EA026456B1 - Фармацевтическая композиция на основе антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита - Google Patents

Фармацевтическая композиция на основе антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита Download PDF

Info

Publication number
EA026456B1
EA026456B1 EA201491008A EA201491008A EA026456B1 EA 026456 B1 EA026456 B1 EA 026456B1 EA 201491008 A EA201491008 A EA 201491008A EA 201491008 A EA201491008 A EA 201491008A EA 026456 B1 EA026456 B1 EA 026456B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
fluoro
acetic acid
methylindol
indol
Prior art date
Application number
EA201491008A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491008A1 (ru
Inventor
Марк Энтони Пэйтон
Эрик Рой Петтифер
Original Assignee
Атопикс Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Атопикс Терапьютикс Лимитед filed Critical Атопикс Терапьютикс Лимитед
Publication of EA201491008A1 publication Critical patent/EA201491008A1/ru
Publication of EA026456B1 publication Critical patent/EA026456B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

В изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один антагонист CRTH2 и по меньшей мере один ингибитор протонного насоса, выбранный из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей, где указанный антагонист CRTH2 представляет собой соединение общей формулы (I)где указанные заместители определены в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, предложен набор для лечения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ), содержащий указанную композицию, и способ предотвращения, лечения или облегчения ЭоЭ у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества указанной композиции. Также описано применение указанной композиции для получения агента для предотвращения, лечения или облегчения ЭоЭ.

Description

(57) В изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один антагонист СКТН2 и по меньшей мере один ингибитор протонного насоса, выбранный из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей, где указанный антагонист СКТН2 представляет собой соединение общей формулы (I)
где указанные заместители определены в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, предложен набор для лечения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ), содержащий указанную композицию, и способ предотвращения, лечения или облегчения ЭоЭ у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества указанной композиции. Также описано применение указанной композиции для получения агента для предотвращения, лечения или облегчения ЭоЭ.
Область техники
В настоящем изобретении предложен способ лечения эозинофильного эзофагита путем введения композиций, содержащих одно или более соединение, представляющее собой антагонист СКТН2, и один или более ингибитор протонного насоса.
Уровень техники
Эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) характеризуется признаками и симптомами, связанными с дисфункцией пищевода (Ыасоитак е! а1., ί. А11егду Сйп. 1ттипо1. 128:3-20 (2011)). У взрослых к ним относятся дисфагия, боль в груди, задержка пищевых остатков и боль в верхней области живота (Стоеке е! а1., Оакйошкк!. Епбокс. 58:516-522 (2003); Рити1а и 8!гаитапп, АПтеШ. Рйагтасо1. Тйег. 24:173-182 (2006)). Клинические проявления у детей зависят от возраста. У грудных детей часто встречаются трудности в кормлении, снижение прибавки массы тела и отставание в росте, в то время как у детей школьного возраста, более вероятно, сталкиваются с рвотой или болью (Ыасоитак е! а1., 2011). Эозинофилы гистологически присутствуют в биопсии ткани пищевода. Считается, что ЭоЭ имеет аллергическую этиологию у 70% пациентов с ЭоЭ, имеющих текущее или прошедшее аллергическое заболевание или положительные пробы с накалыванием на продукты питания или другие аллергены (В1аисйатб и Ко!йепЪегд, Сак1тонИек! Епбокс. Сйп. N. Ат. 18:133-43 (2008)). В целом, признаки и симптомы ЭоЭ устойчивы к терапии ингибитором протонного насоса (РР1), хотя некоторые пациенты демонстрировали клиникопатологический ответ на РР1 (Мойиа-1иГап!е е! а1., Сйп. Сак1гоеп1его1. Нера!о1. 9:110-117 (2011)), что было описано как РР1-чувствительная эозинофилия пищевода, которую можно отличить от эозинофильного эзофагита на основании ответа на РР1 (Ыасоитак е! а1., 2011).
Кортикостероиды для местного применения, используемые не по прямому назначению против ЭоЭ, очень эффективны для снижения эозинофильной нагрузки пищевода, и полагают, что процесс опосредуется ускоренным апоптозом эозинофилов. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что как флутиказон, так и будесонид эффективны для индукционного лечения для снижения эозинофильной нагрузки и симптомов как у детей, так и у взрослых с ЭоЭ (8сйаеГег е! а1., Сйп. Сак!тоеп!его1. Нера!о1. (5:165-173 (2008); КошкоГГ е! а1., Сак!гоеп!его1о§у 131:1381-1391 (2006); ЭойИ е! а1., Сак1тоеп!ето1о§у 139:418-429 (2010); 81таитапп е! а1., Сак!гоеп!его1о§у 139:1526-1537(2010)).
Несмотря на то что РР1, в целом, не приносят пользы пациентам с ЭоЭ, множество пациентов остаются на этих лекарственных средствах с целью регулирования кислотного рефлюкса, который может быть вторичным расстройством после воспалительного повреждения дистального (нижнего отдела) пищевода.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один антагонист СКТН2 и по меньшей мере один ингибитор протонного насоса, выбранный из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей, где указанный антагонист СКТН2 представляет собой соединение общей формулы (I)
где К1 представляет собой С1-С6 алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, ΟΝ, К6, СОК6, СН2К6, ОК6, 8К6, 8О2К6 или 8Ο2ΥΚ6;
К6 представляет собой С1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, любой из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, ΟΝ, ΝΟ2, С1-С6 алкила или О(С1-С6 алкила); и
Υ представляет собой ΝΉ или прямую или разветвленную С1-С4 алкиленовую цепь;
К4 представляет собой Н или С1-С4 алкил; и
К5 представляет собой водород, С1-С6 алкил, арил, (СН2)тОС(=О)С1-С6 алкил, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (СН2)тЖК7)2 или СН((СН2)тО(С=О)К8)2;
т представляет собой 1 или 2; п представляет собой 1-4;
X представляет собой ОК7 или Ν(^)2;
К7 представляет собой водород или метил;
К8 представляет собой алкил; при этом арил относится к ароматической кольцевой системе, содержащей от 5 до 14 атомов углерода в кольце и содержащей до трех колец;
- 1 026456 гетероарил относится к кольцевой системе ароматического характера, содержащей от 5 до 14 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из И, О и 8, и содержащей до трех колец;
гетероциклил относится к насыщенной кольцевой системе, содержащей от 4 до 8 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, и которая может быть необязательно замещена одной или более оксогруппами;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Также предложен способ предотвращения, лечения или смягчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества указанной композиции.
Согласно одному из вариантов реализации К5 представляет собой водород.
Согласно другому варианту реализации К5 представляет собой СГС6 алкил, арил, (СН2)тОС(=О)С1С6 алкил, ((СН2)тО)пСЩСН2Х, ΆΙΆΑ или СН((СЩ)тО(С=О)К8)2.
Согласно другому варианту реализации
К1 представляет собой С1-С4 алкил;
К2 представляет собой фтор;
К3 необязательно замещен и представляет собой хинолин, хиноксалин, изохинолин, тиазол, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин; и
К4 представляет собой Н или метил.
Согласно одному из вариантов реализации соединение общей формулы (I) представляет собой (3-[1-(4-хлорфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-[ 1-(4-трифторметилфенил)-этил]-индол-Гил}-уксусную кислоту;
{3-[Г(4-шре»/-Бутилфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-[1-(4-метансульфонилфенил)-этил]-2-метилиндол-Гил}-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(1-нафталин-2-ил-этил)-индол-Гил]-уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-Гил)-уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-нафталин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
[5-φτορ-3-(8-ι идроксихинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-2-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(4-метоксибензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(1,3-тиазол-2-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [3-(4-хлорбензил)-5-фтор-2-метилиндол-Гил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(4-трифторметилбензил)-индол-Гил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(4-/м/>е/н-бутилбензил)-индол-Гил]-уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-[(4-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; (5-фтор-3-[(6-фторхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту; (2-Метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-хлор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-Гил (-уксусную кислоту;
(3- ([ 1 -(Бензолсульфонил)пиррол-2-ил]метил} -5-фтор-2-метилиндол- 1-ил)уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-( (1-[(4-метилбензол)сульфонил] пиррол-2-ил} метил)индол-1ил]-уксусную кислоту;
- 2 026456 [3-({ 1-[(2,4-Дифторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1ил]-уксусную кислоту;
(3-( [2-(Бензолсульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
[3-( {2-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил} метил)-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил]уксусную кислоту;
[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил)метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
(3-( [2-(Бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
[5-фтор-3-((2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил)метил)-2-метилиндол-1ил]-уксусную кислоту;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1ил]-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(4-хлорбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(3-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5-фтор-3-(3-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2- метил-3-(2-(пиперидин-1 -илсульфонил)бен3ил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5 -фтор-2- метил-3-(3-(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)-индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
2-(5-фтор-2-метил-3-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-11л)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклобутил сульфонил )бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5-фтор-2-метил-3-(3-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5-фтор-2-метил-3-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(2-феноксибензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метилфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(2.4-дихлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-цианофенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-хлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(2-цианофенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфенокси)пиридин-3-ил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту;
{5-фтор-3-[(3-метансульфонилнафталин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту;
{5-фтор-3-[(1-метансульфонилнафталин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту;
{5-фтор-3-[(6-метансульфонилнафталин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(хинолин-3-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-6-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(хинолин-7-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; {5-фтор-3-[(6-метансульфонилхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
{5-фтор-3-[(4-метансульфонилхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- (пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-илметил} индол- 1-ил)-уксусную кислоту;
- 3 026456 (5-фтор-З-(имидазо[ 1,2-а] пиридин-2-илметил }-2-метилиндол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([2-(метилсульфанил {фенил] метил} индол- Гил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-([3-(метилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([4-(этилсульфанил{фенил] метил} индол- Гил )-уксусную кислоту;
(3- ([4-(Этилсульфанил)фенил]метил} -5-фтор-2-метилиндол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(н-пропилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(изо-пропилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- {[4-(трет-бутилсульфанил)фенил] метил} индол-1 -ил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-илсульфанил{фенил]метил}индол-Гил {-уксусную кислоту;
