DE69920455T2

DE69920455T2 - Bis-indolederivate und ihre verwendung als entzündungshemmende mittel

Info

Publication number: DE69920455T2
Application number: DE69920455T
Authority: DE
Inventors: E. Amy WRIGHT; Ralph Mattern; S. Robert JACOBS
Original assignee: University of California; Harbor Branch Oceanographic Institution Inc
Current assignee: University of California; Harbor Branch Oceanographic Institution Inc
Priority date: 1998-07-08
Filing date: 1999-07-08
Publication date: 2005-01-20
Anticipated expiration: 2019-07-09
Also published as: WO2000002857A9; WO2000002857A1; JP2002520315A; US6323233B1; ES2229736T3; EP1093455A1; US20010056112A1; US6444697B2; CA2335254A1; EP1093455B1; ATE277010T1; DE69920455D1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Bisindole, die als entzündungshemmende Mittel nützlich sind.
Hintergrund der Erfindung
Der Entwicklung von Verbindungen mit entzündungshemmenden Eigenschaften ist viel Forschung gewidmet worden. Es wurde früher beschrieben, dass bis-heterocyclische Verbindungen, wie Bisindole, eine antimikrobielle, Antitumor- oder antivirale Wirkung aufweisen. Speziell sind die Bisindol-Verbindungen, die als Topsentine bekannt sind, in der US-A-4866084 offenbart wurden. Dragmacidin und seine verwandten Verbindungen, die aus dem Meeresschwamm Dragmacidon sp. isoliert wurden, sind in der US-A-4970226 offenbart. Auch von den Homocarbonyl-Topsentinen und Hamacenthinen wurde berichtet, dass sie eine inhibitorische Wirkung gegen zelluläre entzündliche Reaktionen aufweisen; siehe die US-A-5290777 und die US-A-54634835.
Die WO-A-98/18466 offenbart Bisindole und deren Anwendung bei der Behandlung von Entzündung und allergischen Reaktionen.
Zusammenfassung der Erfindung
Neue Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in der Therapie weisen die Formel
auf, in der R_1-10 gleich oder verschieden sind und aus H, OH, Halogen, -COOH, -COOR, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, Mesyl, Tosyl, -OCOR und NZ₁Z₂ ausgewählt sind;
X₁ und X₂ gleich oder verschieden sind und aus H, R und -COY ausgewählt sind;
Y für H, OH, NZ₁Z₂, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy oder eine Aminosäure steht, die unter Bildung einer Amid-Bindung durch eine Aminfunktionalität angeknüpft ist;
Z₁ und Z₂ gleich oder verschieden sind und aus H, OH, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy und -COR ausgewählt sind; und
R für C_1-8-Alkyl oder Aryl steht.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Soritin A (HB-238), Bis(3,3'-indolyl)methan (HB-236) und 2,2-Bis(3,3'-indolyl)acetaldehyd (HB-237).
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfasst eine Verbindung der Erfindung und einen annehmbaren pharmazeutischen Träger. Eine derartige Zusammensetzung kann einen zweiten Wirkstoff umfassen, der aus entzündungshemmenden Verbindungen (z. B. steroidalen Verbindungen, wie Hydrocortison, und nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln, wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Acetaminophen und Indometacin), antiviralen, antibakteriellen, Antipilz- und Antitumor-Verbindungen ausgewählt ist.
Die Verbindungen der Erfindung können verwendet werden, um eine Entzündungsreaktion bei einem Säuger zu inhibieren. Spezieller kann eine Verbindung der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündung immunogenen Ursprungs, Entzündung hauptsächlich neurogenen Ursprungs, Schmerzen, Verbrennungen, allergischen Reaktionen, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis oder anderen entzündlichen Zuständen, die eine akute Gelenksentzündung, chronische Gelenksentzündung beinhalten, Wundheilung, anaphylaktischen Reaktionen, entzündlicher Darmerkankung, Nephritis, Konjunktivitis, entzündlicher Zahnfleischerkrankung, einem akuten asthmatischen Anfall und einer Entzündung der Lunge aufgrund von chemischer Einwirkung verwendet werden.
