MX2014007239A - Combinacion de un antagonista crth2 y un inhibidor de bomba de proton para el tratamiento de esofagitis eosinofilica. - Google Patents

Combinacion de un antagonista crth2 y un inhibidor de bomba de proton para el tratamiento de esofagitis eosinofilica.

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Eric Roy Pettipher
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Abstract

Se describen los métodos y composiciones para prevenir, tratar, o aliviar esofagitis eosinofílica (EoE) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva del al menos un Antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón (PPI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describen las composiciones que comprenden al menos un Antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

COMBINACIÓN DE UN ANTAGONISTA CRTH2 Y UN INHIBIDOR DE BOMBA DE PROTÓN PARA EL TRATAMIENTO DE ESOFAGITIS EOSINOFÍLICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para el tratamiento de esofagitis eosinofilica administrando composiciones que . comprenden uno o más compuestos antagonistas CRTH2 y uno o más inhibidores de bomba de protón.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La esofagitis eosinofilica (EoE) se caracteriza por signos y síntomas relacionados a la disfunción esofágica (Liacouras et al., J. Allergy Clin. Immunol. 128:3-20 (2011)). En adultos estas incluyen disfagia, dolor en el pecho, la impactación de alimentos, y dolor abdominal superior (Croese et ai., Gastrointest . Endose. 58:516-522 (2003); Furuta and Straumann, Aliment. Pharmacol. Ther. 24:173-182 (2006)). .Las manifestaciones clínicas en los niños pueden variar según la edad. Los infantes frecuentemente presentan dificultades para alimentarse y retraso en el desarrollo, mientras que los niños en edad escolar es más probable que presenten vómito o dolor (Liacouras et al. , 2011) . Los eosinófilos están presentes histológicamente en tejido esofágico con biopsia. EoE se considera que tiene una etiología alérgica con 70% de pacientes EoE que tienen- o han tenido enfermedad alérgica o pruebas positivas de punción cutánea a los alimentos u otros alérgenos (Blanchard nd Rothenberg, Gastrointest . Endose. Clin. N. Am. 15:133-43 (2008)). Los signos y síntomas de EoE son generalmente resistentes a terapia de inhibidor de bomba de protón (PPI), aunque algunos pacientes demuestran una respuesta clinicopatológica a PPIs (Molina-Infante et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol. 9:110-117 (2011)) y esto ha sido descrito como "eosinofilia esofágica responsiva de PPI" que puede diferenciarse de la esofagitis eosinofílica basándose en la respuesta a PPIs (Liacouras et al., 2011).
Los corticoesteroides tópicos, de uso ??? habitual' en EoE, son muy efectivos en la reducción de la carga eosinofílico del esófago, un proceso pensado para ser mediado por la promoción de apoptosis eosinófilo. Los ensayos do place controlado doble ciego han demostrado que tanto fluticasona y budesonida son efectivas como tratamiento de inducción para reducir la carga y los síntomas eosinofíIcios tanto en niños como en adultos con EoE (Schaefer et al. , Clin. Gastroenterol . Hepatol. 6:165-113 (2008); Konikoff et al., Gastroenterology 131:1381-1391 (2006); Dohil et al., Gastroenterology 23. ; 418-429 (2010); Straumann et al., Gastroenterology 135:1526-1537 (2010)).
Aunque los PPIs no son de beneficio general en pacientes con EoE, muchos pacientes permanecen en estos fármacos para controlar el reflujo ácido que puede ser secundario al daño inflamatorio el esófago distal (inferior) .
SUMRRIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención es proporciona un método de prevención, tratamiento, o alivio de esofagitis eosinofilica (EoE) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón (PPI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es una composición que comprende al menos un antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, el antagonista CRTH2 es un compuesto de la fórmula general (I): (I) donde R1 es alquilo Ci-C6; R2 es halógeno; R3 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más s.ustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, R6, COR6, CH2R6, OR6, SR6, S02R6, o S02YR6; R6 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cualquiera de los cuales pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, N02, alquilo Ci-C6, 0, o (alquilo Ci-C6) ; y Y es NH o una cadena alquileno C1-C4 recta o ramificada; R4 es H o alquilo Ci-C4; y R5 es hidrógeno, alquilo Ci~C6, arilo, alquilo (CH2)m0C (=0) d-C6, ( (CH2) ra0) nCH2CH2X, (CH2 ) mN ( R7 ) 2 , o CH((C¾)mO(C=0)R8)2; m es 1 o 2 ; n es 1-4 ; X es OR7 o N(R7)2; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es alquilo Ci-Ci'8; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o complejo del mismo.
En una modalidad, R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, R5 es alquilo Ci-Cé, arilo, alquilo (CH2)mOC (=0) d-C6, ( (CH2) m0) nCH2CH2X, (CH2) mN (R7) 2, o CH( (CH2)mO(C=0)R8)2.
En otra modalidad, R1 es alquilo C1-C4; R2 es fluoró; R3 es opcionalmente sustituido y es quinolina, quinoxalina, isoquinolina, tiazol, fenilo, naftaleno, tiofeno, pirrólo, o piridina; y R4 es H o metilo.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula general (I) es : ácido { 3- [1- (4-Cloro-fenil) -etil] -5-fluoro-2-metil-indol-l-il } -acético,· ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [1- (4-trifluorometil-fenil ) -etil] -indol-l-il } -acético; ácido { 3- [1- (4-tert-Butil-fenil) -etil] -5-fluoro-2-metil-indol-l-il } -acético; ácido { 5-Fluoro-3- [1- (4-metansulfonil-fenil) -etil] -2-metil-indol-l-il } -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- ( 1-naftalen-2-il-etil) -indol-1-il] -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3-naftalen-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético; ácido [5-Fluoro-3- ( 8-hidroxiquinolin-2-ilmetil ) -2-metil-indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- ( quinoxalin-2-ilmetil ) indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-3- ( 4-metoxi-bencil) -2-metil-indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (1, 3-tiazol-2-ilmetil) indol-l-il] -acético; ácido [3- (4-Cloro-bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- ( 4-trifluorometil-bencil) -indol-l-il ] -acético; ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- (4-tert-butil-bencil) -indol-l-il] -acético ; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [ ( 4 -fenilfenil ) metil ] indol-l-il} -acético; ácido [5-Fluoro-3- (4-metansulfonil-benci ) -2-metil-indol-l-il] -acético; ácido { 5-Fluoro-3- [ ( 6-fluoroquinolin-2-il ) metil ] -2-metilindol-l-il } -acético; ácido ( 2-Metil-3-quinolin-2-.ilmetil-indol-l-il )—acético ; ácido (5-Cloro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético; ácido (3-{ [ 1- (Bencensulfonil) pirrol-2-il ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético ; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- ( { 1- [ (4-metilbencen) sulfonil] pirrol-2-il } metil) indol-l-il] -acético; ácido [3- ( { 1- [ (2, -Difluorobencen) sulfonil] pirrol-2 -il }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il ] -acético; ácido (3-{ [2- (Bencensulfonil) fenil ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido [3- ( {2- [ (4-Clorobencen) sulfonil] feniljmetil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-3- ({2- [ (4-fluorobencen) sulfonil] fenil Jmetil ) -2-metilindol-l-il] -acético; ácido (3-{ [2- (Bencensulfonil)piridin-3-il]metil J-5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético ; ácido [5-Fluoro-3- ( { 2- [ (4-fluorobencen) sulfonil ] piridin-3-il}metil) -2-metilindol-l-il] -acético; ácido [3- ( { 2- [ ( 4-Clorobencen) sulfonil] piridin-3-il }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético ; ácido 2- (3- (4- (Bencilsulfonil) encil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- ( 3- ( 4- ( 4-Clorobencilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético; ácido 2- ( 3- ( 3- (Bencilsulfonil ) bencil ) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- ( 5-Fluoro-3- ( 3- ( 4-fluorobencilsulfonil ) bencil ) -2-meti1-indol-l-il ) -acético; ácido 2- (3- (2- ( Bencilsulfonil ) bencil ) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (4- ( 4-Fluorobencilsulfonil ) bencil ) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (2- (Ciclohexilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético; ácido 2- ( 5-Fluoro-2-metil-3- (2- (piperidin-1-ilsulfonil ) bencil ) -indol-l.-il ) -acético ; ácido 2- (3- (2- (Ciclopentilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (5-Fluoro-2-metil-3- (3- (piperidin-1-ilsulfonil) bencil) -indol-l-il) -acético; ácido 2- (5-Fluoro-2-metil-3- (2- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil) -indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (4- (Ciclohexilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético; ácido 2- (3- (4- (Ciclopentilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético; ácido 2- (3- (2- '(Ciclobutilsulfonil ) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- ( 5-Fluoro-2-metil-3- (3- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil) -indol-l-il) -acético; ácido 2- ( 5-Fluoro-2-metil-3- ( 4 - (piperidin-1-ilsulfonil) bencil) -indol-l-il) -acético; ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- ( 2-fenoxibencil ) -indol-l-il ] -acético; ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- (2- ( 4-metoxifenoxi ) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- ( 4-metilfenoxi ) bencil) -indol-l-il ] - ; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- (2, -diclorofenoxi ) bencil) -indol-l-il] -acético;' ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- (2- ( 4 -flúorofenoxi ) bencil ) -indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- (3, 4-difluorofenoxi ) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- (4-cianofenoxl) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- ( 4-clorofenoxi ) bencil) -indol-l-il] -acético;' ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- (2-cianofenoxi ) bencil) -indol-l-il ] -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [2- ( 4-metilfenoxi ) piridin-3-il] metil } indol-l-il) -acético; ácido { 5-Fluoro-3- [ ( 3-metansulfonilnaftalen-2-il ) metil] -2-metilindol-1-il } -acético ; ácido { 5-Fluoro-3- [( 1-metansulfonilnaftalen-2-il ) metil] -2-metilindol-l-il } -acético; ácido {5-Fluoro-3-[ ( 6-metansulfonilnaftalen-2-i1 ) metil] -2-metilindol-l-il } -acétice- ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- (quinolin-3-ilmetil ) indol-l-il] -acético; ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- ( quinoxalin- ß-ilmetil ) indol-l-il ] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (quinolin-7-ilmetil) indol-l-il] -acético; {5-Fluoro-3- [ ( 6-metansulfonilquinolin-2-il ) metil ] -2-metilindol-l-il } -acético; ácido { 5-Fluoro-3- [ (4-metansulfonilquinolin-2-il) metil] -2-metilindol-l-il } -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3- {pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilmetil } indol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-3-{-imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetil } -2-metilindol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [2- (metilsulfanil) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [ 3- (metilsulfanil) fenil] metil } indol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- (etilsulfanil) fenil] metil} indol-l-il ) -acético; ácido (3-{ [4- (Etilsulfanil) fenil ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; ácido · (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- (n-propilsulfanil ) feniljmetil} indol-l-il ) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- (i-propilsulfanil) fenil] metil} indol-l-il ) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4-(t-butilsulfanil ) fenil]metil } indol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3- { [4- (pentan-3-ilsulfanil) fenil]metil} indol-l-il) -acético; ácido [3- ( {4- [ (Ciclopropilmetil) sulfanil] fenil }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido { 3- [ ( 4 , 4-Dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzotiopiran-6-il) metil] -5-fluoro-2-metilindol-l-il } -acético; ácido (3-{ [2- (Etansulfonil) fenil] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [2- (propano-1-sulfonil ) fenil] metil } indol-1-il ) -acético;r ácido ¦ ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [2- (propan-2-sulfonil) fenil] metil } indol-l-il) -acético; ácido (3- { [2- (Butan-l-sulfonil) fenil] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido (3-{ [2- (Butano-2-sulfonil) fenil ] metil } -5-fluoro-2-métilindol-l-il) -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [2- (2-metilpropan-2-sulfonil) fenil]metil}indol-l-il) -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [2- (pentano-1-sulfonil) fenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (3-{ [2- (Ciclopropilmetan) sulfonilfenil ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido ' (5-Fluoro-2-metil-3-{ [2- (propilsulfamoil ) fenil] metil } indol-l-il) -acético; ácido (3-{ [2- (Butilsulfamoil) fenil] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido (5—Fluoro-2-metil-3-{ [3-(propilsulfamoil) fenil]metil}indol-l-il) -acético; ácido (3-{ [3- (Butilsulfamoil) fenil ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido ' (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- ( trifluorometan) sulfonilfenil ] metil } indol-l-il) -acético; ácido (3-{ [4- (Etansulfonil) fenil] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [ 4- (propano-1-sulfonil ) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3- { [4- (propan-2-sulfonil) fenil]metil}indol-l-il) -acético; ácido ( 3- { [ 4- ( Butan-1-sulfonil ) fenil ] metí 1 } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [4- ( 2-metilpropan-2-sulfonil) fenil] metil} indol-l-il ) -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [ 4- (pentano-1-sulfonil) fenil ] metil } indol-l-il) -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [ 4 - (pentan-3-ilsulfonil) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido [3- ({ - [ (Ciclopropilmetil) sulfonil] fenil }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- (propilsulfamoil) fenil ] metil } indol-l-il) -acético; ácido ( 3- { [4- (Butilsulfamoil) fenil] metil }-5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- (trifluorometoxi) fenil]metil } indol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-3-{ [ 4-metansulfonil-3- (trifluorometil) fenil] metil } -2-metilindol-l-il ) -acético; ácido ( 5-Fluoro-3- { [ -metansulfonil-3 (trifluorometoxi) fenil]metil}-2-metilindol-l-il) -acético; ácido { 5-Fluoro-3- [ ( 5-metansulfoniltiofen-2-il ) metil] -2 metilindol-l-il } -acético; ácido {3- [ (4, 4-dimetil-l, l-dioxo-2 , 3-dihidro-l 6 benzotiopiran-6-il ) metil] -5-fluoro-2-metilindol-l-il } -acético; ácido [3- ({ 1- [( 4-Clorobencen) sulfonil] pirrol-2 il }metil ) -5-fluoro-2-metilindol-li1 ] -acétice- ácido [ 5-Fluoro-3- ( { 1- [ ( 4-fluorobencen) sulfonil ] pirrol 2-il}metil) -2-metilindol-l-il] -acétice- ácido [5-Fluoro-3- ( { 1- [ ( 4-metoxibencen) sulfonil ] pirrol 2-il }metil) -2-metilindol-l-il] -acético ; ácido { 3- [1- (2, 4-Dicloro-bencensulfonil ) pirrol-2 ilmetil ] -5-fluoro-2-metil-indol-l-il } -acético; ácido [5-Fluoro-3- ({1- [ (4 metansulfonilbencen) sulfonil] pirrol-2-il }metil) -2-metilindol- 1-il ] -acético ; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [ ( 2-fenilfenil ) metil ] indol-1-il}-acético; ácido (3-{ [1- (Bencensulfonil) indol-2-il] metil } -5-fluoro 2-metilindol-l-il ).-acético ; ácido (3-{ [2- (4-Clorofenil) fenil ] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il) -acético; ácido . (5-Fluoro-2-metil-3-{ [2- (4-metilfenil ) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [ (3-fenoxifenil) metil] indol-l-il} -acético; ácido [5-Fluoro-3- ( { 4- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1-metilpirrol-2-il }metil ) -2-metilindo.l-l-il ] -acético; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [ ( 6- { [3- ( trifluorometil ) fenil ] metil }piridin-3-il) metil] indol-l-il } -acético; ácido { 5-Fluor©-2-metil-3- [ ( 3-fenoxitiofen-2-il) metil] indol-l-il} -acético; ácido (3-{ [2- (Bencensulfonil ) -1, 3-tiazol-5-il ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido {3- [ (l-Bencilpirazol-4-il)metil] -5-fluoro-2-metilindol-l-il } -acético; ácido (3-{ [5- (4-Clorofenoxi) -l-metil-3- (trifluorometil) pirazol-4-il ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético ; ácido [3- ( {5- [ (4-Clorobencen) sulfonil] furan-2-il }metil ) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido [3r ({ 5- [ (4-Clorobencen) sulfonil] tiofen-2-il }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido [3- ({3- [-(4-Clorobencen) sulfonil] tiofen-2-il }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido { 3- [ (2-Bencilfenil) metil] -5-fluoro-2-metilindol-l-il } -acético; o el alquilo CITC6, arilo, alquilo (CH2) m0C (=0) Ci-C6, ( (CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R7)2, o CH( (CH2)mO(C=0)R8)2 ésteres de cualquiera de los anteriores; donde m es 1 o 2 ; n es 1-4; X es OR7 o N(R )2; ' R7 es hidrógeno o metilo; y R8 es alquilo Ci-Ci8.
En una modalidad, el PPI se selecciona del grupo que consiste de omep azol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, el antagonista CRTH2 es ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, el antagonista CRTH2 es ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil) -2-meti.l-indol-l-il] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol , lansoprazol, dexlansoprazol , pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, el antagonista CRTH2 es ácido (3-{ [2- (bencensulfonil)piridin-3-il]metil} -5-fluoro-2-metilindol-1-il) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, el antagonista CRTH2 es ácido [5-fluoro-3-({2-[ ( 4-fluorobencen) sulfonil ]piridin-3-il}metil) -2-metilindol-l-il ] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, el antagonista CRTH2 es ácido 5-(acetilamino) -3- [ ( 4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En otra modalidad, los efectos del al menos un Antagonista CRTH2 y el al menos un inhibidor de bomba de protón son sinergísticos .
Otro aspecto de la invención es proporcionar un método de prevención, tratamiento, o alivio de esofagitis eosinofilica (EoE) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva del al menos un Antagonista CRTH2 y al menos un inhibidor de bomba de protón (PPI) y además administrar al menos un corticoesteroide . En .una modalidad, el corticoesteroide se selecciona del grupo que consiste de hidrocortisona , dexametasona, metilprednisolona, y prednisolona .
Otro aspecto de la invención es proporcionar un método de prevención, tratamiento, o alivio de esofagitis eosinofilica (EoE) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva del al menos un Antagonista CRTH2 y al menos un inhibidor de bomba de protón (PPI) y además administrar un anticuerpo monoclonal anti-IL-3 monoclonal.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un método de prevención, tratamiento, o alivio de esofagitis eosinofilica (EoE) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva del al menos un Antagonista CRTH2 y al menos un inhibidor de bomba de protón (PPI) y además administrar montelukast .
Otro aspecto de la invención es un kit para el tratamiento de esofagitis eosinofilica que comprende: (a) al menos un Antagonista CRTH2; y (b) al menos un inhibidor de bomba de protón; donde el kit se empaca en uno o más contenedores idóneos. En una modalidad, el uno o más contenedores idóneos es un blister.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para terapia de mantenimiento de esofagitis eosinofilica que comprende : (a) primeramente administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un corticoesteroide para un primer periodo de tiempo; y (b) subsecuentemente administrar al individuo una cantidad terapéuticamente . efectiva del al menos un Antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para un segundo periodo de tiempo predeterminado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica de barras, mostrando la diferencia en % de cambio en carga de eosinófilos esofágica en biopsias proximales y distales comparado al placebo para pacientes tratados con el antagonista CRTH2 ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético .
La Figura 2 es una gráfica de barras comparando % de cambio en carga de eosinófilos esofágica en pacientes que reciben ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético y esomeprazol, ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético solo, esomeprazol solo, o un placebo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona métodos y composiciones para prevenir, tratar, o aliviar la esofagitis eosinofilica (EoE) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva del al menos un Antagonista CRTH2 y al menos un inhibidor de bomba, de protón (PPI) . La invención también proporciona composiciones que comprenden un Antagonista CRTH2 y/o un PPI para su uso en la prevención, tratamiento, o alivio de EoE en un individuo.