[3-( (4-[(Циклопропилметил)сульфанил]фенил} метил)-5-фтор-2-метилиндол- 1-ил]уксусную кислоту;
{3-[(4,4-диметил-2,3-дигидро-1-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол1-ил{-уксусную кислоту;
(3-{[2-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-Гил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- {[2-( пропан- 1-сульфонил)фенил] метил} индол-1 - ил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- {[2-( пропан-2-сульфонил)фенил] метил) индол-1 - ил)-уксусную кислоту;
(3-{[2-(бутан-1-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-Гил {-уксусную кислоту;
(3-{[2-(бутан-2-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-Гил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил] метил} индол-1 -ил{уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- {[2-(пентан-1 -сульфонил)фенил]метил} индол-1 -ил {-уксусную кислоту;
(3-([2-(Циклопропилметан)сульфонилфенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил{уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропилсульфамоил)фенил] метил }индол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(3- ([2-(Бутилсульфамоил)фенил] метил} -5-фтор-2-метилиндол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{[3-(пропилсульфамоил)фенил] метил }индол-1-ил)-уксусную кислоту;
(3-{[3-(Бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-Гил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- {[4-(трифторметан)сульфонил фенил] метил} индол-1 -ил{уксусную кислоту;
(3-{[4-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-Гил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- {[4-( пропан- 1-сульфонил)фенил] метил} индол- Гил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- {[4-( пропан-2-сульфонил)фенил] метил} индол-1 -ил {-уксусную кислоту;
(3-{[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-Гил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-Гил{уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-З-{[4-( пентан- 1-сульфонил)фенил] метил} индол- Гил {-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{ [4-(пентан-3-илсульфонил)фенил]метил }индол-1-ил {-уксусную кислоту;
[3-((4-[(Циклопропилметил)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-Гил {-уксусную кислоту;
(3- ([4-(Бутилсульфамоил)фенил] метил} -5-фтор-2-метилиндол- 1-ил)-уксусную кислоту;
- 4 026456 (5-фтор-2-метил-3- {[4-(трифторметокси)фенил]метил} индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-([4-метансульфонил-3-(трифторметил)фенил]метил}-2-метилиндол-1ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-([4-метансульфонил-3-(трифторметокси)фенил]метил}-2-метилиндол-1ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-[(5-метансульфонилтиофен-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
(3-[(4,4-диметил-1,1-диоксо-2.3-дигидро-1 Х6-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2метилиндол- 1-ил}-уксусную кислоту;
[3-(( 1-[(4-хлорбензол(сульфонил] пиррол-2-ил! метил)-5-фтор-2-метилиндол-1ил]уксусную кислоту;
[5-фтор-3-(( 1-[(4-фторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
[5-фтор-3-(( 1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиррол-2-ил]метил)-2-метилиндол-1ил]-уксусную кислоту;
{3-[1-(2,4-дихлорбензолсульфонил)пиррол-2-илметил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту;
[5-фтор-3-(( 1-[(4-метансульфонилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
{5-фтор-2-метил-3-[(2-фенилфенил(метил] индол-1-ил ]-уксусную кислоту;
(3-{[1-(Бензолсульфонил)индол-2-ил]метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(3-{[2-(4-хлорфенил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- {[2-(4-метилфенил (фенил] метил} индол- 1-ил)-уксусную кислоту;
{5-фтор-2-метил-3-[(3-феноксифенил)метил]индол-1-ил(-уксусную кислоту; [5-фтор-3-((4-[(4-фторфенил)карбонил]-1-метилпиррол-2-ил]метил)-2-метилиндол1-ил]-уксусную кислоту;
{5-фтор-2-метил-3-[(6-([3-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3ил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
{5-фтор-2-метил-3-[(3-фенокситиофен-2-ил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту; (3-([2-(Бензолсульфонил)-1.3-тиазол-5-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
(3-[(1-бензилпиразол-4-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту; (3-{[5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]метил}-5-фтор-2метнлнндол- 1-ил)-уксусную кислоту;
[3-((5-[(4-хлорбензол)сульфонил]фуран-2-ил]метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
[3-((5-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил]метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
[3-((3-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
{3-[(2-бензилфенил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
или С1-С6 алкильные, арильные, (СН2)тОС(=О)С1-С6 алкильные, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (0Η2)οΝ(Κ7)2 или СН((СН2)тО(С=О)К8)2 сложные эфиры любого из приведенных выше соединений; где т представляет собой 1 или 2; п представляет собой 1-4;
X представляет собой ОК7 или Ν(Κ7)2;
К7 представляет собой водород или метил; и К8 представляет собой С1-С18 алкил.
Согласно другому варианту реализации указанный антагонист СКТН2 представляет собой (5-фтор2- метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и указанный ΡΡΙ выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации указанный антагонист СКТН2 представляет собой [5-фтор3- (4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и указанный ΡΡΙ выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации указанный антагонист СКТН2 представляет собой (3-{[2(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и указанный ΡΡΙ выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации указанный антагонист СКТН2 представляет собой [5-фтор3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и указанный ΡΡΙ выбран из группы, состоящей из омепразола, эзо- 5 026456 мепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации указанный антагонист СКТН2 представляет собой 5(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и указанный ΡΡΙ выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно другому варианту реализации эффекты по меньшей мере одного антагониста СКТН2 и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса являются синергическими.
В другом аспекте изобретения предложено применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист СКТН2, определенный выше, и ингибитор протонного насоса (ΡΡΙ), выбранный из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей, для получения агента для предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ).
В другом аспекте изобретения предложен способ предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества указанной композиции и дополнительное введение по меньшей мере одного кортикостероида. Согласно одному из вариантов реализации кортикостероид выбран из группы, состоящей из гидрокортизона, дексаметазона, метилпреднизолона и преднизолона.
В другом аспекте изобретения предложен способ предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества указанной композиции и дополнительное введение моноклонального антитела анти-1Ь-3.
В другом аспекте изобретения предложен способ предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества указанной композиции и дополнительное введение монтелукаста.
Другой аспект изобретения представляет собой набор для лечения эозинофильного эзофагита, содержащий указанную композицию, причем набор упакован в один или более подходящих контейнеров. Согласно одному из вариантов реализации указанный один или более подходящих контейнеров представляет собой блистерную упаковку.
В другом аспекте изобретения предложен способ поддерживающей терапии эозинофильного эзофагита, включающий:
a) сначала введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кортикостероида в первый в заданный период времени; и
b) последующее введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества указанной композиции во второй заданный период времени.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой гистограмму, показывающую разницу в % изменении эозинофильной нагрузки пищевода в проксимальной и дистальной биопсиях по сравнению с плацебо у пациентов, подвергавшихся лечению антагонистом СКТН2, представляющим собой (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту.
Фиг. 2 представляет собой гистограмму, сравнивающую % изменение эозинофильной нагрузки пищевода у пациентов, получавших (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту и эзомепразол, (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту в отдельности, эзомепразол в отдельности или плацебо.
Подробное описание изобретения
В изобретении предложены способы и композиции для предотвращения, лечения или смягчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающие введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста СКТН2 и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса (ΡΡΙ). В изобретении также предложены композиции, содержащие антагонист СКТН2 и/или ΡΡΙ для применения для предотвращения, лечения или смягчения ЭоЭ у индивидуума.
ЭоЭ характеризуется аллергической реакции с участием тучных клеток и клеток ТЬ2 в дополнение к эозинофилам. В ткани ЭоЭ повышается количество тучных клеток, содержащих 1дЕ, и исследование транскриптомы тучных клеток в такой ткани показало присутствие продуктов тучных клеток, таких как карбоксипептидаза А3 и триптаза (АЬота с1 а1., 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 126:140-149 (2010)). Количество цитокинов интерлейкинов 4, 5 и 13 из клеток ТЬ2 также повышается в тканях ЭоЭ (В1апеЬагб е1 а1., 1. А11егду СОп. 1ттипо1. 127:208-217 (2011)). Факторы, образованные активированными тучными клетками и клетками ТЬ2, под воздействием антигенов в тканях пищевода скорее всего играют важную роль в развитии эозинофилии тканей и других аспектов патологии заболевания. Простагландин Ό2 (ΡΟΌ2) является одним из таких продуктов, который вырабатываетсяя в высоких концентрациях тучными клетками и клетками ТЬ2 в ответ на иммунологическую активацию (ТеШрИег. Вг. 1. ΡЬа^тасо1. 153 §ирр1. 7:8 191§199 (2008)) вызывает активацию клеток ТЬ2, эозинофилов и базофилов посредством взаимодействия с
- 6 026456 высоким сродством с О-белком рецептора СКТН2 (молекула, гомологичная рецептору к хемоаттрактантам, экспрессирующаяся на клетках Тй2 - также известна как ΌΡ2) (Н1га1 е! а1., 1. Ехр. Меб. 193:255-261 (2001)). Активация клеток Тй2, зависимая от тучных клеток, способствующая усиленной миграции и образованию цитокинов, опосредуется ΡΟΌ2, воздействующим на СКТН2 (Су1е8 е! а1., 1ттипо1оду 119:362-368 (2006); Хие е! а1., Сйп. Ехр. 1ттипо1. 156:126-133 (2009)). Паракринная активация клеток Тй2 также ингибируется антагонистами СКТН2 (У1па11 е! а1., 1ттипо1оду 121:511-584 (2007)). Исследования на животных моделях показывают, что генетическая абляция СКТН2 или введение антагонистов СКТН2 эффективно для снижения накопления эозинофилов и лимфоцитов и выработки цитокина Тй2 в ответ на аллерген в сенсибилизированных дыхательных путях и коже (Ре!йрйег, 2008).
Следовательно, полагают, что РСЭ2, вырабатываемый тучными клетками в ответ на пищевые аллергены или воздушные аллергены, будет влиять на накопление эозинофилов и патологию заболевания при ЭоЭ.
Согласно одному из вариантов реализации антагонисты СКТН2 описаны в опубликованной заявке на патент США № 2011/0124683 и имеют общую формулу (I)
где К1 представляет собой С1-С6 алкил;
К2 представляет собой галоген;
К3 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, СИ, К6, СОК6, СН2К6, ОК6, §К6, §О2К6, или §О2УК6;
К6 представляет собой С1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, СИ, ИО2, С1-С6 алкил, или О(С1-С6 алкил); и
Υ представляет собой ΝΉ или прямую или разветвленную С1-С4 алкиленовую цепь;
К4 представляет собой Н или С1-С4 алкил; и
К5 представляет собой водород, С1-С6 алкил, арил, (СН2)тОС(=О)С,-С6 алкил, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (СН2)тИ(К7)2 или СН((СН2)тО(С=О)К8)2;
т представляет собой 1 или 2; п представляет собой 1-4;
X представляет собой ОК7 или И(К7)2;
К7 представляет собой водород или метил; и К8 представляет собой С1-С18 алкил;
или форму его фармацевтически приемлемой соли (см. также патенты США №№ 7582672, 7750027, 7999119 и 8044088 и опубликованные заявки на патент США №№ 2009/0192195 и 2010/0022613.