Beschreibung der Erfindung
Erfahrene Chemiker, die Vorteile aus dieser Beschreibung ziehen, können ohne weiteres synthetische Standardverfahren verwenden, um die neuen Verbindungen herzustellen. Eine Vielfalt von Kupplungsverfahren kann verwendet werden, einschließlich einer Dimerisierung von Indolen mit Aldehyden, Friedel-Crafts-Acylierungen, Friedef-Crafts-Alkylierungen und verschiedener Metall-vermittelter Kupplungsreaktionen. Die Herstellung von Aminosäure-substituiertem Soritin A kann leicht unter Verwendung von Standard-Peptid-Kupplungsreagenzien, wie DCC, BOP, PyBOP, HBTU und TBTU, durchgeführt werden.
Eine neue Verwendung für die beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen ist deren Verabreichung an ein Lebewesen, z. B. einen Menschen, als Mittel bei der Kontrolle einer neurogenen oder immunogenen Entzündungsreaktion. Der Befund, dass die vorliegenden Verbindungen eine Inhibierungswirkung bei immunogener und neurogener Entzündung aufweisen, ist unerwartet und vorteilhaft. Die entzündungshemmende Wirkung kann durch Wirkungsweisen stattfinden, welche, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Lipid-vermittelte Entzündungsreaktionen, z. B. (i) die Suppression der zellulären Aktivierung von Phospholipase A2, entweder direkt (wie es für die entzündungshemmende Verbindung Manoalid bekannt ist) oder indirekt (wie es für die entzündungshemmende Verbindung Hydrocortison bekannt ist); (ii) durch Inhibierung oder Kontrolle der Cyclooxygenierung von Arachidonsäure, ähnlich der Wirkung nicht-steroidaler entzündungshemmender Arzneistoffe; oder (iii) durch Beeinflussung der Lipoxygenase-Produkte von Peroxydase-Reaktionen zu Arachidonsäure, oder nicht-lipid-vermittelte Entzündungsreaktionen, z. B. Protease-induzierte Entzündungsreaktionen und dergleichen, einschließen können.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können vorteilhaft den immunogenen Entzündungsweg blockieren, wodurch sie ein Verfahren zur Inhibierung von immunogener Entzündung bereitstellen. Demgemäß können die vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzungen bei der Behandlung von akuter allergischer Reaktion, Asthma, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und anderen entzündlichen Zustände, die eine akute und/oder chronische Gelenksentzündung beinhalten, nützlich sein.
Eine neurogene Entzündung wird von Neuropeptiden, die aus primären afferenten Nervenenden freigesetzt werden, oder durch andere sekundär freigesetzte Entzündungsmediatoren hervorgerufen. Speziell kann eine neurogene Entzündung durch Neuropeptide, wie die Substanz P (SP), mit dem Calcitonin-Gen in Beziehung stehendes Peptid (CGRP), das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) und Neurokinin A (NKA), das aus primären afferenten C-Fasernervenenden freigesetzt wird, und Histamin hervorgerufen werden, das sekundär aus Mastzellen freigesetzt wird (Dray, A. [1992] "Neuropharmacological mechanisms of capsaicin and related substances" Biochem Pharm 44(4): 611–15).