EoE se caracteriza por una respuesta alérgica con la implicación de mastocitos y células Th2, además de los eosinófilos. El número de los mastocitos que dan IgE se eleva en el tejido EoE y examen de transcriptoma de mastocitos en tal. tejido ha demostrado la presencia de productos de mastocitos tal como carboxpeptidasa A3 y triptase (Abonia et al., J. Allergy Clin. Immunol . 126:140-149 (2010) ) . Las citoquinas derivadas de las células Th2 interleucina 4, 5, u 13 también se elevan en el tejido EoE (Blanchard et al.-, J. Allergy Clin. Immunol. 127:208-217 (2011)). Los factores producidos por los mastocitos activados y las células Th2. expuestos a antigenos en tejido esofágico es probable que sean importantes en la promoción de eosinófiloia de tejido y otros aspectos de la patología de la enfermedad. Prostaglandina D2 (PGD2) es un producto que se produce en concentraciones altas por mastocitos y células Th2 en respuesta a la activación inmunológica (Pettipher, Br . J. Pharmacol. 153 Suppl. .i:S191-S199 (2008)) y causa la activación de las células Th2, eosinófilos, y basófilos a través de una interacción de afinidad alta con CRTH2 de recpetor acoplado a la proteína G (receptor quimioatrayente-molécula homologa, expresada en las células Th2 - también conocidas como DP2) (Hirai et al., J. Exp. Med. 153:255-261 (2001)). La activación dependiente de mastocitos de las células Th2 promoviendo la migración mejorada y producción de citoquina es mediada por PGD2 actuando en CRTH2 (Gyles et al., Immunology 119:362-368 (2006); Xue et al., Clin. Exp. Immunol. 156:126-133 (2009) ) . La activación de paracrina de las células Th2 también es inhibida por Antagonista CRTH2s (Vinall et al., Immunology 221:577-584 (2007)). Los estudios en los modelos animales indican que la ablación genética de CRTH2 o administración del Antagonista CRTH2s es efectiva en la reducción de acumulación de eosinófiloos y linfocitos y la producción de citoquina Th2 en respuesta al alérgeno en vías respiratorias sensibilizadas y piel (Pettipher, 2008) .
Consecuentemente, se propone que PGD2 producido por mastocitos en respuesta a los alérgenos de alimento o alérgenos transportados por el aire contribuirán a acumulación de eosinófiloos y patología de enfermedad en EoE .
En una modalidad, los antagonistas CRTH2s se describen en Solicitud Publicada de E.U.A. No. 2011/0124683 y tiene la fórmula general (I) : (I) donde R1 es alquilo Ci-C6; R2 es halógeno; R3 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, R6, COR6, CH2R6, OR6, SR6, S02R6, o S02YR6; R6 es alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo , arilo, o heteroarilo, cualquiera de los cuales pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, N02, alquilo Ci-C6, u 0 (alquilo Ci-C6) ; y · Y es NH o una cadena de alquileno C1-C4 recta o ramificada ; R4 es H o alquilo Cx-Cj; y R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, alquilo ( (CH2)mO)nCH2C¾X, (CH2) raN (R7) 2, o n es 1-4; X es OR7 o N(R7)2; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 es alquilo Ci-Cls; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o complejo de la misma. Ver también Pat . E.U.A.. Nos. 7,582,672, 7,750,027, 7,999,119, and 8,044,088, y solicitud publicada de E.U.A. Nos. 2009/0192195 y 2010/0022613.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula general (I) es un Antagonista CRTH2 en el que R5 es hidrógeno.
En una modalidad alternativa de la invención, el compuesto de la fórmula general (I) es un profármaco para un Antagonista CRTH2 y R5 es alquilo Ci-C6, arilo, alquilo (CH2)mOC(=0)Ci-C6, ( (CH2)mO)„CH2CH2X, (CH2) mN (R7) 2, o CH( (CH2)mO(C=0)R8)2; donde m es 1 o 2 ; n es 1-4; X es OR7 o N(R7)2; R7 es hidrógeno o metilo; y .
R8 es alquilo Ci-Ci8.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula general (I) es, independientemente o en cualquier combinación: R1 es alquilo C1-C4, particularmente etilo o metilo pero más especialmente metilo; R2 es fluoro; R4 es H o metilo; y R3 es quinolina, quinoxalina, isoquinolina, tiazol, fenilo, naftaleno, tiofeno, pirrólo, o piridina, cualquiera de los cuales pueden sustituirse opcionalmente como se establece anteriormente.
En otra modalidad, R4 de la fórmula (I) es H.
En una modalidad, R3 of formula (I) es opcionalmente sustituido quinolina, fenilo, naftaleno, tiofeno, pirrólo, o piridina.
En otra modalidad, cuando R3 es quinolina o isoquinolina , es idóneamente sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo, especialmente fluoro.
En una modalidad, cuando R3 es piridilo, es una porción 3-piridilo.
En otra modalidad, cuando R3 es fenilo, naftaleno, tiofeno, pirrólo, o piridina, puede opcxonalmente tener uno o más sustituyentes, con sustitutos particularmente idóneos incluyendo OR6, S02R6, o S02YR6; donde R6 e Y son como se definen anteriormente.
En una modalidad, R6 de la fórmula (I) es alquilo Ci-Ce, un grupo cicloalquilo de 4 a 6 miembros, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, o fenilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse como se define anteriormente.
En una modalidad, Y, cuando está presente, es una porción CH2.
En otra modalidad, cuando R3 se sustituye con S02R6 o S02YR6, el grupo R6 es generalmente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de metil y halo, particularmente cloro o fluoro.
En otra modalidad, cuando R3 se sustituye con OR6, el grupo R6 puede sustituirse o no sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionado de halo, ciano, alquilo Ci-C4, y O (alquilo C1-C4) .
Los ejemplos particulares de la fórmula (I) incluyen: ácido { 3- [1- ( 4-Cloro-fenil ) -etil] -5-fluoro-2-metil-indol-l-il } -acético; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [1- ( 4-trifluorometil-fenil ) -etil] -indol-l-il } -acético; ácido { 3- [ 1- ( - tert-Butil-fenil) -etil] -5-fluoro-2-metil-indol-l-il } -acético ; ácido { 5-Fluoro-3- [1- (4-metansulfonil-fenil) -etil] -2-metil-indol-l-il } -acético; ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- ( 1-naftalen-2-il-et il ) -indol-l-il] -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil.-indol-l-il ) -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3-naftalen-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético; ácido [5-Fluoro-3- (8-hidroxiquinolin-2-ilmetil) -2-metil-indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (quinoxalin-2-ilmetil) indol-1-il] -acético; ácido [5-Fluoro-3- (4-metoxi-behcil) -2-metil-indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (1, 3-tiazol-2-ilmetil) indol-l-il ] -acético ; ácido [3- (4-cloro-bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il] -acético; ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- (4-trifluorometil-bencil) -indol-l-il ] -acético; ácido [5-fluoro-2-metil-3- (4-tert-butil-bencil) -indol-l-il] -acético; ácido { 5-Fluoro-2-met il-3- [ ( 4 -fenilfenil ) metil ] indol-l-il} -acético; ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil) -2-metil-indol-l-il] -acético; ácido { 5-fluoro-3- [ (6-fluoroquinolin-2-il) metil] -2-meti1indo1-1-il } -acético; . ácido ( 2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético; ácido ( 5-cloro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético; ácido (3-{ [ 1- (bencensulfonil ) pirrol-2-il ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido [5-fluoro-2-metil-3- ( { 1- [ (4-metilbencen) sulfonil] pirrol-2-il }me il ) indol-1-il] -acético; ácido [3- ( { 1- [ (2, 4-difluorobencen) sulfonil] pirrol-2-il}metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il ] -acético; ácido 3-{ [2- (bencensulfonil) fenil] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; ácido [3- ( {2- [ (4-Clorobencen) sulfonil] fenil}metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido [5-fluoro-3- ( {2- [ (4-fluorobencen) sulfonil ] fenil }metil ) -2-metilindol-l-il ] - ; ácido ( 3- { [2- (bencensulfonil ) piridin-3-il ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido [ 5-fluoro-3- ( { 2- [ ( 4 -fluorobencen) sulfonil ] piridin-3-il }metil) -2-metilindol-l-il] -acético ; ácido [ 3- ({ 2- [( 4-Clorobencen) sulfonil ] piridin-3-il }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido 2- (3- (4- (bencilsulfonil ) bencil ) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (4- (4-clorobencilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético; ácido 2- (3- (3- (bencilsulfonil ) encil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (5-fluoro-3- (3- (4-fluorobencilsulfonil ) bencil) -2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (2- (bencilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético; ácido 2- (3- (4- (4-fluorobencilsulfonil)bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (2- (ciclohexilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (5-fluoro-2-metil-3- (2- (piperidin-1-ilsulfonil) bencil) -indol-1-i1) -acético ; ácido 2- (3- (2- (ciclopentilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético;- ácido 2- ( 5-Fluoro-2-metil-3- ( 3- (piperidin-1-ilsulfonil) bencil) -indol-l-il) -acético; ácido 2- ( 5-fluoro-2-metil-3- (2- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil) -indql-l-il) -acétice- ácido 2- (3- (4- ( ciclohexilsulfonil ) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético; ácido 2- (3- (4- (ciclopentilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético; ácido 2- (3- (2- (ciclobutilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético;- ácido 2- ( 5-fluoro-2-metil-3- ( 3- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil ) -indol-l-il ) -acético ; ácido 2- (5-fluoro-2-metil-3- ( 4- (piperidin-1-ilsulfonil) bencil) -indol-l-il) -acético; ácido [5-fluoro-2-metil-3- (2-fenoxibencil ) -indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- (4-metoxifenoxi) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [5-fluoro-2-metil-3- (2- (4-metilfenoxi) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [5-fluoro-2-metil-3- (2- (2, 4-diclorofenoxi ) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [ 5-fluoro-2-metil-3- (2- ( 4-fluorofenoxi ) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [5-fluoro-2-metil-3- (2- (3, 4-difluorofenoxi) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [ 5-fluoro-2-metil-3- (2- (4-cianofenoxi) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [5-fluoro-2-metil-3- (2- ( 4-clorofenoxi ) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [ 5-fluoro-2-metil-3- (2- (2-cianofenoxi ) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [2- (4-metilfenoxi) piridin-3-il ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido { 5-fluoro-3- [ (3-metansulfonilnaftalen-2-il ) metil] - 2-metilindol-1-il } -acético ; ácido { 5-fluoro-3- [( 1-metansulfonilnaftalen-2-il ) metil] -2-metilindol-1-il } -acético ; ácido { 5-fluoro-3- [ ( 6-metansulfonilnaftalen-2-il ) metil ] -2-metilindol-l-il } -acético; ácido [ 5-fluoro-2-metil-3- (quinolin-3-ilmetil ) indol-l-il] -acético; ácido [5-fluoro-2-metil-3- (quinoxalin-6-ilmetil) indol-l-il] -acético; ácido [5-fluoro-2-metil-3- (quinolin-7-ilmetil) indol-l-il] -acético; ácido { 5-fluoro-3- [ ( 6-metansulfonilquinolin-2-il ) metil] -2-metilindol-1-il } -acético,· ácido { 5-fluoro-3- [ (4-metansulfonilquinolin-2-il) metil] - 2-metilindol-l-il } -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { pirazólo [l,5-a]piridin-3-ilmetil } indol-l-il ) -acétice- ácido (5-fluoro-3- { imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetil } -2-metilindol-1-il ) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [2- (metilsulfanil) fenil] metil } indol-l-il) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [3- (metilsulfanil) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (5-fluoro-2-metil-3-{ [4- (etilsulfanil ) fenil ] metil } indol-l-il ) -acétice- ácido (3-{ [ 4- (etilsulfanil) fenil] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [4- (n-propilsulfanil ) fenil] metil } indol-l-il) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [4-(i-propilsulfanil) fenil] metil } indol-l-il) -acético; ácido (5-fluoro-2-metil-3-{ [4- (t-butilsulfanil) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [4- (pentan-3-ilsulfanil) feniljmetil }indol-l-il) -acético; ácido [3- ( {4- [ (ciclopropilmetil) sulfanil] feniljmetil) -5-fluoro-2-metilindol-1-il] -acético,· ácido { 3- [ ( 4 , 4-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzotiopiran-6-il ) metil] -5-fluoro-2-metilindol-l-il J -acético; ácido ( 3- { [2- (Etansulfonil ) fenil ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [2- (propano-1-sulfonil) fenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [2- (propan-2-sulfonil) feniljmetil Jindol-l-il) -acético; ácido (3-{ [2- (Butan-l-sulfonil) fenil ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; - ácido (3-{ [2- (butano-2-sulfonil ) fenilj metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido (5-fluoro-2-metil-3-{ [2- (2-metilpropan-2-sulfonil ) fenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (5-fluoro-2-metil-3-{ [2- (pentano-1-sulfonil) fenil] metil } indol-l-il) -acético; ácido (3-{ [2- (ciclopropilmetan) sulfonilfenil] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acétice- ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [2- (propilsulfamoil) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (3-{ [2- (butilsulfamoil) fenil ] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il ) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [3 (propilsulfamoil ) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (3-{ [3- (butilsulfamoil ) fenil ] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [4 (trifluorometan) sulfonilfenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (3-{ [ 4- (Etansulfonil ) fenil] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il ) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [ 4- (propano-1 sulfonil) fenil] metil } indol-l-il) -acético; ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- { [4- (propan-2 sulfonil ) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (3-{ [4- (Butan-l-sulfonil ) fenil ] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il) -acético; ácido (5-fluoro-2-metil-3-{ [4- (2-metilpropan-2 sulfonil ) fenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (5-fluoro-2-metil-3-{ [4- (pentano-1 sulfonil ) fenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (5-fluoro-2-metil-3- { [4-(pentan-3 i1sulfonil ) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido [3- ( { 4- [ (Ciclopropilmetil) sulfonil] feni.l }metil ) -5 fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido ( 5-FLuoro-2-metil-3- { [4- (propilsulfamoil) fenil J.metil }indol-l-il) -acético; ácido (3-{ [4- (Butilsulfamoil) fenil ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- ( trifluorometoxi ) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido ( 5-fluoro-3- { [ 4-metansul fon i "! -3- ( trifluorometil ) fenil ] metil } -2-metilindol-l-il ) -acético; ácido ( 5-fluoro-3- { [ -metansulfonil-3- (trifluorometoxi) fenil] metil } -2-metilindol-l-il ) -acético; ácido { 5-fluoro-3- [( 5-metansulfoniltiofen-2-il ) metil ] -2-metilindol-l-il } -acético; ácido {3- [ (4, -dimetil-l, l-dioxo-2, 3-dihidro-l?6-benzotiopiran-6-il) metil] -5-fluoro-2-metilindol-l-il } -acético; ácido [3- ( { 1- [ (4-Clorobencen) sulfonil] pirrol-2-il } metil) -5-fluoro-2-metilindol-lil] -acético; ácido [5-fluoro-3- ( {1- [ ( 4-fluorobencen) sulfonil] pirrol-2-il }metil) -2-metilindol-l-il] -acético; ácido [5-fluoro-3- ( {1- [ ( 4-metoxibencen) sulfonil ] pirrol- 2-il }metil ) -2-metilindol-l-il] -acétice- ácido { 3- [1- (2, -dicloro-bencensulfonil) pirrol-2-ilmetil] -5-fluoro-2-metil-indol-l-il } -acético; ácido [5-fluoro-3-({l-[ (4- metansulfonilbencen) sulfonil] pirrol-2-il } metil) -2-metilindol- 1-il] -acético; ácido { 5-fluoro-2-metí1-3- [ (2-fenil fenil) metil ] indol-l-il} -acético; ácido (3-{ [1- (bencensulfonil) indol-2-il] metil } -5-fluoro- 2-metilindol-l-il) -acético; ácido (3-{ [ 2- ( 4-clorofenil ) fenil ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; ácido (5-fluoro-2-metil-3-{ [2- (4-metilfenil) fenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido { 5-fluoro-2-metil-3- [ ( 3-fenoxifenil ) metil ] indol-1-il}-acético; ácido [5-fluoro-3- ( { 4- [ (¾-fluorofenil) carbonil] -1-metilpirrol-2-i1 } metil ) -2-metilindol-1-i1] -acético; ácido {5-fluoro-2-metil-3- [ (6-{ [3- ( trifluorometil) fenil ] metil } iridin-3-il ) metil ] indol-l-il } -acético; ácido { 5-fluoro-2-metil-3- [ (3-fenoxitiofen-2-il ) metil] indol-l-il } -acético; ácido (3-{ [2- (bencensulfonil ) -1, 3-tiazol -5-il ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético ; ácido {3- [ (l-bencilpirazol-4-il)metil] -5-fluoro-2-metilindol-l-il } -acético ; ácido (3-{ [5- (4-clorofenoxi) -l-metil-3- (trifluorometil) pirazol-4-il] metil} -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; ácido [ 3- ( { 5- [ ( 4 -Clorobencen) sulfonil ] furan-2-il }metil ) -5-fluoro-2-metilindol-l-il ] -acético; ácido [3- ({ 5- [ (4-Clorobencen) sulfonil] tiofen-2-il }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido [3- ({ 3- [ (4-Clorobencen) sulfonil] tiofen-2-il }metil ) -5-fluoro-2-metilindo1-1-il ] -acético; ácido {3-[ (2-bencilfenil ) metil] -5-fluoro-2-metilindol-l-il}-acético; o el alquilo Ci-C6, arilo, alquilo (CH2) m0C (=0) Ci-G6, ( (CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN (R7) 2, o CH ( (CH2)m0(C=0) R8)2 ésteres de cualquiera de los anteriores; donde m es 1 o 2 ; n es 1-4 ; X es OR7 o N(R )2; R' es hidrógeno o metilo; y R8 es alquilo Ci-Cig.
Los compuestos de' la fórmula general (I) en los que R5 es hidrógeno están activos como Antagonista CRTH2s.
Los profármacos son compuestos covalentemente enlazados que liberan el fármaco de pariente activo de acuerdo a la fórmula general (I) in vivo. Los ejemplos de profármacos incluyen los compuestos de la fórmula general (I) en la que R5 es alquilo Ci-C6, arilo, alquilo (CH2)mOC (=0) Ci-C6, ( (CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R7)2 o CH ( (CH2) mO (C=0) R8) 2; donde m es 1 o 2; n es 1-4; X es 0R7 o N(R7)2; R7 es hidrógeno o metilo; y R8 es alquilo Ci-Ci8.
Otros antagonistas CRTH2 que pueden usarse en la práctica de la invención¦ incluyen aquellos descritos en Pat . E.U.A. No. 7,754,735 que tiene la fórmula (II): (II) y sales o solventes farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que R1 es hidrógeno, halógeno, CN, nitro, S02R4, OH, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9C0R4, heteroarilo, arilo ( opcionalmente sustituido por cloro o flúor) , alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 o alquilo Ci_ C6, los últimos tres grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OR8 y NR5R6, S(0)xR7 donde x es 0, 1 o 2; R2 es hidrógeno, halógeno, CN, S02R4 o C0NRR6, CH20H, CH2OR4 o alquilo Ci-7, el último grupo siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(0)XR7 donde x es 0, 1 o 2; R3 es quinolina, 1 , 2-benzisotiazol , benzo [b] tiofeno o indol cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, OH, S02R4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9S02R4, NR9C02R\ NR9C02H, NR9COR4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo Ci_6, los últimos tres grupos siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(0)XR7 donde x=0, 1 o 2; R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo Ci_6 todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10 y NR11R12, S(0)XR13 (donde x=0, 1 o 2), CONR1 R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15; R5 y R6 independientemente representan un. átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6, o un arilo, o un heteroarilo, los últimos tres los cuales pueden ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, OR8 y NR14R15, CONR14R15, . NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están adjuntos pueden formar un anillo heterociclico saturado de 3-8 miembros que opcionalmente contiene uno o más átomos seleccionados de 0, S(0)x donde x=0, 1 o 2, NR16 , y por si mismo opcionalmente sustituido por alquilo Ci_3 ; R7 y R13 independientemente representan un alquilo Ci-C&, , un arilo o un grupo heteroarilo todos los cuales quizás opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; R8 representa un átomo de hidrógeno, C(0) R9 , un alquilo Ci -C6 arilo o grupo heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por átomos 'de halógeno o un grupo arilo; cada uno de R9 , R10 , R11 , R12 , R14 , y R15 , independientemente representa un átomo de hidrógeno, alquilo Ci~Ce, un arilo o un grupo heteroarilo, todos ¦ los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno; y R16 es hidrógeno, alquilo Ci_4, alquilo -COC1-C4, alquilo COYC1-C4. donde Y es 0, o NR7 .