Согласно одному из вариантов реализации изобретения соединение общей формулы (I) представляет собой антагонист СКТН2, в котором К5 представляет собой водород.
Согласно альтернативному варианту реализации изобретения соединение общей формулы (I) представляет собой пролекарство для антагониста СКТН2 и
К5 представляет собой С1-С6 алкил, арил, (СН2)тОС(=О)С1-С6 алкил, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (СН2)тИ(К7)2 или СН((СН2)тО(С=О)К8)2; где т представляет собой 1 или 2; п представляет собой 1-4;
X представляет собой ОК7 или И(К7)2;
К7 представляет собой водород или метил; и К8 представляет собой С1-С18 алкил.
Согласно одному из вариантов реализации соединение общей формулы (I) представляет собой независимо или в комбинации:
К1 представляет собой С1-С4 алкил, в частности метил или этил, но более конкретно метил;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой Н или метил; и
К3 представляет собой хинолин, хиноксалин, изохинолин, тиазол, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, каждый из которых может быть замещен как указано выше.
Согласно другому варианту реализации К4 формулы (I) представляет собой Н.
Согласно одному из вариантов реализации К3 формулы (I) представляет собой необязательно замещенный хинолин, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин.
Согласно другому варианту реализации, когда К3 представляет собой хинолин или изохинолин, он является подходящим образом незамещенным или замещенным одним или более галогеновыми замести- 7 026456 телями, особенно фтором.
Согласно одному из вариантов реализации, когда К3 представляет собой пиридил, он представляет собой 3-пиридиловый фрагмент.
Согласно другому варианту реализации, когда К3 представляет собой фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, он может содержать один или более заместителей, в частности с подходящими заместителями, включающими ОК6, §О2К6 или §О2УК6; где К6 и Υ определены выше.
Согласно одному из вариантов реализации К6 формулы (I) представляет собой Ст-С6 алкил, 4-6членную циклоалкильную группу, 5- или 6-членную гетероциклильную группу или фенил, каждый из которых может быть замещен, как описано выше.
Согласно одному из вариантов реализации Υ, когда присутствует, представляет собой СН2 фрагмент.
Согласно другому варианту реализации, когда К3 замещен §О2К6 или 8ОУК6. группа К6 в целом незамещена или замещена одним или более заместителями, выбранными из метила и галогена, в частности хлора или фтора.
Согласно другому варианту реализации, когда К3 замещен ОК6, группа К6 может быть незамещена или замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, С3-С4 алкила и О(С3-С4 алкила).
Конкретные примеры соединений формулы (I) включают {3-[1-(4-хлорфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
{5-фтор-2-метил-3-[1-(4-трифторметилфенил)-этил]-индол-1-ил}-уксусную кислоту;
{3-[1-(4-////?е/и-Бутилфенил)-этил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил!-уксусную кислоту; {5-фтор-3-[1-(4-метансульфонилфенил)-этил]-2-метилиндол-1-ил [--уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(1-нафталин-2-ил-этил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол- 1-ил )-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-нафталин-2-илметилиндол- 1-ил)-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(8-гидроксихинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-2-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(4-метоксибензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(1,3-тиазол-2-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту;
[3-(4-хлорбензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(4-трифторметилбензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(4-/м/>е/н-бутилбензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-[(4-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту; [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту; (5-фтор-3-[(6-фторхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту; (2-Метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-хлор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(3- ([ 1 -(Бензолсульфонил)пиррол-2-ил]метил} -5-фтор-2-метилиндол- 1-ил)уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(( 1-[(4-метилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил!метил)индол-1ил]-уксусную кислоту;
[3-(( 1-[(2,4-Дифторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1ил]-уксусную кислоту;
(3-{[2-(Бензолсульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
[3-((2-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
[5-фтор-3-((2-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
(3-{[2-(Бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
[5-фтор-3-( (2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил} метил)-2-метилиндол-1 ил]-уксусную кислоту;
[3-((2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1ил]-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(4-хлорбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(3-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5-фтор-3-(3-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
- 8 026456
2-(3-(2-(Циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5-фтор-2-метил-3-(2-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-Гил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5-фтор-2-метил-3-(3-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-Гил)-уксусную кислоту;
2-(5-фтор-2-метил-3-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(4-(Циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(3-(2-(Циклобутил сульфонил )бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5-фтор-2-метил-3-(3-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусную кислоту;
2-(5-фтор-2-метил-3-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(2-феноксибензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)-индол-Гил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метилфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(2,4-дихлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-цианофенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-хлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(2-цианофенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-([2-(4-метилфенокси)пиридин-3-ил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту;
(5-фтор-3-[(3-метансульфонилнафталин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-илЕуксусную кислоту;
(5-фтор-3-[(1-метансульфонилнафталин-2-ил)метил]-2-метилиндол-ГилЕуксусную кислоту;
(5-фтор-3-[(6-метансульфоннлнафталин-2-ил)метнл]-2-метилиндол-1-нлЕуксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(хинолин-3-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту;
[5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-6-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(хинолин-7-илметил)индол-1-ил]-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-[(6-метансульфонилхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-Гил ί-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-[(4-метансульфонилхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил ί-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- (пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3-илметил} индол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([2-(метилсульфанил )фенил] метил} индол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-([3-(метилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([4-(этилсульфанил)фенил] метил} индол- Гил )-уксусную кислоту;
(3- ([4-(Этилсульфанил)фенил]метил} -5-фтор-2-метилиндол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([4-(н-пропилсульфанил)фенил] метил} индол- Гил )-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([4-(изо-пропилсульфанил)фенил] метил} индол- Гил )-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-([4-(трет-бутилсульфанил)фенил]метил}индол-Гил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([4-(пентан-3-илсульфанил)фенил]метил} индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
[3-({4-[(Циклопропилметил)сульфанил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
(3-[(4,4-диметил-2.3-дигидро-1-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол1-ил}-уксусную кислоту;
(3-([2-(этансульфонил)фенил] метил}-5-фтор-2-метилиндол-Гил )-уксусную кислоту;
- 9 026456 (5-фтор-2-метил-3-([2-(пропан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-([2-(пропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-Гил)-уксусную кислоту;
(3- {[2-(бутан-1 -сульфонил)фенил] метил} -5-фтор-2-метилиндол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(3-( [2-(бутан-2-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил] метил) индол-1 -ил)уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-З-{[2-(пентан- 1-сульфонил)фенил] метил} индол- Гил )-уксусную кислоту;
(3-{ [2-(Циклопропилметан)сульфонил фенил] метил }-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
(3-{[2-(Бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{[3-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
(3-{ [3-(Бутилсульфамоил)фенил]метил }-5-фтор-2-метилиндол-Гил )-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-{ [4-(трифтор метан)сульфонил фенил] метил }индол-1-ил)уксусную кислоту;
(3-{[4-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-З- {[4-(пропан- 1-сульфонил)фенил] метил} индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-З- {[4-(пропан-2-сульфонил)фенил] метил} индол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(3-{ [4-( бутан- 1-сульфонил )фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-Гил )-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-([4-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил] метил} индол-1 -ил )уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([4-(пентан-1 -сульфонил)фенил]метил} индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3- ([4-(пентан-3-илсульфонил)фенил] метил} индол- Гил )-уксусную кислоту;
[3-({4-[(Циклопропилметил)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-Гил]уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-([4-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусную кислоту;
(3- ([4-(Бутилсульфамоил)фенил] метил} -5-фтор-2-метилиндол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-З- {[4-(трифторметокси)фенил] метил} индол- 1-ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметил)фенил]метил}-2-метилиндол-Г ил)-уксусную кислоту;
(5-фтор-3-{ [4-метансульфонил-3-(трифторметокси)фенил] метил} -2-метилиндол-1 ил)-уксусную кислоту;
{5-фтор-3-[(5-метансульфонилтиофен-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
{3-[(4,4-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигид ро- ^6-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
[3-(( 1-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиррол-2-ил]метил)-5-фтор-2-метилиндол-1ил]уксусную кислоту;
[5-фтор-3-(( 1-[(4-фторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
[5-фтор-3-(( 1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиррол-2-ил]метил)-2-метилиндол-1ил]-уксусную кислоту;
{3-[1-(2,4-дихлорбензолсульфонил)пиррол-2-илметил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту;
[5-фтор-3-(( 1-[(4-метансульфонилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2метилиндол-1-ил]-уксусную кислоту;
{5-фтор-2-метил-3-[(2-фенилфенил)метил]индол-Гил [-уксусную кислоту;
(3-{[1-(Бензолсульфонил)индол-2-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-Гил)-уксусную кислоту;
(3- ([2-(4-хлорфенил)фенил]метил} -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил)-уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3- ([2-(4-метилфенил)фенил]метил} индол-1 -ил)-уксусную кислоту;
- 10 026456 (5-фтор-2-метил-3-[(3-феноксифенил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту; [5-фтор-3-({4-[(4-фторфенил)карбонил]-1-метилпиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол1-ил]-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-[(6- {[3-(трифторметил)фенил]метил} пиридин-3ил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
(5-фтор-2-метил-3-[(3-фенокситиофен-2-ил)метил]индол-1-ил}-уксусную кислоту;
(3- ([2-(Бензолсульфонил)-1,3-тиазол-5 -ил] метил} -5-фтор-2-метилиндол- 1-ил)уксусную кислоту;
(3-[(1-бензилпиразол-4-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту; (3-([5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]метил}-5-фтор-2метилиндол-1 - ил)-уксусную кислоту;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]фуран-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
[3-({3-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
(3-[(2-бензилфенил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусную кислоту;
или С1-С6 алкильные, арильные, (СН2)тОС(=О)С1-С6 алкильные, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (СН2)тЫ(К7)2, или СН((СН2)тО(С=О)К8)2 сложные эфиры любого из приведенных выше соединений; где т представляет собой 1 или 2; п представляет собой 1-4;
X представляет собой ОК7 или Ν(Κ7)2;
К7 представляет собой водород или метил; и К8 представляет собой С1-С18 алкил.
Соединения общей формулы (I), в которых К5 представляет собой водород, имеют активность в качестве антагонистов СКТН2.
