WO2023080741A1 - 페닐 프로피온 산 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

페닐 프로피온 산 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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WO2023080741A1
WO2023080741A1 PCT/KR2022/017333 KR2022017333W WO2023080741A1 WO 2023080741 A1 WO2023080741 A1 WO 2023080741A1 KR 2022017333 W KR2022017333 W KR 2022017333W WO 2023080741 A1 WO2023080741 A1 WO 2023080741A1
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oxy
salt
tetrahydrofuran
phenyl
salt according
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PCT/KR2022/017333
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이기용
권지숙
양혜란
이형준
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일동제약(주)
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel salt of a phenyl propionic acid derivative, which is difficult to prepare by conventional salt preparation processes, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • GPR40 is mainly expressed in beta cells and is a member of the G-protein coupled receptor super family. It is included in the rhodopsin family and is a common feature of G-protein coupled receptor (GPCR). It has two cell membrane penetrating domains.
  • the ligand of GPR40 is a medium- to long-chain free fatty acid, and GPR40 is also known as Free Fatty Acid Receptor 1 (FFAR1) based on the interaction with the ligand.
  • FFAR1 Free Fatty Acid Receptor 1
  • GPR40 is involved in insulin secretion in a glucose-dependent manner.
  • GPR40 agonists are attracting attention as a new class of drugs because they secrete insulin in a glucose-dependent manner and there is no risk of hypoglycemia.
  • the compounds disclosed in WO2018/111012 enhance the activity of GPR40 and induce insulin secretion selectively in hyperglycemic situations, thereby minimizing the risk of hypoglycemia due to drug administration. It is expected to show a therapeutically effective effect in the treatment of diabetic patients.
  • the drug In order for a drug to exhibit high pharmacological activity in vivo, the drug must be rapidly released from the digestive tract. This is closely related to the solubility of the drug. The higher the solubility of the drug, the higher the rate of dissolution of the drug and the rate of absorption in the digestive tract. A high effect of can be expected. Therefore, it is required to select the optimal salt form, and in order to prepare a salt with excellent physical properties pharmaceutically, physical and chemical properties such as solubility, stability, hygroscopicity, processability into tablet formulations, purity, or density should be considered. .
  • the problem to be solved by the present invention is ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyridine -3-yl)-2,3-dihydro-1 H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid.
  • a new salt with improved physicochemical and / or pharmaceutical properties such as solubility (specifically, in vivo solubility) and stability (dissolution stability, storage stability, etc.)
  • solubility specifically, in vivo solubility
  • stability dissolution stability, storage stability, etc.
  • the present invention ( S ) -3- (4 - ((( R ) -7-fluoro-4- (6-((( R ) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy Novel salt of )pyridin-3-yl)-2,3-dihydro- 1H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient provides
  • the present invention provides ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyridine -3-yl)-2,3-dihydro-1 H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid.
  • novel salt according to the present invention exhibits excellent physical and chemical properties in various aspects such as stability, in vivo solubility, and bioavailability.
  • these novel salts are in crystalline form.
  • the crystalline form of tromethamine salt of the present invention has a 2 ⁇ (theta) angle of 6.64 ⁇ 0.2, 10.85 ⁇ 0.2, 13.29 ⁇ 0.2, 16.39 ⁇ 0.2, 18.50 ⁇ 0.2 and 21.21 ⁇ 0.2 degrees in a powder X-ray diffraction (PXRD) graph. It may include three or more diffraction peaks selected from the group consisting of. More specifically, the tromethamine salt crystalline form of the present invention has a 2 ⁇ (theta) angle of 6.64 ⁇ 0.2, 10.85 ⁇ 0.2, 13.29 ⁇ 0.2, 16.39 ⁇ 0.2, 18.50 ⁇ 0.2 and 21.21 ⁇ in a powder X-ray diffraction analysis (PXRD) graph. It may include a diffraction peak with a value of 0.2 degrees.
  • PXRD powder X-ray diffraction analysis
  • the crystalline form of tromethamine salt of the present invention is characterized by having an endothermic transition peak value at 100 to 140 ° C when the heating rate is 10 ° C / min in a differential scanning calorimetry (DSC) graph, preferably 110 ⁇ 2 ° C And characterized in that it has an endothermic transition peak value at 136 ⁇ 2 °C.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • thermogravimetric analysis (TGA) pattern of less than 1 wt% at 150°C or less. may represent a weight loss of Specifically, the thermogravimetric analysis (TGA) pattern of FIG. 2 may be shown.
  • the present invention also provides ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy) pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid.
  • novel salt according to the present invention exhibits excellent physical and chemical properties in various aspects such as stability, in vivo solubility, and bioavailability.
  • these novel salts may be crystalline Form I.
  • Crystalline Form I of the L-lysine salt of the present invention had 2 ⁇ (theta) angles of 7.05 ⁇ 0.2, 7.90 ⁇ 0.2, 11.29 ⁇ 0.2, 14.61 ⁇ 0.2, 15.79 ⁇ 0.2, 16.23 ⁇ 0.2 in a powder X-ray diffraction analysis (PXRD) graph. And it may include three or more diffraction peaks selected from the group consisting of a value of 20.18 ⁇ 0.2 degrees. More specifically, the crystalline form I of the L-lysine salt of the present invention has a 2 ⁇ (theta) angle of 7.05 ⁇ 0.2, 7.90 ⁇ 0.2, 11.29 ⁇ 0.2, 14.61 ⁇ 0.2, 15.79 ⁇ 0.2, diffraction peaks with values of 16.23 ⁇ 0.2 and 20.18 ⁇ 0.2.
  • Crystal type I of the L-lysine salt of the present invention has a differential scanning calorimetry (DSC) graph of 100 to 120 ° C and 210 to 230 ° C, specifically 105 to 115 ° C and 215 to 225 ° C when the heating rate is 10 ° C / min. It is characterized by having an endothermic transition peak value at . Specifically, it is characterized by having an endothermic transition peak value at 215.5 ⁇ 2 ° C. More specifically, it is characterized in that it has endothermic transition peak values at 110.7 ⁇ 2 ° C and 215.5 ⁇ 2 ° C when the heating rate is 10 ° C / min.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • these new salts may be crystalline Form II.
  • the L-lysine salt crystalline Form II of the present invention has a 2 ⁇ (theta) angle of 8.07 ⁇ 0.2, 16.22 ⁇ 0.2, 17.84 ⁇ 0.2, 19.42 ⁇ 0.2 and 22.79 ⁇ 0.2 degrees in a powder X-ray diffraction (PXRD) graph. It may include 3 or more diffraction peaks selected from the group. More specifically, L-lysine salt crystalline form II of the present invention has a 2 ⁇ (theta) angle of 8.07 ⁇ 0.2, 16.22 ⁇ 0.2, 17.84 ⁇ 0.2, 19.42 ⁇ 0.2 and 22.79 ⁇ 0.2 in a powder X-ray diffraction analysis (PXRD) graph. values of diffraction peaks.
  • PXRD powder X-ray diffraction analysis
  • the crystalline form II of the L-lysine salt of the present invention has a differential scanning calorimetry (DSC) graph of 160 to 180 ° C and 190 to 210 ° C, specifically 165 to 170 ° C and 195 to 200 ° C when the heating rate is 10 ° C / min. It is characterized by having an endothermic transition peak value at . Specifically, it is characterized by having an endothermic transition peak value at 195.6 ⁇ 2 ° C.