Los ejemplos de los compuestos de la Fórmula (II) incluyen ácido 3- (2-cloro-4-quinolinil) -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- (2-cloro-4-quinolinil) -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- (2-cloro-4-quinolinil) -lH-indol-1-acético; ácido 2-metil-3- ( 4-quinolinil ) -??-indol-l-acético ; ácido 3- (2-cloro-4-quinolinil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- (2-cloro-4-quinolinil) -2, 6-dimetil-lH-indol-1-acético; ácido 3- (2-cloro-4-quinolinil) -2 , 4-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 2, 5-dimetil-3- (7-metil-4-quinolinil) - ??-indol-l-acético; ácido 2 , 5-dimetil-3- ( 8-metil-4-quinolinil ) -??-indol-l-acético; ácido 3- ( 6-fluoro- -quinolinil ) -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3-(6-metoxi-4-quinolinil) -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 2, 5-dimetil-3- (4-quinolinil) -??-indol-l-acético; ácido 2,5-dimetil-3- [8- (trifluorometil ) -4-quinolinil] -lH-indol-1-acético; ácido 3- ( 7 -cloro- -quinolinil ) -2 , 5-dimetil- 6- (metilsulfonil) -lH-indol-l-acético; ácido 3- (8-fluoro-4-quinolinil) -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- (2, 8-dimetil-4-quinolinil ) -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 2 , 5-dimetil-3- [7- ( trifluorometil ) -4-quinolinil] -lH-indol-1-acético; ácido 3- ( 8-bromo-2-metil-4-quinolinil ) -2 , 5-dimetil-??-indol-l-acético; ácido 3- (8-metoxi-2-metil-4-quinolinil) -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- ( 6, 8-dimetil-4-quinolinil) -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3-(8-cloro- 4-quinolinil) -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3-(7-cloro-4-quinolinil ) -2-metil-5-nitro-lH-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- ( 7 -cloro-4-quinolinil ) -2-metil-lH-indol-1-acético ; ácido 5-cloro-2-metil-3- (8-metil-4-quinolinil) -lH-indol-1-acético; ácido 5-clo'ro-3- ( 6-metoxi-2-metil-4-quinolinil ) -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-metoxi-2-metil-3- ( 8-metil-4-quinolinil ) -??-indol-l-acético, sal de sodio; ácido 3- (7-cloro-4 -quinolinil) -5-fluoro-2-metil-lH-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-2-metil-3- [ 8 - ( trifluorometil ) -4-quinolinil] - ??-indol-l-acético; ácido 5-fluoro-2-metil-3- ( 8-metil-4-quinolinil) -lH-indol-l-acético; ácido 2-metil-3- ( 8-metil-4-quinolinil) -5- (trifluorometil) -??-indol-l-acético; ácido 3- ( 8-nitroquinolin-4-il ) -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- ( 8-ciano-4-quinolinil ) -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 2, 5-dimetil-3- [8- (metilsulfonil) -4-quinolinil] -1H-indol-l-acético; ácido 3- [8- (difluorometoxi) -4-qui nol i nil] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 5-amino-3- (7-cloro-4-quinolinil ) -2-metil-lH-indol-l-acético ; ácido 3- (7-cloro-4-quinolinil ) -2-metí1-5- [ (metilsulfonil) amino] -IH-indol-l-acético; ácido 5- ( acetylamino ). -3- ( 7-cloro-4 -quinolinil ) -2 -metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- (7-cloro-4-quinolin-4-il) -5-fluoro-2 , 4-dimetil-lH-indol-l-il] acético; ácido 5-cloro-2-metil-3- (8-quinolinil) -??-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3-(7-cloro-4-quinolinil) -2- (hidroximetil ) -lH-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- (7-cloro-4-quinolinil) -2- (metoximetil ) -1H-indol-l-acético; ácido 2- [ ( acetiloxi ) metil] -5-cloro-3- ( 7-cloro-4-quinolinil ) -??-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- (7-cloro-4 -quinolinil),-2- [ (metílamino) metil ] -lH-indol-l-acético ; ácido 5-cloro-3- ( 7-cloro-4-quinolinil) -2- [ (metiltio) metil] -??-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- (7-cloro-4-quinolinil) -2-[ (metilsulfonil)metil] -lH-indol-l-acético; ácido 3-(7-cloro-4-quinolinil) -4-metoxi-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-cloro-2-metil-3- [8- (trifluorometil) -4-quinolinil] -lH-indol-1- acético; ácido 5-ciano-2-metil-3- ( 8-metil-4 -quinolinil ) -1H-indol-l-acético; ácido 5-ciano-2-metil-3- [ 8- ( trifluorometil ) - 4-quinolinil] -lH-indol-l-acético ;· ácido 3- (7-cloro-4-quinolinil) -5-ciano-2-meti.l-lH-indol-l-acético; ácido 3- (8-cloro-4-quinolinil ) -5-ciano-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-ciano-2-metil-3- (2-metil-4-quinolinil) -lH-indol-l-acético; ácido 3 - (8-cloro-4-quinolinil) -5-fluoro-2-met il-lH-.i ndol-1-acético; ácido 5-fluoro-2-metil-3- (7-metil-4-quinolinil) -1H-indol-l-acético; ácido 2-metil-5- (trifluorometil) -3- [8-(trifluorometil) -4-quinolinil] -??-indol-l-acético; ácido 3-(8-fluoro-4-quinolinil) -2-metil-5- (trifluorometil ) -lH-indol-1-acético; ácido 3- ( 8-cloro-4-quinolinil) -2-metil-5- (trifluorometil) -lH-indol-l-acéti'co; ácido 3- (8-cloro-4-quinolinil) -2-metil-5- (metilsulfonil ) -lH-indol-l-acético; ácido 2-metil-3- ( 8-metil-4 -quinolinil ) -5- (metilsulfonil ) -1H-indol-l-acético; ácido 2-metil-5- (metilsulfonil) -3- [8- (trifluorometil) -4-quinolinil] -??-indol-l-acético; ácido 3-(7-cloro-4-quinolinil) -2-metil-5- (metilsulfonil ) -lH-indol-1-acético; ácido 5-cloro-2-metil-3- [8- (metilsulfonil ) -4-quinolinil ] -??-indol-l-acético; y ácido 5-fluoro-2-metil-3-[8- (metilsulfonil) -4-quinolinil] -lH-indol-l-acético .
Otros Antagonistas CRTH2 que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen aquellos descritos en Pat . de E.U.A. No. 7,723,373 que tiene la Fórmula (III): Y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que: n representa 1 o 2; R1 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, nitro, S02R4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9C02R4, NR9COR4, arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alquilo Ci-6, los últimos cinco grupos siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OR7 y NR8R9, NR8R9, S(0)XR7 donde x es 0, 1 o 2 ; R2 es hidrógeno, halógeno, CN, S02R4 o CONR5R6, COR4 o alquilo Ci_7, el último grupo siendo opcionalmente sustituido por ' uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(0)XR7 donde x es 0, 1 o 2; R3 es arilo o un anillo heteroarilo de 5-7 miembros que contienen uno o más heterorátomos seleccionados de N, S y 0, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, nitro, S02R4, OH, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, C0NR5R6, NR5R6, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9COR4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo Ci-C6, los últimos tres grupos siendo opcionalmente sustituido por uno o ' más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR7 y NR8R9, S(0)xR7 donde x es 0, 1 o 2; R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo d-Ce, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10 y NR11R12 S(0)xR13 (donde x=0, 1 o 2), CONR14R5, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15, CN, nitro; R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cg, un arilo, o un heteroarilo, los últimos tres los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o' más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, OR13 and NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, S02NR1 R15, NR14S02R15, CN, nitro; o R5 y R6 junto con el átomo de. nitrógeno al cual se adjuntan pueden formar un anillo heterociclico saturado de 3-8 miembros que contienen uno o más átomos seleccionados de O, S (O) , donde x es 0, l o 2, NR16, y . el propio anillo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3; R7. y R13 independientemente representa un grupo alquilo Ci-C6, un grupo arilo o heteroarilo todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno; R8 representa un átomo de hidrógeno, C(0)R9, alquilo Ci-C6 (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, grupos arilo o heteroarilo, ambos los cuales también pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de flúor) ; un grupo arilo o heteroarilo, que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, independientemente representa un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-C6, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno) ; y R10 es hidrógeno, alquilo Ci_ 4 , -alquilo C (0)Ci-C4, C (0) YalquiloC1-C4, Y es O, o NR7.
Los ejemplos de los compuestos que tienen la Fórmula (III) incluyen ácido 3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2, 5-dimetil-??-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-lH-indol-l-a.cético; ácido 6-cloro-3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 7-cloro-3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-lH-indol-l-acético ; ácido 5-cloro-3- [( 4-clorofenil) sulfonil] -4-ciano-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- [( 4 -clorofenil ) sulfonil ] -6-ciano-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [(4-clorofenil) sulfonil] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3-[ (4-clorofenil) sulfonil] -4- (etilsulfonil ) -7-metoxi-2-metil-l-H-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -5-ciano-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -5-ciano-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil ) sulfonil] -2-metil-lH-indol-l-acético, ácido 4-cloro-3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2, 5-dimetil-lH-indol-l- acético; ácido 3- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (2-clorofenil ) sulfonil ] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ ( 3-clorofenil) sulfonil] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3-[(4-cianofenil ) sulfonil] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ ( 2-metilfenil ) sulfonil] -2., 5-Dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (2-etilfenil) sulfonil] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [( 4-clorofenil ) sulfonil ] -2-metil-4-nitro-lH-indol-l-acético ; ácido 4- (Acetilamino) -3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3-[(4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-4- [ (metilsulfonil ) amino] -1H-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4- (etilamino) -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3-[(2,6- Diclorofenil ) sulfonil] -2 , 5-dimetil—??-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -2-metil-4-fenil-lH-indol-1-acético, ácido 3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -5-fluoro-2-metil-??-indol-l-acético, ácido 3- [( 3-clorofenil ) sulfonil ] -5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-acético, y ácido 5-fluoro-2-metil-3- [ [4- (trifluorometil ) fenil] sulfonil] -lH-indol-l-acético .
Otros antagonistas CRTH2 que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen aquellos descritos en Pat . E.U.A. No. 7,687,535 que tiene la Fórmula (IV): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: R1 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de NR4S02R5, NR4C02R6, NRCORs, NR4S02NR5R6, NHS02R5, NHC02R6, NHCOR6, NHCONR4, NHS02NR5R6, o heteroarilo, los últimos pueden ser opcionalmente sustituidos por halógeno, CN, OR7, alquilo C1-3 (que pueden ser opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno); R2 es hidrógeno, halógeno, CN, S02R4 o CONR5R6, CH2OH, CH2OR4 o alquilo C1-7, el último grupo siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 y NR5R¾, S(0)xR7 donde x es 0, 1 o 2; R3 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, CN, OH, S02R4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHS02R4, NHCOR4, NHC02R4, NR7S02R4, NR7C02R4, NR7COR4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo Ci-6, los últimos tres grupos siendo opcionalmente sustituido por uno o ' más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(0)xR7 donde x es 0, l o 2; R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo Ci_ 6, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10, OH, NRnR12, S(0)xR13 (donde x es 0, l o 2), CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15, CN, nitro; R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6, o un arilo, o un heteroarilo, los últimos tres los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, OR8 y NR14R15, CONR14R15, NR1COR15, S02NR14R15, NR1 S02R15; CN, nitro, alquilo C1-3 (que pueden ser opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno) ; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cuál están adjuntos pueden formar un anillo heterociclico saturado de 3-8 miembros que opcionalmente contiene uno o más átomos seleccionados de O, S(0)x donde x es 0, 1 o 2, NR16, y pos si mismo opcionalmente sustituido por alquilo C1-3; R7 y R13 independientemente representan un alquilo C1-C6 un grupo arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; R8 representa un átomo de hidrógeno, C(0)R9, alquilo Ci-C6 (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o arilo) un grupo arilo o heteroarilo (opcionalmente sustituido por halógeno); cada uno de R9, R10, R11, R12/ r1 R15, independientemente representa un átomo de hidrógeno, alquilo d-C6, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno) ; y R16 es hidrógeno, alquilo Ci_4, alquilo COC1-C4 o alquilo COYC1-C4 donde Y es 0, o NR7.
Los ejemplos de los compuestos que tiene la fórmula (IV) incluyen ácido 4- (acetilamino) -3- [ (4-clo.ro.fenil) tio] -2-metil-??-indol-l-acético; ácido 3- [( -clorofenil) tio] -2-metil-4- [ (metilsulfonil) amino] -??-indol-l-acético; ácido 3-[(4-clorofenil) tio] -2-metil-4- ( 5-pirimidinil ) -lH-indo.l-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4-pirazinil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ ( 2-clorofenil ) tio] -2-metil-5- [ (metilsulfonil) amino] -??-indol-l-acético; ácido 3-[(3-clorofenil) tio] -2-metil-4- [ (metilsulfonil ) amino] -lH-indol-1-acético; ácido 3- [( 4-clorofenil) tio] -2-metil-4 -[ (metilsulfonil ) amino] -lH-indol-l-acético; ácido .3- [(3-metoxifenil) tio] -2-metil-4- [ (metilsulfonil ) amino] -lH-indol-1-acético; ácido ' 3- [ ( 4-metoxifenil ) tio] -2-metil-4- [ (metilsulfonil ) amino] -??-indol-l-acético; ácido 3-[(2-trifluorometilfenil) tio] -2-metil-4- [ (metilsulfonil ) amino] -1H-indol-l-acético; ácido 3- [ (8-Quinolinil) tio] -2-metil-4-[ (metilsulfonil) amino] -??-indol-l-acético ; ácido 3-[(2-(metiletil ) fenil ) tio] -2-metil-4- [ (metilsulfonil ) amino] -1H-indol-l-acético; ácido 5- (acetilamino) -3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 4- (acetiletilamino) -3- [ (4- clorofen.il) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [(4 clorofenil) tio] -4- [ciclopropilcarbonil) amino] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 4- (benzoilamino) -3- [ (4 clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 4 (acetilamino) -3- [ (3-clorofenil)tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ ( 4-clorofenil ) tio] -4 [ [ (dimetil ami no) sulfonil] amino] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ ( -clorofenil ) tio] -2-metil-4- [ [ ( 1-metil-lH-imidazol 4-il ) sulfonil ] amino] -lH-indol-l-acético; ácido 3- [(4 clorofenil) tio] -4- [ [ (di'metilamino) acetil] amino] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 4- (acetilamino) -2-metil-3- [ [4 (metilsulfonil) fenil] tio] -??-indol-l-acético; ácido 4 (acetilamino) -3- [ ( 2-clorofenil ) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 4- (acetilamino) -2-metil-3- [[ (etilsulfonil) fenil] tio] -lH-indol-l-acético; ácido 3- [(4 clorofenil) tio] -4- [ [ (etilamino) carbonil] amino] -2-metil-lH-indo- le-l-acético; ácido 3- [ [4- (metilsulfonil ) fenil] tio] -4 ( 5-pirimidinil ) -??-indol-l-acético, ácido 2-metil-3- [ [ 4 (metilsulfonil) fenil] tio] -4- (2-tiofenil) -lH-indol-1 -acético, ácido 4- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -2-metil-3- [ [4 (metilsulfonil) fenil] tio] -lH-indol-l-acético, ácido 4- (3 furanil) -2-metil-3- [ [4- (metilsulfonil) fenil] tio] -lH-indol-l-acético, ácido ' 2-metil-4- [ (metilsulfonil) amino] -3- [ [4 (metilsulfonil) fenil] tio] -??-indol-l-acético, ácido 2-metil 5- [ (metilsulfonil) amino] -3- [ [3- (metilsulfonil ) fenil] tio] -1H- indol-l-acético, ácido 2-metil-5- [ (metilsulfonil ) amino] -3- [ [2- (metilsulfonil ) fenil] tio] -??-indol-l-acético, ácido 2- metil-3- [ [4- (metilsulfonil ) fenil]tio]-5-( 5-pirimidinil ) -1H- indol-l-acético, ácido 2-metil-3- [ [ 4 - (metilsulfonil ) fenil] tio] -5- (3-tiofenil) -lH-indol-l-acético, ácido 5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil ) -2-metil-3- [ [4- (metilsulfonil) fenil] tio] -IH-indol-l-acético, ácido 2-metil- 3- [ [4- (metilsulfonil) fenil] tio] -5- ( 3-piridinil ) -lH-indol-1- acético, ácido 2-metil-3- [ [ 4- (metilsulfonil ) fenil] tio]—5- ( 1H- pirazolil) -lH-indol-l-acético, y ácido 4- (acetilamino) -3- [ ( 4 - cianofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético .
Otros antagonistas CRTH2 que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen aquellos descritos en la Pat. de E.U.A. No. 7,709,521 que tiene la fórmula (V): y sales o solventes farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R1 es uno. o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, S02R4, OH, OR4, S(0)XR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9S02R4, NR9S02NR5R6, NR9C02R\ NR9COR4, arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alquilo Ci- 6 los últimos cinco grupos siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, NR9S02R4, NR9C02R4, NR9COR4, OR8 and NR5R6, S(0)xR7 donde x es 0, 1 o 2; R2 es hidrógeno, halógeno, CN, S02R4 o CONR5R6, CH2OH, CH2OR4 o alquilo Ci-7, el último grupo siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 and NR5R6, S(0)xR7 donde x es 0, l o 2; R3 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, OH, S02R4, OR4, SR\ SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHS02R4, NHC02R4, NHCOR4, NR7S02R4, NR7C02R4, NR7COR4, NHCi_6alquiloNR5R6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo Ci-6, los últimos tres grupos siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, CN, OR8 y NR5R6, S(0)xR7 donde x=0, 1 o 2; R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo Ci-6 todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10, OH, NR R12, S (O) XR13 (donde x=0, l o 2), C0NR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15, CN, nitro; R5 y R6 independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6, o un arilo, o un heteroarilo, los últimos tres los cuales pueden ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, OR8 y NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR14S02R15; CN, nitro, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están adjuntos pueden formar un anillo heterociclico saturado de 3-8 miembros que opcionalmente contiene uno o más átomos seleccionados de 0, S(0)x donde x=0, 1 o 2, NR16, y el mismo opcionalmente sustituido o alquilo Ci_3; R7 y R13 independientemente representan un alquilo Ci-C6, un grupo arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno; R8 representa un átomo de hidrógeno, C(0)R9, alquilo Ci-C3 (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o arilo) un grupo arilo o heteroarilo (opcionalmente sustituido por halógeno); cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, independientemente representa un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-C3, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno); y R16 es hidrógeno, alquilo Ci-4, alquilo -COC1-C4, alquilo COYC1-C4 donde Y es 0, o NR7.
Los ejemplos de los compuestos que tiene la fórmula (V) incluyen ácido 3- ( 4-clorofenoxi) -5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-Fluoro-2-metil-3- [4- (metilsulfonil) fenoxi] - lH-indol-l-acético.; ácido 3- ( 4-Clorofenoxi) -2-metil-4- [ (metilsulfonil) amino] -??-indol-l-acético; ácido 4- (Acetilamino) -3- (4-clorofenoxi) -2-metil-lH-indol-l-acético ; ácido 3- (4-clorofenoxi) -2-metil-5- (metilsulfonil) -lH-indol-1-acético; ácido 3- ( -clorofenoxi ) -2-metil-5- (trifluorometil ) ??-indol-l-acético; ácido ¦ 3- ( 4-Clorofenoxi) -2-metil-5- [ (metilsulfonil) amino] -lH-.indol-1-acético; ácido 3- (4- Clorofenoxi) -5- [ (etilsulfonil) amino] -2-metil lH-indol-1-acético; ácido 3- ( 4-Carboxifenoxi ) -5-fluoro-2-metil-lH-indol-1-acético; ácido 5-Fluoro-2-metil-3- [ 4- [ (metilamino) carbonil] fenoxi] -??-indol-l-acético; ácido 3- [4- [ (Etilamino) carbonil] fenoxi] -5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-Fluoro-2-metil-3- [4- [ [ ( 1-metiletil) amino] carbonil] fenoxi] -lH-indol-l-acético; ácido 3- ( 4-Carboxifenoxi ) -5-cloro-2-metiL-lH-indol-1-acético;. ácido 5-Fluoro-3- [4- (metoxicarbonil ) fenoxi] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-Cloro-3- [4- (metoxicarbonil) fenoxi] -2-metil ??-indol-l-acético; ácido 5-Cloro-2-metil-3- [ 4- [ (metilamino) carbonil] fenoxi] -??-indol-l-acético; ácido 5-Cloro-3- [4- [ (etilamino) carbonil] fenoxi] -2-metil-lH-indol-l-acético; Sodio 5-Cloro-2-metil-3- [4- [ [ ( 1-metiletil) amino] carbonil] fenoxi] -lH-indol-l-acetato; ácido 3-[4- [ [ (2-Aminoetil) amino] carbonil] fenoxi] -5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 2 , 5-Dimetil-3- [ 4 - (metilsulfonil) fenoxi] -lH-indol-l-acético; ácido 2-Metil-3-[4- (metilsulfonil) fenoxi] -5- (trifluorometil ) lH-indol-1-acético; ácido 5-Cloro-a, 2-dimetil-3- [ 4 - (metilsulfonil) fenoxi] -??-indol-l-acético; ácido 5-ciano-2-metil-3- [4- (metilsulfonil) fenoxi] -??-indol-l-acético; ácido 3- (4-Clorofenoxi) -4- [ (etilsulfonil) amino] -2-metil lH-indol-1-acético; ácido ' 3- (4-Clorofenoxi) -4- [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- (4-Clorofenoxi) -2-metil-4-pirazinil-lH-indol-l-acético; ácido 3- ( 4-Clorofenoxi ) -2-metil-4 -[[( 1-metiletil) sulfonil] amino] -??-indol-l-acético; ácido 3-[4-[ (Dimetilamino) sulfonil] fenoxi] -5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [4- (Etilsulfonil) fenoxi] -5-fluoro-2-metil-??-indol-l-acético; ácido 3- [4- (Etilsulfonil) fenoxi] -2-metil-5- (trifluorometil) -??-indol-l-acético; ácido 3- (4-cianofenoxi) -2-metil-5- (trifluorometil ) -??-indol-l-acético; y ácido 3- (4-cianofenoxi ) -5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-acético .
