CN109863144B - 用于治疗子宫内膜异位的新型吲哚衍生物 - Google Patents

用于治疗子宫内膜异位的新型吲哚衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防子宫内膜异位的式(I)化合物和包含这些化合物的药物组合物。

Description

用于治疗子宫内膜异位的新型吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及药物领域，并且更特别地涉及吲哚衍生物用于治疗子宫内膜异位的用途。
背景技术
子宫内膜异位是一种导致腹膜腔中存在子宫内膜的激素依赖性炎性疾病。子宫内膜异位病变可以是浅表或深部的，并且可以发展为卵巢囊肿(子宫内膜瘤)。这些病变的形成机制是双重的。首先，在每个月经期间，在位子宫内膜细胞通过管流回腹膜腔，接着这些细胞一旦进入腹膜腔，就会粘附并侵袭腹膜，增殖，从而形成病变。异位性子宫内膜异位病变的增殖取决于激素因子，特别是雌二醇的局部和全身性产生，以及腹膜中的局部炎性反应和病变的营养因子(细胞因子、趋化因子、血管生成因子、前列腺素)的产生。
目前正在开发多种可以阻断子宫内膜异位细胞增殖的分子。这些分子通过以下方法抑制增殖：作用于激素水平并且阻断雌二醇的增殖作用(雌二醇、孕酮的芳香酶抑制剂或受体)，或作用于炎性组分(抗氧化剂、前列腺素抑制剂或促炎细胞因子)，或通过抑制子宫内膜异位细胞中活化的MAPK或mTOR-Akt路径来阻断由炎性反应所诱导的固有促有丝分裂信号细胞。
然而，仍然需要探索并且理解这种机制，因此需要开发新型分子以应用于治疗和/或预防子宫内膜异位的有效治疗中。
发明内容
在本文中，本发明人惊人地证明，WO 2010/1502111和WO 2014/086964公开的用于治疗癌症的吲哚衍生物由于其MKLP2抑制性质也可以用于治疗子宫内膜异位的治疗中。更特别地，本发明人已经证明，本申请中公开的化合物减少了腹膜内植入物的体积和重量。
本发明涉及用于治疗和/或预防子宫内膜异位的式(I)化合物：
Figure BDA0002021065700000021
其中：
-X表示氮原子、C-CN单元或N+-O-单元，优选氮原子或C-CN单元；
-R1和R1'独立地表示H、卤素、羟基、氨基或(C1-C6)烷氧基，所述基团任选地被羧基或一个-NR11R12单元取代，其中R11和R12表示H或(C1-C6)烷基，或R11和R12一起形成任选地插有一个或几个杂原子的3至7元环，优选(C1-C3)烷氧基；
-R2表示：
■基团(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(C1-C6)烷基-芳氧基、(C1-C6)烷基-杂芳氧基，所述基团任选地被至少一个卤素取代，或基团硫基-(C1-C6)烷基、硫基-芳基、硫基-杂芳基、硫基-(C1-C6)烷基-芳基或硫基-(C1-C6)烷基-杂芳基，所述基团任选地被至少一个卤素或被(C1-C6)烷氧基取代，
■-NR4R5单元、O-(C1-C6)烷基-NR4R5单元或S-(C1-C6)烷基-NR4R5单元，其中R4和R5表示H、(C1-C6)烷基，或R4和R5一起形成任选地插有一个或几个杂原子的3至7元环，条件是R4和R5中的至少一个不是H，
■NHCOR6单元，其中R6表示(C1-C6)烷基，
■芳基或杂芳基，其任选地被至少一个卤素、三氟甲基或(C1-C3)烷氧基取代，
■卤素，
■羟基；并且
-R3表示氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素，有利地是氟；
和其中吲哚核的氮原子被选自COR7和CO2R7基团的基团取代的式(I)化合物，其中R7表示：
-(C1-C6)烷基，其任选地被至少一个羟基、(C1-C6)烷氧基、n是1<n<6的(C1-C6)n聚烷氧基、磷酸酯或焦磷酸酯基和其盐或(C1-C3)烷基酯、R8基团、-NHCO2R8单元、COR8基团或CO2R8基团取代，其中R8是：
-(C1-C6)烷基，
-芳基、(C1-C6)烷基芳基、杂芳基，
--NR9R10单元，其中R9和R10表示氢、(C1-C6)烷基，或R9和R10一起形成任选地插有一个或几个杂原子的3至7元环，并且所述环任选地被至少一个(C1-C6)烷基取代；
-NH-NR9R10单元，其中R9和R10如上文所定义；或
-饱和的杂环或杂芳基；
或其药学上可接受的盐中的一种。
在一个特定的实施方式中，具有上文所定义的式(I)的化合物是(Z)-异构体(式Ia)。
在另一个特定的实施方式中，具有上文所定义的式(I)的化合物是(E)-异构体(式Ib)。
特别地，化合物具有上文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)，其中R1'是H。更特别地，化合物具有上文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)，其中R1是选自溴或氯的卤素。或者R1’是选自溴、氯或氟的卤素。特别地，R1为H并且R1’是选自溴、氯或氟的卤素。
优选地，化合物具有上文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)，其中R2是：
■基团(C1-C6)烷氧基、苯氧基，所述基团任选地被至少一个卤素取代；
■卤素；
■R4-N-R5单元或S-(C1-C6)烷基-NR4R5单元，其中R4和R5表示H、(C1-C6)烷基，条件是R4和R5中的至少一个不是H，
■NHCOR6单元，其中R6表示(C1-C6)烷基，
■基团硫基-(C1-C6)烷基、硫基-芳基、硫基-杂芳基、硫基-(C1-C6)烷基-芳基，所述基团任选地被至少一个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；
■芳基，其任选地被至少一个卤素或三氟甲基取代；或
■杂芳基。
更优选地，化合物具有上文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)，其中R2是：
■选自甲氧基、乙氧基和异丙氧基的基团(C1-C6)烷氧基，或苯氧基，其任选地被氟取代，如三氟甲基；
■选自氟和氯的卤素，
■R4-N-R5单元或S-(C1-C6)烷基-NR4R5单元，其中R4和R5表示甲基或乙基：
■NHCOR6单元，其中R6表示叔丁基；
■选自硫基-甲基、硫基-乙基、硫基-苯甲基、硫基-吡啶基和硫基-苯基的基团，所述基团任选地被至少一个氟或三氟甲基取代；
■苯基，其任选地被至少一个溴或三氟甲基取代；或
■杂芳基，其选自呋喃或三唑。
在一个非常特定的方面中，化合物选自：