Es ist bekannt, dass Capsaicin (CAP), der aktive Bestandteil, der im Cayennepfeffer gefunden wird, eine akute neurogene Entzündungsreaktion induziert, wenn es topisch auf der Haut aufgetragen wird. CAP ist eine hochselektive schmerzerzeugende Substanz, die selektiv nozizeptive und wärmeempfindliche Nervenenden in Geweben durch Einwirkung auf einen spezifischen Membranrezeptor stimuliert. Die Wirkungsweise von Capsaicin unterscheidet sich deshalb signifikant von Phorbolmyristatacetat (PMA)-induzierter Entzündung. Zum Vergleich ruft PMA entzündungsinduzierende Wirkungen durch die zelluläre Aktivierung von spezifischen Immunzellen, wie Makrophagen und Neutrophilen, hervor. Demgemäß entwickelt sich die Schmerzreaktion auf PMA langsamer als die sofortige, aber vorrübergehende Schmerzreaktion auf Capsaicin.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können vorteilhaft den nozizeptiven (CAP-induzierten) Entzündungsweg blockieren, wodurch sie eine Methode zur Inhibierung neurogener Entzündung bereitstellen. Demgemäß können die vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzungen bei der Behandlung von chronischen Schmerzen, Migräne, Wärme-induzierten Schmerzen, wie Sonnenbrand, oder anderen Wärme- und nozizeptiven Schmerzen und chronischen Schmerzen, die mit Arthritis verbunden sind, nützlich sein. Die Verwendungen können auch andere entzündliche Zustände einschließen, an denen eine neurogene schmerzerzeugende Komponente beteiligt ist, z. B. gewisse metastasische Karzinome oder eine Entzündung der Blutgefäße.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung beziehen sich, falls nicht anders angegeben, die Ausdrücke "Entzündung" und "Entzündungsreaktion" auf beliebige und alle derartigen Entzündungsreaktionen, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, mit dem Immunsystem verbundener Reaktionen und/oder allergischer Reaktionen auf einen physikalischen, chemischen oder biologischen Reiz. "Wirkung gegen neurogene Entzündung", wie hierin verwendet, wird vom gewöhnlichen Fachmann so verstanden, dass eine biologische Wirkung gemeint ist, die eine neurogene Entzündungsreaktion inhibiert oder kontrolliert.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um eine Anzahl von Hautbedingungen zu behandeln, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Strahlungsreizung und -verbrennungen (einschließlich UV- und ionisierender Strahlung), chemischer Verbrennungen, Rhinitis, thermischer Verbrennungen und Rötung der Haut.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden, um eine Wundheilung zu fördern.
Das folgende sind Beispiele, welche Verfahren zur Durchführung der Erfindung erläutern. Ein vollständigeres Verständnis der Erfindung kann mit Bezug auf die folgenden speziellen Beispiele für Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung erhalten werden. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die Beispiele die Verwendung von Materialien und Reagenzien beinhalten, die im Handel aus bekannten Quellen, z. B. von Chemikalienlieferanten, erhältlich sind, und so sind mit Bezug auf diese keine Einzelheiten angegeben. Diese Beispiele sollten nicht als Beschränkung angesehen werden. Alle Prozentsätze sind auf Gewicht bezogen und alle Lösungsmittel-Mischungsverhältnisse sind auf Volumen bezogen, falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1 – Herstellung von Soritin A, HB-238 (I)
Ein Äquivalent Indol wurde in Wasser suspendiert, und ein Äquivalent Glyoxylsäure wurde dazugegeben. Die Mischung wurde drei Stunden heftig bei 85°C gerührt, währenddessen sich ein brauner Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in wässriger NaOH-Lösung (pH = 12) gelöst. Nach Ansäuern (pH = 2) mit 5 N HCl fiel das Produkt aus und wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 84,5%.
Charakterisierung: rosarote Kristalle, F. p.: 182°C (Zersetzung)
¹H-NMR (δ DMSO-d₆): 12,60 (brs, 1H), 10,96 (2H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,3), 7,54 (2H, d, J = 8,3), 7,43 (2H, s), 7,22 (2H, t, J = 7,4), 7,13 (t, 2H, J = 7,4), 5,63 (1H, s).
¹³C-NMR (δ DMSO-d₆): 174,9, 136,7, 126,9, 124,0, 121,4, 119,3, 118,8, 113,2, 111,8, 40,8.
Beispiel 2 – Synthese von Bis(3,3'-indolyl)methan, HB-236 (II)
Zwei Äquivalente Indol wurden in Wasser suspendiert, und ein Äquivalent Formaldehyd (als Formalin) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde heftig bei 85°C im Dunkeln gerührt. Nach etwa 30 Minuten fing das Produkt an auszufallen, und die Reaktionsmischung wurde weitere fünf Stunden gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, was weiße Kristalle lieferte. Ausbeute: 79,3%.
Charakterisierung: weiße Kristalle, F. p.: 162°C
¹H-NMR (δ DMSO-d₆) 10,71 (2H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,0), 7,32 (2H, d, J = 8,0), 7,14 (2H, s), 7,04 (2H, t, J = 7,2), 6,93 (t, 2H, J = 7,2), 4,14 (2H, s).