  • the present invention has prepared a novel salt that has never been used in the prior art. Specifically, ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyridin-3-yl) Tromethamine salt and L-lysine salt, which are novel salts of -2,3-dihydro- 1H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid, have excellent stability, photostability, thermal stability and pH. The stability is excellent, so it can be maintained stably without changing the content for a long time. Therefore, it can be obtained as a raw material for the new salt of the present invention, and the increase in related substances is remarkably low even during long-term storage, and high purity can be maintained for a long time.
  • novel salt of the present invention can exhibit excellent pharmacological effects by exhibiting excellent solubility values under various pH conditions, particularly bio-relevant media conditions, and can be usefully used as a new active ingredient of pharmaceutical compositions that can treat various indications.
  • FaSSIF gastric fluid
  • FeSSIF artificial intestinal fluid
  • the novel salt since the novel salt exhibits high bioavailability when administered orally, it can exhibit excellent therapeutic effects even when taken in a small amount, thereby significantly improving the patient's medication convenience.
  • novel salt of the present invention has a rapid onset of action, has a thermodynamically stable form, is very advantageous in processing and storage of pharmaceuticals, and is easy to formulate, and maintains the same state after preparation, so that the content of the preparation Uniformity can be stably maintained for a long period of time, so it can be easily applied to mass production.
  • step (3) filtering and drying the product of step (2);
  • the single organic solvent is methanol, ethanol, 2-propanol, normal propanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyl tetrahydrofuran and acetonitrile It is preferably one selected from the group consisting of, and may be more preferably ethanol.
  • ethanol is used, there is an advantage in that a crystalline form of tromethamine salt can be stably prepared and yield reduction can be minimized.
  • the mixed solvent is (a) methanol, ethanol, 2-propanol, normal propanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, methyl acetate, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and 2-methyl It is a mixed solvent of at least one solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran and (b) at least one solvent selected from the group consisting of water, normal heptane, normal hexane, and diisopropyl ether.
  • the mixing ratio of the mixed solvent may be 1:1 to 1:20 by volume.
  • step (1) may be performed at a temperature of 20 to 40 ° C., preferably at room temperature.
  • Tromethamine in step (1) is ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy ) Pyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1 H -inden-1-yl) oxy) phenyl) hex-4-inoic acid It is preferably used in 0.5 to 2.0 equivalents based on 1.0 equivalents, 0.7 It is more preferable to use it in an amount of 1.3 to 1.3 equivalents.
  • step (2) the mixture is cooled to a temperature of 0 to 10 ° C.
  • the mixture may be dried at a temperature of 20 to 70 ° C. or evaporated under a nitrogen flow in step (3). there is.
  • step (3) filtering and drying the product of step (2);
  • the single organic solvent or mixed solvent is as described above.
  • the single organic solvent may be ethanol
  • the mixed solvent may be a mixture of 2-isopropanol (IPA) and water.
  • step (1) may be performed at a temperature of 20 to 40 ° C., preferably at room temperature.
  • the L-lysine salt of step (1) is ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl) Oxy) pyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1 H -inden-1-yl) oxy) phenyl) hex-4-inoic acid is preferably used in an amount of 0.5 to 2.0 equivalents relative to 1.0 equivalents, More preferably, it is used in an amount of 0.7 to 1.3 equivalents.
  • step (2) the mixture is cooled to a temperature of 0 to 10 ° C.
  • the mixture may be dried at a temperature of 20 to 70 ° C. or evaporated under a nitrogen flow in step (3). there is.
  • the present invention is ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy) represented by Formula 1 below
  • a pharmaceutical composition comprising the tromethamine salt of pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid is provided:
  • novel salts according to the present invention are excellent in stability, photostability, thermal stability, and pH stability, and exhibit excellent in vivo solubility in bio-relevant media conditions close to the in vivo environment, thereby exhibiting excellent pharmacological effects.
  • the pharmaceutical composition of the present invention treats "metabolic disorders", particularly obesity, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and dyslipidemia. It can be usefully used for any one or more treatments selected from the group consisting of
  • the present invention is ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy) represented by Formula 1 below tromethamine salt of pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition of the present invention may further include one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the novel salt as an active ingredient for administration.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be a mixture of saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and one or more of these components, and, if necessary, antioxidants and buffers. , bacteriostatic agents and other conventional additives may be added.
  • compositions for injections such as aqueous solutions, suspensions, and emulsions, pills, capsules, granules, or tablets.
  • the composition of the present invention may be a patch, liquid, pill, capsule, granule, tablet, suppository or the like.
  • These formulations may be prepared by a conventional method used for formulation in the art or a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (recent edition), Mack Publishing Company, Easton PA, and formulated into various formulations depending on each disease or component It can be.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically applied) according to the desired method, and the dosage is determined according to the patient's weight, age, sex, and health condition. , the range varies depending on the diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of the disease.
  • the daily dosage of the novel salt of the present invention is about 0.5 to 1000 mg/kg, preferably 1 to 100 mg/kg, and can be administered once or several times a day in divided doses.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain at least one active ingredient exhibiting the same or similar efficacy in addition to the novel salt.
  • the present invention is ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy) represented by Formula 1 below
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases comprising tromethamine salt of pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid to provide:
  • the present invention relates to the above ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyridin-3-yl )-2,3-dihydro- 1H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid tromethamine salt and/or ( S )-3-(4-((( R ) -7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H -inden-1-yl)
  • a method for treating a metabolic disease comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of an L-lysine salt of oxy)phenyl)hex-4-inoic acid.
  • Subjects requiring this are mammals including humans, including mammals such as humans, monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats, and mice.
  • therapeutically effective amount refers to the amount of the new salt or pharmaceutical composition containing the same effective for preventing or treating metabolic diseases, such as the amount of the new salt administered to a subject to be treated, prevent occurrence or recurrence of disease, alleviate symptoms, impair direct or indirect pathological consequences, prevent metastasis, slow progression, alleviate or palliate the condition, or improve prognosis amounts of the pharmaceutical composition comprising the above-mentioned salts that improve That is, the therapeutically effective amount can be interpreted as encompassing all doses in which symptoms of metabolic diseases are improved or cured by the pharmaceutical composition.
  • the method for preventing or treating a metabolic disease of the present invention includes not only treating the disease itself prior to the onset of symptoms, but also inhibiting or avoiding its symptoms, by administering the above-mentioned salt or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route by which the active ingredient is administered. Dosage and frequency of dosing will vary according to the age, weight and response of the individual patient. A suitable dosage regimen can be readily selected by those skilled in the art who take these factors into account.
  • the method of treating metabolic diseases of the pharmaceutical composition of the present invention may further include administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent useful for the treatment of the disease together with the above-mentioned salt, and the additional active agent is the present invention It may exhibit a synergistic effect or a supplementary effect with the above-mentioned salts, which are active ingredients according to.
  • the present invention also relates to ( S )-3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3 for the preparation of a medicament for the treatment of metabolic diseases). -yl)oxy)pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1 H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid tromethamine salt and/or ( S )- 3-(4-((( R )-7-fluoro-4-(6-((( R )-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)pyridin-3-yl)-2,3-dihydro -1 H -inden-1-yl)oxy)phenyl)hex-4-inoic acid L-lysine salt is provided.