-(Z)-3-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈盐酸盐；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-乙氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(甲基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(乙基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3-溴苯基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(3-溴苯基)吡啶-3-基)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(苯基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(苯甲基硫基)吡啶-3-基)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3,4-二甲氧基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二乙基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-氟苯基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-氟苯基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(E)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(二甲基氨基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(二甲基氨基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(乙基硫基)苯甲腈；
-(Z)-2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-1-氧化物；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基吡啶-1-氧化物；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-2-(1-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(1-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-2-(5-溴-1-新戊酰基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-新戊酰基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(5-溴-3-(1-氰基-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙酸甲酯；
-(Z)-2-(5-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-5-溴-3-(1-氰基-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲哚-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；
-((Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
-(R,Z)-苯甲基-4-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸酯；
-(R,Z)-叔丁基-5-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代戊酸酯；
-(R,Z)-苯甲基-2-氨基-4-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酸酯；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(S,Z)-3-(2-(1-(3-氨基丁酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(1-(2-氨基乙酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(S,Z)-3-(2-(1-(2-氨基-3-羟基丙酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(5-氧代吡咯烷-2-羰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(R,Z)-3-(2-(5-溴-1-(2,6-二氨基己酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈二盐酸盐；
-二氢磷酸(Z)-3-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙酯；
-(Z)-2-(1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-3-[2-氰基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙烯基]-苯甲腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-氯-吡啶-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-[2-氰基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙烯基]-苯甲腈；
以及其药学上可接受的盐。
更优选地，所述化合物选自：
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(E)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
以及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于治疗和/或预防子宫内膜异位的药物组合物，其包含一种如上文所定义的式(I)化合物作为活性成分。
任选地，本发明的药物组合物还包含其它抗子宫内膜异位药物，所述药物优选选自非类固醇消炎药(NSAID)、阿片样物质、激素避孕药、生长因子抑制剂、内源性血管生成抑制剂、烟曲霉素类似物、他汀、环氧化酶-2抑制剂、植物化学化合物、免疫调节剂、多巴胺激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂、孕酮、达那唑(danazol)和促性腺激素释放激素激动剂。
另外，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含(a)本发明化合物；和(b)其它抗子宫内膜异位药物，以组合制剂形式用于同时、分别或顺序地治疗子宫内膜异位。
发明详述
本发明人鉴定了一类提供治疗意义的式(I)吲哚衍生物以用于治疗子宫内膜异位：
Figure BDA0002021065700000101
因此，本发明涉及用于治疗和/或预防子宫内膜异位的式(I)化合物：
Figure BDA0002021065700000102
其中：
-X表示氮原子、C-CN单元或N+-O-单元，优选氮原子或C-CN单元；
-R1和R1'独立地表示H、卤素、羟基、氨基或(C1-C6)烷氧基，所述基团任选地被羧基或一个-NR11R12单元取代，其中R11和R12表示H或(C1-C6)烷基，或R11和R12一起形成任选地插有一个或几个杂原子的3至7元环；
-R2表示：
■基团(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(C1-C6)烷基-芳氧基、(C1-C6)烷基-杂芳氧基，所述基团任选地被至少一个卤素取代；
■羟基，
■卤素，