¹³C-NMR (δ DMSO-d₆): 136,4, 127,2, 122,7, 120,7, 118,6, 118,0, 114,2, 111,2, 20,9.
Beispiel 3 – Synthese von 2,2-Bis(3,3'-indoyl)acetaldehyd, HB-237 (III)
Zwei Äquivalente Indol wurden in Wasser suspendiert, und ein Äquivalent Acetaldehyddimethylacetal wurde dazugegeben. Die Mischung wurde heftig bei 85°C im Dunkeln gerührt. Das Produkt begann auszufallen und die Reaktionsmischung wurde weitere fünf Stunden gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 59%.
Charakterisierung: gelbliche Kristalle, F. p.: 172°C
¹H-NMR (δ DMSO-d₆): 10,72 (2H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,3), 7,34 (2H, d, J = 8,3), 7,15 (2H, s), 7,03 (2H, t, J = 7,4), 6,89 (t, 2H, J = 7,4), 4,61 (1H, q, J = 7,4), 1,78 (3H, d, J = 7,4).
¹³C-NMR (δ DMSO-d₆): 136,8, 126,7, 121,7, 120,8, 119,2, 118,0, 111,5, 28,0, 22,1.
Beispiel 4 – Inhibierung von PMA-induzierter Entzündung (Ödem) des Mausohrs
Die Testverbindung und ein bekanntes entzündungsinduzierendes Mittel, Phorbolmyristatacetat (PMA), werden topisch gleichzeitig auf die linken Ohren von Mäusen aufgebracht. Drei Stunden und 20 Minuten nach der Auftragung werden die Mäuse geopfert. Sowohl die linken Ohren als auch die rechten Ohren werden entfernt, und Ausstanzungen mit Standardgröße werden entnommen. Ödem (Entzündung) wird als Unterschied des Gewichts zwischen dem linken und dem rechten Ohr gemessen (Van Arman, C. G. [1974] Clin. Pharmacol. Ther. 16: 900–904).
Bis-heterocyclische Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z. B. die Bisindol-Verbindungen, zeigen signifikante entzündungshemmende Eigenschaften. Als sie bezüglich der Fähigkeit durchmustert wurden, Ödem in Mausohren zu verringern, das durch die Auftragung von Phorbolmyristatacetat verursacht wurde, fand man, dass Soritin A (I) eine größere Potenz als die bekannten entzündungshemmenden Mittel Hydrocortison, Indometacin, Manoalid und Topsentin aufweisen (siehe die Tabellen 1 und 2).
Beispiel 5 – Inhibierung von Resiniferatoxin-induzierter Entzündung (Ödem) des Mausohrs
Die Induktion von Mausohrödem kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden (Inoue, I-f., N. Nagata, Y. Koshffiara [1993]). Verbindungen, die bezüglich ihrer Wirkung der Hemmung von neurogener Entzündung getestet werden sollen, werden topisch in Aceton auf die Ohren von Mäusen in einer Lösung aufgebracht, die Ödem-verursachendes reizendes Resiniferatoxin (RTX) einschließt. RTX allein (0,1 μg/Ohr) oder in Kombination mit verschiedenen Verdünnungen der Testverbindung werden auf beide Seiten der linken Ohren (5 Mäuse pro Behandlungsgruppe) aufgebracht, und Aceton wird auf alle rechten Ohren aufgebracht. Nach 30-minütiger Inkubation werden die Mäuse geopfert, die Ohren entfernt und Ausstanzungen entnommen und gewogen. Das Ödem wird durch Abziehen des Gewichts des rechten Ohrs (Aceton-Kontrolle) vom Gewicht des linken Ohrs (behandelt) gemessen. Die Ergebnisse werden als prozentuale Abnahme (Inhibierung) oder prozentuale Zunahme (Potenzierung) des Ödems relativ zum Kontrollgruppen-Ödem vermerkt.