Пролекарства представляют собой ковалентно связанные соединения, которые высвобождают активное исходное соединение согласно общей формуле (I) ίη νίνο. Примеры пролекарств включают соединения общей формулы (I), в котороых
К5 представляет собой С1-С6 алкил, арил, (СН2)тОС(=О)С1-С6 алкил, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (СЩтЖК7^ или СН((СН2)тО(С=О)К8)2; где т представляет собой 1 или 2; п представляет собой 1-4;
X представляет собой ОК7 или Ν(^)2;
К7 представляет собой водород или метил; и К8 представляет собой С1-С18 алкил.
Смотри также следующие опубликованные заявки, которые описывают антагонисты СКТН2: \ОА-03/066046, \О-А-03/066047, \О-А-03/097042, \О-А-03/097598, \О-А-03/101981, \О-А-03/101961, \О-А-2004/007451, \О-А-2005/019171, \О-А-2005/054232, АО-А-2004/089884. \О-А-2004/089885, \О-А-2005/018529, АО-А-2006/005909. \О2006/021759, \О-А-2007/039736, \О-А-2007/052023, \\'ОА-2006/075139, АО-А-2007/068894. \О-А-2007138282, АО-А-2008/119917. \О-А-2008/113965, \\'О-А2008/074966, \О-А-2008/078069, \О-А-2007/144625, \О-А-2007/028999, \О-А-2007/031747, \О-А2006/136859, \О-А-2006/111560, \О-А-2005/094816, \О-А-2005/040112, \О-А-2005/040114, \О-А2004/096777, \О-А-2005/123731, \О-А-2006/125784, \О-А-2007/045867, \О-А-2006/034419, \О-А2006/036994, \О-А-2007/022501, \О-А-2004/106302, \О-А-2004/032848, \О-А-2005/100321, \О-А2006/091674, \О-А-2004/058164, \О-А-2005/007094, \О-А-2007/036743, \О-2004/035543, \О-А2007/062797, \О-А-2007/062773, \О-А-2007/062678, \О-А-2007/062677, \О-А-2005/116001, \О-А2005/115382, \О-А-2005/115374, \О-А-2006/111560, \О-А-2006/037982, \О-А-2006/056752, \О-А2007/039741, \О-А-2005/073234, \О-А-2005/105727, \О-А-2006/063763, \О-А-2006/125593 и \О-А2006/125596.
Термин примерно используют в настоящем документе для обозначения заданного числа плюс или минус от 1 до 10%.
Термин индивидуум используют в настоящем документе для обозначения животного и включает, например, млекопитающих, таких как люди, ветеринарных животных, таких как овца, лось, олень, лошади, крупный рогатый скот, свиньи, козы, собаки, кошки, крысы, мыши и птицы.
Согласно одному из вариантов реализации алкильные группы представляют собой С1-С6 алкильные группы, которые относятся к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода и необязательно замещенной одним или более галогеновыми заместителями или одной или более С3-С7 циклоалкильными группами. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-гексил, трифторметил, 2-хлорэтил, метиленциклопропил, метиленциклобутил, метиленциклобутил и метиленциклопентил.
Согласно одному из вариантов реализации С3-С7 циклоалкил относится к насыщенному 3-7 членному карбоциклическому кольцу. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопен- 11 026456 тил и циклогексил.
Согласно одному из вариантов реализации алкиленовые группы представляют собой С1-С4 алкиленовые группы, которые представляют собой дизамещенную прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода.
Галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Согласно одному из вариантов реализации арил относится к системе ароматического кольца, содержащей от 5 до 14 атомов углерода в кольце и содержащей до трех колец. Примерами арильной группы являются бензол и нафталин.
Согласно одному из вариантов реализации гетероарил относится к кольцевой системе ароматического характера, содержащей от 5 до 14 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, и содержащей до трех колец. Когда гетероарильная группа содержит более одного кольца, не все кольца должны быть полностью ароматичными. Кольца, которые не являются полностью ароматическими, могут быть замещены одной или более оксогруппами. Примеры гетероарильных группы включают пиррол, тиофен, тиазол, пиридин, пиримидин, индол, бензофуран, бензимидазол, тетрагидрохинолин, индолин, хинолин, изохинолин, хиноксалин, имидазо[1,2-а]пиридин, пиразоло[1,5-а]пиридин, 2,3-дигидро-1-бензотиопиран и 2,3-дигидро-1-бензотиопиран-1Х6-дион.
Согласно одному из вариантов реализации гетероциклил относится к насыщенной кольцевой системе, содержащей от 4 до 8 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, и которая может быть замещена одной или более оксогруппами. Примеры гетероциклильных групп включают азетидинил, пиперидинил; тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолинил, морфолинил, пирролил, пиперизинил, азепанил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил и азоканил.
Подходящие фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли соединений общей формулы (I) включают соли присоединения основания, такие как соли натрия, калия, кальция, алюминия, цинка, магния и другие соли металлов, а также холин, диэтаноламин, этаноламин, этилдиамин, меглумин и другие хорошо известные соли присоединения основания, перечисленные в 1. Мей. Сйет., 50, 6665-6672 (2007) и/или известные специалистам в данной области техники.
В соответствующих случаях фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли могут также включать соли органических кислот, особенно карбоновых кислот, в том числе, но не ограничиваясь ими, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат, глицерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, никотинат, памоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, тартрат, лактобионат, пиволат, камфорат, ундеканоат и сукцинат, органических сульфокислот, таких как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтан сульфонат, камфорсульфонат, 2нафталинсульфонат, бензолсульфонат, п-хлорбензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и неорганических кислот, таких как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, фосфорных и сульфоновох кислот. Соли, которые не являются фармацевтически или ветеринарно приемлемыми, могут быть полезными в качестве промежуточных веществ.
Если хиральный центр или другая форма центра изомеризации присутствует в соединении, перечисленном в настоящем документе, все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, включены в объем настоящего изобретения. Соединения, содержащие хиральный центр, можно использовать в виде рацемической смеси, обогащенной смеси, или рацемическая смесь может быть разделена с использованием хорошо известных методик, и отдельный энантиомер можно использовать в отдельности.
Термин предотвращение является известным в данной области и, при использовании в отношении эзофагит, включает введение композиции, которая снижает частоту или задерживает возникновение симптомов эзофагита у субъекта, по сравнению с субъектом, который не получал указанную композицию. Таким образом, предотвращение эзофагита включает, например, уменьшение сложности проглатывания пищи (дисфагии), изжоги, боли в груди, боли в животе, тошноты, рвоты, кашля и недостаточной прибавки веса.
Термин лечение включает обращение, снижение или купирование симптомов, клинических признаков и лежащий в основе патологии эзофагита с улучшением или стабилизацией субъекта.
Согласно одному из вариантов реализации указанный антагонист СКТН2 и ΡΡΙ находятся в одном фармацевтическом составе. Согласно другому варианту реализации указанный антагонист СКТН2 и указанный ΡΡΙ находятся в разных фармацевтических составах.
Термин введении в комбинации с относится к совместному введению антагониста СКТН2 и ΡΡΙ, причем указанное введение может быть одновременным, последовательным или раздельным.
Когда антагонист СКТН2 и ΡΡΙ находятся в раздельных составах, введение указанного антагониста СКТН2 может предшествовать или следовать за введение ΡΡΙ через интервалы времени, составляющие от минут до часов. Согласно одному из вариантов реализации антагонист СКТН2 и ΡΡΙ можно вводить в течение примерно 1 мин, примерно 5 мин, примерно 10 мин, примерно 30 мин, примерно 60 мин, при- 12 026456 мерно 2 ч, примерно 4 ч, примерно 6 ч, примерно 8 ч, примерно 10 ч, примерно 12 ч, примерно 18 ч или примерно 24 ч один после другого. Согласно другому варианту реализации антагонист СК.ТН2 и ΡΡΙ можно вводить в течение примерно 1 мин, примерно 5 мин, примерно 30 мин или примерно 60 мин один после другого.
Согласно одному из вариантов реализации указанный антагонист СК.ТН2 и указанный ΡΡΙ вводят по одинаковому режиму дозирования. Согласно другому варианту реализации указанный СК.ТН2 и ΡΡΙ вводят согласно разным режимам дозирования. Согласно одному из вариантов реализации антагонист СК.ТН2 можно вводить дважды в сутки, в то время как ΡΡΙ можно вводить один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации антагонист СК.ТН2 и ΡΡΙ вводят один раз в сутки.
Указанный антагонист СК.ТН2 можно вводить в дозировках и согласно режимам дозирования, известным в данной области техники. Дозировки могут составлять от примерно 0.01 мг до примерно 250 мг в сутки. Согласно одному из вариантов реализации антагонист СК.ТН2 можно вводить в 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 или 250 мг в сутки в одной или разделенных дозировках. Согласно другому варианту реализации дозировка составляет 50, 70 или 100 мг вводимых один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации дозировка составляет 50, 70 или 100 мг, вводимых дважды раз в сутки. Согласно другому варианту реализации уровень дозирования составляет от примерно 0,001 мг до примерно 10 мг на кг массы тела в сутки. Изменения в дозировании могут возникать в зависимости от возраста, массы и состояния субъекта, подвергающегося лечению, его или ее индивидуального ответа на лекарственное средство, фармацевтического состава, выбранного пути введения и временного периода и интервала, в течение которого осуществляют такое введение.
Указанный ΡΡΙ можно вводить в дозировках и согласно режимам дозирования, известным в данной области. Дозировки могут составлять от примерно 0,01 мг до примерно 60 мг в сутки. Согласно одному из вариантов реализации ΡΡΙ можно вводить в дозировке 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 или 70 мг в сутки в одной или разделенных дозах. Согласно одному из вариантов реализации ΡΡΙ представляет собой омепразол, и доза составляет 10, 20 или 40 мг в сутки. Согласно другому варианту реализации ΡΡΙ представляет собой лансопразол, и доза составляет 15 или 30 мг в сутки. Согласно другому варианту реализации указанный ΡΡΙ представляет собой рабепразол, и доза составляет 20 мг в сутки. Согласно другому варианту реализации указанный ΡΡΙ представляет собой пантопразол, и доза составляет 20 или 40 мг в сутки. Согласно другому варианту реализации указанный ΡΡΙ представляет собой эзомепразол, и доза составляет 20 или 40 мг в сутки. Согласно другому варианту реализации указанный ΡΡΙ представляет собой декслансопразол, и доза составляет 30 или 60 мг в сутки.
