JP2005504789A - 癌治療のための２−アロイルイミダゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
特定の構造式により表される化合物が開示される。R1は置換または非置換アリール基に任意に融合されている置換または非置換2-イミダゾリル基である。Z1は=O、=S、=NOR11および=NR11である。Rは式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)から選択される構造式により表される。構造式（II）〜（VII）の変数が下記に記載される。
Description
【０００１】
関連出願
本出願は、2001年9月13日出願の米国特許仮出願第60/322,105号（その全教示は参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
癌の治療に使用される多くの方法が現在利用可能である。しかしながら、相当な進歩にもかかわらず、多くの癌の治療は多数の理由により不十分である。
【０００３】
現在利用可能な治療に対して単に応答しないまたは不十分に応答する癌がまだ存在する。治療可能な癌を有する患者は、しばしば、猛烈な副作用を引き起こす薬物を用いた化学療法を受けなければならない。これらの薬物のうち少ししか経口的に使用され得ない。おそらく、癌化学療法に関連する最も深刻な問題は、多くの腫瘍による多剤耐性の発生である。例えば、初めはサイズを減少するかまたは寛解にさえなることによる抗癌治療に積極的に応答する多くの腫瘍は、薬物に対する耐性をしばしば発生する。１つより多くの薬剤に対する耐性を発生している腫瘍は、「多剤耐性」と呼ばれる。一旦、患者の癌が多剤耐性になった場合、さらなる疾患の進行を停止または遅らせることはほとんどできない。
【０００４】
従って、現在、癌の治療に使用される薬物の１つ以上の前記欠点を克服する新規な薬物が今でも必要である。従って、新規抗癌剤の所望の特性としては、現在治療不可能なまたはほとんど治療できない腫瘍に対する効力、多剤耐性腫瘍に対する効力、経口バイオアベイラビリティおよび／または副作用の減少が挙げられる。
【０００５】
発明の要旨
特定の2-アロイルイミダゾール化合物は、多くの種々の組織タイプに由来する癌細胞（多剤耐性癌細胞を含む）に対して細胞傷害性であることがここで見出されている。例えば、多剤耐性ヒト癌細胞株MES-SA/DX5およびHL-60/TX1000に対する化合物(1)〜(12)のIC50は、0.5μM未満であった（実施例12〜13および15参照）。これらの化合物の構造は実施例11に示される。さらに、ヌードマウスにおけるヒト乳癌細胞株MDA435由来の腫瘍の容積は、化合物(2)
【０００６】
【化１】
【０００７】
が経口投与された場合、50％より大きく減少した（実施例１４）。体重の変化は、化合物(2)で処置されたマウスにおいてほとんどまたは全く観察されず、当該化合物が最小の副作用を引き起こすことを示した。これらの結果に基づいて、新規2-アロイルイミダゾール化合物、これらの2-アロイルイミダゾール化合物を含有する医薬組成物および2-アロイルイミダゾール化合物を投与することによって癌を有する被験体を治療する方法が、本明細書に開示される。
【０００８】
本発明の一態様は、構造式(I)：
【０００９】
【化２】
【００１０】
により表される化合物である。
【００１１】
R1は置換または非置換アリール基に任意に融合されている置換または非置換2-イミダゾリル基である
【００１２】
Z1は=O、=S、=NOR11、または=NR11である。
【００１３】
Rは、(II)〜(VII)：
【００１４】
【化３】
【００１５】
から選択される構造式により表される。好ましくは、Rは構造式(II)または(V)により表される。
【００１６】
環A〜Fは独立して置換または非置換であり、アリール基に任意に融合されている。
【００１７】
R2は-H、置換または非置換アルキル基、あるいは置換または非置換アリール基である。
【００１８】
R3は置換または非置換アリール基あるいは置換または非置換脂肪族基である。
【００１９】
Xは共有結合、-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-または-N(R4)-C(=O)-である。
【００２０】
R4およびR5は独立して-H、脂肪族基または置換脂肪族基である。
【００２１】
R11は-Hあるいは置換または非置換アルキル基である。
【００２２】
一つの局面において、Rが構造式(II)で表される場合、Xは-S(O)-または-S(O)2-ではなく、R3は脂肪族または置換脂肪族基ではない。
【００２３】
本発明の別の態様は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤および構造式 (I)で表される化合物を含有する医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は有効量の化合物を含有する。
【００２４】
別の態様は、癌を有する被験体を処置する方法である。この方法は、構造式(I)で表される化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
【００２５】
開示される化合物は、癌を処置するために使用される場合に多くの利点を有する。最も重要なことは、これらは多くの多剤耐性細胞株に対して細胞傷害性であり、従って、他の伝統的な癌化学療法が失敗している場合に使用され得る。さらに、これらは最小の副作用を示し、経口投与される場合活性である。
【００２６】
発明の詳細な説明
開示される発明は、構造式(I)により表される化合物である。構造式(I)の変数は上記のとおりである。好ましくは、Xが共有結合、-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-または-N(R4)-C(=O)-であり、R3が置換または非置換アリール基である。より好ましくは、環A〜Fが置換または非置換アリール基であり；R2が-Hであり；R3が置換または非置換アリール基であり；Xが-C(R4R5)-、-N(R4)-または-O-（好ましくは-C(R4R5)-）であり；Z1が=Oである。さらにより好ましくは、環A〜Fが置換または非置換アリール基であり；R2が-Hであり；R3が置換または非置換フェニルまたはピリジル基であり；Xが-C(R4R5)-であり；R4およびR5が共に-Hであり；Z1が=Oである。
【００２７】
１つの局面において、R1で示される2-イミダゾリル（imidazoyl）基は、構造式(VIII)：
【００２８】
【化４】
【００２９】
R6〜R8は独立して-Hまたはアリール基に対する置換基である
により表される。アリール基に対する好適な置換基は以下に示される。好ましくは、R6およびR7は共に-Hであり、R8はアリール基環炭素に対する置換基である。
【００３０】
別の局面において、R1で示される2-イミダゾリル基は、芳香族環に融合され、構造式(IX)：
【００３１】
【化５】
【００３２】
により表される。
【００３３】
R10は-H、非置換脂肪族基 または置換脂肪族基、-C(O)-Rg、-S(O)2-Rgまたは-S(O)2-N(Rg)2であり；X1およびX2は独立して-CH-または-N-であり；環Gは置換または非置換であり；各Rgは-Hあるいは置換または非置換脂肪族基である。構造式(IX)において、好ましくは、R10は-HまたはC1〜C4アルキル基であり；X1は-N-であり；X2は-CH-であり；環Gは置換または非置換である。
【００３４】
好ましい態様において、本発明の化合物は構造式(X)または(XI)：
【００３５】
【化６】
【００３６】
により表される。
【００３７】
構造式(X)および(XI)において、環AおよびDは置換または非置換であり；R1は構造式(VIII)または(IX)で表され；Xは-C(R4R5)-、-O-または-N(R4)-（好ましくは-C(R4R5)-）であり；R3は置換または非置換フェニルまたはピリジル基である。より好ましくは、R1は構造式(VIII)または(IX)で表され、Xは-CH2-であり；R3は置換または非置換フェニルまたはピリジル基であり；R10は-HまたはC1〜C4アルキル基であり；X1は-N-であり；X2は-CH-であり；環Gは非置換である。
【００３８】
用語「アリール基」は、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびに、イミダゾリル、イソイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル（thiazoyl）、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾイル（trizaolyl）、1,2,4-トリアゾリル、およびテトラゾリルなどのヘテロアリール基をいう。
【００３９】
アリール基としてはまた、炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合された融合多環式芳香族環系が挙げられる。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。
【００４０】
脂肪族基は、完全に飽和された、または１つ以上の不飽和単位を含む直鎖状、分枝状または環状非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖状または分枝状脂肪族基は1〜約10個の炭素原子、好ましくは1〜約4個の炭素原子を有し、環式脂肪族基は3〜約10個の炭素原子、好ましくは3〜約8個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖状または分枝状アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチル）、あるいは3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。C1〜C4直鎖状または分枝状アルキル基あるいはC3〜C8環式アルキル基はまた、「低級アルキル」基と呼ばれる。
【００４１】
「アルキレン基」は-(CH2)n-で表される。nは1〜10、好ましくは1〜4の整数である。
【００４２】
非芳香族複素環式環は、１つ以上のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）を環に含む非芳香族炭素環式環である。環は5、6、7または8員であり得る。例としては、オキサゾリニル、チアゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（tetrahyrothiophenyl）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルが挙げられる。
【００４３】
脂肪族基、非芳香族複素環式基、ベンジルまたはアリール基環炭素に対する好適な置換基（炭素環式およびヘテロアリール、例えば、R7およびR8などの置換基）は、開示された化合物の抗癌活性を実質的に妨げない置換基である。置換基の例としては、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-ORa、-O-CORa、-CORa、■CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRdH-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb,-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SOkRa（kは0、1または2である）および-NH-C(=NH)-NH2が挙げられる。Ra〜Rdはそれぞれ独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基、好ましくはアルキル、ベンジルまたはアリール基である。さらに、一緒になった-NRaRdはまた、置換または非置換非芳香族複素環式基を形成し得る。非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有し得る。置換脂肪族基はまた、置換基として非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を有し得る。置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリール、または置換ベンジル基は１つより多い置換基を有し得る。
【００４４】
イミダゾリル環炭素に対する好ましい置換基（例えば、R7およびR8で表される置換基）としては、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、(C1〜C4アルキル)3-Si-O-(C1〜C4アルキレン)、ピリジル、ピリジルで置換されたC1〜C4アルキル、-NH-ピリジルで置換されたC1〜C4アルキル、-NH-ピリジルで置換されたC1〜C4ヒドロキシアルキル、-ピリジルで置換されたC1〜C4ヒドロキシアルキル、-S(O)2-(フェニル)、-S(O)2-(トルリル)、
【００４５】
【化７】
【００４６】
-C(O)-ピリジル、インドリル、-(C1〜C4アルキレン)-O-(C1〜C4アルキル)、-O-ピリジルで置換されたC1〜C4アルキル、-CHO、-C(O)-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-NH-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキレン)-ピリジル、オキサゾリニル、-C(O)-(C1〜C4アルキル)、-C=N-NH-フェニル、-C(O)-NH-ピリジル、-C(O)-NH-フェニル、-C=N-NH-(C1〜C4アルキル)、-C=N-N-(C1〜C4アルキル)2、-C(O)-NH-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-N-(C1〜C4アルキル)2、-C(O)-(N-モルホリノ)、-C(O)-イミダゾリル、-C(O)-NH-(C1〜C4ハロアルキル)、-C(O)-N-(C1〜C4ハロアルキル)2、-CH2-N3、イミダゾリルで置換されたC1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキレン-NHC(O)-(C1〜C4アルキル)、-C1〜C4アルキレン-NHC(O)-(フェニル)、-(C1〜C4アルキレン)-NHC(O)-(トルリル)、-C1〜C4-アルキレン-NHC(O)-(メトキシ、ジメトキシまたはトリメトキシフェニル)が挙げられる。Yは-S-、-O-または-N(-HまたはC1〜C4アルキルまたは置換アルキル)-である。構造式(VIII)で表されるイミダゾリル基において、R6およびR7が共に-Hであり、R8が-C(O)NH2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、2-ピリジル、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、
【００４７】
【化８】
であることが特に好ましい。
【００４８】
他のヘテロアリール環原子への３つの共有結合を有するヘテロアリール窒素原子に対する好適な置換基としては、-OHおよび-アルコキシ（好ましくはC1〜C4）が挙げられる。他のヘテロアリール環原子への３つの共有結合を有する置換されたヘテロアリール窒素原子は正に荷電する。正電荷は対アニオンにより釣り合う。好適な対アニオンは生理的に許容され得るものであり、塩化物、臭化物、酢酸塩、ギ酸塩などが挙げられる。他の好適なアニオンは、生理的に許容され得る塩に関する以下の節に記載される。
【００４９】
他のヘテロアリール環原子への２つの共有結合を有するヘテロアリール環窒素原子に対する好適な置換基（例えば、R6およびR10で表される置換基）は、非置換脂肪族基または置換脂肪族基、（ハロアルキルを含む）-C(O)Rg、-S(O)2-Rgまたは-S(O)2-N(Rg)2である。Rgは上記される。他のヘテロアリール環原子への２つの共有結合を有するヘテロアリール環窒素原子に対する好ましい置換基（例えば、R6およびR10で表される置換基）としては、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-(C1〜C4アルキレン)-O-(C1〜C4アルキレン)-トリ(C1〜C4アルキル)シラン、-S(O)2N(C1〜C4アルキル)2、-S(O)2NH(C1〜C4アルキル)または-S(O)2NH2が挙げられる。
【００５０】
環A〜Fに対する好ましい置換基としては、-F、-Cl、-Br、-C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CNまたは-NH2が挙げられる。環A〜Fは0個、1個またはそれより多い置換基を有し得る。
【００５１】
R3で表されるフェニルおよびピリジル環に対する好ましい置換基としては、-Br、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-COORe、-N(Re)2、-CON(Re)2、-NReCORf、-NHCONH2および-SO2N(Re)2が挙げられる。各ReおよびRfは独立して、-H、アルキルまたは置換アルキルから選択される。R3で表されるフェニル基に対するより好ましい置換基としては、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-NH2、-CONH2または-NHCORfが挙げられる。R3で表されるフェニル基に対するさらにより好ましい置換基としては、-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CNまたは-OCH3が挙げられる。R3で表されるフェニルまたはピリジル基は、0個、1個またはそれより多い置換基を有し得る。好ましくは、R3で表されるフェニル環は非置換または一置換である。置換される場合、置換基は、メチレン基に結合された炭素原子に対して好ましくはパラ位である。
【００５２】
本発明にはまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩が含まれ得る。従って、十分な酸性基、十分な塩基性基、または両方の官能基を有する本明細書に開示される化合物は、任意の多数の有機および無機塩基、ならびに無機および有機酸と反応して、塩を形成し得る。一般的に塩基性基を有する化合物から酸付加塩を形成するために使用される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。かかる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、n-カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
【００５３】
塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基由来のものが挙げられる。従って、本発明の塩を調製するのに有用なかかる塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
【００５４】
開示される化合物は、癌（多剤耐性癌を含む）を有する被験体を処置するために使用され得る。癌が薬物の処置を受けている間、腫瘍が当初該薬物に応答していた後に正常な速度の腫瘍増殖を回復する場合、癌は該薬物に耐性である。腫瘍が腫瘍質量の減少または腫瘍増殖の速度の減少を示す場合、腫瘍は「薬物に応答する」。用語「多剤耐性癌」は、２つ以上の薬物、典型的には５つ以上に耐性である癌をいう。
【００５５】
「有効量」は、化合物が多剤耐性癌を有する被験体に投与される場合に有益な臨床的成果が達成される化合物の量である。「有益な臨床的成果」としては、処置のない場合と比較した腫瘍質量の減少、腫瘍増殖の速度の減少、転移の減少、癌に関連する症状の重篤度の減少および／または被験体の寿命の増加が挙げられる。被験体に投与される化合物の正確な量は、疾患または状態の型および重篤度ならびに被験体の特徴（例えば、一般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物への寛容）に依存する。癌の程度、重篤度および型にも依存する。当業者はこれらおよび他の因子に依存した適切な投薬を決定し得る。開示される化合物の有効量は、典型的には約1mg/mm2/日〜約10g/mm2/日、好ましくは10mg/mm2/日〜約5g/mm2/日の範囲である。
【００５６】
開示された化合物は、任意の好適な経路により（例えば、カプセル剤、懸濁液または錠剤での経口的にまたは非経口投与により、が挙げられる）投与される。非経口投与としては、例えば、全身投与（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、または腹腔内注入による）が挙げられ得る。化合物はまた、処置対象の癌の型に依存して、経口的に（例えば、食事）、局所的に、吸入により（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入または鼻腔内滴下）、または直腸的に投与され得る。経口または非経口投与が投与の好ましい様式である。
【００５７】
開示される化合物は、癌の処置用の医薬組成物の一部として許容され得る医薬担体と共に被験体に投与され得る。投与対象の化合物の製剤は、選択される投与の経路に従って変化する（例えば、溶液、エマルジョン、カプセル）。好適な医薬担体は、化合物と相互作用しない不活性成分を含み得る。RemingtonのPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,PAに記載される技術などの標準的な医薬製剤化技術が使用され得る。非経口投与に好適な医薬担体としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌食塩水（約0.9％mg/mlのベンジルアルコールを含有する食塩水）、リン酸緩衝食塩水、ハンクス溶液、リンゲル溶液などが挙げられる。組成物を（例えば、硬質ゼラチンまたはシクロデキストラン（cyclodextrasn）のコーティングに）カプセル化する方法は当該分野で公知である（Bakerら,「ControlledRelease of Biological Active Agents」, John Wiley and Sons, 1986）。
【００５８】
任意に、開示される化合物は、他の抗癌剤（タキソール、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチンなど）と同時投与され得る。好ましくは、開示される化合物は、癌が多剤耐性を生じる前に、または癌が多剤耐性を生じたが、癌が使用された抗癌剤に対して完全に耐性になる前に同時投与される。この方法はまた、他の癌処置（手術、放射線療法など）と共に実施され得る。
【００５９】
「被験体」は哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医学処置の必要な動物、例えば、コンパニオン（companion）動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもあり得る。
【００６０】
開示される化合物は、実施例１〜１０に提供されるスキームおよび条件に従って調製され得る。
【００６１】
本発明は以下の実施例により例示されるが、何らの限定も意図されない。
【実施例】
【００６２】
実施例１．[1-(4-トリフルオロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メタノンの合成：
【００６３】
【化９】
【００６４】
1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン：1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（4g、0.033mol）を含有するDMF（50mL）の溶液を氷浴で冷却し、固体NaH（1.61g、0.040mol、60％油中分散）を小さく分割して添加した。この得られた懸濁液を室温に温め、30分間撹拌した。次いで、懸濁液を氷浴中で再冷却し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（6.67g、0.040mol）を滴下し、次いで室温にて一晩撹拌した。水（100mL）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。酢酸エチル抽出物を水（5×100mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色オイルとして粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、位置異性体の混合物として生成物を得た。淡褐色オイル（収量6.09g、74％）。Rf0.4 (MeOH/酢酸エチル 1:9 v/v); 1H-NMR (DMSO-d6) δ -0.1 (s,9H), 0.80-0.84 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 2H), 5.68&5.74 (s, 2H), 7.71 (m, 2H),8.38 (m, 2H), 8.53&8.59 (s, 1H), 8.98&9.03 (s, 1H).
