JP2005035977A - 新規なγ−ブチロラクトン化合物及びその医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 下記式(I)で表わす新規γ−ブチロラクトン化合物及びその医薬組成物。
【化1】
@0121
式中、XはN、O、S又はSeを示し、A及びBは下記式で表わす置換基を示し、
【化2】
@0122
式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、アルコキシル基とニトロ基から選ばれるものを示す。
前記新規γ−ブチロラクトン化合物はヒトの肝臓癌、肺癌、卵巣癌、大腸直腸癌及び悪性神経膠芽細胞腫などの癌細胞に対して抑制効果を示し、且つ正常細胞に損傷を与えない状況で、化学治療後期にタキソール(Taxol)に対して耐性を有する腫瘍細胞にも効果的な死滅効果を明らかに示す。従って、前記新規γ−ブチロラクトン化合物は、抗腫瘍治療剤として非常に有用な化合物である。
【選択図】 なし
Description
A,Bはそれぞれ下記式
1.下記式(I)で表わすγ−ブチロラクトン化合物,
2.A及びBがそれぞれ下記の置換基から選ばれるものであることを特徴とする、前記1に記載のγ−ブチロラクトン化合物。
4.γ−ブチロラクトン化合物の位置2(5)の炭素がE配置であることを特徴とする、前記1に記載のγ−ブチロラクトン化合物。
5.γ−ブチロラクトン化合物が下記式(II)で示された化合物(Chaihulactonesと称する)であることを特徴とする、前記1に記載のγ−ブチロラクトン化合物。
6.γ−ブチロラクトン化合物が下記式(III)で示された化合物(Isochaihulactonesと称する)であることを特徴とする、前記1に記載のγ−ブチロラクトン化合物。
7.下記式(I)で表わすγ−ブチロラクトン化合物が有効成分として含有することを特徴とする、哺乳動物細胞増殖性疾患の治療に用いられる医薬組成物。
8.A及びBがそれぞれ下記の置換基から選ばれるものであることを特徴とする、前記7に記載の医薬組成物。
10.γ−ブチロラクトン化合物の位置2(5)の炭素がE配置であることを特徴とする、前記7に記載の医薬組成物。
11.γ−ブチロラクトン化合物が下記式(II)で示された化合物(Chaihulactonesと称する)であることを特徴とする、前記7に記載の医薬組成物。
12.γ−ブチロラクトン化合物が下記式(III)で示された化合物(Isochaihulactonesと称する)であることを特徴とする、前記7に記載の医薬組成物。
13.有効成分である前記式(I)で表わされるγ−ブチロラクトン化合物の供給源として、ミナミサイコ(Bupleurum scorzonerifolium)のエキスが用いられることを特徴とする請求項7に記載の医薬組成物。
14.ミナミサイコのエキスが更にクロマトグラフィ方法で精製されることを特徴とする、前記13に記載の医薬組成物。
15.ミナミサイコのエキスが、アセトン又はメタノールから選ばれた有機溶剤で抽出して得られたものであることを特徴とする、前記14に記載の医薬組成物。
16.クロマトグラフィ方法が、シリカゲルクロマトグラフィ、分取HPLC、又は中圧液相クロマトグラフィ(MPLC)であることを特徴とする、前記14に記載の医薬組成物。
17.細胞増殖性疾病がヒトの癌であることを特徴とする、前記7に記載の医薬組成物。
18.ヒトの癌がヒト肝臓癌、ヒト卵巣癌、ヒト悪性脳膠質細胞癌又はヒト大腸直腸癌であることを特徴とする、前記17に記載の医薬組成物。
19.ヒト癌がヒト肺癌であることを特徴とする、前記17に記載の医薬組成物。
20.細胞増殖性疾病が、タキソールを用いた治療の際に耐性を生ずる耐性疾病であることを特徴とする、前記7に記載の医薬組成物。
A、Bはそれぞれ下記式
ミシマサイコ腫瘍抑制剤(Antineoplastic)活性成分の抽出方法
本発明に用いられるミシマサイコは、単葉、互生、全縁、複繖花花序を呈する狭葉サイコ(Bupleurum scorzonerifolium Wild、台湾ではミナミサイコと称する)であって、乾燥、粉砕した後、室温下でミシマサイコ粉末6kgをアセトン20Lに浸し、4時間撹拌した後、濃縮、濾過する。このような抽出過程を4回繰り返すことにより、ミシマサイコアセトン粗抽出物(BS-A相と略称する)を得る。次に、その残渣をメタノールで抽出してミシマサイコメタノール抽出物(BS-M相と略称する)を得る。最後に、その残渣を水で抽出してミシマサイコ水相抽出物(BS-W相と略称する)を得る。その後、ミシマサイコアセトン粗抽出物を95%メタノール水溶液に溶解して、n−ヘキサンで3回抽出した後、ミシマサイコn−ヘキサン相(BS-H相と略称する)及びミシマサイコメタノール水溶液相に分離する。蒸留水500mlをミシマサイコメタノール水溶液相に加え、そのメタノールを除去し、メタノールを除去したミシマサイコ水溶液中にクロロホルムを加えて抽出し、クロロホルムで3回抽出した後、クロロホルム相と水相を分離し、クロロホルム抽出液を合わせて濃縮することで、ミシマサイコクロロホルム抽出物(BS-Cと略称する)を得た。