■-NR4R5单元、O-(C1-C6)烷基-NR4R5单元或S-(C1-C6)烷基-NR4R5单元，其中R4和R5表示H或(C1-C6)烷基，或R4和R5一起形成任选地插有一个或几个杂原子的3至7元环，条件是R4和R5中的至少一个不是H，
■NHCOR6单元，其中R6表示(C1-C6)烷基，
■基团硫基-(C1-C6)烷基、硫基-芳基、硫基-杂芳基、硫基-(C1-C6)烷基-芳基或硫基-(C1-C6)-烷基-杂芳基，所述基团任选地被至少一个卤素或(C1-C6)烷氧基取代，
■芳基，其任选地被至少一个卤素、三氟甲基或(C1-C3)烷氧基取代，或
■杂芳基，其最终被卤素、三氟甲基或(C1-C3)烷氧基取代；并且
-R3表示氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素，有利地是氟；
或其药学上可接受的盐中的一种。
在一个特定的实施方式中，当R1或R1'是任选地被一个如上文所定义的R11-N-R12单元或羧基取代的(C1-C6)烷氧基时，则R2不是卤素。
在一个优选实施方式中，R1和R1'是表示卤素或(C1-C3)烷氧基的基团，所述基团任选地被羧基或一个如上文所定义的R11-N-R12单元取代。在一个更优选实施方式中，R1和R1'使得一个表示卤素或(C1-C3)烷氧基。
本发明还涉及用于治疗和/或预防子宫内膜异位的本申请公开化合物的前药，优选其中吲哚核的氮原子被取代的前药。因此，本发明涉及其中吲哚核的氮原子被选自COR7和CO2R7基团的基团取代的前药，其中R7表示：
-(C1-C6)烷基，其任选地被至少一个羟基、(C1-C6)烷氧基、n是1<n<6的(C1-C6)n聚烷氧基、磷酸酯或焦磷酸酯基和其盐或(C1-C3)烷基酯、R8基团、-NHCO2R8单元、COR8基团或CO2R8基团取代，其中R8是：
-(C1-C6)烷基，
-芳基、(C1-C6)烷基芳基或杂芳基，
-NR9R10单元，其中R9和R10表示氢、(C1-C6)烷基，或R9和R10一起形成任选地插有一个或几个杂原子的3至7元环，并且所述环任选地被至少一个(C1-C6)烷基取代；
-NH-NR9R10单元，其中R9和R10如上文所定义；或
-饱和的杂环或杂芳基。
在一个特定的实施方式中，本发明涉及用于治疗和/或预防子宫内膜异位的式(Ia)化合物：
Figure BDA0002021065700000121
其中X、R1、R1’、R2和R3如上文所定义。本发明还涉及本文中定义的所述化合物的前药。
在另一个特定的实施方式中，本发明涉及用于治疗和/或预防子宫内膜异位的式(Ib)化合物：
Figure BDA0002021065700000131
其中X、R1、R1’、R2和R3如上文所定义。本发明还涉及本文中定义的所述化合物的前药。
在另一个特定的实施方式中，本发明涉及用于治疗和/或预防子宫内膜异位的式(II)化合物：
Figure BDA0002021065700000132
其中X、R1、R1’，、R2和R3如上文所定义，并且Ra是选自COR7和CO2R7基团的基团，其中R7表示：
-(C1-C6)烷基，其任选地被至少一个羟基、(C1-C6)烷氧基、n为1<n<6的(C1-C6)n聚烷氧基、磷酸酯或焦磷酸酯基和其盐或(C1-C3)烷基酯、R8基团、-NHCO2R8单元、COR8基团或CO2R8基团取代，其中R8是：
-(C1-C6)烷基，
-芳基、(C1-C6)烷基芳基或杂芳基，
-NR9R10单元，其中R9和R10表示氢、(C1-C6)烷基，或R9和R10一起形成任选地插有一个或几个杂原子的3至7元环，并且所述环任选地被至少一个(C1-C6)烷基取代；
-NH-NR9R10单元，其中R9和R10如上文所定义；或
-饱和的杂环或杂芳基；
或其药学上可接受的盐中的一种。
根据本发明，以下术语具有以下含义：
本文提及的具有前缀如C1-C3或C1-C6的术语也可以用于较少数目的碳原子如C1-C2或C1-C5。如果例如使用术语C1-C3，则其是指相应的烃链可以包含1至3个碳原子，特别是1、2或3个碳原子。如果例如使用术语C1-C6，则其是指相应的烃链可以包含1至6个碳原子，特别是1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“烷基”是指饱和、直链或支链的脂族基。术语“(C1-C3)烷基”更特别地指甲基(也称为“Me”)、乙基(也称为“Et”)、丙基或异丙基，术语“(C1-C6)烷基”更特别地指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或丙基、戊基或己基。
术语“卤素”对应于氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，并且更优选氯或溴。
术语“烷氧基”对应于通过-O-(醚)键与分子键合的上文所定义的烷基。(C1-C3)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。术语(C1-C6)n聚烷氧基对应于n个(C1-C6)烷氧基结合形成线性聚(C1-C6)烷二醇链，优选线性聚乙二醇链。优选地，n是1<n<6。
术语“硫基”对应于通过-S-(硫醚)结合与分子结合的上文所定义的烷基。硫基-(C1-C6)烷基包括硫基-甲基、硫基-乙基、硫基-丙基、硫基-丁基、硫基-戊基和硫基-己基。
术语“芳基”是任选取代的具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃。芳基可以是苯基(也称为“Ph”)、联苯或萘基。在一个优选实施方式中，芳基是苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”对应于包含5至14个原子并且包含至少一个杂原子如氮、氧或硫原子的芳族单环或多环基团。这种单环和多环杂芳基的实例可以是：吡啶基、二氢吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吖辛因基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、占吨基、吩噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、靛红基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、均-三嗪基、噁唑基、硫代呋喃基。在一个优选实施方式中，杂芳基是包含5或6个原子并且包含至少一个杂原子如氮、氧或硫原子的芳族单环。优选地，杂芳基是吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吡咯啉基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基。更优选地，杂芳基是呋喃基或三唑基。
(C3-C6)环烷氧基包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基，(C3-C6)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“饱和杂环”对应于包含5至14个原子并且包含至少一个杂原子如氮、氧或硫原子的非芳族单环或多环基团。这种杂环的实例可以是环己烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、哌嗪基。特别地，饱和杂环可以被例如酮取代。更优选地，饱和杂环是氧代吡咯烷基。
表述“至少被取代”是指该基团被清单中的一个或几个基团取代。
“Rx-N-Ry”旨在指单元“-NRxRy”。
术语“羧酸”、“Boc”和“Cbz”分别对应于以下基团“-COOH”、“-C(＝O)-O-C(CH3)3”和“-C(＝O)-O-CH2-苯基”。
