KR102532912B1 - 자궁 내막증 치료용 인돌의 신규 유도체 - Google Patents

자궁 내막증 치료용 인돌의 신규 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

자궁 내막증 치료용 인돌의 신규 유도체
본 발명은 의약 분야에 관한 것이고, 특히 자궁 내막증을 치료하기 위한 인돌 유도체의 용도에 관한 것이다.
자궁 내막증은 복강 내에 자궁 내막의 존재를 초래하는 호르몬 의존성 염증성 질환이다. 자궁 내막증 병변은 피상적이거나 심할 수 있으며 난소 낭종 (자궁 내막종)을 유발할 수 있다. 이러한 병변의 형성 메커니즘은 이중이다. 첫째, 이소성 자궁 내막 세포가 각 월경에서 튜브를 통해 복막강으로 다시 유입되면, 이러한 세포들이, 일단 복강 내에 들어오면, 부착하고 복막을 침범하여, 증식하여, 병변을 형성할 것이다. 이소성 자궁 내막증 병변의 증식은 호르몬 요인, 특히 국소 및 전신성 에스트라디올 생산, 및 또한 복막에서의 국소 염증 반응 및 병변에 대한 영양 요인 (사이토카인, 케모카인, 혈관 형성 인자, 프로스타글란딘)의 생성에 의존한다.
자궁 내막증 세포의 증식을 막을 수 있는 많은 분자들이 현재 개발 중이다. 이들 분자는 호르몬 수준에 작용하여 에스트라디올 (아로마타제 억제제 또는 에스트라디올, 프로게스틴에 대한 수용체)의 증식 효과를 차단하거나, 또는 염증 성분 (항산화제, 프로스타글란딘 억제제 또는 전-염증성 사이토카인)에 작용하거나, 또는 이들 세포에서 활성화된 MAPK 또는 mTOR-Akt 경로를 억제함으로써 염증 반응에 의해 유도된 자발적 세포 분열 신호 자궁 내막 세포를 차단함으로써 증식을 억제한다.
그러나, 이러한 메커니즘을 탐구하고 이해해야 할 필요성이 남아있으며, 따라서, 자궁 내막증을 치료 및/또는 예방하기 위한 효율적인 치료법에 적용될 새로운 분자를 개발할 필요가 있다.
이와 관련해서, 본 발명자들은 놀랍게도 MKLP2 억제제 특성 덕분에 암 치료에 대하여 WO 2010/150211 및 WO 2014/086964에 개시된 인돌 유도체가, 자궁 내막증을 치료하기 위한 치료에 또한 사용될 수 있음을 입증하였다. 특히, 본 발명자들은 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 복강 내 이식 부피 및 중량을 감소시킴을 입증하였다.
본 발명은 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하기 위한,
하기 화학식 (I)의 화합물; 인돌 코어의 질소 원자가 COR7 및 CO2R7기로 이루어진 군으로부터 선택된 군에 의해 치환된 상기 화학식 (I)의 화합물; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나에 관한 것이다:
Figure 112019052056978-pct00001
여기서:
- X는 질소 원자, C-CN 단위 또는 N+-O- 단위, 바람직하게는 질소 원자 또는 C-CN 단위를 나타내며;
- R1 및 R1'은 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 또는 카르복실기 또는 하나의 -NR11R12 단위로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기를 나타내고, 여기서 R11 및 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나 R11 및 R12가 함께 하나 또는 수 개의 헤테로 원자, 바람직하게는 (C1-C3)알콕시기에 의해 선택적으로 개재된(interrupted) 3- 내지 7-원 고리를 형성하며;
- R2는 하기를 나타내며:
■ 라디칼 (C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C1-C6)알킬-아릴옥시, (C1-C6)알킬-헤테로아릴옥시, 상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐, 또는 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴 또는 티오-(C1-C6)-알킬-헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시기로 선택적으로 치환되며,
■ -NR4R5 단위, O-(C1-C6)알킬-NR4R5 단위 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 단위, 여기서 R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R4 및 R5 중 적어도 하나는 H가 아닌 조건으로 R4 및 R5는 함께 하나 또는 수 개의 헤테로 원자에 의해 선택적으로 개재된 3- 내지 7-원 고리를 형성하며,
■ NHCOR6 단위, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
■ 적어도 하나의 할로겐, 트리플루오로메틸기, 또는 (C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기,
■ 할로겐,
■ 하이드록시; 및
- R3는 수소, (C1-C3)알킬기, (C1-C3)알콕시기 또는 할로겐, 바람직하게는 불소를 나타내며;
R7은 하기를 나타내며:
- 적어도 하이드록시기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)n폴리알킬옥시기 (여기서 n은 1<n<6이며), 인산 또는 피로인산기 및 그의 염 또는 (C1-C3)알킬 에스테르, R8기, -NHCO2R8 단위, COR8기, 또는 CO2R8기로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬기,
여기서 R8은 :
- (C1-C6)알킬기,
- 아릴, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로아릴,
- -NR9R10 단위, 여기서 R9 및 R10이 수소, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R9 및 R10이 함께 하나 또는 수 개의 헤테로 원자에 의해 선택적으로 개재된, 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 선택적으로 고리는 적어도 하나의 (C1-C6)알킬기로 치환되며;
- NH-NR9R10 단위, 여기서 R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같고; 또는
- 포화 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)를 가지는 화합물은 (Z)-이성체 (화학식 Ia)이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)를 가지는 화합물은 (E)-이성체 (화학식 Ib)이다.