【００６５】
1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1H-インドール-3-カルボアルデヒド（carbaldehyde）：インドール-3-カルボアルデヒド（1g、6.89×10-3mol）および4-トリフルオロベンジルブロミド（1.81g、7.58×10-3mol）を含有する乾燥THF（100mL）溶液に固体KOH（3g、0.053mol）を添加した。得られた懸濁液を1時間加熱還流した。室温に冷却後、水を添加し（100mL）、溶液を酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。あわせた酢酸エチル抽出物を水（3×50mL）で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで蒸発させ、白色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン（1:3v/v）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として純粋な生成物を得た（1.59g、76％）。Rf 0.5（酢酸エチル/ヘキサン1:1 v/v）；1H NMR (CDCl3) δ 5.51 (s, 2H), 7.38-7.50 (m,4H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.73 (d, J=9Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H),10.16 (s, 1H); ESMS計算値(C17H12F3NO): 303.09, 実測値304.1.
【００６６】
[1-(3,4-ジクロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メタノン：1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（250mg、1.00×10-3mol）を含有する乾燥THF溶液（50mL）を氷／アセトン浴で-78℃に冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド（0.60mL、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M溶液、1.20×10-3mol）を添加し、反応物を-78℃で30分間撹拌した。この溶液に、THF（20mL）に溶解させた1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1H-インドール-3-カルボアルデヒド（390mg、1.21×10-3mol）を滴下した。反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3でクエンチし、室温に温めた。得られた溶液を酢酸エチル（3×50mL）で抽出し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して褐色オイルを得た。この生成物をCH2Cl2（50mL）に再溶解させ、MnO2（500mg）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、褐色オイルとして粗生成物を得た。酢酸エチル/ヘキサン（1：1v/v）〜酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により白色固体として所望の生成物を得た（収量408mg、74％）； 1HNMR (CDCl3) δ 1.99 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 5.64 (2xs, 2H),6.24&6.30 (2xs, 2H), 7.36-7.97 (m, 7H), 8.66-8.75 (m, 2H), 9.03&9.08(2xs, 1H), 9.27&9.36 (2xs, 1H). ESMS計算値 (C29H29F3N4O2Si):550.20, 実測値: 451.1 (M+H)+.
【００６７】
[1-(3,4-ジクロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メタノン：[1-(3,4-ジクロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メタノン（300mg、5.45×10-4mol）を含有するエタノール（50mL）および2NHCl（20mL）溶液を2時間加熱還流した。室温に冷却させた後、溶液を2N NaOHで中和し、エタノールを減圧下で除去した。得られた懸濁液を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（3×50mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ濾過した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体として純粋な生成物を得た。Rf0.3 (1：9 酢酸エチル/MeOH); 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.83 (s, 2H),7.36 (m, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 9.14 (s, 1H), 9.53 (s,1H); ESMS計算値 (C23H15F3N4O)： 420.12,実測値： 421.1 (M+H)+.
【００６８】
実施例２．[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-(4-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾル-2-イル)-メタノンの合成：
【００６９】
【化１０】
【００７０】
ナフタレン（5.8g、45.3mmol）を含有する乾燥THF（20mL）溶液にNa（0.85g、37.0mmol）をN2下で加えた。室温にて15分撹拌した後、得られた緑色懸濁液を-78℃に冷却した。次いで2-[5-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジン（TetrahedronLett. 1976,285）（1g、3.34mmol）を含有する乾燥THF（20mL）の冷却（-78℃）溶液をカニューレを介して添加した。撹拌を-78℃で30分間、次いで室温で10分間継続した。反応をH2Oの添加により0℃にてクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（80mL）で希釈し、H2O（50mL）および鹹水（50mL）で連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で揮発性成分を除去した後、残渣を乾燥DMF（5mL）に撹拌しながら溶解させた。NaH（鉱油60％含有、0.2g、5.0mmol）を次いで添加した。15分間室温で撹拌した後、次いで、SEM-Cl（0.58g、3.5mmol）を含有する乾燥DMF（1mL）の溶液をゆっくり添加した。3時間室温で撹拌した後、反応混合物を冷H2O（50mL）に注ぎ;任意の不溶性材料を濾過除去した。次いで、濾液をジクロロメタン（3×30mL）で抽出し、H2O（3×50mL）、鹹水（50mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させた。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（4：1ヘキサン/酢酸エチル〜2：1 ヘキサン/酢酸エチル〜4：1 酢酸エチル/ヘキサン）により、無色シロップとして中間体2-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジンを得た（20.5mg、2.1％）。1HNMR (CDCl3) δ 0.10 (s, 9H), 1.00 (t, 2H, J = 7), 3.62 (t, 2H, J =7),5.40(s, 2H), 7.22(t, 2H, J = 4), 7.70-7.85 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J = 6),8.65(d,1H, J = 4) ppm; 他の異性体はd 0.10 (s, 9H), 1.00 (t, 2H, J = 7), 3.70 (t, 2H, J =7),5.90(s, 2H), 7.22(t, 2H, J = 4), 7.70-7.85 (m, 2H), 8.15 (d, 1H, J = 6),8.72(d,1H, J = 4)ppmで化学シフトを示す; (C14H21N3OSi)についてのLCMS計算値：275.1; 実測値： 276.1 (M+H)+.
【００７１】
リチウムジイソプロピルアミド（ペタン/エチルベンゼン/THF中2M溶液、57uL、0.12mmol）を、N2下で-78℃にて2-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジン（10.5mg、0.038mmol）を含有する乾燥THF（3mL）溶液を添加した。この温度で1時間後、次いで、N-4-クロロベンジルインドール-3-カルボキシアルデヒド（31mg、0.12mmol）を含有する乾燥THF（1mL）の溶液をカニューレを介して添加した。得られた澄明溶液を2時間-78℃で撹拌した。次いで、温度を室温に上昇させ、反応を飽和NH4Cl水溶液（5mL）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（3×10mL）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（4：1ヘキサン/酢酸エチル、次いで2：1酢酸エチル/ヘキサン、次いで4：1酢酸エチル/MeOH）により、淡黄色シロップとして生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノールを得た（18mg、87%）。1HNMR δ -0.05 (s, 9H), 0.81 (t, 2H, J = 7), 3.38 (t, 2H, J = 7), 5.05-5.35 (m,5H), 6.30 (s, 1H), 6.95-7.30 (m, 9 H), 7.45 (d, 1H, J = 6), 7.65 (s, 1H), 7.71(t, 1H, J = 6), 8.05 (d, 1H, J = 6), 8.60 (d, 1H, J = 4)ppm; (C30H33ClN4O2Si)についてのESMS計算値：544.2; 実測値： 545.2 (M + H)+.
【００７２】
[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノール（10mg、18.4mmol）およびMnO2（0.2g、2.3mmol）を含有するジクロロメタン（5mL）の混合物を2時間室温で撹拌した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（2：1ヘキサン/酢酸エチル）により、シロップとして酸化生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノンを得た（(10mg、100％)。1H NMR (CDCl3) δ -0.02 (s, 9H), 0.99 (t, 2H, J = 7), 3.68(t, 2H, J = 7), 5.40 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 7.15-7.40 (m, 9H), 7.75 (t, 1H, J =4), 7.85 (d, 1H, J = 6), 8.00 (s, 1H), 8.60(d, 1H, J = 6), 9.00 (s, 1H)ppm; (C30H31ClN4O2Si)についてのESMS計算値：542.2; 実測値： 543.2 (M + H)+.
【００７３】
[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノン（10mg、18.4mmol）を含有するエタノール（3mL）の撹拌溶液に5滴の濃HClを添加した。得られた溶液を70℃で10時間加熱した。次いで、揮発性成分を減圧下で除去した。純粋な生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-(4-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾル-2-イル)-メタノンをジエチルエーテル（7mg、92％）から沈殿させた。1H NMR (CD3OD/THF-d8)： 5.7 (s, 2H), 7.2-7.5(m, 7H), 7.9 (s, 1H), 8.45-8.65 (m, 3H), 8.85 (br, 1H), 9.85 (br, 1H). (C24H17ClN4O)についてのESMS計算値：412.1; 実測値： 413.1 (M + H)+.
【００７４】
実施例３：[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル(indol)-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メトの合成
【００７５】
【化１１】
【００７６】
2-[5-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジン(Tetrahedron Lett. 1976, 285)(1.65g, 5.51mmol)の乾燥DMF(15mL)攪拌溶液に、NaH(鉱油中60%、0.36g,9.0mmol)をN2下、室温で添加した。30分攪拌後、SEM-Cl(1.21mL, 6.83mmol)をシリンジにより添加した。スラリーをさらに室温で６時間攪拌し、次いで、低温H2O(100mL)に注入し、ジクロロメタン(3x 50mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をH2O(2 x 50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンから2:1ヘキサン/酢酸エチル)により2-[5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジンを1:1レジオアイソマー(regionisomer)の形態のシロップ中間体(1.89g, 80%)として得た。1H NMRδ -0.09 (s, 9H), 0.75 (t,2H, J = 7), 2.38 (s, 3H), 3.30 (t, 2H, J = 7), 5.40 (s, 2H), 7.22 (d, 2H, J =8), 7.4 (t, 1H, J = 6), 7.65-7.95 (m, 5 H), 8.70 (d, 1H, J = 4) ppm; 他方のレジオアイソマーが示した化学シフトδ -0.02 (s, 9H), 0.8 (t, 2H, J = 7), 2.41 (s,3H), 3.41(t, 2H, J = 7), 5.65 (s, 2H), 7.2-7.35 (m, 2H), 7.70-7.90 (m, 5H), 8.1(d, 1H, J =8), 8.68 (d, 1H, J =4)ppm; ( (C21H27N3O3SSi)のESMS計算値:429.2; 実測値: 430.4 (M + H)+.
【００７７】
2-[5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジン(0.15g,0.35mmol)の乾燥THF(10mL)攪拌溶液に、2.5M n-BuLiのヘキサン(0.21mL, 0.525mmol)溶液をN2下-78℃で添加した。この温度で20分後、N-4-クロロベンジルインドール-3-カルボキサルデヒド(0.1g, 0.37mmol)の乾燥THF(3mL)溶液を、次いでカニューレにより添加した。この温度で１時間攪拌を継続した。次いで、H2O(10mL)により反応を0℃で停止させた。水溶液をジクロロメタン(3x 15mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/酢酸エチルから2:1酢酸エチル/ヘキサン)により分離し、所望の中間体[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノールを油(65mg,30%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ -0.05 (s, 9H), 0.70 (t, 2h, J= 6), 2.55 (s, 3H), 3.2-3.35 (m, 2H), 4.02 (d, 1H, J = 7), 5.2-5.4 (m, 2H),5.41 (s,2H), 6.4 (d, 1H), 7.0-8.0 (m, 16 H), 8.8 (d,1H, J =5). (C37H39ClN4O4SSi)のESMS計算値: 698.6; 実測値: 699.6 (M + H)+. [1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノール(35mg,50.1mmol)のジクロロメタン溶液を、室温にて１時間、過剰のMnO2(0.2g, 2.3mmol)で処理した。次いで、MnO2を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノンを油(34.2mg,98%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.21 (s, 9H), 0.85 (t, 2H, J =6), 2.50 (s, 3H), 3.55 (t, 2H, J = 6), 5.54 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 7.25-7.55(m, 11H), 7.91 (d, 2H, J =7), 8.05 (t, 1H, J = 7), 8.65 (d, 1H, J = 7), 8.85(s, 1H), 8.95 (d, 1H, J =7). (C37H37ClN4O4Ssi)のESMS計算値:696.6; 実測値: 697.6 (M + H)+.
【００７８】
[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノン(15mg,21.5mmol)のエタノール(1mL)溶液に、５滴の2N HClを添加した。溶液を18時間室温で攪拌した。次いで、1M HClのエーテル(0.5mL)溶液を添加し、反応混合物を70℃まで２時間加熱した。次いで、揮発成分を減圧下で除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/酢酸エチルから1:1ヘキサン/酢酸エチルから酢酸エチルから4:1酢酸エチル/メタノール)により、生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノンを黄色粉末(12mg, 98%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.3 (s, 3H), 5.3 (s,2H), 7.0 (d, 2H, J =7), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.8 (t, 1H, J=7), 7.9 (d, 2H, J=7),8.4 (d, 1H, J=7), 8.6 (s, 1H), 8.7 (d, 1H, J=7), 8.85 (s, 1H). (C31H23ClN4O3S)のESMS計算値:566.2; 実測値: 567.2 (M + H)+.
【００７９】
実施例４.1-[2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-カルボニル]-1H-イミダゾル]-4-イル]プロパン-1-オンの合成:
【００８０】
【化１２】
【００８１】
4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1H-イミダゾール: (1H-イミダゾル-4-イル)メタノール塩酸塩(4.40g,0.033mol)およびイミダゾール(4.94g, 0.0726mol)のDMF(100mL)の溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、塩化t-ブチルジメチルシリル(6.0g, 0.040mol)を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注入し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(5x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去して粗生成物を褐色油として得た。この粗生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)から酢酸エチルの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を淡褐色油として単離し、これは放置すると固化した(収量10.0g,90%)、Rf 0.3 (酢酸エチル:MeOH, 9:1); 1H-NMR (CDCl3)d 0.04-0.08 (m, 6H), 0.86-0.90 (m, 9H), 4.72 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.61 (s,1H), 9.67 (s, 1H); (C10H20N2OSi)のESMSの計算値:212.13, 実測値213.1 (M+H)+.
【００８２】
4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール: 4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1H-イミダゾール (2.48g,0.012mol)のDMF(10mL)溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、NaH(0.56g, 0.014mol, 油中60%分散液)を小分けして添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで、氷浴中で再冷却した。得られた懸濁液に(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.20g,0.032mol)を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。水(100mL)を添加し、溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水(5x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が褐色油として生成した。この粗生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物がレジオアイソマーの混合物(収量3.62g,88%)として得られた。Rf 0.3 (酢酸エチル); 1H-NMR (CDCl3) δ -0.060-0.08(m, 15H), 0.85-0.91 (m, 11H), 3.42-3.49 (m, 2H), 4.68&4.69 (2xs, 2H),5.21&5.33 (2xs, 2H), 6.92&6.93 (2xs, 1H), 7.49&7.51 (2xs, 1H); ESMS計算値(C16H34N2O2Si2):342.22, 実測値343.2 (M+H)+
【００８３】
[4-t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]メタノン: 4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール(4.11g,0.012mol)の乾燥THF(100mL)の溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃まで冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド(7.2mL,ヘプタン/THF/エチルベンゼンの2M溶液, 0.014mol)を添加し、反応物を-78℃で30分間攪拌した。この溶液に、THF(50mL)に溶解した1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド(2.49g,9.23x10-3mol)を滴下した。反応物を-78℃で１時間攪拌した後、飽和NaHCO3でクエンチし、室温まで昇温させた。得られた溶液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。この生成物をCH2Cl2(50mL)に再溶解し、MnO2(100mg)を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、次いで、セライトにより濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を褐色油として得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:1v/v)から酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、所望の生成物を黄色油として(収量4.39g, 49%))として得た;Rf 0.8 (酢酸エチル:ヘキサン 1:4); 1H NMR ; ESMS計算値(C32H44ClN3O3Si2)609.26, 実測値610.2 (M+H)+.