Согласно одному из вариантов реализации составы, описанные в настоящем документе, могут быть синергетическими по природе, что означает, что терапевтический эффект комбинации антагониста СК.ТН2 и ΡΡΙ больше, чем сумма отдельных эффектов.
Согласно другому варианту реализации составы, описанные в настоящем документе, могут быть аддитивными по природе, что означает, что терапевтический эффект комбинации антагониста СК.ТН2 и ΡΡΙ больше, чем эффект каждого из агентов в отдельности.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту или его фармацевтически приемлемую соль и омепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и пантопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (5-фтор2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и декслансопразол или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и омепразола или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную
- 13 026456 кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и пантопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и декслансопразол или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит (3-{[2(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и омепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислот или ее фармацевтически приемлемую соль и лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (3-{[2(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и пантопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и декслансопразол или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-({2-[(4фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и омепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и пантопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-({2-[(4фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и декслансопразол или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и омепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и рабепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и пантопразола или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и эзомепразол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит 5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и декслансопразола или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит антагонист СК.ТН2 и ΡΡΙ без кортикостероида. Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит антагонист СК.ТН2, ΡΡΙ и кортикостероид. Согласно одному из вариантов реализации кортикостероид представляет собой гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, кортизона ацетат, тиксокортола пивалат, преднизолон, метилпреднизолон или преднизолон. Согласно другому варианту реализации кортикосте- 14 026456 роид представляет собой триамцинолона ацетонид, спирт триамцинолона, мометазон, амцинонид, будесонид, дезонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид или галцинонид. Согласно другому варианту реализации кортикостероид представляет собой бетаметазон, бетаметазон фосфат натрия, дексаметазон, дексаметазона фосфат натрия или флуокортолон. Согласно другому варианту реализации кортикостероид представляет собой гидрокортизон-17-валерат, алклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, предникарбат, клобетазон-17-бутират, клобетазол-17-пропионат, флуокортолона капроат, флуокортолона пивалат или флуокортолона ацетат. Согласно другому варианту реализации кортикостероид представляет собой гидрокортизон-17-бутират, 17-ацепонат, 17-бутепрат или предникарбат.
Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав содержит антагонист СКТН2 и ΡΡΣ с антителом анти-!Е-3. Согласно одному из вариантов реализации антитело анти-ГБС представляет собой моноклональное антитело. Согласно дополнительному варианту реализации анти-!Е-3 антитело представляет собой человеческое или гуманизированное моноклональное антитело. Анти-ГБС антитела известны и описаны, например, в Ьоккег е! а1., Σ. Iттиηо1. 146:893-898 (1991) и Ршке1тап е! а1., Σ. Iттипо1. 151:1235-1244(1993).
Согласно другому варианту реализации фармацевтический состав содержит антагонист СКТН2 и ΡΡI с монтелукастом.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен режим поддерживающей терапии для лечения эозинофильного эзофагита.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ поддерживающей терапии эозинофильного эзофагит, включающий:
a) сначала введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кортикостероида в первый заданный период времени; и
b) далее введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста СКТН2 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса или его фармацевтически приемлемой соли во второй заданный период времени.
Способ согласно изобретению включает сначала введение индивидууму, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества кортикостероида в первый заданный период времени. Согласно одному из вариантов реализации кортикостероид представляет собой флутиказон. Согласно другому варианту реализации кортикостероид представляет собой будесонид. Указанный кортикостероид можно вводить согласно указаниям производителя конкретного кортикостероида, используемого в настоящем изобретении. Согласно одному из вариантов реализации кортикостероид вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации кортикостероид вводят дважды в сутки. Длительность первого заданного периода может быть определена специалистом в данной области техники. Согласно одному из вариантов реализации изобретения первый заданный период времени составляет от 1 до 24 недель, от 1 до 16 недель, от 1 до 4 недель и от 1 до 3 недель.
Дозы проглатываемого стероида, индуцирующие клиническую ремиссию, показаны в таблице. Обычно ремиссия возникает после лечения в течение 1-3 недель. Одним из конкретных стероидов является вязкий будесонид для перорального введения. В §!гаитаип А., е! а1., Сйтса1 Са8!гоеп!его1оду и Нера!о1оду 9:400-409 (2011) описано двойное слепое исследование, в котором снижение дозы будесонида до 0.25 мг дважды в сутки было достаточным для поддержания ремиссии по сравнению с плацебо. Будесонид более эффективен, чем плацебо, но только частично эффективен для подавления эозинофилия тканей. Следовательно, существует неудовлетворенная медицинская потребность в новых видах лечения для поддержания пациентов в стадии клинической ремиссии.
Дети (< 10 лет) подростки и взрослые
Флутиказон (из ΜϋΙ) 88-440 мкг дважды в Сутки 440-880 мкг дважды в Сутки
Будесонид (пероральные вязкие составы) 0,5 мг дважды в сутки 1 мг дважды в сутки
Способ согласно настоящему изобретению далее также включает введение индивидууму, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагонист СКТН2 и по меньшей мере одного ΡΡΣ во второй заданный период времени. Согласно одному из вариантов реализации по меньшей мере один антагонист СКТН2 выбран из группы, состоящей из (5-фтор-2метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, [5фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 5(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты. Согласно одному из вариантов реализации указанный ΡΡI выбран из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразо- 15 026456 ла, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей. Согласно одному из вариантов реализации введение по меньшей мере одного антагониста СКТН2 и по меньшей мере одного РР1 можно начинать в течение периода от 0 до 30 дней после окончания введения кортикостероида.
Указанные по меньшей мере один антагонист СКТН2 и по меньшей мере один РР1 можно вводить в одно время или в разные периоды времени. Согласно одному из вариантов реализации введение по меньшей мере одного антагониста СКТН2 и по меньшей мере одного РР1 начинают непосредственно после окончания введения кортикостероида. Указанный антагонист СКТН2 можно вводить согласно указаниям производителя конкретного антагониста СКТН2, используемого в настоящем изобретении. Согласно одному из вариантов реализации указанный антагонист СКТН2 вводят один раз в сутки. Указанный РР1 можно вводить согласно указаниям производителя конкретного можно вводить согласно указаниям производителя конкретного РР1, используемого в настоящем изобретении. Согласно одному из вариантов реализации указанный РР1 вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации указанный РР1 вводят дважды в сутки.
Длительность второго заданного периода может быть определена специалистом в данной области техники. Согласно одному из вариантов реализации изобретения первый заданный период времени составляет от 1 до 24 недель, от 1 до 16 недель, от 1 до 4 недель и от 1 до 3 недель.
Способ согласно настоящему изобретению также включает последовательное введение индивидууму, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста СКТН2 и по меньшей мере одного РР1 и дополнительное введение кортикостероида во второй заданный период времени. Согласно одному из вариантов реализации доза кортикостероида в первый заданный период времени выше, чем доза кортикостероида во второй заданный период времени.
Фармацевтические составы, содержащие РР1, известны и описаны в указанных выше патентах. Известно, что РР1 нестабильны под воздействием кислоты. Таким образом, пероральные составы, содержащие РР1, могут содержать энтеросолюбильное покрытие, которое сохраняется неповрежденным в желудке и растворяется в кишечном тракте. Согласно одному из вариантов реализации фармацевтический состав находится в форме таблетки или гранулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащей (1) ядро, содержащее РР1 (2) первый слой, нанесенный на ядро, и (3) второй слой, нанесенный на первый слой, который имеет энтеросолюбильное покрытие. Ядро может содержать РР1 и подходящее вспомогательное вещество, такое как маннит или лактоза, и связующее, такое как гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон. Первый или промежуточный слой может содержать, по существу, водонерастворимый плеткообразующий материал, такой как этилцеллюлоза, поливинилацетат и, необязательно, щелочной материал, такой как оксиды или соли щелочно-земельных металлов, например оксид магния, кремниевый ангидрид, силикат кальция, гидроксид магния, карбонат магния, гидроксид алюминия, стеарат кальция и стеарат магния. Энтеросолюбильное покрытие может содержать фталат гидроксиметилцеллюлозы, ацетат фталат целлюлозы, сополимер метакриловой кислоты/метилметакрилата и фталат поливинилацетата. Согласно одному из вариантов реализации как РР1, так и антагонист СКТН2 присутствуют в ядре. Согласно другому варианту реализации РР1 и антагонист СКТН2 не присутствуют в ядре, но примешаны к таблеткам или гранулам с энтеросолюбильным покрытием. Согласно другому варианту реализации указанные смешанные таблетки или гранулы с энтеросолюбильным покрытием находятся в капсулах.
Антагонисты СКТН2 и РР1 можно также вводить в фармацевтических составах, которые могут подходить для перорального, ректального, назального, бронхиального (ингаляционного), местного (в том числе в виде глазных капель, буккального и сублингвального), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введение и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в данной области.
Состав можно получить путем объединения указанных выше активных агентов с носителем. В целом, составы получают путем однородного и непосредственного объединения активного агента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или обоими, а затем, если необходимо, формования продукта.
Составы для перорального введения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки, которые могут представлять собой жевательные таблетки или пастилки, каждая из которых содержит заданное количество активного агента; в виде порошка или гранул; как мелкие частицы для разбрызгивания над едой; в виде раствора или суспензии активного агента в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-вводе или жидкой эмульсии вода-в-масле; или в виде болюса и т. д.
Для составов для перорального введения (например, таблеток и капсул) термин приемлемый носитель включает формообразующие агенты, такие как традиционные эксципиенты, например, связующие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон (повидон), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал; наполнители и носители, например кукурузный крахмал, желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, фосфат дикальция, хлорид натрия и альгиновую кислоту; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат натрия и другие стеараты металлов,
- 16 026456 стеарат глицерина стеариновую кислоту, силиконовые жидкости, воски талька, масла и коллоидный диоксид кремния. Могут быть также использованы ароматизаторы, такие как мята перечная, масло грушанки, вишневый ароматизатор и т. п. Может быть желательным добавление красителя, чтобы сделать лекарственную форму легко идентифицируемой. Таблетки также могут быть покрыты способами, хорошо известными в данной области техники.
Таблетка можно изготовить путем прессования или формования, необязательно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящей машине активного агента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки можно наносить покрытие или насечки, и таблетки можно получить таким образом, чтобы обеспечить замедленное или контролируемое высвобождение активного агента.