특히, 화합물은 R1'가 H인 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)를 갖는다. 특히, 화합물은 R1이 브롬 또는 염소 중에서 선택된 할로겐인 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)를 가진다. 대안적으로, R1'은 브롬, 염소, 또는 불소 중에서 선택된 할로겐이다. 특히 R1은 H이고 R1'은 브롬, 염소, 또는 불소 중에서 선택되는 할로겐이다.
바람직하게는, 화합물은 R2가 하기인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)를 갖는다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, 페녹시, 상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
■할로겐;
■ R4-N-R5단위 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 단위, 여기서 R4 및 R5는 R4 및 R5 중 적어도 하나는 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, (C1-C6)알킬기를 나타내며,
■ NHCOR6 단위, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴, 상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시기에 의해 선택적으로 치환되며;
■ 적어도 하나의 할로겐, 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 아릴기; 또는
■ 헤테로아릴기.
더욱 바람직하게는, 화합물은 R2가 하기와 같은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)를 가진다:
■ 메톡시기, 에톡시기 및 이소프로폭시기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼 (C1-C6)알콕시, 또는 트리플루오로메틸과 같은 불소로 선택적으로 치환된 페녹시기;
■ 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐,
■ R4-N-R5 단위 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 단위, 여기서 R4 및 R5는 메틸기 또는 에틸기를 나타내며:
■ NHCOR6 단위, 여기서 R6은 tert-부틸기를 나타내며;
■ 적어도 하나의 불소 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된, 티오-메틸기, 티오-에틸기, 티오-벤질기, 티오-피리디닐기 및 티오-페닐기로 이루어진 군에서 선택된 라디칼;
■ 적어도 하나의 브롬 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
■ 푸란 또는 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기.
매우 특별한 양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
(Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 하이드로클로라이드;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3,4-디메톡시)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페녹시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(에틸티오)벤조니트릴;
(Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(푸란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-시아노-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-메틸 3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로파노에이트;
(Z)-2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴:
(Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
((Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-tert-부틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
(R,Z)-벤질-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-옥소부타노에이트;
(R,Z)-tert-부틸-5-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-옥소펜타노에이트;
(R,Z)-벤질-2-아미노-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(S,Z)-3-(2-(1-(3-아미노부타노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(1-(2-아미노아세틸)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메 톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(S,Z)-3-(2-(1-(2-아미노-3-하이드록시프로파노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(5-옥소피롤리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(R,Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2,6-디아미노헥사노일)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 디하이드로클로라이드;
(Z)-3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로필 디하이드로젠 포스페이트;
(Z)-2-(1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-이소프로폭시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-3-[2-시아노-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-비닐]-벤조니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-아미노-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-클로로-피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-[2-시아노-2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)-비닐]-벤조니트릴;
보다 바람직하게는, 화합물은 하기로 이루어진 군 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
본 발명은 또한 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하기 위한, 유효 성분으로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
선택적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 추가의 항-자궁 내막증 약물, 바람직하게는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAIDs), 오피오이드, 호르몬성 피임약, 성장 인자 억제제, 내인성 혈관 형성 억제제, 푸마길린 유사체 (fumagillin analogues), 스타틴, 사이클로-옥시게나제-2 억제제, 파이토케미컬 화합물, 면역조절제, 도파민 작용제, 퍼옥시즘 증식자-활성화 수용체 작용제, 프로게스틴, 다나졸, 및 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 항-자궁 내막증 약물을 포함한다.
또한, 본 발명은 자궁 내막증의 치료에서 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 복합 제제로서 (a) 본 발명의 화합물; 및 (b) 추가의 항-자궁 내막증 약물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
도 1: 실험 연구의 프로토콜 단계.
도 2: 동생성 (syngenic) 마우스에서의 생체 외 임상적 평가(이식 부피 (mm3)및 중량 (g)).