ミシマサイコ腫瘍抑制活性成分の構造決定
前記抽出方法により、ミシマサイコアセトン抽出物から分離した第3成分、第8成分、第14成分及び第15成分などの主要化合物について、それぞれマススペクトル及び核磁気共鳴スペクトルにより、その分子量及び化学構造を決定し、その結果を下記の表2に示す。
(白色針状結晶、融点:137〜138℃,[α]D 25-29.0°(c0.5,CHC13);IR(KBr)νmaxcm-1:1745,1635,1581,1335,1153;UV(CHC13)λmaxnm(logε):247(4.08),298(4.17)327(4.08))
A,Bはそれぞれ下記式の置換基から選ばれた基を示し、
細胞増殖に対するミシマサイコ抽出物の影響
ミシマサイコ生薬材から抽出したミシマサイコアセトン粗抽出物(BS-A)、ミシマサイコメタノール粗抽出物(BS-M)、ミシマサイコ水粗抽出物(BS-W)及びBS-A抽出物から単離した第8成分(BS-8)をそれぞれヒト肝臓癌細胞株、卵巣癌細胞株、肺癌細胞株、悪性神経膠芽細胞腫及び大腸直腸癌株培地に添加し、7日間各種癌細胞株に与える場合の薬物の抑制効果を観察した。本実施例においては、肺癌細胞株A549及び大腸直腸癌細胞株HT-29を例に挙げると、それぞれの抽出物を投与した3日後に、60mgのミシマサイコアセトン粗抽出物を添加した腫瘍細胞数の減少度合は、600mgのミシマサイコメタノール粗抽出物を添加した場合と同じであった。このことから、BS-M相に含まれる腫瘍抑制性分量はBS-A相に比べて非常に少ないことが明かに示され、ミシマサイコの腫瘍抑制物質は主にミシマサイコアセトン抽出物に存在することが判った。
ミシマサイコ抽出物とアポトーシス
更に、ミシマサイコ抽出物が腫瘍細胞株を誘導し、アポトーシスを生じるか否かを調べる為、本実施例において、フローサイトメトリー法を採用し、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCRと略称する)及びウェスタンブロッティングによって、腫瘍細胞株にそれぞれミシマサイコ抽出物の第8成分及びミシマサイコアセトン抽出物を添加した後の、腫瘍細胞における、細胞周期及びP21蛋白質及びP53蛋白質を調節する働きについて調べた。
タキソール耐性腫瘍細胞株に対するミシマサイコ抽出物の影響
タキソール耐性を生じた化学治療後期の腫瘍細胞に対して、現存する薬物では十分な腫瘍死滅効果が得られず、しかも上記のフローサイトメトリー法の結果から、ミシマサイコアセトン抽出物及びイソチャイフラクトン類縁化合物及びその誘導体はタキソールに似たヒト肝臓癌、卵巣癌、悪性腫瘍、肺癌又は大腸直腸癌に対する腫瘍抑制メカニズムを示すので、本発明において、ミシマサイコ抽出物を新規な薬物のスクリーンソースとして、タキソール耐性腫瘍細胞株に対するミシマサイコ抽出物の死滅効果を調べてみた。
以下、本実施例においては、ヒト肺癌細胞株A549を継続培養し、これにより生じたタキソール耐性肺癌細胞株A549-T12を例に挙げるが、ミシマサイコ抽出物の第8成分及び第15成分(BS-8,BS-15)を用い、それぞれチャイフラクトンとチャイフラクトンにかかわる類縁誘導体を代表し、A549-T12細胞株に対する影響を調べた。更にフロサイトメトリー、薬物毒性試験及び組織切片により、タキソール耐性腫瘍細胞株に対するミシマサイコ抽出物の死滅効果を評価した。
生体内におけるミシマサイコ抽出物の抗癌効果の評価
生体内におけるA549細胞株及びタキソール耐性腫瘍細胞(A549-T12)に対するミシマサイコ抽出物の抑制状態を組織切片について調べた。図11A、B及び図12A、図12Bに示す通り、100倍に拡大したヘマトキシリン及びエオシンで染色した組織切片を用い、ES-A治療前後の腫瘍組織のネクローシス状態を比較した結果、試験動物にBS-Aを300mg/kg投与した後、腫瘍細胞では一部分の細胞核が解裂し、リンパ球の浸潤が発生して、多くの腫瘍細胞が出血性ネクローシスに至るのが見られた。図12Bから、BS-A治療以後に、もともと密集していた腫瘍細胞が散らばって幾つかの腫瘍細胞として残っているのが明かに見られる。同時に、図13Aに示す皮下腫瘍組織(A549細胞株)と比較した結果から、ミシマサイコ抽出物を500mg/kg投与した動物試験において、動物の皮下腫瘍体積は明かに77%も縮小し(即ち、腫瘍直径が13μmから3μmに縮小)、更に、腫瘍体積の相対値を示す図13Bの結果より、ミシマサイコ抽出物を用いて腫瘍を治療すれば、腫瘍の増大速度が著しく穏やかになる傾向が示されている。上記の組織切片及び皮下腫瘍組織に関する試験から、生体内の主要組織に対しても、ミシマサイコ抽出物は著しい死滅効果を有し、腫瘍体積の増大速度を遅くすることができることが判る。