Другие составы, подходящие для перорального введения, включают пастилки, содержащие активный агент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный агент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и камеди; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный агент в подходящем жидком носителе.
Согласно одному из вариантов реализации антагонист СКТН2 и ΡΡΙ могут быть в одной форме (например, оба вводят в виде таблеток), в тоже время согласно другому варианту реализации антагонист СКТН2 и ΡΡΙ можно вводить в различных формах (например, один можно вводить в виде таблетки и другой можно вводить в виде пероральной суспензии).
Согласно одному из вариантов реализации согласно изобретению предложен набор, содержащий средства-носители, непосредственно содержащие по меньшей мере один антагонист СКТН2 и по меньшей мере один ΡΡΙ. Набор содержит инструкции по облегчению введения антагониста СКТН2 и ΡΡΙ. Согласно одному из вариантов реализации средства-носители представляют собой блистерную упаковку. Согласно другому варианту реализации набор содержит блистерную упаковку, выполненную с возможностью содержать одну или более таблеток СКТН2, одну или более таблеток ΡΡΙ и инструкции по введению. Примеры блистерной упаковки известны в данной области техники.
Примеры
Имея общее описание настоящего изобретения, оно должно быть понятно ссылкой на следующие примеры, которые приведены в настоящем описании в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения, если не указано иное.
Пример 1. 8-недельное исследование пациентов с активным эозинофильным эзофагитом.
План исследования.
Исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое одноцентровое исследование (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты (ОС000459) в течение 8 недель у пациентов с активным (>20 еоз/ИрГ и симпломы) кортикостероидзависимым и/или -устойчивым эозинофильным эзофагитом (ЭоЭ). В исследовании сравнивали пациентов, принимающих 100 мг ОС000459 дважды в сутки, и пациентов, принимающих плацебо дважды в сутки. В исследовании участвовало 26 пациентов, их которых 14 пациентов принимали ОС000459 и 12 пациентов принимали плацебо. Активность заболевания до и после лечения оценивали клинически, эндоскопически, гистологически, а также через биомаркеры. Основной конечный показатель представлял собой снижение нагрузки эозинофилов пищевода.
Исследуемая популяция.
Следующие критерии отбора использовали для идентификации субъектов.
Критерии включения:
1. Мужчины и женщины в возрасте от 18-75 лет.
2. Ранее диагностированный и симптоматически изолированный эозинофильный эзофагит.
3. Соответствующее воспаление ткани с эозинофилами, по показаниям средней нагрузки эозинофилов > 20 еок/ЬрГ в 8 биопсиях при первом визите.
4. Состояние успешно проглотить плацебо под наблюдением в клинике.
5. Не подвергались лечению какими-либо препаратами для ЭоЭ (в том числе местными стероидами) в течение не менее 2 недель до исходного уровня и не подвергались лечению системными стероидами в течение по меньшей мере 90 дней до скрининга. Ингибитор протонного насоса допускается в случае необходимости для лечения рефлюкса вторичной кислоты.
Критерии исключения:
1. Другие причины эзофагита (ГЭРБ, пептическая язва и/или инфекция).
2. Другие причины пищеводной или генерализированной эозинофилии (т. е. гиперэозинофильные синдромы, паразитарная инфекция, ГЭРБ).
3. ЭоЭ пациента зависит от уровня сезонных аллергенов и участие пациента в исследовании проис- 17 026456 ходит в сезон аллергии.
4. Перенесенные аномальные эозинофилии желудка или двенадцатиперстной кишки (например, гиперэозинофильный синдром, васкулит Черджа-Стросса, ЕС или паразитарная инфекция).
5. Получение запрещенных предписанием или лекарств без рецепта в течение 4 недель до исходного визита и в течение всего срока исследования, в том числе витаминов и растительных лекарственных средств.
Результаты.
После 8-недельного лечения активного ЭоЭ с ОС000459 общее среднее количество эозинофилов сократилось с 114,7 до 74,2 еок/йрГ, в то время как под плацебо никакого сокращения не наблюдалось (от 102,8 до 99,4 еок/йрГ). Однако, эффект лекарственного средства более выражен в проксимальной верхней части пищевода, чем в дистальной части пищевода. Разница в % изменении эозинофильной нагрузки по сравнению с плацебо показана на фиг. 1.
Эти данные показывают, что инфильтрация эозинофилов в верхней части пищевода может быть опосредована СКТН2, но накопление эозинофилов в дистальной части пищевода устойчиво к СКТН2. Возможным объяснением этого является то, что кислотный рефлюкс может являться причиной эозинофильного воспаления в дистальной части пищевода, что согласуется с сообщениями, что эозинофилия снижается ΡΡΙ у некоторых пациентов с ЭоЭ (МоПпаРпГаШе е1 а1., 2011). Эти данные выделяют два компонента накопления эозинофилов при ЭоЭ: аллергический механизм, опосредованный СКТН2, и процесс, зависимый от кислотного рефлюкса, который уменьшается ΡΡΙ. В связи с этим полагают, что сочетание СКТН2 антагонистов с ΡΡΙ будет эффективным для лечения ЭоЭ путем блокирования как аллергических путей, так и путей кислотного рефлюкса.
Троих пациентов лечили как ОС000459, так и эзомепразолом, либо 20 или 40 мг один раз в день. Как показано на фиг. 2, указанные пациенты продемонстрировали сильное снижение эозинофильной нагрузки по сравнению с пациентами, принимающими только ОС000459.
Выводы.
ОС00459 снижает эозинофильную нагрузку в проксимальных, а не дистальных отделах пищевода у пациентов с ЭоЭ. В комбинации с ΡΡΙ для уменьшения кислотного рефлюкса приводит к значительному снижению общей эозинофильной нагрузки. Следовательно, комбинация антагониста СК.ТН2 с ΡΡΙ является эффективным методом для контроля воспаления пищевода при ЭоЭ, который может быть более удобным и безопасным, чем современное использование местных кортикостероидов.
С учетом полного описания настоящего изобретения специалистам в данной области техники будет понятно, что то же самое может быть выполнено в широком и эквивалентном диапазоне условий, составов и других параметров, не влияя на объем изобретения или любого его варианта. Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в данном описании, полностью включены путем ссылки во всей их полноте.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один антагонист СК.ТН2 и по меньшей мере один ингибитор протонного насоса, выбранный из группы, состоящей из омепразола, эзомепразола, лансопразола, декслансопразола, пантопразола и рабепразола или их фармацевтически приемлемых солей, где указанный антагонист СКТН2 представляет собой соединение общей формулы (Ι) где К1 представляет собой С1-С6 алкил;
    К2 представляет собой галоген;
    К3 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, ΟΝ, К6, СОК6, СН2К6, ОК6, 8К6, 8О2К6 или 8Ο2ΥΚ6;
    К6 представляет собой С1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, ОН, ΟΝ, ΝΟ2, С1-С6 алкила или Ο(Οι-06 алкила); и
    Υ представляет собой ΝΉ или прямую или разветвленную С1-С4 алкиленовую цепь;
    К4 представляет собой Н или С1-С4 алкил и
    К5 представляет собой водород, С1-С6 алкил, арил, (СН2)тОС(=О)С1-С6 алкил, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (СН2)тЖК7)2 или СН((СН2)тО(С=О)К8)2;
    - 18 026456 т представляет собой 1 или 2; η представляет собой 1-4;
    X представляет собой ОК7 или Ν(Κ7)2;
    К7 представляет собой водород или метил;
    К8 представляет собой С1-С18 алкил; при этом арил относится к ароматической кольцевой системе, содержащей от 5 до 14 атомов углерода в кольце и содержащей до трех колец;
    гетероарил относится к кольцевой системе ароматического характера, содержащей от 5 до 14 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, и содержащей до трех колец;
    гетероциклил относится к насыщенной кольцевой системе, содержащей от 4 до 8 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, и которая может быть замещена одной или более оксогруппами;
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в соединении общей формулы (Ι) К5 представляет собой водород.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в соединении общей формулы (Ι) независимо или в любой комбинации
    К1 представляет собой С1-С4 алкил;
    К2 представляет собой фтор;
    К3 необязательно замещен и представляет собой хинолин, хиноксалин, изохинолин, тиазол, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин и
    К4 представляет собой Н или метил.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в соединении общей формулы (Ι) К3 представляет собой хинолин или изохинолин, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогеновыми заместителями.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в соединении общей формулы (Ι) К3 представляет собой 3-пиридил, необязательно содержащий в качестве заместителя(ей) ОК6, 8О2К6 или 8О2УК6, где К6 и Υ такие, как определено в п.1.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение общей формулы (Ι) представляет собой {3-[1 -(4-хлорфенил)этил] -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}уксусную кислоту;
    {5-фтор-2-метил-3-[1 -(4-трифторметилфенил)этил]индол-1 -ил}уксусную кислоту;
    {3-[1 -(4-трет-бутилфенил)этил] -5-фтор-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту;
    {5-фтор-3-[1-(4-метансульфонилфенил)этил]-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3 -(1 -нафталин-2-ил-этил)индол-1 -ил]уксусную кислоту;
    (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    (5-фтор-2-метил-3-нафталин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-(8-гидроксихинолин-2-илметил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3 -(хиноксалин-2-илметил)индол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-3 -(4-метоксибензил)-2-метилиндол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [5 -фтор-2-метил-3 -(1,3 -тиазол-2-илметил)индол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [3 -(4-хлорбензил) -5 -фтор-2 -метилиндол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3-(4-трифторметилбензил)индол-1-ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3-(4-трет-бутилбензил)индол-1-ил]уксусную кислоту;
    {5-фтор-2-метил-3-[(4-фенилфенил)метил] индол-1 -ил}уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    {5-фтор-3-[(6-фторхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту;
    (2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    (5-хлор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    (3-{[1 -(бензолсульфонил)пиррол-2-ил] метил} -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3-({1-[(4-метилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)индол-1-ил]уксусную кислоту;
    [3-({1-[(2,4-дифторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    (3-{[2-(бензолсульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    [3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    - 19 026456 [3 -({2-[(4-хлорбензол)сульфонил] пиридин-3 -ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил]уксусную кислоту;
    2-(3-(4-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(3-(4-(4-хлорбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(3-(3-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(5-фтор-3-(3-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(3-(2-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(3-(4-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(3-(2-(циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(5-фтор-2-метил-3 -(2-(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)индол-1 -ил)уксусную кислоту; 2-(3-(2-(циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(5-фтор-2-метил-3 -(3 -(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)индол-1 -ил)уксусную кислоту; 2-(5-фтор-2-метил-3-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)индол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(3-(4-(циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(3-(4-(циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; 2-(3-(2-(циклобутилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    2-(5 -фтор-2 -метил-3 -(3 -(пирролидин-1 -илсульфонил)бензил)индол-1 -ил)уксусную кислоту; 2-(5-фтор-2-метил-3 -(4-(пиперидин-1 -илсульфонил)бензил)индол-1 -ил)уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3 -(2-феноксибензил)индол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)индол-1-ил]уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метилфенокси)бензил)индол-1-ил]уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(2,4-дихлорфенокси)бензил)индол-1-ил]уксусную кислоту; [5-фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)индол-1-ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3 -(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)индол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3 -(2-(4-цианофенокси)бензил)индол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3 -(2-(4-хлорфенокси)бензил)индол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3 -(2-(2-цианофенокси)бензил)индол-1 -ил]уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфенокси)пиридин-3-ил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; {5-фтор-3-[(3 -метансульфонилнафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил}уксусную кислоту; {5-фтор-3-[( 1 -метансульфонилнафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил}уксусную кислоту; {5-фтор-3-[(6-метансульфонилнафталин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил}уксусную кислоту;