  • the above-mentioned salts for the preparation of pharmaceuticals can be mixed with acceptable adjuvants, diluents, carriers, etc., and can be prepared as a combined preparation with other active agents to have a synergistic action of the active ingredients.
  • novel salt according to the present invention has excellent stability and can be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition through improved solubility (particularly, solubility in vivo) and bioavailability as well as improved stability of the formulation.
  • Example 1 is a PXRD (powder X-ray diffraction analysis) graph of the tromethamine salt compound represented by Formula 1 prepared in Example 1 of the present invention.
  • Figure 2 is a differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) pattern analysis graph of the tromethamine salt compound represented by Formula I prepared in Example 1 of the present invention.
  • Figure 3 is a PXRD (powder X-ray diffraction analysis) graph of the crystalline form I compound of L-lysine salt represented by Formula II prepared in Example 3 of the present invention.
  • Figure 4 is a differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) pattern analysis graph of the crystalline form I compound of L-lysine salt represented by Formula II prepared in Example 3 of the present invention.
  • Example 5 is a PXRD (powder X-ray diffraction analysis) graph of the crystalline form II compound of L-lysine salt represented by Formula II prepared in Example 5 of the present invention.
  • Figure 6 is a differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) pattern analysis graph of the crystalline form II compound of L-lysine salt represented by Formula II prepared in Example 5 of the present invention.
  • XRPD spectra were collected in transmission mode on a Panalytical X'pert Pro or Empyrean instrument with an X'celerator detector using the standard Aptuit method. The above data were evaluated using HighScore Plus or Data Viewer software. The parameters used in the measurement are as follows.
  • VT-XRPD XRPD values were collected in the reflection mode of a Panalytical Empyrean instrument with an Anton-Paar CHC+ or CHC+ MHG chamber with a Pixel3D detector under controlled environmental conditions. The above data were evaluated using HighScore Plus software. The parameters used in the measurement are as follows.
  • DSC Different Scanning Calorimeter
  • TGA Thermogravimetric Analysis
  • Instrumental parameter Value Balance purge gas [mL/min] 10 Sample purge gas [mL/min] 25 Gas Nitrogen Temperature-Time-Rate Typically from room temperature to 350°C at 10°C/in Typical sample amount [mg] Usually from 2 mg to 20 mg Pan [Pt/Al] Sealed Aluminum (punched)
  • Example 2 The next day sampling confirmed the presence of the crystalline form prepared in Example 1, and the solid was isolated by filtration on a filter syringe and dried overnight in a vacuum oven at 25 ° C for about 15 minutes at about 150 mbar (4.78 g, 85% yield).
  • the salt was prepared by the same procedure by changing the solvent condition to 7.0 ml of ethanol.
  • the salt was prepared by the same procedure by changing the solvent condition to 7.0 ml of ethanol.
  • a 46 wt% choline hydroxide solution (49.1 ⁇ L) in water was added so that the API and Molar ratio was 1:1, and stirred at room temperature for 1-3 days. Then, the solution was isolated by filtration or centrifugation and after aging at 4° C. for one day, the solution was evaporated under a nitrogen flow at RH ⁇ 15%.
  • the salt was prepared by the same procedure by changing the solvent conditions to acetone, ethanol, ethyl acetate and 2-isopropanol/water (90:10).
  • the conditions of the biological medium are as follows:
  • the saturated solution was placed under stirring at 37 °C and measured at 4 and 24 hours. Samples were prepared at approximately 10 mg/ml, and the pH of the monitored solution was checked at each time point for each condition. In addition, 1 ml was taken at each test time point, centrifuged at 14500 rpm for 10 minutes, and the supernatant was collected and analyzed by HPLC/2506 method and XRPD.
  • Solubility in FaSSIF was confirmed to be very high for both the tromethamine salt and the L-lysine salt. This action shows that the effect of gastric tromethamine salt and L-lysine salt on potential effects by food is low, so that high solubility can be exhibited and bioavailability and the like can be excellent.

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Abstract

본 발명은 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 신규 염에 관한 것으로, 생체 내 용해도, 안정성, 생체이용률 등이 우수한 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

페닐 프로피온 산 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
본 발명은 통상적인 염 제조 과정으로는 제조되기 어려운, 페닐 프로피온 산 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
GPR40은 주로 베타세포에서 발현되며 G 단백질 공역 수용체 초가족 (G-protein coupled receptor super family)의 일종으로 로돕신 가족에 포함되며 G 단백질 연결 수용체 (G-protein coupled receptor, GPCR)의 공통적인 특징인 7개의 세포막 관통 도메인을 가진다. GPR40의 리간드는 중쇄 내지 장쇄의 유리 지방산이며 GPR40은 리간드와의 상호 작용적인 측면에 입각하여 유리 지방산 수용체 1 (Free fatty acid receptor 1, FFAR1)이라는 명칭으로도 알려져 있다.
GPR40이 혈당 의존적으로 인슐린 분비에 관여한다는 것은 설치류 모델을 통한 실험으로 입증되어 있다. 이렇듯 혈당 의존적으로 인슐린을 분비하여 저혈당의 우려가 없다는 점은 새로운 계열의 약물로써 GPR40 효현제가 주목받고 있다.
이러한 배경하에 WO2018/111012에 개시된 화합물들은 GPR40의 활성을 증진시키고 고혈당 상황에서 선택적으로 인슐린을 분비하도록 유도하기 때문에 약물 투여로 인한 저혈당 발생 위험을 최소화할 수 있다는 점에서 차별성이 큰 약물로 제2형 당뇨병 환자 치료에 있어 치료적으로 유효한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
약물이 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내기 위해서는 약물이 소화관에서 신속히 용출되어야 한다. 이는 약물의 용해도와 밀접하게 연관이 되어있는데, 약물의 용해도가 높을수록 약물의 용출 속도 및 소화관의 흡수 속도가 증가하고, 소화관에서의 흡수 속도가 빠를수록 낮은 복용 용량에도 높은 혈중농도를 보이므로 약물의 높은 효과를 기대할 수 있다. 따라서 최적의 염 형태를 선택하는 것이 요구되고 있으며, 제제학적으로 우수한 물성의 염을 제조하기 위해서는 용해도, 안정성, 흡습성, 정제 제형으로의 가공성, 순도, 또는 밀도 등과 같은 물리·화학적 특성들이 고려되어야 한다.
본 발명자들은 연구를 거듭한 끝에 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염 또는 L-라이신 염이 통상 이용되는 다른 약학적으로 허용되는 염 화합물들에 비해 안정성, 용해도 및 생체이용률이 우수하고, 순도가 높다는 점을 발견하게 된 것이며, 또한 이를 대량으로 제조하기 위해 많은 연구를 함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 새로운 염을 제공하는 것이다. 특히, 용해도(구체적으로, 생체 내 용해도), 안정성 (용해 안정성, 저장 안정성 등) 등의 물리화학적 및/또는 약제학적 물성이 개선된 새로운 염, 이러한 염의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이하에서는 각각에 대하여 구체적으로 설명한다.
( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 신규 염
상기 목적을 위하여, 본 발명은 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염을 제공한다.
상기 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염은 하기 화학식 I로 표시될 수 있다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000001
본 발명에 따른 신규 염은 안정성, 생체 내 용해도, 생체 이용률 등의 다양한 측면에서 우수한 물리 화학적 특성을 나타낸다.
