CN109692173B - 一种化合物在制备用于治疗和/或预防肺癌的药物中的用途及其组合物 - Google Patents

一种化合物在制备用于治疗和/或预防肺癌的药物中的用途及其组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种化合物在制备用于治疗和/或预防药物中等性肺癌和/或耐药性肺癌的药物中的用途及其组合物。具体为如结构式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肺癌的药物中的用途；
Figure DDA0001980692080000011
其中，R1和R6分别为羟基，R2、R3、R4和R5独立的选自氢、烷基和羟基中的一种；优选所述R2、R3、R4和R5独立地选自氢或烷基；更优选地，所述烷基选自甲基、乙基和丙基中的一种。

Description

一种化合物在制备用于治疗和/或预防肺癌的药物中的用途 及其组合物
技术领域
本发明涉及化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防耐药性肺癌，特别是耐紫杉醇肺腺癌的药物中的用途；本发明还涉及所述化合物和紫杉醇的药物组合物。
背景技术
很多癌症患者在治疗初期疗效显著，但是随着治疗时间的延长，癌细胞显示出强大的耐药性，肿瘤对药物耐药后易进展为肿瘤复发和转移，故80％至90％的肿瘤患者死亡直接或间接归因于肿瘤对药物的耐药性。耐药性的产生是由多种因素引起的复杂过程，包括患者的个体变异和肿瘤细胞遗传差异。其产生机制例如有：1)肿瘤细胞异质性；2)肿瘤微环境(如血液供应、组织流体动力学、邻近细胞的行为)；3)肿瘤干细胞；4)药物靶点基因突变或发展代替途径；5)解毒机制；6)药理变化，如药物失活、药物吸收减少、药物代谢活性增强、药物外排转运体表达增加等；7)细胞凋亡的敏感性降低；8)修复DNA损伤的能力提高；9)肿瘤免洗系统改变；10)代谢重编程。肿瘤细胞可以同时利用其中的几种机制产生耐药性。
癌细胞发展为药物中介性(又可称之为中间性或中介性)癌细胞或耐药性癌细胞的速度是非常快的，其发展速度甚至远远超过了细菌或真菌发展为药物中介性性状或耐药性性状的情况，因此，针对药物中介性癌细胞或耐药性癌细胞开发抗肿瘤药物更是一种迫切的需求。
发明内容
本发明之一提供了如结构式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防药物中等性肺癌(药物中介性肺癌)和/或耐药性肺癌的药物中的用途；
Figure BDA0001980692070000011
其中，R1和R6分别为羟基，R2、R3、R4和R5独立的选自氢、烷基和羟基中的一种。
在一个具体实施方式中，所述R2、R3、R4和R5独立地选自氢或烷基。
在一个具体实施方式中，所述烷基选自甲基、乙基和丙基中的一种。
在一个具体实施方式中，所述化合物为如结构式II至IV所示中的至少一种；
Figure BDA0001980692070000021
其中，药物敏感性肺癌与药物中等性肺癌或耐药性肺癌是相对的，且药物敏感性、药物中等性或耐药性针对的是现有技术中使用频率较高的一种具体的药物来说的。例如，由于现有技术中惯常使用紫杉醇来治疗肺癌，从而导致本来对该药物敏感的肺癌在紫杉醇的长期使用过程中变得对该药敏感程度降低，抗性提高，此时对紫杉醇敏感程度降低的肺癌即为紫杉醇药物中等性肺癌；在此紫杉醇中等性肺癌的基础之上，继续使用原剂量或加大剂量的紫杉醇来治疗，会进一步导致紫杉醇中等性肺癌升级为紫杉醇耐受的肺癌(耐紫杉醇的肺癌)。也就是说，本领域的技术人员根据肺癌不同情形或者经紫杉醇用药后对紫杉醇的敏感程度，分为紫杉醇敏感性肺癌，紫杉醇中等性肺癌和紫杉醇耐受性肺癌。
在一个具体实施方式中，所述肺癌为肺腺癌。
在一个具体实施方式中，所述肺癌为紫杉醇药物中等性肺癌和/或紫杉醇耐受性肺癌。
在一个具体实施方式中，所述耐药性肺癌为紫杉醇药物中等性肺腺癌和/或紫杉醇耐受性肺腺癌。
本申请之二提供了一种药物组合物，其包括如本申请之一中任意一项所述的用途中的所述化合物和/或其药学上可接受的盐中的至少一种，和紫杉醇。
