
[고체 19F-NMR의 측정 방법]
본 발명의 결정 19F 고체 NMR은 이하의 조건으로 측정했다.
측정 장치: 브루커 제품 AVANCE III HD400
측정 조건: 펄스 모드 CP/MAS 측정, 펄스 반복 시간 55초, 화학 시프트 기준 헥사플루오로벤젠(외부 표준: -163.0 ppm)
[고체 15N-NMR의 측정 방법]
본 발명의 결정 15N 고체 NMR은 이하의 조건으로 측정했다.
측정 장치: 브루커 제품 AVANCE400
측정 조건: 펄스 모드 CP/MAS 측정, 펄스 반복 시간 15초, 화학 시프트 기준 염화 암모니아(외부 표준: -341.2 ppm)
[융점의 측정 방법]
본 발명의 결정의 융점은 이하의 조건으로 측정했다.
측정 장치: 티에이 인스트루먼트 재팬 제품 Q2000
측정 조건: 측정 범위 30∼320℃, 승온 속도 20℃/분, On Set 값
[용액 NMR의 측정 방법]
용액 1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6 또는 CDCl3)을 측정한 것에 대해서는, 그 화학 시프트(δ:ppm) 및 커플링 상수(J:Hz)를 나타낸다. 이하의 약호는 각각 다음의 것을 나타낸다.
s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, brs = broad singlet, m = multiplet
측정 장치: 브루커 바이오스핀 제품 AV-400M
[실시예 1]
8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-리신염의 결정 A의 제조
[8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 8.0 g을 2-프로판올 96 mL에 45℃에서 용해하고, L-리신 2. 6 g의 물 24 mL 수용액을 첨가하고, 45℃에서 1시간 교반했다. 2시간에 걸쳐서 15℃로 냉각하고, 결정을 여과하여 2-프로판올 24 mL로 세정했다. 결정을 40℃에서 감압 건조하고, 8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-리신염의 결정 9.0 g을 얻었다. 얻어진 결정의 분말 XRD를 도 1에 나타낸다. 회절각 2θ = 6.0°, 10.0°, 10.7°, 12.1°, 18.4°, 19.2°, 및 20.1°에 피크가 관측되었다. 얻어진 결정의 조건 1에 의한 적외 흡수 스펙트럼을 도 3에 나타낸다. 파수 673 cm-1, 810 cm-1, 872 cm-1, 1010 cm-1, 1051 cm-1, 1413 cm-1, 및 1568 cm-1에 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 13C-NMR 스펙트럼을 도 5에 나타낸다. 화학 시프트 107.1 ppm, 115.9 ppm, 127.5 ppm, 136.5 ppm, 145.7 ppm, 152.7 ppm, 153.8 ppm, 165.8 ppm, 175.8 ppm, 177.3 ppm, 및 179.5 ppm에 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 19F-NMR 스펙트럼을 도 6에 나타낸다. 화학 시프트 -77.0 ppm 및 -72.3 ppm에 피크가 관측되었다.
얻어진 결정의 고체 15N-NMR 스펙트럼을 도 7에 나타낸다. 화학 시프트 -347.2 ppm에 피크가 관측되었다.
또, 융점은 200℃이었다.
용액 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:1.21(3H, t, J = 7.4Hz), 1.25-1.75(6H, m), 2.73(2H, t, J = 7.2Hz), 2.83(2H, q, J = 7.3Hz), 3.17(1H, t, J = 6.0 Hz), 4.32(2H, s), 4.46 (2H, s), 6.89(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.8 Hz)
[실시예 2]
[8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-리신염의 결정 B의 제조
화합물(I)의 결정 A 4.8 g을 에탄올/물 = 1/1의 혼합 용액 420 mL에 실온에서 용해하고, 40℃에서 감압 농축했다. 얻어진 농축물을 65℃에서 감압 건조하고, 8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-리신염의 결정 4.8 g을 얻었다. 얻어진 결정의 분말 XRD를 도 2에 나타낸다. 회절각 2θ = 6.0°, 11.7°, 12.4°, 15.2°, 16.4°, 20.3°, 및 22.6°에 피크가 관측되었다. 얻어진 결정의 조건 2에 의한 적외 흡수 스펙트럼을 도 4에 나타낸다. 파수 667 cm-1, 803 cm-1, 885 cm-1, 1012 cm-1, 1032 cm-1, 1402 cm-1, 및 1597 cm-1에 피크가 관측되었다.
용액 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:1.21(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25-1.75(6H, m), 2.73(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.83(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.22(1H, t, J = 6.0 Hz), 4.32(2H, s), 4.50(2H, s), 6.90(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80(1H, d, J = 8.4 Hz)
[비교예 1]
[8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산의 프리 베이스 결정의 제조
국제공개 WO2007/036743의 실시예 39, 조제 39c에 기재된 방법에 의해 얻어진 [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 메틸에스테르(100 g)의 메탄올(2000 mL) 용액에, 수산화 나트륨(14 g)을 물(350 mL)에 용해한 수용액을 첨가하고, 35℃에서 1시간 교반했다. 이것을 실온까지 냉각하고, 2000 mL의 물을 첨가하여 교반하고, 희염산과 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 4로 조정했다. 석출된 결정을 여과하고, 42℃에서 감압 건조하여, 8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산의 프리 베이스 결정 95 g을 얻었다. 얻어진 결정의 융점은 141℃이었다.
[실시예 3]
실시예 1에서 얻어진 화합물(I)의 결정 A의 보존 안정성을, 비교예 1에서 얻어진 프리 베이스의 결정과 비교했다.
각각의 결정을 유리 용기에 넣어서 마개로 밀봉하고, 40℃, 상대 습도 75%의 조건에서 3개월간 보존하고, 각각의 보존 전후의 유연물질량을 액체 크로마토그래피법에 의해 측정한 결과를 표 1에 나타낸다. 값은 0.03% 이상 관측된, 생긴 불순물인 유연물질(類緣物質)의 총량이다.
개시시 3개월 후
화합물(I)의 결정 A 0.53% 0.59%
프리 베이스의 결정 1.37% 1.95%
화합물(I)의 결정 A는 프리 베이스의 결정에 비하여, 보존 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 화합물(I)의 결정은 의약품 제조용 원체로서 사용할 수 있다.