바람직하게, 이러한 신규 염은 결정형이다.
본 발명의 트로메타민 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(PXRD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 6.64±0.2, 10.85±0.2, 13.29±0.2, 16.39±0.2, 18.50±0.2 및 21.21±0.2도인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 트로메타민 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(PXRD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 6.64±0.2, 10.85±0.2, 13.29±0.2, 16.39±0.2, 18.50±0.2 및 21.21±0.2도인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염은, 도 1의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 트로메타민 염 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 10℃/min인 경우 100 내지 140℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 110±2℃ 및 136±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염은, 도 2의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 150℃ 이하에서 1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 2의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
상기 목적을 위하여, 본 발명은 또한 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염을 제공한다.
상기 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염은 하기 화학식 Ⅱ로 표시될 수 있다.
[화학식 Ⅱ]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000002
본 발명에 따른 신규 염은 안정성, 생체 내 용해도, 생체 이용률 등의 다양한 측면에서 우수한 물리 화학적 특성을 나타낸다.
바람직하게, 이러한 신규 염은 결정형 Ⅰ형일 수 있다.
본 발명의 L-라이신 염 결정형 Ⅰ형은 분말 X선 회절 분석(PXRD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 7.05±0.2, 7.90±0.2, 11.29±0.2, 14.61±0.2, 15.79±0.2, 16.23±0.2 및 20.18±0.2도인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 L-라이신 염 결정형 Ⅰ형은 분말 X선 회절 분석(PXRD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 7.05±0.2, 7.90±0.2, 11.29±0.2, 14.61±0.2, 15.79±0.2, 16.23±0.2 및 20.18±0.2인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염의 결정 Ⅰ형은, 도 3의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 L-라이신 염의 결정 Ⅰ형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 10℃/min인 경우 100 내지 120℃ 및 210 내지 230℃, 구체적으로 105 내지 115℃ 및 215 내지 225℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 215.5±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 구체적으로 승온속도가 10℃/min인 경우 110.7±2℃ 및 215.5±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염의 결정 Ⅰ형은, 도 4의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염의 결정 Ⅰ형은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 150℃ 이하에서 0.5 wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 4의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
바람직하게, 이러한 신규 염은 결정형 Ⅱ형일 수 있다.
본 발명의 L-라이신 염 결정형 Ⅱ형은 분말 X선 회절 분석(PXRD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.07±0.2, 16.22±0.2, 17.84±0.2, 19.42±0.2 및 22.79±0.2도인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 L-라이신 염 결정형 Ⅱ형은 분말 X선 회절 분석(PXRD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.07±0.2, 16.22±0.2, 17.84±0.2, 19.42±0.2 및 22.79±0.2인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염의 결정형 Ⅱ형은, 도 5의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 L-라이신 염의 결정형 Ⅱ형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 10℃/min인 경우 160 내지 180℃ 및 190 내지 210℃, 구체적으로 165 내지 170℃ 및 195 내지 200℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 195.6±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로 승온속도가 10℃/min인 경우 167.7±2℃ 및 195.6±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염의 결정형 Ⅱ형은, 도 6의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염의 결정형 Ⅱ형은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 150℃ 이하에서 2.5 wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 6의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명은 종래 기술에서 전혀 사용되지 않았던 신규의 염을 제조하였다. 구체적으로, (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 신규 염인 트로메타민 염과 L-라이신 염은 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성이 우수하여 장기적으로 함량의 변화 없이 안정적으로 유지될 수 있다. 따라서 본 발명의 신규 염의 원료물질로 수득이 가능하며, 장기간 보관 시에도 유연물질의 증가가 현저히 낮아 높은 순도를 장기간 유지할 수 있다.
또한 본 발명의 신규 염은 다양한 pH 조건, 특히 bio-relevant media 조건에서 우수한 용해도 값을 나타냄으로써 우수한 약리효과를 나타낼 수 있어 다양한 적응증을 치료할 수 있는 약학 조성물의 새로운 유효성분으로써 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시양태에 따르면, 생체 내 환경과 근접한 조건으로 용해도 및 용출도 측정을 위해 공복 시 인공위액 (FaSSIF), 급이시 인공장액 (FeSSIF)을 조제해서 시험 수행시 우수한 용해도를 나타내었다. 특히, FaSSIF에서의 용해도는 트로메타민 염 및 L-라이신 염 모두 매우 우수하였다. 이를 통해 본 발명에 따른 신규 염이 생체 내 용해도가 매우 우수함을 확인하고 높은 생체 이용률을 나타낼 수 있음을 확인하였다.
또한, 신규 염은 경구 투여 시 높은 생체 이용률을 나타내는 바 적은 양을 복용하여도 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있어 환자의 복약 편의성을 현저하게 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 신규 염은 작용의 개시가 신속하며, 열역학적으로 안정한 형태를 가지고 있고, 의약품의 가공 및 보관에 있어 매우 유리하여 제제화가 용이하고, 제제의 제조 후에도 동일한 상태를 유지하여 제제의 함량 균일성이 장기간 동안 안정적으로 유지될 수 있어 대량생산에 용이하게 적용될 수 있다.
( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 신규 염의 제조 방법
하기 화학식 I로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000003
구체적으로, 본 발명의 제조방법은
(1) 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을, 단일 유기용매 또는 혼합용매에 용해시켜 트로메타민과 반응시키는 단계;
[화학식 Ⅲ]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000004
; 및
(2) 상기 단계 (1)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 제조 방법에 있어, 상기 단일 유기용매가 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 노말프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게 에탄올일 수 있다. 에탄올을 사용하는 경우 트로메타민 염의 결정형이 안정적으로 제조될 수 있고 수율 감소를 최소화할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어, 상기 혼합용매는 (a) 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 노말프로판올, 아세톤, 메틸 에틸케톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트로, 테트라하이드로퓨란, 및 2-메틸 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 용매와 (b) 물, 노말헵탄, 노말헥산, 및 디이소프로필 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 용매의 혼합용매이다.
상기 혼합 용매의 혼합 비율은 부피비로 1:1 내지 1:20일 수 있다.
본 발명에 제조 방법에 있어, 바람직하게는, 상기 (1)단계는 20 내지 40℃의 온도, 바람직하게 상온 조건에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (1)의 트로메타민은 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 1.0 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 0.7 내지 1.3 당량의 양으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 (2)단계에서 혼합물은 0 내지 10℃의 온도로 냉각되며, 상기 (2)단계에서 냉각 후 혼합물은 (3) 단계로 20 내지 70℃의 온도에서 건조되거나 질소 흐름 하에 증발 과정을 거칠 수 있다. 위 과정을 통하여 효과적으로 잔류 용매 등을 제거하고 목적하는 염의 결정형을 높은 수율로 획득할 수 있다.
하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅱ]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000005
구체적으로, 본 발명의 제조방법은
(1) 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을, 단일 유기용매 또는 혼합용매에 용해시켜 L-라이신과 반응시키는 단계;
[화학식 Ⅲ]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000006
; 및
(2) 상기 단계 (1)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 제조 방법에 있어, 상기 단일 유기용매 또는 혼합용매는 앞서 살핀 바와 같다.
예를 들어, 단일 유기용매는 에탄올일 수 있고, 혼합용매는 2-이소프로판올(IPA) 및 물을 혼합한 용매일 수 있다.