본 발명자들은 자궁 내막증 치료를 위한, 치료학적인 관심사를 나타내는 화학식 (I)의 인돌 유도체의 계열을 확인하였다:
Figure 112019052056978-pct00002
,
따라서, 본 발명은 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나에 관한 것이다:
Figure 112019052056978-pct00003
여기서:
- X는 질소 원자, C-CN 단위 또는 N+-O- 단위, 바람직하게는 질소 원자 또는 C-CN 단위를 나타내며;
- R1 및 R1'은 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 또는 카르복실기 또는 하나의 -NR11R12 단위로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기를 나타내며, 여기서 R11 및 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나 R11 및 R12가 함께 하나 또는 수 개의 헤테로 원자에 의해 선택적으로 개재된 3- 내지 7-원 고리를 형성하며;
- R2는 하기를 나타내며:
■ 라디칼 (C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C1-C6)알킬-아릴옥시, (C1-C6)알킬-헤테로아릴옥시, 상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환되며,
■ 하이드록시,
■ 할로겐,
■ -NR4R5 단위, O-(C1-C6)알킬-NR4R5 단위 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 단위, 여기서 R4 및 R5는 H 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R4 및 R5 중 적어도 하나는 H가 아닌 것을 조건으로 R4 및 R5는 함께 하나 또는 수 개의 헤테로 원자에 의해 선택적으로 개재된 3- 내지 7-원 고리를 형성하며,
■ NHCOR6 단위, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴 또는 티오-(C1-C6)-알킬-헤테로아릴, 상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시기로 선택적으로 치환되며,
■ 적어도 하나의 할로겐, 트리플루오르메틸기, 또는 (C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 아릴기, 또는
■ 할로겐, 트리플루오르메틸기 또는 (C1-C3)알콕시기로 결국 치환된 헤테로 아릴기; 및
- R3는 수소, (C1-C3)알킬기, (C1-C3)알콕시기 또는 할로겐, 바람직하게는 불소를 나타내며;
특정 실시양태에서, R1 또는 R1'이 상기 정의된 바와 같은 하나의 R11-N-R12 단위 또는 카복실기로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알콕시기인 경우, R2는 할로겐이 아닌 화학식 (I)의 화합물.
바람직한 실시양태에서, R1 및 R1'은 하나가 할로겐 또는, 카복실기 또는 상기 정의된 바와 같은 하나의 R11-N-R12 단위로 선택적으로 치환된, (C1-C3)알콕시기를 나타낸다. 보다 바람직한 실시양태에서, R1 및 R1'은 하나가 할로겐 또는 (C1-C3) 알콕시기를 나타낸다.
본 발명은 또한 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물의 전구약물, 바람직하게는 인돌 코어의 질소 원자가 치환된 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 인돌 코어의 질소 원자가 COR7 및 CO2R7기로 이루어진 군으로부터 선택된 군으로 치환된 전구약물에 관한 것으로, 여기서 R7은 하기를 나타낸다:
- 적어도 하이드록시기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)n폴리알킬옥시기 (여기서 n은 1<n<6이며), 인산 또는 피로인산기 및 그의 염 또는 (C1-C3)알킬 에스테르, R8기, -NHCO2R8 단위, COR8기, 또는 CO2R8기로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬기, 여기서 R8은 하기이며:
- (C1-C6)알킬기,
- 아릴, (C1-C6)알킬아릴, 또는 헤테로아릴,
- NR9R10 단위, 여기서 R9 및 R10이 수소, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R9 및 R10이 함께 하나 또는 수 개의 헤테로 원자에 의해 선택적으로 개재된, 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 선택적으로 고리는 적어도 하나의 (C1-C6)알킬기로 치환되며;
- NH-NR9R10 단위, 여기서 R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같고; 또는
포화 헤테로사이클 또는 헤테로아릴.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019052056978-pct00004
여기서 X, R1, R1', R2, 및 R3은 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하기 위해 상기 정의된 바와 같다. 이는 또한 본 문서에 정의된 바와 같은 그의 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019052056978-pct00005
여기서 X, R1, R1', R2, 및 R3은 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하기 위해 상기 정의된 바와 같다. 이는 또한 본 문서에 정의된 바와 같은 그의 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되기 위한, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나에 관한 것이다:
Figure 112019052056978-pct00006
,
여기서 X, R1, R1', R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, Ra는 COR7 및 CO2R7기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며, 여기서 R7은 하기를 나타낸다:
- 적어도 하이드록실기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)n폴리알킬옥시기, (여기서 n은 1<n<6이며), 인산 또는 피로인산기 및 그의 염 또는 (C1-C3)알킬 에스테르, R8기, -NHCO2R8 단위, COR8기, 또는 CO2R8기로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬기, 여기서 R8은 하기이다:
- (C1-C6)알킬기,
- 아릴, (C1-C6)알킬아릴, 또는 헤테로아릴,
- NR9R10 단위, 여기서 R9 및 R10이 수소, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R9 및 R10이 함께 하나 또는 수 개의 헤테로 원자에 의해 선택적으로 개재된, 3- 내지 7-원 고리를 형성하고, 선택적으로 고리는 적어도 하나의 (C1-C6)알킬기로 치환되며;
- NH-NR9R10 단위, 여기서 R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같으며; 또는
- 포화 헤테로사이클 또는 헤테로아릴.