【００８４】
[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル-]-[4-ヒドロキシメチル-1-(2-トリメチルシラニルエトキシ-メチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン: [4-t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]メタノン(4.39g,5.98x10-3mol)のTHF(100mL)溶液を氷浴中で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム(6.0mL, THF中1M溶液,6x10-3mol)を滴下し、反応物を１時間攪拌した。水(100mL)および酢酸エチル(100mL)を添加し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:3v/v)から酢酸エチルの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、所望の生成物を黄色油として得た。(収量2.38g, 81%).Rf 0.5 (酢酸エチル:ヘキサン); 1H NMR ; ESMS計算値(C26H30ClN3O3Si) 495.17, 実測値496.2 (M+H)+.
【００８５】
2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド: [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル-]-[4-ヒドロキシメチル-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン(70mg,1.41x10-4mol)のCH2Cl2 (10mL)の溶液にMnO2(50mg)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、セライトにより濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートし、精製生成物を黄色油として得た。(収量68mg,81%); Rf 0.5 (酢酸エチル:ヘキサン 1:1); 1H NMR (CDCl3) δ-0.13 (s, 9H), 0.76-0.96 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 2H), 5.29 & 5.39 (2xs, 2H),5.86 & 6.18 (2xs, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.14-7.35 (m, 3H), 7.56-7.66 (m,3H), 7.76 & 7.92 (2xs, 1H), 8.49 (t, J= Hz, 1H), 8.68 & 8.94 (2xs, 1H),9.86 & 9.91 (2xs, 1H); ESMS計算値C26H28ClN3O3Si493.16, 実測値493.2 (M+H)+.
【００８６】
1-[2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]プロパン-1-オン: 2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(131mg,2.65x10-4mol)のTHF(10mL)溶液をドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却した。臭化エチルマグネシウム(0.32mL, THF中1M溶液, 3.2x10-4mol)の溶液を滴下し、反応物を-78℃で１時間攪拌した。水(50mL)を添加し、反応物を室温まで昇温させた。酢酸エチル(100mL)を添加し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:3v/v)から酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール(1:9)の勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、黄色油を得た。この油をCH2Cl2(100mL)に再溶解し、MnO2(100mg)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、セライトにより濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートし、精製生成物を黄色油として得た(収量60mg,43%)。1H NMR (CDCl3) δ -0.25−0.13 (m, 9H), 0.78-0.91 (m,5H), 1.69-1.80 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.01 (d,2H), 7.12-7.26 (m, 6H), 8.42 (d, 1H), 8.71 (s, 1H); ESMS計算値C28H32ClN3O3Si521.19, 実測値522.1 (M+H)+.
【００８７】
1-[2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-カルボニル]-1H-イミダゾル]-4-イル]プロパン-1-オン: 1-[2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-カルボニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]プロパン-1-オン(60mg,1.15x10-4mol)を含むエタノール(5mL)および2N HCl(5mL)の溶液を２時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却した後、2NNaOHで中和した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、白色粉末(50mg,85%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (t, 3H), 3.04 (q, 2H), 5.47(s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.92 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.27 (s, 1H); ESMS計算値(C22H18ClN3O2):391.11, 実測値392.1 (M+H)+.
【００８８】
実施例5. [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノンの合成
【００８９】
【化１３】
【００９０】
1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド: 1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(1.0g,0.010mol)のDMF(20mL)溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、NaH(0.48g, 0.012mol, 油中60%分散液)を小分けして添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、氷浴中で再冷却した。得られた懸濁液に(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.0g,0.012mol)を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。水(50mL)を添加し、溶液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水(5x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を褐色油として得た。この粗生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成産物をレジオアイソマーの混合物として得た。Rf0.5(酢酸エチル); 1H-NMR (CDCl3) d -0.08-0.12 (m, 9H), 1.04 (t,J=8.7 Hz, 2H), 3.61-3.71 (m, 2H), 5.46&5.82 (2xs, 2H), 7.81&7.85 (2xs,1H), 7.94&7.97 (2xs, 1H), 9,91&10.03 (2xs, 1H); ESMS計算値(C10H18N2O2Si):226.11, 実測値227.1 (M+H)+.
【００９１】
ピリジン-3-イル-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]メタノール: 3-ブロモピリジン(1.0g,6.33x10-3mol)の溶液をドライアイス/アセトン浴中で-78°まで冷却した。この溶液に、BuLi(3.48mL, 6.96x10-3 mol, シクロヘキサン中2M溶液)を滴下し、反応物を15分間攪拌した。1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(0.955g,4.22x10-3mol)のエーテル(5mL)溶液を反応物に滴下し、溶液を１時間-78Cで攪拌した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、室温まで昇温させた。酢酸エチルを添加し(100mL)、有機層を水(3x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)から酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール(9:1)の勾配により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をアイソマーの混合物として単離した(黄色油, 収量778mg, 40%)。Rf0.5 (酢酸エチル); 1H-NMR (CDCl3) δ -0.09-0.11 (m, 9H),0.86-0.99 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 2H), 5.22 & 5.26 (2xs, 2H), 5.89 &6.05 (2xs, 1H), 6.63 & 6.80 (2xs, 1H), 7.25-7.39 (m, 1H), 7.53 & 7.58(2xs, 1H), 7.79-7.90 (m, 1H), 8.53 & 8.57 (d, 1H), 8.64 & 8.69 (2xs,1H); ESMS計算値(C10H18N2O2Si): 226.11,実測値227.1 (M+H)+.
【００９２】
3-[(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]メチル]ピリジン: ピリジン-3-イル-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]メタノール(778mg,2.55x10-3mol)およびイミダゾール(210mg, 3.06x10-3mol)を含むDMF(10mL)溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、塩化t-ブチルジメチルシリル(440mg, 3.06x10-3mol)を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。飽和NaHCO3を添加し、得られた溶液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水(3x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)から酢酸エチルの勾配により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をアイソマーの混合物として単離した(黄色油, 収量736mg,69%)。Rf 0.3(酢酸エチル: メタノール9:1); 1H-NMR (CDCl3) d-0.02-0.16 (m, 15 H), 0.94-1.04 (m, 11H), 3.54 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H),5.95& 6.11 (2xs, 1H), 7.04 & 7.11 (2xs, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.59& 7.65 (2xs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.54-8.64 (m, 1H), 8.74-8.81 (m, 1H), ESMS計算値(C15H23N3O2Si):305.15, 実測値306.1 (M+H)+.
【００９３】
[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピリジン-3-イル-メチル]-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]メタノン: 3-[(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]メチル]ピリジン(530mg,1.26x10-3mol)の乾燥THF(10mL)溶液をドライアイス/アセトン浴中で、-78Cに冷却した。この溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(0.70mL, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M溶液, 1.39x10-3mol)を添加し、反応物を-78℃で30分間攪拌した。この溶液に、THF(10mL)に溶解した1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-カルバルデヒド(0.51g,1.89x10-3mol)を滴下した。反応物を-78℃で１時間攪拌した後、飽和NaHCO3でクエンチし、室温まで昇温させた。得られた溶液酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。この生成物をCH2Cl2(50mL)に再溶解し、MnO2(100mg)を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した後、セライトにより濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を褐色油として得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:1v/v)から酢酸エチルの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、所望の生成物を黄色油として得た(収量180mg, 21%))。Rf0.6(酢酸エチル); 1H NMR (CDCl3) δ -0.06-0.27 (m, 15 H), 1.96-1.09(m, 11H), 3.75 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.40 & 5.47 (2xs, 2H), 5.89-6.26 (m, 3H),7.12-7.46 (m, 9H), 7.80-7.94 (m, 1H), 8.55-8.68 (m, 2H), 8.83-8.95 (m, 2H), ESMS計算値(C15H23N3O2Si):305.15, 実測値306.1 (M+H)+.
【００９４】
[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル-[4-(ヒドロキシルピリジン-3-イル-メチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン: [4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピリジン-3-イル-メチル]-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]メタノン(50mg,7.27x10-5mol)のTHF(5mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.22mL, 2.81x10-4mol,THF中1M溶液)を添加し、溶液を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、水(10mL)および酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を水(3x10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を黄色油として得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:1v/v)から酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール(9:1)の勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、精製生成物を白色固体として得た(収量31mg,97%); Rf 0.4(酢酸エチル:メタノール, 9:1); 1H NMR (CDCl3)δ 5.30 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.67(m, 1H), 8.56 (m, 2H), 9.23 (s, 1H); ESMS計算値(C25H19ClN4O2):442.12, 実測値443.1 (M+H)+.
【００９５】
[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン: [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル-[4-(ヒドロキシルピリジン-3-イル-メチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン(20mg,4.51x10-5mol)のCH2Cl2(5mL)溶液にMnO2(50mg)を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、セライトにより濾過し、所望の生成物を白色固体として得た(収量15mg,75%)。Rf 0.5 (酢酸エチル:メタノール, 9:1);1H NMR δ 5.61 (s, 2H),7.36 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.60 (d,1H), 8.86 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.40 (s, 1H); ESMS計算値(C25H17ClN4O2):440.10, 実測値441.2 (M+H)+.
【００９６】
実施例６. [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノンの合成
【００９７】
【化１４】
【００９８】
[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン: 出発物質アルデヒド(110mg,2.23x10-4mol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、3-アミノピリジン(31mg,3.34x10-4mol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(70mg, 3.34x10-4mol)を添加した。反応物を48時間室温で攪拌した。飽和NaHCO3(10mL)、次いで酢酸エチル(50mL)を添加し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:3v/v)から(1:1 v/v)の勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、黄色油(収量43mg, 34%)を得た。
【００９９】
[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン: [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン(43mg,7.52x10-5mol)を含むエタノール(5mL)および2N HCl(5mL)の溶液を２時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却後、2NNaOHで中和した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、白色粉末を得た。(18mg,54%). 1H NMR ; ESMS計算値C25H20ClN5O441.14, 実測値: 442.2 (M+H)+.
【０１００】
実施例７. [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[5-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾル-2-イル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノンの合成:
【０１０１】
【化１５】
【０１０２】
4-イミダゾールカルボン酸(2グラム,17.9mmol)および塩化チオニル(5mL, 68.5mmol)を、窒素下、無水アセトニトリル(50mL)中で１時間加熱還流した。次いで、すべての揮発分を真空下で除去した。酸塩化物への変換は、ほぼ定量的である。イミダゾール酸塩化物の無水アセトニトリル(10mL)溶液に、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール)(2.1g,21.4mmol)およびトリエチルアミン(3.0mL, 21.4mmol)を含む無水アセトニトリル(10mL)溶液を、０℃でN2下で滴下した。添加後、氷浴を除き、混合物を室温で５時間攪拌した。塩酸トリエチルアミンの白色固体を濾過した。溶媒および過剰アミノアルコールを真空下で除去した。暗褐色油を得た。暗褐色油を高温アセトニトリル(20mL)に溶解した。溶液を冷却した後、塩化チオニル(5mL)の無水アセトニトリル(10mL)溶液を０℃で滴下した。室温で２時間攪拌した後、すべての揮発分を真空下で除去した。油状残渣にアセトニトリル(20mL)および10%炭酸カリウム水溶液(20mL)を添加した。混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却した後、２つの層が観察された。水層を廃棄した。炭酸水素ナトリウム溶液を有機層に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒の除去後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=4:1)により、純粋な2-(イミダゾル-4-イル)-4,4-ジメチルオキサゾリンを褐色油として得た(1.75g,60%)。1H NMR (アセトン-d6) δ 1.35 (s, 6H), 4.10 (s, 2H),7.58(s, 1H), 7.85(s, 1H) .
【０１０３】
2-(イミダゾル-4-イル)-4,4-ジメチルオキサゾリン(1.74g,10.7mmol)のDMF(5mL)溶液を、水素化ナトリウム(1.2当量)のDMF(5mL)の懸濁液に０℃で添加した後、室温で１時間攪拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(SEM-Cl)(2.0g,12mmol)を含むDMFを滴下し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注入した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)により、4,4-ジメチル2-[1-または3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-イミダゾル-4-イル]-オキサゾリン(２つの異性体)を褐色油として得た(1.80g, 収率57%)。1HNMR (CDCl3) δ 0.10 (m, 9H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.38(s, 6H),3.58(m, 2H), 4.02(s, 2H, 異性体1), 4.60(s, 2H, 異性体2), 5.38(s, 2H, 異性体2), 5.82(s,2H, 異性体1), 7.62(s, 1H, 異性体1), 7.75(s, 1H, 異性体2), 8.01(s, 1H, 異性体1), 9.22(s, 1H,異性体2).
【０１０４】
リチウムジイソプロピルアミド(7.2mmol)を含むヘプタン/THF/エチルベンゼンを、4,4-ジメチル2- [1-または3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-イミダゾル-4-イル]-オキサゾリン(1.8g,6.0mmol)のTHF溶液に-78℃で添加した。混合物を-78℃で30分間攪拌した。次いで、予め冷却した1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-カルバルデヒド(1.5g,5.6mmol)のTHF溶液を-78℃でカニューレ挿入した。混合物を室温でさらに30分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液内に注入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解し、二酸化マンガン(0.5グラム)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。すべての固形物を濾過した後、溶液を乾燥するまでエバポレートした。フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)(20mmol)のTHF溶液を添加し、溶液を一晩加熱還流した。混合物をシリカゲル上に吸収させ、生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[5-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾル-2-イル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノン(970mg,収率40%)を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)により回収した。1H NMR (アセトン-d6)δ 1.35 (m, 6H), 4.10 (s, 2H), 5.75 (s, 2 H), 7.2-7.6 (m, 7H), 7.82 (s, 1H),8.48 (m, 1H), 9.42 (s, 1H) ppm; ESMS計算値(C24H21ClN4O2): 432.14;実測値: 433.1 (M+H)+.
【０１０５】
実施例８. 2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成:
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸(60mg)および濃硫酸(1mL)を含むメタノール(100mL)溶液を一晩加熱還流した。溶媒の除去後、混合物を酢酸エチルに溶解し、5%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。生成物2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル(55mg,収率89%)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)により精製した。1H NMR (アセトン-d6)δ 3.84 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 6 H), 7.48 (m, 1H), 7.95 (s, 1H),8.45 (m, 1H), 9.48(s, 1H) ppm; ESMS計算値(C21H16ClN3O3):393.09; 実測値: 394.1 (M+H)+.
【０１０８】
実施例９. {2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾル-4-イル}-モルホリン-4-イル-メタノンの合成:
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸(10mg,0.026mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(30mg, 0.25mmol)および塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)(30mg,0.16mmol)の混合物を含むCH2Cl2(2mL)を、室温でN2下、１時間攪拌した。次いで、モルホリン(0.1mL)を含むCH2Cl2(2mL)を添加した後、室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、生成物{2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾル-4-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン(8mg,収率68%)をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル: メタノール=10:1)により精製した。1H NMR (CD3OD)δ 3.7 (m, 8H), 5.58 (s, 2H), 7.3 - 7.45 (m, 7 H), 7.80 (s, 1H), 8.42 (m, 1H),9.05 (s, 1H) ppm; ESMS計算値(C24H21ClN4O3): 448.13; 実測値: 449.1 (M+H)+.
【０１１１】
実施例10. [1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(フェニル-ヒドラゾノメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノンの合成:
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】
2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-カルボニル]-1-(2-トリメチルシライル-メトキシ)-3H-イミダゾール-4-カルボキサルデヒド (0.15g, 0.3 mmol)のメタノール(5ml)溶液に10%HCl(2ml)を添加し、混合物を30分間還流した。冷却後、得られた溶液を酢酸エチル(140ml)で希釈し、pHをK2CO3で約11に調整し、水(3x 20ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をショートシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル含有ヘキサン, 30%〜70%)に供し、次の工程で使用する粗製2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-1-3H-イミダゾール-4-カルボキサルデヒド(100mg)を得た。このメタノール溶液(10ml)に20mlのフェニルヒドラジンを添加し、10分間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル含有ヘキサン,20%〜50%)に供し、[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(フェニル-ヒドラゾノメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノン(50mg,全収率37%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 5.47 (s, 2H), 6.90-7.80 (m,13H), 8.59 (m, 2H), 9.26 (s, 1H), 10.72 (1H) ppm; ESMS計算値(C20H20N5O):453; 実測値: 454 (M+H)+.