Otros antagonistas CRTH2 ¦ que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen aquellos descritos en la Pat. de E.U.A. No. 7,714,132 tienen la Fórmula (VI): donde R1, R2, R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, halógeno, nitro, ciano o formilo; y R5 representa C0-C5-alquilo-carbonilo, C2-C5-alquenil-carbonilo, Ci-C5-alcoxi-carbonilo, alquilo C1-C5, Ci~ Cs-alquil-carbamoil , aril-Ci-C5-alqu-ilo, aril-carbonilo, aril-Ci-Cs-alquil-carbonil, aril-Ci-C5-alcoxi-carbonil, aril-carbamoil, aril-tiocarbamoil, aril-Ci-C5-alquil-carbamoil , aril-Ci-C5-alquil-tiocarbaraoil, cicloalquilo-carbonil, cicloalquil-Ci-Cf,-a Lqui 1-carbó il , cic loa Iquil -C¡.-C¾-a ] co i -carbonil, cicloa Iqailo-carbamo j.l , hete co.a r i l -- C¦ -i;5-ct] <.u .. ] c>, heteroarilo-carbonil , . heteroarilo-Ci-Cs-alquil-carbonil o heteroarilo-Ci-Cs-alc xi-carbonil; con la condición de que cuando R1, R2, R3 y R4 representan hidrógeno, R5 no es un grupo etoxi-carbonil o un . grupo tert-butoxicarbonil ; y ópticamente enantiómeros puros, mezclas de enantiómeros , racematos, diastereoisómeros ópticamente' puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezclas de racematos diastereoisoméricos, formas meso, y sales de los mismos .
Los ejemplos de los compuestos que tiene la fórmula (VI) incluyen: ácido ( 2-benciloxicarbonil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-butoxicarbonil-1,2,3, 4-tetrahidro-pirido ['4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil-l , 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] -indol-5-il) -acético; ác: do ( 2 -a· :ef .1-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5 -il ) - ac¿ tico ; ? : ido (2-fenilacetil-1 , 2, 3 , 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-benzoyl-l, 2, 3, -tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il ) -acético; ácido [ 2- ( 3 , 4 , 5-trimetoxi-benzoil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol- 5-il] -acético; ácido (2-ciclohexanecarbonil-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido [2- (4-metoxi-benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5-il ] - acético; ácido [2- (tiofeno-2-carbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 2- ( furan- -carbon .1 ) - 1 , 2 , 3 , -t etrahidro-pirido [ 4, 3-b] indol --5-il] -acético; ácido {¿¦¦ ciclopropanocarbonil-1 ,'2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol- 5-il) -acético; ácido [2- (naftaleno-l-carbonil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2-(2-metoxi-benzoil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol- 5-il] -acético; ácido [2- (4-trifluorometil-benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2-(3,5- 53 bis-trifluorometil-benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 3-ciclopenti'l-propionil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il ] -acético; ácido [2- (3-fenil-propionil) -1, 2, 3 ,.4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (bifenil-4 -carbonil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-i-l] -acético; ácido [2- (4-tert . -butil-benzoil) -1,2,3, 4-tetrahidro-p do [ , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (4-trifluorometoxi-benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -ac tico; ¿ < Í.JC 2- ( ? E) -but-2-enoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrc-pir i do [ , -b] indo. -5-il] -acético; ácido [2- (4-cloro-benzoil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (3, 5-dimetoxi-benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido (2-difenilacetil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido ( 2-hexanoil-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il) -acético; ácido [2- ( 3-cloro-benzoil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 4-bromo-benzoil) -1,2,3, -tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol- 5-il] -acético; ácido [2- (pir:.dina- í-carb r ··])—:., ,'<, 4 -tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5-il- ] -acético; ácido (2-benzoil-8-metoxi-l , 2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol- 5-i 1 ) -acético; ácido (2-benzoil-7-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-benzoil-8-bromo-1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; (ácido 2-benzoil-8-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-benzoil-6-metil-l , 2, 3, -tetrahidro-pirido[4, 3-b] indol-5-il) -ac:ético; ác ido pyra;:m - -carbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5- il] -acético; ácido [2- (2-bromo-3-metil-benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil ) -1,2,3, -tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-bromo-5-metil-benzoil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-cloro-6-metil-piridina-4-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (bifenil-2-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido' [2- ( í'-bnomo-fur.tn- .': -ca rb ir. ])-!.., , 3 , 4 -tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; acido [2-(3-metil-furan-2-carbonil) -1, 2, 3, -tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 2-metil-furan-3-carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; acido [2 - (benzo [b] t iofeno-2-carboni ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il ] -acético;, ácido [2- ( 5-cloro-tiofeno-2-carbonil) -1,2, 3, -tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (furan-3-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-naftalen-2-il-acetil) -1, 2, 3, 4-t.etrahidro-pirido [4, 3-t ] ir.dol-5- i: ] -acét I co ; ácido [2- (tiofeno-3-carbonil) -1, 2, 3, -tetrahidro-pirido [ 4 , 3- b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 2-naftalen-l-il-acetil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; rae. ácido [2- (2-ciclohexil-2-fenil-acetil ) -1,2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il ] -acético;- ácido (2-fenilcarbamoil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il ) -acético; ácido (2-etilcarbamoil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il) -acét i co; sodio ( 2-fenet i1-1 , 2 , , -tet rahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il) -acetato; socio [2- (3--fenil-pr .>? . J ) 2, 3,4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acetato; ácido [2- (2-etoxi-naftalen-l-carbonil') -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 3-metil-tiofeno-2-carbonil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (5-metil-tiofeno-2-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il ] -acético;- y ácido [2- (piridina-4-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético.
En una modalidad particular, el compuesto de la fórmula general (VI) es: ácido | 2- ;naft.aleno- 1 -c ri)' >r.. ] ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il ] -acético ; ácido [2- (3-cloro-benzoil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 4 ' -etil-bifenil-4-carbonil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-bromo-3-metil-benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido (2-benzoil-8-bromo-l, 2, 3, 4-tetrahidro- pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-benzoil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido [2-(4-bromo-benzoil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] acético; o ácido [2- (furan-2-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il] acético.
En una modalidad más particular, el compuesto de la fórmula general (VI) se selecciona del grupo que consiste de: éster tert-butilo de ácido 5-carboximetil-7-cloro-l, 3, 4 , 5-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indo1-2 -carbo í lioo ; é;? r;er t rt-butilo de ácido 5-carboxime1:il-8-cloro - 1 , 3 , 4 , -tetrahicíro-pirido [ 4 , 3-b] indol-2-ca'rboxilico; éster tert-butilo de ácido 5-carboximetil-6-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2-carboxilico; éster tert-butilo de ácido 5-carboximetil-7-metil-1,3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2-carboxílico; éster tert-butilo de ácido 5-carboximetil-8-metil-l , 3, 4 , 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2-carboxilico; éster tert-butilo de ácido 8-bromo-5-carboximetil-l, 3, , 5-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-2-carboxilico; éster tert-butilo de ácido 5-carboximetil-8-f luoro-1, 3, 4 , 5-tetr ahi dro-pi ricto ' 4 , 3-b] indol-2-carboxí lico; ácido [ 7-C1OJO- - ( 3-c Loio-bünzoi 1 ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-cloro-2- (3-cloro-benzoil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 6-cloro-2- ( 3-cloro-benzoil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-p'irido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (3-cloro-benzoil) -7-metil-l, 2, 3, 4-tt tr hidrc- p: ridc [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 3-cIoro-ben¿:o L1) -H-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-bromo-2- ( 3-cloro-benzoil ) -1,2,3, -tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 3-cloro-benzoil ) -8-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5-i1] -acético; ácido [8-cloro-2- (tiofeno-2-carbonil) -1, 2, 3, -tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 6-cloro-2- ( tiofeno-2-carbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 8-bromo-2- ( tiofeno-2-carbonil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] i dol-5-il ] - acé tico; ác :. a<. [ 8- ] uoro-2- ( tiofeno-2-carbonil) -1,2,3, -tetrahioro-pirido [ ? , 3-b ] indol -5-il] -acético; ácido [7-cloro-2- ( tiofeno-2-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [7-metil-2- ( tiofeno-2-carbonil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-metil-2- ( tiofeno-2-carbonil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-fluoro-2- (2-metoxi-naftalen-l-carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 8-fluoro-2- ( 4-metoxi-naftalen-l-carbonil ) -1,2,3, -tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -ace^t i.co; ácido [ íi-cloro-::- ( ->-meto -:i -nafta] en-] -carbonil) -1, 2, 3, -tetrahidro-pirido [4, 5-b] indol-5 -il] -acético; ácido [ 8-cloro-2- ( 4-metoxi-naftalen-l-carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [- 4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-metoxi-naftalen-l-carbonil) -8-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 2- ( 4 -metoxi-naftalen-l-carbonil) -8-metil-l, 2, 3, 4-tt tr hidrc- p r idc [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 2-metoxi-naftalen-1-carbonil) -7-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-etoxi-naftalen-l-carbonil ) -8-metil-1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-etoxi-naftalen-l-carbonil) -7-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético;- ácido [2- (4-metoxi-naftalen-l-carbonil) -7-met.il-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ¦ ácido [2- (2-fluoro-benzoil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (3-fluoro-benzoil) -1,2,3, 4-tetrahidro-p ir i do [ 4 , 3-fc ] indol- 5- L 1. ] -acético; ácido [2- (3, 5-difluoro-benzoil ) -1,2, 3, -tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol^5-il] -acético; ácido [2- (3, 4, 5-trifluoro-benzoil)-l,2,3, -tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2, 3, 4, 5-tetrafluoro-benzoil ) -1,2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido (2-benzoil-8-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-benzoil-6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-benzoil-8-isopropil-l , 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-benzoil-8-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indcl- -i] ) -acét iro; ácido (2-benzoil-7, 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol- 5-il) -acético; ácido (2-benzoil-8-trifluorometil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-benzoil-8-tert-butil-l, 2, 3, -tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-b65nzoi.l-7-c].oro-8-met.il-l, 2,3,4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il ) -acético; ácid 5 (2-benzoil-7, 8-dimetil-l, 2., 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido ( 2-benzoil-7-fluoro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il ) -acético; ácido [7-cloro-2- (2-naftalen-l-il-acetil ) -1,2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 8-cloro-2- ( 2-naftalen-l-il-acetil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] i'ndol-5-il] -acético; ácido [7-metil-2- ( 2-naftalen-l-il-acetil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-iÍ] -acético; ácido [ 8-bromo-2- ( 2-naftalen-l-il-acetil) -1,2,3, 4-tetrahidr o-pirí.do [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (4 ' -etil-bifen 1--1 -carb> >n¦ ] ) -''-n;et i 1 -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-bromo-2- ( ' -etil-bifenil-4-carbonil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 4 '-etil-bifenil-4-carbonil) -8-fluoro-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 6-cloro-2- ( '-etil-bifenil-4-carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] i'ndol-5-il] -acético; ácido [7-cloro-2- (4 ' -etil-bifenil-4-carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-cloro-2- ( 4 ' -etil-bifenil-4-carboni 1 ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indo L-5- il] -acético; ácido · [2- (4 ' -etil-bifenil-4-carbonil ) -8-metil-1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-metil-2- ( 2-naftalen-l-il-acetil ) -1 , 2, 3, -tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 6-cloro-2- (2-naftalen-l-il-acetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-oloro--2- naf taleno-1 -carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ , 3- ] indc 1- -i] ) -acét iro; ácido [6-cloro-2- (naftaleno-l-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [7-metil-2- (naftaleno-l-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 8-metil-2- (naftaleno-l-carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-bromo-2- (naftaleno-l-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-fluoro-2- (naftaleno-l-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [,8-fluoro-2-- (2--na f talen-] - i 1-acetil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b ] indc 1-S-i] ] -acét ico; á ido [2- (2-bromo-3-metil-berízoil) -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il ] -acético; ácido [2- (2-bromo-3-metil-benzoil) -8-cloro-1 , 2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il ] -acético; ácido [2— (2-bromo-3-metil-benzoil) -6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il ] -acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil) -7-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-bromo-3-metil-benzoil) -8- metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; acido [8-bromo-2- (2-bromo-3-metil-benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol.-5-il] -acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil) -8-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-bromo-2- (2-etoxi-naftalen-l-carbonil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-etoxi-naft len-l-carbonil) -8-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indcl-' -i] ] -acét ira; ácido [8-cloro-2- (2-etoxi-naftalen-l-carbonil ) -1, 2, 3, 4-Letr hidro-pirido[4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (4-metoxi-naftalen-l-carbonil) -1,2, 3 , 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (5-bromo-naftalen-l-carbonil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2-(4-metil-naftalen-l-carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il ] -acético; ácido [2- (2-metil-naftalen-l-carbonil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (bifenil-3-carbonil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; c'.cido [ (4--f] u r -naftalen-l-carbonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ , J-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-metoxi-naftalen-l-carbonil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido 2-(9-oxo-9H-fluo ene-2-carbonil ) -1 , 2,3, 4-tet ahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 9H-fluoreno-l-carbonil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (9H-fluoreno-4-carbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2, , 6-trifluoro-benzoil) -1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (4-ciclohexil-benzoil) -1,2,3, -tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [ 2- ( lH-indol-4 -carbonil ) - 1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (2-fluoro-fenilcarbamoil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- ( 3-fluoro-fenilcarbamoil) -l,2,3,4-tetrahidro-pir do[4,3-b]indol-5-il]-acético ácido [2- ( 4 -fluoro-fenil arbamoil) -1,2,3, -te tr hidrc- p: ridc [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido (2-o-tolilcarbamoil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5-il ) -acético; ácido (2-m-tolil.carbamoil-1 , 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-p-tolilcarbamoil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-bencilcarbamoil-1,2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-fenetilcarbamoil-l, 2, 3, .4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido [ 2- (naftalen-l-ilcarbamoil ) -1 , 2 , 3 , -tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2-(naftalen-2-ilcarbamoil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-pir_ d;- [4, :?-b] indol-5-il] -acético; . ácido [2- (bifenil-2-ilcarbamoil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ácido (2-ciclohexilcarbamoil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il) -acético; ácido [2- (2-cloro-fenilcarbamoil) -1, 2, 3, 4- tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il] -acético; ¿icido [2- (4-fluoro-feniltiocarbamoil) -1 , 2 , 3 , 4 -te trahi ro-pii i:1o [ 4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ¦ ácido (2-feniltiocarbamoil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-fenetiltiocarbamoil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido ( 2-ciclohexiltiocarbamoil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-benciltiocarbamoil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; ácido [2- (2-cloro-feniltiocarbamoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-5-il ] -acético; ácido (2-p-toliltiocarbamoil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pi ridf) [4 , 3-b1 indol-5-il ) -acético; ácido (2-m-toiiltiocarbamoil -1,2,3,4 -tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-5-il) -acético; y ácido (2-0-toliltiocarbamoil-1, 2,3, 4-tetrahidro-pirido [ 4 , 3-b] indol-5-il ) -acético .
Otros Antagonistas CRTH2 que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen aquellos descritos en la Publicación de Solicitud Pat . de E. U.A. No. 2009/275659 que tiene la fórmula (VII ) : (VII) y las sales de los mismos donde R1 es alquilo o cicloalquilo; R2 es halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, o cicloalquilo; y X es cloro o fluoro. En una modalidad particular, el compuesto de', la fórmula (VII) es ácido [5-cloro-4- (2-{ [ (2-cloro-4-ciclopropilfenil) sulfonil] amino}-4- [ (1, 1-dimetiletil ) carbamoil ] fenoxi ) -2-fluorofenil] acético .
Otros Antagonistas CRTH2 que pueden usurse en ]a práctica de la invención incluyen aquellos descritos en la Publicación dé solicitud de la Pat. de E.U.A. No. 2011/0034558. En una modalidad particular, el compuesto es ácido [ 2 ' - ( 3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético y todos los solvatos farmacéuticamente aceptables (incluyendo hidratos), profármacos, metabolitos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros antagonistas CRTH2s que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen aquellos d sc itos en Ja Publicación de la Solicitud -de Patente Internacional No. WO 2011/085033. En una modalidad particular, el compuesto es ácido 2- (3- (2- ( (tert-butiltio)metil) -4- (2 , 2-dimetil-propionilamino) fenoxi) -4-metoxifenil ) acético y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, fases amorfas, y metabolitos de los mismos.
Otros Antagonistas CRTH2s que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen aquellos descritos en Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2010/0173955 que tiene la fórmula (VIII) : (VIII) o sal del mismo, donde: R1 es Ar1-L1-W-L2- ; L2 es - (CRcRd)m-; W es -CONR3a- o -NR3bCO-; R3a y R3b son cada uno H o metilo; L1 es -(CRaRb)n-, -(CH=CH)-, o -0(CRaRb) siempre y cuando W es -NR3CO- entonces L1 no es -(CH=CH)-; n y m son independientemente 0, . 1 o 2; cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente H, F, OH, metilo o ciclopropilo, o Ra y Rb o Rc y Rd junto con el carbono al cual están adjuntos forman un anillo ciclopropilo; Ar1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, SF5, metilo, etilo, ciclopropilo, t-butilo o OMe, o Ar1 es 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil que es no sustituido o no sustituido por metoxi, siempre y c iando Ar1 s nóftilo o 1, 2, 3, -tetrahidronaftilo entonces n es 0; R2 es H, alquilo Ci-C5, un residuo de un aminoácido o dipéptido, o CHRe (CH3) qR£; q es 1 a 6; Re es H, metilo o etilo; Rf es NRgRh en el que Rg y Rh cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al cual están adjuntos forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros que opcionalmente contiene un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de N y O, donde dicho anillo heterociclico rs opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6; A es CN, CH2NH2, CH2NR4aC (=0) R5, o CH2NR4bS02R6, Cl, alquilo OMe, (1-4C) , ciclopropilo, H, F, Br, CH2NH (alquilo 1-4C) , CH2N (alquilo 1-4C)2, tienilo, o fenilo que es no sustituido o sustituido con S02Me; R4a y R4b son cada uno H o metil; R5 es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, hetAr1, o Ar2; R6 es alquilo Ci-C6, NH (alquilo Ci-C6) , 12 N (alquilo Ci-C6)2, Ar3, ? hetAr2; hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que es no sustituido o sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de un átomo halógeno y un grupo de la fórmula -NR5aR5b en el cual cada uno de R5a y R5b independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (1-4C), o junto con el átomo de nitrógeno al cual están adjuntos forman un grupo pirrolidinilo , piperidinilo o morfolino; hetAr2 es un heteroarilo de 5-6 miembros que es no sustituido o sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo Cy-C?,; Ar? es fenilo que es no sustituido o sustituido con . uno o más grupos independientemente seleccionados de un átomo halógeno, CN, SF5, ciclopropilo, un grupo alquilo Ci-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo fluoroCi-C4 ; Ar3 es como se define para Ar2; R7 y R8 son independientemente H, metilo, o F; R9 es H o metilo; y R10 es H o F.
Otros antagonistas CRTH2s que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen aquellos descritos en la Publicación de la Solicitud Pat. de E.U.A. No. 2?1/?034482. En una modalidad particular, el compuesto es ácido (4,e.-bis (dimetil-amino) -2- (4- (4- (trifluoro-metil) benzamido) bencil) pirimidin-5-il } acético y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos.