Claims (21)

  1. [8-클로로-3-(4-클로로벤질)-4-디플루오로메톡시-2-에틸퀴놀린-5-일옥시]아세트산 L-리신염의 결정.
  2. 제1항에 있어서,
    결정 A인, 결정.
  3. 제1항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 회절각 2θ = 6.0°, 10.0°, 10.7°, 12.1°, 18.4°, 19.2°, 및 20.1°에 피크를 갖는, 결정.
  4. 제1항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼이 도 1에 나타낸 패턴을 갖는, 결정.
  5. 제1항에 있어서,
    적외 흡수 스펙트럼에 있어서 파수 673 cm-1, 810 cm-1, 872 cm-1, 1010 cm-1, 1051 cm-1, 1413 cm-1, 및 1568 cm-1에 흡수 피크를 갖는, 결정.
  6. 제1항에 있어서,
    적외 흡수 스펙트럼이 도 3에 나타낸 패턴을 갖는, 결정.
  7. 제1항에 있어서,
    고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서 화학 시프트 107.1 ppm, 115.9 ppm, 127.5 ppm, 136.5 ppm, 145.7 ppm, 152.7 ppm, 153.8 ppm, 165.8 ppm, 175.8 ppm, 177.3 ppm, 및 179.5 ppm에 피크를 갖는, 결정.
  8. 제1항에 있어서,
    고체 13C-NMR 스펙트럼이 도 5에 나타낸 패턴을 갖는, 결정.
  9. 제1항에 있어서,
    고체 19F-NMR 스펙트럼에 있어서 화학 시프트 -77.0 ppm 및 -72.3 ppm에 피크를 갖는, 결정.
  10. 제1항에 있어서,
    고체 19F-NMR 스펙트럼이 도 6에 나타낸 패턴을 갖는, 결정.
  11. 제1항에 있어서,
    고체 15N-NMR 스펙트럼에 있어서 화학 시프트 -347.2 ppm에 피크를 갖는, 결정.
  12. 제1항에 있어서,
    고체 15N-NMR 스펙트럼이 도 7에 나타낸 패턴을 갖는, 결정.
  13. 제1항에 있어서,
    결정 B인, 결정.
  14. 제1항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 회절각 2θ = 6.0°, 11.7°, 12.4°, 15.2°, 16.4°, 20.3°, 및 22.6°에 피크를 갖는, 결정.
  15. 제1항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼이 도 2에 나타낸 패턴을 갖는, 결정.
  16. 제1항에 있어서,
    적외 흡수 스펙트럼에 있어서 파수 667 cm-1, 803 cm-1, 885 cm-1, 1012 cm-1, 1032 cm-1, 1402 cm-1, 및 1597 cm-1에 흡수 피크를 갖는, 결정.
  17. 제1항에 있어서,
    적외 흡수 스펙트럼이 도 4에 나타낸 패턴을 갖는, 결정.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 의약 조성물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정을 유효 성분으로 함유하는, CRTH2 길항약.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정을 유효 성분으로 함유하는, 기관지 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염, 낭포성 섬유증, 통년성 알레르기성 비염, 계절성 알레르기성 비염, 호산구성 만성 부비강염, 및 비호산구성 만성 부비강염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 치료약 또는 예방약.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정을 유효 성분으로 함유하는, 건선, 아토피성 및 비아토피성 피부염, 만성 특발성 심마진, 크론병, 궤양성 대장염, 호산구성 소화기 질환, 및 과민성 장 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 치료약 또는 예방약.
KR1020187036313A 2016-05-16 2017-05-15 퀴놀린 유도체의 결정 KR20190018643A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2016-097872 2016-05-16
JP2016097872 2016-05-16
PCT/JP2017/018165 WO2017199903A1 (ja) 2016-05-16 2017-05-15 キノリン誘導体の結晶