Soritin A erwies sich als fähig, Ödem in Mausohren zu verringern, welches durch Auftragen von Resiniferatoxin (RTX) verursacht wurde. Bei einer Dosis von 50 μg/Ohr Soritin A (I) wurde das RTX-induzierte Ödem um etwa 97,7% inhibiert. Es wurde beobachtet, dass die ED₅₀ für die Inhibierung des RTX-induzierten Ödems 5,1 μg/Ohr betrug (Tabelle 3).
Zusätzlich wurden die Bisindol-Verbindungen Bis(3,3'-indolyl)methan (II) und 2,2-Bis(3,3'-indolyl)acetaldehyd (III) bezüglich der prozentualen Inhibierung des RTX-induzierten Ödems getestet. Diese Verbindungen zeigen in diesem Essay ebenfalls eine Wirkung (Tabelle 4).
Beispiel 6 – Formulierung und Verabreichung
Die Verbindungen der Erfindung sind für verschiedene nicht-therapeutische und therapeutische Zwecke nützlich. Es ist aus den Tests ersichtlich, dass die Verbindungen der Erfindung für entzündungshemmende Verwendungen wirksam sind.
Es kann in Betracht gezogen werden, dass die therapeutische Anwendung der neuen Verbindungen und Zusammensetzungen, welche dieselben enthalten, durch ein beliebiges geeignetes therapeutisches Verfahren und eine beliebige geeignete Technik, die derzeit oder zukünftig dem Fachmann bekannt sind, bewerkstelligt werden kann. Weiter weisen die Verbindungen der Erfindung eine Verwendung als Ausgangsmaterial für Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen nützlichen Verbindungen und Zusammensetzungen auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Lotion oder einem anderen kosmetischen Präparat verabreicht. Die Verabreichung geschieht direkt auf der Haut, wo eine entzündungshemmende Wirkung gewünscht wird.
Die Verabreichungsdosis an einen Wirt bei den obigen Indikationen hängt von der Natur des zu behandelnden Zustands, der Art von beteiligtem Wirt, dessen Alter, Gewicht, Gesundheit, der Art einer gleichzeitigen Behandlung, falls vorhanden, der Häufigkeit der Behandlung und der therapeutischen Breite ab.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch nützlichen Zusammensetzungen formuliert werden. Formulierungen sind in Einzelheit in einer Anzahl von Quellen beschrieben, die dem Fachmann wohlbekannt sind und leicht zur Verfügung stehen. Beispielsweise beschreibt Remington's Pharmaceutical Science von E. W. Martin Formulierungen, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Allgemein werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung so formuliert, dass eine wirksame Menge der bioaktiven Verbindung(en) mit einem geeigneten Träger vereinigt wird, um eine wirksame Verabreichung der Zusammensetzung zu erleichtern.
Typisch werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auf eine Weise formuliert und abgepackt, die speziell an die Verwendung als entzündungshemmendes Mittel angepasst ist. So wären derartige Zusammensetzungen typisch von einem Etikett oder einer anderen Literatur begleitet, welche die Verwendung der Zusammensetzungen als entzündungshemmendes Mittel beschreibt.
Gemäß der Erfindung können pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge einer oder mehrerer der vorliegenden Verbindungen als Wirkstoff und einen oder mehrere nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel umfassen, vom Fachmann verwendet werden. Zusätzlich kann die pharmazeutische Zusammensetzung eine oder mehrere bis-heterocyclische Verbindungen, z. B. ein Bisindol, als ersten wirksamen Bestandteil und einen zweiten wirksamen Bestandteil umfassen, der eine in der Technik bekannte entzündungshemmende Verbindung umfasst. Derartige bekannte entzündungshemmende Arzneistoffe schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffe und die nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffe (NSAIDs) ein.
Gemäß dieser Erfindung werden pharmazeutisch wirksame Mengen eines bekannten entzündungshemmenden Mittels und der bis-heterocyclischen Verbindungen dem Patienten nacheinander oder gleichzeitig verabreicht. Die wirksamste Verabreichungsweise und das wirksamste Dosierungsschema von bis-heterocyclischen Verbindungen und entzündungshemmendem Mittel hängen von der Art des zu behandelnden Zustands, der Schwere und dem Verlauf dieses Zustands, einer vorangehenden Therapie, dem Gesundheitszustand des Patienten und dem Ansprechen auf Bisindole und der Beurteilung des behandelnden Arztes ab. Bis-heterocyclische Verbindungen können dem Patienten einmalig oder über eine Reihe von Behandlungen verabreicht werden.