Otros antagonistas CRTH2s que pueden usarse en Ja práctica de la invención incluyen aquellos descritos en Patente de E.U.A. No. 7,696,222 que tiene la formula (IX): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: n es 1 o 2; Ar es arilo o h teroari i o ada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de Rc; X se selecciona de -C(Ra) (Rb)-, C(Ra) (Rb) -C (Ra) (Rb) -, -C (Ra) =C (Ra) -, -0C (Ra) (Rb) -, y -sc(Ra) (Rb)-; R1 se selecciona de H, halógeno y alquilo d-6; R2 se selecciona de H y alquilo Ci-6; R3 se selecciona de H, halógeno, alquilo Ci_6, O alquilo Ci-6, alquilo SCi-6, alquilo S(0)n Ci-6, CN, arilo y heteroarilo; Ra y Rb son independientemente H, halógeno, arilo, heteroarilo, alquilo Ci_6 o haloCi-6alquilo; o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual ambos están adjuntos completan un anillo .·_. cloalquilo C3-6; o Ra y Rb junto con los átomos de carbono adyacentes al cual están adjuntos completan un anillo C3-6CÍcloalquilo; y Rc se selecciona de halógeno, CN, alcoxi Ci_6, alquilo Ci-6, halo alcoxi Ci-6, y halo alquilo Ci-6. En una modalidad particular, el compuesto de la fórmula (IX) es ácido P-[[4-fluorofenil) sulfonil] (metil ) arnino] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidropirido [ 1, 2-a] indol-10-il } acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros Antagonistas CRTH2s que pueden usarse en la práctica de la invención incluyen aquellos descritos en Patente de E.U.A. No. 7,858,640 que tiene la fórmula (X) : (X) en la que: R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquilo Ci-C6 completamente o parcialmente fluorado, ciclopropilo, halo, -S (OnR6, -S02NR7R8, -NR7R8, -NR7C(0)R6, -C02R7, -C (0)NR7R8, -C (O) R6, -N02, -CN o un grupo -OR9; donde cada R" es independientemente alquilo Ci-Cg, alquilo Ci~C6 completamente o parcialmente fluorado, cicloalquilo, arilo,. o heteroarilo; R7, R5 son independientemente alquilo Ci-C6, alquilo i~C6 completamente o parcialmente fluorado, cicloalquilo, cicloa!.qui i o- (alquil o Ci-C6)-, arilo, heteroarilo o hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo ¦ Ci-C6, alquilo Ci-C6 completamente o parcialmente fluorado, cicloalquilo, cicloalquilo- (alquilo Ci-C6)-, o un grupo -S02R6; A es -CHR10- , -C(0)-, -S(0)n-, -0-, o -NR10-donde n es un entero de 0-2 y R10 es hidrógeno, alquilo C|-CH, grupo alquilo Ci-C;j completamente o parcialmente f lucrado; B es un enlace directo, o un radical divalente seleccionado de -CH2-, -CH2CH2-, -CHR11-, -CRnR12-, -GH2CHRn- .en cualquier orientación, -CH2CR1:LR12- en cualquier orientación, -CHR11CHR12-en cualquier orientación, y radicales divalentes de la fórmula - (CR R12) p-Z- donde Z se adjunta al anillo transportando R1, R2 y R3; donde R11 es alquilo C1-C3, ciclopropil, alquilo C1-C3 completamente o parcialmente fluorado; R12 es metilo o completamente o parcialmente metil fluorado; p es independientemente l o 1; y Z es -O-, -NH-, o -S(0)n-, donde n es un entero de 0-2; X "es un ácido carboxilico, tetrazol, ' 3-hidroxiisoxazol , ácido hidroxámico, fosfinato, fosfonato, fosfonamida, o grupo de ácido sulfónico, o un grupo de la fórmula C(=0)NHS02R6 o S02NHC (=0) R6; Y es' arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo fusionado de arilo, cicloalquilo fusionado de heteroarilo, heterocicloalquilo fusionado de heteroarilo o grupo cicloalquilo fusionado de arilo.
En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (X) se selecciona del grupo que consiste de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ácido [8-cloro-3- (4-clorobencil) -4-difluorometoxi-2-etilquinolin-5-iloxy] acético, ácido [3- (4-clorobencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxy] acético, ácido [3- (2, -diclorobencil) -2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxy] acético, ácido [4-dií'luorometox.;.-2-etil--B-fIuoro-3- (4-fluorobencil) quinolin-5-iloxi] acético, ácido [3- (2, 4-difluorobencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi] acético, ácido [3- (2, 4-diclorobencil) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi] acético, ácido [ 3- ( 4-cloro-2-fluorobencil ) -2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi] acético, ácido [8-cloro-3- (4-clorobencil) -2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi] acético, ácido [3-(2-cloro-4-fluorobencil) -4-difluorometóxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi] acético, ácido [3- (2-cloro-4-fluorobencil ) -2-di fluorometoxi-8-fluor -4-metilqu- nolln-5-iloxi ] acético, ácido [ 8-cloro-3- ( -cioro-2-fluorobencil ) -4 -difluorometoxi-2-etilquinolin-5-iloxi] acético, ácido [3-(4-cloro-2-fluorobencil ) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi] acético, ácido { 4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3- [4- (morfolina-4-sulfonil ) benzil] quinolin-5-iloxy } acético, ácido { -difluorometoxi-2-etil-8-fluoro-3- [ 4-(pirrolidina-l-carbonil) benzil] quinolin-5-iloxi } acético, ácido 2- [3- (2, 4-diclorobencil) -2-difluorometoxi-8-fluoro-4- metilquinolin-5-iloxi] propíónico, ácido (S) -2- [3- (2, 4-diclorobencil ) -2-difluorometoxi-8-fluoro-4-metilquinolin-5-iloxi] propiónico, ácido 2- [8-cloro-3- (4-clorobencil) -2-difluorometoxi-4-metilquinolin-5-iloxi ] propíónico, ácido {8-cloro-4-difluorometoxi-2-e.til-3- [4- (pirrolidina-1-carbonil) benzil] -quinolin-5-iloxi }acético, ácido {3-[2-cloro-4- ( pirrolidina-1 -carbóni1 ) benzil] -4 -di luorometoxi-2-et il--8-fluoroquinolin-5-iloxi } acético, cido ( S ) -2-· | 3-· [ 2 -clero- 4 -(pirrolidina-l-carbonil ) benzil ] -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5^iloxi } propiónico, ácido (S) -2- [3- (2, 4-diclorobencil ) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi] propiónico, ácido [ 3- ( 2-cloro-4 -ciclobutilcarbamoilbencil ) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi] acético; y ácido (S) -2- [3- (2-cloro-4-ciclobutilcarbamoilbencil ) -4-difluorometoxi-2-etil-8-fluoroquinolin-5-iloxi ] propiónico;. y sales farmacéuticamente aceptables y N-óxidos de los mismos.
Ver también las siguientes solicitudes p u L Lcadas que describen Antagonistas .CRTH2 : WO-A-03/066046, WO-A-03/066047, O-A-03/097042, O-A-03/097598 , O-A-03/ 101981 , WO-A-03/101961, WO-A-2004/007451, WO-A-2005/019171, O-A- 2005/054232, WO-A-2004/089884 , WO-A-2004/089885, WO-A-2005/018529, WO-A-2006/005909, WO2006/021759, WO-A- 2007/039736, O-A-2007/052023, . WO-A-2-006/075139, WO-A- 73 2007/068894, WO: -A--20?7138282, WO--A-¦2008/119917, wo--A- 2008/113965, WO--A-¦2008/074966, O--A--2008/078069, wo--A- 2007/144625, WO--A-¦2007/028999, O--A--2007/031747, wo--A- 2006/136859, WO--A-¦2006/111560, WO--A--2005/094816, wo--A- 2005/040112, WO--A-¦2005/040114, O--A--2004/096777, o--?- 2005/123731, wo--A-¦2006/125784, WO -A--2007/045867, . o--A- 2006/034419, WO--A-¦2006/036994, WO--A--2007/022501, wo--?- 2004/106302, WO--A-¦2004/032848, WO--A--2005/100321, VJO--A- 2006/091674, WO--A-¦2004/058164, WO--A--2005/007094, wo--A- 2007/036743, wo -2004/035543, wo-?-2007/062707, wo--A- 2007/062773, wo -A-¦2007/062678, wo--A--2007/062677, wo--A- 2005/116001, wo--A-¦2005/115382, wo--A--2005/115374, wo--?- 2006/111560, wo--A-¦2006/037982, wo--A--2006/056752, wo--A- 2007/039741, wo--A-•2005/073234, wo--A--2005/105727, wo--A- 2006/063763, WO-A-20067125593 and WO-A--2006/125596.
En una modalidad, el inhibidor de bomba de protón (??G) se describe en Pat . de E.U.A. No. 4,045,563 y tiene la Fórmula (XI) donde R y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, carboalcoxi, carbo-alcoxialquilo, carbamoil, carbamoiloxi , hidroxi, alcoxi, hidroxi alquilo, trifluorometilo y acilo en cualquier posición, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, acilo, carboalcoxi, carbamoil, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoi lo, alquilcarbonil metil, alcoxicarbonil metilo y alquilsulfonilo, R6 se selecciona del grupo que consiste de una cadena de alquilo recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por donde sólo, un grupo metileno está presente entre S y Het, y Het se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, imidazolinilo, benzimidazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, quinolilo, piperidilo y piridilo, que además pueden ser preferiblemente sustituidos en la posición 3 a 5 con grupos alquilo inferiores tal como metilo, etilo y propilo y/o con sustitutos halo tal como cloro y bromo, y sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de los compuestos que tiene la fórmula (XI) incluyen 2- [ 2-piridilmetilsulfini 1 ] -benzimidazol , 2- [2-piridilmetilsulfinil ] - ( 4 , 6-dimetil ) benz imitlazol , 2- [ 2-piridilmetilsulfinil] - (5-etil) benzimidazol, 2-[2-piridilmetilsulfinil] - (4-metil, ß-cloro) benzimidazol, 2- [2-piridilmetilsulfinil] - (5-metoxi) benzimidazol, 2- [2- piridilmetilsulfinil] - (5-hidroxi) benzimidazol, 2- [2-piridilmetilsulfinil] - (5-acetil ) benzimidazol, 2-[2-piridiimetilsulfinil] - (5-carbox.i) benzin id zol, 2- [2-piridilmetilsulfinil] - ( 5-carbetoxi ) benzimidazol, 2- [2- ( -cloro) piridilmetilsulfinil]benzimidazol, 2- [2- (5-metil) piridilmetilsulfinil] benzimidazol, 2- [2-piridilmetilsulfinil] -N-metilbenzimidazol , 2- [2-piridil- (metil ) metilsulfinil ] benzimidazol , 2- [2-piridilmetilsulfinil ] - (4 -metil ) benzimidazol, 2- [2-piridilmetilsulfinil] - (N -acetil ) benzimidazol , 2- [2-piridilmetilsulfinil ] - (N -metoxicarbonil ) benzimidazol, 2- [2-piridilmetilsulfinil ] - (5· -metil ) benximidazol , 2- [2-piridilmetilsulfinil ] - (5· -cloro) benzimidazol , 2- [?'-piridilmetilsulfinil ] - (5--isoprópil) benzimidazol, 2- [2-piridilmetilsulfinil ] - (5--t-butil) benzimidazol, 2- [2-piridilmetilsulfinil ] - (5--n-propil ) benzimidazol , 2- [2-piridilmetilsulfinil] - (N--carbamoil) benzimidazol, 2- [2-piridilmetilsulfinil ] - (N--metilcarbamoil ) benzimidazol, 2- [2-piridilmetilsulfinil ] - (N--acetilmetil ) benzimidazol , 2- [2-piridilmetilsulfinil ] - (N--etoxicarbonilmetil ) benzimidazol , 2- [2-piridilmetilsulfinil]¦ - (N-metilsulfonil ) benzimidazol , 2- [2- (4 -metil) piridilmetilsulfinil] - (5-metil ) benzimidazol, 2- [2-( 5-metil ) piridilmetilsulfinil] - (5-me ti 1 ) benzimida;;ol, 2- [ 2-piridilmetilsulfinil] - ( 6-cloro) enzimidazol, 2- [2-piridil- (etil) metilsulfinil] -benzimidazol, 2- [2-piridil- ( etil ) metilsulfinil] - (5-cloro) benzimidazol, 2- [2-piridil- (metil)metilsulfinil] - (5-etil) benzimidazol, 2- [2- (3- metil) piridilmetilsulfinil] benzimidazol, 2-[2-(5- etil) piridilmetilsulfinil]- (5-metil) enzimidazol, 2- [2- (5- etil) piridilmetilsulfinil] benzimidazol, 2- [2-piridil- ( etil ) metilsulfini 1] - (5-etil) benzimidazol, 2- [2-piridil- (metil) metilsulfinil] - (5-metil) benzimidazol, 2-[2-piridiJ- (metil) metilsulfinil] - (5-ciano) benzimidazol, 2- [ 2-piridil (metil ) metilsulfinil] - (5-trifluoro) benzimidazol, 2-[2- piridil- <etil ) metilsulfinil] - (5-metil) benzimidazol, 2- [2- piridil- (etil) metilsulfinil] - ( 5-ciano) enzimidazol, 2- [2- piridil- (etil ) metilsulfinil ] - (5-trifluoro) benzimidazol, 2- [2- piridilmetilsulfinil ] - (4-cloro) benzimidazol, 2- [2-piridil- ( isopropil ) metilsulfinil] benzimidazol, 2- [2-piridil- (metil ) metilsulfinil ]-( 5, 6-dimetil ) benzimidazol, y 2-[2- piridil-metilsulfinil ] - ( 5, 6-dimetil ) be zimidazol .
En otra modalidad, el PPI se describe en la Patente de Fórmula (XII ) : heterociclico opcionalmente sustituido, R1, R2, R3 y RA son los mismos o diferentes y se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF3, alquilo o halógeno y R5 es H o un grupo alquilo inferior donde "inferior" denota 1-6 átomos de carbono, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de compuestos de la fórmula (XII) incluyen (RS ) -6-metoxi-2- ( ( 4-metoxi-3 , 5-dimet iIr iridin-2- il)metilsulfinil) -lJí-benzo [ d] imidazol .
En otra modalidad, el PPI es el (S) -enantiómero de 5- me.toxi-2- [ [ ( 4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridin-2-il ) metil ] sulfinil ] - ??-benzo [d] imidazol o la sal alcalina del mismo como se describe en Pat . E.U.A. No. 5., 714, 504.
En otra modalidad, el PPI se describe en Pat. E.U.A. No. 4,628,098 y tiene la Fórmula XIII: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R1 es hidrógeno, metoxi, o trifluorometil , R2 y R3 son independientemente hidrógeno o metilo, R4 es un alquilo C2-5 fluorado, y n denota 0 o 1, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los ejemplos de compuestos de la Fórmula XIII incluyen 2- [ 4- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) -pirid-2-il]metilsulfinilbenzimidazol, 2- [ 3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -pirid-2-il ] metilsulfinilbenzimidazol, 2- [4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -5-metil-pirid^2-il] metilsulfinilbenzimidazol, 2- [3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) -5-metil-pirid-2-il ] metilsulfinilbenzimidazol , 2-[4-(2,2,3,3, 3-pentafluoropropoxi ) -pirÍd-2-il]metilsulfinilbenzimidazol, 2- [4- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) -5-metil-pirid-2-il] metilsulfinilbenzimidazol, 2- [4- (2, 2, 3, 3-tetrafluoropropoxi ) -pirid-2-il] metil su 1 finilben?'.inida;?ol , 2- [ 3-metil-4- ( 2 , 2 , 3 , 3, 3-pentafluoropropoxi ) -pirid-2-il] metilsulfinilbenzimidazol, 2- [3-metil-4- (2, 2, 3, 3-tetrafluoropropoxi) -pirid-2-il ] metilsulfinilbenzimidazol , 2- [5-meti1-4- (2,2,3, 3-tetrafluoropropoxi ) -pirid-2-il ] metilsulfinilbenzimidazol , 2- [ 3 , 5-dimetil-4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi ) -pirid-2-il ] metilsulfinilbenzimidazol , 2- [3-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi ) -pirid-2-il ] metilsulfinil-5-trifluorometilbenzimidazol, 2- [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -pirid-2-il] metilsulfinil-5-metoxibenzimidazol , 2- [4- (2, 2 , 2-trifluoroetox ) -nirid-2-i 1 ] -metilsulfinil-5-metoxibenzimidazol, 2- [4- (2, 2, 2- trifluoroetoxi) -pirid-2-il] -metiltiobenzimidazol, 2- [3-metil-4- (2, 2 , 2-trifluoroetoxi) -pirid-2-il ] metiltiobenzimidazol , 2- [5-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi ) -pirid-2-il ] metiltiobenzimidazol, 2- [3, 5-dimetil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) -pirid-2-il ] metiltiobenzimidazol , 2- [4- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi ) -pirid-2-i l]meti Itiobenzimidazol, ¦ 2-· [ 5-met il-4- ( 2 , 2, 3 , 3, 3-pentafluoropropoxi ) -pirid-2-il ] metil tiobenzimidazol , 2 - [ 4 - (2,2,3, 3-tetrafluoropropoxi ) -pirid-2-il] metiltiobenzimidazol , 2- [3-metil-4- (2,2, 3, 3-tetrafluoropropoxi ) -pirid-2-il]metiltiobenzimidazol, 2- [5-metil-4- (2, 2,3,3-tetrafluoropropoxi ) -pirid-2-il]metiltiobenzimidazol, 2- [3-metil-4- (2,2,3,3, 3-pentafluoropropoxi ) -pirid-2-il ] metiltiobenzimidazol , 2- [ 3-metil-4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi ) -5-metil-pirid-2-il ] metiltiobenzimidazol , 2- [3-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -pirid-2-il-metiltio-5-trifluorometilbenzimidazol , 2- [3-netil-4-- (2,2,2-trifluoroetoxi ) -pirid-2-il-metiltio- 5-metoxibenzimidazol , y 2- [4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -pirid-2-il ] metiltio-5-metoxibenzimidazol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, el PPI se describe en la Pat. de E.U.A. No. 4,758,579 y tiene la fórmula (XIV): y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde Rl representa un radical alquilo 1-3C- que es completamente o predominantemente sustituido por flúor, o un radical clorodifluorometil y Rl ' representa hidrógeno (-H) , halo, trifluorometil, un radical alquilo 1-3C- radical, o un radical alcoxi 1-3C- que es, opcionalmente, completamente o predominantemente sustituido por flúor, o Rl y Rl ' junto con la inclusión del átomo de oxigeno al cual Rl está enlazado, representa un l-2C-alquilenodioxi radical que está, opcionalmente, completamente o parcialmente sustituido por flúor, o un radical clorotrifluoroetilenodioxi , R3 representa un radical l-3C-alcoxi, uno de los radicales R2 y R4 representa un radical l-3C-alcoxi y el otro representa un átomo de hidrógeno (H) o un radical alquilo 1-3C- y n representa el número 0 o 1'.