본 발명에 제조 방법에 있어, 바람직하게는, 상기 (1)단계는 20 내지 40℃의 온도, 바람직하게 상온 조건에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (1)의 L-라이신염은 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 1.0 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 0.7 내지 1.3 당량의 양으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 (2)단계에서 혼합물은 0 내지 10℃의 온도로 냉각되며, 상기 (2)단계에서 냉각 후 혼합물은 (3) 단계로 20 내지 70℃의 온도에서 건조되거나 질소 흐름 하에 증발 과정을 거칠 수 있다. 위 과정을 통하여 효과적으로 잔류 용매 등을 제거하고 목적하는 염의 결정형을 높은 수율로 획득할 수 있다.
약학 조성물
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000007
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000008
본 발명에 따른 상기 신규 염들은 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성이 우수하며, 생체 내 환경에 근접한 bio-relevant media 조건에서 우수한 생체 내 용해도를 나타내어 우수한 약리효과를 나타낼 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 "대사성 질환(metabolic disorder)", 특히, 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000009
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000010
본 발명의 조성물은 투여를 위해서 유효성분인 상기 신규 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 신규 염의 일일 투여량은 약 0.5 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 신규 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
대사성 질환의 치료 용도, 방법 및 치료용 약제 제조에 있어서의 이의 용도
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염을 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000011
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염을 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure PCTKR2022017333-appb-img-000012
본 발명은 상기 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염 및/또는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염의 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
이를 필요로하는 대상체는 인간을 포함하는 포유류로써, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유류를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 신규 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 신규 염의 양으로, 대사성 질환의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 상기 언급된 염을 포함하는 약학 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적 유효한 양은 상기 약학 조성물에 의해 대사성 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 언급된 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 대사성 질환의 치료 방법은 상기 언급된 염과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 본 발명에 따른 유효 성분인 상기 언급된 염들과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 대사성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염 및/또는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 언급된 염들은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 신규 염은 우수한 안정성을 가지고 있어 제제의 안정성을 높일 수 있을 뿐만 아니라 개선된 용해도(특히, 생체 내 용해도) 및 생체 이용률을 통해서 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 트로메타민 염 화합물의 PXRD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 트로메타민 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 및 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 L-라이신 염의 결정형 Ⅰ형 화합물의 PXRD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 3에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 L-라이신 염의 결정형 Ⅰ형 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 및 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 5에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 L-라이신 염의 결정형 Ⅱ형 화합물의 PXRD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 5에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 L-라이신 염의 결정형 Ⅱ형 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 및 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
사용기기 및 측정조건
1) 고성능 액상 크로마토그래피 (HPLC) 분석은 아래 장비 및 조건 하에서 수행하였다.
Instrumental parameter Value
Column: Phenomenex Luna C18 (50x2mm, 3νm); column temperature 40 °C
Mobile phase: A: 0.05% TFA/water; B: 0.05% TFA/acetonitrile
Gradient: 0 min 100% A to 8 min 95% B
Flow [mL/min] 1.0
Detector: UV at 220nm
Samples preparation: Approximately 1 mg/mL; dissolution in MeCN or MeCN/water 8:2
Compound retention time [min] ~5.7
2) 1H NMR은 Varian ATB probe를 갖춘 Varian INOVA 400MHz NMR Spectrometer를 사용하여 측정하였다. 모든 샘플은 deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6) 또는 다른 중수소화 용매 시스템에 용해하여 사용하였고, 모든 Spectra는 잔류 용매 라인을 참조하였다.
3) XRPD spectra를 standard Aptuit method를 사용하여 X'celerator 검출기가 있는 Panalytical X'pert Pro 또는 Empyrean 기기에서 transmission mode 로 수집하였다. 위 데이터를 HighScore Plus 또는 Data Viewer 소프트웨어를 사용하여 평가하였다. 측정에 사용된 파라미터는 다음과 같다.
Instrumental parameter Value
2-theta range 2-45
Step size [°2-theta] 0.0170
Time per step [sec] 60.7285 sec
Wavelength [nm] 0.154060 (Cu K-Alpha1)
Rotation [Yes/No] Yes
Slits divergence/antiscatter Incident Mask fixed 10mm; Divergence slits 1/2, Antiscat.slits 1/2 on incident beam; 1/32 on diffracted
X-ray Mirror Inc. Beam Cu W/Si focusing MPD, Acceptance Angle 0.8°, Length 55.3mm
Temperature Room temperature
Humidity values [%RH] Ambient
Fixed Slits 0.02 rad fixed Soller slits on incident and diffracted beam
Monochromator None
Detector type X'celerator (active length 2.122 2theta degree), scanning mode
Sample holder Transmission sample holder. Use Insert to keep thickness at 1mm, typically 5mm diameter
Configuration Transmission
Generator voltage/current 40KV / 40mA
VT-XRPD의 경우, 제어된 환경 조건에서 XRPD 값은 Pixel3D detector가 있는 Anton-Paar CHC+ 또는 CHC+ MHG chamber를 가진 Panalytical Empyrean instrument의 reflection mode에서 수집하였다. 위 데이터를 HighScore Plus software를 사용하여 평가하였다. 측정에 사용된 파라미터는 다음과 같다.
Instrumental parameter Value
°2θ range 1.5-40
Step size [°2θ] 0.013
Time per step [sec] ~ 180
Wavelength [nm] 0.15406 (Cu K-Alpha1)
Rotation [Yes/No] No
Slits divergence/antiscatter. Fixed Divergence slits 1/16°, Antiscatter slits fixed 1/4°
X-ray Mirror Bragg Brentano HD
Fixed Slits 0.02 rad fixed Soller slits on incident and diffracted beam
Monochromator None
Detector type PIXcel3D-Medipix3 1x1
Configuration Reflection
Generator voltage/current 40KV / 40mA
4) DSC (Differential Scanning Calorimeter)는 TA Q2000 MDSC instrument를 사용하여 측정하였다. 구체적으로, 하기 조건 하에 측정을 수행하였다:
Instrumental parameter Value
Cooling [ON/OFF] ON
Gas Nitrogen
Temperature-Time-Rate Typically from 0°C to 300°C. Ramp at 10°C/min.
Typical sample amount [mg] Usually from 0.5 mg to 2.5 mg
Pan Aluminium
5) TGA (Thermogravimetric Analysis)는 TA Q5000 instrument를 사용하여 측정하였다. 구체적으로 하기 조건하에 측정을 수행하였다.
Instrumental parameter Value
Balance purge gas [mL/min] 10
Sample purge gas [mL/min] 25
Gas Nitrogen
Temperature-Time-Rate Typically from room temperature to 350℃ at 10℃/in
Typical sample amount [mg] Usually from 2 mg to 20 mg
Pan [Pt/Al] Sealed Aluminium (punched)
6) HPLC/2506은 아래 조건하에서 분석을 수행하였다:
Instrumental parameter Value
Column: Kinetex C18 (150 x 4.6mm, 2.6μm); column temperature 30 °C
Mobile phase: A: Water: TFA 100:0.05 (v/v); B: Acetonitrile: TFA 100: 0.05 (v/v)
Gradient: Time
(min)		 Mobile Phase (A) Mobile Phase (B)
0 85 15
1 85 15
16 5 95
18.5 5 95
18.6 85 15
24 85 15
Flow: 1.0 mL/min
Auto sampler temperature RT
Detector: UV at 225nm
Injection Volume [μL] 5
Run time [min] 24
Diluent: Acetonitrile: Water (50:50)
Sample nominal concentration [mg/mL] 0.25
7) 반응에 사용한 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산은 WO2018/111012의 실시예 조건으로 제조하였다.