    [5 -фтор-2-метил-3 -(хинолин-3 -илметил)индол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-2-метил-3 -(хиноксалин-б-илметил)индол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [5 -фтор-2-метил-3 -(хинолин-7-илметил)индол-1 -ил]уксусную кислоту; {5-фтор-3-[(6-метансульфонилхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил}уксусную кислоту; {5-фтор-3-[(4-метансульфонилхинолин-2-ил)метил] -2-метилиндол-1 -ил}уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илметил}индол-1-ил)уксусную кислоту;
    (5-фтор-3 -{ имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-илметил}-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[2-(метилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{ [3 -(метилсульфанил)фенил]метил}индол-1 -ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(этилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (3-{[4-(этилсульфанил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(н-пропилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(изопропилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(трет-бутилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-илсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; [3-({4-[(циклопропилметил)сульфанил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    { 3-[(4,4-диметил-2,3-дигидро-1 -бензотиопиран-6-ил)метил] -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}уксусную кислоту;
    (3-{[2-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту;
    (3-{ [2-(бутан-1 -сульфонил) фенил] метил} -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)уксусную кислоту;
    (3-{ [2-(бутан-2-сульфонил) фенил] метил} -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[2-(пентан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (3-{[2-(циклопропилметан)сульфонилфенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (3-{[2-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[3-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту;
    (3-{ [3-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    - 20 026456 (5-фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметан)сульфонилфенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (3-{[4-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту;
    (3-{ [4-(бутан-1 -сульфонил) фенил] метил} -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-илсульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; [3-({4-[(циклопропилметил)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    (5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (3-{[4-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметил)фенил]метил}-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    (5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметокси)фенил]метил}-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    {5-фтор-3-[(5-метансульфонилтиофен-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту;
    { 3-[(4,4-диметил-1,1 -диоксо-2,3-дигидро-1Х6-бензотиопиран-6-ил)метил] -5-фтор-2-метилиндол-1 ил}уксусную кислоту;
    [3 -({1-[(4-хлорбензол)сульфонил] пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1 -ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-({1-[(4-фторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-({1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    {3-[1 -(2,4-дихлорбензолсульфонил)пиррол-2-илметил] -5-фтор-2-метилиндол-1 -ил}уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-({1-[(4-метансульфонилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1ил]уксусную кислоту;
    {5-фтор-2-метил-3-[(2-фенилфенил)метил] индол-1 -ил}уксусную кислоту;
    (3-{[1 -(бензолсульфонил)индол-2-ил] метил}-5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)уксусную кислоту; (3-{[2-(4-хлорфенил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту; (5-фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфенил)фенил]метил}индол-1-ил)уксусную кислоту; {5-фтор-2-метил-3-[(3 -феноксифенил)метил]индол-1 -ил}уксусную кислоту;
    [5-фтор-3 -({4-[(4-фторфенил)карбонил] -1 -метилпиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1 -ил]уксусную кислоту;
    {5-фтор-2-метил-3-[(6-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиридин-3-ил)метил]индол-1-ил}уксусную кислоту;
    {5-фтор-2-метил-3-[(3-фенокситиофен-2-ил)метил]индол-1-ил}уксусную кислоту;
    (3-{ [2-(бензолсульфонил)-1,3 -тиазол-5 -ил] метил} -5 -фтор-2-метилиндол-1 -ил)уксусную кислоту; {3-[(1 -бензилпиразол-4-ил)метил] -5-фтор-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту;
    (3-{[5 -(4-хлорфенокси)-1 -метил-3 -(трифторметил)пиразол-4-ил] метил} -5 -фтор-2 -метилиндол-1 ил)уксусную кислоту;
    [3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]фуран-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту; [3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    [3-({3-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    {3-[(2-бензилфенил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}уксусную кислоту; или их фармацевтически приемлемую соль;
    или С1-С6 алкильные, арильные, (СН2)тОС(=О)С1-С6 алкильные, ((СН2)тО)пСН2СН2Х, (СН2)тЫ(К7)2 или СН((СН2)тО(С=О)К8)2 сложные эфиры любого из приведенных выше соединений, где т представляет собой 1 или 2; п представляет собой 1-4;
    X представляет собой ОК7 или Ν(Κ7)2;
    К7 представляет собой водород или метил и К8 представляет собой С1-С18 алкил.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что указанный антагонист СКТН2 представляет собой (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    - 21 026456 [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту или их фармацевтически приемлемые соли.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, дополнительно содержащая по меньшей мере один кортикостероид или по меньшей мере одно антитело против ГЬ-3.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что кортикостероид выбран из группы, состоящей из флутиказона, будесонида, гидрокортизона, дексаметазона, метилпреднизолона и преднизолона.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, дополнительно содержащая монтелукаст.
  11. 11. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-7 для получения агента для предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ).
  12. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что указанный антагонист СКТН2 выбран из группы, включающей (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.
  13. 13. Набор для лечения эозинофильного эзофагита, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-7, причем указанный набор упакован в один или более подходящих контейнеров.
  14. 14. Способ предотвращения, лечения или облегчения эозинофильного эзофагита (ЭоЭ) у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-8.
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный антагонист СКТН2 выбран из группы, включающей (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-(4-метансульфонилбензил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту;
    [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусную кислоту;
    5-(ацетиламино)-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.
  16. 16. Способ по любому из пп.14 или 15, представляющий собой способ поддерживающей терапии эозинофильного эзофагита, включающий:
    (a) сначала введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кортикостероида в течение первого заданного периода времени и (b) последующее введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-7.
  17. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный кортикостероид представляет собой будесонид.
  18. 18. Способ по п.16 или 17, отличающийся тем, что указанный кортикостероид вводят дважды в сутки.
EA201491008A 2011-12-16 2012-12-14 Фармацевтическая композиция на основе антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита EA026456B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161576640P 2011-12-16 2011-12-16
PCT/GB2012/000904 WO2013088109A1 (en) 2011-12-16 2012-12-14 Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491008A1 EA201491008A1 (ru) 2015-02-27
EA026456B1 true EA026456B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=47470031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491008A EA026456B1 (ru) 2011-12-16 2012-12-14 Фармацевтическая композиция на основе антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20140328861A1 (ru)
EP (1) EP2790696A1 (ru)
JP (1) JP2015500326A (ru)
KR (1) KR20140113667A (ru)
CN (1) CN104114169A (ru)
AU (1) AU2012351342A1 (ru)
BR (1) BR112014014558A8 (ru)
CA (1) CA2859284A1 (ru)
EA (1) EA026456B1 (ru)
IL (1) IL233131A0 (ru)
MX (1) MX2014007239A (ru)
SG (1) SG11201402796SA (ru)
UA (1) UA112667C2 (ru)
WO (1) WO2013088109A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201103837D0 (en) 2011-03-07 2011-04-20 Oxagen Ltd Amorphous (5-Fluoro-2-Methyl-3-Quinolin-2-Ylmethyl-Indol-1-Yl)-acetic acid
GB201121557D0 (en) 2011-12-15 2012-01-25 Oxagen Ltd Process
PL3470432T3 (pl) 2012-08-21 2022-02-07 Sanofi Biotechnology Sposoby leczenia lub zapobiegania astmie przez podawanie antagonisty IL-4R
TWI755763B (zh) 2013-06-04 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
SI3010539T1 (sl) 2013-06-21 2019-11-29 Regeneron Pharma Postopki za zdravljenje nazalne polipoze z administriranjem antagonista IL-4R
TWI634900B (zh) * 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
US10370449B2 (en) 2014-02-28 2019-08-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating skin infection by administering an IL-4R antagonist
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
WO2016077675A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist
US10821094B2 (en) * 2016-01-13 2020-11-03 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating allergic inflammatory conditions
EP3489233B1 (en) * 2016-07-21 2022-01-12 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Indole derivative used as crth2 inhibitor
TWI777515B (zh) 2016-08-18 2022-09-11 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
CA3035202A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist
US11053309B2 (en) 2017-08-04 2021-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating active eosinophilic esophagitis
MA46269B1 (fr) 2017-08-18 2024-05-31 Regeneron Pharma Méthodes de traitement d'une dermatite atopique sévère par administration d'un inhibiteur des il-4r
HUE064655T2 (hu) 2017-10-30 2024-04-28 Sanofi Biotechnology IL-4R antagonista asztma kezelésére vagy megelõzésére szolgáló eljárásban
CN107987066B (zh) * 2017-11-30 2020-06-26 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物
CN107987072B (zh) * 2017-11-30 2020-06-26 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物
CN107936004B (zh) * 2017-11-30 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚类衍生物
CN107954995B (zh) * 2017-11-30 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 具有crth2抑制剂活性的吲哚衍生物
US11859250B1 (en) 2018-02-23 2024-01-02 Children's Hospital Medical Center Methods for treating eosinophilic esophagitis
CA3099066A1 (en) 2018-05-13 2019-11-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
EP3941589A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
CN114173819A (zh) 2019-08-05 2022-03-11 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法
WO2022020464A1 (en) * 2020-07-21 2022-01-27 Ellodi Pharmaceuticals, L.P. Modified release rapidly disintegrating compositions of proton pump inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010039982A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2010042652A2 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US20110124683A1 (en) * 2007-11-13 2011-05-26 Oxagen Limited Use of CRTH2 Antagonist Compounds

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
JPH0768125B2 (ja) 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
WO2003097042A1 (fr) 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Antagoniste de recepteur de pdg2
WO2003097598A1 (fr) 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Composé comprenant un antagonisme du récepteur de pdg2
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7211672B2 (en) 2002-10-04 2007-05-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CA2500083A1 (en) 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
MXPA05006701A (es) 2002-12-20 2006-03-30 Amgen Inc Moduladores de asma y de inflacion alergica.