【０１１４】
実施例11 本発明の他の化合物の調製
以下に示す化合物を、実施例１〜10に記載の方法を用いて調製した。各化合物の分析データを提供する。
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】
【化２１】
【０１１８】
【化２２】
【０１１９】
【化２３】
【０１２０】
【化２４】
【０１２１】
【化２５】
【０１２２】
【化２６】
【０１２３】
【化２７】
【０１２４】
【化２８】
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
【化３２】
【０１２９】
【化３３】
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】
【化３５】
【０１３２】
【化３６】
【０１３３】
【化３７】
【０１３４】
【化３８】
【０１３５】
【化３９】
【０１３６】
【化４０】
【０１３７】
【化４１】
【０１３８】
実施例12 化合物(1)は抗癌活性(インビトロ)を示す
化合物のインビトロ活性を、以下の７つのヒト癌細胞株において測定した。MDA435(ヒト乳癌)、MIP101(ヒト結腸癌)、HL-60(ヒト骨髄性白血病)、U937(ヒト白血病)、p388(マウス白血病)、DU-145(ヒト前立腺癌)、MES-SA(ヒト子宮肉腫)をATCC(American Type of Culture Collection)から入手した。
【０１３９】
これらの細胞株を、10%FCS、100単位/mlペニシリン、100ug/mlストレプトマイシンおよび2mM L-グルタミンを補充したRPMI1640(GIBCO)に維持した。細胞は３日毎に分裂し、実験の１日前に2x 105細胞/mlの濃度まで希釈した。すべての実験を指数関数的に成長している細胞培養物において行なった。すべての実験において、細胞密度を2.5x 104細胞/mlとした。
【０１４０】
化合物(1)のストック溶液を、該化合物を100% DMSOに1mMの濃度で溶解することにより調製した。ストック溶液を組織培養培地内に直接希釈することにより、最終濃縮物を得た。細胞を種々の濃度の化合物とともに72時間インキュベートし、MTS(すなわち3-(4.5.-ジメチルチアゾル-2-イル)-2.5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイによりIC50を測定した。IC50は、腫瘍細胞成長を50％阻害するのに必要な化合物の濃度を示す。結果を表１に示す。
【０１４１】
【表１】
【０１４２】
表１のデータからわかるように、化合物(1)は、多種多様な癌細胞型を有する７つのヒト癌細胞株に対して有意に高い抗癌活性(IC50：0.01〜0.05uM)を示した。
【０１４３】
実施例１３ 化合物（１）はインビトロでの多剤耐性癌細胞に対して抗癌活性を有する
インビトロ活性を２つのMDR（多剤耐性）ヒト癌細胞株において測定した。漸増濃度のタキソールにおいてHL-60を継代培養することにより、HL-60/TX1000をインビトロで単離した。HL-60/TX1000細胞は、抗PGP抗体でのウェスタンブロットおよび免疫蛍光標識により測定されるように、mdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質を過剰発現する。細胞は、タキソール、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシドおよびドキソルビシンに対して交差耐性である。MES-SA/Dx5は、漸増する濃度のドキソルビシンの存在下で確立された。細胞は、高レベルのmdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質を発現し、タキソール、エトポシド、マイトマイシンＣ、コルヒチン、ビンブラスチン、ダクチノマイシン、5-フルオロウラシルおよびメトトレキセートを含む15個より多くの化学療法剤に対して交差耐性を示す。MES-SA/Dx5はATCCから購入した。
【０１４４】
細胞を培養し、癌細胞増殖阻害をアッセイする方法は実施例１２に記載されたとおりであった。結果を表２に示す。
【０１４５】
【表２】
【０１４６】
表２のデータは、タキソールおよびビンクリスチンが、MDR細胞株（MES-SA/DX5、HL-60/TX1000）に対して有効ではなかった（IC50：１〜５uM）ことを示す。他方で、化合物（１）はこれらのMDR癌細胞株に対して高い抗癌活性を示した。
【０１４７】
実施例１４ 化合物（２）はヒト胸部腫瘍（MDA435）異種移植片モデル（インビボ）に対する抗癌効力を示す
化合物（２）のインビボ抗癌効力を腫瘍増殖阻害アッセイを用いて腫瘍を有するマウスにおいて評価した。ヒト胸部腫瘍（MDA-435）細胞を、ヌードマウスの側腹に腫瘍細胞懸濁物を皮下注射することにより移植した。実験化合物での腫瘍の処置を、腫瘍が確立された（容積は約100mm3であった）後に開始した。次いで、動物に、化合物が経口投与される複数注射スケジュールを始めた。腫瘍を１週間に２回測定した。このアッセイの過程の間に、体重減少を含む毒性の徴候について動物を毎日モニターした。
【０１４８】
補充培地を、50％DMEM/ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）、50％RPMI1640、10％FBS/胎仔ウシ血清（ハイブリドーマ試験用；無菌濾過）、１％L-グルタミン、１％ペニシリン-ストレプトマイシン、１％MEMピルビン酸ナトリウム、１％MEM非必須アミノ酸から調製した。FBSをSigma Chemical Co.から入手し、他の成分をInvitrogen LifeTechnologies, USA)から入手した。補充培地を37℃に温め、50mlの培地を175cm2組織培養フラスコに添加した。
【０１４９】
アッセイにおいて使用した細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション由来のMDA435ヒト胸部癌腫であった。液体窒素凍結細胞ストックからMDA-435細胞の１つのバイアルを取り出した。細胞の凍結バイアルをすぐに37℃水浴に置き、解凍するまで穏やかに回転させた。凍結バイアルを70％エタノールで拭き、補充培地を含む175cm3組織培養フラスコに速やかにピペットで移した。細胞を一晩インキュベートし、翌日、培地を除去し、新鮮な補充培地に交換した。フラスコが約90％のコンフルエントになるまで、フラスコをインキュベートした。これは典型的には約５〜７日かかった。
【０１５０】
フラスコを10mlの無菌の室温のリン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で洗浄した。５mlの温めたトリプシン-EDTA（Invitrogen）を細胞のフラスコに添加することにより細胞をトリプシン処理した。ついで、細胞がフラスコ表面から剥離され始めるまで細胞を37℃で２〜３分間インキュベートした。等容量の補充培地（５ml）をフラスコに添加した。全ての細胞を50mlチューブに収集し、1000RPMで20℃にて５分間遠心分離した。上清をアスピレートし、細胞ペレットを10mlの補充培地に再懸濁し、細胞を計数した。１〜３百万個の細胞／フラスコを５〜７つの組織培養フラスコ（175m2）に播種した。各フラスコは50mlの補充培地を含んでいた。フラスコを約90％コンフルエントまでインキュベートした。腫瘍移植のために十分な細胞が増殖するまで細胞の継代を繰り返した。
【０１５１】
細胞のトリプシン化および遠心分離のための上記の手順を続けた。上清をアスピレートし、細胞ペレットを10mlの無菌PBSに再懸濁し、細胞を計数した。細胞を遠心分離し、次いで腫瘍移植に必要な正確な数の細胞の注射のための適切な容量の無菌PBSに再懸濁した。MDA-435の場合では、0.1ml／マウスで５百万個の細胞を注射するために、１億個の細胞を2.0mlの無菌PBSで５千万個の細胞／mlの最終濃度に懸濁した。
【０１５２】
マウス（CD-1 nu/nu）をCharlesRiver Laboratoriesから入手した：命名：Crl:CD-1-nuBR,年齢：６〜８週。マウスを、実験手順で使用する前に１週間、順化させた。
【０１５３】
MDA-435腫瘍細胞懸濁物の移植を、雌CD-1 nu/nuマウスの脂肪パッドに行った。この脂肪体はマウスの腹側腹内臓(ventralabdominal viscera)に位置する。腫瘍細胞を、寛骨（骨盤骨）および大腿骨（大腿骨）の連結部の腹部の右四分円に位置する脂肪体に皮下移植した。0.1mlの無菌PBS中の５百万個のMDA-435細胞を27G（1/2インチ）針を用いて注射した。MDA-435腫瘍は、移植後２〜３週間に発達した。
【０１５４】
化合物投与のための投薬溶液を、10mlのアセトン（HPLCグレード）中に１ｇの化合物（２）を溶解させることにより調製し、550 SonicDismembratorを用いて５分間超音波処理した。1.2当量の1N HCl水溶液をアセトン溶液に添加し、次いで５分間超音波処理した。次いで、全ての溶媒を、Speed Vac Plus SC 250DDAを使用することにより一晩、溶液から蒸発させた。乾燥パウダーを、化合物（２）の投薬溶液を調製するために使用した。１％メチルセルロース（MC）ビヒクルを、100mLのH2O中に1.0ｇのメチルセルロース、400cps, U.S.P.（SpectrumLaboratory Products, カタログ番号ME136）を溶解させることにより調製した。次いで、この混合物を室温で12時間撹拌し、透明な１％MC溶液を生成した。120℃で15分間、溶液を加圧滅菌した後、経口投与化合物を製剤化するために使用する前に、１％MC溶液を室温で３時間放置した。化合物（２）を１％MC中で調製し、皮下注射器に取り付けられた標準栄養チューブによりマウスに経口投与した。この方法は、胃への化合物の直接的な配置を可能にする。マウスに対する投薬容量は10mL/kgであった。
【０１５５】
化合物（２）の１％MC投薬溶液を以下のプロトコルによりMDA435ヒト胸部腫瘍を有するマウスに経口的に注入した：
群 化合物 用量
１ビヒクル
２化合物（２） 25mg/kg
【０１５６】
投薬スケジュール：週３回（月曜、水曜、金曜）を３週間；５匹のマウスを各群で使用した
【０１５７】
図１は、化合物（２）の経口抗腫瘍効力を示す。図１から理解されうるように、化合物（２）は、MDA435ヒト胸部腫瘍を有するヌードマウスにおいて用量依存様式で25mg/kgでヌードマウスにおけるMDA435の腫瘍増殖を有意に阻害する。体重の有意な減少は観察されず（５％未満）、これは最小の副作用を示す。
【０１５８】
実施例１５ 化合物（２）〜（１２）は、多剤耐性MES-SA/DX5およびHL-60/TX1000細胞株（インビトロ）に対して高い抗癌活性を示す
実施例12〜13に記載されるプロトコルを使用して、多剤耐性癌細胞株MES-SA/DX5およびHL-60/TX1000の増殖に対する化合物（２）〜（12）による阻害をアッセイした。結果を表３に示す。
【０１５９】
【表３】
【０１６０】
表３のデータは、化合物（２）〜（12）がMES-SA/DX5およびHL60/TX1000に対して有意な抗癌活性（IC50: 0.04〜0.5uM）を示し、一方、タキソールは多剤耐性細胞株に対して非常に弱い抗癌活性（IC50: 5uM）を示したことを示す。
【０１６１】
本発明をその好ましい態様を参照して詳細に示し、記載してきたが、形態および細部における種々の変化が添付の特許請求の範囲により包囲される本発明の範囲を逸脱することなく本明細書においてなされうることを当業者は理解する。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、ヒト乳房MDA435腫瘍を有するヌードマウスに経口投与された化合物(2)およびビヒクル対照の抗癌効果を示すグラフである。このグラフは、ビヒクルおよび25mg/kgの化合物(2)の投薬開始後日数における、腫瘍の容積（mm3）を二日毎に経時的に示す。
関連出願
本出願は、2001年9月13日出願の米国特許仮出願第60/322,105号（その全教示は参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
癌の治療に使用される多くの方法が現在利用可能である。しかしながら、相当な進歩にもかかわらず、多くの癌の治療は多数の理由により不十分である。
【０００３】
現在利用可能な治療に対して単に応答しないまたは不十分に応答する癌がまだ存在する。治療可能な癌を有する患者は、しばしば、猛烈な副作用を引き起こす薬物を用いた化学療法を受けなければならない。これらの薬物のうち少ししか経口的に使用され得ない。おそらく、癌化学療法に関連する最も深刻な問題は、多くの腫瘍による多剤耐性の発生である。例えば、初めはサイズを減少するかまたは寛解にさえなることによる抗癌治療に積極的に応答する多くの腫瘍は、薬物に対する耐性をしばしば発生する。１つより多くの薬剤に対する耐性を発生している腫瘍は、「多剤耐性」と呼ばれる。一旦、患者の癌が多剤耐性になった場合、さらなる疾患の進行を停止または遅らせることはほとんどできない。
【０００４】
従って、現在、癌の治療に使用される薬物の１つ以上の前記欠点を克服する新規な薬物が今でも必要である。従って、新規抗癌剤の所望の特性としては、現在治療不可能なまたはほとんど治療できない腫瘍に対する効力、多剤耐性腫瘍に対する効力、経口バイオアベイラビリティおよび／または副作用の減少が挙げられる。
【０００５】
発明の要旨
特定の2-アロイルイミダゾール化合物は、多くの種々の組織タイプに由来する癌細胞（多剤耐性癌細胞を含む）に対して細胞傷害性であることがここで見出されている。例えば、多剤耐性ヒト癌細胞株MES-SA/DX5およびHL-60/TX1000に対する化合物(1)〜(12)のIC50は、0.5μM未満であった（実施例12〜13および15参照）。これらの化合物の構造は実施例11に示される。さらに、ヌードマウスにおけるヒト乳癌細胞株MDA435由来の腫瘍の容積は、化合物(2)
【０００６】
【化１】
が経口投与された場合、50％より大きく減少した（実施例１４）。体重の変化は、化合物(2)で処置されたマウスにおいてほとんどまたは全く観察されず、当該化合物が最小の副作用を引き起こすことを示した。これらの結果に基づいて、新規2-アロイルイミダゾール化合物、これらの2-アロイルイミダゾール化合物を含有する医薬組成物および2-アロイルイミダゾール化合物を投与することによって癌を有する被験体を治療する方法が、本明細書に開示される。
【０００８】
本発明の一態様は、構造式(I)：
【０００９】
【化２】
により表される化合物である。
【００１１】
R1は置換または非置換アリール基に任意に融合されている置換または非置換2-イミダゾリル基である
【００１２】
Z1は=O、=S、=NOR11、または=NR11である。
【００１３】
Rは、(II)〜(VII)：
【００１４】
【化３】
から選択される構造式により表される。好ましくは、Rは構造式(II)または(V)により表される。
【００１６】
環A〜Fは独立して置換または非置換であり、アリール基に任意に融合されている。
【００１７】
R2は-H、置換または非置換アルキル基、あるいは置換または非置換アリール基である。
【００１８】
R3は置換または非置換アリール基あるいは置換または非置換脂肪族基である。
【００１９】
Xは共有結合、-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-または-N(R4)-C(=O)-である。
【００２０】
R4およびR5は独立して-H、脂肪族基または置換脂肪族基である。
【００２１】
R11は-Hあるいは置換または非置換アルキル基である。
【００２２】
一つの局面において、Rが構造式(II)で表される場合、Xは-S(O)-または-S(O)2-ではなく、R3は脂肪族または置換脂肪族基ではない。
【００２３】
本発明の別の態様は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤および構造式 (I)で表される化合物を含有する医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は有効量の化合物を含有する。
【００２４】
別の態様は、癌を有する被験体を処置する方法である。この方法は、構造式(I)で表される化合物の有効量を被験体に投与することを含む。
【００２５】
開示される化合物は、癌を処置するために使用される場合に多くの利点を有する。最も重要なことは、これらは多くの多剤耐性細胞株に対して細胞傷害性であり、従って、他の伝統的な癌化学療法が失敗している場合に使用され得る。さらに、これらは最小の副作用を示し、経口投与される場合活性である。
【００２６】
発明の詳細な説明
開示される発明は、構造式(I)により表される化合物である。構造式(I)の変数は上記のとおりである。好ましくは、Xが共有結合、-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-または-N(R4)-C(=O)-であり、R3が置換または非置換アリール基である。より好ましくは、環A〜Fが置換または非置換アリール基であり；R2が-Hであり；R3が置換または非置換アリール基であり；Xが-C(R4R5)-、-N(R4)-または-O-（好ましくは-C(R4R5)-）であり；Z1が=Oである。さらにより好ましくは、環A〜Fが置換または非置換アリール基であり；R2が-Hであり；R3が置換または非置換フェニルまたはピリジル基であり；Xが-C(R4R5)-であり；R4およびR5が共に-Hであり；Z1が=Oである。
【００２７】
１つの局面において、R1で示される2-イミダゾリル（imidazoyl）基は、構造式(VIII)：
【００２８】
【化４】
R6〜R8は独立して-Hまたはアリール基に対する置換基である
により表される。アリール基に対する好適な置換基は以下に示される。好ましくは、R6およびR7は共に-Hであり、R8はアリール基環炭素に対する置換基である。
【００３０】
別の局面において、R1で示される2-イミダゾリル基は、芳香族環に融合され、構造式(IX)：
【００３１】
【化５】
により表される。
【００３３】
R10は-H、非置換脂肪族基 または置換脂肪族基、-C(O)-Rg、-S(O)2-Rgまたは-S(O)2-N(Rg)2であり；X1およびX2は独立して-CH-または-N-であり；環Gは置換または非置換であり；各Rgは-Hあるいは置換または非置換脂肪族基である。構造式(IX)において、好ましくは、R10は-HまたはC1〜C4アルキル基であり；X1は-N-であり；X2は-CH-であり；環Gは置換または非置換である。
【００３４】
好ましい態様において、本発明の化合物は構造式(X)または(XI)：
【００３５】
【化６】
により表される。
【００３７】
構造式(X)および(XI)において、環AおよびDは置換または非置換であり；R1は構造式(VIII)または(IX)で表され；Xは-C(R4R5)-、-O-または-N(R4)-（好ましくは-C(R4R5)-）であり；R3は置換または非置換フェニルまたはピリジル基である。より好ましくは、R1は構造式(VIII)または(IX)で表され、Xは-CH2-であり；R3は置換または非置換フェニルまたはピリジル基であり；R10は-HまたはC1〜C4アルキル基であり；X1は-N-であり；X2は-CH-であり；環Gは非置換である。
【００３８】
用語「アリール基」は、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびに、イミダゾリル、イソイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル（thiazoyl）、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾイル（trizaolyl）、1,2,4-トリアゾリル、およびテトラゾリルなどのヘテロアリール基をいう。
【００３９】
アリール基としてはまた、炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合された融合多環式芳香族環系が挙げられる。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。
【００４０】
脂肪族基は、完全に飽和された、または１つ以上の不飽和単位を含む直鎖状、分枝状または環状非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖状または分枝状脂肪族基は1〜約10個の炭素原子、好ましくは1〜約4個の炭素原子を有し、環式脂肪族基は3〜約10個の炭素原子、好ましくは3〜約8個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖状または分枝状アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチル）、あるいは3〜約8個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。C1〜C4直鎖状または分枝状アルキル基あるいはC3〜C8環式アルキル基はまた、「低級アルキル」基と呼ばれる。
【００４１】
「アルキレン基」は-(CH2)n-で表される。nは1〜10、好ましくは1〜4の整数である。
【００４２】
非芳香族複素環式環は、１つ以上のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）を環に含む非芳香族炭素環式環である。環は5、6、7または8員であり得る。例としては、オキサゾリニル、チアゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（tetrahyrothiophenyl）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルが挙げられる。
【００４３】