본 발명에 따르면, 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다: 예를 들어 C1-C3 또는 C1-C6과 같은 접두사를 갖는 본원에서 언급된 용어는 C1-C2 또는 C1-C5와 같은 더 적은 수의 탄소 원자와 또한 사용될 수 있다. 만약, 예를 들어, 용어 C1-C3가 사용되는 경우, 이는 상응하는 탄화수소 쇄가 1 내지 3개의 탄소 원자, 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함할 수 있음을 의미한다. 만약, 예를 들어, 용어 C1-C6이 사용되는 경우, 이는 상응하는 탄화수소 쇄가 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "알킬"은 포화된, 선형 또는 분지형 지방족기를 가리킨다. 용어 "(C1-C3)알킬"은 보다 구체적으로 메틸 ("Me"라고도 함), 에틸 ("Et"라고도 함), 프로필, 또는 이소프로필을 의미하는 것으로, 용어 "(C1-C6)알킬"은 보다 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 프로필, 펜틸 또는 헥실을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 및 보다 바람직하게는 염소 또는 브롬에 상응한다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-(에테르) 결합에 의해 분자에 결합된 상기 정의된 알킬기에 상응한다. (C1-C3)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 및 이소프로필옥시를 포함한다. (C1-C6)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. 용어 (C1-C6)n폴리알킬옥시는 그렇게 하여 선형 폴리(C1-C6)알킬렌 글리콜 쇄, 바람직하게는 선형 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 형성하는 결합된 n(C1-C6)알킬옥시에 상응한다. 바람직하게는, n은 1<n<6이다.
용어 "티오"는 결합된 -S-(티오에테르)에 의해 분자에 결합된 상기 정의된 알킬기에 상응한다. 티오-(C1-C6)알킬기는 티오-메틸, 티오-에틸, 티오-프로필, 티오-부틸, 티오-펜틸 및 티오-헥실을 포함한다.
용어 "아릴"은 선택적으로 치환된, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이-사이클릭 방향족 탄화수소이다. 아릴은 페닐 ("Ph"라고도 함), 바이페닐 또는 나프틸일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14 개 사이의 원자를 포함하고 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 방향족, 모노- 또는 폴리-사이클릭기에 상응한다. 이러한 모노- 및 폴리-사이클릭 헤테로아릴기의 예는: 피리딜, 디하이드로피리딜, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 아조시닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아키닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티안트레닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1-힌다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 이사티닐, 디하이드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 티오푸라닐일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 또는 6개의 원자를 포함하고 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 피리딜, 티아졸릴, 푸라닐, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 피롤리닐, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이다. 보다 바람직하게는, 헤테로아릴은 푸라닐 또는 트리아졸릴이다.
(C3-C6)사이클로알콕시는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시 및 사이클로헥속시를 포함하는 것으로, (C3-C6)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "포화된 헤테로사이클"은 5 내지 14개의 원자를 포함하고 적어도 하나의 헤테로원자 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 비-방향족 모노 - 또는 폴리-사이클릭기에 상응한다. 이러한 헤테로사이클의 예는 사이클로헥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 피페라지닐일 수 있다. 특히, 포화된 헤테로사이클은, 예를 들어 케톤으로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, 포화된 헤테로사이클은 옥소피롤리디닐이다.
"적어도 치환된"이라는 표현은 라디칼이 목록 중 하나 또는 수 개의 그룹으로 치환됨을 의미한다.
"Rx-N-Ry"는 "-NRxRy" 단위를 가리키기 위해 의도되었다.
용어 "카복실" "Boc" 및 "Cbz"는 각각 하기 "-COOH", "-C(= O)-O-C(CH3)3" 및 "-C(= O)-O-CH2-페닐" 그룹에 상응한다.
약학적으로 허용가능한 염은 무기산뿐만 아니라 유기산 염도 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가 염의 추가의 예는 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, 및 P. Heinrich Stahl 및 Camille G. Wermuth에 의해 편집된 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Used 2002에 실린 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 염은 말레에이트, 클로로하이드레이트, 브롬하이드레이트, 및 메탄설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, R1 및 R1'은 하나는 H이고 다른 하나는 할로겐 또는, 카복실기 또는 상기 정의된 바와 같은 하나의 R11-N-R12 단위로 선택적으로 치환된, (C1-C6)알콕시기를 나타낸다. 바람직하게는, R1' 또는 R1은 할로겐, 전형적으로, 브롬, 염소 또는 불소, 유리하게는 브롬 또는 염소, 보다 구체적으로는 브롬을 나타낸다. 대안적으로, R1' 또는 R1은 상기 정의된 바와 같은 하나의 R11-N-R12 단위 또는 카복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 하나의 R11-N-R12 단위 또는 카복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알콕시기, 더욱 바람직하게는 (C1-C3)알콕시기, 유리하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 더욱 바람직하게는 메톡시를 나타낸다. R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같고 바람직하게는 (C1-C3)알킬기, 및 보다 바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R1'은 H이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R1'은 브롬, 염소, 또는 불소 중에서 선택된 할로겐이고, R1은 H이다.