药学上可接受的盐包括无机盐以及有机盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、甲磺酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其他实例包括J.Pharm.Sci.1977,66,2和P.Heinrich Stahl和Camille G.Wermuth 2002编辑的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use中所列的药学上可接受的盐。在一个优选实施方式中，盐选自顺丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。
在一个优选实施方式中，R1和R1'使得一个是H并且另一个表示卤素或(C1-C6)烷氧基，所述基团任选地被一个如上文所定义的R11-N-R12单元或羧基取代。优选地，R1'或R1表示卤素，通常溴、氯或氟，有利地溴或氯，更特别地溴。或者，R1'或R1表示任选地被一个上文所定义的R11-N-R12单元或羧基取代的(C1-C6)烷氧基，优选任选地被一个上文所定义的R11-N-R12单元或羧基取代的(C1-C3)烷氧基，更优选(C1-C3)烷氧基，有利地是甲氧基、乙氧基或异丙氧基，更有利地是甲氧基。R11和R12如上文所定义并且优选地表示(C1-C3)烷基，并且更优选地甲基或乙基。
在一个优选实施方式中，R1'是H。在另一个优选实施方式中，R1'是选自溴、氯或氟的卤素，并且R1是H。
特别地，R2表示：
■基团(C1-C6)烷氧基或苯氧基，所述基团任选地被至少一个卤素，优选溴、氯或氟，更优选氟如三氟甲基取代；
■卤素，优选溴、氯或氟，更优选溴或氯；
■R4-N-R5单元或S-(C1-C6)烷基-NR4R5单元，其中R4和R5表示H或(C1-C6)烷基，条件是R4和R5中的至少一个不是H，
■NHCOR6单元，其中R6表示(C1-C6)烷基，有利地是甲基、乙基或叔丁基；
■基团硫基-(C1-C6)烷基、硫基-芳基、硫基-杂芳基、硫基-(C1-C6)烷基-芳基，所述基团任选地被至少一个卤素、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基取代；
■芳基，其任选地被至少一个卤素或三氟甲基取代；或
■杂芳基，有利地呋喃、三唑、吡啶、噻唑、吡喃、吡咯、咪唑、四唑、苯并呋喃、三嗪基、吡嗪基、哒嗪或四唑。
在其中R2表示基团(C1-C6)烷氧基的一个特定实施方式中，基团(C1-C6)烷氧基选自甲氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
优选地，R2表示：
■选自甲氧基、乙氧基和异丙氧基、优选选自甲氧基和异丙氧基的基团(C1-C6)烷氧基或苯氧基，其任选地被氟如三氟甲基取代；
■选自氟和氯的卤素，
■R4-N-R5单元或S-(C1-C6)烷基-NR4R5单元，其中R4和R5表示甲基或乙基：
■选自硫基-甲基、硫基-乙基、硫基-苯甲基、硫基-吡啶基和硫基-苯基的基团，其任选地被至少一个氟或三氟甲基取代；
■苯基，其任选地被至少一个溴或三氟甲基取代；或
■杂芳基，其选自呋喃或三唑。
特别地，R3表示氢、(C1-C3)烷基，优选甲基、乙基或异丙基；(C1-C3)烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基；或卤素，有利地是氟。优选地，R3是H、甲氧基或氟。更优选地，R3是H。
在本发明的一个特定实施方式中：
-R1'或R1表示卤素，通常是溴、氯或氟，有利地是溴或氯，更特别地是溴。在一个特定的实施方式中，R1'是H。或者，R1'是选自溴、氯或氟的卤素，并且R1是H。
-R2表示：
■基团(C1-C6)烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基，更优选甲氧基或异丙氧基，和苯氧基，其任选地被氟如三氟甲基取代；或
■卤素，有利地是氟和氯，更有利地是氯；或
■R4-N-R5单元或S-(C1-C6)烷基-NR4R5单元，其中R4和R5表示(C1-C6)烷基，优选甲基或乙基；或
■基团硫基-(C1-C6)烷基，优选硫基-甲基或硫基-乙基；基团硫基-芳基，优选硫基-苯基；基团硫基-杂芳基，优选硫基-吡啶基；或基团硫基-(C1-C6)烷基-芳基，优选硫基-苯甲基；所述基团任选地被至少一个卤素，优选氟、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基，更优选甲氧基取代；
■苯基，其任选地被至少一个卤素，优选溴或三氟甲基取代；或
■杂芳基，优选呋喃、三唑、吡啶、噻唑、吡喃、吡咯、咪唑、苯并呋喃、三唑或四唑，并且更优选呋喃或三唑；并且任选地
-R3表示氢或(C1-C3)烷基，优选甲基、乙基或异丙基；(C1-C3)烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基；或卤素，有利地是氟。优选地，R3是H、甲氧基或氟。更优选地，R3是H。
在本发明的另一个特定实施方式中
-R1'或R1表示任选地被一个上文所定义的R11-N-R12单元或羧基取代的(C1-C6)烷氧基，优选任选地被一个上文所定义的R11-N-R12单元取代的(C1-C3)烷氧基，优选地，其中R4和R5表示(C1-C3)烷基，并且更优选甲基或乙基或羧基，更优选(C1-C3)烷氧基，更优选甲氧基。有利地，R1'是H。或者，R1'是选自溴、氯或氟的卤素，并且R1是H。任选地，R1'是甲氧基并且R1是H；
-R2表示：
■基团(C1-C6)烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基，更优选甲氧基或乙氧基，更优选甲氧基；或苯氧基，其任选地被氟如三氟甲基取代；或
■R4-N-R5单元或S-(C1-C6)烷基-NR4R5单元，其中R4和R5表示(C1-C6)烷基，优选甲基或乙基；或
■基团硫基-(C1-C6)烷基，优选硫基-甲基或硫基-乙基；基团硫基-芳基，优选硫基-苯基；基团硫基-杂芳基，优选硫基-吡啶基；或基团硫基-(C1-C6)烷基-芳基，优选硫基-苯甲基；所述基团任选地被至少一个卤素优选氟、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基，更优选甲氧基取代；
■苯基，其任选地被至少一个卤素优选溴或三氟甲基取代；或
■杂芳基，优选呋喃、三唑、吡啶、噻唑、吡喃、吡咯、咪唑、苯并呋喃、哒嗪或四唑，并且更优选呋喃或三唑；并且
-R3表示氢或(C1-C3)烷基，优选甲基、乙基或异丙基；(C1-C3)烷氧基，优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基；或卤素，有利地是氟。更优选地，R3是H。
本发明还涉及用于如上文所定义使用的式(II)化合物。
在本发明的一个特定实施方式中，Ra是选自COR7和CO2R7基团的基团，并且R7表示(C1-C6)烷基，优选甲基或叔丁基。
在另一个特定的实施方式中，Ra是选自COR7和CO2R7基团的基团，并且R7是(C1-C6)烷基，优选甲基、乙基、丙基或叔丁基，R7任选地被至少一个以下基团取代：
-羟基，
-(C1-C6)n聚烷氧基，其中n＝3，
-R8基团、-NHCO2R8单元、COR8基团或CO2R8基团，其中R8如上文所定义。优选地，R8是：
-(C1-C6)烷基，优选甲基或叔丁基，
-(C1-C6)烷基芳基，优选苯甲基，