脂肪族基、非芳香族複素環式基、ベンジルまたはアリール基環炭素に対する好適な置換基（炭素環式およびヘテロアリール、例えば、R7およびR8などの置換基）は、開示された化合物の抗癌活性を実質的に妨げない置換基である。置換基の例としては、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-ORa、-O-CORa、-CORa、■CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRdH-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb,-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SOkRa（kは0、1または2である）および-NH-C(=NH)-NH2が挙げられる。Ra〜Rdはそれぞれ独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基、好ましくはアルキル、ベンジルまたはアリール基である。さらに、一緒になった-NRaRdはまた、置換または非置換非芳香族複素環式基を形成し得る。非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基はまた、置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有し得る。置換脂肪族基はまた、置換基として非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を有し得る。置換脂肪族、非芳香族複素環式基、置換アリール、または置換ベンジル基は１つより多い置換基を有し得る。
【００４４】
イミダゾリル環炭素に対する好ましい置換基（例えば、R7およびR8で表される置換基）としては、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、(C1〜C4アルキル)3-Si-O-(C1〜C4アルキレン)、ピリジル、ピリジルで置換されたC1〜C4アルキル、-NH-ピリジルで置換されたC1〜C4アルキル、-NH-ピリジルで置換されたC1〜C4ヒドロキシアルキル、-ピリジルで置換されたC1〜C4ヒドロキシアルキル、-S(O)2-(フェニル)、-S(O)2-(トルリル)、
【００４５】
【化７】
-C(O)-ピリジル、インドリル、-(C1〜C4アルキレン)-O-(C1〜C4アルキル)、-O-ピリジルで置換されたC1〜C4アルキル、-CHO、-C(O)-O-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-NH-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-(C1〜C4アルキレン)-ピリジル、オキサゾリニル、-C(O)-(C1〜C4アルキル)、-C=N-NH-フェニル、-C(O)-NH-ピリジル、-C(O)-NH-フェニル、-C=N-NH-(C1〜C4アルキル)、-C=N-N-(C1〜C4アルキル)2、-C(O)-NH-(C1〜C4アルキル)、-C(O)-N-(C1〜C4アルキル)2、-C(O)-(N-モルホリノ)、-C(O)-イミダゾリル、-C(O)-NH-(C1〜C4ハロアルキル)、-C(O)-N-(C1〜C4ハロアルキル)2、-CH2-N3、イミダゾリルで置換されたC1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキレン-NHC(O)-(C1〜C4アルキル)、-C1〜C4アルキレン-NHC(O)-(フェニル)、-(C1〜C4アルキレン)-NHC(O)-(トルリル)、-C1〜C4-アルキレン-NHC(O)-(メトキシ、ジメトキシまたはトリメトキシフェニル)が挙げられる。Yは-S-、-O-または-N(-HまたはC1〜C4アルキルまたは置換アルキル)-である。構造式(VIII)で表されるイミダゾリル基において、R6およびR7が共に-Hであり、R8が-C(O)NH2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、2-ピリジル、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、
【００４７】
【化８】
【００４８】
他のヘテロアリール環原子への３つの共有結合を有するヘテロアリール窒素原子に対する好適な置換基としては、-OHおよび-アルコキシ（好ましくはC1〜C4）が挙げられる。他のヘテロアリール環原子への３つの共有結合を有する置換されたヘテロアリール窒素原子は正に荷電する。正電荷は対アニオンにより釣り合う。好適な対アニオンは生理的に許容され得るものであり、塩化物、臭化物、酢酸塩、ギ酸塩などが挙げられる。他の好適なアニオンは、生理的に許容され得る塩に関する以下の節に記載される。
【００４９】
他のヘテロアリール環原子への２つの共有結合を有するヘテロアリール環窒素原子に対する好適な置換基（例えば、R6およびR10で表される置換基）は、非置換脂肪族基または置換脂肪族基、（ハロアルキルを含む）-C(O)Rg、-S(O)2-Rgまたは-S(O)2-N(Rg)2である。Rgは上記される。他のヘテロアリール環原子への２つの共有結合を有するヘテロアリール環窒素原子に対する好ましい置換基（例えば、R6およびR10で表される置換基）としては、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-(C1〜C4アルキレン)-O-(C1〜C4アルキレン)-トリ(C1〜C4アルキル)シラン、-S(O)2N(C1〜C4アルキル)2、-S(O)2NH(C1〜C4アルキル)または-S(O)2NH2が挙げられる。
【００５０】
環A〜Fに対する好ましい置換基としては、-F、-Cl、-Br、-C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CNまたは-NH2が挙げられる。環A〜Fは0個、1個またはそれより多い置換基を有し得る。
【００５１】
R3で表されるフェニルおよびピリジル環に対する好ましい置換基としては、-Br、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-COORe、-N(Re)2、-CON(Re)2、-NReCORf、-NHCONH2および-SO2N(Re)2が挙げられる。各ReおよびRfは独立して、-H、アルキルまたは置換アルキルから選択される。R3で表されるフェニル基に対するより好ましい置換基としては、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-NH2、-CONH2または-NHCORfが挙げられる。R3で表されるフェニル基に対するさらにより好ましい置換基としては、-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CNまたは-OCH3が挙げられる。R3で表されるフェニルまたはピリジル基は、0個、1個またはそれより多い置換基を有し得る。好ましくは、R3で表されるフェニル環は非置換または一置換である。置換される場合、置換基は、メチレン基に結合された炭素原子に対して好ましくはパラ位である。
【００５２】
本発明にはまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩が含まれ得る。従って、十分な酸性基、十分な塩基性基、または両方の官能基を有する本明細書に開示される化合物は、任意の多数の有機および無機塩基、ならびに無機および有機酸と反応して、塩を形成し得る。一般的に塩基性基を有する化合物から酸付加塩を形成するために使用される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。かかる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、n-カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
【００５３】
塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基由来のものが挙げられる。従って、本発明の塩を調製するのに有用なかかる塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
【００５４】
開示される化合物は、癌（多剤耐性癌を含む）を有する被験体を処置するために使用され得る。癌が薬物の処置を受けている間、腫瘍が当初該薬物に応答していた後に正常な速度の腫瘍増殖を回復する場合、癌は該薬物に耐性である。腫瘍が腫瘍質量の減少または腫瘍増殖の速度の減少を示す場合、腫瘍は「薬物に応答する」。用語「多剤耐性癌」は、２つ以上の薬物、典型的には５つ以上に耐性である癌をいう。
【００５５】
「有効量」は、化合物が多剤耐性癌を有する被験体に投与される場合に有益な臨床的成果が達成される化合物の量である。「有益な臨床的成果」としては、処置のない場合と比較した腫瘍質量の減少、腫瘍増殖の速度の減少、転移の減少、癌に関連する症状の重篤度の減少および／または被験体の寿命の増加が挙げられる。被験体に投与される化合物の正確な量は、疾患または状態の型および重篤度ならびに被験体の特徴（例えば、一般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物への寛容）に依存する。癌の程度、重篤度および型にも依存する。当業者はこれらおよび他の因子に依存した適切な投薬を決定し得る。開示される化合物の有効量は、典型的には約1mg/mm2/日〜約10g/mm2/日、好ましくは10mg/mm2/日〜約5g/mm2/日の範囲である。
【００５６】
開示された化合物は、任意の好適な経路により（例えば、カプセル剤、懸濁液または錠剤での経口的にまたは非経口投与により、が挙げられる）投与される。非経口投与としては、例えば、全身投与（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、または腹腔内注入による）が挙げられ得る。化合物はまた、処置対象の癌の型に依存して、経口的に（例えば、食事）、局所的に、吸入により（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入または鼻腔内滴下）、または直腸的に投与され得る。経口または非経口投与が投与の好ましい様式である。
【００５７】
開示される化合物は、癌の処置用の医薬組成物の一部として許容され得る医薬担体と共に被験体に投与され得る。投与対象の化合物の製剤は、選択される投与の経路に従って変化する（例えば、溶液、エマルジョン、カプセル）。好適な医薬担体は、化合物と相互作用しない不活性成分を含み得る。RemingtonのPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,PAに記載される技術などの標準的な医薬製剤化技術が使用され得る。非経口投与に好適な医薬担体としては、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌食塩水（約0.9％mg/mlのベンジルアルコールを含有する食塩水）、リン酸緩衝食塩水、ハンクス溶液、リンゲル溶液などが挙げられる。組成物を（例えば、硬質ゼラチンまたはシクロデキストラン（cyclodextrasn）のコーティングに）カプセル化する方法は当該分野で公知である（Bakerら,「ControlledRelease of Biological Active Agents」, John Wiley and Sons, 1986）。
【００５８】
任意に、開示される化合物は、他の抗癌剤（タキソール、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチンなど）と同時投与され得る。好ましくは、開示される化合物は、癌が多剤耐性を生じる前に、または癌が多剤耐性を生じたが、癌が使用された抗癌剤に対して完全に耐性になる前に同時投与される。この方法はまた、他の癌処置（手術、放射線療法など）と共に実施され得る。
【００５９】
「被験体」は哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医学処置の必要な動物、例えば、コンパニオン（companion）動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもあり得る。
【００６０】
開示される化合物は、実施例１〜１０に提供されるスキームおよび条件に従って調製され得る。
【００６１】
本発明は以下の実施例により例示されるが、何らの限定も意図されない。
【実施例】
【００６２】
実施例１．[1-(4-トリフルオロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メタノンの合成：
【００６３】
【化９】
1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン：1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（4g、0.033mol）を含有するDMF（50mL）の溶液を氷浴で冷却し、固体NaH（1.61g、0.040mol、60％油中分散）を小さく分割して添加した。この得られた懸濁液を室温に温め、30分間撹拌した。次いで、懸濁液を氷浴中で再冷却し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（6.67g、0.040mol）を滴下し、次いで室温にて一晩撹拌した。水（100mL）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。酢酸エチル抽出物を水（5×100mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色オイルとして粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、位置異性体の混合物として生成物を得た。淡褐色オイル（収量6.09g、74％）。Rf0.4 (MeOH/酢酸エチル 1:9 v/v); 1H-NMR (DMSO-d6) δ -0.1 (s,9H), 0.80-0.84 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 2H), 5.68&5.74 (s, 2H), 7.71 (m, 2H),8.38 (m, 2H), 8.53&8.59 (s, 1H), 8.98&9.03 (s, 1H).
【００６５】
1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1H-インドール-3-カルボアルデヒド（carbaldehyde）：インドール-3-カルボアルデヒド（1g、6.89×10-3mol）および4-トリフルオロベンジルブロミド（1.81g、7.58×10-3mol）を含有する乾燥THF（100mL）溶液に固体KOH（3g、0.053mol）を添加した。得られた懸濁液を1時間加熱還流した。室温に冷却後、水を添加し（100mL）、溶液を酢酸エチルで抽出した（3×100mL）。あわせた酢酸エチル抽出物を水（3×50mL）で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで蒸発させ、白色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン（1:3v/v）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として純粋な生成物を得た（1.59g、76％）。Rf 0.5（酢酸エチル/ヘキサン1:1 v/v）；1H NMR (CDCl3) δ 5.51 (s, 2H), 7.38-7.50 (m,4H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.73 (d, J=9Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H),10.16 (s, 1H); ESMS計算値(C17H12F3NO): 303.09, 実測値304.1.
【００６６】
[1-(3,4-ジクロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メタノン：1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（250mg、1.00×10-3mol）を含有する乾燥THF溶液（50mL）を氷／アセトン浴で-78℃に冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド（0.60mL、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M溶液、1.20×10-3mol）を添加し、反応物を-78℃で30分間撹拌した。この溶液に、THF（20mL）に溶解させた1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-1H-インドール-3-カルボアルデヒド（390mg、1.21×10-3mol）を滴下した。反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3でクエンチし、室温に温めた。得られた溶液を酢酸エチル（3×50mL）で抽出し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して褐色オイルを得た。この生成物をCH2Cl2（50mL）に再溶解させ、MnO2（500mg）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、褐色オイルとして粗生成物を得た。酢酸エチル/ヘキサン（1：1v/v）〜酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により白色固体として所望の生成物を得た（収量408mg、74％）； 1HNMR (CDCl3) δ 1.99 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 5.64 (2xs, 2H),6.24&6.30 (2xs, 2H), 7.36-7.97 (m, 7H), 8.66-8.75 (m, 2H), 9.03&9.08(2xs, 1H), 9.27&9.36 (2xs, 1H). ESMS計算値 (C29H29F3N4O2Si):550.20, 実測値: 451.1 (M+H)+.
【００６７】
[1-(3,4-ジクロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メタノン：[1-(3,4-ジクロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メタノン（300mg、5.45×10-4mol）を含有するエタノール（50mL）および2NHCl（20mL）溶液を2時間加熱還流した。室温に冷却させた後、溶液を2N NaOHで中和し、エタノールを減圧下で除去した。得られた懸濁液を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（3×50mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ濾過した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体として純粋な生成物を得た。Rf0.3 (1：9 酢酸エチル/MeOH); 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.83 (s, 2H),7.36 (m, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 9.14 (s, 1H), 9.53 (s,1H); ESMS計算値 (C23H15F3N4O)： 420.12,実測値： 421.1 (M+H)+.
【００６８】
実施例２．[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-(4-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾル-2-イル)-メタノンの合成：
【００６９】
【化１０】
ナフタレン（5.8g、45.3mmol）を含有する乾燥THF（20mL）溶液にNa（0.85g、37.0mmol）をN2下で加えた。室温にて15分撹拌した後、得られた緑色懸濁液を-78℃に冷却した。次いで2-[5-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジン（TetrahedronLett. 1976,285）（1g、3.34mmol）を含有する乾燥THF（20mL）の冷却（-78℃）溶液をカニューレを介して添加した。撹拌を-78℃で30分間、次いで室温で10分間継続した。反応をH2Oの添加により0℃にてクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（80mL）で希釈し、H2O（50mL）および鹹水（50mL）で連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で揮発性成分を除去した後、残渣を乾燥DMF（5mL）に撹拌しながら溶解させた。NaH（鉱油60％含有、0.2g、5.0mmol）を次いで添加した。15分間室温で撹拌した後、次いで、SEM-Cl（0.58g、3.5mmol）を含有する乾燥DMF（1mL）の溶液をゆっくり添加した。3時間室温で撹拌した後、反応混合物を冷H2O（50mL）に注ぎ;任意の不溶性材料を濾過除去した。次いで、濾液をジクロロメタン（3×30mL）で抽出し、H2O（3×50mL）、鹹水（50mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させた。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（4：1ヘキサン/酢酸エチル〜2：1 ヘキサン/酢酸エチル〜4：1 酢酸エチル/ヘキサン）により、無色シロップとして中間体2-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジンを得た（20.5mg、2.1％）。1HNMR (CDCl3) δ 0.10 (s, 9H), 1.00 (t, 2H, J = 7), 3.62 (t, 2H, J =7),5.40(s, 2H), 7.22(t, 2H, J = 4), 7.70-7.85 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J = 6),8.65(d,1H, J = 4) ppm; 他の異性体はd 0.10 (s, 9H), 1.00 (t, 2H, J = 7), 3.70 (t, 2H, J =7),5.90(s, 2H), 7.22(t, 2H, J = 4), 7.70-7.85 (m, 2H), 8.15 (d, 1H, J = 6),8.72(d,1H, J = 4)ppmで化学シフトを示す; (C14H21N3OSi)についてのLCMS計算値：275.1; 実測値： 276.1 (M+H)+.