특히, R2는 하기를 나타낸다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시 또는 페녹시, 상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게는 브롬, 염소 또는 불소, 보다 바람직하게는 염소, 예컨대 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환되며;
■ 할로겐, 바람직하게는 브롬, 염소, 또는 불소, 보다 바람직하게는 브롬 또는 염소;
■ R4-N-R5 단위 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 단위, 여기서 R4 및 R5는 R4 및 R5 중 적어도 하나는 H가 아닌 것을 조건으로 하여, H 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내며;
■ NHCOR6 단위, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬기, 유리하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸을 나타내며;
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴, 상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 (C1-C6)알콕시기로 선택적으로 치환되며;
■ 적어도 하나의 할로겐, 또는 트리플루오르메틸기로 선택적으로 치환된 아릴기; 또는
■ 헤테로아릴기, 바람직하게는 푸란, 트리아졸, 피리딘, 티아졸, 피란, 피롤, 이미다졸, 테트라졸, 벤조푸란, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다진, 또는 테트라졸.
R2가 라디칼 (C1-C6)알콕시를 나타내는 특정 실시양태에서, 라디칼 (C1-C6)알콕시는 메톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R2는 하기를 나타낸다:
■ 메톡시기, 에톡시기, 및 이소프로폭시기로 이루어진 군으로부터 선택된, 바람직하게는 메톡시기, 및 이소프로폭시기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼 (C1-C6)알콕시, 또는 트리플루오로메틸과 같은 불소로 선택적으로 치환된 페녹시기;
■ 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐,
■ R4-N-R5 단위 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 단위, 여기서 R4 및 R5는 메틸 또는 에틸기를 나타내며;
■ 적어도 하나의 불소 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된, 티오-메틸기, 티오-에틸기, 티오-벤질기, 티오-피리디닐기 및 티오-페닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼;
■ 적어도 하나의 브롬 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
■ 푸란 또는 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기.
특히, R3는 수소, (C1-C3)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; (C1-C3)알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시; 또는 할로겐, 유리하게는 불소를 나타낸다. 바람직하게는, R3는 H, 메톡시 또는 불소이다. 보다 바람직하게는, R3는 H이다.
본 발명의 특정 실시양태에서:
- R1' 또는 R1은 할로겐, 전형적으로, 브롬, 염소 또는 불소, 유리하게는 브롬 또는 염소, 보다 구체적으로는 브롬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R1'은 H이다. 대안적으로, R1'은 브롬, 염소, 또는 불소 중에서 선택된 할로겐이고, R1은 H이다.
- R2는 하기를 나타낸다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시, 보다 바람직하게는 메톡시, 또는 이소프로폭시기, 및 트리플루오로메틸과 같은 불소로 선택적으로 치환되는 페녹시; 또는
■ 할로겐, 유리하게는 불소 및 염소, 보다 유리하게는 염소; 또는
■ R4-N-R5 단위 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 단위, 여기서 R4 및 R5는 (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 나타내며; 또는
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 바람직하게는 티오-메틸 또는 티오-에틸; 라디칼 티오-아릴, 바람직하게는 티오-페닐; 라디칼 티오-헤테로아릴, 바람직하게는, 티오-피리디닐; 또는 라디칼 티오-(C1-C6)알킬-아릴, 바람직하게는 티오-벤질; 상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐으로, 바람직하게는 불소, 트리플루오로메틸, 또는 (C1-C6)알콕시기로, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 보다 바람직하게는 메톡시로 선택적으로 치환되는 것;
■ 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게는 브롬, 또는 트리플루오르메틸기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
■ 헤테로아릴기, 바람직하게는 푸란, 트리아졸, 피리딘, 티아졸, 피란, 피롤, 이미다졸, 벤조푸란, 트리아졸, 또는 테트라졸, 및 보다 바람직하게는 푸란 또는 트리아졸; 및 선택적으로,
- R3는 수소 또는 (C1-C3)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; (C1-C3)알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시; 또는 할로겐, 유리하게는 불소를 나타낸다. 바람직하게는, R3는 H, 메톡시 또는 불소이다. 보다 바람직하게는, R3는 H이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서,
- R1' 또는 R1은 상기 정의된 바와 같은 하나의 R11-N-R12 단위 또는 카복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기, 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 하나의 R11-N-R12 단위로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알콕시기를 나타내는 것으로, 바람직하게는 여기서 R4 및 R5는 (C1-C3)알킬기 및 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기, 또는 카복실기, 보다 바람직하게는 (C1-C3)알콕시기, 보다 더욱 바람직하게는 메톡시를 나타낸다. 유리하게는, R1'은 H이다. 대안적으로 R1'은 브롬, 염소, 또는 불소 중에서 선택된 할로겐이고, R1은 H이다. 선택적으로, R1'은 메톡시이고 R1은 H이다;
- R2는 하기를 나타낸다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 보다 더욱 바람직하게는 메톡시; 또는 불소, 예컨대 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환되는 페녹시기; 또는
■ R4-N-R5 단위 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 단위, 여기서 R4 및 R5는 (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 나타내며; 또는
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 바람직하게는, 티오-메틸 또는 티오-에틸; 라디칼 티오-아릴, 바람직하게는 티오-페닐; 라디칼 티오-헤테로아릴, 바람직하게는, 티오-피리디닐; 또는 라디칼 티오-(C1-C6)알킬-아릴, 바람직하게는 티오-벤질; 상기 라디칼은 적어도 하나의 할로겐으로, 바람직하게는 불소, 트리플루오로메틸, 또는 (C1-C6)알콕시기로, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 보다 바람직하게는 메톡시로 선택적으로 치환되며;
■ 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게는 브롬, 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
■ 헤테로아릴기, 바람직하게는 푸란, 트리아졸, 피리딘, 티아졸, 피란, 피롤, 이미다졸, 벤조푸란, 피리다진, 또는 테트라졸, 및 보다 바람직하게는 푸란 또는 트리아졸; 및
- R3는 수소 또는 (C1-C3)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; (C1-C3)알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시; 또는 할로겐, 유리하게는 불소를 나타낸다. 보다 바람직하게는 R3는 H이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 용도를 위한 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Ra는 COR7 및 CO2R7기로 이루어진 군으로부터 선택되는 군이고 여기서 R7은 (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸기 또는 tert-부틸기를 나타낸다.