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190018643A true KR20190018643A (ko) 2019-02-25

Family

ID=60325122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187036313A KR20190018643A (ko) 2016-05-16 2017-05-15 퀴놀린 유도체의 결정

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20190276405A1 (ko)
EP (1) EP3476835A4 (ko)
JP (1) JP6906510B2 (ko)
KR (1) KR20190018643A (ko)
CN (1) CN109415323A (ko)
AU (1) AU2017267768A1 (ko)
BR (1) BR112018073667A2 (ko)
CA (1) CA3025049A1 (ko)
MX (1) MX2018013764A (ko)
RU (1) RU2018144286A (ko)
TW (1) TW201808910A (ko)
WO (1) WO2017199903A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023080741A1 (ko) * 2021-11-08 2023-05-11 일동제약(주) 페닐 프로피온 산 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020172380A1 (en) * 2019-02-22 2020-08-27 Gb001, Inc. Treatment of asthma patients having high baseline feno levels
WO2020227570A1 (en) * 2019-05-08 2020-11-12 Gb001, Inc. Methods of treating chronic rhinosinusitis with pexopiprant

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007036743A2 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Argenta Discovery Limited Quinolines and their therapeutic use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4925118A (ko) * 1972-06-30 1974-03-06
JPS557434B2 (ko) * 1973-01-30 1980-02-25
JPH0714910B2 (ja) * 1988-12-13 1995-02-22 塩野義製薬株式会社 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
GB0519969D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Argenta Discovery Ltd Quinoline compounds
MX2009010761A (es) * 2007-04-05 2009-10-28 Pfizer Prod Inc Formas cristalinas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-e-[2-( piridin-2-il)etenil]indzol adecuadas para el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamiferos.
AU2010274012A1 (en) * 2009-07-17 2012-02-09 Exelixis, Inc. Crystalline forms of N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy] -quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide
WO2011098971A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
JP2013522232A (ja) * 2010-03-12 2013-06-13 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミドの水和結晶性形状

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007036743A2 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Argenta Discovery Limited Quinolines and their therapeutic use

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023080741A1 (ko) * 2021-11-08 2023-05-11 일동제약(주) 페닐 프로피온 산 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2023080299A1 (ko) * 2021-11-08 2023-05-11 일동제약(주) 페닐 프로피온 산 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018144286A (ru) 2020-06-17
JP6906510B2 (ja) 2021-07-21
RU2018144286A3 (ko) 2020-09-30
US20200017447A1 (en) 2020-01-16
CA3025049A1 (en) 2017-11-23
US10626089B2 (en) 2020-04-21
CN109415323A (zh) 2019-03-01
BR112018073667A2 (pt) 2019-03-12
US20190276405A1 (en) 2019-09-12
EP3476835A4 (en) 2020-01-01
MX2018013764A (es) 2019-08-05
TW201808910A (zh) 2018-03-16
EP3476835A1 (en) 2019-05-01
WO2017199903A1 (ja) 2017-11-23
AU2017267768A1 (en) 2019-01-03
JPWO2017199903A1 (ja) 2019-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI322147B (en) Crystalline mycophenolate sodium
RU2619121C2 (ru) Форма iv ивабрадина гидрохлорида
TWI650316B (zh) Ｍｅｋ抑制劑之製備及包含ｍｅｋ抑制劑之調配物
JP2011513497A (ja) レナリドミドの調製
US10626089B2 (en) Quinoline derivative in crystal form
WO2018184185A1 (zh) 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
JP2007514000A (ja) テガセロッド塩基及びその塩の多形現象形
JP2008514558A (ja) （３−シアノ−１ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩の新規な結晶形
US20170313664A1 (en) Novel form of pyrimidine compound having dibenzylamine structure
US10323044B2 (en) Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal
MX2012000749A (es) Bencensulfonato de 2-[[[2-[(hidroxiacetil) amino]-4-piridinil]meti l] tio]-n-[4-(trifluorometox)fenil]-3-piridincarboxamida, cristal del mismo, cristal polimorfo de este y metodos para la produccion de estos.
CN106397298B (zh) 含吲哚布芬的药物组合物和用途
JPWO2018117267A1 (ja) 置換ピペリジン化合物の塩
JP6676626B2 (ja) アシルチオウレア化合物のメシル酸塩の結晶及びその製造方法
TWI801421B (zh) 結晶
CN113354621B (zh) 1-取代苄基-3-芳基脲类化合物及其制备方法和应用
WO2011152411A1 (ja) チエノピリミジン誘導体の結晶
EP3368527B1 (en) Palbociclib tosylate
JP2023536068A (ja) クレノラニブの結晶形態およびそれを用いる方法
CN106061983A (zh) 吡嗪并[2,1‑c][1,2,4]三嗪化合物的晶体(1)

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application