Vorzugsweise werden der Bis-heterocyclus, z. B. eine Bisindol-Verbindung, und ein beliebiges zweites entzündungshemmendes Mittel nacheinander verabreicht, wobei das entzündungshemmende Mittel vor, nach oder sowohl vor als auch nach der Behandlung mit der Bisindol-Verbindung verabreicht wird. Eine aufeinanderfolgende Verabreichung beinhaltet die Behandlung mit dem entzündungshemmenden Mittel mindestens an demselben Tag (innerhalb von 24 Stunden) der Behandlung mit Bisindol und kann eine fortgesetzte Behandlung mit dem entzündungshemmenden Mittel an Tagen beinhalten, an denen das Bisindol nicht verabreicht wird. Herkömmliche Verabreichungsweisen und Standard-Dosierungsschemata der entzündungshemmenden Mittel können verwendet werden (siehe Gilman, A. G. et al. [Hsg.] The Pharmacological Basis of Therapeutics, S. 697–713, 1482, 1489–1491 [1980]; Physicians Desk Reference, Auflage 1985). Beispielsweise kann Indometacin oral mit einer Dosis von etwa 25–50 mg dreimal täglich verabreicht werden. Höhere Dosen können ebenfalls verwendet werden. Alternativ können Aspirin (etwa 1500–2000 mg/Tag), Ibuprofen (etwa 1200–3200 mg/Tag) oder herkömmliche therapeutische Dosen von anderen entzündungshemmenden Mitteln verwendet werden. Die Dosierungen der entzündungshemmenden Mittel können genau an den individuellen Patienten angepasst werden.
Gemäß einer Ausführungsform dieser Erfindung kann der Patient gleichzeitige Behandlungen mit den entzündungshemmenden Mitteln und den Zusammensetzungen erhalten, die Bis-heterocyclen, z. B. Bisindole, umfassen. Zum Beispiel wird eine lokale intraläsionale oder intravenöse Injektion von Bisindolen bevorzugt (siehe Gilman et al., oben, auf S. 1290–91). Das entzündungshemmende Mittel sollte bevorzugt durch subkutane Injektion, subkutanes Implantat mit verzögerter Freisetzung oder oral verabreicht werden.
Alternativ kann der Patient eine Zusammensetzung, die eine Kombination von einer oder mehreren Bisindol-Verbindungen und einem entzündungshemmenden Mittel umfasst, gemäß herkömmlichen Weisen der Verabreichung von Mitteln erhalten, welche eine antibakterielle, Antikrebs-, Antitumor- oder entzündungs hemmende Wirkung zeigen. Diese schließen z. B. die parenteralen, subkutanen, intravenösen oder intraläsionalen Verabreichungswege ein.
Die Verbindungen, die in diesen Therapien verwendet werden, können auch in einer Vielfalt von Formen vorliegen. Diese schließen beispielsweise feste, halbfeste und flüssige Dosierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien, injizierbare und infundierbare Lösungen ein. Die bevorzugte Form hängt von der beabsichtigten Verabreichungsweise und der therapeutischen Anwendung ab. Die Zusammensetzungen umfassen bevorzugt auch herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Träger und Adjuvantien, die dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise liegen die Zusammensetzungen der Erfindung in Form einer Dosiseinheit vor und werden dem Patienten gewöhnlich ein- oder mehrmals täglich verabreicht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch unter Verwendung von Liposomen-Technologie, Kapseln mit verzögerter Freisetzung, implantierbaren Pumpen und bioabbaubaren Behältern verabreicht werden. Diese Zufuhrmethoden können vorteilhaft eine gleichförmige Dosierung über eine ausgedehnte Zeitspanne bereitstellen.