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301009D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1471057E (pt) 2003-04-25 2006-05-31 Actimis Pharmaceuticals Inc Derivados de acido pirimidinilacetico uteis para o tratamento de doencas mediadas por crth2
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005007094A2 (en) 2003-07-09 2005-01-27 Tularik Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
RU2006109108A (ru) 2003-10-14 2007-11-20 Оксаген Лимитед (GB) Соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 рецепторов
WO2005040112A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds with pgd2 antagonist activity
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1718649E (pt) 2004-01-31 2009-08-06 Actimis Pharmaceuticals Inc Derivados de ácido imidazo[1,2-c]pirimidinilacético
DE602005006539D1 (de) 2004-03-11 2008-06-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridoindolderivate
BRPI0508579A (pt) 2004-03-11 2007-08-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP1740547A1 (en) 2004-04-07 2007-01-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20050234030A1 (en) 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
GB0409921D0 (en) 2004-05-04 2004-06-09 Novartis Ag Organic compounds
US20080119456A1 (en) 2004-05-29 2008-05-22 Trond Ulven Substituted Thiazoleacetic Acid as Crth2 Ligands
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
MXPA06013912A (es) 2004-05-29 2007-07-18 7Tm Pharma As Ligandos del receptor de crth2 para usos medicinales.
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2581338A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2006056752A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Astrazeneca Ab Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
GB0427381D0 (en) 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
WO2006091674A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
GB0505048D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
ES2369714T3 (es) 2005-04-21 2011-12-05 Merck Serono Sa Pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas como inhibidores de crth2.
GB0510585D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US8236963B2 (en) 2005-05-24 2012-08-07 Merck Serono Sa Tricyclic spiro derivatives as CRTH2 modulators
GB0510584D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0512944D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
EP1747800B1 (en) * 2005-07-29 2009-03-18 Rottapharm S.p.A. Combination of itriglumide and proton pump inhibitors in the treatment of gastrointestinal and related disorders
ES2443022T3 (es) 2005-08-12 2014-02-17 Merck Frosst Canada Inc. Derivados de indol como antagonistas del receptor CRTH2
US20070203209A1 (en) 2005-08-18 2007-08-30 Wilmin Bartolini Useful indole compounds
GB0518494D0 (en) 2005-09-09 2005-10-19 Argenta Discovery Ltd Thiazole compounds
GB0518783D0 (en) 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
NZ566537A (en) 2005-09-30 2010-10-29 Pulmagen Therapeutics Asthma L Quinolines and their therapeutic use
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
GB0521275D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Argenta Discovery Ltd 3-Aminoindole compounds
JP2009514935A (ja) 2005-11-05 2009-04-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
WO2007062678A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 7Tm Pharma A/S Phenoxyacetic acid derivatives as crth2 receptor ligands
WO2007062677A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 7Tm Pharma A/S Thiazolyl- and pyrimidinyl-acetic acids and their use as crth2 receptor ligands
GB0524427D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 7Tm Pharma As Use of receptor ligands in threapy
GB0524428D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 7Tm Pharma As Medicinal use of receptor ligands
US20080293775A1 (en) 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
GB0611781D0 (en) 2006-06-14 2006-07-26 Argenta Discovery Ltd 2-Oxo-2H-Chromene Compounds
PL2046740T3 (pl) 2006-07-22 2012-10-31 Oxagen Ltd Związki o aktywności antagonisty CRTH2
US8183289B2 (en) 2006-08-21 2012-05-22 Array Biopharma Inc. 4-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives
EA200970590A1 (ru) 2006-12-21 2009-12-30 Арджента Дискавери Лимитед Антагонисты crth2
GB0625842D0 (en) 2006-12-22 2007-02-07 Argenta Discovery Ltd Indolizine derivatives
US20100137300A1 (en) 2007-03-21 2010-06-03 George Hynd Indolizine Acetic Acid Derivatives as CRTH2 Antagonists
AU2007350688B2 (en) 2007-03-29 2011-02-24 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Quinoline derivatives as CRTH2 receptor ligands
EP2176240A1 (en) 2007-06-21 2010-04-21 Actimis Pharmaceuticals, Inc., Amine salts of a crth2 antagonist
GB0722216D0 (en) * 2007-11-13 2007-12-27 Oxagen Ltd Use of crth2 antagonist compounds
PT2229358E (pt) * 2007-12-14 2011-06-29 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoles e sua utilização terapêutica
EA201001029A1 (ru) 2007-12-19 2011-06-30 Амген Инк. Производные фенилуксусной кислоты в качестве модуляторов процесса воспаления
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
MX2010007833A (es) * 2008-01-18 2010-08-11 Oxagen Ltd Compuestos que tienen actividad antagonista de crth2.
JP2011509991A (ja) 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
WO2009093026A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
US8501959B2 (en) * 2008-06-24 2013-08-06 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cycloalkane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP2012072061A (ja) * 2009-01-29 2012-04-12 Eisai R & D Management Co Ltd 新規組成物
JP2012533633A (ja) * 2009-07-20 2012-12-27 ベテゲン・エルエルシー 経口投与のための安定な薬学的オメプラゾール製剤
MX2012001542A (es) 2009-08-05 2012-06-19 Panmira Pharmaceuticals Llc Antagonista dp2 y usos del mismo.
BR112012002353A2 (pt) * 2009-08-17 2018-03-13 The Penn State Res Foudation uso de inibidores nkg2d para tratamento de doenças cardiovasculares e metabólicas, tal como diabetes do tipo 2
KR20120115989A (ko) 2010-01-06 2012-10-19 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 Ｄｐ2 길항제 및 이의 용도

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110124683A1 (en) * 2007-11-13 2011-05-26 Oxagen Limited Use of CRTH2 Antagonist Compounds
WO2010039982A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2010042652A2 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. STRAUMANN, HOESLI S., BUSSMANN CH., STUCK M., PERKINS M., COLLINS L. P., PAYTON M., PETTIPHER R., HUNTER M., STEINER J., SIMON : "Anti-eosinophil activity and clinical efficacy of the CRTH2 antagonist OC000459 in eosinophilic esophagitis", ALLERGY, MUNKSGAARD., vol. 68, no. 3, 1 March 2013 (2013-03-01), pages 375 - 385, XP055054697, ISSN: 01054538, DOI: 10.1111/all.12096 *
JAVIER MOLINA INFANTE; LUCIA FERRANDO LAMANA; CRISTINA RIPOLL; MOISES HERNANDEZ ALONSO; JOSE M. MATEOS; MIGUEL FERNANDEZ BERMEJO; : "Esophageal Eosinophilic Infiltration Responds to Proton Pump Inhibition in Most Adults", CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY, AMERICAN GASTROENTEROLOGICAL ASSOCIATION,, US, vol. 9, no. 2, US, pages 110 - 117, XP028187339, ISSN: 1542-3565, DOI: 10.1016/j.cgh.2010.09.019 *
KATHRYN A. PETERSON ; KRISTEN L. THOMAS ; KRISTEN HILDEN ; LYSKA L. EMERSON ; JASON C. WILLS ; JOHN C. FANG: "Comparison of Esomeprazole to Aerosolized, Swallowed Fluticasone for Eosinophilic Esophagitis", DIGESTIVE DISEASES AND SCIENCES, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS-PLENUM PUBLISHERS, NE, vol. 55, no. 5, 18 June 2009 (2009-06-18), Ne, pages 1313 - 1319, XP019816553, ISSN: 1573-2568 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA112667C2 (uk) 2016-10-10
SG11201402796SA (en) 2014-06-27
WO2013088109A1 (en) 2013-06-20
EP2790696A1 (en) 2014-10-22
AU2012351342A1 (en) 2014-07-24
JP2015500326A (ja) 2015-01-05
EA201491008A1 (ru) 2015-02-27
BR112014014558A2 (pt) 2017-06-13
KR20140113667A (ko) 2014-09-24
IL233131A0 (en) 2014-07-31
MX2014007239A (es) 2014-08-08
BR112014014558A8 (pt) 2017-07-04
NZ626990A (en) 2016-01-29
US20140328861A1 (en) 2014-11-06
CA2859284A1 (en) 2013-06-20
CN104114169A (zh) 2014-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026456B1 (ru) Фармацевтическая композиция на основе антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита
TWI607754B (zh) 醫藥組合
EP3687997A1 (en) Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
US20130052190A1 (en) CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
KR20180006447A (ko) Braf-v600-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 plx-8394 또는 plx-7904
JP2011503045A (ja) Ｃｒｔｈ２拮抗化合物の使用
US20110124683A1 (en) Use of CRTH2 Antagonist Compounds
EP3595725A1 (en) Combination therapies for the treatment of breast cancer
JP2000198734A (ja) 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬
EP1713543B1 (fr) Utilisation de derives d&#39;indolizine 1,2,3 substitues pour le traitement de maladies liees a une angiogenese pathologique choroidienne
EP3856187A1 (en) Infigratinib for treatment of fgfr3-related skeletal diseases during pregnancy
TW202247844A (zh) 吡咯并嘧啶類化合物的用途
EP3057571A1 (en) Proton pump inhibitor paste compositions
EP2914264B1 (en) A 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative for the use for the treatment of hepatocellular carcinoma (hcc)
JP2005047909A (ja) ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤
TW202220666A (zh) 含有賽佩普斯特（ｓｅｐｅｔａｐｒｏｓｔ）之醫藥製劑
US20090131471A1 (en) Compositions useful for treating gastroesophageal reflux disease
MX2010006520A (es) Metodo y composicion para el tratamiento de una condicion mediada por alfa-adrenoceptor.
JP2008255008A (ja) 滑膜細胞増殖抑制剤
JP2022500351A (ja) 疼痛使用のためのｃｈ２４ｈ阻害剤
JP2020521782A (ja) ｍＴＯＲ経路の調節異常に関連する疾患の治療
JPH1192373A (ja) 胃粘膜保護剤
GB2524351A (en) Proton Pump Inhibitor Paste Compositions