【００７１】
リチウムジイソプロピルアミド（ペタン/エチルベンゼン/THF中2M溶液、57uL、0.12mmol）を、N2下で-78℃にて2-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジン（10.5mg、0.038mmol）を含有する乾燥THF（3mL）溶液を添加した。この温度で1時間後、次いで、N-4-クロロベンジルインドール-3-カルボキシアルデヒド（31mg、0.12mmol）を含有する乾燥THF（1mL）の溶液をカニューレを介して添加した。得られた澄明溶液を2時間-78℃で撹拌した。次いで、温度を室温に上昇させ、反応を飽和NH4Cl水溶液（5mL）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（3×10mL）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（4：1ヘキサン/酢酸エチル、次いで2：1酢酸エチル/ヘキサン、次いで4：1酢酸エチル/MeOH）により、淡黄色シロップとして生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノールを得た（18mg、87%）。1HNMR δ -0.05 (s, 9H), 0.81 (t, 2H, J = 7), 3.38 (t, 2H, J = 7), 5.05-5.35 (m,5H), 6.30 (s, 1H), 6.95-7.30 (m, 9 H), 7.45 (d, 1H, J = 6), 7.65 (s, 1H), 7.71(t, 1H, J = 6), 8.05 (d, 1H, J = 6), 8.60 (d, 1H, J = 4)ppm; (C30H33ClN4O2Si)についてのESMS計算値：544.2; 実測値： 545.2 (M + H)+.
【００７２】
[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノール（10mg、18.4mmol）およびMnO2（0.2g、2.3mmol）を含有するジクロロメタン（5mL）の混合物を2時間室温で撹拌した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（2：1ヘキサン/酢酸エチル）により、シロップとして酸化生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノンを得た（(10mg、100％)。1H NMR (CDCl3) δ -0.02 (s, 9H), 0.99 (t, 2H, J = 7), 3.68(t, 2H, J = 7), 5.40 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 7.15-7.40 (m, 9H), 7.75 (t, 1H, J =4), 7.85 (d, 1H, J = 6), 8.00 (s, 1H), 8.60(d, 1H, J = 6), 9.00 (s, 1H)ppm; (C30H31ClN4O2Si)についてのESMS計算値：542.2; 実測値： 543.2 (M + H)+.
【００７３】
[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノン（10mg、18.4mmol）を含有するエタノール（3mL）の撹拌溶液に5滴の濃HClを添加した。得られた溶液を70℃で10時間加熱した。次いで、揮発性成分を減圧下で除去した。純粋な生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-(4-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾル-2-イル)-メタノンをジエチルエーテル（7mg、92％）から沈殿させた。1H NMR (CD3OD/THF-d8)： 5.7 (s, 2H), 7.2-7.5(m, 7H), 7.9 (s, 1H), 8.45-8.65 (m, 3H), 8.85 (br, 1H), 9.85 (br, 1H). (C24H17ClN4O)についてのESMS計算値：412.1; 実測値： 413.1 (M + H)+.
【００７４】
実施例３：[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル(indol)-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メトの合成
【００７５】
【化１１】
2-[5-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジン(Tetrahedron Lett. 1976, 285)(1.65g, 5.51mmol)の乾燥DMF(15mL)攪拌溶液に、NaH(鉱油中60%、0.36g,9.0mmol)をN2下、室温で添加した。30分攪拌後、SEM-Cl(1.21mL, 6.83mmol)をシリンジにより添加した。スラリーをさらに室温で６時間攪拌し、次いで、低温H2O(100mL)に注入し、ジクロロメタン(3x 50mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をH2O(2 x 50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンから2:1ヘキサン/酢酸エチル)により2-[5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジンを1:1レジオアイソマー(regionisomer)の形態のシロップ中間体(1.89g, 80%)として得た。1H NMRδ -0.09 (s, 9H), 0.75 (t,2H, J = 7), 2.38 (s, 3H), 3.30 (t, 2H, J = 7), 5.40 (s, 2H), 7.22 (d, 2H, J =8), 7.4 (t, 1H, J = 6), 7.65-7.95 (m, 5 H), 8.70 (d, 1H, J = 4) ppm; 他方のレジオアイソマーが示した化学シフトδ -0.02 (s, 9H), 0.8 (t, 2H, J = 7), 2.41 (s,3H), 3.41(t, 2H, J = 7), 5.65 (s, 2H), 7.2-7.35 (m, 2H), 7.70-7.90 (m, 5H), 8.1(d, 1H, J =8), 8.68 (d, 1H, J =4)ppm; ( (C21H27N3O3SSi)のESMS計算値:429.2; 実測値: 430.4 (M + H)+.
【００７７】
2-[5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]-ピリジン(0.15g,0.35mmol)の乾燥THF(10mL)攪拌溶液に、2.5M n-BuLiのヘキサン(0.21mL, 0.525mmol)溶液をN2下-78℃で添加した。この温度で20分後、N-4-クロロベンジルインドール-3-カルボキサルデヒド(0.1g, 0.37mmol)の乾燥THF(3mL)溶液を、次いでカニューレにより添加した。この温度で１時間攪拌を継続した。次いで、H2O(10mL)により反応を0℃で停止させた。水溶液をジクロロメタン(3x 15mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/酢酸エチルから2:1酢酸エチル/ヘキサン)により分離し、所望の中間体[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノールを油(65mg,30%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ -0.05 (s, 9H), 0.70 (t, 2h, J= 6), 2.55 (s, 3H), 3.2-3.35 (m, 2H), 4.02 (d, 1H, J = 7), 5.2-5.4 (m, 2H),5.41 (s,2H), 6.4 (d, 1H), 7.0-8.0 (m, 16 H), 8.8 (d,1H, J =5). (C37H39ClN4O4SSi)のESMS計算値: 698.6; 実測値: 699.6 (M + H)+. [1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノール(35mg,50.1mmol)のジクロロメタン溶液を、室温にて１時間、過剰のMnO2(0.2g, 2.3mmol)で処理した。次いで、MnO2を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノンを油(34.2mg,98%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.21 (s, 9H), 0.85 (t, 2H, J =6), 2.50 (s, 3H), 3.55 (t, 2H, J = 6), 5.54 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 7.25-7.55(m, 11H), 7.91 (d, 2H, J =7), 8.05 (t, 1H, J = 7), 8.65 (d, 1H, J = 7), 8.85(s, 1H), 8.95 (d, 1H, J =7). (C37H37ClN4O4Ssi)のESMS計算値:696.6; 実測値: 697.6 (M + H)+.
【００７８】
[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノン(15mg,21.5mmol)のエタノール(1mL)溶液に、５滴の2N HClを添加した。溶液を18時間室温で攪拌した。次いで、1M HClのエーテル(0.5mL)溶液を添加し、反応混合物を70℃まで２時間加熱した。次いで、揮発成分を減圧下で除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/酢酸エチルから1:1ヘキサン/酢酸エチルから酢酸エチルから4:1酢酸エチル/メタノール)により、生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-ピリジン-2-イル-5-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノンを黄色粉末(12mg, 98%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.3 (s, 3H), 5.3 (s,2H), 7.0 (d, 2H, J =7), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.8 (t, 1H, J=7), 7.9 (d, 2H, J=7),8.4 (d, 1H, J=7), 8.6 (s, 1H), 8.7 (d, 1H, J=7), 8.85 (s, 1H). (C31H23ClN4O3S)のESMS計算値:566.2; 実測値: 567.2 (M + H)+.
【００７９】
実施例４.1-[2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-カルボニル]-1H-イミダゾル]-4-イル]プロパン-1-オンの合成:
【００８０】
【化１２】
4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1H-イミダゾール: (1H-イミダゾル-4-イル)メタノール塩酸塩(4.40g,0.033mol)およびイミダゾール(4.94g, 0.0726mol)のDMF(100mL)の溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、塩化t-ブチルジメチルシリル(6.0g, 0.040mol)を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注入し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水(5x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去して粗生成物を褐色油として得た。この粗生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)から酢酸エチルの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を淡褐色油として単離し、これは放置すると固化した(収量10.0g,90%)、Rf 0.3 (酢酸エチル:MeOH, 9:1); 1H-NMR (CDCl3)d 0.04-0.08 (m, 6H), 0.86-0.90 (m, 9H), 4.72 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.61 (s,1H), 9.67 (s, 1H); (C10H20N2OSi)のESMSの計算値:212.13, 実測値213.1 (M+H)+.
【００８２】
4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール: 4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1H-イミダゾール (2.48g,0.012mol)のDMF(10mL)溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、NaH(0.56g, 0.014mol, 油中60%分散液)を小分けして添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで、氷浴中で再冷却した。得られた懸濁液に(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.20g,0.032mol)を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。水(100mL)を添加し、溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水(5x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が褐色油として生成した。この粗生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物がレジオアイソマーの混合物(収量3.62g,88%)として得られた。Rf 0.3 (酢酸エチル); 1H-NMR (CDCl3) δ -0.060-0.08(m, 15H), 0.85-0.91 (m, 11H), 3.42-3.49 (m, 2H), 4.68&4.69 (2xs, 2H),5.21&5.33 (2xs, 2H), 6.92&6.93 (2xs, 1H), 7.49&7.51 (2xs, 1H); ESMS計算値(C16H34N2O2Si2):342.22, 実測値343.2 (M+H)+
【００８３】
[4-t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]メタノン: 4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール(4.11g,0.012mol)の乾燥THF(100mL)の溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃まで冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド(7.2mL,ヘプタン/THF/エチルベンゼンの2M溶液, 0.014mol)を添加し、反応物を-78℃で30分間攪拌した。この溶液に、THF(50mL)に溶解した1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド(2.49g,9.23x10-3mol)を滴下した。反応物を-78℃で１時間攪拌した後、飽和NaHCO3でクエンチし、室温まで昇温させた。得られた溶液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。この生成物をCH2Cl2(50mL)に再溶解し、MnO2(100mg)を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、次いで、セライトにより濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を褐色油として得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:1v/v)から酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、所望の生成物を黄色油として(収量4.39g, 49%))として得た;Rf 0.8 (酢酸エチル:ヘキサン 1:4); 1H NMR ; ESMS計算値(C32H44ClN3O3Si2)609.26, 実測値610.2 (M+H)+.
【００８４】
[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル-]-[4-ヒドロキシメチル-1-(2-トリメチルシラニルエトキシ-メチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン: [4-t-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]メタノン(4.39g,5.98x10-3mol)のTHF(100mL)溶液を氷浴中で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム(6.0mL, THF中1M溶液,6x10-3mol)を滴下し、反応物を１時間攪拌した。水(100mL)および酢酸エチル(100mL)を添加し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:3v/v)から酢酸エチルの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、所望の生成物を黄色油として得た。(収量2.38g, 81%).Rf 0.5 (酢酸エチル:ヘキサン); 1H NMR ; ESMS計算値(C26H30ClN3O3Si) 495.17, 実測値496.2 (M+H)+.
【００８５】
2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド: [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル-]-[4-ヒドロキシメチル-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン(70mg,1.41x10-4mol)のCH2Cl2 (10mL)の溶液にMnO2(50mg)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、セライトにより濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートし、精製生成物を黄色油として得た。(収量68mg,81%); Rf 0.5 (酢酸エチル:ヘキサン 1:1); 1H NMR (CDCl3) δ-0.13 (s, 9H), 0.76-0.96 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 2H), 5.29 & 5.39 (2xs, 2H),5.86 & 6.18 (2xs, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.14-7.35 (m, 3H), 7.56-7.66 (m,3H), 7.76 & 7.92 (2xs, 1H), 8.49 (t, J= Hz, 1H), 8.68 & 8.94 (2xs, 1H),9.86 & 9.91 (2xs, 1H); ESMS計算値C26H28ClN3O3Si493.16, 実測値493.2 (M+H)+.
【００８６】
1-[2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]プロパン-1-オン: 2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(131mg,2.65x10-4mol)のTHF(10mL)溶液をドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却した。臭化エチルマグネシウム(0.32mL, THF中1M溶液, 3.2x10-4mol)の溶液を滴下し、反応物を-78℃で１時間攪拌した。水(50mL)を添加し、反応物を室温まで昇温させた。酢酸エチル(100mL)を添加し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:3v/v)から酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール(1:9)の勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、黄色油を得た。この油をCH2Cl2(100mL)に再溶解し、MnO2(100mg)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、セライトにより濾過した。溶媒を減圧下でエバポレートし、精製生成物を黄色油として得た(収量60mg,43%)。1H NMR (CDCl3) δ -0.25−0.13 (m, 9H), 0.78-0.91 (m,5H), 1.69-1.80 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.01 (d,2H), 7.12-7.26 (m, 6H), 8.42 (d, 1H), 8.71 (s, 1H); ESMS計算値C28H32ClN3O3Si521.19, 実測値522.1 (M+H)+.
【００８７】
1-[2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-カルボニル]-1H-イミダゾル]-4-イル]プロパン-1-オン: 1-[2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-カルボニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]プロパン-1-オン(60mg,1.15x10-4mol)を含むエタノール(5mL)および2N HCl(5mL)の溶液を２時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却した後、2NNaOHで中和した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、白色粉末(50mg,85%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (t, 3H), 3.04 (q, 2H), 5.47(s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.92 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.27 (s, 1H); ESMS計算値(C22H18ClN3O2):391.11, 実測値392.1 (M+H)+.
【００８８】
実施例5. [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノンの合成
【００８９】
【化１３】
1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド: 1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(1.0g,0.010mol)のDMF(20mL)溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、NaH(0.48g, 0.012mol, 油中60%分散液)を小分けして添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、氷浴中で再冷却した。得られた懸濁液に(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.0g,0.012mol)を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。水(50mL)を添加し、溶液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水(5x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を褐色油として得た。この粗生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成産物をレジオアイソマーの混合物として得た。Rf0.5(酢酸エチル); 1H-NMR (CDCl3) d -0.08-0.12 (m, 9H), 1.04 (t,J=8.7 Hz, 2H), 3.61-3.71 (m, 2H), 5.46&5.82 (2xs, 2H), 7.81&7.85 (2xs,1H), 7.94&7.97 (2xs, 1H), 9,91&10.03 (2xs, 1H); ESMS計算値(C10H18N2O2Si):226.11, 実測値227.1 (M+H)+.
【００９１】
ピリジン-3-イル-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]メタノール: 3-ブロモピリジン(1.0g,6.33x10-3mol)の溶液をドライアイス/アセトン浴中で-78°まで冷却した。この溶液に、BuLi(3.48mL, 6.96x10-3 mol, シクロヘキサン中2M溶液)を滴下し、反応物を15分間攪拌した。1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(0.955g,4.22x10-3mol)のエーテル(5mL)溶液を反応物に滴下し、溶液を１時間-78Cで攪拌した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、室温まで昇温させた。酢酸エチルを添加し(100mL)、有機層を水(3x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)から酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール(9:1)の勾配により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をアイソマーの混合物として単離した(黄色油, 収量778mg, 40%)。Rf0.5 (酢酸エチル); 1H-NMR (CDCl3) δ -0.09-0.11 (m, 9H),0.86-0.99 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 2H), 5.22 & 5.26 (2xs, 2H), 5.89 &6.05 (2xs, 1H), 6.63 & 6.80 (2xs, 1H), 7.25-7.39 (m, 1H), 7.53 & 7.58(2xs, 1H), 7.79-7.90 (m, 1H), 8.53 & 8.57 (d, 1H), 8.64 & 8.69 (2xs,1H); ESMS計算値(C10H18N2O2Si): 226.11,実測値227.1 (M+H)+.