<실시예 1> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (0.2mmol, HPLC 순도 99.7% w/w로 보정됨, 즉 100.6±0.5mg, API)을 실온에서 에탄올 (7.0 ml)에 현탁시켜 현탁액을 수득하였다. 그리고 나서, API와 Molar ratio가 1:1이 되도록 트로메타민(24.2±0.5 mg)을 첨가하고 이를 실온에서 1-3일 동안 교반하였다. 그리고 나서, 용액을 여과 또는 원심분리에 의해 단리하고 4 ℃에서 하루 숙성과정을 거친 후 용액을 RH < 15%에서 질소 흐름 하에 증발시켰다.
이를 통해 고체를 수득하고, 수득된 모든 고체를 분석에 적용되기 전에 적어도 1시간 동안 실온에서 진공 오븐으로 건조하여 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 트로메타민 염을 얻었다.
이의 XRPD, HPLC, 염 형성 유무(NMR 확인), 잔류 용매 확인, DSC 및 TGA 값 확인 결과를 하기 표 7, 도 1 및 도 2에 나타내었다.
XRPD HPLC
(%a/a) 		염 형성 확인 (NMR)
및 stoichiometry 		잔류 용매
(% w/w)
(NMR) 		DSC TGA
weight loss
(% w/w)
결정형 99.8 생성됨(ca. 1:1) 에탄올 0.2% endo#1: 108.2℃
endo#2: 134.4°C		 주변 온도 150°C: 0.78% w/w
150-250°C: 13.6% w/w
제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 1의 값을 확인하였다. 구체적으로, 2θ 각도가 6.64±0.2, 10.85±0.2, 13.29±0.2, 16.39±0.2, 18.50±0.2 및 21.21±0.2 도인 곳에 회절 피크가 존재하였다.
상기 결과를 통해 하나의 결정형만이 확인됨을 확인하였고, 잔류 용매 함량이 낮을 뿐만 아니라, TGA 중량 손실이 주변 온도에서 최대 150°C까지 1%w/w 미만인 점을 확인하였다.
<실시예 2> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염의 제조 (Scale-up)
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (4.53 g)을 에탄올(72 ml)에 현탁시키고 300rpm에서 교반하였다. 그리고 나서, 현탁액을 가열하여 완전한 용해(Tjacket = 78°C)한 다음 트로메타민 (1.09 g)을 처리하고 용해하여 투명한 용액을 얻었다. 그리고 나서, 이를 실온으로 냉각시키고 실온에서 밤새 교반하면서 숙성시켰다. 다음 날 샘플링을 통해 실시예 1에서 제조된 결정형의 존재를 확인하고 고체를 필터 실린지 상에서 여과하여 단리하고, 약 150 mbar에서 약 15분 동안 25°C의 진공 오븐으로 밤새 건조하였다 (4.78g, 85% 수율).
이의 XRPD, HPLC, 염 형성 유무(NMR 확인), 잔류 용매 확인, DSC 및 TGA 값을 확인하였다. 그 결과 상기 실시예 1에서와 동일한 결과물이 확인되어, 대량 생산 적용이 가능함을 확인하였다.
<실시예 3> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염 결정형 I형의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (0.2mmol, HPLC 순도 99.7% w/w로 보정됨, 즉 100.6±0.5mg, API)을 실온에서 에탄올 (7.0 ml)에 현탁시켜 현탁액을 수득하였다. 그리고 나서, API와 Molar ratio가 1:1이 되도록 L-라이신(29.2±0.5 mg)을 첨가하고 이를 실온에서 1-3일 동안 교반하였다. 그리고 나서, 용액을 여과에 의해 분리하고 고체를 수득하였다.
수득된 모든 고체를 분석에 적용되기 전에 적어도 1시간 동안 실온에서 진공 오븐으로 건조하여 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 L-라이신 염을 얻었다.
이의 XRPD, HPLC, 염 형성 유무(NMR 확인), 잔류 용매 확인, DSC 및 TGA 값 확인 결과를 하기 표 8, 도 3 및 도 4에 나타내었다.
XRPD HPLC
(%a/a) 		염 형성 확인 (NMR)
및 stoichiometry 		잔류 용매
(% w/w)
(NMR) 		DSC
(event onset) 		TGA
weight loss
(% w/w)
결정Ⅰ형 99.8 생성됨(ca. 1:1) N.D. small endo event at 110.7°C
main endo event at 215.5°C		 주변 온도 150°C: 0.30% w/w
150-250°C: 10.4% w/w
제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 3의 값을 확인하였다. 구체적으로, 2θ 각도가 7.05±0.2, 7.90±0.2, 11.29±0.2, 14.61±0.2, 15.79±0.2, 16.23±0.2 및 20.18±0.2도인 곳에 회절 피크가 존재하였다.
위 결정의 경우, 열적 특성이 매우 우수하였는데, 특히 주변 온도에서 150℃까지 낮은 중량 손실과 높은 융점이 확인되었다.
<실시예 4> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 라이신 염 결정형 I형의 제조 (Scale-up)
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (4.53g)을 에탄올(250ml)에 현탁시키고 실온에서 교반하였다. L-라이신 (1.32g)를 처리하고 슬러리에 temperature cycle을 주어서 내부 온도가 대략 57°C에 도달하면 현탁액의 모양이 변하기 시작하였고, 샘플에서 목적하는 결정형 I형을 확인하였다. 이를 2시간동안 온도를 유지하며 교반한 뒤 실온으로 냉각시키고 실온에서 밤새 교반하면서 숙성시켰다. 다음 날 고체를 필터 실린지 상에서 여과하여 단리하고, 약 150 mbar에서 약 15분 동안 25°C의 진공 오븐으로 밤새 건조하였다 (4.86g, 83% 수율).
<실시예 5> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염 결정형 II형의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (0.2mmol, HPLC 순도 99.7% w/w로 보정됨, 즉 100.6±0.5mg, API)을 실온에서 2-이소프로판올/물(90:10)(7.7 ml)에 현탁시켜 현탁액을 수득하였다. 그리고 나서, API와 Molar ratio가 1:1이 되도록 L-라이신(29.2±0.5 mg)을 첨가하고 이를 실온에서 1-3일 동안 교반하였다. 그리고 나서, 용액을 여과에 의해 분리하고 고체를 수득하였다.
수득된 모든 고체를 분석에 적용되기 전에 적어도 1시간 동안 실온에서 진공 오븐으로 건조하여 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 L-라이신 염을 제조하였다.
이의 XRPD, DSC 및 TGA 값 확인 결과를 하기 표 9, 도 5 및 도 6에 나타내었다.
XRPD HPLC
(%a/a) 		염 형성 확인 (NMR)
및 stoichiometry 		잔류 용매
(% w/w)
(NMR) 		DSC
(event onset) 		TGA
weight loss
(% w/w)
결정ⅠⅠ형 99.9 생성됨 (Acid/Base 53/47) N.D. endo#1: 167.7°C
endo#2: 195.6°C		 주변 온도 150°C: 2.16% w/w
150-250°C: 11.83% w/w
제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 5의 값을 확인하였다. 구체적으로, 2θ 각도가 8.07±0.2, 16.22±0.2, 17.84±0.2, 19.42±0.2 및 22.79±0.2도인 곳에 회절 피크가 존재하였다.