-NR9R10单元，其中R9和R10优选表示氢、甲基，或R9和R10一起形成哌嗪基环，任选地被甲基取代，
-磷酸酯或焦磷酸酯基或其盐，优选磷酸酯基。
在另一个特定的实施方式中，R7表示：
-NH-NR9R10单元，其中R9和R10是氢，或
-饱和杂环，优选氧代吡咯烷基。
在一个优选的实施方式中，Ra是选自COR7和CO2R7基团的基团，并且R7表示甲基或叔丁基、(C1-C3)烷基，被至少一个选自CO2CH3、N(CH3)2、哌嗪基-CH3、NHBoc、Cbz、Boc、NH2和磷酸酯基的基团取代。
在根据本发明的化合物中，可以列举以下化合物清单：
-(Z)-3-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈盐酸盐；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-乙氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-乙基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3-溴苯基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(3-溴苯基)吡啶-3-基)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(苯基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(苯甲基硫基)吡啶-3-基)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3,4-二甲氧基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二乙基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-氟苯基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-氟苯基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(E)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(二甲基氨基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(二甲基氨基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(乙基硫基)苯甲腈；
-(Z)-N-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)吡啶-4-基)新戊酰胺；
-(Z)-N-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)吡啶-4-基)新戊酰胺；
-(Z)-2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-1-氧化物；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基吡啶-1-氧化物；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-羟基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-羟基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-2-(1-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(1-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-2-(5-溴-1-新戊酰基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-新戊酰基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(5-溴-3-(1-氰基-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙酸甲酯；
-(Z)-2-(5-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-5-溴-3-(1-氰基-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲哚-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；
-((Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
-(R,Z)-苯甲基-4-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸酯；
-(R,Z)-叔丁基-5-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代戊酸酯；
-(R,Z)-苯甲基-2-氨基-4-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酸酯；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(S,Z)-3-(2-(1-(3-氨基丁酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(1-(2-氨基乙酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(S,Z)-3-(2-(1-(2-氨基-3-羟基丙酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(5-氧代吡咯烷-2-羰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(R,Z)-3-(2-(5-溴-1-(2,6-二氨基己酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈二盐酸盐；
-二氢磷酸(Z)-3-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙酯；
-(Z)-2-(1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-3-(6-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-3-[2-氰基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙烯基]-苯甲腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-氯-吡啶-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-[2-氰基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙烯基]-苯甲腈；
以及其药学上可接受的盐。
优选地，可以列举以下化合物清单：