또 다른 특정 실시양태에서, Ra는 COR7 및 CO2R7기로 이루어진 군으로부터 선택되는 군이고 여기서 R7은 적어도 하기에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 tert-부틸기이다:
- 하이드록시기,
- n=3인 (C1-C6)n폴리알킬옥시기,
- R8기, -NHCO2R8 단위, COR8기, 또는 CO2R8기, 여기서 R8은 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는 R8은 하기이다:
- (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 tert-부틸기,
- (C1-C6)알킬아릴, 바람직하게는, 벤질기,
- NR9R10 단위, 여기서 R9 및 R10이 바람직하게 수소, 메틸기를 나타내거나 R9 및 R10이 함께 메틸기로 선택적으로 치환된, 피페라지닐 고리를 형성하며,
- 인산 또는 피로인산기 또는 그의 염, 바람직하게는 인산기.
또 다른 특정 실시양태에서, R7은 하기를 나타낸다:
- NH-NR9R10 단위, 여기서 R9 및 R10은 수소, 또는
- 포화 헤테로사이클, 바람직하게는 옥소피롤리디닐.
바람직한 실시 양태에서, Ra는 COR7 및 CO2R7기로 이루어진 군으로부터 선택된 군이고 R7은 메틸 또는 tert-부틸기, CO2CH3, N(CH3)2, 피페라지닐-CH3, NHBoc, Cbz, Boc, NH2 및 인산기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 군으로 치환된 (C1-C3)알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 중에서, 하기의 화합물 목록 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 인용될 수 있다:
(Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 하이드로클로라이드;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3,4-디메톡시)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페녹시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(에틸티오)벤조니트릴;
(Z)-N-(3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)피리딘-4-일)피발라미드;
(Z)-N-(3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)피리딘-4-일)피발라미드;
(Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(푸란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-하이드록시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-하이드록시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-시아노-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-메틸 3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로파노에이트;
(Z)-2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴:
(Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-카복실레이트;
((Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-tert-부틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-카복실레이트;
(R,Z)-벤질-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-옥소부타노에이트;
(R,Z)-tert-부틸-5-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-옥소펜타노에이트;
(R,Z)-벤질-2-아미노-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(S,Z)-3-(2-(1-(3-아미노부타노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(1-(2-아미노아세틸)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메 톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(S,Z)-3-(2-(1-(2-아미노-3-하이드록시프로파노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(5-옥소피롤리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(R,Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2,6-디아미노헥사노일)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 디하이드로클로라이드;
(Z)-3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로필 디하이드로젠 포스페이트;
(Z)-2-(1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-이소프로폭시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-3-[2-시아노-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-비닐]-벤조니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-아미노-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-클로로-피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-[2-시아노-2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)-비닐]-벤조니트릴;
바람직하게는, 하기의 화합물 목록 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 인용될 수 있다:
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 하이드로클로라이드;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3,4-디메톡시)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페녹시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(에틸티오)벤조니트릴;
(Z)-N-(3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)피리딘-4-일)피발라미드;
(Z)-N-(3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)피리딘-4-일)피발라미드;
(Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(푸란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-하이드록시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-하이드록시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-시아노-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
보다 바람직하게는, 하기의 화합물 목록 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 인용될 수 있다:
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
(Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(푸란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
보다 바람직하게는, 하기 화합물 목록 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 인용될 수 있다:
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
(Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(푸란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
(Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
(Z)-2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-메틸 3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로파노에이트;
(Z)-2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴:
(Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-카복실레이트;
((Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-tert-부틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-카복실레이트;
(R,Z)-벤질-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-옥소부타노에이트;
(R,Z)-tert-부틸-5-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-옥소펜타노에이트;
(R,Z)-벤질-2-아미노-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(S,Z)-3-(2-(1-(3-아미노부타노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(1-(2-아미노아세틸)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메 톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(S,Z)-3-(2-(1-(2-아미노-3-하이드록시프로파노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-(5-옥소피롤리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(R,Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2,6-디아미노헥사노일)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 디하이드로클로라이드;
(Z)-3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로필 디하이드로젠 포스페이트.