Los ejemplos de compuestos de la Fórmula (XIV) incluyen 2- [ (4, 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil ) metilsulfinil] -5-trifluorometoxi-lH-benzimidazol , 2- [ ( A , 5-dimetox i.-3-metil-2-piridil) -metiltio] -5-trifluorometoxi-lH-benzimidazol, 2-[ (4, 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil)metilsulfinil] -5- (1, 1, 2,2- tetrafluoroetoxi ) -lH-benzimidazol., 2- [ ( 4 , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil) metiltio] -5- (1, 1, 2 , 2-tetrafluoroetoxi ) -ÍH-benzimidazol , 2- [ ( 4 , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil ) metilsulfinil ] -5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) -1H-benzimidazol , 2- [ ( 4 , 5-dimet.oxi-3-metiJ.-2-pirid Í1 ) -mer;il tio] - 5- (2, 2 ,2-trifluoroetoxi) -lH-benzimidazol, 5-difluorometoxi-2- [ ( 4 , 5-dimetoxi-3-metil-2-pi r dil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol, 5-difluorometoxi-2- [ ( , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil) metiltio] -lH-benzimidazol , 5-clorodifluorometoxi-2- [ (4 , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil ) metilsulfinil ] -1H-benzimidazol , 5-clorodifluorometoxi-2- [ ( , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil) metiltio] -lH-benzimidazol, 5, ß-bis (difluorometoxi) - 2- [ (4 , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil ) metilsulfinil] -1H-benzimidazol , 5 , 6-bis (difluorometoxi ) -2- [ ( , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil ) metiltio] -1-H-benzim.ida zol , 5-d i.f 1 uorometoxi- 6-metoxi-2- [ ( 4 , 5-dimetoxi-3-meti1-2-piridil ) metilsulfinil] -lH-benzimidazol, 5-difluorometoxi-6-metoxi-2- [ (4, 5-dimetoxi- 3-metil-2-piridil ) -metiltio] -lH-benzimidazol , 2-[(4,5-dimetoxi-2-piridil ) metilsulfinil] -5-trifluorometoxi-lH-benzimidazol, 2- [ (4 , 5-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -5-trifluorometoxi-lH-benzimidazol 2- [ ( 4 , 5-dimetoxi-2-piridil)metilsulfinil] -5- (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi ) -1H-benzimidazol, 2- [ ( 4 , 5-dimetoxi-2-piridil ) metiltio] -5- (1,1,2, 2-tetrafluoroetoxi) -lH-benzimidazol, 2- [ (4, 5-dimetoxi- 2-piridil ) metilsulfinil] -5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) -1H-benzimidazol, 2- [ (4, 5-dimetoxi-2-piridil ) metiltio] -5- (2, 2, 2 trifluoroetoxi) -IH-benzimidazol , 5-difluorometoxi-2- [(4,5 dimetoxi-2-piridil)metilsulfinil] -lH-benzimidazol , 5 difluorometoxi-2- [ (4, 5-dimetoxi-2-piridil ) metiltio] -1H-benzimidazol, 5-clorodifluorometoxi-2- [ (4, 5-dimetoxi-2 piridil)metilsulfinil] -lH-benzimidazol , 5 clorodifluorometoxi-2- [ (4, 5-dimetoxi -2-piridil ) metiltio] -1H-benzimidazol, 5, 6-bis (difluorometoxi ) -2- [ (4, 5-dimetoxi-2 piridil) metilsulfinil] -IH-benzimidazol, 5,6 bis (difluorometoxi) -2- [ (4, 5-dimetoxi-2-piridil)metiltio] -1H-benzimidazol , 5-difluorometoxi-6-metoxi-2- [ (4, 5-dimetoxi-2 piridil) metilsulfinil ] -lH-benzimidazol , 5-difluorometoxi-6 metoxi-2- [ 4 , 5-dimetoxi-2-piridil ) metiltio] -lH-benzimidazol , 2- [ ( 3 , 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil ) metilsulfinil ] -5-trifluorometoxi-lH-benzimidazol, 2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2 piridil) metiltio] -5-trifluorometoxi-lH-benzimidazol, 2- [ ( 3 , dimetoxi-5-meti1-2-piridil ) metilsulfinil]-5-(l,]. ,2,2-tetrafluoroetoxi ) -IH-benzimidazol, 2- | (3, 4-dim toxi-!3-metil 2-piridil) metiltio] -5- (.1, 1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi) -1H-benzimidazol, 2- [ ( 3, 4-dimetoxi-5-metil-2 piridil) metilsulfinil] -5- (2, 2 , 2-trifluoroetoxi ) -1H-benzimidazol, 2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil) -metiltio] 5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -IH-benzimidazol , 5-difluorometoxi-2 [ (3, 4 -dimetoxi-5-metil-2-piridil) metilsulfinil] -1H-benzimidazol, 5-difluoroinetoxi-2-- [ ( A, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil ) metiltio] -lH-benzimidazol, 5-clorodifluorometoxi-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil) metilsulfinil] -1H-benzimidazol, 5-clorodifluorometoxi-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil) metiltio] -lH-benzimidazol , 5, 6-bis (difluorometoxi) -2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil) metilsulfinil] -1H-benzimidazol, 5, 6-bis (difluorometoxi ) -2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil) metiltio] -lH-benzimidazol, 5-difluorometoxi-6-metoxi-2- [ ( 3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil ) metilsulfinil] -lH-benzimidazol, 5-difluorometoxi-6-metoxi-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil ) metiltio] -lH-benzimidazol , 2- f (3,4-dimetoxi-2-piridil ) metilsulfinil] -5- tri fluorometoxi-lK-benzimidazol, 2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -5-trifluorometoxi-lH-benzimidazol , 2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil ) metilsulfinil] -5- ( 1, 1, 2 , 2-tetrafluoroetoxl ) -1H-benzimidazol, 2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -5- (1,1,2, 2-tetrafluoroetoxi) -lH-benzimidazol, 2- [ ( 3 , 4-dimetoxi-2-piridil)metilsulfinil]-5-(2,2, 2-trifluoroetoxi ) -1H-benzimidazol , 2- [ (3 , 4 -dimetoxi-2-piridil ) metiltio] -5- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -IH-benzimidazol , 5-difluorometoxi-2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil ) metilsulfinil] -lH-benzimidazol , 5-difluorometoxi-2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil)metiltio] -1H-benzimidazol, 5-clorodifluorometoxi-2- [ (3, 4-dimetoxi-2- piridil) metilsulfinil] -lH-benzimidazol, 5-clorodifluorometoxi-2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil)metiltio] -1H-benzimidazol, 5, ß-bis (difluorometoxi ) -2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil)metilsulfinil] -lH-benzimidazol, 5,6-bis (difluorometoxi) -2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil ) metiltio] -1H-benzimidazol, 5-difluorometoxi-6-metuxi -2- [ (3, -dimetcxi-2-piridil)metilsulfinil] -lH-benzimidazol, 5-difluorometoxi-6-metoxi-2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil ) metiltio] -lH-benzimidazol , 2, 2-difluoro-6- [ (4, 5-dimetoxi-2-piridil ) metilsulfinil ] -5H- [1, 3] -dioxolo- [4, 5-f] benzimidazol , 2, 2-difluoro-6- [ (4 , 5-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -5H- [1,3] -dioxolo- [4, 5-f] benzimidazol, 2, 2-difluoro-6- [ (3-metil-4, 5-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -5H- [1, 3] -dioxolo [4 , 5-f ] benzimidazol, 2,2-difluoro-6- [ ( 3-metil-4 ,5-dimetoxi-2-piridil ) metilsulfinil ] -5H- [1,3] -dioxolo [4 , 5-f] benzimidazol , 6- [ (4 , 5-dietoxi-3-metil- 2-piridil) metiltio] -2 , 2-difluoro-5H- [1, 3] -dioxoJ.o [4,5-f] benzimidazol, 6- [ (4 , 5-dietoxi-3-metil-2-piridil) metilsulfinil] -2, 2-difluoro-5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimid zol, 6,6, 7 -trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ ( 4 , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil)metiltio-lH- [1, 4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 6,6, 7-trifluóro-6, 7-dihidro-2- [ ( 4 , 5-dimetoxi- 3-metil-2-piridil ) metilsulfinil ] -1H- [ 1 , 4 j -dioxino [2 , 3-f] benzimidazol, 6,6, 7 -trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ (4, 5-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -1H- [1,4] -dioxino- [2, 3-f] benzimidazol , 6,6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ ( 4 , 5-dimetoxi-2-piridil) metilsulfiriil] -1H- [1,4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 2- [ (4, 5-dietoxi-2-piridil)metiltio] 6, 6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-lH- [1,4] -dioxino [2, 3-f ] benzimidazol, 2- [ (4 , 5-dietoxi-2-piridil) metilsulfinil] -6, 6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-lH- [1, 4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol/ 2- [ (4, 5-dietoxi-3-metil-2-piridil) metiltio] -6,6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-l H- [1 , 4 ] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 2- [ ( , 5-dietoxi-3-metil-2-piridil) metilsulfinil] -6,6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-lH- [1,4]-dioxino [2, 3-f ] benzimidazol, 6, 6-di luoro-6, 7-dihidro-2- [ (4,5-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -1H- [1,4] -dioxino [2,3-f] benzimidazol, 6, 6-difluoro-6 , 7-dihidro-2- [( 4 , 5-dimetoxi-2-piridil)metilsulfinil] -1H- [1, 4] -dioxinio [2, 3-f ] benzimidazol, 6, 6-difluoro-6, 7-dihidro-2- [ ( 4 , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil) metiltio] -1H- [1, 4 ] -dioxino [2 , 3-f ] benzimidazol, 6,6-difluoro-6, 7-dihidro-2- [ (4 , 5-dime'toxi-3-metil-2-piridil ) metilsulfinil] -1H— [1, 4 ] -dioxino [2 , 3-f] benzimidazol, 6,6,7, 7 -tetrafluoro-6, 7-dihidro-2- [ ( , 5-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -1H- [1, 4] -dioxino [2 , 3-f ] benzimidazol , 6, 6, 7, 7 -tetrafluoro-6, 7-dihidro-2-[ (4, 5-dimetoxi-]-piridil) metilsulfinil] -1H- [1, 4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol , 6,6,7,7-tetrafluoro-6,7-dihidro-2-[(4, 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil) metiltio] -1H- [1,4] -dioxino [2, 3-f ] enzimidazol, 6,6,7, 7-tetrafluoro-6, 7-dihidro-2- [ (4, 5-dimetoxi-3-metil-2- piridil ) metilsulfinil ] -1H- [1, 4] -dioxine [2, 3-f] benzimidazol, 6-cloro-6, 7, 7-trifluoro-ß, 7-dihidro-2- [ (4, 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil) metilsulfinil] -1H- [ 1 , 4 ] dioxino [ 2 , 3-f ] benzimidazol , 6-cloro-6, 7, 7-trifluoro-6, 7-dih.idro- 2- [ (4, 5-d.imet xi-3-m tii-2-piridil)metiltio] -1H- [1, 4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol , 6-cloro-6, 7, 7-trifluoro-ß, 7-dihidro-2- [ (4, 5-dimetoxi-2-piridil) metilsulfinil] -1H- [ 1 , 4 ] -dioxino [2 , 3-f ] -benzimidazol, 6-cloro-6, 7 , 7-trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ ( 4 , 5-dimetoxi-2-piridil) metiltio ] -1H- [ 1 , 4 ] -dioxino [2 , 3-f] benzimidazol , 2,2-difluoro-6- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil) metilsulfinil ] -5H- [ 1, 3 ] -dioxolo [4, 5-f] benzimidazol', 2, 2-difluoro-6- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -5H- [1,3] -dioxolo- [4, 5-f] benzimidazol , 2,2-difluoro-6- [ (3, 4-dimetoxi-5-met.il-2-pi.r idil ) metiltio] -5H-[1,3] -dioxolo [4, 5-f] benzimidazol, 2 , 2-dif luoro-6- [(3,4-dimetoxi-5-metil-2-piri'dil)metilsulfinil] -5H- [1,3]-dioxolo [4, 5-f] benzimidazol, 6- [ (3, -dietoxi-5-metil-2-piridil) metiltio] -2, 2-difiuoro-5H- [ 1 , 3 ] -dioxolo [4,5-f] benzimidazol, 6- [ (3, 4-dietoxi-5-metil-2-piridil) metilsulfinil] -2, 2-difIuoro-5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f ] benzimidazol, 6,6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-meti1-2-piridil ) metiltio] -1H- [1, 4 ] -dioxino [2,3-f] benzimidazol, 6, 6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil)metilsulfinil] -1H- [1, 4 ] -dioxino ( 2 , 3-f ]benzimidazol, 6, 6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, -dimetoxi- 2-piridil) metiltio] -1H- [1, 4 ] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 6, 6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil) metilsulfinil] -1H- [1,4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 2- [ (3, 4-dietoxi-2-piridil ) metiltio] -6, 6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-lH- [1, ] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 2- [ ( 3 , 4-dietoxi-2-piridil) metilsulfinil] -6,6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-lH- [1, 4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol , 2- [ (3, -die1:oxi-5-metil-2-piridil) metiltio] -6,6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-lH- [1,4]-dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 2- [ (3, 4-dietoxi-5-metil-2-piridil) metilsulfinil] -6, 6, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-lH- [1,4]-dioxino [2 , 3-f ] benzimidazol , 6, 6-difluoro-6, 7-dihidro-2- [(3,4-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -1H- [1,4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 6, 6-difluoro-6, 7-dihidro-2- [ ( 3, 4-dimetoxi-2-piridil ) metil-sulfinil] -1H- [1, ] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol , 6, 6-difluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil) metiltio] -1H- [1, 4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol , 6,6-difluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, -dimetox i-5-metil-2-piridil ) metilsulfinil] -1H- [1, ] -dio ino [ 2 , 3-f ] benzimidazol , 6,6,7, 7-tetrafluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, -dimetoxi-2-piridil) metiltio] -1H- [1, 4 ] -dioxino [2, 3-f ] benzimidazol, 6,6,7, 7-tetrafluoro-6, 7-dihidro-2- [ ( 3, 4-dimetoxi-2-piridil) metilsulfinil] -1H- [1,.4 ] -dioxino [2 , 3-f ] benzimidazol, 6, 6, 7, 7-tetrafluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, ~dimetoxi-5-metil-2-piridil) metiltio] -1H- [1,4] -dioxino [2, 3-f ] benzimidazol, 6,6,7, 7-tetrafluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-. piridil) metilsulfinil] -1H- [1,4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 6-cloro-6, 7, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil) metilsulfinil] -1H- [1,4] -dioxino [2, 3-f ] benimidazole, 6-cloro-6, 7, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil) metiltio] -1H- [1 , 4 ] -dioxino [2 , 3-f] benzimidazol , 6-cloro-6, 7, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil) metilsulfinil] -1H- [1,4] -dioxino [2 , 3-f ] benzimidazol, 6-cloro-6,7, 7-trifluoro-6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil) metiltio] -1H- [ 1 , ] -dioxino [2 , 3-f ] benzimidazol, 6- [ ( 4 , 5-dimetoxi-3-metil-2-p.iridil ) -metiltio] -5H- [1,3] dioxolo [ 4 , 5-f ] benzimidazol , 6- [ ( 4 , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil ) -metilsulfinil ] -5H- [ 1 , 3 ] -dioxolo [ , 5-f] be zimidazol , 6- [ (4 , 5-dimetoxi-2-piridil ) metiltio] -5H- [ 1, 3 J dioxolo [4,5-d] benzimidazol 6- [ (4, 5-dimetoxi-2-piridil) metil-sulfinil] -5H- [1,3] -dioxolo [ , 5-f] benzimidazol, 6- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil) -metiltio] -5H- [1, 3] -dioxolo [4, 5-f ] benzimidazol, 6-[ (3, 4 -dimetoxi-2-piridil) metilsulfinil] -5H- [1, 3] -dioxolo [4, 5-f] benzimidazol, 6- [ (3, -dimetoxi-5-metil-2-piridil) metiltio] -5H- [1, 3] -dioxolo [4, 5-f] -benzimidazol, 6- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil) metilsulfinil] -5H- [ 1 , 3 ] -dioxolo [ 4 , 5-f] enzimidazol, 6, 7-dihidro-2- [ ( , 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil) metiltio] -??- [1,4] -dioxino [2, 3-f ] benzimidazol, 6,7-dihidro-2- [ (4, 5-dimetoxi-3-metil-2-piridil ) metilsulfinil ] -1H- [1, 4] -dioxino[2, 3-f] benzimidazol , 6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil)metiltio] -1H- [1,4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-5-metil-2-piridil) metilsulfinil] -1H- [1,4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol, 6, 7-dihidro-2- [ (3, 4-dimetoxi-2-piridil ) metiltio] -1H- [1, 4] -dioxino [2, 3-f] benzimidazol y 6, 7-dihidro-2- [ ( , 5-dimetcxi-2-piridil)metilsulfi il]-lH-[l,4]-dioxino[2,3-f] benzimidazol , y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
En otra modalidad, el PPI es 2- ( ( - ( 3-metoxipropil ) -3-metilpiridin-2-il ) metilsulfinil ) -lH-benzimidazol como se describe en la Pat. de E.U.A.- Nos. 5, 035,899 and 5, 045, 552.
En otra modalidad, el PPI es (R) -2- ( ( (3-metil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi ) -2-piridinil ) metil ) sulfinil ) -lH-benzimidazol como se describe en la Pat. de E.Ü.A. Nos. 6, 462, 058, y 6, 664,276.
El término "alrededor" se usa en la prosente para referirse al número dado más o menos 1 a 10%.
El término "individual" se usa en la presente para referirse a un animal e incluye, por ejemplo, mamíferos como los humanos y los animales veterinarios tales como ovejas, alces, ciervos, caballos, vacas, cerdos, cabras, perros, gatos, ratas, ratones y pájaros. .
En una modalidad, los grupos alquilo son "alquilo Ci-C6" que se refieren a una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o recta que tiene de uno a seis átomos de carbono y opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes halo o con uno o más grupos cicloalquilo C3-C7. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-hexil.o, trifluorometilo, 2-cloroetilo, metilenciclopropilo, metilenciclobutilo, metilenciclobutilo y metilenciclopentilo.
En una modalidad, "cicloalquilo C3-C7" se refiere a un anillo carhoxílico saturado de 3 a 7 miembros. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En una modalidad los grupos alquileno son "alquileno Ci-C4" que son cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada, disustituida que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
"Halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad, "arilo" se . refiere a un sistema de anillo aromático que tiene de 5 a 14 átomos de carbono y contiene hasta tres anillos. Los ejemplos de grupos arilo son benceno y naftaleno.
En una modalidad '"heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo con carácter aromático que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es heteroátomo seleccionado de N, · O y S, y contiene hasta tres anillos. Donde un grupo heteroarilo contiene más de un anillo, no todos los anillos deben de ser completamente aromáticos en carácter. Los anillos que no son completamente aromáticos pueden sustituirse con uno o más grupos oxo . Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen pirrólo, tiofeno, tiazol, piridina, pirimidina, indol, benzofurano, benzimidazol , tetrahidroquinolina, indolina, quinolina, isoquinolina , quinoxalina, imidazo [ 1 , 2-a ] piridina , pirazolo [ 1, 5-a] piridina, 2 , 3-dihidro-l-benzotiopirano y 2 , 3-dihidro-l-benzotiopiran-lA6-diona.
En una modalidad "heterociclico" se refiere a un sistema de anillo saturado que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es heteroátomo seleccionado de N, O y S y que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos oxo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos incluyen azetidinil, piperidinil ; tetrahidrofuranil , tetrahidropiranil , dioxanil,- tiomorfolinil , 1 , l-dioxo-??6-tiomorfolinil , morfolinil, pirrolil, piperizinil, azepanil, 1, 4-diazepanil, 1 , 4-oxazepanil y azocanil.
Las sales apropiadas farmacéuticamente y veterinariamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) incluyen sales de adición básica tal como sodio, potasio, calcio, aluminio, zinc, magnesio y otras sales metal asi como también colina, dietanolamina, etanolamina, etil diamina, megulmina y otras sales de adición básicas bien conocidas como se resumen en J. Med. Chem., 50, 6665-6672 (2007) y/o conocidas para aquellas personas expertas en la técnica.
Cuando es apropiado, las sales farmacéuticamente y veterinariamente aceptables pueden también incluir sales de ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxilicos , incluyendo pero no limitando a acetato, trifluoroacetato , lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, . heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, pamoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, proprionato, tartrato, lactobionato, pivolato, camforato, undecanoato y succinato, ácidos sulfónicos orgánicos tal como _ metansulfonato, etansulfonato, 2-hidroxietano sulfonato, camforsulfonato, 2-naftalenosulfonato, bencensulfonato, p-clorobencensulfonato y p-toluensulfonato; y ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, fosfórico y ácidos sulfónicos. Sales que no son farmacéuticamente o veterinariamente aceptables pueden aún ser valiosas como intermedios .
Si un centro quiral u otra forma de centro isomérico está presente en un compuesto recitado en la presente, todas las formas de tal isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros , se pretende se cubran en la presente. Los compuestos que contienen un centro quiral pueden usarse como una mezcla racémica, una mezcla enriquecida enantioméricamente, o la mezcla rracémica puede separarse usando técnicas bien conocidas y un enantiómero individual puede usarse solo.
El término "prevenir" es reconocido por la técnica y, cuando se usa en relación a la esofagitis, incluye la administración de una composición la cual reduce la frecuencia de, o retrasos de la aparición, los síntomas de esofagitis en un sujeto relativos a un sujeto que no recibe la composición. De este modo, la prevención de la esofagitis incluye, por ejemplo, reducir la dificultad para ingerir alimento (disfagia), ardor de estómago, dolor de pecho, dolor abdominal, náuseas, vómitos, tos y falta de crecimiento en los sujetos.
El término "tratar" incluye invertir, reducir, o arrestar los síntomas, signos clínicos, y patología subyacente de esofagitis de una manera para mejorar o estabilizar a un sujeto.
En una modalidad, el antagonista CRTH2 y PPI están en la misma formulación farmacéutica. En otra modalidad, el antagonista CRTH2 y el PPI están en formulaciones farmacéuticas separadas.
El término "administrado en combinación con" se refiere a la co-administración de un Antagonista CRTH2 con un PPI donde la administración puede ser simultánea, secuencial, o separada.