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈盐酸盐；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-乙氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-乙基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3-溴苯基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(3-溴苯基)吡啶-3-基)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(苯基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(苯甲基硫基)吡啶-3-基)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(3,4-二甲氧基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二乙基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-氟苯基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-氟苯基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-(二甲基氨基)乙基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(E)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(二甲基氨基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(二甲基氨基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(乙基硫基)苯甲腈；
-(Z)-N-(3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)吡啶-4-基)新戊酰胺；
-(Z)-N-(3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)吡啶-4-基)新戊酰胺；
-(Z)-2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-1-氧化物；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基吡啶-1-氧化物；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-羟基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-羟基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
以及其药学上可接受的盐。
更优选地，可以列举以下化合物清单：
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-乙氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(甲基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(苯基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(苯甲基硫基)吡啶-3-基)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二乙基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-氟苯基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((4-氟苯基)硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(E)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(二甲基氨基)苯甲腈；
-(Z)-2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-1-氧化物；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基吡啶-1-氧化物；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；
以及其药学上可接受的盐。
更优选地，可以列举以下化合物清单：
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-氯吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(甲基硫基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(二乙基氨基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(E)-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)-丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(E)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(二甲基氨基)苯甲腈；
-(Z)-2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-1-氧化物；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基吡啶-1-氧化物；
-(Z)-3-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；
以及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，化合物选自：
-(Z)-2-(1-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(1-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-2-(5-溴-1-新戊酰基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-新戊酰基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(5-溴-3-(1-氰基-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙酸甲酯；
-(Z)-2-(5-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-5-溴-3-(1-氰基-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲哚-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；