【００９２】
3-[(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]メチル]ピリジン: ピリジン-3-イル-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]メタノール(778mg,2.55x10-3mol)およびイミダゾール(210mg, 3.06x10-3mol)を含むDMF(10mL)溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、塩化t-ブチルジメチルシリル(440mg, 3.06x10-3mol)を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。飽和NaHCO3を添加し、得られた溶液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水(3x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)から酢酸エチルの勾配により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をアイソマーの混合物として単離した(黄色油, 収量736mg,69%)。Rf 0.3(酢酸エチル: メタノール9:1); 1H-NMR (CDCl3) d-0.02-0.16 (m, 15 H), 0.94-1.04 (m, 11H), 3.54 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H),5.95& 6.11 (2xs, 1H), 7.04 & 7.11 (2xs, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.59& 7.65 (2xs, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 8.54-8.64 (m, 1H), 8.74-8.81 (m, 1H), ESMS計算値(C15H23N3O2Si):305.15, 実測値306.1 (M+H)+.
【００９３】
[4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピリジン-3-イル-メチル]-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]メタノン: 3-[(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-4-イル]メチル]ピリジン(530mg,1.26x10-3mol)の乾燥THF(10mL)溶液をドライアイス/アセトン浴中で、-78Cに冷却した。この溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(0.70mL, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M溶液, 1.39x10-3mol)を添加し、反応物を-78℃で30分間攪拌した。この溶液に、THF(10mL)に溶解した1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-カルバルデヒド(0.51g,1.89x10-3mol)を滴下した。反応物を-78℃で１時間攪拌した後、飽和NaHCO3でクエンチし、室温まで昇温させた。得られた溶液酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。この生成物をCH2Cl2(50mL)に再溶解し、MnO2(100mg)を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した後、セライトにより濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を褐色油として得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:1v/v)から酢酸エチルの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、所望の生成物を黄色油として得た(収量180mg, 21%))。Rf0.6(酢酸エチル); 1H NMR (CDCl3) δ -0.06-0.27 (m, 15 H), 1.96-1.09(m, 11H), 3.75 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.40 & 5.47 (2xs, 2H), 5.89-6.26 (m, 3H),7.12-7.46 (m, 9H), 7.80-7.94 (m, 1H), 8.55-8.68 (m, 2H), 8.83-8.95 (m, 2H), ESMS計算値(C15H23N3O2Si):305.15, 実測値306.1 (M+H)+.
【００９４】
[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル-[4-(ヒドロキシルピリジン-3-イル-メチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン: [4-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピリジン-3-イル-メチル]-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]メタノン(50mg,7.27x10-5mol)のTHF(5mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.22mL, 2.81x10-4mol,THF中1M溶液)を添加し、溶液を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、水(10mL)および酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を水(3x10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を黄色油として得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:1v/v)から酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール(9:1)の勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、精製生成物を白色固体として得た(収量31mg,97%); Rf 0.4(酢酸エチル:メタノール, 9:1); 1H NMR (CDCl3)δ 5.30 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.67(m, 1H), 8.56 (m, 2H), 9.23 (s, 1H); ESMS計算値(C25H19ClN4O2):442.12, 実測値443.1 (M+H)+.
【００９５】
[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン: [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル-[4-(ヒドロキシルピリジン-3-イル-メチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン(20mg,4.51x10-5mol)のCH2Cl2(5mL)溶液にMnO2(50mg)を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、セライトにより濾過し、所望の生成物を白色固体として得た(収量15mg,75%)。Rf 0.5 (酢酸エチル:メタノール, 9:1);1H NMR δ 5.61 (s, 2H),7.36 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.60 (d,1H), 8.86 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.40 (s, 1H); ESMS計算値(C25H17ClN4O2):440.10, 実測値441.2 (M+H)+.
【００９６】
実施例６. [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノンの合成
【００９７】
【化１４】
[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン: 出発物質アルデヒド(110mg,2.23x10-4mol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、3-アミノピリジン(31mg,3.34x10-4mol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(70mg, 3.34x10-4mol)を添加した。反応物を48時間室温で攪拌した。飽和NaHCO3(10mL)、次いで酢酸エチル(50mL)を添加し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:3v/v)から(1:1 v/v)の勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、黄色油(収量43mg, 34%)を得た。
【００９９】
[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン: [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]メタノン(43mg,7.52x10-5mol)を含むエタノール(5mL)および2N HCl(5mL)の溶液を２時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却後、2NNaOHで中和した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、白色粉末を得た。(18mg,54%). 1H NMR ; ESMS計算値C25H20ClN5O441.14, 実測値: 442.2 (M+H)+.
【０１００】
実施例７. [1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[5-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾル-2-イル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノンの合成:
【０１０１】
【化１５】
4-イミダゾールカルボン酸(2グラム,17.9mmol)および塩化チオニル(5mL, 68.5mmol)を、窒素下、無水アセトニトリル(50mL)中で１時間加熱還流した。次いで、すべての揮発分を真空下で除去した。酸塩化物への変換は、ほぼ定量的である。イミダゾール酸塩化物の無水アセトニトリル(10mL)溶液に、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール)(2.1g,21.4mmol)およびトリエチルアミン(3.0mL, 21.4mmol)を含む無水アセトニトリル(10mL)溶液を、０℃でN2下で滴下した。添加後、氷浴を除き、混合物を室温で５時間攪拌した。塩酸トリエチルアミンの白色固体を濾過した。溶媒および過剰アミノアルコールを真空下で除去した。暗褐色油を得た。暗褐色油を高温アセトニトリル(20mL)に溶解した。溶液を冷却した後、塩化チオニル(5mL)の無水アセトニトリル(10mL)溶液を０℃で滴下した。室温で２時間攪拌した後、すべての揮発分を真空下で除去した。油状残渣にアセトニトリル(20mL)および10%炭酸カリウム水溶液(20mL)を添加した。混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却した後、２つの層が観察された。水層を廃棄した。炭酸水素ナトリウム溶液を有機層に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒の除去後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=4:1)により、純粋な2-(イミダゾル-4-イル)-4,4-ジメチルオキサゾリンを褐色油として得た(1.75g,60%)。1H NMR (アセトン-d6) δ 1.35 (s, 6H), 4.10 (s, 2H),7.58(s, 1H), 7.85(s, 1H) .
【０１０３】
2-(イミダゾル-4-イル)-4,4-ジメチルオキサゾリン(1.74g,10.7mmol)のDMF(5mL)溶液を、水素化ナトリウム(1.2当量)のDMF(5mL)の懸濁液に０℃で添加した後、室温で１時間攪拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(SEM-Cl)(2.0g,12mmol)を含むDMFを滴下し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注入した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)により、4,4-ジメチル2-[1-または3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-イミダゾル-4-イル]-オキサゾリン(２つの異性体)を褐色油として得た(1.80g, 収率57%)。1HNMR (CDCl3) δ 0.10 (m, 9H), 0.92 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.38(s, 6H),3.58(m, 2H), 4.02(s, 2H, 異性体1), 4.60(s, 2H, 異性体2), 5.38(s, 2H, 異性体2), 5.82(s,2H, 異性体1), 7.62(s, 1H, 異性体1), 7.75(s, 1H, 異性体2), 8.01(s, 1H, 異性体1), 9.22(s, 1H,異性体2).
【０１０４】
リチウムジイソプロピルアミド(7.2mmol)を含むヘプタン/THF/エチルベンゼンを、4,4-ジメチル2- [1-または3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-イミダゾル-4-イル]-オキサゾリン(1.8g,6.0mmol)のTHF溶液に-78℃で添加した。混合物を-78℃で30分間攪拌した。次いで、予め冷却した1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-カルバルデヒド(1.5g,5.6mmol)のTHF溶液を-78℃でカニューレ挿入した。混合物を室温でさらに30分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液内に注入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解し、二酸化マンガン(0.5グラム)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。すべての固形物を濾過した後、溶液を乾燥するまでエバポレートした。フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)(20mmol)のTHF溶液を添加し、溶液を一晩加熱還流した。混合物をシリカゲル上に吸収させ、生成物[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[5-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾル-2-イル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノン(970mg,収率40%)を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)により回収した。1H NMR (アセトン-d6)δ 1.35 (m, 6H), 4.10 (s, 2H), 5.75 (s, 2 H), 7.2-7.6 (m, 7H), 7.82 (s, 1H),8.48 (m, 1H), 9.42 (s, 1H) ppm; ESMS計算値(C24H21ClN4O2): 432.14;実測値: 433.1 (M+H)+.
【０１０５】
実施例８. 2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成:
【０１０６】
【化１６】
2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸(60mg)および濃硫酸(1mL)を含むメタノール(100mL)溶液を一晩加熱還流した。溶媒の除去後、混合物を酢酸エチルに溶解し、5%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。生成物2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル(55mg,収率89%)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)により精製した。1H NMR (アセトン-d6)δ 3.84 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 6 H), 7.48 (m, 1H), 7.95 (s, 1H),8.45 (m, 1H), 9.48(s, 1H) ppm; ESMS計算値(C21H16ClN3O3):393.09; 実測値: 394.1 (M+H)+.
【０１０８】
実施例９. {2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾル-4-イル}-モルホリン-4-イル-メタノンの合成:
【０１０９】
【化１７】
2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾール-4-カルボン酸(10mg,0.026mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(30mg, 0.25mmol)および塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)(30mg,0.16mmol)の混合物を含むCH2Cl2(2mL)を、室温でN2下、１時間攪拌した。次いで、モルホリン(0.1mL)を含むCH2Cl2(2mL)を添加した後、室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後、生成物{2-[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-3H-イミダゾル-4-イル}-モルホリン-4-イル-メタノン(8mg,収率68%)をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル: メタノール=10:1)により精製した。1H NMR (CD3OD)δ 3.7 (m, 8H), 5.58 (s, 2H), 7.3 - 7.45 (m, 7 H), 7.80 (s, 1H), 8.42 (m, 1H),9.05 (s, 1H) ppm; ESMS計算値(C24H21ClN4O3): 448.13; 実測値: 449.1 (M+H)+.
【０１１１】
実施例10. [1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(フェニル-ヒドラゾノメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノンの合成:
【０１１２】
【化１８】
2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドル-3-カルボニル]-1-(2-トリメチルシライル-メトキシ)-3H-イミダゾール-4-カルボキサルデヒド (0.15g, 0.3 mmol)のメタノール(5ml)溶液に10%HCl(2ml)を添加し、混合物を30分間還流した。冷却後、得られた溶液を酢酸エチル(140ml)で希釈し、pHをK2CO3で約11に調整し、水(3x 20ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をショートシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル含有ヘキサン, 30%〜70%)に供し、次の工程で使用する粗製2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-3-カルボニル]-1-3H-イミダゾール-4-カルボキサルデヒド(100mg)を得た。このメタノール溶液(10ml)に20mlのフェニルヒドラジンを添加し、10分間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル含有ヘキサン,20%〜50%)に供し、[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドル-3-イル]-[4-(フェニル-ヒドラゾノメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]-メタノン(50mg,全収率37%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 5.47 (s, 2H), 6.90-7.80 (m,13H), 8.59 (m, 2H), 9.26 (s, 1H), 10.72 (1H) ppm; ESMS計算値(C20H20N5O):453; 実測値: 454 (M+H)+.
【０１１４】
実施例11 本発明の他の化合物の調製
以下に示す化合物を、実施例１〜10に記載の方法を用いて調製した。各化合物の分析データを提供する。
【０１１５】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
実施例12 化合物(1)は抗癌活性(インビトロ)を示す
化合物のインビトロ活性を、以下の７つのヒト癌細胞株において測定した。MDA435(ヒト乳癌)、MIP101(ヒト結腸癌)、HL-60(ヒト骨髄性白血病)、U937(ヒト白血病)、p388(マウス白血病)、DU-145(ヒト前立腺癌)、MES-SA(ヒト子宮肉腫)をATCC(American Type of Culture Collection)から入手した。
【０１３９】
これらの細胞株を、10%FCS、100単位/mlペニシリン、100ug/mlストレプトマイシンおよび2mM L-グルタミンを補充したRPMI1640(GIBCO)に維持した。細胞は３日毎に分裂し、実験の１日前に2x 105細胞/mlの濃度まで希釈した。すべての実験を指数関数的に成長している細胞培養物において行なった。すべての実験において、細胞密度を2.5x 104細胞/mlとした。
【０１４０】
化合物(1)のストック溶液を、該化合物を100% DMSOに1mMの濃度で溶解することにより調製した。ストック溶液を組織培養培地内に直接希釈することにより、最終濃縮物を得た。細胞を種々の濃度の化合物とともに72時間インキュベートし、MTS(すなわち3-(4.5.-ジメチルチアゾル-2-イル)-2.5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイによりIC50を測定した。IC50は、腫瘍細胞成長を50％阻害するのに必要な化合物の濃度を示す。結果を表１に示す。
【０１４１】
【表１】
表１のデータからわかるように、化合物(1)は、多種多様な癌細胞型を有する７つのヒト癌細胞株に対して有意に高い抗癌活性(IC50：0.01〜0.05uM)を示した。
【０１４３】
実施例１３ 化合物（１）はインビトロでの多剤耐性癌細胞に対して抗癌活性を有する
インビトロ活性を２つのMDR（多剤耐性）ヒト癌細胞株において測定した。漸増濃度のタキソールにおいてHL-60を継代培養することにより、HL-60/TX1000をインビトロで単離した。HL-60/TX1000細胞は、抗PGP抗体でのウェスタンブロットおよび免疫蛍光標識により測定されるように、mdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質を過剰発現する。細胞は、タキソール、ビンクリスチン、アドリアマイシン、エトポシドおよびドキソルビシンに対して交差耐性である。MES-SA/Dx5は、漸増する濃度のドキソルビシンの存在下で確立された。細胞は、高レベルのmdr-1 mRNAおよびp-糖タンパク質を発現し、タキソール、エトポシド、マイトマイシンＣ、コルヒチン、ビンブラスチン、ダクチノマイシン、5-フルオロウラシルおよびメトトレキセートを含む15個より多くの化学療法剤に対して交差耐性を示す。MES-SA/Dx5はATCCから購入した。
【０１４４】
細胞を培養し、癌細胞増殖阻害をアッセイする方法は実施例１２に記載されたとおりであった。結果を表２に示す。
【０１４５】
【表２】
表２のデータは、タキソールおよびビンクリスチンが、MDR細胞株（MES-SA/DX5、HL-60/TX1000）に対して有効ではなかった（IC50：１〜５uM）ことを示す。他方で、化合物（１）はこれらのMDR癌細胞株に対して高い抗癌活性を示した。
【０１４７】
実施例１４ 化合物（２）はヒト胸部腫瘍（MDA435）異種移植片モデル（インビボ）に対する抗癌効力を示す
化合物（２）のインビボ抗癌効力を腫瘍増殖阻害アッセイを用いて腫瘍を有するマウスにおいて評価した。ヒト胸部腫瘍（MDA-435）細胞を、ヌードマウスの側腹に腫瘍細胞懸濁物を皮下注射することにより移植した。実験化合物での腫瘍の処置を、腫瘍が確立された（容積は約100mm3であった）後に開始した。次いで、動物に、化合物が経口投与される複数注射スケジュールを始めた。腫瘍を１週間に２回測定した。このアッセイの過程の間に、体重減少を含む毒性の徴候について動物を毎日モニターした。
【０１４８】
補充培地を、50％DMEM/ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）、50％RPMI1640、10％FBS/胎仔ウシ血清（ハイブリドーマ試験用；無菌濾過）、１％L-グルタミン、１％ペニシリン-ストレプトマイシン、１％MEMピルビン酸ナトリウム、１％MEM非必須アミノ酸から調製した。FBSをSigma Chemical Co.から入手し、他の成分をInvitrogen LifeTechnologies, USA)から入手した。補充培地を37℃に温め、50mlの培地を175cm2組織培養フラスコに添加した。
【０１４９】
アッセイにおいて使用した細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション由来のMDA435ヒト胸部癌腫であった。液体窒素凍結細胞ストックからMDA-435細胞の１つのバイアルを取り出した。細胞の凍結バイアルをすぐに37℃水浴に置き、解凍するまで穏やかに回転させた。凍結バイアルを70％エタノールで拭き、補充培地を含む175cm3組織培養フラスコに速やかにピペットで移した。細胞を一晩インキュベートし、翌日、培地を除去し、新鮮な補充培地に交換した。フラスコが約90％のコンフルエントになるまで、フラスコをインキュベートした。これは典型的には約５〜７日かかった。