Donde el antagonista CRTH2 y el PPI están en formulaciones separadas, la administración del antagonista CRTH2 puede proceder o seguir la administración del PPI por rangos en un intervalo -de minutos a horas. En una modalidad, el antagonista CRTH2 y el PPI pueden administrarse dentro de alrededor de 1 minuto, alrededor de 5 minutos, alrededor de 10 minutos, alrededor de 30 minutos, alrededor de 60 minutos, alrededor de 2 horas, alrededor de 4 horas, alrededor de 6 horas, alrededor de 8 horas, alrededor de 10 horas, alrededor de 12 horas, alrededor de 18 horas, o alrededor de 24 horas de otra. En otra modalidad, el antagonista CRTH2 y el PPI pueden administrarse dentro de alrededor de 1 minuto, alrededor de 5 minutos, alrededor de 30 minutos, o alrededor de 60 minutos de otra. ' En una modalidad, el antagonista CRTH2 y el PPI se administran de acuerdo al mismo horario de dosificación. En otra modalidad, el antagonista CRTH2 y el PPI se administran de acuerdo a diferentes horarios de dosificación. En una modalidad, el antagonista CRTH2 puede administrarse dos veces al día mientras el PPI puede administrarse una vez al día. En otra modalidad, el antagonista CRTH2 y el PPI se administran una vez al dia.
El antagonista CRTH2 puede administrarse en dosificaciones y de acuerdo a los regímenes de dosificación conocidos en la técnica. Las dosificaciones pueden estar en un intervalo de desde alrededor de 0.01 mg a alrededor de 250 mg por día. En una modalidad, el antagonista CRTH2 puede administrase en una dosificación de 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 17Q, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, o 250 mg por día en dosificaciones divididas o sencillas. En otra modalidad, la dosificación es 50, 70, o 100 mg administrados una vez al día. En otra modalidad, la dosificación es 50, 70, o 100 mg administrados dos veces al día. En otra modalidad, un nivel de dosificación que está en el intervalo de alrededor de 0.001 mg a alrededor de 10 mg por kg de peso corporal por día se emplea. Las variaciones en las dosificaciones pueden ocurrir dependiendo de la edad, peso, y condición del sujeto siendo tratado, su respuesta individual al medicamento, y la formulación farmacéutica y ruta de administración seleccionada, y el. periodo de- tiempo e intervalo durante el cual tal administración se lleva a cabo, El PPI puede administrarse en dosificaciones y de acuerdo a regímenes de dosificación conocidos en la técnica. Las dosificaciones pueden estar en un intervalo de desde alrededor de 0.01 mg a alrededor de 60 mg por día. En una modalidad, el PPI puede administrarse en una dosificación de 5, 10, 15, 20, 30, -40, 50, 60, o 70 mg por día en dosificación individuales o divididas. En una modalidad, el PPI es omeprazol y la dosificación es 10, 20, o 40 mg por día. En otra modalidad, el PPI es lansoprazol y la dosificación es 15 o 30 mg por día. En otra modalidad, el PPI es rabeprazol y la dosificación es 20 mg por día. En otra modalidad, el PPI es 'pantoprazol y la dosificación es 20 o 40 mg por día. En otra modalidad, el PPI es esomeprazol y la dosificación es 20 o 40 mg por día. En otra modalidad, el PPI es dexlansoprazol y la dosificación es 30 o 60 mg por día. · En una modalidad, las formulaciones como se describe en la presente pueden ser sinérgicas en naturaleza, significando que el efecto terapéutico de la combinación del antagonista CRTH2 y el PPI es mayor que la suma de los efectos individuales.
En otra modalidad, las formulaciones como se describen en la presente pueden ser aditivas en naturaleza, significando que el efecto terapéutico de la combinación de antagonista CRTH2 y el PPI es mayor que el efecto de cada agente individualmente.
En una modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y omeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y lansoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pantoprazola, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il ) -acético, o una ' sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y esomeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol- 1-il ) -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dexlansoprazola , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil) -2-metil-indol-l-il] -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y omeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil) -2-metil-indol-l-il]-acético, o una sal ' farmacéuticamente aceptable del mismo, y lansoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil) -2-metil-indol-l-il] -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido [ 5-fluoro-3- ( 4-metansulfonil-bencil) -2-metil-indol-l-il] -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pantoprazol, o una sal farmacéuticamente' aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil) -2-metil-indol-l-il] -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y esomeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad,- la formulación farmacéutica comprende ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil) -2-metil-indol-l-il] -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dexlansoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido (3- { [2- (bencensulfonil ) piridin-3-il ] metil } -5-fluoro-2 -metilindol- 1-il ) -acético , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y omeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido (3-{ [2- (bencensulfonil) piridin-3-il] metil} -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y lansoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido (3-{ [2- (bencensulfonil)piridin-3-il] metil } - 5-fluoro-2 -metil indol -1-il ) -acético, o una 'sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido ( 3- { [ 2 - (bencensulfonil ) piridin-3-il ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pantoprazol, o una / sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido (3-{ [ 2- (bencensulfonil )piridin-3-il]metil}-5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y esomeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del- mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido (3-{ [2- (bencensulfonil)piridin-3-il] metil } -5-f luoro-2 -metil indo1-1-il ) -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dexlansoprazol , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido [ 5-fluoro-3- ( { 2- [ ( 4 -fluorobencen)sulfonil]piridin-3-il } metil ) -2-met i.lindol- 1-il] -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y omeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido [ 5-fluoro-3- ( { 2- [ ( 4 -fluorobencen) sulfonil ] piridi?-3-il } metil ) -2-met ilindol-l-il ] -acético,¦ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y lansoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido [ 5-fluoro-3- ({ 2- [ (4-fluorobencen) sulfonil] piridin-3-il } metil ) -2-met ilindol-l-il] -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y rabeprazol,. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulació farmacéutica comprende ácido [ 5-fluoro-3- ( { 2- [ ( 4 -flúorobencen) sulfonil] piridi?-3-il }metil) -2-metilindol-l-il] -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pantoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido [ 5-fluoro-3- ( { 2- [ ( 4 -fluorobencen) sulfonil]. piridin-3-il }metil) -2-metilindol-l-il] -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y esomeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido [ 5-fluoro-3- ( { 2- [ ( 4 -fluorobencen) sulfonil] piridin-3-il }metil ) -2-metilindol-l-il] -acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dexlansoprazol , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácida 5- (acetilamino) -3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-1-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y omeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido 5- (acetilamino) -3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-1-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y lansoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido 5- (acetilamino) -3- [(4-clorofenil)tio] -2-metil-lH-indol-1-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido 5- (acetilamino) -3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-1-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pantoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido 5- (acetilamino) -3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-1-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y esomeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ácido 5- (acetilamino) -3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-1-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dexlansoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la formulación farmacéutica comprende a Antagonista CRTH2 y un PPI sin un corticoesteroide . En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende ' a Antagonista CRTH2 , un PPI, y un corticoesteroide. En una modalidad, el corticoesteroide es hidrocortisona, acetato hidrocortisona, acetato cortisona, pivalato tixocortol, prednisolona, metilprednisolona, o prednisona. En otra modalidad, el corticoesteroide es acetonida triamcinolona, triamcinolona alcohol, mpmetasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, fluocinolona acetonida, o halcinonida. En otra modalidad, el corticoesteroide es betametasona, fosfato de sodio betametasona , dexametasona, fosfato de sodio dexametasona, o fluocortolona . En otra modalidad, el corticoesteroide es hidrocortisona-17-valerato, aclometasona diproprionato , betametasona valerato, betametasona diproprionato, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobetasol-1 -propionato , fluocortolona caproato, fluocortolona pivalato, o fluprednideno acetato. En otra modalidad, el corticoesteroide es hidrocortisona-17-butirato, 17-aceponato, 17-buteprato, o prednicarbato.
En una modalidad, la formulación farmacéutica comprende un Antagonista CRTH2 y un PPI con un anticuerpo anti-IL-3. En una modalidad,, el anticuerpo anti-IL-3 es un anticuerpo monoclonal. En una modalidad adicional, el anticuerpo anti-IL-3 es un anticuerpo monoclonal humano o humanizado. Los anticuerpos anti-IL-3 se conocen y enseñan por ejemplo, por Lokker et al., J. Immunol. 246:893-898 (1991) y Finkelman et al., J. Immunol. 152:1235-1244 (1993) .
En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende a Antagonista CRTH2 y un PPI con montelukast.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una terapia de régimen de mantenimiento para el tratamiento de esofagitis eosinofilica .
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para la terapia de mantenimiento de esofagitis eosinofilica que comprende: (a) primeramente administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un corticoesteroide por un primer periodo de tiempo predeterminado; y (b) subsecuentemente administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva del al menos un Antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por un segundo periodo de tiempo predeterminado.
El método de la invención comprende primero administrar a un individuo en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un corticoesteroide por un primer periodo de tiempo predeterminado. En una modalidad, el corticoesteroide &s fluticasona. En otra modalidad, el corticoesteroide es budesonida. El corticoesteroide puede administrarse como es instruido de acuerdo al fabricante del corticoesteroide particular usado para esta invención. En una modalidad, el corticoesteroide se administra una vez al día. En otra modalidad, el corticoesteroide se administra dos veces al día. La duración del primer periodo de tiempo predeterminado puede determinarse por una persona experta en la técnica. En una modalidad de la invención, el primer periodo de tiempo predeterminado está entre 1 y 24 semanas, entre 1 y 16 semanas, entre 1 y 4 semanas, y entre 1 y 3 semanas.
Las dosis del esteroide ingerido para inducir la remisión clínica se muestran en la Tabla 1. La remisión es usualmente inducida después del tratamiento por 1-3 semanas. El budesonida viscoso oral es el esteroide particular. Straumann, A., et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 9:400-409 (2011) describió un ensayo doble ciego si la reducción a una dosis de 0.25 mg budesonida dos veces al día es suficiente para mantener la remisión comparado al placebo. El budesonida es más efectivo que el placebo pero es únicamente parcialmente efectivo en la supresión de eosinófiloia de tejido. Consecuentemente, hay una médica no satisfecha que se necesita para nuevos tratamientos para mantener a los pacientes en remisión clínica.
Tabla 1 El método de esta invención también comprende administrar subsecuentemente a un individuo en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva del al menos un Antagonista CRTH2 y al menos un PPI por un segundo periodo de tiempo predeterminado. En una modalidad, el al menos un Antagonista CRTH2 se selecciona del grupo que consiste de ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) - acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil) -2-metil-indol-l- il] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido (3-{ [2- (bencensulfonil)piridin-3-il]metil}-5-fluoro-2- metilindol-l-í1 ) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido [5-fluoro-3- ( { 2- [ (4- fluorobencen) sulfonil ] piridin-3-il }metil ) -2-metilindol-l-il] - acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ácido 5- (acetilamino) -3- [ (4-clorofenil ) tío] -2-metil-lH-indol- 1-acético. En una modalidad, el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, la administración del . al menos un Antagonista CRTH2 y al menos un PPI puede comenzar dentro de un periodo de tiempo de entre 0 y 30 días después de terminar la administración del corticoesteroide.
El al menos un antagonista CRTH2 y el al menos un PPI pueden administrarse al mismo tiempo o en diferentes tiempos. En una modalidad, la administración del al menos un Antagonista CRTH2 y el al menos un PPI comienza inmediatamente después de la administración de terminación del corticoesteroide. El antagonista CRTH2 puede administrarse como es instruido de acuerdo al fabricante del Antagonista CRTH2 particular usado para esta invención. En una modalidad, el antagonista CRTH2 se administra una vez al día. El PPI puede administrarse como se instruye de acuerdo al fabricante del PPI particular usado para esta invención. En una modalidad, el PPI se administra una vez al dia. En otra modalidad, el PPI se administra dos veces al dia.
La duración del segundo periodo de tiempo predeterminado puede determinarse por una persona experta en la técnica. En una modalidad de la invención, el primer periodo de tiempo predeterminado está entre i y 24 semanas, entre 1 y 16 semanas, entre 1 y 4 semanas, y entre 1 y 3 semanas.
El método de esta invención también comprende subsecuentemente administrar a un individuo en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva del al menos un Antagonista CRTH2 y al menos un PPI y además administrar un corticoesteroide para un segundo periodo de tiempo predeterminado. En una modalidad, la dosificación del corticoesteroide en el primer periodo de tiempo predeterminado es mayor que la dosificación del corticoesteroide en el segundo periodo de tiempo predeterminado.
Las formulaciones farmacéuticas que comprenden PPI se conocen y describen en las patentes antes mencionadas. PPIs se sabe no son estables en ácido. De este modo, las formulaciones orales que comprenden PPI's pueden comprender recubrimiento entérico que se mantiene intacto en el estómago, y se disuelve en el tracto intestinal. En una modalidad, una formulación farmacéutica está en la forma de un comprimido entéricamente recubierto o granulado que comprende (1) un núcleo que comprende el PPI, (2) una primera capa recubierta en el núcleo, y (3) una segunda capa recubierta en la primera capa que es un recubrimiento entérico. El núcleo puede comprender el PPI y un excipiente idóneo tal como manitol o lactosa, y un enlazador tal como hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona . La primera o intermedia capa puede comprender un material formador de película sustancialmente insoluble en agua tal como etilcelulosa y polivinil acetato y, opcionalmente, un material alcalino tal como óxido de metal de tierra alcalina o sal, por ejemplo óxido de magnesio, anhídrido silícico, silicato de calcio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, estearato de calcio y estearato de magnesio. El recubrimiento entérico puede comprender ftalato hidroximetilcelulosa, ftalato acetato celulosa, copolímero ácido metacrílico/metil metacrilato, y ftalato acetato polivinil. En una modalidad, tanto el PPI como el antagonista CRTH2 están presentes en el núcleo. En otra modalidad, el PPI y el antagonista CRTH2 no están en el núcleo, pero se mezclan con los comprimidos o granulados entéricamente recubiertos. En otra modalidad, los comprimidos o granulados entéricamente recubiertos están en una cápsula.
El antagonista CRTH2s y PPIs pueden también administrarse en una formulación farmacéutica que puede ser una formulación idónea para administración oral, rectal, nasal, bronquial (inhalada), tópica (incluyendo gotas para ojos, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y pueden prepararse por medio de cualquiera de los métodos conocidos en la técnica.
La formulación puede prepararse por puentes en asociación con los agentes activos definidos anteriormente con un portador. En general, las formulaciones se preparan uniformemente e intimamente poniendo en asociación el agente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego si es necesario darle forma al producto.
Las formulaciones para la · administración oral en la presente invención pueden presentarse como: unidades discretas tales como cápsulas, saquitos, comprimidos, que pueden ser comprimidos masticables, o pastillas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del agente activo; como un polvo o granulos; como partículas finas para rociar en el alimento; como una solución o suspensión del agente activo en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite; o como un bolo etc.
Para composiciones de administración oral (por ejemplo comprimidos y cápsulas),- el término "portador aceptable" incluye vehículos tal como excipientes comunes por ejemplo agentes de puente, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona) , metilcelulosa, etilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y almidón; rellenos y portadores, por ejemplo almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, microcristalina celulosa, caolín, manitol, fosfato dicalcio, cloruro de sodio y ácido algínico; y lubricantes tal como estearato de magnesio, estearato de sodio y otros estearatos metálicos, ácido estéarico estearato glicerol, fluido de silicona, ceras de talco, aceites y sílice coloidal. Agentes saborizantes tal como menta, aceite de gaulteria, saborizante de cereza y similares también pueden usarse. Puede ser deseable agregar un agente colorante para hacer la forma de la dosis fácilmente identificable . Los comprimidos también pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica.
Un comprimido puede hacerse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes de accesorio. Los comprimidos compresos pueden prepararse comprimiendo en una máquina idónea el agente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gráriulos, opcionalmente mezclados con un enlazador, lubricante, diluyente inerte, preservativo, tensoactivo-activo o agente disperscr. Los comprimidos moldeados pueden hacerse moldeando en una máquina idónea una mezcla del compuesto en polvo húmedo con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o puntearse y pueden formularse para proporcionar liberación lenta o controlada del agente activo.
Otras formulaciones idóneas para administración oral incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el agente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que' comprenden el agente activo en un portador liquido idóneo.
En una modalidad, el antagonista CRTH2 y el PPI pueden estar en la misma , forma (por ejemplo, ambos pueden administrarse como comprimidos) mientras en otra modalidad, el antagonista CRTH2 y el PPI pueden administrarse en diferentes formas (por ejemplo, uno puede administrarse como un comprimido y el otro puede administrase como una suspensión oral) .
En una modalidad, la invención proporciona un kit que comprende un medio portador que tiene en confinamiento cercano al menos un Antagonista CRTH2 y al menos un PPI. El kit contiene instrucciones para facilitar la administración del antagonista CRTH2 y el PPI. En una modalidad, el medio de portador es un blister. En otra modalidad, el kit comprende un blister pack designado para contener uno o más comprimidos CRTH2 , uno o más comprimidos PPI, e instrucciones para administración. Los blister de ej emplificación se conocen en la técnica.
EJEMPLOS Teniendo generalmente descrita esta invención, la misma se entenderá por referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan en la presente' para propósitos de ilustración únicamente y no se pretende que .sean limitantes a menos que se especifique de otro modo.
EJEMPLO 1 Estudio de 8 Semanas en pacientes con Esofagitis eosinofilica activa Diseño del estudio El estudio fue un estudio aleatorio, de doble ciego, controlado por placebo, de centro sencillo de ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinol in-2-ilmetil.-indo-l-il ) -acético (OC000459) por 8 semanas en pacientes con activo (=20 eos/hpf y síntomas), dependientes de corticoesteroide, y/o resistentes a la esofagitis eosinofilica (EoE) . El estudio comparó pacientes que toman 100 mg de OC000459 dos veces al día con pacientes que toman un placebo dos veces al día. El estudio consistió de 26 pacientes con 14 pacientes tomando OC000459 y 12 pacientes tomando el placebo. La actividad de la enfermedad pre y post tratamiento se evaluó clínicamente, endoscópicamente, histológicamente, y por medio de biomarcadores . El punto final primario fue la reducción de la carga eosinófilo esofágica.
Población del estudio Los siguientes criterios de selección se usaron para identificar los sujetos: Criterios de inclusión: 1. Hombres y mujeres de edades entre 18-75 años. 2. Esofagitis eosinofílica aislada y previamente diagnosticada. 3. Inflamación relevante del tejido eosinófilo como es demostrado por medio de una carga eosinófilo = 20 eos/hpf en 8 biopsias en la visita base. 4. Capaz de ingerir medicación de placebo exitosamente bajo supervisión en la 'clínica. 5. Libre de todas las medicaciones para EoE (incluyendo esferoides tópicos) por al menos 2 semanas previo a la base y libre de esferoides ' sistémicos por al menos 90 días antes de la selección. Un inhibidor de bomba de protón se permite si se requiere para tratamiento de reflujo de ácido secundario.
Criterios de exclusión : 1. Otras causas de esofagitis (GERD, úlcera péptica, e/o infección) . 2. Otras cusas de eosinófiloia esofágica o generalizada (esto es, síndromes hipereosinofílicos, infección parasítica, GERD) . 3. La EoE del paciente depende del nivel de alérgenos estacionales y la participación del paciente en el estudio ocurrirá durante la temporada de alergias. 4. Historial de una eosinófiloia duodenal o gástrica anormal (por ejemplo, HES, vasculitis Churg-Strauss , EG, o una infección parasítica) . 5. Receta de una medicación sin prescripción o prescrita prohibida dentro de 4 semanas previo a la consulta base y por la duración del ensayo, incluyendo vitaminas y remedios herbales.
Resultados Después de un tratamiento de 8-semanas de EoE activa con OC000459, el número eosinofilo medio total disminuyó de 114.7 a 74.2 eos/hpf, mientras bajo placebo, no se observó reducción (de 102.8 a 99.4 eos/hpf). Sin embargo, el efecto del fármaco fue más pronunciado en el esófago superior proximal que en el esófago distal.. La diferencia en cambio del % en carga eosinofilo comparada al placebo se muestra en la Figura 1.
Estos datos indican que la infiltración eosinofilo en el esófago superior puede mediarse por CRTH2 pero que la acumulación de eosinofilo en el esófago, distal es CRTH2-resisténte. Una explicación posible para esto es que el reflujo ácido puede ser responsable de la inflamación eosinofilica en el esófago distal que es consistente con reportes que la eosinofilia es reducida por PPIs en algunos pacientes con EoE (Molina-Infante et al., 2011). Estos datos destacan dos componentes de acumulación eosinofilo en EoE, un mecanismo alérgico mediado por CRTH2 y proceso dependiente de reflujo ácido que es reducido por terapia PPI . Por lo tanto se propone que la combinación de Antagonistas CRTH2 con PPIs será efectiva en el tratamiento de EoE bloqueando tanto el sendero alérgico como el reflujo ácido.