Beispiele für derartige Träger oder Verdünnungsmittel schließen Ethanol, Dimethylsulfoxid, Glycerin, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, Stärke und äquivalente Träger und Verdünnungsmittel ein. Obwohl die wirksamen Mengen so variieren können, wie die Zustände, in denen die Zusammensetzungen verwendet werden, variieren, liegt eine minimale Dosis, die für eine entzündungshemmende Wirkung erforderlich ist, im Allgemeinen zwischen 0,01 und 100 μg Verbindung. Um die Verabreichung derartiger Dosen für die gewünschte therapeutische Behandlung bereitzustellen, umfassen die neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung vorteilhaft etwa 0,1 bis 45 und insbesondere 1 bis 15 Gew.-% an einer oder mehreren der neuen Verbindungen insgesamt, bezogen auf das Gewicht der Gesamt-Zusammensetzung, einschließlich Träger oder Verdünnungsmittel.
Erläuternd können die Dosierungshöhen der verabreichten wirksamen Bestandteile sein: intravenös 0,01 bis etwa 50 mg/kg; intraperitonal 0,01 bis etwa 100 mg/kg; subkutan 0,01 bis etwa 100 mg/kg; intramuskulär 0,01 bis etwa 100 mg/kg; oral 0,01 bis etwa 200 mg/kg und vorzugsweise etwa 1 bis 100 mg/kg; intranasale Instillation 0,01 bis etwa 50 mg/kg; und Aerosol 0,01 bis etwa 50 mg/kg Lebewesen-(Körper-) Gewicht.
Wenn die Verbesserung des Zustands des Patienten eingetreten ist, wird eine Aufrechterhaltungsdosis verabreicht, falls erforderlich. Anschließend kann die Dosis oder die Häufigkeit der Verabreichung oder beides als Funktion der Symptome auf ein Niveau verringert werden, bei dem ein verbesserter Zustand beibehalten wird. Wenn die Symptome bis zum gewünschten Grad abgemildert worden sind, sollte mit der Behandlung aufgehört werden. Patienten könnten jedoch eine intermittierende Behandlung auf Langzeitbasis bei jeglichem Wiederauftreten der Krankheitssymptome benötigen.

Claims

Verbindung der Formel
in der R_1-10 gleich oder verschieden sind und aus H, OH, Halogen, -COOH, -COOR, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, Mesyl, Tosyl, -OCOR und NZ₁Z₂ ausgewählt sind; X₁ und X₂ gleich oder verschieden sind und aus H, R und -COY ausgewählt sind; Y für H, OH, NZ₁Z₂, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy oder eine Aminosäure steht, die durch die Aminfunktionalität unter Bildung einer Amidbindung verknüpft ist; Z₁ und Z₂ gleich oder verschieden sind und aus H, OH, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy und -COR ausgewählt sind; und R für C_1-8-Alkyl oder Aryl steht; zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung nach Anspruch 1, in der X₁, R_1-10, Z₁ und Z₂ jeweils H sind und X₂ für COOH steht.
Verbindung nach Anspruch 1, in der X₁, X₂, R_1-10, Z₁ und Z₂ jeweils H sind.
Verbindung nach Anspruch 1, in der X₁, R_1-10, Z₁ und Z₂ jeweils H sind und X₂ CH₃ ist.
Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 und einen annehmbaren pharmazeutischen Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, die zusätzlich einen zweiten Wirkstoff umfasst, der aus entzündungshemmenden, antiviralen, antibakteriellen, antifungalen und Antitumor-Verbindungen ausgewählt ist.
Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Entzündung immunogenen Ursprungs, Entzündung hauptsächlich neurogenen Ursprungs, Schmerzen, Verbrennungen, allergischen Reaktionen, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, anderen entzündlichen Zuständen, an denen eine akute Gelenksentzündung beteiligt ist, chronische Gelenksentzündung, Wundheilung, anaphylaktischen Reaktionen, entzündlicher Darmerkrankung, Nephritis, Konjunktivitis, entzündlicher Zahnfleischerkrankung, akutem asthmatischem Anfall und Lungenentzündung aufgrund von chemischer Einwirkung.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Behandlung die von Migräne, Rhinitis, wärmeinduzierten Schmerzen, strahlungsinduzierten Schmerzen oder chemisch induzierten Schmerzen ist.