【０１５０】
フラスコを10mlの無菌の室温のリン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で洗浄した。５mlの温めたトリプシン-EDTA（Invitrogen）を細胞のフラスコに添加することにより細胞をトリプシン処理した。ついで、細胞がフラスコ表面から剥離され始めるまで細胞を37℃で２〜３分間インキュベートした。等容量の補充培地（５ml）をフラスコに添加した。全ての細胞を50mlチューブに収集し、1000RPMで20℃にて５分間遠心分離した。上清をアスピレートし、細胞ペレットを10mlの補充培地に再懸濁し、細胞を計数した。１〜３百万個の細胞／フラスコを５〜７つの組織培養フラスコ（175m2）に播種した。各フラスコは50mlの補充培地を含んでいた。フラスコを約90％コンフルエントまでインキュベートした。腫瘍移植のために十分な細胞が増殖するまで細胞の継代を繰り返した。
【０１５１】
細胞のトリプシン化および遠心分離のための上記の手順を続けた。上清をアスピレートし、細胞ペレットを10mlの無菌PBSに再懸濁し、細胞を計数した。細胞を遠心分離し、次いで腫瘍移植に必要な正確な数の細胞の注射のための適切な容量の無菌PBSに再懸濁した。MDA-435の場合では、0.1ml／マウスで５百万個の細胞を注射するために、１億個の細胞を2.0mlの無菌PBSで５千万個の細胞／mlの最終濃度に懸濁した。
【０１５２】
マウス（CD-1 nu/nu）をCharlesRiver Laboratoriesから入手した：命名：Crl:CD-1-nuBR,年齢：６〜８週。マウスを、実験手順で使用する前に１週間、順化させた。
【０１５３】
MDA-435腫瘍細胞懸濁物の移植を、雌CD-1 nu/nuマウスの脂肪パッドに行った。この脂肪体はマウスの腹側腹内臓(ventralabdominal viscera)に位置する。腫瘍細胞を、寛骨（骨盤骨）および大腿骨（大腿骨）の連結部の腹部の右四分円に位置する脂肪体に皮下移植した。0.1mlの無菌PBS中の５百万個のMDA-435細胞を27G（1/2インチ）針を用いて注射した。MDA-435腫瘍は、移植後２〜３週間に発達した。
【０１５４】
化合物投与のための投薬溶液を、10mlのアセトン（HPLCグレード）中に１ｇの化合物（２）を溶解させることにより調製し、550 SonicDismembratorを用いて５分間超音波処理した。1.2当量の1N HCl水溶液をアセトン溶液に添加し、次いで５分間超音波処理した。次いで、全ての溶媒を、Speed Vac Plus SC 250DDAを使用することにより一晩、溶液から蒸発させた。乾燥パウダーを、化合物（２）の投薬溶液を調製するために使用した。１％メチルセルロース（MC）ビヒクルを、100mLのH2O中に1.0ｇのメチルセルロース、400cps, U.S.P.（SpectrumLaboratory Products, カタログ番号ME136）を溶解させることにより調製した。次いで、この混合物を室温で12時間撹拌し、透明な１％MC溶液を生成した。120℃で15分間、溶液を加圧滅菌した後、経口投与化合物を製剤化するために使用する前に、１％MC溶液を室温で３時間放置した。化合物（２）を１％MC中で調製し、皮下注射器に取り付けられた標準栄養チューブによりマウスに経口投与した。この方法は、胃への化合物の直接的な配置を可能にする。マウスに対する投薬容量は10mL/kgであった。
【０１５５】
化合物（２）の１％MC投薬溶液を以下のプロトコルによりMDA435ヒト胸部腫瘍を有するマウスに経口的に注入した：
群 化合物 用量
１ビヒクル
２化合物（２） 25mg/kg
【０１５６】
投薬スケジュール：週３回（月曜、水曜、金曜）を３週間；５匹のマウスを各群で使用した
【０１５７】
図１は、化合物（２）の経口抗腫瘍効力を示す。図１から理解されうるように、化合物（２）は、MDA435ヒト胸部腫瘍を有するヌードマウスにおいて用量依存様式で25mg/kgでヌードマウスにおけるMDA435の腫瘍増殖を有意に阻害する。体重の有意な減少は観察されず（５％未満）、これは最小の副作用を示す。
【０１５８】
実施例１５ 化合物（２）〜（１２）は、多剤耐性MES-SA/DX5およびHL-60/TX1000細胞株（インビトロ）に対して高い抗癌活性を示す
実施例12〜13に記載されるプロトコルを使用して、多剤耐性癌細胞株MES-SA/DX5およびHL-60/TX1000の増殖に対する化合物（２）〜（12）による阻害をアッセイした。結果を表３に示す。
【０１５９】
【表３】
表３のデータは、化合物（２）〜（12）がMES-SA/DX5およびHL60/TX1000に対して有意な抗癌活性（IC50: 0.04〜0.5uM）を示し、一方、タキソールは多剤耐性細胞株に対して非常に弱い抗癌活性（IC50: 5uM）を示したことを示す。
【０１６１】
本発明をその好ましい態様を参照して詳細に示し、記載してきたが、形態および細部における種々の変化が添付の特許請求の範囲により包囲される本発明の範囲を逸脱することなく本明細書においてなされうることを当業者は理解する。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１は、ヒト乳房MDA435腫瘍を有するヌードマウスに経口投与された化合物(2)およびビヒクル対照の抗癌効果を示すグラフである。このグラフは、ビヒクルおよび25mg/kgの化合物(2)の投薬開始後日数における、腫瘍の容積（mm3）を二日毎に経時的に示す。
Claims (66)
- 以下の構造式：
Z1は=O、=S、=NOR11および=NR11であり、
Rは：
環A〜Fは独立して置換または非置換であり、アリール基に任意に融合されており；
R2は-H、置換または非置換アルキル基、あるいは置換または非置換アリール基であり；
R3は置換または非置換アリール基あるいは置換または非置換脂肪族基であり；
Ｘは共有結合、-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-または-N(R4)-C(=O)-であり；
R4およびR5は独立して-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R11は-Hあるいは置換または非置換アルキル基であり、
Rが
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。 - Ｘが共有結合、-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-、C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-または-N(R4)-C(=O)-であり、R3が置換または非置換アリール基である請求項１記載の化合物。
- Ｒが：
- 環A〜Fが置換または非置換アリール基であり；R2が-Hであり；Z1が=Oであり；Ｘが-C(R4R5)-、-N(R4)-または-O-である請求項３記載の化合物。
- Ｘが-C(R4R5)-である請求項４記載の化合物。
- R1が以下の構造式：
R7およびR8は独立して、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRdH-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb,-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、S(O)2Ra、アルキル基、置換アルキル基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基であり；
Ra〜Rdはそれぞれ独立して、アルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、アリールもしくは置換アリール基、または一緒になった-NRaRdはまた、置換もしくは非置換非芳香族複素環式基を形成し得；
Rgは-Hまたは置換もしくは非置換脂肪族基である、
請求項５記載の化合物。 - R6が-H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-(C1〜C4アルキレン)-O-(C1〜C4アルキレン)-トリ(C1〜C4アルキル)シラン、-S(O)2N(C1〜C4アルキル)2、-S(O)2NH(C1〜C4アルキル)または-S(O)2NH2であり；
R7およびR8が独立して、-H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、(C1〜C4アルキル)3-Si-O-(C1〜C4アルキレン)、ピリジル、ピリジルで置換されたC1〜C4アルキル、-NH-ピリジルで置換されたC1〜C4アルキル、-NH-ピリジルで置換されたC1〜C4ヒドロキシアルキル、-ピリジルで置換されたC1〜C4ヒドロキシアルキル、-S(O)2-(フェニル)、-S(O)2-(トルリル)、
Yは-S-、-O-または-N(HまたはC1〜C4アルキルまたは置換アルキル)-である、
請求項６記載の化合物。 - R4およびR5が共に-Hであり；R3が置換または非置換フェニルまたはピリジル基である請求項７記載の化合物。
- 環ＡおよびＤが、非置換であるか、または-F、-Cl、-Br、-C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CNまたは-NH2から選ばれた１個以上の基で置換されている請求項８記載の化合物。
- Ｒが以下の構造式：
- R3が、-Br、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-COORe、-N(Re)2、-CON(Re)2、-NReCORf、-NHCONH2および-SO2N(Re)2から選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニルまたはピリジル基であり；
各ReおよびRfが独立して、-H、アルキルまたは置換アルキルから選択されたものである請求項１０記載の化合物。 - R3が-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-NH2、-CONH2または-NHCORfから選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項１１記載の化合物。
- R3が-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CNまたは-OCH3から選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項１２記載の化合物。
- R3が非置換のフェニル基、または-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CNもしくは-OCH3で一置換されたフェニル基であり、フェニル基置換基がパラ位にある請求項１３記載の化合物。
- R1が以下の構造式：
R8が-C(O)NH2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、2-ピリジル、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、
- 環Ａが非置換である請求項１５記載の化合物。
- Ｒが以下の構造式：
- R3が-Br、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-COORe、-N(Re)2、-CON(Re)2、-NReCORf、-NHCONH2および-SO2N(Re)2から選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニルまたはピリジル基であり；各ReおよびRfが独立して、-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれたものである請求項１７記載の化合物。
- R3が、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-NH2、-CONH2または-NHCORfから選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項１８記載の化合物。
- R3が-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CNまたは-OCH3から選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項１９記載の化合物。
- R3が非置換フェニル、または-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CNもしくは-OCH3で一置換されたフェニル基であり、フェニル基置換基がパラ位にある請求項２０記載の化合物。
- R1が以下の構造式：
R8が-C(O)NH2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、2-ピリジル、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、
- 環Ｄが非置換である請求項２２記載の化合物。
- R1が以下の構造式：
X1およびX2は独立して-CH-または-N-であり；
環Gは置換または非置換であり；
各Rgは-Hあるいは置換または非置換脂肪族基である、
により表される請求項１記載の化合物。 - 以下の構造式：
R10は-HまたはC1〜C4アルキル基であり；
Ｒは：
から選択される構造式により表される、
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。 - Ｘが-(R4R5)-である請求項２５記載の化合物。
- Ｘが-CH2-であり、環Ｇが非置換である請求項２６記載の化合物。
- 環ＡおよびＤが非置換であるか、または-F、-Cl、-Br、-C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CNまたは-NH2から選ばれた１個以上の置換基で置換されており；
R3が-Br、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-COORe、-N(Re)2、-CON(Re)2、-NReCORf、-NHCONH2および-SO2N(Re)2から選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニルまたはピリジル基であり、
各ReおよびRfが独立して、-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれたものである、
請求項２５記載の化合物。 - R3が-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-NH2、-CONH2または-NHCORfから選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項２８記載の化合物。
- R3が-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CN、-Fまたは-Clから選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項２９記載の化合物。
- 以下の構造式：
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。 - 以下の構造式：
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。 - 以下の構造式：
Z1は=O、=S、=NOR11、または=NR11であり、
Rは：
環A〜Fは独立して置換または非置換であり、アリール基に任意に融合されており；
R2は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
R3は置換または非置換アリール基あるいは置換または非置換脂肪族基であり；
Xは共有結合、-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-または-N(R4)-C(=O)-であり；
R4およびR5は独立して-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R10は-H、非置換脂肪族基または置換脂肪族基、-C(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-S(O)2-N(Rg)2であり；
R11は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり；
X1およびX2は独立して-CH-または-N-であり；
環Gは置換または非置換であり；
各Rgは-Hまたは置換もしくは非置換脂肪族基である、
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。 - 以下の構造式；
Z1は=O、=S、=N-OR11、および=NR11であり、
Rは：
環A〜Fは独立して置換または非置換であり、アリール基に任意に融合されており；
R2は-H、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基であり；
R3は置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換脂肪族基であり；
Xは共有結合、-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-または-N(R4)-C(=O)-であり；
R4およびR5は独立して、-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R11は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基である、
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む癌を有する被験体の処置方法。 - Ｘが共有結合、-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-、-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-または-N(R4)-C(=O)-であり、R3が置換または非置換アリール基である請求項３３記載の方法。
- Ｒが：
- 環A〜Fが置換または非置換アリール基であり；R2が-Hであり；Z1が=Oであり；Ｘが-C(R4R5)-、-N(R4)-または-O-である請求項３６記載の方法。
- Ｘが-C(R4R5)-である請求項３７記載の方法。
- R1が以下の構造式：
R7およびR8は独立して、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRdH-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb,-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、アルキル基、置換アルキル基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基であり；
Ra〜Rdはそれぞれ独立して、アルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、アリールもしくは置換アリール基、または一緒になった-NRaRdはまた、置換もしくは非置換非芳香族複素環式基を形成し得；
Rgは-Hまたは置換もしくは非置換脂肪族基である、
により表される請求項３８記載の方法。 - R6が-H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、-(C1〜C4アルキレン)-O-(C1〜C4アルキレン)-トリ(C1〜C4アルキル)シラン、-S(O)2N(C1〜C4アルキル)2、-S(O)2NH(C1〜C4アルキル)または-S(O)2NH2であり；
R7およびR8が独立して-H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ヒドロキシルアルキル、(C1〜C4アルキル)3-Si-O-(C1〜C4アルキレン)、ピリジル、ピリジルで置換されたC1〜C4アルキル、-NH-ピリジルで置換されたC1〜C4アルキル、-NH-ピリジルで置換されたC1〜C4ヒドロキシアルキル、-ピリジルで置換されたC1〜C4ヒドロキシアルキル、-S(O)2-(フェニル)、-S(O)2-(トルリル)、
Yは-S-、-O-または-N(HまたはC1〜C4アルキルまたは置換アルキル)-である、
請求項３９記載の方法。 - R4およびR5が共に-Hであり；R3が置換または非置換フェニルまたはピリジル基である請求項４０記載の方法。
- 環ＡおよびＤが、非置換であるか、または-F、-Cl、-Br、-C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CNまたは-NH2から選ばれた１個以上の基で置換されている請求項４１記載の方法。
- Ｒが以下の構造式：
- R3が、-Br、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-COORe、-N(Re)2、-CON(Re)2、-NReCORf、-NHCONH2および-SO2N(Re)2から選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニルまたはピリジル基であり；
各ReおよびRfが独立して、-H、アルキルまたは置換アルキルから選択される、
請求項４３記載の方法。 - R3が-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-NH2、-CONH2または-NHCORfから選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である、
請求項４４記載の方法。 - R3が-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CNまたは-OCH3から選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項４５記載の方法。
- R3が非置換のフェニル基であるか、または-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CNもしくは-OCH3で一置換されたフェニル基であり、フェニル基置換基がパラ位にある請求項４６記載の方法。
- R1が以下の構造式：
R8が-C(O)NH2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、2-ピリジル、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、
- 環Ａが非置換である請求項４８記載の方法。
- Ｒが以下の構造式：
- R3が-Br、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-COORe、-N(Re)2、-CON(Re)2、-NReCORf、-NHCONH2および-SO2N(Re)2から選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニルまたはピリジル基であり；各ReおよびRfが独立して、-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれたものである請求項４９記載の方法。
- R3が、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-NH2、-CONH2または-NHCORfから選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項５１記載の方法。
- R3が-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CNまたは-OCH3から選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項５２記載の方法。
- R3が非置換フェニルであるか、または-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-CNもしくは-OCH3で一置換されたフェニル基であり、フェニル基置換基がパラ位にある請求項５３記載の方法。
- R1が以下の構造式：
R8が-C(O)NH2、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、2-ピリジル、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、
- 環Ｄが非置換である請求項５５記載の方法。
- R1が以下の構造式：
X1およびX2は独立して-CH-または-N-であり；
環Gは置換または非置換であり；
各Rgは-Hあるいは置換または非置換脂肪族基である、
により表される、
請求項３４記載の方法。 - 以下の構造式：
R10は-HまたはC1〜C4アルキル基であり；
Ｒは：
から選択される構造式により表される、
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む癌を有する被験体の処置方法。 - Ｘが-(R4R5)-である請求項５８記載の方法。
- Ｘが-CH2であり、環Ｇが非置換である請求項５９記載の方法。
- 環ＡおよびＤが非置換であるか、または-F、-Cl、-Br、-C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、-CNもしくは-NH2から選ばれた１個以上の置換基で置換されており；
R3が-Br、-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-COORe、-N(Re)2、-CON(Re)2、-NReCORf、-NHCONH2および-SO2N(Re)2から選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニルまたはピリジル基であり、
各ReおよびRfが独立して-H、アルキルまたは置換アルキルから選ばれたものである、
請求項５８記載の方法。 - R3が-Cl、-F、-Re、-ORe、-CN、-NH2、-CONH2または-NHCORfから選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項６１記載の方法。
- R3が-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CN、-Fまたは-Clから選ばれた０個、１個またはそれより多くの基で置換されたフェニル基である請求項６１記載の方法。
- 以下の構造式：
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む癌を有する被験体の処置方法。 - 以下の構造式：
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む癌を有する被験体の処置方法。 - 癌が多剤耐性である請求項３４記載の方法。
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