細胞毒性及び動物毒性にかかわるミシマサイコ抽出物の影響
本発明の試験結果よりヒト肝臓癌、卵巣癌、肺癌、悪性腫瘍及び大腸直腸癌細胞株に対して、ミシマサイコアセトン粗抽出物(60μg/ml)は、著しい抑制効果を示していることが判る。更に、組織切片及び皮下腫瘍試験においても、ミシマサイコ抽出物によって生体内の腫瘍組織が死滅することが証明されている。その他の正常細胞や器官に対して影響があるか否かを調べて、新規薬剤の供給源としてミシマサイコ抽出物を利用できるか否かを調べるために、本実施例において正常な試験マウスを用いてミシマサイコ抽出物を400μg/kg投与し、各器官の生化学的指標となる酵素の変化を調べた。
Claims (20)
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γ−ブチロラクトン化合物の位置2(5)の炭素がZ配置であることを特徴とする、請求項1に記載のγ−ブチロラクトン化合物。
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γ−ブチロラクトン化合物の位置2(5)の炭素がE配置であることを特徴とする、請求項1に記載のγ−ブチロラクトン化合物。
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γ−ブチロラクトン化合物の位置2(5)の炭素がZ配置であることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
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γ−ブチロラクトン化合物の位置2(5)の炭素がE配置であることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
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細胞増殖性疾病がヒトの癌であることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
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ヒトの癌が、ヒト肝臓癌、ヒト卵巣癌、ヒト悪性脳膠質細胞癌又はヒト大腸直腸癌であることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
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ヒトの癌が、ヒト肺癌であることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
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細胞増殖性疾病が、タキソールを用いた治療の際に耐性を生ずる耐性疾病であることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
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(1)ミナミサイコ(Bupleurum scorzonerifolium)を有機溶剤で抽出してリグナン(lignan)混合物を得る工程、及び(2)該リグナン混合物からクロマトグラフィ方法によって抗腫瘍細胞増殖の有効成分を単離する工程を含むことを特徴とする、ミナミサイコから哺乳動物細胞増殖性疾患の治療に用いる有効成分の抽出方法。
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有機溶剤がアセトンとメタノールから選ばれるものであることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
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クロマトグラフィ方法がシリカゲル(silica gel)クロマトグラフィ、分取用HPLC又は中圧液相クロマトグラフィ(medium pressure liquid chromatography)であることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
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請求項17に記載の方法を用いて得た抽出物。
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