-((Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
-(R,Z)-苯甲基-4-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸酯；
-(R,Z)-叔丁基-5-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代戊酸酯；
-(R,Z)-苯甲基-2-氨基-4-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酸酯；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(S,Z)-3-(2-(1-(3-氨基丁酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(1-(2-氨基乙酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(S,Z)-3-(2-(1-(2-氨基-3-羟基丙酰基)-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-(5-氧代吡咯烷-2-羰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(R,Z)-3-(2-(5-溴-1-(2,6-二氨基己酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈二盐酸盐；
-二氢磷酸(Z)-3-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙酯；
以及其药学上可接受的盐。
优选地，化合物选自：
-(Z)-2-(1-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(1-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-2-(5-溴-1-新戊酰基-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)-3-(2-(5-溴-1-新戊酰基-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-3-(5-溴-3-(1-氰基-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙酸甲酯；
-(Z)-2-(5-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)丙烯腈；
-(Z)5-溴-3-(1-氰基-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲哚-1-甲酸-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；
-((Z)-3-(2-(5-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(Z)-5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
-(R,Z)-苯甲基-4-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸酯；
-(R,Z)-叔丁基-5-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代戊酸酯；
-(R,Z)-苯甲基-2-氨基-4-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酸酯；
-(R,Z)-3-(2-(5-溴-1-(2,6-二氨基己酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈二盐酸盐；
-二氢磷酸(Z)-3-(5-溴-3-(1-氰基-2-(5-氰基-2-甲氧基苯基)乙烯基)-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙酯；
以及其药学上可接受的盐。
在一个更优选实施方式中，化合物选自：
-(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
-(E)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈；
以及其药学上可接受的盐。优选化合物是具有下式并且在本文中也称为化合物“38”的(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈：
Figure BDA0002021065700000341
WO 2010/1502111和WO 2014/086964中公开了本发明化合物的化学结构和其制备方法。
本发明涉及：
-一种用于治疗和/或预防子宫内膜异位的药物组合物，该药物组合物包含包括所公开的任一实施方式在内的具有上文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物，；和/或
-一种用于治疗和/或预防子宫内膜异位的药物组合物，该药物组合物包含包括所公开的任一实施方式在内的具有上文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物和药学上可接受的载体；和/或
-一种用于治疗和/或预防子宫内膜异位的药物组合物，该药物组合物包含(a)包括所公开的任一实施方式在内的具有上文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物，和(b)其它抗子宫内膜异位药物；和/或
-一种产品或试剂盒，其以组合制剂形式含有(a)包括所公开的任一实施方式在内的上文所公开的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物，和(b)其它抗子宫内膜异位药物，以同时、分别或顺序地用于治疗子宫内膜异位；和/或
-一种组合制剂，其包含(a)包括所公开的任一实施方式在内的上文所公开的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物，和(b)其它抗子宫内膜异位药物，以同时、分别或顺序地用于治疗子宫内膜异位；和/或
-上文所定义的药物组合物或包括所公开的任一实施方式在内的具有上文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物在制造用于治疗子宫内膜异位的药物中的用途；和/或
-上文所定义的药物组合物或包括所公开的任一实施方式在内的具有上文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物和(b)其它抗子宫内膜异位药物在制造用于治疗子宫内膜异位的药物中的用途；和/或
-一种用于治疗有需要的受试者的子宫内膜异位的方法，该方法包含施用有效量的上文所定义的药物组合物或包括所公开的任一实施方式在内的具有上文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物；和/或
-一种用于治疗有需要的受试者的子宫内膜异位的方法，该方法包含施用有效量的上文所定义的药物组合物或包括所公开的任一实施方式在内的具有上文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物和药学上可接受的载体；和/或