바람직하게는, 화합물은 하기로 이루어진 군 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
(Z)-2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-메틸 3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로파노에이트;
(Z)-2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴:
(Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-카복실레이트;
((Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(Z)-tert-부틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-카복실레이트;
(R,Z)-벤질-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-옥소부타노에이트;
(R,Z)-tert-부틸-5-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-옥소펜타노에이트;
(R,Z)-벤질-2-아미노-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트;
(R,Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2,6-디아미노헥사노일)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 디하이드로클로라이드;
(Z)-3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로필 디하이드로젠 포스페이트.
보다 바람직한 실시형태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된다:
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
(E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
바람직한 화합물은 하기 화학식을 갖는 (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴이고 본원에서 또한 화합물 "38"로 명명된다:
Figure 112019052056978-pct00007
본 발명의 화합물의 화학 구조 및 그의 제조 방법은 WO 2010/150211 및 WO 2014/086964에 개시되어 있다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 임의의 화합물을 포함하는 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물; 및/또는
개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 임의의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물; 및/또는
(a) 개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 임의의 화합물, 및 (b) 추가의 항-자궁 내막증 약물을 포함하는, 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물; 및/또는
(a) 개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 개시된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)의 임의의 화합물 및 (b) 추가의 항-자궁 내막증 약물을 함유하는 자궁 내막증의 치료에서 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 복합 제제로서 제조물 또는 키트; 및/또는
(a) 개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 개시된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)의 임의의 화합물 및 (b) 추가의 항-자궁 내막증 약물을 포함하는, 자궁 내막증의 치료에서 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 복합 제제; 및/또는
상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 임의의 화합물의 자궁 내막중의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 용도; 및/또는
상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 임의의 화합물 및 (b) 추가의 항-자궁 내막증 약물의 자궁 내막증의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 용도; 및/또는
상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 임의의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 자궁 내막증을 치료하는 방법; 및/또는
상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 임의의 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 자궁 내막증을 치료하는 방법; 및/또는
상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 임의의 화합물의 유효량, 및 (b) 추가의 항-자궁 내막증 약물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 자궁 내막증을 치료하는 방법; 및/또는
상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 개시된 실시양태의 임의의 것을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 임의의 화합물의 유효량, 및 항-자궁 내막증 약물을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 자궁 내막증을 치료하는 방법.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료 (treatment)", "치료하다 (treat)" 또는 "치료하는 (treating)"은 자궁 내막증의 치료, 방지, 예방 및 지연과 같은 환자의 건강 상태를 개선시키기 위해 의도된 모든 행위를 의미한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용어는 자궁 내막증과 관련된 질병 또는 증상의 개선 또는 퇴치를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 이 용어는 하나 이상의 치료제를 이러한 질환을 갖는 대상에게 투여하는 것의 결과로 자궁 내막증의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
"유효량"에 의해 이는 인간을 포함하는 포유 동물에서, 자궁 내막증의 유해한 효과를 예방, 제거 또는 감소시키는 본 발명의 약학적 조성물의 양을 의미한다. 투여되는 양은 환자, 병리학, 투여 방식 등에 따라 당업자에 의해 적용될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 체중의 0.01 내지 500, 1 내지 300, 5 내지 150, 10 내지 100, 바람직하게는 약 40 또는 100 mg/kg의 양으로 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 체중의 0.01 내지 500, 1 내지 300, 5 내지 150, 10 내지 100, 바람직하게는 약 40 또는 100 mg/kg을 포함한다. 본 발명의 조성물은 1일 1회, 2일마다, 1주일에 2회, 1주일에 1회, 1달에 2회, 1달에 1회 투여될 수 있다. 투여되는 양은 환자, 병리학, 투여 방식 등에 따라 당업자에 의해 적용될 수 있음이 이해된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 체중의 40 mg/kg의 양으로 포함한다. 이러한 바람직한 조성물은 1일 1회, 2일마다, 1주일에 2회, 1주일에 1회, 1달에 2회, 1달에 1회, 바람직하게는 1일 1회 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상" 또는 "환자"라는 용어는 자궁 내막증을 앓을 수 있는 임의의 대상 또는 환자를 지칭한다. 바람직하게는, 이러한 용어는 포유동물, 바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 여성을 포함한다. 특정 실시양태에서, "대상" 또는 "환자"는 난소암 또는 유방암과 같은, 암에 걸리지 않거나 암을 가지지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 사용되는 환경에 따라 어느 정도 변할 것이다. 사용되는 문맥이 주어진 경우 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, "약"은 특정 용어의 ± 20%까지, 바람직하게는 10%를 의미할 것이다.
투여 경로는 국소, 경피, 구강, 직장, 설하, 비강 내, 척수강 내, 종양 내 또는 비경구 (피하, 근육 내, 정맥 내 및/또는 피내 포함)일 수 있다. 바람직하게는, 투여 경로는 모체 (parental), 바람직하게는 정맥 내 주사이다. 약학적 조성물은 전술한 경로 중 하나 또는 몇 가지에 대해 적용된다. 약학적 조성물, 키트, 제조물, 또는 복합 제제는 바람직하게는 주사에 의해 또는 정맥 내 주입 또는 적절한 멸균 용액에 의해, 또는 소화관을 통한 액체 또는 고형의 형태로 투여된다.