<비교예 1> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 나트륨 염의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (0.2mmol, HPLC 순도 99.7% w/w로 보정됨, 즉 100.6±0.5mg, API)을 실온에서 에틸 아세테이트 (4.0 ml)에 현탁시켜 현탁액을 수득하였다. 그리고 나서, API와 Molar ratio가 1:1이 되도록 1.0 M Sodium hydroxide (200.0 μL)을 첨가하고 이를 실온에서 1 일 동안 숙성교반하였다. 그리고 나서, 용액을 여과에 의해 분리하고 고체를 수득하였다. 수득된 모든 고체를 분석에 적용되기 전에 적어도 1시간 동안 실온에서 진공 오븐으로 건조하였다.
이의 XRPD, HPLC, 염 형성 유무(NMR 확인), 잔류 용매 확인, DSC 및 TGA 값 확인하였다. 이를 표 10에 나타내었다.
XRPD HPLC
(%a/a) 		염 형성 확인 (NMR)
및 stoichiometry 		잔류 용매
(% w/w)
(NMR) 		DSC
(event onset) 		TGA
weight loss
(% w/w)
결정 99.9 생성됨 N.D. desolvation within 110°C,
small endo event: 257.5°C
main endo: 275.4°C, followed by a very small endo: 284.8°C		 약 65°C: 2.04% w/w
65-150°C: 1.11% w/w
나트륨염의 경우 DSC 값이 매우 복잡하게 나타났으며, 150℃ 미만에서 두번의 중량손실구간이 나타나는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 용매 조건을 달리하여도 큰 차이가 없었고, 사용에 적합한 염 형태가 아님을 확인하였다.
<비교예 2> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 칼륨 염의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (0.2mmol, HPLC 순도 99.7% w/w로 보정됨, 즉 100.6±0.5mg, API)을 실온에서 에틸 아세테이트 (4.0 ml)에 현탁시켜 현탁액을 수득하였다. 그리고 나서, API와 Molar ratio가 1:1이 되도록 1.0 M Potassium hydroxide (200.0 μL)을 첨가하고 이를 실온에서 1일 동안 숙성교반하였다. 그리고 나서, 용액을 여과에 의해 분리하고 고체를 수득하였다. 수득된 모든 고체를 분석에 적용되기 전에 적어도 1시간 동안 실온에서 진공 오븐으로 건조하였다.
이의 XRPD, HPLC, 염 형성 유무(NMR 확인), 잔류 용매 확인, DSC 및 TGA 값 확인하였다. 이를 표 11에 나타내었다.
XRPD HPLC
(%a/a) 		염 형성 확인 (NMR)
및 stoichiometry 		잔류 용매
(% w/w)
(NMR) 		DSC
(event onset) 		TGA
weight loss
(% w/w)
결정형 99.9 생성됨 N.D. broad initial events likely 2-step desolvation within 130°C (main peak at ca. 60°C),
small endo event: 161.1°C followed by a small exo event: 171.0°C
main endo: 222.6°C		 주변 온도 60°C: 3.49% w/w
60-150°C: 1.33% w/w
칼륨 염의 경우 매우 소량의 결정이 형성되었으나, DSC 값이 매우 복잡하였으며 중량 손실 또한 바람직한 결과를 나타내지 않았다. 이러한 결과는 용매 조건을 달리하여도 큰 차이가 없었고, 사용에 적합한 염 형태가 아님을 확인하였다.
<비교예 3> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 칼슘 염의 제조
(1) ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 칼슘 염(base 2 eq)의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (0.2mmol, HPLC 순도 99.7% w/w로 보정됨, 즉 100.6±0.5mg, API)을 실온에서 아세톤(0.8 ml)에 현탁시켜 현탁액을 수득하였다. 그리고 나서, API와 Molar ratio가 1:1이 되도록 Calcium hydroxide (14.8±0.5 mg)을 첨가하고 10% v/v의 물을 추가하여 이를 실온에서 1-3일 동안 교반하였다. 그리고 나서, 용액을 여과에 의해 분리하고 고체를 수득하였다. 수득된 모든 고체를 분석에 적용되기 전에 적어도 1시간 동안 실온에서 진공 오븐으로 건조하였다.
위와 유사하게, 용매 조건을 에탄올 7.0ml로 변경하여 동일 절차로 염을 제조하였다.
수득된 2종의 칼슘 염의 경우, DSC 측정 및 TGA 측정 결과, 200℃ 미만에서 DSC 값이 매우 복잡한 흡열 피크가 나타났으며, TGA 값에서 두 번의 중량손실이 나타나는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 용매 조건을 달리하여도 큰 차이가 없었고, 사용에 적합한 염 형태가 아님을 확인하였다.
(2) ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 칼슘 염(base 1 eq)의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (0.2mmol, HPLC 순도 99.7% w/w로 보정됨, 즉 100.6±0.5mg, API)을 실온에서 아세톤 (0.8 ml)에 현탁시켜 현탁액을 수득하였다. 그리고 나서, API와 Molar ratio가 1:1이 되도록 Calcium hydroxide (7.4±0.5 mg)을 첨가하고 10% v/v의 물을 추가하여 이를 실온에서 1-3일 동안 교반하였다. 그리고 나서, 용액을 여과에 의해 분리하고 고체를 수득하였다. 수득된 모든 고체를 분석에 적용되기 전에 적어도 1시간 동안 실온에서 진공 오븐으로 건조하였다.
위와 유사하게, 용매 조건을 에탄올 7.0ml로 변경하여 동일 절차로 염을 제조하였다.
수득된 2종의 칼슘 염의 경우, DSC 측정 및 TGA 측정 결과, 150℃ 미만에서 DSC 값이 매우 복잡한 흡열 피크가 나타났으며, TGA 값에서 중량손실이 나타나는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 용매 조건을 달리하여도 큰 차이가 없을 뿐만 아니라 무정형으로 나타나 사용에 적합한 염 형태가 아님을 확인하였다.
<비교예 4> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 콜린 염의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (0.2mmol, HPLC 순도 99.7% w/w로 보정됨, 즉 100.6±0.5mg, API)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 0.4 ml에 현탁시켜 현탁액을 수득하였다. 그리고 나서, API와 Molar ratio가 1:1이 되도록 물 하에 46 wt%인 콜린 하이드록사이드 용액(49.1 μL)을 첨가하고 이를 실온에서 1-3일 동안 교반하였다. 그리고 나서, 용액을 여과 또는 원심분리에 의해 단리하고 4 ℃에서 하루 숙성과정을 거친 후 용액을 RH < 15%에서 질소 흐름 하에 증발시켰다.
위와 유사하게, 용매 조건을 아세톤, 에탄올, 에틸아세테이트 및 2-이소프로판올/물(90:10)로 변경하여 동일 절차로 염을 제조하였다.
XRPD, HPLC, 염 형성 유무(NMR 확인), 잔류 용매 확인, DSC 및 TGA 값 확인하였다. 위 콜린 염의 제조에 있어서는 아세톤, 에탄올, 2-이소프로판올/물(90:10) 조건에서는 무정형이 확인되었고, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로퓨란 조건에서는 무수 형태가 아닌 임의의 결정 2종이 확인되었다. 그러나 수득된 결정은 DSC 값에서 150 ℃ 부근에서 복잡한 흡열피크가 확인되었고 TGA 값에서 5% 이상의 중량손실을 나타내는, 사용에 적합한 염 형태가 아님을 확인하였다.