-一种用于治疗有需要的受试者的子宫内膜异位的方法，该方法包含施用有效量的上文所定义的药物组合物或包括所公开的任一实施方式在内的具有上文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物和(b)其它抗子宫内膜异位药物；和/或
-一种用于治疗有需要的受试者的子宫内膜异位的方法，该方法包含施用有效量的上文所定义的药物组合物或包括所公开的任一实施方式在内的具有上文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的任何化合物和有效量的包含抗子宫内膜异位药物的药物组合物。
如本文所用，术语“治疗”是指旨在改善患者的健康状况的任何行为，如治疗、预防、防治和延迟子宫内膜异位。在某些实施方式中，此种术语是指改善或根除与子宫内膜异位有关的疾病或症状。在其它实施方式中，该术语是指通过向患有子宫内膜异位的受试者施用一种或多种治疗剂使此种疾病的扩散或恶化达最小。
“有效量”是指本发明药物组合物预防、去除或降低包括人在内的哺乳动物的子宫内膜异位的有害作用的量。应理解，本领域技术人员可以根据患者、病理、给药模式等调整施用剂量。例如，本发明化合物可以每千克体重0.01至500mg、1至300mg、5至150mg、10至100mg，优选约40或100mg的剂量使用。在一个特定的实施方式中，根据本发明的药物组合物包含每千克体重0.01至500mg、1至300mg、5至150mg、10至100mg，优选约40或100mg本发明化合物。可以每天一次、每两天一次、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次……施用本发明的组合物。应理解，本领域技术人员可以根据患者、病理、给药模式等调整施用剂量。在一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含每千克体重40mg剂量的如本文所定义的化合物。可以在人类中每天一次、每两天一次、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次施用此种优选组合物，优选每天一次。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指可能患有子宫内膜异位的任何受试者或患者。优选地，此类术语包括哺乳动物，优选人，并且更优选妇女。在一个特定的实施方式中，“受试者”或“患者”未患癌症，如卵巢癌或乳癌。
如本文所用，术语“约”将是本领域普通技术人员所理解的，并且在某种程度上根据其使用的上下文而变化。如果使用本领域普通技术人员不能根据上下文明确了解“约”，则该术语是指最多加或减特定术语的20％，优选10％。
给药途径可以是局部、透皮、经口、经直肠、舌下、鼻内、鞘内、肿瘤内或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和/或皮内)。优选地，给药途径是肠胃外，优选通过静脉内注射。该药物组合物适用于上述途径中的一种或几种。药物组合物、试剂盒、产品或组合制剂优选通过注射或通过静脉内输注合适的无菌溶液来施用，或以液体或固体剂型经由消化道施用。
可以将药物组合物以本领域已知的方式配制成在药学上相容的溶剂中的溶液或配制成在合适的药物溶剂或媒介物中的乳液、悬浮液或分散液，或配制成含有固体媒介物的丸剂、片剂或胶囊。适用于口服施用的本发明制剂可以是离散单元的形式，如胶囊、小药囊、片剂或锭剂，其各自含有预定量的活性成分；粉末或颗粒的形式；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；或水包油型乳液或油包水型乳液形式。用于经直肠给药的制剂可以是掺入了活性成分和载体如可可脂的栓剂的形式或灌肠剂的形式。适用于肠胃外给药的制剂优选包含活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选与接受者的血液等渗。此种制剂各自还可以含有其它药学上相容和无毒的助剂，如稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、染料、乳化剂或调味物质。本发明的制剂包含活性成分以及其药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。载体必须在与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。药物组合物有利地通过注射或静脉内输注合适的无菌溶液或以口服剂型通过消化道施加。更有利地，药物组合物通过静脉内注射纳米悬浮液来给药，所述纳米悬浮液优选包含1至100mg/mL，更优选约50mg/mL如本文所定义的化合物。用于安全并有效地施用这些化疗剂中的大多数的方法是本领域技术人员已知的。另外，其施用如标准文献中所述。
可以在抗子宫内膜异位药剂的非详尽清单中选择其它抗子宫内膜异位药物。“抗子宫内膜异位药物”是指具有预防和/或治疗子宫内膜异位的治疗作用的任何药剂。特别地，抗子宫内膜异位药物选自非类固醇消炎药(NSAID)、阿片样物质、激素避孕药、生长因子抑制剂、内源性血管生成抑制剂、烟曲霉素类似物、他汀、环氧化酶-2抑制剂、植物化学化合物、免疫调节剂、多巴胺激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂、孕酮、达那唑和促性腺激素释放激素激动剂。
附图说明
图1：实验研究的方案阶段。
图2：在同系小鼠中的离体临床评估(植入物体积(mm3)和重量(g))。
具体实施方式
本发明的其他方面和优势将在以下实验部分中公开。以下实施例说明本发明并且以非限制性说明的形式给出。
实施例
实施例1：用化合物38处理的同系小鼠中子宫内膜异位病变的回波描记和离体评 估。
方案：
方案总结在图1中。更特别地，在D-1向20只同系小鼠中注入雌二醇。在D0在每只小鼠中植入腹膜内子宫角植入物。D7至D21每2天以100mg/kg/BW剂量在10只小鼠(处理组)中静脉内施用化合物38的纳米悬浮液(50mg/mL)。
在D23处死小鼠，并且移出植入物以用于离体临床评估。
结果：
如说明离体临床评估的图2所示，被处理小鼠的植入物体积和重量二者均低于对照组(媒介物)。
这些结果证明了本发明化合物的减少子宫内膜异位病变的治疗作用，从而证明了治疗和/或预防子宫内膜异位的有效作用。

Claims (3)

1.包含(Z)-3-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈或其药学上可接受的盐中的一种盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防子宫内膜异位的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，所述药物组合物还包含其它抗子宫内膜异位药物，所述药物选自非类固醇消炎药、阿片样物质、激素避孕药、生长因子抑制剂、内源性血管生成抑制剂、烟曲霉素、他汀、环氧化酶-2抑制剂、植物化学化合物、免疫调节剂、多巴胺激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂、孕酮、达那唑和促性腺激素释放激素激动剂。
3.一种试剂盒在制备用于同时、分别或顺序地治疗子宫内膜异位的组合制剂中的应用，所述试剂盒包含(a)根据权利要求1所述的化合物；和(b)其它抗子宫内膜异位药物。
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