약학적 조성물은 약학적으로 호환성이 있는 용매에 용액으로서 또는 적절한 약학적 용매 또는 비히클에서의 에멀젼, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 당업계에 공지된 방법으로 고체 비히클을 함유하는 환제, 정제 또는 캡슐제로서 제형화될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 정량의 유효 성분을 함유하는, 캡슐, 샤셋 (sachet), 정제 또는 로젠지 (lozenges)와 같은 개별 단위의 형태; 분말 또는 과립 형태; 수성 액체 또는 비-수성 액체에서의 용액 또는 현탁액의 형태; 또는 수중유 (oil-in-water) 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 에멀젼의 형태일 수 있다. 직장 투여용 제형은 유효 성분 및 코코아 버터와 같은 담체를 혼입시킨 좌제의 형태, 또는 관장기의 형태일 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제형은 편리하게는, 바람직하게 수혈자의 혈액과 등장성인 유효 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 포함한다. 이러한 모든 제형은 또한 다른 약학적으로 호환성이 있고 무독성인 보조제, 예를 들어 안정제, 항산화제, 결합제, 염료, 유화제 또는 향료를 함유할 수 있다. 본 발명의 제형은 따라서 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 유효 성분 및 선택적으로 다른 치료 성분을 포함한다. 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능" 해야 한다. 약학적 조성물은 적합한 멸균 용액의 주사 또는 정맥 내 주입에 의해 또는 소화관에 의한 경구 투여로서 유리하게 적용된다. 보다 유리하게는, 약학적 조성물은 바람직하게는 1 내지 100 mg/mL 사이의, 보다 바람직하게는 약 50 mg/mL의 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, 나노현탁액의 정맥 주사에 의해 적용된다. 대부분의 이들 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 그들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다.
추가적인 항-자궁 내막증 약물은 항-자궁 내막증제의 비-한정적인 치료제 목록에서 선택될 수 있다. "항-자궁 내막증 약물"에 의해, 이는 자궁 내막증의 예방 및/또는 치료에 대해 치료 효과를 갖는 임의의 약제를 의미한다. 특히, 항-자궁 내막증 약물은 비스테로이드계 항염증제 (NSAID), 오피오이드, 호르몬 피임 약물, 성장 인자 저해제, 내인성 혈관 형성 저해제, 푸마길린 유사체, 스타틴, 사이클로- 옥시게나제-2 저해제, 파이토케미컬 화합물, 면역조절제, 도파민 작용제, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 작용제, 프로게스틴, 다나졸 및 고나도르토핀-방출 호르몬 작용제로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 추가의 양태 및 이점은 하기 실험 섹션에 개시될 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하고 비-제한적인 실시예로서 주어진다.
실시예
실시예 1 : 화합물 38로 처리된 동생성 (syngenic) 마우스에서의 자궁 내막증 병변의 초음파 및 생체 외 평가.
프로토콜:
프로토콜은 도 1에 요약되어 있다. 특히, 1일 전에 에스트라디올로 동생성 마우스 20마리를 인그레이빙(engraving)하였다. 복강 내 자궁뿔 (Intraperitoneal Uterine Horsn) 임플란트를 0일차에서 각 마우스에 이식하였다. 화합물 38의 나노현탁액 (50 mg/mL)을 2일마다 7일차에서 21일차까지 100 mg/kg/BW 용량으로 10 마리 (처리군)에 정맥 내 투여하였다.
23일 차에서 마우스를 희생시켰고 생체 외 임상 평가를 위해 임플란트를 제거하였다.
결과:
생체 외 임상적 평가를 나타내는도 2에 나타낸 바와 같이, 처리된 마우스에 대한 이식 부피 및 중량 모두는 대조군 (비히클)의 것보다 낮다.
이러한 결과는 본 발명의 화합물에 대한 자궁 내막증 병변을 감소시키는 치료 효과를 증명함으로써, 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방에 효과적인 효과를 입증한다.

Claims (14)

  1. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는, 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물:
    (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    - (E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 추가의 항-자궁 내막증 약물을 더 포함하는, 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 추가의 항-자궁 내막증 약물은 비스테로이드계 항염증제 (NSAID), 오피오이드, 호르몬 피임 약물, 성장 인자 저해제, 내인성 혈관 형성 저해제, 푸마길린 유사체, 스타틴, 사이클로-옥시게나제-2 저해제, 파이토케미컬 화합물, 면역조절제, 도파민 작용제, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 작용제, 프로게스틴, 다나졸, 및 고나도르토핀-방출 호르몬 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  4. 자궁 내막증의 치료에서 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 복합 제제로서 하기를 포함하는 키트:
    (a) 제1항에 따른 약학적 조성물; 및
    (b) 추가의 항-자궁 내막증 약물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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PL2928864T3 (pl) * 2012-12-07 2020-06-15 Biokinesis Nowe pochodne indolu do leczenia nowotworu, zakażeń wirusowych i chorób płuc

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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