Tres pacientes se trataron tanto con OC000459 como con esomeprazol, ya sea 20 mg o 40 mg una vez al día. Como se muestra en la Figura 2, estos pacientes demostraron una reducción profunda en carga eosinofilica comparado a los pacientes tomando OC000459 solo.
Conclusiones OC00459 reduce la carga eosinofilica en el esófago proximal pero no en el distal en pacientes con EoE. Cuando se combina con un PPI para reducir el reflujo ácido hay una reducción considerable en la carga eosinofilica total. Consecuentemente, la combinación de un Antagonista CRTH2 con un PPI es un método efectivo para controlar la inflamación del esófago en EoE que puede ser más conveniente y más seguro que el uso actual de los corticoesteroides tópicos.
Ahora habiendo descrito completamente esta invención, se entenderá por aquellas -personas expertas en la técnica que la misma puede realizarse dentro de un intervalo amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el enfoque de la invención o cualquiera de las modalidades de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones citadas en la presente se incorporan completamente como referencia en sus totalidades.

Claims (31)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón d una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho antagonista CRTH2 es un compuesto de la fórmula general (I) : (I) en donde R1 es alquilo Ci-C6; R2 es halógeno; ' R3 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, R6, COR6, CH2R6, OR6, SR6, S02R6, o S02YR6; R6 es alquilo C - e, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cualquiera de los cuales pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, N02, alquilo Ci-C6, o 0 (alquilo Ci-C6) ; y Y es NH o una · cadena de alquileno C1-C4 recta o ramificada; R4 es H o alquilo C1-C4; y R5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6/ arilo, alquilo (CH2)mOC(=0)Ci-C6, ( (CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2 ) mN ( R7 ) 2 , o CH( (CH2)mO(C=0)R8)2; m es 1 o 2 ; n es 1-4; X es OR7 o N(R7)2; R7 es hidrógeno o metilo; R8 es alquilo Ci-Cis; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o complejo de la misma.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula general (I), R5 es hidrógeno.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula general (I), R5' es alquilo C1-C6, arilo, alquilo (CH2)mOC(=.0)Ci-C6, ( (CH2)mO)„CH2CH2X, ( CH2 ) raN ( R7 ) , o CH( (CH2)mO(C=0)R8)2.
5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada porque, en el compuesto de la fórmula general (I), independientemente o en cualquier combinación: R1 es alquilo Ci-C4; R2 es fluoro; R3 es opcionalmente sustituido y es quinolina, quinoxalina, isoquinolina, tiazol, fenilo, naftaleno, tiofeno, pirrólo, o piridina; y R4 es H o metilo .
6. La composición farmacéutica, método o uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto de la fórmula general (I) es: ácido { 3*- [1- (4-Cloro-fenil) -etil] -5-fluoro-2-metil-indol-l-il } -acético; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [1- ( 4-trifluorometil-fenil) -etil] -indol-l-il } -acético; ácido {3- [1- (4-tert-Butil-fenil) -etil ] -5-f luoro-2-metil-indol-l-il} -acético; ácido { 5-Fluoro-3- [1- (4-metansulfonil-fenil) -etil] -2- metil-indol-1-i1 } -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- ( 1-naftalen-2-il-etil ) -indol 1-il] -acético; ácido ( 5-Fluoro-2.-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l il ) -acético ; ácido ( 5-Fluoró-2-metil-3-naftalen-2-ilmetil-indol-1 il ) -acético ; ácido [5-Fluoro-3- (8-hidroxiquinolin-2-ilmetil) -2-metil indol-l-il] -acético;' ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- (quinoxalin-2-ilmetil) indol-1 il ] -acético ; ácido [5-Fluoro-3- ( 4-metoxi-bencil ) -2-metil-indol-l-il] acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (1, 3-tiazol -2- ilmetil ) indol 1-il] -acético; ácido [3- (4-Cloro-bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il] acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- ( 4-trifluorometil-bencil) indol-l-il] -acético;' ácido [5-Fluoro-2-metil-3- ( 4- tert-butil-bencil ) -indol-1 il] -acético; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [ (4-fenilfenil) metil] indol-1 il} -acético; ácido [5-Fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil) -2-metil indol-l-il] -acético; ácido { 5-Fluoro-3- [ ( 6-fluoroquinolin-2-il ) metil] -2-metilindol-l-il } -acético; ácido (2-Metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético; ácido ( 5-Cloro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético; ácido ( 3- { [1- (Bencensulfonil) pirrol-2-il] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- ( { 1- [ (4-metilbencen) sulfonil] pirrol-2-il} metil) indol-l-il] -acético; ácido [3- ( { 1- [ (2, 4-Difluorobencen) sulfonil] pirrol-2-il }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il ] -acético; ácido ( 3- { [2- (Bencensulfonil) fenil] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido [3- ( {2- [ ( 4-Clorobencen) sulfonil] fenil Jmetil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-3- ( {2- [ (4-fluorobencen) sulfonil] fenil }metil) -2-metilindol-l-il ] -acético; ácido (3-{ [2- (Bencensulfonil ) piridin-3-il ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido [5-Fluoro-3- ( { 2- [ ( 4 -fluorobencen) sulfonil ] piridin-3-il }metil) -2-metilindol-l-il] -acético ; ácido [3- ( {2- [ (4-Clorobencen) sulfonil] piridin-3- il } metil ) -5-fluoro-2-meti1indol-l-il ] -acético; ácido 2- (3- (4- (Bencilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (4- (4 -Clorobencilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (3- (Bencilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- ( 5-Fluoro-3- ( 3- ( 4-fluorobencilsulfonil ) bencil) -2-metil-indol-l-il ) -acético; ácido 2- (3- (2- (Bencilsulfonil) encil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-.il) -acético; ácido 2- (3- (4- (4-Fluorobencilsulfonil)bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (2- (Ciclohexilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (5-Fluoro-2-metil-3- (2- (piperidin-1-ilsulfonil) bencil) -indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (2- (Ciclopentilsulfonil) encil) -5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (5-Fluoro-2-metil-3- (3- (piperidin-1-ilsulfonil) bencil) -indol-l-il) -acético; ácido 2- (5-Fluoro-2-metil-3- (2- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil) -indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (4 - (Ciclohexilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2- metil-indol-l-il ) -acético; ácido 2- (3- (4- (Ciclopentilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2 metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- (3- (2- (Ciclobutilsulfonil) bencil) -5-fluoro-2 metil-indol-l-il) -acético; ácido 2- ( 5-Fluoro-2-metil-3- (3- (pirrolidin-1 ilsulfonil ) bencil ) -indol-l-il) -acétice- ácido 2- ( 5-Fluoro-2-metil-3- (4- (piperidin-1 ilsulfonil) bencil) -indol-l-il) -acétice- ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2-fenoxibencil) -indol-l-il] acético; ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- (2- (4-metoxifenoxi) bencil) indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- (4-metilfenoxi) bencil) indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- (2, -diclorofenoxi) bencil) indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- (4-fluorofenoxi) bencil) indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- (3, 4 difluorofenoxi) bencil) -indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- ( 4-cianofenoxi ) bencil) indol-l-il] -acético; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- ( 4 -clorofenoxi ) bencil ) indol-l-il] -acético;. ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (2- (2-cianofenoxi ) bencil) indol-l-il] -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [2- ( -metilfenoxi ) piridin-3 il ] metil } indol-l-il) -acético; ácido { 5-Fluoro-3- [ ( 3-metansulfonilnaftalen-2-il ) metil] 2-metilindol-l-il } -acético; ácido { 5-Fluoro-3- [ ( 1-metansulfonilnaftalen-2-il ) metil ] 2-metilindol-l-il } -acético; ácido { 5-Fluoro-3- [ ( ß-metansulfonilnaftalen-2-il ) metil] 2 -metilindol-l-il } -acético; ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- (quinolin-3-ilmetil) indol-1 il ] -acético ; ácido [ 5-Fluoro-2-metil-3- (quinoxalin-6-ilmetil ) indol-1 il ] -acético ; ácido [5-Fluoro-2-metil-3- (quinolin-7-ilmetil ) indol-1 il] -acético; ácido { 5-Fluoro-3^ [( 6-metansulfonilquinolin-2-il ) metil] 2-metilindo1-1-i1 } -acético ; ácido { 5-Fluoro-3- [ (4-metansulfonilquinolin-2-il)metil] 2-metilindol-l-il } -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3- {pirazolo [1, 5-a ] piridin-3 ilmetil } indol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-3- { imidazo [ 1 , 2-a ] iridin-2-ilmetil } -2 metilindol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [2- (metilsulfanil) fenil ] metil } indol-l-il ) -acétice- ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [3- (metilsulfanil) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- ( etilsul fani 1 ) feni 1 ] met i "I } i ndol -1 - i 1 ) -acético; ácido (3-{ [4- (Etilsulfanil) fenil ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; ácido · (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- (n-propilsulfanil) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- (i-propilsulfanil ) fenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- (t-butilsulfanil ) fenil] metil } indol-l-il ) -acético ; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4- (pentan-3-ilsulfanil ) fenil] metil } indol-l-il) -acétice- ácido [3- ( {4- [ (Ciclopropilmetil) sulfanil] fenil }metil ) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido { 3- [ (4, 4-Dimetil-2, 3-dihidro-l-benzotiopiran-6-il ) metil] -5-fluoro-2-metilindol-l-il } -acético; ácido (3-{ [2- (Etansulfonil) fenil ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [2- (propano-1- sulfonil) fenil]metil } indol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3- { [2- (propan-2 sulfonil) fenil] metil } indol-l-il) -acético; ácido (3-{ [2- (Butan-l-sulfonil) fenil]metil}-5-fluoro-2 metilindol-l-il ) -acético; ácido (3-{ [2- (Butano-2-sulfonil) fenil ] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il ) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3- { [2- (2-metilpropan-2 sulfonil) fenil]metil}indol-l-il) -acético; . ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [ 2- (pentano-1 sulfonil ) fenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (3-{ [2- (Ciclopropilmetan) sulfonilfenil ] metil } -5 fluoro-2-metilindol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3- { [2 (propilsulfamoil ) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (3-{ [2- (Butilsulfamoil) fenil ] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il) -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [3 (propilsulfamoil ) fenil]metil } indol-l-il) -acético; ácido (3-{ [3- (Butilsulfamoil ) fenil ] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3- { [4 (trifluorometan) sulfonilfenil] metil } indoi-l-il) -acético; ácido (3-{ [4- (Etansulfonil) fenil ] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il) -acético; ácido · ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [ 4- (propano-1 sulfonil ) fenil] metil } indol-l-il ) -acético ; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [4-(propan-2 sulfonil) fenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido (3-{ [4- (Butan-l-sulfonil) fenil]metil}-5-fluoro-2 metilindol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3- { [4- ( 2-metilpropan-2 sulfonil ) fenil] metil } indol-l-il ) -acético; ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [4- (pentano-1 sulfonil) fenil] metil } indol-l-il) -acético; ácido ¦ ( 5-Fluoro-2-metil-3- { [ 4- (pentan-3 ilsulfonil ) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido [3- ( { - [ (Ciclopropilmetil) sulfonil] fenil }metil) -5 fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido . (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4 (propilsulfamoil) fenil] metil } indol-l-il) -acétice- ácido (3-{ [4- (Butilsulfamoil) fenil] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [4 (trifluorometoxi ) fenil] metil } indol-l-il) -acétice- ácido ( 5-Fluoro-3- { [ 4-metansulfonil-3 (trifluorometil) fenil ] metil } -2-metilindol-l-il ) -acético; ácido (5-Fluoro-3-( [ 4-metansulfonil-3 (trifluorometoxi) fenil]metíl}-2-metilindol-l-il) -acético; ácido { S-Fluoro-3-1- [ ( 5-metansulfoniltiofen-2-il ) metil ] -2 metilindol-l-il } -acético; ácido {3- [ (4, 4-dimetil-l, l-dioxo-2, 3-dihidro-l?.6 benzotiopiran-6-il) metil] -5-fluoro-2-metilindol-l-il } -acético; ácido [3- ( {'1- [ ( 4-Clorobencen) sulfonil] pirrol-2 il }metil) -5-flúoro-2-metilindol-lil] -acético; ácido [5-Fluoro-3- ( {1- [ (4-fluorobencen) sulfonil ] pirrol 2-il} metil) -2-metilindol-l-il] -acético; ácido [ 5-Fluoro-3- ({ 1- [( -metoxibencen) sulfonil ] pirrol 2-il} metil) -2-metilindol-l-il] -acético; ácido { 3- [1- (2, 4-Dicloro-bencensulfonil) pirrol-2 ilmetil] -5-fluoro-2-metil-indo1-1-i1 } -acético; ácido [5-Fluoro-3- ( {1- [ (4 metansulfonilbencen) sulfonil ] pirrol-2-il } metil) -2-metilindol-l-il ] -acético; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [ ( 2-fenilfenil ) metil ] indol-1 il } -acético; ácido (3-{ [1- (Bencensulfonil) indol-2-il ] metil } -5-fluoro 2-metilindol-l-il) -acético; ácido (3-{ [2- (4-Clorofenil) fenil ] metil } -5-fluoro-2 metilindol-l-il) -acético; ácido (5-Fluoro-2-metil-3-{ [2- (4 metilfenil) fenil ] metil } indol-l-il ) -acético; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [ ( 3-fenoxifenil ) metil ] indol-1-il}-acético; ácido [5-Fluoro-3- ( { 4- [ (4-fluorofenil) carbonil] -1-metilpirrol-2-il }metil) -2-metilindol-l-il] -acético; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [ (6-{ [3- ( trifluorometil ) fenil ] metil } piridin-3-il ) metil ] indol-l-il } -acético; ácido { 5-Fluoro-2-metil-3- [ ( 3-fenoxitiofen-2-il) metil] indol-l-il } -acético; ácido (3-{ [2- (Bencensulfonil ) -1, 3-tiazol -5-il] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético ; ácido { 3- [ ( l-Bencilpirazol-4-il) meti L] -5-fluoro-2-metilindol-l-il } -acético; ácido (3-{ [5- ( 4 -Clorofenoxi ) -l-metil-3- (trifluorometil) pirazol-4-il] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético ; ácido [3- ( {5- [ (4-Clorobencen) sulfonil] furan-2-il }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético ; ácido [3- ({ 5- [ (4-Clorobencen) sulfonil] tiofen-2-il }metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; [3- ( { 3- [ (4-Clorobencen) sulfonil] tiofen-2-il } metil) -5-fluoro-2-metilindol-l-il] -acético; ácido {3- [ (2-Bencilfenil)metil] -5-fluoro-2-metilindol-l- il } -acético ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o el alquilo Ci-C6, arilo, alquilo (CH2) m0C (=0) Ci-C6, ( (CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R7)2, o CH ( ( CH2 ) m0 ( C=0 ) R8 ) 2 ásteres de cualquiera de los anteriores; donde m es 1 o 2 ; n es 1-4 ; X es OR7 o N(R7)2; R7 es hidrógeno. o metilo; y R8 es alquilo Ci-Cie.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el antagonista CRTH2 es ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el antagonista CRTH2 es ácido ( 3- { [2- (Bencensulfonil) piridin-3-il] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético; o ácido [5-Fluoro-3- ( {2- [ ( 4-fluorobencen) sulfónil ] piridin-3-il }metil ) -2-metilindol-l-il] -acético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol , pantoprazol y rabeprazol, · o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque: (a) el antagonista CRTH2 es ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (b) el antagonista CRTH2 es ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil) -2-metil-indol-l-il ] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (c) el antagonista CRTH2 es ácido (3-{ [2-(bencensulfonil) piridin-3-il] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos ; o (d) el antagonista CRTH2 es ácido [5-fluoro-3- ( { 2- [ (4-fluorobencen) sulfonil ] piridin-3-il }metil ) -2-metilindol-l-il ] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol , pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (e) el antagonista CRTH2 es ácido 5- ( acetilamino ) -3-[ ( -clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que . consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque además comprende al menos un corticoesteroide; o al menos un anticuerpo anti-IL-3.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el corticoesteroide se selecciona del grupo que consiste de fluticasona, budesonide, hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, y prednisolona .
13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque además comprende montelukast .
14. Un producto, caracterizado porque comprende al menos un antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón (PPI) o una sal farmacéutica del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar, o aliviar esofagitis eosinofilica (EoE) .
15. El producto para uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el antagonista CRTH2 es como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8.
16. El producto para uso de conformidad con la reivindicación 14 o reivindicación 15, caracterizado porque el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol , pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. El producto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado por el producto comprende: (a) el antagonista CRTH2 ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético o una una sal farmacéuticamente aceptable del mismo and a PPI seleccionada del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (b) el antagonista CRTH2 ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil ) -2-metil-indol-l-il ] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un PPI seleccionado del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (c) el antagonista CRTH2 ácido (3-{ [2- (bencensulfonil ) piridin-3-il]metil} -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un PPI seleccionado del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (d) el antagonista CRTH2 ácido [ 5-fluoro-3- ( { 2- [ ( 4-fluorobencen) sulfonil] piridin-3-il}metil) -2-metilindol-l-il ] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un PPI seleccionado del grupo, que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (e) el antagonista CRTH2 ácido 5- (acetilamino) -3- [ (4-clorofenil) tío] -2-metil-lH-indol-l-acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un PPI seleccionado del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol , pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. El producto para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizado porque el antagonista CRTH2 y el PPI son de uso simultáneo, secuencial o separado.
19. Un método para prevenir, tratar, o aliviar esofagitis eosinofilica (EoE) en un individuo, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón (PPI) o una sal farmacéutica del mismo.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista CRTH2 es como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8.
21. El método de conformidad con la reivindicación 19 o reivindicación 20, caracterizado porque el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque: (a) el antagonista CRTH2 es ácido ( 5-fluoro-2-metil-3- quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol , pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (b) el antagonista CRTH2 es ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil ) -2-metil-indol-l-il ] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (c) el antagonista CRTH2 es ácido (3-{ [2- (bencensulfonil ) piridin-3-il ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (d) el antagonista CRTH2 es ácido [ 5-fluoro-3- ( { 2- [ ( 4 -fluorobencen) sulfonil]piridin-3-il}metil) -2-metilindol-l-il] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (e) el antagonista CRTH2 es ácido 5- (acetilamino) -3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol , pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
23. El uso de un antagonista CRTH2 y un inhibidor de bomba de protón (PPI) en la preparación de un agente para prevenir, tratar, o aliviar esofagitis eosinofilica (EoE) .
24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el antagonista CRTH2 es cómo se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 23 o reivindicación 24, en donde el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
26. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 .a 25, en donde: (a) el antagonista CRTH2 es ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (b) el antagonista CRTH2 es ácido [5-fluoro-3- (4-metansulfonil-bencil ) -2-metil-indol-l-il ] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (c) el antagonista CRTH2 es ácido (3-{[2- (bencensulfonil ) piridin-3-il ] metil } -5-fluoro-2-metilindol-l-il) -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona 'del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (d) el antagonista CRTH2 es ácido [5-fluoro-3- (,{2- [ (4-fluorobencen) sulfonil ] piridin-3-il }metil ) -2-metilindol-l-il ] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (e) el antagonista CRTH2 es ácido 5- (acetilamino) -3-[ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
27. Un kit para el tratamiento de esofagitis eosinofilica, caracterizado porque comprende: (a) al menos un antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) al menos un inhibidor de bomba de protón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el kit se empaca en uno o más contenedores idóneos.
28. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un producto que comprende al menos un antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para su uso en la terapia de mantenimiento de esofagitis eosinofilica donde la terapia de mantenimiento comprende: (a) primeramente administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un corticoesteroide por un primer periodo de tiempo predeterminado; 'y (b) subsecuentemente administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva del al menos un Antagonista CRTH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un inhibidor de bomba de protón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por un segundo periodo de tiempo predeterminado.
29. El producto o una composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el corticoesteroide es budesonida.
30. El producto o una composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 28 o reivindicación 29, caracterizado porque el corticoesteroide se administra dos veces al día.
31. El producto o una composición farmacéutica para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado porque (b) además comprende administrar un corticoesteroide en una dosificación más bajá que la dosificación administrada en (a) .
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