<비교예 5> ( S )-3-(4-((( R )-7-플루오로-4-(6-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 메글루민 염의 제조
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 (0.2mmol, HPLC 순도 99.7% w/w로 보정됨, 즉 100.6±0.5mg, API)을 실온에서 아세톤 (0.8 ml)에 현탁시켜 현탁액을 수득하였다. 그리고 나서, API와 Molar ratio가 1:1이 되도록 물 하에 메글루민(39.0±0.5 mg)을 첨가하고 이를 실온에서 1-3일 동안 교반하였다. 그리고 나서, 용액을 여과 또는 원심분리에 의해 단리하고 고체를 수득하였다.
수득된 모든 고체를 분석에 적용되기 전에 적어도 1시간 동안 실온에서 진공 오븐으로 건조한 후 분석에 사용하였다. 그리고 나서, XRPD, HPLC, 염 형성 유무(NMR 확인), 잔류 용매 확인, DSC 및 TGA 값 확인하였다.
수득된 고체는 무수형태가 아닌 아세톤을 함유하고 있는 결정 형태로, 사용에 적합한 염의 형태가 아닌 것을 확인하였다. 또한, 용매 조건을 달리한 경우에도 무정형 형태 또는 결정형이 혼재된 형태로 나타나 사용에 적합한 염 형태가 아님을 확인하였다.
<실험예 1> biorelevant media 내 용해도 평가
상기 염 스크리닝 분석 결과를 통해 트로메타민 염 및 L-라이신 염의 결정형 Ⅰ형이 안정성 등을 고려한 적절 염 형태임을 확인하였다.
이에 따라, 트로메타민 및 L-라이신 염에 대해 생체 관련 배지인 SGF, FeSSIF 및 FaSSIF에서 용해도를 37℃ 조건 하에 4시간 및 24시간 동안 확인하고 잔류물을 분리하여 이를 XRPD로 확인하였다.
생체 배지의 조건은 아래와 같다:
- pH 1.6의 SGF
- pH 5.0의 FeSSIF,
- pH 6.5의 FaSSIF
포화 용액을 37 ℃에서 교반 하에 두고 4시간 및 24시간에 이를 측정하였다. 샘플은 대략 10 mg/ml로 준비하였고, 각 조건에 대한 각 시점에 모니터링된 용액의 pH를 확인하였다. 또한, 각 테스트 시점에 1 ml씩을 취하여 10분 동안 14500 rpm에서 원심분리하고 상등액을 분취하여 HPLC/2506 방법 및 XRPD로 분석을 수행하였다.
(1) 트로메타민 염의 용해도 평가 결과
생체 배지 초기 4시간 24시간
pH (배지) pH
(샘플)		 농도
(μg/ml)		 pH 농도
(μg/ml)		 pH
SGF pH1.6 1.6 1.9 0.06 1.8 0.05 1.8
FeSSIF pH 5 4.9 5.1 13.55 5.1 12.96 5.2
FaSSIF pH 6.5 6.5 7.4 43.34 7.5 44.82 7.6
(2) L-라이신 염의 용해도 평가 결과
생체 배지 초기 4시간 24시간
pH (배지) pH
(샘플)		 농도
(μg/ml)		 pH 농도
(μg/ml)		 pH
SGF pH1.6 1.6 2.2 0.05 2.1 0.05 2.2
FeSSIF pH 5 4.9 5.1 14.41 5.1 13.02 5.1
FaSSIF pH 6.5 6.5 7.4 86.91 7.7 90.11 7.7
(3) 평가 결과
FaSSIF에서의 용해도는 트로메타민 염 및 L-라이신 염 모두 매우 높은 것을 확인하였다. 이러한 작용은 음식에 의한 잠재적 효과에 대해 위 트로메타민 염 및 L-라이신 염의 영향이 낮아 높은 용해도를 나타낼 수 있고 생체 이용률 등이 우수할 수 있음을 보여준다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2022017333-appb-img-000013
  2. 제1항에 있어서, 상기 트로메타민 염은 결정형인, 트로메타민 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절 분석(PXRD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 6.64±0.2, 10.85±0.2, 13.29±0.2, 16.39±0.2, 18.50±0.2 및 21.21±0.2도인 값에서 회절 피크를 포함하는 것인, 트로메타민 염.
  4. 제2항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 100 내지 140℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, 트로메타민 염.
  5. 제2항에 있어서, 상기 결정형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 150℃ 이하에서 1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, 트로메타민 염.
  6. 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure PCTKR2022017333-appb-img-000014
  7. 제6항에 있어서, 상기 L-라이신 염은 결정형 Ⅰ형이고, 분말 X선 회절 분석(PXRD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 7.05±0.2, 7.90±0.2, 11.29±0.2, 14.61±0.2, 15.79±0.2, 16.23±0.2 및 20.18±0.2도인 값에서 회절 피크를 포함하는 것인, L-라이신 염.
  8. 제6항에 있어서, 상기 L-라이신 염은 결정형 Ⅱ형이고, 분말 X선 회절 분석(PXRD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.07±0.2, 16.22±0.2, 17.84±0.2, 19.42±0.2 및 22.79±0.2도인 값에서 회절 피크를 포함하는 것인, L-라이신 염.
  9. 제7항에 있어서, 상기 결정형 Ⅰ형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 100 내지 120℃ 및 210 내지 230℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, L-라이신 염.
  10. 제7항에 있어서, 상기 결정형 Ⅰ형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 150℃ 이하에서 0.5 wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, L-라이신 염.
  11. 제8항에 있어서, 상기 결정형 Ⅱ형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 160 내지 180℃ 및 190 내지 210℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, L-라이신 염.
  12. 제8항에 있어서, 상기 결정형 Ⅱ형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 150℃ 이하에서 2.5wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, L-라이신 염.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 트로메타민 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 L-라이신 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 트로메타민 염을 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약학 조성물.
  17. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 L-라이신 염을 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 트로메타민 염의 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 대사성 질환을 치료하는 방법.
  21. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 L-라이신 염의 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 대사성 질환을 치료하는 방법.
  23. 대사성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 트로메타민 염의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 트로메타민 염의 용도.
  25. 대사성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 L-라이신 염의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨, 내당능장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, L-라이신 염의 용도.
  27. (1) 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을, 단일 유기용매 또는 혼합용매에 용해시켜 트로메타민과 반응시키는 단계;
    [화학식 Ⅲ]
    Figure PCTKR2022017333-appb-img-000015
    ; 및
    (2) 상기 단계 (1)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
    (3) 상기 단계 (2)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계;를 포함하는 화학식 Ⅰ로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 트로메타민 염의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2022017333-appb-img-000016
  28. (1) 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을, 단일 유기용매 또는 혼합용매에 용해시켜 L-라이신과 반응시키는 단계;
    [화학식 Ⅲ]
    Figure PCTKR2022017333-appb-img-000017
    ; 및
    (2) 상기 단계 (1)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
    (3) 상기 단계 (2)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계;를 포함하는 화학식 Ⅱ로 표시되는 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익 산의 L-라이신 염의 제조 방법:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure PCTKR2022017333-appb-img-000018
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