也就是说，在一个具体实施方式中，所述化合物为如结构式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0001980692070000022
其中，R1和R6分别为羟基，R2、R3、R4和R5独立的选自氢、烷基和羟基中的一种。
在一个具体实施方式中，所述R2、R3、R4和R5独立地选自氢或烷基。
在一个具体实施方式中，所述烷基选自甲基、乙基和丙基中的一种。
在一个具体实施方式中，所述化合物为如结构式II至IV所示中的至少一种；
Figure BDA0001980692070000031
在一个具体实施方式中，所述化合物和/或其药学上可接受的盐与所述紫杉醇的摩尔比为125:1(40:0.32)至1:125(0.32:40)。在此，所述化合物和/或其药学上可接受的盐作为一个整体来确定其用量。
在一个具体实施方式中，所述化合物和/或其药学上可接受的盐与所述紫杉醇的摩尔比为5:1(8:1.6)至1:5(1.6:8)。在此，所述化合物和/或其药学上可接受的盐作为一个整体来确定其用量。
在一个具体实施方式中，所述化合物和/或其药学上可接受的盐与所述紫杉醇的摩尔比为1：1。在此，所述化合物和/或其药学上可接受的盐作为一个整体来确定其用量。
在一个具体实施方式中，所述组合物中还包括药学上可接受的助剂。
本发明的有益效果：
本发明首次发现如结构式I的化合物对耐药性肺癌，例如紫杉醇耐受性肺腺癌有极为优良的活性。并且，进一步地，本发明还发现其与紫杉醇联合使用时能够产生协同作用，从而获得更优的活性效果。这为日益增加的耐药性癌症，例如耐药性肺癌，特别是紫杉醇耐受性肺腺癌的治疗和/或预防提供了可选方案。
具体实施方式
以下为结合具体实例对本申请进行进一步描述，但本申请的保护范围并不仅限于此。
如无特别说明，以下实施例中使用到的材料均可市售或常规获得。
结构式为II、III和IV的化合物可以通过CN201810698933.0的方法制备得到。
Figure BDA0001980692070000041
如结构式II至IV所示的化合物的外观均为淡黄色固体，均可溶于氯仿、丙酮和二甲亚，砜等有机化合物中，不溶于己烷和水。
人肺腺癌细胞紫杉醇耐药株A549/Taxol购自凯基生物。
RPMI1640培养基、胎牛血清购自Biological Industries；PBS、Hank平衡盐溶液(hank's balanced salt solution,HBSS)购自Hyclone公司；；紫杉醇(Taxol)购自Sigma-Aldrich；MTS试剂购自Promega公司；DMSO购自Sigma公司。
细胞株用含有10％胎牛血清、100IU/mL氨苄青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI1640培养基在37℃、5％CO2和90％湿度下培养。
在测试紫杉醇、结构式II、III和IV所示的化合物的活性之前，先分别用DMSO配置成母液。
实施例1
化合物单独对紫杉醇耐药性肺腺癌细胞的活性分析
将A549/Taxol细胞(5×103/孔)接种于96孔细胞培养板中，于37℃的5％CO2恒温培养箱中培养24h后，然后向每孔的细胞培养物中分别加入表1中所示浓度的供试样品(即将紫杉醇、化合物II，III和IV分别溶于400μl的DMSO中，然后再配置成所需浓度的各化合物的0.1％DMSO溶液作为供试样品)；阴性对照则为仅向细胞培养物中加入DMSO至体积浓度0.1％。然后置于培养箱中孵化48h，加入20μl MTS溶液(购自Promega公司)后在37℃下继续孵化1h，然后在490nm用酶标仪下测定各孔光密度(OD值)，以测定活细胞量，计算得到抑制率。使用Reed&Muench法计算IC50值(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1991,1(11),611-614)。
抑制率(％)＝(1-实验孔OD490nm/空白孔OD490nm)×100％
表1.紫杉醇和单个化合物对A549/Taxol的抑制作用
Figure BDA0001980692070000051
从表1的结果可以看出，在单独使用化合物II、III和IV的情况下，三种化合物对人肺腺癌细胞耐紫杉醇株(A549/Taxol)均有强抑制作用。值得一提的是，化合物II和IV的IC50值均小于紫杉醇。
实施例2
化合物与紫杉醇联合用药对紫杉醇耐药性肺腺癌细胞的活性分析
将A549/Taxol细胞(5×103/孔)接种于96孔细胞培养板中，于37℃的5％CO2恒温培养箱中培养24h后，然后向每孔的细胞培养物中分别加入表2中所示浓度的供试样品(即将紫杉醇、化合物II，III和IV分别溶于400μl的DMSO中，然后再配置成所需浓度的各化合物混合物的0.1％DMSO溶液作为供试样品)；阴性对照则为仅向细胞培养物中加入DMSO至体积浓度0.1％。然后置于培养箱中孵化48h，加入20μl MTS溶液(购自Promega公司)后在37℃下继续孵化1h，然后在490nm用酶标仪下测定各孔光密度(OD值)，以测定活细胞量，计算得到抑制率。使用Reed&Muench法计算IC50值(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1991,1(11),611-614)。
协同增效指数(combination index，CI)参考Chou-Talalay法计算。CI＜0.8为协同，0.8＜CI＜1.2为相加，CI＞1.2为拮抗。
抑制率(％)＝(1-实验孔OD490nm/空白孔OD490nm)×100％
CI＝IC50(AB)/IC50(A)+IC50(AB)/IC50(B)
表2.化合物联合紫杉醇对A549/Taxol的抑制作用
Figure BDA0001980692070000061
从表2的结果可以看出，3个化合物联合紫杉醇抗A549/Taxol的活性显著强于紫杉醇或样品单独作用于A549/Taxol。进一步地，经计算，化合物II与紫杉醇联合使用的CI值为0.614；化合物III与紫杉醇联合使用的CI值为0.589；化合物IV与紫杉醇联合使用的CI值为0.378。其中的CI指数均小于0.8，表明为是两者的协同抑制作用，特别是化合物IV与紫杉醇联合使用的协同抑制作用最强。

Claims (8)

1.如结构式II至IV所示的化合物和/或其药学上可接受的盐中的至少一种在制备用于治疗和/或预防紫杉醇药物中等性肺癌和/或紫杉醇耐药性肺癌的药物中的用途；
Figure FDA0002926201890000011
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺癌为肺腺癌。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述肺癌为紫杉醇药物中等性肺腺癌和/或紫杉醇耐药性肺腺癌。
4.一种用于治疗和/或预防紫杉醇药物中等性肺癌和/或紫杉醇耐药性肺癌的药物组合物，其包括如权利要求1至3中任意一项所述的用途中的所述化合物和/或其药学上可接受的盐中的至少一种，和紫杉醇。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述化合物和/或其药学上可接受的盐与所述紫杉醇的摩尔比为125:1至1:125。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述化合物和/或其药学上可接受的盐与所述紫杉醇的摩尔比为5:1至1:5。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述化合物和/或其药学上可接受的盐与所述紫杉醇的摩尔比为1:1。
8.根据权利要求4至7中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还包括药学上可接受的助剂。
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CN108658949A (zh) * 2018-06-29 2018-10-16 云南大学 一种用作抗肿瘤药物的化合物及其生产方法

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